Viorel Serban - Tratat Vol1 PDF

Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
Brumar
Editor: Gabriel Timoceanu
Paginare: Tarka Zoltán
Tipar: BrumaR
Editura BrumaR
300050 Timişoara, str. A. Popovici 6
tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441
e-mail: office@brumar.ro
www.brumar.ro
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

ŞERBAN, VIOREL
Tratat român de boli metabolice / Viorel Şerban
- Timişoara: Brumar, 2010
ISBN 978-973-602-527-3
821.135.1-1
Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
Brumar
Editor
Viorel Şerban
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de
Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Autori
Alin Albai Dan Cheţa

asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far- membru titular al Academiei de Ştiinţe Medica-
macie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutri- le din România, profesor universitar, Universi-
ţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi tatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”,
Boli Metabolice, Timişoara medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, In-
stitutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabo-
Oana Albai lice „N.C. Paulescu”, Bucureşti
doctor în medicină, asistent universitar, Univer-
sitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Ciprian Constantin
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo- medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo-
lice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, lice, Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central
Timişoara „Carol Davila”, Bucureşti
Anca Crăciun
Andrei Anghel
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice,
profesor universitar, Catedra de Biochimie, Uni- Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
versitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Cluj-Napoca
Timişoara
Laura Diaconu
Petru Aurel Babeş doctor în medicină, asistent universitar, Univer-
profesor universitar, medic primar diabet, nutriţie şi sitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”,
boli metabolice, medic primar medicină internă, Uni- medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo-
versitatea de Medicină şi Farmacie, Oradea lice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Veronica Botea
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabo- Mihaela Eugenia Dincă
lice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Meta- profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
bolice, Timişoara Farmacie, medic primar diabet, nutriţie şi boli meta-
bolice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic
de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Daniela Mărioara Braicu
doctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi
Flavia Cristina Dinu
boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi
Boli Metabolice, Craiova
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Craiova
Doina Catrinoiu
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Ilie-Robert Dinu
Farmacie, medic primar diabet, nutriţie şi boli meta- medic rezident diabet, nutriţie şi boli metabolice,
bolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Constanţa Craiova
Gabriela Ghimpeţeanu Maria Moţa
medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Farmacie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabo-
Cluj-Napoca lice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic
de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Mariana Graur
profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Anca Mureşan
Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar diabet, nutriţie conferenţiar universitar, Disciplina de Morfopatolo-
şi boli metabolice, medic primar medicină internă, gie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Babeş”, Timişoara
Iaşi
Cristina Niţă
Cristian Guja doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
doctor în medicină, cercetător ştiinţific grad III, Uni- de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic pri-
versitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, mar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic
medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Insti- de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
tutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice
„Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti Raluca Pais
asistent universitar, Université Pierre et Marie
Nicolae Hâncu Curie, Paris VI, Universitatea de Medicină şi Farma-
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din
cie „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, medic specia-
România, profesor universitar, Universitatea de Me-
list, Service d’hépatogastroentérologie, Hôpital Pitié
dicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar
Salpêtrière, Paris
diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Nicolae Mircea Panduru
doctor în medicină, asistent universitar, Universita-
Constantin Ionescu-Tîrgovişte
membru corespondent al Academiei Române, mem- tea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic
bru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din Ro- specialist diabet, nutriţie, boli metabolice, Institutul
mânia, profesor universitar, Universitatea de Medici- Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C.
nă şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, Paulescu”, Bucureşti
nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C. Paulescu”, Alina Popa
Bucureşti asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
Cristina Mihaela Lăcătuşu şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far- şi Boli Metabolice, Iaşi
macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie Simona Georgiana Popa
şi Boli Metabolice, Iaşi doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea
de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet, nutri-
Andrada Mihai ţie, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutri-
asistent universitar, Universitatea de Medicină şi ţie şi Boli Metabolice, Craiova
Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet,
nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Raluca Maria Popescu
Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „N.C. Paulescu”, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
Bucureşti macie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie
şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie
Bogdan Mihai şi Boli Metabolice, Iaşi
doctor în medicină, şef de lucrări universitar, Univer-
sitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic Vlad Ratziu
primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic pri- profesor universitar, Praticien Hospitalier, Group
mar medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nu- Hospitalier Pitié Salpêtrière, Université de Médecine
triţie şi Boli Metabolice, Iaşi Pierre et Marie Curie, Paris, France
Gabriela Roman Iulian Velea
conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pedia-
nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, trie, competenţă în diabet, nutriţie şi boli metabolice,
Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca Clinica II Pediatrie, Timişoara
Mihaela Roşu Ioan Andrei Vereşiu

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
de Medicină şi Farmacie „V. Babeş”, medic primar şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet,
diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet,
Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Alexandra Sima Adrian Vlad

doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină
de Medicină şi Farmacie „V. Babeş”, medic primar şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină
medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli internă, medic specialist diabet, nutriţie şi boli meta-
Metabolice, Timişoara bolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Liviu Tămaş
doctor în medicină, şef de lucrări universitar, Catedra Mihaela Vlad
de Biochimie, Universitatea de Medicină şi Farmacie doctor în medicină, asistent universitar, Universita-
„Victor Babeş” Timişoara tea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic
primar endocrinolog, Clinica de Endocrinologie,
Romulus Timar Timişoara
conferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi
Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nu- Ionela Mihaela Vladu
triţie şi boli metabolice, medic primar medicină in- asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Far-
ternă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, macie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabolice,
Timişoara Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Craiova
Adela Trăilescu
Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice,
Timişoara
Prefaţă
„Tratatul Român de Boli Metabolice” şcolii româneşti de boli metabolice, urmaşă

– volumul întâi –, pe care îl aveţi în faţă, s-a a şcolii iniţiale, fondată de personalităţi ex-
născut dintr-o necesitate, şi anume, din lipsa cepţionale, care au întrevăzut răspândirea, de
unei cărţi, recente şi unitare, pe care medicii neimaginat până atunci, a diabetului zaharat,
rezidenţi, aflaţi în faţa examenului de specia- devenit, în timp, o adevărată pandemie. Din
litate, o aşteaptă de mai mult timp. Aceasta fericire, în fiecare etapă de dezvoltare a dia-
este menirea mărturisită a Tratatului şi moti- betologiei româneşti, mulţi dintre slujitorii
vaţia tuturor autorilor, care au răspuns pozi- ei şi-au îndeplinit şi menirea de dascăli – pe
tiv şi, pe alocuri, chiar entuziast, la apelul de lângă cea de medici de elită –, scriind cărţi,
a participa la elaborarea lui. unele dintre ele, excelente, după care au în-
Aşa cum a fost conceput, Tratatul este o văţat şi s-au specializat generaţii întregi de
carte de învăţătură şi mai puţin una de con- discipoli.
sultat, deoarece conţinutul său este dens şi Poate că o asemenea lucrare ar fi trebuit
cuprinde noţiuni teoretice şi practice absolut să apară mai demult, dar această idee îşi va
necesare unui specialist, scrise într-o manie- dovedi valabilitatea numai dacă va primi va-
ră unitară, didactică şi inteligibilă, destul de lidarea cititorilor. În orice caz, este un lucru
uşor de asimilat, dar departe de a fi una sim- lăudabil că Tratatul a fost elaborat, cât timp,
plistă. Cei ce doresc să afle mai multe date încă, generaţia de diabetologi, aflată în re-
– mai ales de cercetare – pot consulta şi tra- tragere, a mai putut să-şi aducă o valoroasă
tatele internaţionale celebre, ca şi pe cele ro- contribuţie, generaţiilor viitoare revenindu-le
mâneşti, apărute sau pe cale de apariţie. Ori, sarcina să-l perpetueze şi să-l perfecţioneze.
pur şi simplu, pot să înveţe din orice carte, Fiindcă este şi va fi necesar, să existe o carte,
care li se pare mai accesibilă, mai utilă, mai de o calitate cât se poate de bună, actualizată
eficientă, sau din toate, la un loc. periodic – aşa cum se întâmplă şi cu tratatele
Iniţiatorii proiectului au preconizat ca internaţionale –, valabilă pentru toată ţara, la
Tratatul să cuprindă principalele capitole de care să participe cei ce, atunci, vor reprezen-
patologie metabolică, în frunte cu diabetul ta crema specialităţii noastre.
zaharat, abordate într-o astfel de manieră, „Tratatul Român de Boli Metabolice”
încât să ofere un volum suficient de bogat de apare într-o perioadă marcată de extraordi-
cunoştinţe, necesare pentru adoptarea celor nara răspândire a informaţiilor prin internet,
mai bune soluţii practice, la vremea întâlni- iar această realitate poate stimula întrebarea:
rii cu pacienţii. mai este vremea cărţilor sau ele au devenit
Acest Tratat nu este o apariţie tip gene- un mijloc vetust de învăţare şi de informare?
raţie spontanee, ci este rezultatul eforturilor După părerea noastră, cărţile nu pot fi înlo-
cuite, deocamdată, şi nici în viitorul apro- Acest volum al Tratatului a fost elaborat
piat, căci numai după materiale „filtrate” şi într-un timp record şi pentru aceasta le sun-
sistematizate, se pot forma temeinic medici tem recunoscători tuturor celor 40 de autori.
tineri, pregătiţi pentru profesia lor şi se pot Editorul şi echipa de redacţie a intervenit în
perfecţiona specialişti, indiferent de expe- text numai cât a fost necesar, atât pentru uni-
rienţa însuşită deja. formizarea modului de prezentare a temelor,
Mai mult, Tratatul apare într-o etapă în cât şi pentru clarificarea unor aspecte aflate
care cercetarea ştiinţifică în domeniul boli- în penumbră. A fost o muncă deloc uşoară,
lor metabolice se află în impas. Diabetologii pe care editorul a dus-o alături de Alexandra
ştiu că, de multă vreme, nu au mai fost lan- Sima, cea care, cu perseverenţă şi cu devota-
sate idei teoretice noi, iar achiziţiile tehnice ment, a pus cartea în pagină, de repetate ori,
şi farmacologice din ultimul timp, deşi uşu- până la forma ei finală.
rează existenţa pacienţilor cu diabet zaharat, Volumul doi va începe cu complica-
nu oferă soluţii valabile la problema esen- ţiile diabetului zaharat şi va continua cu res-
ţială: prevenţia primară şi secundară a aces- tul bolilor metabolice, în frunte cu obezita-
tei boli. tea şi dislipidemiile, asociate cu creşterea
Poate a fost bine că s-a întâmplat aşa, mortalităţii generale şi cardiovasculare, de
deoarece autorii au avut posibilitatea să cân- natură aterosclerotică, vedete incontesta-
tărească temeinic atât vechiul – şi să preia bile, alături de diabet zaharat şi de cancer,
din acesta doar cunoştinţele validate de pro- ale patologiei lumii moderne. La acestea se
ba timpului –, cât şi noutăţile, folosind din vor adăuga noţiunile de bază privind nu-
ele date certe şi interesante şi lăsând în aş- triţia umană, proces indispensabil vieţii şi
teptare pe cele discutabile, ce mai au nevoie factor indiscutabil de sanogeneză sau de
de confirmare. îmbolnăviri.
Volumul întâi al Tratatului este dedicat Responsabilitatea cărţii revine atât auto-
celei mai mari părţi din diabetul zaharat, rilor capitolelor, cât şi, mai ales, editorului,
ceea ce este firesc, având în vedere înalta care, ca orice editor, îşi asumă răspunderea
prevalenţă a acestui sindrom, definit de hi- pentru calitatea întregii cărţi.
perglicemia cronică, posibila lui severitate Nădăjduim ca ecoul de după apariţia
– impusă de complicaţiile cronice specifice, acestei prime părţi să confirme nu doar opor-
de mortalitatea prin boli cardiovasculare, tunitatea iniţiativei, ci şi speranţa că întreaga
care i se asociază foarte frecvent – şi imensa echipă de autori şi-a îndeplinit cu succes o
gamă a mijloacelor terapeutice. misiune dificilă.
Viorel Şerban
Foreword
„The Romanian Textbook of Metabo- Romanian school of metabolic diseases, the

lic Diseases” – first volume –, that you have follower of the initial school founded by
in your hands, has been born from the neces- exceptional personalities who foresaw the
sity deriving from the lack of a recent and development, inconceivable until then, of
uniform book that resident physicians soon diabetes mellitus, that has become in time
to take the specialty exam are awaiting for a a true pandemic. Fortunately, in each deve-
long time. This is the confessed purpose of lopment stage of the Romanian diabetology,
the textbook and also the motivation of all besides being top physicians, many diabeto-
the authors, who responded positively and logists have fulfilled their teaching mission
sometimes enthusiastically at the call to par- and have written books, some of them excel-
ticipate in its writing.
lent, that served to train and specialize entire
The textbook has been conceived as a
generations of disciples.
tool for learning rather than one for refe-
Maybe such a work should have been
rence, as its content is rich and comprises
published long ago, but this idea will be va-
theoretical and practical notions absolutely
lidated by the readers. Regardless, it is com-
necessary for a specialist, written in a uni-
mendable the fact the textbook has been put
form, didactical, comprehensive, however
together while the current leading generation
far from simplistic manner. Those who want
of diabetologists, on the verge of retirement,
to learn more, especially research data, can
could still bring their valuable contribution,
look up renown international textbooks as
well as Romanian books, already or soon to while the future generations will have task
be published. Or, they can simply learn from to continue and improve it. A it is and will
any other book that seems more accessible, be necessary for such a textbook to exist and
more useful or more effective, or from all to be periodically updated, in a manner simi-
together. lar to international textbooks, a book used in
The creators of this project have envisa- the entire country and that will have as con-
ged that the textbook contain the main chap- tributors those who will represent the top of
ters of metabolic pathology, with diabetes our specialty.
mellitus as the front runner, approached in a The Romanian Textbook of Metabolic
manner that will offer a volume of knowled- Diseases is published in a time characteri-
ge large enough, required for adopting the zed by an extraordinary development of in-
best practical solutions when the time comes formation network through the World Wide
for consulting patients. Web and this can raise the question whether
This textbook is not a chance appari- there is still a place for books or they are
tion but the result of sustained efforts of the an obsolete way to learn and disseminate in-
formation. In our opinion, books cannot yet This volume was elaborated in a re-
be replaced, not now, nor in the near future, cord time and for this we are grateful to all
as only filtered and systematic materials can 40 authors. The editor and his editorial team
serve as a true basis for formation of tho- intervened in the text only when necessary
roughly prepared young physicians and for to give unity to the manner the topics were
further improvement of young specialists, presented, as well as for clarification of some
regardless of their already acquired expe- shadowy aspects. It has been a difficult and
rience. exhausting work of the editor and of Alexan-
Furthermore, the treaty is published in dra Sima, the one who, with perseverance
a stage of stagnation for the research in field and hard labor, repeatedly arranged the text
of metabolic diseases. Diabetologists know until the book reached its final form.
that, for a long time, no new theoretical The second volume will commence with
ideas have been launched, while the latest the complications of diabetes mellitus and
technical and pharmacological develop- will continue with the rest of the metabolic
ments, although improving the life of the diseases, first of all obesity and lipid disor-
patients with diabetes mellitus, cannot ders, associated with the increased general
yet offer valid solutions to the essential and cardiovascular atherosclerotic mortali-
problem: primary and secondary prevention ty, the undeniable leaders, besides diabetes
of this disorder. and cancer, of the modern world pathology.
Maybe it was better this way, as the These are joined by basic notions regarding
authors had the possibility to thoroughly human nutrition, a process indispensable for
analyze both the old data, and to extract only life and an undisputed factor for health and
the time-validated information, as well as diseases.
the new one, taking from it clear and interes- The responsibility for the book goes
ting topics and leaving behind still disputed both to the authors of the chapters and more-
information that awaits confirmation. over to the editor, who, like any editor, takes
The first volume is dedicated to a large responsibility for the quality of the entire
part of the diabetes mellitus, a natural fact work.
given the high prevalence of this syndrome, We trust that the echo after the publica-
defined by chronic hyperglycemia, its seve- tion of the first volume to confirm not only
rity deriving from chronic specific compli- the opportunity of the initiative but also the
cations and cardiovascular mortality, as well hope of the whole team of authors to have
as to its wide range of therapeutic modali- successfully completed a difficult mission.
ties.
Viorel Şerban
Cuprins
1. Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor ..... 21

Andrei Anghel, Liviu Tămaş
2. Diabetul zaharat: istoric şi importanţă .................................................................. 63

Adela Trăilescu, Viorel Şerban
3. Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare .................................................................. 69

Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
4. Epidemiologia diabetului zaharat ........................................................................... 79

Veronica Botea, Viorel Şerban
5. Pancreasul endocrin: organizare şi structură ........................................................ 87

Viorel Şerban, Oana Albai, Alin Albai
6. Insulina: structură şi biosinteză .............................................................................. 95

Viorel Şerban
7. Insulina: mecanism de acţiune ................................................................................ 113

Viorel Şerban, Oana Albai
8. Proinsulina şi peptidul C .......................................................................................... 119

Ciprian Constantin, Dan Cheţa
9. Hormonii de contrareglare a insulinei .................................................................... 125

Flavia Cristina Dinu, Maria Moţa
10. Pancreasul: modificări morfopatologice în diabetul zaharat ............................... 133
Anca Mureşan, Viorel Şerban, Laura Diaconu
11. Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat .......................................... 143

Viorel Şerban, Adrian Vlad, Alexandra Sima
12. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1 ................................................................... 149
Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1 ......................................................... 149

Cristian Guja
Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1 .......................................................... 159

Adrian Vlad
Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 ...................................................... 167

Viorel Şerban, Alexandra Sima
Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 ........................................................ 173

Adrian Vlad
13. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2 ................................................................... 179
Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 ................................................ 179

Cristian Guja
Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2 ................................ 185

Adrian Vlad
Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2 ............................................ 189

Viorel Şerban, Mihaela Roşu
Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2 ........................ 199

Romulus Timar, Viorel Şerban
14. Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea ........................................................................... 213

15. Diagnosticul diabetului zaharat .............................................................................. 219

Romulus Timar, Laura Diaconu
16. Anomalii intermediare ale homeostaziei glicemice ................................................ 229

Bogdan Mihai
17. Evaluarea controlului glicemic la adult .................................................................. 237
18. Optimizarea stilului de viaţă ................................................................................... 247

Raluca Maria Popescu, Mariana Graur, Viorel Şerban
19. Tratamentul cu insulină ........................................................................................... 263

Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu
Introducere şi istoric ............................................................................................ 263

Ioan Andrei Vereşiu
Farmacologia preparatelor comerciale de insulină .......................................... 264

Practica insulinoterapiei: regimuri şi module de insulinoterapie ................... 273

Nicolae Hâncu
Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1 ........................................................... 274

Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2 ........................................................... 278

Nicolae Hâncu
20. Infuzia subcutanată continuă de insulină: pompa de insulină, pancreasul

artificial ...................................................................................................................... 299
Gabriela Roman, Gabriela Ghimpeţeanu
21. Metforminul .............................................................................................................. 309

Viorel Şerban, Alina Popa
22. Sulfonilureicele şi meglitinidele ............................................................................... 317

Simona Georgiana Popa, Maria Moţa
23. Tiazolidindionele ....................................................................................................... 329

Nicolae Mircea Panduru, Alin Albai, Maria Moţa
24. Terapia bazată pe acţiunea incretinelor ................................................................. 337

Adrian Vlad, Doina Catrinoiu
25. Inhibitorii de α-glucozidază ..................................................................................... 349

Mihaela Roşu
26. Algoritme terapeutice în diabetul zaharat tip 2 ..................................................... 353
Cristina Niţă, Nicolae Hâncu
27. Autocontrolul glicemic ............................................................................................. 367

Ilie-Robert Dinu, Maria Moţa
28. Educaţia în diabetul zaharat ................................................................................... 377

Alexandra Sima, Viorel Şerban
29. Transplantul de pancreas, de insule pancreatice şi de celule stem ....................... 383

Viorel Şerban, Alin Albai
30. Terapii noi în diabetul zaharat ................................................................................ 391

Cristina Mihaela Lăcătuşu
31. Tipuri rare de diabet zaharat .................................................................................. 397

Oana Albai, Alexandra Sima
32. Diabetul zaharat latent autoimun al adultului ....................................................... 405

Mihaela Roşu, Alexandra Sima
33. Diabetul zaharat tip 1 la copil şi adolescent ........................................................... 409

Iulian Velea, Viorel Şerban
34. Diabetul zaharat tip 2 la copil şi tânăr ................................................................... 425

Mihaela Roşu, Viorel Şerban
35. Diabetul zaharat monogenic .................................................................................... 439

Adrian Vlad, Viorel Şerban
36. Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes) .................................................... 455

37. Diabetul zaharat al vârstnicului .............................................................................. 461

Veronica Botea, Alexandra Sima, Viorel Şerban
38. Diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială .......................................................... 473

39. Diabetul zaharat şi dislipidemiile ............................................................................ 489

Daniela Mărioara Braicu, Maria Moţa
40. Diabetul zaharat în situaţii speciale ........................................................................ 495
Ionela Mihaela Vladu, Mihaela Eugenia Dincă
41. Ficatul gras nonalcoolic ............................................................................................ 505

Raluca Pais, Vlad Ratziu
42. Diabetul zaharat şi bolile autoimune ...................................................................... 519

Mihaela Vlad, Adrian Vlad
43. Diabetul zaharat şi sarcina ...................................................................................... 527

Gabriela Roman, Anca Crăciun
44. Prevenţia diabetului zaharat tip 1 ........................................................................... 545

45. Screeningul, predicţia şi prevenţia diabetului zaharat tip 2 ................................. 551

Andrada Mihai, Dan Cheţa
46. Managementul pacientului cu diabet zaharat, în România .................................. 559

Petru Aurel Babeş, Viorel Şerban
Abrevieri
ADA = American Diabetes Association

AGJ = alterarea glicemiei à jeun
AGL = acizi graşi liberi
DG = diabet zaharat gestaţional
DLP = dislipidemie
DZ = diabet zaharat
EASD = European Society for the Study of Diabetes
GAJ = glicemie à jeun
GPP = glicemie postprandială
HbA1c = hemoglobină glicozilată
HDL = high density cholesterol
HTA = hipertensiune arterială
IB = insulină bazală
IDF = International Diabetes Federation
IFG = impaired fasting glucose
IGT = impaired glucose tolerance
IMC = indice de masă corporală
IP = insulină prandială
IR = insulinorezistenţă
ISPAD = International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes
LADA = latent autoimmune diabetes of the adult
LDL = low density cholesterol
LP = lipoproteine
LPL = lipoproteinlipază
MODY = maturity onset diabetes in the young
OB = obezitate
NPH = neutral protamin Hagedorn
RI = receptor de insulină
STG = scăderea toleranţei la glucoză
SU = sulfonilureice
TG = trigliceride
TTGO = test de toleranţă la glucoză oral
TZD = tiazolidindione
Metabolismul intermediar şi energetic
al glucidelor, lipidelor şi proteinelor
Andrei Anghel, Liviu Tămaş
1. Metabolismul energetic
2. Metabolismul glucidic
3. Metabolismul lipidic
4. Metabolismul proteic
5. Elemente de metabolism integrativ
Totalitatea transformărilor de substanţă, permanentă cu mediul înconjurător, reprezen-

energie şi informaţie din materia vie constituie tând un sistem deschis ce realizează schimburi
metabolismul. Organismul nostru se transformă de materie şi energie cu acesta, schimburi ce per-
permanent, dar în acelaşi timp îşi păstrează carac- mit existenţa celulei într-o stare dinamică staţio-
teristicile, într-o stare staţionară dinamică. În ca- nară, stare în care constituenţii celulei se menţin
drul acestui proces de menţinere pe termen lung
constanţi.
a homeostaziei organismului, metabolismul este
manifestarea principală şi indispensabilă a vieţii. Astfel, deşi, în decursul vieţii, omul con-
Unitatea morfofuncţională a materiei este sumă tone de alimente şi zeci de m3 de lichide,
celula, ea reprezentând nivelul de bază al orga- el nu-şi modifică substanţial masa şi compoziţia
nismului. Celula se găseşte într-o comunicare materiei vii din care este alcătuit.
1. Metabolismul energetic
1.1. Procese capabile să furnizeze energie celulei

1.2. Transferul energiei în metabolism
1.3. Mecanismele formării compuşilor macroergici
1.3.1. Oxidarea biologică
1.3.2. Utilizarea energiei rezultate din oxidarea biologică
1.4. Ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul citric sau ciclul lui Krebs)
1.4.1. Etapele ciclului citric
1.4.2. Reglarea ciclului citric
1.5. Fosforilarea oxidativă de lanţ respirator
1.5.1. Cuplarea lanţului respirator cu fosforilarea ADP
1.5.2. Reglarea fosforilării de lanţ respirator
Menţinerea organizării materiei vii se re- 1.1. Procese capabile să furnizeze ener-
alizează numai prin consum de energie. Astfel, gie celulei
organismul trebuie să obţină energie din mediul Organismul heterotrof preia continuu din
înconjurator (catabolism), pe care să o utilizeze mediul înconjurător biomolecule complexe (pro-
la construcţia structurilor proprii şi pentru asigu- teine, glucide, lipide), pe care le descompune
rarea funcţiilor biologice (anabolism). în compuşi simpli, în reacţii exergonice, proces
22 • Andrei Anghel, Liviu Tămaş
numit catabolism. Catabolismul utilizează de - reacţiile de hidroliză:

asemenea şi propriile structuri organice ale or- • Zaharoză + H2O → glucoză + fructoză
ganismului, ce suferă un proces permanent de ΔG0 = -5,5 kcal/mol
reînnoire. • ATP + H2O → ADP + Pi
Energia rezultată, precum şi compuşii ΔG0= -7,3 kcal/mol
simpli, rezultaţi în catabolism, sunt folosiţi pen- Astfel de reacţii sunt utilizate în căile
tru susţinerea funcţiilor organismului, la con- catabolice.
strucţia şi reînnoirea structurilor organismului, Reacţiile consumatoare de energie sunt
proces numit anabolism. reacţiile endergonice, în care ΔG0>0. Aceste
Cele două procese, anabolismul si catabo- reacţii sunt utilizate de căile anabolice şi sunt
lismul, sunt interdependente şi în echilibru, iar reacţii de sinteză a unor compuşi de construcţie
intermediarii extremi ai celor două procese sunt ai organismului.
comuni şi în concentraţie constantă (glicemia, • Acid glutamic + NH3 → Glutamină + H2O
uremia etc.). ΔG0 = +3,4 kcal/mol
În metabolism, procesele catabolice şi ana- • Glicină + Glicină → Glicin-Glicină + H2O
bolice au loc prin intermediul unor succesiuni de ΔG0 = +2,2 kcal/mol
reacţii chimice, numite căi metabolice. Acestea
sunt reglate prin mecanisme proprii (pH, con- 1.2. Transferul energiei în metabolism
centraţie de substrat sau de produs final, reglare Energia reprezintă factorul de legătură între
enzimatică) sau prin mecanisme de control (ner- procesele catabolice, producătoare de energie şi
vos sau hormonal). anabolice, consumatoare de energie (Figura 1).
Reacţiile producătoare de energie sunt Această energie este stocată, tranzitoriu, în com-
reacţii exergonice, în care ΔG0 (energia liberă de puşi intermediari, bogaţi în energie, ce reprezintă
reacţie standard, la 25 °C şi 1 M) trebuie să fie legătura între cele două laturi ale metabolismu-
negativă. Principalele tipuri de reacţii exoterme lui. Compuşii intermediari pot fi în relaţie struc-
sunt: turală cu cele două procese (intermediar comun),
- reacţiile de oxidare: sau independenţi structural de acestea, cazul cel
• oxidarea glucozei: mai răspândit.
C6H12O6 + 6O2 → 6CO2 + 6H2O Intermediarul energizat este un compus ce
ΔG0 = -686 kcal/mol conţine legături chimice cu potenţial energe-
• oxidarea acidului palmitic tic ridicat, numite „macroergice”. Sunt legături
C16H32O2 + 23O2 → 16CO2 + 16H2O covalente, ce hidrolizează într-o reacţie puter-
ΔG0 = -2338 kcal/mol nic exergonică, în care se degajă mai mult de
A D
I
(A DP + P)
DG ' > 0
DG ' < 0
R eacþii catabolice R eacþii anabolice

exergonice
de oxidare
I* endergonice
utilizate în sinteze, contracþie,
(A TP)
travaliu osmotic, etc.
B C
I - intermediar
I* - intermediar energizat
Figura 1. Transferul energiei de la procesele catabolice la cele anabolice
Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor • 23
NH2
N
N
N N
O O O
O O O CH2 O
HO P P P
O O O
OH OH
Figura 2. Structura ATP
7 kcal/mol. Simbolul legăturii macroergice • creatinfosfat (∆G0’= -10,3 kcal/mol),
este ~, iar compuşii ce le conţin se numesc com- • acetil-CoA (∆G0’= -7,7 kcal/mol),
puşi macroergici. • UDP-glucoză,
În cazul în care, la hidroliza lor, se degajă • CDP-colină (∆G0’= -7,3 kcal/mol).
mai puţin de 7 kcal/mol, se vorbeşte despre le- Energia conţinută în molecula ATP poate fi
utilizată:
gături microergice, iar compuşii ce le conţin sunt a) ca donator de energie, în reacţii
compuşi microergici. Principalul compus macro- endergonice:
ergic este ATP-ul (acidul adenozintrifosforic), a Acid glutamic + NH3 + ATP → Glutamina
cărui structură este redată în Figura 2. + ADP + Pi
ATP + H2O → ADP + H3PO4 b) ca donator de energie, în reacţii de forma-
ΔG0 = -7,3 kcal/mol re de compuşi activaţi energetic (energizaţi):
ATP + H2O → AMP + PP (pirofosfat) R-COOH + ATP + CoA-SH →
ΔG0 = -7,3 kcal/mol R-CO~ScoA + AMP + PPi
AMP + H2O → Adenozina+ H3PO4 PPi (pirofosfat) + HOH → 2Pi
ΔG0 = -4,6 kcal/mol
ΔG0 = -3,4 kcal/mol
c) ca donator de energie şi componentă chi-
Aceste reacţii demonstrează că ATP conţine mică
două legături macroergice (2 şi 3) şi o legătură Glucoză + ATP → Glucoza-6-P + ADP
microergică. ΔG0 = -4 kcal/mol
Principala reacţie de formare a ATP este
reacţia: Compuşii formaţi, activi energetic, vor
ADP + Pi → ATP + H2O înmagazina o cantitate de energie, sub for-
ΔG0 >9,2 kcal/mol ma unei legături macro- sau microergice, a că-
Principala reacţie de descompunere a ATP rei valoare se poate calcula din diferenţa din-
este reacţia: tre valoarea energiei eliberate la hidroliza ATP
ATP + H2O → ADP+ Pi (-7,3 kcal/mol) şi energia eliberată în reacţie, în
ΔG0 = -7,3 kcal/mol cazul de faţă ΔG0’ = -4 kcal/mol. Ca urmare, com-
Aceste reacţii fac din ATP principalul inter- pusul microergic glucozo-6-fosfat va înmagazina
mediar energetic ce cuplează procesele cataboli- o cantitate de energie egală cu -7,3 kcal/mol –
ce cu cele anabolice. (-4 kcal/mol) = -3,3 kcal/mol.
În afara ATP, în celulă există şi alţi compuşi
Ceilalţi compuşi macroergici eliberează, de
macroergici, şi anume:
• fosfoenolpiruvat – PEP (∆G0’= asemenea, energia conţinută prin reacţiile de hi-
-14,8 kcal/mol), droliză, dar, spre deosebire de ATP, ce reprezintă
• carbamoil fosfat (∆G0’= -12,3 kcal/mol), intermediarul energetic universal, sunt utilizaţi
• acid 1,3 bisfosfo-gliceric – DPG (∆G0’= în anumite procese metabolice: fosfoenolpiru-
-11,8 kcal/mol), vatul şi acidul 1,3-bisfosfo-gliceric în glicoliză,
carbamoil fosfatul în ureogeneză şi în sinteza mobilizează H de pe diferite substraturi, pe care

bazelor pirimidinice, UTP în metabolismul glu- apoi îl transferă etapei aerobe, unde reacţionează
cidic, CTP în metabolismul fosfolipidic, iar GTP cu oxigenul, formând apa şi degajând energie.
în metabolismul proteic. Energia se eliberează şi în faza anaero-
Unii dintre compuşii macroergici trans- bă, dar contribuţia energogenă este inegală. De
feră energia, prin intermediul ATP, conform exemplu, în cazul oxidării glucozei:
reacţiilor: a) etapa anaerobă ΔG0’ = -78 kcal/mol
GTP + ADP → GDP + ATP b) etapa aerobă ΔG0’ = -608 kcal/mol
PEP + ADP → Acid piruvic + ATP În organismul uman, majoritatea celulelor
1,3 DPG + ADP → Acid 3-fosfogliceric + ATP este aerobă, realizând oxidarea biologică, în care
oxigenul este acceptorul final al echivalenţilor
1.3. Mecanismele formării compuşilor reducători, de pe diferitele substraturi oxidate.
macroergici Excepţie fac eritrocitele (nu au mitocondrii) şi
Energia necesară formării compuşilor ţesutul muscular în efort intens (anaerobioza par-
macroergici este asigurată, în primul rând, de ţială şi temporară), care obţin energia în condiţii
reacţiile de oxidare şi, din acest motiv, acestea anaerobe.
sunt incluse în termenul generic de „oxidare
biologică”. 1.3.2. Utilizarea energiei rezultate din oxi-
Încă în 1780, Lavoisier a demonstrat că darea biologică
energia obţinută din ardere sau oxidare biolo- Reacţia endergonică de fosforilare
gică este aceeaşi, dar mecanismul şi etapele de ADP + Pi → ATP + HOH
desfăşurare sunt diferite. Deosebirea fundamen- utilizează energia provenită din oxidarea biolo-
tală dintre cele două tipuri de oxidări este dată gică, fiind numită reacţie de fosforilare oxida-
de reacţia ce produce energie. În ardere, energia tivă.
(căldura) rezultă din reacţia C + O2 → CO2, în Reacţia fiind puternic endotermă (sunt ne-
timp ce în cazul oxidării biologice, energia rezul- cesare >9 kcal/mol), se va cupla cu acele etape
tă din reacţia 2H + ½ O2 → H2O (CO2 provenind ale oxidării biologice în care se degajă această
din reacţii de decarboxilare secundare, fără aport energie. Ca urmare a diferenţei energetice între
energetic). În ambele cazuri, cantitatea de ener- cele două etape ale oxidării, ATP se va forma în
gie a fost aceeaşi: ΔG0’= -52,7 kcal/mol. cantităţi mici, în etapa anaerobă, şi în cantităţi
mari, în etapa aerobă.
Cuplarea reacţiei de fosforilare a ADP cu
1.3.1. Oxidarea biologică cuprinde două
procese generatoare de energie se realizează în
etape.
două moduri diferite:
a. Etapa anaerobă (se desfăşoară în absenţa
I. Cuplare cu reacţii de oxidare specifice a
oxigenului), în care are loc preluarea hidroge-
unor substraturi – fosforilare oxidativă de sub-
nului de pe diferite substrate (dehidrogenare) şi
strat. Este un proces cu pondere mică în energe-
transferul acestuia în mitocondrie, în etape suc-
tica celulară aerobă, dar care devine important în
cesive, la care participă, ca transportori de hidro-
condiţii anaerobe. Reacţiile ce se pot cupla di-
gen, coenzime piridinice (NAD+, NADP+) sau
rect cu reacţia de fosforilare a ADP sunt puţine,
flavinice (FAD, FMN). deoarece este obligatorie existenţa unei relaţii
b. Etapa aerobă, ce se desfăşoară în mito- structurale a reactanţilor, pe lângă cea energeti-
condrie, unde are loc reacţia: că. Acestea sunt:
2H + ½ O2→ H2O ΔG0’ = -52,7 kcal/mol a. Oxidarea gliceraldehidei-3-fosfat la acid
Hidrogenul necesar reacţiei este transpor- 3-fosfogliceric (reacţie din calea glicolizei);
tat în mitocondrie de diferiţi cofactori enzima- b. Transformarea acidului 2-fosfogliceric în
tici, care, cedând hidrogenul transportat, se re- acid piruvic (reacţie din calea glicolizei);
generează, putând participa la un nou ciclu de c. Decarboxilarea oxidativă a acidului α-ce-
dehidrogenare. toglutaric (reacţie din ciclul Krebs).
Cele două etape, aerobă şi anaerobă, sunt II. Cuplare cu lanţul respirator, etapa finală
succesive şi interdependente. Etapa anaerobă comună a oxidării majorităţii substratelor – fos-
Digestie úi Citoplasmă Mitocondrie

absorbĠie
NADH2
Gr simi Acizi gra i

oxidare O2
oxidare H
Glucide Glucoz Acetil CoA Ciclul citric H2O
Decarboxilare ADP+Pi ATP

Proteine Aminoacizi oxidare CO2
LanĠ respirator
Figura 3. Schema utilizării principalilor compuşi alimentari în obţinerea energiei celulare

forilare oxidativă de lanţ respirator. Este prin- căruia îi transferă, astfel, direct, echivalenţii re-
cipala cale de obţinere a energiei în celulă, fiind ducători produşi.
un proces strict aerob, localizat în mitocondrie. Ciclul citric realizează decarboxilarea oxi-
Participarea obligatorie a oxigenului a făcut ca dativă a acetil-CoA, la CO2, H şi energie. Hidro-
procesul să fie denumit şi respiraţie celulară, prin genul, legat de coenzime NAD+ sau FAD, este
respiraţie înţelegându-se procesul ce transformă imediat transferat lanţului respirator vecin, iar o
în energie ATP energia produsă în reacţiile con- parte din energie este cuplată direct cu reacţia de
trolate ale hidrogenului cu oxigenul, cu formare fosforilare a GDP, cu formare de GTP.
de apă (Figura 3). Molecula precursor acetil-CoA este produ-
Mitocondria constituie astfel un sistem sul final comun al metabolismelor glucidic, lipi-
în care diverşi catalizatori colectează şi trans- dic şi proteic, dar şi locul de întâlnire a acestora.
portă echivalenţi reducători la reacţia finală cu Acest fapt face din calea ciclului citric intersec-
oxigenul, cu formare de apă. Aceşti echivalenţi ţia principalelor căi metabolice, el fiind numit,
reducători provin din citoplasmă, de unde sunt din acest motiv, placa turnantă a metabolismului
transferaţi, utilizând diferite sisteme de navetare, intermediar (Figura 4).
sau din căi metabolice ce se desfăşoară chiar în
mitocondrie, cum sunt β-oxidarea acizilor graşi 1.4.1. Etapele ciclului citric (Figura 5)
şi ciclul citric. 1. Formarea acidului citric.
Principala sursă de hidrogen a lanţului res- Are loc prin reacţia de condensare, la nive-
pirator o constituie ciclul citric sau ciclul Krebs, lul atomului de carbon metilenic (acetil-CoA),
în cadrul căruia are loc decarboxilarea oxidati- cu atomul de carbon carbonilic al acidului oxalo-
vă a acetil-CoA, metabolit comun al celor trei acetic. Este o reacţie ireversibilă, în care se hi-
metabolisme principale: glucidic, lipidic şi pro- drolizează o legătură tioester macroergică şi, de
teic. Din acest motiv, cele două sisteme (lanţul aceea, poate fi considerată reacţia de ritm a între-
respirator şi ciclul Krebs) sunt situate unul lân- gului ciclu citric. Reacţia este catalizată de citrat
gă altul, pe faţa internă a membranei interne a sintetază, enzimă reglată de acţiunea inhibitoare
mitocondriei. a ATP, acil-CoA şi succinil-CoA.
2. Izomerizarea acidului citric la acid
1.4. Ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul izocitric.
citric sau ciclul lui Krebs) 3. Oxidarea acidului izocitric la acid
Este localizat în mitocondrie, în matrix şi pe α-cetoglutaric.
faţa internă a membranei interne a mitocondriei, 4. Decarboxilarea oxidativă a acidului
în apropierea componentelor lanţului respirator, α-cetoglutaric.
Proteine Glucoz Fructoz Galactoz
Glucozo-6-P
Trigliceride
Glicogen
Piruvat Acizi gra i
Aminoacizi
Acetil Co-A Corpi cetonici
Produ i de acilare Colesterol

(de exemplu, acetilcolin ) CO2
Ciclul NADH+H+
citric FADH2 LanĠ respirator
GTP
Figura 4. Sursele de acetil-CoA ce alimentează ciclul citric
Figura 5. Ciclul citric (ciclul Krebs)

În această reacţie, eliminarea unei grupări 6. Hidratarea acidului fumaric.

carboxil este însoţită de oxidarea atomului de 7. Oxidarea acidului malic la acid
carbon vecin. Reprezintă o reacţie de fosforilare oxaloacetic.
de substrat, în care energia de reacţie este cuplată Reacţia globală (primele două molecule de
direct cu formarea, prin fosforilare, a unui com- CO2, ce rezultă din primul tur al ciclului, nu pro-
pus nucleotidic trifosforilat GTP. vin din acetil-CoA, ci din oxaloacetat) este ex-
5. Oxidarea acidului succinic la acid fumaric. pusă mai jos:
+
CH3 C ~SCoA + 3NAD + FAD + GDP + Pi + 2H2O
O
2CO2 + 3NADH + 3H++ FADH2 + GTP + CoA-SH
Total ATP = 1ATP + 3 X 2,5 ATP + 1X 1,5 ATP = 10 ATP
Funcţionarea ciclului citric depinde strict de 2. Reglarea enzimatică

prezenţa O2. Enzimele cu rol reglator ce caracterizează
Ciclul citric are un caracter amfibolic: atât etapele ireversibile ale ciclului Krebs sunt citrat
catabolic (energogen), cât şi anabolic. sintetaza, izocitrat dehidrogenaza şi α-cetogluta-
rat dehidrogenaza. Ele sunt inhibate alosteric de
1.4.2. Reglarea ciclului citric creşterea concentraţiei de ATP.
Ciclul citric poate fi reglat pe două căi: re- Deoarece ciclul citric are, mai ales, un rol
glare de substrat şi reglare enzimatică. energogen, iar ATP reprezintă produsul final al
1. Reglarea de substrat constă în: căilor metabolice energogene, reglarea prin ATP
- disponibilul de acetil-CoA, dependent de reprezintă un proces de retroreglare negativă
contribuţia catabolică a glucozei (acid piruvic), a (feedback) a enzimelor de ritm prin produsul
aminoacizilor sau a acizilor graşi; final.
- disponibilul de vitamine B, ce asigură sin- Prin acest mod de reglare, viteza de reali-
teza coenzimelor: TPP, acid lipoic, NAD+, FAD; zare a ciclului este corelată cu nevoia de ATP a
- disponibil de coenzime, sub formă oxida- celulei, deci cu nevoile energetice ale celulei.
tă NAD+ şi FAD;
- concentraţia şi durata de existenţă a tu- 1.5. Fosforilarea oxidativă de lanţ
turor intermediarilor ciclului. S-a constatat că, respirator
exceptând acidul oxalacetic, toţi intermediarii au Comparativ cu fosforilarea oxidativă de
o concentraţie relativ constantă de 10-4 mol/l şi substrat, fosforilarea oxidativă de lanţ respirator
o durată de viaţă de câteva secunde. În schimb, este o variantă mai simplă, universală şi mult mai
acidul oxaloacetic are o concentraţie şi o durată eficientă. Ea cuprinde următoarele etape:
de viaţă mult mai mici, ceea ce face din aces- 1. În citoplasmă, sub acţiunea dehidrogena-
ta principalul reactant cu rol reglator. Din acest zelor piridinice şi flavinice, are loc mobilizarea
motiv, mecanismele ce reglează concentraţia aci- H de pe substraturi, H ce este transferat cofacto-
dului oxaloacetat vor regla automat şi viteza de rilor enzimatici specifici NAD+ sau FAD.
desfăşurare a ciclului citric. Astfel, în cazul unei 2. Protonii mobilizaţi în citoplasmă sunt
nevoi energetice crescute, o parte din acidul pi- transferaţi în matricea mitocondrială, prin siste-
ruvic în exces se transformă în acid oxaloacetic, mele de navetare de hidrogen, între citoplasmă şi
prin reacţia de anapleroză: mitocondrie.
piruvat carboxilază (biotină)

acid piruvic + CO2 + ATP acid oxaloacetic + ADP + Pi
3. În mitocondrie, reacţia de oxidare a hidro- tocromul c şi CoQ (ubiquinona) şi 5 componente

genului 2H + ½ O2 → H2O are loc în mai multe insolubile numite complexe I-V.
trepte (catena respiratorie), fiecare treaptă fiind Punerea împreună a acestora asigură oxida-
reprezentată de un sistem redox. rea completă a NADH+H+ sau a succinatului, în
4. Componentele catenei respiratorii gene- prezenţa O2, până la H2O, proces însoţit de for-
rează un transfer de H+ în spaţiul mitocondrial marea de ATP.
intermembranar, care generează un potenţial
electrochimic, ce constituie forţa motoare a sin- 1.5.1. Cuplarea lanţului respirator cu
tezei ATP, prin fosforilarea ADP. fosforilarea ADP
5. Oxidarea hidrogenului, transferat prin Reprezintă procesul prin care energia rezul-
NADH+H+ şi FADH2, în reacţia cu oxigenul pro- tată din oxidarea hidrogenului în catena respi-
duce, prin cuplare cu fosforilarea ADP+Pi, circa ratorie este utilizată ca suport energetic pentru
2,5 molecule ATP în cazul NADH+H+ şi respec- reacţia de fosforilarea a ADP, cu formare de ATP.
tiv 1,5 molecule ATP pentru FADH2. Conform acesteia, energia eliberată în cursul
Lanţul respirator este faza finală aerobă a reacţiilor redox din lanţul respirator este utilizată
oxidării biologice, în care atomii de hidrogen, pentru transportul activ de H+ din matricea mito-
condrială în spaţiul intermembranar (membrana
mobilizaţi de pe diferite substraturi şi transpor-
internă a mitocondriei fiind impermeabilă pentru
taţi de coenzime reduse (NADH+H+ sau FADH2),
H+). Se creează astfel un gradient de pH, ce gene-
în mitocondrie, se combină cu O2:
rează un potenţial electrochimic între matricea şi
spaţiul intermebranar al mitocondriei, potenţial
CoH2 + ½ O2 → H2O +Coox
al cărei forţă electromotoare se va descărca prin
intermediul unor canale specifice de protoni, F0.
Reacţia are loc prin intermediul mai multor
Energia transmisă la nivel F0 va modifica con-
etape succesive, în cursul cărora energia reacţiei
formaţia unui factor de cuplare F1, eveniment
2H + ½ O2 se degajă treptat. Posibilitatea seg- cuplat cu reacţia de fosforilare ADP+Pi → ATP şi
mentării reacţiei se face pe baza legii: eliberarea de ATP.
Cele două componente, F0 şi F1, sunt com-
∆G = -nF∆E ponentele complexului V, numit ATP sintetază
(Paul Boyer, laureat al premiului Nobel).
Aceasta stipulează că, la trecerea unor echi- ATP şi ADP nu pot traversa liber membra-
valenţi reducători (electroni), de la un donor de na mitocondrială, ele fiind translocate de o pro-
electroni (agent reducător) la un acceptor de teină specială: ATP-ADP translocază. Cele două
electroni (agent oxidant), se produce o energie molecule sunt cuplate, astfel încât ADP intră în
utilă, ∆G, direct proporţională cu diferenţa de matricea mitocondrială numai dacă ATP iese şi
potenţial între donor şi acceptor. viceversa. În acest mod, se reglează automat ne-
Substanţele participante la acest transfer de voia de energie a celulei, cu producerea de ener-
electroni sunt sisteme redox. gie. Se vor forma atâtea molecule de ATP câte
Lanţul respirator este constituit dintr-un molecule de ADP vor intra în mitocondrie.
şir de sisteme redox, aranjate în ordinea afini- Oxidarea unei molecule de NADH+H+ pro-
tăţii pentru e–, care asigură desfăşurarea reacţiei duce trecerea a 10H+ din matrice în spaţiul inter-
globale: 2H + ½ O2 → H2O membranar, în timp ce oxidarea unei molecule
Lanţul respirator este localizat în mitocon- de FADH2 produce trecerea a doar 6H+.
drii, la nivelul membranei lor interne. Încercarea Excesul de H+ din spaţiul intermembranar,
de izolare a componentelor lanţului respirator a obţinut în urma transportului activ, generează un
dus la separarea a două componente solubile: ci- potenţial asemănător celui existent într-o baterie.
Descărcarea acestuia se realizează la nivelul ATP Deoarece ADP este substratul formării
sintetazei, ce reprezintă un canal ionic în mem- ATP, iar această transformare este cuplată cu
brana internă a mitocondriei, care se deschide lanţul respirator, rezultă că ADP reglează
la o anumită valoare a potentialului ionilor H+, intensitatea de funcţionare a respiraţiei
valoare ce conţine suficientă energie pentru a celulare.
susţine energetic reacţia de fosforilare a ADP, cu
formare de ATP. Semnificaţia ADP ca reglator al respiraţiei
Pentru sinteza unei molecule de ATP este celulare
necesară descărcarea a 4H+ prin membrana inter- 1. Satisfacerea nevoilor energetice nu
nă mitocondrială, din care un H+ pentru translo- se face prin stocaj de ATP, ci prin mobilizarea
carea unei molecule H2PO4– şi 3H+ pentru reacţia energiei chimice din substraturi (glucide, lipide,
de fosforilare a ADP în ATP. proteine).
Deci, la oxidarea unei molecule NADH+H+ 2. Cantitatea de ATP, ADP, AMP de aproxi-
în lanţul respirator, se obţin 2,5 molecule ATP, iar mativ 50 grame (1-10 mmol/l) din organism con-
la oxidarea uneia de FADH2, 1,5 molecule ATP. stituie cureaua de legătură, prin care se transmite
NADH+H+ + ½ O2 + 2,5 ADP + 2,5 Pi NAD+ + 2,5ATP + H2O
transfer 10H+ 2,5 X 4H+
FADH2 + ½ O2 + 1,5 ADP + 1,5 Pi FAD + 1,5ATP + H2O
transfer 6 H+ 1,5 X 4H+
În concluzie, fluxul de e– din catena respi- energia, de la reacţiile catabolice, producătoare

ratorie generează energie; aceasta produce un de energie (2H + ½ O2 → H2O, de exemplu), la
flux de protoni de-a lungul membranei interne a reacţiile anabolice de sinteză, consumatoare de
mitocondriei, ce generează un potenţial electro- energie. Astfel, în repaus, se sintetizează/hidroli-
chimic, a cărui descărcare se materializează în zează 40 kg ATP/24 de ore, în timp ce în efort se
energia reacţiei de fosforilare a ADP, cu produ- ajunge la 0,5 kg ATP/minut.
cerea ATP. Consumul de O2 din mitocondrie, în Diferenţa de energie dintre cea rezultată din
procesul de oxidare a hidrogenului, cu formare oxidarea în lanţul respirator şi cea înmagazinată
de energie, se numeşte respiraţie celulară. în legăturile macroergice din ATP (randamentul
de recuperare este de aproximativ 40%) se elibe-
1.5.2. Reglarea fosforilării de lanţ rează sub formă de căldură, permiţând lanţului
respirator respirator să fie suficient de exergonic încât pro-
Se numeşte „control respirator” al eliberării cesul să devină ireversibil. De asemenea, căldu-
de energie, reglarea intensităţii respiraţiei celula- ra degajată contribuie la menţinerea temperaturii
re (cuplată cu formare ATP), în funcţie de nece- corpului.
sarul celular de energie. ATP nu este depozit sau sursă de energie,
Faptele experimentale arată că, în condiţiile ci doar element de transfer a energiei, de la pro-
asigurării necesarului de O2, intensitatea respi- cesele generatoare de energie (reacţii de oxidare
raţiei celulare (cuantificată prin consum de O2) ale diferitelor substraturi), la procesele consuma-
variază în funcţie de starea funcţională şi este toare de energie (mişcare, transport, sinteze etc.).
corelată cu nevoia de energie a celulei. Din acest motiv, cantitatea de ATP existentă în
organism este foarte mică, putând susţine ener-
SH2 + ½ O2 +2,5 ADP+ 2,5 Pi → S + 2,5 ATP + 3,5 H2O getic organismul doar câteva secunde.
2. Metabolismul glucidic
2.1. Digestia şi absorbţia glucidelor

2.2. Metabolismul glucozei
2.2.1. Activarea glucozei
2.2.2. Catabolismul oxidativ complet al glucozei
2.2.3. Glicoliza anaerobă a glucozei
2.2.4. Gluconeogeneza
2.2.5. Metabolismul glicogenului
2.2.6. Calea pentozofosfaţilor
2.3. Metabolismul fructozei
2.4. Glicemia şi reglarea ei
2.1. Digestia şi absorbţia glucidelor Limitarea activităţii beta-galactozidazei

● Digestia poate duce la o situaţie patologică, intoleranţa la
Glucidele alimentare (300-350 grame pe zi) lapte.
sunt reprezentate, în special, de amidon (50%), ● Absorbţia
zaharoză (40%), lactoză (5-10%) şi alte zahari- Monozaharidele, fiind compuşi hidrofili, nu
de, în cantităţi minore. În procesul de digestie, pot traversa membranele celulare hidrofobe şi
oligo- şi polizaharidele sunt hidrolizate enzima- necesită sisteme specifice de transport. În cazul
tic la glucoză, fructoză şi galactoză, monozaha- glucozei, principalul monozaharid din organism,
ride ce au capacitatea de a traversa membrana avem mai multe situaţii ce implică transport
celulelor enterocitare. transmembranar:
Hidroliza este realizată de enzime din clasa - trecerea din lumenul intestinal în
hidrolazelor, numite amilaze. Există două tipuri enterocit;
de amilaze: salivară (secretată de glandele sa- - trecerea din enterocit în circulaţia
livare) şi pancreatică (secretată de componenta sangvină;
exocrină a pancreasului). - trecerea din circulaţia sangvină în
Procesul de digestie începe în cavitatea bu- ţesuturi;
cală, unde amilaza salivară hidrolizează o par- - reabsorbţia glucozei din urina primară, în
te din legăturile glicozidice ale polizaharidelor celulele tubulare proximale.
(de exemplu, legături alfa-1,4 glicozidice din Pentru realizarea acestor procese există
amidon). Timpul scurt petrecut de alimente în două tipuri de transportori de glucoză:
cavitatea bucală limitează acţiunea amilazei, ast- a) Transportorul sinport sodiu – glucoză
fel că produşii de hidroliză sunt dextrine limită, (SGL), ce transportă glucoza împotriva gra-
dientului de concentraţie, transport cuplat cu un
maltotrioză, maltoză. În stomac, datorită pH-ului
cotransport de sodiu. Acest sistem este utilizat
puternic acid, acţiunea amilazei salivare este
în absorbţia intestinală şi reabsorbţia renală a
inhibată. glucozei.
În intestin, sub acţiunea amilazei pancrea- b) Transportorul specific de glucoză
tice, se continuă hidroliza legăturilor alfa-1,4 (GLUT), ce transportă glucoza în sensul gra-
glicozidice, iar la nivelul vilozităţilor intestinale, dientului de concentraţie. Există cinci transpor-
enzimele intestinale hidrolizează ultimele legă- tori de glucoză ce diferă prin localizare, expresie
turi glicozidice: alfa-1,6 glucozidaza şi maltaza, şi afinitate faţă de glucoză (Tabelul 1).
din dextrine, zaharaza, din zaharoză şi beta-ga- Proprietăţile principalilor transportori de
lactozidaza sau lactaza, din lactoză, obţinându-se glucoză sunt prezentate în Tabelul 1.
principalele monozaharide de digestie: glucoza, Principalele două tipuri de GLUT sunt:
fructoza şi galactoza. GLUT 4 (muşchi) cu afinitate mare pentru glu-
Tabelul 1. Proprietăţile transportorilor de glucoză
Monozaharid KM (mmol/l) Sensibilitate

Tip Distribuţie tisulară transportat pentru glucoză la insulină
Glucoză
GLUT 1 majoritatea ţesuturilor 1 -
Galactoză
Glucoză
hepatocite, celule β
GLUT 2 Galactoză 15-20 -
pancreatice Fructoză
majoritatea ţesuturilor, Glucoză
GLUT 3 1 -
neuroni Galactoză
muşchi striat, muşchi
GLUT 4 Glucoză 5 +
cardiac, ţesut adipos
GLUT 5 intestin subţire Fructoză - -
coză (KM = 5) şi GLUT 2 (ficat, intestin, rinichi) Principala utilizare a glucozei este cea de
cu afinitate mică pentru glucoză (KM = 15-20). substrat energetic. Ea poate fi utilizată direct în
Aceste diferenţe au importante repercu- obţinerea de energie sau poate fi stocată sub for-
siuni fiziologice. Astfel, concentraţia normală a mă de glicogen sau lipide, pentru ca energia să
glucozei din sânge (5 mmol/l) este egală cu KM poată fi utilizată ulterior. În condiţii de satisface-
pentru GLUT 4 şi de patru ori mai mică decât re a necesarului energetic, glucoza mai poate fi
KM pentru GLUT 2. Ca urmare, în celulele cu utilizată în procese de sinteză a altor compuşi.
GLUT 4, transportul se va desfăşura la capacitate Glucoza reprezintă sursa energetică pentru
maximă, depinzând doar de numărul molecule- toate ţesuturile, iar pentru unele dintre acestea,
precum eritrocitele sau neuronii, este substrat
lor de transportori şi fiind independent de glice-
energetic exclusiv. Energia se obţine din gluco-
mie. În schimb, în celulele cu GLUT 2, intrarea ză, prin reacţii de oxidare, cuplate cu reacţii de
glucozei va depinde de valoarea glicemiei, fiind fosforilare de lanţ respirator (în condiţii aerobe)
cu atât mai importantă cu cât glicemia este mai sau de fosforilare de substrat.
mare. Ca urmare, ficatul va absorbi glucoza doar
la valori ridicate ale glicemiei, în etapa postpran- 2.2.1. Activarea glucozei
dială precoce. Indiferent de calea metabolică urmată, pri-
ma transformare a glucozei în celulă este reacţia
2.2. Metabolismul glucozei de activare prin fosforilare la glucozo-6-fosfat.
Glucoza este cel mai important glucid din Hexokinazã ( Mg2+)
Glucozã + ATP Glucozã-6-fosfat + ADP
organism, fiind metabolizată în toate celulele.
Modul în care este metabolizată depinde de ti- Există patru izoenzime ale hexokinazei, no-
pul celulei şi de starea fiziologică a organismului tate I-IV, diferenţiate între ele în primul rând prin
(Figura 6). afinitatea pentru glucoză (Tabelul 2).
Glicogen Fructoz , Galactoz
Aport alimentar
Glucoza Glucozo-6-fosfat Mucopolizaharide, glicoproteine

Figura 6. Principalele
căi metabolice în care
este implicată glucoza Piruvat Riboz , NADPH+H+
Acizi gra i Acetil – CoA Ciclu citric Lan respirator
Trigliceride Energie
Tabelul 2. Tipuri de hexokinaze

Asociere cu transpor-
Tip hexokinază Localizare Specificitate Reglare
tori de glucoză
I, II, III în rinichi şi creier, pe lângă glucoză asociere cu GLUT 4, retroreglare negati-
în muşchi striat pot fosforila şi astfel că vor funcţiona vă prin produsul de
KM= 50 μM scheletic, ţesut alte monozaha- cu viteză maximă; toată reacţie glucozo-6-
adipos, miocard, ride ca manoza, glucoza intrată în fosfat
intestin glucozamina etc. muşchi va fi fosforilată;
nu va exista glucoză
liberă în muşchi
IV ficat, celule β specificitate asociere cu GLUT 2, dependentă de
Glucokinază pancreatice absolută pentru astfel că nu toată gluco- starea de nutriţie;
glucoză za ce va intra în hepa- sinteza enzimei
KM= 2,5 mM tocit va fi fosforilată, controlată pozitiv
o parte rămânând sub de insulină
formă liberă
Postprandial, prin vena portă, în ficat este 2.2.2.1. Oxidarea glucozei la acid piruvic
transportată o cantitate mare de glucoză, glice- în citoplasmă – calea Embden-Meyerhof
mia ajungând aici la 300-400 mg/dl. Aceste con- Este o cale metabolică, ce poate fi conside-
centraţii depăşesc KM a glucokinazei din ficat, rată suma a două procese:
care va începe fosforilarea glucozei până când - activarea glucozei la fructozo-
concentraţia acesteia se reduce sub valoarea KM 1,6-bifosfat;
a glucokinazei. Ficatul reprezintă, astfel, un fil- - oxidarea fructozo-1,6-bifosfat la acid
tru al glucozei de aport alimentar şi, prin faptul piruvic.
că glucokinaza nu este inhibată de produsul final,
glucozo-6-fosfat, ea va acţiona asupra glucozei a. Activarea glucozei
până la scăderea concentraţiei acesteia. Cuprinde următoarele reacţii:
2.2.2. Catabolismul oxidativ complet al • Fosforilarea glucozei

glucozei
În condiţii de aerobioză, glucoza este oxida- Glucoză + ATP Hexokinază (Mg ) Glucoză-6-
2+
tă total până la CO2 şi apă (Figura 7). fosfat + ADP

Δ G0 = -4 kcal/mol
C6H12O6+6 O2→ 6 CO2+6 H2O
• Izomerizarea glucozei-6-fosfat
∆ G0 = -686 kcal/mol
Glucoză- Fosfohexoizomerază Fructozo-
Oxidarea totală cuprinde patru etape:
6-fosfat 6-fosfat
1. Oxidarea glucozei la acid piruvic, în cito-
Δ G = +0,4 kcal/mol
0
plasmă (calea Embden-Meyerhof), etapă carac-
teristică metabolismului glucidic;
• Fosforilarea fructozo-6-fosfat
2. Oxidarea acidului piruvic la acetil-CoA,
în mitocondrie, etapă caracteristică metabolis-
mului glucidic; Fructozo- Fosfofructokinază I Fructozo-
3. Oxidarea acetil-CoA în ciclul citric (etapa 6-fosfat 1,6-bifosfat
comună metabolismului glucidic, lipidic şi pro- ATP-Mg2+ ADP-Mg2+
teic), cu obţinerea de CO2, NADH, H+, FADH2
şi GTP; Δ G0 = -3,4 kcal/mol
4. Oxidarea hidrogenului în lanţul respira-
tor, proces cuplat cu sinteza de ATP, etapă comu- Aceasta este reacţia ce controlează viteza
nă metabolismului energetic. de desfăşurare a căii Embden-Meyerhof. Asu-
Glucoz
ATP ADP - ATP
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
ATP ADP - ATP
Fructozo-1,6-bifosfat
DHAP
DHAP GA3P
2 NAD+ 2 NADH+H+ + 5 ATP
2 Acid 1,3-bisfosfogliceric
2 ADP 2 ATP + 2 ATP
2 Acid-3-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfogliceric
2 Acid 2-fosfoenolpiruvic
2 ADP 2 ATP +2 ATP
2 Acid piruvic
+
2 NAD 2 NADH + + 5 ATP
+
2 Acetil-CoA
2 GTP + 2 ATP
CICLU 6 NADH + H+
CITRIC + 15 ATP
2 FADH2 + 3 ATP
4 CO2
TOTAL + 32 ATP
=32 x 7,3 x100 / 686= 34
Figura 7. Schema generală a oxidării aerobe a glucozei (catabolism complet)

pra substratului fructozo-6-fosfat acţionează şi piruvatkinaza

Acid fosfoenolpiruvic ( PEP ) + AD
enzima fosfofructokinaza II, ce transformă fruc-
acid enolpiruvic +ATP
tozo-6-fosfat în fructozo-2,6-bifosfat, substanţă
ce constituie un activator puternic al fosfofruc- Acidul enolpiruvic tautomerizează spontan
tokinazei I. în acid piruvic, reacţiile devenind ireversibile.
b. Oxidarea fructozo-1,6-bifosfat la acid Enzima enolază este inhibată specific de ionul
piruvic F–, acesta fiind utilizat la recoltarea sângelui, în
• Scindarea fructozo-1,6-bisfosfat în vederea dozării glicemiei. Ionul F– blochează
triozefosfat oxidarea glucozei din sânge în perioada dintre
recoltarea sângelui şi determinarea glicemiei,
Aldolază favorizând astfel exactitatea valorii glucozei din
Fructozo- Dihidroxiacetonfosfat
6-fosfat (DHAP) + momentul recoltării.
Gliceraldehidă-3-fosfat Reglarea căii Embden-Meyerhof
Δ G0 = +5,7 kcal/mol Funcţionarea căii este condiţionată, prin dis-
ponibilul de reactanţi, de funcţionarea enzimelor
Cei doi compuşi obţinuţi sunt izomeri ce se ce controlează etapele ireversibile ale căii şi de
găsesc într-o reacţie de echilibru: acţiunea hormonilor implicaţi în metabolismul
97% 3%
glucidic.
Dihidroaxiacetonfosfat Gliceral-
Din punctul de vedere al reactanţilor, calea
(DHAP) dehidă-3- fosfat
depinde, în primul rând, de cantitatea de glucoză,
apoi de disponibilul de oxigen şi NAD+.
Δ G0’ = +1,8 kcal/mol
Din punct de vedere enzimatic, fosfofruc-
Deşi echilibrul reacţiei este puternic depla- tokinaza este principala enzimă ce controlea-
sat spre stânga, în continuare se utilizează doar ză viteza de desfăşurare a căii. Ea este reglată
gliceraldehida-3-fosfat, practic întregul dihidro- alosteric, prin acţiunea efectorilor negativi (ATP
xiacetonfosfat transformându-se, în aceste con- – feedback prin produsul final al proceselor
diţii, în gliceraldehidă-3-fosfat. Se poate spune energetice, citrat) sau a celor pozitivi (ADP şi
că, în procesul de oxidare a glucozei dintr-o AMP, fructozo-1,6-bisfosfat, în ficat, şi glucozo-
moleculă de fructozo-1,6-bisfosfat, se formează 1,6-bisfosfat, în restul ţesuturilor). Din punct de
două molecule de gliceraldehidă-3-fosfat. vedere hormonal, hormonii hiperglicemici (glu-
• Oxidarea gliceraldehidei-3-fosfat la acid cagon, adrenalină, glucocorticoizi) vor inhiba
3-fosfogliceric. Reacţia constituie o posibilitate funcţionarea căii, în timp ce insulina (hormon
de sinteză a ATP, în condiţii anaerobe de oxidare hipoglicemiant) va stimula desfăşurarea căii.
a glucozei. Acţiunea hormonilor are loc la nivelul enzimelor
Gliceraldehida-3-fosfat+NAD++ADP+H3PO4↔ (fosfofructokinaza, hexokinaza, piruvatkinaza)
Acid 3-fosfogliceric+NAD++H++ATP ce catalizează etapele ireversibile şi controlează
viteza de desfăşurare a căii. Hormonii fie stimu-
• Izomerizarea acidului 3-fosfogliceric la lează, fie inhibă sinteza acestor enzime, ori inter-
acid 2-fosfogliceric vin, pozitiv sau negativ, în procese de reglaj, prin
Acid 3-fosfogliceric fosfoglicerat mutaza Acid 2- defosforilarea – fosforilarea lor.
fosfogliceric
• Transformarea acidului-2-fosfogliceric în 2.2.2.2. Oxidarea acidului piruvic la
acid piruvic acetil-CoA
Reacţia constituie o posibilitate de sinteză a Procesul are loc în mitocondrie şi, din acest
ATP în condiţii anaerobe ale oxidării glucozei şi motiv, este necesar ca acidul piruvic (format în
se desfăşoară în două etape: citoplasmă în calea Embden-Meyerhof) să tra-
enolaza
Acid 2-fosfogliceric Acid fosfoenol- verseze membrana mitocondrială. Transferul se
piruvic (PEP) realizează printr-un transport activ, de tip anti-
port, în care acidul piruvic pătrunde în mitocon- retină, cornee, piele, medulară internă a rinichiu-
drie, în timp ce un ion HO− o părăseşte. În mi- lui, celulele nervoase, fibrele musculare albe;
tocondrie, piruvatul este decarboxilat oxidativ, - mecanism parţial, în ţesuturi cu creştere
rezultând acetil-CoA, CO2 şi hidrogen, transferat rapidă, ca: ţesutul embrionar şi ţesutul canceros
coenzimei NADH,H+. Procesul este catalizat de (50% din metabolismul glucozei este anaerob);
un sistem multienzimatic, numit piruvat dehidro- - mecanism temporar, în condiţiile unui
genază. Acest complex cuprinde trei enzime de- deficit temporar al alimentării cu oxigen (de
hidrogenaze, fiecare având alt cofactor enzimatic exemplu, muşchiul scheletic, în efort intens şi
şi catalizând o etapă intermediară distinctă: E1 prelungit);
– TPP tiaminpirofosfat piruvat dehidrogenaza, În absenţa oxigenului, coenzimele ce preiau
E2 – lipoat dihidrolipoiltransacetilaza, E3 – FAD hidrogenul în cursul reacţiilor de oxidare nu pot
dihidrolipoil dehidrogenaza. fi reoxidate (regenerate), prin cedarea hidrogenu-
Reacţia globală a etapei, considerându-se că lui către oxigen. În aceste condiţii, oxidarea glu-
se formează două molecule de acid piruvic de la cozei se opreşte la acid piruvic, care devine ac-
o moleculă de glucoză, este următoarea: ceptorul de hidrogen de la coenzima NADH,H+,
Piruvat transformându-se în acid lactic, produsul final al
dehidrogenaza
2 Acid piruvic + 2NAD+ + 2CoA-SH catabolismului anaerob al glucozei – glicoliza
Acetil-CoA + CO2 + 2NADH,H+ anaerobă.
În condiţii anaerobe, doar o mică parte din
Reglarea catabolismului oxidativ complet potenţialul energetic al glucozei este eliberat,
al glucozei 47 kcal/mol dintr-un total de 686 kcal/mol. Din
Catabolismul glucozei depinde, în primul acest motiv şi randamentul procesului de înma-
rând, de starea fiziologică a organismului, fiind gazinare a energiei este mic: doar două molecule
intens în starea postprandială precoce, imediat de ATP rezultă din oxidarea anaerobă a unui mol
după masă, când există mari cantităţi de glucoză de glucoză.
de aport alimentar, şi redus postprandial tardiv Se constată că randamentul căii este foarte
(foame), când cantitatea de glucoză este redusă mic, obţinându-se doar două molecule de ATP
şi organismul utilizează surse energetice alterna- dintr-o moleculă de glucoză, în timp ce în cazul
tive, cum ar fi acizii graşi. oxidării aerobe se obţin 32 de molecule de ATP.
Controlul pe termen scurt al catabolismului Din acest motiv, oxidarea anaerobă este consi-
glucozei se face prin reglarea enzmatică a fosfo- derată un mecanism primitiv de obţinere a ener-
fructokinazei I, în primul rând. Activitatea aces- giei, utilizat de organism doar în anumite condi-
teia este influenţată astfel: ţii fiziologice.
- inhibată de: ATP, citrat, scăderea pH-ului Deoarece acidul lactic conţine, încă, o mare
sangvin (concentraţii mari de acid lactic şi piru- cantitate de energie, organismul o recuperează în
vic) şi hormoni hiperglicemianţi (glucagon, cor- ficat (organ mai bine oxigenat decât muşchiul),
tizol, adrenalină); printr-o cale metabolică specifică, numită ciclul
- activată de: ADP, AMP şi insulină (hor- Cori (Figura 9).
mon hipoglicemiant).
Reglarea glicolizei anaerobe
2.2.3. Glicoliza anaerobă a glucozei Glicoliza anaerobă, având aceleaşi reacţii
(Figura 8) ca şi calea Embden-Meyerhof, este reglată de
Deşi oxidarea aerobă a glucozei este meca- aceiaşi factori, cu excepţia oxigenului. În cazul
nismul major de oxidare a glucozei, într-o serie acestuia, se respectă efectul Pasteur, „oxidaţia
de ţesuturi oxidarea are loc în condiţii anaerobe. (prezenţa oxigenului) inhibă fermentaţia (glico-
Glicoliza anaerobă poate fi: liza anaerobă)“. De exemplu, în muşchi, insufi-
- mecanism unic de oxidare a glucozei, în cienta oxigenare, în efort, obligă muşchiul să uti-
eritrocite (lipsite de mitocondri) sau în ţesuturi lizeze glicoliza anaerobă pentru a obţine energia
cu oxigenare redusă, ca, de exemplu, celulele din necesară funcţionării. În ţesutul canceros, efectul
Glucoz
ATP
- ATP
ADP
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
ATP
ADP
Fructozo-1,6-bifosfat - ATP
DHAP
DHAP GA3P
2 NAD
2 NADH2
2 Acid 1,3-bifosfogliceric
ADP +2 ATP
ATP
2 Acid 2-fosfoenolpiruvic
2 ADP
2 ATP
2NAD 2 NADH2
+2 ATP
2 Acid lactic 2 Acid piruvic
+2 ATP
= 2 x 7,3 x 100 / 686 = 2
Figura 8. Bilanţul energetic al glicolizei anaerobe
MUª CHI
G licogen G lucozã Acid lactic
SÂNGE
FICAT Gluconeogenezã
+ O2
G licogen G lucozã Acid lactic
Figura 9. Ciclul Cori

Pasteur nu funcţionează, ţesutul folosind glicoli- ce cele ireversibile vor fi înlocuite de reacţii dis-
za anaerobă, indiferent de gradul de oxigenare. tincte. Etapele ireversibile ale glicolizei sunt:
I. Fosfoenolpiruvat → Piruvat
2.2.4. Gluconeogeneza II. Fructozo-6-fosfat → Fructozo-1,6-bis-
Majoritatea ţesuturilor din corpul uman obţin fosfat
energie din metabolizarea unor substanţe diverse: III. Glucoza → Glucozo-6-fosfat
glucoză, acizi graşi, aminoacizi, corpi cetonici.
Unele ţesuturi, cum sunt creierul şi eritro- Principalele substraturi ale gluconeogenezei
citele, utilizează numai glucoza: de exemplu, (Figura 10) sunt: lactatul (eritrocite, efort muscu-
creierul consumă 120 grame de glucoză/24 de lar), aminoacizi glucogenici (proteoliză muscu-
ore şi necesită, pentru o funcţionare optimă, un lară), glicerolul (hidroliză lipide), intermediari ai
nivel al glicemiei cuprins între 70 şi 100 mg/dl ciclului citric (oxaloacetat, α-cetoglutarat, succi-
(4-5,5 mmol/l). nil-CoA, fumarat). Atenţie! Acetil-CoA nu poa-
Glucidele alimentare menţin nivelul glice- te fi convertită în glucoză, deoarece nu există o
miei, timp de câteva ore de la masă, după care reacţie inversă piruvat → acetil-CoA. Din acest
glicemia va fi menţinută prin producţia de gluco- motiv substanţe ca acizii graşi, corpii cetonici şi
ză a ficatului, rezultată prin două mecanisme: etanolul, ce produc acetil-CoA, nu pot constitui
1. Hidroliza glicogenului. substraturi pentru gluconeogeneză.
2. Sinteza de novo a glucozei, utilizând
ca precursori acid lactic, aminoacizi şi glicerol. Reglarea gluconeogenezei
Această cale metabolică se numeşte gluconeo- 1. Reglarea metabolică. Gluconeogeneza
geneză şi reprezintă singura sursă de glucoză în se desfăşoară în perioda de foame (post), când
perioada de foame. este necesară sinteza endogenă de glucoză, în
Gluconeogeneza are loc în ficat şi în corte- scopul menţinerii glicemiei la nivel constant:
xul renal (celulele din tubul proximal renal). Pe
gram de ţesut intensitatea gluconeogenezei este 2 Piruvat + 6 ATP + 10 H2O → Glucoza + 6 ADP + 6 Pi
aceeaşi în ficat şi în rinichi, dar diferenţa de masă
a celor două ţesuturi face ca în cortexul renal să Se constată că desfăşurarea gluconeoge-
se producă doar 10% din glucoză, comparativ cu nezei depinde de disponibilul de substrat şi de
ficatul (recent, gluconeogeneza a fost demons- energie. Necesarul energetic (ATP) se obţine fie
trată şi în enterocit). prin oxidarea acizilor graşi în cursul lipolizei ce
Gluconeogeneza, proces opus catabolizării însoţeşte foamea, fie prin oxidarea aerobă a unei
glucozei, utilizează reacţiile glicolizei în sens părţi din acidul lactic şi piruvic, în ciclul citric şi
opus: vor fi folosite doar cele reversibile, în timp lanţul respirator.
Glucoz
Glicerol
Oxaloacetat
Intermediari Krebs
Lactat Piruvat Alanin
Aminoacizi glicogenici
Figura 10. Precursorii neglucidici ai gluconeogenezei
2. Reglarea enzimatică. Se disting două eta- Enzima de deramificare
pe în cursul acesteia: pe termen scurt şi pe ter-

men lung.
- Pe termen scurt, hormonii hiperglice- legãtura
α−1,6 Fosforilaza Transferaza Glucozidaza
mianţi hidrofili (adrenalină, glucagon) stimulea-

ză protein kinaza A, enzimă ce fosforilează enzi- capãt
Glucozã
1-Fosfat
Glucozã
reducãtor 8% Glucozã
mele cheie din metabolismul glucozei, formele P
fosforilate ale acestora având acţiune gluconeo-

genetică. În plus, există şi o reglare alosterică, 92% G-1-P
tip feedback, în care produşii intermediari (ace- Figura 12. Glicogenoliza

til-CoA, citrat) şi finali (ATP) ai glicolizei inhibă - În repaus, muşchii scheletici depozitea-
enzimele glicolizei şi le stimulează pe cele din ză glicogen şi îl utilizează în efort. Ca urmare a
gluconeogeneză. acestor procese, molecula de glicogen se găseşte
- Pe termen lung, hormonii hiperglicemianţi într-o stare dinamică, mărindu-se în stări anabo-
stimulează sinteza enzimelor cheie în gluconeo- lice şi micşorându-se în cele catabolice.
geneză: piruvat carboxilază, PEP carboxikinaza, 2.2.5.1. Glicogenogeneza
fructozo-1,6-bisfosfatfosfataza şi glucozo-6-fos- Se desfăşoară prin legarea unei molecule
fat fosfataza. de glucoză, activată în prealabil la UDP-gluco-
ză, la un capăt nereducător (C4) al moleculei de
2.2.5. Metabolismul glicogenului glicogen.
Glucoza în exces nu poate fi stocată, deoare- Atât sinteza, cât şi degradarea glicogenului
ce este solubilă în apă şi creşte presiunea osmo- se desfăşoară la suprafaţa unui suport proteic
tică. Din acest motiv, este depozitată sub forma numit glicogenină. Aceasta are proprietatea de a
unui polimer insolubil – glicogenul. Acesta este genera o amorsă de glicogen, prin sinteza unei
o macromoleculă, cu masa moleculară cuprinsă formaţiuni iniţiale de 8 molecule de glucoză,
între 106 şi 107 Da, formată din 10.000-40.000 de unite între ele prin legături alfa (1→4) glicozidi-
resturi de glucoză, legate alfa (1→4) glicozidic. ce (reacţie de autoglicozilare).
Molecula are o structură ramificată: la fiecare Principala enzimă a procesului este glicogen
segment liniar de catenă, format din 10-12 res- sintetaza, ce catalizează formarea de legături alfa
turi de alfa glucoza, apare o ramificaţie, dată (1→4) glicozidice, la legarea noilor resturi de
de o legătură alfa (1→6) glicozidică. Majorita- glucoză. Pentru ramificarea moleculei de glico-
tea capetelor ramurilor sunt nereducătoare, ter- gen acţionează o altă moleculă, numită enzima de
minându-se cu gruparea -OH, în poziţia 4. Cea ramificare. Aceasta transferă un şirag de 7 mole-
mai mare parte a glicogenului se găseşte în ficat cule de glucoză, de la capătul unei catene nerami-
ficate, la C6 al unui rest de glucoză, situat mai în
interiorul moleculei de glicogen şi unde formează
o legătură alfa-1,6-glicozidică (Figura 11).
2.2.5.2. Glicogenoliza (Figura 12)
Este calea metabolică de mobilizare a glu-
cozei din glicogen. Produsul final al căii diferă,
Figura 11. Sinteza glicogenului după tipul de ţesut, astfel:
- în ficat, produsul final este glucoza, care se
(până la 10%, din masa totală) şi în muşchi (ma- eliberează în circulaţie, de unde este utilizată de
ximum 1% din masa totală). Cele două ţesuturi ţesuturi, în special de cele insulinodependente;
stochează glicogen în scopuri diferite: - în muşchi, produsul final este glucozo-
- După o masă bogată în glucide, ficatul sin- 6-fosfat, deoarece la acest nivel lipseşte enzima
tetizează şi depozitează glicogen, ce va fi utilizat glucozo-6-fosfatază şi, astfel, produsul glicoge-
în obţinerea de glucoză pentru menţinerea glice- nolizei este utilizat doar în scopuri energetice
miei în perioadele de foame; proprii.
Glicogenoliza nu este calea inversă a sinte- Prin acest mecanism, insulina va stimula
zei glicogenului. Enzima cheie a procesului este glicogenogeneza şi va inhiba glicogenoliza, în
fosforilaza, care clivează legături alfa 1→4 gli- ficat şi muşchi, efectul produs fiind scăderea gli-
cozidice, la capetele nereducătoare şi, în acelaşi cemiei şi creşterea rezervelor de glicogen. Hor-
timp, fosforilează glucoza, cu formare de gluco- monii hiperglicemianţi vor promova acţiuni opu-
zo-1-fosfat. Acţiunea fosforilazei este continuă se insulinei, acţiunea lor fiind focalizată pe ficat
şi se opreşte la patru resturi de glucoză de prima şi miocard (glucagon), sau pe muşchi scheletici
ramificaţie, când va intra în acţiune o altă enzi- şi ficat (adrenalină).
mă, enzima de deramificare, ce posedă activitate
alfa 1→6 glicozidică. 2.2.6. Calea pentozofosfaţilor
Glucidele nu sunt doar substraturi energo-
2.2.5.3. Reglarea metabolismului gene, ci ele participă la sinteze de nucleotide,
glicogenului glicolipide şi glicoproteine. Calea pentozofosfa-
● Reglarea de substrat ţilor se desfăşoară în citoplasmă, utilizează ca
Glucozo-6-fosfat, moleculă precursor, va precursor glucoza-6-fosfat şi produce riboză-5-
stimula gluconeogeneza, în timp ce glucoza din fosfat şi NADPH,H+. Cei doi produşi sunt foarte
sânge, ca produs final, va inhiba glicogenoliza. importanţi: riboză-5-fosfat pentru sinteza de nu-
Practic, glicemia va controla metabolismul gli- cleotide, iar NADPH,H+, în reacţiile de sinteză,
cogenului din ficat. În timpul contracţiei muscu- ca sursă de hidrogen.
lare, creşterea concentraţiei calciului va stimula Sinteza de acizi graşi şi colesterol necesită
glicogenoliza, sincronizând astfel intensitatea NADPH,H+ şi, de aceea, ţesuturile în care se des-
făşoară mai intens aceste sinteze (ficat, suprare-
mobilizării glicogenului cu cea a contracţiei
nale, ţesut adipos, glande sexuale, glandă mamară
musculare.
în lactaţie) sunt şi sedii ale căii pentozofosfaţilor.
● Reglarea enzimatică
NADPH,H+ este, de asemenea, implicat în reacţii
Enzimele cheie ale metabolismului glico-
antioxidante şi, din acest motiv, ţesuturile expuse
genului, glicogen sintetaza şi glicogen fosfori-
la concentraţii mari de oxigen (eritrocite, cornee)
laza, sunt reglate prin fosforilare-defosforilare,
utilizează intens calea pentozofosfaţilor.
iar enzimele ce catalizează aceste transformări,
Calea pentozofosfaţilor cuprinde două eta-
protein kinaze şi protein fosforilaze, sunt, şi ele,
pe: oxidativă şi neoxidativă (de recuperare). În
reglate prin fosforilare-defosforilare. Cascade- faza oxidativă sunt generaţi produşii căii ribo-
le de fosforilări-defosforilări sunt declanşate de ză-5-fosfat şi NADPH,H+. În general, exceptând
acţiuni hormonale sau de acţiunea calciului. În etapa de diviziune celulară, necesarul celular de
timp ce glicogen sintetaza este activă sub formă NADPH,H+ este superior celui de riboză-5-fos-
defosforilată, fosforilaza este activă sub formă fat şi, ca atare, organismul, pentru a nu pierde un
fosforilată, astfel că acţiunea protein kinazei, ce potenţial energetic important, recuperează ribo-
le fosforilează pe amândouă, va produce inacti- ză-5-fosfat, prin reconversia acestuia în glucozo-
varea glicogen sintetazei – blocarea glicogenezei 6-fosfat, în cadrul fazei neoxidative.
şi activarea fosforilazei – activarea glicogenoli- Faza oxidativă
zei. În acest fel se obţine un efect unitar, mobili- %2#&%2#&
!&
zarea glicogenului. $3# 3*
+

( 3*
+

*+* 4
(
● Reglarea hormonală ,!-.,/"! 00
Metabolismul glicogenului va fi influenţat %2#& %2#&&

"!
de hormonii hiper- şi hipoglicemianţi. Aceştia, 3*

+

(6#
3*
+

după legarea de receptorii celulari specifici, de- 5

clanşează cascade de fosforilări-defosforilări,

ce vor afecta starea de fosforilare şi, implicit, Calea este activată după un aport alimentar,
funcţionarea enzimelor cheie din metabolismul excesul de glucoză permiţând desfăşurarea căii
glicogenului. pentozofosfaţilor. Enzimele cheie ale căii sunt
Glicogen Glucozã Fructoza Ca tratament, fructoza, administrată intra-

Pi ATP
FRUCTOKINAZÃ venos, a fost utilizată ca înlocuitor de glucoză, la
Glucozã-6-P
ADP
pacienţii cu diabet zaharat. S-a demonstrat, însă,
Fructozo-1-P
că excesul de fructoză produce hiperlactatemie,
ALDOLAZA B
hipertrigliceridemie şi hiperuricemie. Acest tra-
Fructozã-6-P
tament a fost rapid abandonat, deoarece, prin
Pi
Gliceraldehidã
intermediul triozelor fosfat, fructoza se transfor-
DHAP
Fructozã 1,6 P2 mă în glucoză, prin gluconeogeneză, accentuând
hiperglicemia.
Gliceraldehid-3-P
GLICOLIZÃ 2.4. Glicemia şi reglarea ei
Piruvat Lactat
În perioada à jeun, concentraţia normală a
glucozei este cuprinsă între 70 şi 110 mg/dl, în
Acetil-CoA Trigliceride cea postprandială creşte, până la 120-140 mg/dl, iar
Figura 13. Principalele căi metabolice în care în post scade (60-70 mg/dl). Menţinerea constan-
este implicată fructoza tă a glicemiei se numeşte homeostazie glucidică,
proces ce asigură, în mod permanent, glucoza
glucozo-6-fosfat dehidrogenaza şi 6-fosfoglu- necesară ţesuturilor glucozodependente, precum
conatdehidrogenaza, ele fiind activate de NADP şi producerea sau stocarea acesteia. Homeostazia
şi insulină şi inhibate de acil-CoA şi hormonii glucidică se realizează prin mecanisme fiziolo-
hiperglicemianţi. gice şi biochimice.
Dintre cele fiziologice amintim declanşarea
2.3. Metabolismul fructozei (Figura 13) senzaţiei de foame, în hipoglicemie, şi glucoz-
În sursele alimentare, fructoza se găseşte în uria, în hiperglicemie (>180 mg/dl).
miere, majoritatea fructelor, dar sursa predomi- În ceea ce priveşte mecanismele biochimice
nantă rămâne zahărul. Deşi fructoza este absor- implicate în reglarea glicemiei, acestea depind de
bită mai lent decât glucoza, la nivel intestinal, starea fiziologică, raportată la aportul alimentar:
ea se metabolizează mult mai rapid, preponde- postprandial precoce sau postprandial tardiv.
rent în ficat, rinichi, intestin, pe calea aldolazei şi Postprandial precoce, excesul de glucoză
fructokinazei (în timp ce, în veziculele seminale, din surse alimentare impune utilizarea ei şi sto-
retină, vase sangvine, nervi periferici, se utili- carea excesului, sub formă de glicogen sau de
zează calea poliol). lipide. Această etapă este dominată de acţiunea
În lichidul seminal, fructoza, în concentra- insulinei, care creşte permeabilitatea celulară
ţii de 200 mg/dl, este principalul monozaharid şi pentru glucoză şi stimulează metabolizarea glu-
reprezintă sursa energetică a spermatozoizilor, în cozei, pe căi metabolice, ca: glicoliza, glicoge-
drumul lor spre ovul. Avantajul utilizării fructo- nogeneza, calea pentozofosfaţilor, sinteza de
zei în acest caz este că bacteriile, ce ar putea con- acizi graşi şi trigliceride. În acelaşi timp, insulina
cura cu spermatozoizii pentru surse energetice, inhibă căile metabolice ce produc sau scot glu-
preferă glucoza în locul fructozei. coza din rezerve: gluconeogeneza, glicogenoli-
În veziculele seminale, fructoza se obţine za, lipoliza. Acţiunea insulinei se realizează prin
din glucoză pe calea poliol. reglarea activităţii fosforilare – defosforilare, sau
a sintezei enzimelor cheie ale căilor metabolice
NADPH,H+ NADP+ NAD+ NADH,H+
controlate.
Postprandial tardiv (stare de foame) apare
Glucoz Sorbitol Fructoz un deficit de glucoză, urmare a lipsei aportului
alimentar, fapt ce impune producerea de glucoză
Reductaza Sorbitol
aldolazei dehidrogenaza şi de surse energetice alternative. Această etapă
se caracterizează prin acţiunile hormonilor hiper-
glicemianţi (concomitent cu stoparea secreţiei de ză, în muşchi. În acelaşi timp, acizii graşi inhi-
insulină), ce exercită efecte opuse insulinei, sti- bă căile metabolice ce utilizează glucoza. Dintre
mulând atât căile metabolice ce produc glucoză: hormonii hiperglicemianţi, mai importanţi sunt:
gluconeogeneză hepatică şi renală, glicogenoliză glucagonul, cu acţiune hepatică preferenţială, ca-
hepatică şi musculară, cât şi pe cele ce produc tecolaminele (ce acţionează preferenţial la nivel
surse energetice alternative: lipoliză, în ţesutul muscular), glucocorticoizii, tiroxina şi hormonul
adipos, catabolismul acizilor graşi şi proteoli- de creştere.
3. Metabolismul lipidic
3.1. Digestia lipidelor

3.2. Absorbţia lipidelor
3.3. Catabolismul acizilor graşi
3.3.1. Activarea acizilor graşi
3.3.2. Transportul în mitocondrie
3.3.3. β-oxidarea
3.3.4. Bilanţul şi randamentul energetic al β-oxidării
3.4. Biosinteza acizilor graşi
3.5. Metabolismul glicerolului
3.6. Metabolismul trigliceridelor
3.6.1. Metabolismul trigliceridelor exogene
3.6.2. Metabolismul trigliceridelor din ţesutul adipos
3.6.3. Metabolismul trigliceridelor în ficat
3.7. Metabolismul colesterolului
3.7.1. Sinteza colesterolului
3.7.2. Reglarea sintezei colesterolului
3.7.3. Catabolismul şi eliminarea colesterolului
3.7.4. Căi de transformare a colesterolului
3.7.5. Reglarea sintezei receptorilor LDL
3.7.6. Reglarea sintezei hepatice a acizilor biliari primari
3.8. Metabolismul corpilor cetonici
3.8.1. Cetogeneza
3.8.2. Cetoliza
3.8.3. Reglarea metabolismului corpilor cetonici
3.8.4. Cetogeneza patologică
3.1. Digestia lipidelor absorb prin peretele intestinal, ajungând în vena

Trigliceridele. Aportul zilnic de lipide este portă. La nou-născut, lipaza bucală şi gastrică
de 100-150 g, din care 90-95% trigliceride, iar hidrolizează 30% dintre lipidele conţinute în
restul colesterol, fosfolipide şi vitamine liposo- laptele matern. Diacilglicerolii şi acizii graşi cu
lubile. În cavitatea bucală şi în stomac se secretă catena lungă trec în duoden, unde asupra lor vor
lipaze, active în domeniul de pH = 3-6. În timpul acţiona lipazele intestinale, pancreatice, sărurile
meselor, proteinele alimentare tamponează par- biliare şi pH-ul alcalin din intestin. Sărurile bi-
ţial pH-ul acid din stomac, permiţând acţiunea liare, compuşi puternic tensioactivi, joacă rol de
acestor lipaze. Acestea hidrolizează triacilgli- detergenţi, emulsionând picăturile lipidice mari,
cerolii, în diacilgliceroli şi acizi graşi cu cate- în particule mici, care permit accesul cât mai di-
nă medie şi scurtă. Ultimii, relativ hidrofili, se rect al lipazelor, iar pH-ul slab alcalin va modi-
fica, spre dreapta, echilibrul reacţiei de hidroliză Glicerolul, care este o moleculă hidrofilă, va
a acilglicerolilor, datorită transformării acizilor traversa peretele intestinal, folosind canale trans-
graşi (produşi de reacţie) în săpunuri, prin reac- membranare, numite aquagliceroporine. Deoare-
ţie cu mediul alcalin. În plus, săpunurile forma- ce acizii graşi liberi sunt toxici pentru celulă, în
te, compuşi tensioactivi şi ei, vor participa, de citoplasmă ei sunt ataşaţi de proteine specifice,
asemenea, la emulsionarea lipidelor în lumenul numite FABP (fatty acid binding proteins).
intestinal. În celula intestinală, pe seama lipidelor
Pentru ca lipaza pancreatică să poată acţiona absorbite, are loc resinteza de trigliceride şi de
asupra acilglicerolilor, aceştia formează, împreu- fosfolipide şi esterificarea colesterolului. Acizii
nă cu sărurile biliare, un miceliu, în care sărurile graşi sunt mai întâi activaţi la acil-CoA în reticu-
biliare, ce au grupările -OH orientate spre exte- lul endoplasmic.
rior, leagă lipaza. Acţiunea lipazei va fi favori- Prin fosforilare, glicerolul este activat la
zată de prezenţa colipazei pancreatice, proteină glicerol-3-fosfat. Utilizându-se, ca precursori,
care realizează asocierea dintre lipază şi miceliul 2-monoacilglicerol, glicerol-3-fosfat şi acil-
lipidic. În acest mod se realizează atât dispersia CoA, se vor resintetiza trigliceride. Colesterolul,
picăturilor lipidice, cât şi contactul lipid – lipază. sub acţiunea enzimei acil-CoA-colesterol-acil-
Acţiunea de dispersie a picăturilor lipidice este transferază (ACAT), este esterificat cu diverşi
accelerată de sărurile acizilor graşi, de lizoleciti- acizi. Trigliceridele resintetizate, împreună cu
ne şi de proteinele degradate. alte tipuri de lipide (fosfolipide, colesterol, es-
În cursul digestiei, lipaza pancreatică hidro- teri de colesterol, vitamine liposolubile) şi pro-
lizează specific legăturile esterice din poziţiile 1 teine (apo B-48 şi apo C-2), vor fi încapsulate
şi 3 din trigliceride, proces în urma căruia rezultă în particule lipoproteice specifice, numite chi-
două molecule de acizi graşi şi 2-monoacilgli- lomicroni. Acestea se prezintă ca picături gra-
cerol. Aproximativ 75% dintre trigliceridele di- se, cu un diametru de 1 micron şi densitatea de
gerate sunt transformate şi absorbite, sub formă 0,95 grame/cm3, ce conţin 2% proteine şi 98%
de 2-monoacilgliceroli, în timp ce restul de 25%, lipide, dintre care 88% trigliceride, 8% fosfoli-
deşi se transformă iniţial în 2-monoacilglicerol, pide, 3% colesterol esterificat şi 1% colesterol
izomerizează, apoi, la 1-monoacilglicerol, care, liber. Acizii graşi cu catenă scurtă şi glicerolul
sub acţiunea lipazei, hidrolizează la glicerol şi trec direct în vena portă.
acid gras. Chilomicronii sunt secretaţi extracelular,
În acest fel, digestia trigliceridelor produce colectaţi de vasele limfatice locale şi transportaţi
2-monoacilglicerol, acizi graşi şi glicerol. spre vena subclaviculară stângă, de unde vor in-
Fosfolipidele sunt hidrolizate de fosfoli- tra în circulaţia sanguină. Postprandial precoce,
pazele din sucul pancreatic, mai întâi în pozi- plasma are un conţinut ridicat de chilomicroni,
ţia 2, rezultând lizolecitine, apoi în restul pozi- ceea ce îi conferă un aspect albicios, opales-
ţiilor, cu producerea de acizi graşi, glicerol şi cent. La nivelul capilarelor tisulare, dar nu şi în
aminoalcooli. creier şi ficat, se găseşte enzima lipoproteinlipaza
Colesterolul se găseşte sub formă de coles- (LPL), ce se ataşează, printr-un braţ proteoglican
terol esterificat (alimente, bilă, celule descua- heparan-sulfat, de suprafaţa capilarului endote-
mate), care, sub acţiunea colesterol esterazei, se liului. La trecerea chilomicronilor, trigliceride-
transformă în colesterol liber şi acizi graşi. le din componenţa acestora sunt hidrolizate de
LPL, până la acizi graşi şi glicerol, din care ma-
3.2. Absorbţia lipidelor joritatea migrează în ţesut. Această enzimă poate
Miceliile, ce conţin acizii graşi şi colesterol, fi solubilizată, prin injectarea de heparină, astfel
fac contactul cu microvilii celulelor epiteliale, la că evaluarea activităţii sale în laborator se face
nivelul regiunii proximale a jejunului, permiţând prin analiza activităţii, înainte şi după adminis-
2-monoacilglicerolilor şi acizilor graşi să tra- trarea heparinei.
verseze peretele intestinal, utilizând transportori În urma acţiunii LPL, majoritatea compo-
specifici. nentelor din chilomicroni trec în ţesuturi, chi-
LIPIDE ALIMENTARE
Digestie, absorbþie, hidrolizã
Glicerol Acizi graº i
LIPIDE ENDOGENE
Steroizi
Glicerol -3P Acil- CoA
Colesterol
Trioze - P Piruvat Acetil-CoA
Corpi cetonici
Glucozã Ciclul citric
Energie
Figura 14. Principalele căi de metabolizare a lipidelor
lomicronii îşi reduc volumul cu 90% şi plasma 3.3.1. Activarea acizilor graşi
redevine limpede (clarificarea plasmei). Se desfăşoară în membrana mitocondrială
După hidroliza tisulară a trigliceridelor, chi- externă şi constă în reacţia:
lomicronii reziduali sunt captaţi de ficat, unde
restul componentelor – fosfolipide şi colesterol Acid gras + CoA-SH + ATP tiokinază
esterificat – sunt hidrolizate la componentele de acil~S-CoA + AMP + PPi
bază. Timpul de viaţă al chilomicronilor, de la
pirofosforilază
secreţie enterocitară, până la endocitoza hepati- PPi 2Pi
că, este de aproximativ o oră.
În continuare, metabolismul componentelor Hidroliza pirofosfatului asigură ireversibi-
lipidice se desfăşoară intracelular. litatea procesului, precum şi formarea legăturii
Căile de metabolizare a lipidelor pot fi rezu- macroergice acil ~S-CoA .
mate ca în Figura 14.
3.3.2. Transportul în mitocondrie
3.3. Catabolismul acizilor graşi Acil~S-CoA cu catenă scurtă pot traver-
Acizii graşi sunt constituenţi obligatorii ai sa direct membrana mitocondrială, în timp ce
tuturor categoriilor de lipide şi, de asemenea, acil~S-CoA cu catenă medie şi lungă utilizează
moleculele organice cu cel mai ridicat potenţial un transportor specific, numit carnitină.
energetic din organism, fapt ce explică şi utiliza-
rea trigliceridelor ca formă de depozitare a ener- 3.3.3. β-oxidarea
giei, în ţesutul adipos. Oxidarea totală a 1 mol Principala cale de catabolizare a acizilor
de acid palmitic eliberează 2338 kcal, în timp ce graşi este β-oxidarea, prin care acil-CoA se trans-
oxidarea a 1 mol de glucoză, numai 686 kcal. formă în acetil-CoA, iar echivalenţii reducători
Catabolismul acizilor graşi are loc în toate rezultaţi, transportaţi şi de NADH+H+ şi FADH2,
ţesuturile, cu excepţia creierului şi a eritrocitelor sunt transferaţi direct catenei respiratorii, situa-
– ţesuturi glucozo-dependente –, intramitocon- tă în imediata vecinătate a enzimelor β-oxidării.
drial, într-o zonă învecinată cu catena respirato- Succesiunea de reacţii, prin care se detaşează o
rie, fapt ce uşurează transferul de hidrogen, re- moleculă de acetil-CoA din acil-CoA cu n atomi
zultat din dehidrogenarea acizilor graşi, direct la de carbon, se repetă de n/2 – 1 ori, rezultatul final
catena respiratorie. Pentru a putea fi catabolizaţi fiind n/2 molecule de acetil-CoA. Calea metabo-
la nivel mitocondrial, acizii graşi din citoplasmă lică descrisă mai sus este valabilă pentru acizii
trebuie să parcurgă următoarele etape: graşi saturaţi cu număr par de atomi de carbon.
3.3.4. Bilanţul şi randamentul energetic al Procese premergătoare sintezei. Acetil-CoA

β-oxidării se consumă, în primul rând, în ciclul citric, unde,
Ecuaţia generală a β-oxidării acidului pal- în prima etapă (ireversibilă), condensează cu aci-
mitic este: dul oxalacetic, formând acidul citric. Asigurarea
necesarului de energie duce la saturarea ciclului
O citric, prin acţiunea inhibitoare a ATP asupra izo-
citratdehidrogenazei, fapt ce generează acumu-
H3C-(CH2)─C S-CoA + 7CoA - SH+7 NAD++ lare de acid citric.
+ 7FAD + 7H2O 8CH3─CO S-CoA + Acetil-CoA, formată în mitocondrie, nu poa-
+ FADH2 + 7(NADH+H+) te traversa membrana mitocondrială, astfel încât
excesul de acetil-CoA va trece în citoplasmă (se-
Moleculele de acetil-CoA vor fi oxidate în diul sintezei acizilor graşi), utilizând citratul ca
ciclul citric, conform ecuaţiei: sistem de navetare. Astfel, citratul poate traversa
O membrana mitocondrială, iar în citoplasmă se
scindează în acetil-CoA şi oxaloacetat. Acetil-
CH3─C S-CoA + 3NAD+ + FAD+ + ADP +Pa+ CoA va fi utilizat în sinteza de acizi graşi, în timp
+ 2H2O 2CO2 + 3(NADH+ H+) + FADH2+ ce oxaloacetatul va fi retransformat în piruvat şi
+ ATP + CoA - SH retrimis în mitocondrie, unde va forma o nouă
moleculă de acid citric.
Prin oxidarea a opt molecule de acetil-CoA Transportul, prin intermediul acidului ci-
în ciclul citric, urmată de fosforilarea oxidativă tric reprezintă legătura dintre ciclul citric şi bio-
de lanţ respirator, se vor produce aproximativ sinteza acizilor graşi, în ce priveşte asigurarea
108 molecule de ATP. necesarului de acetil-CoA şi a echivalenţilor
reducători.
3.4. Biosinteza acizilor graşi Astfel, în cazul sintezei unei molecu-
Excesul de calorii, de obicei de natură gluci- le de acid palmitic, vor fi necesare 8 molecule
dică, se stochează, prin convertire în acizi graşi, şi de acetil-CoA şi 14 de NADPH,H+, din care 8
se depozitează, sub formă de trigliceride, în toate de NADPH,H+ formate la transportul în cito-
ţesuturile, dar predominant în ţesutul adipos. plasmă a celor 8 molecule de acetil-CoA, res-
Precursorul sintezei este acetil-CoA, com- tul de 6 de NADPH,H+ fiind asigurate de calea
pus ce provine din catabolismul glucidic, în pri- pentozofosfaţilor.
mul rând, şi din cel proteic, în mod secundar.
Condiţiile necesare desfăşurării biosintezei Reglarea biosintezei acizilor graşi
sunt: Din punct de vedere metabolic, biosinteza
• saturarea ciclului citric (asigurarea nece- acizilor graşi este un proces caracteristic fazei
sarului energetic); anabolice şi depinde de disponibilul de ATP şi
• asigurarea necesarului de acetil-CoA la NADPH, H+. Enzima ce controlează calea meta-
locul sintezei; bolică este acetil-CoA-carboxilaza, reglată prin
• asigurarea necesarului de hidrogen, trans- procesul de fosforilare – defosforilare (forma ac-
portat de NADPH,H+; tivă – defosforilată) şi având ca efectori aloste-
• funcţionarea normală a enzimelor proce- rici pozitivi citratul şi glicerofosfatul, iar ca efec-
sului de biosinteză. tor alosteric negativ acil-CoA (reglare feedback
prin produs final).
Localizarea procesului depinde de tipul de Insulina stimulează procesul de sinteză a
biosinteză. Astfel, sinteza de novo are loc în ci- acizilor graşi, atât direct, favorizând activitatea
toplasmă, în timp ce alungirea catenei acizilor enzimelor acil-CoA-carboxilaza şi ATP-citrat-
existenţi se realizează în mitocondrii şi în reticu- liaza, cât şi indirect, prin stimularea căilor me-
lul endoplasmic (Figura 15). tabolice ce furnizează molecule precursori pen-
Acil - CoA
NADP+
Pentozo-fosfati
Glucozã
NADPH,H+
Malonil Co-A
NAD+
ATP Acetil - CoA

NADH,H+ carboxilaza
CO2
Acetil-CoA
NADPH,H+ NADP+ NAD+ NADH,H+
Piruvat Malat Malat

Oxaloacetat
Enzima malicã
CO2 dehidrogenaza
ADP+Pi Citrat
liaza
ATP
CoA
Citrat
citoplasma
mitocondrie
ATP exces
_
Piruvat piruvat
CO2 dehidrogenaza
ATP
piruvat
carboxilaza
Acetil-CoA Izocitrat
ADP+P dehidrogenaza
Oxaloacetat Citrat
Ciclul Krebs
Figura 15. Transformarea glucozei excedentare în acizi graşi, ce vor fi depozitaţi sub formă de trigliceride
tru sinteză: calea pentozofosfaţi → NADPH,H+ a) în ţesutul adipos

şi catabolismul oxidativ complet al glucozei → NADH+H+ NAD+
acetil-CoA. Dihidroxiacetonfosfat Glicerol-3-P
Glicerol-3-P dehidrogenaza
Hormonii hiperglicemianţi – adrenalină şi
glucagon – inhibă procesul, prin inhibarea acti- b) în ficat şi intestin
vităţii enzimei acil-CoA-carboxilaza.
Glicerol kinaza
Glicerol + ATP Glicerol-3-P + ADP
3.5. Metabolismul glicerolului
Sursele de glicerol din organism sunt: c) în celulele mucoasei intestinale, unde
• catabolismul triacilglicerolilor; 2-monoacilglicerolul este corespondentul formei
• catabolismul glucozei, cu formare de activate a glicerolului.
dihidroxiacetonfosfat;
• glicerol-3-fosfat Fosfatază glicerol + Pi. În ţesutul adipos nu funcţionează glicerolki-
naza, astfel că unica sursă de glicerol-3-P rămâne
Ca orice precursor al unei căi metabolice, dihidroxiacetonfosfatul, ceea ce explică depen-
glicerolul este transformat mai întâi în forma ac- denţa ţesutului adipos de metabolismul glucozei
tivă metabolic, glicerol-3-fosfat, ceea ce se poate şi de acţiunea insulinei. Sub forma activă, de
realiza în mai multe variante: glicerol-3-P, glicerolul este utilizat în sinteza de
)
Dihidroxiacetonfosfat Glucozã
NADH, H+
Glicerol-3-P
ğesut adipos dehidrogenaza Ficat, rinichi, glanda mamarã, bilã
NAD+ ADP ATP
Glicerol-3P Glicerol
Glicerol kinaza
Glicerol-3-P 2 acil-CoA
acil transferaza
2 CoASH
Acil Co-A CoASH
Pi
Acid fosfatidic Trigliceridã
Figura 16. Etapele sintezei trigliceridelor în ţesutul adipos
lipide (trigliceride, fosfolipide etc.), în gluconeo- 3.6.2. Metabolismul trigliceridelor din

geneză şi în glicoliză. ţesutul adipos
Sinteza trigliceridelor (lipogeneza) – se rea-
3.6. Metabolismul trigliceridelor lizează conform schemei următoare (Figura 16).
Metabolismul trigliceridelor se desfăşoară Trigliceridele sintetizate vor fi stocate în
preponderent în ficat, ţesut adipos şi intestin. adipocit, sub forma unor picături lipidice. Etapa
ce controlează această cale metabolică este cea
3.6.1. Metabolismul trigliceridelor a formării de glicerol-3-fosfat din dihidroxiace-
exogene tonfosfat. Deoarece dihidroxiacetonfosfatul este
Trigliceridele exogene sunt metabolizate de un produs intermediar al glicolizei, cale metabo-
către LPL din endoteliul vascular al ţesuturilor lică controlată de insulină, insulina va controla,
astfel, şi sinteza trigliceridelor, în ţesutul adipos.
(în ţesutul adipos, muşchi scheletici, miocard,
plămâni, rinichi, aortă, dar nu în ficat şi creier).
Catabolismul trigliceridelor (lipoliza) – are
Un procent de 90% dintre trigliceridele chi-
loc conform schemei:
lomicronilor sunt hidrolizate astfel. KM al LPL
din ţesutul adipos este de 10 ori mai mare decât Etapa limitativă a căii este cea catalizată de
în miocard, astfel încât, după prânz, perioadă cu lipaza hormon dependentă, în acest fel evitân-
un titru ridicat de trigliceride în sânge, acestea du-se acumularea de mono- şi diacilgliceroli în
sunt utilizate de ţesutul adipos. În perioada de celula adipoasă. Triglicerid (hormon) lipaza este
foame, trigliceridele, aflate într-o concentraţie reglată prin mecanismul de fosforilare – defosfo-
plasmatică mult mai mică, vor putea fi utilizate rilare, forma fosforilată fiind cea activă biologic.
numai de miocard şi muşchii scheletici. Enzima mai este reglată şi hormonal, fiind sti-
mulată de ACTH, TSH, catecolamine, glucagon, Acizii graşi şi glicerolul activat vor reac-
vasopresină şi inhibată de insulină, prostaglan- ţiona între ei, formând trigliceride, cantitatea
dine E, acid nicotinic. Acizii graşi şi glicerolul zilnică fiind cuprinsă între 25 şi 50 g. Spre deo-
trec în plasmă, unde acizii graşi hidrofobi se lea- sebire de ţesutul adipos, glicerolul-fosfat nu pro-
gă de albumină, constituind fracţiunea acizilor vine numai din dihidroxiacetonfosfat, ci şi din
graşi liberi (AGL) – valori normale 5-20 mg/dl. fosforilarea glicerolului. În paralel, în ficat se
Concentraţia AGL este minimă după prânz, dar mai sintetizează glicerofosfolipide, colesterol şi
creşte ulterior, în starea de foame ajungând la proteine. În cazul asigurării acestora în cantităţi
valori de 5 ori mai mari. AGL formaţi constituie îndestulătoare, are loc constituirea unui complex
alternativa energetică a ţesuturilor (cu excepţia lipoproteic, numit VLDL (lipoproteine de densi-
celor glucozo-dependente), în condiţiile scăde- tate foarte joasă), asemănător chilomicronilor, de
rii concentraţiei glucozei, în perioada de foame. care diferă, însă, în primul rând, prin tipul şi con-
În acest fel, se conservă glucoza rămasă, pentru centraţia apolipoproteinelor (apo B100 aici, sunt
creier şi eritrocite, în timp ce, pentru muşchi, majoritare, iar apoC şi apoE se găsesc în canti-
miocard, rinichi, AGL vor constitui substratul tăţi mai mici). VLDL are ρ = 0,97 grame/cm3 şi
energetic, preferat şi alternativ. În aceste ţesuturi, o compoziţie ce cuprinde 7% proteine şi restul
după activare şi transport în mitocondrie, AGL lipide, dintre care 57% trigliceride, 20% fosfoli-
vor fi supuşi β-oxidării, în scop energetic. pide, 15% colesterol esterificat şi 8% colesterol
Ţesutul adipos este considerat principalul liber. Particulele VLDL sunt secretate în exterio-
loc al acţiunii insulinei, el constituindu-se practic rul hepatocitelor, prin exocitoză, după care cir-
sub influenţa acesteia (ţesutul adipos are foarte culă, în plasmă, timpul de viaţă fiind de 15-60 de
puţini receptori pentru glucagon). Insulina favo- minute. Metabolizarea trigliceridelor din VLDL
rizează formarea precursorilor lipogenezei prin: are loc în capilarele tisulare, sub acţiunea LPL
● stimularea LPL, ce hidrolizează trigli- din endoteliul capilar, asemănător cu cataboliza-
ceridele din chilomicroni, cu formarea de acizi rea chilomicronilor.
graşi ce intră în adipocite;
● stimularea intrării glucozei în ţe- 3.7. Metabolismul colesterolului
sut, urmată de glicoliză, având ca rezultat Colesterolul, C27H45-OH, este o moleculă
dihidroxiacetonfosfat. lipidică (Figura 17) cu o importanţă aparte în
Insulina stimulează enzima cheie a sintezei organismul uman, fiind component esenţial al
trigliceridelor, glicerol-3-fosfat acil transferaza, membranelor celulare, al lipoproteinelor plas-
şi inhibă enzima cheie a hidrolizei trigliceride- matice, precursorul sintezei hormonilor steroizi,
lor: lipaza hormonsensibilă. În ţesutul adipos, lial acizilor biliari şi al vitaminei D.
poliza materializată prin hidroliza trigliceridelor
debutează o dată cu diminuarea concentraţiei de
insulină în perioada de foame, când nu mai este
activată glicerol-3-fosfat acil transferaza şi se
dezinhibă, prin activarea fosforilării, lipaza hor-
mondependentă. În plus, în stres, efectele sunt
intensificate de acţiunea catecolaminelor. O
Figura 17. Structura colesterolului
3.6.3. Metabolismul trigliceridelor în ficat
Precursorul sintezei trigliceridelor în ficat Corpul uman conţine aproximativ 140 g de
îl constituie excesul de AGL din plasmă, care, colesterol, în cea mai mare parte sub formă liberă
ajungând în ţesutul hepatic, pot suferi două tipuri (neesterificat), localizat în membrane celulare, în
de transformări: special în ţesutul nervos. Colesterolul esterificat
- sinteza de trigliceride circulante endogene; se găseşte în cortexul suprarenal şi în lipoprotei-
- cetogeneza. nele plasmatice. El provine atât din alimentaţie
– ½ din necesar –, cât şi din sinteză endogenă,
în ficat şi intestin. Din colesterolul sintetizat în economisirea energiei, organismul preia coleste-
ficat, cantitatea cea mai importantă se exportă rol din alimentaţie, dar, şi în lipsa aportului, el
sub trei forme: colesterol biliar, acizi biliari şi şi-ar putea sintetiza, fără dificultate, tot necesarul
colesterol circulant (în lipoproteine). Colestero- de colesterol.
lul circulă în organism pe calea lipoproteinelor
plasmatice, între acestea şi ţesuturi existând un 3.7.2. Reglarea sintezei colesterolului
permanent transfer. Reglarea sintezei cuprinde trei laturi: meta-
Prin alimentaţie, aportul acestei substanţe bolică, enzimatică şi hormonală.
provine din alimentele bogate în colesterol: găl- În cadrul reglării metabolice, un rol impor-
benuş de ou, ficat, creier (cantitatea totală, zil- tant îl are asigurarea cu precursori, ca acetil-
nică, ce ajunge în intestin este de aproximativ CoA, ATP, NADPH+H+, ceea ce indică faptul că
1 g). sinteza colesterolului este componentă a fazei
Colesterolul alimentar, preponderent sub anabolice a metabolismului. În plus, cantitatea
formă esterificată, este hidrolizat de colesterol de colesterol de aport alimentar este un factor de
esteraza pancreatică, apoi trece în enterocite, reglaj negativ al sintezei endogene.
unde, sub acţiunea enzimei acil-CoA colesterol- Reglarea enzimatică este strâns legată de
aciltransferaza (ACAT), este din nou esterificat reglarea hormonală, practic, acţiunea hormona-
şi inclus în fracţiunea lipoproteică a chilomicro- lă constând în modularea activităţii enzimelor
nilor. După hidroliza endotelială a trigliceridelor, de ritm în procesul de sinteză a colesterolului.
chilomicronii reziduali, bogaţi în colesterol, sunt Astfel insulina, stimulator al sintezei colestero-
captaţi de ficat, unde o parte (colesterol liber şi lului, stimulează defosforilarea enzimei de ritm
esterificat) sunt incluşi în fracţiunea lipoproteică
HMG-reductaza, trecând enzima în formă acti-
a VLDL, ce transferă lipidele hepatice de sinteză
vă. Hormonii hiperglicemianţi (glucagon, corti-
spre restul ţesuturilor. După transferul trigliceri-
zol, estrogeni, tiroxină) stimulează fosforilarea
delor la nivel endotelial, VLDL reziduali revin
HMG-reductazei, inactivând enzima şi inhibând,
în ficat, se încarcă cu colesterol, transformân-
astfel, sinteza colesterolului. Statinele, inhibitori
du-se în fracţiunea LDL, ce devine principalul
ai HMG-reductazei, blochează sinteza celulară
distribuitor de colesterol tisular. Excesul tisular
de colesterol, favorizând preluarea unei cantităţi
de colesterol este colectat şi readus în ficat de un
sporite de LDL din plasmă, efectul fiind reduce-
alt tip de lipoproteină, HDL.
rea colesterolemiei.
3.7.1. Sinteza colesterolului
Biosinteza are loc în toate celulele nucleate, 3.7.3. Catabolismul şi eliminarea
dar mai ales în ficat (peste 50%) şi intestin (apro- colesterolului
ximativ 15%), restul, în tegumente şi ţesuturi en- În organismul uman nu există o cale meta-
docrine: cortex suprarenal, organe sexuale, corp bolică de degradare a nucleului steranic şi, ca ur-
galben. Acest proces depinde de aportul şi de ab- mare, formele sub care este eliminat colesterolul
sorbţia colesterolului alimentar, existând o rela- din organism sunt derivaţi ai nucleului steranic.
ţie invers proporţională între cele două procese. Căile de eliminare sunt:
Astfel, biosinteza hepatică este inhibată de con- 1. Cale biliară:
centraţia crescută a chilomicronilor reziduali, în • colesterol biliar → intestin → reducere la
timp ce biosinteza intestinală, de sărurile biliare. coprostanol sau colestanol → fecale;
La nivel celular, procesul are loc în microzomi • acizi biliari nereabsorbiţi (0,25 g/24 de
şi în citoplasmă şi cuprinde etapele expuse în ore) → fecale;
Figurile 18 şi 19. 2. Celule epiteliale intestinale descuamate
Sinteza unei molecule de colesterol este → fecale;
intens consumatoare de energie, pentru aceas- 3. Secreţia sebacee;
ta fiind necesare 16 molecule de NADPH+H+ şi 4. Cale urinară: metaboliţi ai hormonilor
36 de molecule de ATP. Din acest motiv, pentru steroizi şi ai vitaminelor D.
(2C) acetil CoA CH3─ C~SCoA
condensarea a 3 unităţi acetil CH3
(6C) acid mevalonic HOOC─CH2─C─CH2─CH2─OH
decarboxilare CH3
OH
(5C) unităţi izoprenice ─(CH2─C═CH─CH2)─
adiţie (polimerizare a 6 unităţi izoprenice)
(30C) squalen
(2x15)
ciclizare + demetilizare
(27C) COLESTEROL
Figura 18. Etapele sintezei colesterolului

2 Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acetil-CoA
3 Hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA)
2 NADPH,H
HMG-CoA reductaza
2 NADP+
Acid mevaloncic
Figura 19. Etapa ce controlează sinteza colesterolului
3.7.4. Căi de transformare a colesterolului 3.7.5. Reglarea sintezei receptorilor LDL

