Sunteți pe pagina 1din 29

Hemostaza fiziologică

Hemostaza – proces fiziologic de apărare, cu rol în prevenirea


pierderilor de sânge, în urma unei leziuni a vaselor de calibru mic
sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrino-plachetar insolubil
(tromb).

Fibrinoliza fiziologică

Fibrinoliza – proces fiziologic de liză a dopului fibrinoplachetar,


care permite reluarea circulaţiei sanguine, după repararea
ţesutului vascular și menținerea sângelui din artere și vene în
stare lichidă.

Orice modificare patologică la nivelul unuia din procese duce la apariţia


unei stări de hipocoagulabilitate (hemoragie) sau hipercoagulabilitate
(tromboză).

Hemostaza fiziologica

1. Timp vasculo-plachetar - hemostaza primară;


2. Timpul plasmatic sau cascada coagulării - hemostaza secundară;
• Hemostaza primară se declanșează în primele secunde de la
apariția leziunii vasculare.
• Hemostaza secundară se declanșează după 3-6 minute de la
apariția leziunii vasculare.
• Fibrinoliza este un proces progresiv lent, ce debutează la 2-3 ore
de la apariția leziunii și se încheie după mai multe

Hemostaza primară – Etape

1. Modificările hemodinamice locale;


2. Aderarea plachetară la colagenul subendotelial, expus prin
lezare;
3. Activarea și Agregarea trombocitelor aderate;
4. Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate.

Hemostaza primară
Modificările hemodinamice locale

 Vasoconstricţia activă a vasului lezat, declanşată de factorul


mecanic şi menţinută de mediatorii eliberaţi din trombocitele
activate (serotonină, tromboxan A2, adrenalină etc.).
 Vasodilataţia vaselor colaterale.

Aderarea plachetară

 Proces pasiv de ataşare a trombocitelor la fibrele de colagen din


structura peretelui vascular, expuse prin leziune.
 Aderarea se realizează prin formarea de punţi între membrana
plachetară (receptori membranari: glicoproteinele Ia/IIa și gp VI) şi
fibrele de colagen.
 Aceste punți sunt stabilizate de FvW (factorul von
 Willebrand), eliberat de la nivelul endoteliului lezat.
 FvW se leagă pasiv de colagen (factorul nu are activitate catalitică,
enzimatică) și de receptorii trombocitari (gp. Ib-
 FvW este o proteină multimerică sintetizată de celulele endoteliale
și de megacariocite.
 O cantitate importantă de FvW este stocat la nivelul matricei
subendoteliale, fiind eliberată în cazul unei leziuni endoteliale sau
atunci când fluxul sangvin devine patologic (nu mai este laminar,
viteza mare).
Activarea plachetară

• Fixarea FvW la gp-Ib/IX determină modificări conformaţionale


ale receptorului, ce stimulează proteine semnal
intracitoplasmatice, care activează enzime plachetare
(fosfolipaza A2 – PLA2 şi fosfolipaza C - PLC).
• Enzimele plachetare intracitoplasmatice mediază:
 creşterea concentraţiei de calciu intracitoplasmatic
(mobilizarea ionului de Ca din granule intracitoplasmatice),
 activarea receptorilor trombocitari implicaţi în agregarea
trombocitară (GPIIb/IIIa) .
• Creşterea concentraţiei de Ca intracitoplasmatic activează
trombostenina (proteină contractilă):

a. Eliberarea unor mediatori cu rol în hemostaza primară, dar și în


hemostaza secundară;
b. emiterea de pseudopode.
• Trombocitele activate eliberează mediatori (ex. serotonină,
ADP, tromboxan A2) ce întrețin procesul de recrutare, aderare
și agregare a tombocitelor la nivelul leziunii (mecanism de
feed-back pozitiv), favorizând formarea dopului
fibrinoplachetar.
• Serotonina are efect vasoconstrictor.

• ADP are efect chemotactic pentru trombocite.

• Tromboxan A2 promovează degranularea intracitoplasmatică


(creșterea Ca intracitoplasmatic), agregarea și vasoconstricția.

Agregarea plachetară
• Stabilirea de legături multiple şi punctiforme între trombocitele
vecine, care au aderat la fibrele de colagen.
• Legăturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise
de trombocitele aderate şi activate) şi a moleculelor de
fibrinogen (se formează punţi de fibrinogen între pseudopodele
vecine).
• Proces activ - Energia provine din activarea trombocitelor
aderate.

Receptorii specifici agregării plachetare

GPIIb/IIIa sunt receptori exprimaţi pe membrana


plachetară:

- gpIIb este activată în segmentul intracitoplasmatic (proces de


fosforilare mediat enzimatic), astfel suferă modificări
conformaţionale ce se transmit gpIIIa.
- gpIIIa se găsește la nivelul pseudopodelor și devine aptă să
fixeze un capăt al moleculelor de fibrinogen circulant. Se
formează, astfel, punţi de fibrinogen între pseudopode vecine.
Hemostaza primară
• Practic trombocitele răspund rapid la modificările lezionale
endoteliale, aderând ferm la componentele subendoteliale
expuse (FvW, colagen).
• Primul strat de trombocite se află în contact direct cu suprafața
trombogenică, următoarele trombocite contribuind la
constituirea dopului plachetar prin interacțiunile trombocit –
trombocit (activare și agregare).
• FvW joacă un rol important atât în procesul de aderare, cât și
în promovarea activării și agregării, ca urmare a interacțiunii cu
receptorii membranari trombocitari.

Metamorfoza vâscoasă a trombocitelor agregate

• Inductorul acestui proces este trombina (factorul II activat în


cadrul cascadei coagulării)
• Trombina se formează pe:
 calea extrinsecă a coagulării (hemostaza secundară), activată
de către tromboplastina tisulară (eliberată din celulele
endoteliale lezate).
 calea intrinsecă a coagulării, declanșată prin activarea
factorului plasmatic XI la contactul cu receptorii trombocitari
(gp IX)
• Trombina se fixează pe receptori trombocitari specifici (gp V) şi
exercită următoarele efecte:

1. transformă fibrinogenul în fibrină, cu apariţia unor punţi


insolubile între trombocitele agregate;
2. creşte permeabilitatea membranei trombocitare pentru sodiu,
cu efect osmotic de hiperhidratare celulară. Prin acest proces
se desfiinţează spaţiile goale dintre pseudopode, dopul
plachetar devenind mai hemostatic.
• Dopul plachetar rezultat în urma evenimentelor de aderare,
activare și agregare trombocitară opreşte sângerarea doar cât
durează fenomenul de vasoconstricţie.
• Ancorarea dopului plachetar este consolidată odată cu apariţia
reţelei de fibrină, rezultată din procesul de coagulare
(hemostaza secundară).

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE


Tulburări ale hemostazei primare

 Afecțiuni congenitale sau dobândite ale țesutului vascular -


vasculopatii;
 Afecțiuni congenitale sau dobândite ale numărului de
trombocite;
 Afecțiuni congenitalesau dobândite ale funcției
trombocitare;
 Afecțiuni ale factorilor coagulării implicați în hemostaza primară
(exp. FvW)
• În funcție de severitatea afectării hemostazei, clinic pacientul
prezintă:
 hemoragii prelungite după traumatisme
 hemoragii spontane muco-cutanate (peteșii, echimoze,
epistaxis, mucoasă urogenitală, mucoasă
gastrointestinală).

Vasculopatii

•Vasculopatii dobândite
- Purpura anafilactică (purpura reumatoidă Henoch-Schönlein)
- Purpura senilă
- Purpura hormonală etc.
•Vasculopatii ereditare (defecte calitative sau cantitative ale fibrelor
de colagen)
- Telangiectazia ereditară hemoragică (boala Rendu-Ősler)
- Sindromul Ehlres-Danlos, etc.
PURPURA ANAFILACTICĂ (purpura reumatoidă
Henoch-Schönlein)

• Vasculită generalizată necrozantă, ce implică vasele mici de la


nivelul pielii, tractului gastro-intestinal, rinichilor, articulațiilor.
• Apare mai frecvent la copii (3 – 10 ani), dar se întâlnește și la
adulți.
• Clinic: febră, purpură (cel mai frecvent), artrită (inflamații
articulare), dureri abdominale și sângerări gastrointestinale,
uneori nefrită
• În formele severe evoluţie spre insuficienţe de organ

• Mecanismul patogen: formarea de complexe imune

• circulante (CIC ) între anticorpi de tip IgA și complement (C3).