1. În tegumente: colesterol → colecalcife- Sinteza receptorilor LDL depinde de con-
rol (vitamină D3); centraţia intracelulară a colesterolului, ce con-
2. În suprarenale: colesterol → hormoni trolează transcripţia genei receptorului LDL. În
corticosteroizi; acest mod, celula va prelua colesterol, din LDL
3. În glande sexuale: colesterol → hormoni plasmatice, numai în funcţie de nevoi.
sexuali steranici;
4. În ficat: colesterol → acizi biliari 3.7.6. Reglarea sintezei hepatice a acizilor
primari; biliari primari
5. În ficat şi intestin: colesterol → lipopro- Ficatul este singurul organ capabil să elimi-
teine plasmatice. ne colesterol din organism, pe cale biliară, sub
Sinteza acizi gra i
_
+ +
Lipoliz Exces AGL oxidare Acetil-CoA Ciclu Krebs
_ _
insulin _
+ glucagon
Deficit de
oxaloacetat
Inani ie Colesterol CETOGENEZĂ
Diabet
glucoz piruvat
Figura 20. Mecanismul exacerbării cetogenezei
forma colesterolului şi a acizilor biliari. Sinteza excepţia celui hepatic. În cadrul cetolizei, acidul
de acizi biliari va fi reglată de cantitatea de acizi acetoacetic şi acidul β-hidroxibutiric se transfor-
biliari reabsorbiţi la nivel intestinal, care revin în mă în acetil-CoA, în timp ce al treilea reprezen-
ficat prin circuitul enterohepatic: scăderea aces- tant al clasei, acetona, fiind volatilă, se elimină
tora va stimula sinteza hepatică. În bilă, coles- prin respiraţie (sau, secundar, se poate transfor-
terolul reprezintă componentul cu cea mai mică ma în piruvat sau lactat).
solubilitate, ceea ce favorizează fenomenul de
precipitare şi litiaza biliară, proces ce afectează 3.8.3. Reglarea metabolismului corpilor
aproximativ 20% din populaţie. Componentele cetonici
ce precipită sunt colesterolul, în special, şi acizii În condiţii fiziologice, producţia de corpi
biliari, cu rol secundar. cetonici este redusă, concentraţia normală în
sânge fiind de 1 mg/dl, iar eliminarea zilnică uri-
3.8. Metabolismul corpilor cetonici nară de aproximativ 10 mg. Reglarea metabolică
În condiţii fiziologice, metabolismul cor- depinde de metabolismul lipidic normal, cetoge-
pilor cetonici (acid acetoacetic, acid β-hidroxi- neza fiind favorizată de creşterea concentraţiei
butiric, acetonă) are o pondere redusă, însă, în mitocondriale de acetil-CoA. Ambele procese
inaniţie şi în hipoglicemii, cetogeneza devine o sunt asociate stării catabolice a organismului,
cale tot mai intensă, cu o amplitudine crescută. caracterizată prin lipoliză accentuată şi scăderea
În aceste condiţii, corpii cetonici, în cantitate proceselor anabolice, de sinteză a acizilor graşi
mare, servesc ca înlocuitor de glucoză, pentru şi a colesterolului. Lipoliza generează cantităţi
majoritatea ţesuturilor, inclusiv pentru sistemul mari de AGL, care inhibă lipogeneza, stimulând
nervos central şi eritrocite. β-oxidarea AGL, la acetil-CoA. Utilizarea acetil-
CoA, în ciclul citric, este îngreunată de deficitul
3.8.1. Cetogeneza (Figura 20) de oxaloacetat (format pe relaţia glucoză → pi-
Corpii cetonici sunt sintetizaţi, exclusiv, în ruvat → oxaloacetat), astfel că, în mod compen-
mitocondriile hepatice, din excesul de acetil- sator, va fi amplificată sinteza de corpi cetonici
CoA, provenit din oxidarea acizilor graşi. Con- şi de colesterol.
diţia de bază a cetogenezei este existenţa aces-
tui disponibil de acetil-CoA, ce nu mai poate fi 3.8.4. Cetogeneza patologică
utilizat pe căile metabolice prioritare: sinteza de Starea cronică de foame (inaniţie) şi cetoa-
acizi graşi, de colesterol sau de trigliceride. cidoza diabetică au ca trăsături comune: absenţa
secreţiei de insulină, exces de hormoni hipergli-
3.8.2. Cetoliza cemianţi, deficit celular de glucoză şi oxaloace-
Cetoliza, sau catabolismul corpilor cetonici, tat, lipoliză accentuată. Acest complex de factori
are loc în mitocondriile tuturor ţesuturilor, cu exacerbează cetogeneza, concentraţia de corpi
cetonici depăşind 100 mg/dl. Aceştia devin o lor. Cetogeneza patologică este un proces evo-
sursă energetică de bază, chiar şi creierul asigu- lutiv, ce produce, succesiv: hipercetonemie →
rându-şi 75% din necesarul energetic pe seama cetonurie → acidoză.
4. Metabolismul proteic
4.1. Digestia şi absorbţia proteinelor

4.1.1. Digestia gastrică
4.1.2. Digestia intestinală
4.1.3. Enzimele sucului pancreatic
4.1.4. Sucul intestinal
4.1.5. Absorbţia aminoacizilor
4.2. Prelucrarea metabolică a aminoacizilor
4.2.1. Regenerarea proteinelor
4.2.2. Catabolismul aminoacizilor
4.3. Relaţii tisulare în metabolizarea aminoacizilor
Metabolismul proteinelor este o componen- ţie, proteine nedigerate, din fecale) dă măsura N
tă majoră în metabolismul general, deoarece ele excretat.
realizează structura de bază a materiei vii (rol Diferenţa dintre N de aport alimentar şi N
plastic), sunt principalele molecule ce contribuie excretat = bilanţ azotat.
la procesele biochimice şi fiziologice (rol func- Acesta poate avea următoarele valori:
ţional) şi, secundar, sunt utilizate şi în scop ener- • 0 (zero): organism adult, sănătos;
getic. Aproximativ 15-20% din necesarul zilnic • + (pozitiv): creştere, gestaţie, lactaţie,
de energie este realizat de proteine, catabolismul convalescenţă;
aminoacizilor producând 5,5 kcal/mol. • - (negativ): boli consumptive, hemoragii,
Din punct de vedere chimic, proteinele sunt nutriţie dezechilibrată.
macromolecule organice, rezultate prin policon- ● Din punct de vedere calitativ, necesarul
densarea unui mare număr de aminoacizi, într-o de proteine depinde de tipul de aminoacizi conţi-
catenă polipeptidică. În procesele metabolice, nut de acestea, din punct de vedere al posibilită-
sinteza proteinelor constă în condensarea ami- ţii organismului de a-i sintetiza. Astfel, dintre cei
noacizilor, în timp ce prin hidroliza lor se obţin 21 de aminoacizi proteinogeni (Tabelul 3):
aminoacizi. - 11 sunt biosintetizabili (pot fi sintetizaţi
Necesarul de proteine al organismului pe de către organism);
unitatea de timp trebuie apreciată din punct de - 2 sunt parţial biosintetizabili (aportul exo-
vedere cantitativ şi calitativ. gen este necesar doar în perioada de creştere, în
● Pe plan cantitativ prin cunoaşterea canti- stare adultă organismul sintetizându-şi, în între-
tăţii de aminoacizi ce se metabolizează, în unita- gime, necesarul de aminoacid);
tea de timp, pe calea unor procese biochimice de - 8 sunt nesintetizabili (esenţiali), aportul
transformare ireversibilă, cu pierderea din mo- lor exogen fiind obligatoriu.
leculă a azotului (ce reprezintă 16,5% din masa Dacă numai unul dintre aminoacizii nesin-
proteinelor). Proteinele se elimină în urină (95%, tetizabili este deficitar, unele proteine nu pot fi
ca uree), transpiraţie şi fecale. Prin măsurarea sintetizate şi, în aceste conditii, bilanţul azotat
conţinutului de azot al alimentelor ingerate, se se negativează, indiferent de conţinutul celorlalţi
obţine N de aport alimentar, în timp ce, dozarea aminoacizi. În acest tip de deficit, are loc hidro-
măsurarea conţinutului de azot al produşilor de liza proteinelor de structură, din muşchi, pentru
excreţie (uree şi amoniac, din urină şi transpira- a elibera aminoacidul esenţial deficitar, restul de
Tabelul 3. Aminoacizii
Aminoacizi esenĠiali Aminoacizi neesenĠiali Aminoacizi condiĠionat esenĠiali
Izoleucin Ile Alanin Ala Arginin Arg
Leucin Leu Acid aspartic Asp Histidin His
Lizin Liz Asparagin Asn
Metionin Met Cistein Cis
Fenilalanin Phe Glicin Gli
Treonin Tre Acid glutamic Glu
Triptofan Trp Glutamin Gln
Valin Val Prolin Pro
Selenocistein Sec
Serin Ser
Tirozin Tyr
aminoacizi rezultaţi prin hidroliză catabolizân- clorhidric din sucul gastric, fapt ce duce la de-
du-se, cu eliminarea azotului. naturarea lor, prin distrugerea structurii terţiare
şi deplierea catenelor polipeptidice; proteinele
4.1. Digestia şi absorbţia proteinelor denaturate devin accesibile atacului enzimatic al
Proteinele alimentare sunt hidrolizate enzi- endopeptidazelor din stomac.
matic în tubul digestiv, până la aminoacizi, care În sucul gastric se găsesc următoarele endo-
sunt absorbiţi prin mucoasa intestinală. peptidaze: pepsina, gastricsina şi chimozina.
Enzimele proteolitice (peptidaze) acţionea- a) Pepsina este secretată de mucoasa gas-
ză asupra legăturilor peptidice din proteine şi pot trică, sub formă inactivă de pepsinogen, care,
fi împărţite în: la contactul cu HCl, sau autocatalitic, pierde
- endopeptidaze, care scindează catena po- un fragment polipeptidic de 44 de aminoacizi
lipeptidică în interiorul acesteia; (N terminal), transformându-se în forma activă,
- exopeptidaze (aminopeptidaze şi carbo- pepsina. Acţiunea catalitică a pepsinei constă în
xipeptidaze), care scindează aminoacizii N- sau scindarea legăturilor peptidice, la nivelul grupă-
C- terminali. rii amino a aminoacizilor Phe sau Tyr.
Majoritatea acestor enzime se sintetizează b) Gastricsina reprezintă 1/3-1/2 din acţiu-
sub formă catalitic inactivă, numită proenzimă nea peptidică gastrică la adult, iar la sugar
sau zimogen, pentru a preveni hidroliza proprii- aproape 100%. Enzima acţionează la un pH optim
lor structuri. Din acest motiv, procesul de activare de 3.
are loc numai în cavitatea gastrică sau în lumenul c) Chimozina (labfermentul) este o enzimă
intestinal, pentru ca enzimele activate să acţione- specifică sugarului, acţionează la un pH de 4-5 şi
ze doar asupra proteinelor alimentare. Activarea are rolul de a coagula laptele matern, reţinându-l
proenzimelor este un proces de înlăturare a unor în stomac timp de aproximativ două ore, perioa-
capete polipeptidice, blocante sau care asigură dă în care are loc hidroliza parţială, sub acţiunea
plierea lanţului polipeptidic, proces în urma că- gastricsinei, a proteinelor din lapte, peptidele re-
ruia are loc demascarea centrului activ al enzi- zultate traversând peretele gastric şi ajungând în
mei proteolitice, ce devine activă catalitic. circulaţie.
Enzimele proteolitice (peptidazele) se gă- Enzimele sucului gastric, fiind endopepti-
sesc în cele trei sucuri digestive: gastric, pan- daze, scindează 1/10-1/5 din totalul legăturilor
creatic şi intestinal. peptidice din proteinele alimentare, rezultând
polipeptide scurte.
4.1.1. Digestia gastrică Polipeptidele, generate de acţiunea pepsinei,
Prima etapă în procesul de digestie a pro- stimulează secreţia colecistokinazei în duoden,
teinelor o constituie contactul acestora cu acidul proces ce induce secreţia biliară şi intestinală.
4.1.2. Digestia intestinală intestinale. S-a stabilit că o mare parte din pro-
În lumenul intestinal, produşii digestiei gas- teinele alimentare sunt absorbite sub forma unor
trice, polipeptidele, sunt supuşi acţiunii enzime- peptide mici, care, în interiorul enterocitelor,
lor din sucul pancreatic şi din mucoasa intestina- sunt hidrolizate la aminoacizi.
lă, ultimele acţionând în vilozităţile intestinale, Principalele peptidaze ce acţionează la acest
sau chiar în celulele mucoasei intestinale. nivel sunt:
● Aminopeptidazele, enzime ce hidrolizea-
4.1.3. Enzimele sucului pancreatic ză legătura peptidică a aminoacizilor N-termi-
● Tripsina, secretată în pancreas sub forma nali, detaşându-i de catena peptidică;
inactivă de tripsinogen, se activează în intestin, ● Dipeptidazele, peptidaze ce hidrolizează
pierzând un hexapeptid N terminal, sub acţiunea legătura peptidică din dipeptide, cu formarea a
unei enterokinaze intestinale şi, apoi, autocatali- doi aminoacizi.
tic. Ca acţiune catalitică, este o endopeptidază,
ce acţionează la nivelul grupărilor carboxil ale 4.1.5. Absorbţia aminoacizilor
aminoacizilor bazici, Liz şi Arg. Pentru a evita Absorbţia aminoacizilor se realizează în
leziunile ce pot fi produse de o eventuală activa- intestinul subţire, unde sunt absorbiţi numai
re a tripsinogenului pe traseul pancreas-intestin, L-aminoacizii. Procesul de absorbţie are loc prin
sucul pancreatic conţine inhibitori (antitripsina), transport activ, cu şapte sisteme (diferenţiate
care inactivează tripsina activată accidental, în după natura aminoacizilor), dependent de energie
pancreas sau în canalele pancreatice. şi temperatură (există şi un transport pasiv, prin
● Chimotripsina, produsă în pancreas, ca difuziune, dar acesta este secundar). Prin absorb-
ţie, aminoacizii ajung în vena portă, ficat, circu-
formă inactivă – chimiotripsinogen –, se acti-
laţia sistemică; concentraţia aminoacizilor liberi
vează în intestin sub acţiunea tripsinei, ce înde-
în sânge este cuprinsă între 20 şi 30 mg/dl.
părtează două dipeptide (patru aminoacizi) din
Din mediul extracelular, aminoacizii trec în
structura chimiotripsinogenului. Ca acţiune cata-
celule, printr-un proces de transport activ contra
lică este o endopeptidază, care acţionează la ni-
gradientului de concentaţie, deoarece concentra-
velul grupărilor carboxil ale aminoacizilor Phe,
ţia intracelulară a aminoacizilor este de 10 ori
Tyr, Trp.
mai mare decât în circulaţie.
● Elastaza, secretată ca proelastază, este Aminoacizii sunt reabsorbiţi activ, din urina
activată de tripsină, în intestin. Ca acţiune catali- primară, în tubul renal. La făt şi nou-născut pot
tică, este o endopeptidază, ce acţionează asupra fi absorbite peptide în stomac, iar în intestinul
elastinelor şi a proteinelor ce conţin aminoacizi subţire, proteine intacte. Acest proces este im-
neutri hidrofobi (Gli, Ala). portant pentru transferul anticorpilor din lapte,
● Carboxipeptidaza este o exopeptidază, de la mamă la făt, susţinând imunitatea nou-năs-
produsă prin activarea formei inactive, procar- cutului (0-6 luni).
boxipeptidaza, şi activată, intestinal, de tripsină.
Ca acţiune catalitică este o exopeptidază ce de- 4.2. Prelucrarea metabolică a
taşează aminoacidul de la capătul C-terminal al aminoacizilor
peptidelor. Rezerva totală de aminoacizi – care se gă-
Produşii finali ai acţiunii sucului pancreatic seşte sub formă liberă, în mediul intern şi intra-
sunt aminoacizi, di- şi tripeptide. celular – este de 50 g şi reprezintă fondul comun
al aminoacizilor. Un anumit aminoacid trece de
4.1.4. Sucul intestinal 5-6 ori prin fondul comun, până când este degra-
Aminoacizii, di- şi tripeptidele pot traver- dat ireversibil.
sa peretele intestinal, prin sistemul de transport Principalele surse de alimentare cu amino-
al aminoacizilor şi, din această cauză, acţiunea acizi a fondului comun sunt: aportul alimentar,
peptidazelor intestinale se desfăşoară atât la su- biosinteza endogenă şi catabolismul proteinelor
prafaţa, cât şi în interiorul celulelor mucoasei endogene.
Funcţiile aminoacizilor sunt: sinteza protei- acidoxidaze NAD+ dependente, prezente în

nelor şi peptidelor – proces prioritar –, sinteze toate celulele, cu excepţia celulei musculare.
de compuşi nonproteici importanţi: hem, baze Datorită faptului că glutamat dehidrogena-
purinice, baze pirimidinice, coenzime, amine za – cea mai importantă enzimă NAD+ depen-
biogene etc.; ca substrat energetic, rolul lor este dentă – este forma cea mai activă, dezaminarea
secundar. a 70% dintre aminoacizi se realizează printr-o
Astfel, sinteza zilnică de proteine este de acţiune cuplată a transaminazelor cu L-glutamat
200-400 g (o cantitate egală este degradată), în dehidrogenaza.
timp ce aportul alimentar necesar este <100 g. În celula musculară, ce nu conţine glutamat
Hormonii de stres (cortizolul, adrenalina) sau dehidrogenază, dezaminarea se realizează prin
citokinele (a căror concentraţie creşte în diferite ciclul „purin nucleotidelor”.
condiţii de stres) stimulează catabolismul pro-
teic, în dauna sintezei. 4.2.2.2. Catabolizarea scheletului
Aminoacizii sunt catabolizaţi în special prin hidrocarbonat
dezaminare şi, secundar, prin decarboxilare. În procesul de catabolizare a aminoacizilor,
fie prin dezaminare, fie prin decarboxilare, rezul-
4.2.1. Regenerarea proteinelor tă cetoacizi (schelet hidrocarbonat). Aceştia sunt
În cadrul procesului general de regenerare catabolizaţi, în mod specific pentru fiecare ami-
continuă a structurilor celulare, celulele mor prin noacid, cu formarea unor diferiţi compuşi. Cer-
apoptoză (moarte programată), iar moleculele cetările pe animale de experienţă, supuse unor
componente, inclusiv proteinele, sunt metaboli- diete restrictive, cu un singur tip de aminoacid,
zate. Moleculele proteice se reînnoiesc continuu, au constatat că aminoacizii investigaţi astfel au
în aşa-numita stare dinamică a proteinelor, sta- produs trei tipuri de efecte, toate prin cataboliza
bilită cu ajutorul izotopului 15N (N15 turnover). scheletului lor hidrocarbonat: 1. Hiperglicemie;
Timpul de reînnoire este diferit (4 zile – fibri- acest tip de aminoacizi a fost inclus în catego-
nogenul, 10 zile – proteinele din ficat, intestin, ria aminoacizilor glucoplastici puri, din care fac
pancreas, plasmă, 100 de zile – proteinele mus- parte Ala, Gli, Cis, Ser, His, Tre, Asp, Asn, Glu,
culare, Hb, citocromii, 300 de zile – colagenul). Gln, Met, Val, Arg, Pro. 2. Cetonemie, grup de
Regenerarea proteinelor se bazează pe un aminoacizi introdus în categoria aminoacizilor
proces de catabolism rapid al proteinelor, menit cetoplastici puri (Leu, Liz). 3. Hiperglicemie şi
cetonemie, grup de aminoacizi inclus în catego-
să le îndepărteze:
ria aminoacizi micşti = glucoplastici + cetoplas-
● pe acelea a căror structură a fost afectată,
tici (Trp, Ile, Phe, Tyr).
pe parcursul funcţionării lor normale;
● pe cele ce conţin, în structura primară,
4.2.2.3. Metabolismul amoniacului
aminoacizi incorect inseraţi;
Pe când catabolismul aminoacizilor are loc
● enzimele ce acţionează în punctele de
în toate ţesuturile, NH3 rezultat este transformat
control al căilor metabolice.
în uree (numai în ficat) sau eliminat ca NH4+, nu-
La eucariote, acest proces are la bază un
mai la nivelul rinichilor. Ştiind că NH3 este neu-
mecanism ATP-dependent, în care este impli-
rotoxic, se pune problema transportului NH3 din
cată o proteină mică (8,5 kd), globulară, numită
ţesuturi, la ficat şi rinichi, problemă rezolvată de
ubiquitină.
către Gln, formată din acid glutamic:
Glutamin
4.2.2. Catabolismul aminoacizilor Acid Glutamic + NH3
sintetaza
Glutamina
4.2.2.1. Dezaminarea
Este principala cale de metabolizare a ami- ATP ADP +Pi
noacizilor, ce are loc prin mai multe mecanisme
de dezaminare oxidativă, toate formând cetoacizi Această reacţie permite atât fixarea NH3 din
şi amoniac. Enzimele implicate sunt L-amino- celule (proces esenţial în ţesutul nervos), cât şi
transportul NH3, prin intermediul Gln din sânge, re, alte ţesuturi implicate fiind ţesutul renal (cu
de departe aminoacidul cu cea mai ridicată con- rol în amoniogeneză şi în metabolismul Gln) şi
centraţie plasmatică (8 mg/dl) dintre toţi amino- ţesutul intestinal, poarta de intrare a aminoaci-
acizii (0,2-0,3 mg/dl). zilor proveniţi din surse alimentare. Metaboliza-
NH3 transportat de Gln va fi pus la dispozi- rea aminoacizilor în organism depinde, ca şi în
ţia ţesuturilor pentru: cazul glucidelor şi lipidelor, de cele două etape
● ureogeneză (în ficat); fiziologice importante: postprandială precoce şi
● amoniogeneză (în rinichi); postprandială tardivă.
● sinteză de baze purinice şi pirimidinice, ● În perioada postprandială precoce, în
sinteze de aminoglucide şi aminoacizi, în toate vena portă creşte cantitatea de aminoacizi, dintre
ţesuturile. care aproximativ 20% sunt aminoacizi ramificaţi.
Gln este captată de ficat, în a cărui zonă pe- Pe această cale ei ajung în ficat, care acţionează
riportală sunt concentrate glutaminaza şi enzi- ca un filtru, reţinând cea mai mare parte şi lă-
mele ureogenezei. sând să treacă în circulaţie doar excesul. Ficatul
nu reţine aminoacizi ramificaţi, astfel că aceştia
Glutamina Acid Glutamic + NH3 vor reprezenta peste 60% dintre toţi aminoaci-
Glutaminaza
zii eliberaţi în circulaţie. Din sânge, aminoacizii
Cantitatea de NH3, ce va fi transformată în sunt captaţi de ţesuturi, dintre care cel mai ac-
uree, în ficat, depinde de echilibrul acido-bazic tiv este ţesutul muscular, care, într-o perioadă de
al organismului. În caz de acidoză, o mare parte 1-3 ore după masă, extrage întreaga cantitate de
de NH3 hepatic este fixat, din nou, ca Gln (zona aminoacizi excedentari. Aceştia sunt dezaminaţi
perivenoasă a ficatului este bogată în glutamin sau prelucraţi, pentru obţinerea de proteine mus-
sintetază), ce ajunge în rinichi, unde, sub acţiu- culare de depozit, specifice. Excepţie fac amino-
nea glutaminazei, se transformă în NH3; acesta acizii ramificaţi, al căror schelet hidrocarbonat
va fixa H+, generând NH4+, eliminat în urină, nu va fi modificat, din cauză că, indiferent de
substituind eliminarea de Na+ şi K+ şi cruţând, etapa fiziologică, ei trebuie să aibă o concentraţie
astfel, rezerva alcalină a organismului. constantă în sânge, deoarece constituie o sursă
În caz de acidoză, mai mult de 50% din to- energetică importantă a ţesutului cerebral.
talul NH3 ajunge în rinichi, ceea ce va duce la ● În perioada postprandială tardivă are
scăderea ureogenezei şi a consumului de HCO3-, loc metabolizarea rezervelor. Astfel, în muşchi
iar creşterea HCO3- va reduce, de asemenea, aci- se desfăşoară un proces de proteoliză intensă, în
doza. În concluzie, utilizarea NH3 în organism urma căruia rezultă aminoacizi (peste 50%, Gln
depinde în primul rând de echilibrul acido-bazic şi Ala), ce vor fi eliberaţi în circulaţie.
al organismului. Ala este captată, în special, de ţesutul hepa-
tic, întrucât constituie un precursor pentru glu-
4.3. Relaţii tisulare în metabolizarea coneogeneză, afinitatea ficatului pentru Ala fiind
aminoacizilor dată de faptul că nivelul de saturaţie al acestui
Ca şi în cazul altor metaboliţi, nivelul ami- aminoacid în ficat este de 20-30 de ori mai mare
noacizilor în sânge este menţinut la valori relativ decât nivelul alaninei în ser.
constante prin acţiunea conjugată a mai multor Gln, un transportor al grupărilor amino, re-
ţesuturi, dintre care ţesutul hepatic şi cel muscu- zultate din catabolismul muscular al altor ami-
lar joacă rolurile principale. Ficatul este organul noacizi, este captată de intestin şi rinichi, unde,
ce realizează toate operaţiunile de prelucrare a după dezaminare, se transformă în Ala şi Ser,
aminoacizilor, dintre care, ureogeneza şi glu- aminoacizi ce vor fi eliberaţi în circulaţie. De
coneogeneza sunt localizate exclusiv la nivelul aici, datorită afinităţii deosebite a ficatului pentru
lui. Muşchiul reprezintă ţesutul de depozit al aceştia, vor fi captaţi de acest organ şi utilizaţi în
aminoacizilor, sub forma proteinelor muscula- gluconeogeneză sau în ureogeneză.
5. Elemente de metabolism integrativ
5.1. Metabolismul energetic în principalele organe

5.5.1. Ficatul
5.1.2. Creierul
5.1.3. Muşchiul
5.1.4. Inima
5.1.5. Ţesutul adipos
În organism, deşi pot fi identificate căi me- prin produs final (reglare rapidă, de la milisecun-
tabolice distincte, acestea funcţionează simultan, de la secunde) sau prin fosforilare – defosforilare
interdependent şi coordonat. (reglare pe o perioadă mai lungă, de la secunde
Între cele două laturi generale ale metabo- la minute).
lismului, anabolism şi catabolism, este dificil de Căile de biosinteză şi cele de catabolism
făcut o demarcaţie. Astfel, deoarece catabolismul sunt aproape întotdeauna distincte, fenomen ex-
produce ATP, echivalenţi reducători şi precursori plicat atât prin utilizarea unor enzime diferite, în
simpli, pentru toate sintezele din anabolism, se cele două procese, cât şi prin localizarea lor dife-
poate afirma fie că anabolismul este o continua- rită (de exemplu, sinteza acizilor graşi are loc în
re a catabolismului, fie catabolismul este o etapă citoplasmă, iar oxidarea în mitocondrie).
iniţială a anabolismului. În ambele variante, este Există puncte cheie unde au loc joncţiuni
evidenţiată intricarea totală a metabolismului. între diferitele căi metabolice, ca de exemplu,
De exemplu, majoritatea căilor metabolice ce ca- la nivelul glucozo-6-fosfatului, acetil-CoA,
tabolizează compuşi alimentari de bază (glucide, acidului mevalonic, acidului arahidonic etc.),
lipide, proteine) generează acetil-CoA, dar acest ceea ce permite o creştere a eficienţei reglării
compus este, în acelaşi timp, şi precursorul sinte-
metabolismului.
zei de acizi graşi, colesterol sau prostaglandine.
Important este faptul că toate căile de sinteză
5.1. Metabolismul energetic în
se desfăşoară într-un singur sens, exergonic, prin
principalele organe
cuplarea hidrolitică a unui număr suficient de mo-
lecule ATP. În organismele multicelulare complexe, or-
În cadrul metabolismului integrativ, au ganele au evoluat, în scopul realizării unor func-
loc permanent procese de reglare şi de control ţii fiziologice specifice. Pentru aceasta, fiecare
metabolic. organ prezintă o serie de căi metabolice, în acord
Reglarea metabolică totalizează procesele cu destinaţia fiziologică. Specializarea aceasta
care au ca rezultat menţinerea homeostaziei, la este coordonată, astfel încât organismul să pros-
nivel celular, adică păstrarea parametrilor celu- pere ca un întreg, dezvoltând responsabilităţile
lari (de exemplu, concentraţia glucozei) la un ni- metabolice ale multiplelor organe.
vel constant în timp, deşi există o participare şi Rezerva energetică majoră la animale este
o transformare permanentă a acestora, în procese glicogenul, din ficat şi muşchi, triacilglicerolii
de sinteză şi, respectiv, de degradare. (grăsimile), din ţesutul adipos, şi proteinele, din
Controlul metabolic reprezintă procese- muşchii scheletici (Tabelul 4).
le care produc schimbări în funcţionarea căilor În general, ordinea de utilizare preferenţială
metabolice, ca răspuns la semnale externe sau la a depozitelor energetice este: glicogen > triacil-
modificări ale unor condiţii interne. gliceroli > proteine (Figura 21).
Controlul căilor metabolice se realizează, în
primul rând, prin reglarea activităţii enzimelor, 5.5.1. Ficatul
în special a celor care catalizează prima etapă, Ficatul constituie organul central de proce-
reversibilă, din cadrul căii metabolice. Procesul sare metabolică. Cu excepţia triacilglicerolilor,
de reglare este de tip alosteric, feedback negativ, care sunt metabolizaţi, în special, în ţesutul adi-
Tabelul 4. Rezerva energetică a diferitelor organe

Rezerva Sursa energetică
Organ Substratul de bază
energetică exportată
Creier Nu este cazul Glucoză (corpi cetonici Nu este cazul
în înfometare)
Muşchi scheletic Glicogen Acizi graşi Nu este cazul
(în repaus)
Muşchi scheletic Nu este cazul Glucoză Lactat
(în exerciţiu prelungit)
Muşchi cardiac Glicogen Acizi graşi Nu este cazul
Ţesut adipos Triacilgliceroli Acizi graşi Acizi graşi, glicerol
Ficat Glicogen, Aminoacizi, glucoză, Acizi graşi, glucoză,
triacilgliceroli acizi graşi corpi cetonici
INIMĂ Glucoză CREIER

Acizi graúi Corpi cetonici
Glucoză
Corpi cetonici
CO2 + H2O
CO2 + H2O
Corpi cetonici
Lactat
ğESUT Uree
ADIPOS Acetil-CoA Piruvat Aminoacizi
Acizi graúi Acizi graúi Glucoză

Triacil- Triacil- Proteine
gliceroli gliceroli Glicogen
Glicerol Glicerol FICAT
Glucoză Glucoză
Alanină +
Acizi graúi
glutamină Lactat
CO2 + H2O Aminoacizi Piruvat CO2 + H2O
Corpi cetonici Glucoză
Proteine
Glicogen
MUùCHI
Figura 21. Relaţiile metabolice între principalele organe:
creier, muşchi, inimă, ţesut adipos şi ficat sunt prezentate în schema de mai sus
(Cu săgeţile groase sunt indicate căile metabolice active postprandial precoce.)
pos, cea mai mare parte a nutrienţilor, proveniţi În cazul în care cererea energetică este scăzută,
din tractul intestinal, sunt transportaţi, prin cir- acizii graşi sunt încorporaţi în triacilgliceroli, ce
culaţia portală, în ficat, unde sunt procesaţi şi sunt transportaţi, prin intermediul lipoproteine-
distribuiţi. lor, la ţesutul adipos şi depozitaţi, ca substrat de
rezervă. Colesterolul, de asemenea, este sinteti-
5.5.1.1. Metabolismul glucidelor zat în ficat, pornind de la acetil-CoA în exces.
Ficatul deţine cel mai important rol în con-
trolul metabolismului glucidic, menţinând glice- 5.5.1.3. Metabolismul proteinelor
mia la valori constante, atât pe perioade de timp Ficatul poate utiliza şi aminoacizii ca sur-
scurte, cât şi lungi. În ficat acţionează zeci de en- să energetică, prin conversia acestora în α-ceto-
zime, activate sau represate, în funcţie de variaţia acizi, sub acţiunea aminotransferazelor. Grupa-
nivelului glucozei din sânge. rea amino este transformată în uree, prin ciclul
În perioada postprandială tardivă (foame), ureogenetic, scheletul hidrocarbonat al amino-
ficatul produce o cantitate de glucoză (prin acti- acizilor glucogenici poate fi utilizat pentru sin-
varea glicogenolizei şi a gluconeogenezei), su- teza glucozei, iar aminoacizii cetogenici produc
ficientă alimentării sistemului nervos şi reglării corpi cetonici.
glicemiei. În general, glicogenoliza are loc la
2-6 ore după masă, în timp ce gluconeogeneza se 5.5.1.4. Detoxifierea organismului
întinde pe o perioadă mai lungă. Ţesutul hepatic este, de asemenea, principa-
În etapa postprandială precoce, ficatul preia lul organ responsabil de detoxifierea organismu-
şi depozitează, sub formă de glicogen, o parte
lui. Reticulul endoplasmic al hepatocitului este
din glucoza excedentară, iar în caz de menţinere
bogat în enzime care convertesc, prin hidroxilare
a excesului, are capacitatea de a transforma glu-
şi conjugare cu acid glucuronic, substanţele exo-
coza pe calea glucoză → piruvat → acetil-CoA
gene, ca, de exemplu, medicamente, substanţe
→ citrat → malonil-CoA → acizi graşi →trigli-
toxice, în produşi mai puţin toxici, eliminaţi pe
ceride. Gliceridele formate sunt fie depozitate în
cale urinară sau biliară.
ficat, ca picături lipidice, fie încorporate în lipo-
● Un element definitoriu al metabolismului
proteine şi exportate în ţesutul adipos sau în alte
hepatic este integrarea metabolismului glucidic
ţesuturi. În aceeaşi etapă, are loc, în ficat, repre-
sia sintezei de glucoză, concomitent cu activarea cu cel lipidic (Figura 22), un fenomen complex.
căilor consumatoare de glucoză (glicoliza, calea În cadrul acestui proces, insulina controlează
pentozofosfaţilor, sinteza de colesterol), care, pe transcripţia a peste 170 de gene, în majoritate
ansamblu, vor restricţiona creşterea glicemiei. gene ce codifică sinteza enzimelor cheie, care
Un element esenţial în cadrul metabolismu- catalizează etape ireversibile din principalele căi
lui glucidic este glucozo-6-fosfatul, compus care
poate fi transformat în glicogen, eliberat sub for-
mă de glucoză în sânge, utilizat pentru generarea
de NADPH şi pentoză, prin calea pentozofosfaţi-
lor, catabolizat în acetil-CoA, necesară obţinerii
de energie prin fosforilare oxidativă sau sintezei
de acizi graşi.
5.5.1.2. Metabolismul lipidelor

Ficatul constituie elementul central şi în
metabolismul lipidic. Atunci când necesarul
energetic este crescut, triacilglicerolii din ficat
sunt scindaţi în acizi graşi, care sunt catabolizaţi
(tot în ficat) la acetil-CoA, pentru a forma corpi Figura 22. Integrarea metabolismului glucidic
cetonici, exportaţi la inimă, creier şi alte ţesuturi. cu cel lipidic
metabolice implicate în metabolismul lipidic şi sursă energetică (120 g zilnic), devenind, astfel,
glucidic (de exemplu, hexokinaza, fosfofructo- total dependent de asigurarea unui flux sangvin
kinaza, piruvatkinaza, glucozo-6-fosfat-dehidro- adecvat. Întreruperea alimentării cu glucoză,
genaza, acil-CoA-carboxilaza etc.). , chiar pentru o scurtă perioadă (de exemplu, în
+ +
+
+ Insulina SREBP SREB transcrip ie
Hipoglicemia + + +
+ + ChREBP Piruvatkinaza ChREB transcrip ie
+
Acizi gra i PPAR
Interacţiunea dintre aceste gene şi insuli- accident vascular cerebral), poate conduce la
nă se realizează prin activarea de către enzime pierderea ireversibilă a funcţiei creierului. Glu-
a unor fosfataze (de exemplu, PP2A-fosfopro- coza este utilizată de creier, pentru sinteza ATP,
teinfosfataza, care defosforilează factori de tran- prin respiraţie celulară. Cantitatea mare de ATP
scripţie implicaţi în activarea transcripţiei gene- este necesară pompei Na+/K+-ATPază, care asi-
lor de mai sus). În urma defosforilării, factorii gură potenţialul de membrană, indispensabil
de transcripţie îşi modifică activitatea biologică, transmiterii impulsului nervos.
devenind activi (stimulează transcripţia) sau in- În timpul înfometării prelungite, rezerve-
activi (reducând procesul de transcripţie). le energetice de glicogen ale organismului se
La nivel transcripţional, integrarea metabolis- epuizează, condiţie în care creierul începe să
mului glucidic cu cel lipidic, în ficat, este realizată utilizeze, ca sursă de energie, β-hidroxibutiratul
de trei mediatori: SREBP1, ChREBP şi PPAR. (corp cetonic), transformându-l în acetil-CoA,
Pentru diabetologi, cei mai interesanţi sunt transformată, mai departe, prin ciclul citric. Deşi
receptorii PPAR (peroxisome proliferator activa- creierul nu poate utiliza, direct, acizii graşi sau
tor receptor) (vezi capitolul „Tiazolidindionele”). lipidele din sânge, ca sursă de energie, conver-
Hiperglicemia (gradientul de glucoză) poate sia acestor substanţe în β-hidroxibutirat în ficat
acţiona direct asupra metabolismului glucidic şi asigură folosirea rezervelor de lipide, tocmai în
lipidic, prin intermediul factorilor de transcrip- acest scop.
ţie ChREBP şi SREBP (Figura 23). Acest lucru
permite abordarea dintr-un alt unghi, diferit de 5.1.3. Muşchiul
implicare a insulinei, a mecanismelor de reglare În repaus, muşchii scheletici sunt responsa-
metabolică a glicemiei. bili de consumul a 30% din cantitatea de oxigen
folosită de corpul uman, iar în timpul exerciţiu-
5.1.2. Creierul lui fizic intens, proporţia de oxigen utilizată se
Creierul prezintă două caracteristici meta- apropie de 90% din total. Metabolismul muscu-
bolice remarcabile. lar este, în special, dedicat producţiei de ATP,
Prima se referă la metabolismul respira- ca sursă de energie, pentru contracţie şi relaxare
tor foarte ridicat. În repaus, la adult, aproxima- musculară, însă cantitatea de ATP, consumată în
tiv 20% din oxigenul consumat este utilizat de timpul relaxării, este aproximativ egală cu cea
creier, deşi acesta constituie numai 2% din masa cheltuită în timpul contracţiei musculare.
organismului. Interesant este faptul că nivelul Deoarece contracţia musculară este un pro-
consumului de oxigen nu depinde de activitatea ces intermitent, ce apare la cerere, metabolismul
intelectuală, continuând şi în timpul somnului. muscular s-a adaptat pentru a răspunde solicită-
În al doilea rând, creierul este un organ care rilor tranzitorii. În repaus, muşchiul utilizează
nu prezintă rezerve energetice semnificative. AGL, glucoză sau corpi cetonici, ca sursă de
În mod normal, el utilizează numai glucoza, ca energie, producând ATP, prin fosforilare oxida-
Legendă: GLUT2 – transportor de glucoză, GK – glucokinază, X5P – xilulozo-5-fosfat, PP2A – protein fos-
fataza 2A, ChREBP – proteina de legare a elementului de fixare a carbohidraţilor (element reglator localizat în
promotorul genelor), SREBP – proteina de legare a elementului de fixare a sterolilor (element reglator localizat
în promotorul genelor)
Figura 23. Controlul hepatic la nivel transcripţional al genelor implicate

în glicoliză şi lipogeneză, realizat atât direct, de glucoză, cât şi indirect, prin intermediul insulinei,
cu implicarea factorilor de transcripţie ChREBP şi, respectiv, SREBP (după Postic C., Dentin R., Girard J.)
tivă; în această stare, el are o rezervă de glicogen la se instalează după aproximativ 20 de secun-
(aproximativ 2% din totalul cantităţii existente în de. Ea nu este consecinţa consumării rezervelor
organism) şi o cantitate de fosfocreatină, ceea ce de glicogen, sau a acumulării de lactat, ci este
asigură suficient ATP pentru 4 secunde de exer- cauzată de scăderea pH-ului tisular, pe măsură
ciţiu fizic. În timpul unei activităţi fizice exte- ce protonii sunt generaţi, prin glicoliză. Reduce-
nuante, ca, de exemplu, un sprint de 100 de rea pH-ului determină o scădere a activităţii fos-
metri, după ce fosfocreatina este consumată, fofructokinazei, deci o diminuare a fluxului de
muşchiul depinde numai de rezervele de glico- hexoze, în glicoliză, şi, în consecinţă, instalarea
gen, obţinând ATP prin glicoliză. Spre deosebire oboselii. Inhibiţia fosfofructokinazei are rolul
de ciclul citric şi de fosforilarea oxidativă, glico- de a salva rezervele de ATP şi de a evita, astfel,
liza este capabilă de o creştere explozivă a activi- consecinţele, mult mai grave, ale epuizării rezer-
tăţii, astfel încât fluxul de glucozo-6-fosfat, prin velor de ATP. În timpul exerciţiilor excesive, sau
această cale, poate creşte de 2000 de ori (practic, al postului, proteinele din muşchii scheletici se
instantaneu!). Declanşatorii acestei activări sunt hidrolizează în aminoacizi, al căror schelet hi-
Ca2+ şi adrenalina. drocarbonat este utilizat, ca sursă de energie.
Oboseala muşchilor reprezintă incapacitatea Cea mai mare parte din scheletele hidrocar-
lor de a menţine lucrul mecanic efectuat. În tim- bonate sunt convertite în piruvat, care este trans-
pul unei activităţi musculare extenuante, obosea- aminat, în alanină, ce este exportată în circula-
ţie. Alanina este transportată în ficat, unde este când concentraţia ei este scăzută, se reduce şi
transaminată, înapoi, în piruvat, ce va servi ca cantitatea de glicerol-3-fosfat şi, în acest caz,
substrat pentru gluconeogeneză. AGL sunt eliberaţi în circulaţia sangvină.
5.1.4. Inima
În contrast cu lucrul mecanic intermitent, Bibliografie selectivă
efectuat de muşchii scheletici, miocardul prezin-
tă o activitate constantă şi ritmică. Inima funcţio- 1. Anghel A, Şeclăman E, Tămaş L. Metabolism -
nează ca un organ exclusiv aerob, foarte bogat în Fundamente şi aplicaţii clinice - pentru studen-
mitocondrii. Aproximativ jumătate din volumul ţii facultăţilor de medicină, Editura Eurostampa,
citoplasmic al unei celule musculare este ocupat Timişoara, 2010, 177.
de mitocondrii. În condiţii normale, inima preferă 2. Berg JM, Tymoczo JL, Stryer L, Biochemistry,
6th edition, Ed.W. H. Freeman, 2006.
acizii graşi, ca sursă de energie, oxidând acetil-
3. Champe PC, Harvey RA, Ferrier DR. Lippincott’s
CoA, în ciclul citric, şi producând ATP, necesar
Illustrated Reviews: Biochemistry, 4th Edition,
contracţiei musculare, prin fosforilare oxidativă. Ed. Lippincot Williams & Wilkins, 2007.
Ţesutul cardiac are rezerve energetice minime: o 4. Devlin TM. Textbook of Biochemistry with Cli-
cantitate redusă de fosfocreatină şi glicogen. În nical Correlations, 6th Edition, Ed. Wiley, John
consecinţă, miocardul trebuie hrănit continuu cu &Sons, 2005.
oxigen, AGL, glucoză sau corpi cetonici. 5. Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of
Biochemistry, 4th Edition, Ed. W. H. Freeman,
5.1.5. Ţesutul adipos 2004.
Aproximativ 65% din masa ţesutului adipos 6. Swaminathan R. Handbook of Clinical Chemistry,
este constituită din triacilgliceroli depozitaţi în Oxford University Press, 2004.
adipocite. Un adult normal, de 70 kg, prezintă
o rezervă energetică sub formă de grăsimi, sufi-
cientă pentru a asigura producţia energetică ne-
cesară unei perioade de trei luni, în condiţiile în
care nu apar deficienţe minerale sau vitaminice.
În ciuda rolului de rezervor energetic, adipoci-
tele prezintă o rată metabolică mare, sintetizând
şi degradând triacilglicerolii, astfel încât, în me-
die, timpul de viaţă pentru o moleculă este de
câteva zile. Adipocitele transformă glucoza în
energie, prin glicoliză, ciclul citric şi fosforilare
oxidativă. În cazul în care cantitatea de glucoză
este mare, aceasta este convertită în acetil-CoA,
necesară sintezei de acizi graşi. În mod normal,
însă, AGL necesari sintezei de triacilgliceroli
sunt obţinuţi din ficat. Deoarece adipocitelor le
lipseşte glicerolkinaza, ele nu pot recircula gli-
cerolul din triacilgliceroli şi depind de conversia
glicolitică a glucozei în dihidroxiacetonfosfat şi
de reducerea acestuia în glicerol-3-fosfat, nece-
sar biosintezei de triacilgliceroli. Glucoza joacă
un rol central în adipocite. Dacă nivelul glucozei
este adecvat, prin glicoliză se obţine glicerol-3-
fosfat, iar AGL, proveniţi din hidroliza triacilgli-
cerolilor, sunt reesterificaţi cu glicerolul, pentru
a forma noi cantităţi de triacilgliceroli. Atunci
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă
1. Istoricul diabetului zaharat

1.1. Perioada „veche”
1.2. Perioada „de diagnostic”
1.3. Perioada „experimentală”
1.4. Era „insulinei şi postinsulinică”
2. Importanţa diabetului zaharat
2.1. Prevalenţa mare şi în continuă creştere
2.2. Impactul asupra duratei şi a calităţii vieţii
2.3. Impactul economic al diabetului zaharat
1. Istoricul diabetului zaharat a rinichilor, nediferenţiind poliuria din DZ, de

poliuria de alte cauze. În secolul II d.H., Galen
Diabetul zaharat (DZ) este o stare patolo- preia termenul de diabet de la Aretaeus conside-
gică descrisă încă din Antichitate, dar istoria rând, ca şi el, că principalul semn al bolii este
sa, caracterizată prin numeroase descoperiri şi poliuria şi localizând sediul ei tot în rinichi, con-
redescoperiri, precum şi prin perioade în care a cept ce va domina gândirea medicală timp de
fost neglijată, poate fi împărţită în patru mari pe- 1500 de ani, până când Lancereaux sugerează, în
rioade: anul 1877, că sediul bolii este în pancreas.
● „veche”, în cursul căreia au fost descrise Asocierea poliuriei cu prezenţa unei sub-
primele simptome clinice şi complicaţii; stanţe dulci în urină a fost prezentată pentru pri-
● „de diagnostic” cuprinsă între secolele al ma dată în literatura sanscrită datând din secolul
XVI-lea şi al XVIII-lea, în care DZ a fost identi- al V-lea, iar apoi acest gust a tot fost redescope-
ficat ca entitate distinctă; rit şi reconfirmat, între alţii, de medicii indieni
● „experimentală”, începând din secolul Sushruta şi Charak, apoi de cei chinezi şi japo-
al XIX-lea, în cursul căreia devine evident rolul nezi (Chen Chuan, Li Hsuan). Avicenna, în seco-
determinant al pancreasului în apariţia DZ şi în lul al X-lea, întocmeşte o enciclopedie medicală
homeostazia glucozei; în care descrie simptomele clinice ale DZ şi men-
● era „insulinei şi postinsulinică”, ce cores- ţionează două complicaţii specifice ale acestuia:
punde secolului al XX-lea, caracterizată printr-un gangrena şi colapsul funcţiei sexuale.
progres ştiinţific continuu, cu modificări specta-
culoase ale abordării clinice şi terapeutice. 1.2. Perioada „de diagnostic”
După aproximativ un mileniu, în 1674, Tho-
1.1. Perioada „veche” mas Willis, medic, anatomist şi profesor la Ox-
Papirusul Ebers (1550 î.H.), descoperit în ford, a recunoscut, tot prin degustare (dar nici el
1862, într-un mormânt din Teba, este primul n-a fost ultimul degustător), că urina pacienţilor
document care descrie simptomele DZ, inclu- cu DZ este dulce.
siv poliuria. În secolul II d.H., Aretaeus din În secolul al XVI-lea, medicul elveţian Von
Cappadocia (81-138 d.H.) foloseşte, cel dintâi, Hohenheim, cunoscut şi sub numele de Paracel-
termenul de diabet, provenit din cuvântul gre- sus, a comunicat că urina pacienţilor cu diabet
cesc „diabeiu” (a se scurge printr-un sifon), fă- conţine o substanţă anormală care, după evapo-
când referire la poliuria marcată a unor diabetici. rare, rămâne ca o pulbere albă. El a concluzionat
El considera că diabetul este consecinţa unei boli că această substanţă este sare şi că DZ este de-
64 • Adela Trăilescu, Viorel Şerban
terminat de depunerea ei în rinichi, determinând Cel care avea să facă legătura dintre DZ şi
poliurie şi sete. pancreas va fi Etienne Lancereaux, care, în anii
Prima descriere a hiperglicemiei a fost pu- 1877 şi 1878 aduce dovezi indubitabile privind
blicată în anul 1776 de Matthew Dobson din Li- relaţia cauzală dintre leziunile pancreatice şi o
verpool, care a constatat că atât serul, cât şi urina formă de boală, denumită de el diabet pancrea-
pacientului său, Peter Dickonson, sunt dulci. El a tic, care ulterior va fi cunoscută ca diabet in-
considerat că DZ este o afecţiune generală, şi nu sulinodependent, iar astăzi DZ tip 1. Cu aceeaşi
o simplă boală a rinichilor. precizie descrie şi simptomatologia a ceea ce în
În fine, în anul 1797, John Rollo, un chi- prezent este DZ tip 2, pe care îl numeşte diabet
rurg din Edinburgh, a fost cel dintâi care a adău- gras sau diabet constituţional. În următorii trei
gat termenului „diabetes” atributul „mellitus”, ani, Lancereaux face o serie de precizări, care
derivat din cuvintele din latinul mel („miere”) şi pot fi considerate ca prima descriere clară a celor
evocând gustul „ca mierea” al urinii. două forme principale de DZ, ce poartă, în zilele
noastre, numele de DZ tip 1 şi DZ tip 2.
1.3. Perioada „experimentală” Una din cele mai mari descoperiri a fost
În anul 1815, chimistul francez Michel realizată în septembrie 1889, când Oskar
Minkowski şi Joseph von Mering au stabilit
Chevreul a descoperit că zahărul din urina
legătura certă dintre DZ şi pancreas, dovedind
pacienţilor cu DZ este identic cu cel din struguri,
apariţia rapidă a hiperglicemiei după pancrea-
identificat ca glucoză.
tectomie totală la câine, confirmând, astfel, ex-
La mijlocul secolului al XIX-lea, degus-
perimental, constatarea făcută de Lancereaux şi
tarea urinii pentru stabilirea diagnosticului a
împrumutând de la acesta numele acestui tip de
fost înlocuită cu teste chimice: testul lui Trom- DZ: „diabet pancreatic”.
mer (1841), testul lui Moore (1844) şi, cel mai În anul 1894, Edouard Laguesse propune ca
cunoscut şi rezistent în timp, testul lui Fehling formaţiunile histologice descrise de Langerhans,
(1848). Cu aceste metode măsurarea glucozei ce ar putea fi sediul secreţiei endocrine pan-
era laborioasă, fiind necesar un volum mare de creatice, să fie denumite insulele Langerhans.
sânge, astfel încât ele erau rareori utilizate în Laguesse a observat că atrofia celulelor acinare,
clincă sau în cercetare. Dozarea glucozei a dece apare după ligatura ductului pancreatic ex-
venit curentă o dată cu introducerea micrometo- cretor, nu este umată de apariţia DZ şi, întrucât
dei lui Christian Bang (1913). insulele Langerhans rămâneau intacte, a emis
Metabolismul glucozei a fost studiat de ipoteza despre rolul lor în apariţia DZ, printr-o
Claude Bernard (1813-1878), care, la mijlocul posibilă secreţie internă. La sfârşitul secolului
secolului al XIX-lea, a descoperit stocarea glu- al XIX-lea, efectul de reducere a glicemiei, de
cozei în ficat, sub formă de glicogen. În anul către secreţia internă a acestor insule, era încă
1855, Claude Bernard introduce noţiunea de ipotetic.
secreţie internă, legată de constatarea că ficatul Cel care a utilizat, cel dintâi, numele de
(pe care îl studiase în funcţia sa glicogenică) „insulină” (după cuvântul latin insula, „insulă”),
eliberează glucoză, direct în sânge, indiferent pentru a desemna secreţia internă a insule-
dacă animalul era hrănit sau nu. lor Langerhans, a fost belgianul Jean de Meyer
În anul 1869, Paul Langherhans, student (1909) şi se pare că al doilea a fost britanicul
la medicină, în vârstă de 22 de ani, îşi publică Edward Sharpey-Schäfer (1913), independent de
teza de doctorat intitulată „Contribuţii la anato- Jean de Meyer.
mia microscopică a pancreasului”, semnalând,
în ţesutul pancreatic, dispersate printre acinii 1.4. Era „insulinei şi postinsulinică”
glandulari, nişte celule necunoscute până atunci, Între anii 1889 şi 1921 s-au făcut numeroase
care nu comunicau direct cu ductele excretorii încercări de a izola secreţia internă a pancreasu-
ale organului şi care erau dispuse în mici gru- lui, o provocare dificilă, deoarece insulina era
puri sau „insule”, fără însă să discute posibila lor rapid lizată de enzimele proteolitice ale pancrea-
funcţie. sului exocrin.
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă • 65
Descoperirea insulinei a reprezentat unul pomenească de Jean de Meyer. Tot în 1922, deci,
dintre cele mai importante momente din isto- după Paulescu, Banting şi Best publică primul
ria medicinei. Prima etapă a fost desemnarea, lor articol referitor la acţiunea hipoglicemiantă
de către Lancereaux, a pancreasului, ca organ a extractului de pancreas. Banting şi J.J.R. Mac
cheie în DZ, cea de-a doua etapă i-a aparţinut Leod, şeful laboratorului unde a lucrat echipa
lui Laguesse, care a sugerat că insulele Langer- canadiană, au primit premiul Nobel, în 1923,
hans ar fi sediul de secreţie a unei substanţe an- pentru această descoperire, care, de fapt, aparţine
tidiabetice şi, în fine, a treia etapă a fost aceea savantului român Nicolae Paulescu.
a descoperirii propriu-zise a hormonului antidia- Iată cronologia celor mai importante eveni-
betic pancreatic şi a efectelor sale fiziologice, şi mente, ulterioare descoperirii insulinei:
ea îi aparţine savantului român Nicolae Paules- • mai 1922: este semnat un acord de co-
cu, adevăratul descoperitor al insulinei, în anul laborare între Universitatea din Toronto şi firma
1921. Eli Lilly, în vederea producerii extractului pan-
Încă din anul 1911, Paulescu, profesor la creatic utilizabil în clinică, pornind de la metoda
Catedra de Fiziologie a Facultăţii de Medicină de purificarea a lui Collip. Numele iniţial folosit
din Bucureşti, încearcă să extragă din pan- pentru extractul pancreatic a fost de „isletin”,
creas hormonul antidiabetic, pe care îl numeşte însă, în primăvara anului 1922, s-a convenit ca
„pancreină”. În anul 1916, Nicolae Paulescu denumirea produsului să fie „insulină”;
demonstrează experimental că extractul apos de • 1922: cu sprijinul lui August Kroch,
pancreas – pancreina –, administrat la câinele H.C. Hagedorn pune la punct, în Danemarca, o
pancreatectomizat, anulează hiperglicemia, glu- producţie eficientă de insulină, de bună calitate
cozuria şi cetonuria. El a concluzionat că pan- şi la jumătate de preţ faţă de insulina produsă în
creina este necesară metabolizării tuturor princi- SUA;
piilor nutritive (glucide, lipide, proteine), fiind un • 1925: este definită unitatea internaţională
hormon ce intervine în mod fiziologic, în regla- de insulină, egală cu 0,125 mg de material stan-
rea metabolismelor intermediare, şi nu unul care dard;
corectează doar tulburările patologice prezente • 1926: J.J. Abel obţine cristalele de in-
în DZ. sulină, sub formă romboidală (hexameri = 6 mo-
Rezultatele sale referitoare la descoperirea lecule);
insulinei au fost publicate în Archives Interna- • 1935: Dorothy Hodgkin descoperă structura
tridimensională a insulinei, folosind difracţia cu
tionales de Physiologie (31 august 1921), aceas-
raze X;
ta fiind prima şi cea mai completă referire asupra
• 1936: Harold Himsworth şi Wilhelm Fal-
acţiunii metabolice complexe a extractului apos
ta descriu diabetul „insulinorezistent” şi diabetul
de pancreas. În 10 aprilie 1922, Nicolae Pau-
„insulinosensibil”, iar H.C. Hagedorn obţine pri-
lescu obţine brevetul de invenţie pentru studiul
ma insulină cu acţiune prelungită, prin adăugare
pancreinei.
de zinc şi protamină (Protamin Zinc Insulin);
După aceste momente decisive în desco-
• 1942: Marcel Janbon observă efectul
perirea insulinei, Frederick Grant Banting, un
hipogliceminat al sulfonilureicelor, cu ocazia
tânăr chirurg, Charles Best, student la medicină,
utilizării sulfonamidelor în tratamentul febrei ti-
şi chimistul James B. Collip au reuşit purificarea
foide;
unui extract pancreatic, numită de ei iniţial „is-
• 1944-1956: cercetările efectuate de A.
letin”, pe care, în ianuarie 1922, medicul Camp-
Loubatieres au condus la dezvoltarea clasei sul-
bell a administrat-o unui copil de 14 ani, Leon- fonilureicelor;
ard Thompson, aflat în comă diabetică, şi devine • 1950: H.C. Hagedorn produce insulina
astfel primul pacient diabetic tratat cu insulină. neutră NPH;
Abia în 3 mai 1922, la Washington Meeting of • 1953: E.J. Bell demonstrează că insu-
the Association of American Physicians, Mac linodependenţa pacienţilor cu DZ este legată de
Leod menţionează termenul „insulină”, fără să degranularea celulelor β, din insulele Langerhans;
• 1955: Frederick Sanger descifrează sec- • 1985: este clonată gena receptorului de
venţa aminoacizilor din structura insulinei, insulină;
contribuţie pentru care va primi Premiul Nobel • 1995: Reaven şi Ferrannini descriu „sin-
în anul 1958; dromul insulinorezistenţei”;
• 1955: este introdus în practica clinică • 1996: înregistrarea primului analog de
primul sufonilureic (carbutamida), dezvoltat şi insulină cu acţiune – insulina Lispro (Humalog),
testat de Franke şi Fuchs în Germania; Eli Lilly;
• 1956: Arquilla şi Stavinski identifică anti- • 1997: înregistrarea insulinei premixate
corpii faţă de insulina exogenă; Lispro-NPL 25 (HumalogMix 25), Eli Lilly;
• 1957: este introdus în practica clinică fen- • 1998: sunt introduse în practica clinică
forminul, de către G. Ungar, în urma cercetărilor tiazolidindionele;
asupra efectelor derivaţilor de guanidină, bazate • 2001: înregistrarea primului analog de
pe studiile iniţiale ale lui Frank; insulină cu acţiune prelungită – insulina Glargin
• 1960: Solomon Berson şi Rosalyn Yallow (Lantus), Aventis Pharma;
introduc metoda radioimunologică de dozare a • 2005: este aprobat de către Food and
insulinei plasmatice; Drug Administration primul analog de GLP 1
• 1964: H. Zahn, Katsoyannis şi Niu Ching-I (Exenatide) – Byetta, Eli Lilly;
realizează sinteza chimică a insulinei; • 2006: este aprobată de Food and Drug
• 1965: Willy Gepts descrie insulita; Administration o nouă clasă de antidiabetice-in-
• 1967: D.F. Steiner şi P. Oyer descoperă hibitorii de dipeptidilpeptidaza IV (sitagliptina).
proinsulina;
• 1967: sunt introduse în practică insulinele Asociaţiile ştiinţifice naţionale şi inter-
monocomponent şi monospecie (bovine, por- naţionale (IDF, înfiinţată în anul 1950, şi EASD,
cine); în anul 1964) au jucat un rol important, asigu-
• 1971: Pierre Freychet descrie receptorul rând suportul ştiinţific şi cercetarea clinică în
de insulină, care a fost ulterior izolat de către P. diabetologie, coordonarea ţintelor terapeutice şi
Cuatrecasas; a strategiilor la nivel internaţional.
• 1974: Robert Tattersall recunoaşte dia-
betul de maturitate al tânărului (MODY); 2. Importanţa diabetului zaharat
• 1976: Rubenstein propune utilizarea
terapeutică a peptidului C; DZ este o stare patologică extrem de
• 1977: A. Ulrich, Rutter şi Goodman importantă, având în vedere prevalenţa sa, im-
clonează gena insulinei; pactul negativ pe care îl are asupra duratei de
• 1978: sunt introduse pe piaţă insulinele viaţă, asupra calităţii acesteia, precum şi costu-
monocomponent înalt purificate; rile extrem de ridicate pe care le implică.
• 1979: este lansată pentru, prima dată,
teoria autoimunităţii în DZ tip 1 de către 2.1. Prevalenţa mare şi în continuă creş-
Deborach Doniach şi Gianfranco Botazzo, iar tere
Ralph DeFronzo dezvoltă tehnica clampului, prima Datele din literatură evidenţiază o dinamică
metodă de măsurare riguroasă a acţiunii hipogli- impresionantă a creşterii prevalenţei DZ în în-
cemiante a insulinei şi a insulinorezistenţei; treaga lume. Dacă, în 1990, în lume erau înregis-
• 1979: sunt realizate primele pompe de trate 125 de milioane de persoane cu DZ, în anul
insulină (Tamborlane); 2006, numărul lor a ajuns la 246 de milioane, iar
• 1981: Kasagasi şi colaboratorii descriu în anul 2025 se prognozează peste 330 de mi-
activitatea kinazică a receptorului de insulină; lioane de pacienţi cu DZ. Creşterea va fi
• 1982: devin disponibile insulinele umane proporţional mai importantă în ţările subdez-
(obţinute prin recombinarea ADN – compania voltate şi în curs de dezvoltare (creştere de
Eli Lilly, sau prin conversie enzimatică a insuli- 170%), în care numărul pacienţilor cu DZ
nei de porc – compania Novo Nordisk); urmează să crească de la 84 de milioane la
Diabetul zaharat: istoric şi importanţă • 67
228 de milioane, faţă de ţările dezvoltate din în pericolul cecităţii, riscul de orbire al unui
punct de vedere economic, unde există un ritm diabetic fiind de 10 ori mai mare decât al unui
de creştere mai mic (aproximativ 42%), de la nediabetic. Nefropatia diabetică este principala
51 de milioane la 72 de milioane. În realitate, cauză de insuficienţă renală terminală, în ţările cu
incidenţa şi prevalenţa DZ depăşesc datele exis- standard de viaţă ridicat, la ora actuală aproape
tente în literatură, un mare număr (20-50%) din- jumătate din pacienţii aflaţi în programele de
tre diabetici rămânând diagnosticaţi, procentul dializă având DZ drept cauză a insuficienţei re-
fiind chiar mai mare la vârstnici (se afirmă că nale cronice avansate. Boala vasculară periferică
la fiecare pacient cunoscut cu DZ mai există cel este una dintre cele mai importante cauze de
puţin unul nediagnosticat). ulceraţii trenante, sindrom dureros şi amputaţii
în rândul diabeticilor. Neuropatiile se constituie
2.2. Impactul asupra duratei şi a calităţii în unele dintre cele mai frecvente şi supărătoare
vieţii complicaţii cronice ale DZ, cu impact major asu-
DZ reduce durata şi calitatea vieţii, repre- pra calităţii şi speranţei de viaţă şi cu imense
zentând a cincea cauză de deces la nivel mondial. cheltuieli pentru îngrijire.
Pacienţii cu DZ au un risc crescut al mortalităţii
generale, apreciat la 3,8, comparativ cu populaţia 2.3. Impactul economic al DZ
generală. Prezenţa acestei boli scade speranţa de Din cauza caracterului permanent şi
viaţă, în medie cu 12-14 ani, însă aceasta este cu complexităţii managementului DZ, a frecvenţei
atât mai redusă, cu cât vârsta la care a debutat complicaţiilor si comorbidităţilor, respectiv a
DZ este mai mică.
costurilor foarte mari, rezultate din screening,
DZ este un factor de risc independent pentru
diagnostic, prevenţie şi scăderea productivităţii,
patologia cardiovasculară, cu impact major asu-
cheltuielile impuse de această boală sunt foarte
pra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
mari.
Aproximativ 75-80% dintre pacienţii cu DZ
În ţările dezvoltate, europene şi nord-ameri-
decedează prin evenimente cardiovasculare, riscul
cane, pentru îngrijirea DZ se atribuie 5-10%
de mortalitate cardiovasculară fiind de 2-4 ori mai
din totalul bugetului pentru sănătate, fondurile
mare decât la nediabetici. Boala coronariană este
alocate fiind de 2-3 ori mai mari, decât în cazul
cauza principală de deces (peste 50%) la adulţii
pacienţilor fără DZ. Costul mediu per pacient
europeni cu DZ tip 1 şi DZ tip 2. Mortalitatea de
cauză coronariană este de 2 ori mai mare la bărbaţii creşte de 1,7 ori în prezenţa complicaţiilor mi-
cu DZ şi de 4-5 ori mai mare la femeile cu DZ, faţă crovasculare, de 2 ori în cazul celor macrovas-
de persoanele nediabetice de acelaşi sex. Mortali- culare şi de 3,5 ori dacă sunt prezente ambele
tatea pacienţilor cu DZ, fără infarct miocardic, se tipuri.
situează la acelaşi nivel cu cea a pacienţilor care În SUA, cheltuielile pentru DZ, în anul
au avut un infarct miocardic dar nu au DZ. DZ 2002, au fost estimate la 132 miliarde de dolari,
este un factor de risc independent şi pentru boala în 2007, la 174 miliarde de dolari, iar în 2020 vor
cerebrovasculară, asociat cu un risc de 1,8 până la fi de 192 miliarde de dolari.
6 ori mai mare, comparativ cu persoanele nedia- Toate aceste argumente impun adoptarea
betice. Atât DZ tip 1, cât şi DZ tip 2 sunt factori unei atitudini preventive pe tot parcursul isto-
de risc pentru boala cerebrovasculară, conferind riei naturale a DZ. În anul 2006, Organizaţia
şi un risc mai crescut pentru recurenţa unui ac- Mondială a Sănătăţii reia recomandările unui
cident vascular cerebral, comparativ cu nediabeti- Raport Tehnic asupra Prevenţiei DZ din anul
cii. Boala vasculară periferică are o incidenţă de 1994 şi defineşte prevenţia pe trei niveluri:
2 până la 4 ori mai mare la diabetici, comparativ 1) prevenţia apariţiei DZ la persoanele cu
cu persoanele fără DZ. risc (prevenţie primară);
În ţările dezvoltate, DZ reprezintă principala 2) identificarea precoce a persoanelor
cauză a cecităţii, a insuficienţei renale cronice şi a asimptomatice, care au DZ, dar nu sunt încă
amputaţiilor netraumatice. Gravitatea RD constă diagnosticate, şi aplicarea unor metode eficiente
de prevenire a apariţiei complicaţiilor cronice 13. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de Diabet Paulescu.

(prevenţie secundară); Ed. Academiei Române, Bucureşti, 2004.
3) prevenţia consecinţelor complicaţiilor 14. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth
cronice (handicapurilor, dizabilităţilor), cum E. Decreased mortality. Diabetes Care 2002; 25:
sunt orbirea, amputaţiile şi complicaţiile sarcinii, 2244-2248.
15. Manuel D, Schultz S. Health-related quality of
la persoanele cu DZ (prevenţie terţiară).
life and health adjusted life expectancy of people
with diabetes mellitus in Ontario, Canada, 1996-
1997. Diabetes Care 2004; 27: 407-414.
Bibliografie selectivă 16. Molitch ME, De Fronzo RA, Frantz MJ, et al.
Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004; 27
1. American Diabetes Association. Economic costs (Suppl 1): S79-S83.
of diabetes in the U.S. in 2007. Diabetes Care 17. Narayan KVM, Boyle JP, Geiss LS, et al. Impact
2008; 31:596-615. of recent increase in incidence on future diabetes
2. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and burden. Diabetes Care 2006; 29: 2114-2116.
atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology 18. Paulescu CN. Recherches sur le role du pancrèas
and management. JAMA 2002; 287: 2570-2581. dans l’assimilation nutritive. Archives Interna-
3. Bliss M. The Discovery of Insulin. Edinburgh, tionales de Physiologie, 1921; 17 (Fascicule I):
Paul Harris, 1983. 85-109.
4. Bologa VL. Istoria medicinii universale. Ed. 19. Pickup J, Williams G. Textbook of Diabetes,
Medicală, Bucureşti, 1970. Third Edition. Blackwell Science Ltd, 2003.
5. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic 20. Roglic G, Unwin N, Benet P, et al. The Burden of
neuropathies: a statement by American Diabetes Mortality Attributable to Diabetes. Realistic esti-
Association. Diabetes Care 2005; 28: 956-962. mates for the year 2000. Diabetes Care 2005; 28:
6. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet 2130-2135.
P. International Textbook of Diabetes Mellitus. 21. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing
Third Edition. John Wiley& Sons, 2004. foot ulcers in patient with diabetes. JAMA, 2005;
7. Diabetes Atlas, 3rd edition. International Diabe- 293: 217-1-228.
tes Ferderation, 2006. 22. The DECODE Study Group. Gender difference
8. Fishwick S. Getting governments to listen to eco- in all cause and cardiovascular mortality related
nomic facts. Diab. Voice 2001; 46: 32-34. to hyperglycemia and newly diagnosed diabetes.
9. Folsom AR, Rasmussen ML, Chambless LE, Diabetologia 2003; 46: 608-617.
et al. Prospective association of fasting insu- 23. Tuomilehto J, Rastenyte D, Qiao Q, et al. Epi-
lin, body fat distribution, and diabetes with risk demiology of macrovascular disease and Hyper-
of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in tension in diabetes mellitus. In: De Fronzo RA,
Communities (ARIC) Study Investigators. Diabe- Ferrannini E, Zimmet P, eds. International Text-
tes Care 1999; 22: 1077-1083. book of Diabetes Mellitus, 3rd edition, John
10. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Retinopa- Wiley & Sons, 2004, 1345-1370.
thy in diabetes. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl
1): S84-S87.
11. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Morta-
lity from coronary heart disease in subjects with
type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with
and without prior myocardial infarction. N Engl
J Med 1998; 339: 229-234.
12. Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. Effect of diag-
nostic criteria on the prevalence of peripheral
arterial disease. The San Luis Valley Diabetes
Study. Circulation 1995; 91: 1472-1479.
Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare
Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
1. Definiţia diabetului zaharat

2. Clasificarea diabetului zaharat
1. Definiţia diabetului zaharat trarea insulinei (cauzat de un deficit de insulină),

şi celălalt, insensibil la insulină. În cursul ulti-
Diabetul zaharat (DZ) este un sindrom hete- melor decenii ale secolului 20, cercetările au dus
rogen, din punct de vedere etiologic, patogenic, la concluzia că DZ este un sindrom ce cuprinde
clinic şi terapeutic, caracterizat prin hiperglice- o colecţie heterogenă de tulburări şi că diferite-
mie cronică, determinată de scăderea secreţiei le tipuri de DZ au etiologie diferită, cu toate că
de insulină şi/sau de reducerea sensibilităţii la efectul patologic, după apariţia hiperglicemiei,
insulină (insulinorezistenţă – IR) a diverselor este similar.
ţesuturi, în special a celui muscular, adipos şi În anul 1965, OMS a publicat primul raport
hepatic. Consecutiv hiperglicemiei, deficitului privind clasificarea DZ, în funcţie de vârsta la
de insulină şi hiperinsulinemiei, ca manifestare diagnostic şi caracteristicile sale: juvenil, insta-
secundară a IR, apar şi perturbări ale metabolis- bil („brittle diabetes”), insulinorezistent, gesta-
mului protidic, lipidic şi hidroelectrolitic, condu- ţional, pancreatic, endocrin, iatrogen.
când, în final, la o tulburare complexă a metabo- În încercarea de a uniformiza terminologia
lismului energetic al organismului. şi de a include toate formele cunoscute de DZ şi
Hiperglicemia şi celelalte anomalii asociate de intoleranţă la glucoză, National Diabetes Data
conduc la complicaţii acute şi cronice grave, ce re- Group (NDDG) a propus, în anul 1979, o nouă
duc durata şi alterează calitatea vieţii pacientului. clasificare, revizuită, a DZ, adoptată de OMS în
Din cauză că majoritatea subiecţilor 1980 şi modificată în 1985 (Tabelul 1). Aceas-
(70-80%) decedează prin accidente cardiovascu- tă clasificare susţine noţiunea de heterogenitate
lare, DZ, per se, poate fi considerat ca o boală a DZ, din punct de vedere etiologic, patogenic,
cardiovasculară. clinic şi terapeutic.
Cea mai nouă sistematizare este cea propu-
2. Clasificarea diabetului zaharat să de Asociaţia Americană de Diabet (ADA) în
1997, adaptată şi publicată de OMS în anul 1999
Încercări de a clasifica DZ există de mult (Tabelul 2).
timp. Harley (1866), un medic englez, a afirmat
că există cel puţin două tipuri distincte de DZ, I. DZ tip 1
ce necesită tratamente total diferite, iar medicul Denumit anterior DZ insulinodependent,
francez Lancereaux a marcat deosebirea dintre DZ tip 1 cuprinde 5-10% din totalul pacienţilor
„diabetul slab” şi „diabetul gras”. cu DZ. Este cauzat de un proces de distrucţie a
În secolul 20, a devenit evident faptul că celulelor β pancreatice, administrarea insulinei
DZ cuprinde o gamă variată de tulburări, de la exogene devenind indispensabilă, obligatorie
cele cu debut acut, deseori exploziv, până la cele pentru supravieţuire. În lipsa acesteia, pacienţii
asimptomatice, depistate întâmplător. În 1936, dezvoltă facil cetoacidoză şi mulţi dintre ei dece-
Himsworth a susţinut că există cel puţin două dează în scurt timp. În cadrul său se disting două
tipuri clinice de DZ: unul, sensibil la adminis- subtipuri:
70 • Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Veronica Botea
Tabelul 1. Clasificarea DZ şi a altor categorii

g de intoleranţă la gglucoză ((OMS, 1985))
A. Clase clinice
A. Diabet zaharat:
1. Insulinodependent
2. Neinsulinodependent:
• f r obezitate
• cu obezitate
3. Diabet de malnutri ie
4. DZ asociat cu unele st ri i sindroame: boli pancreatice, hormonale, induse de
medicamente sau de substante chimice, anomalii ale insulinei i ale receptorilor s i, unele
sindroame genetice etc.
II. Scăderea toleranţei la glucoză:
• f r obezitate
• cu obezitate
• asociat cu unele st ri i sindroame
III. Diabet zaharat gestaţional
B. Clase cu risc statistic
I. Anomalie prealabilă a toleranţei la glucoză
II. Anomalie potenţială a toleranţei la glucoză
Tabelul 2. Clasificarea etiologică a DZ (1999)

I. Diabet zaharat tip 1 (distrucţie de celule β, urmată de deficit absolut de insulină)
• autoimun
• idiopatic
II. Diabet zaharat tip 2 (cu predominanţa insulinorezistenţei, asociată cu deficit relativ de insulină sau
cu predominanţa deficitului secretor, asociat cu insulinorezistenţă)
III. Alte tipuri specifice de diabet zaharat
1. Defect genetic al funcţiei celulelor β*

• Cromozomul 12, HNF-1α (MODY 3)
• Cromozomul 7, glucokinaza (MODY 2)
• Cromozomul 20, HNF-4α (MODY 1)
• Cromozomul 13, IPF-1 (MODY 4)
• Cromozomul 17, HNF-1β (MODY 5)
• Cromozomul 2, Neuro D1 (MODY 6)
• ADN mitocondrial
• Altele**
2. Defect genetic al acţiunii insulinei
• Insulinorezistenţă tip A
• Leprechaunism
• Sindrom Rabson-Mendenhall
• Diabet lipoatrofic
• Altele**
3. Afecţiuni ale pancreasului exocrin
• Pancreatite
• Traumatisme, pancreatectomii
• Fibroză chistică
• Talasemie
• Hemocromatoză
• Fibrocalculoză pancreatică
• Neoplazii
• Altele**
Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare • 71
Tabelul 2 (continuare)
4. Endocrinopatii
• Acromegalie
• Sindrom Cushing
• Glucagonom
• Feocromocitom
• Hipertiroidism
• Somatostatinom
• Aldosteronom
• Altele**
5. Indus de droguri sau substanţe chimice
• Vacor
• Pentamidină
• Acid nicotinic
• Glucocorticoizi
• Hormoni tiroidieni
• Diazoxid
• Agonişti beta-adrenergici
• Diuretice tiazidice
• Dilantin
• Interferon alfa
• Altele**
6. Infecţii
• Rubeolă congenitală
• Citomegalovirus
• Altele**
7. Forme rare de diabet indus imun
• Sindromul bărbatului rigid („stiff man”)
• Anticorpi antireceptori insulinici
• Altele**
8. Alte sindroame genetice asociate uneori cu DZ
• Sindrom Down
• Sindrom Klinefelter
• Sindrom Turner
• Sindrom Wolfram
• Ataxie Friedreich
• Coree Huntington Sindrom Lawrence-Moon-Biedl
• Distrofie miotonică
• Porfirie
• Sindrom Prader-Willi
• Altele**
IV. Diabetul zaharat gestaţional (DZ cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)
V. Prediabetul
• Scăderea toleranţei la glucoză (STG = IGT = impaired glucose tolerance): glicemie à jeun
<126 mg/dl + glicemia la 2 h (în cursul testului de toleranţa la glucoză oral) = 140-199 mg/dl
• Alterarea sau modificarea glicemiei à jeun (AGJ = MGJ = IFG = impaired fasting glucose):
glicemie à jeun = 110-125 mg/dl
Legendă: MODY = maturity-onset diabetes of the young, HNF = hepatocyte nuclear factor, IPF = insulin
promoter factor, *vezi „Diabetul zaharat monogenic”, **în posibilă completare
● Autoimun (1A). Distrugerea celulelor β moment dat (dar nu indispensabilă, ca în DZ tip

pancreatice este realizată prin mecanisme au- 1), pentru echilibrare metabolică şi, implicit, pen-
toimune, markerii procesului autoimun fiind tru reducerea riscului complicaţiilor cronice. Alt
reprezentaţi de autoanticorpi: anticelule insu- termen: DZ cu insulinodependenţă secundară.
lare, antiinsulină, antidecarboxilază a acidului DZ insulinonecesitant cuprinde, probabil, şi
glutamic (GAD65), antitirozinfosfatază IA-2 şi cazuri de DZ tip 1 (acesta fiind posibil la orice
IA-2β. Unul sau mai mulţi anticorpi sunt prezenţi vârstă), cu evoluţie lentă, către momentul în care
la 85-90% dintre pacienţi în momentul instalării administrarea insulinei devine obligatorie şi indis-
hiperglicemiei. GADA pot fi găsiţi, uneori, şi cu pensabilă supravieţuirii. LADA (diabet autoimun
până la 10 ani înainte de momentul diagnosticu- latent al adultului) trebuie suspectat la pacienţii
lui. Boala este asociată cu genele HLA DQA şi diagnosticaţi cu DZ tip 2 la o vârstă relativ tânără
DQB. În această formă, rata distrucţiei celulelor (decada a treia şi a patra de viaţă), normoponde-
β este variabilă, rapidă (la copii) sau mai puţin rali (de fapt, poate apărea la orice vârstă şi nu doar
accelerată (la adulţi). Secreţia de insulină este la indivizi normoponderali), care, iniţial, răspund
foarte scăzută sau absentă, iar nivelul de peptid la tratament cu dietă şi, respectiv, cu antidiabe-
C este mic sau nedetectabil. Acest tip apare, de tice orale şi care evoluează spre insulinodepen-
regulă, la copii şi adolescenţi, dar se poate insta- denţă ulterioară. Caracteristicile majore ale LADA
la la orice vârstă, inclusiv în decada a opta sau sunt: vârsta la diagnostic peste 35 de ani; poziti-
a noua de viaţă. Boala este asociată, uneori, cu vitate pentru autoanticorpi (ICA şi/sau GADA);
alte afecţiuni autoimune: boală Graves, tiroidită prezentare clinică similară cu DZ tip 2; control
Hashimoto, boală Addison, vitiligo, boală celia- glicemic realizat iniţial cu dietă şi/sau antidiabeti-
că, hepatită autoimună, miastenie gravis, anemie ce orale; insulinodependenţă ce poate apărea între
pernicioasă. câteva luni şi 10 ani sau mai mult; peptid C bazal
● Idiopatic (1B) – unii dintre pacienţi au şi stimulat scăzut; prezenţa alelelor HLA de sus-
insulinopenie permanentă şi tendinţă la cetoaci- ceptibilitate pentru DZ tip 1; de obicei, absenţa
doză, dar nu există markeri ai procesului autoi- istoricului familial de DZ tip 2.
mun. Acest subtip este mai frecvent la pacienţii De remarcat este că DZ tip 2 se agravează
de origine africană şi asiatică. Are o evidentă pe parcursul evoluţiei, prin scădere progresivă a
componentă genetică, dar nu este asociat cu sis- insulinosecreţiei, ceea ce face ca, după 10-15 ani
temul HLA. de durată a bolii, insulinoterapia să fie necesară
la aproximativ 80% dintre cazuri.
II. DZ tip 2 Această formă de DZ rămâne frecvent ne-
Denumit anterior DZ neinsulinodependent, diagnosticată timp de mulţi ani, deoarece, ade-
DZ tip 2 include 90-95% dintre toţi pacienţii cu sea, hiperglicemia nu este suficient de severă
DZ. Se caracterizează prin asocierea, în grade va- pentru a produce simptome marcate. Cu toate
riate, a deficitului de insulină cu IR. Majoritatea acestea, pacienţii au un risc crescut de a dezvolta
pacienţilor cu DZ tip 2 prezintă obezitate, cauză complicaţii cronice degenerative.
a unui anumit grad de IR suplimentară. Cetoa- Riscul de a dezvolta DZ tip 2 creşte cu vâr-
cidoza nu apare, de regulă, spontan, dar poate fi sta, gradul obezităţii şi al sedentarismului. De
precipitată de asocierea cu afecţiuni acute grave. asemenea, femeile cu istoric de DZ gestaţional,
Insulinemia poate fi normală, crescută sau scăzu- persoanele hipertensive şi cele cu dislipidemii
tă. Predispoziţia genetică este puternică. prezintă un risc crescut pentru DZ tip 2.
Din punct de vedere terapeutic, DZ tip 2 cu- Cu toate că, tradiţional, DZ tip 2 era consi-
prinde pacienţi: derat o boală a adultului, el poate debuta la orice
a) trataţi numai cu regim alimentar; vârstă, chiar în copilărie.
b) trataţi cu regim alimentar şi medicaţie an-
tidiabetică orală; III. Alte tipuri specifice
c) trataţi cu insulină (DZ tip 2 insulinone- Cuprind formele de DZ asociat cu unele
cesitant), injectarea acesteia fiind necesară, la un stări patologice şi sindroame, denumit, nu cu
mulţi ani în urmă, DZ secundar (unor cauze bine mite pe linie maternă, se asociază cu surditate
conturate), spre deosebire de DZ primar, esen- bilaterală, debutează la vârste variate, atingând
ţial, idiopatic, în care cauzele şi mecanismele nu un maxim în jurul vârstei de 40 de ani, iar simp-
erau evidente. Reprezintă 1-2% dintre toate ca- tomatologia se agravează progresiv, prin deterio-
zurile de DZ. rarea, în timp, a funcţiei insulinosecretorii.
Una dintre entităţile încadrate recent în
III.1. Defect genetic al funcţiei celulelor β categoria diabetului monogenic este diabe-
Acestea sunt forme de DZ asociate cu de- tul neonatal, cauzat de mutaţii la nivelul ge-
fecte monogenice ale funcţiei β celulare, trans- nelor KCNJ11 (mai frecvent) sau ABCC8, care
mise, de obicei, autosomal dominant şi caracte- codifică subunitatea Kir 6.2, respectiv SUR 1
rizate prin apariţia unei hiperglicemii, uşoare sau de la nivelul canalului de K+ ATP-dependent al
moderate, la o vârstă tânără (în general, înainte celulei β pancreatice. Ambele mutaţii determină
de 25 de ani). un defect congenital al eliberării de insulină,
Din acest grup fac parte sindroamele MODY care provoacă întârzierea creşterii intrauterine
(maturity-onset diabetes of the young), care se şi o greutate mică la naştere. Această formă rară
asociază cu afectarea secreţiei de insulină, fără de DZ este diagnosticată, de obicei, în primele
influenţarea, sau cu afectarea minimă, a acţiunii 3 luni de viaţă, fiind confundată, adeseori, cu un
insulinei. Până în prezent, au fost descrise 6 ano- DZ de tip 1 instalat neobişnuit de precoce (însă
malii genetice care duc la acest tip de DZ. lipsesc anticorpii specifici din ser). Un aspect in-
Caracteristicile generale sunt reprezentate de: teresant este că acest tip de DZ răspunde bine la
● vârsta la diagnostic <25 de ani; tratamentul cu sulfonilureice, iar insulinoterapia
● clinic, cu simptome moderate sau asimp- poate să nu fie necesară.
tomatic, fără cetoză; Alte defecte genetice întâlnite sunt cele care
● fără necesar de insulină cel puţin doi după duc la imposibilitatea transformării proinsulinei
diagnostic (cinci ani, după alţi autori); în insulină, respectiv la producerea unor mole-
● transmitere autosomal dominantă (deci, cule anormale de insulină, cu scăderea afinităţii
rude de gradul I cu acelaşi tip de boală). faţă de receptorul de insulină. Ambele determină
Prin urmare, sindroamele MODY se deose- o hiperglicemie uşoară şi se transmit autosomal
besc net atât de DZ tip 1, cât şi de DZ tip 2. Ele dominant.
se caracterizează prin insulinopenie medie, mai
severă decât în DZ tip 2, dar mai uşoară decât în III.2. Defect genetic al acţiunii insulinei
DZ tip 1, şi, de aceea, au mai fost denumite sin- Insulinorezistenţa tip A: mutaţiile esenţiale
droame prin defecte genetice ale funcţiei celu- se găsesc la nivelul genei receptorului de insulină
lei β (ADA, 1997). IR primară nu este crescută. şi au efecte metabolice variate, de la hiperinsuli-
Prevalenţa MODY în populaţia generală se nemie şi hiperglicemie uşoară, la DZ simptoma-
apreciază a fi de 5% din toate cazurile de DZ cu tic. Se caracterizată prin virilizare, ovare mărite,
debut la tânăr (vezi capitolul „Diabetul zaharat chistice, şi acanthosis nigricans. Acest sindrom
monogenic”). nu apare la bărbaţi.
În afară de tipurile MODY, în această cate- Leprechaunismul (sindromul Donohue) şi
gorie intră şi DZ mitocondrial, apărut, cel mai sindromul Rabson-Mendenhall sunt două sin-
frecvent, printr-o mutaţie punctiformă în ADN-ul droame pediatrice, care se prezintă cu mutaţii ale
mitocondrial, şi anume, substituţia adeninei cu genei receptorului de insulină şi alterări consecu-
guanina în poziţia 3243 a genei mitocondriale tive ale funcţiei acestui receptor, ceea ce induce
care codifică t-ARNLeu (Leu=leucina). Mutaţia o IR extremă.
modifică, probabil, raportul intracelular ADP/ Copiii cu sindrom Donohue au trăsături fa-
ATP, cu resetarea senzorului glicemic al celulei ciale caracteristice (urechi mari, ochi globuloşi,
β pancreatice, la fel ca în cazul MODY 2 (mutaţii micrognaţie), acanthosis nigricans, hirsutism,
în gena glucokinazei). DZ mitocondrial se trans- ţesut celular subcutanat slab reprezentat, mărirea
clitorisului sau a penisului, hiperplazia sânilor, hi- Hipertiroidia poate induce DZ prin meca-
pertrofie pancreatică şi miocardică, plămâni dis- nisme multiple, hormonii tiroidieni stimulând
morfi, afectare renală cu hipertensiune arterială producţia hepatică de glucoză şi crescând meta-
şi albuminurie, prolaps rectal, chiste ovariene şi bolismul bazal, glicogenoliza, lipoliza şi catabo-
niveluri foarte mari ale insulinemiei. Decedează, lismul proteic.
de obicei, în primul sau al doilea an de viaţă.
Sindromul Rabson-Mendenhall este asociat III.5. DZ indus de droguri sau substanţe
cu acanthosis nigricans, anomalii ale dinţilor, chimice
unghiilor, păr cu fir gros şi care creşte repede, Numeroase substanţe chimice (hormoni ti-
pubertate precoce şi hiperplazia glandei pineale; roidieni, diazoxid, diuretice tiazidice, agonişti
rareori trăiesc mai mult de adolescenţă. beta adrenergici, dilantin etc.) pot altera secreţia
În cazul pacienţilor cu DZ lipoatrofic cu
insulinei, dar, prin ele însele, nu induc DZ, ci
IR nu pot fi demonstrate alterări ale structurii
precipită apariţia acestuia la persoanele cu IR. În
şi funcţiei receptorului de insulină. De aceea,
aceste cazuri, clasificarea este ambiguă, deoarece
se consideră că, în cazul acestora, este vorba
despre o anomalie de transmitere a semnalului, nu se cunoaşte gradul preexistent al disfuncţiei β
postreceptor. celulare şi al IR.
Unele toxine, precum Vacor (o otravă de
III.3. Afecţiuni ale pancreasului exo- şobolani) şi pentamidină, pot distruge definitiv
crin (vezi şi capitolul „Tipuri rare de diabet celulele β. Din fericire, astfel de situaţii sunt rare.
zaharat”) De asemenea, există o serie de substanţe care
Orice proces care determină o afec- pot altera acţiunea insulinei, ca, de exemplu, aci-
tare difuză a pancreasului poate cauza DZ. dul nicotinic şi glucocorticoizii. Glucocorticoizii
Afecţiunile dobândite includ: pancreatita, trau- au cel mai puternic efect de creştere a glicemiei,
matismele, infecţiile, fibrocalculoza, neoplas- dintre toate medicamentele cunoscute. Ei pot de-
mul pancreatic şi pancreatectomia. Cu excepţia termina creşteri ale glicemiei la pacienţii cu DZ,
neoplasmului, celelalte afectări trebuie să fie ex- dar şi la cei anterior normoglicemici. Acţionează
tinse pentru a determina apariţia DZ. Dacă sunt prin scăderea sensibilităţii hepatice şi periferice la
suficient de severe, şi hemocromatoza şi fibroza insulină, printr-un mecanism postreceptor. Efec-
chistică duc la afectarea celulei β şi la scăderea tul este dependent de doză, iar durata expunerii
secreţiei de insulină. Având în vedere că o tumoră nu pare a fi importantă. În general, după sistarea
pancreatică, chiar de dimensiuni reduse, poate administrării, hiperglicemia este reversibilă. Tra-
produce DZ, se presupune că mecanismul dia- tamentul DZ indus de aceştia se poate face, dacă
betogen nu poate fi reprezentat doar de simpla este necesar, cu insulină.
scădere a masei celulelor β. Interferonul α induce formarea de anticorpi
anticelule insulare, ducând, în unele circumstanţe,
III.4. Endocrinopatii
la insulinopenie severă.
Anumiţi hormoni (de exemplu, STH, corti-
zol, glucagon, epinefrină) sunt antagonişti ai in-
III.6. Infecţii
sulinei. Afecţiunile asociate cu secreţia excesivă
Anumite virusuri au fost implicate în produ-
a acestora pot duce la DZ (de pildă, acromegalie,
sindrom Cushing, glucagonom, feocromocitom). cerea bolii: virusul rubeolei congenitale, virusul
Aceste forme de hiperglicemie se remit prin Coxackie B, virusul citomegalic, adenovirusu-
îndepărtarea excesului hormonal. rile, virusul coriomeningitei limfocitare, virusul
Somatostatinomul şi hipopotasemia indusă urlian. Rolul infecţiilor virale în etiopatogenia
de aldosteron pot determina DZ, cel puţin în DZ este incomplet elucidată. Ele pot acţiona ca
parte, prin inhibarea secreţiei de insulină. Hiper- factor citolitic direct asupra celulelor β pancrea-
glicemia se remite, în general, prin rezolvarea cu tice, factor aditiv la o distrucţie β celulară iniţiată
succes a tumorii. de alţi agenţi, factor declanşator al procesului au-
toimun sau factor inductor al expresiei molecule- litate, malformaţii cardiace şi anomalii renale.
lor HLA-DR pe suprafaţa celulelor β. Se asociază cu o incidenţă crescută a scăderii
toleranţei la glucoză şi DZ.
III.7. Forme rare de diabet indus imun Sindromul Wolfram este o afecţiune cu trans-
DZ poate fi asociat cu mai multe afecţiuni mitere autosomal recesivă, caracterizat prin DZ
imunologice cu patogenie şi etiologie diferită cu deficit de insulină şi absenţa celulelor β, la ne-
de cea a DZ tip 1. Hiperglicemia postprandială, cropsie. Manifestări adiţionale includ diabet in-
suficient de accentuată pentru a se încadra în sipid, hipogonadism, atrofie optică şi surditate.
criteriile de diagnostic al DZ, a fost observată
Sindomul Prader-Willi se caracterizează prin
la persoanele care dezvoltă spontan autoanti-
hipotonie musculară, retard mental, statură mică,
corpi antiinsulinici. De obicei, aceşti subiecţi
prezintă, mai degrabă, simptome de hipo-, decât hipogonadism, hiperfagie extremă, obezitate.
de hiperglicemie. Coreea Huntington este o afecţiune pro-
Sindromul bărbatului rigid („stiff man syn- gresivă a creierului, ce determină pierderea
drome”) este o boală autoimună a sistemului abilităţilor motorii şi intelectuale. Debutează
nervos central, caracterizată prin rigiditatea mus- la 25-60 de ani (de obicei, 40-50 de ani) şi se
culaturii axiale şi spasme musculare dureroase. asociază cu insulinorezistenţă, cu hiperglicemie
Persoanele cu această afecţiune au titruri crescu- şi hiperinsulinemie.
te de anticorpi anti GAD şi aproximativ jumătate Ataxia Friedreich şi distrofia miotonică
dintre ele dezvoltă DZ. determină hiperglicemie, prin scăderea producţiei
Anticorpii antireceptor de insulină pot cau- de insulină şi/sau IR. Primul este caracterizat prin
za DZ, prin legare de receptorii de insulină, blo- deterioare progresivă a sistemului nervos central,
cându-i şi împiedicând, astfel, legarea insulinei cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, disfuncţie
de ei, la nivelul ţesuturilor periferice. Aceşti anti- ventilatorie restrictivă, scolioză, cecitate, surdi-
corpi pot acţiona şi ca agonişti de insulină, după tate şi DZ. Cel de-al doilea (boala Steinert) se
legarea de receptor, cauzând hipoglicemie. Anti-
manifestă prin scăderea capacităţii de relaxare
corpii antireceptori de insulină se găsesc, uneori,
musculară după contracţie, slăbiciunea muscu-
şi la persoanele cu lupus eritematos sistemic şi
laturii membrelor, creşterea creatinfosfokina-
cu alte afecţiuni autoimune. Ca şi în alte cazuri
zei, tulburări de conducere cardiace, disfagie,
de IR severă, pacienţii pot prezenta acanthosis
aspiraţie, întârziere în dezvoltare; succinilcolina
nigricans. În trecut, acest sindrom era denumit
şi neostigmina pot precipita crize miotonice.
insulinorezistenţă tip B.
Porfiriile sunt boli metabolice induse de
unele defecte enzimatice înnăscute sau dobân-
III.8. Alte sindroame genetice asociate
dite ale procesului de producere a hemului, care
uneori cu DZ
au drept rezultat supraproducţia, acumularea şi
Există mai multe sindroame genetice care se
eliminarea în exces a unor compuşi porfirinici şi
însoţesc de o incidenţă crescută a DZ.
a unor precursori ai acestora.
Sindromul Down (trisomia 21) se carac-
Sindromul Lawrence-Moon-Biedl este ca-
terizează prin retard mental, malformaţii car-
racterizat prin obezitate, retinită pigmentară,
diace, aspect facial caracteristic, statură mică şi o
malformaţii cardiace congenitale, retard de
prevalenţă crescută a DZ.
dezvoltare, polidactilie, afectare renală, diabet
Sindromul Klinefelter (XXY) prezintă: hipo-
insipid.
gonadism cu azoospermie, statură înaltă, gine-
comastie, microcefalie, osteoporoză, prognaţie,
IV. Diabetul zaharat gestaţional
tulburări de comportament (agresivitate) şi
Orice grad de perturbare a metabolismului
dificultăţi în învăţare, risc crescut de neoplazii şi
glucidic (DZ, STG, AGJ) care se manifestă sau
DZ.
este recunoscută, pentru prima dată, în cursul
Sindromul Turner (cariotip 45 X0) este ca-
sarcinii (vezi şi capitolul „Diabetul zaharat şi
racterizat prin limfedem la naştere, statură mică,
sarcina”), aparţine diabetului gestaţional (DG).
disgenezie ovariană, amenoree primară, inferti-
În unele situaţii, poate fi vorba şi despre un DZ
preexistent, dar necunoscut, nediagnosticat până la glucoză à jeun a fost folosit pentru prima oară
atunci. Din aceste motive, femeia considerată a de Charles, referindu-se la glicemia cu valori cu-
avea DG trebuie dispensarizată şi supravegheată prinse între 110 şi 140 mg/dl (cifră care atunci
ani de zile după sarcină. DG complică aproxima- definea DZ). Aceste persoane prezintă un risc
tiv 7% dintre sarcini. crescut de a dezvolta DZ;
În mod normal, în prima parte a sarcinii b) scăderea toleranţei la glucoză (STG),
(trimestrul I şi prima jumătate a trimestrului II), definită printr-o glicemie la 2 ore în timpul
survine o scădere a valorilor glicemice faţă de TTGO, cuprinsă între 140 şi 199 mg/dl. La
femeile negravide, pentru ca, ulterior, în trimes- această categorie, glicemia à jeun şi HbA1c sunt
trul III, toleranţa la glucoză să se deterioreze normale, hiperglicemia apărând doar în cursul
progresiv. Creşterea valorilor glicemiei în prima testului. Recunoaşterea acestei tulburări a meta-
bolismului glucidic este, însă, importantă, deoa-
perioadă a sarcinii poate reflecta un DZ preexis-
rece pacienţii prezintă un risc crescut pentru DZ
tent, iar apariţia unor valori ale glicemiei mai
şi pentru apariţia complicaţiilor, în special a ce-
mari decât cele considerate normale, necesită
lor macroangiopate;
efectuarea testului de toleranţă la glucoză oral c) persoanele cu AGJ+STG (coexistenţa ce-
(TTGO). Glicemia normală, în această perioadă, lor două tipuri de intoleranţă la glucoză) au risc
nu exclude apariţia ulterioară a DG (vezi capito- crescut atât de evoluţie spre DZ, cât şi de apariţie
lul „Diabetul zaharat şi sarcina”). a accidentelor cardiovasculare (de aceeaşi
Persoanele cu risc crescut pentru DG sunt: magnitudine ca DZ).
femeile peste 30 ani, cele cu anomalie anterioară
a toleranţei la glucoză, cu copii macrosomi la
naşterile anterioare, cele care provin din grupuri Bibliografie selectivă
etnice cu risc crescut (hispanici, afroamericani,
indieni americani, asiatici, unele populaţii din 1. Aguilar-Bryan, L, Bryan, J. Neonatal Diabetes
insulele Pacificului). Mellitus. Endocr Rev 2008; 29: 265-291.
Este recomandat screening-ul DZ la fe- 2. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagno-
meile din grupuri etnice cu risc crescut, în pri- sis and classification of diabetes mellitus and its
mul trimestru al sarcinii, pentru a depista un complications. Part 1: diagnosis and classifica-
DZ preexistent, dar nediagnosticat. Testarea tion of diabetes mellitus. Provisional Report of a
sistematică pentru DG se efectuează, de obicei, WHO Consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-
între săptămânile 24 şi 28 de sarcină. 553.
Pentru depistarea DG, se practică TTGO 3. American Diabetes Association. Standards of
standard. După naşterea fătului, femeile trebuie medical care in diabetes. Diabetes Care 2010; 33
dispensarizate în continuare şi reclasificate; se (Suppl 1): S11-S61.
recomandă un nou TTGO, după mai mult de 4. American Diabetes Association. Gestational dia-
6 săptămâni de la eveniment. betes mellitus (Position Statement). Diabetes
Care 2004; 27 (Suppl 1): S88-S90.
V. Prediabetul 5. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurode-
Prediabetul, termen care s-a impus în ulti- generation and diabetes: UK nationwide study of
mii ani, cuprinde stări patologice caracterizate Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;
prin niveluri ale glicemiei (à jeun şi/sau la 2 ore 346: 1458-1463.
6. Craig ME, Hattersley A, Donaghue KC. Defini-
în cursul TTGO) peste cele considerate normale,
tion, epidemiology and classification of diabetes
dar sub cele necesare diagnosticului de DZ. Din
in children and adolescents. Pediatric Diabetes
cadrul prediabetului fac parte:
2009; 10 (Suppl 12): 3-12.
a) alterarea sau modificarea glicemiei à jeun
7. Expert Committee on the Diagnosis and Classifi-
(AGJ = MGJ), definite prin glicemie à jeun între
cation of Diabetes Mellitus. Report of the Expert
110 şi 125 mg/dl. ADA şi IDF au propus, în 2004,
Committee on the Diagnosis and Classification
modificarea criteriilor de diagnostic al AGJ la
of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20:
100-125 mg/dl, propunere ce nu a fost adoptată, 1183-1197.
încă, de OMS. Termenul de alterare a toleranţei
8. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular lar genetic characterization. Best Pract Res Clin
mechanisms and clinical pathophysiology of Ma- Endocrinol Metab 2001; 15: 309-323.
turity-Onset Diabetes of the Young. NEJM 2001; 20. Pack CY, Eun H, McArthur RG, Yoon J. Associ-
345: 971-80. ation of cytomegalovirus infection with autoim-
9. Flier JS, Lilly Lecture. Syndromes of insulin re- mune type 1 diabetes. Lancet 1988; ii: 1-4.
sistance: from patient to gene and back again. 21. Pandit MJ, Burke J, Gustafson AB, et al. Drug-
Diabetes 1992; 41: 1207-19. Induced Disorders of Glucose Tolerance. Annals
10. Glaser, B. Insulin Mutations in Diabetes: The of Internal Medicine 1993; 118: 529-539.
Clinical Spectrum. Diabetes 2008; 57: 799-800. 22. Porter JR, Barrett TG. Acquired non-type 1 dia-
11. Gruppuso PA, Gorden P, Kahn CR, et al. Familial betes in childhood: subtypes, diagnosis, and ma-
hyperproinsulinemia due to a proposed defect in nagement. Arch Dis Child 2004; 89: 1138-1144.
conversion of proinsulin to insulin. N Engl J Med 23. Porter JR, Barrett TG. Monogenic syndromes of
1984; 311: 629-634. abnormal glucose homeostasis: clinical review
12. Hoffman L, Nolan C, Wilson D, et al. Gesta- and relevance to the understanding of the patho-
tional diabetes mellitus-management guidelines. logy of insulin resistance and β cell failure. J Med
The Australasian Diabetes in Pregnancy Society. Genet 2005; 42: 893-902.
Med J Aust 1998; 169: 93-97. 24. Resmini E, Minuto F, Colao A, Ferone D. Secon-
13. Lawrence JM, Contreras R, Chen W, Sacks DA. dary diabetes associated with principal endocri-
Trends in the prevalence of preexisting diabetes nopathies: the impact of new treatment modali-
ties. Acta Diabetol. 2009; 46: 85-95.
and gestational diabetes mellitus among a ra-
25. Sagen JV, Raeder H, Hathout E, et al. Permanent
cially/ethnically diverse population of pregnant
neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11
women, 1999–2005. Diabetes Care 2008; 31:
encoding Kir6.2: patient characteristics and ini-
899-904.
tial response to sulfonylurea therapy. Diabetes
14. Leslie RD, Williams R, Pozzilli P. Clinical re-
2004; 53: 2713-2718.
view: Type 1 diabetes and latent autoimmune
26. Solimena M, De Camilli P. Autoimmunity to
diabetes in adults: one end of the rainbow. J Clin
glutamic acid decarboxylase (GAD) in Stiff-Man
Endocrinol Metab 2006; 91:1654-1659. syndrome and insulin-dependent diabetes melli-
15. Maassen JA, Hart LM, van Essen E, et al. Mito- tus. Trend Neurosci 1991; 14: 452-457.
chondrial diabetes: molecular mechanisms and 27. Sujjitjoon J, Jungtrakoon P, Boonyasrisawat W,
clinical presentation. Diabetes 2004; 53 (Suppl et al. Molecular genetics of monogenetic beta-
1): S103-109. cell diabetes. Thai Journal of Genetics 2008; 1:
16. Metzger BE, Buchanan TA, Coustan DR, et al. 93-108.
Summary and recommendations of the Fifth In- 28. WHO Consultation. Definition, Diagnosis and
ternational Workshop-Conference on Gestatio- Classification of Diabetes Mellitus and its Com-
nal Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2007; 30: plications. Part 1: Diagnosis and Classification
S251-260. of Diabetes Mellitus. Report No. 99.2. Geneva:
17. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. WHO, 1999.
American Diabetes Association. Impaired fasting 29. World Health Organization. Diabetes Mellitus.
glucose and impaired glucose tolerance: impli- Report of a WHO Study Group. Technical Report
cations for care. Diabetes Care 2007; 30: 753- Series No.727. Geneva: WHO, 1985.
759. 30. World Health Organization. WHO Expert Com-
18. National Diabetes Data Group. Classification mittee on Diabetes Mellitus: Second Report.
and diagnosis of diabetes mellitus and other ca- Technical Report Series No. 646. Geneva: WHO,
tegories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 1980.
28: 1939-1957.
19. Owen K, Hattersley AT. Maturity-onset diabetes
of the young: from clinical description to molecu-
Epidemiologia diabetului zaharat
Veronica Botea, Viorel Şerban
1. Introducere
2. Epidemiologia diabetului zaharat în lume
2.1. Epidemiologia diabetului zaharat tip 1
2.2. Epidemiologia diabetului zaharat tip 2
3. Epidemiologia diabetului zaharat în România
1. Introducere prima jumătate a secolului trecut. Epidemiologia