• CIC au dimensiuni mici şi pot extravaza prin joncțiunile inter-


endoteliale de la nivelul peretelui capilar, acolo unde există
condiţii hemodinamice (presiune ridicată) – vase cu bifurcații
sau curburi (flux nelaminar – piele, tract gastro-intestinal),
regim de filtrare (renal).
• Depozitarea CIC în spaţiul perivascular activează cascada
complementului cu aparitia unei reacţii inflamatorii.
• Celule proinflamatorii eliberează enzime proteolitice şi radicali
liberi de oxigen cu efect distructiv asupra endoteliilor, cu
apariţia leziunilor hemoragice (purpură), cât şi asupra celulelor
parenchimatoase (pot apărea necroze).
• Eliberarea de histamină, din celulele mastocitare, în cadrul
procesului inflamator, determină creşterea permeabilităţii
vasculare capilare, cu apariţia edemului
• (artrită).

• Antigenul care declanșează formarea IgA și activarea


complementului poate fi:

Infecțios:

 De obicei o Infecție de căi respiratorii superioare precede cu 1-


3 săptămâni debutul purpurei.
 Cel mai frecvent agent etiologic este Streptococul
betahemolitic grup A (faringită, RAA); dar se asociază și cu
Mononucleoza infecțioasă (infecție cu virusul Epstein Barr).
 Infecții digestive – Campylobacter, Salmonela, Shigela

 Antigenul care declanșează formarea IgA și activarea


complementului poate fi:

 Medicamentos:
 Post-vaccinal
 Antibiotice – eritromicină, ampicilină, penicilină, etc

 Mușcături de insecte
 Alergeni alimentari
• De obicei este o afecțiune benignă, autolimitantă, cu rezoluție
spontană în 8 săptămâni, ce necesită doar tratament suportiv.
• Sunt posibile recurențe ale bolii, numărul mare de recurențe
fiind asociat cu risc mai mare de complicații.
• Prognosticul este mai bun la copii, adulții prezentând mai
frecvent complicații renale ( Insuficiență renală acută, mai rar
Insuficență renală cronică).
TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ boala
Rendu-Oslerm

• Defect de angiogeneză a vaselor mici, cu caracter generalizat (mai


ales a venulelor), cu transmitere autozomal dominant.
• Vasele mici prezintă leziuni segmentare.

• Absenţa fibrelor de colagen din structura tunicii


musculare şi conjunctive la nivelul anumitor zone.
TELEANGIECTAZIA EREDITARĂ HEMORAGICĂ boala
Rendu-Osler
• Pereţii vasculari sunt subţiri, formaţi aproape exclusiv din
endoteliu şi prezintă mici ectazii (dilataţii) care se rup uşor, la
cele mai mici eforturi (tuse).
• Hemostaza primara este afecta prin:
1. Defect de aderare trombocitara - lipsa colagenului vascular
2. Lipsa vasoconstrictiei reflexe - lipsa fibrelor musculare netede
SINDROMUL Ehlers Danlos
• Transmitere autosomal dominantă, caracterizat prin tulburarea
sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau
calitativ.
• Clinic se caracterizează prin:
- hipermobilitate articulară datorată unei hiperlaxităţi
ligamentare;
- hiperelasticitate tegumentară, cu pliuri cutanate mari;
- Manifestări hemoragice de o gravitate deosebită datorate
anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru
mare.
• Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 şi tipul
6 evoluează cu vasculopatie.
• Tipul 4 - deficit major în sinteza colagenului de tip III, care intră
în structura peretelui arcului aortic şi a peretelui intestinal.
• Clinic:
- anevrisme aortice - pot determina hemoragii de o gravitate
extremă;
-rupturi intestinale, cu apariţia hemoragiilor intestinale şi a
peritonitelor.
• Tipul 6 – anomalii congenitale ale receptorilor colagenici pentru
FvW.
• La acești pacienți apare un defect de aderare a trombocitelor la
fibrele de colagen.

TROMBOPATII

• Trombocitele sunt alterate din punct de vedere


funcţional;
• Numărul de trombocite din sângele periferic este variabil
(normal, scăzut sau crescut);
TROMBOPATII- tipuri

• Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul BernardSoulier)
- Trombastenia Glanzman
• Trombopatii dobândite
-Trombopatiile din insuficienţa renală cronică (IRC)
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din bolile autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
SINDROMUL BERNARD SOULIER
• Afecțiune cu transmitere autozomal recesivă.
• Deficit de gp Ib, gp IX, trombostenină, gp V.
• Trombocite de dimensiuni mai mari (aspect “limfocitoid”) şi
granulaţii (dense şi clare) foarte bine dezvoltate, situate central în
celulă.
• Clinic, gravitatea bolii diferă:
- forma homozigotă - hemoragii severe;
- forma heterozigotă - hemoragii moderate sau lipsa
manifestărilor clinice.
SINDROMUL BERNARD SOULIER
• Deficitul de GP-Ib determină defectul major de aderare
plachetară.