„modernă” a DZ a început în urmă cu aproxi-
Cunoaşterea datelor de epidemiologie, res- mativ 50 de ani, prin primul studiu populaţional,
pectiv a tendinţelor evolutive ale DZ, este ne- efectuat în Sudbury (SUA). Un punct de reper
cesară pentru asigurarea unei politici sanitare pentru continuarea cercetărilor epidemiologice
raţionale, pentru identificarea persoanelor, a în domeniul DZ îl reprezintă publicarea de către
grupurilor sau comunităţilor cu risc crescut de West (1978) a lucrării „Epidemiologia diabetului
a dezvolta această afecţiune, ca şi pentru eluci- şi complicaţiile sale vasculare”.
darea etiopatogeniei DZ şi implementarea unor Studiile epidemiologice efectuate până în
programe de prevenţie primară, secundară şi ter- anii ’80 nu permit comparaţii directe ale preva-
ţiară eficiente. lenţelor raportate cu datele existente la ora actu-
Principalii parametri urmăriţi pentru apreci- ală, din cauza lipsei unor metodologii standar-
erea frecvenţei DZ şi a complicaţiilor sale sunt: dizate de diagnostic şi de evidenţă a cazurilor,
● prevalenţa: numărul total de cazuri exis- până la acea dată. În plus, schimbarea criteriilor
tent la un moment dat, într-o anumită zonă; ea se de diagnostic pentru DZ, în anul 1999, amplifică
exprimă ca o proporţie (%), fiind dependentă de această problemă, prin influenţarea directă a da-
frecvenţa apariţei noilor cazuri şi de durata de telor epidemiologice.
viaţă a acestora; În prezent se constată o dinamică impre-
● incidenţa: număr de cazuri noi/100.000 sionantă a creşterii prevalenţei DZ în întreaga
de persoane observate, într-o perioadă de timp, lume.
de regulă un an;
● rata incidenţei: raportul dintre numărul 2. Epidemiologia diabetului zaharat
cazurilor noi de boală dintr-o anumită zonă, diag- în lume
nosticate într-o anumită perioadă de timp, şi nu-
mărul subiecţilor nediabetici din aceeaşi regiune, 2.1. Epidemiologia DZ tip 1
în acelaşi interval de timp; DZ tip 1 reprezintă 5-10% din toate cazurile
● incidenţa cumulată: suma incidenţelor de DZ, ceea ce înseamnă 1,4 milioane de persoa-
anuale, într-o perioadă de timp. La vârstele tine- ne în SUA şi 10-20 milioane în întreaga lume.
re, ea se suprapune prevalenţei. La vârste înain- DZ tip 1 este una dintre cele mai frecven-
tate, însă, prevalenţa bolii va fi mai mică decât te boli cronice ale copilului şi adolescentului.
incidenţa cumulată, deoarece, în timp, unii pa- Cele mai importante date existente în prezent, în
cienţi au decedat. ceea ce priveşte epidemiologia DZ tip 1 la copil
Deşi DZ este cunoscut încă din Antichitate, (0-14 ani), au fost furnizate de studiile EURO-
date epidemiologice propriu-zise există doar din DIAB-ACE şi WHO-Dia Mond (the Multina-
80 • Veronica Botea, Viorel Şerban
tional Project for Childhood diabetes), iniţiate în În timp ce tendinţa de creştere a incidenţei
1989, respectiv în 1990. DZ tip 1 afectează toate grupele de vârstă, mai
Pe plan mondial, prevalenţa DZ tip 1 la co- multe studii au evidenţiat o progresie particula-
pilul sub 15 ani se apreciază a fi de 0,2%, variind ră a acesteia la vârste mici (0-4 ani): cu 11%/an
între 0,05 şi 0,3%, în majoritatea ţărilor din Eu- în Marea Britanie şi cu 24%/an în Elveţia. Alte
ropa şi America de Nord. studii au raportat cea mai accentuată tendinţă
Incidenţa DZ tip 1 prezintă o mare variabi- de augmentare a incidenţei la grupa de vârstă
litate în timp, în funcţie de vârstă, sex, rasă, etnie 10-14 ani. În general, se constată o deplasare a
şi localizare geografică. vârstei la debutul DZ tip 1 spre grupe de vârstă
mai mici.
2.1.1. Modificările temporale ale inciden- Grupul de studiu EURODIAB-ACE a pu-
ţei DZ tip 1 blicat următoarele rate de creştere a incidenţei
Datele referitoare la incidenţa DZ tip 1 în pe grupe de vârstă: 6,3% pentru grupa de vârstă
decursul timpului sunt un indicator util pentru 0-4 ani, 3,1% pentru grupa de vârstă 5-9 ani şi
testarea diferitelor ipoteze patogenice ale aces- 2,4% pentru grupa de vârstă 0-14 ani.
tuia. Absenţa variaţiilor mari ale incidenţei, de
la o generaţie la alta, este o trăsătură caracteris- 2.1.2. Variabilitatea sezonieră a incidenţei
tică unei boli genetice pure. Dacă există variaţii DZ tip 1
importante ale acesteia, aspectul pledează pen- S-a constatat existenţa unei variaţii sezo-
tru intervenţia factorilor de mediu în patogenia niere a incidenţei DZ tip 1, în sensul că, în lunile
DZ tip 1. Până în ultimele două decenii, DZ reci ale anului (iarna, toamna, începutul primă-
tip 1 se considera a fi o afecţiune stabilă din punct verii), sunt diagnosticate mai multe cazuri, decât
de vedere al incidenţei şi al riscului individual, în anotimpurile calde. Această tendinţă sezo-
însă studii epidemiologice recente au demonstrat nieră este mai evidentă la copiii mari, în perioada
o tendinţă de creştere a incidenţei sale, pe toate pubertăţii, respectiv la populaţiile cu risc crescut
continentele, la toate grupurile etnice şi la toate pentru DZ. În ţările cu incidenţă scăzută, variaţia
vârstele. Acest fenomen a fost observat în majo- sezonieră nu a putut fi dovedită, uneori putân-
ritatea ţărilor din Europa, cu o rată anuală medie du-se observa fenomenul invers (vara mai multe
de 3-5% pe an, ajungându-se până la o dublare, cazuri înregistrate decât iarna). Studiul EURO-
în decurs de o generaţie. Astfel, în Norvegia, in- DIAB-ACE a arătat că sezonalitatea este mai
cidenţa DZ tip 1 la copiii sub 15 ani a crescut evidentă pentru ţările din centrul şi sudul Europei
de la 6,2/100.000 în 1965, la peste 20/100.000 şi mai puţin evidentă pentru cele scandinave.
în decurs de 30 ani. O creştere asemănătoare Deoarece distrucţia celulelor β pancreatice
s-a constatat şi în studiile efectuate în Scoţia şi începe, de regulă, cu câţiva ani înainte de debu-
Suedia. În Danemarca şi Marea Britanie creşte- tul clinic al bolii, apariţia sezonieră a noilor ca-
rea a fost şi mai abruptă. zuri reflectă, în special, variaţiile sezoniere ale
În SUA, în primii 30 de ani ai secolului 20, susceptibilităţii individuale la diverşi factori de
rata incidenţei la populaţia albă sub vârsta de mediu precipitanţi. O altă explicaţie ar putea fi
15 ani a fost relativ constantă, în schimb, în ul- necesarul mare de insulină endogenă, în cursul
timii 30 de ani, aceasta s-a triplat. Nu există ex- lunilor de iarnă, ceea ce ar precipita debutul cli-
plicaţii pentru acest fenomen, dar, probabil, el nic al bolii la persoanele având deja un grad de
poate fi pus în relaţie cu unii factori de mediu, distrucţie a celulelor β.
încă incerţi (poluare exagerată, infecţii virale,
reducerea alimentaţiei la sân a sugarilor şi expu- 2.1.3. Variaţiile incidenţei DZ tip 1 în func-
nerea precoce la proteinele din laptele de vacă, ţie de vârstă şi sex
substanţe toxice, aport scăzut de zinc, deficitul La copil, DZ tip 1 apare rareori înainte de
de vitamină D etc.), fiindcă intervalul de timp primele 6 luni de viaţă. Incidenţa sa creşte brusc
este prea scurt pentru a incrimina o creştere a după vârsta de 9 luni, prezentând trei vârfuri: la
susceptibilităţii genetice faţă de boală. vârsta de 2 ani, la vârsta preşcolară (4-6 ani), ur-
Epidemiologia diabetului zaharat • 81
mare a expunerii la factori infecţioşi, şi în jurul - intracontinentală: în Europa, coeficien-

pubertăţii, prin accentuarea insulinorezistenţei. tul de variaţie este de peste 15:1 între incidenţa
Tendinţa este similară pentru ambele sexe, dar maximă (Finlanda 49/100.000), şi cea minimă
vârful de la pubertate apare mai precoce, cu (Macedonia 3,2/100.000, Ucraina 1/100.000).
aproximativ 1 an, în cazul fetelor. După vârsta de Pe lângă gradientul nord-sud, în Europa se poate
16 ani, incidenţa rămâne constantă, la un nivel vorbi şi de un gradient vest/est sau, mai degrabă,
redus, cu o uşoară tendinţă de diminuare în timp. nord-vest/sud-est;
La populaţiile cu incidenţă mare şi medie a DZ - în cadrul aceleiaşi ţări: în China, coefi-
tip 1, se consideră că băieţii au un risc mai mare cientul de variaţie este de aproximativ 50:1 în-
decât fetele, în timp ce la populaţiile cu incidenţă tre Zunyi-0,1/100.000 şi Wuhan 4,6/100.000,
mică, fetele par a avea un risc mai mare. două provincii chineze; în Sardinia, incidenţa
Mai mult de jumătate din cazurile de DZ DZ tip 1 este de 3-5 ori mai mare faţă de Italia
tip 1 sunt diagnosticate după vârsta de 15 ani. continentală.
Deoarece debutul DZ tip 1 la adult poate fi mai Variabilitatea în cadrul aceleiaşi ţări a fost
puţin dramatic decât la copil, multe cazuri de DZ parţial explicată prin heterogenitatea etnică a po-
tip 1 sunt mascate de un diagnostic fals de DZ pulaţiei, deşi variaţii marcate au fost observate
tip 2, pentru o perioadă mai lungă sau mai scurtă. şi în ţările care au o populaţie relativ omogenă
Informaţiile despre incidenţa DZ tip 1 la din punct de vedere genetic: Finlanda, Suedia,
adult sunt puţine, dar se pare că incidenţa scade Norvegia.
în decada a 3-a de viaţă, pentru a creşte din nou, Pentru că nu se ştie dacă această uriaşă va-
între decadele 5 şi 7. De asemenea, s-a constatat riabilitate geografică a incidenţei DZ tip 1 este
că în zonele cu incidenţă mare a DZ tip 1, la vâr- cauzată de diferenţele de susceptibilitate geneti-
sta adultă bărbaţii par a avea un risc considerabil că, de variaţiile în distribuţia factorilor de mediu
mai mare, în comparaţie cu femeile. determinanţi, sau de combinaţia acestora, cerce-
tările epidemiologice viitoare vor încerca să ex-
2.1.4. Variaţiile geografice ale incidenţei plice acest fenomen şi, legat de el, să găsească
DZ tip 1 metode profilactice eficiente.
Una dintre cele mai importante caracteris-
tici ale DZ tip 1 este marea variabilitate geogra- 2.1.5. Variaţiile rasiale şi etnice ale inci-
fică a incidenţei cazurilor. Astfel, se constată o denţei DZ tip 1
variabilitate: Deşi există diferenţe rasiale şi etnice ale ris-
- intercontinentală: cea mai mare inciden- cului de apariţie a DZ tip 1, în cadrul aceleiaşi po-
ţă se înregistrează în Europa (7-24/100.000), pulaţii, ele nu sunt atât de importante ca diferen-
urmată, în ordine, de America de Nord ţele geografice. Astfel, în SUA, populaţia albă,
(10-20/100.000), America de Sud (1-10/100.000), nehispanică, are un risc de 1,5 ori mai mare de a
în timp ce Oceania şi Asia au cea mai mică inci- dezvolta DZ tip 1, comparativ cu afroamericanii
denţă (<1-5/100.000); sau cu populaţia hispanică. Imigranţii din Ger-
- între cele două emisfere: ratele de inci- mania (italienii, grecii, turcii) au acelaşi risc pen-
denţă sunt mai mari în emisfera nordică decât în tru DZ ca populaţia din ţara de origine, maghiarii
emisfera sudică; din România au un risc mai mare pentru DZ tip
- în cadrul aceleiaşi emisfere: există un 1, faţă de români (risc apropiat de cel înregistrat
gradient nord/sud al incidenţei DZ tip 1. Astfel, în Ungaria). S-a conturat astfel ipoteza că gru-
incidenţa variază între 1,5/100.000, în China, şi purile etnice par să-şi păstreze susceptibilitatea
>50/100.000, în Finlanda (1998). Există însă şi genetică, indiferent de ţara în care trăiesc.
excepţii: Sardinia este una din ţările cu cea mai Contrar acestor observaţii, este interesant că
mare incidenţă a DZ din lume (a doua după Fin- emigranţii dintr-o ţară cu incidenţă mică a DZ
landa), cu toate că are o localizare sudică, iar Po- tip 1 vor dobândi un risc de apariţie a DZ similar
lonia, localizată mai la nord, are o incidenţă mult cu cel al populaţiei din ţara în care trăiesc (de
mai scăzută a DZ tip 1, decât cea aşteptată; exemplu, copiii din sudul Asiei care au emigrat
în Marea Britanie); în aceste cazuri, factorii de 2.2.2. Variaţiile prevalenţei DZ tip 2 în

mediu par a avea rolul decisiv. funcţie de vârstă şi sex
Vârsta este cel mai important factor ce in-
2.2. Epidemiologia DZ tip 2 fluenţează prevalenţa DZ tip 2. Aproape fiecare
Despre DZ tip 2, ce include 90-95% din toa- studiu epidemiologic arată o creştere a prevalen-
te cazurile de DZ, cu variaţii etnice, datele epi- ţei tulburărilor metabolismului glucidic, până la
demiologice sunt mai numeroase, dar mai puţin o anumită vârstă, după care urmează un platou
exacte decât cele legate de DZ tip 1. Una dintre şi apoi o scădere a ei. Vârsta la care apar aceste
cele mai importante achiziţii în epidemiologia modificări diferă după populaţia studiată. Preva-
DZ tip 2 a constituit-o standardizarea criteriilor lenţa începe să crească la adultul tânăr, rata ul-
de diagnostic al DZ de către OMS, în anul 1999, terioară a creşterii cu vârsta este variabilă, fiind
însă, chiar şi în condiţiile utilizării unitare ale cea mai evidentă în societăţile în care şi preva-
acestor criterii, au fost constatate variaţii mari lenţa generală a bolii este mai mare. În prezent
ale datelor obţinute, chiar în cadrul aceleiaşi asistăm şi la o creştere îngrijorătoare a prevalen-
zone. În realitate, incidenţa şi prevalenţa DZ tip ţei DZ tip 2 în rândul tinerilor şi chiar al copiilor
2 depăşesc datele existente în literatură, o pro- şi adolescenţilor.
porţie importantă (20-50%) de cazuri rămânând În ţările în curs de dezvoltare, vârful de pre-
nediagnosticată, procentul fiind şi mai mare la valenţă se înregistrează la vârsta de 40-45 de ani,
vârstnici. Cum spuneam, se consideră că, la fie- în timp ce în ţările dezvoltate din punct de ve-
care pacient cunoscut cu DZ tip 2, mai există cel dere economic, acesta este situat peste vârsta de
60 de ani.
puţin unul nediagnosticat.
Într-un studiu efectuat în Germania, în anul
Prevalenţa DZ tip 2 variază în funcţie de
2000, prevalenţa DZ tip 2 a fost 16,7% la bărbaţi
vârstă, sex, regiunea geografică, rasă şi aparte-
şi 8,6% la femei, în intervalul 50-59 de ani, şi,
nenţa etnică, statutul socio-economic, stilul de
respectiv, 23,1% la bărbaţi şi 17% la femei, între
viaţă, greutatea corporală.
70 şi 74 de ani.
Studiul AusDiab a arătat că DZ tip 2 afec-
2.2.1. Tendinţa evoluţiei temporale a pre-
tează 2,7% dintre bărbaţii şi 2,2 % dintre femeile
valenţei DZ tip 2 cu vârsta cuprinsă între 35 şi 44 de ani şi, respec-
Prevalenţa DZ tip 2 a crescut în ultimele tiv, 23,1% dintre bărbaţii şi 22,7% dintre femeile
decade, în majoritatea ţărilor din lume, atingând în vârstă de peste 75 de ani.
amploarea unei adevărate epidemii, statele aflate Studiul NHANES III relevă aceeaşi tendin-
într-un proces rapid de dezvoltare fiind cele mai ţă de creştere a prevalenţei cu vârsta: dacă pre-
afectate. În India, prevalenţa a crescut de 5 ori valenţa DZ tip 2 la grupa de vârstă 40-49 de ani
(de la 2,3% la 12%), între 1972 şi 2000, în Aus- a fost de 5,9% la bărbaţi şi 4,8% la femei, ea a
tralia, de 3 ori (până la 8%), între 1981 şi 2000, şi atins vârful de 19,2% la bărbaţi şi 16,6% la fe-
în China, aproape la fel (de la <1,5% la 4%). mei, după vârsta de 75 de ani.
Studii recente sugerează că prevalenţa DZ În ceea ce priveşte sexul, există tendinţa
tip 2 continuă să crească şi în ţările dezvoltate: unei prevalenţe mai mari la sexul masculin, în
în SUA, de la 8,9% (1976-1980), până la 12,3% cazul populaţiilor cu situaţie economică bună,
(1988-1994). din Europa şi SUA, şi a unei preponderenţe a se-
Dintre factorii răspunzători de această creş- xului feminin, în cazul comunităţilor rurale.
tere impresionantă a prevalenţei DZ tip 2 fac Diferenţele de prevalenţă între sexe depind,
parte: creşterea speranţei de viaţă şi îmbătrâni- în mare măsură, de vârstă, grup etnic şi metodo-
rea populaţiei, creşterea prevalenţei obezităţii, logia de diagnostic. În studiul DECODE, preva-
sedentarismul, trecerea la o alimentaţie de tip lenţa a fost mult mai mare la bărbaţi, decât la
„occidental” (alimente rafinate şi grăsimi satu- femei, dacă, pentru diagnosticul DZ tip 2, s-a uti-
rate), diagnosticarea precoce a bolii şi depista- lizat dozarea glicemiei à jeun, în timp ce folosind
rea unei proporţii mai mari dintre persoanele drept metodă testul oral de toleranţă la glucoză,
care au deja DZ. prevalenţa a fost mai mare la femei.
2.2.3. Variaţiile geografice ale prevalenţei În Kuwait, prevalenţa este >15% pentru gru-
DZ tip 2 pa de vârstă 40-49 de ani, iar în Israel de 8%, în-
Variaţiile geografice ale prevalenţei DZ tip tre 40 şi 44 de ani şi 25%, între 60 şi 64 de ani.
2 sunt foarte mari: boala este aproape necunos-
cută în zonele de munte din Papua-Noua Guinee,
În Africa, prevalenţe relativ mari au fost
Togo (Africa), cu populaţii ce-şi păstrează un
găsite în Sudan, Tunisia, Egipt, Africa de Sud.
mod de viaţă tradiţional, şi atinge peste 50% din
populaţie la indienii Pima şi Papago din Arizona Prevalenţe mici s-au raportat în Tanzania şi
şi la populaţia Nauru din Micronezia. Camerun.
În bazinul Pacificului se înregistrează una
Europa din cele mai înalte prevalenţe din lume: Nauru
Majoritatea ţărilor au o prevalenţă medie (Micronezia) – 40%.
sau mică, prevalenţa minimă fiind raportată în În Australia prevalenţa totală este de 7,5%.
Albania şi Siberia, iar cea maximă în Malta şi Dat fiind faptul că prevalenţa DZ depinde
Italia. În general, prevalenţa este <10%, sub de vârstă, în ţările dezvoltate din punct de vedere
vârsta de 60 ani, şi între 10 şi 20%, în intervalul
economic, care au o populaţie îmbătrânită, se va
de vârstă 60-79 de ani.
În Marea Britanie, prevalenţa este de 3% la înregistra o prevalenţă mai crescută, în compa-
bărbaţi şi 5% la femei; în Suedia, Finlanda, Nor- raţie cu ţările în curs de dezvoltare, cu populaţie
vegia, Islanda, se constată o prevalenţă totală de mai tânără.
3% (în Suedia, prevalenţa este de 15% la grupa de Aceste mari variaţii geografice pledează atât
vârstă 65-74 de ani); în Grecia – 3,1%; în Turcia, în sprijinul intervenţiei factorului genetic, cât şi
Rusia – 6% (7% la femeile din Rusia); în Franţa a modului de trai (în special a alimentaţiei), în
– 7% la bărbaţi şi 5% la femei; în Olanda – 8%. prevalenţa DZ tip 2.
SUA
2.2.4. Locul de reşedinţă
În anul 2000 s-a raportat o prevalenţă to-
tală a DZ tip 2 în SUA de 4% (după alte surse, DZ tip 2 este considerat în prezent o boală a
5-7%). Prevalenţa cea mai mare a fost raportată urbanizării, majoritatea studiilor efectuate găsind
la indienii Pima/Papago din Arizona, care pre- o prevalenţă semnificativ mai mare în mediul ur-
zintă totodată cea mai mare prevalenţă a DZ tip ban, comparativ cu mediul rural. Dar există şi
2 din lume (50%). situaţia inversă, cum este cazul Marii Britanii,
Studiul NHANES a evidenţiat o incidenţă unde frecvenţa DZ este mai mare în regiuni mai
de 1,9 ori mai mare la latinoamericani şi de 1,6 puţin dezvoltate.
ori mai mare la afroamericani, faţă de populaţia
albă de aceeaşi vârstă.
2.2.5. Rasa şi etnia
Asia Diferenţele rasiale au fost în parte sugerate
Prevalenţe foarte mari s-au raportat în In- mai sus. Ele sunt evidente în ţările cu o populaţie
dia, Singapore, Pakistan (>10% la grupa de vâr- heterogenă din punct de vedere etnic (SUA, Ma-
stă 40-49 de ani, >30% la cei cu vârsta cuprinsă rea Britanie).
între 50 şi 69 de ani); în China, Japonia şi Co- În SUA, studiul NHANES a raportat rate de
rea prevalenţa este <10% la vârste cuprinse între prevalenţă mai mari la hispanici şi afroamericani
30 şi 49 de ani, cu un peak <20%. Prevalenţele faţă de populaţia caucaziană. Asiaticii emigraţi
cele mai mici au fost raportate în Mongolia şi în Africa îşi păstrează aceeaşi prevalenţă crescu-
Uzbekistan.
tă, iar etnicii japonezi sau chinezi au un risc mai
Orientul Mijlociu mare de apariţie a DZ tip 2, în comparaţie, atât cu
Ţările arabe au o prevalenţă mare a DZ populaţia albă, cât şi cu japonezii şi chinezii care
tip 2, cea mai marcată fiind raportată în Arabia rămân în ţara de origine. Acest lucru subliniază
Saudită. importanţa factorilor de mediu în apariţia bolii.
2.2.6. Variaţiile prevalenţei DZ tip 2 în Datele din anul 2001 au raportat existenţa a
funcţie de greutatea corporală 361.245 de pacienţi diabetici în toată ţara, cu o
Este cunoscut rolul obezităţii ca factor de pondere neaşteptat de mare a DZ tip 1 (9,1% din
risc pentru apariţia DZ tip 2. Numeroase studii totalul cazurilor, posibil supraevaluată). Preva-
au arătat că 80-85% dintre pacienţii cu DZ tip 2 lenţa DZ pe ţară a fost mică (1,61%), cu o mare
sunt sau au fost obezi, iar 40-50% dintre obezi variabilitate între judeţe, existând riscul subeva-
sunt diabetici, dacă sunt depistaţi activ. Relaţia luării, în unele judeţe, prin neînregistrare.
DZ tip 2 – obezitate prezintă câteva caracteristici: Deşi informaţiile nu sunt exacte, este certă
are un caracter ereditar încrucişat, prevalenţa DZ creşterea numărului de persoane cu DZ de la un
tip 2 la obezi creşte cu durata şi gradul obezităţii, an la altul.
ambele fac parte din sindromul metabolic, având Studiul EPIDIAB, început în anul 2000, a
ca elemente fiziopatologice comune insulinore- arătat o incidenţă a DZ tip 1 de 14/100.000/an,
zistenţa şi hiperinsulinismul compensator. iar a DZ tip 2 de 200/100.000/an, cu o proporţie
a DZ tip 1 de 7,4% din totalul cazurilor.
3. Epidemiologia diabetului zaharat Din evidenţa Casei Naţionale de Asigurări
în România de Sănătate, aproape 500.000 de pacienţi au
primit tratament antidiabetic, în cursul anului
2009.
Epidemiologia DZ la adult, în România,
Datele de epidemiologie a DZ la copil, în
este numai parţial cunoscută. Studiile epidemio-
România, sunt, la ora actuală, mult mai precise.
logice ale DZ au fost iniţiate după anii ’60, fiind
Practic, DZ la copil este, în proporţie de 99% din
efectuate pe un număr relativ mic de persoane. În
cazuri, de tip 1.
ansamblu, aceste studii apreciază o prevalenţă a Datele existente până în anul 1994 se refe-
DZ între 1,5% şi 5,5%, cu o medie de 3,2%, sem- reau numai la Bucureşti, unde era raportată o in-
nificativ mai mare în mediul urban (4%), faţă de cidenţă de 4/100.000/an (EURODIAB).
mediul rural (1,4-2,8%). Numărul real al pacien- În anul 1994, în Timişoara, s-a înfiinţat Or-
ţilor cu DZ tip 2 este semnificativ mai mare decât ganizaţia Naţională Română pentru Ocrotirea
cel raportat, estimându-se că mai există un număr Copilului şi Adolescentului cu Diabet Zaharat
aproximativ egal de cazuri încă nediagnosticate, (ONROCAD), care a publicat anual datele ob-
prevalenţa reală a bolii fiind apropiată de 3%. ţinute din toate judeţele ţării, realizând Registrul
Nr/100.000
10
9 8,81
7,87
8 7,35 8,34 7,5
6,8 7,83
7 6,58
6,14 6,25
6,8 7,02 7,14
6 6,27
5,91
5 5,52 5,61
5,25
4 4,09 0-18 ani
3 3,57 0-14 ani
2
1995 1996 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Figura 1. Incidenţa DZ tip 1 la copil în România (1995-2009)
Naţional al Copilului cu Diabet zaharat (primul factors in Uzbekistan: a survey in Sirdaria pro-
Registru a fost raportat în 1996). Din anul 1997 vince. Diabetes Res Clin Pract 2002; 55: 19-27.
există şi o a doua sursă de provenienţă a date- 9. ONROCAD Study Group (National Romanian
Organisation for the Care of Diabetic Children
lor, reprezentată de Centrul Clinic de Evaluare şi
and Adolescents). The epidemiology of child-
Recuperare pentru Copii şi Adolescenţi „Cristian hood-onset type 1 diabetes mellitus in Romania.
Şerban” Buziaş. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 535-541.
Şi în ţara noastră s-a constatat tendinţa de 10. Patterson CC. Danhlquist GG, Gyurus E, et al.
mărire progresivă a incidenţei DZ tip 1, şi anu- Incidence trends for childhood type 1 diabetes
me de la 3,57/100.000, între anii 1992 şi 1995, in Europe during 1989-2003 and predicted new
la 5,61/100.000, în 2002, 7,35/100.000, în cases 2005-20: a multicentre prospective regis-
2006 şi 7,5/100.000, în 2009, la copiii între 0 şi tration study. Lancet 2009; 373: 2027-2033.
11. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. The global spread of
14 ani, cu o rată medie a creşterii incidenţei de type 2 diabetes mellitus in children and adoles-
3,3%/an. La grupa de vârstă 0-18 ani, incidenţa cents. J pediatr 2005; 146: 693-700.
DZ tip 1 a crescut de la 6,14/100.000, în 2002, la 12. Qiao Q, Williams DE, Imperatore G, et al. Epide-
7,14/100.000, în 2009 (Figura 1). miology and Geography of type 2 diabetes melli-
Incidenţa DZ tip 1 creşte cu vârsta, la toate tus. In: De Fronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P,
grupele de vârstă, dar este mai evidentă la gru- eds. International Textbook of Diabetes Mellitus,
pa 10-14 ani, cea mai mică valoare observân- 3rd edition edn. Milan, John Wiley &Sons, 2004,
33-56.
du-se la grupa 0-4 ani, iar cea mai mare în jurul
13. Rathmann W, Haastert B, Icks A, et al. High
pubertăţii. prevalence of undiagnosed diabetes mellitus
in Southern Germany: target populations for
efficient screening. The KORA Survey 2000.
Bibliografie selectivă Diabetologia 2003; 46: 182-189.
14. Rosenbauer J, Herzig P, von Kries R, et al. Tem-
1. DECODE Study Group on behalf of the European poral, seasonal, and geographical incidence pat-
Diabetes Epidemiology Study Group. Will new terns of type 1 diabetes mellitus in children under
diagnostic criteria for diabetes mellitus change 5 years of age in Germany. Diabetologia 1999;
phenotype of patients with diabetes? Reanalysis 42: 1055-1059.
of European epidemiological data. BMJ 1998; 15. Shera AS, Rafique G, Khwaja IA, et al. Pakistan
317: 371-375. National Diabetes Survey: prevalence of glucose
2. EURODIAB ACE Study Group. Variation and intolerance and associated factors in Baluchis-
trends in incidence of childhood diabetes in Eu- tan province. Diabetes Res Clin Pract 1999; 44:
rope. Lancet 2000; 355: 873-876. 49-58.
3. Green A, Gale EAM, Patterson CC. Incidence of 16. Silink M. Childhood diabetes: a global perspec-
childhood-onset insulin-dependent diabetes mel- tive. Pediatric Diabetes 2005; 6 (Suppl 3).
litus: the EURODIAB ACE Study. Lancet 1992; 17. Steck AK, Rewers M. Epidemiology and Geo-
339: 905-909. graphy of type 1 diabetes mellitus. In: De Fronzo
4. Grupul O.N.R.O.C.A.R.D. Registrul Naţional al RA, Ferrannini E, Zimmet P, eds. International
Copilului cu Diabet Zaharat în România, 2009. Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd edition edn.
5. Gujral JS, McNallyPG, Botha JL, Burden AC. Milan, John Wiley &Sons, 2004, 15-31.
Childhood-onset diabetes in the whiteand South 18. The DECODE Study Group. Age- and sex- spe-
Asian population in Leincestershire, UK. Diabet cific prevalences of diabetes and impaired gluco-
Med 1994; 11: 570-572. se regulation in 11 Asian cohorts. Diabetes Care
6. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Preva- 2003; 26: 177-180.
lence of diabetes, impaired fasting glucose, and 19. V. Şerban. Actualităţi în diabetul zaharat, Ed.
impaired glucose tolerance in U.S. adults. Dia- Brumar, Timişoara, 2002, 27-49.
betes Care 1998; 21: 518-524. 20. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global preva-
7. Karvonen M, Vilk-Kajander M, et al. Incidence lence of diabetes: estimates for the year 2000 and
of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27:
Mondiale (DiaMond) Preoject Group. Diabetes 1047-1053.
Care 2000; 23: 1516-1526. 21. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and
8. King H, Djumaeva S, Abdullaev B, et al. Epide- societal implications of the diabetes epidemic.
miology of glucose intolerance and associated Nature 2000; 414: 782-787.
Pancreasul endocrin: organizare şi structură
Viorel Şerban, Oana Albai, Alin Albai
1. Organizarea pancreasului endocrin

2. Celula β
2.1. Istoric, descriere
2.2. Modelul structural al celulei β
3. Ciclul de viaţă al celulei β
3.1. Producerea şi creşterea celulei β
3.2. Moartea celulei β
1. Organizarea pancreasului endocrin sunt insule cu predominanţa celulelor PP (insule

difuze), ce secretă polipeptid pancreatic, această
Pancreasul este un organ mic, situat retro- zonă fiind localizată în partea posterioară a capu-
peritoneal, cu o greutate medie de 80-100 g, lui pancreasului.
cu 2 componente majore: pancreasul exocrin Insula Langerhans este separată de com-
(98-99% din masa şi greutatea totală) şi pancre- ponenta exocrină din jur prin fibre de ţesut con-
asul endocrin (1-2% din masa organului, cântă- junctiv, ce pornesc din septurile interstiţiale ale
rind 1-2 g). pancreasului exocrin (stroma). Fibrele sunt fine
Pancreasul endocrin are ca unitate morfo- şi relativ puţine la insulele imature, dar formea-
funcţională de bază insula Langerhans (Figura 1), ză capsule, mai mult sau mai puţin complete, la
care a fost descrisă pentru prima dată în 1869, de insulele mature.
către studentul în medicină de 22 de ani, din Ber- Insulele Langerhans sunt heterogene: cele
lin, Paul Langerhans (1847-1888), fără ca acesta tinere se găsesc în apropierea ductelor pancreati-
să-i descifreze şi rolul. Funcţia autocrină a insu- ce, iar cele mature şi bătrâne (pe cale de apopto-
lelor a fost bănuită de Laguesse, care a dat insulei ză) se află la periferie.
numele lui Langerhans, postmortem (1894). În
Din punct de vedere microscopic, insule-
1907, Lane a descris primele 2 tipuri de celule in-
le Langerhans conţin patru tipuri principale de
sulare: A (α) şi B (β).
celule:
Din punct de vedere embriologic, insula
1. α (A), reprezentând 20%, ce secretă
Langerhans se dezvoltă din ductele pancreatice,
glucagon;
ce provin din endoderm.
În pancreas există un număr variat de insule 2. β (B), 70%, secretante de insulină, situa-
Langerhans: de la 1 milion, la 10.000; acestea te în centrul insulei;
sunt inegale, au un diametru variabil, între 50 şi 3. δ (D), 5-10%, producătoare de
500 μm (dimensiunile sunt dependente de vârsta somatostatină;
insulei) şi au o formă sferoidală sau eliptică. Ele 4. PP, 1-2%, ce secretă polipeptid
sunt răspândite în toată întinderea pancreasului, pancreatic.
dar densitatea lor este mai mare la nivelul co- O proporţie de 90% dintre celulele endocri-
zii acestuia; 90% din masa pancreasului posedă ne sunt situate în insule; restul se găsesc în afara
insule bogate în celule B (β), situate în centru lor (celule endocrine extrainsulare), izolate, sau
(denumite insule compacte), cu rare celule A (α), în apropierea epiteliului ductelor pancreatice,
secretante de glucagon, şi D (δ), ce produc so- precum şi în masa ţesutului exocrin; despre ele
matostatin, dispuse la periferie. Restul de 10% nu se ştie dacă produc hormoni sau nu.
88 • Viorel Şerban, Oana Albai, Alin Albai
În afară de cele patru tipuri majore de celu- mediatorii eliberaţi: parasimpatici (acetilcoli-
le, mai există celule endocrine minore, ce secretă nă), simpatici (norepinefrină, epinefrină) sau
serotonină, substanţa P, VIP şi gastrină. peptidergici.
Vascularizaţia insulelor Langerhans este Vagul stimulează secreţia de insulină, iar
extrem de bogată: deşi reprezintă numai 1-2% simpaticul o inhibă, prin norepinefrina eliberată
din masa pancreasului, insulele Langerhans pri- în terminaţii şi prin catecolaminele din circula-
mesc 20% din debitul sangvin total al acestuia. ţie, ce excită α2 adrenoreceptorii. În plus, siste-
În insule pătrund arteriole, ce provin din ramuri mul simpatic stimulează secreţia de glucagon,
ale arterelor splenică şi pancreatico-duodenală. hormon care inhibă, la rândul lui, secreţia de
De cele mai multe ori, arteriolele irigă mai întâi insulină.
pancreasul exocrin, ceea ce face ca sângele din
ele să transporte semnale metabolice către insu-
2. Celula β
lele Langerhans.
Arteriolele (1-3 la număr) pătrund în insu-
2.1. Istoric, descriere
le, se împart în ramuri, apoi în capilare de tip
glomerular (asemănător celor din glomerulii A fost identificată de Lane în 1907, a 2-a în
renali), care drenează în venule, de aici în vene ordine cronologică, prima fiind celula α, notată
pancreatice şi, în final, în vena portă. Microsco- şi cu A, deoarece a fost descrisă după fixarea cu
pia electronică a arătat că endoteliul capilar este alcool.
fenestrat, adică prezintă spaţii (95 nm) între ce- Ca sursă certă de insulină, celula β a fost
lulele sale, obturate doar de o diafragmă, ceea ce certificată experimental în 1938 (la câinele cu
favorizează trecerea prin ele, în ritm rapid, a mo- DZ indus cu extract de hipofiză anterioară, bogat
leculelor proteice mici, inclusiv a insulinei (din în STH), când s-a observat faptul că, după dia-
celula β în sânge). betizare, unele celule (denumite ulterior celule B
Într-o insulă, celulele β sunt primele celule sau β) au suferit fie un proces de distrucţie, fie
irigate, fapt ce are următoarele consecinţe: unul de degranulare.
- insulina secretată de celula β ajunge la Ulterior, în 1947 şi 1953, degranularea celu-
celulele α şi δ, asupra cărora exercită o acţiune lelor β a fost obţinută după perfuzarea pancrea-
paracrină; sului cu soluţii concentrate de glucoză; această
- glucagonul nu ajunge direct la celula β, degranulare era concomitentă cu creşterea con-
ci, mai întâi, trece în circulaţia sistemică şi doar centraţiilor de insulină în sângele venos ce pără-
apoi la celula β. sea pancreasul.
Inervaţia insulelor Langerhans joacă un rol Fiecare insulă Langerhans conţine între
esenţial în funcţia acestora, bogăţia sa fiind ob- 2500 şi 3000 de celule β.
servată chiar de către Langerhans. Cu timpul, au Descriptiv, celula β are formă poliedrică,
fost descrişi şi izolaţi numeroşi neurotransmiţă-
diametru de 10-12 μm, nucleu rotund, central,
tori, dintre care acetilcolina şi norepinefrina sunt
cromatină bine diferenţiată, citoplasmă bazofi-
cei mai importanţi, prin rolul lor reglator asupra
lă, plină cu granule secretorii (GS), aproximativ
glicemiei.
10.000 granulaţii/celulă. Microscopia optică a
Inervaţia este de tip parasimpatic (coliner-
gic), simpatic (adrenergic) şi peptidergic (ce ac- evidenţiat un reticul endoplasmatic (RE) bogat,
ţionează prin intermediul peptidelor VIP, colecis- localizat perinuclear, aparat Golgi (AG), mito-
tokinină, neuropeptid Y etc. Ca origine, fibrele condri (M) rotunjite, mici şi GS.
postganglionare simpatice emerg din ganglionii Celulele β comunică între ele, precum şi cu
plexului celiac, pe când fibrele preganglionare celulele endocrine de alt tip. Legăturile dintre
provin din vag şi doar trec prin acest plex. Atât celulele β asigură sincronizarea secreţiei de in-
fibrele preganglionare, cât şi fibrele postganglio- sulină şi sunt de 3 tipuri: joncţiuni de tip strâns
nare ajung la pancreas o dată cu arteriolele, se (tight); joncţiuni comunicante (gap); joncţiuni de
divid în ţesutul exocrin şi în insule, alcătuind o coadezivitate strânsă, de tip ocluziv, fără comu-
reţea nervoasă densă, la capătul căreia se află nicare propriu-zisă între celule.
Pancreasul endocrin: organizare şi structură • 89
Joncţiunile de tip tight şi gap sunt străbă- Reamintim că, din punct de vedere struc-
tute de canalicule de comunicare (evidenţiate tural, ADN conţine dezoxiriboză şi timină, iar
cu substanţe fluorescente), prin care trec ioni şi ARN, riboză şi uracil.
molecule mici, inclusiv peptide hormonale. Ca- - reticulul endoplasmatic (RE), ce este bine
naliculele sunt alcătuite din substanţe proteice dezvoltat, ilustrând travaliul celulei pentru sin-
hexamerice denumite conexine. teza şi transportul de insulină, amilină şi peptid
Prin aceste legături, insulina poate avea ur- C. El reprezintă un sistem de membrane para-
mătoarele acţiuni: lele, formând canaliculi şi cisterne, în care sunt
- autocrină, adică acţiunea prin care aceşti eliberate proteinele secretate, în drumul lor spre
produşi de secreţie ai celulei β îşi influenţează granulele secretorii (GS) primare. Suprafaţa RE
propria secreţie; este imensă (de 11 m2/ml citoplasmă), ca semn al
- paracrină, în care aceşti produşi influen- rolului său fiziologic important.
ţează secreţia altor tipuri de celule insulare; RE este de două tipuri: rugos, denumit ast-
- endocrină, ceea ce înseamnă că îşi mani- fel din cauza prezenţei ribozomilor, înşiruiţi
festă funcţia pe cale sistemică. pe membrane, de-a lungul canaliculelor RE, şi
neted.
2.2. Modelul structural al celulei β - ribozomii (corpusculii lui Palade), pentru
- membrana plasmatică, neomogenă, afla- descoperirea cărora savantul român a primit pre-
tă în contact, prin joncţiuni tip tight şi gap, cu miul Nobel în 1953, sunt formaţi din molecule
membrana altor celule din jur; pe ea se află struc- proteice şi din mici fragmente de ARN, denu-
mite microARN sau miARN, alcătuite din
turi proteice de tip receptori diverşi, transporturi,
21-23 de baze şi sintetizate tot în nucleu. MiARN
canale ionice, receptori pentru STH, glucagon,
este codificat de regiunile ADN necodante pentru
GLP-1, IGF, leptină, adrenalină, noradrenalină,
proteine (cele ce nu alcătuiesc genele). MiARN
pentru mediatorii chimici ai influxului nervos,
blochează translaţia unor gene, prin legarea de
pentru citokine;
ARNm. Ribozomii conţin ARNr, Mg2+, proteine
- nucleul, sediul informaţiei genetice, sto-
şi aminoacizi. În ribozomi are loc transcrierea
cată în 23 de perechi de cromozomi, care, în an-
codului genetic al proteinelor (adică asamblarea
samblu, realizează cromatina nucleară. Nucleul
aminoacizilor în ordinea prestabilită, ordine pur-
are o membrană cu două foiţe: foiţa internă şi
tată de ARN sintetizat), ca şi sortarea molecule-
foiţa externă, aceasta legându-se pe alocuri de RE. lor de insulină (pentru depozit şi pentru secreţie
Cele două foiţe se unesc din loc în loc, realizând continuă).
mici pori nucleari, alcătuiţi din molecule pro- - RE are şi rolul de sediu al prelucrării, în
teice complexe. Prin pori, din nucleu iese ARN şi sensul înfăşurării şi împachetării proteinelor se-
intră proteine situate în citoplasmă, treceri strict cretate într-un anumit mod, necesar pentru cliva-
controlate. Nucleul are un nucleol cu rol în sinte- re; cele ce se omit din acest proces sunt distruse.
za ARN, acid ce ajunge apoi în ribozomi. - aparatul Golgi (AG), un organit celular
Există trei tipuri majore de ARN ce partici- legat structural şi funcţional cu RE şi cu GS. Este
pă la sinteza proteică: format din stive de saculi care, la extremităţile
- ARN mesager (ARNm) laterale, au ataşate microvezicule de transport.
- ARN de transfer (ARNt) AG este prevăzut cu molecule polarizate, ceea
- ARN ribozomal (ARNr). ce face ca produşii de secreţie să fie transpor-
ARN este sintetizat pe matricea ADN ce se taţi doar într-un singur sens: de la nucleu spre
găseşte aproape exclusiv în nucleu. În cazul pro- periferie.
cesului de transcriere rezultă ARNm, ce ajunge Funcţia AG este transportul şi prelucrarea
în ribozomi, unde poartă denumirea de ARNt. moleculelor de proinsulină, care, înainte de a fi
Deci, sediul sintezei de ARN este nucleul, dar exocitate ca insulină, suferă procese de glicozila-
sediul existenţei sale este citoplasma. re, acetilare, fosforilare şi sulfatare.
- granulele secretorii (GS) (aproximativ nă şi internă, aceasta din urmă formând falduri
10.000/celulă β) reprezintă forma de secreţie şi sau creste mitocondriale, ce determină comparti-
de depozit a insulinei (200.000 molecule/celulă mentarea mitocondriilor. În interiorul lor se află
β). În microscopia electronică, ele apar ca nişte matricea, ce susţine ADN mitocondrial (2% din
corpusculi sferici, cu diametru de 200-300 nm, tot ADN-ul, restul de 98% fiind în nucleu), cu rol
ce au un miez electronopac, înconjurat de halou în sintezele enzimatice. Mitocondriile alcătuiesc
larg, mai clar, iar în exterior posedă o membrană o reţea ce facilitează deplasarea energiei (ATP)
proprie cu canale ionice. GS au formă variată, în spre zone ale celulei deficitare din punct de ve-
funcţie de specie. Granulele de proinsulină sunt dere energetic.
mai puţin electronodense şi nu au halou. - citoscheletul este alcătuit din structuri fi-
Granulele conţin insulină, amilină, peptid brilare şi are trei funcţii importante: • asigură
C (toate reprezentând 80% din proteinele GS), forma celulei şi poziţionarea în spaţiu a organite-
chaperoni (proteine cu funcţie în organizarea, lor (nucleu, mitocondrii etc.); • dirijează mişcă-
,,împăturirea” granulelor şi în orientarea, ,,pi- rile GS în cursul exocitozei; • dirijează substra-
lotarea” lor spre zona de unde vor fi exocita- tul sintezelor proteice şi producerea de energie.
te), Ca2+ (120 mmol/l), Mg2+ (70 mmol/l), Zn2+ În plus, citoscheletul mediază şi semnalele
(20 mmol/l, cu rol în cristalizarea insulinei din ce vin din mediul extracelular, datorită contac-
granule), enzime proteolitice (carboxipeptidază, tului pe care îl are cu porţiunea intracelulară a
prohormon-convertază). receptorilor de membrană.
GS trec prin mai multe faze de maturare, Microtubulii sunt formaţi prin polimerizarea
dar, în general, se recunosc GS tinere şi mature: subunităţilor de tubulină (organizate sub formă
- GS tinere conţin o cantitate crescută de de protofilamente) şi localizaţi în regiunea pe-
proinsulină, ce se clivează, rezultând insulina şi rinucleară, formând o reţea, ce constituie calea
peptidul C; insulina se uneşte în dimeri şi în he- mecanică prin care GS de insulină se mişcă, sub
xameri insolubili (împreună cu Zn2+), toţi aceştia influenţa forţei de propulsie, exercitată de actină
fiind localizaţi în miezul dens al granulelor. For- şi miozină (care interacţionează între ele, similar
marea şi maturarea granulelor au loc cu partici- cu ceea ce se întâmplă în muşchi). Microtubulii
parea clatrinei, moleculă proteică ce realizează se asociază cu RE rugos, prin intermediul kinezi-
un înveliş lax, prin ochiurile căreia se observă pi- nelor motorii ATP-dependente (proteine contrac-
cătura de insulină şi cea de proinsulină. Clatrina tile, ce determină deplasarea RE din apropierea
joacă rol în transportul, ancorarea de membrană nucleului spre periferie).
şi fuziunea GS cu membrana celulară. Microtubulii se asociază cu AG prin inter-
- GS mature, ce rămân depozitate, până la mediul dineinelor (proteine ce furnizează enzi-
exocitare sau până la degradare (prin crinofagie, me pentru deplasarea centripetă a AG).
proces ce are loc la nivelul lizozomilor). Microfilamentele sunt cele mai mici compo-
Timpul ½ al GS este de câteva zile. Între nente ale citoscheletului, alcătuite din actină, ce
sinteză, exocitoză şi crinofagie există o relaţie de se găseşte sub două forme: globulară (G) şi fi-
interdependenţă, ce asigură concentraţia optimă lamentoasă (F); polimerizarea G-actinei duce la
de insulină. formarea filamentelor de F-actină.
- mitocondriile (M), 1700 pentru fiecare ce- - lizozomii, organite mici, bogate în enzime
lulă β, reprezintă 22% din volumul celulei. Ele proteolitice, sunt locurile unde se distrug mo-
au rol esenţial în producerea ATP, prin procese leculele de proinsulină şi de insulină anormale
de fosforilare oxidativă, pornind de la piruvat la sau în exces; ei sunt în legătură strânsă cu AG
acetilcoenzima A şi apoi ciclul Krebs. În plus, şi RE.
intervin în captarea, stocarea şi eliberarea Ca2+ - peroxizomii, organite implicate indirect
necesar exocitozei. Morfologic sunt mici, cu un în respiraţia celulelor, ce prelucrează metaboliţi
diametru de 1 μm, şi dispersate între celelalte diverşi (acizi graşi, de exemplu), dar fără produ-
organite celulare. Au o dublă membrană: exter- cere de ATP.
3. Ciclul de viaţă al celulei β soarta de celulă secretoare de insulină, în timp ce

absenţa pax4, pe aceea de celulă secretoare de
Celula β dispune de o capacitate de remo- glucagon. În plus, pax4 nu este exprimat în ab-
delare cu rol crucial în menţinerea homeostaziei senţa ngn3, iar acesta din urmă pare a juca rolul
glicemice. Menţinerea în limite normale a masei de activator al promotorului genei pax4. Imediat
β celulare depinde de echilibrul dintre formarea după activare, pax4 este coexprimat alături de un
de noi celule β şi apoptoza celulară. Celulele β alt factor de transcripţie, arx (aristaless related
pot lua naştere prin două modalităţi: 1) neogene- homeobox), însă aceşti doi factori îşi reprimă
ză, adică diferenţierea din celule precursoare şi reciproc expresia. Astfel, precursorii se divid în
2) replicarea celulelor β diferenţiate. Aceste pro- două populaţii separate, care exprimă fie pax4,
cese se află sub influenţa unor metaboliţi, hor- fie arx, populaţii ce vor deveni celule β şi δ, şi,
moni şi factori de creştere (Tabelul 1). respectiv, celule α.
O creştere marcată a numărului de celule β
3.1. Producerea şi creşterea celulei β se înregistrează la şobolan în apropierea terme-
Din punct de vedere embriologic, insulele nului de naştere, atât prin proliferarea celulelor β
Langerhans iau naştere din ductele pancreatice, deja diferenţiate, cât şi prin neogeneză din pro-
ce provin din endoderm, un argument al acestei genitori. Creşterea celulelor β fetale depinde de
afirmaţii fiind faptul că insulele rămân, toată via- factori nutriţionali şi hormonali. Astfel, restricţia
ţa lor, în apropierea acestor ducte. Pe parcursul de nutrienţi, în special restricţia de aminoacizi,
embriogenezei, regiunea pancreasului poate fi pe parcursul sarcinii, duce la reducerea masei
recunoscută, la nivelul endodermului anterior, β celulare a produsului de concepţie, din cauza
prin exprimarea factorului de transcripţie Pdx-1 neogenezei şi proliferării reduse sau a apopto-
(pancreatic and duodenal homeobox 1). Pdx-1 zei excesive. Tot la şobolan, în jurul vârstei de
este iniţial exprimat de precursorii tuturor celu- 2-3 săptămâni, are loc o remodelare a pancrea-
lelor pancreatice (endocrine, acinare şi ductale), sului, caracterizată printr-o creştere a activităţii
dar, în stadiile avansate de dezvoltare, expresia apoptotice, remodelare care, la om, se produce,
sa se limitează la celulele β şi la o parte din celu- probabil, deja pe parcursul celui de-al treilea tri-
lele δ, ceea ce sugerează că Pdx-1 este implicat mestru de sarcină.
atât în diferenţierea, cât şi în funcţionarea nor- Deşi insulele se formează în viaţa intrauterină,
mală a celulei β mature. Precursorii celulelor pan- postpartum are loc o creştere considerabilă a ma-
creatice endocrine se disting prin expresia factoru- sei insulare (mai ales prin proliferarea celulelor β
lui de transcripţie neurogenin 3 (ngn3). Dezvolta- existente), fenomen ce continuă să se accentueze
rea normală a epiteliului embrionic şi diferenţierea o dată cu vârsta, deşi la vârste înaintate se pare că
endocrină necesită şi semnalizarea prin interme- responsabilă de această creştere este hipertrofia,
diul familiei receptorului pentru EGF (epidermal şi nu proliferarea β celulară (activitatea mitotică
growth factor receptor family) (ErbB). Proteinele scăzând o dată cu înaintarea în vârstă).
ErbB aparţin superfamiliei RTK (receptor tyro- Glucoza nu reglează numai secreţia de
sine kinase). Un alt membru important al fami- insulină, ci şi creşterea celulelor β şi apoptoza
liei RTK implicat este receptorul pentru insulină- lor. In vitro, glucoza recrutează aceste celule pen-
IGF (insulin growth factor). Calea de semnali- tru multiplicare prin mitoză. Obezitatea indusă
zare IGF-1R-IRS-2 (insulin growth factor recep- alimentar se asociază cu hiperplazie β celulară.
tor-1-insulin receptor substrate-2) s-a dovedit a fi Subiecţii obezi nediabetici au un volum mai
esenţială în ceea ce priveşte atât dezvoltarea em- mare al acestor celule, comparativ cu subiecţii
brionară, cât şi creşterea postnatală a celulelor β. normoponderali; mai mult, subiecţii diabetici,
Mecanismul diferenţierii ulterioare a celulelor atât cei obezi, cât şi cei normoponderali, au o
endocrine pancreatice în cele 4 subtipuri este în masă celulară redusă, în comparaţie cu subiecţii
mare parte necunoscut. Se pare că celulele β şi de control. Insulinorezistenţa şi hiperglicemia
δ depind de funcţionarea genei pax4. Este posi- induc iniţial hiperplazie β celulară, iar aceasta, la
bil ca prezenţa pax4 să confere celulei respective rândul său, pe de o parte, compensează cererea
exagerată de insulină, dar pe de altă parte, poate răspuns efector prin legare de liganzi sau recep-
agrava insulinorezistenţa. tori membranari. Înainte de declanşarea cascadei
Deşi capacitatea proliferativă a celulei β enzimatice responsabile de moartea celulară,
mature şi complet diferenţiate este considerată a pentru a iniţia calea apoptozei, semnalele apop-
fi limitată la adult, există situaţii fiziologice în totice activează proteinele reglatoare. Existen-
care aceste celule se pot multiplica prin mitoză. ţa acestui pas permite semnalelor apoptotice să
Una din aceste situaţii este sarcina, pe parcursul declanşeze, sau, din contră, să stopeze procesul
căreia hormonul lactogen placentar, ca şi prolac- apoptotic, în cazul în care celula nu mai trebuie
tina şi hormonul de creştere placentar (placentar să moară. Au fost identificate două metode prin-
growth hormone) joacă rol de factori de creştere cipale de reglare a apoptozei: afectarea funcţi-
pentru celula β. Glucocorticoizii au efect inhibi- onalităţii mitocondriale şi transmiterea directă
tor asupra celulei β in vitro, dar in vivo stimulează a semnalului către mecanismele apoptotice, pe
proliferarea β celulară, efect, probabil, secundar calea proteinelor adaptoare.
hiperglicemiei, rezultat al insulinorezistenţei şi La nivel mitocondrial, proteinele apoptotice
al gluconeogenezei induse de glucocorticoizi. permit efectorilor apoptozei (proteinele SMAC =
GLP-1 (glucagon-like peptide 1) şi GIP (gluco- Second mitochondria-derived activator of caspa-
se-dependent insulinotropic polypeptide), mem- ses şi citocromul c) să treacă în citoplasmă, prin
bri ai familiei incretinelor, stimulează prolifera- creşterea permeabilităţii membranei mitocon-
rea şi diferenţierea celulelor β (atât in vitro, cât şi driale, respectiv prin formarea unor pori la nive-
in vivo). Şi alţi hormoni gastrointestinali, ca se- lul acestei membrane. Proteinele mitocondriale
cretina, colecistokinina şi gastrina, sunt implicaţi
SMAC, o dată ajunse în citosol, se leagă de pro-
în creşterea β celulară in vivo, dar acţionează mai
teinele IAPs (inhibitor of apoptosis proteins), pe
degrabă prin neogeneză, decât prin proliferarea
care le dezactivează. În mod normal, IAPs supri-
celulelor diferenţiate.
mă activitatea caspazelor, astfel că dezactivarea
lor permite continuarea procesului de apoptoză.
3.2. Moartea celulei β
Citocromul c, în citosol, se fixează de Apaf-1
Modalităţile de dispariţie a celulei β sunt
(apoptotic protease activating factor 1) şi ATP;
necroza celulară şi apoptoza. Necroza celulară
complexul astfel format se leagă de pro-caspa-
apare accidental, secundar alterării homeostazi-
za-9 şi formează un nou complex, cunoscut sub
ei celulare, ce duce la ruptura membranei plas-
matice, cu distrugerea şi eliberarea organitelor numele de apoptozom. Apoptozomul clivează
în mediul înconjurător. Apoptoza celulară sau pro-caspaza-9, dând naştere formei active, care,
moartea celulară programată este un mecanism mai departe, activează cascada caspazelor. Oxi-
de menţinere a masei celulare prin distrugerea dul nitric afectează polaritatea membranei mito-
celulelor (în exces sau a celor inutile), proces ce condriale şi astfel îi creşte permeabilitatea.
se declanşează fie din interiorul celulei, conform În ceea ce priveşte iniţierea directă a me-
unui cod genetic bine stabilit, fie sub influenţa canismelor apoptotice, există, în prezent, două
unor cauze din exteriorul celulei. Activarea căi- teorii: apoptoza indusă prin TNF şi apoptoza
lor apoptotice se soldează cu ratatinarea celulară, mediată prin Fas-Fas ligand, ambele modele im-
condensarea cromatinei, degradarea ADN-ului, plicând participarea familiei de receptori pentru
scăderea capacităţii de regenerare a celulei, frag- TNF (TNFR family). Legarea TNF de receptorul
mentarea ei şi fagocitoza detritusurilor de către TNF-R1 (nu şi de TNF-R2) iniţiază activarea
celulele înconjurătoare. Pe lângă acest rol fizio- caspazelor, prin intermediul proteinelor mem-
logic, apoptoza defectivă este implicată în pato- branare TRADD (TNF receptor-associated dea-
genia diabetului zaharat. th domain) şi FADD (Fas-associated death do-
Semnalele extracelulare (reprezentate de main). În urma interacţiunii dintre Fas şi FasL, se
toxine, hormoni, factori de creştere, oxid nitric, formează complexul DISC (death-inducing sig-
citokine), pentru a-şi exercita acţiunea, trebuie să naling complex), care conţine FADD, caspaza-8
traverseze membrana celulară sau să inducă un şi caspaza-10. Ulterior formării acestui complex,
Tabelul 1. Factorii care stimulează sau inhibă funcţia şi/sau creşterea celulei β
Inhibitori Stimulatori
Metaboliţi Glucoză Glucoză, AGL, aminoacizi
Citokine IL-1, leptină
Hormoni Hormon de creştere, prolactină
IGF family IGF-1 IGF-1, IGF-2, insulină
EGF family TGF-α, beta-celulină
VEGF/PDGF family VEGF, PDGF
HGF HGF HGF
Incretine GLP-1, GIP, glucagon
Somatostatină Somatostatină
CGRP family Amilină
Gastrină Gastrină, CCK
TGF-β family TGF-β
Neurotrofine NGF
Neurotransmiţători Norepinefrină Acetilcolină
Medicamente Diazoxid Nicotinamidă, sulfonilureice
Toxine Streptozotocin, aloxan
Legendă: Beta-celulina-glicoproteină produsă de pancreas cu acţiune mitogenă specifică; AGL = acizi graşi li-
beri; IL-1 = interleukina 1; IGF = insulin like growth factor; HGF = hepatocyte growth factor; VEGF = vascular
endotelial growth factor; PDGF = platelet derived growth factor; GLP-1 = glucagon like peptide 1; GIP = gastric
inhibitory peptide; TGF = transforming growth factor; NGF = nerve growth factor; CCK = colecistokinină
caspaza-8 activează cascada caspazelor, care nă degradarea organizată a organitelor celulare:

joacă un rol esenţial în finalizarea apoptozei. ratatinarea celulei, condensarea cromatinei nu-
Apoptoza β celulară exagerată a fost ob- cleare (picnoză), clivajul unor proteine structu-
servată în culturile de insule umane expuse la rale sau funcţionale, fragmentarea şi degradarea
concentraţii mari de glucoză. Acizii graşi liberi ADN-ului (kariorexix) şi, în final, fragmentarea
(AGL) afectează şi ei funcţia şi viabilitatea celu- celulei în „corpi apoptotici”, delimitaţi de mem-
lelor β: concentraţii scăzute de AGL stimulează brană proprie, care vor fi înlăturaţi prin fagocita-
proliferarea in vitro, însă hiperplazia iniţială este re de către celulele din jur. Fagocitarea corpilor
urmată de acumularea de acizi graşi la nivelul apoptotici permite reutilizarea unor componente
celulelor β, cu deteriorarea funcţiei şi a viabi- celulare şi previne eliberarea unor compuşi in-
lităţii lor, ducând în cele din urmă la apoptoză, tracelulari potenţial nocivi (de exemplu, enzime
mediată prin ceramide şi prin secreţie de NO. hidrolitice).
Prin urmare, atât glucoza, cât şi AGL au un dublu
efect asupra celulei β: la concentraţii moderate
stimulează funcţia şi creşterea ei, iar la o expu-
nere prelungită şi la concentraţii exagerate au un Bibliografie selectivă
efect supresiv, toxic asupra funcţiei şi vitalităţii
respectivei celule. 1. Bishop AE, Polak JM. The anatomy, organiza-
În concluzie, apoptoza poate fi iniţiată, aşa tion and ultrastucture of the islets of Langerhans.
cum am văzut, de o multitudine de stimuli, me- In: Pickup JC, Williams G (eds), Textbook of di-
abetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell Science,
canismul central fiind reprezentat de activarea
2003, 10.1-10.16
cascadei caspazelor, fără de care apoptoza nu 2. Cerf ME, Muller CJ, DuTort DF, et al. Transcip-
ar putea fi dusă la bun sfârşit. Caspazele sunt o tion factors, pancreatic development and beta-
familie de proteaze cistein dependente, aspartat cell maintenance. Biochem Biophys. Rec. Com-
specifice, care se găsesc în citosol sub formă in- mun 2005; 326: 699-702.
activă de proenzime. Activarea acestor enzime, 3. Clark A. Morphology of the Pancreas in Normal
pe oricare din căile menţionate anterior, determi- and Diabetic States. In: DeFronzo RA, Ferranni-
ni E, Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook of Dia- 7. Serup P, Nielsen JH. Development and Life Cycle
betes Mellitus 3rd edition, John Wiley and Sons, of a β-Cell. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen
2004, 5: 79-95. H, Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes Mel-
4. Gill RS, Wood SP. The structure and phylogeny litus 3rd edition, John Wiley and Sons, 2004; 4:
of insulin. In: Pickup JC, Williams G (eds), Text- 59-78.
book of diabetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell 8. Trucco M. Regeneration of the pancreatic beta
Science, 2003, 12.1-12.15. cell. J Clin Invest 2005; 115: 5-12.
5. Lazăr E. Anatomia pancreasului. In: Şerban V, 9. Williams PL, Warwick R, Dyson M, et al. Gray’s
Lazăr E, Roşianu A. Morfopatologia diabetu- Anatomy, 37th edition, Churchill Livingstone,
lui zaharat. Editura Brumar, Timişoara, 2006, 1982, 1113-1118.
17-27.
6. Raica M. Histologia pancreasului. In: Şerban
V, Lazăr E, Roşianu A. Morfopatologia diabetu-
lui zaharat. Editura Brumar, Timişoara, 2006,
28-37.
Insulina: structură şi biosinteză
Viorel Şerban
1. Structura
2. Biosinteza şi secreţia
3. Exocitoza
4. Reglarea secreţiei de insulină
4.1. Secretagogele
4.2. Mesagerii secundari ai reglării secreţiei de insulină
4.3. Sisteme efectoare ale secreţiei de insulină
4.4. Reglarea neurohormonală a secreţiei de insulină
5. Secreţia fiziologică de insulină
5.1. Reglarea glicemiei bazale şi postprandiale
5.2. Fiziologia secreţiei bazale de insulină
5.3. Insulinosecreţia reglată de administrarea glucozei
5.4. Secreţia de insulină în cursul ingestiei alimentare
1. Structura fiind de 5744 Daltoni (≈6 kD). În ceea ce priveş-

te Zn2+, se disting câte doi atomi la un dimer, în
Termenul de insulină a fost inventat pe poziţiile 24 şi 26 ale lanţurilor β din monomeri,
rând, de Jean de Meyer (1909) şi de Edwar şi încă doi, ce ţin legaţi dimerii, când formează
Sharpey-Schäfer (1913) şi, apoi, ,,reinventat” hexameri.
de Macleod în 1923, ca şi când nu l-ar fi cunos- Structura primară constă din două lanţuri
cut adevăratul ,,părinte” al cuvântului. Adecvat
polipeptidice (A şi B), unite prin două punţi
atunci, consacrat cu timpul, după părerea noas-
disulfidice. Lanţul A are 21 de aminoacizi şi o
tră el nu mai corespunde adevărului ştiinţific,
mai corecte fiind unul din următoarele două: punte disulfidică între aminoacizii din poziţiile
betacelină sau β-celină, având în vedere că este 6 şi 11, iar lanţul B posedă 30 de aminoacizi.
vorba doar de produsul celulei β, şi nu de cel De fapt, numărul aminoacizilor ce compun in-
al insulei Langerhans, în întregul ei. În 1955, sulina este 16, dar ei se repetă (până la 51), în
Frederick Sanger a stabilit secvenţa primară a ambele lanţuri, cu o frecvenţă variabilă. Unii
aminoacizilor din insulina de porc (structura dintre aminoacizi se găsesc la toate speciile şi
primară a insulinei), prima proteină descifra- se numesc aminoacizi constanţi, iar alţii sunt
tă. Astăzi se cunoaşte structura primară a peste oarecum caracteristici în raport cu specia şi se
100 de specii de insulină şi de analogi ai aces- numesc aminoacizi variabili.
tora. În 1969, Dorothy Hodgkin a descoperit Prin urmare, structura lanţurilor diferă în
structura tridimensională a hexamerului de in- funcţie de specie, de pildă:
sulină (structura terţiară), folosind difracţia cu
● insulina umană se deosebeşte de cea
raze X. În 1971, Freychet a dedus prezenţa re-
ceptorului de insulină, proteina acestuia fiind porcină numai prin aminoacidul din poziţia 30
izolată de Cuatrecasas (1972). a lanţului B: treonină la om, alanină la porc;
Insulina în formă cristalizată este o pu- ● în schimb, faţă de insulina bovină, insu-
dră, fără miros, ce precipită la un pH de 5,4 lina umană diferă prin două modificări: treonină
(punctul izoelectric). Din punct de vedere chi- în loc de alanină în poziţia 8 a lanţului A şi izo-
mic, ea este una din cele mai mici proteine leucină în loc de valină în poziţia 10 a aceluiaşi
(C257H383O65S6Zn), greutatea sa moleculară lanţ (Figura 1).
96 • Viorel Şerban
Figura 1. Structura secundară şi terţiară a insulinei
Structura secundară se materializează prin Gena preproinsulinei are 1355 BP, iar partea co-
aceea că lanţul A conţine două regiuni heli- dantă conţine 3 hexoni, ce codează astfel:
coidale între A1-8 şi A13-19, unite printr-o ● primul, peptidul semnal de la partea
ansă extinsă, transformată într-o punte de le- N-terminală a preproinsulinei;
gătura disulfidică A6-11. Lanţul B formează, ● al doilea hexon, lanţul β şi o parte din
şi el, o zonă helicoidală între B9-19, urmată de peptidul C;
o întoarcere ascuţită spre poziţia 23. Rezidiile ● al treilea hexon, lanţul A şi restul din pep-
B1-8 şi B23-30 sunt conformate linear îm- tidul C.
preună, formând un monomer compact de insulină Preproinsulina este un polipeptid cu greu-
(Figura 1). tatea moleculară de 11,5 kD, format din
Structura terţiară constă în formarea dime- 110 aminoacizi şi constituit din următoarele
rilor şi hexamerilor de insulină. Dimerii se con- părţi: peptidul semnal (24 de aminoacizi), insuli-
stituie prin agregarea a doi monomeri, ce vin în na (51 de aminoacizi), peptidul C (31 de amino-
acizi) şi aminoacizii de legătură (31, 32, 64, 65).
contact în porţiunile B24 şi B26. Hexamerii se
Ea se formează în ribozomi (în timp de 20 minu-
formează prin unirea a trei dimeri (în zona B10 a
te) şi trece în reticulul endoplasmatic (RE) rugos
resturilor de histidină) şi a 2 atomi de Zn2+, care
(într-un minut), unde enzimele proteolitice o cli-
ţin împreună dimerii. vează imediat în proinsulină (greutate molecu-
lară: 9 kD, 86 de aminoacizi), prin îndepărtarea
2. Biosinteza şi secreţia peptidului semnal, contituit din 24 de amino-
acizi, peptid ce are rol în transferul preproinsu-
Biosinteza insulinei începe o dată cu forma- linei din ribozomi în RE rugos şi care este apoi
rea preproinsulinei (Figura 2). La om, gena ce co- îndepărtat.
dează preproinsulina, precursorul insulinei, este În lumenul RE rugos, proinsulina suferă un
localizată pe braţul scurt al cromozomului 11, în proces de împăturire (astfel încât punţile disul-
apropierea genei ce codează insulin like growth fidice din lanţul A şi dintre lanţurile A şi B din
factor 2 (IGF2), β-globulina şi parathormonul. structura proinsulinei să fie corect aliniate), cata-
Insulina: structură şi biosinteză • 97
Figura 2. Biosinteza insulinei (secvenţe, sediu)

PREPROINSULINA
110 AA
- 24 AA (peptid semnal)
Prohormon PROINSULINA Prohormon

Convertaza 2 (PC2) Convertaza 3 (PC3)
(dipeptidaz ) (dipeptidaz )
Clivaj între AA 65 i Clivaj între AA 32 i 33

66 din proinsulin
Carboxipeptidaza H
2 AA 2 AA
Îndep rtarea AA 31 i
Îndep rtarea AA 64 i (64 i (31 i 32 din proinsulin
65 din proinsulin 65) 32)
INSULINA
51 AA
+
Peptid C
Legendă: AA = aminoacizi 31 AA
Figura 3. Biosinteza insulinei (procesare)

lizat de chaperoni şi de disulfid-izomeraza (aflată că, după aceea, degradarea insulinei. Aceste trei
în lumenul RE rugos). Proteina chaperon înlătură enzime acţionează pentru eliberarea peptidului
din granulele secretorii (GS) toate moleculele de C (după clivarea şi îndepărtarea a câte doi ami-
proinsulină incorect împăturite. Din RE rugos, noacizi din poziţiile 31, 32 şi 64, 65). În final,
proinsulina trece în RE neted şi, de aici, prin GS, rezultă insulină, peptid C şi cei patru aminoacizi
în aparatul Golgi (AG), în a cărei ultimă parte îndepărtaţi (Figura 3).
proinsulina este împachetată sub acţiunea clatri- Insulina şi peptidul C sunt depozitate îm-
nei, acea proteină ce are capacitatea de a realiza preună în sacii cu granule, de unde sunt elibe-
granule de proinsulină (cu membrană proprie, ce rate în cantităţi echimolare. În condiţii normale,
conţine o pompă de protoni dependentă de ATP). 95% din hormon este eliberat ca insulină şi 5%
ca proinsulină. Insulina are o solubilitate scăzută
De aici GS se deplasează, dirijate de citosche-
şi, ca urmare, precipită cu ionii de Zn2+, formând
let, spre membrana celulei β, prin care se elimină
microcristale (în GS), precipitare favorizată de
în exterior. În acest timp, proinsulina se trans-
pH-ul scăzut din GS, determinat de pierderea
formă în insulină şi peptid C, produşii finali de aminoacizilor bazici, în procesul de conversie
secreţie. proteolitică.
Conversia proinsulinei în insulină începe în Secreţia obişnuită a insulinei are loc prin in-
AG şi continuă în GS, pe cale de maturare, sub termediul GS mature, proces numit cale reglată,
acţiunea a două endopeptidaze: convertazele (2 şi furnizează 95% din toată insulina eliberată din
şi 3) şi apoi a carboxipeptidazei H, ce asigură celulele β. În unele tipuri de celule β (insulinom
clivajul rapid al situsurilor respective şi împiedi- şi diabet zaharat – DZ – tip 2) operează şi calea
esenţială sau constitutivă, ce omite stadiile de Se consideră că GS se ancorează pe mem-

conversie şi împachetare şi permite eliberarea in- brana plasmatică prin împerecherea proteinelor
sulinei direct din RE, situaţie în care componenta de pe suprafaţa granulelor (v-SNARE: sinapto-
majoră este proinsulina. brevina şi cellubrevina) cu proteinele pereche
de pe faţa citoplasmatică a membranei celulare
3. Exocitoza (t-SNARE: sintaxina, SNAP-25). O dată anco-
rate, granulele îşi vor fuziona membranele cu
Reprezintă procesul de secreţie a GS de in- cele ale membranei celulare şi vor elibera conţi-
sulină din celulele β. Întregul pancreas eliberează nutul de insulină, dar aceasta numai în prezenţa
zilnic o cantitate de 1012 GS, ceea ce echivalează unei concentraţii crescute de calciu intracelular;
cu 45 de unităţi de insulină. sinaptotagminele, o clasă de proteine granulare
La un ciclu secretor postprandial, în faza ce leagă Ca2+, sunt, probabil, responsabile de
precoce se eliberează 2-3% din GS de insulină, sensibilitatea la Ca2+ a exocitozei.
în faza tardivă 20%, iar restul este depozitat. În plus, cel puţin două proteine solubile
Procesul de exocitoză este controlat de fac- (NSF = proteina de fuziune sensibilă la N-etil-
tori multipli: semnale nutritive (glucoza), hor- maleimide şi SNAP, proteină solubilă de ataşa-
moni şi neurotransmiţători. Aceşti factori contri- ment a NSF) formează o parte a complexului
buie la adaptarea rapidă a nevoilor de insulină la SNARE. După producerea fuziunii, hidroliza
fluctuaţiile glicemice. ATP, indusă de NSF, pare să fie implicată în reci-
Etapele exocitozei sunt: • translocarea GS clarea complexului.
Poolul GS este format din mai multe zone:
pe membrană, • ancorarea lor pe membrană,
● la nivelul sediilor de exocitoză de pe faţa
• fuziunea cu membrana plasmatică (cu forma-
internă a membranei celulare: acest sector este
rea, în aceasta, a unui por, prin care se eliberează
primul exocitat (faza I);
GS).
● la o distanţă de primul, de cel puţin un dia-
● Translocarea este procesul de mişcare a
metru al GS;
GS de insulină în citosol, în desfăşurarea căreia
● zona centrală.
elementele citoscheletului (microtubuli, microfi-
În prima fază a secreţiei de insulină, ATP-in-
lamente) joacă rolul esenţial, în calitate de căi dependentă (faza precoce, stimulată de glucoză),
de orientare. Forţa motrice a acestei mişcări este se elimină aproximativ 100 granule/secundă, iar
exercitată de: proteinele contractile (actină, mio- în faza a 2-a, ATP-dependentă, exocitoza are un
zină), proteinkinaza A (PKA) şi proteinkinaza C ritm mai lent, 0,5-10 granule/secundă (ATP este
(PKC), în prezenţa ionilor de Ca2+. necesar pentru mobilizarea granulelor din poolul
● Ancorarea şi fuziunea GS. În procesul de de rezervă).
exocitoză, membrana GS şi cea a celulei β fu-
zionează, conţinutul granulelor fiind eliberat în 4. Reglarea secreţiei de insulină
spaţiul interstiţial, iar membrana este parţial re-
sorbită şi reciclată (în AG), pentru reutilizare. 4.1. Secretagogele
În celulele β au fost identificate un număr de Sunt factori ce stimulează secreţia de
proteine ce reglează eliberarea neurotransmiţăto- insulină.
rilor, din neuroni, proteine ce par să joace un rol
asemănător şi în reglarea secreţiei de insulină. 4.1.1. Glucoza
Există dovezi că, pentru exocitoza insulinei, este Cel mai important secretagog fiziologic este
necesar un proces de asamblare şi reasamblare a glucoza, celula β fiind extrem de sensibilă la
unui proces multimeric de proteine (numit SNA- mici modificări ale concentraţiilor extracelulare
RE = Soluble N-etil-maleimide Senzitive Factor de glucoză aflate în interiorul domeniului fizio-
Attachment Protein Receptor), complex alcătuit logic (70-110 mg/dl). Sosită la celula β, glucoza
din proteine asociate atât cu GS, cât şi cu mem- este transportată în interior, cu ajutorul transpor-
brana plasmatică, precum şi din proteine solubile torilor, care permit echilibrarea, în câteva secun-
de fuziune (Figura 2). de, a concentraţiei ei intra şi extracelulare. Trans-
portorii de glucoză (GLUT): GLUT 2, GLUT 4, zei în celula β este urmată de fosforilarea sa, sub
GLUT 1. Transportorii GLUT sunt molecule acţiunea glucokinazei, care, ca şi GLUT 2, are o
proteice cu aproximativ 500 de aminoacizi afinitate mai scăzută pentru glucoză decât gluco-
(GLUT 2 are 524 de aminoacizi şi se află în ce- kinaza din muşchi, ţesut adipos etc.
lulele β şi în hepatocite, GLUT 4 are 509 amino- Glucokinaza (hexokinaza IV, una din cele
acizi şi se găseşte în ţesutul muscular şi în adi- 4 izoforme cunoscute, ce îşi are gena pe cromo-
pocite). Transportorii se găsesc în citoplasmă şi, zomul 7) catalizează formarea glucozei 6-fos-
pentru a-şi exercita funcţia, trebuie să se trans- fat, determinând rata glicolizei în celula β, fapt
fere pe membrana celulei. GLUT 2 are un KM pentru care este socotită senzorul de glucoză al
pentru glucoză foarte înalt (20-30 mmol/l), ceea celulelor β, ce corelează secreţia de insulină cu
ce înseamnă o afinitate scăzută pentru gluco- nivelul glicemiei, echilibrând concentraţia extra-
ză, compensată de capacitatea globală mare, ce celulară şi intracelulară de glucoză. Ulterior, sub
asigură o pătrundere eficientă a glucozei, chiar la acţiunea fosfofructokinazei, glucozo 6-fosfatul
concentraţii mici ale acesteia. GLUT 4 are KM de trece în fructozo 1-6-difosfat şi apoi în 1,3-di-
1-5 mmol/l, adică o afinitate mare pentru glucoză. fosfoglicerat (1,3 DFG), iar, în final, în piruvat,
Gena GLUT 2 este situată pe cromozomul 3 produsul final al glicolizei (Figura 4).
şi are 30 kDa. Transcrierea ei este reglată de he- Piruvatul urmează două căi: 50% se trans-
patic nuclear factor 1α (HNF1α). Funcţia GLUT 1 formă în oxaloacetat, care intră în ciclul Krebs,
şi 2 este strâns corelată cu funcţia glucokinazei, iar 50% pătrunde în mitocondrie, unde, sub acţiu-
cu care formează un tandem. Pătrunderea gluco- nea piruvat dehidrogenazei, trece în acetil-CoA,
fructozo-1,6-difosfat 1,3-difosfoglicerat + NADH+

G G-6-P (1,3 DPG)
glucokinaza fosfofructo-
kinaza
Piruvat
ciclul Krebs Lactat
(50%)
Oxaloacetat (LDH )
50%
Pompa Na-K Pompa Ca2+
ATP-azic ATP-azic
Acetil-CoA
c Krebs
Închiderea KATP
Men inerea glicerofosfat
gradientului ionic
(Na, K, Ca)
-NaEC/KIC=10/1 malat, aspartat
-KEC/KIC=1/20 ATP mitocondrial
-CaEC/CaIC=10.000 suveica protonic
MITOCONDRIE mitocondrial
CITOZOL
NADH NAD
Compenseaz formarea
redus de acid lactic
Figura 4. Oxidarea glucozei

ce intră în ciclul Krebs. Din acest ciclu rezultă prin canalele rectificatoare de K+. S-a dovedit
ATP mitocondrial, care (parţial) trece în citosol, că aceste canale sunt ATP-sensibile, în sensul că
unde este utilizat atât pentru închiderea canalelor ATP inhibă rapid, dar reversibil, permeabilitatea
KATP, cât şi pentru funcţionarea pompelor ionice de repaus pentru K+ a membranei. Canalele de
(Na+-K+-ATPazică şi Ca2+-ATPazică), ce menţin gradiente- KATP joacă rolul cheie în legătura dintre metabo-
le ionice Ec/Ic ale Na+, K+, Ca2+. Aceste gradiente, lismul glucozei şi secreţia de insulină, între efec-
în condiţii fiziologice, sunt: Na+Ec/Na+Ic=10/1,
tele metabolice şi cele electrofiziologice ale glu-
K+Ec/K+Ic=1/20, Ca2+Ec/Ca2+Ic=10.000/1. În ce-
lula β, din cauza conţinutului scăzut de lactico- cozei. Se ştie acum că glucoza induce o inhibiţie
dehidrogenază, producţia de acid lactic este scă- rapidă a activităţii canalului, care este restaurată
zută, dar pH-ul normal este menţinut cu ajutorul de manoheptuloză. Astfel, este acum bine stabilit
unei navete sau suveici protonice mitocondriale, că generarea de ATP din procesul de metabolizare
care este de 2 tipuri: glicerolfosfat şi malat-as- a glucozei, în asociere cu scăderea concomitentă
partat (care transformă malatul în oxalacetat); a nivelului de ADP, duce la închiderea KATP din
NAD preia H+ de pe NADH-ul, rezultat la trans- celula β, cu reducerea consecutivă a efluxului de
formarea 1,3 DFG în piruvat, şi îl introduce în K+, ceea ce determină depolarizarea membranei
mitocondrie, formându-se iarăşi NAD, şi ciclul celulei β şi influx de Ca2+, prin activarea canale-
se reia (Figura 4). Prin urmare, pentru a induce lor de calciu voltaj-dependente (Figura 5).
secreţia de insulină, glucoza trebuie să fie meta-
Se ştie, de asemenea, că sulfonilureicele în-
bolizată. Căile celulare care cuplează intrarea şi
metabolismul glucozei, cu eliberarea de insulină, chid canalele de KATP, declanşând şi ele intrarea
sunt de două tipuri: unele dependente de canale- Ca2+ în celulă. Deci sulfonilureicele acţionează
le de K ATP-sensibile şi altele independente de similar ATP, cu diferenţa că ATP se uneşte cu
acestea. componenta KIR 6.2 a canalelor, iar sulfonil-
Căi ale stimulării secreţiei de insulină de- ureicele acţionează asupra componentei SUR 1 a
pendente de ATP receptorului de sulfonilureice.
Celula β este o celulă excitabilă, ca şi celula Canalul de KATP (fiecare celulă β are 3.000
nervoasă şi cea musculară, având o membrană de asemenea canale ionice) este un heteroocta-
polarizată: -70 mV în interior, la o glicemie ba- mer format din 4 subunităţi KIR 6.2 (Kalium
zală de 5 mM. Această polarizare este menţinută Inword Rectified) şi 4 ale receptorilor SUR 1.
prin păstrarea gradientului K+ între mediul intra Subunităţile KIR 6.2 formează porul prin care
şi extracelular, realizată de efluxul acestui ion trece K+, iar SUR 1 joacă rol regulator.
închiderea
ĹGlicemiei RI celula canalelor
KATP depolarizarea membranei celulare
-30 mV
activarea canalelor Ca2+ voltaj dependente
Ca2+ citozolic
GLP-1 proteinkinaza
AMPc AMPc dependent
GIP Ca2+ RE
fosforilarea canalelor
L Ca2+
Figura 5. Activarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente

În ansamblu, canalele KATP sunt molecule denţiat mutaţii la nivelul subunităţilor KIR 6.2 şi
proteice cu greutatea moleculară de 1000 kDa, SUR 1.
alcătuite din 1971 aminoacizi, dintre care com-
ponenta KIR are 390 aminoacizi, iar componen- Căi ale stimulării secreţiei de insulină inde-
ta SUR 1, 1581 aminoacizi. pendente de KATP
Diazoxidul se leagă şi el de SUR 1, inhi- Acestea sunt doar căi de amplificare a se-
bând astfel secreţia de insulină. Deşi teoretic ar fi creţiei de insulină, spre deosebire de KATP, care
posibil, nu s-au evidenţiat mutaţii ale genei KIR amorsează calea primară (triggering pathway).
6.2, în DZ tip 2, MODY sau DZ gestaţional, care Glucoza în concentraţii mici (1-6 mmol/l)
să compromită funcţia canalelor KATP; în schimb, este capabilă să stimuleze secreţia de insulină, nu
pierderea activităţii canalelor KATP este implicată să o inhibe, cum ar fi de aşteptat. Mecanismul
în patogenia hipoglicemiilor hiperinsulinemice acestui efect nu este cunoscut: poate fi vorba de
persistente la copil, cu hipersecreţie de insulină, modificări ale adeninnucleotidelor, nu de activa-
în ciuda hipoglicemiei. În aceste cazuri s-au evi- rea PKA şi PKC.
Tabelul 1. Mecanismele intracelulare de reglare a secreţiei de insulină
Canale de potasiu ATP-sensibile
Închidere (stimulează secreţia) Deschidere (inhibă secreţia)
Glucoză Norepinefrină (noradrenalină)
Leucină Galanină
Sulfonilureice Insulină
Meglitinide Diazoxid
Calciu intracelular
(creşterea calciului din citosol stimulează secreţia de insulină – prin activarea CaMK II / efect
direct asupra exocitozei)
Intrarea calciului extracelular
Toţi agoniştii care închid canalele de KATP determină influx de calciu prin canalele
dependente de voltaj
Inofori de calciu
Mobilizarea calciului din reticulul endoplasmic
Colecistokinină
Acetilcolină
Argininvasopresină
AMP ciclic
(Creşterea AMPc potenţează secreţia de insulină – prin activarea PKA)
Activarea adenilatciclazei
Glucagon
Glucagon like peptid 1
Polipeptidul pituitar activator al adenilatciclazei
Inhibarea fosfodiesterazei
Izobutilmetilxantina
Diacilglicerol
(Creşterea stearat/arahidonat diacilglicerolului potenţiază secreţia de insulină – prin activitatea
izoformelor de PKA sensibile la diacilglicerol)
Activarea fosfolipazei C (bogată în stearat/arahidonat)
Colecistokinină
Acetilcolină
Argininvasopresină
Sinteza de novo (bogată în palmitat)
Glucoză
Este posibil ca aceste căi independente de celulele β este intrarea (influxul) în celulă prin
KATP să fie deficitare în DZ tip 2, iar restaurarea canalele de calciu voltaj dependente.
lor prin agenţi terapeutici ar putea fi benefică. b. AMP ciclic, a cărui concentraţie normală
în celula β este de 6 μmol/l; agenţii ce stimulea-
4.1.2. Aminoacizii leucina, lizina şi argi- ză adenilatciclaza (GLP-1, glucagon etc.) duc
nina stimulează secreţia de insulină, în absenţa la creşterea AMPc, care potenţează secreţia de
glucozei. Leucina pătrunde în insule printr-un insulină. AMPc este doar un amplificator al se-
sistem de transport independent de sodiu (meca- creţiei de insulină şi nu un agent hipersecretant
nism specific aminoacizilor cationici) şi stimu- primar, căci nu acţionează decât dacă concen-
lează secreţia bifazică de insulină. Efectele leu- traţia glucozei în sânge este de nivel stimulator
cinei asupra potenţialului de membrană al celulei (peste 5 mmol/l) şi nu de nivel substimulator
β, asupra fluxului ionic şi asupra secreţiei de (1-5 mmol/l). Norepinefrina, galanina, somato-
insulină, sunt similare cu ale glucozei, dar mai statina, care se fixează pe receptorii celulei β, in-
atenuate. Se crede că acumularea acestor amino- hibă adenilatciclaza şi scad secreţia de insulină.
acizi (încărcaţi pozitiv) depolarizează membra- c. metaboliţii fosfoinozitolului
na, ducând la influx de Ca2+. Acetilcolina, colecistokinina, argininvaso-
Arginina induce un răspuns rapid (3 minute presina favorizează acţiunea proteinei G, care
după injectare), dar amplitudinea răspunsului de- activează fosforilaza C, crescând concentraţia de
pinde de valoarea glicemiei de dinaintea injectă- inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) şi a diacilglicerolu-
rii (cu cât glicemia este mai mare, cu atât secreţia lui (DAG) (Figura 6).
de insulină, după arginină, este mai mare). Glucoza creşte Ca2+ intracelular, fapt ce
stimulează fosfolipaza C din membrana celulară.
4.1.3. Acizii graşi liberi (AGL) stimulează Această enzimă catalizează transformarea ino-
moderat secreţia de insulină in vitro şi in vivo. În zitolfosfatidelor (PIP2) în IP3 şi DAG. IP3
condiţii de post, AGL pot menţine secreţia bazală mobilizează Ca2+ din RE (şi inhibă preluarea
de insulină, iar scăderea AGL duce la reducerea Ca2+ de RE), se leagă de Ca2+, iar DAG activează
secreţiei de insulină. PKC.
IP3 şi DAG cresc secreţia de insulină.
4.1.4. Medicamente care cresc secreţia de IP3 creşte, în câteva secunde, în celula β,
insulină: sulfonilureice, salicilaţi, izoproterenol, după expunere la agonişti colinergici muscari-
chinină, disopiramidă, inhibitori de monoamin- nici şi această creştere stimulează mobilizarea
oxidază, glucocorticoizi, diuretice ce elimină K+, rapidă a calciului intracelular, iniţiind debutul in-
betablocante, fenotiazide, fenitoin, alfablocante sulinosecreţiei. Glucoza şi agoniştii ce acţionea-
centrale, pentamidină (antibiotic anti Pneumo- ză la nivelul receptorului celulei β cresc DAG şi
cystis carini, determină hipoglicemii şi apoi DZ stimulează PKC.
insulinodependent), aloxan, streptozotocină. Denumirea proteinelor G vine de la capaci-
Mecanismele semnal prin care acţionează tatea lor de a se lega de nucleotidele guaninice
aceşti factori sunt expuse în Tabelul 1. (GPT, GDP, GMP = guanozintri-, di- şi mono-
fosfat). Proteinele G joacă şi rol de agent de cir-
4.2. Mesagerii secundari ai reglării secre- culaţie în citoplasma celulelor β la punctele de
ţiei de insulină intersecţie ale citoscheletului, orientând GS spre
Cuprind căile de reglare situate în aval de exterior.
închiderea canalelor de KATP, responsabile de re- d. acidul arahidonic. Metabolizarea lui are
glarea răspunsului insulinosecretor. loc pe calea lipooxigenazei, astfel că predomi-
a. calciul acţionează după închiderea ca- nanţa acestei căi creşte secreţia de insulină sti-
nalelor KATP. Creşterea concentraţiei de Ca2+ in- mulată de glucoză, pe când predominanţa căii
tracelular stimulează eliberarea insulinei. Calea ciclooxigenazei, cu formarea de prostaglandină
majoră prin care se realizează creşterea Ca2+ din E2, o inhibă.
Celula ȕ
PIP 2 Membrană
Fosfolipaza C
Ca2+
IP3 DAG
Legarea de
Inhibarea prelu rii PKC
Ca2+ în RE
i mobilizarea sa
Glucoza Activarea
PKC
Ca2+ citozolic
Fosforilarea proteinelor
intracelular
-Deplasarea
GS
-Exocitoza Citozol
Figura 6. Rolul ipotetic al inozitolfosfatidelor (PIP2) în secreţia de insulină
4.3. Sisteme efectoare ale secreţiei de stimulează fosforilarea proteinelor şi secreţia de

insulină insulină şi că inhibarea CaMK II duce la scăde-
Mesagerii secundari, care sunt generaţi ca rea secreţiei de insulină.
reacţie faţă de legarea agoniştilor de insulină de ● Proteinkinaza A (PKA) duce la creşterea
receptorii de pe suprafaţa celulelor β, sau faţă de AMPc, ce stimulează activitatea PKA, care, la
metaboliţii alimentari, transformă semnalele ex- rândul său, creşte secreţia de insulină (dar nu o
tracelulare într-un răspuns secretor, prin sisteme iniţiază).
efectoare intracelulare. ● Proteinkinaza C (PKC) a fost identifica-
● Fosfokinazele calciu/calmodulin depen- tă mai întâi ca o proteinază DAG-activată, Ca2+
dente (CaMKs) (dintre care cea mai bine studia- şi fosfolipid-sensibilă, deşi recent s-a dovedit că
tă este fosfokinaza serină/treonină), a căror acti- unele izoforme ale ei nu cer nici Ca2+, nici DAG,
vare depinde de prezenţa Ca2+ şi a calmodulinei pentru a fi activate.
intracelulare (proteină ce leagă Ca2+), reprezintă Izoformele PKC se clasifică în 3 grupe:
un asemenea sistem efector. a) Ca2+ şi DAG-sensibile (convenţionale);
CaMK II a fost implicată în transformarea b) Ca2+-independent, DAG-sensibile (cele noi);
creşterilor Ca2+ intracelular într-un răspuns in- c) Ca2+ şi DAG-independente (atipice).
sulinosecretor. Unele studii au arătat că efectele Celula β conţine toate cele trei izoforme.
secretagogelor ce cresc Ca2+ intracelular core- Izoformele convenţionale şi cele noi nu sunt
lează cu activitatea CaMK II, că creşterea Ca2+ obligatorii pentru secreţia de insulină stimulată
de glucoză, dar inhibarea tuturor izoformelor secreţia de insulină şi de glucagon) şi endocrine

duce la scăderea secreţiei de insulină, ceea ce su- (mediatorii ajung la celula β pe cale circulato-
gerează că izoformele atipice sunt cele ce joacă rie). Modulatorii secreţiei de insulină acţionează
rolul esenţial în funcţia secretorie a celulei β, ca la trei niveluri:
răspuns la substanţele nutritive. ● canale ionice, ce reglează potenţialul de
membrană şi influxul de Ca2+;
4.4. Reglarea neurohormonală a secreţiei ● mobilizarea rezervelor de Ca2+ intracelu-
de insulină lar, în special din RE;
Reglarea şi controlul secreţiei de insulină ● modificarea sensibilităţii la Ca2+ a protei-
sunt realizate de o multitudine de factori nervoşi nelor contractile, ce duc la eliberarea GS.
şi hormonali ce acţionează prin mecanisme: au- Efectele multor hormoni, peptide şi neuro-
tocrine (în care mediatorii sunt produşi proprii transmiţători asupra celulelor β sunt mediate de
ai celulei β; de exemplu, polipeptidul amiloidic cuplarea acestora de proteinele regulatoare G
produs tot de celula β, ce inhibă eliberarea insu- (proteine ce leagă GTP = guanozintrifosfat), care
linei şi a amilinei înseşi), paracrine (efecte exer- sunt fie stimulatoare (Gs), fie inhibitoare (Gi).
citate de, sau asupra moleculelor adiacente: de Cele 2 ţinte ale acestui sistem sunt adenilatciclaza
pildă, somatostatina, produs al celulei α inhibă şi fosfolipaza C (Figura 7).
H, P, NT
Receptori
specifici de
membran
Cuplarea de
proteina
regulatoare G
Gs Gi
Adenilat
ciclaza Fosfolipaza C
AMP IP3 DAG

Influx de Ca2+
în celule
Activarea Inhibi ia prelu rii Inhibi ia prelu rii Activarea

PKA Ca2+ în depozite Ca2+ în depozite PKC
Ca2+
citosolic
SECREğIE DE
INSULINĂ
Figura 7. Mecanismul reglării secreţiei de insulină de către hormoni (H), peptide (P) şi neurotransmiţători (NT)
Stimularea adenilatciclazei creşte AMPc, Ca2+, prin fosforilarea proteinelor intracelulare

care inhibă depozitarea Ca2+ în depozitele intra- (Figura 7).
celulare. Activarea PKA duce la fosforilarea pro- Studii recente au sugerat că 2-5% din gluca-
teinelor intracelulare, ce cresc sensibilitatea faţă gon este procesat în miniglucagon (aminoacizii
de Ca2+. Tot PKA induce şi fosforilarea canalelor 19-29). Miniglucagonul se fixează pe un recep-
de Ca2+ voltaj dependente şi, prin aceasta, creşte tor propriu de pe membrana celulei β, ceea ce
influxul de Ca2+. are drept consecinţă deschiderea canalelor KATP,
Rezultatul activării fosfolipazei C, care cli- hiperpolarizarea membranei şi închiderea cana-
vează fosfatidilinozitolul membranar este similar. lelor de Ca2+ voltaj-dependente. Pentru că T½ al
Această reacţie produce IP3, ce inhibă preluarea miniglucagonului este de câteva secunde, nu este
Ca2+ în RE, iar celălalt produs de clivaj (DAG) sigur că el poate influenţa, in vivo, secreţia de
activează PKC, care, la rândul ei, acţionează prin insulină.
deschiderea canalelor de Ca2+ şi creşte sensibili-
tatea faţă de Ca2+ intracelular, prin fosforilarea 4.4.2. Somatostatinul (somatotropin release
proteinelor. inhibitory factor = factor inhibitor al eliberării de
somatotropin) este eliberat de neuronii din hipo-
4.4.1. Rolul glucagonului în secreţia de talamus şi din alte sedii ale SNC, precum şi din
insulină celulele δ ale insulelor Langerhans şi din celulele
Glucagonul este un peptid cu 29 de amino- D ale tractului gastrointestinal. În insula Langer-
acizi, secretat de celulele α, provenit din proglu- hans, somatostatinul eliberat din celulele δ este
cagon, precursor ce dă naştere mai multor sub- un puternic inhibitor al secreţiei de insulină (prin
stanţe, dintre care cele mai reprezentative sunt:
efect paracrin), ca şi un inhibitor al secreţiei de
amida GLP-1 (hormon de tip incretinic al axului
glucagon (tot prin efect paracrin).
entero-insular, stimulator al secreţiei de insuli-
Inhibiţia secreţiei de insulină se asociază cu
nă) şi GLP-2, ce stimulează creşterea mucoasei
reducerea AMPc, cuplată cu acţiuni mediate de
intestinale.
proteina G asupra canalelor ionice, ce au drept
Secreţia de glucagon este reglată de substan-
efect repolarizarea membranelor celulei β şi scă-
ţe nutritive, de hormoni gastrointestinali, insulari
derea intrării Ca2+ în celulă.
şi de sistemul nervos autonom. Hipoglicemia şi
stresul sunt factorii clasici ce moderează creş-
terea secreţiei de glucagon, ambii acţionând prin 4.4.3. Alţi produşi hormonali
intermediul sistemului nervos simpatic al ce- a) IAPP (polipeptidul amiloidic insular =
lulei α. amilina), format din 37 de aminoacizi, este se-
Secreţia de glucagon se accentuează după cretat de celula β şi localizat în GS, împreună cu
mese, prin acţiunea directă a aminoacizilor asu- insulina, cu care se şi secretă; el scade secreţia de
pra celulelor α şi, în mod indirect, prin stimu- insulină, prin efect autocrin. Polimerizarea IAPP
larea sistemului nervos parasimpatic, asociată produce depozite de amiloid în DZ tip 2.
prânzului. b) Insulina diminuă secreţia de glucagon şi
GLP-1 şi GIP (gastric inhibitory polipeptide) de somatostatin, precum şi propria secreţie, prin
duc la creşterea secreţiei de glucagon în celulele deschiderea canalelor de KATP dependente, cu
α izolate, dar la scăderea secreţiei de glucagon în scăderea consecutivă a influxului de Ca2+.
insula Langerhans intactă, pentru că stimulează c) Peptidul C, cu 31 de aminoacizi, depozi-
secreţia de somatostatină din celula δ (D), ceea tat în GS şi cosecretat cu insulina, reduce secreţia
ce deprimă celulele α. de glucagon şi de insulină, prin efect autocrin.
Glucagonul sporeşte secreţia de insulină, d) Peptide cu rol incert: secreţia de insuli-
deoarece activează adenilatciclaza, prin inter- nă este exacerbată de: TRH (factorul de eliberare
mediul proteinei stimulatoare (Gs), cu creşterea a tirotropinei), betaendorfină, ACTH (găsit în ce-
AMPc. Creşterea AMPc activează PKA, feno- lulele α), hormonul de eliberare a STH, prezent
men ce modifică sensibilitatea celulei β faţă de în celulele PP.
Alţi hormoni scad secreţia de insulină: pep- larea electrică a vagului. GRP creşte secreţia de
tidul YY, CRF (corticotrophin releasing factor) insulină, glucagon, STH şi PP. Se leagă de re-
şi ANP (peptidul natriuretic atrial). ceptorii specifici de la nivelul celulelor şi acti-
vează fosfolipaza C, cu creşterea IP3 şi DAG.
4.4.4. Reglarea nervoasă a secreţiei de Măreşte influxul celular de Ca2+ şi efluxul Ca2+
insulină din depozitele celulare şi reduce permeabilitatea
După cum am arătat la început, insulele membranei pentru K+.
Langerhans au o bogată inervaţie cu fibre auto- e) Calcitonina, care scade secreţia de
nome şi terminaţii, ce conţin neurotransmiţători insulină.
clasici (acetilcolină, norepinefrină) şi neuropep- 2. Asociaţi cu sistemul nervos simpatic
tide transmiţătoare. a) Norepinefrina, ce se revarsă din termina-
Activarea nervilor parasimpatici, înainte şi ţiile simpatice de la nivelul insulelor Langerhans.
în timpul mesei, activează faza cefalică a secre- Stresul stimulează secreţia de norepinefrină, care
ţiei de insulină, iar stimularea simpaticului în scade secreţia de insulină, atât prin activarea re-
stări de stres (efort fizic, traumatisme) inhibă se- ceptorilor α2 adrenergici din membrana celulelor
creţia de insulină. Sistemul nervos central, prin β, cât şi prin scăderea AMPc şi a Ca2+ citosolic;
hipotalamusul medial, care este un centru sim- în plus, norepinefrina creşte puternic secreţia de
patic, scade secreţia de insulină, iar prin hipota- glucagon. Catecolaminele circulante (epinefrina,
lamusul lateral, ce este un centru parasimpatic, în special) provin din medulosuprarenală sau din
stimulează secreţia de insulină. terminaţiile simpatice din tot organismul şi ajung
În raport cu tipul SN autonom cu care se
în insulele Langerhans prin torentul circulator.
asociază, neurotransmiţătorii sunt:
b) NPY, alcătuit din 36 de aminoacizi (nervii
1. Asociaţi cu sistemul nervos parasimpatic
ce îl conţin se află atât în pancreasul exocrin, cât
a) acetilcolina, ce activează secreţia de in-
şi în cel endocrin), reduce secreţia de insulină, ba-
sulină, de glucagon şi de PP. Acţionează asupra
zală şi stimulată de glucoză, printr-un mecanism
celulelor β prin intermediul receptorilor musca-
ce duce, în final, la scăderea adenilatciclazei.
rinici (M1, M3), ce activează fosfolipaza C, cres-
c) Galanina, un peptid format din 29 de ami-
când IP3 şi DAG, care, la rândul lor, măresc con-
noacizi, localizat în terminaţiile simpatice din IL
centraţia de Ca2+ citosolic şi sensibilitatea la Ca2+
şi în pancreasul exocrin (numele provine de la
a aparatului de secreţie a insulinei.
b) VIP, produs de sistemul nervos parasim- aminoacizii glicină şi alanină, aflaţi la începutul
patic din tractul gastrointestinal, stimulează se- şi la sfârşitul structurii sale), diminuă secreţia de
creţia de insulină, prin efect de transmiţător, nu insulină, bazală şi stimulată de glucoză, prin me-
ca hormon; acţionează prin creşterea AMPc şi a canisme ce duc la deschiderea canalelor KATP, cu
concentraţiei de Ca2+ intracelular. hiperpolarizarea membranelor celulare. Pe lân-
c) PACAP (pituitary adenylat-cyclase-ac- gă aceasta, reduce intrarea Ca2+ în celulă, scade
tivating polypeptide), neuropeptid din sistemul activitatea adenilatciclazei şi blochează ultimele
nervos parasimpatic terminal al insulelor Lan- stadii ale exocitozei.
gerhans, ce se găseşte sub două forme: PACAP d) Altele: CCK (colecistokinina), neuro-
27 şi PACAP 38; PACAP 27 are structura ase- transmiţător ce creşte secreţia de insulină etc.
mănătoare cu VIP, în proporţie de 68%. Ambele
forme măresc secreţia de insulină dependentă de 4.4.5. Rolul incretinelor
glucoză, prin legare de receptori specifici, legare Axul entero-insular este constituit din căi
după care concentraţia AMPc sporeşte, cu creş- nervoase şi umorale, activate de nutrienţii ali-
terea influxului de Ca2+ şi Na+. mentari, ce cresc secreţia de insulină. Căile ner-
d) GRP (gastrin releasing polypeptide), cel voase mediate de parasimpatic pot fi activate
mai abundent neuropeptid din pancreas, loca- prin miros, gust şi văz (faza cefalică a secreţiei
lizat în terminaţiile nervoase parasimpatice ale de insulină) şi prin procesarea alimentelor şi ab-
insulelor Langerhans, se eliberează prin stimu- sorbţia substanţelor nutritive digerate.
Faza cefalică a secreţiei de insulină este me- ● activarea adenilatciclazei şi creşterea

diată pe calea hipotalamus-nerv motor dorsal al AMPc;
vagului-căi aferente vagale, ce asigură inervaţia ● creşterea Ca2+ şi a K+ intracelular;
parasimpatică a insulelor Langerhans. ● creşterea expresiei genei insulinei;
Creşterea postalimentară a secreţiei de insu- ● favorizarea regenerării celulelor β;
lină este atât rezultatul efectului direct al gluco- ● stimularea preluării de glucoză depen-
zei şi al altor substanţe nutritive (acizi graşi, ami- dentă de insulină;
noacizi) asupra celulelor β, cât şi efectul indirect ● efect insulin-like în ţesuturile periferice;
al activării căilor nervoase şi hormonale de către ● inhibarea secreţiei de glucagon;
ingestia de alimente. ● întârzierea golirii stomacului;
Pe când căile nervoase ce aduc informaţia de ● refacerea glucozosensibilităţii celulelor β
la intestin la insulele Langerhans sunt puţin cula diabetici.
noscute, cele umorale sunt mai bine descifrate. Dintre inconvenientele folosirii GLP-1 (şi
Incretinele sunt hormoni intestinali ce cresc GIP) în terapie menţionăm două: pe de o parte,
secreţia de insulină, ca răspuns la ingestia de ali- rapida degradare de către dipeptidilpeptidaza IV
mente. Aşa se explică de ce răspunsul insulinic (DPP IV), care îi transformă în metaboliţi inac-
faţă de o cantitate de substanţe nutritive proveni- tivi, problemă rezolvată atât prin folosirea ana-
te pe cale digestivă (glucoză, mai ales) este mai logilor rezistenţi la DDP IV, cât şi prin inhibiţia
mare decât dacă acestea se administrează pe cale DPP IV.
intravenoasă. GIP este secretat în celulele enteroendocri-
Hormonii secretaţi de celulele endocrine ale ne K din duoden şi din jejunul proximal. Secre-
tractului gastrointestinal, ca răspuns la absorbţia ţia sa este maximă la 30 minute de la ingestia
substanţelor nutritive, ajung la insulele Langer- de glucoză, stimularea sa fiind produsă atât de
hans, unde interacţionează cu receptorii lor spe- creşterea concentraţiei sangvine de glucoză, cât
cifici de pe celulele β, activând secreţia de insu- şi a aminoacizilor şi a acizilor graşi cu lanţ lung.
lină. Efectul acestora este cu atât mai accentuat, Acest hormon este un puternic stimulator al se-
cu cât glicemia precedentă este mai mare şi ei nu creţiei de insulină dependentă de glucoză. El se
mai acţionează în zona normoglicemiei. Dintre leagă de receptorii proprii de pe membrana ce-
toţi hormonii gastrointestinali, socotiţi iniţial in- lulei β, acţionând asemănător cu GLP-1; în plus,
cretine, o parte (VIP, PACAP, GRP) acţionează activează fosfolipaza A2, ce amorsează calea
ca neuropeptide transmiţătoare ale parasimpati- acidului arahidonic, cu închiderea canalelor de
cului, iar dintre cei rămaşi, doar amida GLP-1, KATP şi creşterea influxului de Ca2+. GIP stimu-
GIP şi, posibil, CCK par a avea efecte de creş- lează regenerarea celulelor β, grăbeşte golirea
tere a secreţiei de insulină, adică acţionează cu stomacului şi este rapid degradat enzimatic.
adevărat ca incretine, la concentraţii circulante CCK, sintetizată în porţiunea superioară a
fiziologice. intestinului subţire (duoden şi jejun) şi în ter-
GLP-1 (insulin like peptide) amida este minaţiile nervoase parasimpatice din insulele
produs de celulele endocrine L ale ileonului şi Langerhans, în concentraţii crescute stimulează
ale colonului, prin procesarea diferenţiată a pro- secreţia de insulină, după legarea de receptorii
glucagonului. Promovarea secreţiei de GLP-1 săi de pe membrana celulelor β, ceea ce deter-
are loc după absorbţia produşilor de digestie ai mină activarea fosfolipazei, cu formare de IP3 şi
glucidelor, proteinelor şi lipidelor. GLP-1 sti- cu stimularea PKC. În plus, legarea de receptori
mulează puternic secreţia de insulină, chiar şi induce creşterea Ca2+ intracelular (Figura 7).
la concentraţii mici; în plus, scade şi secreţia de
glucagon. 4.4.6. Alte substanţe
GLP-1 acţionează atât prin legarea de recep- Hormoni adipocitari: adiponectina creşte
torii specifici de pe membrana celulelor β, cât şi sensibilitatea la insulină; leptina reduce secre-
pe alte căi, ducând la: ţia de insulină; IGF-1 scade secreţia de insulină;
STH diminuă secreţia de insulină, prin interme- ceea ce determină diminuarea producţiei de glu-
diul IGF-1. coză şi creşterea utilizării ei. Fenomenul invers
Rezumând: după acţiunea principală, regla- se întâmplă la scăderea glicemiei.
torii secreţiei de insulină sunt: ● În perioada postprandială (stare anaboli-
● secretagogi: glucagon, acetilcolina, GLP- că), atunci când glucoza şi aminoacizii se absorb
1, GIP, CCK, PACAP; în exces, secreţia de insulină se amplifică, iar
● inhibitori: insulina, STH, galanina, nor- glucagonul creşte şi el sau rămâne stabil, în func-
epinefrina, epinefrina; ţie de compoziţia mesei. Creşterea mai marcată a
● sistemul nervos; insulinei faţă de glucagon determină trecerea din
● parasimpaticul creşte secreţia de insuli- faza de producere a glucozei în cea de depozita-
nă, prin acţiunea acetilcolinei; re, prin scăderea producţiei de glucoză în ficat şi
● simpaticul scade secreţia de insulină, prin preluarea glucozei în ficat şi în muşchi, fiind
prin acţiunea asupra receptorilor α2 adrenergici transformată în glicogen.
din insulele Langerhans.
5.2. Fiziologia secreţiei bazale de insulină
5. Secreţia fiziologică de insulină Din cantitatea de insulină secretată în pan-
creas, la prima trecere prin ficat, o proporţie de
Secreţia normală de insulină este reglată, în 60% este extrasă de acesta, din sângele port, ceea
mod esenţial, de glucoză şi implică un circuit pan- ce are ca rezultat o concentraţie a insulinemiei în
creas-ficat-ţesuturi periferice-pancreas, ce permi- sângele port de 2-3 ori mai mare faţă de circula-
te modificări rapide ale acestei secreţii, rezultatul ţia sistemică. Pe de altă parte, 40% din insulina
fiind relativa stabilitate a glicemiei: consumul şi ce ajunge în rinichi este îndepărtată, ceea ce ex-
absorbţia eficientă a glucozei sunt maxime în pe- plică riscul de hipoglicemii în insuficienţa renală
rioada postprandială, când şi secreţia de insulină cronică. Rezultatul fiziologic este o insulinemie
este maximă, iar în perioadele de post şi de stres, bazală de 3-15 μU/ml (18-90 pmol/l). Pentru a
secreţia de insulină se reduce, evitându-se astfel o menţine în aceste limite, secreţia de insulină
hipoglicemiile. variază în permanenţă între 0,25 şi 1,25 U/oră,
secreţia bazală reprezentând peste 50% din toa-
5.1. Reglarea glicemiei bazale şi tă insulina eliberată în 24 de ore. T½ plasmatic
postprandiale este de 5-8 minute, faţă de cel al peptidului C, de
● În perioada bazală (à jeun sau fasting), 35 de minute, pentru că ficatul nu preia şi pepti-
cea mai mare parte din glucoza necesară provine dul C, ci numai insulina.
din producţia hepatică, prin gluconeogeneză şi Secreţia fiziologică de insulină are două tră-
glicogenoliză. O proporţie de 25% din producţia sături: caracterul pulsatil şi cel oscilatoriu.
de glucoză este furnizată prin gluconeogeneză la Insulina este secretată după un model pulsa-
nivelul rinichilor. Din glucoza utilizată în starea til rapid, specific celulei β: pulsaţii de insulină ce
bazală, 80% se metabolizează prin mecanisme se secretă la intervale de 6-10 minute. Coordona-
neinsulinodependente, iar din această cantitate, rea miilor de celule β dintr-o insulă este asigura-
80% se metabolizează în sistemul nervos cen- tă de reţeaua nervoasă. Eliberarea pulsatilă este
tral, 20% în hematii şi sistemul nervos periferic importantă pentru asigurarea acţiunii insulinei,
şi extrem de puţină în muşchi. Muşchiul uti- ea inducând un efect hipoglicemiant mai marcat
lizează mecanisme insulinodependente atât în decât dacă ar fi continuă, în primul rând pentru
condiţii de normoglicemie, cât şi în condiţii de că are loc o scădere mai accentuată a producţiei
hiperglicemie. hepatice de glucoză.
Glucagonul, la rândul lui, joacă un rol atât Caracterul oscilatoriu circadian se manifes-
de important în reglarea glicemiei, încât unii cer- tă prin faptul că, în cursul unei zile, insulina are
cetători socotesc DZ o boală bihormonală. Mici- unele perioade în care este secretată în cantităţi
le creşteri ale glicemiei duc la creşterea secreţiei mai mari şi perioade de secreţie mică. În 24 de
de insulină şi la scăderea secreţiei de glucagon, ore, există 11-15 oscilaţii repartizate la intervale
de 80-150 minute fiecare, consecutive variaţiilor Răspunsul insulinic la alimentaţia orală este
glicemice; modificările glucagonului şi cortizo- mai mare decât la administrarea aceleiaşi canti-
lului nu au nici un rol în acest model circadian. tăţi de glucoză intravenos, datorită hormonilor
incretinici. Reamintim că GLP-1 măreşte secre-
5.3. Insulinosecreţia reglată de adminis- ţia de insulină şi reduce glucagonul (ceea ce are
trarea glucozei drept consecinţă limitarea sintezei de glucoză),
Înţelegerea procesului de secreţie a insuli- dar, din păcate, el este rapid degradat sau elimi-
nei la om a fost rezultatul studiilor făcute după nat prin rinichi.
injectarea intravenoasă a glucozei. În urma aces-
tor experimente s-a demonstrat existenţa a două
faze ale insulinosecreţiei: Bibliografie selectivă
● Faza I, cu debut evidenţiabil după
1-2 minute în sângele venei porte şi după 1. Ahrén B, Holst JJ. The cephalic insulin response
3-5 minute în sângele din circulaţia sistemică, to meal ingestion in humans is dependent both
are o durată de 10 minute. În cursul ei este elibe- on cholinergic and noncholinergic mechanisms
is important for postprandial glycemia. Diabetes
rată insulina din depozite (GS).
2001; 50: 1030-1038.
● Faza a II-a, ce debutează o dată cu înce-
2. Ahrén B. Neuropeptides and Insulin Secretion.
perea administrării glucozei, dar devine eviden-
In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet
ţiabilă după 10 minute, pentru că este mascată de P (eds.) Textbook of Diabetes Mellitus 3rd edition,
faza I. În decursul ei se eliberează atât insulină John Wiley and Sons, 2004, 153-164.
de depozit, cât şi din secreţie de novo. 3. Dunn MF. Zinc-ligand interactions modulate as-
Amplitudinea fazei I este dependentă de sembly and stability of the insulin hexamer - a
cantitatea de glucoză administrată şi de sensibi- review. Biometals 2005; 18: 295-303.
litatea celulei β, iar amplitudinea fazei a II-a, de 4. Flatt PR. The hormonal and neural control of
valoarea glicemiei existente la începutul injecţiei endocrine pancreatic function. In: Pickup JC,
intravenoase, secreţia de insulină crescând linear Williams G (eds), Textbook of diabetes melli-
cu glicemia şi atingând un maxim la o valoare a tus, 3rd Edition, Blackwell Science, 2003, 11.1-
acesteia de 450 mg/dl. 11.21.
5. Garvey TW. Mechanism of Insulin Signal Trans-
5.4. Secreţia de insulină în cursul duction. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H,
ingestiei alimentare Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes Mellitus
3rd edition, John Wiley and Sons, 2004, 13: 227-
Depinde de conţinutul prânzului. La omul
252.
sănătos, după administrarea de glucoză pe cale
6. Grimaldi KA, Siddle K, Hutton JC. Biosynthesis
orală, glicemia atinge un maxim la 30-60 de of insulin secretory granule membrane proteins.
minute şi revine la normal în 2-3 ore. Insuline- Control by glucose. Biochem J, 1987; 245: 567-
mia creşte, consecutiv creşterii glicemice, dar 573.
cu întârziere (maxim la 60 de minute, normal la 7. Ivanova MI, Sievers SA, Sawaya MR, et al.
3 ore), decalajul de aproximativ 30 de minute co- Molecular basis for insulin fibril assembly.
respunzând fazei I a insulinosecreţiei. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106: 18990-
După un prânz standardizat mixt, cu cât 18995.
cantitatea de glucide este mai mare, cu atât se- 8. Lefèvbre PJ. Biosynthesis, Secretion, and Action
creţia de insulină este şi ea mai mare, dar mă- of Glucagon. In: DeFronzo RA, Ferrannini E,
rirea glucagonului este moderată. În schimb, cu Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes
cât cantitatea de proteine este mai mare, secreţia Mellitus 3rd edition, John Wiley and Sons, 2004,
de insulină creşte moderat, dar sporeşte mai mult 183-190.
secreţia de glucagon, ce determină creşterea pro- 9. Melloul D, Marshak S, Cerasi E. Regulation of
insulin gene transcription. Diabetologia 2002;
ducţiei hepatice de glucoză, contribuind la pre-
45: 309-326.
venirea hipoglicemiilor.
10. Persaud SJ, Howell SL. The biosynthesis ans DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P
secretion of insulin. In: Pickup JC, Williams G (eds.) Textbook of Diabetes Mellitus 3rd edition,
(eds), Textbook of diabetes mellitus, 3rd Edition, John Wiley and Sons, 2004, 165-181.
Blackwell Science, 2003, 13.1-13.17. 14. Wicksteed B, Alarcon C, Briaud I, et al. Glucose-
11. Poitout V, Stein R, Rhodes CJ. Insulin Gene induced translational control of proinsulin bio-
Expresion and Biosynthesis. In: DeFronzo RA, synthesis is proportional to preproinsulin mRNA
Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook levels in islet β-cells but not regulated via a posi-
of Diabetes Mellitus 3rd edition, John Wiley and tive feedback of secreted insulin. J Biol Chem
Sons, 2004, 97-124. 2003; 278, 42080-42090.
12. Rhodes CJ, Shoelson S, Halban PA. Insulin Bio- 15. Wollheim CB, Maechler P. β-cell Biology of In-
synthesis, Processing, and Chemistry. In: Joslin’s sulin Secretion. In: DeFronzo RA, Ferrannini E,
Diabetes Mellitus CR, Kahn GC, Weir GL, King Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook of Diabetes
AM, Jacobson AC, Moses, and RJ Smith, eds. Mellitus 3rd edition, John Wiley and Sons, 2004,
(Boston: Joslin Diabetes Center), 2005, 65-82. 125-138.
13. Wahren J, Ekberg K, Shafgat J, et al. Biologi-
cal Effects of C-peptide and Proinsulin. In:
Insulina: mecanism de acţiune
Viorel Şerban, Oana Albai
1. Efectele biologice ale insulinei

1.1. Asupra metabolismului glucidic
1.2. Asupra metabolismului lipidic
1.3. Asupra metabolismului protidic
2. Receptorul de insulină
2.1. Structură
2.2. Etapele acţiunii receptorului de insulină
3. Implicaţii clinice ale disfuncţiei receptorului de
insulină
1. Efectele biologice ale insulinei 1.3. Asupra metabolismului protidic