• Deficitul de GP-IX determină tulburarea procesului de activare


trombocitară.

• Deficitulde GP-V (receptorul trombocitar specific pentru


trombină) determină alterarea metamorfozei vâscoase
• Deficitul de trombostenină (factorul plachetar 7) determină
defectul de agregare plachetară explicat prin:
deficitul reacţiei de eliberare a mediatorilor trombocitari;
deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor
TROMBASTENIA GLANZMANN
• Afecţiune cu transmitere autozomal recesivă în care există
anomaliile funcţionale trombocitare.
• Deficitul de sinteză a gpIIb/IIIa - anomalii de agregare.

• Deficitul enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (scăderea


producţiei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente
(emiterea de pseudopode, retracţia cheagului).
• Deficitul de trombostenină determină tulburarea procesului de
emitere a pseudopodelor.
TROMBOPATIA DIN IRC
• Insuficienţa renală cronică se caracterizează prin prezenţa în
circulaţia sanguină a unor cantităţi crescute de produşi de
metabolism, datorită reducerii funţiilor renale (filtrare
glomerulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară).
• Acumularea de acid guanidino-succinic și uree, care în condiţii
normale sunt eliminaţi prin urină, afectează funcția
trombocitară (scad aderarea şi agregarea trombocitară).
TROMBOCITEMIILE
• Creşterea numărului de trombocite în sângele periferic în contextul
unor sindroame mieloproliferative (leucemia mieloidă cronică,
splenomegalia mieloidă, etc).
• Nr. de trombocite din sângele periferic poate ajune la peste 1
milion/mm3.
• Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcţional
TROMBOPATIILE DIN BOLILE AUTOIMUNE
• În afecţiuni cu patogenie autoimună (LES, dermatomiozită,
sclerodermie etc.) apar în circulaţie diverse tipuri de
autoanticorpi, care se pot cupla cu receptorii membranari
trombocitari şi pot afecta funcţia acestor receptori
(trombopatie).
TROMBOPATIILE MEDICAMENTOASE
• Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.
• Administrarea aspirinei determină scăderea producţiei de
prostaglandine şi tromboxan A2.
• Aspirina inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP,
epinefrină, tromboxanA2).
• Aspirina scade agregarea plachetară. (efectul este folosit în
prevenţia recurenţei unui infarct miocardic acut)
• Aspirina nu se administrează la copii şi tineri, în infecţiile virale,
datorită riscului de sindrom Reye.
TROMBOCITOPENII
• Sindroame caracterizate prin scăderea numărului de trombocite
în sângele periferic, sub limita inferioară a normalului – N: 150
000 – 450 000/mm3.
• Manifestările hemoragice apar în condiţiile
trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3)
• În trombocitopenii severe are loc o întârziere a evenimentelor
hemostazei primare, în raport cu durata vasoconstricţiei.
TIPURI DE TROMBOCITOPENII
1. Cauză centrală (scade productia medulară de
trombocite)
• Ereditar - boala Fanconi – aplazia medulară
congenitală
• Dobândit – intoxicații cu alcool, benzen, medicamente; radiații
ionizante, citostatice; înlocuirea țesutului medular
hematopoietic cu alte tipuri de tesuțuri- fibroze, țesut gras,
leucemii; imunologic - auto Ac anti celule stem pluripotente.
TIPURI DE TROMBOCITOPENII
2. Cauze periferice:
• Distrugere prin mecanisme imunologice - Purpura
Trombocitopenică autoimună
• Creşterea sechestrării intrasplenice (Hipertensiune portală,
splenomegalie limfoproliferativă, mieloproliferativă)
• Consum exagerat de trombocite în sângele periferic
(Coagularea Intravasculară Diseminată)
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
• Trombocite < 50.000/mm3 cu număr normal/crescut de
megacariocite în măduva osoasă.
• Patogenie - auto Ac antitrombocitari circulanți care determină
distrugerea prematură a trombocitelor.
• Forma cu debut acut - la copii (2-9 ani), fete/băieți: 1/1 puseu de
trombocitopenie severă (sub 20.000/mm3) în
perioada de convalescență a unei viroze
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
• Remisiune spontană în 2 luni
• Asemănare între unele Ag virale şi componente ale membranei
trombocitare, cu generare de Autoanticorpi
• Clinic și paraclinic: Trombocitopenie severa, nivel crescut de IgG
plasmatic, anemie, limfocitoză, eosinofilie; purpură, peteșii,
sângerări de mucoase.
• Complicația cea mai severă - hemoragie intracraniană – risc fatal
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ AUTOIMUNĂ sau
PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ
• Forma cronică - boala Werlhof - la adult (20-50ani) femei/barbati:
3/1
• Debut gradat, manifestări clinice în general mai puţin severe, dar
cu tendință la remisiune spontană mai scazută.
• Incidență de 30% la pacienții cu SIDA.
• Modificari ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet
cunoscut) – generare Autoanticorpi.
TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTALĂ (HTP)
• Ciroza hepatică decompensată este caracterizată de HTP, care
generează modificări la nivelul splinei:
1. creşte presiunea hidrostatică în venele intrasplenice cu
scăderea efluxului de Tb din splină și stază sanguină →
hipoxie intrasplenică → tulburari funcționale splenice;
2. Dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii → scade
rata de transformare a megatrombocitelor în trombocite.
HEMOSTAZA SECUNDARĂ
• Hemostaza secundară este un proces ce se desfăşoară simultan
cu hemostaza primară la suprafaţa trombocitelor agregate şi care
presupune coagularea, sinereza şi
retracţia cheagului
• Coagularea se desfăşoară pe principiul cascadei.
• Rezultatul final: transformarea fibrinogenului în fibrină.
• Se desfăşoară pe 2 căi: extrinsecă şi intrinsecă
Factorul coagularii Sinonim
Factor I Fibrinogen
Factor II Protrombina
Factor III Factor tisular, tromboplastina tisulara
Factor IV Calciu
Factor V Proaccelerina, Ac-globulina
Factor VII Activator al conversiei protrombinei seric
(SPCA); proconvertina
Factor VIII Factor antihemofilic A
Factor IX Factor antihemofilic B, Factor Christmas
Factor X Factor Stuart, Factor Stuart-Prower
Factor XI Factor antihemofilic C
Factor XII Factor Hageman
Factor XIII Factor stabilizator al fibrinei
Prekalikreina Factor Fletcher
Kininogen cu greutate Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
moleculara mare Guyton 5th edition, WB Saunders 1997
Factorii coagularii
FACTORII DE
FffgggGRUPUL COAGULARE
FACTORILOR DE
COAGUFFFFFFF
Factori vitamina K- II
dependenti VII
IX
X
Cofactori V
VIII
Activatori ai sistemului XI
de contact XII
Prekalicreina
Kininogen
Fibrino-formatori Fibrinogen
XIII
Funcţiile trombinei
1. Clivează lanţurile alfa şi beta din structura fibrinogenului iar
lanţul gamma restant se polimerizează şi formează fibrina
solubilă
2. Activează factorii FI, FV, FXIII
3. Stimulează agregarea plachetară
4. Iniţiaza fenomenul de metamorfoză vâscoasă.
Fibrinoliza fiziologică
• Definiţie: proces de liză a dopului de fibrină, care permite reluarea
circulaţiei sanguine, după repararea leziunii vasculare
• Principala reacţie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului
(inactiv) în plasmină (enzimă activă).
• Activitatea sistemul fibrinolitic este reglată de factori activatori şi
factori inhibitori.
Fibrinoliza patologică
• Este declanşată în condiţiile:
creşterii nivelului de activatori ai fibrinolizei
sau
scăderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei
• Se caracterizează prin prezenţa plasminei libere în circulaţie.