● efect anabolic, prin stimularea captării
1.1. Asupra metabolismului glucidic celulare active de aminoacizi (în muşchi, hepa-
● scade gluconeogeneza (producţia en- tocite şi fibroblaşti), contra gradientului de con-
dogenă de glucoză), ce se desfăşoară în ficat centraţie, prin creşterea masei ribozomale;
(80-90%) şi în rinichi (10-20%); ● efect antiproteolitic, prin ciclul Krebs.
● favorizează glicogeneza (muşchi, ficat);
● reduce glicogenoliza; 2. Receptorul de insulină
● creşte utilizarea periferică a glucozei
(90% în muşchi şi 10% în adipocit). 2.1. Structură
Acţiunea insulinei la nivelul celulelor se
1.2. Asupra metabolismului lipidic exercită prin intermediul receptorilor specifici
● creşte lipogeneza hepatică, prin sinteza de insulină, localizaţi la nivelul membranelor
de novo a acizilor graşi, a glicerolului şi a altor celulare (Figura 1).
substraturi; Receptorii de insulină (RI) se întâlnesc la
● sporeşte esterificarea acizilor graşi în toate mamiferele, iar numărul lor depinde de ti-
adipocite; pul de celulă (de la 40 pe eritrocitul circulant, la
● activează lipoproteinlipaza adipocitară; 200.000 pe adipocit).
● creşte utilizarea şi clearance-ul hepatic al Receptorul de insulină (Figura 1) aparţine
corpilor cetonici; unei familii de receptori de tip tirozinkinazic,
● scade lipoliza şi mobilizează acizii graşi înrudiţi din punct de vedere structural, ce cu-
liberi (AGL) din ţesutul adipos; prinde RI, receptorul pentru IGF1 şi IRRR (in-
● diminuă captarea şi oxidarea AGL din sulin receptor related receptor). Între ei există o
plasmă; oarecare concurenţă, deoarece interacţionează
● reduce sinteza VLDL (în ficat); cu un set comun de proteine intracelulare, ca de
● scade aportul AGL în ficat, pentru a fi fo- exemplu IRS (familia substraturilor receptoru-
losiţi la cetogeneză; lui de insulină).
● diminuă sinteza corpilor cetonici (în Ca structură, RI este un tetramer trans-
ficat). membranar de natură glicoproteică, cu GM
114 • Viorel Şerban, Oana Albai
Figura 1. Receptorul de insulină − structură şi funcţie
400 kDa, compus din 2 subunităţi α (localizate 135 kDa, poziţionat, după cum am spus, exclu-
extracelular şi unite între ele prin legături disul- siv extracelular. Ea conţine situsurile de legare
fidice) şi 2 subunităţi β. Subunităţile α se leagă pentru insulină aflate într-o zonă asociată direct
de zona extracelulară a subunităţilor β tot prin de acest fenomen, localizată în regiunea primilor
punţi disulfidice. Formula generală a RI este (α 500 de aminoacizi ai subunităţii α, cel mai pro-
β)2 sau β-α-α-β. babil în porţiunea foarte bogată în cisteină (între
Subunităţile α şi β sunt obţinute prin clivaj aminoacizii 155 şi 312), aminoacid ce are rol în
proteolitic, la nivelul reticulului endoplasmatic, fixarea insulinei.
al unui proreceptor codificat de o genă cu lungi- Subunitatea β este un polipeptid cu 620 de
mea de 150 kB, localizată pe braţul scurt al cro- aminoacizi, cu greutatea moleculară de 95 kDa
mozomului 19, în apropierea genei ce codează şi are 3 zone: extracelulară, transmembranară
LDL. Toată gena are 22 hexoni, iar porţiunea ce şi intracelulară (ultima fiind cea mai impor-
codează RI are lungimea de 4,2 kB. tantă), conţinând 4 domenii (juxtamembranar, de
Subunitatea α este un polipeptid cu legare a ATP, reglatoare şi terminală sau
723 de aminoacizi şi cu greutatea moleculară de coada).
Insulina: mecanism de acţiune • 115
Deci, în ansamblu, RI are 2682 de amino- 10-30% din populaţia de RI este legată, restul
acizi (2x723+2x620), fiind de 50 de ori mai mare fiind RI de rezervă.
decât molecula de insulină. După locul unde are Concentraţia crescută de insulină determină
loc clivarea hexonului 11 al genei, RI are 2 izo- scăderea numărului de receptori de pe membra-
forme: A şi B. nă, fenomen numit down regulation.
Tipul A posedă 12 aminoacizi în plus, ata-
şaţi la sfârşitul subunităţii α, leagă IGF-2 şi are o 2.2.2. Autofosforilarea (activitatea tirozin-
afinitate redusă pentru insulină. Acest tip predo- kinazică a RI)
mină în ţesuturile fetale, sistemul nervos central Fixarea insulinei pe RI declanşează activita-
şi ţesuturile hematopoetice. tea tirozinkinazică sau de autofosforilare a rezi-
Tipul B, ce are, deci, cu 12 aminoacizi în diilor de tirozină din subunităţile β ale RI. Există
minus faţă de tipul A, leagă cu mare afinitate in- cel puţin 7 situsuri de autofosforilare, localizate
sulina, predominând în ţesuturile insulinosensi- în 3 regiuni distincte ale subunităţii β: 2 în coa-
bile (muşchi, ficat, ţesut adipos). Pe lângă marea dă, 3 în regiunea mediană şi 2 juxtamembranar.
afinitate pentru insulină, tipul B posedă şi o mai Dintre situsuri, unul leagă ATP (argument pentru
mare capacitate de fosforilare a proteinelor IRS. rolul activ al subunităţii β) şi restul de 6 sunt re-
ziduri de tirozină. Evenimentul iniţial, ce urmea-
2.2. Etapele acţiunii RI ză legării insulinei, este, deci, autofosforilarea
RI îşi desfăşoară activitatea în trei etape: unei subunităţi β.
1. Fixarea insulinei; Stimularea activităţii tirozinkinazei este
2. Activarea autofosforilării (a activităţii importantă pentru eliberarea semnalului dat de
tirozinkinazice); insulină. Fosforilarea tirozinică din poziţiile Tyr
3. Activarea mediatorilor intracelulari ai 1158, 1162, 1163 este esenţială pentru medierea
insulinei. creşterii activităţii tirozinkinazice. Cascada fo-
sforilării este rapidă, la primele situsuri: fosfori-
2.2.1. Fixarea insulinei are loc pe subuni- larea Tyr juxtamembranară Y 972 ajută la recu-
tatea α, în zona bogată în cisteină, aflându-se în noaşterea şi la ancorarea de RI a unor substraturi
competiţie cu IGF1 şi cu o serie de analogi de intracelulare, pe când fosforilarea situsurilor de
insulină, care însă au afinitate mică pentru RI. la coadă (1334 şi 1228) nu este esenţială pentru
La nivelul unui RI există două situsuri de le- stimularea transportului de glucoză.
gare, pentru una sau pentru două molecule de
insulină. 2.2.3. Activarea mediatorilor intracelulari
Când concentraţia de insulină este redusă, de ai insulinei
RI se leagă două molecule, însă numai una cu afini- Următorul pas postreceptor este reprezentat
tate mare, situaţie în care fracţia receptorilor ocupaţi de fosforilarea tirozinică (adică a reziduurilor
este mică. tirozinice) a unor proteine intracelulare de sub-
În situaţia când concentraţia de insulină este strat (IRS 1, IRS 2, şi multe altele), ce se asocia-
crescută, hormonul se leagă de sediile cu afinita- ză în mod specific, prin legături noncovalente de
te mică, dar fracţia ocupată este mare. subunitatea β a RI. Aceste molecule de structură
Fenomenul descris se numeşte cooperativi- sunt selectate pentru fosforilare de RI activaţi,
tate negativă şi are rostul atât de a proteja celu- printr-o activitate specifică proteină-proteină.
lele de concentraţii mari de insulină, cât şi de a Membrii familiei IRS (insulin-receptor substrat
le face abordabile, atunci când concentraţiile de family of protein) sunt tirozinfosforilaţi de că-
insulină sunt mici. tre RI, de receptorii IGF-1 şi de unii receptori
Afinitatea RI scade, când numărul lor pe pentru citokine. Interacţiunea IRS cu fosfoli-
membrană este mare şi invers. Este stabilit că pid-3 kinaza (PL-3) generează fosfolipide, care
celulele ţintă cu sensibilitate normală faţă de modulează o multitudine de kinaze şi reglează
insulină răspund suficient pentru a satisface numeroase răspunsuri biologice, ca transportul şi
nevoile fiziologice, chiar şi atunci când doar metabolizarea glucozei, sinteza proteinelor, sin-
teza glicogenului, proliferarea celulară, apoptoza Tabelul 1. Stări fiziologice şi patologice în care func-
etc. Experimental, distrugerea IRS-1 la şoareci ţia RI poate fi perturbată (Kahn, citat de Şerban)
determină scăderea toleranţei la glucoză (printr-o A. Fiziologice B. Patologice
insulinorezistenţă moderată), iar a IRS-2 indu- 1. Vârsta 1. Obezitatea
ce diabet zaharat (DZ), deoarece aceste animale 2. Ritmul circadian 2. DZ tip 2
dezvoltă atât tulburarea sensibilităţii la insulină 3. Dieta 3. Acromegalia
(o insulinorezistenţă profundă), cât şi reducerea 4. Exerciţiul fizic 4. Excesul de glucocor-
5. Ciclul menstrual ticoizi
producţiei de insulină. 6. Sarcina 5. Insulinorezistenţa cu
acanthosis nigricans,
Internalizarea şi reciclarea complexului in- tip A şi B
6. Ataxia telangiectazică
sulină-receptor de insulină 7. Uremia
Expunerea celulelor ţintă la insulină duce la 8. Distrofia miotonică
agregarea RI ocupaţi (probabil şi a celor neocu- 9. Ciroza hepatică
10. Leprechaunismul
paţi), în zone subdenivelate (mici scobituri) ale 11. Sindromul Rabson-
membranei plasmatice. Agregatele sunt prelua- Mendenhall
te, prin endocitoză, în interiorul celulei. În mod 12. Diabetul lipoatrofic
13. DZ tip 1
normal, aproximativ 10% din poolul RI este lo- 14. Deficitul de STH
calizat intracelular, proporţia ajungând la 30%, 15. Deficitul de gluco-
după 6 minute de stimulare insulinică (starea de corticoizi
constanţă sau steady state). 16. Anorexia nervoasă
17. Insulinomul
Reinserţia pe membrană a RI internalizat 18. Infecţii virale
are loc rapid după întreruperea administrării 19. Copiii mamelor
insulinei. diabetice
20. Contraceptivele orale
După internalizare, RI sunt prezenţi mai în-
tâi în endozomi (vezicule endocitare nonlizozo- stimulate şi altele. Monocitele oglindesc bine
male), de unde au loc transferul pe membrana proprietăţile RI adipocitari. RI eritrocitari se
plasmatică şi reinserţia pe sediile lor. O altă par- comportă la fel ca cei monocitari, deşi există şi
te dintre RI este degradată lizozomal şi, în fine, opinii conform cărora eritrocitele, care nu pose-
o a treia categorie de RI se disociază din legătura dă nuclei şi nici capacitatea de sinteză proteică,
cu insulina, în endozomi, după care sunt transfe- nu au posibilitatea internalizării RI. Adipocite-
raţi în aparatul Golgi pentru concentrare, urmată le conferă un plus de exactitate rezultatelor, de-
de reinserţie pe membrană. oarece permit studiul direct al RI, dar sunt mai
greu accesibile, fiind necesare biopsii din sedii
3. Implicaţii clinice ale disfuncţiei diverse.
receptorului de insulină Indiferent de metodologie şi celulă ţintă
studiată, cea mai frecventă modificare a RI este
O noţiune importantă reieşită din cercetarea scăderea numărului lor în stările de hiperinsuli-
intensivă a RI este mobilitatea lor morfofiziolo- nemie, fenomen deja amintit, down regulation.
gică. RI nu sunt unităţi statice, ci variază într-o Combaterea hiperinsulinismului, de exemplu, cu
multitudine de stări fiziologice şi patologice, atât ajutorul dietei hipocalorice la obezi, duce la nor-
din punct de vedere al numărului (concentraţiei), malizarea numărului RI.
cât şi al afinităţii şi chiar al activităţii kinazice Modificări importante ale numărului, dar
intrinseci. mai ales ale funcţiei RI sunt prezente în stările de
Există anumite stări fiziologice şi patologice insulinorezistenţă la nivelul celulelor ţintă. De-
în care funcţia RI poate fi perturbată (Tabelul 1). fectele celulelor ţintă, care contribuie la apariţia
La animal, RI au fost studiaţi pe o largă va- IR, sunt localizate la nivelul RI sau postreceptor.
rietate de celule, dar la om puţine dintre acestea Sediul alterării poate fi dedus. Deoarece efectul
sunt accesibile: eritrocitele, monocitele, adipo- biologic maxim al insulinei este posibil când nu-
citele, fibroblaştii în culturi, limfocitele T şi B mai 10-30% dintre RI leagă hormonul, un defect
Insulina: mecanism de acţiune • 117
localizat la nivelul lor perturbă acţiunea insuli- ● Acromegalia se acompaniază, adesea, de

nei la concentraţii submaxime ale acesteia, dar la hipoinsulinemie, cu sau fără hiperglicemie, pre-
concentraţii maxime activitatea biologică maxi- cum şi de reglarea RI, ca în obezitate. La cei mai
mă poate fi, totuşi, obţinută. Curba doză-răspuns mulţi bolnavi, scăderea numărului este compen-
este deplasată spre dreapta, iar fenomenul se nu- sată prin creşterea afinităţii RI, ceea ce conduce
meşte scăderea sensibilităţii la insulină. Dacă de- la o legare normală a insulinei; aceştia nu prezin-
fectul este localizat în aval de RI (postreceptor), tă hiperglicemie. În schimb, la cei la care afinita-
reducerea activităţii biologice a insulinei apare tea RI nu creşte, apare hiperglicemia.
indiferent de doză; un asemenea defect împiedi- ● Excesul de glucocorticoizi exogeni şi en-
că activitatea biologică maximă a insulinei chiar dogeni determină o moderată IR, prin scăderea
la concentraţii neobişnuit de mari, stare denumi- numărului RI.
tă IR totală (lipsă de răspuns la insulină). Este ● Alte stări patologice asociate cu scăde-
posibilă şi existenţa unui dublu defect, receptor rea toleranţei la glucoză: ciroză hepatică, insuli-
şi postreceptor. Există o multitudine de situaţii nom, distrofie miotonica etc.
de IR, dar dintre ele vom aminti pe acelea în care ● Sindrom de extremă IR (tipul A de IR şi
este implicat RI. leprechaunismul).
În funcţie de mecanismul perturbării RI, IR IR tip A a fost descrisă, pentru prima dată,
se clasifică astfel: a) boli ale reglării RI: obezi- la femei neobeze cu hiperinsulinemie extremă,
tatea, DZ tip 2 cu hiperinsulinism, acromegalia; rezistenţă la insulina exogenă, hirsutism, poli-
b) IR prin anticorpi anti-RI, care inhibă compe- chistoză ovariană şi morfotip android. Toleranţa
titiv legarea insulinei; c) IR genetice; d) IR prin la glucoză poate fi normală sau patologică: STG
perturbarea specificităţii RI, în care insulina se
sau DZ (30%). Toate aceste cazuri aveau acan-
leagă atât de RI, cât şi de receptori înrudiţi (de
thosis nigricans, o anomalie cutanată caracteri-
exemplu, IGF-1); e) IR ale modulării afinităţii
zată prin hiperkeratoză papilomatoasă, cu depu-
RI, în care factori fizici, ca pH-ul, temperatura,
nere de melanină, care apare cel mai frecvent în
ioni etc., pot modifica legarea. Vom expune câte-
axilă, dar şi în alte plici, pe spate, buze sau este
va date privind cele mai frecvente situaţii de IR
generalizată (rareori). Acanthosis nigricans nu
(punctele a şi b).
este specifică, deoarece apare şi în alte situaţii:
● Obezitatea: se caracterizează prin hiper-
obezitate, Cushing, acromegalie, sau ca marker
insulinemie, care induce fenomenul de down
regulation şi, în consecinţă, IR prin reducerea cutanat al unor cancere abdominale.
legării insulinei. Reducerea hiperinsulinemiei Bolnavele cu IR tip A au testosteronul
(dietă hipocalorică) determină corecţia anoma- plasmatic crescut şi concentraţii normale de
liei de legare, în ciuda persistenţei unui grad de gonadotrofine.
obezitate. O variantă cu pubertate precoce, tumori pi-
● DZ tip 2: se însoţeşte de reducerea numă- neale şi tulburări de dezvoltare este sindromul
rului RI, dar cu afinitate normală. Curba doză- Rabson-Mendenhall.
răspuns este deviată la dreapta, atât la neobezi, În majoritatea cazurilor de IR tip A legarea
cât şi la obezi. Surplusul ponderal nu mai reduce insulinei pe monocite şi eritrocite este scăzută şi
numărul, şi aşa prea scăzut, al RI la diabeticul nu creşte în perioada de post (aşa cum se întâm-
neinsulinodependent. Mai mult, majoritatea bol- plă în down regulation). Prin urmare, este vor-
navilor manifestă o scădere a activităţii biologice ba de un defect genetic manifestat prin scăderea
maxime a insulinei, ceea ce implică în această numărului de RI. Au fost descrise, totuşi, câteva
boală şi un mecanism postreceptor; în DZ tip 2 cazuri în care legarea insulinei este normală, pre-
marcat hiperglicemic anomalia predominantă cum şi alte două, produse prin defect al activităţii
este chiar la acest ultim nivel. kinazice a RI, deci localizat postreceptor.
● Scăderea toleranţei la glucoză (STG) se Leprechaunismul este un sindrom congeni-
însoţeşte, de asemenea, de scăderea numărului tal complex apărut din primele zile de viaţă şi
RI. manifestat prin: greutatea mică la naştere, creş-
tere lentă, implantare joasă a pavilioanelor ure- evidence for a single polypeptide precursor of
chii, deformarea nasului, hipertrichoză şi uneori the two major subunits. J Biol Chem 1983; 258:
acanthosis nigricans. Decesul se produce în pri- 10020-10026.
mul an după naştere. 5. Joost HG. Structural and functional heterogeneity
of insulin receptors. Cell Signal 1995; 7: 85-91.
Aceşti copii au o mare IR, dar cu tendinţă
6. Matsumoto M, Ogawa W, Teshigawara K, et al.
la hipoglicemie, legarea insulinei fiind scăzută
Role of the insulin receptor 1 and phosphatidyl-
sau normală. Lekanne Deprez şi colab. arată că inositol 3-kinase signaling pathway in insulin-
această boală a RI induce anomalii moderate ale induced expression of sterol regulatory element
TTGO, nu şi DZ. binding protein 1c and glucockinase genes in rat
● Diabetul lipoatrofic se caracterizează hepatocytes. Diabetes 2002; 51: 1672-1680.
prin IR şi lipoatrofie generalizată sau localiza- 7. Perz M, Torlińska T. Insulin receptor-structural
tă, uneori cu acanthosis nigricans, însoţită, de and functional characteristics. Med. Sci. Monit.
obicei, de hiperproteinemie tip IV, care induce 2001; 7: 169-177.
steatoză şi apoi ciroză hepatică. Cei mai mulţi 8. Sasaoka T, Kobayashi M. The functional signifi-
dintre aceşti bolnavi prezintă scăderea toleranţei cance of Shc in insulin signaling as a substrate
of the insulin receptor. Endocr J 2000; 47: 373-
la glucoză. Defectul este genetic şi constă în di-
381.
minuarea legării insulinei la 50% din cazuri (la
9. Şerban V. Receptorul de insulină. În: Şerban V.
restul, aceasta este normală sau chiar crescută). Progrese în diabetologie, Editura de Vest, Timi-
● Boli produse prin autoanticorpi anti-RI şoara, 1991, 82-93.
(IR tip B). Sindromul IR tip B este extrem de rar. 10. White FM. Insulin receptor signaling and regu-
Se consideră că este vorba de o boală autoimună lation in Pickup JC, Williams G (eds), Textbook
în care, în afara inhibitorului legării insulinei de of diabetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell
RI (o imunoglobulină policlonală ce se compor- Science, 2003, 14.1-14.17.
tă ca un anticorp faţă de RI), mai sunt prezente 11. White MF. IRS protein and the common path to
acanthosis nigricans, pancitopenia, accelerarea diabetes. Am J Physiol 2002; 283: E413-E422.
VSH-ului, manifestări de lupus sistemic, de sin-
drom Sjögren-like (artralgii, creşterea în volum
a parotidelor) şi anticorpi antinucleari; când este
necesar tratamentul cu insulină, doza acesteia
este foarte mare (peste 100.000 U/zi).
Bibliografie selectivă
1. Aguirre V, Werner ED, Giraud J, et al. Phospho-

rylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1
blocks interactions with the insulin receptor and
inhibits insulin action. J Biol Chem 2002; 277:
1531-1537.
2. Benaim G, Villalobo A. Phosphorylation of cal-
modulin. Functional implications. Eur J Biochem
2002; 269: 3619-3631.
3. Garvey TW. Mechanism of Insulin Signal Trans-
duction. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H,
Zimmet P (eds.). Textbook of Diabetes Mellitus
3rd edition, John Wiley and Sons, 2004, 13: 227-
252.
4. Hedo JA, Kahn CR, Hayoshi M, et al. Biosyn-
thesis and glycosylation of the insulin receptor:
Proinsulina şi peptidul C
Ciprian Constantin, Dan Cheţa
1. Proinsulina
1.1. În timpul dezvoltării embrionare
1.2. La adultul sănătos
1.3. În condiţii patologice
2. Peptidul C
2.1. Structură, valori normale
2.2. Efecte
Măsurarea concentraţiei de insulină, proin- astfel: tipul 1 de endopeptidază (PC3) desface

sulină şi peptid C are două zone principale de legătura dintre aminoacizii 32 şi 33, iar tipul 2
interes clinic: 1) investigarea hipoglicemiei şi (PC2) între aminoacizii 65 şi 66. Există dovezi
2) investigarea patogenezei şi tratamentului dia- care susţin că, în ser, versiunea 31,32-split-pro-
betului zaharat (DZ). În esenţă, situaţiile a căror insulina are o concentraţie mai mare decât 64,65-
rezolvare poate fi uşurată prin dozarea acestor split-proinsulina. Din aceste două forme se vor
hormoni sunt legate de hipoglicemie, şi anume: elimina cei patru aminoacizi (31, 32 şi 64, 65),
1) dacă, în prezenţa hipoglicemiei, proin- rezultând insulina şi peptidul C, numai 1-3% din
sulina este deprimată, diagnosticul se îndreaptă toată cantitatea de proinsulină fiind secretată ca
spre o cauză neinsulinică de hipoglicemie (de atare, intactă (Figura 1).
exemplu, hormoni insulin-like, somatomedin Efectele biologice ale proinsulinei pot fi sis-
etc.); tematizate astfel, în funcţie de perioada în care
2) dacă insulinemia şi peptidul C sunt cres- se manifestă:
cute concomitent, concordant, este vorba despre ● efecte în perioada de dezvoltare embrio-
hipersecreţie de insulină endogenă – posibil de nară;
către un insulinom –, iar dacă insulinemia este ● efecte în cursul vieţii postnatale: la adul-
crescută şi peptidul C scăzut, hipoglicemia poate tul sănătos şi în diverse situaţii patologice.
fi de natură iatrogenă.
1.1. În timpul dezvoltării embrionare
1. Proinsulina Prezenţa ARNm pentru proinsulină şi pro-
teina ca atare au fost evidenţiate în stadiile embrio-
Descoperirea proinsulinei de către Steiner şi nice, înainte ca pancreasul primordial să apară şi,
colaboratorii săi a netezit drumul conceptului de apoi, în celulele sistemului nervos. Independent
prohormon, propus de Givol în 1965. de activitatea metabolică mică, proinsulina sti-
Proinsulina este un polipeptid de 86 de ami- mulează proliferarea celulelor neuroretiniene,
noacizi, hormon precursor al insulinei, produs în influenţează supravieţuirea altor celule şi cardio-
celulele β pancreatice (vezi capitolul „Insulina: geneza, în unele stadii embrionare.
structură, sinteză”). Prin clivarea sa, sub acţiunea Proteina proinsulină a fost detectată în toate
a două endopeptidaze, iau naştere două forme straturile embrionice, dar cel mai mult în neuro-
intermediare: 31,32-split-proinsulina şi 64,65- epiteliu. Remarcabil este că o prezenţă consis-
split-proinsulina. Cele două enzime prohormon, tentă a proinsulinei în neuroepiteliu ar fi datorată
convertazele 2 şi 3 (PC2 şi PC3), acţionează unei concentraţii mici a PC2. Funcţiile biolo-
120 • Ciprian Constantin, Dan Cheţa
Figura 1. Secvenţele producerii insulinei
gice ale proinsulinei în dezvoltarea embrioni- lată apare ca mecanism în geneza embriopatiei
că au fost demonstrate pe embrioni de şobolan, diabetice, malformaţiile congenitale fiind atât
blocarea acţiunii acesteia prin anticorpi cauzând rezultatul hiperglicemiei, cât şi al semnalelor ce-
retard în dezvoltare şi în creştere. Studii recente lulare aberante. Un control bun al DZ la femeile
au evidenţiat un mecanism de down-regulation gravide diminuă incidenţa defectelor congenita-
al ARNm al proinsulinei sau al ARNm al recep- le, care nu ajung la o prevalenţă similară cu a
torului, ceea ce are ca efecte accelerarea morţii feţilor născuţi de femeile sănătoase. S-a sugerat
celulare (apoptoza) şi întârzierea în dezvoltarea că obezitatea şi hiperinsulinemia ar fi condiţii ce
proceselor de dezvoltare neuronală. În paralel cu se asociază cu creşterea frecvenţei defectelor de
acest rol, de control pentru apoptoză, proinsuli- tub neural, anticipându-se chiar că expresia pro-
na are efect asupra morfogenezei şi cardiogene- insulinei în placentă şi în ţesuturile fetale pot fi
zei. Mai mult, fetuşii umani care au un defect al printre factorii de risc, în sarcina femeii obeze şi
receptorului de proinsulină/insulină sunt semni- diabetice.
ficativ retardaţi, în ceea ce priveşte dezvoltarea şi
maturarea organelor. 1.2. La adultul sănătos
Efectul de control al proinsulinei asupra În viaţa adultă, peste 99% din proinsulină
apoptozei celulare este aproape similar cu cel al este procesată în granulele secretorii, transfor-
insulinei, concentraţia optimă asigurând o mor- mându-se în insulină. Şi totuşi, în ciuda contro-
fogeneză normală, în timp ce un nivel crescut al lului strict al acestui proces, în circulaţie se poa-
acesteia putând să ducă la o scădere excesivă a te detecta un nivel crescut de proinsulină, mai
apoptozei celulare. Moartea celulară necontro- ales de 31,32-split-proinsulină şi mult mai pu-
Proinsulina şi peptidul C • 121
ţin, 64,65-split-proinsulină. În perioada à jeun, In vitro, aceasta stimulează producerea de PAI-1,

la subiecţii sănătoşi, proinsulina poate constitui cunoscut ca piesă de legătură între proinsulină şi
5-10% din totalul materialului insulinic existent boala coronariană.
în plasmă. Proinsulina circulantă contribuie la es- Insulinom. Hiperproinsulinemia este, după
timarea masei totale de celule β sau/şi a funcţiei cum arătam şi puţin mai înainte, o stare ce poa-
acestora, apreciază calitatea procesării insulinei te fi întâlnită la pacienţii cu insulinom, celulele
şi secreţia acesteia. Proinsulina, care are o activi- tumorale neexprimând toate genele celulelor na-
tate biologică scăzută (~10% din cea a insulinei), tive. Majoritatea pacienţilor cu tumori de celule
este o formă majoră prin care insulina trece în β au concentraţii crescute de insulină, peptid C
celulă, dar, deoarece ea are un timp de înjumă- şi proinsulină, dar, ocazional, poate fi crescută
tăţire mai mare decât al insulinei, concentraţiile numai proinsulina.
circulatorii de proinsulină reprezintă 5-30% din
insulinemie, cu proporţii relativ mai mari post- 2. Peptidul C
prandial, la pacienţii cu rezistenţă la insulină şi
DZ tip 2. 2.1. Structură, valori normale
Proinsulina se leagă de receptorul de insuli- Este un peptid cu 31 de aminoacizi, parte
nă, însă clearance-ul ei este mult mai mic decât a legăturii dintre cele două lanţuri ale insulinei
al insulinei, mai ales din cauza afinităţii scăzute (connecting peptide), asigurând configuraţia spa-
faţă de acest receptor. Totuşi, ea are acţiune mai ţială a proinsulinei, cosecretat o dată cu insulina,
mare asupra ficatului decât asupra muşchiului, în în proporţie echimolară. Peptidul C are T½ de
ceea ce priveşte metabolismul glucozei, dar una 25-30 de minute, nu este extras din circulaţie de
similară în ceea ce priveşte lipoliza. către ficat, iar eliminarea sa are loc pe cale rena-
Concentraţii mari de proinsulină au fost lă, cu un clearance de 15 ml/minut (de 100 de ori
asociate cu tumori ale celulelor β pancreatice, mai mare decât clearance-ul insulinei).
benigne sau maligne, şi cu tumori pancreatice, în Valorile normale ale peptidului C depind
cadrul sindromului neoplaziilor endocrine mul- de mai mulţi factori: starea la recoltare (bazal
tiple MEN1, cazuri în care, în ciuda activităţii sau stimulat), vârstă, metoda de dozare folosită
biologice scăzute, poate creşte suficient de mult,
(Tabelele 1, 2 şi 3).
încât să producă hipoglicemie. Hipersecreţia de
Vreme îndelungată, peptidul C a fost consi-
insulină din insulinom duce la eliberarea unui
derat un compus biologic inert, servind numai ca
număr crescut de granule secretorii imature, cu
marker surogat al eliberării de insulină. Cercetări
proinsulină incomplet procesată, şi la concentra-
recente au pus în evidenţă rolul său activ, din mai
ţii serice şi plasmatice de proinsulină mai mari.
multe puncte de vedere. De pildă, administrarea
Au fost raportate, de asemenea, mutaţii în
de peptid C, concomitent cu insulina, în DZ, poate
molecula de proinsulină, ce afectează eficienţa
fi benefică pentru prevenirea şi tratamentul com-
clivajului enzimatic şi metabolismul proinsu-
plicaţiilor. În DZ tip 1 cu peptid C scăzut, dez-
linei. Aceste mutaţii se manifestă prin niveluri
voltarea complicaţiilor renale şi nervoase este mai
crescute de proinsulină, dar nu sunt însoţite de
rară decât în cazurile în care acesta este absent. In-
DZ sau de alte anomalii hormonale.
jectarea peptidului C ameliorează funcţia renală,
1.3. În condiţii patologice favorizează contracţia musculară şi utilizarea glu-
La pacienţii cu DZ, hiperproinsulinemia cozei, stimulează oxid-nitric-sintetaza endotelia-
poate fi întâlnită, ca şi la gemenii şi la rudele pa- lă, cu vasodilataţie tisulară consecutivă, mimează
cienţilor recent diagnosticaţi cu DZ tip 1. Şi la activitatea insulinei la nivelul mioblaştilor, prin
aceştia, versiunea 31,32-split-proinsulină pare a activarea tirozinkinazei receptorului de insulină,
avea o concentraţie mai mare. restabileşte funcţia nervilor periferici şi autonomi,
Boala coronariană. Proinsulina este frec- prin promovarea sintezelor proteice etc.
vent asociată cu boala coronariană şi pare a fi un Peptidul C este util pentru aprecierea func-
bun predictor pentru DZ şi sindrom metabolic. ţiei reziduale a masei celulelor β şi, astfel, pentru
Tabelul 1. Valorile normale ale peptidului C 2.1.1. Stimularea activităţii Na+-K+

Momentul ATP-azei
Valoarea peptidului C Peptidul C influenţează activitatea Na+-K+
determinării
RIA: 0,5-2 ng/ml
ATP-azei, într-o varietate de ţesuturi, incluzând
à jeun celulele tubulare renale, nervul sciatic, insulele
ICMA: 0,9-4 ng/ml
pancreatice, ţesutul granular şi hematii. Activita-
la 1 oră după încărcare
5-12 ng/ml tea asupra Na+-K+ ATP-azei pare a fi dependentă
cu glucoză
de concentraţia Ca2+ intracelular şi a proteinkina-
Valoarea normală depinde de metoda de laborator zei C (PKC), efectul fiind inhibat printr-un blo-
utilizată şi de autor.
cant al PKC.
RIA= radioimmunoassay;
ICMA= immunochemiluminometric assay
Argumente:
Conversia: 1 nmol/l = 1000 pmol/l = 1 pmol/ml = ● studii pe nervul sciatic de şobolan BB,
3,9 ng/ml tratat cu peptid C, timp de 8 luni, au eviden-
ţiat efecte benefice asupra funcţiei şi structurii
Tabelul 2. Valori normale ale peptidului C nervului. Această acţiune poate fi explicată prin
la copii şi la adulţi favorizarea activităţii Na+-K+ ATP-azei (ceea ce
duce la o îmbunătăţire a echilibrului electrolitic
Categoria Momentul Valori şi a funcţionării enzimatice), sau prin ameliora-
de vârstă determinării
rea fluxului sangvin;
Copii ora 8 a.m. 0,4-2,2 ng/ml
(5-15 ani) (à jeun) (medie 1 ng/ml) ● ameliorarea deformabilităţii hematiilor
ora 8 a.m. 0,4-2,1 ng/ml
pacienţilor cu DZ tip 1, mediată, cel mai proba-
(à jeun) (medie 1,1 ng/ml) bil, tot prin Na+-K+ ATP-ază. Administrarea de
la 2 ore post- 1,2-3,4 ng/ml sulfonilureice pacientului cu DZ tip 2 produce o
prandial (medie 1,8 ng/ml) stimulare a Na+-K+ ATP-azei din eritrocit, com-
Adulţi la 2 ore în 2,0-4,5 ng/ml parativ cu pacienţii trataţi numai cu insulină.
cursul TTGO (medie 3 ng/ml)
20 nmol/24 de ore 2.1.2. Creşterea transcripţiei NO-sintetazei
Urină (DZ tip 1 endoteliale (eNOS)
<5 nmol/24 de ore) Câteva studii demonstrează efectul peptidu-
TTGO = test de toleranţă la glucoză oral lui C asupra eliberării de oxid nitric (NO), prin
stimularea sintetazei (eNOS). Această ipoteză
Tabelul 3. Valori normale ale peptidului C a fost argumentată prin faptul că, la pacienţi cu
în funcţie de vârstă DZ tip 1, al căror flux arterial a fost crescut nu-
Valoarea peptidului mai prin perfuzarea cu peptid C (singur), infu-
Vârstă C (ng/ml) zia acestuia, în asociere cu inhibitori de eNOS, a
0 ani - 9 ani şi 11 luni 0,0-0,3 anulat efectul. Activarea sistemului NO, prin sti-
mularea cu peptid C, are acţiune vasodilatatoare
10 ani - 16 ani şi 11 luni 0,4-3,3
şi, pe lângă aceasta, se înregistrează şi reducerea
≥17 ani 0,9-4 expresiei moleculelor de adeziune P-selectina şi
ICAM-1 asupra endoteliului microvascular, ceea
diferenţierea între DZ tip 1 şi DZ tip 2, ca şi în ce a dus la o scădere (benefică) a interacţiunii
stabilirea momentului oportun de introducere a leucocite-celule endoteliale.
insulinoterapiei.
Datele actuale indică legarea peptidului C 2.1.3. Stimularea activităţii fosfoinozitol 3
pe un receptor celular de suprafaţă, care este, cel kinazei (PI3K)
mai adesea, cuplat cu o proteină G. Această enzimă este activată de peptidul C,
Cuplarea cu acest receptor declanşează o fapt demonstrat în diferite celule, având drept
multitudine de efecte, printr-o serie de mecanis- consecinţe: proliferarea celulară, neuronală şi
me celulare. tubulară renală, creşterea migrării celulelor lim-
Proinsulina şi peptidul C • 123
focitare T, stimularea receptorilor PPARγ, în ce- ● ameliorarea hiperfiltrării glomerulare:

lulele tubulare renale, asociate transcripţiei ge- substituţia cu peptid C, la şobolanii cu DZ, in-
nice, şi creşterea sintezei de glicogen în muşchii dus prin administrarea de streptozotocin, duce la
scheletici. ameliorarea hiperfiltrării glomerulare, la creşte-
rea rezervei funcţionale glomerulare şi la redu-
2.1.4. Stimularea MAPK (mitogen activa- cerea eliminării de albumină. În plus, volumul
ted protein kinases) renal, ca şi volumul glomerular, pare a fi mai mic
Secvenţialitatea acestei acţiuni este urmă- la animalele tratate cu peptid C, faţă de grupul
toarea: legarea peptidului C de receptori spe- de control. Datele acestea au fost confirmate şi în
cifici, ceea ce activează fosfolipaza C, creşte studii clinice, în DZ tip 1: administrarea de pep-
concentraţia intracelulară de Ca2+, activează izo- tid C, timp de trei ore, pe o perioadă de o lună,
forme de PKC şi, în fine, fosforilează şi activează la pacienţi tineri, cu semne incipiente de nefro-
MAPKs. Exercitarea unor efecte benefice asupra patie (de exemplu, hiperfiltrare glomerulară), dar
retinei are loc şi prin aceste MAPKs, dar s-a decu absenţa microalbuminuriei manifeste, a fost
monstrat că se înregistrează şi creşterea fluxului acompaniată de reducerea hiperfiltrării glomeru-
sanguin local. lare şi de scăderea fracţiei de filtrare. Mai mult,
într-un studiu dublu-orb, randomizat, transversal,
2.1.5. Creşterea concentraţiei intracelula- administrarea timp de trei luni a peptidului C, la
re de Ca2+ pacienţi cu microalbuminurie, a indus reducerea
S-a constatat că peptidul C determină o creş- cu 40% a excreţiei urinare de albumină. Astfel,
tere a concentraţiei intracelulare a Ca2+. poate fi emisă ipoteza conform căreia peptidul
C ar avea un rol pozitiv – via stimularea Na+-K+
2.2. Efecte ATP-azei – în influenţarea permeabilităţii mem-
● efectul insulinomimetic (controversat, branelor nefronului şi în normalizarea fluxului
în prezent) a fost demonstrat prin evidenţierea regional de sânge, obţinându-se îmbunătăţirea
unor mecanisme caracteristice insulinei: activa- funcţiei renale.
rea MAPKs şi a PI3K, creşterea transportului in- În prezent, se recomandă ca eforturile de
tramuscular de glucoză şi activarea receptorului cercetare să se îndrepte spre caracterizarea:
tirozinkinazic. Deşi concentraţiile submaximale 1) receptorilor peptidului C, 2) căilor de semna-
de insulină şi de peptid C au avut efecte aditive, lizare utilizate de peptidul C, 3) interacţiunii cu
suma concentraţiilor maximale nu are acelaşi re- alţi hormoni şi factori de creştere. Alt obiectiv
zultat. Date experimentale şi clinice demonstrea- poate fi elucidarea efectelor peptidului C asupra
ză că peptidul C are acţiuni biologice dependente fluxului sangvin şi a apoptozei, în diverse ţesu-
de concentraţie; turi şi celule (efecte anti-apoptotice).
● rol preventiv şi de ameliorare a compli-
caţiilor DZ tip 1, în particular a neuropatiei şi
nefropatiei; Bibliografie selectivă
● îmbunătăţirea apoptozei celulelor din re-
giunea hipocampului; 1. Anders A, Sima F, Grunberger G, et al., and The
● ameliorarea funcţiei sistemului vegetativ, C-peptide Study Group. Proinsulin C-peptide - A
la pacienţi cu DZ tip 1, atât prin infuzia de peptid Consensus Statement. Int Jnl Experimental Diab
C, timp de trei ore, cât şi printr-o terapie de lungă Res 2001; 2: 145-151.
durată; 2. Hernández-Sánchez C, Mansilla A, de la Rosa
EJ, de Pablo F. Proinsulin in development: new
● îmbunătăţirea pragului de sensibilitate la
roles for an ancient prohormone. Diabetologia
rece, la pacienţi cu DZ tip 1. Interesant este că
2006; 49: 1142-1150.
nici unul dintre efectele de mai sus nu a fost ob- 3. Johansson BL, Pernow J, Wahren J. Muscle vaso-
servat dacă s-a administrat doar tratament clasic dilatation by C-peptide is NO-mediated, Diabeto-
cu insulină, pe perioada celor trei ore; logia 1999; 42 (Suppl 1): A324.
4. Little RR, Rohlfing CL, Tennill AL, et al. Stan- 7. Wahren J, Ekberg K, Johansson J, et al. Role of C
dardization of C-Peptide Measurements. Clin peptide in human physiology. Am J Physiol En-
Chem. 2008; 54: 1023-1026. docrinol Metab 2000; 278: E759-E768.
5. Rhodes CJ, Shoelson S, Halban PA. Joslin’s Dia- 8. Zahn H, Brandenburg H, Gattner HG. Molecular
betes Mellitus 14th Edition, Chapter 5, Lippincott basis of insulin action: contributions of chemical
Williams & Wilkins, 2009. modifications and synthetic approaches. Diabe-
6. Steiner DF. The proinsulin C-peptide - a multi- tes 1972; 21 (Suppl 2): 468-475.
role model. Experimental Diabesity Research
2004; 5: 7-14.
Hormonii de contrareglare a insulinei
1. Introducere
2. Contrareglarea glicemică
2.1. Definiţia şi ierarhizarea contrareglării
2.2. Circuite de contrareglare
2.3. Mecanisme hormonale de contrareglare
2.4. Controlul factorilor contrareglării
2.5. Perturbarea contrareglării
1. Introducere cetonici, ca sursă alternativă de energie, însă

oxidarea acestora reprezintă o soluţie energe-
Prin homeostazie glicemică se înţelege men- tică importantă numai atunci când sunt prezenţi
ţinerea concentraţiei plasmatice a glucozei într-un în circulaţie în cantităţi mari, cum este cazul pos-
interval de valori considerat fiziologic, relativ tului prelungit. Astfel, creierul este parţial prote-
îngust, indispensabil unei bune funcţionări a or- jat de efectele hipoglicemiei, dar devine extrem
ganismului, în general, şi a sistemului nervos în de vulnerabil când atât glicemia, cât şi cetonemia
special. La adulţii sănătoşi, glicemia plasmatică sunt scăzute, ca, de exemplu, în cursul hipoglice-
este menţinută în perioada de post (fasting) între miilor induse de insulină. Alături de concentraţia
4 şi 6 mmol/l (70-110 mg/dl). Homeostazia gli- plasmatică a glucozei, mai sunt şi alţi factori ce
cemică este un proces biologic bine coordonat, modelează apariţia semnelor de neuroglucope-
dependent de mai multe mecanisme, continue şi nie: starea circulaţiei cerebrale, integritatea ţesu-
simultane, ce echilibrează balanţa dintre absorb- tului cerebral, rapiditatea cu care a scăzut glice-
ţia şi producţia de glucoză, pe de o parte, şi utili- mia şi disponibilitatea unor surse alternative.
zarea glucozei, pe de altă parte. Având în vedere importanţa majoră a men-
Aproximativ 60% din glucoza plasmati- ţinerii homeostaziei glicemice, în special pentru
că consumată este rezervată sistemului nervos buna funcţionare a sistemului nervos, nu este
central, oxidarea glucozei reprezentând sursa surprinzător faptul că organismul a dezvoltat
primară de energie a creierului. Dependenţa de mecanisme complexe şi foarte eficiente, capabile
glucoză, adăugată imposibilităţii creierului de a să prevină şi să corecteze hipoglicemia.
sintetiza sau stoca glucoză, mai mult de câteva Mecanismele de control al homeostaziei
minute, subliniază necesitatea vitală a aprovizio- glicemice cuprind: factori hiperglicemianţi şi
nării continue a acestuia cu glucoză preluată din factori hipoglicemianţi.
circulaţie. În condiţii fiziologice, rata de transfer Factorii hiperglicemianţi sunt: fizico-chi-
a glucozei, din sânge spre creier, depăşeşte rata mici, neuronali şi, în special, hormonali: glu-
cu care glucoza este metabolizată la acest nivel, cagonul, catecolaminele, hormonul de creştere,
însă, când concentraţia plasmatică a glucozei cortizolul şi, de importanţă mai redusă: ACTH
scade sub limitele fiziologice, enunţatul transfer (prin stimularea eliberării de glucocorticoizi, din
devine preferenţial, asigurând astfel supravieţui- zona fasciculată a corticosuprarenalei), prolacti-
rea. Necesarul de glucoză al creierului unui adult na, hormonii tiroidieni, neurotensina şi lactoge-
sănătos, cu greutatea de 70 kg, este estimat la nul placentar.
aproximativ 1 mg/kg/minut, corespunzător unei Dintre factorii hipoglicemianţi se detaşează
cantităţi de aproximativ 100 g/24 de ore. În pe- insulina şi anumiţi factori de creştere insulin-like,
rioadele de post, creierul poate utiliza şi corpi somatomedinele şi, parţial, somatostatinul (SST).
126 • Flavia Cristina Dinu, Maria Moţa
2. Contrareglarea glicemică ce va determina ingestia de alimente, în vederea

aportului suplimentar de energie.
2.1. Definiţia şi ierarhizarea Glucagonul este principalul hormon hiper-
contrareglării glicemiant al organismului.
Contrareglarea glicemică reprezintă tota- În mod fiziologic, creşterea adrenalinei nu
litatea proceselor care intervin în protecţia îm- are o importanţă crucială, dar ea devine esenţială,
potriva hipoglicemiei şi care, în cazul apariţiei atunci când secreţia de glucagon este deficitară.
acesteia, restabilesc euglicemia. Hipoglicemia apare şi se accentuează dacă
Principiile contrareglării sunt în număr de secreţia de glucagon şi de adrenalină este alterată,
trei, şi anume: în ciuda unei secreţii normale a celorlalţi hormo-
● Prevenirea şi corectarea hipoglicemiei ni de contrareglare.
implică atât scăderea secreţiei de insulină, cât şi Răspunsurile secundare sunt reprezentate de
activarea factorilor de contrareglare. creşterea concentraţiilor plasmatice de cortizol
● Hormonii de contrareglare sunt organizaţi şi hormon de creştere. Aceştia acţionează tardiv,
într-un sistem complex de „back-up”, ce permi- fiind implicaţi în mecanismele de apărare împo-
te realizarea procesului chiar dacă unul sau mai triva hipoglicemiilor prelungite. Efectele lor sunt
multe din sistemele de contrareglare nu funcţio- mai mult adaptative, decât reactive, permiţând
nează în parametri optimi. organismului să modifice unele procese metabo-
● Există o ierarhizare a factorilor de lice pentru o perioadă mai mare de timp.
contrareglare. Şi alţi hormoni şi neurotransmiţători sunt
Răspunsurile contrareglatoare faţă de hipo- implicaţi în contrareglare, dar ei joacă un rol re-
glicemie cuprind o serie de sisteme şi mecanisme lativ minor.
de natură neuronală, endocrinologică şi compor-
tamentală, eşalonate cronologic, ce furnizează
2.2. Circuite de contrareglare
nu numai o cale (sau căile) de restabilire a ho-
În urmă cu peste 60 de ani, Mayer a definit,
meostaziei glicemice, ci şi un mecanism adap-
pentru prima dată, glucosensibilitatea neuronală,
tativ de luptă împotriva unei balanţe energetice
ca fiind capacitatea anumitor neuroni de a con-
negative.
verti fluctuaţiile concentraţiei plasmatice a glu-
Primul mecanism ce intervine, la concentraţii
cozei în mecanisme electrice sau neuronale, ce
ale glucozei de 80-85 mg/dl, este reprezentat de
reglează aportul energetic. El a enunţat, de ase-
scăderea secreţiei endogene de insulină. Această
menea, „teoria glucostatică”, „teoria lipostatică”
insulinopenie reactivă, esenţială pentru contrare-
glare, facilitează glicogenoliza, lipoliza, gluco- şi conceptul „glucoreceptorilor”, ca mecanisme
neogeneza hepatică şi renală şi cetogeneza. nervoase implicate în controlul metabolismu-
La valori ale glicemiei de 70-65 mg/dl lui glucidic şi al comportamentului alimentar.
(3,9-3,6 mmol/l) începe eliberarea hormonilor Încă de atunci, Anand şi Oomura au demonstrat
de contrareglare. Primele reacţii sunt reprezen- existenţa neuronilor glucosensibili, în hipotala-
tate de creşterea eliberării de glucagon şi de ac- musul ventromedial şi lateral. Între timp, terme-
tivarea sistemului nervos autonom, cu eliberarea nul de „glucoreceptor” a fost înlocuit cu cel de
adrenalinei, din medulara suprarenală, şi a nor- „glucosenzor”, ale cărui principale componente
adrenalinei, din terminaţiile nervoase simpa- moleculare sunt hexokinaza şi transportorii de
tice postganglionare. Aceste fenomene sunt, în glucoză.
special, reactive şi vor induce creşterea rapidă Studii electrofiziologice au arătat că o serie
a concentraţiei plasmatice a glucozei, prin re- de neuroni posedă mecanisme specializate, ce le
ducerea preluării glucozei de către celule şi prin permit să funcţioneze ca glucosenzori, capabili
creşterea producţiei hepatice de glucoză. Tot să modifice rata metabolică, în funcţie de con-
în această etapă apare şi senzaţia de foame – centraţia locală de glucoză; ei au fost clasificaţi
determinată de eliberarea de acetilcolină –, ceea în „glucoexcitaţi” şi, respectiv, „glucoinhibaţi”.
Hormonii de contrareglare a insulinei • 127
În creier, mai ales în hipotalamus şi romb- ● Neuroni motori, responsabili de impulsu-

encefal, se găsesc glucosenzori, dar ei mai sunt rile autonome şi neuroendocrine. Aceştia, aflaţi
localizaţi şi în zona hepato-portală, în corpul ca- în hipotalamus, rombencefal şi ganglionii auto-
rotidian (zonă de chemoreceptori la nivelul caro- nomi, controlează celulele efectoare ale medula-
tidei), în lumenul intestinal şi în cavitatea bucală. rei suprarenale, hipofizei anterioare şi insulelor
Mai mult, la nivelul creierului, nu numai neuro- pancreatice.
nii sunt capabili să sesizeze modificările concen-
traţiei glucozei, implicate fiind şi celulele gliale 2.3. Mecanisme hormonale de
(ce exprimă transportori de glucoză GLUT 2), contrareglare
importante pentru secreţia de glucagon stimulată 2.3.1. Glucagonul
de hipoglicemie. Glucagonul, hormon secretat de celule-
Informaţiile furnizate de glucosenzori con- le α (A) ale pancreasului şi de celulele oxinti-
verg, pe calea nervului vag şi a nervilor măduvei ce ale mucoasei gastrice, descoperit de Kimball
spinării, către centrii integratori, aflaţi cu predo- şi Murlin (1923) şi cu secvenţa aminoacidică
minanţă în rombencefal (nucleul tractului soli- descifrată în 1957, face parte dintr-o familie de
tar) şi în hipotalamus (nucleul paraventricular). peptide hormonale, alături de GLP-1 (glucagon
Creierul integrează aceste informaţii în alte pro- like peptide 1). Glucagonul ia naştere din pepti-
cese neuronale, rezultând răspunsuri autonome dul proglucagon (codat de gena preproglucago-
şi neuroendocrine. nului, localizată pe cromozomul 2). El este un
Releul gluco-senzorialo-motor cuprinde pa- polipeptid, alcătuit din 29 de resturi aminoacidi-
tru componente (Figura 1):
ce, cu o greutate moleculară de 3485 kDa, a cărui
● Glucosenzori, localizaţi, în special, în
concentraţie plasmatică este de 50-85 pg/ml, în
rombencefal, hipotalamus şi zona hepato-portală;
stare à jeun, clearance-ul său fiind controlat de
● Reţele neuronale, ce primesc informaţii
ficat, rinichi şi muşchiul scheletic.
de la glucosenzori; neuronii acestor reţele,
Secreţia glucagonului este mediată nervos,
localizaţi, în special, în hipotalamus şi romben-
metabolic, endocrin şi farmacologic.
cefal, au fost evidenţiaţi şi în telencefal;
Ea este inhibată de glucoză, dar şi de aci-
● Neuroni şi reţele neuronale responsabile
zii graşi şi de corpii cetonici în exces. Există
de controlul premotor, ce se proiectează direct
către neuronii motori neuroendocrini şi pregan- controverse dacă efectul inhibitor al glucozei se
glionari din hipotalamus, rombencefal şi măduva manifestă în mod direct asupra celulelor α, sau
spinării; dacă acesta este mediat de insulină sau de SST,
ambii cunoscuţi a inhiba celula α în mod direct.
Sc derea concentra iei de glucoz
În plus, date recente au demonstrat prezenţa,
la nivelul celulei α, a unor receptori de GABA
(acid gamma-aminobutiric). Deoarece GABA
Glucosenzori (aria hepato-portal ,
rombencefal, hipotalamus) este eliberată de celula β, înseamnă că stimularea
acesteia inhibă celula α, ceea ce pledează pen-
Re ele neuronale integrative tru participarea acestei substanţe la inhibiţia ce-
lulei α.
Control premotor Printre stimulatorii secreţiei glucagonului
pot fi menţionaţi factori:
● nervoşi (stimularea nucleilor ventrome-
Neuroni motori autonomi diali ai hipotalamusului, nervii vag, splanhnic şi
pancreatic);
Adrenalin , noradrenalin , glucagon, cortizol ● hormonali (peptidul intestinal vasoactiv,
peptidul inhibitor gastric, hormonul de creştere,
Figura 1. Organizarea reţelei de integrare catecolaminele, glucocorticoizii, histamina, pro-
senzorialo-motorie (adaptat după Watts) staglandina E2, neurotensina);
● metabolici (scăderea glicemiei, scăderea timpul lor de înjumătăţire fiind de aproximativ

acizilor graşi liberi – AGL –, creşterea concentraţiei 1 minut. Ambele se elimină predominant pe cale
anumitor aminoacizi, ca arginina şi alanina); renală, sub formă de metaboliţi inactivi.
● farmacologici (agonişti α adrenergici, Secreţia de catecolamine este stimulată de
blocanţi β adrenergici). mai mulţi factori: exerciţiu fizic, angină pectorală,
Rolurile glucagonului: infarct miocardic, hemoragie, intervenţii chirur-
● Impactul asupra metabolismului glucidic gicale, hipoglicemie, anoxie, asfixie şi alţi sti-
Glucagonul este recunoscut ca principalul muli stresanţi. În condiţii de hipoglicemie, adre-
hormon hiperglicemiant al organismului, unul nalina este secretată preferenţial, în comparaţie
din cei mai puternici stimuli ai secreţiei sale fiind cu noradrenalina (de 50 de ori valoarea bazală,
hipoglicemia. Glucagonul intervine rapid în con- comparativ cu de 4 ori valoarea bazală), ceea ce
trareglare, acţiunea hiperglicemiantă realizân- implică faptul că, în condiţii de hipoglicemie,
du-se prin: activarea fosforilazei hepatice, stimu- sistemul nervos simpatic excită, în mod selectiv,
larea glicogenolizei şi a gluconeogenezei hepa- nervii simpatici ce inervează suprarenala.
tice, pornind de la aminoacizi, piruvat şi lactat. Catecolaminele îşi exercită acţiunea prin
Cu toate că, în condiţii fiziologice, glucagonul receptori specifici: noradrenalina acţionează la
nu stimulează lipoliza, în combinaţie cu insuli- nivelul receptorilor α adrenergici, iar adrenalina
nopenia el favorizează cetogeneza hepatică. asupra receptorilor α şi β adrenergici.
Deşi glucagonul şi catecolaminele acţio- Mecanismele hiperglicemiante ale adrenali-
nează separat, ambele substanţe sunt necesare nei, ca răspuns faţă de hipoglicemie, sunt stimu-
unui răspuns contrareglator (hiperglicemiant) larea producţiei hepatice şi renale de glucoză şi
adecvat, alterarea oricăreia dintre acestea pertur- reducerea utilizării ei. Acţiunile sale sunt directe
bând răspunsul faţă de hipoglicemie. Există argu- şi indirecte şi sunt mediate prin receptorii α şi β
mente care sugerează că o scădere a concentraţiei adrenergici.
de insulină, în interiorul insulelor Langerhans, Efectele hiperglicemice indirecte ale adre-
la persoanele cu celule β pancreatice integre, nalinei sunt: inhibarea eliberării endogene de
eliberează celulele α de acţiunea inhibitorie a insulină (efect α adrenergic), stimularea eliberării
insulinei, ceea ce induce creşterea eliberării de de glucagon (efect β adrenergic, ce pare a avea o
glucagon în timpul hipoglicemiei. contribuţie relativ mică în condiţii fiziologice).
● Alte efecte Efectele hiperglicemice directe (indepen-
Având în vedere că receptorii glucagonului dente de acţiunea asupra altor hormoni sau sub-
(GcgR) sunt exprimaţi şi în rinichi, inimă, adipo- straturi hiperglicemiante) sunt stimularea glico-
cite, limfoblaste, creier, retină, suprarenale şi tract genolizei şi a gluconeogenezei hepatice (efect β
gastrointestinal, au fost investigate şi alte efecte adrenergic). Tot prin acţiunea asupra receptorilor
ale glucagonului: reglarea aportului alimentar β adrenergici, adrenalina mobilizează precursorii
(efect anorexigen), scăderea în greutate, creşterea şi, spre deosebire de glucagon, limitează şi pre-
cheltuielilor energetice şi termogeneză. luarea glucozei de către muşchiul scheletic.
Catecolaminele sunt responsabile de cele
2.3.2. Catecolaminele mai multe dintre simptomele şi semnele hi-
Dintre catecolamine, numai adrenalina poglicemiei. Acestea pot fi împăţite în 2 cate-
(epinefrina) este hormon, noradrenalina şi do- gorii: autonome (induse de catecolamine) şi
pamina fiind neurotransmiţători. Adrenalina neuroglucopenice.
este secretată de medulosuprarenală, după me- În condiţii normale, pragul glicemic la care
tilarea noradrenalinei, pe când noradrenalina se eliberează catecolamine este mai mare decât
este eliberată în terminaţiile nervoase simpati- cel ce determină simptomele neuroglucopenice
ce şi trece în circulaţia sistemică în momentul şi, de aceea, simptomele autonome le precedă pe
activării sistemului nervos simpatic. Concentraţia cele neuroglucopenice.
plasmatică normală a adrenalinei este de Semnele şi simptomele asociate eliberării
0,06 ng/ml şi a noradrenalinei de 0,3 ng/ml, de catecolamine sunt tremurăturile, paloarea,
palpitaţiile, tahicardia şi anxietatea, iar simpto- terea hipoglicemiei. Dacă nivelul AGL şi al cor-
mele neuroglucopenice, ca rezultat al deprivării pilor cetonici nu este mare, utilizarea glucozei de
creierului de glucoză, sunt: senzaţia de slăbiciune, către muşchi şi alte ţesuturi va spori şi, cu aceas-
oboseala, ameţelile, cefaleea, modificările com- ta, şi riscul de hipoglicemie, chiar dacă mecanis-
portamentale, confuzia. Persoanele afectate mele de contrareglare funcţionează normal.
efectuează activităţi într-o manieră automată, ● În muşchiul scheletic favorizează degra-
repetitivă şi devin necooperante. Pot apărea le- darea proteinelor fibrilare, oferind astfel substrat
targia, iritabilitatea şi, ocazional, agresivitatea. pentru gluconeogeneză.
Mai pot surveni modificări ale funcţiilor cogni- În ceea ce priveşte efectele sale în contrare-
tive, tulburări de vedere, cecitate corticală, pa- glare, cortizolul, ca şi GH, intervine tardiv, după
restezii, hemiplegie şi, în final, comă, convulsii glucagon şi catecolamine, dar acţiunea lui per-
şi moarte. sistă mai mult. În hipoglicemie, cortizolemia nu
Având în vedere că simpatectomia nu per- creşte foarte mult, acest hormon exercitând mai
turbă în mod esenţial homeostazia glicemică, mult un rol permisiv, accentuând acţiunea hiper-
iar blocarea receptorilor adrenergici nu perturbă glicemiantă a glucagonului şi a adrenalinei.
contrareglarea glucozei, după hipoglicemia
indusă, catecolaminele nu par a fi prea importan- 2.3.4. Hormonul de creştere
te în contrareglare, atunci când secreţia de gluca- Hormonul de creştere (GH), sau hormonul
gon este integră, devenind, însă, decisive, atunci somatotrop hipofizar (STH), este un hormon po-
când secreţia de glucagon este alterată. lipeptidic, format din 191 de resturi aminoacidi-
ce, sintetizat şi secretat de hipofiza anterioară.
2.3.3. Cortizolul Principala funcţie a STH este stimularea
Cortizolul este sintetizat de către corti- creşterii, iar efectele sale metabolice acţionează
cosuprarenală, pornind de la colesterol, şi este în acest sens; efectul lui se desfăşoară prin in-
eliberat în circulaţie sub influenţa stimulatoare a termediul IGF1 (insulin-like factor1), cunoscut
ACTH hipofizar. În condiţii bazale, secreţia de anterior sub numele de somatomedină C.
cortizol variază între 8 şi 25 mg/zi (22-69 mi- Secreţia GH este mediată de 2 hormoni hi-
cromol/zi). El circulă, predominant, legat de potalamici – GHRH (growth hormon releasing
proteine, însă efectele sale sunt determinate de factor) şi SST (GH-inhibitor hormone) – şi este
forma lui liberă; se elimină, în cea mai mare par- influenţată de mai mulţi factori, stimulatori: fi-
te, prin urină, sub formă de sulfaţi şi glicuronaţi, ziologici (somnul, efortul fizic, stresul, hiper-
inactivaţi în ficat. aminoacidemia, postul prelungit), farmacolo-
Acţiunile metabolice ale cortizolului sunt: gici (hipoglicemia, GHRH, ACTH, vasopresina,
● La nivel hepatic, principalul efect hiper- estrogenii, clonidina, antagonişti β adrenergici,
glicemiant al cortizolului este creşterea gluco- agoniştii dopaminergici), şi inhibitori: fiziologici
neogenezei, ce se exercită prin acţiunea stimula- (hiperglicemia postprandială, creşterea nivelului
toare asupra carboxikinazei fosfoenolpiruvice şi AGL) şi farmacologici (SST, progesteron, glu-
a fructozo-1,6-difosfatazei. cocorticoizi, antagonişti α adrenergici, agonişti
● În ţesutul adipos, creşte mobilizarea β adrenergici, agonişti serotoninergici şi antago-
AGL, fără a induce cetogeneza (acest efect se nişti dopaminergici).
manifestă numai în stările insulinopenice). Are, Relaţia dintre GH şi homeostazia glicemică
de asemenea, efect permisiv pentru catecolamine este complexă:
şi hormonul de creştere (GH). Accentuarea lipo- ● Administrarea glucozei, per os sau in-
lizei furnizează substrat pentru gluconeogeneză, travenos, la subiecţii sănătoşi, induce scăderea
o sursă alternativă de energie, necesară ţesu- secreţiei de GH, iar hipoglicemia stimulează
turilor care nu sunt dependente, exclusiv, de eliberarea lui. Acest efect este dependent de
glucoză. glicopenia intracelulară, deoarece s-a arătat că
Acest efect subliniază importanţa căilor li- administrarea de 2-deoxiglucoză (un analog al
politice şi cetogenetice, în prevenirea şi comba- glucozei, ce determină deficit intracelular de
glucoză) creşte, de asemenea, secreţia de GH. Efectele SST:

Răspunsul la hipoglicemie depinde atât de rapi- ● Asupra hipofizei anterioare, acţionează
ditatea scăderii plasmatice a nivelului glucozei, ca neurohormon, inhibând secreţia de GH şi TSH
cât şi de valoarea absolută a glicemiei. şi, în anumite condiţii, de ACTH şi prolactină.
Concentraţia plasmatică a GH variază in- ● La nivelul tractului gastrointestinal, sca-
vers proporţional cu concentraţia glucozei, prinde secreţia gastrică acidă şi peptică, pancreatică
tr-un mecanism de feedback, bine reglat. exocrină, ca şi secreţia pancreaziminei, secre-
În contrareglare, GH acţionează tardiv, com- tinei, motilinei, polipeptidului inhibitor gastric
parativ cu glucagonul şi catecolaminele. În urma (GIP) şi peptidului vasoactiv intestinal (VIP). În
creşterii concentraţiei sale plasmatice, GH scade ceea ce priveşte pancreasul endocrin, SST acţio-
captarea şi utilizarea periferică a glucozei. El an- nează ca un parahormon, având efect paracrin
tagonizează acţiunea insulinei, prin modificări la asupra secreţiei de insulină şi glucagon.
nivel postreceptor. În hipoglicemia indusă insuli- ● Inhibiţia secreţiei de insulină şi de
nic, GH creşte net, însă rolul său în contrareglare glucagon
nu este foarte pregnant. Au fost descoperiţi cel puţin 5 receptori ai
SST (SSTR 1-5), prezenţi în SNC şi într-o mare
2.3.5. Somatostatinul varietate de ţesuturi periferice: hipofiză, intestin
Hormon secretat de celulele δ pancreatice subţire, pancreas. Inhibarea secreţiei de insulină
(concentraţia normală: maximum 80 pg/ml), SST se realizează prin legarea de receptorii SSTR5,
este un polipeptid alcătuit din 14 resturi amino- iar cea a secreţiei de GH şi glucagon, prin in-
acidice, cu o greutate moleculară de 1640 kDa. termediul receptorilor SSTR2. Acest fapt expli-
El se formează din preprosomatostatin, un peptid că de ce, în tratamentul acromegaliei, folosirea
format din 116 resturi aminoacidice, codat de o octreotidului, un analog al SST, cu afinitate mult
genă aflată pe cromozomul 3. Prima dată, SST a mai mare pentru SSTR2, decât pentru SSTR5,
fost identificat în hipotalamus şi a fost denumit corectează excesul de GH, fără un efect foarte
astfel datorită capacităţii lui de a inhiba GH. Ul- pronunţat asupra metabolismului glucidic.
terior, SST a fost depistat şi în alte ţesuturi, cum Perfuzarea SST, la indivizi fără alterarea
sunt: anumite zone din creier, tractul gastrointes- metabolismului glucidic, induce o scădere a gli-
tinal şi pancreasul. La nivelul sistemului nervos cemiei şi insulinemiei, prin inhibarea secreţiei de
central şi al pancreasului, predomină SST, dar glucagon şi, consecutiv, a producţiei hepatice de
aproximativ 5-10% din imunoreactivitatea SST- glucoză. Administrarea SST împreună cu insu-
like a creierului este dată de un alt peptid, format lina anulează, parţial, creşterea compensatorie a
din 28 de aminoacizi, denumit SST-28. Acesta producţiei de glucoză, efect anulat de injectarea
conţine un capăt amino-terminal cu 14 amino- intravenoasă de glucagon.
acizi şi un capăt carboxi-terminal (cu SST-14) şi La pacienţii cu diabet zaharat (DZ) tip 1, ad-
este dominant în intestinul subţire, comparativ ministrarea SST accentuează hiperglicemia, prin
cu SST-14. SST-28 are o acţiune inhibitorie asu- efect de reducere a secreţiei de insulină.
pra GH şi asupra insulinei, de 10 ori mai mare
decât SST-14, în timp ce SST-14 este mai pu- 2.4. Controlul factorilor contrareglării
ternic în ceea ce priveşte inhibarea eliberării de ● În ceea ce priveşte glucagonul
glucagon. Hipoglicemia inhibă secreţia de insulină şi
Majoritatea substanţelor ce stimulează eli- creşte secreţia de glucagon, adrenalină, cortizol
berarea de insulină promovează, de asemenea, şi GH. De asemenea, este stimulată eliberarea
eliberarea SST din celulele δ: glucoza, arginina, norepinefrinei, la terminaţiile nervoase simpati-
leucina, hormoni gastrointestinali, glucagonul. ce postganglionare, şi a acetilcolinei, la nivelul
Acetilcolina stimulează secreţia de SST, ca şi ac- celor parasimpatice.
tivarea β adrenergică, în timp ce noradrenalina o Scăderea glicemiei este receptată direct de
reduce, prin mecanism α adrenergic. către celulele β pancreatice, care reacţionează
5
4,4-4,7
sc derea secre iei endocrine de
Prag glicemic (mmol/l)
insulin
4
3,8
eliberarea hormonilor de 3,2-2,8
contrareglare (glucagon, simptome
adrenalin ) -autonome
3 -neuroglicopenice
3-2,4 3
Modific rii EEG modific rii EKG
- r spunsuri evocate
2
2,8
tulbur ri cognitive
1 Sub 1,5
- alterarea st rii de con tien
- convuslii
- com
0
Figura 2. Ierarhizarea mecanismelor de contrareglare în funcţie de nivelul glicemiei
prin scăderea secreţiei de insulină. Concomitent, 2.5. Perturbarea contrareglării

sunt activate căi simpatice, ce limitează şi mai În ciuda existenţei unor multiple mecanis-
mult insulinosecreţia (Figura 2). me de contrareglare, disfuncţia oricăreia din ele
Mecanismele prin care creşte secreţia de măreşte riscul de hipoglicemie. Pragul glicemic
glucagon, în timpul hipoglicemiei, sunt contro- al apariţiei răspunsurilor contrareglatorii hor-
versate. Deşi există dovezi experimentale ale monale şi al simptomelor autonome şi neuro-
implicării importante a activării simpatice şi pa- glucopenice creşte în cazul pacienţilor cu hiper-
rasimpatice la animale, la om aceste mecanisme glicemie cronică şi scade la cei cu hipoglicemii
nu sunt atât de clar definite. O altă cale poate fi recurente. Orice hipoglicemie poate diminua răs-
acţiunea directă a scăderii glicemiei asupra ce- punsul catecolaminic la o altă hipoglicemie, ul-
lulelor α pancreatice. Totuşi, când acestea sunt terioară. Modificările pragului glicemic, ce apar
incubate în mediu cu concentraţii scăzute de glu-
în urma hipoglicemiilor repetate, sunt rezultatul
coză, nu se înregistrează creşterea secreţiei de
unei creşteri a preluării glucozei de către creier,
glucagon. În fine, poate fi vorba despre influenţa
printr-un fenomen de „up-regulation” a transpor-
insulinei asupra secreţiei de glucagon: în condiţii
torilor de glucoză GLUT 1 şi GLUT3. Necesită-
fiziologice secreţia bazală de insulină o inhibă pe
cea de glucagon, iar reducerea insulinei insula- ţile energetice, ca şi captarea glucozei, diferă în
re declanşează secreţia glucagonului, în timpul diferitele regiuni anatomice ale creierului, astfel
hipoglicemiei. Acest concept este susţinut de încât creşterea preluării glucozei, ca răspuns la
experimente, care au demonstrat că prevenirea hipoglicemii recurente, poate menţine o funcţie
scăderii secreţiei de insulină în timpul hipoglice- şi un metabolism normale în anumite zone ale
miei elimină răspunsul secretor al glucagonului creierului, în timp ce altele rămân foarte suscep-
la hipoglicemie. tibile la disfuncţiile induse de hipoglicemie.
● Răspunsurile contrareglatoare ale celor- Din punct de vedere clinic, la pacienţii cu
lalţi hormoni (catecolamine, cortizol, GH) sunt hipoglicemii recurente, simptomele de avertiza-
mediate de SNC, care comandă răspunsuri neu- re apar mai târziu sau deloc, aceştia fiind mult
roendocrine, după integrarea informaţiilor pri- mai expuşi la apariţia unor hipoglicemii severe,
mite de la diferiţi glucosenzori. potenţial fatale.
La pacienţii cu DZ tip 1, la care secreţia de 5. Gonzalez JA, Jensen LT, Doyle SE, et al. Dele-
glucagon este diminuată, contrareglarea mediată tion of TASK1 and TASK3 channels disrupts in-
de catecolamine devine cu atât mai importantă, trinsic excitability but does not abolish glucose
cu cât secreţia reziduală de glucagon, ca răspuns or pH responses of orexin/hypocretin neurons.
la hipoglicemie, este mai mică. Totuşi, la subiec- Eur. J. Neurosci 2009; 30: 57-64.
ţii cu neuropatie autonomă, secreţia de adrena- 6. Guyon A, Tardy MP, Rovere C, et al. Glucose in-
hibition persists in hypothalamic neurons lacking
lină este mult redusă, faţă de pacienţii cu DZ
tandem-pore K+ channels. J. Neurosci 2009; 29:
tip 1, fără neuropatie autonomă, această com-
2528-2533.
plicaţie reprezentând, astfel, un factor de risc 7. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de Diabet Paulescu,
suplimentar în apariţia şi accentuarea unei Edit. Academiei Române, 2004, 269-276, 182-
hipoglicemii. 186.
În ceea ce priveşte pacienţii cu DZ tip 2 8. Kahn CR, Wein GC, King GL, et al. Joslin’s Dia-
noninsulinonecesitant, există mai multe studii, betes Mellitus, 14th edition, 1148-1151, 180-185.
destul de heterogene din punct de vedere al me- 9. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS,
todelor şi al criteriilor folosite, care au investigat Larsen PR. Williams Textbook of Endocrino-
alterarea mecanismelor de contrareglare. Deşi au logy, 11th edition, Saunders Elsevier, 2008, 1580-
fost identificate multiple deficienţe ale hormoni- 1591.
lor de contrareglare, acestea au fost, în general, 10. Levin BE, Routh VH, Kang L, et al. Neuronal
moderate. Secreţia de adrenalină a fost invariabil glucosensing: what do we know after 50 years.
păstrată, iar nivelul glicemiei la care a debutat Diabetes 2004; 53: 2521-2528.
răspunsul contrareglator a fost mai ridicat, decât 11. Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of
food intake. New Engl J Med 1953; 249: 13-16.
la pacienţii cu DZ tip 1.
12. Saberi M, Bohland M, Donovan CM. The locus
De asemenea, în DZ tip 2 cu insulinorezis-
for hypoglycemic detection shifts with the rate of
tenţă evidentă, efectele lipolitice ale adrenalinei fall in glycemia: the role of portal-superior me-
au un rol deosebit de important. Nivelul AGL senteric vein glucose sensing. Diabetes 2008; 57:
creşte, ca răspuns la hipoglicemie, în DZ tip 2, 1380-1386.
însă nu şi în DZ tip 1. Astfel, adrenalina pare a 13. Song Z, Levin BE, McArdle JJ, et al. Conver-
juca un rol esenţial, în prezenţa insulinorezis- gence of preand postsynaptic influences on glu-
tenţei, prin furnizarea unui substrat energetic cosensing neurons in the ventromedial hypotha-
alternativ. lamic nucleus. Diabetes 2001; 50: 2673-2681.
14. Thorens, Larsen PJ. Gut-derived signaling mole-
cules and vagal afferents in the control of glucose
Bibliografie selectivă and energy homeostasis. Curr. Opin. Clin. Nutr.
Metab. Care 2004; 7: 471-478.
1. Bolli G, DeFeo P, Periello G, et al. Role of hepatic 15. Watts AG, Donovan CM. Sweet talk in the brain:
autoregulation in defense against hypoglycemia Glucosensing, neural networks, and hypoglyce-
in humans. J Clin Invest 1985; 75: 1623-1631. mic counterregulation. Frontiers in Neuroendo-
2. DeFeo P, Periello G, Torlone E, et al. Demon- crinology 2010; 31: 32-43.
stration of a role for growth hormone in glucose
counterregulation. Am J Physiol 1989; 256:
E835-E843.
3. Fujita S, Donovan CM. Celiac-superior me-
senteric ganglionectomy, but not vagotomy, sup-
presses the sympathoadrenal response to insulin-
induced hypoglycemia. Diabetes 2005; 54: 3258-
3264.
4. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic &
Clinical Endocrinology, 8th edition, 2007, 748-
753, 424-436.
Pancreasul: modificări morfopatologice
în diabetul zaharat
Anca Mureşan, Viorel Şerban, Laura Diaconu
1. Morfopatologia pancreasului în diabetul zaharat tip 1

1.1. Aspectul macroscopic
1.2. Modificări microscopice
2. Morfopatologia pancreasului în diabetul zaharat tip 2
2.1. Aspectul macroscopic
2.2. Aspecte microscopice
1. Morfopatologia pancreasului în tid pancreatic. Scăderea volumului şi a greutăţii

diabetul zaharat tip 1 nu poate fi explicată doar prin reducerea compo-
nentei endocrine, a cărei pondere în organ este
Cele dintâi argumente morfopatologice ce prea mică pentru a avea o asemenea repercu-
sugerau natura imună a anumitor cazuri de diabet siune, ceea ce înseamnă că la procesul patologic
zaharat (DZ) au fost descoperirea unor elemente participă şi pancreasul exocrin. Şi, într-adevăr,
inflamatorii în insulele Langerhans de către Opie în această mare componentă, se observă eroziuni
(1901), descrise şi de von Meyenburg, în 1940. cu localizare specifică, în vecinătatea (adiacent)
După un sfert de secol, în 1965, Gepts a consa- insulelor în care este prezentă insulita.
crat insulita, ca un infiltrat inflamator limfocitar, Gradul reducerii volumului şi greutăţii pan-
ce se asociază în mod specific insulelor copiilor creasului este mai greu de apreciat la pacienţii
cu DZ, decedaţi. obezi şi este mai accentuat o dată cu înaintarea
Primele date microscopice au provenit din în vârstă.
studiul unor fragmente din pancreasul diabetici- În cazurile cu o durată de evoluţie îndelun-
lor decedaţi (von Meyenburg, Gepts etc.). Abia gată consistenţa organului este crescută pe sea-
după anul 1972, când a fost efectuată prima ma ţesutului conjunctiv fibros.
biopsie pancreatică, pe cale laparoscopică, ur-
mată de altele, s-a pus problema utilizării sale 1.2. Modificări microscopice
şi pentru evidenţierea modificărilor pancreatice 1.2.1. Aspecte generale
din DZ tip 1. Însă, fiind susceptibilă de riscuri În studiile de histologie calitativă, celulele
şi complicaţii, biopsia pancreatică are indicaţie β apar scăzute numeric, putând ajunge până la
limitată. Ea este, totuşi, prima metodă sigură de zero, caz în care se constată numai celule α, δ şi
studiu a fenomenelor autoimune din DZ tip 1 re- PP. Pierderea de celule β, în DZ tip 1 vechi, face
cent diagnosticat şi cea mai credibilă din punctul ca mărimea şi volumul insulelor să scadă. Gepts,
de vedere al rezultatelor. Le Compte şi Foulis descriu trei tipuri de insule:
pseudoatrofice, hiperactive şi PP.
1.1. Aspectul macroscopic ● Insulele pseudoatrofice se observă în ca-
În DZ tip 1 recent diagnosticat, aspectul zurile cu DZ tip 1 cu durată scurtă de evoluţie şi
macroscopic al pancreasului este nemodificat. În au contur distinct şi regulat. Ele sunt populate
cazurile cu o durată lungă de evoluţie, volumul cu celule mici cu nucleu mare, care, la coloraţii
şi greutatea organului sunt diminuate, reducerea imunohistochimice, se dovedesc a fi de tip α şi δ;
în greutate afectând porţiunea săracă în polipep- celulele β lipsesc în totalitate.
134 • Anca Mureşan, Viorel Şerban, Laura Diaconu
● Insulele hiperactive sunt mai rare şi se un rol în producerea bolii, ceea ce a deschis o
întâlnesc tot la pacienţii tineri cu boală cu du- cale esenţială de cercetare în patogeneza DZ
rată scurtă de evoluţie. Ele sunt mici, mari sau tip 1. Clasica lucrare a lui Gepts s-a întemeiat
hipertrofiate şi conţin celule β degranulate, în pe studiul pancreasului, obţinut prin autopsia a
număr variabil. Nucleii au dimensiuni mari, iar 22 de pacienţi cu DZ, decedaţi în primele 6 luni
citoplasma acestora este clară, uneori hidropică de la apariţia semnelor de boală. La 15 dintre
şi plină cu mici particule, descrise anterior de aceştia, insulele au prezentat un infiltrat inflama-
Weichselbaum ca „bobiţe” („Körbchen”), despre tor limfocitar, cu foarte puţine polimorfonuclea-
care se crede că ar conţine ARN. re şi fără plasmocite.
Proporţia insulelor hiperactive şi atrofice Insulita domină morfologia insulelor pan-
variază în acelaşi pancreas şi sunt rareori prezen- creatice în DZ tip 1 recent diagnosticat şi în cel
te la copii diabetici cu vârste mai mici de 2 ani. cu până la 10 ani de evoluţie. Ea apare ca o infil-
Uneori, chiar şi în DZ tip 1 cu durată de evolu- traţie cu limfocite mici, câteodată în asociere cu
ţie de până la 10 ani, mai pot fi detectate celule macrofage şi cu puţine neutrofile.
β, ceea ce explică valoarea peptidului C, încă Leziunea de insulită conţine limfocite T, cu
satisfăcătoare, indicând o secreţie reziduală de predominanţa celor CD8+ (citotoxice şi supre-
insulină. soare), mai rar limfocite T CD4+ (helper), limfo-
● Insulele PP conţin, în majoritate, celule cite natural killer şi, de asemenea, rareori macro-
secretante de polipeptid pancreatic şi sunt locali- fage şi celule dendritice.
zate în partea dorsală a capului organului. Pe lân- Studiile imunohistochimice arată că insulita
gă celulele PP, aceste insule mai conţin un număr se semnalează numai în insulele ce conţin celule
mic de celule β şi puţine celule δ şi α. β. La iniţierea bolii, insulele cu insulită sunt dis-
Studiile de histologie cantitativă confirmă tribuite în model lobular, astfel încât toate insu-
reducerea masei (cantităţii) totale de ţesut insulele dintr-un lobul posedă insulită, în timp ce în
lar şi de celule β, atât în DZ tip 1 cu debut acut lobulii vecini ele sunt aparent normale. Pe măsu-
(uneori cu 80% faţă de normal), cât şi la cazurile ră ce boala progresează, insulele devin din ce în
cu evoluţie îndelungată (chiar dispariţia lor). ce mai afectate, celulele β tot mai rare şi, în final,
Masa totală a celulelor α, δ şi PP nu este insulita nu se mai regăseşte.
semnificativ modificată faţă de cea a nediabeti- Aşadar, la cazurile de DZ tip 1 cu evoluţie
cilor de aceeaşi vârstă. îndelungată, inflamaţia se reduce, chiar până la
Ca atare, din punct de vedere morfologic, în dispariţie.
DZ tip 1 este vorba de o distrucţie selectivă de Insulita a fost descrisă de Gepts, la pacienţii
celule β, fără alterări semnificative ale celulelor care au decedat în primele 6 luni după apariţia
α, δ şi PP. Procesul distructiv este lent, cu posi- primelor simptome de DZ şi este rară la cei cu
bilităţi de evoluţie variabile, de la săptămâni, la vechime a bolii de peste 1 an; 89% dintre cazuri-
luni şi chiar la ani de zile, înainte de diagnosti- le de insulită au fost observate înaintea vârstei de
cul clinic. Ca să apară semne clinice, proporţia 20 de ani, aceasta fiind sporadică la adult.
celulelor β distruse trebuie să depăşească 80%
din masa normală. La pacienţii cu DZ cu evolu- 1.2.3. Fibroza insulară
ţie îndelungată, de ani de zile, mai pot să persiste Procesul de fibroză insulară este accentuat
foarte rare celule β. în DZ tip 1 cu durată de evoluţie îndelungată. El
se asociază, de obicei, cu fibroză interlobulară şi
1.2.2. Insulita interacinară şi, când apare, se găseşte mai ales în
Willi Gepts (1965) a fost cel care a descris insulele atrofice.
în detaliu insulita, aşa cum este cunoscută astăzi,
ca proces inflamator infiltrativ în interiorul şi în 1.2.4. Amiloidul insular
jurul insulelor pancreatice. Această observaţie Amiloidul este foarte rar în DZ tip 1, de re-
l-a condus la supoziţia că sistemul imun joacă gulă fiind absent.
Pancreasul: modificări morfopatologice în diabetul zaharat • 135
1.2.5. Regenerarea insulară β reziduale, din pancreasul pacienţilor cu DZ

Conceptele actuale privind patogeneza DZ tip 1, provin, mai probabil, din neogeneză, ori
tip 1 postulează că boala are o bază autoimună şi din procesul de transdiferenţiere.
că debutul clinic al acesteia survine după ce pes- Replicarea celulelor β este dificil de cuan-
te 80% dintre celulele β au fost distruse de către tificat în secţiunile pancreatice provenite de la
limfocitele T. De asemenea, unii autori consideră persoane adulte; apoi, replicarea celulară este
că masa de celule β este distrusă ireversibil după apreciată indirect, prin marcare histologică pen-
câteva luni sau în următorii câţiva ani de la ini- tru antigenul Ki67 (actualmente cel mai bun in-
ţierea insulinoterapiei, iar pancreasul este deple- dicator al replicării celulare pe secţiunile tisula-
tizat de celule β. Dogma distrugerii celulelor β re), metodă care identifică celulele aflate într-un
este susţinută de următoarele dovezi: reducerea, anumit stadiu al replicării celulare.
până la niveluri nedetectabile, a concentraţiei Până astăzi nu s-au identificat dovezi di-
plasmatice a peptidului C la pacienţii cu DZ tip recte ale existenţei celulelor stem sau a celulelor
1, absenţa remisiunilor permanente – toate aces- precursoare ale celulelor β în pancreasul persoa-
tea sunt tranzitorii, prin definiţie –, prezenţa, în nelor adulte. Conceptul neogenezei celulelor β
număr extrem de mic, a unor insule neafectate, este o ipoteză nedocumentată, care se bazează pe
pe fragmentele de necropsie din pancreasul per- identificarea pe secţiunile histologice, în apro-
soanelor cu DZ tip 1 cu durată lungă de evoluţie pierea ductelor exocrine, a celulelor ce conţin in-
a bolii. Conceptului de ireversibilitate a reducerii sulină. Originea celulelor care conţin insulină în
numărului de celule β i se opune cel al regene- epiteliul ductal nu a fost încă dovedită şi, în plus,
rării acestor celule în DZ tip 1, ceea ce a condus
ar putea fi studiată numai pe modele animale, nu
la renaşterea speranţei că secreţia pancreatică de
şi la om.
insulină ar putea fi restaurată.
Tot o ipoteză este şi consideraţia că o sin-
Regenerarea celulelor β este un proces rar,
gură celulă care conţine insulină, identificată în
atât la nediabetici, cât şi la diabetici. Dovezile
vecinătatea celulelor exocrine, ar proveni din
sunt puţine şi procesul este, oricum, foarte li-
transdiferenţierea acestora din urmă.
mitat. Ocazional, au fost observate insule mari,
Chiar dacă se admite existenţa regenerării
cu diametrul de peste 400 μm, în general la pa-
celulelor β, rata ei este inferioară celei a
cienţii care au decedat la scurt timp după debutul
clinic al DZ tip 1. Unele dintre aceste insule, cele apoptozei.
ce conţin insulină, sunt foarte mari şi în ele se În concluzie, caracteristicile leziunilor pan-
evidenţiază celule β, chiar dintre cele cu nuclei creasului la pacienţii cu DZ tip 1 cu durată va-
polipoizi. Apoptoza celulelor β a fost mai frec- riată de evoluţie sunt: insulita; reducerea până la
ventă la pacienţii cu DZ tip 1 decât la nediabetici dispariţie a masei de celule β; conservarea celor-
şi ea s-a asociat cu infiltrate inflamatorii, formate lalte tipuri de celule insulare: α, δ, PP; leziuni de
din macrofage, limfocite T şi fibroză periductală. fibroză; posibil, un minim proces de regenerare
Au fost postulate trei mecanisme ipotetice, care a insulelor.
ar putea interveni în regenerarea celulelor β:
● replicarea celulelor β; 2. Morfopatologia pancreasului în
● neogeneza celulelor β din celulele epite- diabetul zaharat tip 2
liului ductal (fenomen considerat de unii autori
drept o dovadă a existenţei celulelor stem în pan- Modificările morfologice ale pancreasului
creasul persoanelor adulte); în DZ tip 2 au fost mai bine elucidate în ultimele
● aparenta „transdiferenţiere” a celulelor decenii. Rolul acestora în producerea bolii a fost
exocrine în celule endocrine β. fie exagerat, atunci când se considera că DZ este
În ceea ce priveşte primul proces, replicarea o boală pancreatică, fie minimalizat, după ce s-au
celulelor β la pacienţii cu DZ tip 1, acesta este evidenţiat şi concentraţii normale sau crescute
neglijabil cantitativ, comparabilă cu cea existentă ale insulinei, accentuându-se prea mult asupra
la persoanele nediabetice. În concluzie, celulele rolului insulinorezistenţei.
2.1. Aspectul macroscopic genei proinsulinei este nemodificată, însă există

La pacienţii cu DZ tip 2, aspectul macrosco- o creştere a secreţiei de proinsulină neprocesată,
pic al pancreasului este nemodificat sau prezintă sugerată de constatarea la nivelul celulelor β, a
modificări minore. La persoanele obeze cu DZ unei imunoreactivităţi crescute pentru proinsuli-
tip 2, singurul aspect întâlnit poate fi creşterea nă, ceea ce indică creşterea numărului de granule
masei totale a organului, proporţional cu gradul imature, care conţin propeptid.
obezităţii, creştere determinată de mărirea depo- Referitor la relaţia dintre modificările masei
zitelor locale de grăsimi. Dacă din masa totală celulelor β şi patogeneza DZ tip 2, la persoane-
a pancreasului se scade masa ţesutului adipos, le adulte, hemi-pancreatectomia nu determină
masa parenchimului pancreatic este fie nemodi- DZ. Deci, se poate spune că, în condiţii norma-
ficată, fie redusă. le, populaţia de celule β este mai mare decât cea
necesară menţinerii normoglicemiei, existând la
2.2. Aspecte microscopice om o rezervă funcţională secretorie importantă.
La pacienţii cu DZ tip 2 a fost descris un Este puţin probabil ca o reducere moderată
tablou morfologic normal sau cu diverse gra- (cu maximum 30-50%) a masei de celule β să
de de modificare a insulelor Langerhans, astfel conducă la apariţia DZ tip 2, câtă vreme nu este
încât diagnosticul DZ tip 2 nu se poate stabili alterată şi funcţia acestor celule.
pe baze histopatologice. Ocazional, aspecte si- Unele studii necroptice pledează pentru
milare se pot întâlni şi la persoanele vârstnice existenţa unui proces de neogeneză a celulelor
nediabetice. β în zona adiacentă ductelor pancreatice, posibil
În microscopia optică, precum şi în cea
din celule precursoare ductale.
electronică, nu s-a constatat în mod constant re-
ducerea numărului de celule β insulare şi nu s-au
2.2.2. Modificări ale altor tipuri de celule
observat nici modificări morfologice ale acesto-
insulare
ra. La pacienţii cu DZ tip 2, cea mai importantă
Masa celulelor α, secretoare de glucagon,
alterare de la nivelul insulelor este depunerea
ce la persoanele sănătoase reprezintă maximum
de amiloid, la care, în unele cazuri, se adaugă
25% din întreaga populaţie de celule a insulei, în
creşterea cantităţii de ţesut fibros, ceea ce poate
DZ tip 2 este fie nemodificată, fie uşor crescută
conduce la obliterarea insulei.
(cu cel mult 10%).
2.2.1. Celulele β La persoanele cu DZ tip 2, funcţia celulelor
Pentru vizualizarea celulelor β la nivelul α este alterată, în sensul că este diminuată su-
secţiunilor histologice pancreatice, au fost utili- presia secreţiei de glucagon ca răspuns la hiper-
zate microscopia electronică şi marcarea imuno- glicemie şi există un răspuns secretor exagerat
histochimică cu anticorpi specifici antiinsulină. la stimularea celulelor α de către aminoacizi şi
Masa de celule β este similară celei întâlnite la prânzurile mixte.
persoanele nediabetice, sau este redusă cu cel În ceea ce priveşte celulele δ, la persoanele
mult 30-50%. În microscopia electronică, în ce- sănătoase, ele reprezintă 2-8% din populaţia de
lulele β se evidenţiază granulele secretorii ma- celule a insulei şi secretă somatostatina, un in-
ture, care au un miez electronodens, înconjurat hibitor al secreţiei de insulină şi de glucagon. În
de un halou electronoclar. Miezul electronodens unele studii, la pacienţii cu DZ tip 2, s-a evidenţiat
al granulelor mature este format din complexe o uşoară reducere a numărului acestor celule.
hexamerice de insulină şi zinc.
În ceea ce priveşte aspectele morfologice 2.2.3. Depozitele insulare de amiloid
ale celulelor β la pacienţii cu DZ tip 2, ele pre- Caracteristica morfologică principală a pan-
zintă o imunoreactivitate normală pentru insuli- creasului pacienţilor cu DZ tip 2, remarcată în
nă. Reducerea acestei imunoreactivităţi ar sem- urmă cu peste un secol, este depunerea de ami-
nifica scăderea numărului de granule secretorii loid, numai la nivelul insulelor pancreatice, fără
ce conţin insulină, stocate în celulele β. Expresia localizări sistemice.
Prevalenţa amiloidozei insulare La coloraţiile uzuale, cu hematoxilină şi

Prevalenţa amiloidozei insulare la pacienţii eozină, amiloidul nu se colorează diferit de alte
cu DZ tip 2 variază, în general, între 50 şi 100% proteine şi are un aspect amorf, lucios, roz, ase-
din cazuri. mănător hialinului.
La persoanele nediabetice de vârstă similară, Coloraţia cu roşu de Congo este metoda fo-
depozitele de amiloid au avut frecvenţă mai mică losită de rutină pentru diagnosticul amiloidoze-
de 12%. lor, toate depozitele de amiloid fiind colorate în
Variaţia prevalenţei amiloidozei la pacienţii roşu.
cu DZ tip 2 poate reflecta diferenţe etnice, dar Tehnicile de imunohistochimie pun în evi-
şi metodologia de cercetare. În plus, majorita- denţă amiloidul, prin marcare cu anticorpi mo-
tea studiilor necroptice au inclus mai puţin de noclonali, direcţionaţi împotriva proteinei fibri-
100 de pacienţi cu DZ tip 2 şi, din această cauză, lare specifice.
ar putea să nu fie reprezentative pentru prevalen- Aspectul microscopic al amilodozei insula-
ţa reală a amiloidozei insulare. re nu este uniform şi nu toate insulele prezintă
Amiloidul insular depozite de amiloid. Amiloidoza afectează în
Denumirea de amiloid este atribuită unui mod frecvent grupuri de insule adiacente, creând
grup variat de depozite proteice extracelulare, aspectul unor structuri lobulare. Depozitele de
care se asociază cu diverse afecţiuni. amiloid sunt situate la nivelul corpului şi cozii
Depozitele de amiloid, inclusiv cele insula- pancreasului şi nu sunt prezente la nivelul capu-
re, sunt constituite din mai multe componente: lui pancreatic, ale cărui insule conţin puţine ce-
1. Proteina fibrilară, a cărei provenienţă di- lule β. Majoritatea pacienţilor prezintă depozite
feră în funcţie de boala de bază, este componenta de amiloid în mai mult de o regiune anatomică a
majoritară. În DZ tip 2, ea este secretată de ce- pancreasului.
lulele β şi poartă numele de polipeptid amiloidic Amiloidul insular a fost evidenţiat la
insular sau amilină. o proporţie extrem de variată dintre insule
2. Amiloidul P, derivat dintr-o proteină se- (0,5-80%), ca depozite mici, perivasculare, sau
rică, denumită amiloid P seric, este prezent în ca mase mari, ocupând până la 80% din volumul
toate tipurile de amiloid. insulelor.
3. Un glicozaminoglican, în majoritatea Iniţial, fibrilele de polipeptid amiloidic in-
cazurilor heparansulfat. sular se acumulează în spaţiul perivascular, în-
4. Apolipoproteina E. tre celulele β şi membrana bazală a capilarelor
Toate depozitele de amiloid, indiferent de de la nivelul insulei. Depozitele de amiloid sunt
natura proteinelor care intră în compoziţia lor, adiacente membranei celulelor β, fiind dispuse în
prezintă caracteristici structurale comune. La invaginaţiile acesteia.
examinarea cu microscopul electronic, amiloidul În cursul evoluţiei DZ tip 2, depozitele de
apare format din mănunchiuri de fibrile paralele, amiloid cresc progresiv în dimensiune, ocupă
fiecare mănunchi având o orientare diferită. Lun- o suprafaţă tot mai mare din aria insulei şi în-
gimea fibrilelor este variabilă, iar diametrul unei locuiesc treptat celulele endocrine, astfel încât,
fibrile este de 7-10 nm. Perpendicular pe com- la unii pacienţi, mai mult de 80% din populaţia
ponenta fibrilară sunt dispuse componentele de de celule endocrine a insulelor este înlocuită cu
amiloid P, care au o formă pentagonală. Apolipo- amiloid.
proteina E şi glicozaminoglicanii din compoziţia Formarea depozitelor de amiloid insular
depozitelor de amiloid nu formează structuri dis- Polipeptidul amiloidic insular (islet amyloid
tincte, evidenţiabile microscopic. polypeptide = IAP), denumit şi amilină, identifi-
În ceea ce priveşte structura secundară şi cat în anul 1987, este componenta majoritară a
terţiară a proteinelor din compoziţia fibrilelor de depozitelor insulare de amiloid.
amiloid, acestea sunt alcătuite din agregate mole- Atât la persoanele sănătoase, cât şi la pa-
culare ale proteinei fibrilare, care, în cazul amiloi- cienţii cu DZ tip 2, IAP este co-sintetizat şi de-
dului insular, este polipeptidul amiloidic insular. pozitat, împreună cu insulina, în granule secre-
Figura 1. Structura primară a polipeptidului amiloidic insular uman
torii din celulele β, şi este secretat concomitent sau modificările mediului insular. În consecinţă,
cu aceasta, ca răspuns la stimuli nutriţionali şi la la om, depozitele de amiloid ar fi o complicaţie a
alţi secretagogi. DZ tip 2 şi nu o cauză.
IAP se formează dintr-un peptid precursor, Concentraţia plasmatică normală a IAP à
cu dimensiuni mai mari, prepropolipeptidul ami- jeun este de 4-8 pmol/l, iar cea postprandială de
loidic insular, alcătuit din 89 de aminoacizi, sin- 15-25 pmol/l, ceea ce reprezintă 10-15% din cea
tetizat în reticulul endoplasmic rugos din celulele a insulinei, în perioadele interprandiale, şi sub
β. La nivelul granulelor secretorii, prin clivarea 1% din aceasta, imediat după stimularea secre-
enzimatică a unui peptid de la capătul N-termi- ţiei celulelor β cu glucoză sau alţi secretagogi.
nal al precursorului, se formează un compus in- Raportul dintre concentraţia plasmatică a IAP şi
termediar, propolipeptidul amiloidic insular, al- cea a insulinei, observat în perioadele poststimu-
cătuit din 67 de aminoacizi. La rândul său, acesta lare, este mai apropiat de cel existent în granule-
este clivat proteolitic la capetele N- şi C-termi- le secretorii ale celulelor β.
nale ale moleculei, de către convertazele prohor- Atât la persoanele sănătoase, cât şi la cele
monale PC 1 sau 3 şi PC 2, cu formarea IAP, care cu DZ tip 2, factorii care modulează secreţia de
este alcătuit din 37 de aminoacizi. Convertazele
insulină influenţează, în acelaşi sens, şi secreţia
prohormonale, PC 1 sau 3 şi PC 2, sunt responsa-
IAP. În stările de insulinorezistenţă, secreţia de
bile, de asemenea, de transformarea proinsulinei
insulină creşte, în încercarea de a restabili nor-
în insulină. Modificările posttranslaţionale ale
moglicemia, şi concomitent creşte secreţia de
moleculei de IAP includ formarea unei punţi di-
IAP. Nu s-a evidenţiat o creştere disproporţiona-
sulfidice între resturile de cisteină din poziţiile 2
tă a secreţiei IAP faţă de insulină, în DZ tip 2.
şi 7 şi amidarea restului de tirozină de la capătul
C-terminal al moleculei (Figura 1). Efectele fiziologice ale IAP la om sunt mul-
Moleculele native de IAP au o structură se- tiple (Tabelul 1).
cundară α helicoidală, sunt solubile şi nu prezin- Factorii care influenţează formarea depozi-
tă tendinţa de a forma fibrile. În DZ tip 2, factori telor de amiloid în DZ tip 2
încă incomplet elucidaţi conduc la modificarea Gena pentru IAP uman este localizată la ni-
structurii secundare a moleculelor native de IAP, velul cromozomului 12 şi, la majoritatea pacien-
ele luând o conformaţie secundară β, care este ţilor cu DZ tip 2, are o structură identică cu cea
plană, ceea ce favorizează oligomerizarea lor şi întâlnită la persoanele sănătoase. Spre deosebire
formarea fibrilelor. Se consideră că factorii etio- de alte tipuri de amiloidoză, la majoritatea cazu-
logici probabili, care determină formarea fibrile- rilor cu DZ tip 2 nu există o anomalie genetică
lor de IAP, în DZ tip 2, sunt disfuncţia celulelor β responsabilă de secreţia unui IAP anormal.
Tabelul 1. Efectele fiziologice ale polipeptidului fibrile, depozitele de amiloid cresc în dimen-
amiloidic insular siuni şi, totodată, sunt afectate tot mai multe
Locul acţiunii Efecte insule.
Inhibă secreţia de insulină şi La om, severitatea amiloidozei insulare nu
Pancreas de glucagon se corelează cu durata de evoluţie a DZ tip 2. La
Întârzie golirea gastrică necropsie, la pacienţii cu evoluţie îndelungată a
Tubul digestiv Inhibă secreţia gastrică
Inhibă aportul alimentar DZ tip 2, numărul de insule care au prezentat de-
Sistemul nervos pozite de amiloid a variat între mai puţin de 1%,
Stimulează aportul prandial de
central lichide caz în care depozitele au fost fine, perivasculare,
Inhibă captarea glucozei sti- şi 80%, situaţie în care depozitele de amiloid au
Muşchi mulată de insulină
scheletici avut dimensiuni mari, ocupând până la 80% din
Reduce depozitele de glicogen
Activează renina suprafaţa insulară. Aceste observaţii sugerează că
Rinichi Stimulează reabsorţia hidro- amiloidoza insulară este mai curând o complica-
salină în tubul proximal
ţie, şi nu un factor iniţiator al apariţiei DZ tip 2.
Inhibă reabsorbţia osoasă
Reduce calcemia Totuşi, creşterea depozitelor de amiloid in-
Os Stimulează proliferarea osteo- sular şi a numărului insulelor afectate se corelea-
blastelor ză cu necesitatea insulinoterapiei la pacienţii cu
Vase Vasodilataţie DZ tip 2. Acest fapt poate conduce la ideea că
Dimensiunile depozitelor de amiloid insular amiloidoza evoluează paralel cu declinul sever al
sunt proporţionale cu concentraţia locală a amili- funcţiei celulelor β, care apare după mulţi ani de
nei, care este influenţată de secreţia, clearance-ul evoluţie a DZ tip 2; mai mult, morfologic, amiloi-
şi degradarea acesteia. doza severă a insulelor se asociază cu reducerea
Deoarece IAP este co-sintezat şi secretat o numărului de celule endocrine. Se poate spune
dată cu insulina, între concentraţiile plasmatice că depozitele de amiloid nu par să determine
ale acestor hormoni există o corelaţie pozitivă. apariţia DZ tip 2, însă acumularea lor progresivă
În stările de insulinorezistenţă, obezitate şi DZ creşte severitatea bolii.
Această ipoteză este susţinută de dovezi pro-
tip 2, sunt prezente hiperinsulinemia şi creşterea
venite din studii in vitro şi in vivo, care au indicat
proporţională a concentraţiei plasmatice a IAP.
că fibrilele de IAP ar putea avea rol patogenic în
Atât la pacienţii cu DZ tip 2, cât şi la cei cu
reducerea masei şi funcţiei celulelor β:
scăderea toleranţei la glucoză, nu s-a evidenţiat o
1. Înlocuirea populaţiei de celule β
creştere disproporţionată a concentraţiei plasma-
Atât la modelele experimentale animale, cât
tice de IAP, faţă de cea a insulinei.
şi la pacienţii cu DZ tip 2, depozitele masive de
amiloid se comportă ca leziuni înlocuitoare de
Relaţia dintre amiloidul insular şi DZ tip 2
spaţiu, care reduc sever populaţia de celule endo-
Întrucât, la pacienţii cu DZ tip 2, depozitele crine insulare, inclusiv pe cea de celule β.
de amiloid nu pot fi cuantificate clinic, iar biop- 2. Citotoxicitatea fibrilelor de amiloid
siile pancreatice sunt inacceptabile din punct de In vitro, atât oligomerii, cu dimensiuni re-
vedere etic, amiloidul insular a fost studiat nu- duse, cât şi fibrilele de IAP sintetizat chimic, cu
mai la necropsie. structură omoloagă celui uman, produc efecte ci-
Relaţia dintre amiloidoza insulară, hipergli- totoxice asupra celulelor insulare şi a altor tipuri
cemie, insulino-rezistenţă şi disfuncţia celulelor celulare. În culturi de celule insulare, IAP a in-
β a fost studiată la modele animale, care dezvoltă, dus creşterea transcripţiei genelor proapoptotice,
spontan sau după modificări genetice, DZ şi de- creşterea sintezei markerilor apoptotici şi modi-
pozite de amiloid insular. ficări morfologice de apoptoză celulară.
Atât la modelele experimentale animale, cât Mecanismele prin care se produc efectele
şi la pacienţii cu DZ tip 2, amiloidoza insulară citotoxice ale IAP sunt încă incomplet elucidate.
începe sub forma unor depozite fine perivas- Se presupune că, prin inserarea lor în dublul strat
culare. Progresiv, prin acumulare continuă de fosfolipidic membranar, oligomerii şi fibrilele de
IAP perturbă activitatea canalelor ionice, ceea 2.2.4. Modificările stromei conjunctive şi
ce poate declanşa moartea celulară, prin modi- ale ţesutului exocrin pancreatic
ficarea concentraţiei ionilor intracelulari şi prin La unii pacienţi cu DZ tip 2 s-a evidenţiat
generarea de radicali liberi de oxigen. Toxici- creşterea cantităţii de ţesut conjunctiv fibros în
tatea oligomerilor şi a fibrilelor de amiloid este pancreasul exocrin. Această modificare structu-
mediată, cel puţin parţial, prin creşterea produc- rală sugerează prezenţa unei pancreatite cronice
ţiei celulare de radicali liberi de oxigen, reflec- subclinice, ceea ce este în concordanţă cu rezul-
tată de sporirea concentraţiilor intracelulare ale tatele studiilor funcţiei exocrine a pancreasului,
NADPH-oxidazei şi glutation-reductazei, după care au evidenţiat reducerea secreţiei exocrine la
incubarea celulelor β cu IAP uman sintetic. Celu- aceşti pacienţi.
la β este vulnerabilă la creşterea stresului oxida- Fibroza pancreasului şi încărcarea cu lipide
tiv, deoarece posedă un redus sistem de neutrali- au fost mai frecvente la bolnavii care au prezen-
zare a radicalilor de oxigen, nivelurile enzimelor tat depozite de amiloid insular.
antioxidante (superoxid dismutaza sau catalaza),
în celulele β, fiind scăzute. 2.2.5. Modificările vascularizaţiei
In vitro, oligomerii de IAP sintetizat chimic pancreatice
produc efectele citotoxice cele mai pronunţate. La nivelul arterelor mici şi al arteriolelor
Depozitele mature de amiloid sunt mai puţin pancreatice, se observă, în mod frecvent, mo-
citotoxice decât oligomerii şi, probabil, ele dificări de arterioloscleroză hialină. Tulburările
reprezintă leziuni înlocuitoare de spaţiu, care re- metabolice din DZ sunt responsabile de creşte-
duc progresiv masa de celule β şi acţionează ca o rea permeabilităţii endoteliului, ceea ce permite
barieră ce împiedică difuziunea nutrienţilor şi a trecerea, spre spaţiul subendotelial, a proteine-
insulinei la nivelul spaţiului pericapilar. lor plasmatice, care vor forma hialinul. Micro-
3. Alterarea funcţiei celulelor β scopic, se evidenţiază că pereţii arteriolelor sunt
Acumulările mici de fibrile par, mai de- îngroşaţi, prin depunerea, între intimă şi medie,
grabă, să afecteze funcţia celulelor β decât să a unui manşon de material hialin, rigid, cu as-
cauzeze moartea celulară imediată. In vitro şi in pect omogen, lucios, roz-eozinofil. Straturile de
vivo, membranele celulelor β adiacente depozi- elastină sporesc, mimând o dedublare a laminei
telor fibrilare sunt alterate, ceea ce poate inter- elastice interne. Tunica medie a arteriolelor este
fera cu mecanismul de transmitere a semnalului atrofiată, iar lumenul vaselor este îngustat.
intracelular. În peretele arterelor mari ale pancreasului
4. Perturbarea difuziunii la nivel perica- au fost evidenţiate, în mod frecvent, plăci atero-
pilar sclerotice lipidice, fibrolipidice, plăci complexe
Depozitele perivasculare de amiloid fac di- calcificate şi chiar aspecte de ateroembolism.
ficilă difuziunea granulelor secretorii de insuli-
nă către lumenul capilarelor şi a nutrienţilor, din
sângele capilar, spre celulele insulare, ceea ce Bibliografie selectivă
poate contribui la alterarea glicoreglării.
1. Anguiano M, Nowak RJ, Lansbury PT Jr. Proto-
Concluzii fibrillar islet amyloid polypeptide permeabilizes
Datele existente sugerează că, la om, depo- synthetic vesicles by a pore-like mechanism that
zitele de amiloid insular nu determină apariţia may be relevant to type II diabetes. Biochemistry
DZ tip 2, însă acumularea lor progresivă creşte 2002; 41: 11338-11343.
severitatea bolii. 2. Atkinson MA, Gianani R. The pancreas in hu-
Factorii etiologici probabili, care determi- man type 1 diabetes: providing new answers to
nă formarea fibrilelor de IAP, în DZ tip 2, sunt age-old questions. Curr Opin Endocrinol Diabe-
disfuncţia celulelor β sau modificările mediului tes Obes. 2009; 16: 279-285.
insular. În consecinţă, depozitele de amiloid par 3. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-
a fi, mai degrabă, o complicaţie a DZ tip 2. cell deficit and increased beta-cell apoptosis in
humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52: and contributes to its progression: pathogenesis
102-110. of diabetes in a mouse model. Diabetologia 1999;
4. Clark A, Nilson MR. Islet amyloid: a complica- 42: 427-434.
tion of islet dysfunction or an aetiological factor 13. Hull RL, Westermark GT, Westermark P, Kahn
in type 2 diabetes? Diabetologia 2004; 47: 157- SE. Islet amyloid: a critical entity in the pathoge-
169. nesis of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab
5. Clark A. Morphology of the pancreas in normal 2004; 89: 3629-3643.
and diabetic state. In: DeFronzo RA, Ferrannini 14. Jha S, Sellin D, Seidel R, Winter R. Amyloido-
E, Keen H, Zimmet P, International Textbook of genic propensities and conformational proper-
Diabetes Mellitus IIIrd ed. 2004, 79-95. ties of ProIAPP and IAPP in the presence of lipid
6. Cooper GJS, Willis AC, Clark A, et al. Purifica- bilayer membranes. J Mol Biol. 2009; 26: 389:
tion and caracterisation of a peptide from amy- 907-920.
loid-rich pancreases of type 2 diabetic patients. 15. von Meyenburg JV. Über „Insulitis“ bei Diabe-
Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 8628-8632. tes. Schweiz Med Wochenschr 1940; 24: 554-
7. Donath MY, Halban PA. Decreased beta-cell 557.
mass in diabetes: significance, mechanisms and 16. Mosselman S, Hopener JWM, Zandberg J, et
therapeutic implications. Diabetologia 2004; 47: al. Islet amyloid polypeptide: identification and
581-589. chromosomal localisation of the human gene.
8. Eizirik DL, Colli ML, Ortis F. The role of inflam- FEBS Lett 1988; 239: 227-232.
mation in insulitis and beta-cell loss in type 1 dia- 17. Opie EL. The relation of diabetes mellitus to le-
betes. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5: 219-226. sion of the pancreas. Hyaline degeneration of the
9. Foulis AK, Stewart JA. The pancreas in recent islands of Langerhans. J Exp Med 1901; 5: 527-
onset type 1 diabetes mellitus insulin content of 540.
islets, insulitis and associated changes in the
18. Volk BW. Pathology of the diabetic pancreas. In:
exocrine and acinar tissue. Diabetologia 1984;
Porte D, Scherwin RS, Ellenberg & Rifkin’s Dia-
26: 456-461.
10. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas betes Mellitus: theory and practice, 4th ed. Else-
in juvenile diabetes mellitus. Diabetes 1965; 14: vier, New York, 1990, 341-345.
619-632. 19. Westermark GT, Steiner DF, Gebre-Medhin S,
11. Havafusa T, Miyazaki A, Miyagawa J, et al. Exa- et al. Pro islet amyloid polypeptide (proIAPP)
mination of islet in pancreas biopsy specimens immunoreactivity in the islets of Langerhans.
from newly diagnosed type1 diabetic patients. Uppsala J Med Sci 2000; 105: 97-106.
Diabetologia, 1990; 33: 105-111. 20. Westermark P. Islet pathology of non-insulin-de-
12. Hoppener JW, Oosterwijk C, Nieuwenhuis MG, pendent diabetes mellitus (NIDDM). Diabet Med.
et al. Extensive islet amyloid formation is indu- 1996; 13 (suppl 6): S46-48.
ced by development of type II diabetes mellitus
Etiopatogenia şi istoria naturală a
diabetului zaharat
Viorel Şerban, Adrian Vlad, Alexandra Sima
1. Introducere
2. Model etiopatogenic general
2.1. Diabetul zaharat tip 1
3. Istoria naturală a diabetului zaharat
1. Introducere butul clinic al acestui sindrom. Aceasta face ca,

atât în DZ tip 1, cât, mai ales, în DZ tip 2, între
Înainte de expunerea detaliată a ipotezelor debutul real şi diagnostic să treacă un timp, pe
şi teoriilor etiopatogenice ce stau la baza dezvol- care clinicianul nu-l (va) cunoaşte, fiindcă nu are
tării diabetului zaharat (DZ), considerăm impor- mijloace (markeri) de depistare precoce şi con-
tant a menţiona câteva idei generale referitoare stante, prezente la toţi pacienţii.
la acest subiect. În faţa unui asemenea tablou plin de locuri
Prima menţiune este următoarea: dacă hiper- goale şi de semne de întrebare, insatisfacţia me-
glicemia cronică este trăsătura definitorie a DZ, dicului este justificată, deoarece el ştie că nu poa-
heterogenitatea acestuia este a doua caracteristi- te fi vindecată, şi nici măcar tratată cu rezultate
că, esenţială, asupra căreia trebuie să se insiste, optime, o boală ale cărei mecanisme sunt, în cea
deoarece ea imprimă caractere clinice specifice mai mare parte, doar bănuite.
şi îşi pune amprenta asupra terapiei. Astfel stând lucrurile, în etiopatogenia DZ
Am menţionat această noţiune pentru a jus- nu se poate vorbi despre cauze, ci doar despre
tifica expunerea separată a etiopatiogeniei prin- factori de risc (adică de situaţii care se asociază
cipalelor două tipuri ale DZ: tipul 1 şi tipul 2. frecvent cu hiperglicemia), cei mai mulţi dintre
O altă constatare importantă este aceea că ei modificabili (dar nevindecabili), iar alţii impo-
actualele concepţii etiopatogenice ale complexei sibil de influenţat.
stări patologice, ce este DZ, nu sunt decât teorii, În fine, se ştie acum că etiopatogenia, clini-
dintre care câteva s-au ridicat, deja, la rangul de ca şi terapia celor două forme principale de DZ
mituri, bazate pe argumente clinice şi biologice, sunt atât de deosebite, încât parcă ar fi vorba de
întâlnite la unii pacienţi, dar nu la toţi, şi nici mă- două boli separate. După cum, între ele există şi
car la majoritatea dintre ei. asemănări, care îi fac pe unii autori să considere
Un mit crucial, parţial căzut în dizgraţie, că DZ tip 1 şi DZ tip 2 sunt doar stadii şi forme
este natura autoimună a DZ tip 1, susţinută des- evolutive diferite (la un moment dat), ale unei
tul de convingător şi, la un moment dat, dătător boli unitare.
de nădejdi – deşarte, cel puţin până acum – pri- Ca atare, tentativa de a trata, ca pe un tot,
vind prevenţia acestui tip al afecţiunii. etiopatogenia DZ este sortită eşecului, iar con-
Este, de asemenea, demnă de discutat evo- duita logică este încercarea de a imagina câte
luţia subclinică a primelor faze (ale DZ), cu du- un model etiopatogenic pentru fiecare dintre
rată şi rată variate, ale modificărilor morfologice, cele două tipuri principale şi de a întocmi câte
biologice şi funcţionale existente înainte de de- o schiţă separată a istoriei lor naturale, ambele
144 • Viorel Şerban, Adrian Vlad, Alexandra Sima
tentative facilitând înţelegerea evenimentelor infecţioşi, chimici sau alimentari) declanşează

probabile, desfăşurate în calea de la debutul, la un răspuns autoimun de tip celular, orientat îm-
diagnosticul DZ. potriva celulelor β insulare (respectiv, a unor
componente ale acestora, care joacă rol de auto-
2. Model etiopatogenic general antigene), având drept rezultat distrugerea lor, cu
o rată variabilă.
2.1. DZ tip 1 Studii experimentale, efectuate pe animale
Conform clasificării Organizaţiei Mon- cu DZ autoimun spontan dezvoltat, au relevat
diale a Sănătăţii, acceptată în prezent, DZ că factorii de mediu (în mod special unii agenţi
tip 1 recunoaşte două subtipuri: 1 a (autoimun) şi infecţioşi) pot predispune la apariţia DZ. Aceste
1 b (idiopatic). Primul dintre acestea este majori- studii, împreună cu informaţiile referitoare la ro-
tar la caucazieni, inclusiv la români, şi despre lul predispozant al anumitor antigene HLA, acu-
etiopatogenia lui se va discuta în continuare. mulate pe parcursul anilor, au dus la înfiriparea
Teoria referitoare la mecanismele ce duc la unei noi viziuni asupra mecanismelor patogenice
declanşarea DZ tip 1 a fost închegată în dece- ale DZ tip 1. Conceptul actual este acela că atât
niul al optulea al secolului trecut, o dată cu pro- elementul genetic, cât şi factorii de mediu pot
gresele înregistrate de cercetarea fundamentală avea acţiune favorizantă, declanşarea bolii fiind
în domeniul geneticii şi imunologiei. Conceptul rezultatul amorsării unui proces de autoimuni-
iniţial a fost acela că, la indivizi predispuşi gene- tate, autoperpetuat şi agresiv, având drept ţintă
tic, anumiţi factori de mediu (de exemplu agenţi celula β. În lumina acestei teorii, DZ tip 1, la fel
Elementul genetic Factorii de mediu
Gene HLA Alte gene Biologici Chimici
Susceptibilitate RezistenĠă
RĂSPUNS IMUN
Patogenic Protector
Celule T autoreactive Celule T reglatoare
+
Inflama ie insular (insulit )
Celule Citokine Radicali liberi
Macrofage IL-1 de oxigen
Celule T TNF / i
IFN de azot
Factori distruc ie
genetici şi de Celula Celula moarte celular DZ tip 1
mediu repara ie
Legendă: IL=interleukina; TNF=factorul necrozei tumorale; IFN=interferonul
Figura 1. Etiopatogenia DZ tip 1
Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat • 145
ca şi alte boli autoimune, este consecinţa unei cei mai importanţi sunt: predispoziţia genetică,
tulburări de imunoreglare. Limfocitele T, speci- obezitatea, stresul etc.) şi două mecanisme: insu-
fice pentru autoantigenele insulare, există în mod ficienţa secreţiei de insulină şi insulinorezistenţa
normal, dar sunt reprimate de către mecanismele (IR). Nu există markeri ai autoimunităţii.
imunoreglatoare (stare numită „self-toleranţă”). Alterarea secreţiei de insulină în DZ tip 2
DZ tip 1 se dezvoltă atunci când unul dintre me- este un proces progresiv, mai întâi fiind perturba-
canismele de control este perturbat, permiţând tă faza precoce, urmată, de obicei, lent, de altera-
limfocitelor T autoreactive să prolifereze şi să rea fazei a II-a, a insulinosecreţiei propriu-zise,
declanşeze o cascadă de procese imune şi in- ceea ce face ca hiperglicemia să devină evidentă.
flamatorii ce duc, în final, la distrugerea celule- Creşterea glicemiei stimulează masa de celule β
lor β insulare (Figura 1). Mecanismele prin care
să secrete mai multă insulină decât este necesară
limfocitele T autoreactive sunt suprimate, nu se
în mod fiziologic.
cunosc în întregime, dar studii experimentale
În timp, suprasolicitarea secretorie duce, în
au dovedit că un rol foarte important în reglarea
multe cazuri, la agravarea disfuncţiei celulelor
imună îl au citokinele.
β şi, în final, la epuizarea lor şi la un hipoinsu-
2.2. DZ tip 2 linism atât de marcat, încât insulinoterapia este
Etiopatogenia DZ tip 2 este foarte complexă obligatorie.
şi, ca în toate bolile importante, doar ipotetică, Cel de-al doilea mecanism incriminat, IR,
deşi credibilă, având în vedere o serie de argu- se defineşte ca situaţia în care o anumită cantita-
mente clinice şi biologice. te de insulină induce o scădere a glicemiei de o
Foarte pe scurt (Figura 2), în producerea DZ amploare mai redusă decât în mod normal. Este
tip 2 intervin câţiva factori de risc (dintre care vorba, deci, despre diminuarea sensibilităţii faţă
DisfuncĠia
celulelor ȕ
Insulină
Pancreas
Glucagon)
producĠia hepatică InsulinorezistenĠă

de glucoză în:
Muúchi Ficat
Ficat
ğesut
adipos
HIPERGLICEMIE
Figura 2. Mecanismele de producere a hiperglicemiei în DZ tip 2
de acţiunea insulinei, a ţesuturilor consumatoare Istoria naturală a DZ tip 1 recunoaşte mai multe
de glucoză (celula musculară striată, adipocitul stadii de evoluţie (Figura 3):
şi hepatocitul), localizată fie la nivelul receptoru- ● stadiul 1, reprezentat de predispoziţia
lui de insulină, fie în etapele postreceptor. genetică, pe fondul căreia acţionează, la un mo-
Consecinţa oricărei IR este reducerea utili- ment dat, factori de mediu, sub influenţa cărora
zării glucozei în ţesuturile periferice (muscular apar autoantigenele;
şi adipos) şi în ficat, unde producţia de glucoză ● stadiul 2, constă în declanşarea mecanis-
creşte – proces la care contribuie şi hipersecreţia mului autoimun;
de glucagon – şi, astfel, hiperglicemia devine tot ● stadiul 3 sau perioada prodromală, carac-
mai marcată. De aici încolo, este urmată aceeaşi terizată prin prezenţa insulitei şi a markerilor
cale, spre epuizarea de celule β. umorali ai autoimunităţii, care de obicei durează
Dacă acesta este considerat, în prezent, mo- luni de zile (sau chiar ani, în cazul LADA);
delul patogenic general, în care reducerea se- ● stadiul 4, manifestat la început (când capi-
creţiei de insulină se conjugă cu IR, ponderea talul de celule β este redus la 50%) doar prin
fiecăruia dintre cele două mecanisme variază: alterarea primei faze a răspunsului insulinic, la
în unele cazuri, predomină primul, în altele, IR. testul de toleranţă la glucoză administrată intra-
Însă, oricare ar fi varianta, efectele lor se însu- venos, iar ulterior şi prin alterarea glicemiei à
mează şi, pe căi diferite, conduc la hiperglicemia jeun sau prin scăderea toleranţei la glucoză;
progresivă, caracteristică DZ. ● stadiul 5 sau DZ clinic manifest, ca-
racterizat prin hiperglicemie apărută când se
3. Istoria naturală a diabetului zaharat înregistrează o distrugere a circa 80-90% din
masa celulelor β. După iniţierea insulinoterapiei,
3.1. DZ tip 1 mai ales intensive, anumiţi pacienţi pot intra
În prezent, se admite faptul că mecanismele într-o fază de remisiune („lună de miere”), ca
ce duc la apariţia DZ tip 1 intră în acţiune cu urmare a secreţiei reziduale de insulină şi/sau
mulţi ani înainte de declanşarea hiperglicemiei. diminuării IR; de obicei ea durează puţin – câteva
Masa ȕ-celulară
Interac iunea
genelor i a Insulit i AAP
factorilor (ICA, IAA, GADA, AdulĠi
de mediu ZnT8A, IA-2A)
S
FPIR T
HG Copii
G
Prediabet Diabet
Dezechilbrul balanĠei
dintre factorii
predispozanĠi
úi cei protectori
Legendă: AAP=autoanticorpi pancreatici; ICA=anticorpi anti-celulă insulară; IAA=anticorpi anti-insulinici;
GADA=anticorpi anti-decarboxilază a acidului glutamic; ZnT8A=anticorpi anti-transportor de zinc; IA-
2A=anticorpi anti-IA-2; FPIR=prima fază a răspunsului insulinic; STG=scăderea toleranţei la glucoză;
HG=hiperglicemie
Figura 3. Evoluţia naturală a DZ tip 1
Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat • 147
luni de zile –, timp în care necesarul de insulină secreţiei insulinice se întâlnesc în etape timpurii
exogenă scade mult. ale evoluţiei bolii, şi anume încă din faza de to-
Primele patru stadii poartă denumirea de leranţă normală la glucoză. În momentul trecerii
prediabet, ce sugerează riscul crescut de pro- de la toleranţă normală la glucoză la STG, ano-
gresie către DZ. Mulţi dintre subiecţii acestor maliile insulinosecretorii devin mai numeroase
stadii nu vor dezvolta, însă, hiperglicemie. Din şi se amplifică progresiv, la fel ca şi IR. O dată
acest motiv, mai corect ar fi ca denumirea de pre- cu progresia de la STG la DZ tip 2, atât IR, cât
diabet să fie atribuită doar pacienţilor care, ulte- şi tulburarea insulinosecreţiei sunt accentuate şi,
rior, vor avea DZ, lucru care poate fi realizat doar în plus, se consemnează şi o creştere a producţiei
retrospectiv. endogene de glucoză, cauzată, cel puţin în parte,
Modelul etiopatogenic, acceptat la ora de scăderea sensibilităţii la insulină a hepatoci-
actuală, este departe de a fi perfect, el putând tului. Prin urmare, mărirea producţiei endogene
suferi modificări, o dată cu descoperirea altor de glucoză este un eveniment ce apare tardiv în
mecanisme patogenice. patogeneză, nefiind predictivă pentru apariţia
DZ tip 2 (aşa cum sunt câştigul ponderal, IR şi
3.2. DZ tip 2 anomaliile secreţiei de insulină). Pe măsură ce
Deşi există numeroase dovezi ce arată că DZ tip 2 se învecheşte, insulinosecreţia se alte-
primele două anomalii sunt prezente, la majori- rează şi mai mult şi producţia endogenă de glu-
tatea indivizilor, înainte de declanşarea DZ tip 2, coză este tot mai mare, determinând o agravare
ordinea intervenţiei acestora şi contribuţia lor re- progresivă a hiperglicemiei.
lativă la progresia de la toleranţă normală la glu- La subiecţii cu toleranţă normală la gluco-
coză la tulburările intermediare ale glucoreglării ză, între insulinosecreţie şi insulinosensibilitate
(alterarea glicemiei à jeun şi scăderea toleranţei există o legătură de tip hiperbolic, orice reducere
la glucoză – STG) şi apoi la DZ tip 2 sunt doar a sensibilităţii la insulină stimulând eliberarea
parţial cunoscute. hormonului din pancreas. În acest fel, valorile
Unii autori sunt de părere că IR reprezintă glicemice se menţin în limite normale. În cazul
anomalia dominantă în stadiile precoce ale bolii persoanelor ce vor dezvolta DZ tip 2, secreţia de
şi că disfuncţia insulinosecretorie apare mult mai insulină nu mai poate „ţine pasul” cu IR, această
târziu. Alţii, însă, bazându-se pe informaţiile fur- incapacitate a insulinosecreţiei de a compensa IR
nizate de investigaţii biologice amănunţite, efec- marcată deosebind indivizii ce dezvoltă STG şi
tuate la subiecţi cu risc crescut de DZ tip 2, sus- apoi DZ tip 2, de cei care rămân normoglicemici
ţin, justificat, că atât IR, cât şi unele anomalii ale (Figura 4).
Figura 4. Anomaliile patogenetice din DZ tip 2

Pe lângă anomaliile menţionate anterior, se Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
admite că şi alţi factori sunt implicaţi în etiopa- Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003,
togenia DZ tip 2, exacerbând procesele patoge- 19.1-19.17.
netice: hiperglucagonemia (cel puţin relativă faţă 8. MacFarlane AJ, Scott FW. Environmental agents
de insulină), evacuarea gastrică prea rapidă faţă and type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams
de valorile glicemice, hiperfagia şi, nu în ultimul G (eds). Textbook of Diabetes, Third Edition.
rând, scăderea efectului incretinic. Blackwell Science Ltd., Massachusetts, Oxford,
Victoria, Berlin, 2003, 17.1-17.16.
În ultimii ani se discută foarte mult despre
9. Mordes JP, Greiner DL, Rossini AA. Animal mo-
sistemul incretinelor şi implicarea acestuia în pa-
dels of autoimmune diabetes mellitus. In: Le Roith
togenia DZ tip 2. În urma ingestiei glucozei sau a
D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes Mellitus.
unui prânz mixt, secreţia de insulină este stimu-
A fundamental and clinical text. Lippincott Wil-
lată de hiperglicemie şi este potenţată de incre- liams & Wilkins, Philadelphia, 2000, 430-441.
tine (GLP-1 şi GIP). În cazul pacienţilor cu DZ 10. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R et al. Reduced
tip 2, studii experimentale au demonstrat exis- incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent)
tenţa unei anomalii a secreţiei şi activităţii hor- diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46-52.
monilor incretinici, deficitul acestora fiind pre- 11. Park Y, Eisenbarth GS. The natural history of au-
zent cu mulţi ani înainte de diagnosticul DZ tip 2 toimmunity in type 1a diabetes mellitus. În: Le
şi agravându-se progresiv. Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes
Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000,
Bibliografie selectivă 347-363.
12. Reaven G, Banting Lecture 1988: role of insulin
1. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 dia- resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:
betes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed S, 1595-1607.
Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- 13. Slama G. Type 1 diabetes: an overview. În:
book of Endocrinology, 11tH Edition. Saunders, Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of Dia-
Elsevier, Philadelphia, 2008: 1329-1389. betes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
2. Eisenbarth GE, Polonsky KS, Buse JB. Type 1 Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003,
diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed 3.1-3.17.
S, Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- 14. Weyer C, Bogardus C, Mott DM et al. The natu-
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders ral history of insulin secretory dysfunction and
Elsevier, Philadelphia, 2008, 1391-1416. insulin resistance in the pathogenesis of type 2
3. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y et al. diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104: 787-
β-cell function in subjects spanning the range 794.
from normal glucose tolerance to overt diabetes: 15. Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in
a novel analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005; the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In
90: 493-500. Pickup JC, Williams G. Textbook of Diabetes.
4. Greenbaum CJ, Palmer JP. Autoantibodies and Third Edition, Blackwell science, 2003, 21.1-
the disease process of type 1 diabetes mellitus. 22.1.
În: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Dia- 16. Wilkin TJ. „The accelerator hypothesis”: weight
betes Mellitus. A fundamental and clinical text. gain as the mising link between type I and type II
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, diabetes. Diabetologia 2001; 44: 914-922.
2000, 374-383. 17. Wilkin TJ. Changing perspectives in diabetes:
5. Kabadi UM, Vora A, Kadabi M. Hyperinsuline- their impact on its classification. Diabetologia
mia and central adiposity. Diabetes Care 2000; 2007; 50: 1587-1592.
23: 1024-1025.
6. Krentz AJ Fortnightly Review: Insulin resistance,
BMJ 1996; 313: 1385-1389.
7. Lally F, Bone AJ. Animal models of type 1 diabe-
tes. In: Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of
Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1
1. Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1

2. Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1
3. Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1
4. Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1
1. Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1
Cristian Guja
1.1. Argumente privind baza genetică a diabetului zaharat tip 1