Plasmina
1. Degradează polimerul de fibrină în fragmente, ce sunt îndepărtate
din circulaţie prin sistemul monocitomacrofagic
2. Inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX
FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE
COAGULOPATIILE

Definirea coagulopatiilor

• Coagulopatiile se caracterizează prin apariţia sângerărilor “în doi


timpi”:
- prima sângerare, spontană sau post-traumatică, se
opreşte după un timp (în condiţiile în care hemostaza primară
funcţionează normal);
- a doua sângerare apare când vasoconstricţia
încetează; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele
vascular (în lipsa reţelei de fibrină), este dislocat odată cu
reluarea fluxului sanguin.

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR

1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor


plasmatici ai coagulării:
– anomalii gonozomiale, ale cromozomului X
(hemofilia A, B, etc);
– anomalii autosomale.
2. coagulopatii prin defecte dobândite ale factorilor
plasmatici ai coagulării.
– hipovitaminoza K;
– insuficienţa hepatică;
– coagularea intravasculară diseminată (CID).
COAGULOPATII
Relaţia factor VIII factor von Willebrand
• Factorul VIII este sintetizat de hepatocite şi celule
endoteliale după codul unei gene care aparţine cz X.
• Factorul von Willebrand este sintetizat de celulele
endoteliale şi megacariocite după codul unei gene care
aparţine cz 12.
• Sinteza celor doi factori este echivalentă din punct de
vedere cantitativ, datorită existenţei unui mecanism de
control genetic unidirecţionat: FvW inhibă supresorul genei
care comandă sinteza FVIII, deci FvW stimulează indirect
sinteza FVIII.
• Practic, deficitul de sinteză a FVIII poate avea două
cauze:
1. anomaliile cz X, care determină scăderea sintezei
FVIII (hemofilia A);
2. anomaliile cz 12, ce determină scăderea sintezei
factoruluivon Willebrand şi secundar a FVIII (boala von
Willebrand).
HEMOFILIA
• Deficit genetic al FVIII (anomalia cz X) si sinteza normal a FvW.
Este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza secundară).
• Manifestările clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice
ale FVIII sub 20% din valoarea normală.
• Există o toleranţă destul de mare la deficitul de FVIII pentru că
acesta este un cofactor ce nu participă direct la reacţiile
enzimatice ale coagulării, pe care însă le favorizează (FVIII
fixează FIX).
HEMOFILIA A
• Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redusă a FIX, deci
la o activare redusă a acestui factor, suficientă însă pentru
activarea FX.
• Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantităţi
insuficiente de protrombinază (FXa + FVa), care scindează o
cantitate mică de protrombină, cu apariţia unei cantităţi
reduse de trombină şi de fibrină. Dopul plachetar este slab
ancorat la nivelul peretelui vascular şi poate fi uşor mobilizat
odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia
vasoconstricţiei).
HEMOFILIA A
• Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X şi se
manifestă la bărbaţi. La femei, gena de pe un cz X este de
obicei normală, astfel încât, boala se poate manifesta doar dacă
tatăl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz
X (f. rar).
• Forma severă de hemofilie A, în care concentraţia plasmatică a
FVIIIc este sub 1% din valoarea normala, se caracterizează prin
sângerări spontane apărute încă de la naştere.
• Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o
concentraţie a FVIII peste 5% din valoarea normala.
Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Pot apărea
sângerări prelungite şi mai abundente după extracţii dentare,
operaţii diverse, accidente etc.
HEMOFILIA - Clinic
• Hemartroze repetate, conduc spre ankiloza (artropatia
hemofilica)
• Hematoamele subcutanate

• Hemoragiile intramusculare

• Hemoragiile orofaringiene

• Hemoragiile de la nivelul SNC


ALTE HEMOFILII
• HEMOFILIA B (Boala Christmas)
Deficitul factorului plasmatic IX
• HEMOFILIA C (Boala Rosenthal)
Deficitul factorului plasmatic XI
• HEMOFILIA HAGEMAN
Deficitul factorului plasmatic XII
Boală genetică transmisă autosomal, foarte rară, fără manifestări
hemoragice
Deficitul de F-XII poate predispune la apariţia de tromboze (F-XII
activează plasminogenul, astfel încât, deficitul acestuia
duce la inhibarea fibrinolizei)
BOALA VON WILLEBRAND
• Afecţiune genetică datorată unor anomalii ale cromozomului
12 care determină scăderea sintezei FvW şi, uneori, în mod
secundar, a factorului FVIIIc.
• FvW se sintetizează în celulele endoteliale şi
megakariocitare sub formă de monomeri, care se
asamblează şi formează multimeri. Multimerii reprezintă
forma activă a FvW, cu rol în aderarea plachetară.
• Este cea mai frecventă coagulopatie în populaţia generală.

• Afectează bărbaţii şi femeile în egală măsură.


BOALA VON WILLEBRAND
• La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand,
hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau
traumatisme (nu apar hemoragii spontane)
• La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii
spontane
• Paraclinic: - timpul de sângerare este prelungit; scăderea
concentraţiei plasmatice a FvW; lipsa agregării
plachetare; scăderea activităţii factorului VIII.
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND
• Tipul 1 = deficit cantitativ de FvW (forma cea mai frecventă).
Scade astfel şi concentraţia plasmatică de
FVIII.
• Este afectată atât hemostaza primară, cât şi cea secundară;

• Clinic acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin


hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum
şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor
hemostazei primare (sângerări mucoase şi
tegumentare).
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND
• Tipul 2 este caracterizat de un nivel plasmatic normal de FvW,
dar acesta este disfuncţional (anormal
conformaţional),
• Este afectată secvenţa normală de aderare plachetară la
colagenul vascular (FvW se leagă mai întâi de trombocit şi nu
se mai poate lega cu celălalt capăt de colagen)
• Agregare intravasculara a plachetelor , care apoi sunt eliminate
din circulatie, cu apariţia trombocitopeniei
• Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei
primare
TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND
• Tipul 3 este caracterizat de un deficit global de sinteză a FvW
(forma severă a bolii vW), datorită deleţiei genelor, care
comandă sinteza acestui factor.
• Absenţa monomerilor FvW din circulaţie determină supresia
genelor care comandă sinteza FVIIIc, cu deficit global de
sinteză a FVIII.
• Afectare severă a hemostazei primare şi secundare.

• Clinic: hemoragii (asemănătoare celor din hemofilii) si


hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare
(sangerari mucoase si tegumentare)
COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE DOBÂNDITE
• Coagulopatiile prin defecte asociate dobândite pot apărea în situaţii
patologice diverse, cum ar fi:
 hipovitaminoza K;
 insuficienţa hepatică;

 coagularea intravasculară diseminată (CID).


VITAMINA K
• Vitamina K este o vitamină liposolubilă, cu rol important în
hemostază
• Sursele de vitamină K sunt:
- aportul exogen (alimente vegetale), ca sursă de vitamina
K1
- aportul endogen (flora bacteriană din intestinul subţire şi
colon), ca sursă de vitamina K2
• Deficitul de vitamină K se manifestă clinic prin sângerări la nivelul
tegumentului (echimoze) şi hemoragii la nivelul plăgilor.

CIRCUITUL VITAMINEI K
• Absorbţia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subţire, în
prezenţa sărurilor biliare (depinde de integritatea morfologică şi
funcţională a intestinului), precum şi in prezenţa lipazelor
pancreatice. (Vitamină liposolubilă)
• După absorbţie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la
nivelul ficatului se face pe calea sângelui din vena portă.
• La nivelul ficatului are loc transformarea vitaminei K din forma
inactivă (naftochină), în forma activă (epoxidul de vitamina K).
ROLUL VITAMINEI K
• Vitamina K este cofactor pentru carboxilarea enzimatică a
factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare
vitamina K-dependenţi).
• Acesti factori necesită prezenţa ionilor de calciu şi a vitaminei K
pentru a avea activitate biologică.
HIPOVITAMINOZA K
• Hipovitaminoza K prin tulburări de aport
a) la copilul mic
b) la adult (regim alimentar carential sau antibioterapie)
• Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală
(sindrom de malabsorbţie, colestază, deficit de lipaze)
• Hipovitaminoza K prin tulburări de transport
• Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare
a) afecţiuni hepatice cronice (ciroza hepatică, ciroza biliară primitivă);
b) formele supra-acute de hepatită virală acută.
INSUFICIENŢA HEPATICĂ
• Sindrom clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de
hepatocite active, precum şi prin leziuni ultrastructurale în
hepatocitele restante.
• Tulburările echilibrului fluidocoagulant apărute în IH, din ciroza
hepatică se datorează modificărilor:
1. hemostazei primare (tulburări trombocitare),
2. hemostazei secundare (coagulopatii),
3. fibrinolizei (Coagulare Intravasculară Diseminată,
hiperfibrinoliză primară).

INSUFICIENŢA HEPATICĂ

Cauzele afectării echilibrului fluidocoagulant:


1.Trombocitopenia (splenomegalie cu hipersplenism),
2.Deficit de vitamina K - deficit de activare, depozitare şi
absorbţie (colestază)
3.Anomalii ale activării proteinelor complexului protrombinic
(F II, VII, IX, X), independent de vit K;
4.Scăderea sintezei hepatice a factorilor de
coagulare;
5.Producţia hepatică redusă de inhibitori ai coagulării ce
poate induce stări de hipercoagulabilitate
6.Sinteza hepatică redusă de inhibitori ai fibrinolizei, cu
activarea hiperfibrinolizei primare.
Manifestările hemoragice din ciroza hepatică:
1.hemoragii subcutanate (echimoze) – afectarea hemostazei
primare
2. hemoragii digestive favorizate şi de leziunile anatomice
caracteristice cirozei hepatice:
- varicele esofagiene apărute la pacienţi cu HTP
- gastrita şi ulcerele peptice de la nivelul tractului
gastrointestinal.
• Coagulopatia din insuficienţa hepatică se caracterizează prin
scăderea concentraţiei plasmatice a factorilor de coagulare în
mod gradat, corespunzător fazelor ei evolutive.
• Coagulopatia poate fi explicată prin:
1. scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
2.creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare
3. activarea fibrinolizei patologice.