1.2. Caracteristicile genetice principale ale diabetului zaharat tip 1
1.3. Studii de genetică în diabetul zaharat tip 1
1.1. Argumente privind baza genetică a cazul sclerozei multiple este 2,4, iar pentru boala
diabetului zaharat tip 1 Hodgkin este 7.
Există câteva argumente care susţin inter- Riscul de 15 ori mai mare la rudele de gradul
venţia susceptibilităţii genetice în producerea dia- 1 demonstrează puternica agregare intrafamilială
betului zaharat (DZ) tip 1 dintre care mai impor- a cazurilor cu DZ tip 1 şi susţine importanţa fac-
tante sunt agregarea familială a cazurilor, studiile torilor genetici. Totuşi, agregarea intrafamilială
pe gemeni cu DZ tip 1 şi datele epidemiologice. a cazurilor de DZ tip 1 ar putea fi explicată, cel
puţin teoretic, nu numai prin existenţa unui teren
1.1.1. Agregarea familială a cazurilor genetic predispozant, ci şi prin faptul că familiile
Reprezintă un argument semnificativ, pornit sunt expuse, de regulă, influenţei aceloraşi fac-
de la observaţia empirică conform căreia DZ tip tori de mediu.
1 este mai frecvent întâlnit în unele familii de-
cât în altele. Un indicator standard al gradului 1.1.2. Studiile pe gemeni
de agregabilitate intrafamilială a bolilor cu com- Un argument mai puternic pentru interven-
ponentă genetică este reprezentat de coeficientul ţia factorilor genetici este riscul semnificativ mai
λs, cunoscut şi drept Relative Recurrence-Risk mare de a face boala în cazul gemenilor iden-
Ratio. Coeficientul λs este raportul dintre riscul tici (monozigoţi) ai pacienţilor diabetici, com-
de boală la rudele de gradul 1 ale unui pacient parativ cu cel al gemenilor neidentici (dizigoţi).
ales în mod aleator şi, respectiv, riscul de boa- Amintim din start că gemenii identici au, practic,
lă în populaţia generală. În DZ tip 1, riscul de acelaşi fond genetic (exceptând eventuale muta-
apariţie a bolii pe parcursul întregii vieţi este de ţii survenite în cursul vieţii), în timp ce gemenii
0,4% în populaţia generală, dar de 6% la rudele neidentici au în comun 50% din fondul genetic.
de gradul 1 ale pacienţilor cu DZ tip 1. λs, ce Concret, concordanţa pentru DZ tip 1 în cazul
reprezintă practic indicele de agregare intrafa- gemenilor identici este de 30-50%, semnificativ
milială a cazurilor de boală, va fi (în cazul DZ mai mare decât în cazul gemenilor neidentici,
tip 1) de 15 (6% / 0,4%). Spre comparaţie, λs, în la care concordanţa este de aproximativ 5-6%.
150 • Cristian Guja
Diferenţa aceasta pledează în favoarea factorilor 1.2. Caracteristicile genetice principale

genetici pentru apariţia DZ tip 1. Trebuie sub- ale DZ tip 1
liniat, însă, că rata maximă de concordanţă, de Trebuie menţionat că au fost descrise une-
doar 30-50%, la gemenii identici arată că facto- le forme rare, monogenice sau oligogenice, de
rul genetic nu este suficient pentru apariţia DZ DZ, caracterizate prin distrugerea autoimună sau
tip 1 şi indică intervenţia unor factori neeredi- neautoimună a celulelor β, iar studierea aces-
tari (factori de mediu), incomplet elucidaţi încă. tora pe loturi de familii a permis identificarea
Redăm în Tabelul 1 riscul de boală în populaţia genelor corespunzătoare. Între acestea ar pu-
generală şi, respectiv, la diferitele rude ale paci- tea fi incluse DZ din cadrul Sindromului Auto-
enţilor cu DZ tip 1. imun Poliglandular de tip 1, cunoscut şi drept
APECED (Autoimmune Polyendocrinopathy
Tabelul 1. Riscul DZ tip 1 la rudele pacienţilor Candidiasis Ectodermal Dystrophy), pentru care
afectaţi de această boală (după Atkinson)
gena responsabilă (AIRE) a fost localizată pe
Riscul
Grup de persoane cromozomul 21q22, DZ din cadrul sindromu-
(%)
lui Wolcott-Rallison, afecţiune autozomal rece-
Populaţia generală 0,4
Rude nediabetice ale pacienţilor cu DZ sivă rară, a cărei genă responabilă (EIF2AK3) se
tip 1 află pe cromozomul 2p11 şi unele forme de DZ
Părinţi 3 neonatal permanent, produs prin agenezie pan-
Copii 6
ai tatălui cu DZ tip 1 8 creatică (incluzând mutaţii homozigote ale genei
ai mamei cu DZ tip 1 3 MODY4 (IPF-1).
Fraţi Cu toate aceste argumente, forma obişnuită
gemeni identici 33
frate identic HLA 15 a DZ tip 1, frecvent întâlnită în populaţie, este
frate haploidentic HLA 5 considerată o boală greu de descifrat, nu doar
frate neidentic HLA 1 din cauza intervenţiei unor multipli loci genici
predispozanţi, ci şi prin intervenţia unor multipli
Din Tabelul 1 se poate observa că suscepti-
factori de mediu, în generarea riscului de boală.
bilitatea genetică pentru DZ tip 1 în cadrul unei
DZ tip 1 a fost considerat (şi încă mai este
familii este evident influenţată de gradul de iden-
de către unii cercetători) „coşmarul geneti-
titate genetică cu probandul diabetic, afirmaţie
cienilor”, afirmaţie susţinută de complexitatea
susţinută de existenţa unei corelaţii nelineare cu modelului genetic în această boală. Dificultatea
numărul de alele comune cu cele ale probandului studierii factorilor genetici implicaţi în patoge-
diabetic, riscul maxim fiind observat în cazul genia DZ tip 1 derivă nu numai din caracterul poli-
menilor monozigoţi (100% alele în comun), ur- genic al acestei afecţiuni, ci şi din faptul că DZ,
maţi de rudele de gradul 1 (50% alele în comun) în general, reprezintă un grup de tulburări foarte
şi rudele de gradul 2 (25% alele în comun). heterogene.
Şi, într-adevăr, există suficiente date care
1.1.3. Date epidemiologice susţin ipoteza conform căreia, din punct de ve-
Un al treilea argument în favoarea interven- dere genetic, DZ tip 1 este o afecţiune comple-
ţiei factorilor genetici în patogenia DZ tip 1 este xă, poligenică, cu multiple alele predispozante
reprezentat de datele epidemiologice. Concret, şi protectoare, ce interacţionează între ele şi se
este vorba de diferenţele mari de incidenţă şi pre- intercondiţionează reciproc (fenomen denumit şi
valenţă ale bolii la populaţii care împart acelaşi epistază), prezenţa izolată a nici uneia dintre ele
areal geografic, au stiluri de viaţă asemănătoare nefiind necesară şi nici suficientă pentru a deter-
şi, implicit, factori de mediu comuni. Exemplul mina apariţia bolii. Până în prezent, nu a putut fi
cel mai la îndemână este faptul că incidenţa DZ demonstrat nici un model simplu de transmitere
tip 1 este semnificativ mai mare la populaţia pe- ereditară a DZ tip 1 (de tip autozomal dominant
diatrică de etnie maghiară din România (asemă- sau recesiv, X linkat etc.), dar este sigur că pene-
nătoare incidenţei din Ungaria), decât la popula- tranţa genelor de susceptibilitate pentru DZ tip 1
ţia de etnie română (ONROCAD Study Group). este puternic influenţată de intervenţia factorilor
Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1 • 151
de mediu. În fine, scăderea riscului de boală, de 1.3.1. Gene asociate cu DZ tip 1, identifi-
la gemenii identici, la rudele de gradul 1 şi, apoi, cate prin studii de tip gene candidate
la cele de gradul 2, sugerează un model genetic Studiile de până acum au dovedit că două
implicând efectul multiplicativ al unor multipli regiuni au cea mai mare contribuţie la suscepti-
loci genici. În prezent, cei mai mulţi geneticieni bilitatea genetică din DZ tip 1, şi anume regiunea
au ajuns la un consens privind modelul de trans- HLA de pe braţul scurt al cromozomului 6 (6p21),
mitere ereditară a DZ tip 1. Este vorba de mode- notată IDDM1, şi regiunea genei insulinei de pe
lul clasic, în care sunt implicate un număr mic de braţul scurt al cromozomului 11 (11p15), notată
gene cu efect puternic asupra riscului de boală IDDM2. IDDM1 aduce aproximativ 30-50% din
şi un număr mare de gene cu efect moderat sau susceptibilitatea genetică, iar IDDM2 aproxima-
minor. tiv 10-15%. Alţi loci, identificaţi mai recent (şi
cu efect mai redus asupra susceptibilităţii DZ tip
1.3. Studii de genetică în DZ tip 1 1), sunt reprezentaţi de gena CTLA-4 (Citotoxic
Metodele de analizare a factorilor genetici T Lymphocyte Antigen), situată pe cromozomul
în DZ tip 1 sunt cele clasice, folosite pentru toate 2q33 (IDDM12), gena pentru Tirozin Fosfataza
bolile genetice complicate, poligenice, cu mare Limfocitară - PTPN22, de pe cromozomul 1p13,
prevalenţă în populaţia umană. Este vorba, pe de gena pentru lanţul α al receptorului pentru inter-
o parte, de studiul genelor candidate, ce se efec- leukina 2 (IL2RA/CD25), localizată pe cromozo-
tuează, de regulă, pe loturi de studiu de tip ca- mul 10p15, şi gena pentru helicaza indusă de in-
zuri/control. Acest tip de studiu constă în deter- terferon IFIH1/MDA5, de pe cromozomul 2q24.
minarea comparativă a frecvenţei unei variante Posibil implicate în predispoziţia pentru DZ tip 1
genice (alelă sau marker) într-un lot de pacienţi mai sunt polimorfisme din gena ICAM-1 (Inter-
afectaţi de boala investigată şi, respectiv, un lot cellular Cell Adhesion Molecule 1) şi gena pentru
de subiecţi neafectaţi de această boală, selectaţi receptorul vitaminei D (Vitamin D Receptor).
din populaţia generală. Studiul genelor candidate
se bazează pe datele privind mecanismul fiziopa- 1.3.1.1. Genele HLA de pe cromozomul
tologic al bolii şi selectează pentru analiză gene 6p21
care codifică proteine despre care se cunoaşte Cele mai cunoscute „gene diabetogene”
(sau măcar se presupune) a fi implicate patoge- sunt cele aparţinând sistemului HLA („Human
nic (Hypothesis Driven Approach). În ceea ce Leucocyte Antigen”) din regiunea MHC („Major
priveşte DZ tip 1, este vorba de gene care codifi- Histocompatibility Complex”), situată pe braţul
că diverşi mediatori ai sistemului imun, respec- scurt al cromozomului 6, regiune ce are rol major
tiv proteine β celulare. În antiteză sunt metodele în răspunsul imun al organismului (Figura 1).
de analiză ce nu fac nici o „presupunere” privind Fără a intra în detalii privind complica-
mecanismul patogenic al bolii (Hypothesis Free tul sistem de notare a diferitelor alele, menţio-
Approach), ci pornesc de la scanarea întregului năm, totuşi, că regiunea HLA este împărţită în
genom pentru identificarea anumitor loci asociaţi trei clase (HLA de clasa I, clasa a II-a şi clasa
cu riscul crescut de boală (Genome Wide Scans). a III-a). Tipurile HLA majore din clasa I sunt
În ceea ce le priveşte pe acestea din urmă, exis- HLA A, B şi C, iar cele de clasa a II-a sunt DP,
tă două variante: Studii Genome Wide Linkage DR şi DQ. Produşii codificaţi de genele HLA
Mapping (GWS), ce implică genotiparea micro- clasa I se exprimă pe suprafaţa tuturor celulelor
sateliţilor (secvenţe repetitive necodificante de nucleate, iar cei codificaţi de HLA clasa a II-a,
ADN ale unor secvenţe de 3-10 baze azotate), de pe suprafaţa monocitelor, macrofagelor, limfoci-
regulă pe loturi de familii cu DZ tip 1 şi, respec- telor T activate etc. Rolul acestora este de a pre-
tiv, Genome Wide Association Mapping, bazate zenta antigenele (self sau străine) către limfoci-
pe genotiparea polimorfismelor simple (SNPs - tele T citotoxice – CD8 (HLA clasa I) sau helper
Single Nucleotide Polymorphims), de obicei pe – CD4 (HLA clasa a II-a), având astfel un rol
loturi de tip cazuri/control. central în răspunsul imun.
Figura 1. Genele sistemului HLA
Cronologic, primele alele HLA identificate Începând cu anii ’80, s-a demonstrat că aso-
ca fiind asociate cu susceptibilitatea pentru DZ cierea DZ tip 1 este foarte puternică cu unele ale-
tip 1 (în anii 70) au fost HLA de clasa I A1, B8, le HLA de clasa a II-a tip DR şi DQ. Astfel, la
B18. Ulterior s-a demonstrat că asocierea acesto- caucazieni, peste 95% dintre pacienţii cu DZ tip
ra cu DZ tip 1 nu este independentă, ci secundară 1 prezintă alelele DR3 şi/sau DR4. Riscul maxim
fenomenului de linkage disequilibrium cu ade- apare la heterozigoţii DR3/DR4 (purtători ai am-
văratele gene HLA diabetogene, cele din grupele belor molecule HLA DR de risc), acest genotip
de clasa a II-a DQ şi DR. Date mai recente indi- apărând la 35-50% din diabetici, comparativ cu
că, totuşi, un posibil rol independent al tipurilor doar 2,5-6% în populaţia generală. În prezent se
de clasa I HLA A24 şi, respectiv, HLA B39. consideră că tipurile HLA cele mai predispozan-
Tabelul 2. Principalele alele HLA diabetogene şi protectoare la caucazieni (după Cucca)

Antigen HLA
Risc DZ tip 1 DRB1 DQA1 DQB1
DR
DR4 *0405 *0301 *0302 (DQ8)
DR4 *0401 *0301 *0302 (DQ8)
Foarte mare DR3 *0301 *0501 *0201 (DQ2)
DR4 *0404 *0301 *0302 (DQ8)
DR4 *0402 *0301 *0302 (DQ8)
Neutru DR1 *01 *0101 *0501
DR5 *11 - *12 *0501 *0301 (DQ7)
DR2 *1501 *0102 *0602 (DQ6)
Foarte mic
DR7 *0701 *0201 *0303 (DQ9)
DR6 *1401 *0101 *0503 (DQ5)
te aparţin clasei HLA-DQ şi sunt reprezentate de Tipurile diabetogene (de exemplu DQ8)
moleculele DQ8 (DQA1*0301/DQB1*0302) şi nu posedă acid aspartic în poziţia 57 a lanţului
DQ2 (DQA1*0501/DQB1*0201), unde DQA1 β (non-Asp-57 DQβ), acesta fiind înlocuit cu un
reprezintă gena care codifică lanţul α al mole- aminoacid neutru (alanină, valină sau serină).
culei HLA DQ, iar DQB1, lanţul β al acestei Din acest motiv, arginina din poziţia 76 a lan-
molecule. ţului α (Arg76α) nu mai realizează punte elec-
Unele antigene HLA DQ conferă, dimpotri- trostatică cu aminoacidul 57β, ci este liberă să
vă, protecţie faţă de apariţia DZ tip 1: este vorba în interacţioneze cu un alt aminoacid de pe lanţul
special de moleculele HLA DQ6 (DQB1*0602 şi β, ceea ce modifică conformaţia moleculei HLA.
DQB1*0603) şi DQ7 (DQB1*0301/0304) şi, cu Pe de altă parte, lipsa sarcinii electronegative,
mai mică importanţă, şi doar pentru unele popu- purtată de acidul aspartic, modifică încărcătura
laţii, de moleculele DQ9 (DQB1*0303). Tipurile electrostatică la nivelul pungii de legare a anti-
HLA protectoare au efect dominant asupra alele- genului, ceea ce poate influenţa interacţiunea
lor de susceptibilitate (heterozigoţii ce poartă un unor peptide antigenice cu molecula HLA DQ8.
tip HLA diabetogen şi unul protector sunt, de re- De asemenea, prezenţa argininei în poziţia 52 a
gulă, protejaţi împotriva apariţiei bolii). Redăm lanţului polipeptidic α al HLA DQ (ca, de exem-
în Tabelul 2 principalele gene HLA diabetogene plu, în lanţul α codificat de alela DQA1*0501,
şi protectoare la populaţia caucaziană. asociată moleculei DQ2) ar avea efect diabeto-
Trebuie menţionat, totuşi, că nu există nici gen. Explicaţia este că aminoacizii menţionaţi
măcar o singură alelă HLA sau combinaţie de determină modificări ale conformaţiei spaţiale a
alele care să fie absolut specifică pentru suscepti- moleculei HLA DQ, chiar la nivelul „pungii de
legare a antigenului”, influenţând astfel afinita-
bilitatea faţă de tipul 1 de DZ. Astfel, tipuri HLA
tea pentru antigen şi, în acest fel, răspunsul imun
diabetogene pot fi întâlnite la multe persoane ce
(Figura 2).
nu vor face niciodată boala, iar, pe de altă parte,
Modul în care acţionează diferitele alele
unele dintre persoanele fără susceptibilitate ge-
HLA cu potenţial diabetogen sau protector nu
netică vor dezvolta în viitor DZ tip 1.
este pe deplin elucidat. Cel mai probabil, varia-
În ceea ce priveşte mecanismul molecular al
ţiile aminoacidice specifice fiecărui tip HLA
intervenţiei genelor HLA asupra susceptibilităţii
influenţează stabilitatea moleculei HLA pe su-
DZ tip 1, acesta nu a fost încă complet elucidat. prafaţa celulară, afinitatea faţă de peptidele anti-
Cu toate acestea, studii recente par a arăta că este genice cu potenţial diabetogen, precum şi inter-
vorba de prezenţa anumitor aminoacizi în pozi- venţia moleculelor HLA în procesele de selecţie
ţii „cheie” ale lanţurilor α şi β ale moleculelor pozitivă sau negativă a limfocitelor T aflate în
HLA de clasa a II-a. Astfel, prezenţa acidului as- curs de maturare, la nivel timic.
partic în poziţia 57 a lanţului β pare a avea un În încheiere menţionăm că date recente sus-
efect protector. Acidul aspartic din poziţia 57 a ţin asocierea slabă cu DZ tip 1 a unor alele de
lanţului β este orientat către punga de legare a
antigenului, situată între lanţurile α şi β, şi in-
teracţionează cu arginina, situată la poziţia 76 a
lanţului α (Arg79α pentru HLA DR), care este,
de asemenea, direcţionată înspre punga de lega-
re a antigenului. Cei doi aminoacizi formează o
punte electrostatică ce traversează punga. Punga
de legare a antigenului reprezintă regiunea din
molecula HLA care fixează peptidele antigenice
(self sau non-self), pentru a le prezenta limfoci-
telor T citotoxice (CD8+), în cazul HLA de clasa
I, sau limfocitelor T helper (CD4+), dacă vorbim Figura 2. Punga de legare a antigenului
despre HLA de clasa a II-a. pentru molecula HLA de clasa a II-a
clasa I HLA-Cw, de clasa a II-a HLA-DP, pre- strat că alelele de clasa I INS-VNTR determină o
cum şi din unele gene non-HLA, de la nivelul transcriere scăzută a genei insulinei în timus, în
regiunii MHC. timpul dezvoltării intrauterine, ceea ce duce la
o exprimare scăzută a „proinsulinei” în timus în
1.3.1.2. Gena insulinei de pe cromozomul acea perioadă, astfel încât limfocitele T nu „înva-
11p15 ţă” să recunoască drept „self” această moleculă,
A doua regiune care a dovedit asociere cu ceea ce, ulterior, va favoriza apariţia autoimuni-
DZ tip 1 este regiunea genei insulinei, de pe cro- tăţii anti β celulare. Mai mult, alelele de clasa I
mozomul 11p15 (IDDM2). Este vorba de poli- se asociază cu o expresie pancreatică crescută a
morfisme de la nivelul minisatelitului genei insu- genei insulinei, astfel încât limfocitele T poten-
linei, corespunzând unei zone variabile (VNTR ţial autoreactive vor întâlni o cantitate mărită de
– Variable Number of Tandem Repeats), situate proinsulină la acest nivel, facilitându-se iniţierea
în regiunea 3’ faţă de promotorul genei insuli- reacţiei autoimune. Dimpotrivă, alelele de clasa
nei, şi care influenţează mecanismul de reglare a III-a INS-VNTR se asociază cu o expresie cres-
a transcripţiei genei insulinei. Regiunea INS- cută a proinsulinei în timus, cu scăderea riscului
VNTR este formată prin repetarea, de un număr de apariţie, în periferie, a unor clone de limfocite
variabil de ori, a secvenţei de 14-15 nucleotide T autoreactive la acest antigen.
A(C/T)AGGGGT(G/C)C(T)GGGG. În funcţie
de numărul de repetiţii, minisatelitul genei insu- 1.3.1.3. Alte variante diabetogene identifi-
linei poate prezenta trei clase de alele. Alelele de cate prin studiul genelor candidate
clasa I INS-VNTR constau din 26-63 repetiţii ale
● Gena CTLA-4 pe cromozomul 2q33
secvenţei descrise, mărimea medie fiind de circa
Molecula CTLA-4 (codificată şi drept
590 bp, în timp ce alelele de clasa a III-a constau
CD152) face parte din superfamilia imunoglo-
din 140-200 repetiţii ale secvenţei de nucleotide
bulinelor şi are multiple efecte imunomodulato-
descrisă şi au o lungime medie de 2200 bp. Ale-
rii. CTLA-4 este exprimată exclusiv pe suprafaţa
lele de clasa a II-a sunt foarte rare la caucazieni.
limfocitelor T activate şi se fixează pe aceiaşi
Studiile efectuate pe diferite populaţii au in-
receptori (CD80 şi CD86) ca şi molecula CD28,
dicat că alelele de clasa I INS-VNTR sunt asocia-
te cu risc crescut pentru DZ tip 1, în timp ce cele însă cu o afinitate mult mai mare. În timp ce
de clasa a III-a conferă protecţie. Efectul pro- molecula CD28 transmite un semnal co-stimu-
tector al alelelor de clasa a III-a este dominant. lator (alături de cel venit de la receptorii TCR)
Astfel, prezenţa alelelor de clasa a III-a conferă pentru activarea şi supravieţuirea limfocitelor T,
o protecţie de aproximativ 70% pentru apariţia molecula CTLA-4 furnizează semnale ce limi-
DZ tip 1 pe parcursul întregii vieţi, indiferent de tează proliferarea limfocitelor T şi imunitatea T
prezenţa sau absenţa unor molecule HLA diabe- celulară, favorizând apoptoza limfocitelor T prin
togene pe cromozomul 6. În plus, mai este aso- scăderea expresiei unor factori de creştere auto-
ciat cu DZ şi un polimorfism din interiorul genei crini şi paracrini. Şoarecii knock-out (KO) pen-
(-23HphI A/T), aflat în strâns linkage disequili- tru gena CTLA-4 prezintă boli limfoproliferative
brium cu alelele INS-VNTR. şi autoimune letale din cauza stimulării necon-
Mecanismul intervenţiei variantelor INS- trolate a receptorilor CD80/CD86.
VNTR în patogenia DZ tip 1 este reprezentat, Datele de până acum susţin asocierea unor
se pare, de efectul acestora asupra transcripţiei polimorfisme CTLA-4 (IDDM12) cu riscul de
genei insulinei la nivel pancreatic şi timic. Inte- DZ tip 1, acesta fiind al treilea locus identificat
resant este faptul demonstrat la sfârşitul anilor cu certitudine (după HLA şi gena insulinei). În
’90, şi anume că gena insulinei este exprimată plus, polimorfismele diabetogene ale CTLA-4
nu doar în celulele β pancreatice, ci şi în timus, sunt asociate şi cu alte boli autoimune, cum ar fi
tranzitor, în cursul perioadei embrio-fetale. Ex- tiroidita Hashimoto, boala Graves, boala Addi-
plicaţia ar consta în inducerea toleranţei imune son, boala celiacă şi lupusul eritematos, ceea ce
faţă de insulină şi proinsulină a limfocitelor T pledează pentru implicarea acestei gene în pato-
aflate în curs de maturare în timus. S-a demon- genia bolilor autoimune în general.
● Gena LYP/PTPN pe cromozomul 1p13 mele dovezi privind asocierea variantelor acestei
Această genă codifică o proteină cu acţiune gene cu riscul DZ tip 1 au fost furnizate în 2006,
tirozin fosfatazică, specifică celulelor limfoide, ea devenind a 6-a genă dovedită a se asocia bolii.
şi care a fost codificată drept LYP. Rolul ei este Studiile ulterioare au arătat că există mai multe
de a preveni activarea spontană a limfocitelor T, polimorfisme asociate DZ 1, alelele lor rare fiind
prin defosforilarea şi inactivarea tirozin-kinaze- protectoare, în timp ce alelele frecvente în popu-
lor limfocitare asociate cu receptorii TCR şi cu laţie (wild type) sunt asociate cu activitatea cres-
substratele acestora. Astfel, LYP este unul dintre cută a acestei proteine şi predispun la DZ tip 1.
cei mai puternici inhibitori ai activării limfocite- ● Alte gene pentru care există dovezi de
lor T, exercitând şi un important control negativ asociere cu riscul pentru DZ tip 1 (dar care nu au
asupra dezvoltării lor. fost confirmate în toate populaţiile) sunt repre-
Recent a fost descris un polimorfism sim- zentate de gena receptorului pentru vitamina D
plu al genei PTPN22, ce constă din substituţia (VDR pe cromozomul 2q12-14) şi gena ICAM-1
PTPN-1858 C/T, determinând modificarea ami- (Intercellular Adhesion Molecule-1 pe cromozo-
noacidică Arg620Trp la nivelul codonului 620. mul 19p13.2).
Acest polimorfism a fost dovedit ca fiind asociat
cu DZ tip 1 la toate populaţiile caucaziene (efect 1.3.2. Loci asociaţi DZ tip 1 identificaţi
mai slab la asiatici), alela 1858T determinând prin studii Genome Wide Linkage (GWL)
creşterea riscului de boală. Astfel, gena PTPN22 Studiile de scanare a întregului genom cu
a devenit ce-a de-a patra genă dovedită a fi aso- ajutorul microsateliţilor au identificat cel pu-
ciată cu DZ tip 1. Similar genei CTLA-4, gena ţin 18 regiuni cromozomiale (notate IDDM1,
PTPN22 a fost asociată riscului pentru diferite IDDM2, etc.) asociate cu DZ tip 1 la om (Tabe-
boli autoimune: tiroidite, boală Addison, poliar- lul 3). Majoritatea acestora nu au fost reconfir-
trită reumatoidă, lupus eritematos sistemic, boa- mate, iar genele candidate de susceptibilitate din
lă inflamatorie colonică, sindroame de autoimu- aceste regiuni cromozomiale nu au fost încă pre-
nitate poliglandulară multiplă (APS). cis identificate, mecanismul implicării lor în pa-
● Gena IL2RA/CD25 de pe cromozomul togenia bolii rămânând încă a fi dovedit.
10p15 Recent, Consorţiul pentru studiul geneticii
Gena IL2RA codifică subunitatea α a com- DZ tip 1 (T1DGC – Type 1 Diabetes Genetics
plexului receptorului pentru interleukina 2, pro- Consortium) a publicat rezultatele unui mare stu-
teină cunoscută şi drept CD25. Molecula CD25 diu de scanare a genomului, ce a inclus 2.496 de
este una dintre cele mai importante molecule familii multiplex DZ tip 1, din nouă regiuni geo-
imunoreglatorii, expresia acesteia pe limfocitele grafice. În acest studiu, IDDM1 (locusul HLA de
T reglatorii fiind esenţială pentru suprimarea ac- pe cromozomul 6p21.3) a fost singura regiune cu
tivităţii limfocitelor T citotoxice şi a răspunsurile dovezi semnificative de linkage (lod = 213.2). În
autoimune. Recent au apărut dovezi privind aso- plus, alte 4 regiuni au oferit indicii sugestive de
cierea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15 cu linkage cu DZ tip 1. Acestea sunt: (1) regiunea
DZ tip 1, astfel încât acesta ar fi cel de-al cincilea de pe cromozomul 2q (lod = 3.28), care include
locus indubitabil asociat cu DZ tip 1 la om (după locii IDDM7, IDDM12 şi IDDM13, (2) regiunea
HLA, INS-VNTR, CTLA-4 şi PTPN22). de pe cromozomul 11p15 (lod = 3.16), ce cuprin-
● Gena IFIH1 pe cromozomul 2q24.3 de gena insulinei, şi (3) încă două regiuni de pe
Gena IFIH1 (Interferon Induced with Heli- cromozomul 19. Toate celelalte regiuni descrise
case C domain 1), cunoscută şi drept Melanoma în Tabelul 3 nu au putut fi reconfirmate în studiul
Differentiation-Associated 5 (MDA-5) sau Heli- T1DGC.
card, codifică o proteină ce recunoaşte ARN-ul
picornavirusurilor şi mediază activarea siste- 1.3.3. Loci asociaţi DZ tip 1 identificaţi
mului imun. Rolul presupus al acestei proteine prin studii Genome Wide Association
este de a identifica celulele infectate viral şi de a Studiile de tip Genome Wide Linkage Map-
induce răspunsuri imune împotriva acestora. Pri- ping, folosite tradiţional pentru identificarea va-
Tabelul 3. Principalii loci asociaţi cu DZ tip 1 la riantelor genice predispozante sau protectoare,
om, identificaţi prin Studii „Genome Wide Linkage” au avut un mare succes pentru identificarea gene-
lor implicate în afecţiunile monogenice care au o
Genă candidată/ transmitere mendeliană simplă. Cu toate acestea,
Locus Cromozom
Marker
în cazul bolilor poligenice cu transmitere com-
HLA DRB1,
IDDM1 6p21 plexă (cum este şi DZ tip 1) succesul studiilor
DQB1, DQA1
GWL a fost doar moderat. Explicaţia rezultă
IDDM2 11p15.5 Ins-VNTR
din faptul că, pentru identificarea unor variante
IDDM3 15q26 IGF1R genice rare în populaţia generală şi cu un efect
FGF3 doar minor asupra riscului de boală, erau nece-
LRP5 sare loturi de studiu de peste 4000-5000 familii
IDDM4 11q13 ZFM1, FADD
C11orf23, multiplex cu DZ tip 1 şi resurse de genotipare şi
C11orf24 bază de calcul statistic peste limitele tehnologiei
IDDM5 6q25 ESR1, SOD2 din anii ’80-’90. Aceasta reprezintă, de altfel, şi
explicaţia adevăratei explozii, din ultimul timp,
JK, ZNF236,
IDDM6 18q12-q22
BCL2 a metodelor de scanare a genomului, de tip Ge-
IL1; HOXD8; NE- nome Wide Association (GWA).
IDDM7 2q31-q33 Studiile GWA constau practic în genotipa-
UROD1; IGRP
IDDM8 6q27 IGF2R rea a mii sau zeci de mii de polimorfisme simple
(SNPs), distribuite uniform pe suprafaţa între-
IDDM9 3q13-q21-q25 CD80, CD86 gului genom, pe loturi foarte mari de tip cazuri/
D10S191, control (incluzând mii sau chiar zeci de mii de
IDDM10 10p11-q11 D10S193; subiecţi). Diferenţa, în ceea ce priveşte frecven-
D10S565 ţa unui marker între cele două loturi, va indica
IDDM11 14q24.3-q31 D14S67 rolul genei respective în patogenia bolii. Avân-
CTLA-4, CD28, tul acestor metode a fost posibil datorită progre-
IDDM12 2q33 selor recente din domeniul geneticii, incluzând
ICOS
IA2, IGFBP, publicarea rezultatelor proiectului HapMap (care
IDDM13 2q34
NRAMP1 a identificat şi localizat majoritatea celor 11 mi-
IDDM14 - - lioane de SNP-uri din genomul uman), dezvolta-
rea unor metode automatizate ce permit genoti-
IDDM15 6q21 D6S283; D6S1580 parea a mii de markeri într-un interval de câteva
D14S542, ore, dezvoltarea puterii de calcul statistic prin
IDDM16 14q32.3 D14S292-
D14S293 platforme software moderne şi, nu în ultimul
D10S554; rând, realizarea unor colecţii de probe ADN de
IDDM17 10q25 D10S1750; la zeci de mii de pacienţi şi subiecţi de control,
D10S1773
IDDM18 5q33-q34 IL12B Legendă: IGF1R – Insulin like Growth Factor 1 Re-
ceptor; FGF3 – Fibroblast Growth Factor 3; LRP5 -
- 7p13 GCK Low-density lipoprotein Receptor related Protein 5;
FADD - Fas-Associated Death Domain protein; ZFM1
- 12q14-q15 IFNG - Zinc Finger Protein 162; ESR1 – Estrogen type 1
Receptor; SOD2 – Superoxide Dismutase 2; ZNF236
- Xp13-p11 DXS1068 - Zn dependent DNA binding protein 236; BCL2 - B
Cell Lymphoma-2; IL1 – Interleukin 1; IGRP - Islet-
- 1q42 D1S1617 specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-re-
lated protein; IGF2R - Insulin like Growth Factor 2
Receptor; CTLA-4 – Cytotoxic T Lymphocyte associ-
- 12q12 VDR
ated Antigen 4; IGFBP – IGF Binding Protein; IFNG
– Interferon Gamma; VDR – Vitamin D Receptor;
- 19p13 ICAM-1 ICAM1 – Intercellular Adhesion Molecule 1
prin eforturi de colaborare ce implică de regulă a genomului cu ajutorul polimorfismelor simple

consorţii internaţionale. (GWA), efectuate în ultimii 2-3 ani, au identifi-
În cazul DZ tip 1, studiile GWA publicate în cat multe alte variante genice asociate DZ tip 1.
ultimii 3-4 ani, au crescut numărul genelor dove- Acestea au furnizat informaţii deosebit de valo-
dit a fi asociate cu DZ tip 1, de la cele 5 (identifi- roase privind diferite proteine şi căi patogenice
cate mai de mult prin metoda genelor candidate), implicate în apariţia acestei boli.
la 18. Redăm în Tabelul 4 cele mai importante
gene identificate prin metoda GWA.
În concluzie, DZ tip 1 este o afecţiune com- Bibliografie selectivă
plexă, poligenică, cu multiple variante genice
diabetogene şi protectoare, ce interacţionează, 1. Barratt BJ, Payne F, Lowe CE, et al. Remapping
între ele şi cu diferiţi alţi factori de mediu, în the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes.
generarea riscului global pentru boală. Studii- Diabetes 2004; 53: 1884-1889.
le genelor candidate, efectuate în ultimii 30 de 2. Barrett JC, Clayton DG, Concannon P, et al. Ge-
ani, au identificat 6 gene sigur asociate cu DZ nome-wide association study and meta-analysis
tip 1, şi anume genele HLA, gena insulinei (INS), find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes.
Nat Genet 2009; 41: 703-707.
gena CTLA-4, gena PTPN22, gena IL2RA/CD25
3. Concannon P, Onengut-Gumuscu S, Todd JA, et
şi gena IFIH1. În aceeaşi perioadă de timp, stu- al. A human type 1 diabetes susceptibility locus
diile de scanare a genomului, cu ajutorul micro- maps to chromosome 21q22.3. Diabetes 2008;
sateliţilor (GWL), au identificat peste 18 regiuni 57: 2858-2861.
cromozomiale aparent asociate cu DZ tip 1. Din 4. Cucca F, Lampis R, Congia M, et al. A correla-
păcate, însă, numai câteva dintre aceste regiuni tion between the relative predisposition of MHC
au fost confirmate. În sfârşit, studiile de scanare class II alleles to type 1 diabetes and the struc-
ture of their proteins. Hum Mol Genet 2001; 10:
Tabelul 4. Principalii loci asociaţi cu DZ tip 1 la om 2025-2037.
identificaţi prin Studii „Genome Wide Association” 5. Cucca F, Guja C. Genetic factors in the etiolo-
gy of autoimmune type 1 diabetes. In: Cheţa D
Cromozom Genă candidată/Marker (ed). Genetics of diabetes. The Truth Unveiled.
1p13 PTPN22 Ed Acad Rom, Bucureşti & S. Karger AG, Basel,
2q24.3 IFIH1 2010, 31-130.
2q33 CTLA-4/ICOS 6. Guja C. Factori genetici implicaţi în etiopatoge-
4q27 IL2, IL21 nia diabetului zaharat de tip 1. Editura Academi-
6p21 HLA DRB1, DQB1, DQA1 ei Române, Bucureşti, 2006.
10p15 IL2RA/CD25 7. Hakonarson H, Grant SF, Bradfield JP, et al.
11p15.5 Ins-VNTR A genome-wide association study identifies
12q13 ERBB3 KIAA0350 as a type 1 diabetes gene. Nature
12q24 SH2B3/LNK, TRAFD1, PTPN11 2007, 448: 591-594.
8. Nerup J, Platz P, Anderson OO, et al. HLA an-
16p13 KIAA0350, DEX1
tigens and diabetes mellitus. Lancet 1974, 2:
18p11 PTPN2
864-866.
18q22 CD226 9. Nistico L, Buzzetti R, Pritchard LE, et al. The
21q22.3 UBASH3A CTLA-4 gene region of chromosome 2q33 is lin-
Legendă: ERBB3 - Receptor tyrosine-protein kina- ked to and associated with type 1 diabetes. Hum
se erbB-3 precursor; SH2B3/LNK - SH2B adaptor Mol Genet 1996; 5: 1073-1080.
protein 3), TRAFD1 - TRAF-type zinc finger domain 10. Olmos P, A’Hern R, Heaton DA, et al. The signifi-
containing 1; PTPN11- protein tyrosine phosphatase, cance of the concordance rate for type 1 (insulin-
non-receptor type 11; KIAA0350 - C-type lectin do- dependent) diabetes in identical twins. Diabeto-
main family 16, member A; DEX1 - dexamethasone- logia 1988; 31: 747-750.
induced transcript 1; PTPN2 - protein tyrosine pho- 11. Pociot F, McDermott MF. Genetics of type 1 dia-
sphatase, non-receptor type 2; UBASH3A - Ubiquitin betes mellitus. Genes and Immunity 2002; 3:
Associated and SH3 domain containing A. 235-249.
12. Redondo MJ, Eisenbarth GS. Genetic control of 17. Todd JA. A protective role of the environment
autoimmunity in type 1 diabetes and associated in the development of type 1 diabetes? Diabetic
disorders. Diabetologia 2002; 45: 605-622. Med 1991; 8: 906-910.
13. Risch N. Assessing the role of HLA-linked and 18. Todd JA, Walker NM, Cooper JD, et al. Robust
unlinked determinants of disease. Am J Hum Ge- associations of four new chromosome regions
net 1987; 40: 1-14. from genome-wide analyses of type 1 diabetes.
14. Smyth D, Cooper JD, Collins JE, et al. Replica- Nat Genet 2007; 39: 857-864.
tion of an association between the lymphoid tyro- 19. Ueda H, Howson JM, Esposito L, et al. Associa-
sine phosphotase locus (LYP/PTPN22) with type tion of the T-cell regulatory gene CTLA4 with
1 diabetes, and evidence for its role as a general susceptibility to autoimmune disease. Nature
autoimmunity locus. Diabetes 2004; 53: 3020- 2003; 423: 506-511.
3023. 20. Vella A, Cooper JD, Lowe CE, et al. Localisation
15. Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, et al. A genome- of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 re-
wide association study of nonsynonymous SNPs gion using tag single nucleotide polymorphisms.
identifies a type 1 diabetes locus in the interfe- Am J Hum Genet 2005; 76: 773-779.
ron-induced helicase (IFIH1) region. Nat Genet 21. Wellcome Trust Case Control Consortium. Geno-
2006; 38: 617-619. me-wide association study of 14,000 cases of se-
16. Todd JA, Bell JI, McDevitt HO. HLA-DQβ gene ven common diseases and 3,000 shared controls.
contributes to susceptibility and resistance to in- Nature 2007; 447: 661-678.
sulin-dependent diabetes mellitus. Nature 1987;
329: 599-604.
2. Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1
Adrian Vlad
2.1. Sistemul imun şi etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

2.2. Autoantigenele
2.3. Autoanticorpii
2.4. Autoimunitatea celulară şi diabetul zaharat tip 1
2.5. Elementele efectoare în diabetul zaharat tip 1
2.1. Sistemul imun şi etiopatogenia vă a procentului celulelor T CD4+CD25+ şi, mai

diabetului zaharat tip 1 ales, perturbarea funcţiei lor, reducerea sensibi-
Rolul autoimunităţii în declanşarea diabetu- lităţii la teofilină a limfocitelor din sângele pe-
lui zaharat (DZ) tip 1 este susţinut de o serie de riferic, scăderea intensităţii răspunsului limfo-
argumente: citar autolog, deficite ale activităţii celulelor T
a. Clinice. DZ tip 1 se asociază frecvent cu supresoare după pre-incubare cu concavalină A,
boli autoimune cunoscute, ca afecţiuni ale tiroi- maturare şi funcţionare deficitară a CPA, scă-
dei (boala Graves-Basedow, mixedemul, tiroidita derea procentului celulelor T CD4+, reducerea
Hashimoto), boala Addison, anemia pernicioasă, sprijinului limfocitelor T pentru producţia de
boala celiacă, vitiligo, şi este o componentă a po- imunoglobuline de către limfocitele B, creşterea
liendocrinopatiei autoimune tip 1 şi 2. activităţii limfocitelor Th1 în detrimentul Th2 şi
b. Histopatologice. Analiza specimenelor TH3 şi producţia aberantă de prostaglandine ca
bioptice post-mortem, prelevate de la pacienţi cu semn al activării monocitare. Toate acestea su-
DZ tip 1 recent diagnosticat, precum şi biopsiile gerează că susceptibilitatea pentru DZ tip 1 este
pancreatice laparoscopice, efectuate la pacienţi asociată cu o funcţionare deficitară a sistemului
cu DZ tip 1 la debut, au arătat prezenţa precoce imun, care împiedică menţinerea toleranţei faţă
a unui infiltrat caracteristic, insulita, alcătuit din de celulele β insulare.
macrofage şi limfocite T CD4+ şi CD8+, având f. Modificări ale imunităţii umorale. Deşi
aspectul caracteristic al hipersensibilităţii întâr- debutul clinic al DZ tip 1 se realizează de obicei
ziate, mediată celular. brusc, chiar brutal, urmărirea prospectivă a su-
c. Experimentale, reprezentate de: biecţilor aflaţi la risc crescut de DZ tip 1 a arătat
● DZ apărut la animalele de experienţă, in- existenţa unei perioade asimptomatice, cu durată
sulita fiind prezentă în toate cazurile; de luni sau chiar ani de zile, caracterizată prin
● transmiterea DZ tip 1 la animale de expe- prezenţa AAP. Aceştia reprezintă markeri ai in-
rienţă prin intermediul limfocitelor T; sulitei, sunt prezenţi la debutul îmbolnăvirii în
● scăderea necesarului de insulină la indi- procente variabile, iar titrul lor scade progresiv
vizi cu DZ tip 1 recent diagnosticat, care au pri- după diagnostic.
mit tratament de imunosupresie a limfocitelor T; Prin urmare, există numeroase argumente
● transmiterea accidentală a DZ la om prin care vin să sprijine etiologia imună a DZ tip 1.
transplantul de măduvă osoasă. Deşi în serul pacienţilor se depistează, frecvent,
d. Genetic, reprezentat de asocierea DZ tip 1 anticorpi orientaţi împotriva diverselor antige-
cu anumite haplotipuri HLA, ştiut fiind că aceste ne β-celulare, se consideră că distrucţia insulară
gene sunt implicate în răspunsul imun. este cauzată de limfocitele T, iar anticorpii sunt
e. Perturbări ale imunităţii celulare, repre- doar un marker al procesului imun mediat de
zentate de deficienţe ale activităţii limfocitelor limfocitele T, ei neavând rol patogenic. Această
NK circulante şi T CD8+, creşterea semnificati- afirmaţie se bazează pe următoarele dovezi:
160 • Adrian Vlad
● producerea experimentală a DZ tip 1 la monului reprezintă metode de prevenire a DZ la

animale de experienţă prin injectarea de limfo- şoarecii NOD, prin inducerea toleranţei imune.
cite T; Pe de altă parte, însă, insulina este o prote-
● injectarea şoarecilor imunodeprimaţi cu ină care circulă prin întreg corpul, inclusiv prin
celule mononucleare provenite de la pacienţi cu timus, unde induce toleranţă a sistemului imun
DZ tip 1, pozitivi pentru anticorpi anti-celulă la prezenţa ei. De aceea se consideră că transfor-
insulară pancreatică (ICA), nu determină îmbol- marea insulinei într-un autoantigen este posibilă
năvirea animalelor, deşi limfocitele B transferate doar în condiţii de funcţionare defectuoasă a me-
continuă să secrete ICA; prin urmare, anticorpii canismelor imunoreglatoare.
singuri nu sunt suficienţi pentru producerea DZ;
● recidiva DZ după transplantul de pancreas, 2.2.2. Decarboxilaza acidului glutamic
insulita, cu aspect de reacţie imună de tip întâr- GAD a fost descrisă în anul 1982 de către
ziat, fiind evidenţiată în toate cazurile; Baekkeskov şi caracterizată ca o proteină de
● agenţii imunosupresori, cum sunt ci- 64 kDa. Ulterior s-a dovedit că ea are funcţie en-
closporina şi azatioprina, care acţionează pre- zimatică. Este localizată în toate celulele insulare
dominant la nivelul limfocitelor T, încetinesc umane, în special în cele β, dar şi într-o serie de
progresia procesului autoimun şi distrucţia β-ce- ţesuturi neuroendocrine, în sistemul nervos cen-
lulară la pacienţi cu DZ tip 1 recent şi la animale tral, unde este responsabilă de sinteza acidului
de experienţă. gama-aminobutiric (GABA), în testicule, ovare,
glanda suprarenală, hipofiză, tiroidă şi rinichi.
2.2. Autoantigenele
Au fost identificate două gene pentru GAD,
Numeroase cercetări experimentale au ur-
ele având secvenţe de aminoacizi identice în
mărit identificarea antigenului pancreatic „ţin-
proporţie de 65%: GAD 1, situată pe cromozo-
tă” al procesului autoimun. În acest sens au fost
mul 2, care prin translaţie generează antigenul
folosite diverse preparate insulare, care au de-
GAD-67, şi GAD 2, situată pe cromozomul 10,
clanşat proliferarea limfocitelor T. Nici un expe-
responsabilă de sinteza GAD-65.
riment nu a reuşit, însă, să precizeze antigenul
GAD-65 se găseşte, predominant, în celule-
care declanşează autoimunitatea şi tipul exact al
le β pancreatice şi este izomerul important pen-
răspunsului T celular. Cele mai frecvente autoan-
tru DZ tip 1. GAD-67, aflată, mai ales, în ence-
tigene incriminate sunt insulina, GAD, ICA-512
fal, pare a avea rol nesemnificativ, localizat în
(IA-2), ICA-512β (IA-2β), transportorul de zinc
specific insulelor (ZnT8) şi altele. etiopatogenie.
O parte a secvenţei de aminoacizi comună
2.2.1. Insulina pentru ambele forme de GAD este întâlnită şi la
Argumente în favoarea rolului insulinei ca proteina P2-C (PEVKEK) a virusului Coxsackie
autoantigen sunt: B4, această similitudine oferind o explicaţie pen-
● 95% dintre clonele de limfocite T CD4+ tru rolul virusului în etiopatogenia DZ tip 1.
izolate din insulele şoarecilor NOD sunt activate Următoarele două argumente vin în spriji-
de insulină, mai precis de peptidul B2 (secvenţa nul rolului GAD-65 ca autoantigen:
9-23 de aminoacizi a lanţului B al insulinei); ● cercetări efectuate pe şoarecii NOD ara-
● o specie transgenică (în ceea ce priveşte tă prezenţa răspunsului imun umoral şi celular
proinsulina) de şoareci NOD este protejată îm- orientat împotriva GAD, care precedă pe cel îm-
potriva DZ şi a insulitei; potriva altor antigene şi apare concomitent cu
● polimorfismul genei insulinei se asociază insulita;
cu riscul DZ tip 1; ● injectarea precoce, la aceste animale, a
● injectarea în doză unică a peptidului B2, GAD previne atât DZ, cât şi răspunsul ulterior
a lanţului B al insulinei sau a insulginei în tota- al limfocitelor T la alte antigene, prin inducerea
litate, precum şi administrarea intranazală a hor- toleranţei imune.
Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1 • 161
2.2.3. ICA-512 (IA-2) În schimb, AAP pot servi ca markeri (mar-

Prin proteoliza triptică parţială a antigenului tori) valoroşi ai procesului de distrucţie β-celula-
de 64 de kDa sunt generate fragmente de 50, 40 ră. Majoritatea indivizilor care fac DZ tip 1 sunt
şi, respectiv, 37 de kDa. Antigenul de 40 de kDa pozitivi pentru unul sau mai mulţi AAP la debu-
a fost identificat ca fiind o proteină tirozin-fosfatul bolii sau înainte de îmbolnăvire. Unii subiecţi
tază-like, denumită şi IA-2 sau ICA-512. devin negativi în perioada prediabetică, fără să
dezvolte boala, acest lucru putând să însemne
2.2.4. ICA-512β (IA-2 β, fogrina, IAR) o insulită tranzitorie sau un răspuns imunolo-
Fragmentul triptic de 37 de kDa al GAD gic nespecific asociat unor infecţii (de exemplu,
este cunoscut în prezent ca antigenul insular urliană).
ICA-512β, denumit şi IA-2β, fogrină (fosfatază
a granulelor insulinomului de şobolan) sau IAR. 2.3.1. Anticorpii anti-celulă insulară
Este exprimat nu numai în pancreas, ci şi în glan- pancreatică
da hipofiză. Încă din anul 1974 se ştie că, dacă serul pa-
cienţilor cu poliendocrinopatie şi DZ tip 1 este
2.2.5. Transportorul de zinc specific pus în contact cu secţiuni de pancreas şi apoi cu
insulelor anticorpi fluorescenţi anti-IgG, secţiunile devin
ZnT8 a fost descris ca autoantigen relativ fluorescente. Prin urmare, serul pacienţilor con-
recent. El aparţine familiei mari a transportorilor ţine anticorpi din clasa IgG, care reacţionează cu
de zinc, fiind componentă a membranei granule- antigene pancreatice. Aceştia au fost denumiţi
lor de insulină din celula β. Există două variante
ICA.
ale antigenului, una conţinând triptofan şi cealal-
În raport cu celulele lor „ţintă”, ICA se sub-
tă arginină în poziţia 325 a moleculei.
divid în „restrictivi” sau „selectivi”, ce afectea-
ză predominant celulele β, şi „nerestrictivi” sau
2.2.6. Alte antigene
„neselectivi”, orientaţi împotriva tuturor celule-
Alte antigene, mai puţin studiate, sunt re-
lor insulare. Evidenţierea acestora din urmă se
prezentate de ICA-69, carboxipeptidaza H
asociază cu un risc mai mare de apariţie a DZ tip
(CPH), GLIMA38, GM2-1, ICA-12, gangliozi-
1, în comparaţie cu a celor dintâi.
dele, chimotripsinogenul, transportorul glucozei
GLUT-2, CD38, fragmentul triptic de 50 kDa al Deşi existenţa anticorpilor a fost descrisă
GAD-65, receptorul insulinic, proteina şocului cu peste 30 de ani în urmă, antigenele împotriva
termic (HSP), proinsulina, preproinsulina etc. cărora sunt îndreptaţi nu sunt cunoscute în tota-
litate. La pozitivitatea ICA contribuie GAD-65,
2.3. Autoanticorpii ICA-512 (IA-2), gangliozidele şi alte antigene
Deşi în serul pacienţilor cu DZ tip 1 au fost necunoscute încă.
identificaţi mulţi anticorpi circulanţi, despre nici ICA se întâlnesc la 69-90% dintre cazurile
unul nu se poate spune cu exactitate cât este de de DZ tip 1 nou-diagnosticat, nivelul lor seric
important din punct de vedere patogenic. scăzând în timp o dată cu distrugerea celulelor β,
AAP pot contribui la procesul autoimun în astfel încât, după 10 ani de evoluţie, doar 5-10%
mai multe moduri, cum sunt activarea comple- dintre cazuri mai au acest marker în ser. Un titru
mentului, opsonizarea şi favorizarea preluării mare prezice o pierdere rapidă a funcţiei β-celu-
antigenului de către CPA. Recent a fost publicat lare. Prezenţa lor este decelată în medie la 3%
un caz despre apariţia DZ tip 1 la un individ cu dintre rudele de gradul I ale pacienţilor cu DZ
deficienţă severă ereditară a limfocitelor B, ceea tip 1 şi la 0,2-0,4% dintre subiecţii proveniţi din
ce arată clar că nici limfocitele B şi nici anticor- populaţia generală. Majoritatea cazurilor viitoare
pii nu sunt esenţiali în etiopatogenia DZ tip 1. de DZ tip 1 provin din subgrupul rudelor ICA+,
Aceste date sunt în concordanţă cu altele mai riscul de îmbolnăvire fiind de aproximativ 25%
vechi, care au demonstrat ineficienţa plasmafe- dacă subiectul în cauză are vârstă mai mare de
rezei în tratamentul DZ tip 1 la copil. 5 ani. Riscul creşte semnificativ la vârste mai
162 • Adrian Vlad
mici sau genotip de risc mare (cum sunt hetero- Trebuie spus că metodologia actuală de de-
zigoţii DR3/4). terminare nu poate separa IAA spontani de cei
La pacienţii cu diagnostic clinic de DZ induşi de insulinoterapie şi, în consecinţă, isto-
tip 2, ICA sunt identificaţi într-o proporţie varia- ria lor naturală în evoluţia DZ tip 1 nu a putut fi
bilă, care se situează în jurul valorii de 10%, fiind investigată.
de 21% la grupa de vârstă 25-34 ani şi de doar IAA au fost găsiţi şi în serul pacienţilor cu
4% la grupul de vârstă 55-65 ani. Prezenţa lor alte afecţiuni, fără ca semnificaţia lor să fie cu-
prezice eşecul precoce al tratamentului cu sul- noscută în aceste cazuri: boală Graves-Basedow,
fonilureice şi necesitatea insulinoterapiei, aceste tiroidită Hashimoto, boală Addison, hepatită cro-
cazuri putând fi de fapt DZ tip 1 cu evoluţie lentă nică, anemie Biermer, lupus eritematos sistemic
(aşa-numitul LADA). şi poliartrită reumatoidă.
Din cauza numeroaselor antigene implica- Metodele de laborator preferate pentru
te în reacţia ICA, precum şi a variabilităţii între determinarea lor sunt cele radio-imunologice
ţesuturile pancreatice utilizate, testul ICA nu a (RIA), acurateţea lor fiind superioară tehnicilor
putut fi standardizat multă vreme. După nume- imuno-enzimatice (ELISA).
roase discuţii, s-a convenit ca rezultatele să fie
exprimate în unităţi Juvenile Diabetes Foun- 2.3.3. Anticorpii anti-decarboxilază a aci-
dation (uJDF), valorile normale fiind <4 uJDF. dului glutamic
Laboratoarelor care determină ICA li s-a pus la GADA au fost detectaţi pentru prima dată la
dispoziţie un ser de referinţă având un titru ICA pacienţii cu o boală neurologică rară, numită sin-
de 80 uJDF, iar diluţiile acestuia sunt comparate dromul bărbatului rigid („stiff-man” syndrome),
cu serul de analizat. caracterizată prin alterarea neurotransmiterii prin
Testarea ICA este dificilă, presupunând dis- GABA. În anul 1982, în serul pacienţilor cu DZ
ponibilitatea unor secţiuni de pancreas. Deşi ea tip 1 au fost identificaţi anticorpi împotriva unei
a fost considerată mult timp „standardul de aur” proteine insulare de 64 de kDa, care s-au dovedit
al screeningului în diabetul preclinic, la concen- a fi de fapt GADA.
traţii „de graniţă” ale anticorpilor, reproductibi- Aceşti anticorpi sunt prezenţi la 52-82%
litatea testelor pentru ICA este mică. Din aceste dintre caucazienii cu DZ tip 1 în momentul diag-
motive, acum se preferă determinarea AAP aşa- nosticului. Spre deosebire de ICA, pozitivitatea
zis „biochimici”, în mod special a anticorpilor lor este constantă pe parcursul evoluţiei bolii,
anti-insulinici (IAA), anti-decarboxilază a aci- astfel, încât, şi după 10 ani de urmărire, pacienţii
dului glutamic (GADA), anti-IA-2 (IA-2A) şi continuă să aibă aceşti anticorpi în ser.
anti-ZnT8 (ZnT8A). De asemenea, la un procent important
(70-90%) al subiecţilor la risc pentru DZ tip 1,
2.3.2. Anticorpii anti-insulinici s-a depistat prezenţa GADA chiar cu 10 ani
Ei sunt definiţi ca anticorpi ce leagă insu- înainte de diagnosticarea bolii, aceşti anticorpi
lina la indivizi care nu sunt insulinotrataţi. Au nepărând să înregistreze fluctuaţii. Rudele de
fost descrişi pentru prima dată în anul 1963 şi, în gradul I prezintă GADA în proporţie de 3-9%,
funcţie de autor, au fost găsiţi prezenţi la 18-69% iar populaţia generală 0-3%.
dintre pacienţii nou-diagnosticaţi cu DZ tip 1. La fel ca în cazul ICA, prezenţa GADA la
Pe lângă cazurile de DZ tip 1 recent diag- pacienţii cu diagnostic clinic de DZ tip 2 prezice
nosticat, IAA au fost evidenţiaţi şi la subiecţi necesitatea tratamentului insulinic. Datorită per-
prediabetici, corelându-se cu rata de distrucţie a sistenţei lor mai îndelungate în ser, GADA sunt
celulelor β. Probabilitatea apariţiei DZ în inter- pozitivi mai frecvent decât ICA la pacienţii cu
val de 5 ani la persoane aflate la risc genetic, po- LADA. De aceea, determinarea lor în locul ICA
zitive doar pentru IAA, este mică, dar ea creşte creşte probabilitatea identificării cazurilor de
la 50-70% dacă subiectul este pozitiv atât pentru LADA printre pacienţii cu diagnostic fenotipic
IAA, cât şi pentru ICA. de DZ tip 2.
Titrurile cele mai mari ale GADA nu se în- anti-CPH, anti-chimotripsinogen, anti-albumină
registrează în DZ tip 1, ci în sindromul bărbatu- serică bovină, anti-GLUT-2 şi anti-HSP.
lui rigid şi în poliendocrinopatia autoimună. După prezentarea acestor informaţii des-
Dintre testele folosite pentru determinarea pre markerii autoimunităţii în DZ tip 1, trebuie
GADA, cele mai sensibile şi mai specifice sunt lămurite trei aspecte: momentul iniţierii auto-
cele radio-imunologice. imunităţii β-celulare, succesiunea de apariţie a
AAP, antigenul ţintă. Referitor la primul aspect,
2.3.4. Anticorpii anti-IA-2 şi anti-IA-2β studiile desfăşurate în rândul rudelor de gradul
Aceşti doi AAP sunt în bună măsură super- I ale probanzilor cu DZ tip 1 au adus mărturii
pozabili, dar au fost raportate şi cazuri când ei în sprijinul observaţiei că autoimunitatea β-ce-
apar independent unul de celălalt. lulară există cu mult timp înaintea debutului hi-
IA-2A apar mai frecvent decât IA-2βA la perglicemiei patente, chiar dacă datele nu sunt
pacienţii cu DZ tip 1, proporţia pacienţilor nou- întru totul concordante. Definirea succesiunii de
diagnosticaţi, care au în ser aceşti anticorpi, fiind apariţie a AAP este de mare interes, deoarece
între 32 şi 75%, chiar mai mare la vârste tinere. autoantigenul împotriva căruia se produc primii
În ordine cronologică, ei sunt ultimii dintre autoanticorpi este, probabil, cel implicat în iniţierea
anticorpii „biochimici” care se pozitivează; prin autoimunităţii β-celulare. AAP ce se produc ul-
urmare, prezenţa lor semnifică un risc de apariţie terior – autoanticorpi secundari – sunt de impor-
a DZ tip 1 în viitorul apropiat. Aceşti AAP au tanţă mai redusă, deşi constituie markeri utili în
putut fi detectaţi şi la cazuri ICA+/GADA– şi, aprecierea riscului de dezvoltare a DZ tip 1. O
de aceea, pot fi consideraţi markeri independenţi serie de studii longitudinale, ce urmăresc ordinea
ai bolii. apariţiei AAP la rudele de gradul I ale pacienţilor
La rude de gradul I s-a semnalat prezenţa cu DZ tip 1, arată că primii se pozitivează IAA.
IA-2A în 1,5-5,3% dintre cazuri, iar în populaţia Majoritatea autorilor sunt de părere că ulterior
generală în 0-3%. apar GADA şi ICA şi, aşa cum am mai spus, ul-
Testele preferate pentru determinarea lor timii sunt IA-2A. Dat fiind că IAA sunt primii
sunt cele radio-imunologice. anticorpi în ordine cronologică, antigenul iniţi-
ator este probabil insulina, fără a putea exclude
2.3.5. Anticorpii anti-transportor al zincu- GAD-65 sau alt antigen neidentificat.
lui specific insulelor
ZnT8A sunt prezenţi în majoritatea cazuri- 2.4. Autoimunitatea celulară şi DZ tip 1
lor de DZ tip 1. Cei mai mulţi pacienţi au anti- DZ tip 1 este rezultatul distrugerii celulelor
corpi ce recunosc ambele variante ale antigenu- β insulare printr-un mecanism autoimun mediat
lui, dar există şi situaţii în care sunt prezenţi doar de limfocitele T, argumentele fiind cele prezen-
anticorpi orientaţi împotriva uneia dintre ele. tate anterior.
Determinarea ZnT8A se face pentru stabilirea După cum am mai menţionat, la pacienţii cu
tipului de DZ, atunci când ceilalţi anticorpi „bio- DZ tip 1 există numeroase perturbări ale imuni-
chimici” sunt absenţi. La populaţia aflată la risc tăţii celulare. Dintre acestea, o menţiune aparte
pentru apariţia DZ tip 1, determinarea ZnT8A se merită subpopulaţiile limfocitelor Th.
face în cazul pozitivităţii numai a unui singur an- Studiile experimentale efectuate pe şoare-
ticorp. În aceste cazuri, pozitivitatea ZnT8 creşte cii NOD sugerează faptul că, la pacienţii cu DZ
mult probabilitatea progresiunii către DZ. tip 1, există o predominanţă a limfocitelor Th1 în
raport cu Th2 şi TH3. La fel ca la animalele de
2.3.6. Alţi anticorpi experienţă, şi în serul oamenilor cu DZ tip 1 s-au
Pe lângă AAP mai sus menţionaţi, care au constatat concentraţii crescute ale TNFα şi IFNγ,
fost îndelung studiaţi, au mai fost descrişi şi al- iar în celulele mononucleare din sângele perife-
ţii. Importanţa lor pentru predicţia îmbolnăvirii ric al subiecţilor cu DZ tip 1 se înregistrează o
este, însă, mult mai mică. Aceştia sunt anticorpii sinteză crescută de TNFα şi interleukină (IL) 1
164 • Adrian Vlad
şi scăzută de IL-4, ceea ce arată o activitate mai Th1. Acestea vor produce citokinele lor carac-
intensă a subsetului 1 al limfocitelor Th. teristice: IFNγ şi IL-2. IFNγ exercită mai multe
Se pare că factorul genetic are un rol im- acţiuni: inhibă limfocitele Th2 şi, prin urmare,
portant în existenţa unui anume profil citokinic, scade producţia lor de citokine (IL-4 şi IL-10),
acesta determinând, la rândul său, susceptibilita- activează macrofagele şi activează limfocitele T
tea pentru sau rezistenţa faţă de DZ tip 1. citotoxice (CD4+ şi CD8+). IL-2, la rândul său,
Se ştie că DZ nu apare la toţi oamenii care activează limfocitele T citotoxice.
prezintă în ser anticorpi specifici pancreatici, Limfocitele T CD8+ (dar şi cele CD4+) de-
ceea ce înseamnă că insulita per se nu duce au- termină o distrucţie β-celulară antigen-specifică,
tomat la distrucţie β-celulară. Această constata- directă, prin recunoaşterea complexului antigen
re este concordantă cu aceea făcută la şoarecii – moleculă HLA de clasa I de pe suprafaţa celu-
NOD, care, deşi prezintă toţi insulită, dezvoltă lelor β insulare. Acest lucru presupune un con-
DZ doar într-un procent relativ mic. Au apărut tact direct dintre receptorul limfocitelor T CD8+
astfel termenii de „autoimunitate benignă” şi şi complexul antigen – moleculă HLA de clasa I.
„autoimunitate malignă”. Ipoteza avansată pen- Interacţiunea activează limfocitele T CD8+, care
tru explicarea acestui fenomen este aceea că, la devin citotoxice prin două mecanisme:
un moment dat al evoluţiei insulitei, se produce o ● interacţiunea dintre ligandul Fas (FasL)
perturbare a activităţii limfocitelor T, prin func- de pe limfocitul T CD8+ şi receptorul Fas al celu-
ţionarea defectuoasă a limfocitelor T reglatoare, lei β. Această interacţiune Fas-FasL se constituie
ceea ce duce la iniţierea distrucţiei β-celulare şi în cel mai important trigger al apoptozei celu-
la apariţia DZ tip 1. lei β. Apoptoza reprezintă principalul mecanism
Ipoteza este tentantă, pentru că, dacă se de moarte β-celulară, determinând condensarea
evidenţiază procesul autoimun pancreatic prin nucleului celular, fragmentarea enzimatică a
determinarea AAP, acesta ar putea fi modulat te- ADN-ului şi în final ingestia celulei apoptotice
rapeutic, împiedicându-se astfel trecerea în faza de către macrofage;
„malignă”. Unele rezultate în această direcţie au ● secreţia unor molecule citotoxice, ca
şi fost obţinute la şoarecii NOD, prin adminis- granzima B şi perforina.
trarea unor imunostimulante ca OK-432 (derivat O altă modalitate de distrugere a celulei β
streptococic), adjuvant Freund, BCG, antigenul este cea indirectă, non-antigen-specifică. Aceas-
febrei Q sau DiaPep 277. Deşi mecanismul exact ta înseamnă că nu este necesar un contact direct
de acţiune nu este cunoscut, modificarea spec- între imunocit şi celula β, ci distrugerea se reali-
trului citokinic, cu creşterea concentraţiei IL-4 şi zează prin producerea unor substanţe citotoxice.
scăderea concentraţiei IFNγ, sugerează o modi- Macrofagele produc radicali liberi de oxigen, re-
ficare a profilului răspunsului imun, acesta fiind prezentaţi de anionul superoxid (O2-), peroxidul
axat pe acţiunea limfocitelor Th2. de hidrogen (H2O2) şi NO, precum şi citokine
(IL-1 şi TNFα). Limfocitele T CD4+ şi CD8+ ac-
2.5. Elementele efectoare în DZ tip 1 tivate produc o serie de citokine (TNFα, TNFβ
Elementele efectoare în DZ tip 1 sunt ace- şi IFNγ).
le mecanisme prin care se realizează distrugerea Pe lângă efectul toxic celular, citokinele
celulelor β insulare de către sistemul imun. menţionate exercită şi următoarele acţiuni:
Procesul autoimun în DZ tip 1 începe prin ● induc expresia receptorilor Fas pe supra-
prelucrarea unor proteine self sau non-self, a că- faţa celulei β şi permit astfel limfocitelor T CD8+
ror identitate nu este precis cunoscută, de către şi CD4+ să distrugă aceste celule prin interacţiu-
CPA (macrofage, celule dendritice sau limfocite nea Fas-FasL;
B) şi prezentarea lor către receptorii limfocitelor ● stimulează expresia moleculelor HLA de
T CD4+ ca antigene, sub forma unui complex cu clasa I pe suprafaţa celulelor β, crescând interac-
moleculele HLA de clasa a II-a. ţiunile specifice celulă β – limfocit T CD8+.
Prin sinteza de IL-12, CPA stimulează dife- Se pare că, dintre cele două, mecanismul
renţierea limfocitelor T CD4+ în limfocite de tip principal de distrucţie β-celulară este cel mediat
de citokine, deoarece s-a dovedit că perforina, în 8. Petrovsky N, Schatz DA. The immunology of
absenţa citokinelor, nu lizează celulele insulare. human type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams
Radicalii liberi, citokinele, complexul Fas- G (eds). Textbook of Diabetes, Third Edition.
FasL, granzima B şi perforina activează sem- Blackwell Science Ltd., Massachusetts, Oxford,
nalele intracelulare ale morţii, reprezentate în Victoria, Berlin, 2003, 18.1-18.14.
9. Rabinovitch A. Roles of cell-mediated immunity
special de enzimele caspazice, şi induc moartea
and cytokines in the pathogenesis of type 1 dia-
celulară în mod special prin apoptoză, dar, une- betes mellitus. În: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky
ori, şi prin necroză. JM (eds). Diabetes Mellitus. A fundamental and
clinical text. Lippincott Williams & Wilkins, Phi-
ladelphia, 2000, 383-399.
Bibliografie selectivă 10. Skyler JS, Marks JB. Immune intervention. În: Le
Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes
1. Eisenbarth GE, Polonsky KS, Buse JB. Type 1 Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip-
diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000,
S, Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- 500-506.
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders 11. Skyler JS. Immunotherapy for interdicting the
Elsevier, Philadelphia, 2008, 1391-1416. type 1 diabetes disease process. În: Pickup JC,
2. Greenbaum CJ, Palmer JP. Autoantibodies and Williams G (eds). Textbook of Diabetes, Third
the disease process of type 1 diabetes mellitus. Edition. Blackwell Science Ltd., Massachusetts,
În: Le Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Oxford, Victoria, Berlin, 2003, 74.1-74.12.
Diabetes Mellitus. A fundamental and clinical 12. Slama G. Type 1 diabetes: an overview. În: Pick-
text. Lippincott Williams & Wilkins, Philadel- up JC, Williams G (eds). Textbook of Diabetes,
phia, 2000, 374-383. Third Edition. Blackwell Science Ltd., Massa-
3. Harrison LC, Fourlanos S, Every AL, et al. Preven- chusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003, 3.1-
tion of type 1 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, 3.17.
Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds). Internatio- 13. Şerban V, Babeş PA. Diabetul zaharat. În: Şer-
nal Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition. ban V, Babeş PA (eds). Clinică medicală: teorie şi
John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, West Sussex, practică, vol. I. Editura de Vest, Timişoara, 1999,
2004, 1879-1898. 11-133.
4. Lally F, Bone AJ. Animal models of type 1 diabe- 14. Şerban V, Enache A, Vlad A, et al. GADA and
tes. In: Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of islet cell antibodies in Romanian children and
Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd., adolescents with diabetes mellitus. Rom J Intern
Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003, Med 2004; 42: 325-332.
19.1-19.17. 15. Şerban V. Predicţia diabetului zaharat. În: Şer-
5. Mordes JP, Greiner DL, Rossini AA. Animal ban V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Editu-
models of autoimmune diabetes mellitus. In: Le ra Brumar, Timişoara, 2002, 81-110.
Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes 16. Şerban V. Prevenţia diabetului zaharat. În: Şer-
Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip- ban V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Editu-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, ra Brumar, Timişoara, 2002, 111-138.
430-441. 17. World Health Organization Consultation. Defi-
6. Park Y, Eisenbarth GS. The natural history of au- nition, diagnosis and classification of diabetes
toimmunity in type 1a diabetes mellitus. În: Le mellitus and its complications, part 1. Diagnosis
Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes and classification of diabetes mellitus. Report of
Mellitus. A fundamental and clinical text. Lip- a WHO Consultation. World Health Organiza-
pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000, tion, Geneva, 1999.
347-363. 18. Yu L, Eisenbarth GS. Humoral autoimmunity. În:
7. Paronen J, Eisenbarth GS. Immunopathogenesis Type 1 Diabetes: Molecular, Cellular, and Cli-
of type 1 diabetes in western society. În: DeFron- nical Immunology, Online Edition Version 3.0.
zo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds). Capitolul 10: www.barbaradaviscenter.org (site
International Textbook of Diabetes Mellitus, accesat în data de 26.03.2010).
Third Edition. John Wiley & Sons, Ltd, Chiches-
ter, West Sussex, 2004, 495-513.
3. Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1
3.1. Introducere
3.2. Argumente privind rolul insulinorezistenţei în
diabetul zaharat tip 1
3.3. Ipoteza acceleratorului
3.1. Introducere să. Ipoteza „acceleratorului” încearcă să atragă

Intervenţia certă a insulinorezistenţei (IR) atenţia asupra faptului că prezenţa unor factori
în patogenia diabetului zaharat (DZ) tip 2, mai adjuvanţi (predispoziţia genetică, IR şi autoimu-
ales în a celui însoţit de obezitate, şi observaţia nitatea) face ca debutul (diagnosticul) bolii să fie
că doza de insulină exogenă ce determină acelaşi mai precoce. Printre aceşti „acceleratori” se afir-
grad de control al DZ tip 1, este extrem de varia- mă a fi şi excesul ponderal, corelat pozitiv cu IR,
tă – de la una mică, la peste 2 U/kg corp sau chiar iar debutul mai precoce al DZ tip 1 la subiecţii
mult mai mare – au impus suspiciunea interven- cu exces ponderal conduce la ideea că DZ tip 1 şi
ţiei IR şi în acest tip de boală. În urma studiilor DZ tip 2 au în comun acelaşi gen de IR.
efectuate pentru stabilirea relaţiei IR – DZ tip 1,
astăzi s-a ajuns la două concluzii, şi anume: pri- 3.2. Argumente privind rolul IR în DZ
ma, că IR este o stare prezentă atât în perioada de tip 1
prediabet, cât şi după diagnosticul DZ tip 1, iar 3.2.1. Debutul clinic frecvent al bolii la pu-
a doua că legătura nu este atât de evidentă şi de bertate, perioadă asociată cu IR, în special sta-
bine explicată ca în DZ tip 2. diul 3 Tanner. Pe fondul unei suferinţe β-celulare
Măsurarea exactă este realizată prin metoda preexistente şi suficient de accentuate, această
„clampului euglicemic hiperinsulinemic”, stan- IR este capabilă să demaşte hiperglicemia, să
dardul de aur al investigării IR (vezi capitolul inducă trecerea dintr-un stadiu de perturbare a
„Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip toleranţei la glucoză mai uşor în DZ tip 1 clar.
2”), aplicabilă doar pe scară redusă în cercetare, în Şi, în mod fiziologic, celula β îşi poate modifica
practică fiind utilizaţi indicatori mai puţin exacţi secreţia de insulină, astfel încât să se adapteze la
(însă, utili) ai IR: indicele de masă corporală, cir- diverse grade de sensibilitate la insulină, pentru
cumferinţa abdominală, indicele abdomino-fesier, a menţine glicemia în limite normale. De exem-
sindromul metabolic (SM) şi sindromul ovarelor plu, subiecţii cu sensibilitate normală la insulină
polichistice. În plus, dacă SM este considerat o îşi păstrează euglicemia secretând cantităţi mici
consecinţă clinică a IR, frecvenţa ei la pacienţii de hormon şi, invers, cei cu IR realizează acelaşi
cu DZ tip 1 poate ajunge la aproximativ 20%. Mai obiectiv prin hiperinsulinosecreţie. Dar această
mult, având în vedere o evidentă tendinţă de creş- din urmă eventualitate nu se întâmplă decât dacă
tere a prevalenţei acestui sindrom, atunci vom ad- funcţia celulelor β este intactă sau aproape nor-
mite că şi IR are o evoluţie similară, mai ales din mală. Altfel, în situaţiile care se însoţesc de IR
cauza înmulţirii cazurilor de obezitate asociate cu (pubertatea, sedentarismul, obezitatea etc.), gli-
DZ tip 1. cemia nu mai poate fi menţinută în limite fiziolo-
Aşadar, cu toate că fenomenul nu este atât gice şi se dezvoltă DZ tip 1, atestând IR. În lipsa
de evident ca în DZ tip 2, în decursul timpului acesteia, aşa cum s-a demonstrat experimental,
s-au acumulat suficiente argumente ca teoria pe maimuţe cu DZ indus de streptozotocină, sau
intervenţiei IR şi în DZ tip 1 să poată fi admi- la rudele de gradul întâi ale unor pacienţi cu DZ
168 • Viorel Şerban, Alexandra Sima
tip 1, ICA pozitive, normoglicemice, dar cu gra- ducerii IR, adică a creşterii sensibilităţii tisulare
de diverse ale reducerii secreţiei de insulină, gli- faţă de insulină.
cemia ajunge să crească dacă IR este exacerbată, Această din urmă ipoteză pare mai plauzi-
prin administrare temporară de nicotinamidă. bilă, deoarece dozarea peptidului C nu a arătat
creşterea concentraţiei lui în cursul TTGO sau al
3.2.2. Studiile gemenilor monozigoţi cu DZ altor teste de stimulare a insulinosecreţiei, deşi
tip 1 pacienţii intraseră în remisiune.
Observaţiile pe gemeni monozigoţi au ară- În schimb, măsurarea directă a IR, în pri-
tat că aceia care au dezvoltat deja DZ tip 1 au mul an după diagnosticul DZ tip 1, de către Yki-
avut niveluri ale insulinemiei bazale mai ridi- Jarvinen şi colaboratorii, prin metoda clampului
cate, comparativ cu cei care nu au evoluat spre euglicemic hiperinsulinemic, a confirmat că in-
DZ, după mulţi ani de urmărire, confirmând rolul sulino-sensibilitatea creşte la cei aflaţi în remi-
hiperinsulinemiei (ca marker al IR) în predicţia siune, corelând cu doza de insulină necesară şi
bolii. Mecanismul de asociere între IR şi progre- cu HbA1c. În plus, pacienţii ce erau în remisiune
sia către DZ tip 1 este explicat prin aceea că IR au avut o creştere a ratei de preluare a gluco-
are capacitatea să altereze celula β pancreatică la zei cu 40% mai mare decât cei ce nu se aflau în
persoane cu risc, în sensul că reducerea eficienţei remisiune.
insulinei endogene (IR) impune necesitatea unei Alte studii au arătat că ieşirea din „luna de
activităţi secretorii de insulină mai intense, ceea miere” se însoţeşte de creşterea IR (scăderea
ce conduce, în timp, la deficienţa (insuficienţa) sensibilităţii la insulină).
capitalului β-celular, prin epuizarea lui. Un alt argument al intervenţiei IR după
diagnosticul DZ tip 1 este stabilirea faptului că
3.2.3. IR acţionează în prediabet numai la ea este cu mult mai mare la bolnavii cu durata
subiecţii ICA pozitivi, a căror primă fază a secre- lungă de evoluţie, în comparaţie cu cei la care
ţiei de insulină (FPIR) a fost pierdută (cea mai aceasta este mai mică de 1 an.
avansată etapă a prediabetului). Şi, totuşi, între
aceştia există mari diferenţe de evoluţie a predia- 3.2.5. Reducerea concentraţiei insulin like
betului spre DZ tip 1: unii nu fac acest pas, alţii îl growth factor-1 (IGF-1)
fac, într-un interval de timp variat, de la caz la caz; Acest factor de creştere, cu acţiune asemă-
aproape sigur gradul IR fiind cel ce înclină balan- nătoare insulinei (IGF-1) poate fi un modulator
ţa într-o parte sau alta. Situaţiile cu IR sunt deja important al sensibilităţii la insulină în perioada
enunţatele pubertate şi obezitate şi alte stări care, pubertăţii. IGF-1 este sintetizat în ficat şi are efec-
alături de continuarea procesului inflamator auto- te directe similare celei ale insulinei, atât asupra
imun pancreatic, accelerează debutul DZ tip 1. preluării glucozei la nivelul ţesuturilor periferice
care captează insulina, cât şi asupra producţiei
3.2.4. IR există şi după debutul clinic al hepatice de glucoză. IGF-1 circulant este redus
DZ tip 1, un argument fiind explicaţia modului în DZ tip 1, posibil din cauza hipoinsulinemiei
în care se instalează remisiunea (luna de miere) portale, iar acest aspect duce la o creştere com-
în DZ tip 1. Se cunoaşte că aceasta nu apare la pensatorie a hormonului de creştere STH (GH),
toţi pacienţii (ci la maximum 50% dintre ei), în care antagonizează efectele insulinei. Niveluri-
primul an de boală (cu un maxim la 3 luni) şi le serice crescute ale STH determină sinteza, în
se manifestă prin scăderea marcată a necesaru- cantitate mai mare, a proteinelor ce leagă IGF-1,
lui exogen de insulină, dar cu glicemie normală scăzând astfel IGF-1 seric liber.
(uneori, dozele sunt atât de mici, încât terapia
cu insulină ar putea fi întreruptă, ceea ce nu se 3.2.6. Hiperglicemia şi/sau hipoinsuline-
indică). În timp ce unii explică remisiunea prin mia pot acţiona, de asemenea, în sensul creş-
ameliorarea secreţiei de insulină, ca urmare a re- terii IR. Există date ce susţin că hiperglicemia
gresiunii („liniştirii”) reacţiei inflamatorii acute produce consecinţa denumită „glucotoxicitate”.
a insulelor pancreatice, alţii o pun pe seama re- De exemplu, un studiu a demonstrat că acţiunea
Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 • 169
insulinei este mai redusă după 24 de ore de hi- tip 1, au evidenţiat o reducere moderată a dozei
perglicemie, în comparaţie cu 24 de ore de eu- de insulină, dar efectele asupra glicemiei au fost
glicemie, ceea ce sugerează că hiperglicemia variate. Unele au constatat o mică îmbunătăţire a
a produs IR. O altă dovadă a acestei supoziţii HbA1c, altele au raporat îmbunătăţiri ale coleste-
este aceea că tratamentul insulinic intensiv (cu rolului, dar acest tratament nu a influenţat în bine
pompa) a determinat un control glicemic foarte scăderea în greutate.
bun, concomitent cu reducerea IR; şi terapia con- ● Tiazolidindionele
venţională cu insulină a crescut sensibilitatea la Cu această categorie de medicamente nu s-au
insulină, însă într-o măsură mai mică decât cea raportat îmbunătăţiri semnificative ale glicemiei
intensivă. la adolescenţii cu DZ tip 1, dar se pare că adulţii
obezi au beneficiat cel mai mult, prin reducerea
3.2.7. Alte argumente HbA1c şi a dozei de insulină. Creşterea în greu-
Lipotoxicitatea. Atât în DZ tip 1, cât şi în tate se asociază tratamentului, pacienţii vârstnici
DZ tip 2, IR se asociază cu valori crescute ale fiind mai predispuşi la apariţia edemelor şi a ane-
lipidelor intramiocelulare, stare recunoscută a miei. În concluzie, există argumente care să susţi-
interfera cu captarea celulară a glucozei de că- nă asocierea tiazolidindionelor la terapia cu insu-
tre miocite (pe care o reduce) şi cu semnalizarea lină în DZ tip 1, pentru a diminua IR.
insulinei, de asemenea diminuată. Hiperglicemia ● Medicamente ce intervin în axul
susţinută, din cauza controlului metabolic ne- GH/IGF-1
satisfăcător, măreşte formarea şi acumularea de S-a arătat că administrarea IGF-1 recombi-
lipide în zone ectopice şi promovează lipoliza,
nant, sub formă injectabilă, la subiecţi cu DZ tip
iar producţia de acizi graşi neesterificaţi inhibă,
1, supraponderali şi cu IR, a condus la îmbunătă-
prin competiţie în ciclul Randle, capacitatea de
ţirea controlului glicemic şi a necesarului de in-
preluare a glucozei în celule de către insulină
sulină. Doza pare a fi critică, atât pentru eficien-
(lipotoxicitatea).
ţă, cât şi pentru siguranţă, putându-se asocia cu
Vasodilataţia indusă de insulină este altera-
edeme, dureri articulare şi agravarea retinopatiei
tă şi astfel scade extracţia de insulină de către
incipiente, în cazul dozelor mai mari. Ameliora-
muşchiul scheletic şi, deci, captarea glucozei.
rea controlului glicemic se pierde la întreruperea
La nivel de receptor de insulină, s-a demon-
strat că pacienţii cu DZ tip 1 + IR exprimă nive- tratamentului.
luri tisulare de receptori pentru insulină în număr
mai mic. 3.3. Ipoteza acceleratorului
În etapa postreceptor, transportorul GLUT-4 După cum se cunoaşte, astăzi sunt admise
este exprimat în cantitate mai mică, în muşchiul două mari tipuri de DZ: DZ tip 1 şi DZ tip 2, a
scheletic, la pacienţii cu DZ tip 1 cu obezita- căror diferenţiere poate fi foarte dificilă, uneori
te, ceea ce reduce captarea de glucoză de către chiar imposibilă. La mai mult de jumătate dintre
celule. pacienţii cu DZ tip 1, debutul (diagnosticul) are
loc la vârsta adultă, uneori, destul de lent şi mulţi
3.2.8. Măsurile terapeutice care scad IR nu au tendinţă spre cetoză, ori nu necesită insuli-
acţionează şi în DZ tip 1 nă, ani de zile. Pe de altă parte, DZ tip 2 apare şi
● Dieta şi exerciţiul fizic la adolescenţi şi tineri, uneori cu cetoacidoză, iar
În DZ tip 1, efectele pozitive (ameliorarea insulinodependenţa se instalează după un anumit
controlului glicemic şi scăderea în greutate), ob- timp. Clinic, numai timpul reuşeşte să facă dife-
ţinute prin aceste mijloace, ce reduc IR, sunt de renţierea dintre cele două tipuri.
mai mică amploare. „Ipoteza acceleratorului”, propusă de către
● Terapia insulinică intensivă (despre care Wilkin (2001), ca mecanism unificator al DZ
am discutat) tip 1 şi DZ tip 2, care, astfel, ar reprezenta două
● Metforminul expresii fenotipice ale aceleiaşi boli. Distincţia
Studii controlate placebo, cu privire la be- dintre ele este făcută de rata de pierdere a celule-
neficiile metforminului asociat insulinei în DZ lor β şi de prezenţa acceleratorilor. După Wilkin,
cei trei acceleratori sunt: 1) o rată intrinsecă cres- ● Printre copiii cu risc, cei cu cel mai mare
cută a apoptozei celulelor β, 2) excesul ponderal grad de IR bazală sunt cei mai predispuşi să dez-
şi IR, 3) dezvoltarea autoimunităţii β celulare. volte DZ tip 1.
Acceleratorii 1 şi 2 sunt prezenţi atât în DZ tip 1, Important este că nici unul dintre acceleratori
cât şi în DZ tip 2, încât numai adăugarea celui nu ar conduce la DZ în lipsa excesului ponderal,
de-al treilea, autoimunitatea, duce la virajul evo- factor ce, în virtutea „ipotezei acceleratorului”,
luţiei spre DZ tip 1. ocupă rolul central în creşterea incidenţei ambe-
Primul accelerator este reprezentat de apop- lor tipuri de DZ. Creşterea în greutate determi-
toza cu rată înaltă, caracter genetic (intrinsec, nă o exacerbare a IR, ceea ce alterează controlul
constituţional), fenomen necesar, dar care singur, glicemic. Glucotoxicitatea accelerează în mod
prin el însuşi, rareori este cauză suficientă a DZ. direct apoptoza şi, prin inducerea de imunogene
Al doilea accelerator este IR, ca rezultat β-celulare, o accelerează mai departe, la un sub-
al creşterii în greutate şi al sedentarismului, ce set genetic predispus spre autoimunitate. Contro-
duce, în final, la creşterea ratei de apoptoză β celul greutăţii corporale şi, cu aceasta, al IR poate
lulare, grăbind apariţia DZ tip 1 şi DZ tip 2. fi mijlocul ce reduce ritmul de creştere a frecven-
În fine, ultimul accelerator ar fi autoimuni- ţei DZ, în general.
tatea, într-o proporţie mică de cazuri, (fenomen În concluzie, deşi există încă controverse şi
care, la pacienţi cu apoptoză accelerată şi cu IR, lacune, în ceea ce priveşte intervenţia IR în pa-
accentuează viteza de pierdere a funcţiei insuli- togenia DZ tip 1, ea nu mai poate fi ignorată, aşa
nosecretorii a celulelor β), deviind procesul pa- cum se procedează, de rutină, astăzi, ci trebuie
tologic spre DZ tip 1. urmărită şi, pe cât posibil, combătută.
După opinia susţinătorilor acestei ipoteze,
insulinoterapia fiind stadiul final spre care toate
cazurile de DZ se îndreaptă, noţiunile de DZ tip Bibliografie selectivă
1 şi DZ tip 2 ar fi artificiale.
1. Betts P, Mulligan J, Ward P, et al. Increasing body
Iată câteva argumente ce susţin „ipoteza ac- weight predicts the earlier onset of insulin-de-
celeratorului” în DZ. pendent diabetes in childhood: testing the „ac-
● Progresia incidenţei DZ tip 1 este con- celerator hypothesis” (2). Diabet med 2005; 22:
temporană cu creşterea frecvenţei obezităţii (in- 141-151.
dicator practic al IR). 2. Bingley PJ, Mhon JL, Gale EAM, et al. Insulin
● În populaţia de copii cu DZ tip 1, cei resistance and progression to type 1 diabetes in
cu un grad mai mare de obezitate fac boala mai the ENDIT. Diabetes Care 2008; 31: 146-150.
precoce, argument al accelerării reale şi, foarte 3. Fourlanos S, Narendran P, Byrnes GB, et al. In-
sulin resistance is a risk factor for progression
important, singurul exemplu de relaţie „doză-
to type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 27: 1661-
răspuns” pentru mulţi candidaţi la calitatea de 1667.
triggeri ai DZ tip 1. 4. Greenbaum CJ. Insulin resistance in type 1 diabe-
● Copiii ce se află în proces de apariţie a tes. Diabetes Med Res Rev 2002; 18: 192-200.
DZ tip 1 au o greutate mai redusă, atunci când 5. Greenfeld JR, Samaras K, Chisholm DJ. Insu-
sunt mici (primii 2-3 ani), decât cei ce rămân ne- lin resistance, intraabdominal fat, cardiovascu-
diabetici; aşadar, cauza precedă efectul (regula lar risk factors and androgens in healthy young
temporalităţii). women with type 1 diabetes mellitus. J Clin En-
● În metaanalize, greutatea corporală este docrin Metab 2002; 87: 1036-1040.
6. Kibirige M, Metcalf B, Renuka R, Wilkin TJ.
singurul factor care influenţează, în mod inde-
Testing the accelerator hypothesis. the relation-
pendent, remisiunea în DZ tip 1. ship between body mass and age at diagnosis of
● La gemenii monozigoţi cu risc de DZ type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2865-
tip 1, cei ce dezvoltă boala au o IR mai accen- 2870.
tuată şi o rezervă β celulară mai mică decât cei ce 7. Ljungkrantz M, Ludvigsson J, Samuelsson U.
nu fac DZ tip 1. Type 1 diabetes: increased height and weight
Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 • 171
gains in early childhood. Pediatric Diabetes 11. Reiner T, Holl RW, Roth CL, et al. Insulin re-
2008; 9: 50-56. sistance in children and adolescents with type 1
8. Ma X, Becker D, Arena VC, et al. The effect of diabetes mellitus: relation to obesity. Pediatric
age on insulin sensitivity and insulin secretion in Diabetes 2005; 6: 3-4.
first-degree relatives of type 1 diabetes patients: a 12. Wilkin TJ. „The accelerator hypothesis”: weight
population analysis. J Clin Endocrin Metab 2009; gain as the mising link between type I and type II
94: 2446-2451. diabetes. Diabetologia 2001; 44: 914-922.
9. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA, et al. 13. Wilkin TJ. Changing perspectives in diabetes:
Insulin resistance in adolescents with type 1 dia- their impact on its classification. Diabetologia
betes and its relationship to cardiovascular func- 2007; 50: 1587-1592.
tion. J Clin Endocrin Metab 2010; 95: 513-521. 14. Zdravkovic V, Hamilton JK, Daneman D, et al.
10. Pang TT, Narendran P. Review article. Addres- Pioglitazone as adjunctive therapy in adoles-
sing insulinresistance in type 1 diabetes. Diabet cents with type 1 diabetes. J Pediatr 2006; 149:
Med 2008; 25: 1015-1024. 845-849.
4. Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1
Adrian Vlad
4.1. Argumente ce susţin rolul factorilor de mediu în

etiopatogenia diabetului zaharat tip 1
4.2. Mecanisme prin care factorii de mediu pot
declanşa distrucţia β-celulară
4.3. Factorii de mediu implicaţi în etiopatogenia
4.1. Argumente ce susţin rolul factorilor – martie), precum şi a naşterilor viitorilor copii
de mediu în etiopatogenia diabetului zaharat diabetici în lunile de primăvară-vară reflectă pro-
tip 1 babil expunerea sezonieră la virusuri a copilului,
Cele mai multe date cu privire la rolul fac- respectiv a mamei pe parcursul gestaţiei.
torilor de mediu în patogenia diabetului zaharat
(DZ) tip 1 provin din studii epidemiologice sau 4.1.3. Deosebirile geografice
cercetări efectuate pe animale. Acestea sunt re- Incidenţa DZ tip 1 diferă foarte mult între
prezentate de informaţiile referitoare la gemenii ţările lumii, fiind cuprinsă între 0,1/100.000/an
monozigoţi, la creşterea de la an la an a numă- în China şi Venezuela şi peste 50/100.000/an în
rului de cazuri noi şi la diferenţele de incidenţă Finlanda. În generarea acestei situaţii, factorul
înregistrate între diversele arii geografice. genetic are, fără îndoială, un rol important, dar
diferenţele mult mai mari decât în oricare altă
4.1.1. Studiul gemenilor monozigoţi boală genetică sugerează că şi mediul înconjură-
Rata de concordanţă a DZ la gemenii motor are o contribuţie semnificativă. Ipoteza este şi
nozigoţi nu este 100%, ci variază, în funcţie de mai plauzibilă dacă se analizează populaţia Eu-
vârsta pacientului la diagnostic, între 18 şi 70%, ropei, mult mai omogenă din punct de vedere ge-
în medie 36%. Aceasta indică faptul că în de- netic, la care se constată un raport de circa 50:1
clanşarea şi progresiunea bolii mai sunt implicaţi între incidenţa maximă şi cea minimă.
şi factorii de mediu sau recombinările genetice
somatice. 4.2. Mecanisme prin care factorii de me-
diu pot declanşa distrucţia β-celulară
4.1.2. Diferenţele de incidenţă a DZ tip 1 Acestea sunt reprezentate de:
● acţiunea litică directă a factorilor de me-
Datele epidemiologice disponibile ne ara-
diu asupra celulelor β;
tă că incidenţa DZ tip 1 înregistrează o creştere
● similitudinea structurală dintre un an-
constantă, cu o rată anuală de aproximativ 3%,
tigen extern şi unul insular, ceea ce poate duce
în cazul copiilor mai mici de 14 ani, şi de 5%,
la o reacţie încrucişată a sistemului imun atât cu
la copiii sub 5 ani. Această creştere susţinută a
proteinele străine, cât şi cu celulele β;
numărului de cazuri nou-diagnosticate este prea
● moartea celulelor β, martore ale unui
mare pentru a fi atribuită modificării prevalenţei
proces imun în derulare (mecanismul principal
genelor de susceptibilitate în populaţie, ea dato- al distrucţiei), constând în acţiunea interferonului
rându-se mai probabil schimbărilor factorilor de (IFN) γ, a factorului de necroză tumorală (TNF)
mediu. α sau oxidului nitric (NO) nu numai asupra viru-
De asemenea, incidenţa mai mare a primei sului infectant, ci şi asupra celulelor β, precum şi
injecţii de insulină în lunile de iarnă (octombrie în activarea indirectă de către citokine a limfo-
174 • Adrian Vlad
citelor specifice orientate împotriva celulei β, cu 4-24 de luni, în funcţie de studiu) există de apro-
pierderea toleranţei faţă de aceasta; ximativ 3 decenii. Trei studii clinice mari, care
● procesul inflamator subclinic al mucoa- au urmărit prospectiv nou-născuţi aflaţi la risc de
sei intestinale, ce duce la permeabilizarea aces- apariţie a DZ tip 1, proveniţi din părinţi diabetici,
teia pentru diversele antigene intraluminale şi la sau cu alele HLA predispozante, au dat rezultate
activarea limfocitelor T helper (Th) 1. diferite: unul dintre ele stabileşte existenţa unei
legături între expunerea precoce la laptele de
4.3. Factorii de mediu implicaţi în etiopa- vacă şi riscul DZ, în timp ce alte două nu găsesc
togenia DZ tip 1 o asemenea corelaţie. Rezultatele discordante ale
Factorii de mediu incriminaţi sunt, în ordi- studiilor au ca explicaţii diferenţele de compozi-
nea descrescătoare a importanţei ce li se acordă, ţie a laptelui de vacă sau existenţa unei „sensibi-
alimentaţia, virusurile, substanţele chimice, greu- lităţi la lapte” la anumiţi indivizi.
tatea mare la naştere şi creşterea rapidă post-na- Două meta-analize ale mai multor studii re-
tală, stresul, bacteriile, vaccinurile şi unii factori feritoare la tipul de lapte consumat de sugar in-
perinatali. Importanţa exactă a fiecăruia dintre dică un risc relativ de apariţie a DZ tip 1 de 1,63,
aceştia nu este, însă, cu exactitate cunoscută. prin introducerea înainte de 4 luni a laptelui de
vacă, respectiv de 1,43 dacă durata alimentaţiei
4.3.1. Alimentaţia la sân este scurtă.
Factorii alimentari, mai ales dietele bazate Explicaţia pentru acest fenomen este dată de
pe cereale, sunt responsabili de peste 50% dintre funcţia imună a mucoasei digestive. Expunerea
cazurile de DZ la rozătoare, prin declanşarea in- intensă la microorganismele din mediul înconju-
sulitei şi creşterea producţiei de citokine. La om, rător este însoţită de o colonizare marcată a trac-
rol în etiopatogenia DZ tip 1 par să aibă proteine- tului digestiv, ceea ce are drept rezultat creşterea
le din laptele de vacă, proteinele din grâu, caren- numărului de limfocite intraepiteliale şi matura-
ţa de vitamină D, deficitul de nicotinamidă etc. rea funcţiei imune a mucoasei. Laptele de mamă
Proteinele din laptele de vacă conţine mai mulţi germeni decât cel fiert de vacă
Laptele de vacă este cel mai investigat ali- şi are în compoziţie factori de creştere, citokine
ment în ceea ce priveşte implicarea în apariţia şi alţi agenţi imunomodulatori, care promovează
DZ tip 1. maturarea funcţională a mucoasei intestinale. În
Au fost emise mai multe ipoteze cu privire plus, aşa cum am mai spus, el conţine insulină
la componentele patogenice ale laptelui: în concentraţie crescută, ceea ce induce „tole-
- cazeina (variantele A şi B ale acesteia ar ranţă orală” la această proteină. Teoria prezen-
creşte riscul DZ tip 1); tată mai sus, numită „ipoteza igienei”, susţine,
- insulina, aflată în concentraţie de 4 ori mai de fapt, rolul protector al alimentaţiei la sân faţă
mică în laptele de vacă în comparaţie cu cel de de apariţia DZ tip 1 şi oferă o explicaţie generală
mamă, ceea ce compromite toleranţa imună a co- pentru creşterea incidenţei bolilor imune în ţările
pilului faţă de acest hormon; dezvoltate, unde expunerea copiilor la germeni
- peptidul de 17 aminoacizi al albuminei alimentari este redusă.
bovine (ABBOS), cu structură similară cu a pep- Proteinele din grâu
tidului insular ICA-69, putând declanşa, astfel, o Proteinele din grâu, denumite generic gluten,
reacţie imună împotriva insulelor, dacă este in- sunt reprezentate de gliadină şi glutenină. Glute-
trodus de timpuriu în alimentaţie; nul este cel mai puternic agent diabetogen alimen-
- imunoglobulinele, a căror concentraţie tar la şoareci şi şobolani. Şi la om există date ce
este mai scăzută în laptele de vacă decât în cel de susţin existenţa unei legături între administrarea
mamă, ceea ce determină o protecţie mai scăzută precoce la sugar a alimentelor ce conţin gluten şi
împotriva infecţiilor. apariţia autoanticorpilor pancreatici (AAP).
Date cu privire la favorizarea DZ tip 1 la Între DZ tip 1 şi boala celiacă există o legă-
om de către laptele de vacă introdus precoce în tură bidirecţională. Pacienţii cu DZ tip 1 au mai
alimentaţia sugarului (la o vârstă mai mică de frecvent boală celiacă (prevalenţă 1-10%) sau
Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 • 175
anticorpi anti-transglutaminază tisulară, com- proteinele alimentare consumate în cantităţi mari

parativ cu subiecţii nediabetici. De asemenea, de către viitorii pacienţi, aceste alimente putând
prevalenţa DZ tip 1 la pacienţii cu enteropatie avea efect toxic asupra celulelor β. Informaţii re-
glutenică este de 5-10%, un procent de 17-33 de cente sugerează faptul că acizii graşi polinesatu-
ori mai mare decât în populaţia generală. raţi ω-3 şi ω-6 ar exercita efect contrar, de redu-
Identitatea exactă a agentului diabetogen şi cere a riscului autoimunităţii insulare.
mecanismul său de acţiune nu sunt, însă, cunos-
cute. Se presupune că glutenul induce o infla- 4.3.2. Virusurile
maţie intestinală subclinică ce are drept rezultat Rolul virusurilor în etiopatogenia DZ tip 1
creşterea permeabilităţii mucoasei pentru diver- este susţinut de o serie de argumente:
se antigene. a) studii epidemiologice, care au constatat
Carenţa de vitamină D variaţii sezoniere ale debutului bolii (incidenţă
Este cunoscut faptul că în populaţia euro- mare iarna), precum şi incidenţa crescută a DZ
peană se înregistrează diferenţe semnificative în- tip 1 la anumite vârste (5, 8 şi 14 ani), când copiii
tre diverse etnii în ceea ce priveşte incidenţa DZ se integrează în colectivităţi noi;
tip 1, existând un gradient important nord-sud. b) apariţia DZ tip 1 după viroze, la intervale
Cum deosebirile genetice nu pot explica exis- de timp variabile (uneori, însă, chiar ani de zile,
tenţa acestor variaţii de incidenţă, cercetătorii au ceea ce face dificilă stabilirea unei relaţii certe de
căutat alte explicaţii. tip cauză – efect);
Una dintre acestea ar putea fi numărul anual c) evidenţierea, în anumite cazuri, a anti-
mai mic de ore însorite înregistrate în nordul Eu-
corpilor anti-virusali din clasa IgM;
ropei comparativ cu sudul continentului, ceea ce,
d) izolarea, în foarte rare situaţii, a vi-
la rândul său, determină o scădere a concentraţiei
rusului incriminat la cazurile de DZ tip 1
de vitamina D3 biologic activă.
nou-diagnosticat;
Ipoteza enunţată mai sus a fost confirmată
e) modele animale de DZ autoimun indus
de scăderea incidenţei DZ tip 1 prin suplimen-
de virusuri.
tarea cu vitamina D sau cu alimente ce o con-
Mecanismele prin care virusurile declanşea-
ţin a dietei copiilor, gravidelor sau mamelor ce
ză distrucţia β-celulară sunt multiple:
alăptează.
a) declanşarea unui răspuns imun ce
Explicaţiile pentru protecţia exercitată de
vitamina D sunt acţiunile sale antioxidante şi afectează colateral şi celulele β (mecanismul
imunomodulatoare, ceea ce diminuă vulnerabili- principal);
tatea insulelor pancreatice la acţiunea citotoxică b) tropismul pentru celulele β, ceea ce are
a limfocitelor T. drept rezultat distrugerea lor, fie direct, prin efect
Deficitul de nicotinamidă citolitic, fie indirect, prin modificarea anumitor
Carenţa de nicotinamidă a fost incriminată antigene şi inducerea unui răspuns autoimun;
în etiopatogenia DZ tip 1 pe baza constatărilor că c) inducerea expresiei moleculelor HLA de
vitamina previne diabetul experimental indus de clasa I şi mai ales II pe suprafaţa celulelor β, fa-
streptozotocin, iar administrarea sa în doză mare, vorizând astfel distrugerea lor de către limfocite-
la pacienţii cu DZ tip 1 recent diagnosticat, are le T citotoxice;
drept rezultat un nivel semnificativ mai crescut d) similitudine antigenică cu anumite pro-
al peptidului C. Pornind de la aceste date, au fost teine insulare;
derulate două studii clinice prospective de mare e) rol de superantigen în anumite cazuri, cu
amploare, care au infirmat, însă, efectele benefi- legarea directă de antigenul HLA şi declanşarea
ce ale nicotinamidei în prevenirea DZ tip 1. reacţiei imune, fără a mai fi nevoie de intervenţia
Alţi factori alimentari, despre care s-a pre- celulei prezentatoare de antigen (CPA);
supus că ar creşte incidenţa DZ tip 1, dar despre f) factor aditiv, decisiv pentru declanşarea
care nu există dovezi ferme, sunt reprezentaţi de simptomatologiei, prin distrugerea unui număr
consumul excesiv de cafea de către gravidă şi critic din celulele β reziduale la indivizi a căror
176 • Adrian Vlad
masă β-celulară era deja diminuată printr-un pro- (similitudine antigenică dintre o proteină virală
ces autoimun în curs de derulare. şi o proteină insulară de 38 kDa sau GAD).
Există mai multe virusuri despre care se ● Rotavirusurile
presupune că intervin în etiopatogenia DZ tip Se ştie că rotavirusurile infectează celulele β
1 la om: urlian, enterovirusurile (Coxsackie B, pancreatice la şoareci, porci şi maimuţe. Desco-
Coxsackie A şi Echo), rubeolic, citomegalic, ro- perirea unor similitudini structurale între GAD şi
tavirusurile, retrovirusurile, Epstein-Barr etc. IA-2, pe de o parte, şi proteina VP7 a rotavirusu-
● Virusul urlian rilor, pe de alta, sugerează că aceste virusuri pot
Virusul urlian a fost primul menţionat ca declanşa autoimunitatea pancreatică şi la om.
având rol etiopatogenic, când, la sfârşitul secolu- ● Retrovirusurile
lui al XIX-lea, a fost publicat cazul unui pacient Identitatea precisă a retrovirusurilor posibil
care a dezvoltat un DZ cu debut acut în perioada diabetogene la om nu este cunoscută, dar date
de convalescenţă după o parotidită epidemică. experimentale arată că ele au rol în declanşarea
Ulterior au fost descrise şi alte asemenea cazuri. DZ tip 1, mecanismele incriminate fiind aceleaşi
● Enterovirusurile ca şi în cazul virusului citomegalic.
Rolul virusului Coxsackie B4 a fost sugerat ● Virusul Epstein-Barr
de raportarea unor cazuri de DZ tip 1 debutate Virusul Epstein-Barr a fost implicat în etio-
după o infecţie cu acest enterovirus, de analize patogenia unor boli autoimune, printre care şi
serologice, de izolarea virusului din pancreasul DZ tip 1. Mecanismul de producere a bolii con-
subiecţilor decedaţi imediat după diagnostic şi stă în declanşarea autoimunităţii prin similitudi-
de producerea experimentală a DZ tip 1 prin in- ne antigenică.
fectare cu virusul Coxsackie B4. ● Alte virusuri cu rol în apariţia DZ tip 1
Distrugerea celulei β se realizează fie prin Există dovezi că şi alte virusuri pot declan-
citoliza directă, fie prin mecanisme autoimune, şa mecanismele de producere a DZ tip 1 la om.
între care reacţia încrucişată a sistemului imun Acestea sunt virusurile hepatitei A, varicelo-
cu secvenţa virusală PEVKEK sau P2-C, re- zosterian, rujeolic, polio, gripal şi, la animale,
spectiv decarboxilaza acidului glutamic (GAD) virusurile encefalomiocarditic, mengo, al şobo-
din celulele β insulare, aceste două polipeptide lanului Kilham şi reovirusul.
având structură similară. ● Prevenţia DZ tip 1 prin infecţie virusală
Nu numai virusul Coxsackie B4 poate fi luat Cercetări efectuate pe şobolani BB şi şoa-
în discuţie, ci întreaga familie a enterovirusuri- reci NOD au arătat că pot proteja împotriva DZ
lor pare a fi importantă în declanşarea DZ tip 1, tip 1 virusul coriomeningitei limfocitare, al he-
după cum indică o serie de date. patitei şoarecelui, al lactatdehidrogenazei şi, în
● Virusul rubeolic mod paradoxal, la şoarecele NOD, anumite spe-
Rolul său este sugerat de apariţia DZ tip 1 cii de virus encefalomiocarditic. Şi la om, infec-
în interval de 5-20 de ani, la 12-20% dintre indi- ţiile multiple din primii ani de viaţă par să redu-
vizii infectaţi in utero, precum şi de DZ indus de că incidenţa DZ tip 1. Aceste constatări vin în
virusul rubeolic la şoareci şi hamsteri. Distrucţia sprijinul teoriei actuale care susţine că factorii de
insulară se produce fie prin creşterea expresiei pe mediu nu acţionează numai ca triggeri, ci modu-
suprafaţa celulelor β a unor antigene modificate lează evoluţia procesului patogenic.
de virus, fie prin reacţie încrucişată, existând o
similitudine antigenică între o proteină capsulară 4.3.3. Substanţele chimice
a virusului rubeolic şi un fragment al proteinei Dintre acestea, în apariţia DZ tip 1 la om, au
de 52 kDa a celulelor β sau GAD. fost incriminate nitrozaminele şi nitrozamidele.
● Virusul citomegalic Ele rezultă din interacţiunea compuşilor aminaţi
Infecţia cu virusul citomegalic este dobân- (nitriţi şi nitraţi), prezenţi în special în alimente-
dită frecvent în copilărie. În anumite condiţii, le conservate prin afumare, cu amine, respectiv
acesta poate duce la distrucţie β-celulară fie prin amide. Afirmaţia are la bază constatarea că inci-
mecanism direct, fie prin mecanism autoimun denţa DZ tip 1 este mai mare la copiii ai căror pă-
Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 • 177
rinţi consumă alimente conservate prin afumare adjuvanţi ai răspunsului imun orientat împotriva
sau apă, cu concentraţii mari ale nitraţilor. antigenelor alimentare, putând activa în acest fel
Mecanismul de acţiune este reprezentat de şi distrugerea celulelor β.
afectarea directă a celulei β sau de declanşa-
rea unui răspuns autoimun, orientat împotriva 4.3.7. Vaccinurile
acesteia. Datele referitoare la relaţia dintre vaccinuri
Deşi nu este dovedit faptul că substanţele şi DZ tip 1 sunt contradictorii. Unele susţin fap-
chimice pot proteja celulele β, este posibil ca tul că imunizarea copiilor cu vârstă mai mare de
agenţii antioxidanţi să aibă această capacitate. 2 luni creşte riscul de îmbolnăvire, iar altele, mai
numeroase, infirmă rolul vaccinurilor anti-hae-
4.3.4. Greutatea mare la naştere şi creşte- mophilus influenzae tip b, BCG, diftero-tetano-
rea rapidă post-natală pertusis şi anti-rubeolă-rujeolă-parotidită epide-
Date, provenite din Suedia şi Anglia, arată mică în patogenia DZ tip 1.
că o greutate mare la naştere constituie un factor
predispozant pentru apariţia DZ tip 1. Informa- 4.3.8. Factorii perinatali
ţiile sunt validate de un studiu recent, care, însă, Se presupune că există şi alţi triggeri ai pro-
confirmă existenţa acestei legături numai pentru cesului autoimun în DZ tip 1, ce pot acţiona din
cazurile de DZ tip 1 instalat înaintea vârstei de viaţa intrauterină sau de la vârsta de nou-născut.
10 ani. Nu doar greutatea mare la naştere, ci şi Aceştia sunt infecţia maternă, pe perioada gesta-
o creştere ponderală marcată în perioada neona- ţiei, cu virusul rubeolic sau enterovirusuri, icterul
tală, poate favoriza apariţia DZ. Mecanismul res- prelungit, cauzat de incompatibilitatea de grup
ponsabil este, probabil, sporirea necesarului de materno-fetală, sau alţi factori perinatali (vârsta
insulină, ceea ce constituie un stres pentru celula
peste 25 de ani a mamei, pre-eclampsia, sindro-
β şi accelerează eventualele procese autoimune
mul de detresă respiratorie a nou-născutului, tra-
latente.
valiul prelungit şi rangul mare al copilului).
4.3.5. Stresul
Cercetări efectuate pe animale de experienţă
au demonstrat existenţa unor legături între facto- Bibliografie selectivă
rii de mediu cu rol stresor şi apariţia DZ.
Acest lucru s-a constatat şi la copiii cu DZ 1. Eisenbarth GE, Polonsky KS, Buse JB. Type 1
diabetes mellitus. In: Kronenberg HM, Melmed
tip 1, la care anamneza relevă frecvent existenţa
S, Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text-
unor evenimente psihotraumatizante, cum este
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders
decesul unui membru al familiei, conflicte fami- Elsevier, Philadelphia, 2008, 1391-1416.
liale sau probleme legate de adaptarea la mediu 2. Harrison LC, Fourlanos S, Every AL, et al. Preven-
în primii 2 ani de viaţă. Teoria nu este valabilă, tion of type 1 diabetes mellitus. În: DeFronzo RA,
însă, în cazul pacienţilor cu DZ tip 1 diagnosticat Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds). Internation-
între 15 şi 34 de ani. al Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition.
Prin urmare, se admite că evenimentele John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, West Sussex,
stresante la vârsta copilăriei, nu şi la cea a tinere- 2004, 1879-1898.
ţii, constituie un factor de risc pentru apariţia DZ 3. Lally F, Bone AJ. Animal models of type 1 diabe-
tip 1. tes. În: Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of
Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
4.3.6. Bacteriile Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003,
Unele bacterii prezente în sol, ca speciile de 19.1-19.17.
Streptomyces, pot infecta cartofii sau sfecla şi, 4. MacFarlane AJ, Scott FW. Environmental agents
prin generarea de streptozotocin şi bafilomici- and type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams
nă A1, exercită un efect toxic asupra celulei β. G (eds). Textbook of Diabetes, Third Edition.
De asemenea, produşii biologici ai unor bacte- Blackwell Science Ltd., Massachusetts, Oxford,
Victoria, Berlin, 2003, 17.1-17.16.
rii modifică secreţia de citokine şi acţionează ca
178 • Adrian Vlad
5. Slama G. Type 1 diabetes: an overview. În: mellitus and its complications, part 1. Diagnosis
Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of Dia- and classification of diabetes mellitus. Report of
betes, Third Edition. Blackwell Science Ltd., a WHO Consultation. World Health Organiza-
Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin, 2003, tion, Geneva, 1999.
3.1-3.17. 10. Yoon JW, Jun HS. Role of viruses in the patho-
6. Şerban V, Babeş PA. Diabetul zaharat. În: Şerban genesis of type 1 diabetes mellitus. În: Le
V, Babeş PA (eds). Clinică medicală: teorie şi Roith D, Taylor SI, Olefsky JM (eds). Diabetes
practică, vol. I. Editura de Vest, Timişoara, 1999, Mellitus. A fundamental and clinical text.
11-133. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
7. Şerban V. Predicţia diabetului zaharat. În: Şerban 2000, 419-430.
V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Editura 11. Yoon JW, Jun HS. Viruses in the pathogenesis of
Brumar, Timişoara, 2002, 81-110. type 1 diabetes. În: Pickup JC, Williams G (eds).
8. Şerban V. Prevenţia diabetului zaharat. În: Textbook of Diabetes, Third Edition. Blackwell
Şerban V (ed). Actualităţi în diabetul zaharat. Ed- Science Ltd., Massachusetts, Oxford, Victoria,
itura Brumar, Timişoara, 2002, 111-138. Berlin, 2003, 16.1-16.16.
9. World Health Organization Consultation. Defi-
nition, diagnosis and classification of diabetes
Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2
1. Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2

2. Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2
3. Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2
4. Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2
1. Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2
Cristian Guja
1.1. Introducere
1.2. Argumente ce susţin predispoziţia genetică
1.3. Caracteristici şi metode de studiu în genetica diabetului
zaharat tip 2
1.4. Studiul genelor candidate
1.5. Studii de tip Genome Wide Linkage
1.6. Studii de tip Genome Wide Association
1.1. Introducere de 39%, dacă unul dintre părinţi este diabetic,

Asemănător diabetului zaharat (DZ) tip 1 dar de 60%, în cazurile la care ambii părinţi au
(dar şi majorităţii afecţiunilor complexe), se con- DZ tip 2, procente mult mai mari decât prevalen-
sideră că DZ tip 2 apare prin interacţiunea com- ţa bolii în populaţia generală (aproximativ 6%).
binată a unor factori genetici de susceptibilitate, În plus, aproximativ 25% dintre rudele de gradul
cu factori de mediu predispozanţi. Între aceştia 1 ale pacienţilor cu DZ tip 2 devin diabetici. În
din urmă se includ, în mod tradiţional, obezita- ceea ce priveşte studiile pe gemeni, concordanţa
tea, sedentarismul, stresul, patoalimentaţia şi, DZ tip 2 la gemenii monozigoţi (identici genetic)
în general, stilul modern de viaţă, caracteristic se apropie de 80-90%, fiind mult mai mare decât
ţărilor cu nivel economic ridicat. Din punct de în cazul gemenilor dizigoţi (neidentici genetic),
vedere strict genetic, DZ tip 2 este o afecţiune la care procentul de concordanţă este de aproxi-
poligenică, cu numeroase variante genice diabe- mativ 25%. Toate aceste date indică o puternică
togene, dar şi protectoare. agregabilitate intrafamilială a cazurilor cu DZ
tip 2 şi subliniază importanţa majoră pe care o
1.2. Argumente ce susţin predispoziţia au factorii genetici în apariţia acestei forme de
genetică diabet.
Deşi ereditatea este mai bine exprimată în
tipul 2 de diabet, baza sa genetică este mai puţin 1.3. Caracteristici şi metode de studiu în
cunoscută decât în DZ tip 1. În acest sens, există, genetica DZ tip 2
însă, multiple argumente ce provin din: agregarea Studiul geneticii DZ tip 2 a întâmpinat mai
familială a cazurilor de boală, studiile pe gemeni multe dificultăţi, decât în DZ tip 1.
monozigoţi şi prevalenţa diferită a afecţiunii în În primul rând, este vorba de însăşi patoge-
diverse populaţii. Astfel, frecvenţa DZ tip 2 este nia complexă a acestei afecţiuni, ce include de-
fecte β celulare, insulinorezistenţă (IR) periferică 1.4. Studiul genelor candidate

şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Toa- Pentru DZ tip 2, genele candidate includ o
te aceste mecanisme sunt condiţionate de factori combinaţie între genele asociate defectului se-
genetici specifici. cretor insulinic şi, respectiv, gene asociate IR.
În al doilea rând, se înscrie prevalenţa deo- În ceea ce le priveşte pe acestea din urmă, va fi
sebit de mare a bolii la om (şi a defectelor aso- vorba de gene asociate metabolismului glucidic,
ciate, gen IR, obezitate etc.), ceea ce face pro- gene asociate metabolismului lipidic, gene legate
babilă frecvenţa crescută a genelor subiacente în de mecanismul de acţiune al insulinei, gene ale
populaţia generală nediabetică. obezităţii. Încercăm în Tabelul 1 să sintetizăm
Al treilea tip de argumente este dependent principalele gene candidate pentru DZ tip 2.
de importanţa majoră a factorilor de mediu în ex- După cum se ştie, implicarea unora dintre
primarea, la nivel fenotipic, a defectului genetic, genele menţionate în Tabelul 1 în etiopatogenia
în sensul că, dacă în lumea occidentală, factorii DZ tip 1 (şi a DZ tip MODY) a fost dovedită.
diabetogeni de mediu sunt suficient de puternici Multe dintre ele au fost testate pentru DZ tip 2,
încât (practic) toţi purtătorii defectelor genetice cu rezultate, în general, neconcludente, cel puţin
să dezvolte boala, în ţările în curs de dezvolta- deocamdată. Astfel, de cele mai multe ori, ra-
re, cu stil de viaţă (mai) „arhaic”, este posibil ca poartele iniţiale privind asocierea unor gene cu
mulţi dintre purtătorii genelor de susceptibilitate DZ tip 2 nu au putut fi reproduse în studii ul-
să nu devină niciodată diabetici. terioare, efectuate pe alte populaţii (sau chiar la
Alţi factori: vârsta, extrem de variată la de- aceeaşi populaţie).
but, ceea ce face ca unii subiecţi, clasificaţi ca Cu toate dificultăţile, în prezent au fost con-
nediabetici, să dezvolte, totuşi, boala, mai târziu, firmate 3 gene pentru care unele polimorfisme
penetranţa scăzută a defectelor genetice, sau ne- sunt asociate categoric cu un risc crescut pentru
cesitatea unor loturi de studiu foarte mari (mii de DZ tip 2. Istoric, prima identificată a fost gena
subiecţi), pentru a avea suficientă putere statisti- pentru receptorul activat de proliferatorii pero-
că etc. xizomici de tip γ (PPARG), de pe cromozomul
Aşa cum am evidenţiat deja, din punct de 3p24-p25, pentru care alela Pro12 a polimorfis-
vedere genetic, DZ tip 2 este, ca şi DZ tip 1, o mului Pro12Ala este asociată cu un risc crescut de
afecţiune complexă, poligenică, transmiterea ge- apariţie a DZ tip 2. Astfel, purtătorii alelei Pro12
netică nefăcându-se după un model mendelian prezintă un risc de 1,25 ori mai mare de apariţie a
clasic. În prezent, sunt incriminate multiple va- bolii comparativ cu homozigoţii Ala12Ala.
riante genice predispozante, ca şi unele protec- Cea de-a doua confirmare se referă la gena
toare, ce interacţionează unele cu celelalte, toate ce codifică subunitatea Kir 6.2 a canalului de
condiţionate de intervenţia factorilor diabetogeni KATP (KCNJ11), de pe cromozomul 11p14-15.
de mediu în generarea riscului global de boală. Astfel, s-a arătat că o mutaţie punctiformă (SNP
În plus, DZ tip 2 pare a fi şi multigenic, adică di- – Single Nucleotide Polymorphism) E23K se
ferite combinaţii ale unor gene diferite pot duce asociază cu o activitate crescută a canalului KATP
la un tablou fenotipic diabetic asemănător. din celulele β şi cu scăderea capacităţii insuli-
Strategiile folosite pentru studiul factorilor nosecretorii. Autorii au emis ipoteza că această
genetici în DZ tip 2 au fost aceleaşi ca şi în cazul mutaţie joacă un rol important în patogeneza DZ
DZ tip 1 (vezi capitolul respectiv). Este vorba, tip 2, prin afectarea capacităţii insulinosecretorii
pe de o parte, de studiul genelor candidate (hy- a celulelor β, efect care apare doar la purtătorii
pothesis driven approach) şi, respectiv, scanarea homozigoţi ai acestei mutaţii. Ar mai fi de men-
întregului genom (hypothesis free approach), cu ţionat că alte mutaţii ale acestei gene, cu răsunet
cele două variante, analiza linkage-ului cu ajuto- major asupra funcţiei insulinosecretorii a celu-
rul microsateliţilor marker (genome wide linkage lelor β, sunt implicate în apariţia hiperinsulinis-
scans) şi analiza asocierii cu ajutorul polimorfis- mului neonatal persistent şi a hipoglicemiilor
melor simple de tip SNP (genome wide associa- infantile (mutaţii care favorizează închiderea ca-
tion scans). nalului KATP), precum şi a unor forme de diabet
Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 • 181
neonatal permanent (mutaţii care împiedică în- celulelor intestinale, afectarea dezvoltării pan-
chiderea canalului KATP). creasului, sau tulburări în reglarea adipogenezei
În sfârşit, cea de-a treia genă dovedit aso- şi a funcţiei adipocitare, cu posibile implicaţii
ciată cu DZ tip 2 este gena TCF7L2 (Transcrip- în setarea gradului de sensibilitate la insulină a
tion Factor 7 like 2), localizată pe cromozomul acestui ţesut.
10q. TCF7L2 (cunoscut şi drept TCF-4) repre- În ansamblu, variantele diabetogene ale celor
zintă receptorul β-catenină şi face parte din fami- trei gene menţionate mai sus (PPARG, KCNJ11 şi
lia factorilor nucleari de transcripţie, alături de TCF7L2) au o putere predictivă combinată, pen-
TCF-1 (cunoscut şi drept HNF1α, implicat în tru apariţia DZ tip 2, de aproximativ 60%.
forma de diabet MODY3) şi TCF-2 (cunoscut şi Alte gene pentru care există unele argu-
drept HNF1β, implicat în MODY5). TCF7L2 a mente privind implicarea în patogenia DZ tip 2
fost identificat iniţial ca o genă candidată „po- sunt: gena pentru factorul nuclear de transcripţie
ziţională”. Aceasta înseamnă că regiunea 10q HNF4A (factorul etiologic din forma de diabet
furnizase un semnal de „linkage” cu DZ tip 2 MODY1), gena IRS1 (Insulin Receptor Sub-
(în studii de tip scanare a genomului), iar ana- strate), gena transportorului de glucoză GLUT2,
liza regiunii respective a indicat printre posibi- gena ABCC8 (care codifică componenta SUR1
lele gene candidate şi gena TCF7L2. Ulterior, a canalului KATP din celulele β) şi gena insulinei
analiza acesteia, în studii de tip cazuri/control, - INS.
pe multiple populaţii caucaziene, incluzându-le
cele din Islanda, Marea Britanie, Olanda, Franţa, 1.5. Studii de tip Genome Wide Linkage
SUA, India etc., a confirmat asocierea microsa- Spre deosebire de DZ tip 1, în cazul DZ tip
telitului DG10S478 din intronul 3. Nu se cunoaş- 2, scanarea genomului a dat mai puţine rezulta-
te cu exactitate, încă, mecanismul intervenţiei te, practic, numai două regiuni, NIDDM1 de pe
genei TCF7L2 în patogenia DZ tip 2, ipotezele cromozomul 2q37 şi, respectiv, ADIPOQ, de pe
avansate incluzând afectarea insulinosecreţiei, cromozomul 3q27 având o mai largă recunoaş-
ca urmare a scăderii eliberării postprandiale de tere. În plus, metoda a contribuit la identificarea
GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) de la nivelul celei mai puternice gene diabetogene DZ tip 2,
Tabelul 1. Genele candidate în DZ tip 2

Insulinorezistenţă
Insulinosecreţie Acţiunea
Metabolism Glucidic Metabolism Lipidic Obezitate
Insulinei
HLA GLUT1 LPL Insulină Leptină
Insulină GLUT2 HSL IR Receptor Leptină
KATP – Kir6.2 GLUT4 ApoAI, Apo AII IRS 1 şi 2 β3 - AR
HNF4α Hexokinază ApoB PI3K UCP1
Glucokinază Glicogen Sintetază ApoE PKB UCP2 şi UCP3
HNF1α Fosfofructokinază PPARα TNFα
Adenozin Dezami-
IPF-1 PPARγ PPARγ
nază
HNF1β GLP-1 ADN Mitocondrial DRD2
TCF7L2 ADN mitocondrial Adiponectină
Rezistină
Legendă: Kir – Potassium Inward Rectifier; HNF – Hepatocyte Nuclear Factor; GLUT – Glucose Transporter;
GLP-1 – Glucagon Like Peptide-1; LPL – Lipoprotein Lipase; HSL – Hormone Sensitive Lipase; IR – Insulin
Receptor; IRS – Insulin Receptor Substrate; PI3K – Phosfatidil Inositol 3 Kinasis; PKB – Protein Kinasis B;
β3 AR – Receptor β3 Adrenergic; UCP – Uncoupling proteins; DRD2 – Dopamin Receptor; TCF7L2 – Tran-
scription Factor 7 like 2
anume: TCF7L2. Alte regiuni posibil implicate nivelurile sale circulante fiind scăzute în stările
în patogenia acestui tip, identificate prin studii asociate IR, cum ar fi DZ tip 2 şi sindromul me-
GWL, sunt redate în Tabelul 2. tabolic. În plus, studiile epidemiologice au arătat
Locusul NIDDM1 este reprezentat de regiu- că adiponectina este un bun marker al riscului de
nea genei Calpain 10 de pe cromozomul 2q37. DZ tip 2.
Gena CAPN10 codifică o proteină ubicuitară,
membră a unei familii de proteaze non-lizozo- 1.6. Studii de tip Genome Wide
male cisteinice (scindează lanţul aminoacidic, în Association
prezenţa unei Cys), activate de calciu. Proteazele Ca şi în cazul DZ tip 1, în DZ tip 2, studii-
din familia calpainelor au fost implicate, printre le de tip Genome Wide Association, efectuate în
altele, în reglarea diferenţierii adipocitelor, în ultimii 2-3 ani, au dus la o adevărată explozie a
procesul de down-regulation al IRS mediat in- cunoştinţelor în domeniul geneticii acestei ma-
sulinic, în activarea plachetară, în adeziunea ce- ladii şi au extins numărul genelor asociate bolii
lulară mediată de integrine etc. Gena CAPN10 de la doar câteva, înainte de 1997, la peste 20, în
a fost asociată cu DZ tip 2, la mai multe grupe prezent.
populaţionale, incluzând mexicani-americani Primul studiu GWA în DZ tip 2 a fost pu-
din Texas, populaţii din regiunea Botnia, Finlan- blicat de Sladek Froguel şi colaboratorii în 2007
da, Germania, Marea Britanie, India etc. Meca- şi a inclus în special cazuri şi subiecţi de control
nismul molecular prin care CAPN10 afectează din Franţa. Acest studiu a confirmat asocierea
secreţia şi/sau acţiunea periferică a insulinei, genei TCF7L2 şi a identificat patru loci noi aso-
crescând riscul diabetogen, nu este încă complet ciaţi DZ tip 2, incluzând genele SLC30A8 (codi-
elucidat. Date recente sugerează că variantele fică un transportor de zinc, exprimat în celula β),
diabetogene ale CAPN10 ar induce IR şi niveluri IDE (Insulin degrading enzyme), HHEX (Hema-
ridicate de acizi graşi liberi. topoietically expressed homeobox - o proteină a
Principala genă candidată pentru locusul căii de semnalizare Wnt) şi EXT2 (exostosin 2
de pe cromozomul 3q27 este gena adiponecti- implicată în dezvoltarea pancreasului şi reglarea
nei (ApN sau ADPN sau ADIPOQ sau APM1). secreţiei insulinice).
Adiponectina este o proteină de 30 kDa, similară Tot în anul 2007 au fost publicate rezulta-
structural cu componenta complement 1q, repre- tele a încă 4 studii GWA independente. Acestea au
zentând principalul produs secretat de adipoci- identificat alţi loci DZ tip 2, cum sunt: CDKAL1,
te (adipocitokine) şi fiind, în acelaşi timp, una CDKN2A, IGF2BP2 şi FTO, şi au confirmat
dintre cele mai abundente proteine plasmatice. locii identificaţi deja: PPARG, KCNJ11, TCF7L2,
Adiponectina joacă un rol important în: acţiunea HHEX/IDE şi SLC30A8. În prezent, cel puţin
insulinei, homeostazia energetică, inflamaţie şi 18 loci sunt confirmaţi, în ceea ce priveşte aso-
funcţia celulelor endoteliale. Spre desebire de cierea cu DZ tip 2. Redăm în Tabelul 3 princi-
toate celelalte adipocitokine, adiponectina este palii loci DZ tip 2 identificaţi în ultimii ani prin
asociată cu o sensibilitate crescută la insulină, scanarea genomului.
Tabelul 2. Loci asociaţi DZ tip 2 identificaţi prin studii GWL

Locus Genă candidată Proteină
1q21-q23 APOA2 Apolipoproteina A-II (APOA2)
8p23 PPP1R3B Protein Fosfataza 1
4q28-q31 FABP2 Fatty Acid-Binding Protein 2
3q27 ADIPOQ Adiponectină
2q37.3 CAPN10 Calpain-10 (Locus NIDDM1)
1q21-q23 INSRR, IRR Insulin Receptor-Related Receptor
1q21 PKLR, PK1 Pyruvate kinase, liver and RBC type
3q26.1-q26.3 SLC2A2, GLUT2 Solute carrier family-2
6q22-q23 ENPP1 or PC1 Ectonucleotide pyrophosphatase/Protein Convertase 1
Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 • 183
Tabelul 3. Gene asociate DZ tip 2, identificate prin studii GWAs

Cromozom Genă Proteină
3p25 PPARG Peroxisome-proliferator activated receptor gamma
11p15.1 KCNJ11 Potassium channel (subfamily J, member 11)
6p22.3 CDKAL1 CDK5 regulatory subunit-associated protein 1-like 1
3q28 IGF2BP2 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2
10q25.3 TCF7L2 (TCF4) Transcription factor 7-like 2
8q24.11 SLC30A8 (ZNT8) Solute carrier family 30/Zinc transporter member 8
10q24 HHEX, Hematopoietically expressed homeobox
9p21 CDKN2A Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A
16q12.2 FTO Fat mass- and obesity-associated
18q22 MC4R Melanocortin-4 receptor
17q12 HNF1β (TCF2) HNF-1β (transcription factor 2)
4p16.1 WFS1 Wolframin
7p15 JAZF1 JAZF1
1p13-p11 NOTCH2 Notch, Drosophila, homolog of, 2
3p14.3-p14.2 ADAMTS9 Metaloproteinază tip 1 motiv 9
Este interesant de remarcat că, dintre toate 5. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et
genele DZ tip 2, ce apar în Tabelul 3, doar două al. A common variant in the FTO gene is asso-
(PPARG şi FTO) codifică proteine aparent im- ciated with body mass index and predisposes to
childhood and adult obesity. Science 2007; 316:
plicate în IR. De fapt, una dintre ele controlează
889-894.
funcţia adipocitară, iar cealaltă este, propriu-zis, 6. Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, et al.
o genă a obezităţii, şi nu a IR. Toate celelalte gene Variant of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2)
enumerate codifică proteine β celulare, implica- gene confers risk of type 2 diabetes. Nat Genet
te, într-un fel sau în altul, în dezvoltarea şi su- 2006; 38: 320-323.
pravieţuirea acestor celule, şi, deci, în controlul 7. Grigorescu F, Attaoua R, Ait El Mkadem S,
procesului insulinosecretor. Ceea ce reprezintă Radian Ş. Susceptibility genes for insulin resis-
dovada „genetică” a ponderii celor două meca- tance and type 2 diabetes. In: Cheţa D (ed). Gene-
tics of diabetes. The Truth Unveiled. Ed Acad
nisme patogenice ale DZ tip 2, adică a defectului Rom, Bucureşti & S. Karger AG, Basel, 2010,
β-celular şi IR periferice. 131-192.
8. Guo X, Saad MF, Langefeld CD, et al. Genome-
wide linkage of plasma adiponectin reveals a
Bibliografie selectivă major locus on chromosome 3q distinct from the
adiponectin structural gene: The IRAS Family
1. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et Study. Diabetes 2006; 55: 1723-1730.
al. The common PPARgamma Pro12Ala poly- 9. Horikawa Y, Oda N, Cox NJ, et al. Genetic varia-
morphism is associated with decreased risk of tion in the gene encoding calpain-10 is associa-
type 2 diabetes. Nat Genet 2000; 26: 76-80. ted with type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 2000;
2. Barroso I. Genetics of Type 2 diabetes. Diabet 26: 163-175.
10. Ng MC, Park KS, Oh B, et al. Implication of Ge-
Med 2005; 22: 517-535.
netic Variants near TCF7L2, SLC30A8, HHEX,
3. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. Variation in
CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2 and FTO in
FTO contributes to childhood obesity and severe
Type 2 Diabetes and Obesity in 6719 Asians. Dia-
adult obesity. Nat Genet 2007; 39: 724-726. betes 2008; 57: 2226-2233.
4. Florez JC, Hirschhorn J, Altshuler D. The inher- 11. Saxena R, Voight BF, Lyssenko V, et al. Genome-
ited basis of diabetes mellitus: implications for wide association analysis identifies loci for type
the genetic analysis of complex traits. Annu Rev 2 diabetes and triglyceride levels. Science 2007;
Genomics Hum Genet 2003; 4: 257-291. 316: 1331-1336.
12. Scott LJ, Mohlke KL, Bonnycastle LL, et al. A of a type 2-diabetes locus on chromosome 1q21-
genome-wide association study of type 2 diabetes q24. Am J Hum Genet 2000; 67: 1470-1480.
in Finns detects multiple susceptibility variants. 15. Wellcome Trust Case Control Consortium. Ge-
Science 2007; 316: 1341-1345. nome-wide association study of 14,000 cases of
13. Sladek R, Rocheleau G, Rung J, et al. A genome- seven common diseases and 3,000 shared con-
wide association study identifies novel risk loci trols. Nature 2007; 447: 661-678.
for type 2 diabetes. Nature 2007; 445: 881-885. 16. Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, et al.
14. Vionnet N, Hani El-H, Dupont S, et al. Genome- Replication of genome-wide association signals
wide search for type 2 diabetes-susceptibility in UK samples reveals risk loci for type 2 diabe-
genes in French whites: evidence for a novel sus- tes. Science 2007; 316: 1336-1341.
ceptibility locus for early-onset diabetes on chro-
mosome 3q27-qter and independent replication
2. Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul
zaharat tip 2
Adrian Vlad
2.1. Anomaliile secretorii ale celulei β

2.2. Mecanismele defectelor secreţiei de insulină
Timp de mulţi ani de zile, insulinorezistenţa rezistenţei la insulină, iar toleranţa la glucoză ră-
(IR) a fost considerată elementul primordial în mâne normală. În cazul în care există anomalii
patogenia diabetului zaharat (DZ) tip 2. Conform ale funcţionalităţii celulei β, aceasta nu mai poa-
conceptului etiopatogenic al acelor vremuri, dis- te compensa IR crescută, iar subiectul respectiv
funcţia celulelor β apărea tardiv în evoluţia bolii, progresează de la toleranţă la glucoză normală la
fiind o consecinţă a epuizării prin hipersecreţie scăderea toleranţei la glucoză (STG) şi DZ tip 2
compensatorie de lungă durată. (Figura 1).
În ultimii ani, informaţiile furnizate de o
serie de experimente complexe, ce au investi- 2.1. Anomaliile secretorii ale celulei β
gat insulinosecreţia şi IR în DZ tip 2, au dus la Anomaliile secretorii ale celulelor β la pa-
o schimbare a conceptului clasic. În prezent se cienţii cu DZ tip 2 sunt de natură cantitativă şi
admite faptul că anomaliile celulei β pancreatice calitativă, fiind consecinţa reducerii masei aces-
reprezintă un defect precoce în DZ tip 2, cu de- tora şi funcţionării lor defectuoase. Principalele
terminism probabil genetic, fiind esenţiale pen- aspecte ale malfuncţiei β-celulare sunt alterarea
tru apariţia bolii. Argumentul cel mai important pattern-ului insulinosecretor în condiţii bazale
în acest sens este acela că, deşi aproape toţi pa- (dispariţia pulsaţiilor rapide, a oscilaţiilor ultra-
cienţii cu DZ tip 2 sunt insulinorezistenţi, majo- diene şi circadiene ale secreţiei), scăderea capa-
ritatea indivizilor cu IR, chiar marcată, nu dez- cităţii glucozei de a stimula şi modula răspun-
voltă tulburări de glicoreglare. Celula β normală sul insulinic (absenţa primei faze a răspunsului
are capacitatea de a-şi adapta secreţia la valoarea insulinic şi reducerea celei de-a doua în urma
administrării glucozei intravenos, diminuarea
secreţiei de insulină precoce după administrarea
glucozei pe cale orală, întârzierea sau estompa-
rea răspunsului secretor la ingestia de prânzuri
mixte, alterarea răspunsului la stimuli non-glu-
cidici) şi conversia deficitară a proinsulinei în
insulină.
2.1.1. Reducerea masei celulelor β

Masa celulelor β în DZ tip 2 este redusă cu
30 până la 60% în comparaţie cu a subiecţilor ne-
diabetici, după cum o dovedesc studii efectuate
la pacienţi în viaţă şi date necroptice. Această re-
ducere a masei β-celulare este prezentă încă de la
Figura 1. Relaţia dintre secreţia diagnosticul bolii şi este cauzată de creşterea ratei
de insulină şi insulinorezistenţă apoptozei, de reducerea vitezei de regenerare sau
186 • Adrian Vlad
de ambele. Mecanismele ce stau la baza turnover- sunt sincrone cu excursiile glicemice. Adminis-
ului modificat al celulei β sunt primare sau pot fi trarea intravenoasă a glucozei la pacienţii cu DZ
legate de factori toxici ca amiloidul insular, glu- tip 2 nu reuşeşte să stimuleze nici pulsaţiile rapi-
cotoxicitate, lipotoxicitate sau scăderea concen- de, nici oscilaţiile ultradiene, aşa cum se întâm-
traţiei peptidului-1 glucagon-like (GLP-1). plă la normoglicemici.
Deşi masa β-celulară este evident diminuată
în DZ tip 2, nu acelaşi lucru se poate spune des- 2.1.3. Scăderea capacităţii glucozei de a
pre celelalte celule ale pancreasului endocrin: α, stimula şi modula răspunsul insulinic
δ şi PP. Masa celulelor α este disproporţionat de La subiecţi cu toleranţă normală la gluco-
mare în comparaţie cu cea a celulelor β, contri- ză, în urma administrării glucozei intravenos,
buind prin hiperglucagonemia relativă la agrava- se înregistrează un răspuns insulinosecretor
rea perturbărilor metabolice din DZ tip 2. în două faze. Prima apare după 2-5 minute de
Depozitele de amiloid insulare au fost des- la injectare, durează circa 10 minute şi constă
crise la necropsie la aproximativ 90% dintre pa- într-un vârf al secreţiei insulinice, dat de elibera-
cienţii cu DZ tip 2. Ele conţin polipeptidul ami- rea hormonului din granulele situate în vecinăta-
loidic insular, co-secretat cu insulina în proporţie tea membranei celulei β. Rolul său este acela de
de aproximativ 1:70. Mecanismul prin care po- a inhiba producţia hepatică de glucoză. Cea de-a
lipeptidul duce la formarea fibrilelor de amiloid doua începe după injectarea glucozei, magnitu-
nu este cunoscut, dar se ştie că aceste fibrile, mai dinea sa fiind strâns legată de valoarea glicemiei.
ales cele formate recent, sunt toxice pentru celu- În această etapă, insulina provine din mobiliza-
la β şi induc apoptoză.
rea granulelor de rezervă, situate la distanţă de
membrana celulară.
2.1.2. Alterarea pattern-ului insulinosecre-
Absenţa primei faze a răspunsului insulinic
tor în condiţii bazale
este o condiţie sine qua non pentru DZ tip 2. Ea
În condiţii bazale, la subiecţi nediabetici,
se întâlneşte nu numai la toţi pacienţii cu această
secreţia de insulină este discontinuă, hormonul
afecţiune, ci şi la nediabeticii care au glicemia
fiind eliberat periodic în circulaţie. Sunt descrise
à jeun mai mare decât 115 mg/dl. Faza a doua a
3 cicluri ale insulinosecreţiei:
răspunsului insulinic este aparent normală în DZ
- pulsaţiile rapide, cu o periodicitate de
6-10 minute, ce reprezintă o proprietate intrinse- tip 2, având aproximativ aceeaşi magnitudine
că a celulei β, având rolul de a asigura o acţiune ca la normoglicemici. Dacă se ia în considerare,
normală a insulinei în ţesuturile periferice; însă, valoarea glicemiei după încărcarea cu glu-
- oscilaţiile ultradiene, având periodicitate coză, mult mai mare în cazul DZ tip 2, ceea ce ar
de 80-150 de minute, paralele cu oscilaţiile gli- trebui să determine un răspuns insulinosecretor
cemice şi, probabil, consecinţa mecanismului de mai amplu, devine evident faptul că a doua fază
feedback glucoză-insulină; a răspunsului insulinic este alterată. Perturbarea
- oscilaţiile circadiene, reprezentate de un se agravează o dată cu hiperglicemia.
răspuns insulinosecretor indus de glucoză ce are Generarea răspunsului insulinic după inges-
amplitudine mai mică după-amiaza şi în cursul tia glucozei, la fel ca şi a prânzurilor mixte, este
nopţii. complexă, implicând numeroase mecanisme:
Administrarea glucozei pe cale intravenoasă eliberarea hormonilor incretinici din tubul diges-
stimulează atât pulsaţiile rapide, cât şi oscilaţiile tiv, semnalele transmise insulelor pe cale neuro-
ultradiene. nală, viteza de absorbţie şi, în cazul prânzurilor
În cazul pacienţilor cu DZ tip 2, ca şi în al mixte, natura stimulului (glucidic sau non-gluci-
celor cu STG sau istoric familial de DZ tip 2, dic). În cazul pacienţilor cu DZ tip 2 se consta-
pattern-ul pulsaţiilor rapide dispare, semn că tă o diminuare a secreţiei de insulină în primele
anomalia este prezentă precoce în cursul evolu- 30 de minute după administrarea glucozei pe
ţiei bolii. De asemenea, oscilaţiile ultradiene au cale orală. După acest interval de timp, insuline-
amplitudine mai mică, sunt mai neregulate şi nu mia pacienţilor poate fi egală sau chiar mai mare
Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2 • 187
decât a nediabeticilor, dat fiind faptul că şi valo- 2.2. Mecanismele defectelor secreţiei de
rile glicemice sunt mai mari. O situaţie simila- insulină
ră este întâlnită şi în caz de administrare a unui Cauzele ce stau la baza defectelor secreţiei
prânz mixt, când se constată o întârziere şi o es- de insulină în DZ tip 2 sunt incomplet cunoscute,
tompare a răspunsului insulinosecretor. fiind împărţite în genetice şi dobândite. Ele duc
Pe lângă capacitatea de a stimula direct eli- la scăderea masei celulelor β şi la funcţionarea
berarea insulinei, glucoza modulează şi intensi- defectuoasă a acestora.
tatea răspunsului insulinic la alte secretagoge:
arginină, secretină, isoproterenol sau sulfonil- 2.2.1. Cauze genetice
ureice. În mod normal, potenţarea exercitată de DZ tip 2 este o afecţiune poligenică, în a
către glucoză creşte o dată cu valoarea glicemiei. cărei declanşare factorii de mediu joacă un rol
La pacienţii cu DZ tip 2, deşi acest efect al glu- important. Pentru ca un subiect să se îmbol-
cozei are aparent aceeaşi intensitate ca şi în cazul năvească de DZ tip 2, este nevoie de prezenţa
pacienţilor normoglicemici, el este, de fapt, di- concomitentă a mai multor anomalii genice (po-
minuat, dacă se ia în considerare valoarea mare limorfisme) – fiecare în parte nefiind suficientă
a glicemiei. pentru declanşarea hiperglicemiei – ce influen-
ţează rata apoptozei şi a regenerării celulelor
2.1.4. Conversia deficitară a proinsulinei β, sensing-ul glucozei, metabolismul glucidic,
în insulină funcţionarea canalelor ionice, producţia de ener-
În mod normal, conversia proinsulinei în gie, microtubulii, microfilamentele şi unele pro-
insulină în granulele secretorii este incompletă, teine insulare, necesare sintezei şi împachetării
ceea ce face ca aproximativ 2% din cantitatea insulinei, precum şi mişcării şi eliberării granu-
totală a hormonului să fie eliberată, de fapt, sub lelor secretorii.
formă de proinsulină. Clearance-ul acesteia din O descriere amănunţită a factorilor genetici
urmă este mai scăzut, astfel încât, în circulaţie, implicaţi în etiopatogenia DZ tip 2, aşa cum sunt
15% din insulină este reprezentată de proinsuli- ei cunoscuţi astăzi, este prezentată în capitolul
nă. La pacienţii cu DZ tip 2, proporţia proinsuli- referitor la genetica DZ tip 2.
nei creşte la 5 până la 8% din insulina secretată şi
la 30 până la 45% din insulina circulantă. Rapor- 2.2.2. Cauze dobândite
tul proinsulină/insulină înregistrează o evoluţie Malnutriţia in utero şi în primele luni de
paralelă cu valorile glicemice, reflectând tulbu- viaţă, la fel ca şi expunerea in utero la valori
rările secretorii ale celulei β. glicemice crescute, reprezintă factori de risc ma-
Există două ipoteze ce încearcă să explice jori pentru apariţia DZ tip 2. S-a demonstrat clar
acest fenomen. Conform primeia, creşterea eli- existenţa unei relaţii inverse între greutatea la
berării proinsulinei este consecinţa necesarului naştere sau la 1 an, pe de o parte, şi apariţia DZ
mare de insulină în DZ tip 2, ce impune elibera- tip 2 la vârsta adultă, pe de alta. Legătura este şi
rea unor granule secretorii imature, ce conţin mai mai strânsă în cazul subiecţilor cu greutate mică
multă insulină incomplet procesată. Cea de-a doua, la naştere care devin, ulterior, obezi. Mecanis-
mai plauzibilă, consideră că fenomenul este cau- mele responsabile sunt reprezentate de afectarea
zat de un defect intrinsec al celulei β, dat fiind dezvoltării celulei β, consecutivă malnutriţiei,
faptul că în două situaţii în care este nevoie de o sau de programarea sa defectuoasă, ceea ce de-
secreţie mare de insulină, şi anume IR la subiecţi termină un răspuns inadecvat în cazul excesului
cu toleranţă normală la glucoză şi infuzia de glu- de nutrienţi. Dat fiind faptul că nu toţi indivizii
coză la indivizi sănătoşi, raportul proinsulină/in- cu malnutriţie la naştere devin diabetici, aceasta
sulină este normal. Indiferent de explicaţie, însă, reprezintă doar un factor de risc pentru DZ tip 2,
creşterea proporţiei proinsulinei este o realitate şi nu agentul cauzal al bolii.
în DZ tip 2 şi prezice progresia către diabet la Glucotoxicitatea este un termen ce defineşte
indivizii aflaţi la risc. disfuncţia β-celulară indusă de valorile glicemice
188 • Adrian Vlad
mari. Mecanismele prin care hiperglicemia devi- deficitului GLP-1, dar şi a insulinosecreţiei defi-
ne „toxică” sunt complexe, cele mai importante citare, dat fiind că administrarea insulinei corec-
fiind fenomenul de „down-regulation” al trans- tează hiperglucagonemia.
portorilor de glucoză şi alterarea funcţiei facto-
rilor de transcripţie indusă de creşterea stresului
oxidativ, secundar creşterii hiperglicemiei. Bibliografie selectivă
Lipotoxicitatea defineşte efectul nociv pe
care acizii graşi liberi (AGL) îl au asupra celu- 1. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabe-
lei β. Pacienţii cu DZ tip 2 prezintă concentraţii tes mellitus. Kronenberg HM, Melmed S, Polon-
serice anormale de AGL, consecinţă a clearan- sky KS, Larsen PR (eds.). Williams Textbook of
ce-ului lor scăzut. Studii experimentale indică Endocrinology, 11th Edition. Saunders, Elsevier,
faptul că, în celulele neadipoase, AGL suferă o Philadelphia, 2008: 1329-1389.
metabolizare non-oxidativă, prin care sunt gene- 2. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y, et al.
rate substanţe toxice precum ceramidele, ce fa- β-cell function in subjects spanning the range
vorizează apoptoza (vezi capitolul „Glucotoxici- from normal glucose tolerance to overt diabetes:
tatea şi lipotoxicitatea”). În celulele pancreatice, a novel analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;
acizii graşi saturaţi (de exemplu, acidul palmitic) 90: 493-500.
cresc apoptoza şi scad capacitatea de prolifera- 3. Gerich JE, Smith TS. β-cell defects and abnor-
re a celulelor β, alterează secreţia de insulină şi malities in type 2 diabetes. In: Pickup JC, Wil-
procesarea proinsulinei. În schimb, acizii graşi liams G (eds.). Textbook of Diabetes, Third
mononesaturaţi (cum este acidul palmitoleic) Edition. Blackwell Science Ltd., Oxford, 2003:
favorizează proliferarea β-celulară. Deşi s-a de- 23.1-23.11.
monstrat că AGL pot avea efect toxic asupra ce- 4. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, et al. Reduced
incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent)
lulelor β, acumularea trigliceridelor în insulele
diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46-52.
Langerhans are efecte incerte. Mărirea concen-
5. Nauck MA. Unraveling the science of incretin
traţiei de AGL nu reprezintă cauza principală a
biology. Am J Med 2009; 122: S3-S10.
DZ tip 2, dar există posibilitatea ca anumiţi in-
6. Samsom M, Bharucha A, Gerich JE, et al. Diabe-
divizi să fie protejaţi genetic de efectele adverse
tes mellitus and gastric emptying: questions and
ale AGL asupra funcţiei celulei β şi astfel să aibă
issues in clinical practice. Diabetes Metab Res
rezistenţă la apariţia diabetului.
Rev 2009; 25: 502-514.
Obezitatea este un factor de risc major pen-
7. Utzschneider K, Kahn SE. β-cell dysfunction in
tru DZ tip 2. Ea determină nu numai IR, ci afec-
type 2 diabetes. In: DeFronzo RA, Ferrannini E,
tează şi funcţia celulei β prin eliberarea în canti-
Keen H, Zimmet P (eds.). International Textbook
tăţi crescute a AGL, TNF-α, rezistinei, leptinei, of Diabetes Mellitus, Third Edition. John Wiley
adipsinei şi amilinei. & Sons, Ltd., Chichester, 2004: 375-388.
Stimularea incretinică inadecvată 8. Weyer C, Bogardus C, Mott DM, et al. The na-
Stimularea secreţiei de insulină de către in- tural history of insulin secretory dysfunction
cretine, şi anume hormonii intestinali GLP-1 şi and insulin resistance in the pathogenesis of
polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999; 104:
(GIP), diminuată la pacienţii cu DZ tip 2, este 787-794.
un defect prezent cu mult timp înainte de dia- 9. www.parknicollet.com/Diabetes (site accesat în
gnosticarea bolii. Deficitul incretinelor reduce data de 23.04.2010).
sinteza şi eliberarea de insulină. În plus, carenţa
de GLP-1 are drept consecinţă o reducere a inhi-
bării secreţiei de glucagon în hiperglicemie şi o
replicare inadecvată a celulei β.
Hiperglucagonemia se întâlneşte atât în DZ
tip 1, cât şi în DZ tip 2. Ea este o consecinţă a
3. Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2
Viorel Şerban, Mihaela Roşu
3.1. Introducere
3.2. Metode de determinare a insulinorezistenţei
3.3. Etiopatogenia insulinorezistenţei
3.4. Tratamentul insulinorezistenţei
3.1. Introducere sensibilitate mai mică a metodelor de investiga-

Insulinorezistenţa (IR) se defineşte ca im- re a secreţiei de insulină, comparativ cu cele ce
posibilitatea insulinei, în concentraţia serică ob- măsoară IR.
servată la subiectul sănătos, de a produce ace- Deoarece IR poate fi identificată înainte ca
leaşi efecte biologice în ţesuturi, în special în toleranţa la glucoză să se deterioreze, depistarea
muşchiul scheletic, ţesutul adipos şi ficat. Cu ei are semnificaţia unui risc crescut pentru DZ,
alte cuvinte, în cazul IR, pentru obţinerea unui iar această ipoteză constituie punctul de pornire
răspuns biologic normal este necesară o concen- spre o intervenţie profilactică.
traţie mai mare de insulină, ceea ce conduce la Cu toate că prevalenţa IR este greu de de-
creşterea compensatorie a secreţiei de insulină şi terminat cu precizie, având în vedere dificultatea
la apariţia hiperinsulinemiei. IR este elementul cuantificării sale, ea poate fi aproximativ egală
patogenic definitoriu şi obligatoriu al sindromu- cu cea a SM (20-25% în populaţia generală adul-
lui metabolic. tă), a cărui rădăcină patogenică indispensabilă
Din punct de vedere biochimic, IR este este considerată.
definită prin creşterea insulinemiei bazale La subiecţii diabetici insulinotrataţi, IR
(≥15 microUI/ml) şi/sau a insulinemiei maxime terapeutică se defineşte ca fiind un necesar zil-
din cursul TTGO (≥ 150 microUI/ml), ori a insulinic de insulină mai mare de 200 UI, sau peste
nemiei la 2 h în cursul TTGO (>75 microU/ml). 1,5-2 UI/kg corp.
IR a fost sugerată pentru prima dată în 1936
de către Himsworth, care a arătat că, la subiecţii
3.2. Metode de determinare a IR
obezi cu DZ, captarea de glucoză, după admi-
Denumirea actuală a IR a devenit posibilă o
nistrarea de insulină, este scăzută. Prima dovadă
dată cu punerea la punct a unor metode de deter-
a IR îi aparţine lui Yallow şi Berson, cei ce, în
minare a insulinemiei şi după definitivarea clam-
1960, au arătat că insulinemia este crescută la
pului glicemic.
pacienţii cu DZ tip 2.
Până în prezent au fost realizate mai multe
Rezistenţa la insulină, ca şi diminuarea se-
metode de evaluare a IR şi a răspunsului secre-
creţiei de insulină sunt elementele esenţiale im-
plicate în etiopatogenia DZ tip 2, în proporţii tor de insulină. Dintre acestea, cele mai folosite
diferite. Numeroase studii epidemiologice arată sunt:
că IR este depistată, de obicei, înainte de a putea ● clampul euglicemic hiperinsulinemic
fi evidenţiate modificări ale răspunsului insuli- (standardul de aur în determinarea IR);
nosecretor. Însă nu se ştie dacă acest fapt denotă ● modelul structural;
cronologia procesului etiopatogenic sau doar o ● modelul minimal.
190 • Viorel Şerban, Mihaela Roşu
3.2.1. Clampul glicemic 3.2.2. Modelul structural

Clampul glicemic este o metodă imaginată Este o metodă care, pe baza unui model
de multă vreme şi adusă la forma actuală de că- matematic, permite măsurarea indirectă a IR şi
tre DeFronzo (1979). Ea se bazează pe principiul a funcţiei β-celulare. Acest model este aplicat în
menţinerii unui nivel fix, constant, al glicemiei practică mai ales prin HOMA, ce corelează cel
(to clamp = a fixa), realizat prin perfuzie dublă, mai bine cu rezultatele obţinute în cursul clam-
paralelă, de glucoză şi insulină. Glicemia, care pului euglicemic.
se menţine constantă pe parcursul investigaţiei, HOMA (Homeostatic Model Assessment)
poate fi la nivel: porneşte de la premisa că, la un subiect anume,
a) bazal normal, metoda fiind denumită în având sau nu o toleranţă normală la glucoză, gli-
acest caz clamp euglicemic. Practic, se instituie cemia şi insulinemia à jeun sunt setate la un nivel
caracteristic pentru acel subiect. Pentru HOMA,
o perfuzie de insulină cu debit fix, perfuzia para-
metoda de calcul utilizează glicemia à jeun şi
lelă de glucoză fiind adaptată pentru menţinerea
concentraţia à jeun a insulinei, sau a peptidului
unei glicemii constante şi normale (euglicemie).
C, măsurate simultan, în mod ideal prin recolta-
Metoda permite stabilirea, pentru fiecare nivel de rea a trei eşantioane, la 5 minute interval (minu-
insulinemie, a consumului de glucoză şi a pro- tul 0, 5 şi 10). Iată formulele:
ducţiei hepatice de glucoză (prin folosirea unui ● HOMA-IR =
trasor radioactiv al glucozei). De obicei, rata de
Glicemie à jeun (mmol/l) x Insulinemie à jeun (μU/ml)
infuzie a insulinei este de 40 mUI/m2 suprafaţă 2,5
corporală/minut, ceea ce permite supresia com-
pletă a gluconeogenezei endogene. Rata de in- ● HOMA-IR (CP) sau HOMA-IR modifi-
cată utilizează valoarea peptidului C:
fuzie a glucozei, ce menţine glicemia plasmatică
HOMA-IR (CP) =
la un nivel constant (de 90 mg/dl = 5 mmol/l),
este egală cu rata captării glucozei în ţesuturile Glicemie à jeun (mmol/l) x Peptid C à jeun (pmol/l)
1,5+
2800
periferice, reprezentând, astfel, un indicator al
sensibilităţii acestor ţesuturi la insulină. Cu cât Peptid C: 1 nmol/l = 1000 pmol/l = 3,9 ng/ml
subiectul are o IR mai mare, cu atât rata de infu-
zie a glucozei va fi mai mică. ● HOMA - modelul computerizat, permite
b) egal cu cel bazal (acesta din urmă putând calcularea IR cu ajutorul unui program dezvoltat
fi normal sau crescut), metodă denumită clamp de cercetătorii de la Oxford Center for Diabetes,
izoglicemic; Endocrinology and Metabolism (www.dtu.ox.ac.
c) crescut al glicemiei, fiind vorba de clam- uk/homacalculator/index.php) ce ţine cont atât de
pul hiperglicemic hiperinsulinemic. Această me- variaţiile producţiei hepatice de glucoză şi ale uti-
todă este folosită pentru măsurarea răspunsului lizării periferice a glucozei, precum şi de pierderi-
insulinosecretor al celulelor β. le renale de glucoză, ceea ce permite utilizarea la
Metodele de la punctul a şi b investighează subiecţii hiperglicemici. Un alt avantaj al modelu-
în exclusivitate sensibilitatea ţesuturilor, în prin- lui computerizat HOMA este acela că poate lua în
cipal hepatic şi muscular, la acţiunea insulinei. calcul fie insulinemia, fie peptidul C (Figura 1).
Indexul sensibilităţii la insulină (SI) este calculat O valoare de peste 2,4 semnifică IR.
prin formula:
M
SI = x100
G x ΔI
în care M = rata de infuzie a glucozei la
steady state (glicemie constantă), exprimată
în mg/min/kg masă corporală slabă (fat free
mass), G = glicemia la steady state (g/l), iar ΔI
= diferenţa între nivelul insulinemiei la steady
state şi cel bazal (μU/ml). Figura 1. Calculul IR
Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2 • 191
3.3. Etiopatogenia IR Ipoteza lui Cahill presupune că, la omul

Se presupune că aproximativ 50% din varia- primitiv, IR era prezentă la nivelul musculaturii
bilitatea acţiunii insulinei este indusă de factori striate şi permitea economisirea glucozei (care
extrinseci modificabili (obezitate, sedentarism, era utilizată predominant de sistemul nervos),
alimentaţie hiperlipidică, fumat, alcoolism, stres precum şi reducerea gluconeogenezei din ami-
fizic şi psihic), de restul fiind responsabile dife- noacizii muşchiului. Aşadar, menţinerea masei
renţele genetice. musculare constituia un avantaj în condiţii vi-
O dată cu punerea la punct a metodelor de trege. Stilul de viaţă modern, caracterizat prin
evaluare a IR, s-a constatat că aceasta este pre- accentuarea sedentarismului, creşterea aportului
zentă şi la persoanele sănătoase, precum şi în alimentar şi obezitate, duce la exacerbarea aces-
multe situaţii patologice, nu neapărat însoţite de tei IR musculare, ceea ce, în timp, poate contri-
tulburarea metabolismului glucidic. bui la apariţia DZ tip 2.
La subiecţi cu toleranţă normală la glucoză,
sensibilitatea la insulină poate varia mult (până la 3.3.1.2. Creşterea masei ţesutului adipos
de 6 ori), aceasta fiind determinată atât de factori S-a demonstrat că IR se accentuează în pa-
intrinseci – genetici, rasă, sex, vârstă –, cât şi de ralel cu sporirea masei adipoase viscerale aso-
factori extrinseci (distribuţie regională a adipozi- ciată obezităţii abdominale.
tăţii, masă musculară, activitate fizică, alimenta- Adipocitele de la nivel omental şi mezen-
ţie bogată în lipide). Modificările hormonale din teric au o rată mai mare a lipolizei decât ţesutul
cursul unor stări fiziologice (pubertate, sarcină) adipos subcutanat şi, în consecinţă, eliberează o
se însoţesc, şi ele, de IR.
cantitate mai mare de acizi graşi liberi (AGL) în
vena portă. Creşterea oxidării acestora este con-
3.3.1. Factori etiologici ai IR
curenţială pentru consumul de glucoză, care se
Etiopatogenia IR este complexă şi doar par-
reduce, deoarece glicoliza şi glicogenogeneza
ţial elucidată.
diminuă.
Prezenţa IR a fost observată în sindroamele
3.3.1.1. Predispoziţia genetică
lipodistrofice la om, precum şi în condiţii experi-
Determinismul genetic al IR este susţinut de
mentale, la şoarecii transgenici fără ţesut adipos.
agregarea familială a cazurilor şi de prevalenţa
sa crescută la anumite grupuri etnice (indienii Absenţa ţesutului gras este însoţită de acumulare
Pima, afroamericani, mexicani), chiar dacă tole- excesivă de trigliceride (TG) în ţesuturile insuli-
ranţa la glucoză este normală. În plus, IR a fost nodependente (muşchiul scheletic şi ficat), pre-
pusă în evidenţă la rudele de gradul I, nediabe- cum şi de anomalii ale sensibilităţii la insulină,
tice, ale subiecţilor cu DZ tip 2. Condiţionarea la nivelul acestora. Acest lucru a fost demonstrat
genetică este explicată prin două ipoteze, bazate prin transplantarea de ţesut adipos subcutanat
pe ideea unui „avantaj adaptativ” al subiecţilor normal, la şoarecii transgenici fără ţesut adipos,
cu IR: ipoteza Neel (thrifty genotype) şi ipoteza după care s-a evidenţiat o redistribuţie a TG din
Cahill (not so thrifty genotype). muşchi şi ficat spre ţesutul adipos, cu normaliza-
Prima susţine că, la omul primitiv, ingestia rea sensibilităţii la insulină a ţesutului hepatic şi
de alimente se însoţea de un răspuns rapid al in- muscular.
sulinosecreţiei (quick insulin trigger), ce permi- Insulinosensibilitatea hepatică este strâns
tea stocarea la fel de rapidă a energiei şi supra- legată de conţinutul în TG ale hepatocitului, ex-
vieţuirea în cazul în care resursele de hrană erau punerea prelungită a ficatului la fluxul de AGL,
reduse. Consecutiv, se producea o hiperinsuline- eliberat din adipocitele viscerale, conducând la
mie, însoţită de IR secundară. La omul modern, încărcarea grasă a acestuia şi, consecutiv, la ac-
acest avantaj adaptativ se transformă într-un dez- centuarea IR.
avantaj, deoarece abundenţa de alimente deter- Sensibilitatea la insulină a muşchiului de-
mină o hiperinsulinemie şi o IR permanente, ce pinde de conţinutul intramiocelular de grăsime.
duc, în final, la epuizarea secreţiei de insulină şi Depunerea musculară de TG, documentată prin
la apariţia DZ. RMN şi prin biopsie musculară, are ca efect re-
ducerea activităţii enzimei glicogen-sintetază, cu musculară, stimulează GLUT 4, ceea ce grăbeşte

diminuarea consecutivă a utilizării glucozei în transportul glucozei spre celulă, crescând astfel
muşchiul scheletic pentru sinteza de glicogen şi sensibilitatea la insulină.
agravarea IR.
Alte ipoteze, ce explică intervenţia ţesutului 3.3.1.5. Mediul intrauterin
adipos în producerea IR, sunt: sinteza de adipo- ● Greutatea la naştere
kine, foarte numeroase, active atât local, cât şi la Atât greutatea mică (sub 2500 g), cât şi greu-
distanţă. Una dintre acestea este rezistina, o pro- tatea mare (peste 4000 g) la naştere sunt recu-
teină implicată în creşterea IR, nivelul său fiind noscute ca factori importanţi ai apariţiei IR şi a
crescut la subiecţii obezi, iar administrarea de DZ tip 2 la vârstă tânără (legătură mediată atât
tiazolidindione, ce îi reduce concentraţia, duce şi
prin factori genetici, cât şi prin factori de mediu).
la scăderea IR. Adiponectina, o altă proteină sin-
Greutatea mică se asociază cu un risc de DZ tip 2
tetizată în ţesutul adipos, este scăzută la subiecţii
la vârsta copilăriei de aproape 3 ori mai mare, iar
obezi şi corelează cu IR hepatică.
macrosomia cu unul de aproape 2 ori mai mare,
3.3.1.3. Hiperglicemia cronică faţă de normal. Ipoteza care explică rolul greu-
Hiperglicemia cronică diminuă acţiunea in- tăţii mici la naştere în apariţia IR, obezităţii şi
sulinei şi astfel poate fi o cauză de IR, fenomen DZ tip 2 se numeşte „thrifty phenotype” (fenotip
denumit glucotoxicitate. Aceasta contribuie la „strângător”, economic) şi, conform ei, expune-
reducerea preluării glucozei la pacienţii cu DZ rea fetală la malnutriţie duce la IR şi la alterarea
tip 2. Mecanismul celular prin care hiperglicemia dezvoltării celulelor β. Greutatea mică la naştere,
cronică poate genera IR este hiperactivarea căii urmată de o îngrăşare accelerată în prima copi-
glucozaminei (cu rol în sinteza glucozaminogli- lărie, sub acţiunea unui aport alimentar suficient
canilor, proteoglicanilor şi glicolipidelor), prin (sau crescut), pare a se asocia cu un risc şi mai
creşterea activităţii glutamin-fructozo-6-fosfat- mare de DZ tip 2.
aminotransferazei (GFAT) la nivelul celulelor β, ● Expunerea la mediul intrauterin diabetic
musculare şi hepatice. (mama cu DZ) este un alt factor de risc ce se
asociază cu obezitate, IR şi alterarea metabolis-
3.3.1.4. Diminuarea activităţii fizice mului glucidic la tineri. Copiii născuţi din mame
Sedentarismul nu face parte dintre com- diabetice suferă o expunere intrauterină la hiper-
ponentele sindromului de IR, dar este cunoscut insulinemie, iar concentraţia insulinei în lichi-
faptul că activitatea fizică îmbunătăţeşte sensi- dul amniotic corelează cu riscul de obezitate la
bilitatea la insulină şi că există o strânsă corela- vârsta de 6-8 ani, ceea ce sugerează că efectul
ţie între sensibilitatea la insulină a organismului diabetogen al mediului intrauterin este mediat,
şi capacitatea aerobică maximală (VO2max). În cel puţin parţial, prin excesul ponderal al copilu-
timpul exerciţiului fizic, preluarea glucozei de
lui. Deşi separarea rolului factorilor genetici de
către muşchi este mai mare, ca urmare a vaso-
acela al mediului intrauterin este dificilă, există
dilataţiei, cu creşterea fluxului sangvin. Acest
dovezi că riscul de obezitate şi DZ tip 2 al co-
lucru este prezent atât la pacienţii cu DZ tip 2,
piilor născuţi din mame diabetice nu pare să fie
cât şi la nediabetici.
în totalitate determinat genetic. Astfel, la indienii
La subiecţii sănătoşi, în repaus, insulina sti-
mulează preluarea glucozei pe calea clasică, prin Pima, copiii născuţi din mame care aveau DZ de
activarea receptorului de insulină şi fosforilarea dinainte de sarcină erau mai obezi şi prezentau
tirozinazică, cu activarea fosfatidilinozitol-3 un risc de peste 3 ori mai mare de a dezvolta DZ
(PI-3)-kinazei şi glicogen-sintetazei. Efortul fizic tip 2, decât copiii născuţi înainte ca mama să
aerob nu are efect asupra autofosforilării recep- dezvolte DZ.
torului de insulină, ci duce la activarea 5-adeno- ● Expunerea la glucocorticoizi în perioada
zin-monofosfat-protein-kinazei (AMPK). Aceas- fetală pare să aibă, de asemenea, un rol impor-
ta, în special izoforma α2, activată de contracţia tant în dezvoltarea IR la copil.
3.3.1.6. Alţi factori incriminaţi în apariţia IR sumul intracelular de glucoză prin activarea gli-
● Sexul. La femei, muşchiul scheletic ma- colizei şi a glicogenezei hepatice şi musculare).
nifestă o sensibilitate la insulină mai crescută, în Rolul insulinei constă în facilitarea trans-
comparaţie cu cel al bărbaţilor. Pe de altă par- portului glucozei prin membranele celulare, în
te, femeile au masă adipoasă mai bogată decît urma cuplării cu receptorul său specific de la
bărbaţii, astfel încât şi sensibilitatea la insulină acest nivel. Perturbarea legării insulinei la recep-
exprimată în termeni de indice de masă corpora- tor, sau a răspunsului receptorului faţă de insu-
lă, şi nu raportat la masa musculară, este compa- lină va determina scăderea activităţii insulinice,
rabilă între sexe. Sensibilitatea la insulină, mai consecinţa fiind diminuarea intrării glucozei în
mare la femei, nu poate fi explicată prin profilul celule şi, consecutiv, reducerea utilizării celulare
hormonal, iar studii pe subiecţi obezi au arătat că a glucozei, deci IR.
aceste diferenţe pot fi urmarea distribuţiei regio- ● În metabolismul lipidic, insulina stimu-
nale diferite a grăsimii: la femeile obeze predo- lează lipoliza intravasculară, inhibă lipoliza în
mină depozitele adipoase de la nivelul membre- ţesutul adipos (prin inhibarea lipazei), creşte
lor inferioare, invers corelate cu IR, în timp ce la lipogeneza în ţesutul adipos şi scade producţia
bărbaţii obezi, ţesutul adipos se acumulează în de VLDL în ficat. Insulina accelerează sinteza
special la nivelul abdomenului, cu impact nega- hepatică de acizi graşi, diminuă degradarea oxi-
tiv asupra sensibilităţii la insulină (IR crescută). dativă a acestora (orientându-i spre sinteza TG)
● Leptina, a cărei concentraţie este crescută şi stimulează sinteza de colesterol, prin activa-
în obezitate, corelând cu IR, acţionează la nive- rea hidroximetil glutaril CoA-reductazei. Atunci
lul nucleului arcuat din hipotalamus, ce are rol în când aceste efecte sunt intacte, consecinţa este
reglarea homeostaziei energetice, prin controlul scăderea concentraţiei serice de glucoză, TG şi
exercitat asupra apetitului şi schimbului de energie. AGL, precum şi creşterea activităţii lipoprotein-
Consecutiv, creşte secreţia de corticotropin relea- lipazei (LPL) din ţesutul adipos.
sing hormon (CRH), care stimulează producerea ● Insulina mai are şi efecte vasculare, ma-
de corticotropină (ACTH), cu ridicarea nivelului nifestate prin reducerea rigidităţii vaselor mari
seric al cortizolului, ceea ce exacerbează IR. şi prin dilatarea lentă a arterelor periferice (de
● Grelina. Secreţia gastrică de grelină este rezistenţă).
accentuată în post, ceea ce duce la accelerarea ● Alte efecte ale insulinei sunt: inhibiţia
eliberării hipofizare de STH. Grelina creşte şi agregării şi aderării plachetare (efecte antitrom-
neuropeptidul Y, cel mai puternic stimulator al botice), creşterea tonusului sistemului nervos
aportului alimentar şi antagonist al αMSH (me- vegetativ şi modularea echilibrului electrolitic
lanocyte stimulation hormone – un neuropeptid (prin reabsorbţia renală de sodiu şi acid uric şi
anorexigen), ceea ce duce la creşterea ingestiei prin stimularea captării potasiului în ţesuturile
de alimente, cu depozitarea energiei sub formă periferice). În plus, insulina este un stimulator
de grăsime, fenomen ce induce exacerbarea IR. potent al factorilor de creştere, incluzând IGF-1
(insulin-growth factor 1). În cadrul IR, are loc
3.3.2. Tulburări fiziopatologice asociate şi o perturbare a acţiunilor de mai sus ale insu-
cu IR linei, ceea ce duce la apariţia tulburărilor aso-
Pentru a înţelege consecinţele IR, trebuie ciate: vasculare, protrombotice, proinflamatorii
cunoscute acţiunile fiziologice ale insulinei. În şi hiperuricemiante.
mod normal, aceasta are efecte metabolice (ana- Consecinţele metabolice ale IR la nivelul ţe-
bolice), vasculare şi de altă natură. suturilor ţintă sunt expuse în Tabelul 1.
● Asupra metabolismului glucidic, insulina
exercită următoarele efecte: scade producţia he- 3.3.3. Rolul IR în dezvoltarea DZ tip 2
patică de glucoză (inhibând atât gluconeogeneza, 3.3.3.1. Perturbarea metabolismului glucidic
cât şi glicogenoliza hepatică) şi stimulează cap- ● La nivel hepatic, IR, adică acţiunea de-
tarea şi utilizarea glucozei, în special în muşchi, fectuoasă a insulinei (ca şi scăderea secreţiei
dar şi în ţesutul adipos şi hepatic (sporeşte con- sale), determină hiperglicemie, prin creşterea
Tabelul 1. Efectele IR la nivelul ţesuturilor ţintă ● La pacienţii cu DZ tip 2 şi IR, insulina

- alterarea preluării şi consumului nu suprimă producţia de VLDL-apoB, ceea ce
Muşchi glucozei contribuie la creşterea TG serice. Referitor la
- hiperglicemie HDL, nivelul seric este scăzut, la pacienţii cu IR
- creşterea producţiei de glucoză şi hipertrigliceridemie. În condiţii de hipertrigli-
- alterarea preluării şi consumului
glucozei ceridemie, schimbul de TG şi colesterol esteri-
Ficat ficat între HDL şi lipoproteinele bogate în TG
- hiperglicemie
- alterarea inhibiţiei postprandiale a (schimb mediat de colesterol-ester-transfer-pro-
producţiei de VLDL-TG
tein = CETP) este îngreunat. Astfel, particulele
- creşterea nivelului de AGL şi de
Ţesut glicerol de HDL devin bogate in TG şi vor fi degradate
adipos - creşterea producţiei de VLDL-TG de lipaza hepatică. Pe de altă parte, activitatea
- scăderea HDL-c redusă a LPL scade nivelul de HDL (prin di-
producţiei endogene de glucoză, proces incom- minuarea conversiei HDL3 în HDL2). Nivelul
crescut de VLDL, în serul pacienţilor cu DZ tip
plet inhibat. Mecanismele moleculare care stau
2, sporeşte activitatea CETP, mediator al schim-
la baza IR hepatice la om nu sunt bine cunoscute
bului de esteri de colesterol şi TG între VLDL şi
– fiind dificil de studiat –, dar se pare că un rol
LDL. Creşterea conţinutului de TG al LDL face
important îl are şi încărcarea grasă a ficatului.
ca aceste particule să devină un substrat pentru
● La nivel muscular, IR se însoţeşte de di-
lipaza hepatică, explicând de ce pacienţii cu DZ
minuarea consumului de glucoză, ceea ce contri-
tip 2 au particulele de LDL mai mici şi mai den-
buie la apariţia hiperglicemiei (a DZ tip 2). Me-
se, foarte aterogenice (o posibilă justificare a ris-
canismul primar al acţiunii deficitare a insulinei
cului cardiovascular mult crescut în DZ tip 2).
la nivel muscular nu este bine precizat, dar se LPL este prezentă şi în ţesutul muscular.
pare că nu există un defect de legare a insulinei Supraexpresia acesteia (realizată experimental)
de receptor. În schimb, s-a observat o scădere a a condus la creşterea marcată a TG în muşchi, la
activităţii tirozinkinazei de la nivelul subunită- un defect în capacitatea IRS 1 de a activa PI-3-
ţii β a receptorului de insulină, însă acesta este kinaza şi la o scădere a transportului de glucoză
considerat un mecanism secundar, deoarece este mediat de insulină, deci la instalarea IR. În mod
reversibil (prin scădere ponderală). Alte defecte normal insulina scade activitatea LPL în muşchi,
incriminate în IR musculară sunt: scăderea ac- acţiune care, împreună cu stimularea de către in-
tivării IRS 1 (implicat în sinteza de glicogen), sulină a LPL în ţesutul adipos, menţine lipidele
reducerea transportului celular de glucoză, prin acolo unde le este locul, adică în ţesutul adipos.
intermediul GLUT 4, diminuarea fosforilării Creşterea activităţii LPL în ţesutul muscular (ob-
glucozei pe calea hexokinazei II. La pacienţii servată la pacienţii obezi cu IR) duce la o acu-
cu DZ tip 2 defectele acţiunii insulinei la nivelul mulare excesivă a lipidelor la nivelul miocitelor
muşchiului sunt mai severe decât la subiecţii şi la scăderea captării musculare a glucozei, prin
obezi nediabetici de aceeaşi vârstă, sex şi dis- inhibarea transportului transmembranar.
tribuţie a ţesutului adipos, ceea ce sugerează că În ţesutul adipos, LPL hidrolizează TG din
intervin factori adiţionali ca: defecte genetice la chilomicroni şi VLDL, furnizând AGL pentru
nivel post receptor, glucotoxicitatea (prin hiper- sinteza de TG de depozit. Insulina creşte activi-
glicemie cronică), sau lipotoxicitatea (prin acu- tatea LPL în ţesutul adipos, efect care este alterat
mulare de lipide la nivelul miocitelor). în IR.
La pacienţii cu DZ tip 2 s-a observat o re-
3.3.3.2. Perturbarea metabolismului lipidic ducere a activităţii LPL în ţesutul adipos, ceea
● În mod normal, insulina inhibă producţia ce încetineşte clearance-ul particulelor de VLDL
hepatică de VLDL (în special de VLDL-apoB). şi al chilomicronilor. Consecutiv, pacienţii cu
Acest efect se produce atât prin acţiune directă, DZ tip 2 au în plasmă o cantitate de TG şi de
cât şi prin scăderea AGL (în urma reducerii de- AGL mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi,
gradării TG la nivelul ţesutului adipos). la aceeaşi concentraţie de insulină plasmatică,
ceea ce sugerează că şi ţesutul adipos este afec- - Stadiul 4: DZ tip 2, însoţit, în continuare,
tat de IR. Consecinţa creşterii AGL este consu- de IR şi hiperinsulinemie;
mul lor preferenţial faţă de glucoză (fenomen - Stadiul 5: DZ tip 2 cu insulinopenie.
cunoscut sub numele de lipotoxicitate). Glucoza Nu toate persoanele cu IR vor dezvolta DZ.
neutilizată contribuie la apariţia hiperglicemiei. Fondul genetic pe care apare hiperinsulinemia
În plus, turnoverul crescut al AGL creşte canti- şi IR influenţează decompensarea β-celulară.
tatea ajunsă la ficat, fenomen urmat de excesul Funcţia acestor celule este determinată genetic
oxidării lor hepatice şi de sporirea substraturi- (în proporţie de 70%), diminuarea ei putând fi
lor folosite în gluconeogeneză (alt mecanism de consecinţa predispoziţiei genetice, indepen-
hiperglicemie). dent de prezenţa sau absenţa IR. Este posibil
Pe lângă creşterea concentraţiei de AGL, ca subiecţii cu IR compensată prin hiperinsuli-
mobilizarea de TG din ţesutul adipos duce la nemie să nu dezvolte DZ, dar la ei pot apărea
acumularea lor în ţesuturile dependente de insu- alte complicaţii: ateroscleroză precoce, obezita-
lină (în special în ficat şi în muşchiul scheletic), te centrală, acanthosis nigricans, hipertensiune,
cu accentuarea IR. dislipidemie, sindrom de ovar polichistic.
3.3.4. Istoria naturală a IR 3.4. Tratamentul IR

Istoria naturală a IR începe în copilărie, în Măsurile care vizează reducerea IR sunt ne-
urma interacţiunii între factorii genetici şi cei de farmacologice şi medicamentoase.
mediu. Este încă neclar care este mecanismul
primar în apariţia IR, dar, oricare ar fi el, IR duce 3.4.1. Tratamentul nefarmacologic (mo-
la apariţia hiperinsulinismului şi contribuie la dificarea stilului de viaţă) este prima măsură
dezvoltarea precoce a DZ tip 2. Dieta bogată în terapeutică ce trebuie luată în IR şi urmăreşte
acizi graşi saturaţi şi în glucide, încă de la vâr- scăderea ponderală, prin dietă şi activitate fizică.
ste tinere, joacă un rol important în dezvoltarea Studii la pacienţii cu DZ tip 2 tratat cu insulină
hiperinsulinemiei şi obezităţii, cu hipertriglice- au arătat că, printr-un program susţinut de efort
ridemie şi reducerea oxidării AGL. Obezitatea aerob, se obţin o ameliorare a controlului glice-
şi IR precedă dezvoltarea hiperinsulinismului. mic şi o reducere a dozelor de insulină.
Într-o primă fază, hiperinsulinemia poate fi un Eficienţa modificării stilului de viaţă (prin
mecanism compensator, ce întârzie apariţia DZ. scăderea aportului alimentar şi creşterea exerci-
Hipersecreţia de insulină conduce la creşterea ţiului fizic) în reducerea progresiei spre DZ tip
sintezei de AGL (în ficat şi în ţesutul adipos), iar 2, a subiecţilor obezi cu STG, a fost demonstrată
aceştia scad translocarea GLUT 4 şi, deci, capta- în mai multe studii (dieta hipocalorică, asociată
rea glucozei, reducându-i consumul oxidativ. La cu un program regulat de exerciţii fizice, a re-
nivelul celulelor pancreatice, aceste evenimente dus rata progresiei STG spre DZ tip 2 cu aproape
determină activarea caspazelor şi creşterea nive- 60%).
lului de ceramide, cu accentuarea apoptozei ce-
lulelor β. 3.4.2. Tratamentul medicamentos
Tranziţia de la IR cu metabolism glucidic Metforminul este medicamentul care dimi-
normal, la DZ tip 2, se realizează în mai multe nuă IR prin următoarele mecanisme: ameliorarea
stadii: legării insulinei de receptor, stimularea activităţii
- Stadiul 1: IR cu toleranţă normală la tirozinkinazei şi creşterea fosforilării enzimati-
glucoză; ce, îmbunătăţirea utilizării periferice a glucozei,
- Stadiul 2: IR cu creşterea glicemiei post- prin creşterea activităţii PI-3-kinazei, favoriza-
prandiale şi cu scăderea primei faze a secreţiei rea transformării GLUT 1 în GLUT 4 (la nivelul
de insulină (FPIR) (apariţia scăderii toleranţei la membranei celulare), creşterea activităţii adeno-
glucoză); zin-monofosfat-kinazei (în muşchi şi ficat), scă-
- Stadiul 3: Alterarea glicemiei à jeun; derea activităţii citocrom P450C17. Metforminul
este un tratament sigur şi eficient, atât la adulţi, 4. De Leo V, La Marca A, Orvieto R, et al. Effect
cât şi la copii. of metformin on insulin like growth factor (IGF)
Tiazolidindionele (TZD) reprezintă un grup I, and IGF binding protein I in polycystic ovary
de medicamente care activează transcripţia ce- syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:
lulară, ce guvernează metabolismul energetic, 1598-600.
5. Dunaif A. Insulin action in the polycystic ova-
proliferarea celulară şi inflamaţia. Reducerea IR
ry syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am
de către TZD se realizează prin acţiunea acestora 1999; 28: 341-359.
asupra receptorilor specifici, prezenţi atât la ni- 6. Eisenberg S. High density lipoprotein metbolism.
velul ţesutului adipos, cât şi în ficat şi muşchiul In: Betteridge DJ, Illingworth DR, Shperd J, eds.
scheletic. Mecanismele prin care TZD diminuă Lipoproteins in Health and Disease. London: Ar-
IR sunt: nold, 1999, 71-85.
- în ţesutul gras: diminuarea producţiei de 7. Elbein SC, Hasstedt SJ, Wegner K, et al. Heri-
AGL, în adipocite, îmbunătăţirea oxidării lipi- tability of beta cell function among non diabetic
delor, stimularea încorporării de glicerol în TG, members of Caucasian familial type 2 diabetic
redistribuţia ţesutului gras, dinspre comparti- kindreds. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:
mentele visceral, hepatic şi muscular către cel 1398-1403.
8. Ferreira LD, Pulawa LK, Jensen DR, Eckel RH.
subcutanat, amplificarea sintezei de adiponecti-
Overexpressing human lipoprotein lipase in mo-
nă şi reducerea celei de citokine proinflamatorii; use skeletal muscleis associated with insulin re-
- în muşchiul scheletic: ameliorarea captă- sistance. Diabetes 2001; 50: 1064-1068.
rii glucozei stimulată de insulină; scăderea con- 9. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the
ţinutul intramiocelular de TG; metabolic syndrome among US adults: findings
- în ficat: intensificarea supresiei producţiei from the third National Health and Nutrition
hepatice de glucoză stimulată de insulină. Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-359
10. Frayn KN. Visceral fat and insulin resistance:
În concluzie, în prezent se consideră că IR causative or corelative? Br Nutr 2000; 83 (Suppl
are un rol sigur, în patogenia DZ tip 2, alături de 1): 571-577.
scăderea secreţiei de insulină. Deşi mecanismele 11. Hattersley AT, Tooke JE. The fetal insulin hy-
pothesis: an alternative explication of low birth
ei de producere nu sunt pe deplin elucidate, s-a
weight association with diabetes and vascular
dovedit că mijloacele ce o combat întârzie apari- disease. Lancet 1999; 153: 1789-1792.
ţia hiperglicemiei şi ameliorează controlul glice- 12. Kabadi UM, Vora A, Kadabi M. Hyperinsuline-
mic în DZ tip 2. mia and central adiposity. Diabetes Care 2000;
23: 1024-1025.
13. Kersten S. Peroxisome proliferator activated re-
Bibliografie selectivă ceptors and obesity. Eur J Pharmacol 2002; 440:
223-34.
1. Bergman RN, Prager R, Volund A, et al. Equi- 14. Krentz AJ. Fortnightly Review: Insulin resis-
valence of the insulin sensitivity index in man tance. BMJ 1996; 313: 1385-1389.
derived by the minimal modelmethod and the eu- 15. Levin K, Daa SH, Alford FP, Beck Nielsen H.
glycemic glucose clamp. J Clin Invest 1987; 79: Morphometric documentation of abnormal in-
790-800. tramyocellular fat storage and reduced glycogen
2. Cowley MA, Smith RG, Diano S, et al. The dis- in obese patients with type II diabetes. Diabeto-
tribution and mechanism of action of ghrelin in logia 2001; 44: 824-833.
the CNS demonstrates a novel hypotalamic cir- 16. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, et al. Insulin
cuit regulating energy homeostasis.Neuron 2002; resistance and insulin secretory dysfunction as
precursor of non insulin dependent diabetes mel-
37: 649-661.
litus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl
3. Cusi K, Maezono K, Osman T, et al. Insulin re-
J Med 1993; 329: 1988-1992.
sistance differentially affects the PI 3-kinase-
17. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Met-
and MAP kinase-mediated signalling in human
formin in non alcoholic steatohepatitis. Lancet
muscle. J Clin Invest 2000; 105: 311-320.
2001; 358: 893-894.
18. Mitrakou A, KellyD, Veneman T, et al. Contribu- 22. Şerban V. Actualităţi în diabetul zaharat. Editura
tion of abnormal muscle and liver metabolism to Brumar, Timişoara, 2002.
postprandial hyperglicaemia in NIDDM. Diabe- 23. Tan NS, Michalik L, Noy N, et al. Critical roles
tes 1990; 39: 1381-1390. of PPARβ⁄δ in keratinocyte response to inflamma-
19. Reaven G, Banting Lecture 1988: role of insulin tion. Genes Dev 2001; 15: 3263-3277.
resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 24. Wojtaszewski JF, Hansen BF, Gade J, et al. Insu-
1595-1607. lin signalling and insulin sensitivity after exercise
20. Ryysy L, Hakkinen AM, Goto T, et al. Hepatic fat in skeletal muscle. Diabetes 2000; 49: 998-1031.
content and insulin action on free fatty acids and 25. Yki-Jarvinen H. Insulin resistance in type 2 dia-
glucose metabolism rather than insulin absorb- betes. In, Pickup JC, Williams G, eds, Textbook
tion are associated with insulin requierements of Diabetes, 3rd edition, Blackwell Science,
during insulin therapy in type 2 diabetic patients. 2003, 22.1-22.19.
Diabetes 2000; 49: 749-758.
21. Şerban V, Vlad A, Sima A. Diabetul zaharat al
vârstnicului. Editura Brumar, Timişoara, 2003.
4. Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul
zaharat tip 2
Obezitatea
4.1. Introducere
4.2. Argumente epidemiologice privind asocierea dintre
obezitate şi diabetul zaharat tip 2
4.3. Mecanisme diabetogene ale obezităţii
4.4. Rolul scăderii ponderale în prevenirea şi tratamentul
diabetului zaharat tip 2
Stilul de viaţă şi factorii nutriţionali
4.5. Influenţa factorilor nutriţionali
4.6. Exerciţiul fizic
4.7. Influenţele stresului asupra insulinorezistenţei
4.8. Alţi factori
Obezitatea În ţara noastră, în populaţia adultă, preva-

lenţa OB este de 20-25%, iar a supraponderii
4.1. Introducere de 35-45%, ambele fiind mai frecvente la femei
Obezitatea (OB) este o afecţiune caracteri- decât la bărbaţi. Din punctul de vedere al preva-
zată prin creşterea greutăţii corporale, pe seama lenţei OB în Europa, România ocupă locul 3 la
ţesutului adipos, şi definită, practic, la cauca- femei şi 4 la bărbaţi.
zieni, printr-o valoare a indicelui de masă corpo- Masa ţesutului adipos este dificil de apre-
rală (IMC) ≥30 kg/m2. Ea reprezintă o problemă ciat. În cercetare, pentru măsurarea acesteia se
majoră de sănătate publică, din cauza prevalenţei folosesc metode complexe: densitometria hi-
mari, a complicaţiilor sale multiple şi severe (car- drostatică, tehnicile de diluţie izotopică, determi-
diovasculare, metabolice, endocrine, respiratorii, narea impedanţei bioelectrice, absorbţia bifoto-
digestive, osteo-articulare etc.), a dificultăţilor nică, tomografia computerizată (CT), rezonanţa
întâmpinate în tratarea ei şi a reducerii duratei magnetică nucleară (RMN) etc., iar în practica
de viaţă, cu atât mai importantă, cu cât excesul clinică se utilizează cântărirea bolnavului şi se
ponderal este mai mare. calculează indicele de masă corporală:
În ultimele două decenii, în majoritatea ţă- IMC = G / I2 (G = greutatea, I = înălţimea)
rilor, s-a constatat o creştere a prevalenţei obe- OB, în general, şi cea abdominală (andro-
zităţii cu 10-40%. Date recente estimează că, la idă, viscerală), în particular, se asociază foarte
nivel mondial, aproximativ 1 miliard de persoa- frecvent cu insulinorezistenţa (IR) şi cu diabetul
ne sunt supraponderale (IMC = 25-29,9 kg/m2) zaharat (DZ) tip 2.
şi 300 de milioane sunt obeze. În Statele Unite,
4.2. Argumente epidemiologice privind
60-65% dintre adulţi sunt supraponderali sau
asocierea dintre OB şi DZ tip 2
obezi. Studiul MONICA (MONItoring CArdio-
Studii epidemiologice efectuate în nume-
vascular disease) a relevat o prevalenţă a obe-
roase ţări au indicat că există, în general, o relaţie
zităţii, în Europa, de peste 15% la bărbaţi şi de
directă între prevalenţa DZ tip 2 şi greutatea me-
peste 22% la femei.
die (crescută) a populaţiei studiate, coeficientul
200 • Romulus Timar, Viorel Şerban
de corelaţie fiind cuprins, în majoritatea studii- Au existat controverse privind rolul ţesutului
lor, între 0,8 şi 0,9. În ultimele decenii s-a obser- adipos subcutanat sau intraabdominal (visceral)
vat că există un paralelism între „epidemia” de în exacerbarea IR asociată OB. Studiile clinice
OB şi cea de DZ. şi experimentale au arătat că ţesutul adipos vis-
În cadrul aceleiaşi populaţii, riscul apari- ceral, în special, este responsabil de perturbările
ţiei DZ tip 2 a fost corelat cu IMC, cu distribuţia metabolice care conduc la apariţia DZ tip 2.
ţesutului adipos (adipozitate viscerală) şi cu rata Dintre parametrii clinici, CFA şi IAF
creşterii în greutate la vârsta adultă (sensibilita- apreciază cel mai bine tipul de OB. Între CFA şi
tea uşor redusă a IMC de a prezice apariţia DZ se riscul apariţiei DZ tip 2 există o corelaţie directă:
datoreşte faptului că nu oferă informaţii referi- obezii cu CFA >102 cm au un risc pentru apariţia
toare la masa musculară şi la distribuţia ţesutului DZ de 12 ori mai mare decât cei cu CFA <88 cm
adipos). şi de 2 ori mai mare decât cei cu CFA cuprinsă
între 88 şi 102 cm.
4.2.1. IMC şi DZ tip 2
Riscul de DZ tip 2 creşte cu cât obezitatea 4.2.3. Importanţa creşterii în greutate la
este mai severă, 80% dintre pacienţii cu DZ tip 2 vârsta adultă
fiind supraponderali sau obezi, în prezent sau în
Studii epidemiologice au dovedit că o
trecutul lor. Acest risc se măreşte linear (paralel)
creştere în greutate în cursul vârstei adulte este
cu IMC, la valori normale sau uşor crescute ale
un important factor de risc în apariţia DZ tip 2.
acestuia, şi exponenţial, la valori >30 kg/m2 (Fi-
O creştere ponderală, ≥5 kg după vârsta de 18 ani,
gura 1). Astfel, prevalenţa DZ tip 2 sporeşte de la
măreşte de 2-3 ori riscul relativ de apariţie a DZ
2-3%, la pacienţii cu IMC între 25 şi 29,9 kg/m2,
la 8-10%, la cei cu IMC de 30-34,9 kg/m2, şi la tip 2 la vârsta de 30-50 de ani, comparativ cu
13-20%, la IMC ≥35 kg/m2; IMC >40 kg/m2 im- riscul persoanelor stabile ponderal, independent
plică un risc de DZ tip 2 de 40-80 ori mai mare, de valoarea IMC.
decât cel corespunzător unui IMC de 21 kg/m2.
Deşi OB este un factor de risc major în apariţia 4.2.4. Rolul grăsimii ectopice
DZ tip 2, ea nu este un predictor absolut: chiar în Până recent, majoritatea cercetărilor au
cazul unei OB morbide, cu IMC >40 kg/m2, doar studiat depozitele adipoase situate în cavitatea
50% dintre obezi prezintă DZ tip 2. abdominală şi în vecinătatea acesteia. În OB,
însă, trigliceridele (TG) sunt depozitate şi ecto-
4.2.2. Distribuţia ţesutului adipos şi DZ tip 2 pic, adică şi în alte ţesuturi, această anomalie in-
În anul 1956, Vague a fost primul care a tervenind în mecanismele patogenice ale DZ tip 2.
sugerat că OB abdominală se asociază cu DZ. TG din fibrele musculare contribuie la apariţia IR
Ulterior, numeroase studii epidemiologice au de- în acest sector, cele acumulate în ficat perturbă
monstrat că OB abdominală, apreciată antropo- funcţiile hepatice şi induc IR, iar cele din celu-
metric prin măsurarea indicelui abdomino-fesier lele β insulare contribuie la declinul progresiv al
(IAF) şi/sau a circumferinţei abdominale (CFA), funcţiei acestora şi la apoptoza celulelor β.
este un predictor puternic al riscului de DZ Conceptul actual de risc cardiometabolic glo-
tip 2, independent de riscul determinat de bal include – alături de factorii de risc tradiţionali
creşterea IMC. (vârstă, sex masculin, fumat, antecedente heredo-
100
colaterale, hipertensiune arterială, nivelul plas-
80
93,2
matic al glucozei, LDLc/HDLc) – atât ţesutul
60
M
F
adipos visceral, cât şi pe cel ectopic.
54
40 40,3 42,1 În obezitate, IR muşchiului scheletic şi a
20
15,8
27,6
21,3 ficatului este produsă prin lipotoxicitate, care
11,6
0 1 2,9
1 4,3
1 5
1,5
8,1
2,2 4,4 6,7
determină alterarea transmiterii semnalului insu-
<22 <23 23-24 24-25 25-27 27-29 29-31 31-33 33-35 >35
linic la aceste două niveluri. Lipoliza accentuată,
Figura 1. IMC şi riscul relativ din ţesutul adipos hipertrofiat, induce creşterea
de DZ tip 2 la bărbaţi şi femei concentraţiei acizilor graşi liberi (AGL) circu-
Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2 • 201
lanţi în perioadele preprandiale şi, mai ales, în cial la nivelul muşchiului scheletic, cu perturba-
perioadele postprandiale, deoarece nu are loc rea metabolizării glucozei. Scăderea sensibilităţii
inhibiţia fiziologică a lipolizei, de către secreţia la insulină are drept consecinţă hiperinsulinismul
postprandială de insulină. La IR musculară şi la compensator, cu rol de menţinere a normoglice-
cea hepatică mai contribuie şi perturbări metabo- miei (într-o primă fază) şi de placă turnantă a
lice intrinseci, rezultate din imposibilitatea meta- componentelor sindromului metabolic. Hiper-
bolizării excesului de AGL. insulinismul determină scăderea numărului de
Numeroase studii experimentale au evi- receptori de insulină şi a afinităţii lor pentru in-
denţiat că, la persoanele cu OB, miocitele au un sulină (prin fenomen de „down regulation”), ac-
conţinut intracelular crescut de TG. Magnitudi- centuând astfel IR.
nea depozitelor lipidice musculare (evaluată prin Ţesutul adipos visceral are o intensă acti-
RMN) s-a corelat cu gradul de IR, iar la obezi, vitate secretorie, ca un adevărat organ endocrin,
reducerea depozitelor lipidice intramiocitare el producând: leptină, citokine proinflamatorii
se însoţeşte de ameliorarea IR şi de scăderea (TNFα, IL-6), plasminogen activator inhibitor-1
ponderală. (PAI-1), cu rol în hipercoagulabilitate, insulin-
Creşterea depozitelor hepatice de lipide, în like growth factor-1 (IGF-1), lipoproteinlipază,
OB, duce la apariţia ficatului gras nonalcoolic. apoE etc.; de asemenea, el este susceptibil la
Patogeneza steatozei hepatice nu a fost încă pe acţiunea lipolitică, bazală sau indusă de catecol-
deplin elucidată (vezi şi capitolul „Ficatul gras amine, cu stimularea consecutivă a concentraţiei
nonalcoolic”). În mod fiziologic, în hepatocit plasmatice a AGL, al căror exces hepatic induce
are loc predominant oxidarea AGL, oxidarea
IR şi creşterea sintezei de lipoproteine VLDL,
glucozei fiind mai redusă. Creşterea eliberării
bogate în TG, iar, muscular, induce IR, cu scă-
de AGL, din ţesutul adipos hipertrofiat, ca re-
derea utilizării glucozei şi oxidarea preferenţială
zultat al accentuării lipolizei hormonosensibile,
a AGL.
conduce la creşterea fluxului de AGL spre ficat,
OB viscerală se asociază şi cu o serie de
pe calea venei porte. Factorul transcripţional
anomalii ale lipidelor plasmatice, incluzând hi-
SREBP-1c (sterol regulatory element-binding
pertrigliceridemia (prin augmentarea sintezei
protein -1) promovează lipogeneza. Insulina sti-
hepatice de TG, indusă de hiperinsulinism), scă-
mulează expresia genei SREBP-1c, astfel încât
hiperinsulinemia, consecutivă IR hepatice şi/ derea nivelului HDLc şi creşterea proporţiei de
sau musculare, stimulează lipogeneza. Captarea particule LDL mici şi dense, cu un deosebit po-
crescută a AGL în hepatocite, asociată cu hiper- tenţial aterogen.
insulinemia, contribuie la apariţia dislipidemiei Ansamblul acestor modificări, care se aso-
aterogene din OB, caracterizată prin hipertrigli- ciază OB viscerale, concură la creşterea riscului
ceridemie, scăderea HDL şi creşterea producţiei cardiometabolic.
particulelor de LDL mici şi dense.
4.3.1. Insulinorezistenţa
4.3. Mecanisme diabetogene ale OB În OB, sediile principale ale IR – cauzate
Pentru înţelegerea mai exactă a acestui sub- de defecte ale receptorului de insulină (RI) sau
capitol este necesară şi consultarea altor capitole la nivel postreceptor – sunt celula musculară
din tratat: „Insulinorezistenţa în diabetul zaharat striată, adipocitul şi hepatocitul. Alterarea secre-
tip 1”, „Rolul insulinorezistenţei în diabetul za- ţiei de insulină, perturbarea transmiterii semna-
harat tip 2”, „Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea” lului insulinic, lipotoxicitatea, citokinele proin-
şi „Insulina: mecanim de acţiune”. flamatorii pot determina şi/sau exacerba IR.
OB, în special cea viscerală, se asociază
cu IR şi hiperinsulinism, proporţionale cu gra- 4.3.1.1. Celula musculară striată
dul excesului ponderal. IR este cauzată atât de Celula musculară striată este sediul major al
scăderea numărului şi a afinităţii receptorilor de IR în OB, pentru explicarea ei fiind propuse două
insulină, cât şi de defectul postreceptor, în spe- ipoteze.
a. Ciclul Randle musculare, activarea proteinkinazei B (PKB) şi

În 1963, Randle şi colab. au descris ciclul reducerea activităţii glicogenosintezei.
glucoză – acizi graşi, cunoscut sub numele
de ciclul Randle, demonstrând că creşterea 4.3.1.2. Adipocitul
concentraţiei de AGL inhibă captarea şi metabo- Adipocitul are un rol central în producerea
lizarea glucozei în celula musculară striată (vezi fenomenului de IR, fiind, în acelaşi timp, şi unul
capitolul „Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea”). din sediile principale ale IR. În OB abdominală,
Conform acestei teorii, excesul de AGL duce la adipocitele sunt hipertrofiate (prin îmbogăţirea
inhibiţia a trei enzime-cheie ale glicolizei (piru- cu TG) şi hiperactive. Adipocitele, în special
vatdehidrogenaza, fosfofructokinaza şi hexoki- cele viscerale, care sunt mai sensibile la acţiunea
naza II), cu alterarea potenţialului redox al ce- lipolitică a catecolaminelor, decât cele subcu-
lulei şi deprimarea metabolismului oxidativ al tanate, eliberează o cantitate crescută de AGL
glucozei. Secvenţa procesului este următoarea: şi au o intensă activitate secretorie, similară
● creşterea oxidării mitocondriale a AGL celulelor endocrine, producând cantităţi mari
conduce la supraproducţia de acetil-coenzimă A, de substanţe implicate în producerea IR: ci-
care este un inhibitor al piruvatdehidrogenazei tokine proinflamatorii (TNFα, IL 6, IL 1β),
(PDH); rezistina. În OB este scăzută secreţia adipo-
● mărirea raportului NADH/NAD+ înceti- nectinei, singura adipocitokină cu efecte de ame-
neşte ciclul Krebs; liorare a sensibilităţii la insulină, de reducere a
● sporirea producţiei de acetil-CoA măreşte concentraţiei plasmatice de AGL, cu proprietăţi
concentraţia de citrat, un puternic inhibitor al antiinflamatorii şi antiaterogenice.
fosfofructokinazei (PFK);
● inhibiţia PFK determină acumularea 4.3.1.3. Hepatocitul
de glucozo-6-fosfat, care, la rândul ei, inhibă În OB, fluxul de AGL ce ajung la hepatocite
hexokinaza II, blocând, astfel, fosforilarea pe calea venei porte, este crescut, ceea ce pro-
intracelulară a glucozei, ce are drept consecinţă voacă IR şi augmentarea gluconeogenezei, prin
acumularea sa în celule, fapt ce duce la limitarea mai multe mecanisme:
transportului transcelular al glucozei, prin inter- ● IR hepatică, indusă de excesul de AGL,
mediul GLUT-4; are drept consecinţă ameliorarea inhibiţiei en-
● scăderea glicogenosintezei, atât prin re- zimelor implicate în gluconeogeneză, inhibiţie
ducerea transportului transmembranar al glu- realizată, în condiţii fiziologice, de insulină. Re-
cozei, cât şi prin inhibiţia directă de către acid zultatul acestui fenomen este creşterea nocturnă
gras-CoA. a producţiei hepatice de glucoză, precum şi lipsa
b. Teoria moleculară a lipotoxicităţii supresiei acesteia în perioada postprandială, chiar
Revizuirea ciclului Randle a determinat şi atunci când există hiperinsulinism. Factorul
apariţia teoriei moleculare a lipotoxicităţii, ce transcrip-ţional al factorului forkhead box O1
explică patogeneza IR AGL-induse, la nivelul (FoxO1) are un rol major în stimularea gluconeo-
celulelor musculare şi al hepatocitelor. Creşterea genezei hepatice. Insulina, prin intermediul căii
concentraţiei plasmatice a AGL se însoţeşte de de transmitere a semnalului intracelular PI3K, sti-
mărirea cantităţii intracelulare de acetil-CoA şi mulează fosforilarea FoxO1 şi sechestrarea lui în
diacilglicerol (DAG), ambele activând proteinki- citoplasmă, împiedicând acţiunea acestuia, de ac-
naza C (PKC). Activarea PKC duce la stimula- tivare a transcripţiei genelor enzimelor gluconeo-
rea fosforilării serinice şi la inhibarea fosforilării genezei. Deleţia experimentală a genei FoxO1, la
tirozinice a proteinelor de substrat ale RI (IRS-1), animale, s-a asociat cu creşterea sensibilităţii la
prin aceasta fiind blocate interacţiunea IRS cu RI insulină şi cu prevenirea apariţiei DZ;
şi transmiterea intracelulară a semnalului insuli- ● acumularea de acil-CoA, ce stimulează
nic, pe calea fosfatidil inozitol 3 kinazei (PI3K). piruvatcarboxilaza, enzima limitantă a proce-
În plus, creşterea AGL plasmatici determină sului de gluconeogeneză, precum şi glucozo-6-
sporirea concentraţiei ceramidelor în celulele fosfataza, care controlează glicogenoliza;
● creşterea oxidării AGL, ce asigură ener- intermediul căruia se fixează de restul tirozinic
gia necesară procesului de gluconeogeneză. 960 fosforilat al RI şi vor fi activate, prin fosfo-
rilare, de către tirozinkinaza RI. Proteinele IRS
4.3.1.4. Mecanismele moleculare ale IR în fosforilate vor fi recunoscute de alte proteine de
OB releu, pe care le vor stimula. PI3K, una dintre
a. Căile fiziologice de transmitere intrace- proteinele importante, activate prin legarea de
lulară a semnalului insulinic IRS 1 şi IRS 2, induce, în final, activarea PKB,
Legarea insulinei de RI stimulează două căi care stimulează proteinele de releu intracelula-
principale de semnalizare intracelulară: calea re, cuprinse în producerea efectelor metabolice
PI3K şi calea mitogen activated proteinkinazei ale insulinei: transportul glucozei, sinteza gli-
(MAPK) (Figura 2). Fixarea de RI activează ti- cogenului, sinteza proteică, inhibarea lipolizei
rozinkinaza sa, enzimă ce determină autofosfori- şi gluconeogenezei, expresia NO sintetazei en-
larea resturilor de tirozină din RI (vezi capitolul doteliale. Prin calea PKB se exercită şi acţiunea
„Insulina: mecanism de acţiune”). Transmiterea antiapoptotică a insulinei, ca şi controlul negativ
intracelulară a semnalului insulinic presupune al expresiei altor gene (inclusiv expresia genei
cooptarea succesivă a unei serii de proteine de fosfoenolpiruvatcarboxikinazei, enzima cheie a
releu. RI activat interacţionează cu proteinele gluconeogenezei).
IRS şi cu proteina Shc (Figura 2). Legarea insulinei de RI – prin promovarea
Familia proteinelor IRS conţine mai multe semnalizării pe calea IRS, dar şi prin intermediul
subtipuri cu specificitate tisulară, dintre care cele căii alternative, Shc – conduce şi la activarea pro-
mai importante sunt IRS 1 şi IRS 2. În transmi- teinelor G Ras şi Raf, care fosforilează şi stimu-
terea semnalului insulinic în celulele musculare lează MAPK. Aceasta induce expresia factorilor
striate intervin predominant IRS 1, iar în hepato- transcripţionali implicaţi în proliferarea şi dife-
cite, în special IRS 2. Proteinele IRS prezintă un renţierea celulară şi a altor gene, inclusiv a endo-
domeniu PTB (phospho-tyrosine binding), prin telinei 1, care este un puternic vasoconstrictor.
Insulina
Receptorul de insulină
Cale 960-Tir-P PTB

alternativ Shc
-Tir-P
IRS
Ras
PI3-K
Raf
PKB
MAPK
• efecte metabolice:
• proliferare celulară - transportul glucozei în celule
• creútere celulară (translocarea GLUT4)
• transcripĠia unor gene: - sinteza glicogenului
endotelinei-1 - sinteza proteică
- inhibarea lipolizei
- inhibarea gluconeogenezei
• inhibarea apoptozei
• transcripĠia genei eNO sintetazei
Legenda: IRS= proteinele substrat ale receptorului de insulină, Tir-P= rest de tirozina fosforilat, PTB=domeniul
de legare de 960-Tir-P, PI3K=fosfatidil inositol 3- kinaza, PKB=Protein kinaza B, Ras/Raf= proteine G,
MAPK=mitogen activated protein kinaza, eNO sintetaza= sintetaza endotelială a oxidului nitric
Figura 2. Transmiterea intracelulară a semnalului insulinic
b. Anomalii ale căilor de transmitere intra- 4.3.1.5. Modulatori ai transmiterii semna-

celulară a semnalului insulinic în OB lului insulinic în OB
În patogeneza IR din OB intervin modulato- ● Acizii graşi liberi
ri negativi ai transmiterii semnalului insulinic, de Studii clinice au evidenţiat că majoritatea
tipul agenţilor care produc fosforilarea resturilor pacienţilor obezi prezintă concentraţii excesive
de serină/treonină ale RI şi ale proteinelor IRS.
de AGL şi că atât creşterea lor acută, cât şi cea
Experimental, s-a demonstrat că incubarea
cronică induc IR. Chiar şi la persoanele sănătoa-
celulelor cu agenţi ce amplifică fosforilarea serinei
şi treoninei (TNFα, ceramide, sfingomielinază) a se normoponderale, mărirea concentraţiei plas-
redus fosforilarea resturilor de tirozină, stimulată matice a AGL a produs scăderea sensibilităţii la
de insulină, din RI şi proteinele IRS. insulină, într-o manieră dependentă de doză.
Fosforilarea resturilor de serină/treonină ale Creşterea concentraţiei AGL, consecinţa
RI şi ale proteinelor IRS produce un efect anta- unei lipolize accentuate, existente în condiţiile
gonic fosforilării resturilor de tirozină, constând IR, conduce la acumularea de diacilglicerol şi
în întreruperea activării fiziologice a RI, cu rol acil-CoA, în celulele musculare striate şi în ce-
major în producerea IR (Figura 3). lulele hepatice, metaboliţi care activează PKCθ,
Fosforilarea resturilor de serină/treonină ale factor ce induce fosforilarea resturilor de seri-
proteinelor IRS 1 şi IRS 2 decuplează aceste pro- nă/treonină ale IRS, inhibând, astfel, transducţia
teine de pe RI şi întrerupe transducţia semnalu-
semnalului insulinic, pe calea PI3K. Anomaliile
lui insulinic. Această fosforilare este indusă de
titrurilor adipocitokinelor, leptinei şi adiponecti-
numeroase semnale: AGL, diacilglicerolul, acil-
CoA, glucoza, citokinele proinflamatorii (TNFα, nei agravează acumularea de AGL, inhibând oxi-
IL 1β), insulina. Printre enzimele capabile să darea lor în muşchi. În plus, AGL tulbură disfunc-
inducă fosforilarea IRS, la nivelul resturilor de ţia endotelială şi apoptoza celulelor β insulare şi
serină/treonină, se numără: IKB kinaza β (kina- sporesc nivelurile plasmatice ale PAI-1.
za inhibitorului factorului nuclear kB), MAPK, În plus, AGL intervin, prin intermediul re-
jun-N-terminal kinaza (JNK), proteinkinaza C θ ceptorilor Toll şi al factorului nuclear kB (NFkB),
(Figura 3). în creşterea producţiei de TNFα.
Insulina Insulina
Acizi gra i
liberi Receptorul de insulină TNFα
960 Tir-P PTB 960 Tir-P PTB
IRS307 Ser-P IRS

IKK PI3K
Ser-P
JNK MAPK
Acil-Coenzima A PKC Stimuleaz
Diacilglicerol
Inhib
Legenda: RI=receptorul de insulină, 960 Tir-P= restul de tirozină fosforilat din poziţia 960 al RI, IRS=proteinele
substrat ale RI, PTB=domeniul de legare de 960 Tir-P, Ser-P= rest de serină fosforilat, PI3K=fosfatil inositol
3- kinaza, MAPK=mitogen activated proteinkinaza, TNFα=Tumor Necrosis Factor α, IKKβ=kinaza inhibito-
rului factorului nuclear kB (NF-kB), JNK= jun-N-terminal kinaza, PCK=Protein kinaza C
Figura 3. Blocarea transmiterii semnalului insulinic,
prin fosforilarea resturilor de serină/treonină ale proteinelor IRS
● Adipocitokinele şi starea proinflamatorie autocrin şi paracrin asupra celulelor adipoase,

Ţesutul adipos nu este un simplu depozit prin intermediul acestor receptori. Prin creşterea
inert pentru lipide, ci intervine activ în reglarea ţesutului adipos situat între fibrele musculare,
metabolismului, având o activitate secretorie TNFα exercită un efect paracrin şi asupra celule-
asemănătoare unui organ endocrin. lor musculare striate. Nu a fost clarificat dacă el
În OB, adipocitele hipertrofiate, în special ar putea să influenţeze sensibilitatea la insulină
cele viscerale, eliberează substanţe implicate în a celulelor musculare striate prin efect endocrin,
patogenia IR: citokine proinflamatorii (TNFα, IL concentraţia sa plasmatică fiind prea scăzută,
6), rezistină, AGL. Totodată, este crescută pro- pentru a exercita un astfel de efect.
ducţia de leptină şi PAI-1 şi scăzută secreţia de TNFα, alături de alte citokine proinflamato-
adiponectină. Infiltrarea ţesutului adipos hiper- rii (IL 1β), activează anumite serin/treonin kina-
trofiat cu macrofage accentuează această stare ze, responsabile de fosforilarea resturilor de seri-
dissecretorie (Figura 4). nă/treonină ale RI şi ale proteinelor IRS. Această
fosforilare reduce activitatea tirozinkinazică a
OB RI, autofosforilarea lui şi fosforilarea resturilor
viscerală de tirozină ale proteinelor IRS, induse de insuli-
nă. Fosforilarea resturilor de serină/treonină ale
proteinelor IRS 1 şi 2 decuplează aceste proteine
de pe RI şi întrerupe transducţia semnalului insu-
statusul proinflamator linic pe calea fosfatidil inozitol 3 kinazei.
IL6 TNFα Printre serin/treonin kinazele activate de
PAI-1 Angiotensinogen TNFα, se numără C-Jun-N-terminal kinaza 1
Leptin Adiponectin
(JNK) şi IKB kinaza β. Fosforilarea Ser 312
umane, din structura proteinei IRS 1, de către
JNK, împiedică interacţiunea domeniului PTB
NF-kB (phosphotyrosyne binding) al IRS 1 şi IRS 2 cu
Tir 960 fosforilată, de pe RI, blocând transduc-
ţia semnalului insulinic. JNK este activată şi de
insulină – ceea ce ar putea explica IR asociată
InsulinorezistenĠei stării de hiperinsulinism – precum şi de AGL.
DisfuncĠiei endoteliale
IKB kinaza β (IKKβ), o serin/treonin kinază
activată de TNFα şi de IL-1β, blochează trans-
Figura 4. Statusul proinflamator în OB viscerală ducţia semnalului insulinic, prin fosforilarea RI
şi a IRS. IKKβ mai este implicată şi în activarea
● TNFα transcripţiei genelor citokinelor proinflamatorii
Studiile care relevă implicarea citokinelor şi fosforilează IKBα (inhibitorul factorului nu-
proinflamatorii în patogeneza IR se referă în spe- clear kB), inducând degradarea acestuia, elibera-
cial la TNFα, citokina cea mai studiată din acest rea şi translocarea NF-kB în nucleu, unde acesta
punct de vedere. activează transcripţia genelor proinflamatorii:
Mecanismele prin care TNFα induce IR nu TNFα, IL 1β, IL 6. Se creează astfel un feedback
au fost pe deplin elucidate. Acest factor inhibă pozitiv, prin care citokinele proinflamatorii aug-
enzimele lipogenezei adipocitare şi creşte elibe- mentează expresia genelor proprii.
rarea de AGL implicaţi în etiopatogenia IR. În
acelaşi timp, TNFα stimulează secreţia de lepti- ● IL 6 şi IL 1β
nă şi o reduce pe cea de adiponectină, la nivelul Spre deosebire de TNFα, care acţionează, în
ţesutului adipos. special, local (paracrin), IL 6 se găseşte în canti-
Celulele musculare striate, hepatice şi adi- tăţi mari în plasma pacientului obez şi determină
poase exprimă receptori de tip 1 şi tip 2 pentru IR musculară, fiind numită şi citokină endocrină
TNFα (TNF R1 şi TNF R2). TNFα acţionează pleiotropă. S-a observat că nivelurile plasmati-
ce ale IL 6 se corelează invers cu sensibilitatea aportul exagerat de alimente şi rezistenţa la in-

la insulină şi direct cu concentraţia plasmatică a sulină, cresc nivelurile plasmatice de leptină şi,
AGL, care sunt implicaţi în producerea IR. consecutiv, rezistenţa tisulară la leptină.
La rozătoare, administrarea IL 6 alterează
secreţia de insulină stimulată de glucoză din celu- ● Adiponectina
lele β. La om, administrarea exogenă de IL 6 a in- Adiponectina este cea mai abundentă pro-
dus hiperglicemie, într-o manieră dependentă de teină – hormon specific al ţesutului adipos. La
doză, şi creşterea concordantă a glucagonemiei. om, gena ei este localizată pe cromozomul 3q27,
IL 1β este produsă de macrofagele hiperac- unde există şi un locus de susceptibilitate pentru
tive din ţesutul adipos. Administrarea experi- DZ tip 2 şi SM. În reglarea sintezei de adiponecti-
mentală de IL 1β a indus scăderea sintezei IRS1 nă intervin o serie de factori, unii care îi inhibă
şi reducerea sintezei şi translocării GLUT4. sinteza: hiperinsulinemia, TNFα, hormonii an-
drogeni (testosteron), hormonii estrogeni, şi alţii
● Leptina care îi augmentează secreţia: scăderea ponderală
Leptina, descrisă iniţial ca o proteină secreta- la obezi, exerciţiile fizice, agoniştii PPARγ. Nu-
tă numai de către adipocit, ce diminuă consumul meroasele studii efectuate până în prezent au do-
de alimente şi pe cel de energie, a fost dovedită, cumentat rolul adiponectinei în creşterea sensi-
ulterior, ca un hormon implicat activ în homeo- bilităţii hepatice şi musculare la insulină, precum
stazia energetică şi în metabolismul glucozei. şi acţiunea sa antiinflamatorie şi antiaterogenă,
Din punct de vedere al structurii, ea prezin- în sistemul cardiovascular.
tă omologie cu: TNFα, IL 6, factorul stimulator În OB a fost constatată scăderea sintezei şi a
al coloniilor de granulocite, glicoproteina 130 şi
concentraţiei plasmatice de adiponectină. Adipo-
alte proteine din familia citokinelor, fiind con-
nectinemia se corelează negativ cu: CFA, IMC,
siderată o substanţă citokine-like. Leptina este
masa de ţesut adipos, glicemia, insulinemia, con-
implicată în modularea inflamaţiei, prin acţiune
centraţia plasmatică a TG şi pozitiv cu HDLc şi
pe receptori ce aparţin aceleiaşi familii cu cei
cu metabolizarea glucozei mediată de insulină.
pentru IL 6.
Mecanismele moleculare, prin care adipo-
În absenţa unei rezistenţe tisulare la acţiunea
nectina îşi exercită efectele biologice, nu sunt
ei, leptina stimulează activitatea nervoasă simpa-
încă elucidate pe deplin, ele par a fi receptor-me-
tică, facilitează utilizarea glucozei şi îmbunătă-
ţeşte sensibilitatea la insulină. Concentraţiile sale diate, prin AdipoR1, care se găsesc predominant
plasmatice crescute, prezente în OB, în condiţiile în muşchiul scheletic, şi prin AdipoR2, expri-
existenţei unei rezistenţe la acţiunea ei, se core- maţi, în special, în ficat.
lează cu un risc independent pentru boala cardio- În muşchi, adiponectina determină:
vasculară. Studiile efectuate au semnalat faptul - reglarea fosforilării tirozinei RI;
că nivelul său plasmatic, semnificativ crescut la - creşterea captării glucozei, prin activarea
pacienţii obezi, se corelează şi cu alţi factori de AMP-kinazei, şi creşterea translocării GLUT 4;
risc coronarian: apolipoproteina B, proteina C - scăderea sintezei de glicogen;
reactivă, TG. Concentraţia ei este mărită la pa- - sporirea producţiei de lactat; lactatul di-
cienţii care au prezentat evenimente cardiovascu- fuzează în circulaţie, putând fi utilizat în sinteza
lare acute, comparativ cu cei la care evenimentele hepatică de glicogen, sau oxidat, în miocard.
cardiovasculare au fost absente. La nivel vascu- La nivel hepatic, adiponectina are ca efect:
lar există o relaţie inversă între distensibilitatea - inhibă gluconeogeneza, prin reducerea
arterială şi concentraţiile plasmatice de leptină, activităţii enzimelor cheie (fosfoenolpiruvat car-
aceasta fiind capabilă să regleze contractilitatea boxikinaza şi glucozo-6-fosfataza);
cardiacă şi vasculară, printr-un mecanism local, - ameliorează sensibilitatea la insulină a
dependent de oxidul nitric (NO). hepatocitului.
Deşi mecanismele ce duc la hiperleptinemie Şi în muşchi şi în ficat, adiponectina creşte
nu sunt pe deplin cunoscute, unii factori, precum oxidarea AGL, prin scăderea malonil-CoA.
4.3.2. Disfuncţia β celulară termină mărirea concentraţiei de Ca++ intracelu-