• În condiţii normale, sinteza hepatică a factorilor de coagulare


variază în funcţie de timpul de înjumătăţire (T1/2) al acestora.
a) factorii de coagulare cu T1/2 scăzut – caracterizaţi de o rezervă
redusă la nivel hepatic
b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut – rezervă hepatică mai
mare

• În IH, pe măsură ce masa parenchimului hepatic scade, primele


deficite plasmatice care apar sunt cele ale factorilor de
coagulare cu T1/2 scăzut – primul deficit este al FVII (alungire
Timp Quick, timp de protrombină)

Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare


• Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în
ciroza hepatică, datorită decompensării vasculare ce o
caracterizează
• Decompensarea vasculară – hipertensiune portală, ce determină
trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului, direct în
circulaţia sistemică (prin şunturile porto-cave) cu apariţia de
leziuni endoteliale ce activează coagularea.
COAGULAREA INTRAVASCULARĂ

DISEMINATĂ
• CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare
gravitate, determinat de activarea coagulării la nivelul
microcirculatiei, în teritorii vasculare întinse.
• În CID apare un dezechilibru între proprietăţile procoagulante
(care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare
de la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni
endoteliale întinse.
Leziunile endoteliale au 2 efecte:
1. stimularea coagulăriI pe cale intrinseca si extrinseca
2. reducerea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor.
Elemente care conferă endoteliilor proprietăţi anticoagulante sunt:
a) antitrombina III;
b) fibrinoliza;
c) Prostaglandine cu efect antiagregant;
Activarea CID pe cale intrinseca
• Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de
gravitate mare:
Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica
Septicemii - eliberare cantitati mari de endotoxine
Boli infectioase grave cu aparitia de complexe imune circulante
• Leziunile endoteliale au 2 caracteristici:
Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse
Pot avea gravitati diferite (minime/severe)
LEZIUNILE ENDOTELIALE MINIME
• Celulele endoteliale sunt normale structural, dar prezinta tulburari
functionale.
• Hipoxia locala grava afectează metabolismul energetic celular
(scade productia de ATP), ceea ce scade capacitatea celulelor de
mentinere a încărcării electrice normale a membranelor endoteliale.
• Endoteliile vor fi electronegative pe surafete mari, stimulând
fixarea factorilor de contact ai coagulării pe calea intrinseca (FXII,
FXI, HMWK, PK).
LEZIUNILE ENDOTELIALE SEVERE
• Celulele endoteliale sunt distruse și colagenul (electronegativ) este
expus activând mai multi factori de contact ai coagulării, dar și
aderarea,activarea și agregarea trombocitară.

COAGULAREA INTRAVASCULARĂ DISEMINATĂ Activarea


CID pe calea extrinsecă

• Are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII


(tromboplastina tisulara)
• Organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta

• Fiziologic: FIII produs de celule endoteliale


realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca, care este
controlata prin inhibitori
• Patolgie: eliberare masiva de FIII → dezechilibru între activatorii si
inhibitorii căii extrinseci.
• Mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante:
1.ATIII (antitrombina) – se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul
proteoglicanilor si reprezinta cofactor pentru trombina
2.Fibrinoliza - realizata in special de activatorul tisular al
plasminogenului. In conditii patologice se rupe membrana
endoteliala, se elibereaza activatorul plasminogenului si se
intensifica fibrinoliza
3.PG cu efect antiagregant - cel endoteliale sintetizeaza PG I2
(prostaciclina); lezarea endoteliilor duce la scăderea sintezei de
prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare (trombi in
microcirculatie).
Tablou clinic
hemoragii explicate prin:
- activarea exagerată a coagulării - coagulopatie de consum
- trombocitopenie (prin consum crescut)
- activarea fibrinolizei (fibrinoliză secundară);
apariţia în microcirculaţie a trombilor care explică fenomenele de
hipoxie şi prezenţa zonelor de necroză în parenchimul
organelor (insuficienţe multiple organice);
anemia hemolitică microangiopatică apărută datorită distrugerii
eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de
fibrină (distrugere de eritrocite prin efect mecanic);
stare de şoc datorită eliberării de bradikinină (rezultat al activării
excesive a coagulării) cu efect vasodilatator.