La persoanele cu OB există, frecvent, o lar şi, astfel, creşterea secreţiei de insulină.
disfuncţie a secreţiei de insulină, constând în: Supunerea prelungită a celulelor β la con-
pierderea pulsatilităţii, reducerea primei faze şi centraţii crescute de AGL, inhibă secreţia de in-
creşterea secreţiei de proinsulină. Cauzele şi me- sulină, prin stimularea β oxidării, cu augmenta-
canismele acestor fenomene, ce conduc la apari- rea cantităţii de acetil-CoA, care inhibă piruvat
ţia scăderii toleranţei la glucoză şi a DZ tip 2, nu dehidrogeneza (PDH) şi creşte nivelul de citrat,
au fost încă pe deplin elucidate. ce, la rândul lui, inhibă fosfofructokinaza (PFK)
OB poate determina un efect toxic asupra şi glicoliza. Deoarece metabolismul glucidic, via
celulelor β, în special prin acumularea de TG în calea glicolitică, şi oxidarea subsecventă a piru-
insulele Langerhans, proces ce lezează celulele vatului, în ciclul Krebs, cu eliberare de ATP, sunt
şi scade secreţia de insulină, posibil prin stimula- necesare pentru secreţia de insulină stimulată de
rea sintetazei inductibile a oxidului nitric (iNOS) glucoză, expunerea cronică la concentraţii mari
în insulele pancreatice, ceea ce conduce la creş- de AGL din plasmă duce la inhibiţia secreţiei de
terea producţiei de NO; acesta reacţionează cu insulină.
radicalii liberi de oxigen, în celulele β, cu forma- Creşterea acil-CoA în celula β promovează
re de peroxinitrit, cu efect citotoxic şi proapop- sinteza de ceramide, cale ce stimulează sintetaza
totic. Prevenirea acumulării de TG în celulele β, inductibilă a oxidului nitric (iNOS) şi produce
prin administrarea experimentală a unei diete hi- oxid nitric în exces, care duce la creşterea ex-
polipidice, la şobolanii ZDF, a prevenit scăderea presiei citokinelor inflamatorii (IL 1, TNFα),
funcţiei celulelor β. cu alterarea consecutivă a funcţiei β celulare şi
apoptoză.
În disfuncţia β celulară intervine şi proteina
Un alt mecanism ce poate contribui la decli-
de decuplare a fosforilării oxidative-2 (uncoup-
nul funcţiei celulelor β este acumularea de poli-
ling protein-2) (UCP-2), ca verigă de legătură în-
peptid amiloidic insular în insulele Langerhans.
tre afluxul de AGL spre celulele β şi secreţia de
În stările de IR, se observă alterarea primei
insulină. Experimental, la şoarecii cu OB şi IR,
faze a secreţiei de insulină, ce constă în întâr-
indusă printr-o dietă hiperlipidică, s-a evidenţiat
zierea şi absenţa eliberării precoce a acesteia din
creşterea UCP-2 în insulele Langerhans, asociată
depozite, ca răspuns la stimulul reprezentat de
cu scăderea insulinosecreţiei, iar deleţia genei ce
glucoză. Acest defect al insulinosecreţiei condu-
codează UCP-2 a condus la mărirea sensibilităţii ce la creşterea glicemiei postprandiale, care sti-
la insulină la şoarecii insulinorezistenţi ob/ob. mulează exacerbarea fazei a II-a a răspunsului
Nu a fost încă elucidat dacă diminuarea se- insulinosecretor, în scopul corecţiei hiperglice-
creţiei de insulină este efectul sporirii concentra- miei. Hiperinsulinemia cronică va determina un
ţiei de AGL la nivelul insulelor, sau dacă radica- fenomen down-regulation al RI periferici, agra-
lii liberi de oxigen, rezultaţi în mitocondrie, în vând IR. Din aceste considerente, hiperinsuline-
urma decuplării fosforilării oxidative, determină mia este atât consecinţa, cât şi una dintre cauzele
disfuncţia celulelor β. IR.
Expunerea pe termen scurt a celulei β la
creşteri fiziologice ale concentraţiei AGL stimu- 4.3.3. Creşterea activităţii sistemului ner-
lează secreţia de insulină. În celula β, AGL cu vos simpatic
lanţ lung sunt convertiţi în derivaţii lor acil-CoA, OB este, de regulă, asociată cu o creştere
care duc la activarea formării de acid fosfatidic a termogenezei, mediată, probabil, prin activa-
(PA) şi diacilglicerol (DAG), intermediari lipi- rea sistemului nervos simpatic. Datele existente
dici ce intervin specific, prin intermediul PCK, sugerează că, la persoanele cu OB, activitatea
promovând exocitoza insulinei. Derivaţii acil- sistemului nervos simpatic este exacerbată, ca o
CoA ai AGL cu lanţ lung cresc şi în mod direct consecinţă a excesului ponderal, iar persoanele
exocitoza insulinei, producând închiderea cana- cu activitate simpatică mai scăzută sunt predis-
lelor K+ATP şi stimulând Ca++ ATP-aza, fapt ce depuse la OB.
Creşterea activităţii simpatice scade sensi- Tabelul 1. Consecinţele reducerii greutăţii corpo-
bilitatea la insulină pe căi multiple: rale asupra riscului cardiometabolic
● stimularea lipolizei, cu sporirea producţiei Parametru Modificare
de AGL, ce ajung, pe calea venei porte, direct la Glicemie à jeun ↓ 1-2 mmol/l
ficat, unde stimulează gluconeogeneza; HbA1c ↓ 0,6%
● scăderea fluxului sangvin în muşchiul LDLc ↓ 0,06-0,3 mmol/l
scheletic, fapt ce determină reducerea captării Trigliceride ↓ 0,045-0,15 mmol/l
glucozei; HDLc ↑ 0,03-0,09 mmol/l
● interferenţa directă cu transmiterea sem- Tensiunea arterială ↓ 4-6 mmHg
nalului insulinic, la nivelul ţesutului adipos şi al sistolică
musculaturii scheletice; Tensiunea arterială ↓ 3-5 mmHg
diastolică
● inhibarea producţiei de leptină şi stimu-
larea producţiei de TNFα. Stilul de viaţă şi factorii nutriţionali
4.3.4. Axul hipotalamo-hipofizar-cortico- 4.5. Influenţa factorilor nutriţionali
suprarenal Nivelul insulinei plasmatice este redus în
Creşterea producţiei de corticosteroizi, la ni- statusul à jeun, ca şi în condiţiile lipsei alimen-
velul corticosuprarenalei, induce OB abdominală taţiei, favorizând mobilizarea AGL şi a glicero-
şi IR. Numeroase date clinice şi experimentale au
lului din ţesutul adipos, precum şi a aminoacizi-
demonstrat asocierea OB cu stimularea activităţii
lor din muşchi. Postprandial, insulinemia creşte,
axului hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenal.
alimentaţia excesivă, hipercalorică, determinând
La animalele de experienţă, OB şi IR sunt ame-
hiperinsulinemie şi IR, prin stimularea secreţiei
liorate după adrenalectomie, fapt ce pledează
hormonului, a sintezei TG şi a acumulării de li-
pentru rolul suprarenalei în apariţia şi dezvol-
pide, cu apariţia fenomenului de down-regulation
tarea acestora. În ţesutul adipos, creşte şi acti-
(al RI şi al semnalelor postreceptor).
vitatea 11-β hidroxisteroid-dehidrogenazei, cu
Gradul sensibilităţii la insulină este influen-
sporirea producţiei locale de corticosteroizi şi cu
accentuarea OB abdominale. La şoarecii cu ac- ţat direct de factorii nutriţionali din alimentaţie.
tivitate exagerată a 11-β hidroxisteroid-dehidro- Lipidele
genazei, hiperfagia determină OB abdominală, Dietele bogate în lipide se asociază cu IR
IR şi dislipidemie. şi hiperinsulinemie, mai ales în cazul grăsimilor
saturate şi al acizilor graşi trans. Acizii graşi sa-
4.4. Rolul scăderii ponderale în preveni- turaţi alimentari intervin în dezvoltarea pe ter-
rea şi tratamentul DZ tip 2 men lung a IR, influenţând compoziţia lipidelor
Scăderea ponderală, urmată de reduce- din membranele celulare.
rea IR, poate preveni sau întârzia apariţia DZ Acizii graşi polinesaturaţi cu lanţ lung joa-
tip 2, la persoanele cu risc crescut (obezi, subiecţi că un rol fiziologic, în menţinerea permeabilităţii
cu STG şi/sau AGJ), fapt dovedit într-o serie de membranei celulare, structură care intervine în
studii. De altfel, optimizarea stilului de viaţă şi transmiterea semnalului intracelular. Ei influen-
reducerea greutăţii corporale la obezi sunt cele ţează şi expresia genelor transportorilor de gluco-
mai eficiente modalităţi de prevenţie a DZ tip 2. ză, fiind liganzi endogeni pentru receptorii PPAR.
O scădere în greutate de 7% la 6 luni, urmată de Raportul acizi graşi polinesaturaţi/saturaţi este
menţinerea unei reduceri a greutăţii de 5%, pe corelat invers proporţional cu secreţia de insulină
o perioadă de 3 ani, s-a asociat cu o scădere cu şi pozitiv cu acţiunea insulinei.
58% a incidenţei DZ tip 2. Persoanele care consumă acizi graşi omega
Reducerea greutăţii corporale cu 10%, la per- 3 polinesaturaţi au incidenţă scăzută a DZ (de
soanele supraponderale sau obeze, determină be- exemplu, populaţia din Groenlanda, eschimoşii
neficii semnificative în ceea ce priveşte glicemia din Alaska, datorită consumului de peşte şi ulei
(Tabelul 1). de peşte). Acizii graşi polinesaturaţi omega 3
au o gamă largă de acţiuni metabolice pozitive, celulele α pancreatice, iar acesta accentuează
influenţând producţia de eicosanoizi, care au ră- gluconeogeneza.
sunet favorabil asupra celulei β (în schimb, aci- Consumul de carne roşie şi de carne proce-
zii graşi saturaţi sunt asociaţi cu efecte negative sată (mezeluri) duce la creşterea riscului de DZ
asupra celulei β). tip 2, în timp ce o dietă vegetariană este protecti-
Studii epidemiologice au raportat o asociere vă faţă de acesta şi OB.
între raportul dintre acizii graşi omega 6 şi ome- Alţi factori
ga 3 şi prevalenţa DZ tip 2. Concentraţia crescută Consumul regulat de cafea a fost implicat
de acizi graşi saturaţi şi acizi graşi omega 6 de- în reducerea IR şi scăderea incidenţei DZ tip 2,
termină mărirea producţiei de IL 6 circulantă, în precum şi în diminuarea markerilor inflamatori.
timp ce acizii graşi omega 3 reduc nivelul protei- S-au emis mai multe ipoteze privind mecanis-
nei C reactive, la persoanele supraponderale. O mele favorabile de acţiune a cafelei: creşterea
alimentaţie bogată în unt (care conţine cantităţi secreţiei de adiponectină, întârzierea absorbţiei
crescute de acid palmitic şi acid miristic) s-a aso- intestinale a glucidelor, prin compuşii fenolici,
ciat cu creşterea glicemiei à jeun, iar consumul pe care îi conţine, sporirea secreţiei de GLP-1,
de ulei de măsline (bogat în acid oleic) a avut o efectul antioxidant.
relaţie inversă cu această glicemie. Consumul moderat de alcool augmentează
Glucidele secreţia postprandială de insulină şi reduce gli-
Regimurile alimentare bogate în carbohi- cemia postprandială, după un prânz sărac în car-
draţi cresc sensibilitatea la insulină, pe termen bohidraţi. Consumul exagerat de alcool, mai ales
scurt. Secreţia de insulină depinde de tipul, can- la bărbaţii obezi, creşte riscul de DZ.
titatea, indexul glicemic şi structura carbohidra- Zincul pare să fie important în biosinteza şi
ţilor consumaţi.
secreţia de insulină, aflându-se într-o concentra-
Alimentele bogate în fibre au efecte indirec-
ţie crescută în pancreas. El stabilizează şi pre-
te asupra secreţiei şi acţiunii insulinei. Fibrele
vine degradarea hexamerilor insulinici (forma
alimentare influenţează motilitatea tubului di-
de depozit a insulinei în celula β) şi favorizează
gestiv şi timpul de tranzit intestinal, stimulează
legarea insulinei de receptorii hepatici, inhibând
secreţia gastro-intestinală de GIP şi GLP-1 şi
degradarea insulinei. Zincul ar putea proteja
accentuează fermentaţia colonică a acizilor graşi
celula β pancreatică de atacul radicalilor liberi
cu lanţ scurt, care inhibă gluconeogeneza hepati-
că. Resturile alimentare rămase nedigerate (cum de oxigen, având rol în acţiunea enzimelor anti-
sunt fibrele alimentare) acţionează ca un substrat oxidante. Zincul se află în competiţie cu ionii de
pentru fermentaţia din colon şi diminuă glicemia fier, pentru chelare de către ligandul organic cis-
postprandială şi răspunsul insulinic, îmbunătă- tină, şi determină inhibarea producţiei de radicali
ţesc sensibilitatea la insulină, scad TG şi cresc hidroxil.
HDLc, induc saţietatea şi reduc depozitele de Creşterea fierului este asociată cu alterarea
lipide. Alimentaţia bogată în fibre şi fructe se sensibilităţii la insulină şi DZ tip 2. S-ar putea
asociază cu un risc scăzut de DZ, în comparaţie ca fierul hemic, a cărui absorbţie este mai puţin
cu dietele bazate pe fasole, roşii, cereale rafinate, reglată decât cea a fierului nonhemic anorganic,
carne roşie. Şi alimentaţia bogată în polizaharide să inhibe absorbţia zincului din alimente. Fierul
cu absorbţie lentă şi în fibre este protectivă faţă hemic contribuie la formarea unor depozite mari
de OB şi DZ tip 2. de fier în organism, care sunt factori de risc pen-
Proteinele tru DZ tip 2. O alimentaţie cu raport zinc/fier he-
Nu există date epidemiologice ferme legate mic mare este asociată semnificativ cu scăderea
de consumul de proteine şi riscul apariţiei DZ tip riscului de DZ tip 2.
2. Alimentele cu conţinut proteic ridicat măresc Deficitul de crom este asociat cu alterarea
secreţia de insulină (în special arginina, leucina, toleranţei la glucoză şi IR. Forma activă a cro-
fenilalanina), favorizând anabolismul. Proteine- mului stimulează activitatea tirozinkinazei RI,
le stimulează şi secreţia de glucagon, de către crescând sensibilitatea la insulină.
Deficitul de vitamină D scade eliberarea de Pentru informaţii suplimentare este utilă şi

insulină, iar dacă deficitul este prelungit, dimi- parcurgerea capitolului „Optimizarea stilului de
nuă secreţia de insulină şi toleranţa la glucoză. viaţă”.
Se discută chiar despre rolul protectiv al vitami-
nei D şi al calciului la populaţiile cu risc înalt.
4.6. Exerciţiul fizic
Studii epidemiologice, precum US Physi- 1. Berg AH, Combs TP, Scherer PE. Acrp30/adi-
cian Health Study, au raportat scăderea semnifi- ponectin: an adipocytokine regulating glucose
cativă a riscului relativ de DZ tip 2 la persoanele and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metab-
care desfăşoară activitate fizică în mod regulat. olism 2002; 13: 84-89.
Alte trialuri mari, precum Diabetes Prevention 2. Blüher M. Adipose tissue dysfunction in obesity.
Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009; 117: 241-
Program şi Finnnish Prevention Study, au de-
250.
monstrat o reducerea a progresiei STG către DZ 3. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P
tip 2 prin optimizarea stilului de viaţă, care a in- (eds). International Textbook of Diabetes Melli-
clus şi exerciţiul fizic. tus, Third Edition. John Wiley & Sons, Ltd, Chi-
Efortul fizic acut stimulează translocarea chester, West Sussex, 2004.
GLUT 4, în timp ce antrenamentul creşte expre- 4. Despres JP. Abdominal obesity: the most preva-
sia ARNm pentru GLUT 4. Mărirea transportu- lent cause of the metabolic syndrome and related
lui glucozei, mediat de insulină, pare să fie în cardiometabolic risk. Eur Heart J Suppl 2006; 8:
legătură cu creşterea semnalului la nivelul IRS B4-B12.
şi al PI3K. Alături de acest mecanism mediat in- 5. Ford ES, Li C, Sattar N. Metabolic Syndrome and
sulinic, apare şi o preluare accelerată de glucoză, Incident Diabetes: Current state of the evidence.
Diabetes Care 2008; 31: 1898-1904.
în musculatura solicitată în timpul exerciţiului,
6. Hajer GR, van Haeften TW, Visseren FL. Adi-
printr-o cale independentă de insulină. pose tissue dysfunction in obesity, diabetes, and
vascular diseases. Eur Heart J 2008; 29: 2959-
4.7. Influenţele stresului asupra IR 2971.
Stresul catabolic, din afecţiunile severe, 7. Havel PJ. Lipid modulators of islet function.
este însoţit constant de accentuarea IR. Mecanis- Update on adipocyte hormones. Regulation of
mele includ activarea axului hipotalamo-hipofi- energy balance and carbohydrate/lipid metabo-
zar-medulosuprarenalian, cu creşterea marcată a lism. Diabetes 2004; 53 (Suppl 1): S143-151.
hormonilor de contrareglare, precum şi intensifi- 8. Kiess W, Petzold S, Töpfer M, et al. Adipocytes
carea producerii citokinelor inflamatorii. and adipose tissue. Best Pract Res Clin Endocri-
nol Metab 2008; 22: 135-153.
9. Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, Shimomura
4.8. Alţi factori
I. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterio-
Lipsa acută de somn, la adulţii tineri sănă- scler Thromb Vasc Biol 2004, 24: 29-33.
toşi, a fost corelată cu creşterea glicemiei à jeun, 10. Moller DE. Potential role of TNF-alpha in the
cu perturbarea secreţiei diurne a cortizolului pathogenesis of insulin resistance and type 2 dia-
şi reducerea variabilităţii frecvenţei cardiace. betes. Trends Endocrinol Metab 2000, 11: 212-
Aceste efecte sunt consecutive stimulării axului 217.
hipotalamo-hipofizo-medulosuprarenalian. 11. Rasouli N, Kern PA. Adipocytokines and the me-
Există date care demonstrează că privarea tabolic complications of obesity. J Clin Endocri-
cronică de somn influenţează secreţia de insuli- nol Metab 2008; 93 (Suppl 1): S64-73.
nă, creşte IR, diminuă concentraţia plasmatică a 12. Shah A, Mehta N, Reilly MP. Adipose inflam-
leptinei şi măreşte concentraţia de grelină, hor- mation, insulin resistance, and cardiovascular
disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2008; 32:
mon ce stimulează apetitul.
638-644.
Fumatul induce IR, favorizând apariţia DZ 13. Shelley Wood. Adding height to waist/hip ratio
tip 2. increases mortality prediction, but who will use
it? http://www.theheart.org/article/1076749.do, 17. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation

accessed on 30.05.2010. and the pleiotropic role of white adipose tissue.
14. Stefan N, Vozarova B, Funahashi T, et al. Plas- Br J Nutr 2004; 92: 347-355.
ma adiponectin concentration is associated with 18. Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in
skeletal muscle insulin receptor tyrosine phos- the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In
phorylation and low plasma concentration pre- Pickup JC, Williams G. Textbook of Diabetes.
cedes a decrease in whole-body insulin sensitiv- Third Edition, Blackwell science, 2003, 21.1-
ity in humans. Diabetes 2002; 51: 1884-1888. 22.1.
15. Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms 19. Wyness L. Understanding the role of diet in type
in the regulation of insulin resistance. Mol Med 2 diabetes prevention. Br J Community Nurs
2008; 14: 222-231. 2009; 14: 374-379.
16. Timar R. Obezitatea adultului. În Şerban V. 20. Zou C; Shao J. Role of adipocytokines in obes-
Vademecum de Medicină Internă. UMF „Victor
ity-associated insulin resistance. J Nutr Biochem
Babeş” Timişoara, 2009, 56-67.
2008; 19: 277-286.
Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea
1. Glucotoxicitatea
1.1. Definiţie
1.2. Mecanismele glucotoxicităţii
1.3. Glucotoxicitatea ca ţintă terapeutică
2. Lipotoxicitatea
2.1. Definiţie
2.2. Acţiunea „toxică” a acizilor graşi liberi asupra celulei β
2.3. Mecanismele lipotoxicităţii
2.4. Relaţia dintre acizii graşi liberi şi acţiunea insulinei la
nivelul muşchilor striaţi
2.5. Impactul excesului de acizi graşi liberi asupra producţiei
hepatice de glucoză
2.6. Lipotoxicitatea ca ţintă terapeutică
Glucotoxicitatea (GT) şi lipotoxicitatea (LT) 1.2. Mecanismele glucotoxicităţii

sunt fenomene ce se pot instala după apariţia şi 1.2.1. Stresul oxidativ
din cauza hiperglicemiei cronice şi sunt cu atât Efectele nocive ale hiperglicemiei cronice
mai nocive, cu cât severitatea acesteia este mai asupra secreţiei şi acţiunii insulinei par a fi media-
mare. Hiperglicemia şi creşterea concentraţiei de te, cel puţin parţial, de stresul oxidativ cronic, ca
acizi graşi liberi (AGL), secundară celei dintâi, rezultat al generării crescute de specii de oxigen
exercită efecte „toxice” adiţionale mecanismelor reactive (ROS).
patogenice, ce agravează deteriorarea funcţiei Argumentele provin din experimente, in vi-
secretoare de insulină a celulelor β. tro şi in vivo.
Deşi termenii de GT şi LT nu au semnificaţia a. In vitro, expunerea unor celule β (HIT-15,
adevărată a cuvântului „toxic”, referindu-se, de de exemplu), la concentraţii variate de glucoză
fapt, la două acţiuni adverse ale hiperglicemiei în mediul de cultură (0,8-11,1 mmol/l), în expe-
şi hiperlipidemiei, ei sunt larg folosiţi, deoarece rimente acute (72 de ore) sau cronice (3-12 luni),
sunt sugestivi. a arătat că, la concentraţii mici, conţinutul de
Conceptul de GT şi cel de LT au fost in- insulină, ARNm şi secreţia de insulină indusă de
troduse de Unger şi colab. (1985, 1995), pentru glucoză s-au menţinut, însă, la concentraţii pro-
a exprima deteriorarea funcţiei celulelor β, în gresiv crescute, aceşti parametri s-au redus, în pa-
condiţiile specificate mai sus. ralel cu gradul expunerii. Dacă, ulterior, dar pre-
coce (5-10 săptămâni), se revine la concentraţii
1. Glucotoxicitatea normale, secreţia de insulină se redresează, dar,
mai târziu, fenomenul rămâne ireversibil. Relaţia
1.1. Definiţie cu stresul oxidativ este sugerată de faptul că
Glucotoxicitatea se defineşte prin totalitatea antioxidanţii (N-acetilcisteină, aminoduanidină)
efectelor adverse (negative, nefavorabile) ale hi- protejează celula β de aceste efecte.
perglicemiei cronice severe şi îndelungate, asu- b. In vivo, la şobolanii obezi ZDF (Zucker
pra celulei β, căreia îi agravează disfuncţia, ceea diabetic fatty), ce dezvoltă spontan DZ, după
ce induce accentuarea hiperglicemiei şi reluarea un model asemănător cu DZ tip 2, antioxidanţii
cercului vicios. menţionaţi anterior scad markerii stresului oxi-
dativ (ROS) şi au efecte benefice asupra secreţiei HBP va avea ca efect reducerea metabolizării ei
de insulină. (adică IR) şi, deci, agravarea hiperglicemiei.
c. Evidenţierea creşterii concentraţiei de Administrarea glucozaminei, care pătrunde
ROS, atât pe calea glucoză → gliceraldehidă în HBP, distal de amidarea enzimatică – reacţie
→ piruvat → ciclul Krebs → ATP + ROS, cât ce este catalizată de GFAT (glutamin-fructo-
şi direct, din glucoză; ROS, în celula β, scade zo-6-fosfat-amidotransferaza) – induce IR, în
secreţia de insulină. condiţiile unor concentraţii plasmatice normale
d. Creşterea apoptozei. Studiul culturilor ale glucozei, deci are un efect similar cu cel in-
de celule pancreatice, în medii cu concentraţie dus de hiperglicemie.
crescută de glucoză, timp de 72 de ore, a evi- O altă dovadă, ce întăreşte teoria conform
denţiat următoarele modificări: fragmentarea căreia efectele nocive ale hiperglicemiei sunt
ADN, creşterea ratei de apoptoză, a nivelului ca- mediate de către activarea HBP, este faptul că IR
spazei 3 (protează pro-apoptotică) şi a activităţii indusă de hiperglicemie este diminuată prin inhi-
genei ce codifică Bax (proteină pro-apoptotică), barea activităţii şi expresiei GFAT (prin analogi
precum şi reducerea activităţii genei Bcl-2 de glutamină, de exemplu).
(genă ce codifică o proteină antiapoptotică). Relaţia de cauzalitate între fluxul crescut de
Adăugarea, în mediul de cultură, a nicotinamidei glucoză, prin calea de biosinteză a hexozaminei
a redus semnificativ rata apoptozei celulare, prin şi IR, a fost demonstrată prin experimente pe
reducerea expresiei genei Bax. şoareci transgenici, la care supraexpresia GFAT,
e. Nivelurile nitrotirozinei şi 8-hidroxi 2-de- la nivelul muşchilor şi adipocitelor, a indus IR,
oxiguanozinei (markeri ai stresului oxidativ) sunt asociată cu alterarea translocării GLUT4.
crescute în insulele pancreatice ale subiecţilor
cu DZ, comparativ cu ale celor fără DZ, iar
1.2.3. Activarea protein kinazei C (PKC)
concentraţiile intracelulare ale celor doi mar-
poate fi un alt mecanism potenţial al inhibării
keri s-au corelat invers proporţional cu elibera-
acţiunii insulinei. PKC este activată de către
rea insulinei stimulată de glucoză. Adăugarea, în
diacilglicerol, metabolit a cărui concentraţie in-
cultură, a glutationului, cunoscut antioxidant, a
tracelulară creşte, dependent de glucoză. Obser-
redus nivelul nitrotirozinei şi a restabilit, parţial,
vaţia conform căreia atât hiperglicemia, cât şi
funcţia secretorie a celulei β.
glucozamina activează două izoforme ale PKC:
1.2.2. Insulinorezistenţa (IR) poate fi con- PKβ şi PKΔ a evidenţiat o posibilă relaţie între
siderată ca un mecanism adaptativ de protecţie activarea HBP şi PKC, indusă de glucoză, şi un
a celulelor, faţă de efectele nocive ale unui eventual rol al acestor căi în medierea IR.
flux crescut de glucoză spre ele. Această teorie
implică existenţa unor senzori biochimici, care 1.2.4. Stresul reticulului endoplasma-
să monitorizeze fluxul nutrienţilor. tic (RE) al celulelor β pancreatice susceptibile
- Malonil Co-A a fost identificată de Mc. poate fi indus, de asemenea, de hiperglicemie.
Garry ca un astfel de senzor, implicat în reglarea Marchetti şi colab. au demonstrat că expunerea
oxidării glucozei în ficat. celulelor β pancreatice la un mediu bogat în glu-
- Calea de biosinteză a hexozaminei (HBP- coză induce eliberarea markerilor de stres ai RE:
hexosamine biosynthesis pathway) poate fi con- x-box proteina1 (XBP-1) şi heat-shock proteina
siderat un alt senzor, în condiţiile creşterii flu- 5 (HSPA-5), la pacienţii cu DZ tip 2 (nu şi la
xului de glucoză spre celule. Calea de biosinteză pacienţii fără DZ).
a hexozaminei (HBP) este un braţ relativ minor
al glicolizei, în mod obişnuit numai 1-3% din 1.2.5. Interleukina 1β (IL 1β) (implicată în
glucoză fiind metabolizată pe această variantă, procesul autoimun din DZ tip 1) are un rol im-
după transformarea în fructozo-6-fosfat (F-6-P). portant şi în alterarea insulinosecreţiei, în timpul
Marshall şi colab. au demonstrat că, în prezenţa hiperglicemiei cronice din DZ tip 2, fapt demon-
hiperglicemiei, creşterea fluxului glucozei prin strat de un studiu efectuat de Maedler (2002).
Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea • 215
Hiperglicemia cronică induce creşterea pro- Un alt agent aflat în studiu este Sergliflozin,
ducţiei şi secreţiei de IL 1β, în celulele β, ea inde asemenea cu rezultate încurajatoare, până în
hibând funcţia şi promovând apoptoza acestora, prezent.
mai ales prin activarea factorului de transcripţie
NF-KB şi prin fragmentarea ADN. Antagoniza- 2. Lipotoxicitatea
rea receptorilor IL 1β a oferit protecţie faţă de
aceste efecte. Pe de altă parte, administrarea 2.1. Definiţie
florizinei (inhibitor al reabsorbţiei renale de glu- Lipotoxicitatea se defineşte ca suma efec-
coză), la animalele de experienţă, a dus la nor- telor adverse ale excesului de acizi graşi liberi
malizarea glicemiei şi la prevenirea expresiei IL (AGL) asupra structurilor şi funcţiilor celulare
1β, în celulele β. Aceste date pot susţine teoria ale organismului, mai ales a celulelor β. Ea con-
conform căreia inflamaţia este implicată în pato- tribuie, în mod esenţial, la producerea sindro-
genia glucotoxicităţii în DZ tip 2. mului metabolic (SM) şi are un rol important în
patogeneza IR musculare şi hepatice şi a cardio-
1.3. Glucotoxicitatea ca ţintă terapeutică miopatiei diabetice.
Normalizarea glicemiei la pacienţii cu În mod particular, acţiunea asupra celulei β
DZ, indiferent de mijloacele folosite, se înso- pancreatice este importantă, AGL în exces deter-
ţeşte întotdeauna de o creştere a sensibilităţii minând scăderea secreţiei de insulină, dependen-
la insulină şi de o îmbunătăţire semnificativă a tă de glucoză, alterarea sintezei proinsulinei şi
insulinosecreţiei. accelerarea apoptozei celulare.
Studii efectuate asupra şoarecilor cu pan-
createctomie parţială, la care administrarea flo-
2.2. Acţiunea „toxică” a AGL asupra celu-
rizinei restabileşte toleranţa la glucoză şi trans-
lei β
portul glucozei, mediat de insulină, au canalizat
Aceste argumente sunt de ordin experimen-
eforturile spre reconsiderarea implicaţiilor te-
tal (in vitro, in vivo), clinic şi biologic:
rapeutice ale inhibitorilor reabsorbţiei renale a
● In vitro, expunerea prelungită a celulor β
glucozei. Este cunoscut că reabsorbţia glucozei
la concentraţii crescute de acizi graşi are ca ur-
are loc prin transport activ, în tubul proximal, de
mare reducerea secreţiei de insulină stimulată de
către transportorul de glucoză dependent de Na,
SLGT 2, exprimat aproape exclusiv la acest ni- glucoză, observaţie confirmată in vivo, la şobolan
vel. Florizina, deşi inhibă eficient cotransportul şi la om. Este posibil ca acizii graşi cu lanţ lung
renal Na-glucoză, are aplicabilitate clinică redu- să activeze GPR 40 (G-protein-coupled receptor
să, nefiind selectivă pentru SGLT 2, având T½ 40), exprimată specific în celula β, iar aceasta să
foarte scurt şi producând un metabolit activ, flo- medieze inhibarea insulinosecreţiei.
retin, care blochează preluarea glucozei de către Expunerea prelungită la concentraţii crescu-
GLUT 1, în ţesuturi. te de acizi graşi reduce şi expresia genei insuli-
De aceea, au fost studiaţi inhibitori selectivi nei, acţiune intermediată (posibil) de sinteza (de
ai SGLT 2, care, în modelele experimentale, au novo) crescută de ceramid (factor proapoptotic).
scăzut glicemia plasmatică, fără a creşte nivelul ● In vivo, perfuzia, la şobolan, timp de
insulinemiei, au îmbunătăţit sensibilitatea la in- 48 de ore, cu Intralipid sau Oleat, reduce secreţia
sulină şi au scăzut producţia hepatică de glucoză. de insulină şi expresia genei insulinei.
Unul dintre aceştia, Dapagliflozin, aflat în studiu,
oferă rezultate benefice: după administrarea lui, 2.3. Mecanismele lipotoxicităţii
timp de 14 zile, eliminarea urinară de glucoză a ● Inhibiţia AMPK (protein kinaza activată
crescut cu 45-75 g/24 de ore şi a scăzut glicemia de AMP), enzimă ce funcţionează ca un senzor
à jeun şi pe cea postprandială. După 12 săptă- metabolic, care detectează apariţia unor modi-
mâni de tratament (bine tolerat), s-au constatat ficări în statusul energetic celular. Glucoza re-
îmbunătăţiri în ceea ce priveşte HbA1c, ca şi o glează activitatea AMPK, la nivelul celulei β,
reducere a greutăţii corporale. iar hiperglicemia inhibă AMPK, ceea ce duce la
creşterea nivelului malonil coenzimei A (malo- tabolice ale lipotoxicităţii. AGL determină şunta-
nil-CoA), la reducerea oxidării AGL şi la stimu- rea căii glicolitice, de către fructozo-6-fosfat, cu
larea lipogenezei. formarea de glucozamină-6-fosfat (mai departe
Dacă AMPK joacă rolul de senzor metabo- vezi „Glucotoxicitatea”).
lic, cel de efector este împiedicat de factorul de
transcripţie SREBP1c (sterol regulatory element 2.4. Relaţia dintre AGL şi acţiunea insuli-
binding protein-1c), ce intervine în transactiva- nei la nivelul muşchilor striaţi
rea genelor implicate în sinteza acizilor graşi. Una dintre caracteristicile IR este asocierea
Stimulat de scăderea activităţii AMPK, în pre- cu un nivel crescut de AGL circulanţi, precum şi
zenţa hiperglicemiei, acest factor contribuie la corelaţia inversă între oxidarea glucozei şi cea a
accelerarea lipogenezei şi la acumularea de tri- acizilor graşi. Primul care a descris această co-
gliceride (TG). relaţie a fost Randle, demonstrând că o rată exa-
Excesul de glucoză favorizează, în continu- gerată a oxidării acizilor graşi reduce oxidarea
are, hidroliza TG, ceea ce duce la o creştere şi glucozei şi activează gluconeogeneza, în vede-
mai mare a nivelului intracelular de AGL şi la rea asigurării cantităţii de glucoză necesară sis-
stimularea, de către aceştia, a expresiei PPARγ temului nervos central. Astfel, hiper-AGL-emia
(peroxisome proliferator-activated receptor γ) şi duce la o mărire a raportului acetil-CoA/CoA şi
a UCP-2 (mitochondrial uncoupling protein 2). NADH/NAD+, ceea ce va inactiva piruvat-dehi-
Aceasta din urmă activează procesul de decu- drogenaza, cu inhibarea ulterioară a fosfofruc-
plare mitocondrială, fenomen ce are ca rezultat tokinazei, sporirea concentraţiei intracelulare a
scăderea producţiei de ATP, ceea ce va condu- glucozo-6-fosfatului şi inhibarea activităţii he-
ce la scăderea secreţiei de insulină stimulată de xokinazei II. Aşadar, finalmente, concentraţia
glucoză. glucozei intracelulare creşte, iar preluarea gluco-
● Inhibarea expresiei IDX-1 (islet duode- zei de către muşchi scade.
nal homebox 1), factorul transcripţional cheie al Observaţii recente au identificat un meca-
sintezei de proinsulină şi al dezvoltării celulei β. nism prin care excesul de AGL inhibă semnalul
● Creşterea apoptozei β celulare. Experi- insulinic, la nivelul muşchiului scheletic. Astfel,
mente efectuate pe şoarecii ZDF (Zucker Dia- augmentarea concentraţiei AGL şi a metaboliţilor
betic Fatty) au demonstrat că acumularea de TG lor activează cascada serin/treonin-kinazei, care,
în insulele pancreatice s-a asociat cu o scădere în final, determină reducerea fosforilării tirozinei
a masei β celulare şi a sintezei de insulină. Ro- din IRS-1 (insulin receptor substrate 1), scăzând
lul AGL, de acceleratori ai apoptozei celulare, capacitatea acestei proteine de a activa fosfatidil
poate fi explicat prin mai multe mecanisme. De inozitol 3 kinaza (PI 3 kinaza) şi translocarea de
exemplu: GLUT4. De asemenea, excesul de AGL activea-
− creşterea sintezei de ceramidă; ză serin kinaza PKC θ, care, la rândul ei, inhibă
− scăderea fosforilării proteinkinazei B fosforilarea tirozinei din IRS-1.
(PKB) (reacţie ce o activează pe aceasta); or, se
ştie că supraexpresia PKB activă inhibă semna- 2.5. Impactul excesului de AGL asupra
lele proapoptotice şi previne apoptoza indusă de producţiei hepatice de glucoză
AGL; Efectul principal al excesului de AGL asu-
− stresul oxidativ, indus de excesul de pra ficatului îl reprezintă perturbarea efectului
AGL; creşterea producţiei de oxid nitric (NO) supresor normal al insulinei, asupra producţiei
a fost observată în cazul culturilor de insule în hepatice de glucoză, mai mult, promovează glu-
mediu bogat în AGL. Apoptoza indusă de AGL a coneogeneza in vitro, prin stimularea directă a
fost inhibată prin adăugarea, în mediu, a nicotin- glucozo-6-fosfatazei (G-6-P).
amidei, aminoguanidinei şi N-acetilcisteinei. În exagerarea producţiei hepatice de glu-
● Calea de biosinteză a hexozaminei coză, la pacienţii obezi cu DZ, sunt implica-
(HBP), implicată în mecanismul glucotoxicităţii, te şi creşterea malonil-CoA şi a LC-CoA (long
ar putea să intervină şi în generarea efectelor me- chain fatty acid CoA). În acest caz, hiperglice-
Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea • 217
mia, asociată hiper-AGL-emiei, duce la augmen- 2. Buse MG. Hexosamines, insulin resistance and
tarea nivelului citratului citozolic, precursorul the complications of diabetes: current status.
malonil-CoA, care, la rândul ei, inhibă carnitin- Am. J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1-
palmitoil transferaza 1 (CPT1), enzimă respon- E8.
sabilă de transportul AGL în mitocondrii. Inhi- 3. Del Prato S. Role of glucotoxicity and lipotoxicity
in the pathophysiology of Type 2 diabetes mel-
barea CPT1 duce la acumularea de LC-CoA în
litus and emerging treatment strategies. Diabet.
citozol, ceea ce va determina efectele nocive ale Med 2009; 26: 1185-1192.
hiperlipemiei cronice (favorizarea esterificării 4. Donath MI, Gross DJ, Cerasi E, Kaiser N. Hyper-
AGL, în detrimentul oxidării, mărirea producţiei glycemia-induced ß-cell apoptosis in pancreatic
de TG şi VLDL, cu exacerbarea hiperinsulinis- islets of Psammomys obesus during development
mului şi IR). of diabetes. Diabetes 1999; 48: 738-744.
5. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de Diabet Paulescu,
2.6. Lipotoxicitatea ca ţintă terapeutică Edit. Academiei Române, 2004, 240-243.
● Tiazolidindionele (TZD) acţionează, în 6. Kahn CR, Wein GC, King GL, et al. Joslin’s Dia-
special, prin intermediul PPARγ, prin creşterea betes Mellitus, 14tH edition, 437-441, 455-458.
insulinosensibilităţii muşchilor scheletici, efec- 7. Kajimoto Y, Kaneto H. Role of oxidative stress in
pancreatic beta-cell dysfunction. Ann. NY Acad.
tele lor majore având loc la nivelul adipocitelor
Sci. 2004; 1011: 168-176.
(ţesutului adipos), unde PPARγ este foarte bine 8. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, et al.
exprimat. Dapagliflozin, a novel SGLT2 inhibitor, induces
● TZD modifică metabolismul acizilor dose-dependent glucosuria in healthy subjects.
graşi, topografia ţesutului adipos, nivelurile acil- Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 520-526.
CoA, diacilglicerolului şi ceramidei. In vitro şi în 9. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, et al.
studii pe animale, TZD au îmbunătăţit funcţia β Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibi-
celulară, au inhibat apoptoza şi au menţinut pro- tor, improved glycemic control over 2 weeks in
liferarea celulei β. Excesul de AGL, în culturile patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Phar-
de celule insulare, duce la o inhibare promptă şi macol Ther 2009; 85: 513-519
marcată a expresiei PPARγ, alături de o alterare 10. List JF, Woo V, Morales E, et al. Sodium-glucose
co-transport inhibition with dapagliflozin in type
a expresiei ARNm-ului insulinei şi a secreţiei de
2 diabetes mellitus. Diabetes Care 2009; 32: 650-
insulină, stimulată de glucoză. Adăugarea rosi- 657.
glitazonei, la mediul de cultură, a prevenit aceste 11. Lupi R, Del Guerra S, Mancarella R, et al. Insulin
efecte nocive ale AGL. secretion defects of human type 2 diabetic islets
● Având în vedere implicarea stresului are corrected in vitro by a new reactive oxygen
oxidativ în mecanismele lipotoxicităţii, studii species scavenger. Diabetes Metab 2007; 33:
efectuate asupra şoarecilor ZDF, aflaţi în stadiul 340-345.
de prediabet, au demonstrat efecte pozitive ale 12. Maedler K, Sergler P, Ris F, Oberholzer J. Glu-
administrării de nicotinamidă şi aminoguanidină cose-induced β cell production of IL1 β contri-
(ce previne producţia de NO), sau de L-cicloseri- butes to glucotoxicity in human pancreatic islets.
nă (care inhibă producţia de ceramidă). În aceste J Clin Invest 2002; 110: 851-860.
13. Marshall S, Bacote V, Traxinger RR. Discovery of
cazuri, s-au obţinut ameliorarea hiperglicemiei şi
a metabolic pathway mediating glucose-induced
reducerea apoptozei β celulare. desensitization of the glucose transport system.
Role of hexosamine biosynthesis in the induction
of insulin resistance. J Biol Chem 1991; 266:
Bibliografie selectivă 4706-4712.
14. McGarry JD. The mitochondrial carnitine palmi-
1. Bailey C, Gross JL, Pieters A, et al. Effect of toyltransferase system: its broadening role in fuel
dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who homoeostasis and new insights into its molecular
have inadequate glycaemic control with metfor- features. Biochem Soc Trans 1995; 23: 321-324.
min: a randomised, double-blind, placebo-con- 15. Piro S, Anello M, Di Pietro C, et al. Chronic ex-
trolled trial. The Lancet 2010; 375: 2223-2233. posure to free fatty acids or high glucose induces
apoptosis in rat pancreatic islets: possible role 20. Sugizama Y, Murao K, Imachi H, et al. Calcium/
of oxidative stress. Metabolism 2002; 51: 1340- calmodulin-dependent protein kinase IV involve-
1347. ment in the pathophysiology of glucotoxicity in
16. Poitout V, Robertson P. Minireview: Secondary rat pancreatic β-cells. Metabolism 2010; article
β cell failure in type 2 diabetes-a convergence in press.
of glucotoxicity and lipotoxicity. Endocrinology 21. Taba´K AG, Jokela M, Akbaraly TN, et al. Tra-
2002; 143: 339-342. jectories of glycaemia, insulin sensitivity, and
17. Poitout V. ß-Cell Lipotoxicity: Burning Fat into insulin secretion before diagnosis of type 2 dia-
Heat? Endocrinology 2004; 145: 3563-3565. betes: an analysis from the Whitehall II study.
18. Robertson RP. Type 2 diabetes, glucose “non- Lancet 2009; 373: 2215-2221.
sense”, and islet cell desensititization. Diabetes 22. Weir GC, Marselli L, Marchetti P, et al. Towards
1989; 38: 1501-1505. better understanding of the contributions of over-
19. Schaffer JE. Lipotoxicity: when tissues overeat. work and glucotoxicity to the β-cell inadequacy
Current Opinion in Lipidology 2003; 14: 281- of type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Meta-
287. bolism 2009; 11 (Suppl. 4): 82-90.
Diagnosticul diabetului zaharat
Romulus Timar, Laura Diaconu
1. Introducere
2. Tablou clinic
3. Diagnostic de laborator
3.1. Dozarea glicemiei à jeun
3.2. Glicemia ocazională
3.3. Testul de toleranţă la glucoză pe cale orală
3.4. Definirea valorilor normale ale concentraţiilor
plasmatice ale glucozei
4. Criterii de diagnostic al diabetului zaharat
5. HbA1c – criteriu de diagnostic al diabetului zaharat
6. Diagnosticul tipului de diabet zaharat
7. Circumstanţele de diagnostic pozitiv al diabetului zaharat
8. Diagnosticul diferenţial al diabetului zaharat
1. Introducere nelor bolnave, ceea ce, la categoriile cu risc cres-

cut, se poate realiza prin screeningul precoce.
Diagnosticul diabetului zaharat (DZ) este Diagnosticul DZ se bazează pe semne clini-
evenimentul iniţial şi cel mai important pentru ce şi pe explorări de laborator.
pacienţi, deoarece noua calitate are implicaţii
deosebite în existenţa lor ulterioară. Cel puţin la 2. Tablou clinic
început, aflarea diagnosticului îi impresionează
şi îi nelinişteşte pe toţi, având în vedere reputaţia Tabloul clinic al DZ este tipic în aproxima-
negativă pe care DZ o are, pe de o parte, şi, pe de tiv 50% dintre cazuri, în rest fiind puţin evident
altă parte, întregul cortegiu de reguli şi privaţiuni sau chiar absent. Principalele semne clinice se
cărora ei trebuie să li se supună de acum înainte. cunosc de foarte multă vreme (vezi capitolul
Pentru ca hiperglicemia cronică, specifică
„Diabetul zaharat: istoric şi importanţă”).
DZ, să nu conducă la complicaţii cronice tim-
● Poliuria, definită ca diureză >2000 ml/24 de
purii, diagnosticul ar trebui să fie stabilit cât mai
ore, este produsă prin mecanism osmotic, fiind
precoce, iar tratamentul început imediat. Din
cauzată de prezenţa glucozei în urină. De regulă
păcate, doar într-o prea mică parte dintre cazuri,
acest fapt se şi întâmplă, în restul, ce constituie este moderată (2-4 l/24 de ore), rareori, în dez-
majoritatea – DZ tip 2 –, diagnosticul este ade- echilibrele glicemice marcate, depăşind 5 l/24 de
sea tardiv (boala neavând exprimare clinică de- ore. De obicei, poliuria determină şi nicturie;
cât în aproximativ jumătate dintre cazuri), după ● Polidipsia, exagerarea ingestiei de lichi-
perioade uneori foarte lungi de la debutul real, în de, se însoţeşte de senzaţia imperioasă de sete,
care complicaţiile evidente au avut timp să debu- determinată de creşterea osmolarităţii plasmati-
teze (la nivel infraclinic) şi, câteodată, chiar să ce şi de deshidratarea, iniţial extracelulară, iar
fie exprimate clinic. ulterior şi intracelulară. Se asociază frecvent cu
Precocitatea diagnosticului este, deci, con- senzaţia de uscăciune a mucoaselor, în special, a
diţia esenţială a viitorului, ca diabetic, al persoa- celei bucale;
220 • Romulus Timar, Laura Diaconu
● Scăderea ponderală este consecinţa exa- (furuncule, carbuncule, abcese, foliculite), geni-
gerării catabolismului proteic, lipidic şi a des- tal (balanopostita, vulvovaginita) şi urinar (pie-
hidratării. Scăderea ponderală marcată este un lonefrită acută sau cronică, cistită, bacteriurie
semn de insulinopenie, responsabilă de scăderea asimptomatică). În aceste cazuri, deseori diag-
captării şi utilizării intracelulare a glucozei, pen- nosticul este sugerat de către urolog, dermatolog
tru producerea de energie, în aceste condiţii fiind sau ginecolog;
exacerbate proteoliza şi lipoliza. DZ cu hiper- ● Simptomele şi semnele unor complicaţii
glicemii marcate se aseamănă cu o înfometare acute metabolice ale DZ (vezi capitolul „Ceto-
energetică. acidoza diabetică”, în volumul 2);
Aceste trei semne clinice majore, poliuria, ● Simptome şi semne ale complicaţiilor
polidipsia şi scăderea ponderală, sunt considerate cronice degenerative, de exemplu, scăderea acui-
semnele hippocratice ale DZ. Alături de ele, în tăţii vizuale, prezenţa modificărilor tipice de reti-
tabloul clinic pot fi prezente şi altele (Tabelul 1): nopatie diabetică, gangrenă, la nivelul membre-
● Astenia, fatigabilitatea, scăderea forţei lor inferioare. În aceste cazuri, este vorba despre
fizice şi intelectuale sunt frecvente şi ele, expre- un DZ cu o evoluţie îndelungată, nediagnosticat
sie, ca şi scăderea ponderală, a deficitului ener- şi netratat la timp.
getic celular, caracteristic DZ dezechilibrat;
● Polifagia, ingestia anormal de mare de 3. Diagnostic de laborator
alimente, poate apărea în unele cazuri de DZ, la
debut, fiind însoţită, în mod aparent paradoxal, Examenele de laborator conferă certitudi-
de scăderea în greutate; nea existenţei DZ. Investigaţiile biologice vor fi
● Semnele unor complicaţii infecţioase, repetate, mai ales în primele zile, contribuind la
cele mai frecvent întâlnite având sediu cutanat conducerea terapiei. Ele sunt următoarele:
a) dozarea glicemiei à jeun;
Tabelul 1. Simptomele şi semnele DZ
b) testul de toleranţă la glucoză pe cale orală
Simptome şi semne legate de diureza osmotică (TTGO);
• Poliurie, nicturie c) dozarea ocazională a glicemiei.
• Polidipsie
• Tulburări de vedere
Menţionăm că glicemia à jeun şi TTGO
• Deshidratarea tegumentelor şi mucoaselor depistează, de regulă, categorii diferite de
• Hipotensiune arterială diabetici.
• Ameţeli
Simptome şi semne legate de insulinopenie 3.1. Dozarea glicemiei à jeun
• Fatigabilitate marcată Determinarea concentraţiei glucozei plas-
• Reducerea ţesutului adipos subcutanat matice à jeun rămâne principalul test pentru eva-
• Diminuarea masei musculare luarea glucoreglării. Recoltarea sângelui, prin
• Scădere ponderală puncţie venoasă, trebuie efectuată à jeun (după
Simptome şi semne de depleţie energetică cel puţin 8 ore de repaus alimentar) şi imediat
• Polifagie plasma va fi separată de celulele sangvine; în
• Scădere ponderală caz contrar, sângele venos trebuie recoltat într-o
Simptome şi semne ale scăderii rezistenţei eprubetă care conţine inhibitori ai glicolizei şi,
organismului la infecţii ulterior, ţinută la 0 ºC, până la decantare. Numai
• Infecţii genitale separarea imediată a plasmei previne scăderea
• Infecţii cutanate glucozei plasmatice, prin consum de către ce-
• Infecţii de căi urinare
lulele sanguine, deoarece inhibitorii glicolizei
Simptome şi semne ale complicaţiilor cronice
pătrund în celule mai lent. Chiar şi atunci când
degenerative
• Reducere a acuităţii vizuale
probele de sânge sunt colectate corect, pe fluo-
• Claudicaţie intermitentă rură de sodiu, care inhibă glicoliza in vitro, de-
• Gangrenă la membrele inferioare etc. pozitarea la temperatura camerei, pentru 1-4 ore,
Diagnosticul diabetului zaharat • 221
poate determina scăderea concentraţiei glucozei 3.4. Definirea valorilor normale ale con-
cu 3-10 mg/dl. centraţiilor plasmatice ale glucozei
Dozarea glucozei în plasma venoasă trebuie Trebuie specificat, în mod expres, că diag-
să fie efectuată printr-o metodă standardizată, nosticul standard al DZ se bazează pe dozări ale
enzimatică, cu glucozoxidază, utilizându-se un glicemiei în plasma venoasă, nu în sânge total
volum fix de plasmă. sau în sânge capilar, deoarece, în aceste două ul-
Dezavantajul principal al metodei este ne- time medii, glicemia à jeun este mai redusă cu
cesitatea statusului à jeun. 11-15% faţă de concentraţia în plasmă (glicemii-
le postprandiale nu diferă în mod semnificativ).
3.2. Glicemia ocazională Stabilirea valorilor normale ale glucozei
Glicemia ocazională este determinată din plasmatice s-a bazat pe trei tipuri de studii:
plasma venoasă, în unele cazuri în care se recol- ● Studii statistice, care au urmărit distribu-
tează de urgenţă un set de investigaţii de labora- ţia glicemiilor în populaţia generală, au stabilit
tor, în circumstanţa prezentării la medic, pentru ca limita superioară a normalului să fie media
simptome clasice ale DZ (poliurie, polidipsie, glucozei plasmatice + 2 deviaţii standard;
scădere ponderală), sau pentru alte afecţiuni con- ● Studii clinice prospective populaţionale,
comitente. Frecvent, glicemia ocazională este care au furnizat informaţii privind relaţia dintre
dozată pe glucotest, cu glucometrul, de către me- nivelurile glucozei plasmatice (à jeun şi la 2 ore
dicul de familie, din sângele capilar, însă aceste în cadrul TTGO) şi riscul general de deces, riscul
determinări nu pot fi utilizate pentru diagnostic, de boli cardiovasculare, de neoplasme, precum
şi riscul pentru apariţia DZ (The Paris Prospec-
fiind necesară confirmarea lor ulterioară, printr-o
tive study, DECODE study, Witehall study, Balti-
metodă de laborator standardizată.
more Longitudinal study etc.). Aceste studii nu
au dat un răspuns cert referitor la limita supe-
3.3. Testul de toleranţă la glucoză pe cale
rioară normală a glicemiei, dar au demonstrat că
orală
riscul apariţiei DZ este minim la nivelurile medii
TTGO constă în măsurarea concentraţiei
ale glicemiei întâlnite în populaţia generală apa-
glucozei, în plasma venoasă, recoltată à jeun şi
rent sănătoasă;
la 2 ore după administrarea pe care orală (în de-
● Studii fiziologice, care au cercetat func-
curs de 5 minute) a 75 g de glucoză pulvis, care ţia celulelor β, în special eliberarea de insulină
a fost dizolvată în 300 ml de apă (realizându-se o şi de peptid C, în raport cu nivelul glucozei plas-
soluţie de glucoză 25%). În cele 3 zile anterioa- matice, la persoane aparent sănătoase. Scăderea
re efectuării TTGO, pacienţii trebuie să ingere o primei faze a secreţiei de insulină începe de la
dietă cu cel puţin 150 g de glucide/24 de ore. o valoare a glicemiei de 90-97 mg/dl, iar cea
Dezavantajele TTGO sunt o reproductibili- a celei de-a doua faze, cea tardivă, de la peste
tate mai scăzută decât cea a determinării glucozei 110 mg/dl.
plasmatice à jeun şi un cost mai crescut. Totuşi, Pe baza acestor date, OMS consideră valo-
el este util pentru diagnosticul perturbărilor de rile normale ale glucozei plasmatice à jeun (după
glucoreglare, din următoarele motive: o perioadă de post de minimum 8 ore) ca fiind
● creşte sensibilitatea diagnosticului DZ; cuprinse între 70 şi 110 mg/dl (3,9-6,1 mmol/l).
● dozarea glucozei plasmatice à jeun, ca În cadrul TTGO cu 75 g de glucoză pul-
metodă unică, poate să dea rezultate fals negati- vis, valorile normale ale glicemiei la 2 ore sunt
ve, în aproximativ 30% dintre cazuri; <140 mg/dl (7,8 mmol/l).
● este unicul test care permite identifica-
rea persoanelor cu scăderea toleranţei la glucoză 4. Criterii de diagnostic al diabetului
(STG); zaharat
● este necesar pentru a confirma sau pentru
a exclude o anomalie a toleranţei la glucoză, la În absenţa unui marker biologic mai speci-
persoanele asimptomatice. fic, glicemia stă la baza diagnosticului DZ. Dacă,
iniţial, criteriile de diagnostic au fost stabilite în cemic, de la care aceasta creşte semnificativ, este
funcţie de nivelul glucozei plasmatice de la care de 200 mg/dl.
apăreau simptomele clinice, cele mai recente cri- De-a lungul timpului au fost utilizate mai
terii au în vedere relaţia dintre glicemie şi inci- multe seturi de criterii de diagnostic al DZ, ela-
denţa complicaţiilor cronice ale DZ, în special a borate de OMS şi de asociaţii naţionale pentru
retinopatiei diabetice. Ca atare, stabilirea glice- DZ, în special de către ADA, criterii care au fost
miei-prag, care certifică diagnosticul de DZ, se alese, mai mult sau mai puţin, arbitrar.
bazează pe valoarea ce se asociază cu creşterea Înainte de anul 1965, nu a existat un con-
riscului pentru retinopatia diabetică. sens privind criteriile de diagnostic al DZ şi au
Datele provenite din studii epidemiologice fost utilizate variate valori-prag ale glicemiei
(la indienii Pima, în Egipt), referitoare la retino- plasmatice, à jeun sau în cursul diverselor tes-
patia diabetică şi la relaţia ei cu concentraţia glute de toleranţă la glucoză, fapt ce a condus la o
cozei plasmatice, au arătat că prevalenţa acestei mare heterogenitate a criteriilor de diagnostic şi
complicaţii creşte semnificativ, de la o valoare la rezultate diferite, nu numai la nivel mondial,
mai mare decât percentila 90, a glucozei plas- ci şi în cadrul aceleiaşi ţări.
matice, în populaţia generală, ceea ce corespun- Actualmente, criteriile de diagnostic al per-
de unei glicemii în plasma recoltată à jeun de turbărilor glucoreglării, aprobate de către OMS,
126 mg/dl (7 mmol/l). Studii care au urmărit co- sunt expuse în Tabelul 2 (vezi capitolul „Anoma-
relaţia între glicemia la 2 ore, în cursul TTGO, lii intermediare ale homeostaziei glicemice”).
Tabelul 2. Criterii de diagnostic al perturbărilor de glucoreglare
DZ AGJ* STG**
GAJ G-2-h GAJ G-2-h GAJ G-2-h
mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l
(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)
OMS ≥7,0 ≥11,1 6,1-6,9 <7,8 <6,1*** 7,8-11,1
(1999) (≥126) (≥200) (110-125) (<140) (<110) (140-199)
ADA ≥7,0 ≥11,1 5,6-6,9 <7,8 <5,6*** 7,8-11,1

(2003) (≥126) (≥200) (100-125) (<140) (<100) (140-199)
Legendă: GAJ = glicemia à jeun, G-2h = glicemia la 2 ore în cursul TTGO, *AGJ = alterarea glicemiei à
jeun = IFG (impaired fasting glucose), **STG = scăderea toleranţei la glucoză = IGT (impaired glucose
tolerance), ***dacă se măsoară
şi retinopatia diabetică au demonstrat că inci-
denţa celei din urmă complicaţii creşte semni- ● Diabetul zaharat
ficativ, când este depăşit pragul de 200 mg/dl DZ este definit astfel:
(11,1 mmol/l). a) glicemia dozată în plasma venoasă, à
Au fost efectuate şi studii ce au urmărit rela- jeun, ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l); de preferat la
ţia dintre nivelul glucozei plasmatice şi riscul de două determinări, în zile diferite, în aceleaşi
nefropatie diabetică (analizată prin biopsie rena- condiţii;
lă şi prin determinarea proteinuriei), dar această b) glicemia din plasma venoasă, dozată în-
legătură nu a fost atât de puternică, precum în tâmplător (în orice moment al zilei), mai mare
cazul retinopatiei diabetice. de 200 mg/dl (11,1 mmol/l), însoţită de simpto-
Nici studiile care au analizat relaţia dintre me; de preferat, la două determinări în zile di-
glicemie à jeun şi mortalitatea cardiovasculară ferite, pentru evitarea unor erori de laborator.
nu au permis stabilirea unui nivel cert de dia- La nediabetici, în perioadele postprandiale (la
gnostic al DZ. Există, însă, o corelaţie între nive- 1-2 ore după mese), se înregistrează cele mai
lul glucozei plasmatice, la 2 ore în cursul TTGO, mari glicemii din cursul unei zile, fără a se depă-
şi morbi- mortalitatea cardiovasculară, studiile şi 135-140 mg/dl.
Hoorn şi DECODE demonstrând că pragul gli- În aceste situaţii (a şi b), TTGO este inutil.
În absenţa simptomelor clinice de hipergli- singură dozare sau decât dozările periodice ale
cemie, diagnosticul trebuie confirmat prin repe- glicemiei, poate constitui un test mai performant
tarea determinării glucozei plasmatice, în altă de diagnostic al DZ.
zi. ● Stadiul actual
TTGO nu este recomandat ca test de rutină Deşi în 1997 un Comitet Internaţional de
pentru diagnosticul DZ; Experţi ai ADA a luat în consideraţie această op-
c) concentraţia plasmatică a glucozei ţiune nu a recomandat, totuşi, utilizarea HbA1c
≥200 mg/dl (11,1 mmol/l), la 2 ore după încărca- pentru diagnosticarea DZ, din cauza lipsei de
rea orală cu 75 g de glucoză. standardizare a metodei de determinare a aces-
● Alterarea glicemiei à jeun teia. Nici raportul ADA din 2003 nu a recoman-
AGJ se defineşte printr-o glicemie à jeun dat utilizarea HbA1c pentru diagnosticul DZ,
în intervalul 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) şi, deoarece nu se reuşise, decât parţial, standardi-
dacă se efectuează TTGO (care nu este obligato- zarea metodei pe teritoriul SUA.
riu, dar poate fi util), concentraţia plasmatică a O reevaluare recentă a metodelor de labo-
glucozei la 2 ore <140 mg/dl (7,8 mmol/l). rator clinic a evidenţiat, în urma progreselor pri-
● Scăderea toleranţei la glucoză vind instrumentarul şi standardizarea metodelor
STG este definită printr-o concentraţie a utilizate pentru dozarea HbA1c, că acurateţea şi
glucozei plasmatice, la 2 ore în cursul TTGO, cu- precizia au devenit cel puţin egale cu cele ale de-
prinsă între 140 şi 199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l), terminării glicemiei. Analiza aparaturii de dozare
şi a glicemiei à jeun <110 mg/dl (6,1 mmol/l). a glicemiei a relevat că 41% dintre instrumente
● Alterarea glicemiei à jeun şi scăderea to- au o deviere semnificativă de la metoda de refe-
leranţei la glucoză rinţă, ceea ce ar putea duce la încadrarea eronată
Este situaţia definită prin concentraţii ale a mai mult de 12% dintre pacienţi.
glucozei plasmatice à jeun, cuprinse între 110 şi În contrast, nivelurile HbA1c sunt relativ sta-
125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l), şi la 2 ore în cursul bile după recoltare, iar introducerea, recentă, a
TTGO, între 140 şi 199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) unei noi metode de referinţă, pentru calibrarea
(vezi capitolul „Anomalii intermediare ale ho- tuturor instrumentelor de determinare a HbA1c a
meostaziei glicemice”). contribuit la standardizarea metodei de dozare.
Coeficienţii de inter- şi intra- variabilitate sunt
5. HbA1c – criteriu de diagnostic al substanţial mai scăzuţi în cazul dozării HbA1c,
diabetului zaharat comparativ cu dozarea glicemiei. În acelaşi timp,
variabilitatea zilnică a valorilor acestui parame-
● Premise tru este considerabil mai mică (<2%), decât cea
Studii observaţionale au demonstrat că între a glicemiei (12-15%).
retinopatia diabetică şi valoarea HbA1c există o Dozarea HbA1c este convenabilă şi datorită
corelaţie pozitivă, mai puternică decât cea dintre faptului că proba de sânge poate fi recoltată în
retinopatie şi glicemie à jeun. orice moment al zilei, fără o pregătire prealabilă
Corelaţia dintre HbA1c şi complicaţiile cro- a pacientului, iar valoarea este relativ stabilă la
nice ale DZ a fost evidenţiată şi în studii clini- temperatura camerei, în timp ce testarea glice-
ce controlate, efectuate atât la pacienţii cu DZ miei à jeun implică recoltarea probei după cel
tip 1, cât şi la cei cu DZ tip 2. Pe baza rezul- puţin 8 ore de post, glucoza fiind instabilă, in
tatelor acestor studii au fost stabilite obiectivele vitro, la temperatura camerei.
terapeutice privind HbA1c, în cadrul strategiei de În concluzie, comparativ cu dozarea glice-
management a DZ. miei, determinarea HbA1c este cel puţin la fel de
Toate aceste date pledează pentru faptul performantă, în ceea ce priveşte definirea pragu-
că determinarea unui indicator ce reflectă fidel lui glicemic deasupra căruia prevalenţa retinopa-
expunerea la hiperglicemia cronică, cum este tiei diabetice creşte, şi prezintă atribute tehnice
HbA1c, şi care este mai bine corelat cu riscul superioare. Deci HbA1c este un index biologic
apariţiei complicaţiilor cronice ale DZ, decât o mai obiectiv decât glicemia à jeun, aşa cum era
de aşteptat, reflectând gradul expunerii la hiper- În mod caracteristic, debutul clinic al DZ

glicemie cronică, comparativ cu glicemia, care tip 1 se întâlneşte la copii şi tineri (sub 30 de
prezintă variaţii în cursul unei zile şi de la o zi ani), care prezintă simptomatolgia clinică tipică,
la alta. expusă anterior.
● Valoarea HbA1c cu semnificaţie pentru Examenul fizic relevă pacienţi normopon-
diagnosticul DZ derali sau subponderali. În tabloul clinic pot fi
Alegerea unei valori-prag a HbA1c pentru prezente simptome şi semne ale complicaţiilor
diagnosticul DZ s-a bazat pe studii epidemio- infecţioase: infecţii cutanate bacteriene sau fun-
logice. Astfel, s-a stabilit că valoarea-limită a gice (furuncule, carbuncule, epidermofiţie etc.),
HbA1c, peste care creşte semnificativ prevalen- balanopostite, vulvovaginite, infecţii de căi uri-
ţa complicaţiilor microangiopate şi, în special, a nare etc.
retinopatiei diabetice, este cifra de 6,5%. Nivelul Dacă diagnosticul şi iniţierea tratamentului
HbA1c de 6,5% are o putere predictivă cel puţin DZ tip 1 sunt tardive, în tabloul clinic se adau-
la fel de bună ca şi valoarea de 126 mg/dl a gli- gă simptomele şi semnele cetoacidozei diabetice
cemiei à jeun şi cea de 200 mg/dl a glicemiei la (vezi capitolul „Cetoacidoza diabetică”, în volu-
2 ore, în cursul TTGO. mul 2).
Pe baza acestor date, în anul 2008 un Comi- La unii pacienţi cu DZ tip 1 se asociază
tet Internaţional de Experţi, format din membri simptome şi semne ale altor afecţiuni autoimune
numiţi de ADA, EASD şi de IDF, a stabilit nive- prezente concomitent: vitiligo, tiroidită Hashi-
lul HbA1c de 6,5%, ca prag de la care ar trebui să moto, boală celiacă, boală Graves-Basedow, po-
fie declarat diagnosticul de DZ. S-a precizat că
liartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă etc.
această valoare nu trebuie folosită ca o delimi-
● DZ tip 2
tare absolută între normal şi DZ, iar persoanele
DZ tip 2 afectează de obicei pacienţi cu
care prezintă o valoare a HbA1c între 6 şi 6,5% au
vârste peste 40 de ani, peste 80% dintre aceştia
un risc crescut de a dezvolta DZ şi trebuie să be-
fiind supraponderali sau obezi (actualmente sau
neficieze de măsuri de profilaxie primară. Acest
în antecedente). În ultimele două decenii s-a ob-
lucru nu înseamnă că HbA1c între 6 şi 6,5% re-
servat creşterea frecvenţei DZ tip 2 şi la vârste sub
prezintă o nouă definiţie a prediabetului, cu atât
40 de ani, asociată cu prezenţa supraponderii şi a
mai mult cu cât noţiunile de AGJ sau STG, ba-
obezităţii la tineri.
zate pe nivelul glicemiei, nu sunt ideale, deoa-
rece riscul de progresie spre DZ este continuu. Debutul clinic al DZ tip 2 este, de regulă,
În anul 2010, însă, ADA a adoptat noile criterii insidios, din cauză că DZ tip 2 realizează un
de diagnostic al DZ, care includ şi definirea DZ tablou clinic evident numai în 50% dintre cazuri,
pe baza unei HbA1c ≥6,5%. Subiecţii cu HbA1c la restul, frecvent, diagnosticul fiind stabilit tar-
cuprinsă între 5,7 şi 6,4% au risc crescut pentru div, când pacienţii prezintă deja complicaţii cro-
DZ şi boli cardiovasculare, fiind încadraţi în ca- nice degenerative. În studiul UKPDS, la momen-
tegoria denumită prediabet. tul diagnosticării DZ tip 2, 53% dintre pacienţi
au prezentat simptome tipice de hiperglicemie,
6. Diagnosticul tipului de diabet 16% au avut complicaţii infecţioase, în special
zaharat candidoză genitală, 2% retinopatie diabetică, iar
29% au fost asimptomatici.
În cadrul heterogenităţii clinice a DZ, tre- În practică, pot să existe, uneori, dificul-
buie diferenţiate, în primul rând, cele două mari tăţi în a preciza cu certitudine forma clinică, în
forme clinice ale sale: DZ tip 1 (5-10%) şi DZ special, în diferenţierea DZ tip 2 insulinonecesi-
tip 2 (90-95%). tant, de o anumită formă de DZ tip 1, denumită
● DZ tip 1 LADA (latent autoimmune diabetes in the adult),
În acest tip, de regulă, simptomatologia este ce apare la pacienţi de peste 35 de ani, are ten-
mai intensă, ca expresie a unui dezechilibru gli- dinţă redusă spre cetoză (ca DZ tipul 2), dar la
cemic marcat. care sunt prezenţi markerii autoimunităţii (ca în
Tabelul 3. Diagnosticul diferenţial între DZ tip 1 şi DZ tip 2

Caracteristica DZ tip 1 DZ tip 2
Vârsta la debut De obicei sub 30 de ani De obicei peste 40 de ani
Tendinţă spre cetoză Mare Rară, dar posibilă
Tablou clinic Semne evidente Variabil, rareori semne severe
Greutate corporală Normo- sau subponderal Frecvent obez (80%)
Insulinemie Deficit absolut, sever Variată (hipo-, normo-, hiperinsulinemie)
Test de stimulare a secreţiei Pozitiv (peptid C >0,6 mmol/l, după
peptidului C (cu 1 mg gluca- Negativ 6 minute)
gon i.v.)
ICA şi anti-GAD Pozitivi, în DZ tip 1a Negativi
Asociere cu alte boli autoi- Da Nu
mune
Tratament cu insulină Indispensabil Frecvent (DZ insulinonecesitant)
tipul 1). Evoluţia bolii va lămuri, în timp, despre 7. Circumstanţe de diagnostic pozitiv
ce tip este vorba în cazurile respective. al diabetului zaharat
În Tabelul 3 sunt expuse deosebirile esen-
ţiale dintre DZ tip 1 şi DZ tip 2. Circumstanţele de diagnostic pozitiv al DZ
Ca vârstă, diabeticii diagnosticaţi în decada a sunt variate (Figura 1):
IV-a (30-40 de ani) pot fi DZ tip 1 sau DZ tip 2; a) În prezenţa semnelor clinice revelatoare,
uneori încep ca tip 2 şi ajung, în evoluţie, a fi tip 1. diagnosticul DZ tip 2 fiind, frecvent, tardiv;
Semne clinice sugestive

Semne ale complicaĠiilor Depistare
Depistare activă întâmplatoare
GAJ GAJ
GO GO
GAJ GAJ GAJ GAJ

70-109 110-125 126 70-109
GO
>200
TTGO TTGO
G-2h G-2h
<140 140-199 200 <140 140-199 200
N STG DZ AGJ AGJ DZ DZ N

STG
Legenda: GAJ = glicemia à jeun (mg/dl), GO = glicemia ocazională (mg/dl), G-2h = glicemia la 2 ore în
cursul TTGO (mg/dl)
Figura 1. Circumstanţele de diagnostic pozitiv al DZ
b) Întâmplător, când bolnavului i se efectu- 4. Fan J, May SJ, Zhou Y, et al. Bimodality of
ează un set de analize de laborator, între care şi 2-h plasma glucose distributions in whites. The
glicemia, semnele clinice fiind absente; Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 2005; 28:
c) În prezenţa complicaţiilor DZ, diagnostic 1451-1456.
tardiv; 5. Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA, Malone JI,
et al. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care
d) Activ, la persoane din clasele cu risc.
2004; 27: 1761-1773.
6. International Expert Committee. International
8. Diagnosticul diferenţial al diabetu- Expert Committee report on the role of the A1C
lui zaharat assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care
2009; 32: 1327-1334.
După dozarea hiperglicemiei şi confirma- 7. Ito C, Maeda R, Ishida S, et al. Importance of
rea DZ, diagnosticul diferenţial este inutil de OGTT for diagnosing diabetes mellitus based on
discutat. prevalence and incidence of retinopathy. Diabe-
Din punct de vedere clinic, unele simptome tes Research and Clinical Practice 2000; 49: 181-
ale DZ se pot întâlni şi în alte boli, în care, însă, 186.
glicemia este normală. 8. Miyazaki M, Kubo M, Kiyohara Y, Okubo K at
al. Comparison of diagnostic methods for diabe-
● Diabetul insipid, afectare hipotalamică
tes mellitus based on prevalence of retinopathy
sau a retrohipofizei, se manifestă clinic prin po- in a Japanese population: the Hisayama Study.
liurie marcată (până la 10-20 litri/24 de ore), cu Diabetologia 2004; 47: 1411-1415.
eliminarea unei urini diluate, polidipsie; în ca- 9. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Mana-
zurile în care aportul de lichide nu compensează gement of hyperglycemia in type 2 diabetes: a
pierderea de lichide prin urină, apar deshidrata- consensus algorithm for the initiation and adjust-
rea şi hipernatremia. ment of therapy. Diabetologia 2009; 52: 17-30.
● Hiperaldosteronismul primar (sindro- 10. Petersen PH, Jorgensen LG, Brandslund I, et al.
mul Conn), ce se caracterizează prin poliurie, Consequences of bias and imprecision in meas-
polidipsie, însă glicemia este normală, iar în urements of glucose and HbA1c for the diagnosis
tabloul afecţiunii sunt prezente hipertensiunea and prognosis of diabetes mellitus. Scand J Clin
Lab Invest Suppl 2005; 240: 51-60.
arterială, slăbiciunea musculară, hipopotasemia
11. Sato KK, Hayashi T, Harita N et al. Combined
şi alcaloza.
measurement of fasting plasma glucose and A1C
● Insuficienţa renală cronică, în faza de is effective for the prediction of type 2 diabetes:
poliurie compensatorie. the Kansai Healthcare Study. Diabetes Care
● Dipsomania, o afecţiune psihică, în care 2009; 32: 644-646.
simptomul dominant este ingestia necontrolabilă 12. Şerban V. Diabetul zaharat. In: Şerban V,
de lichide, cu poliurie secundară. Timar R. Vademecum de Medicină Internă, ed. a
II-a, Timişoara: LITO UMFT, 2010, 17-47.13.
Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association
Bibliografie selectivă of glycaemia with macrovascular and microvas-
cular complications of type 2 diabetes: prospec-
1. American Diabetes Association. Diagnosis and tive observational study (UKPDS 35). BMJ 2000;
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes 321: 405-412.
Care 2010; 33: S62-S69. 14. Tapp RJ, Tikellis G, Wong TY, et al. Longitudinal
2. DCCT Research Group. The association between association of glucose metabolism with retinopa-
glycemic exposure and longterm diabetes com- thy. Diabetes Care 2008; 31: 1349-1354.
plications in the Diabetes Control and Complica- 15. The Expert Committee on the Diagnosis and
tions Trial. Diabetes 1995; 44: 968-983. Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up
3. DECODE study group. Glucose tolerance Report on the Diagnosis of Diabetes Mellitus.
and cardiovascular mortality. Comparison of Diabetes Care 2003; 26: 3160-3167.
fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Int 16. World Health Organization: Definition and diag-
Med 2001; 161: 397-404. nosis of diabetes mellitus and intermediate hy-
perglycemia: report of a WHO/IDF consultation. 19. World Health Organization: Expert Committee on
Geneva, World Health Org., 2006. Diabetes Mellitus. Geneva, World Health Org.,
17. World Health Organization: Definition, Diagno- 1980 (Tech. Rep. Ser., no. 646).
sis and Classification of Diabetes Mellitus and its 20. World Health Organization: Diabetes Mellitus:
Complications: Report of a WHO Consultation. Report of a WHO Expert Committee. Geneva,
Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes World Health Org., 1965 (Tech. Rep. Ser., no.
Mellitus. Geneva, World Health Org., 1999. 310).
18. World Health Organization: Diabetes Mellitus:
Report of a WHO Study Group. Geneva, World
Health Org., 1985 (Tech. Rep. Ser., no. 727).
Anomalii intermediare ale homeostaziei glicemice
Bogdan Mihai
1. Terminologie şi noţiuni introductive

2. Fiziopatologia anomaliilor toleranţei la glucoză
3. Riscul de apariţie a diabetului zaharat tip 2 şi a complicaţiilor
micro- şi macrovasculare
4. Strategii de prevenire a diabetului zaharat tip 2 la pacienţii cu
alterarea glicemiei à jeun sau cu scăderea toleranţei la glucoză.
Managementul prediabetului
5. Alterarea glicemiei à jeun şi scăderea toleranţei la glucoză la
copii şi adolescenţi
1. Terminologie şi noţiuni introductive Uneori apar asocieri între cele două tulbu-
rări glicemice (AGJ + STG) şi, în scopul de a le
Alterarea sau modificarea glicemiei à jeun, studia separat, au fost introduse noţiunile de AGJ
traducere a termenului original (impaired fasting izolată şi STG izolată.
glucose – IFG), şi scăderea (alterarea) toleran- Clasificarea stărilor de toleranţă la glucoză
ţei la glucoză (impaired glucose tolerance – IGT) se regăseşte în Tabelul 1.
reprezintă anomalii ale reglării glicemice, situate
Tabelul 1. Clasificarea stărilor de
între homeostazia glicemică normală şi diabet toleranţă la glucoză
zaharat (DZ).
Glicemia la
Alterarea, sau modificarea glicemiei à jeun Glicemie à
Stare 2 h în cursul
(AGJ, MGJ), se defineşte ca o glicemie à jeun jeun (mg/dl) TTGO (mg/dl)
situată în intervalul 110-125 mg/dl, iar scăderea AGJ izolată 110-125 <140
toleranţei la glucoză (STG), ca o valoare a gli- STG izolată <110 140-199
cemiei la 2 ore, în cursul testului de toleranţă la
AGJ şi STG 110-125 140-199
glucoză pe cale orală (TTGO), cu 75 g de gluco-
ză, cuprinsă între 140 şi 199 mg/dl. Toleranţă
normală la <110 <140
Nici una dintre cele două forme nu reuşeşte glucoză
să exprime fidel termenul din limba engleză, însă
sensul de „alterare” este mai apropiat, deoarece Istoricul acestor pertubări este de menţio-
are o conotaţie negativă, pe când „modificare” nat. În anul 1979, National Diabetes Data Group
este mai ambiguu, putând să semnifice şi ceva în a înlocuit termenii „diabet chimic” sau „border-
minus, dar şi în plus. line” cu „scăderea toleranţei la glucoză”, care
Şi traducerea sintagmei „impaired glucose se referea la o stare intermediară, de trecere de
tolerance” poate să suscite discuţii, fie în sen- la toleranţa normală la glucoză, la DZ. În 1997,
sul „scăderii”, fie în cel al „alterării” toleranţei American Diabetes Association (ADA) şi-a revi-
la glucoză (ATG). Primul ar trebui preferat – şi zuit criteriile de diagnosticare a DZ şi a introdus
îl preferăm –, deoarece este folosit de multe de- o noţiune nouă – alterarea glicemiei à jeun, care
cenii şi, în plus, exprimă mai corect ceea ce se includea persoanele cu glicemia à jeun între 110
întâmplă cu glucoreglarea. şi 125 mg/dl. La fel ca şi STG, AGJ era consi-
230 • Bogdan Mihai
derată o stare intermediară în tranziţia de la to- - mulţi pacienţi nu vor evolua către DZ, aşa
leranţa normală la glucoză la DZ. După un an, cum sugerează termenul de „prediabet”;
această entitate a fost recunoscută şi de către Or- - se încearcă astfel evitarea stigmatului so-
ganizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS). În anul cial, pe care boala l-ar arunca asupra persoanelor
2003, ADA a modificat limitele stabilite iniţial respective;
pentru AGJ (110-125 mg/dl), stabilindu-le între - focalizarea numai asupra DZ ar distrage
100-125 mg/dl, motivând că, în acest fel, riscul atenţia de la riscul cardiovascular crescut, la care
persoanelor cu AGJ, de a dezvolta DZ, ar fi si- sunt supuşi aceşti pacienţi.
milar cu cel al persoanelor cu STG. Modificarea Studiile epidemiologice au demonstrat
limitei inferioare a definirii AGJ a dus la o creş- că prevalenţa AGJ este mai mică decât a STG.
tere a prevalenţei acesteia, de 3-4 ori. Comitetul După anul 2003, când ADA a coborât limita in-
consultativ al OMS şi IDF (International Diabe- ferioară de definire a AGJ la 100 mg/dl, preva-
tes Federation) a decis, totuşi, să nu generalizeze lenţa acesteia a crescut mult, depăşind-o pe cea
pe plan mondial această modificare şi să păstreze a STG. Asocierea între cele două este parţială:
aceleaşi limite pentru AGJ (110-125 mg/dl). doar o mică parte (20-25%) dintre persoanele cu
ADA nu consideră necesară efectuarea STG au o glicemie à jeun peste 110 mg/dl şi mai
TTGO la persoanele cu AGJ, existând riscul ca o mult de jumătate dintre cei cu AGJ au o glicemie
parte din aceşti pacienţi să nu poată fi identificaţi postprandială, la două ore, sub 140 mg/dl.
cu STG, sau chiar cu DZ. Însă, tocmai pentru a Prevalenţa absolută a AGJ şi a STG este et-
evita subdiagnosticarea unor asemenea cazuri, nic-dependentă; de exemplu, prevalenţa STG va-
riază între 6,3%, în populaţia chineză, şi 20,3%,
OMS a recomandat ca TTGO să se efectueze
la suedezi. Mai mult, prevalenţa AGJ şi a STG
în toate cazurile cu glicemie à jeun între 110 şi
este influenţată de vârstă şi de sex: ambele cresc
125 mg/dl.
o dată cu vârsta; la persoanele sub 55 ani, STG
Pacienţii cu AGJ sau STG constituie două
este mai frecventă la femei, în timp ce AGJ este
grupuri cu risc crescut de dezvoltare, în următo-
de două ori mai des întâlnită la bărbaţi. În viitorul
rii ani, a DZ tip 2 şi/sau a bolilor cardiovascula-
apropiat, se aşteaptă o creştere a prevalenţei am-
re, dacă nu sunt implementate măsuri de optimi-
belor forme de alterare a toleranţei la glucoză.
zare a stilului de viaţă (OSV) şi, eventual, dacă
nu sunt utilizaţi anumiţi agenţi farmacologici. 2. Fiziopatologia anomaliilor toleran-
Studiile epidemiologice prospective au raportat ţei la glucoză
o rată anuală de conversie către DZ tip 2 de apro-
ximativ 5%, atât pentru AGJ izolată, cât şi pentru Curba glicemică, obţinută după ingestia de
STG izolată. Din acest motiv, ADA foloseşte ter- glucoză (în cursul TTGO), este diferită la per-
menul de „prediabet” pentru denumirea globală soanele cu AGJ, faţă de cele cu STG. La subiecţii
a celor două categorii menţionate anterior, încer- cu toleranţă normală la glucoză, glicemia creşte
când să sublinieze riscul lor crescut pentru apa- şi atinge un maxim după o perioadă cuprinsă în-
riţia DZ. În anul 2010, în recomandările ADA, tre 30 şi 60 de minute şi apoi scade către valoa-
această formulare a fost însoţită de expresia „carea à jeun, ajungând, la două ore, la valori sub
tegorii cu risc crescut pentru DZ”, iar la criteriile 140 mg/dl. În plus, la aceste persoane, concen-
de diagnostic pentru AGJ şi STG, utilizate ante- traţia maximă a glucozei plasmatice creşte rare-
rior, s-a adăugat un altul, şi anume HbA1c între ori peste 150-160 mg/dl.
5,7 şi 6,4%. Pacienţii cu STG izolată au glicemii à jeun
OMS nu a acceptat, însă, până acum, folosi- comparabile cu cele ale persoanelor sănătoase,
rea criteriului referitor la valoarea HbA1c pentru însă, consecutiv unei ingestii glucidice (TTGO
diagnosticul acestor alterări ale metabolismului sau prânz mixt), glicemia creşte rapid, la 30 de
glucidic şi preferă expresia de „hiperglicemie in- minute, continuă să fie mărită la 60 de minute şi
termediară”, în detrimentul cuvântului „predia- rămâne astfel (>140 mg/dl) şi la 120 de minu-
bet”, aducând următoarele argumente: te. În medie, glicemia plasmatică după 120 de
Anomalii intermediare ale homeostaziei glicemice • 231
minute nu diferă faţă de cea de la 60 de minute. AGL, întâlnite la subiecţii cu STG, contribuie la
În concluzie, STG se caracterizează prin două exacerbarea IR musculare.
anomalii, în timpul unui TTGO: Spre deosebire de pacienţii cu STG, cei cu
- o creştere rapidă şi continuă a glicemiei; AGJ posedă concentraţii plasmatice normale ale
- absenţa scăderii la normal a glicemiei, AGL, sugerând o rată nemodificată a lipolizei,
după două ore. dar în condiţiile unei hiperinsulinemii bazale.
Persoanele cu AGJ izolată au concentraţii Ne-am aştepta, aşadar, ca, la insulinemii norma-
glicemice à jeun mai mari decât cele cu toleranţă le, persoanele cu AGJ să aibă o rată crescută a
normală la glucoză sau cu STG izolată. După 30 lipolizei şi, deci, rezistenţă la acţiunea antilipoli-
şi 60 de minute de la ingestia glucozei, glicemia tică a insulinei.
plasmatică creşte mai mult la cei cu AGJ, com- IR adipocitară se întâlneşte atât în AGJ, cât
parativ cu persoanele normale sau cu STG. Cu şi în STG. Persoanele cu AGJ au IR hepatică
toate acestea, spre deosebire de cei cu STG, la severă, dar o sensibilitate musculară la insuli-
bolnavii cu AGJ izolată, glicemia scade, ulterior, nă aproape normală, iar cei cu STG exprimă o
progresiv, ajungând sub 140 mg/dl, la 120 de mi- IR exagerată la nivelul muşchiului scheletic, cu
nute. În concluzie, AGJ izolată se caracterizează (doar) o uşoară creştere a IR hepatice.
prin două anomalii: Nivelul IR este un continuum (constanţă şi
- o glicemie à jeun crescută; permanenţă) şi severitatea sa este legată de gra-
dul intoleranţei la glucoză. Sensibilitatea la in-
- o creştere exagerată a glicemiei după ad-
sulină (măsurată prin clampul insulinic) scade o
ministrarea de glucoză.
dată cu creşterea glicemiei, la două ore postpran-
Insulinemia plasmatică este crescută la per-
dial, dar interesant este şi faptul că această sensi-
soanele cu STG şi, mai ales, la cele cu AGJ, fiind
bilitate începe să scadă la glicemii considerate a
un marker al insulinorezistenţei (IR) crescute, în-
fi în limite normale.
tâlnite în aceste stări, fapt demonstrat şi de studii-
Creşterea IR la persoanele cu alterări ale
le de clamp insulinic. IR este localizată în diver-
toleranţei la glucoză se asociază cu alte stări
se ţesuturi, incluzând muşchiul scheletic, ficatul
patologice (obezitate, hipertensiune arterială şi
şi adipocitele. În perioada prandială, IR hepatică dislipidemie), toate acestea ducând la creşte-
se manifestă printr-o insuficientă supresie a pro- rea riscului cardiovascular. Asocierea factorilor
ducţiei hepatice de glucoză, de către insulină. La menţionaţi se întâlneşte în cadrul sindromului de
cei cu AGJ izolată, producţia hepatică bazală de IR (sindromul metabolic). Studiile epidemiolo-
glucoză este doar uşor scăzută, în prezenţa hiper- gice au demonstrat că persoanele cu prediabet au
insulinemiei bazale, ceea ce indică IR hepatică o prevalenţă a sindromului metabolic de 2-3 ori
severă. Persoanele cu STG au, de asemenea, re- mai mare, în comparaţie cu cele a căror toleranţă
zistenţă hepatică la insulină, dar severitatea aces- la glucoză este normală, ceea ce explică riscul
teia este mai mică decât la cele cu AGJ. cardiovascular crescut al acestor pacienţi.
Insulina este un inhibitor puternic al lipo- ● Secreţia de insulină stimulată de gluco-
lizei. Persoanele cu STG au niveluri plasmatice ză este alterată, la persoanele cu AGJ şi la cele
crescute de acizi graşi liberi (AGL), sugerând o cu STG. Ingestia de glucide stimulează secreţia
rată mărită a lipolizei în adipocite. Se ştie că, la de hormoni incretinici (glucagon-like peptide 1
aceşti pacienţi, insulinemia este crescută. Aso- – GLP-1 şi glucose-dependent insulinotropic po-
cierea dintre hiper-AGL-emie şi hiperinsuline- lypeptide – GIP), care, împreună cu hiperglicemia
mie indică o rezistenţă la acţiunea antilipolitică acţionează asupra celulelor β, crescând secreţia de
a insulinei, în adipocite. Mai mult, deşi există insulină. Măsurarea în dinamică a peptidului C, în
o hiperinsulinemie importantă, la persoanele cursul TTGO, a demonstrat o perturbare impor-
cu STG este suprimat mecanismul de scădere tantă a secreţiei β-celulare, atât în AGJ, cât şi în
postprandială a AGL. Concentraţiile crescute de STG. Cu toate acestea, modul de afectare a ce-
lulelor β este diferit, în cele două afecţiuni: în 3. Riscul de apariţie a diabetului za-
cazul STG, există anomalii ale secreţiei de in- harat tip 2 şi a complicaţiilor micro- şi
sulină, care vizează atât faza precoce (0-30 de macrovasculare
minute), cât şi pe cea tardivă (60-120 de minute),
pe când la persoanele cu AGJ, secreţia precoce Riscul de apariţie a DZ tip 2 este determi-
de insulină este diminuată, în timp ce faza secun- nat de IR musculară şi/sau hepatică, precum şi
dară este accentuată. de afectarea secreţiei β-celulare, perturbări care
Mecanismul disfuncţiei β-celulare nu este se întâlnesc atât la persoanele cu AGJ, cât şi la
bine cunoscut, dar s-a constatat o scădere a sen- cele cu STG. Patogeneza heterogenă a AGJ şi
sibilităţii la glucoză a celulelor β, progresivă, o a STG explică ratele diferite de progresie către
dată cu creşterea glicemiei postprandiale. Hor- DZ tip 2. Studiile epidemiologice prospective
au demonstrat că riscul anual de progresie către
monii incretinici (GLP-1 şi GIP) acţionează asu-
DZ este de 4-6%, pentru subiecţii cu AGJ izolată
pra acestor celule, potenţând secreţia de insulină
sau cu STG izolată (la cei cu toleranţă normală
stimulată de glucoză. La persoanele cu AGJ sau
la glucoză, riscul anual este <0,5%). Persoane-
cu STG, diminuarea sensibilităţii la glucoză a ce-
le care prezintă AGJ şi STG au un risc anual de
lulelor β ar putea fi explicată prin scăderea nive- transformare în DZ de aproximativ 10%, ceea ce
lului de hormoni incretinici (GLP-1), sau prin re- sugerează că riscul indus de AGJ este aditiv cu
zistenţă la acţiunea hormonilor incretinici (GIP). cel dat de STG. Istoria naturală a AGJ şi a STG
Mecanismul este, însă, mai complex, dovadă este variabilă: în decurs de 3-5 ani, aproximativ
fiind faptul că secreţia de insulină este afectată 25% dintre cazuri progresează către DZ, 50% ră-
şi după administrarea intravenoasă a glucozei, mân ca atare şi 25% revin la statusul de toleran-
sugerându-se astfel şi existenţa unui mecanism ţă normală la glucoză. Riscul de trecere în DZ
independent de hormonii incretinici, probabil este mai mare la vârstnici, la supraponderali şi
anomalii intrinseci ale celulelor β. obezi şi la cei care au şi alţi factori de risc pentru
Anomaliile metabolice descrise anterior, această boală. Secreţia redusă de insulină şi IR
la persoanele cu AGJ şi la cele cu STG, explică crescută ar putea identifica persoanele cu un risc
evoluţia glicemiei, după încărcarea cu glucoză. mai mare de apariţie a DZ. După o perioadă de
Alterarea primei faze a secreţiei de insulină la urmărire suficient de lungă, majoritatea celor cu
pacienţii cu AGJ, sau cu STG, determină o supre- AGJ sau STG va dezvolta DZ tip 2.
sie insuficientă a producţiei hepatice de glucoză, Într-un studiu publicat recent (Mexico City
ducând la o creştere excesivă a glicemiei, în pri- Diabetes Study), Ferrannini a urmărit, timp de
mele 60 de minute din cursul TTGO. Persoanele 7 ani, 1963 de persoane fără DZ, cărora li s-a efec-
cu AGJ izolată prezintă atât deficienţe ale primei tuat, iniţial, un TTGO. În perioada amintită, 27%
faze a secreţiei de insulină, cât şi IR hepatică. În dintre pacienţii cu AGJ au evoluat spre DZ tip 2;
cazul STG, se combină alterarea celei de a doua riscul relativ de DZ a crescut de 6-7 ori, dacă AGJ
asocia şi STG. Factorii predictivi pentru transfor-
faze a secreţiei de insulină, cu IR musculară, ceea
marea în DZ au fost antecedentele familiale po-
ce duce la o întârziere a îndepărtării din circulaţie
zitive pentru această afecţiune, concentraţia mai
a glucozei, în decursul TTGO. Astfel, concentra-
mare a proinsulinei, a glicemiei la două ore şi a
ţia glucozei plasmatice continuă să crească, după
indicelui de masă corporală (IMC).
60 de minute, şi rămâne mărită, la 120 de minu- În studiul Botnia, 2442 de persoane fără DZ,
te. Spre deosebire de STG, în cazul AGJ sensi- supuse iniţial unui TTGO, au fost urmărite timp
bilitatea musculară la insulină este normală (sau de 7-8 ani, perioadă în care 5,1% dintre aceşti
aproape normală) şi răspunsul insulinosecretor subiecţi au dezvoltat DZ tip 2. Rata de conversie
tardiv este nemodificat; prin urmare, persoanele în DZ a fost de 2,4% la cei cu toleranţă normală
cu AGJ sunt capabile să îndepărteze eficient, din la glucoză, de 11,5% la cei cu AGJ şi de 13,5%,
circulaţie, excesul de glucoză şi să revină la gli- la cei cu STG. În acest studiu, glicemia la o oră
cemii normale după 120 de minute. după încărcarea cu glucoză s-a dovedit a fi cel
mai bun predictor pentru apariţia DZ. În condiţii- De asemenea, nu se ştie dacă riscul de apa-
le prezenţei sindromului metabolic, riscul de DZ riţie a bolii cardiovasculare este sporit numai la
creşte foarte mult (20,5%, la 7 ani). persoanele cu AGJ şi/sau STG care vor evolua
În studiul DREAM, care a evaluat timp de către DZ, sau se întâlneşte şi la cele ce nu vor
3 ani efectele rosiglitazonei şi ale ramiprilului evolua.
într-un design 2 x 2 factorial, la 5269 de persoa- Studii recente au arătat că, la persoane cu AGJ
ne cu AGJ şi/sau STG, 25% dintre pacienţii din sau cu STG, pot apărea modificări microvasculare
braţul placebo au evoluat către DZ, 50% au ră- retiniene şi, mai rar, renale, asemănătoare cu cele
mas cu AGJ şi la 20-30% valorile glicemice s-au din DZ.
normalizat. ADA recomandă ca, pentru depistarea pre-
În plus faţă de riscul de apariţie a DZ tip diabetului, să se testeze adulţii asimptomatici, la
2, AGJ şi STG determină şi o creştere a riscu- orice vârstă, dacă sunt supraponderali sau obezi
lui pentru boli cardiovasculare. Mai multe stu- şi dacă au unul sau mai mulţi factori de risc pen-
dii clinice longitudinale au demonstrat o mărire tru DZ. La persoanele fără astfel de factori de
cu 50% a acestui risc, STG fiind un predictor de risc, testarea trebuie începută la vârsta de 45 de
risc mai puternic decât AGJ. Anomaliile meta- ani şi, dacă rezultatele sunt normale, investigaţia
bolice asociate cu semne de IR (HDL-colesterol se va repeta la intervale de 3 ani. Unii experţi
scăzut, hipertrigliceridemia, hipertensiunea arte- consideră că un TTGO cu 75 g de glucoză ar de-
rială) contribuie, şi ele, la exacerbarea riscului fini mai bine riscul de DZ, comparativ cu glice-
cardiovascular; totuşi, acesta se menţine crescut mia à jeun.
şi după ajustarea pentru toţi factorii cunoscuţi de
risc (vârstă, tensiune arterială, IMC, profil lipi- 4. Strategii de prevenire a diabetului
dic, fumat), astfel încât AGJ şi STG par să acti- zaharat tip 2 la pacienţii cu alterarea gli-
veze independent. cemiei à jeun şi/sau cu scăderea toleranţei
A fost demonstrat că grosimea intimă-me- la glucoză. Managementul prediabetului
die (ca marker de ateroscleroză) se corelează mai
bine cu vârful creşterii glicemiei postprandiale, Studiile epidemiologice au demonstrat că
decât cu glicemia à jeun sau cu HbA1c. multe dintre complicaţiile observate în DZ pot
Grupul de studiu DECODE a evaluat apărea, uneori chiar precoce, în perioada tulbu-
10 studii europene prospective, care au investi- rărilor intermediare ale glucoreglării. Pe de altă
gat 15.388 de bărbaţi şi 7126 de femei, cu vâr- parte, printre pacienţii cu boli cardiovasculare se
ste cuprinse între 30 şi 89 de ani, care au fost întâlneşte o prevalenţă crescută a prediabetului.
urmăriţi, în medie, 8,8 ani. Rezultatele au arătat Identificarea precoce a persoanelor cu AGJ sau
că glicemia postprandială (la 2 ore) este cel mai STG, urmată de tratament, reduce atât inciden-
puternic predictor pentru boala cardiovasculară, ţa DZ, cât şi pe cea a complicaţiilor micro- şi
cu care are o relaţie lineară. Mai multe studii au macrovasculare.
demonstrat că STG creşte riscul de boală macro- Cel mai indicat tratament pentru persoanele
vasculară de aproximativ 2 ori. Nu acelaşi lucru cu AGJ şi/sau cu STG este reprezentat de mă-
se poate spune despre glicemia à jeun, rezultatele surile de OSV, datorită siguranţei şi eficienţei
studiilor fiind controversate. crescute.
Levitzky şi colab. au urmărit, timp de 4 ani, O metaanaliză a mai multor studii randomi-
4058 de persoane cu AGJ şi care nu aveau boală zate a arătat că acţiunile ce vizează OSV au redus
cardiovasculară; au constatat că numai la femei riscul de DZ la subiecţii cu STG cu 40-60%. De
riscul coronarian a fost crescut, sugerându-se că exemplu, în Finnish Diabetes Prevention Study,
acestea ar necesita tratament mai precoce. Alte riscul de DZ tip 2 a scăzut cu 58% la pacienţii
studii nu au constatat o mărire semnificativă a cărora, timp de 3 ani, li s-au aplicat asemenea
riscului cardiovascular, la persoanele cu AGJ, şi măsuri. Rezultate identice s-au constatat în SUA
nici diferenţe între sexe. (Diabetes Prevention Program - DPP), India
(Indian Diabetes Prevention Program), Japonia lului şi a trigliceridelor. Se recomandă, de ase-

şi China (The Da Qing IGT and Diabetes Stu- menea, un program regulat de activitate fizică,
dy), unde s-au desfăşurat studii intervenţionale de intensitate moderată (30-60 de minute zilnic).
ce au urmărit evoluţia bolnavilor cărora li s-a re- Dieta trebuie să fie săracă în lipide, mai ales în
comandat o activitate fizică moderată sau inten- cele saturate, şi în acizi graşi „trans”, cu asigura-
să (în medie 150 de minute pe săptămână) şi o rea unui aport adecvat de fibre alimentare.
dietă „sănătoasă”, capabile să menţină greutatea, Mai multe studii clinice au testat eficienţa
la normoponderali, şi să determine scăderea ei, unor medicamente în prevenirea DZ la persoa-
la supraponderali sau obezi. nele cu AGJ sau cu STG.
De exemplu, în Finnish Diabetes Preven- Metforminul a fost primul care s-a dovedit a
tion Study, au existat cinci ţinte: fi util în acest sens. Deşi eficienţa sa este de doar
● o reducere a greutăţii corporale cu >5%; jumătate din cea a OSV (31 versus 58%), rezul-
● un aport energetic cu lipide <30%; tatele obţinute la pacienţii obezi şi la cei cu vâr-
● lipidele saturate <10% din aportul sta sub 60 de ani sunt mai bune. Medicamentul
caloric; este ieftin şi experienţa acumulată în folosirea sa
● minimum 15 g de fibre alimentare la a arătat că, dacă se respectă contraindicaţiile, nu
1.000 kcalorii; determină efecte adverse severe; doar în 5-10%
● cel puţin 30 de minute pe zi de activitate dintre cazuri pot apărea greaţă şi tulburări gas-
fizică moderată. trointestinale de intensitate uşoară sau modera-
Este remarcabil că nu s-a înregistrat nici un tă. Doza cea mai eficientă s-a dovedit a fi cea de
caz de DZ, la persoanele care au atins minimum 850 mg, de două ori pe zi.
patru din aceste cinci ţinte. În studiul STOP-NIDDM (Study to Prevent
În mod asemănător, la pacienţii din Diabe- Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), in-
tes Prevention Program şi care au atins ţintele hibitorul de alfa-glucozidază acarboză, adminis-
referitoare la greutate, aportul lipidic şi activita- trat în doză de 100 mg de 3 ori pe zi, a redus pro-
tea fizică, s-a constatat o reducere de aproxima- gresia către DZ tip 2 cu 25%. Acest medicament
tiv 90% a riscului relativ de apariţie a DZ tip 2, este, însă, mai scump şi mulţi pacienţi îl tolerea-
comparativ cu cei care nu au atins nici una dintre ză greu, din cauza efectelor adverse digestive.
aceste ţinte. În lumina rezultatelor acestor studii, în anul
Efectul important al OSV asupra scăderii 2007, ADA a recomandat, pentru prima dată, uti-
riscului de DZ tip 2 nu este deloc surprinzător, lizarea metforminului (2 x 850 mg/zi) ca terapie
având în vedere că prevalenţa crescândă a DZ adjuvantă măsurilor de OSV, în scopul preveni-
se datorează, cel mai probabil, unor condiţii rii DZ la persoanele care prezintă AGJ şi STG
„obezogene”, cum sunt alimentaţia hipercalorică şi una dintre următoarele caracteristici: • vârstă
şi sedentarismul. mai mică de 60 de ani; • IMC ≥ 35 kg/m2; • an-
Mai mult, programele de OSV au efecte du- tecedente familiale de DZ printre rudele de gra-
rabile în timp; astfel, Finnish Diabetes Preven- dul I; • hipertrigliceridemie; • HDL-colesterol
tion Study a raportat o incidenţă scăzută a DZ tip scăzut; • hipertensiune arterială; • HbA1c >6%.
2 şi după 7 ani de la intervenţiile asupra stilului În afara acestor măsuri de prevenire a DZ
de viaţă, iar studiul Da Qing a demonstrat acelaşi tip 2, la pacienţii cu AGJ sau cu STG, se im-
lucru după 20 de ani. pune şi managementul riguros al lipidelor seri-
Recent, American College of Endocrinology ce, al hipertensiunii arteriale, precum şi terapia
a stabilit un consens, în ceea ce priveşte diagnos- antiagregantă.
ticul şi tratamentul AGJ şi STG, în care reco- Lipidele serice. „Ţintele” lipidice ale per-
mandă ca persoanele cu aceste afecţiuni să scadă soanelor cu AGJ sau cu STG sunt identice cu
în greutate cu 5-10% şi să menţină timp îndelun- cele recomandate diabeticilor. Este indicat tra-
gat greutatea obţinută. Chiar şi reduceri modeste tamentul cu statine, atunci când LDL-colestero-
în greutate determină diminuarea masei grase, a lul, non-HDL-colesterolul sau apo B depăşesc
tensiunii arteriale, a glicemiei, a LDL-colestero- valorile de 100 mg/dl, 130 mg/dl şi, respectiv,
90 mg/dl. Dacă este necesar, se pot asocia fibraţi în care au fost incluşi 102 copii obezi, urmăriţi
sau ezetimibe. o perioadă de 24 de luni, a arătat că o treime au
Tensiunea arterială. Valorile ţintă pentru dezvoltat DZ tip 2. Greutatea anormală a fost cel
tensiunea arterială la persoanele cu AGJ sau STG mai important factor de risc, ce a prezis acest tip
sunt similare celor avute în vedere pentru pa- de evoluţie la copiii cu STG. Subiecţii care au
cienţii cu DZ, şi anume: <130/80 mmHg. Me- crescut cel mai mult în greutate, în timpul pe-
dicaţia recomandată, în prima linie, este repre- rioadei de urmărire, au înregistrat riscul cel mai
zentată de inhibitorii enzimei de conversie şi de mare de progresie către DZ. Această observaţie
sartani; blocantele canalelor de calciu se asoci- subliniază importanţa măsurilor de scădere în
ază atunci când aceste medicamente nu reuşesc greutate şi de intensificare a activităţii fizice, la
să controleze TA, sau dacă sunt contraindicate, copiii obezi. La ei, însă, este necesară prudenţă,
ori nu sunt tolerate. Diureticele tiazidice şi beta- în recomandarea slăbirii, insistându-se mai ales
blocantele trebuie utilizate cu prudenţă, având în
pe prevenţie, ce constă în menţinerea unei greu-
vedere efectul lor hiperglicemiant.
tăţi adecvate înălţimii, respectiv pe un IMC co-
Tratamentul antiagregant. Aspirina se reco-
respunzător vârstei şi sexului.
mandă la toate persoanele cu AGJ sau cu STG, la
care nu există risc crescut de hemoragii gastroin-
testinale sau intracraniene.
Monitorizarea pacienţilor cu prediabet ar
trebui să includă, anual, un TTGO şi o determina-
1. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Pathophysio-
re a microalbuminuriei. Cel puţin de două ori pe logy of Prediabetes. Curr Diab Rep 2009; 9: 193-
an, se vor determina glicemia, HbA1c şi profilul 199.
lipidic. Dacă se constată o alterare a controlului 2. Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T, et al.
glicemic, se impune intensificarea măsurilor de Fasting versus postload plasma glucose concen-
OSV şi trebuie luată în calcul farmacoterapia. tration and the risk for future type 2 diabetes: re-
sults from Botnia Study. Diabetes Care 2009; 32:
5. Alterarea glicemiei à jeun şi scăderea 281-286.
toleranţei la glucoză la copii şi adolescenţi 3. American Diabetes Association. Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes
Pandemia de obezitate nu determină doar o Care 2010; 33: S62-S69.
4. Cali AM, Man CD, Cobelli C, et al. Primary de-
creştere a prevalenţei DZ tip 2, ci şi o scădere a
fects in beta-cell function further exacerbated by
vârstei de debut a acestuia. DZ tip 2, altădată o worsening of insulin resistance mark the deve-
boală rară în rândul copiilor şi adolescenţilor, a lopment of impaired glucose tolerance in obese
crescut foarte mult în ultimii ani, la această gru- adolescents. Diabetes Care 2009, 32: 456–461.
pă de vârstă. În plus, s-a constatat şi o înmulţire 5. DECODE Study Group; on behalf of the Euro-
a cazurilor de AGJ şi de STG. Studii recente au pean Diabetes Epidemiology Group. Glucose
arătat că 10% dintre copiii obezi au AGJ şi 15% tolerance and cardiovascular mortality. Com-
prezintă STG. parison of fasting and 2-Hour diagnostic crite-
Anomaliile metabolice care stau la baza ria. Arch Intern Med 2001; 161: 397-405.
AGJ şi a STG la copii sunt similare celor de la 6. DREAM (Diabetes Reduction Assessment with
adulţi, la apariţia acestora contribuind atât IR ramipril and rosiglitazone Medication) Trial
Investigators. Effect of rosiglitazone on the fre-
musculară şi hepatică, precum şi insuficienţa
quency of diabetes in patients with impaired
funcţiei β-celulare. La fel ca la adulţi, IR la copiii glucose tolerance or impaired fasting glucose: a
cu prediabet se asociază cu anomalii metabolice randomised controlled trial. Lancet 2006; 368:
caracteristice sindromului metabolic şi care vor 1096-1105.
determina, în viitor, o creştere a riscului de boală 7. Ferrannini E, Massari M, Nannipieri M, et al.
cardiovasculară. Plasma glucose levels as predictors of diabetes:
Copiii cu AGJ sau cu STG au un risc crescut the Mexico City diabetes study. Diabetologia
de apariţie a DZ tip 2. Un studiu longitudinal, 2009; 52: 818-824.
8. Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-Diabetes and the 16. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, et al.
Risk for Cardiovascular Disease. A Systematic The Indian Diabetes Prevention Programme
Review of the Evidence. J Am Coll Cardiol 2010; shows that lifestyle modification and metformin
55: 1310-1317. prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects
9. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. Effect of with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Dia-
rosiglitazone on the frequency of diabetes in betologia 2006; 49: 289-297.
patients with impaired glucose tolerance or im- 17. Southwood RL. Have clinical studies demon-
paired fasting glucose: a randomised controlled strated diabetes prevention or delay of diabetes
trial. Lancet 2006; 368: 1096-1105. through early treatment? Am J Ther 2010; 17:
10. Kaiser T, Sawicki PT. Acarbose for prevention 201-209.
of diabetes, hypertension and cardiovascular 18. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al.
events? A critical analysis of the STOP-NIDDM XENical in the Prevention of Diabetes in Obese
data. Diabetologia 2004; 47: 575-580. Subjects (XENDOS) study: A randomized study of
11. Kosaka K, Noda M, Kuzuya T. Prevention of type orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the
2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese prevention of type 2 diabetes in obese patients.
trial in IGT males. Diabetes Res Clin Pract 2005; Diabetes Care 2004; 27: 155-161.
67: 152-162. 19. Weiss R, Taksali SE, Tamborlane WV, et al. Pre-
12. Levitzky YS, Pencina MJ, D’Agostino RB, et al. dictors of changes in glucose tolerance status in
Impact of impaired fasting glucose on cardio- obese youth. Diabetes Care 2005, 28: 902-909.
vascular disease: the Framingham Heart Study. 20. World Health Organization. Definition and
J Am Coll Cardiol 2008; 51: 264-270. diagnosis of diabetes mellitus and intermediate
13. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect hyperglycemia: report of a WHO/IDF consulta-
of lifestyle interventions to prevent diabetes in the tion. Geneva: WHO Press. 2006, 1-36.
China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20- 21. Yamaoka K, Tango T. Efficacy of lifestyle educa-
year follow-up study. Lancet 2008; 371: 1783- tion to prevent type 2 diabetes: a meta-analysis
1789. of randomized controlled trials. Diabetes Care
14. Lindström J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et 2005; 28: 2780-2786.
al. Sustained reduction in the incidence of type 2 22. Yates T, Davies M, Khunti K. Preventing type 2
diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the diabetes: can we make the evidence work? Post-
Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006; grad Med J 2009; 85: 475-480.
368: 1673-1679.
15. Nathan D, Davidson M, DeFronzo R, et al. Im-
paired fasting glucose and impaired glucose
tolerance: implications for care. Diabetes Care
2007; 30: 753-759.
Evaluarea controlului glicemic la adult
1. Definiţie
2. Obiective
3. Indicatori de apreciere
3.1. Pe termen scurt
3.2. Pe termen lung
3.3. Alte metode
4. Gradul controlului glicemic
5. Strategia de apreciere a controlului glicemic
5.1. Glicemia
5.2. Dozarea HbA1c
1. Definiţie mite alegerea strategiei terapeutice, în funcţie de

caracteristicile pacientului (vârstă, severitatea
Controlul glicemic se defineşte prin gradul hiperglicemiei, complicaţii, nivel intelectual şi
în care homeostazia glicemică a pacientului cu de cultură, complianţă, program de viaţă).
diabet zaharat (DZ) este diferită de cea a unei Precizarea obiectivelor este necesară încă
persoane nediabetice. În mod obişnuit, parame- de la consultaţia iniţială, dar, de obicei, decizia
trul comparat este glicemia (dozată în diferite nu este valabilă pentru toată viaţa; ulterior, în
momente ale zilei), deoarece hiperglicemia este funcţie de multipli factori, ele se pot modifica,
trăsătura definitorie a bolii şi pentru că există nu- devenind, fie mai exigente, fie mai laxe, în spe-
meroase dovezi ale faptului că aceasta este cauza cial când pacienţii ajung la vârste înaintate, ce se
determinantă a apariţiei complicaţiilor specifice însoţesc de diverse inabilităţi motorii, senzoriale
ale DZ. Pe lângă glicemie există şi alţi metabo- (diminuarea acuităţii vizuale, de exemplu) sau
liţi care sunt perturbaţi în DZ (trigliceride, acizi intelectuale.
graşi, colesterol, lactat, aminoacizi, corpi cetonici Cu prilejul consultaţiilor iniţiale, se
etc.), iar aceştia nu se normalizează întotdeauna urmăreşte:
în acelaşi timp şi la fel de repede ca glicemia. ● ameliorarea stării generale (dacă este
Aprecierea controlului glicemic se realizea- modificată) şi senzaţia de (mai) bine;
ză prin combinarea aportului medicului cu cel al ● suprimarea simptomelor caracteristice
pacientului (autocontrol de care ne vom ocupa DZ;
● scăderea glicemiei, printr-o strategie
succint, deoarece constituie tema unui capitol
adoptată pe baza unui algoritm;
special).
● tratamentul afecţiunilor asociate (hiper-
Măsurarea indicatorilor controlului glice-
tensiune arterială, obezitate, dislipidemii);
mic este necesară pentru a evalua efectul trata-
● terapia adresată unor complicaţii (vulvo-
mentului şi, la nevoie, pentru a-l adapta (ajusta)
vaginite, balanopostite etc.).
prin modificări ale acestuia.
Obiectivele pe termen îndelungat (Tabelele
1 şi 2):
2. Obiective ● prelungirea duratei de viaţă, cu o calitate
a ei (cât se poate de) bună;
Din punct de vedere teoretic şi practic, sta- ● realizarea unui control glicemic cât mai
bilirea obiectivelor („ţintelor”) tratamentului DZ aproape de optim, dacă este posibil, pentru
este un act obligatoriu şi individualizat, care per- perioadă de timp indefinită;
Tabelul 1. Obiectivele controlului glicemic

ADA-EASD, 2009 IDF, 2007 AACE, 2007
HbA1c <7% <6,5% <6,5%
glicemie à jeun <100 mg/dl <110 mg/dl
glicemie la 2 ore postprandial <140 mg/dl <140 mg/dl
glicemie preprandială 70-130 mg/dl
glicemie postprandială <180 mg/dl
Tabelul 2. Obiectivele în ceea ce priveşte parametrii neglucidici

ADA, 2008, IDF, 2007 ESC-EASD, 2007
AACE, 2007
Tensiune arterială (mmHg) <130/80 <130/80 <130/80
Colesterol total (mg/dl) <175
>40 (bărbaţi) >39 (>1) >39 (bărbaţi)
HDLc (mg/dl, mmol/l) >50 (femei) >46 (femei)
LDLc (mg/dl, mmol/l) <100 (opţional <70) <95 (<2,5) <100 (opţional <70)
Trigliceride (mg/dl, mmol/l) <150 <200 (<2,3) <150
● prevenirea complicaţiilor acute şi, mai Glicemia postprandială (GPP). În raport
ales, cronice, ale DZ; cu glicemia, statusul postprandial este definit ca
● realizarea obiectivelor în ceea ce priveşte intervalul de 4 ore după ingestia unei mese. În
factorii de risc asociaţi (TA<130/80 mmHg, nor- această perioadă, glucidele din alimentaţie sunt
malizarea constantelor lipidice, valorii acidului absorbite progresiv. Glicemia postprandială con-
uric etc.); tribuie semnificativ la cifra HbA1c, contribuţia
● educaţia pentru boală a pacientului; cea mai importantă (de 70%) fiind la o HbA1c
● psihoterapie etc. sub 7,3%. Din nevoi practice, se obişnuieşte ca
GPP să se dozeze la 2 ore „după masă”, indicaţie
3. Indicatori de apreciere destul de relativă, din diverse motive: • nu la toţi
subiecţii cu DZ rata absorbţiei glucidelor dintr-un
3. 1. Pe termen scurt prânz este identică, ci poate fi foarte variată (inter-
3.1.1. Glicemia individual), în funcţie, de exemplu, de existenţa
Acest termen reflectă concentraţia glucozei gastroparezei diabetice, de compoziţia prânzului
în plasmă. Glicemia este un element extrem de şi de unele boli digestive asociate sau de anumite
variabil, chiar şi în perioade foarte scurte (câte- intoleranţe alimentare; • nu se specifică dacă se
va minute), ceea ce face ca uzuala denumire de ia ca punct de reper începutul sau sfârşitul unui
„constantă biologică” să nu i se potrivească de- prânz; • peak-ul glicemiei (urmărit, de fapt, în
cât într-o mică măsură. În practică se folosesc: mod special) poate apărea mai precoce sau ceva
glicemia à jeun (GAJ), postprandială (GPP) şi mai târziu (eventualitate mai rară); • glicemia la
postabsorbtivă (GPA). 2 ore nu corelează strict cu gradul controlului gli-
Glicemia à jeun (GAJ). Starea reală de „à cemic. Unii indică dozarea GPP într-un interval
jeun” debutează la sfârşitul perioadei postab- cuprins între începutul prânzului şi 90 de minute
sorbtive (aproximativ 10-12 ore de la începutul după acel moment.
ultimei mese). În cursul acestei perioade, gli- În plus, GPP variază şi intraindividual, în
cemia subiecţilor nediabetici este menţinută în funcţie de mărimea raţiei de glucide şi, de aceea,
limite normale şi aproape constantă, stabilitate va trebui să i se specifice şi cantitatea de glucide
datorată faptului că sursa de glucoză virează de ce urmează a fi ingerate într-un prânz mixt. Noi
la glicogenoliză la gluconeogeneză, în mod pro- indicăm o cantitate de 60 g de glucide, conţinute
gresiv, pe măsură ce statusul à jeun se prelun- în 100 g de pâine şi o cană (250 ml) de lapte, la
geşte. Contribuţia GAJ în valoarea HbA1c este cu care adăugăm 15 g unt sau margarină şi 25 g de
atât mai importantă cu cât pacienţii au un control şuncă sau alt tip de mezel.
glicemic mai rău (şi nu participă la cei cu HbA1c Glicemia postabsorbtivă (GPA). Aceasta
mică (<7%). corespunde celor 6 ore care urmează statusului
Evaluarea controlului glicemic la adult • 239
postprandial (deci, începe la 4 ore după prânz şi măsurătorilor întâmplătoare ale glicemiei în DZ
durează 6 ore). În cursul acestei perioade, gli- tip 1 este de a surprinde eventuale maximale (hi-
cemia rămâne constantă şi în limite normale la per- şi hipoglicemii).
nediabetici, rata preluării glucozei din circulaţie Automonitorizarea glicemică, definită prin
fiind compensată de producţia hepatică de dozarea repetată a glicemiei în cursul zilei şi
glucoză (glucoza provine predominant din gli- nopţii, cu ajutorul glucometrului, foloseşte o pi-
cogenul sintetizat şi depus în ficat în perioada cătură de sânge capilar, obţinută prin înţepătură
postprandială). în deget.
Dozarea GAJ şi a GPP, utilizată în practică, Un motiv (dar nu cel mai important) al com-
se poate realiza cu ocazia consultaţiilor periodi- plianţei reduse a pacienţilor privind automonito-
ce (în cabinetele medicale), ori la domiciliu, sau rizarea este disconfortul provocat de înţeparea
în orice alt loc şi situaţie, de către pacientul în- degetelor, exact acolo unde densitatea fibrelor
suşi sau de familia lui, ceea ce se defineşte prin nervoase şi sensibilitatea la durere sunt mari.
termenul de autocontrol. Pentru GAJ şi cea din cursul perioadelor cu
Glicemia se poate măsura fie din plasma glicemia constantă, valorile dozate în sângele
venoasă, prin recoltarea de sânge de către per- capilar obţinut din deget şi cele din înţepătura
sonalul medical, fie din sângele capilar, recoltat tegumentelor altor zone, mai puţin sensibile (ca
prin înţepătură (din degetele mâinii, cel mai frec- antebraţul, de pildă), sunt similare, însă, în cazul
vent), realizată de pacient sau de familie. creşterii rapide a glicemiei (de exemplu, post-
Corespondenţa dintre glicemia măsurată în prandial), sau în cazul scăderii glicemiei după
plasma venoasă şi cea măsurată în sângele capi- administrarea insulinei, apar întârzieri semnifi-
lar este: cative (de până la 30 de minute) ale vârfurilor
Glicemia plasmatică (mmol/l) = glicemiei între glicemia din sângele recoltat la
= 0,102 + 1,066 x glicemia din sângele capilar antebraţ, comparativ cu cea recoltată la degete.
Automonitorizarea este recomandată pa-
GAJ din plasmă este, în general, cu 10-15% cienţilor cu DZ tip 1 şi cu DZ tip 2 trataţi cu insu-
mai mare decât cea din sângele integral (capilar lină (mai puţin, celor trataţi cu antidiabetice orale
sau venos), diferenţa nefiind semnificativ diferită sau cu dietă), în vederea detectării hipoglicemii-
în perioada postprandială. lor asimptomatice şi a furnizării unor indicaţii
La persoanele nediabetice, GAJ variază în- privind necesitatea modificării tratamentului,
tre 70 şi 110 mg/dl, GPP trebuie să fie de maxi- pentru obţinerea unui control glicemic mai bun.
mum 140 mg/dl, iar media glicemică zilnică, de Majoritatea studiilor arată că există o corela-
aproximativ 90 mg/dl (5 mmol/l). ţie între frecvenţa automonitorizării şi HbA1c, la
La pacienţii cu DZ tip 2, glicemia este ase- pacienţii cu DZ tip 1 şi DZ tip 2 trataţi cu insulină,
mănătoare ca model cu cea a pacienţilor nedia- frecvenţa optimă a măsurătorilor fiind asociată
betici, relativ reproductibilă de la o zi la alta, dar cu o scădere a acestui parametru de control.
la o valoare mai mare şi cu vârfuri glicemice Beneficii ale automonitorizării glicemice:
postprandiale mai accentuate. Între GAJ şi glice- ● este fidelă în raport cu glucozuria, in-
mia medie, precum şi între GAJ şi HbA1c există dicând, de fapt, nivelul controlului glicemic al
o corelaţie satisfăcătoare. Din acest motiv, de- unui pacient;
terminarea unor valori glicemice întâmplătoare ● foloseşte la adaptarea şi ajustarea dozelor
furnizează relaţii destul de apropiate de realitate, de insulină;
privind calitatea controlului glicemic. ● identifică hipoglicemiile simptomatice şi
În DZ tip 1, glicemia prezintă mari fluctuaţii asimptomatice;
pe parcursul zilei, ce sunt, în general, imprevi- ● îi învaţă pe pacienţi să coreleze valoarea
zibile, de la o zi la alta. GAJ, GPP şi glicemiile glicemiei cu senzaţia de bine sau de rău din unele
întâmplătoare nu furnizează informaţii suficiente momente;
cu privire la controlul glicemic mediu, nici mă- ● contribuie la ameliorarea calităţii vieţii,
car pentru ziua respectivă. Scopul principal al prin scăderea angoasei şi creşterea nivelului de
siguranţă (cu diverse ocazii şi într-o varietate de Valoarea M crescută nu dă relaţii asupra
situaţii); mecanismelor acestei creşteri: hipoglicemii, hi-
● reduce numărul internărilor în spital. perglicemii sau ambele.
Pentru evaluarea calităţii controlului glice- ● Media diferenţelor zilnice (MDZ): se
mic este necesară, între altele, şi aprecierea sta- calculează media diferenţelor glicemiilor obţi-
bilităţii acestuia, prin calculul unor indicatori ai nute în zile diferite la aceleaşi ore.
amplitudinii variaţiilor glicemiei (vezi şi capito- ● Deviaţia standard a 10 GAJ = o măsură a
lul „Diabetul zaharat tip 1 instabil”). variabilităţii glicemiei de la o zi la alta.
● Amplitudinea medie a excursiilor glice-
mice, ilustrată de media aritmetică a variaţiilor 3.1.2. Glucozuria
mari ale glicemiei, ignorând oscilaţiile la care Aceasta se defineşte prin eliminarea de
valorile sunt mai apropiate de o deviaţie standard glucoză prin urină. În mod normal, în urina fi-
faţă de medie. nală nu se găseşte decât o cantitate foarte mică
● Creşterea glicemiei matinale: diferen- de glucoză (sub 25 mg/dl, în urină proaspătă),
ţa dintre glicemia de dinainte de micul dejun şi prezenţa unei cantităţi mai mari semnificând
glicemia cea mai scăzută din cursul nopţii (orele depăşirea capacităţii maxime de transport tu-
24-06), folosită pentru a cuantifica hiperglice- bular (tub contort proximal) sau aşa-zisul „prag
miile matinale (fenomenul de zori = „dawn” şi renal pentru glucoză”. Capacitatea maximă de
fenomenul Somogyi). reabsorbţie tubulară este de 0,9-2 mmol/min
● Indicatori ai excursiilor glicemice (16,3-36 mg/min). În practică se mai foloseşte şi
prandiale: noţiunea de „prag renal” al apariţiei glucozuriei,
adică la ce valoare a glicemiei se elimină gluco-
− timpul de la debutul prânzului (în sens de
za prin urină. Acesta variază, dar se consideră a
orice masă) până la vârful glicemiei postprandia-
fi de aproximativ 180 mg/dl (140-200 mg/dl, în
le (∆t);
funcţie de subiect, vârstă, durata DZ, nefropatie
− creşterea glicemiei de la valoarea de di-
diabetică, sarcină etc.).
naintea prânzului până la vârful glicemiei post-
Determinarea glucozei în urină se face prin
prandiale (∆G);
metoda glucozoxidazei. Se consideră că interva-
− procentul de revenire a glicemiei, faţă
lul de timp între momentul în care apare hiper-
de glicemia preprandială, la 1 oră după vârful
glicemia şi cel în care este detectabilă glucoza în
postprandial. urină este de 20-120 de minute.
Aceste valori sunt dependente de conţinutul Testarea glucozuriei este nedureroasă şi mai
mesei şi de momentul ei şi sunt dificil de compa- ieftină decât măsurarea glicemiei, dar nu este su-
rat între pacienţi, motiv pentru care nu sunt folo- ficient de exactă, din mai multe motive:
site pe scară largă. - rezultatul nu reflecta glicemia din momen-
● Valoarea M dă relaţii asupra glicemiei tul testării, ci media din intervalul de timp ante-
medii, a oscilaţiilor glicemiei, precum şi despre rior, în care urina s-a acumulat în vezică. Pentru
hipoglicemii. Se calculează prin următoarea ca indicaţia oferită de glucozurie să fie cât mai
formulă: exactă, durata de colectare trebuie să fie scurta-
tă, în cadrul glucozuriei fracţionate (de exemplu,
M = (Σ | 10 log10 G/standard |3)/n perioade de 45-60 de minute, înainte de injecţiile
de insulină), orientând sensul adaptării dozei de
unde: G = glicemia recoltată într-un anumit insulină (creştere sau scădere).
moment, dintr-un număr de glicemii recoltate Neuropatia vezicii urinare poate face şi mai
într-un anumit interval; standard = valoarea discutabilă valoarea glucozuriei, deoarece tim-
aleasă pentru a defini controlul glicemic normal pul prelungit de acumulare a urinii în vezica neu-
(de exemplu, 80 mg/dl); n = numărul glicemiilor ropată duce la amestecul urinii recente cu cea
recoltate. stagnată de prea mult timp;
- un test negativ nu face distincţia dintre el şi glucoză pentru excreţia urinară (există o
hipoglicemie, normoglicemie şi hiperglicemie relaţie lineară între excreţia de glucoză şi nivelul
uşoară; seric al 1,5-anhidroglucitolului seric. Având în
- unele medicamente eliminate prin urină vedere că nivelul seric al 1,5-anhidroglucitolu-
dau rezultate fals pozitive ale glucozuriei (cipro- lui este în relaţie cu multiplul cu care glicemia
floxacin, aspirină, negram), altele, reacţii fals ne- serică depăşeşte pragul renal, rezultă că nivelul
gative (acid ascorbic, levodopa, salicilaţi); seric al primului parametru poate fi un indicator
- prezenţa unor substanţe în urină pot inter- al amplitudinii excursiilor glicemice.
fera cu determinarea glucozuriei, dând fie reacţii Nivelul 1,5-anhidroglucitolului a fost propus
fals pozitive (acid uric, peroxizi, hipoclorit), fie ca indicator al controlului glicemic în DZ, dar el
fals negative (cantităţi mari de corpi cetonici); este influenţat de pragul renal pentru glucoză şi
- există anumite situaţii fiziologice şi pato- nu a fost adoptat în practica clinică.
logice în care glucozuria este prezentă, în absen-
ţa DZ, prin afectarea reabsorbţiei tubulare, situa- 3.2. Pe termen lung
ţii în care scade „pragul renal”: sarcină, sindrom 3.2.1. Hemoglobina glicozilată (hemoglo-
Fanconi, glucozurie renală ereditară, necroza bina glicată)
tubulară acută, sindrom nefrotic, hipertiroidie, La omul adult normal, hemoglobina (Hb)
febră; totală este compusă dintr-o fracţiune majoră, ce
- sunt şi situaţii în care glucozuria nu pare, reprezintă 97% (HbA), şi din două fracţiuni mi-
în ciuda unei glicemii crescute, din cauza fap- nore: HbA2 (2,5%) şi fetală (HbF = 0,5%). HbA1
tului că „pragul renal” creşte, cum sunt vârsta
este o parte din HbA, de care diferă prin aceea
înaintată, insuficienţa cardiacă, glomeruloscle-
că posedă, fixată pe extremitatea N-terminală
roza (de cauze diferite, inclusiv în boala renală
a valinei (ultimul aminoacid din lanţul β), o
diabetică).
componentă glucidică (cea mai reprezentativă
În prezent, determinarea glucozuriei este re-
fiind glucoza). Valoarea HbA1 totale este
comandată la următorii pacienţi:
cuprinsă, în funcţie de autori, între 5 şi 10% şi
- cei (puţini la număr, este drept) ce refuză
provine din suma următoarelor Hb glicozilate:
să li se (să-şi) măsoare glicemia, deoarece deter-
- HbA1a1: fructoză-1,6-difosfat + Hb;
minarea glucozuriei reprezintă (totuşi) ceva, în
- HbA1a2: glucoză-6-fosfat + Hb;
comparaţie cu a nu avea nici un fel de orientare
(mai ales la domiciliu); - HbA1b: carbohidrat neidentificat + Hb;
- persoane ce nu mai au capacitatea de a-şi - HbA1c: glucoză + Hb.
doza glicemia (scădere a acuităţii vizuale, boală Glucoza se ataşează nonenzimatic, lent,
Parkinson, paralizii şi pareze diverse etc.); de Hb, pe parcursul vieţii eritrocitelor, ceea ce
- pacienţi cu DZ tip 2 stabil, trataţi numai permite ca gradul de glicozilare a Hb să poată fi
cu dietă sau cu antidiabetice orale, la care cerce- utilizat ca un indicator al glicemiei medii pentru
tarea glucozuriei, asociată cu măsurarea HbA1c săptămânile sau lunile precedente.
(de 1-2 ori pe an), este o combinaţie rezonabilă HbA1c este componenta majoră a HbA1
de apreciere a controlului (la aceste categorii, au- (60-80% din ea), valoarea ei la nediabetici fiind
tomonitorizarea glicemică nu s-a dovedit a influ- variată, în raport cu metodologia, dar cel mai frec-
enţa semnificativ gradul de control). vent cuprinsă între 4,8 şi 5,7% (în general, de
la peste 4%, până la puţin mai mult de 6%, în
3.1.3. 1,5-anhidroglucitolul seric majoritatea metodelor celor mai exacte). Primul
Anhidroglucitolul (1-dezoxiglucoza) este pas spre sinteza HbA1c este condensarea grupării
un analog natural al glucozei, ce provine, în cea amino libere a hemoglobinei cu grupul carbo-
mai mare parte, din alimente. Nivelul său seric nil al glucozei, rezultând baza Schiff instabilă,
este de aproximativ 90-200 μmol/l la indivizii numită aldimină. Aceasta este supusă rearanjării
sănătoşi. În DZ, 1,5-anhidroglucitolul seric are Amadori, ceea ce conduce la o cetoamină mai
valori mai reduse, din cauza competiţiei dintre stabilă, teoretic reversibilă. Rata formării HbA1c
este proporţională cu concentraţia glucozei din Metodele pentru determinarea HbA1c tre-
produsul cercetat. buie standardizată în toată lumea, inclusiv siste-
În prezent, sunt disponibile numeroase me- mul de referinţă şi raportarea rezultatelor. Siste-
tode de determinare a HbA1c, bazate, în majoritate, mul de referinţă IFCC reprezintă singurul pilon
pe principiile cromatografiei de schimb ionic (atât de implementare a standardizării determinărilor.
cea de joasă presiune, cât şi cromatografia lichidă Valorile HbA1c trebuie raportate de către labora-
de înaltă performanţă) şi imunoturbidimetriei. toarele clinice din întreaga lume în unităţile din
Astăzi, în practică nu se mai mai măsoară Sistemul Internaţional (SI), şi anume mmol/mol
decât HbA1c. (fără zecimale) şi unităţi NGSP (National Glyco-
haemoglobin Standardisation Program) derivate
3.2.1.1. Standardizarea metodologiei de do- (%, o zecimală), folosind ecuaţia IFCC-NGSP
zare a HbA1c (unităţi DCCT). Tabelele de conversie a HbA1c,
Una dintre problemele cele mai importante care includ atât unităţile SI (IFCC), cât şi cele
privind măsurarea hemoglobinei glicozilate în ul- NGSP, trebuie să fie uşor accesibile diabetologi-
timii ani a fost faptul că valoarea de referinţă şi lor. Editorii revistelor şi al altor materiale publica-
valoarea unei anumite probe nu pot fi comparate sunt avizaţi să solicite autorilor să utilizeze în
te (între laboratoare), din numeroase motive. De articole atât unităţile SI, cât şi cele NGSP/DCCT.
exemplu:
● reacţii fals crescute ale HbA1c din cauza 3.2.1.2. Semnificaţia HbA1c
interferenţei cu HbF (mult crescută la 10% dintre HbA1c furnizează relaţii despre calitatea con-
diabetici); trolului glicemic din perioada precedentă. Cu toa-
● prezenţa unor Hb anormale (S, C), ceea ce te că, iniţial, s-a crezut că schimbările acute, sem-
duce la scăderea HbA totale şi, implicit, a compo- nificative ale glicemiei nu determină modificări
nentelor Hb glicozilate; ale HbA1c în următoarele săptămâni, s-a dovedit
● anemiile (hemolitice etc.), ce pot induce că valorile glicemice recente au o contribuţie mai
HbA1c fals scăzută. importantă la valoarea HbA1c decât cele mai înde-
Pentru a putea compara, pe plan internaţio- părtate în timp. Glicemiile din luna pemergătoa-
nal, diversele valori ale Hb glicozilate, s-a format re măsurării hemoglobinei glicozilate contribuie
un grup de lucru al Federaţiei Internaţionale de cam cu 50% la valoarea acesteia, în timp ce con-
Chimie Clinică (International Federation of Cli- trolul din urmă cu 3-4 luni contribuie doar cu 10%
nical Chemistry – IFCC), care are ca scop stan- la acea valoare. Astfel, ameliorarea rapidă a con-
dardizarea internaţională a metodei de referinţă, trolului glicemic la pacienţii cu DZ recent diag-
pentru dozarea HbA1c, deoarece încă nu există nosticat duce la o scădere rapidă a HbA1c în pri-
una care să separe HbA1c pură de alte specii glico- mele 2 luni, urmată de o scădere mai lentă, până
zilate şi de alte tipuri de Hb (metoda de referinţă, la obţinerea unui nivel stabil, după aproximativ
utilizată în studiul DCCT, a fost doar aproximativ 4 luni.
60% specifică pentru HbA1c). Acest grup de lucru Studiile efectuate în ultimele decenii au do-
a dezvoltat două teste de referinţă, care combină vedit strânsa corelaţie dintre valorea HbA1c şi ris-
cromatografia lichidă de înaltă performanţă cu cul complicaţiilor cronice ale DZ. Fiecare creşte-
spectrometria de masă sau electroforeza capilară, re cu 1% a HbA1c determină o creştere cu 10% a
relativ dificile şi scumpe. mortalităţii prin boli cardiace şi accident vascu-
În octombrie 2009, la Montreal, Asociaţia lar cerebral şi induce o creştere semnificativă a
Americană de Diabet (ADA), Societatea Euro- costurilor.
peană de Studiu al Diabetului (EASD), Federaţia Putem spune că, în acest moment, HbA1c re-
Internaţională de Diabet (IDF) şi Societatea Inter- prezintă standardul de aur în aprecierea controlu-
naţională de Diabet al Copilului şi Adolescentului lui glicemic.
(ISPAD) au aprobat următorul consens privind Între media glicemică şi HbA1c este o core-
standardizarea HbA1c. laţie, redată în Tabelul 3.
Tabelul 3. Corelaţia dintre valoarea HbA1c şi media Însă, în ultimii ani, fructozamina a devenit
glicemică (ADA; 2004) mai puţin utilizată, cu toate că există metode de
HbA1c (%) Glicemia plasmatică medie generaţia a treia care o fac uşor de dozat şi mult
mg/dl mmol/l mai ieftină.
6 135 7,5
7 170 9,5 3.3. Alte metode
8 205 11,5 3.3.1. Determinarea corpilor cetonici
9 240 13,5 urinari
10 275 15,5 La diabetici, corpii cetonici sunt un indica-
11 310 17,5
tor al deficitului marcat de insulină şi un semnal
12 345 19,5
de alarmă în privinţa cetoacidozei. Determinarea
acestora este recomandată în următoarele situa-
3.2.2. Fructozamina
ţii: glicemii mai mari de 250 mg/dl, boli acute
Similar cu glicozilarea Hb, şi alte proteine
serice, în afară de aceasta, reacţionează cu glu- asociate, sarcină, în prezenţa simptomelor de ce-
coza şi cu alte zaharuri, formând legături aldimi- toacidoză (greţuri, vărsături, dureri abdominale)
ne, ce sunt supuse rearanjării Amadori, prin care sau în sindroame de vărsături repetate. Corpii
rezultă cetoamine. Fructozamina este rezultatul cetonici urinari pot apărea şi la nediabetici, în
final al unei reacţii ce începe cu fixarea
xarea
xarea
xarea
xarea
xarea
xarea
xarea
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea caz
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea de
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea inaniţie.
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea Ei
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea mai
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
xarea persistă
glucozei
xarea
glucozei
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea în
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea urină
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea şiglucozei
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea după
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucozei
xarea
glucoze
xarea
glucoz
xarea
glucoz
xarea
gluco
xarea
gluco
xare
gluc
xare
glu
xar
glu
xa
gl
xa
gxg
rezolvarea cetoacidozei.
4. Gradul controlului glicemic
După cum am amintit anterior, asociaţiile

internaţionale ale diabetologilor au stabilit anu-
mite ţinte pentru controlul glicemic. Menţinerea
glicemiei şi a HbA1c în aceste limite pare a fi aso-
ciată cu un risc scăzut de apariţie a complicaţiilor
cronice degenerative ale DZ. Studiile efectuate
în ultimele decenii arată că valori mai mari ale
glicemiei şi ale HbA1c sunt asociate cu riscul
apariţiei acestor complicaţii.
Calitatea controlului glicemic se apreciază
în funcţie de elemente clinice şi biologice, apar-
ţinând atât metabolismului glucidic, cât şi mo-
dificărilor unor parametri neglucidici. Aceasta,
deoarece pacientul cu DZ trebuie privit ca un în-
treg, la modul general (abordare holistică).
Controlul glicemic este cu atât mai bun cu
cât criteriile de apreciere se apropie mai mult de
normalitate, în cât mai multe puncte, şi este op-
tim, atunci când toate caracteristicile cercetate
sunt normale.
Pentru DZ tip 1 al copilului şi adolescentu-
lui, conform ghidului Societăţii de Studiu al Dia-
betului Pediatric (ISPAD), nivelurile de control
glicemic sunt determinate de mai mulţi parame-
tri. Ele se găsesc expuse în Tabelul 4.
Bibliografie selectivă 8. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines

2006-2007. Pediatric Diabetes 2007; 8: 408-418.
1. American Association of Clincal Endocrinolo- 9. Metzger BE, Coustan DR. Summary and recom-
gists. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice mendations of the Fourth International Work-
Guidelines Task Force. Medical guidelines for shop-Conference on Gestational Diabetes Mel-
clinical practice for the management of diabetes litus. The Organizing Committee. Diabetes Care
mellitus. Endocrine Practice 2007; 13 (Suppl. 1): 1998; 21 (Suppl. 2): B161–B167.
3-68. 10. Monnier L, Colette C. Lapinski H, Boniface H.
2. American Diabetes Association. Executive Sum- Self-monitoring of blood glucose in diabetic pa-
mary: Standards of Medical Care in Diabetes- tients: from the least common denominator to the
2008. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S5- greatest common multiple. Diabetes Metab 2004;
S11. 30: 113-119.
3. American Diabetes Association: Standards of 11. Nathan D, Buse JB, Davidson MB. Medical
medical care in diabetes (Position Statement). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabe-
Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S12-S54. tes: A Consensus Algorithm for the Initiation and
4. American Diabetes Association. Position state- Adjustment of Therapy. A consensus statement of
ment. Standards of Medical Care in Diabetes - the American Diabetes Association and the Euro-
2009. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 1). pean Association for the Study of Diabetes. Dia-
5. American Diabetes Association: Standards of betes Care 2009; 32: 193-203.
medical care in diabetes - 2008. Diabetes Care 12. Pickup JC Diabetes control and its measurement.
2004; 27 (Suppl. 1): S15-S35. In: Pickup JC, Williams G. Textbook of Diabetes.
6. Hanas R, John G; on behalf of the International 3rd edition, Blackwell Science, 2003, 34.1-34.17.
HbA1c Consensus Committee. 2010 Consensus 13. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular
Statement on the Worldwide Standardization of Diseases of the European Society of Cardiology
the Hemoglobin A1c Measurement. Diabetes (ESC) and of the European Association for the
Care 2010; Jun 2. [Epub ahead of print]. Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabe-
7. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global tes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases.
guideline for Type 2 diabetes. Brussels: Interna- European Heart Journal 2007; 28: 88-136.
tional Diabetes Federation, 2005.
Optimizarea stilului de viaţă
1. Introducere
2. Elementele stilului de viaţă la pacienţii cu diabet
zaharat
2.1. Alimentaţia sănătoasă (corectă şi individualizată)
2.2 Exerciţiul fizic
2.3. Condiţia de nefumător
2.4. Alte componente
1. Introducere management al DZ nu poate şi nu trebuie să

abandoneze un mijloc terapeutic cu potenţial
Stilul de viaţă, ca sumă a deciziilor şi ati- valoros, cum este OSV, pentru că, fără aportul
tudinilor individuale, care influenţează starea de ei, chiar şi când este parţial şi/sau temporar, op-
sănătate, într-un sens benefic, sau nu, poate fi un timizarea controlului glicemic rămâne şi mai
element sanogenetic sau, dimpotrivă, unul nega- problematică.
tiv, patogen, contribuind la declanşarea îmbolnă-
virilor şi la scăderea duratei şi calităţii vieţii. 2. Elementele stilului de viaţă la
Diabetul zaharat (DZ) este un model de pacienţii cu diabet zaharat
boală cronică, al cărei tratament cu succes impu-
ne schimbări ale stilului de viaţă, uneori radicale Componentele unui stil de viaţă sanogen sunt:
– DZ tratat cu insulină sau complicat – în sensul 1. Alimentaţia sănătoasă
optimizării şi adaptării lui la situaţia existentă, 2. Activitatea fizică constantă şi adaptată
succesul acestei acţiuni fiind facilitat sau, din 3. Condiţia de nefumător
contră, împiedicat, de calitatea colaborării din- 4. Altele:
tre pacient, elementul decisiv al polinomului, ● adaptarea la stres
format de acesta, împreună cu echipa medicală ● somnul
completă, bine pregătită şi motivată, capabilă să
ofere cele mai potrivite indicaţii. 2.1. Alimentaţia sănătoasă (corectă şi
Optimizarea stilului de viaţă (OSV) este individualizată)
elementul decisiv al ameliorării calităţii contro- După respiraţie, cea mai importantă funcţie
lului glicemic, prin aceasta acţionând pentru evi- de relaţie a organismului cu mediul de trai este
tarea sau întârzierea apariţiei complicaţiilor cro- alimentaţia, singura sursă de energie necesară
nice (mai ales) caracteristice (microangiopatia şi vieţii.
neuropatia) şi pentru prevenirea aterosclerozei, Din perspectivă istorică, dieta în DZ a par-
principala cauză de deces în rândul pacienţilor curs o serie de etape, de la înfometare şi diminu-
cu DZ. area drastică a glucidelor, până la recomandarea
Trebuie spus că importanţa şi efectele fa- unei cantităţi bine stabilite de carbohidraţi, simi-
vorabile ale OSV sunt, din păcate, egalate atât lară cu cea a unui nediabetic, la ridicarea raţiei
de dificultatea implementării mijloacelor ce o de glucide ingerate la fiecare masă şi a alimen-
compun, în comportamentul pacienţilor, cât şi telor-sursă etc. Astfel, de exemplu, între 1900 şi
de insuficienţa, aproape de eşecul cvasitotal al 1925, proporţia de glucide permisă era de 5-15%,
rezultatelor obţinute. Însă, chiar aşa, echipa de lipidele constituind 70-85% din raţia calorică.
Bibliografie selectivă 8. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines

2006-2007. Pediatric Diabetes 2007; 8: 408-418.
1. American Association of Clincal Endocrinolo- 9. Metzger BE, Coustan DR. Summary and recom-
gists. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice mendations of the Fourth International Work-
Guidelines Task Force. Medical guidelines for shop-Conference on Gestational Diabetes Mel-
clinical practice for the management of diabetes litus. The Organizing Committee. Diabetes Care
mellitus. Endocrine Practice 2007; 13 (Suppl. 1): 1998; 21 (Suppl. 2): B161–B167.
3-68. 10. Monnier L, Colette C. Lapinski H, Boniface H.
2. American Diabetes Association. Executive Sum- Self-monitoring of blood glucose in diabetic pa-
mary: Standards of Medical Care in Diabetes- tients: from the least common denominator to the
2008. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S5- greatest common multiple. Diabetes Metab 2004;
S11. 30: 113-119.
3. American Diabetes Association: Standards of 11. Nathan D, Buse JB, Davidson MB. Medical
medical care in diabetes (Position Statement). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabe-
Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 1): S12-S54. tes: A Consensus Algorithm for the Initiation and
4. American Diabetes Association. Position state- Adjustment of Therapy. A consensus statement of
ment. Standards of Medical Care in Diabetes - the American Diabetes Association and the Euro-
2009. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 1). pean Association for the Study of Diabetes. Dia-
5. American Diabetes Association: Standards of betes Care 2009; 32: 193-203.
medical care in diabetes - 2008. Diabetes Care 12. Pickup JC Diabetes control and its measurement.
2004; 27 (Suppl. 1): S15-S35. In: Pickup JC, Williams G. Textbook of Diabetes.
6. Hanas R, John G; on behalf of the International 3rd edition, Blackwell Science, 2003, 34.1-34.17.
HbA1c Consensus Committee. 2010 Consensus 13. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular
Statement on the Worldwide Standardization of Diseases of the European Society of Cardiology
the Hemoglobin A1c Measurement. Diabetes (ESC) and of the European Association for the
Care 2010; Jun 2. [Epub ahead of print]. Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabe-
7. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global tes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases.
guideline for Type 2 diabetes. Brussels: Interna- European Heart Journal 2007; 28: 88-136.
tional Diabetes Federation, 2005.
Optimizarea stilului de viaţă
1. Introducere
2. Elementele stilului de viaţă la pacienţii cu diabet
zaharat
2.1. Alimentaţia sănătoasă (corectă şi individualizată)
2.2 Exerciţiul fizic
2.3. Condiţia de nefumător
2.4. Alte componente
1. Introducere management al DZ nu poate şi nu trebuie să

abandoneze un mijloc terapeutic cu potenţial
Stilul de viaţă, ca sumă a deciziilor şi ati- valoros, cum este OSV, pentru că, fără aportul
tudinilor individuale, care influenţează starea de ei, chiar şi când este parţial şi/sau temporar, op-
sănătate, într-un sens benefic, sau nu, poate fi un timizarea controlului glicemic rămâne şi mai
element sanogenetic sau, dimpotrivă, unul nega- problematică.
tiv, patogen, contribuind la declanşarea îmbolnă-
virilor şi la scăderea duratei şi calităţii vieţii. 2. Elementele stilului de viaţă la
Diabetul zaharat (DZ) este un model de pacienţii cu diabet zaharat
boală cronică, al cărei tratament cu succes impu-
ne schimbări ale stilului de viaţă, uneori radicale Componentele unui stil de viaţă sanogen sunt:
– DZ tratat cu insulină sau complicat – în sensul 1. Alimentaţia sănătoasă
optimizării şi adaptării lui la situaţia existentă, 2. Activitatea fizică constantă şi adaptată
succesul acestei acţiuni fiind facilitat sau, din 3. Condiţia de nefumător
contră, împiedicat, de calitatea colaborării din- 4. Altele:
tre pacient, elementul decisiv al polinomului, ● adaptarea la stres
format de acesta, împreună cu echipa medicală ● somnul
completă, bine pregătită şi motivată, capabilă să
ofere cele mai potrivite indicaţii. 2.1. Alimentaţia sănătoasă (corectă şi
Optimizarea stilului de viaţă (OSV) este individualizată)
elementul decisiv al ameliorării calităţii contro- După respiraţie, cea mai importantă funcţie
lului glicemic, prin aceasta acţionând pentru evi- de relaţie a organismului cu mediul de trai este
tarea sau întârzierea apariţiei complicaţiilor cro- alimentaţia, singura sursă de energie necesară
nice (mai ales) caracteristice (microangiopatia şi vieţii.
neuropatia) şi pentru prevenirea aterosclerozei, Din perspectivă istorică, dieta în DZ a par-
principala cauză de deces în rândul pacienţilor curs o serie de etape, de la înfometare şi diminu-
cu DZ. area drastică a glucidelor, până la recomandarea
Trebuie spus că importanţa şi efectele fa- unei cantităţi bine stabilite de carbohidraţi, simi-
vorabile ale OSV sunt, din păcate, egalate atât lară cu cea a unui nediabetic, la ridicarea raţiei
de dificultatea implementării mijloacelor ce o de glucide ingerate la fiecare masă şi a alimen-
compun, în comportamentul pacienţilor, cât şi telor-sursă etc. Astfel, de exemplu, între 1900 şi
de insuficienţa, aproape de eşecul cvasitotal al 1925, proporţia de glucide permisă era de 5-15%,
rezultatelor obţinute. Însă, chiar aşa, echipa de lipidele constituind 70-85% din raţia calorică.
248 • Raluca Maria Popescu, Mariana Graur, Viorel Şerban
Apoi, proporţia hidraţilor de carbon a crescut la ● Întocmirea precisă, amănunţită, a regi-

40% (1940-1970) şi la peste 50%, după anii ’80, mului alimentar.
cu scăderea lipidelor (<30-35%) şi cu insistenţa În DZ tip 1, de importanţă capitală sunt:
asupra consumului de fibre alimentare. În ceea a) compoziţia regimului, în special în ceea
ce priveşte zahărul, o problemă-cheie, pentru ce priveşte glucidele, şi
aproape toţi pacienţii, acesta a fost interzis, până b) stabilirea unei relaţii optime între
în ultimii ani, când a venit în discuţie, însă numai injecţiile de insulină, pe de o parte, şi orarul şi
ca desert, la mesele principale, şi doar în situaţia conţinutul constant în glucide, al meselor de la
unui control glicemic foarte bun. aceeaşi oră, de la o zi la alta (mic dejun, prânz,
cină, cele două gustări de la jumătatea dimineţii
2.1.1. Obiectivele dietetice generale şi după-amiezii şi, eventual, cea care precedă
● Să realizeze şi să menţină controlul glice- culcarea), pe de altă parte.
mic stabilit ca obiectiv; În schimb, în DZ tip 2, scăderea în greutate
● Să reducă riscul complicaţiilor micro- a obezilor (majoritatea diabeticilor) este mijlocul
vasculare, prin atingerea fără riscuri a ţintelor principal de obţinere a controlului glicemic.
glicemice; Schimbarea în bine a obiceiurilor alimentare
● Să micşoreze riscul macrovascular, prin este dificilă, o adevărată provocare pentru echipa
includerea, alături de managementul glicemic, terapeutică, fiindcă omul, în general, doreşte so-
pe cel al greutăţii corporale, hipertensiunii arte- luţii simple la probleme grele. Se ştie foarte bine
riale şi dislipidemiei; că pacienţii „tolerează” spusele personalului me-
● Să optimizeze tratamentul complicaţiilor, dical (ascultă, sunt amabili, chiar pun întrebări),
atunci când ele există; însă acţionează după propriile lor opinii, porniri,
● Să menţină şi să îmbunătăţească situaţia pofte şi compulsiuni alimentare. O tactică mai
comorbidităţilor; aproape de succes, atât la prima consultaţie, cât
● Să asigure necesarul nutriţional al copi- şi ulterior, ar trebui să însumeze unele dintre ur-
lului şi adolescentului, în sarcină, la vârstnici şi mătoarele soluţii:
sportivi, precum şi în bolile intercurente. ● Utilizarea dialogului, centrat pe pacient,
în care acesta să fie stimulat a pune întrebări.
2.1.2. Principii ale alimentaţiei în DZ ● Folosirea unui limbaj adecvat nive-
● Asigurarea unui echilibru între aportul lului probabil de înţelegere şi de cultură al
energetic (prin alimentaţie), pe de o parte, şi pacientului.
suma cheltuielilor de energie, impuse de viaţa ● Furnizarea de informaţii, simple, uşor de
adultului, la care se adaugă consumul energetic înţeles şi de reţinut, despre lucruri predominant
necesar creşterii şi dezvoltării (la copil), pe de practice.
altă parte. ● Folosirea mijloacelor vizuale (broşuri,
● Compoziţia hranei, asemănătoare, princi- pliante, cărţi), audio-vizuale (casete video, au-
pial, cu cea a persoanelor nediabetice, capabilă dio); vor avea loc şi lecţii practice (cântărirea
să menţină starea de sănătate. Modificările obi- alimentelor, de exemplu).
ceiurilor alimentare ale pacientului să fie pruden- ● În cursul consultaţiilor periodice, vor fi
te, pentru a nu crea frustrări inutile. acordate câteva minute şi discuţiei despre dietă,
● Evitarea restricţiilor exagerate, insistân- întrebând şi aşteptând răspunsul pacientului, fără
du-se mai întâi asupra a ceea ce este permis. mustrări, ci stimulându-l sau lăudându-l (dacă
● Pregătirea sănătoasă a hranei. este cazul).
● Respectarea (în limitele posibile) a gus-
turilor şi obiceiurilor culinare. 2.1.3. Reguli generale ale alimentaţiei în
● Durată indefinită (toată viaţă). DZ sunt:
● Excluderea sau limitarea drastică a ele- a) obţinerea şi menţinerea greutăţii corpo-
mentelor nocive (alcool, de exemplu). rale ideale;
Optimizarea stilului de viaţă • 249
b) proporţia de glucide: 50-60% (medie ● alimente consumate numai cântărite:

55%) din necesarul caloric; pâinea, făinoasele, toate produsele din cereale,
c) limitarea aportului proteic la 0,8 g/kg/24 de orezul, cartofii, leguminoasele uscate, fructele,
ore; legumele cu conţinut mai mare de 5%, laptele,
d) limitarea cantităţii de lipide la <30% din brânza de vaci, iaurtul;
totalul caloric; calitativ, proporţia de acizi graşi ● alimente interzise: zahărul, prăjiturile cu
saturaţi, mononesaturaţi şi polinesaturaţi să fie zahăr, bomboanele, ciocolata, rahatul, halvaua,
egală (10%), iar cantitatea de colesterol ingerată siropurile, biscuiţii cu zahăr, mierea, fructele
să fie mai mică de 300 mg/24 de ore; prea bogate în glucide (strugurii, perele zemoa-
e) restricţia consumului de zaharoză se, curmalele, stafidele, smochinele), îngheţata,
(admisă uneori în cantităţi mici şi numai în cur- băuturile comerciale cu zahăr (Pepsi-Cola, Coca-
sul prânzurilor mixte); Cola, Fanta, Sprite etc.).
f) ingestia unei cantităţi mari de fibre ali- Indicele (indexul) glicemic (IG) al unui ali-
mentare (de dorit, 20-40 g/24 de ore); ment, noţiune propusă de Jenkins şi colab. în anii
g) acceptarea utilizării edulcorantelor; ’80, caracterizează răspunsul glicemic postpran-
h) restricţia sodică la aproximativ 1 g la dial (capacitatea hiperglicemiantă), raportat la
1.000 kcal. un standard (aliment de referinţă) care, de obicei,
este glucoza sau pâinea albă, al căror IG, stabilit
2.1.4. Principiile alimentare în mod convenţional, este de 100%. Fiecare ali-
● Glucidele, numite şi carbohidraţi sau ment are două valori ale IG, una în comparaţie
hidraţi de carbon, reprezintă sursa de energie cu glucoza şi una în comparaţie cu pâinea albă.
obişnuită şi accesibilă, asigurând 50-55% din Când alimentul de referinţă este glucoza, pentru
aportul energetic total (vezi capitolul „Principiile a face conversia la indexul de referinţă pâinea
alimentaţiei sănătoase”, volumul 2). Există mai albă, IG al alimentului se înmulţeşte cu 1,4, iar
multe tipuri de glucide: dacă alimentul de referinţă este pâinea albă,
• simple (rapide), constituite de monozaha- pentru a face conversia la indexul de referinţă
ride (formate dintr-o moleculă elementară: glu- glucoză, IG al alimentului se împarte la 0,7. În
coza, fructoza şi galactoza) şi dizaharide (două funcţie de IG, alimentele se împart în:
molecule asociate: zaharoza, lactoza, maltoza); ● alimente cu IG mare (>70%);
• complexe, numite şi polizaharide sau ● alimente cu IG mediu (56-69%);
„glucide lente”, deoarece se absorb în intestin nu- ● alimente cu IG mic (<55%).
mai după ce se descompun în molecule glucidice În Tabelul 1 este expus IG al unor alimen-
elementare (glucoză, fructoză şi galactoză). Se te (de notat că diversele tabele oferă IG uşor
consideră ca sanogenă o dietă ce utilizează glu- diferiţi).
cide prezente în legume, cereale integrale, fructe IG este influenţat, firesc, în special, de
şi lapte degresat. concentraţia în glucide a alimentelor, dar şi de:
În valoare absolută, pentru majoritatea dia- conţinutul în proteine, lipide şi fibre alimentare,
beticilor, aportul de glucide este cuprins între 150 prezenţa amidonului greu digerabil, mărimea
şi 250 g/24 de ore; uneori, pacienţilor denutriţi, particulelor de amidon, conţinutul în apă, modul
copiilor şi tinerilor cu DZ tip 1 li se permit cantităţi de preparare a hranei etc.
mai mari, câteodată chiar foarte mari (dacă şi La pacienţii cu DZ, alimentele cu IG <50%
munca prestată este grea). reprezintă baza dietei. Beneficiile alimentelor cu
Din punct de vedere calitativ, alimentele cu IG scăzut sunt următoarele: promovează senzaţia
conţinut glucidic se clasifică astfel, în funcţie de de saţietate şi reduc senzaţia de foame, contri-
conţinutul lor şi, în ultimele decenii, de indicele buind la controlul ponderal, măresc sensibili-
glicemic şi de încărcătura glicemică: tatea la insulină, având un efect benefic asupra
● cele care pot fi consumate fără restricţie controlului glicemic, diminuă colesterolul seric
(necântărite): legume (cu conţinut mai mic de şi riscul bolilor cardiovasculare şi sporesc ca-
5%); pacitatea de efort.
Tabelul 1. IG al unor alimente (cu aliment de referinţă glucoza)

IG Aliment IG Aliment
100 Glucoză 75 Lasagna
25 Afine, agrişe 30 Linte (verde sau roşie)
15 Alune 60 Maioneză
15 Andive 55 Mango (fruct proaspăt)
65 Ananas (compot) 65 Marmeladă (cu zahăr adăugat)
50 Ananas (fruct proaspăt) 35 Mazăre verde
15 Ardei de orice fel 65 Mămăligă
10 Avocado 15 Măsline
60 Banane 35 Mere
50 Baton de cereale (fără zahăr adăugat) 60 Miere
70 Baton de ciocolată 15 Migdale
75 Biscuiţi din făină albă 30 Morcov (crud)
50 Biscuiţi din făină integrală (fără zahăr adăugat) 85 Morcov (gătit)
30 Brânză de vaci 65 Muesli (cu zahăr sau miere adăugată)
70 Brioşe 35 Muştar (cu zahăr adăugat)
15 Broccoli proaspăt 50 Muştar (fără zahăr adăugat)
60 Caise (compot) 35 Nectarine
30 Caise proaspete 15 Nuci
85 Cartofi fierţi 55 Nutella
95 Cartofi la cuptor 50 Orez brun fiert
95 Cartofi prăjiţi 85 Orez standard fiert
15 Castraveţi proaspeţi sau muraţi 5 Oţet
25 Căpşuni proaspete 50 Paste integrale
15 Ceapă 85 Pâine din făină albă
45 Cereale integrale 65 Pâine din făină integrală
70 Chipsuri 48 Pâine de secară
15 Cicoare 90 Pâine fără gluten
70 Ciocolată 70 Pâine prăjită
25 Ciocolată neagră (conţinut de cacao peste 70%) 75 Pepene galben
20 Ciocolată neagră (conţinut de cacao peste 85%) 30 Pere proaspete
25 Cireşe proaspete 35 Piersici proaspete
15 Ciuperci 55 Piersici (compot)
15 Coacăze 60 Pizza
70 Cola 65 Porumb fiert
15 Conopidă 15 Praz
85 Covrigei 35 Prune
70 Croissant 35 Roşii
65 Cuşcuş 15 Salată verde
75 Dovleac 35 Seminţe de floarea-soarelui
25 Dude 35 Smochine
40 Fasole verde 15 Soia (boabe)
35 Fasole uscată 55 Spaghete gătite
85 Făină de grâu 15 Spanac
95 Făină de orez 65 Stafide
25 Făină de soia 45 Struguri
15 Fistic 55 Sushi
25 Fructe de pădure 50 Suc de mere (fără zahăr adăugat)
20 Fructoză 40 Suc de morcovi (fără zahăr adăugat)
40 Fulgi de ovăz 45 Suc de portocale (fără zahăr adăugat)
85 Fulgi de porumb 45 Suc de roşii (cu zahăr adăugat)
60 Gem (cu zahăr adăugat) 35 Suc de roşii (fără zahăr adăugat)
75 Gogoşi 15 Ţelină
55 Griş fiert 30 Usturoi
30 Grapefruit proaspăt 15 Varză proaspătă sau murată
35 Iaurt 5 Vin
35 Iaurt de soia (arome de fructe) 15 Vinete
60 Îngheţată (cu zahăr adăugat) 70 Zahăr alb şi brun
50 Kiwi proaspăt 110 Bere
30 Lapte proaspăt sau praf
Alimente precum berea, pepenele galben sau morcovii, deşi au un IG mare, au totuşi un conţinut de zahăr pur mic, iar
consumul nu va influenţa foarte mult nivelul glicemiei
Încărcătura glicemică (glycemic load = GL) Sterolii alimentari sunt, în principal, repre-
combină IG al unui aliment cu cantitatea reală de zentaţi de colesterol şi steroli de origine vegetală
carbohidraţi, conţinută într-o porţie din acel ali- (fitosteroli). Colesterolul este o substanţă absolut
ment. Formula de calcul a încărcăturii glicemice/ necesară organismului, se găseşte în alimentele
porţie este următoarea: de origine animală (Tabelul 2), dar cea mai mare
parte a poolului provine din sinteza hepatică.
IG x gramele de carbohidraţi dintr-o porţie Tabelul 2. Conţinutul în colesterol al unor alimente
GL = 100 Alimentul (100 g) Colesterol (mg)
Creier de bovină 2000-2300
În funcţie de GL, alimentele se împart în: Ficat 350-500
● alimente cu GL mare (>20); Brânzeturi 80-200
● alimente cu GL mediu (11-19); Unt 215
Carne grasă de porc, vită 80-125
● alimente cu GL mic (<10). Lapte de vacă 20
Gălbenuş dintr-un singur ou 210
● Proteinele alimentare se clasifică în
funcţie de valoarea lor biologică, determinată de 2.1.5. Etapele întocmirii dietei
conţinutul în aminoacizi esenţiali şi de proporţia Întocmirea de către medic a unui regim
dintre aceştia. Proteinele animale au o valoare alimentar parcurge mai multe etape mentale şi
biologică mai mare decât cele vegetale şi orice practice.
proteină fără unul din aminoacizii esenţiali (in- Trebuie luate în considerare:
completă) are o valoare biologică scăzută. a) starea de nutriţie (hipocaloric la obez,
La pacienţii adulţi cu DZ, aportul total de normocaloric la normoponderal şi hipercaloric
proteine trebuie să fie de 0,8 g/kg/zi (maximum la subponderal);
1 g/kg/zi), ceea ce reprezintă 10-15% din totalul b) efortul fizic depus (vezi capitolul „Princi-
caloric, din care 50% de provenienţă animală şi piile alimentaţiei sănătoase”, volumul 2);
50% de origine vegetală. Necesarul proteic la co- c) vârsta (copil, bătrân);
pil este de 1,3-1,5 g/kg/zi, ceea ce asigură creşte- d) sexul;
rea şi dezvoltarea. e) stările fiziologice particulare.
În insuficienţa renală se efectuează corecţia, Iată etapele întocmirii dietei.
în funcţie de valoarea filtratului glomerular. ● Stabilirea caracteristicilor generale,
ceea ce presupune efectuarea unui bilanţ privind
● Lipidele alimentare sunt alcătuite din starea de sănătate, ce constă în:
molecule de acizi graşi esterificaţi, sub formă de - evaluarea DZ (tip 1, tip 2, calitatea con-
trigliceride (TG) şi fosfolipide. Lipidele joacă trolului glicemic, complicaţii),
- înregistrarea comorbidităţilor (hiperten-
roluri esenţiale în organism, în special în menţi-
siune arterială, dislipidemii, insuficienţă renală,
nerea integrităţii membranelor celulare, în struc-
hiperuricemie etc.),
turile hormonale, în transmiterea nervoasă şi în
- activitatea fizică,
procesul de absorbţie a nutrienţilor.
- intoleranţe alimentare.
Ca şi în cazul aminoacizilor, o serie dintre
● Calculul aportului caloric
acizii graşi nu pot fi sintetizaţi de organism (esen-
Aportul caloric trebuie sǎ fie corespunzător
ţiali), sursa lor fiind exclusiv alimentară. Acizii nevoilor energetice, în funcţie de vârstă, sex, in-
graşi se clasifică în saturaţi şi nesaturaţi, aceştia dici antropometrici, activitate fizică. Se porneşte
din urmă fiind mono- sau polinesaturaţi. Grăsi- de la calculul greutǎţii ideale, care se înmulţeş-
mile de origine animală conţin mai mulţi acizi te cu un numǎr de kcal/kg, în funcţie de efortul
graşi saturaţi, iar cele de origine vegetală, nesa- depus:
turaţi. Cei polinesaturaţi includ şi acizii omega 3, - repaus la pat 20 kcal/kg greutate idealǎ
care au calităţi protectoare cardiovasculare. - sedentar 25 kcal/kg greutate idealǎ
Tabelul 3. Conţinutul în principii alimentare al unor alimente

Alimentul Glucide Proteine Lipide Alimentul Glucide Proteine Lipide
Legume
Pâine şi produse din
Ardei gras 6 1 -
făină
Cartofi noi 17 2 - Biscuiţi 63 10 7
Cartofi vechi 20 2 - Făină albă 76 10 1
Castraveţi 2 1 - Făină integrală 73 14 2
Ceapă verde 7 2 - Făină de porumb 77 7 4
Ceapă uscată 9 1 - (mălai)
Ciuperci 6 2 - Griş crud 73 13 1
Conopidă 5 2 - Griş fiert 20 4 -
Dovlecei 3 1 - Mămăligă 15 2 -
Fasole uscată 60 23 2 Orez crud 80 6,5 1
Fasole verde 7 2 - Orez fiert 29 2 -
Paste făinoase crude 75 13 2
Gulii 6 1 -
Pâine albă 51 8 3
Mazăre verde boabe 15 5 - Pâine integrală 41 13 3
Mazăre uscată 60 24 1
Morcovi cruzi 10 1 - Lapte şi derivate
Păstârnac 18 1 - Brânză de vaci 4 17 1
Pătrunjel rădăcină 6 3 1 din lapte degresat
Ridichi 3 1 - Brânză telemea 1 17 20
Roşii 4 1 - de oaie
Salată verde 3 1 - Brânză telemea 1 17 17
Sfeclă roşie 10 2 - de vacă
Spanac 4 3 0,5 Brânză topită - 29 17
Caşcaval, burduf 1 20-25 20-33
Ţelină rădăcină 9 1,5 6
Frişcă 3 2 37
Urzici 7 3 - Iaurt 4 3 2
Usturoi uscat (bulb) 33 6 0,5 Lapte de vacă 4 3 2
Varză crudă (albă, 6 1 Smântână 3 2 20
roşie) - Unt (clasic) 0 1 80
Varză acră 4 1 - Urdă 6 18 4
Vinete crude 6 1 - Zahăr şi dulciuri
Ciocolată amară 46 8 43
Fructe
Ciocolată (alte tipuri) 61 5 31
Ananas 13 0,5 - Dulceţuri, gemuri, 70 - -
Arahide 17 15 61 marmeladă
Alune 16 26 49 Halva 60 13 22
Banane (fără coajă) 23 1 - Magiun de prune 55 1 1
Caise 11 1 - Miere 80 - -
Căpşuni 8 1 - Marţipan 47 9 29
Cireşe 16 1 - Rahat 55 1 -
Cacao (pudră) 58 18 13 Zahăr 100 - -
Floarea-soarelui 20 21 51 Carne şi preparate de
(seminţe) carne
Grapefruit 8 1 - Carne slabă de vită - 20 3
Gutui 15 0,5 - Carne slabă de porc - 20 6
Mandarine 13 1 - Carne slabă de găină - 20 5
Mere 14 - - Carne grasă de găină - 19 10
Nuci verzi, sâmbure 13 15 65 Cârnaţi - 15 26
Creier 1 10 9
Pepene verde 8 1 -
Ficat 2 20 5
Pepene galben 8 1 - Lebervurst 1 17 24
Pere 15 - - Muşchi ţigănesc - 26 26
Piersici 10 1 - Parizer, crenvurşt 2 12 28
Portocale 12 1 - Pate de ficat 2 14 28
Prune uscate 64 2 - Salamuri obişnuite 1 21 37
Stafide 71 2 1 Salam de Sibiu - 26 43
Struguri 18 1 - Slănină - 12 45
Vişine 12 1 - Şuncă presată - 19 19
Zmeură 12 1 1 Tobă - 23 22
Tabelul 3 (continuare) atunci va avea grijǎ sǎ-şi dimensioneze porţiile,

Alimentul Glucide Proteine Lipide prin alte metode. De exemplu, iată cantităţile de
Grăsimi alimente ce conţin 150 g de glucide:
Ulei de floarea-soarelui - - 100 - 1 felie de pâine de 30 g;
Margarină - - 20-80 - ½ (o jumătate) de cană de: mazăre/fasole
Unt 0 1 80
fiartă, piure de cartofi, orez fiert, paste făinoase
Peşte fierte, mămăligă, griş fiert, cereale, un cartof me-
Crap - 18 6 diu, un porumb fiert;
Păstrăv - 21 7
Somn - 17 19
- o cantitate de fructe cât încape într-o
Şalău - 19 1 mână: un măr, o portocală, o piersică, 2 caise,
Ştiucă - 19 1 2 prune, 4-5 căpşuni, 8 cireşe, 8 bobiţe
Ouă de strugure etc.;
Ouă de găină (ou de - 7 6 - o felie de pepene galben sau verde;
50 g) - o cană de lapte sau iaurt/sana;
- ½ (o jumătate) de cană de brânză dulce;
- efort fizic mediu 30-35 kcal/kg greutate - o felie de caş sau urdă;
idealǎ - ½ (o jumătate) de cană de îngheţată (făcută
- efort mare 40-45 kcal/kg greutate cu lapte/smântână, nu cu apă);
idealǎ
- o linguriţă de gem/miere de albine;
La persoanele supraponderale şi obeze
- 2 biscuiţi mici;
se va recomanda un regim hipocaloric. Nece-
- o clătită mică (fără umplutură);
sarul caloric va fi adaptat în funcţie de unele
- o bomboană, 4 pătrăţele de ciocolată.
stări fiziologice (sarcină, alăptare) şi de even-
În rezumat:
tuale boli „consumptive” asociate (de exemplu,
● Legumele verzi conţin glucide între 3 şi
hipertiroidism).
5 g/100; ele pot fi consumate fără cântar.
● Distribuţia caloriilor pe cele trei princi-
pii energetice (expusă mai sus) ● Legumele rădăcinoase: ceapă, morcov,
Glucidele constituie 50-60% din energia păstârnac, pătrunjel rădăcină, sfeclă, ţelină conţin
zilnicǎ, cu o precizare: minimum 30 g de fibre glucide între 10 şi 15 g/100 g. Se folosesc după
alimentare pe zi. Alimentele cu IG mic sunt de cântar.
preferat, deoarece aplatizează hiperglicemia ● Cartofii şi usturoiul uscat au cele mai
postprandialǎ. Grăsimile vor reprezenta 25-30% mari cantităţi de glucide (20-25 g/100 g); sunt
din necesarul caloric, din care, grăsimi satura- permise, de asemenea, în anumite cantităţi.
te <10% (uneori chiar <7%), grăsimi polinesa- ● Fructele (mere, prune, pere, cireşe,
turate ≤10%, grăsimi mononesaturate ~10% piersici, caise, portocale, ananas, gutui, fragi,
(chiar 15%). Cantitatea de colesterol consumată zmeură, dude, corcoduşe, mure, pepene gal-
într-o zi va fi mai mică de 250 mg, iar grăsimile ben) au, în majoritate, un conţinut de glucide
trans vor fi drastic restricţionate, permiţându-se între 10 şi 15 g/100 g, unele conţin în jur de
<1 g/1000 calorii. Este indicat ca raportul dintre 5-6 g/100 g (pepene roşu, grapefruit şi lămâi),
acizii graşi omega 3 şi omega 6 să fie de 1/4. iar altele 18-20 g/100 g (banane, smochine, stru-
Uleiul de peşte este o sursă bună de acizi graşi guri). Toate acestea sunt indicate diabeticilor în
omega 3, dar se vor căuta şi surse vegetale (nuci cantităţi limi-tate, cântărite.
şi seminţe de floarea-soarelui sau de dovleac). ● Pâinea de orice fel şi leguminoasele us-
● Alegerea alimentelor cate (fasole, soia, linte) conţin în medie 50 g de
Alimentaţia va fi variatǎ, evitând monotonia glucide/100 g. Se indică precis în lista de regim.
regimurilor. Se vor folosi tabele cu principalele ● Făina de orice fel, grişul nefiert, pastele
alimente şi compoziţia lor (Tabelul 3) şi tabele făinoase crude, orezul nefiert au o concentraţie
de calcul al echivalenţelor glucidice. de glucide de 70-75 g/100 g aliment.
Alimentele vor fi cântărite, iar dacă, to- ● Zahărul conţine numai glucide (100%),
tuşi, bolnavul nu îndeplineşte această obligaţie, mierea, gemurile cu zahăr, rahatul, restul dulciu-
rilor, între 60 şi 100% şi se interzic consumului 2.1.6. Alte elemente ale alimentaţiei
diabeticului. ● Rolul fibrelor alimentare. Fibrele alimen-
● Laptele şi iaurtul au în jur de 4% glucide, tare sau dietetice includ acele polizaharide vege-
variind numai proporţia de grăsimi şi proteine tale de depozit sau de structură care sunt rezis-
(dacă laptele a fost prelucrat). tente la hidroliza produsă de enzimele digestive
● Brânzeturile conţin glucide între 1 şi 4% umane: la acestea se adaugă lignina. Studiul
şi proteine între 13 şi 20%, cu excepţia unor lor modern a deschis un nou capitol de terapie,
caşcavaluri, care conţin până la 25% proteine. foarte mult apreciat într-un mare număr de boli.
Unele fibre alimentare sunt insolubile în apă
Grăsimile variază între 1% (brânza din lapte
(celuloza, lignina, cele mai multe hemiceluloze)
degresat de vacă), 20% în telemeaua de oaie şi
şi au efect asupra timpului de tranzit intestinal
25-35% în caşcavaluri.
şi mărimii bolului fecal; în schimb, glicemia şi
● Carnea slabă, indiferent de specia anima- colesterolemia sunt mai puţin influenţate.
lului, şi peştele nu conţin glucide, au 18-20% Altele sunt solubile în apă (pectinele, gu-
proteine şi 3-6% grăsimi; cele grase, între 15 şi mele, câteva hemiceluloze), au efect mai redus
35% (carnea grasă de porc). asupra bolului fecal, dar influenţează glicemia şi
● Distribuţia principiilor energetice (în insulinemia, prin mecanisme încă necunoscute.
special a glucidelor) pe mese Fibrele alimentare au un rol favorabil asu-
În acest calcul, se va ţine seama de progra- pra controlului metabolic al DZ, o cantitate de
mul zilnic individual şi de tratamentul DZ. La 20-35 g/24 de ore fiind optimă.
pacienţii cu insulinoterapie intensivă (DZ tip 1 Alimentele cu conţinut mare în fibre sunt:
şi DZ tip 2), numǎrul de unitǎţi de insulinǎ se fructele, legumele, cerealele, fasolea, mazărea
va adapta la cantitatea de carbohidraţi din dietǎ uscată etc. Prin utilizarea exagerată a fibrelor
(vezi capitolul „Tratamentul cu insulină”), pe poate apărea scăderea absorbţiei intestinale de
când la cei cu tratament insulinic convenţional calciu, zinc, magneziu şi fosfor, dar încă nu se
sau cu medicaţie oralǎ hipoglicemiantǎ, regimul cunoaşte importanţa clinică a acestui fenomen.
alimentar va fi „mai rigid”, adaptând cantitatea ● Sodiul, fiind considerat un factor im-
portant în geneza hipertensiunii arteriale, canti-
de glucide la terapie.
tatea de NaCl este de minimum 3 g/24 de ore
şi de maximum 5-6 g/24 de ore. În cazul aso-
În DZ tratat cu insulină, distribuirea gluci-
cierii cu nefropatia diabetică (mai ales cu sin-
delor pe mese va fi astfel: dromul nefrotic), cu hipertensiunea arterială
19- sau cu insuficienţa cardiacă, aportul de sodiu se
Ora 7 11 13 17
22 adaptează acestora, restricţia fiind mai drastică.
Proporţia 20- 10- 10- 25- ● Apa este permisă în cantitatea ce satisface
30%
de glucide 25% 15% 15% 35% senzaţia de sete, cu excepţia insuficienţei renale
terminale care nu beneficiază de hemodializă,
când ingestia se adaptează bilanţului hidric. În
Să notăm că gustările pot fi evitate în ca-
altă ordine de idei, este indicat ca diabeticul
zul utilizării analogilor de insulină cu acţiune
să nu consume apă în timpul meselor, deoa-
rapidă. rece, în această situaţie, exagerează creşterea
● Pregătirea corectă a alimentelor (reguli postprandială a glicemiei.
de gastrotehnie) ● Alcoolul furnizează 7 kcal pe fiecare gram
Se vor folosi reguli de prelucrare mecani- consumat, dar nu are nici o valoare nutriţională
că sau termică (fierbere, înăbuşire), care să fa- („calorii goale”). Conţinutul în alcool al diverse-
ciliteze procesul de digestie şi menţinerea intelor băuturi este variabil: de exemplu, berea are,
grală a principiilor nutritive din alimente, fără de obicei, 5%, iar vinurile, 10-12%. Băuturile
producerea de compuşi iritanţi pentru mucoasa spirtoase pot avea un conţinut de alcool de până
digestivă. la 30-40%.
● Edulcorantele. Înlocuirea zahărului este 2.2. Exerciţiul fizic

determinată de necesitatea, uneori imperioasă, a 2.2.1. Generalităţi
unor diabetici, de a mânca dulce. Sedentarismul a devenit o problemă esen-
Edulcorantele se divid, după provenienţa ţială de sănătate, deoarece, pe de o parte, s-a
lor, în două categorii: a) naturale şi b) sintetice. dovedit că el este recunoscut ca factor de risc
Din grupa celor naturale şi, în acelaşi timp, cardiovascular, în populaţia generală, iar, pe de
nutritive, fac parte: fructoza, sorbitolul şi xyli- altă parte, activitatea fizică regulată, constantă,
tolul, iar dintre edulcorantele sintetice – zaha- reduce acest risc.
rina, ciclamaţii şi aspartamul (ultimul fiind şi În ceea ce priveşte DZ, studii epidemiologi-
nutritiv). ce prospective, pe subiecţi cu prediabet, au arătat
a) Fructoza, sorbitolul şi xylitolul, aflate în că exerciţiul fizic previne sau întârzie apariţia
mod natural în fructe şi legume, au aceeaşi putere stadiilor mai avansate. El poate fi clasificat în
calorică cu zahărul şi capacitatea edulcorantă două categorii: aerob şi anaerob.
puţin mai mare (fructoza) sau mai mică (celelalte ● Primul tip de activitate, cea aerobă, im-
două). plică utilizarea multor grupe musculare, cu pro-
Fructoza, administrată oral, se absoarbe movarea unui echilibru continuu între consumul
în mod lent în intestin şi ajunge în ficat; doar o şi afluxul de oxigen; exemple: mersul rapid, aler-
mică parte trece în circulaţia periferică. La nive- gatul, înotul, ciclismul etc. Consecutiv efortului
lul ficatului, fructoza este metabolizată prin me- aerob, se observă creşterea frecvenţei respiratorii
canisme independente de insulină: fosforilare, şi a fluxului sanguin muscular, în scopul asigu-
transformare în glicogen, trigliceride şi foarte rării necesarului de oxigen şi a altor substraturi
puţin în glucoză.
metabolice. Pe măsură ce activitatea devine mai
Fructoza se foloseşte în doze moderate:
intensă, echilibrul menţionat se alterează, astfel
30-40 g/24 de ore, maximum 75 g, şi numai în
încât are loc creşterea concentraţiei produşilor
DZ bine echilibrat.
finali de metabolism (acesta devine anaerob),
Sorbitolul este mai puţin absorbabil, putând
ceea ce favorizează apariţia stării de obo-
induce diaree, dar se foloseşte în unele prepa-
seală.
rate dietetice (în mai mică măsură, comparativ
● Al doilea tip de exerciţiu fizic, cel an-
cu edulcorantele sintetice), iar xylitolul (doză de
aerob, este caracterizat prin scurte, dar intense
10-20 g/24 de ore) se pare că reduce şi frecvenţa
perioade de activitate musculară, ce suprasoli-
cariilor dentare.
cită căile metabolice normale. Glucoza sangvi-
b) Zaharina, sintetizată în 1879, este mai
dulce (de 300-400 de ori) decât zahărul şi este nă disponibilă, oxigenul şi glicogenul muscular
indicată de către OMS în doză de maximum sunt rapid utilizate, formându-se un surplus de
4 mg/kg/24 de ore. metaboliţi. Exemple de activităţi anaerobe sunt:
Deşi caracterul său cancerigen a fost infir- sprintul, înotul viguros, pentru perioade scurte
mat, zaharina trebuie folosită cu prudenţă, totuşi, de timp, exerciţiile fizice izometrice (ridicatul,
la copii şi gravide. împinsul sau trasul greutăţilor). Frecvent, acest
Ciclamaţii, de asemenea sintetici, se uti- tip de activitate fizică este însoţită de creşterea
lizează în doză de 2,5 mg/kg/24 de ore; ca şi za- semnificativă a tensiunii arteriale şi a frecvenţei
harina, aceştia nu au putere calorică. cardiace, din cauza stimulării sistemului nervos
În schimb, aspartamul, care intră în cic- simpatic, cu hipersecreţie de catecolamine. Un
lul normal al metabolismului aminoacizilor, exemplu clasic de activitate fizică anaerobă este
eliberează acelaşi număr de calorii ca şi zahărul, şi testul hand-grip, ce solicită musculatura ante-
faţă de care este de 180 de ori mai dulce. El nu braţului, cu tahicardie, creşterea tensiunii arte-
este toxic şi nu influenţează glicemia, cel puţin în riale sistolice şi diastolice şi a necesarului mio-
studiile pe termen scurt. cardic de oxigen.
2.2.2. Aspecte de fiziologie a exerciţiului „combustibilul” necesar economisirii glucozei şi

fizic prevenind epuizarea ei prematură.
În timpul primei perioade a acestuia, glu- La persoanele sănătoase, în timpul şi după
coza consumată provine din depozitele de gli- terminarea exerciţiului fizic, în stadiul postab-
cogen de la nivel muscular; în continuare, re- sorbtiv, normoglicemia este menţinută prin coor-
zervele din grupele musculare în activitate se donarea dintre producţia hepatică de glucoză
reduc progresiv, iar contribuţia glucozei circu- şi utilizarea ei în periferie. Creşterea adecvată
lante şi a acizilor graşi liberi (AGL) devine foar- a producţiei hepatice de glucoză, în timpul
te importantă. Glucoza circulantă provine din exerciţiului fizic, este reglată de interacţiunea
rezervele hepatice, ficatul trecând treptat de la insulină – glucagon – catecolamine şi, nu în ulti-
glicogenoliză, spre gluconeogeneză; în timpul mul rând, de cortizol şi STH. O dată cu debutul
exerciţiului fizic prelungit, gluconeogeneza nu activităţii, secreţia de insulină scade aproape in-
mai compensează consumul muscular de glucoză stantaneu, determinând hipoinsulinemie portală
şi, drept consecinţă, glicemia scade. Ca atare, a şi periferică şi, în consecinţă, hiperglucagonemie
fost sugerată ideea conform căreia disponibilul relativă. În principiu, aceste modificări ale rapor-
de glucoză circulantă poate fi un factor limitant tului insulină/glucagon par să fie determinantul
(dar nu singurul) pentru exerciţiile prelungite. măririi producţiei hepatice de glucoză, la efort.
Secreţia de insulină este deprimată în de- În timp ce, în faza iniţială a exerciţiului,
cursul efortulului fizic, în timp ce concentraţiile prezenţa secreţiei bazale de glucagon este cel
circulante de glucagon, catecolamine şi cortizol mai important factor al creşterii producţiei hepa-
sunt crescute, independent de amploarea efortu- tice de glucoză, acest hormon, împreună cu cor-
lui, durata activităţii fizice şi antrenamentul per- tizolul, STH şi catecolaminele par a fi necesare,
sonal (condiţia fizică). şi pe parcursul efortului fizic prelungit, pentru a
Muşchiul în activitate este capabil să-şi menţine eliberarea de glucoză.
crească preluarea de glucoză din circulaţie, sti- Astfel, în condiţii fiziologice, interacţiunile
mulii cei mai importanţi ai acestui fenomen fiind insulină – glucagon – catecolamine şi alţi hor-
insulina şi contracţia musculară. Exerciţiul fizic moni coordonează şi menţin sursele de energie
acţionează sinergic cu insulina, iar efectul lor pentru muşchiul în activitate şi pentru creier,
combinat este superior sumării efectelor lor se- în timp ce homeostazia glucozei sangvine este
parate. După terminarea exerciţiului, în timp ce păstrată.
rezervele de glicogen sunt micşorate, captarea
glucozei rămâne mărită, ea fiind orientată spre 2.2.3. Efortul fizic şi DZ
refacerea rapidă a depozitelor de glicogen. Pe parcursul ultimelor două decenii au cres-
A fost demonstrat că repleţia de glicogen, cut considerabil cunoştinţele acumulate despre
ce urmează după efortul muscular, are două faze. fiziologia şi fiziopatologia exerciţiului fizic, des-
În prima, când glicogenul muscular este încă repre diferitele tipuri de DZ şi despre problemele
dus, utilizarea glucozei şi glicogenosinteza sunt întâmpinate de pacienţii ce urmează diverse re-
accelerate, atât în prezenţa, cât şi în absenţa in- comandări terapeutice.
sulinei, pe când în faza a doua, rezervele de gli- În primul rând, ar trebui conştientizat că
cogen au fost refăcute, dar persistă sensibilitatea efectele activităţii fizice diferă fundamental între
crescută la insulină. DZ tip 1 şi DZ tip 2. În al doilea rând, efectele
Cantitatea suplimentară de AGL, oxidaţi în efortului fizic asupra controlului glicemic, la pa-
muşchiul supus efortului fizic susţinut, provine cienţii cu DZ tip 2, ar trebui diferenţiate, în func-
din lipoliză, proces reglat de acţiunea combinată ţie de terapie (insulină, secretagoge şi restul). Iar
a insulinei şi catecolaminelor. Augmentarea în al treilea rând, trebuie cunoscute procesele fi-
concentraţiei AGL în sânge este asociată cu o cap- ziologice şi fiziopatologice ce au loc în timpul
tare proporţională a acestora, de către muşchiul efectuării exerciţiului fizic, precum şi evenimen-
aflat în activitate – deoarece acest fenomen nu tele nedorite ce pot surveni pe parcursul acestora
este dependent de insulină – furnizând, astfel, (hipoglicemie, evenimente coronariene).
Ca urmare, abordarea terapeutică actuală faţă problema coordonării acestuia cu injecţiile

este concentrată asupra educării pacientului şi a de insulină şi cu orarul meselor. Mulţi pacienţi
metodelor de a reduce sau preveni aceste com- cu DZ tip 1 renunţă la activitatea fizică, de teama
plicaţii asociate. instalării hipoglicemiei.
Rolul echipei de îngrijire este de a ajuta
2.2.4. Exerciţiul fizic la DZ tip 1 bolnavul să-şi reducă riscurile la minimum. În
În DZ tip 1, nici cele mai moderne strate- primul rând, înainte de începerea unui program
gii de insulinoterapie nu pot imita modificările regulat de exerciţii fizice sau de intensificare a
fiziologice ale secreţiei de insulină, în circulaţia activităţilor fizice habituale, pacienţii cu DZ
portală şi în ţesuturile periferice, astfel încât tip 1 trebuie să fie evaluaţi cu atenţie, pentru
activitatea acestui hormon, principalul meca- inventarierea complicaţiilor retiniene (retino-
nism glucoreglator al evenimentelor, în cursul patia proliferativă) şi neurologice (neuropatia
exerciţiului, este perturbată. autonomă, dar şi cea periferică, cu hiposensibili-
Deficitul de insulină sporeşte eliberarea tate). Pentru prevenţia hipoglicemiei, ar fi logic
de glucoză, din ficat, în timpul efortului, şi, să se scadă doza de insulină injectată la masa de
în acelaşi timp, diminuă captarea musculară dinainte de exerciţiu. Măsura poate fi eficientă
adecvată a glucozei, rezultatul fiind hiperglice- doar atunci când momentul, durata şi intensitatea
mia progresivă. Pe lângă acest deficit, ce pare să acestuia pot fi stabilite. În cazurile în care insu-
deţină rolul central în tulburarea homeostaziei lina a fost deja injectată, sau când durata şi in-
glicemice, în timpul exerciţiului fizic mai pot intensitatea sunt impredictibile, singura măsură ce
terveni creşterea excesivă a hormonilor de con- poate preveni hipoglicemia este suplimentarea
trareglare, care vor augmenta nivelul AGL şi al aportului de glucide, înainte, în timpul şi după
corpilor cetonici, agravând hiperglicemia. încheierea efortului fizic.
Strategiile curente ale insulinoterapiei sunt O glicemie mai mare de 300 mg/dl, asociată
asociate cu o hiperinsulinemie periferică, ce cu cetonurie, indică un deficit sever de insulină.
poate fi exacerbată de absorbţia accelerată a in- Dacă pacienţii prestează efort fizic în aceste
sulinei, când ea este injectată la nivelul părţilor condiţii, controlul glicemic se va deteriora în
corpului puse în mişcare. În aceste condiţii, în continuare, aşa că ei ar trebui sfătuiţi să renunţe
efort, excesul de insulină va împiedica o creştere la mişcare şi să îşi administreze o doză adecvată
adecvată a producţiei hepatice de glucoză, dar de insulină, pentru a restaura un bun control,
va stimula utilizarea acesteia la nivel periferic, înainte de a practica exerciţiile fizice din nou.
proces ce poate fi şi mai mult accentuat de in- Momentul zilei în care efortul este efectuat,
sulinosensibilitatea mărită din timpul efortului. ca şi situaţia insulinemiei sunt importante, din
Aşadar, are loc o asociere de factori care măresc punct de vedere al măsurilor ce trebuie luate pen-
considerabil riscul de hipoglicemii. tru prevenirea hipoglicemiei. Se consideră că ris-
Principala problemă a exerciţiului fizic, cul acesteia este mai mic atunci când exerciţiul
efectuat în vederea îmbunătăţirii controlului gli- este efectuat în cursul dimineţii, înainte de mi-
cemic, în DZ tip 1, rezidă în aceea că efectul său cul dejun şi de injecţia de insulină de dimineaţă,
net asupra glicemiei este imprevizibil, din cau- deoarece nivelul insulinemiei este redus.
za multiplelor condiţii ce influenţează furniza- Activitatea fizică efectuată în cursul serii pre-
rea şi utilizarea glucozei: starea de nutriţie şi a dispune la hipoglicemii nocturne. Îmbunătăţirea
controlului glicemic, înainte şi după începerea insulinosensibilităţii, ce persistă şi după termi-
activităţii fizice, durata, intensitatea şi momentul narea exerciţiului fizic, precum şi continuarea
din zi în care aceasta se desfăşoară, antrenamen- captării de glucoză, din circulaţie, în cantităţi
tul (toleranţa la efort), schema de insulinoterapie, semnificative, pentru refacerea rezervelor de
doza şi locul de injectare a insulinei. Aşadar, în glicogen, fac necesar un supliment de glucide.
practica clinică, pacientul care doreşte să benefi- Pe parcursul nopţii, ficatul este principala sursă
cieze de avantajele mişcării, pentru îmbunătăţirea de glucoză, iar hiperinsulinemia blochează acest
controlului glicemic pe termen lung, va avea în proces. Aşadar, atunci când exerciţiul fizic este
efectuat în cursul serii, doza de insulină trebuie pentru câteva zile, induce scăderea ei evidentă,
redusă substanţial, iar aportul de glucide trebuie aşa cum s-a remarcat la atleţii antrenaţi. Pe de
să fie suplimentat. altă parte, sensibilitatea la insulină poate fi
Când exerciţiul nu a fost planificat, ci sur- substanţial restaurată, printr-o singură şedinţă de
vine întâmplător, numai ingestia unor cantităţi exerciţiu fizic intens.
mici (pentru a evita plenitudinea gastrică) şi, Rezultatele câtorva studii mai recente au
eventual, repetate, de alimente cu glucide, poate arătat că, la pacienţii cu DZ tip 2 netrataţi cu
preveni hipoglicemia. insulină, programele de exerciţii fizice au contri-
Pacienţii ce utilizează pompa de insulină buit atât la îmbunătăţirea glicemiei à jeun, cât şi
trebuie, de asemenea, să urmeze indicaţiile de a HbA1c. Aceste studii mai susţin şi că ameliora-
reducere a dozelor de insulină, atât a bolusuri- rea controlului glicemic se bazează pe creşterea
lor, dacă este estimat un efort postprandial, cât insulinosensibilităţii muşchilor scheletici. Se
şi a ratei bazale. Cei ce îşi propun să efectueze pare, însă, că doar câteva subgrupe selecţionate
exerciţii de lungă durată pot să prevină hipogli- de pacienţi cu DZ tip 2 (de exemplu, cei fără alte
cemiile prin reducerea, cu 50%, a bolusurilor probleme de sănătate, hiperinsulinemici şi cu
prandiale, cu stoparea infuziei bazale, pe parcur- vârsta <60 de ani) pot beneficia cu certitudine de
sul exerciţiului. Pentru a reduce riscul de hipogli- efectele exerciţiului fizic.
cemii tardive, reducerea ratei bazale de insulină Înainte de a începe programul de mişcare,
cu 25%, pentru câteva ore după exerciţiu, pare să este indicat să se efectueze un screening atent al
fie cea mai utilă măsură. riscului cardiovascular şi al altor afecţiuni, iar
programele ar trebui iniţiate şi supravegheate de
2.2.5. Exerciţiul fizic şi DZ tip 2 specialişti, având în vedere, totuşi, că majorita-
După cum se ştie, DZ tip 2 este un sin- tea pacienţilor sunt vârstnici şi sedentari şi, deci,
drom complex, caracterizat prin hiperglicemie, vulnerabili. Aderenţa de lungă durată a diabetici-
rezistenţa la insulină şi, frecvent, printr-o mul- lor la programe de exerciţii fizice este variabilă
titudine de alţi factori de risc cardiovascular, ca, (10-80%) şi ţine de abilitatea echipei terapeutice
de exemplu, hipertensiunea arterială şi dislipide- de a-i motiva, mai ales prin reliefarea benefi-
miile. În plus, pacienţii cu DZ tip 2 sunt, de obi- ciului asupra controlului glicemic.
cei, obezi şi au o activitate fizică redusă, mulţi Bolnavii trataţi cu insulină sau cu sulfonil-
dintre ei fiind şi vârstnici. ureice au risc mărit de a dezvolta hipoglicemii
Studii epidemiologice sugerează rolul posi- induse de efort, aşa încât ar trebui sfătuiţi să-şi
bil al inactivităţii fizice în dezvoltarea DZ tip 2. adapteze foarte atent dozele de insulină, înainte
Heterogenitatea, din mai multe puncte de vedere, de exerciţiu.
a acestui tip, ca şi ţintele terapeutice individua- În legătură cu tactica exerciţiului fizic, efec-
lizate explică diversitatea de opţiuni terapeutice, tuat pentru îmbunătăţirea controlului glicemic şi
cum sunt dietele hipocalorice, administrarea de a greutăţii corporale, ca şi în vederea reducerii ris-
antidiabetice orale şi/sau de insulină. cului cardiovascular, ADA şi EASD recomandă
Orice tip de tratament ar trebui să-şi propună, cel puţin 150 de minute pe săptămână, de
mai ales, îmbunătăţirea insulinosensibilităţii, aşa exerciţiu aerob, moderat sau intens, ori cel puţin
că, alături de scăderea ponderală, exerciţiul fi- 90 de minute pe săptămână (3 x 30 de minute/
zic ar trebui să fie privit ca o abordare raţională zi) de exerciţii aerobe viguroase şi fără intervale
a DZ tip 2. Considerând rolul fundamental al mai mari de două zile între şedinţele de exerciţii.
muşchiului scheletic, în cursul exerciţiilor fizi- Din anul 2006 este recomandat şi efortul de
ce, precum şi faptul că el reprezintă cel mai im- rezistenţă, progresiv, de trei ori pe săptămână,
portant ţesut insulinosensibil, se poate considera pentru marile grupe musculare. În antrenamen-
că acesta este sediul major al fenomenului de tele de rezistenţă, folosirea greutăţilor mici este
insulinosensibilizare în cursul activităţii fizice. mai indicată decât a celor mai mari.
Insulinosensibilitatea se întreţine prin caracterul În funcţie de toleranţa probabilă la efort, se
regulat al efortului, iar întreruperea, chiar şi doar vor practica următoarele activităţi:
● Sedentar: mers pe jos (3,2-4 km/oră), perseverenţă, ori de câte ori se iveşte ocazia, asu-
activităţi casnice, coborât scările, grădinăritul; pra riscurilor suplimentare la care se expun.
● Activ: mers pe jos (4,8-5,6 km/oră), înot
uşor, dans, gimnastică acvatică, coborâtul şi ur- 2.4. Alte componente
catul scărilor; 2.4.1. Somnul
● Persoane deprinse cu exerciţiul fizic: În cazul persoanelor cu DZ, somnul, ca fe-
mers pe jos (6,4-8,8 km/oră), înot moderat, dans nomen restaurator, este esenţial pentru starea de
energic, tenis, vâslit. bine, la fel de important ca dieta sau exerciţiul
fizic. În ultimele decenii, reducerea duratei som-
2.3. Condiţia de nefumător nului a devenit obişnuită (afectează 45% dintre
Fumatul a atins proporţii epidemice, la adulţi), cauzele fenomenului fiind nenumărate.
persoane de orice vârstă (chiar începând din Asocierea între tulburările de somn (inclu-
adolescenţă), devenind nu doar un comportament siv, apnee de somn) şi DZ tip 2 are importante
nociv de sine stătător, în stilul de viaţă al societăţii consecinţe clinice, constituind un factor supli-
contemporane, ci şi o condiţie medicală serioasă, mentar de risc pentru boala cardiovasculară.
faţă de care atitudinea medicilor, de recomanda- Un studiu recent arată că nu numai canti-
re a stopării, trebuie să fie categorică. Expunerea tatea, dar şi calitatea somnului este importantă.
îndelungată la tutun este factor de risc pentru o Chiar în absenţa unei forme majore de dissom-
multitudine de boli, ce reduc speranţa de viaţă a nie, fie şi numai dificultăţile de iniţiere sau de
fumătorului. Mai mult, tutunul afectează aproape menţinere a somnului, ca şi durata neadecvată
fiecare organ din corpul omenesc, are influenţe – prea scurtă ori prea lungă – s-au asociat sem-
negative asupra sarcinii şi dezvoltării intrauteri- nificativ, din punct de vedere statistic, cu un risc
ne şi alterează şi sănătatea nefumătorilor, expuşi, crescut de apariţie a DZ tip 2.
pasiv, la fumul de ţigară. De asemenea, există studii care evidenţiază
Prevalenţa tabagismului este sensibil egală, relaţia dintre prezenţa tulburării de somn şi un
la pacienţii diabetici şi în populaţia generală. control glicemic inadecvat, evaluat prin ni-
Tabagismul provoacă insulinorezistenţă (IR), velul HbA1c. Asocierea puternică dintre IR şi
atât în experimentul acut, cât şi în cel cronic, la tulburările de somn sugerează că tratamentul efi-
subiecţi sănătoşi, ca şi la diabetici, consecinţele cient al acestora poate determina îmbunătăţirea
fiind apariţia sau agravarea DZ şi riscul patolo- controlului glicemic. Tulburarea somnului, atât
giei cardiovasculare. În plus, tutunul agravează cea cantitativă, cât şi cea calitativă, corelată
complicaţiile micro- şi macroangiopate, mai ales cu prezenţa (sau nu) a unei forme de respiraţie
nefropatia şi neuropatia (prin hipoxie şi stres anormală în somn, trebuie, deci, considerată un
oxidativ). factor de risc pentru dezvoltarea DZ tip 2 şi pen-
IR este dovedită direct (hiperinsulinism, stu- tru un control glicemic precar, la pacienţii deja
dii de „clamp”) sau indirect (creşterea raportului diagnosticaţi.
talie/şold, apariţia dislipidemiei aterogene), în Somnolenţa diurnă excesivă poate fi rezul-
geneza ei la fumători contribuind: • stimularea tatul tulburărilor de somn – mai ales al sindro-
simpatică, de către nicotină, cu descărcare de ca- mului de apnee în somn, dar şi al sindromului
tecolamine, ceea ce diminuă perfuzia musculară, picioarelor neliniştite sau al insomniei – însă ea
şi • disfuncţia endotelială, generată de stresul poate fi produsă şi de schimbările cronobiologi-
oxidativ şi de hipoxie. ce, legate de vârstă, de alte condiţii medicale sau
Ca atare, fumatul trebuie prevenit cu psihologice, de medicamente, ori de factori de
insistenţă, iar din acest punct de vedere, educaţia mediu. Obezitatea se asociază cu somnolenţa,
copiilor şi tinerilor (acasă, la şcoală, prin pro- demonstrat fiind că ţesutul adipos secretă citoki-
grame media speciale) este esenţială. Pe de ne somnogene.
altă parte, în aceeaşi măsură, este obligatorie o Indiferent de cauză, însă, somnolenţa
acţiune conjugată, în rândul pacienţilor cu DZ, excesivă este contraproductivă, nu numai pentru
pentru întreruperea fumatului, insistându-se cu stilul de viaţă, ci în asigurarea unui bun control al
DZ tip 2. În plus, un studiu efectuat pe pacienţi cu 3. Bassuk SS, Manson JE. Lifestyle and risk of car-
DZ, care asociau şi somnolenţă, demonstrează şi diovascular Disease and type 2 Diabetes in Wo-
faptul că aceştia erau mai puţin motivaţi în mana- men. Amer J Lifestyle med 2008; 2: 191-213.
gementul activ al bolii (automonitorizarea, prepa- 4. Boişteanu D, Haulica I, Simionescu V, Wirth JA.
rarea meselor sau exerciţiul fizic). Medicina somnului. Ed. Medicală, 2009.
Se conturează astfel un cerc vicios, în care 5. Canadian Diabetes Association 2008. Clinical
Practice Guidelines for the Prevention and Mana-
perturbarea somnului joacă unul dintre rolurile
gement of Diabetes in Canada. Canadian Journal
negative pentru pacientul cu DZ şi, ca atare, edu-
of Diabetes 2008; 32 (Suppl 1): S40-S46.
catorul în DZ şi medicul diabetolog trebuie să-şi 6. Cappucio FP, D’Elia L, Strazzullo P, Miller MA.
îndrepte eforturile şi asupra corijării acestui as- Quantity and Quality of Sleep and Incidence of
pect important al stilului de viaţă. Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 414-
420.
2.4.2. Stresul 7. Chasens ER, Umlauf MG, Weaver TE. Sleepi-
Cuvântul stres este de origine engleză şi ness, physical activity, and functional outcomes
are, în general, două accepţiuni: stimul, ce ame- in veterans with type 2 diabetes. Applied Nursing
ninţă organismul (presiune, apăsare, efort, soli- Research 2009; 22: 176-182.
citare, constrângere); stare de tensiune, răspuns 8. Chokroverty S. Sleep Disorders Medicine: Basic
al organismului la stresor, reacţia la agresiune. Science, Technical Considerations, and Clinical
Răspunsul adaptativ individual la stres este de- Aspects. Ed. Saunders Elsevier, 2009.
terminat de numeroşi factori, genetici, de mediu 9. Dietary Guidelines for Americans 2005 U.S. De-
sau câştigaţi de-a lungul vieţii, iar prezenţa unei partment of Health and Human Services U.S. De-
partment of Agriculture. www.healthierus.gov/di-
reacţii inadecvate, excesive şi/sau prelungite,
etaryguidelines.
poate duce la alterarea capacităţii de răspuns a 10. Expertise collective. Tabac- Comprendre la de-
organismului şi, în final, la îmbolnăviri. pendence pour agir. Ed. Inserm, 2004
Efectele stresului cronic sunt nenumărate, 11. Funnell MM. Finding and Using Patient Educa-
dar, dintre ele, relaţia cu DZ este legată de ur- tion Material. Clinical Diabetes 2009; 27: 30-31
mătoarele: creşterea riscului de apariţie a bolii 12. Ghid de renunţare la fumat şi asistenţă de specia-
coronariene şi a tensiunii arteriale, agravarea litate a fumătorului (GREFA). Ghidul Societăţii
aterosclerozei, mărirea (ne)şansei de a deveni Române de Pneumologie, ediţia a 2-a revizuită şi
obez. adăugită. Ed. Tehnopress, 2010.
Hiperglicemia se produce prin asocierea mai 13. Gillespie SJ, Kulkarni KD, Daly AE. Using car-
multor factori şi mecanisme: reducerea captării bohydrate counting in diabetes clinical practice.
şi utilizării glucozei în ţesuturi (IR), creşterea J Am Diet Assoc 1998, 98: 897-905.
apetitului, obezitate cu dispoziţie predominant 14. Graur M. Dieta la persoanele cu diabet. In: Moţa
abdominală, hipersecreţie de catecolamine etc. M (coord). Ghidul educatorului. edit. Ilex, 2010,
97-116.
Acestea sunt destule motive ca legătura dintre
15. Boden G, Sargrad K, Homko C, et al. Effect of
stres şi DZ să fie logică, iar evitarea (pe cât posi-
a Low-Carbohydrate Diet on Appetite, Blood
bil) şi combaterea stresului să fie obligatorii. Glucose Levels, and Insulin Resistance in Obese
Patients with Type 2 Diabetes. Annals of Internal
Medicine 2005; 142: 403-415.
Bibliografie selectivă 16. Hu FB, Cho E, Rexrode KM, et al. Fish and long-
chain omega-3 fatty acid intake and risk of coro-
1. American Diabetes Association, Nutrition Re- nary heart disease and total mortality in diabetic
commendations and Interventions for Diabetes. women. Circulation 2003; 107: 1852-1857.
A position statement of the American Diabetes 17. International Diabetes Federation. The IDF Con-
Association. Diabetes Care 2008; 31: S61-78. sensus Statement on Sleep Apnoea and Type 2
2. Baranoski CLN, Sondra LK. Insurance compa- Diabetes 2008.
nies are reimbursing for medical nutrition thera- 18. Kirk JK, Graves DE, Craven TE, et al. Restric-
py. Journal of the American Dietetic Association ted-Carbohydrate Diets in Patients with Type 2
2000; 12: 1530-1532. Diabetes. J Am Diet Assoc 2008; 108: 91-100.
19. Ma J, Stevens JE, Cukier K, et al. Effects of a 26. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, et al. Compari-
Protein Preload on Gastric Emptying, Glycemia, son of weight-loss diets with different composi-
and Gut Hormones After a Carbohydrate Meal in tions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J
Diet-Controlled Type 2 Diabetes. Diabetes Care Med 2009; 360: 859-873.
2009; 32: 1600-1602. 27. Shaw JE, Punjabi NM, Wilding JP, et al. Sleep-
20. Man JI (coord) & diabetes and Nutrition Study disordered Breathing and Type 2 Diabetes: A Re-
Group of the EASD. Evidence-based nutritional port from the International Diabetes Federation
approaches to the treatment and prevention of Taskforce on Epidemiology and Prevention. Dia-
diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis betes Research and Clinical Practice 2008; 81: 2-
2004; 14: 373-394. 12.
21. Opperman AM, Venter CS, Oosthuizen W, et al. 28. Societatea de Nutriţie din Romania. Graur M
Meta-analysis of the health effects of using the (coord) Ghid pentru alimentaţia sănătoasă. Ed.
glycaemic index in meal-planning. Br J Nutr Performantica Iaşi, 2006.
2004; 92: 367-381. 29. Steyn NP, Mann J, Bennett PH, et al. A Diet, nu-
22. Pate RR, O’NeillJR, Lobelo F. The Evolving De- trition and the prevention of type 2 diabetes. Pub-
finition of „Sedentary”. Exer Sport Sci Rev 2008, lic Health Nutrition 2004; 7: 147-165.
36: 173-178. 30. Van Cauter E, Spiegel K. Sleep and diabesity.
23. Peyrot M, Rubin R. How Does Treatment Satis- Obesity and metabolism 2009; 5 (Suppl. 2): 63-
faction Work? Modeling determinants of treat- 68.
ment satisfaction and preference. Diabetes Care 31. Williams C. Physiological Responses to Exer-
2009; 32: 1411-1417. cise. In: Dinesh N: Exercise and sport in diabetes,
24. Praet St., van Loon L. Exercise Therapy in Type 2 2nd ed, J.Wiley&Sons 2005, 1-20.
diabetes. Acta diabetol 2009; 46: 263-278.
25. Rizor H, Smith M, Thomas K, Harker J, Rich
M. Practical nutrition: the Idaho Plate Method.
Practical Diabetology 1998; 17: 42-45.
Tratamentul cu insulină
Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu
1. Introducere şi istoric
2. Farmacologia preparatelor comerciale de insulină
2.1. Preparate comerciale
2.2. Farmacocinetică
2.3. Farmacodinamică
2.4. Efecte adverse ale tratamentului cu insulină
3. Practica insulinoterapiei: regimuri şi module
de insulinoterapie
4. Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1
4.1. Premise
4.2. Iniţierea tratamentului cu insulină
5. Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2
5.1. Obiective, indicaţii, contraindicaţii
5.2. Regimuri şi module de insulinoterapie; criterii de selecţie în
5.3. Insulinoterapia la persoane netratate anterior
5.4. Insulinoterapia în continuarea terapiei noninsulinice
5.5. Insulinoterapia progresivă, regresivă şi temporară
5.6. Efectele secundare ale tratamentului cu insulină
5.7. Eficienţă şi beneficii
5.8. Bariere şi greşeli
5.9. Controverse privind insulinoterapia din diabetul zaharat tip 2
6. Concluzii
1. Introducere şi istoric zaţi, ale căror rezultate au fost comunicate în vara

anului 1921. Însă administrarea primei injecţii
Descoperirea insulinei este considerată unul cu un extract pancreatic la om, în ianuarie 1922,
dintre cele mai importante progrese în medicina a adus premiul Nobel numai canadienilor JJR
modernă. Acest succes a fost decisiv pentru creş- Macleod şi FG Banting. Neluarea în considera-
terea speranţei de viaţă, nu numai a pacienţilor re a contribuţiei lui Paulescu la această epocală
cu diabet zaharat (DZ) tip 1, majoritatea copii descoperire a fost considerată, ulterior, în 1971,
şi tineri, care, până atunci, erau condamnaţi la de Rolf Luft, Preşedinte al Federaţiei Internaţio-
un inevitabil şi chinuitor deznodământ fatal, ci nale de Diabet „...cea mai nefericită alegere din
şi, chiar dacă mai puţin spectaculos, a celor cu toată istoria acestor premii…”. Destul de curând,
DZ tip 2, cărora insulina le este necesară, la un a devenit, însă, evident faptul că descoperirea şi
moment dat, în cursul evoluţiei, pentru controlul administrarea insulinei nu asigura decât supra-
hiperglicemiei. O contribuţie majoră la această vieţuirea imediată a pacienţilor şi că, de fapt,
descoperire a avut-o compatriotul nostru, profe- reuşita pe termen mai lung a tratamentului de-
sorul Nicolae C. Paulescu, prin foarte riguroa- pindea de continuarea lui, de ajustarea dozelor
sele experimente făcute cu un extract pancreatic de insulină şi de capacitatea pacienţilor de a res-
(„pancreina”), injectat la câini pancreatectomi- pecta modificări stricte în stilul de viaţă. O dată
264 • Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu
cu creşterea speranţei de viaţă a pacienţilor cu - 1979: primele trei cazuri de alergie la insu-
DZ, prin tratamentul cu insulină, aceştia s-au vă- lină umană (Teuscher).
zut confruntaţi cu o patologie relativ nouă, puţin ● Insulinele animale înalt purificate: anii
cunoscută: complicaţiile cronice ale DZ. ’70
În continuare, este redată o cronologie a pro- - 1972: Eli Lilly: insulina „single peak”
greselor în producerea insulinelor comerciale: (SP);
● Etapa experimentală: 1921-1922 - 1973: Hoechst: insulinele CR (bovină) şi
- 22.06.1921: publicarea articolelor lui N.C. CS (porcină);
Paulescu în „Archives Internationales de Physio- - 1974: Novo: insulinele monocomponent
logie” (Liège); de origine porcină.
- 11.01.1922: prima injecţie cu insulină, ● Analogii de insulină umană (anul
făcută lui Leonard Thompson (de fapt, această înregistrării):
primă injecţie a fost ineficientă şi a produs un - 1996: Lis-Pro (Humalog®), Eli Lilly;
„abces rece” la locul de injectare, aşa că se poate - 1997: Lis-Pro-NPL 25 (HumalogMix
considera că prima injecţie eficientă a fost cea de 25®), Eli Lilly;
a doua, în 23.01.1922); - 1999: Aspart (NovoRapid®), Novo-
- martie 1922: primii şase pacienţi trataţi cu Nordisk;
insulină, la Toronto General Hospital. - 2000: Aspart-NP 30 (NovoMix 30®),
● Etapa producţiei industriale de insulină Novo-Nordisk;
animală: 1922-1928 - 2001: Glargin (Lantus®), Aventis Pharma;
- mai 1922: contractul dintre Universitatea - 2003: Glulisine (Apidra®), Aventis Pharma;
din Toronto şi Eli Lilly; - 2003: Detemir (Levemir®), Novo-
- mai 1923: primii 600 de pacienţi trataţi cu Nordisk.
insulină (British Medical Journal);
- octombrie 1923: începerea comercializă- 2. Farmacologia preparatelor comer-
rii insulinei, de către Eli Lilly; ciale de insulină
- 1928: primul caz de rezistenţă la insulină
(Root). 2.1. Preparate comerciale
● Producerea insulinelor retard: 1935-1950 Preparatele comerciale de insulină, folosite
- 1936: producerea insulinei protamină- la ora actuală, sunt clasificate în funcţie de mai
zinc (Hagedorn); multe criterii:
- 1949: tehnica „isofan” pentru producerea ● origine:
insulinei NPH (Hagedorn); - insuline animale: producerea lor s-a re-
- 1950: cristalizarea zinc-insulinelor şi po- strâns foarte mult acum (sunt exclusiv de origine
sibilitatea amestecării insulinelor. porcină);
● Insulinele umane de semisinteză şi bio- - insuline umane: secvenţă primară identică
sinteză: 1960-1970 cu cea a insulinei umane, obţinute prin tehnolo-
- 1960: dozarea imunologică a insulinei gia ADN recombinant, în culturi de Escherichia
(Berson, Yalow); coli sau Saccharomyces cerevisiae;
- 1961: sinteza insulinei umane - analogi de insulină umană: insuline umane
(Katzoyanis); cu secvenţa aminoacizilor modificată („designer
- 1962: izolarea şi cristalizarea insulinei insulins”), pentru îmbunătăţirea caracteristicilor
umane; farmacologice;
- 1967: descrierea proinsulinei (Steiner); ● profilul farmacocinetic şi farmacodina-
- 1972: constatarea imunogenităţii insulinei mic de acţiune:
umane (Deckert); - insuline cu acţiune rapidă şi cu durata cea
- 1974: producerea de insulină de semisin- mai scurtă;
teză (Ciba-Geigy); - insuline cu durată scurtă de acţiune;
Tratamentul cu insulină • 265
Tabelul 1. Insulinele comerciale folosite în ţara noastră

Acţiunea Acţiunea este Durata acţi- Durata
Tipul de insulină începe la maximă la unii efective maximă a
(ore) (ore) (ore) acţiunii (ore)
Insuline cu acţiune foarte scurtă
(rapidă) <0,25 0,5-1,5 3-4 5
- Humalog (L)
- NovoRapid (NN)
- Apidra (SA)
Insuline cu acţiune scurtă (regular) 0,5-1 2-3 3-6 6-8
- Actrapid (NN)
- Humulin R (L)
- Insuman Rapid (SA)
Insuline cu acţiune intermediară
(NPH) 2-4 6-10 10-16 14-18
- Humulin N (L)
- Insulatard (NN)
- Insuman Bazal (SA)
Insuline cu acţiune lungă -
- Lantus (SA) 2-4* 24 24
- Levemir (NN) 2-4 20-24 20-24
Insuline bifazice (preamestecate) 0,5-1 2-3/6-10 10-16 14-18
- Humulin M3 (L)
- Insuman Comb 25 (SA)
- Mixtard 30 (NN)
Analogi de insuline bifazice <0,25 0,5-1,5/6-10 10-16 14-18
- HumalogMix 25 (L)
- HumalogMix 50 (L)
- NovoMix 30 (NN)
Legendă: SA: Sanofi-Aventis Pharma, L: Eli Lilly &Co, NN: Novo-Nordisk A/S,
*timpul până la atingerea concentraţiei de platou
- insuline cu durată intermediară de În Tabelul 1 sunt redate preparatele de insu-

acţiune; lină cel mai frecvent folosite la ora actuală în ţara
- insuline cu durată lungă de acţiune; noastră şi caracteristicile lor farmacocinetice.
- insuline bifazice: amestecuri de insuline
cu acţiune rapidă sau durată scurtă şi insuline cu 2.2. Farmacocinetică
durată intermediară de acţiune; Farmacocinetica evaluează absorbţia insuli-
● concentraţie: nelor de la locul de administrare şi comportamen-
- insuline cu concentraţia de 100 U/ml, tul concentraţiei lor plasmatice. Aceasta se face
condiţionate în flacoane, cartuşe pentru penuri
fie prin injectarea de insulină marcată radioactiv,
(penfill) sau seringi preumplute, singurul tip fo-
de obicei cu I125, şi urmărirea ratei de dispariţie a
losit în România;
depozitului subcutan – metoda indirectă, fie prin
- insuline cu concentraţia de 40 U/ml (folo-
sirea lor a fost sistată oficial în ţara noastră, înce- dozările dinamice ale insulinemiei plasmatice
pând cu 01.01.2003); – metoda directă (în această situaţie, secreţia en-
- insuline hiperconcentrate, 500 U/ml, rari- dogenă de insulină poate influenţa rezultatele).
sime, pentru cazuri de insulinorezistenţă severă; Moleculele de insulină au tendinţa naturală
● modul de substituţie: de a se asocia prin legături non-covalente şi de
- insuline prandiale (IP); a forma dimeri, tetrameri si hexameri, fenomen
- insuline bazale (IB); observat şi în condiţii fiziologice, în granulele
secretoare din celulele β. Şi preparatele comer- semnificativ durata lor de acţiune, prin prelungi-
ciale conţin, într-o stare de echilibru, monomeri rea absorbţiei.
şi polimeri (75% hexameri) de insulină. Proce- ● Factori hemodinamici locali. Creşterea
sul de absorbţie a insulinelor, după administrarea perfuziei sanguine în zona de administrare, sau
subcutanată, parcuge mai multe etape: dizolvare fenomenul de recrutare de noi capilare, prin ex-
în spaţiul interstiţial, disociere până la stadiul de punerea la căldură, masaj local sau prin efort fi-
monomeri, difuziune prin peretele capilar (ab- zic, accelerează absorbţia.
sorbţia pe cale limfatică este nesemnificativă). ● Locul de injectare. Absorbţia cea mai ra-
După absorbţia în circulaţia generală, insu- pidă a insulinelor se produce din ţesutul subcuta-
linele circulă liber sau legate de anticorpi, care nat abdominal (mai ales, din jumătatea superioa-
sunt imunoglobuline din clasa Ig G, policlonale. ră a regiunii abdominale). Ea descreşte progresiv,
Distribuţia insulinei se face în trei compartimen- de la nivelul braţelor, la cel al feselor şi apoi al
te: plasmatic, extravascular, ambele cu echilibra- coapselor. Rata de diminuare a depozitului sub-
re rapidă, şi un al treilea compartiment, tot ex- cutan de insulină este cu 86% mai rapidă la nive-
travascular, cu echilibrare lentă, care corespunde lul abdomenului decît al coapsei, iar glicemiile
legării insulinei de receptorii specifici. Recep- postprandiale (GPP) sunt cu 29% mai mici după
torii pentru insulină sunt structuri polipeptidice injectare în regiunea abdominală, comparativ cu
complexe, heterotetrameri, ce se găsesc, practic, coapsa. Având în vedere aceste caracteristici, se
în toate ţesuturile vertebratelor, numărul lor pe recomandă ca IP să fie administrate în ţesutul
suprafaţa unei celule variind între 40, pe eritro- celular subcutanat abdominal (cu excepţia unei
citele circulante, şi 200.000, în cazul adipocite- zone circulare, cu un diametru de aproximativ
lor şi al hepatocitelor. Catabolismul insulinelor 4-5 cm periombilical), iar cele bazale la nivelul
exogene se produce în principal prin legarea de coapsei. Rotaţia locurilor de administrare, pentru
receptori, mai ales la nivelul ficatului (60-80%) a preveni lipodistrofia, trebuie să se facă în inte-
şi, într-o proporţie mai mică, la nivelul rinichi- riorul aceloraşi regiuni.
lor (10-20%). Complexele insulină-receptor sunt ● Profunzimea injecţiilor este şi ea direct
internalizate şi apoi degradate în endozomi, sub proporţională cu viteza de absorbţie. Injectarea
acţiunea unei tio-metaloendopeptidaze (insulina- intramusculară, ce se poate produce incidental,
za), o enzimă ce participă şi la catabolismul altor uneori, chiar şi folosind ace de 8 mm, mai ales
hormoni (glucagonul, IGF I şi II, beta-amiloidul, la subiecţi cu ţesut celular subcutanat redus şi la
hormonul natriuretic atrial). Este interesant de copii, accelerează absorbţia.
remarcat şi faptul că o parte din complexele insu- Prin studii în care s-a analizat evoluţia con-
lină-receptor pot fi reintroduse în circulaţie, prin- centraţiilor plasmatice ale insulinelor la mai mulţi
tr-un proces de retroendocitoză. La concentraţii subiecţi, s-au elaborat grafice care aproximează
mari, insulina poate fi internalizată şi prin pino- evoluţia în timp a acestora (Figura 1).
citoză. La nivelul rinichilor, insulina este filtrată ● Injecţia subcutanată continuă să fie cea
prin membrana glomerulară şi apoi reabsorbită, mai folosită cale de administrare a insulinelor,
aproape în totalitate, în epiteliul tubular proxi- deşi caracterul ei nefiziologic (absorbţie întâr-
mal, unde este catabolizată (tot prin intermediul ziată şi variabilă, în circulaţia sistemică, şi nu
insulinazei). Proporţia de insulină eliminată prin în cea portală) a fost recunoscut de mult. Mul-
urină este foarte mică. Rata de înjumătăţire a titudinea de factori care influenţează absorbţia
concentraţiei plasmatice a insulinei (T½) este de insulinelor administrate subcutanat explică coe-
3-5 minute. ficientul de variaţie intraindividual, de 25%, şi
Factorii cei mai importanţi care influenţează pe cel interindividual, de 50%, al acestui proces.
rata de absorbţie subcutanată a insulinelor sunt: O metaanaliză a 22 de studii cu insuline uma-
● Volumul şi concentraţia insulinelor ad- ne cu acţiune scurtă a constatat un interval de
ministrate sunt invers proporţionale cu viteza 0,08-0,5 ore pentru apariţia acţiunii, de
de absorbţie. Injectarea unor doze mai mari de 0,75-4 ore pentru durata acţiunii maxime şi de
insulină (peste 16-20 U pentru IP) prelungeşte 4-12 ore pentru durata totală a acţiunii. Unul din-
Concentra ia plasmatic de insulin Lispro, Aspart, Glulisin
Regular
NPH
Glargin
Detemir
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Timpul de la injec ie (ore)
Figura 1. Curba idealizată concentraţie-timp a insulinelor
tre progresele importante în practica insulinote- ● Injectarea insulinelor se poate face cu

rapiei l-a reprezentat descrierea vitezei diferite seringi de plastic de unică folosinţă, cu ace de
de absorbţie a insulinelor în funcţie de regiunea 12 mm, 8 mm, 6 mm (ultrafine), ce asigură injec-
anatomică în care sunt administrate (Figura 2). tarea cu minimum de disconfort. În practica in-
Absorbţia cea mai rapidă a insulinelor are loc din sulinoterapiei s-a demonstrat faptul că seringile
ţesutul subcutanat abdominal (mai ales din jumă- de plastic pot fi, de fapt, refolosite de mai multe
tatea superioară a regiunii abdominale). După cum ori, însă numai la (sau de către) unul şi acelaşi
arătam, ea descreşte progresiv de la braţe, la fese pacient, cu condiţia ca asepsia şi antisepsia să fie
şi, apoi, la coapse (diferenţa este nesemnificativă strict respectate. Penurile sunt dispozitive pentru
în cazul analogilor de IB), în general recomandân- administrarea insulinei, având forma unui stilou
du-se ca IP să fie injectate în regiunea abdomi- (de unde şi denumirea), în care se introduc fla-
nală, de unde absorbţia este cea mai rapidă, iar coane speciale de insulină (cartuşe, penfill), ne-
IB, în zona anterioară a coapselor. De asemenea, maifiind necesară aspirarea insulinei la fiecare
repetăm indicaţia ca rotaţia locurilor de admi-
nistrare să se facă în interiorul aceloraşi regiuni,
pentru a atenua variabilitatea absorbţiei.
● Administrarea intravenoasă este calea de
elecţie în tratamentul cetoacidozelor, al stărilor
hiperglicemice hiperosmolare şi al altor situaţii
critice. Ea se efectuează prin perfuzie continuă
sau prin injecţii repetate, la intervale de o oră
(având în vedere T½ scurt al insulinei plasmati-
ce). Intravenos se administrează, exclusiv, insu-
line cu durată scurtă de acţiune.
● Injectarea intramusculară a insulinei
este o cale de rezervă, când se urmăreşte un efect
rapid, iar abordul intravenos nu este posibil.
● Administrarea intraperitoneală, pe cale
nazală şi pe cale pulmonară, continuă să fie, încă,
în etapa studiilor de fază II şi III. Figura 2. Locurile de injectare a insulinelor
injecţie. Manevrarea penurilor este relativ sim- ferite de lumina directă a soarelui şi de tempera-
plă, având caracteristici (producerea de zgomote turi extreme (peste 30 °C).
pentru fiecare unitate de insulină) ce permit fo-
losirea lor de către pacienţi cu dificultăţi de ma- 2.3. Farmacodinamică
nualitate sau cu tulburări de acuitate vizuală. De Farmacodinamica analizează efectele meta-
asemenea, uşurinţa manevrării lor le face foarte bolice (în primul rând pe cele asupra glicemiei)
potrivite pentru regimurile de insulinoterapie cu ale insulinelor. Metoda cel mai frecvent folosi-
injecţii multiple, unele administrate în afara lo- tă pentru evaluarea farmacodinamicii insuline-
cuinţei. Penurile de unică folosinţă adaugă avan- lor este cea a clamp-ului euglicemic, prin care,
tajul faptului că nu mai este necesară schimbarea după injectarea unei anumite cantităţi de insu-
cartuşului, ceea ce le face şi mai adecvate pentru lină, se măsoară cantitatea, ritmul şi durata de
pacienţii cu probleme de vedere şi manualitate administrare intravenoasă de glucoză, necesare
(Tabelul 2). Pompele de insulină sunt alte dis- pentru menţinerea unui anumit nivel al glicemiei
pozitive, cu ajutorul cărora injectarea insulinei (euglicemie).
– numai insuline cu durată scurtă de acţiune sau
analogi cu acţiune rapidă – se face continuu, pe 2.3.1. Insulinele prandiale
cale subcutanată, pentru pompele externe, sau ● Insulinele cu durată scurtă de acţiune
intraperitoneal, pentru pompele implantabile, (regular) sunt soluţii clare, care conţin insulină
aflate încă în stadiu experimental. Pompele sunt cristalină, stabilizatori şi antiseptice. După injec-
reglate pentru un anumit debit de insulină (ba- tarea lor subcutanată au loc procesele de disocie-
zal), bolusurile prandiale fiind ajustate de către re, dizolvare şi difuzie, ceea ce face ca, de regulă,
pacient, în funcţie de glicemii şi de aportul de intervalul necesar până la apariţia acţiunii (50%
din acţiunea maximă) să fie de 30-60 de minu-
hidraţi de carbon.
te. Acest decalaj între momentul injectării şi cel
Tabelul 2. Dispozitive de administrare a insulinei al instalării acţiunii impune administrarea lor cu
Penuri Penuri cel puţin 30 de minute înaintea meselor, ceea
Producător ce poate crea un disconfort pentru unii pacienţi.
reîncărcabile preumplute
HumaPen® Chiar şi respectând acest interval, momentul de
HumaPen acţiune maximă (la 2-3 ore) este mai tardiv decât
Lilly KwikPen
Luxura® (pen- cel al insulinei endogene, ceea ce explică uneori
tru uz pediatric) hiperglicemiile postprandiale, iar durata acţiunii
Sanofi- SoloStar, efective (3-6 ore) se extinde peste durata creşterii
ClikStar
Aventis Optiset postprandiale a glicemiei, ceea ce poate produce
Novo-Nor- hipoglicemii tardive. Locul recomandat pentru
Novo Pen 4 FlexPen*
disk injectare este regiunea abdominală, de unde ab-
*Nu se mai importă sorbţia este cea mai rapidă, însă se pot injecta şi
intramuscular şi intravenos, în urgenţe. Trebuie
menţionat că, în funcţie de glicemia de moment,
● În general, durata de păstrare a insuli-
injectarea insulinelor regular se poate face şi
nelor depinde de modul de ambalare (flacoane
mai aproape sau mai departe de masă, decât cele
sau cartuşe) şi de factori ambientali (frigider sau
30 de minute amintite.
temperatura camerei). La temperatura camerei,
● Insulinele cu acţiune rapidă (analogi) au
insulina îşi pierde <1,0% din potenţă, în timp de fost create pentru corectarea dezavantajelor mai
30 de zile, adică <0,03%/zi, pe când în frigider sus menţionate ale IP „clasice”, prin reducerea
(2-8 °C) această scădere este mai mică de 0,1%, sau anihilarea tendinţei naturale la agregare a in-
în 30 de zile. Flacoanele nedeschise pot fi păs- sulinelor, ceea ce determină creşterea vitezei de
trate în frigider, la temperatura de 2-8 °C, până absorbţie şi scurtarea duratei de acţiune. În cazul
la data expirării, înscrisă pe flacon, însă, dacă insulinei Lis-Pro (Humalog®, Eli Lilly & Co)
au fost deschise, nu pot fi folosite mai mult de o inversarea succesiunii prolină (B28)-lisină (B29)
lună după aceea. Flacoanele de insulină trebuie din insulina umană a dus la obţinerea unei mole-
cule de insulină cu o constantă de dimerizare de ulterior, din cauza variabilităţii mari a absorbţiei
300 de ori mai mică decât cea a insulinei umane. şi a efectului; la ora actuală se folosesc aproape
Pentru insulina aspart (NovoRapid®, Novo-Nor- exclusiv insuline umane NPH.
disk S/A) reducerea tendinţei de agregare a mo- ● Insulinele NPH sunt suspensii neomoge-
nomerilor de insulină s-a obţinut prin înlocuirea ne, tulburi, cu tendinţă la precipitare, motiv pen-
prolinei din poziţia B28 cu acidul aspartic, care, tru care trebuie resuspendate prin agitare uşoară,
prin electronegativitatea sa, împiedică agregarea, înainte de administrare. Resuspendarea incom-
iar la insulina glulisine (Apidra®, Sanofi-Aven- pletă poate produce o variabilitate şi mai mare
tis) tendinţa la polimerizare a fost net diminuată a acţiunii lor, după cum agitarea prea energică
prin înlocuirea asparaginei din poziţia B3 cu lizi- poate deteriora mecanic insulina. Caracteristica
na, iar a lizinei din poziţia B29 cu acidul gluta- insulinelor NPH este că au un profil de acţiune
mic. Avantajele substituţiei prandiale cu analogi, ascendent-descendent (Figura 1), cu debutul la
constatate în studii sistematice, sunt reducerea hi- 2,5-3 ore după injectare, cu un „vârf” situat în-
perglicemiilor postprandiale, reducerea frecven- tre 6 şi 10 ore şi, apoi, cu o descreştere treptată,
ţei hipoglicemiilor postprandiale tardive şi flexi- astfel încât, după 13-16 ore de la injectare, mai
bilitate mai mare a tratamentului din punctul de este prezent doar 25% din acest efect. Profilul
vedere al pacienţilor, datorită faptului că aceştia de acţiune explică, cel puţin în parte, hipoglice-
se pot administra imediat preprandial sau chiar şi miile nocturne şi hiperglicemiile matinale, mai
postprandial (foarte important, mai ales în cazul ales dacă injecţia de insulină NPH se face înainte
copiilor, la care estimarea cantităţii de hidraţi de de cină. Acest dezavantaj poate fi atenuat prin
carbon, ce urmează să fie efectiv consumată, este injectarea înainte de culcare, deplasându-se ast-
fel vârful de acţiune în a doua jumătate a nopţii,
dificilă).
în perioada de creştere a rezistenţei la insuli-
Ca urmare a duratei mai scurte de acţiune a
nă, şi realizându-se o insulinizare matinală mai
analogilor de IP, este necesară reevaluarea insu-
eficientă.
linizării bazale, mai ales în DZ tip 1, prin admi-
● Analogii de IB. Sinteza analogilor de IB a
nistrarea a două injecţii de insulină NPH sau prin
avut ca scop uniformizarea profilului de acţiune
folosirea analogilor de IB (glargin, detemir).
(atenuarea vârfului de acţiune a insulinei NPH)
şi prelungirea efectului. Primul analog de IB in-
2.3.2. Insulinele bazale trodus în tratamentul DZ a fost insulina glargin
Rolul IB este de a asigura, între mese şi noc- (Lantus®, Sanofi-Aventis), înregistrată la noi în
turn, concentraţia plasmatică de insulină dedicată ţară în anul 2000. Aceasta a fost obţinută prin
controlului producţiei hepatice de glucoză, sursa adăugarea la ultimul aminoacid al lanţului B
majoră de glucoză în perioadele interprandiale. (B30, treonină) a două resturi de arginină, ceea
Necesarul de IB este variabil, atât pe parcursul ce produce o modificare a punctului izoelectric
zilei (când poate fi influenţat de durata intervalu- (de precipitare), molecula devenind solubilă
lui dintre mese), cât şi al nopţii (mai mic în prima la un pH uşor acid, 4,0-5,0, dar precipitând la
jumătate şi mai mare spre dimineaţă). Modifica- pH-ul fiziologic al ţesutului subcutanat, de 7,4.
rea solubilităţii insulinei (animale) la pH-ul fizio- Înlocuirea asparaginei din poziţia A21 cu glicina
logic şi prelungirea absorbţiei au fost realizate stabilizează fizic şi chimic structura hexameri-
pentru prima dată de către HC Hagedorn (1936), că a glarginei, întârziind şi mai mult absorbţia.
prin adăugarea protaminei (o proteină intens ba- Durata până la apariţia acţiunii insulinei glargin
zică). Ulterior, acelaşi efect a fost obţinut şi prin este de 1-2 ore, după care efectul se menţine re-
suprasaturare cu zinc a amestecului de insulină lativ uniform timp de 24 de ore, ceea ce permite
cu protamină. În 1946, Hagedorn reuşeşte crista- administrarea unei singure injecţii pe zi. Studii
lizarea soluţiei de insulină-protamină şi astfel în- clinice au demonstrat că injectarea se poate face
cepe producerea de insuline NPH şi, apoi, a pro- dimineaţa, la prânz, sau seara, cu aceeaşi eficien-
tamin-zinc insulinelor (Ultralente® şi Lente®), ţă. Spre deosebire de insulina NPH, glargina este
care se injectau de două ori sau chiar o dată pe zi. o soluţie limpede, însă nu poate fi amestecată cu
Utilizarea protamin-zinc-insulinelor s-a restrâns IP.
Al doilea analog de IB, insulina detemir ministrarea a două injecţii de asemenea ameste-
(Levemir®, Novo Nordisk), a fost înregistrat în curi – aşa-zisul regim „split-mixed” – poate asi-
2004, iar prelungirea acţiunii a fost obţinută prin gura necesarul insulinic, în insulinoterapia con-
eliminarea treoninei din poziţia B30 (extremita- venţională, pentru un regim de viaţă în care me-
tea C-terminală) şi ataşarea, la lisina din poziţia sele principale sunt micul dejun şi cina, iar masa
B29, a acidul miristic, acid gras cu lanţ mediu de prânz este redusă cantitativ. În anii următori
(14 atomi de carbon). Acesta produce legarea au început să fie produse la scară tot mai largă
insulinei detemir de anumite locusuri ale albu- insulinele aşa-zis „premixate”, care sunt ames-
minei tisulare şi circulante, de care, apoi, se des- tecuri fixe, în diferite proporţii, între insuline cu
prinde cu o rată relativ constantă. În cazul acestei durată scurtă de acţiune şi insuline NPH (10/90,
insuline, nu se produce precipitarea pe parcursul 20/80, 30/70, 50/50). Primul amestec premixat
procesului de absorbţie. Legarea de albumină (în dintre analogul de insulină cu acţiune rapidă
proporţie 98%) nu induce modificarea farmacoci- lispro şi insulina intermediară NPH modi-
neticii altor medicamente, care circulă, împreună, ficată, redenumită NPL (HumalogMix®, Eli
tot cu această proteină. Acţiunea insulinei detemir Lilly), a fost înregistrat în 1999, proporţiile
durează până la 24 de ore, efectul caracterizân- fiind de 25/75 şi 50/50 (prima cifră este pro-
du-se printr-o variabilitate foarte redusă, ea pu- porţia de insulină lispro). Ulterior a fost înregis-
tând fi administrată în 1 sau în 2 injecţii pe zi. trată şi insulina premixată cu analogul rapid aspart
Eficienţa şi siguranţa analogilor bazali glar- (NovoMix 30®, Novo-Nordisk). În mai multe
gin şi detemir au fost evaluate în mai multe studii studii, a fost demonstrată eficienţa administrării
randomizate, comparativ cu insulina NPH, atât acestor preamestecuri, injectate în una, două sau
în DZ tip 1, cât şi în DZ tip 2, ca şi în meta-ana- trei prize pe zi. Deşi mai mulţi lideri de opinie
lize ale acestor studii. Rezultatele privind superio- consideră insulinele preamestecate ca nepotrivi-
ritatea analogilor în ameliorarea controlului gli- te, mai ales pentru strategiile de insulinoterapie
cemic, evaluat prin măsurarea HbA1c, nu au fost „intensive” din DZ tip 1, acestea continuă să fie
unanime, însă s-a constatat o variabilitate mai destul de frecvent folosite.
mică a glicemiilor, o frecvenţă semnificativ mai
redusă a hipoglicemiilor nocturne şi severe şi o 2.4. Efecte adverse ale tratamentului cu
creştere mai mică în greutate, la pacienţii trataţi insulină
cu analogi (mai ales la cei trataţi cu detemir). În 2.4.1. Hipoglicemia
unele dintre aceste studii s-a constatat că, pen- Hipoglicemia este cel mai frecvent efect
tru obţinerea aceleiaşi eficienţe, a fost necesară advers al tratamentului cu insulină, cea mai im-
administrarea a două injecţii de detemir, compa- portantă barieră în atingerea şi menţinerea obiec-
rativ cu una de glargin, şi, implicit, doze relativ tivelor terapeutice optime, cu un impact direct
mai mari de detemir. În vara anului 2009 au fost asupra calităţii vieţii la majoritatea pacienţilor
publicate două studii, care au analizat baze de cu DZ tip 1 şi la mulţi dintre cei cu DZ tip 2.
date şi care au emis ipoteza unui efect oncogen al Atenţia acordată hipoglicemiilor a sporit consi-
insulinei glargin (la doze de peste 50 U/zi). Ana- derabil o dată cu confirmarea de către DCCT a
lizând rigurozitatea acestor studii şi rezultatele eficienţei insulinoterapiei intensive în prevenţia
altora, cele două importante organisme regla- complicaţiilor cronice, precum şi a relaţiei invers
toare, FDA şi EMEA au concluzionat că această proporţionale dintre valoarea HbA1c şi frecven-
ipoteză nu se confirmă şi, deci, că nu este necesa- ţa hipoglicemiilor severe. În acest studiu, 65%
ră schimbarea recomandărilor privind utilizarea dintre pacienţii cu tratament intensiv au avut cel
insulinei glargin. puţin un episod de hipoglicemie severă, pe dura-
ta de 6,5 ani a intervenţiei, comparativ cu 35%
2.3.3. Amestecurile de insuline dintre cei cu tratament convenţional. Riscul re-
Amestecul extemporaneu al unei IB cu una lativ pentru hipoglicemii severe la pacienţii tra-
de tip IP, în aceeaşi seringă, a devenit o practică taţi intensiv, comparativ cu cei din grupul tratat
frecventă, începând din anii ´70. În general, ad- convenţional, în DCCT, a fost de 3,28. Relaţia
invers proporţională dintre nivelul HbA1c şi frec- scăderea pragului de glicemie la care se produce
venţa hipoglicemiilor a fost constatată şi în stu- stimularea sistemului nervos vegetativ, iar pre-
dii care au comparat strategiile intensive cu cele zenţa ei implică un risc până la de şase ori mai
convenţionale în DZ tip 2 (UKPDS, ACCORD). mare pentru forme severe de hipoglicemie (come
Dată fiind dependenţa strictă a metabolismului hipoglicemice). S-a constatat şi faptul că unii
sistemului nervos de aportul sangvin constant de pacienţi cu tratament intensiv cu insulină (obiş-
glucoză, organismul dispune de un sistem com- nuiţi cu glicemii apropiate de normal) „tolerea-
plex, neuro-endocrin, de contracarare a scăderii, ză” mai bine valori mai scăzute ale glicemiei,
sub un anumit nivel, a glicemiei. Componentele fără simptome de alarmă, în timp ce pacienţi cu
majore ale acestui sistem sunt reducerea secre- valori constant mari ale acesteia pot avea astfel
ţiei endogene de insulină, secreţia de glucagon, de simptome chiar şi la glicemii normale.
adrenalină, cortizol şi hormon somatotrop (hor- Din punctul de vedere al severităţii lor, hi-
monii de contrareglare). Tabloul clinic complet poglicemiile simptomatice se clasifică în:
al hipoglicemiilor este cuprins în triada Whiple: - uşoare, cu simptome autonome moderate,
1) simptome specifice de hipoglicemie, 2) valoa- pentru combaterea cărora pacientul poate face,
rea scăzută a glicemiei, 3) remisia simptomelor singur, corecţiile necesare, manifestările dispă-
prin creşterea glicemiei. De multe ori nu sunt rând în 10-15 minute;
prezente toate componentele acestei triade, mo- - moderate, cu manifestări autonome şi neu-
tiv pentru care hipoglicemiile pot fi clasificate în roglicopenice mai intense, pentru corectarea că-
„asimptomatice sau biochimice” (diagnosticate rora pacientul are de cele mai multe ori nevoie
numai pe baza scăderii glicemiei sub o anumită
de ajutor;
valoare) şi „simptomatice”. Un raport de consens
- severe (convulsii şi comă), a căror terapie
al Asociaţiei Americane de Diabet (ADA, 2005)
impune întotdeauna ajutorul altei persoane, iar
a recomandat ca valoarea glicemiei mai mică de
administrarea de glucagon sau glucoză intrave-
70 mg/dl (3,9 mmol/l), în plasma venoasă, să fie
nos este obligatorie.
considerată criteriul de diagnostic biochimic al
Cei mai frecvenţi factori favorizanţi ai hipo-
hipoglicemiilor. Simptomele şi semnele hipo-
glicemiilor, la pacienţi trataţi cu insulină, sunt:
glicemiilor pot fi clasificate în „autonome” (ale
● erori în administrarea insulinei:
sistemului nervos vegetativ, adrenergic, cele
care produc „avertizarea” pacientului) şi „neu- - inversarea dozelor de IP cu cele de IB;
roglicopenice” (consecinţa privării neuronilor de - intervale prea mari între administrarea in-
glucoză). Manifestările cele mai frecvente din sulinei şi masă;
partea sistemului nervos vegetativ sunt: trans- - doze disproporţionat de mari de insulină,
piraţiile reci, tremurături, palpitaţii, senzaţie de în raport cu glicemia;
foame, anxietate. Atunci când glicemia continuă - insulinoterapia intensivă: după cum am
să scadă apar aşa-numitele manifestări de neuro- menţionat mai sus, în studiul DCCT, frecvenţa
glicopenie: somnolenţa, lentoarea ideaţiei, stări hipoglicemiilor severe a fost de peste trei ori
confuzionale, tulburări de dispoziţie, tulburări de mai mare la grupul tratat intensiv, faţă de cel tra-
vedere şi, forma cea mai severă de manifestare a tat convenţional, 55% dintre hipoglicemii fiind
hipoglicemiei, coma. nocturne;
Hipoglicemiile din timpul somnului (noctur- - efortul fizic intens, neprevăzut (inclu-
ne) se pot manifesta prin vise agitate, coşmaruri, siv prin creşterea vitezei de absorbţie a insuli-
transpiraţii intense, stare de oboseală la trezire. nei, dacă ea a fost injectată într-o zonă supusă
La unii pacienţi, mai ales cu DZ tip 1, după efortului);
episoade repetate de hipoglicemie, se produce o ● expunerea la temperatură înaltă creşte vi-
reducere a intensităţii simptomelor de „alarmă”, teza de absorbţie a insulinei (băi calde);
ceea ce face ca manifestările de neuroglicope- ● erori alimentare, constând în aport insu-
nie să apară „pe neanunţate” (hypoglycemia un- ficient de hidraţi de carbon, omiterea gustărilor,
awareness). Această perturbare este cauzată de ori consumul de alcool (mai ales atunci când nu
este însoţit de ingestia de alimente cu conţinut de 2.4.3. Alergia la insulină

carbohidraţi). Reacţiile alergice la insulină sunt foarte rare,
Tratamentul hipoglicemiilor uşoare constă datorită generalizării folosirii insulinelor umane
în ingerarea a 10-15 g de hidraţi de carbon ra- înalt purificate şi a analogilor de insulină umană.
pid absorbabili: glucoză (tablete), zahăr (două- Imunogenitatea insulinelor comerciale este pusă
trei linguriţe sau pliculeţe, dizolvate în apă, sau pe seama adaosului de protamină sau zinc, a sta-
2-3 cuburi), sucuri cu zahăr. În cazul hipoglicemii- bilizatorilor şi a conservanţilor. Manifestările
lor moderate, se continuă cu o gustare de 20-30 g cele mai frecvente sunt de tipul I, mediate de imu-
de hidraţi de carbon cu absorbţie lentă. Pacienţii, noglobuline IgE, şi pot fi localizate (eritem, pa-
mai ales cei cu hipoglicemii „neanunţate”, trebuie restezii), sau generalizate (urticarie, angioedem,
să-şi verifice glicemia după 15 minute de la inges- şoc anafilactic). Reacţiile locale de tip întârziat
tia a 15 g de glucoză şi să repete această cantitate, (Arthus) sunt excepţional de rare, în prezent.
până când glicemia depăşeşte 100 mg/dl (regula
„15/15”). Pentru tratamentul pacienţilor cu hipo- 2.4.4. Tulburările de refracţie
glicemii neanunţate sunt necesare controlul mai Reechilibrarea glicemică prin insulino-
frecvent al glicemiilor, creşterea (temporară) a terapie produce, uneori, modificări tranzitorii
„ţintelor” glicemice, creşterea dozei de hidraţi de ale acuităţii vizuale (miopie). Ele sunt cauzate
carbon cu care se face corectarea hipoglicemii- de „rehidratarea” cristalinului şi nu necesită
lor. Hipoglicemiile severe sunt urgenţe majore şi corecţie prin ochelari. Nu se va indica evaluarea
se tratează prin administrarea a 1-2 mg glucagon acuităţii vizuale mai devreme de 6-8 săptămâni
intramuscular sau subcutanat, sau a soluţiilor hi- de la reechilibrare. Pacientul trebuie asigurat de
pertone de glucoză (33%, 20%), până la ieşirea faptul că tulburarea este tranzitorie.
din comă, ceea ce uneori necesită cantităţi de
50-100 ml, sau mai mari. Anturajul pacientului 2.4.5. Edemele insulinice
(familie, colegi) trebuie instruit în ceea ce priveşte După instituirea insulinoterapiei, sau după
recunoaşterea acestor hipoglicemii severe şi in- perioade lungi de dezechilibru glicemic, mai
jectarea glucagonului, ori chiar a glucozei. ales atunci când, pentru restabilirea controlului
glicemic, este necesară folosirea unor doze mai
2.4.2. Creşterea în greutate mari, pot apărea edeme generalizate moderate.
În studiul DCCT, creşterea medie în greu- Ele sunt cauzate de reechilibrarea hidroelec-
tate, la grupul tratat intensiv, a fost de 4,6 kg, trolitică, la pacienţi anterior deshidrataţi, şi de
după 5 ani, cifră comparabilă cu grupul tratat efectul anti-natriuretic al insulinei. Edemele sunt
convenţional, iar în UKPDS, creşterea în greuta- tranzitorii şi, de cele mai multe ori, nu necesită
te la grupul tratat cu insulină a fost, în medie, de un tratament specific.
3,3 kg în primele 6 luni, şi de 1,3 kg, în următoarele
6 luni. Efectul insulinei asupra apetitului rămâne 2.4.6. Lipodistrofiile localizate
controversat. În studii experimentale, s-a con- Forma întâlnită, încă, de lipodistrofie, la
statat că insulina, ca şi leptina, inhibă secreţia ora actuală este lipohipertrofia, ce constă în tu-
de neuropeptid Y şi, deci, apetitul. Pozitivarea mefieri de dimensiuni variabile, cu consistenţă
balanţei energetice după iniţierea insulinotera- elastică, ce apar la locul de injectare a insulinei
piei se datorează, în proporţie de 70%, dispariţiei (abdomen, coapsă), mai ales atunci când injecţia
glicozuriei, iar restul de 30% revine reducerii se face în acelaşi loc, în mod repetat. Produce-
efortului fizic. În general, creşterile importante rea lipohipertrofiei este atribuită efectului de
în greutate se produc din cauza prescrierii unei stimulare a creşterii ţesutului adipos şi poate fi
terapii nutriţionale neconforme cu nevoile reale responsabilă de accentuarea variabilităţii efectu-
ale pacientului, sau a lipsei de aderenţă a aces- lui insulinoterapiei. Ea este reversibilă, dacă se
tuia la recomandările nutriţionale. evită injectarea insulinei în acel loc.
3. Practica insulinoterapiei: regimuri ● În faza de ajustare (adaptare, titrare), pe

şi module de insulinoterapie baza rezultatelor monitorizării glicemice, doza
de insulină se creşte sau se scade. În consecinţă,
Administrarea de insulină reprezintă o tera- titrarea este progresivă sau regresivă;
pie de substituţie, care utilizează patru regimuri ● Faza de menţinere este caracterizată prin
de administrare (Figura 3): stabilitatea controlului glicemic şi a dozelor de
● bazal; insulină la care s-a ajuns în urma ajustării. Totuşi,
● bazal-plus 1 sau 2 administrări de IP; această etapă este una dinamică, fiind necesare
● bazal-bolus, cu minimum trei administrări adeseori adaptări ale dozelor de insulină, impuse
de IP; de modificări ale stilului de viaţă, de afecţiuni
● insulină premixată. intercurente şi de evoluţia naturală a DZ.
Orice regim de insulinoterapie trebuie să fie
Regimul bazal are ca obiectiv insulinizarea însoţit de: optimizarea stilului de viaţă, educaţia
bazală. Pentru realizarea acestui obiectiv se fo- terapeutică, monitorizarea glicemică curentă şi
losesc preparatele de insulină cu acţiune lungă evaluarea realizării obiectivelor.
sau intermediară: glargin, detemir, NPH, admi- În scop didactic, dar şi pragmatic, am pro-
nistrate de 1-2 ori/zi. Scopul acestui regim este pus noţiunea de modul de insulinoterapie, ce
controlul glicemiei à jeun (GAJ) – noţiune sino- cuprinde totalitatea acţiunilor care însoţesc un
nimă, pentru unii autori, cu termenul de glicemie regim insulinic.
bazală – şi al glicemiilor preprandiale.
Regimul bazal-plus (insulinoterapia inten- Un modul de insulinoterapie este format din:
sificată), ce are ca scop atât insulinizarea baza- ● Regimul de insulinoterapie
lă, cât şi insulinizarea prandială, se realizează ● Optimizarea stilului de viaţă
prin asocierea (progresivă, ca număr), la IB, a ● Educaţia terapeutică
unei insuline rapide sau regular, înaintea mesei ● Monitorizarea glicemică
(meselor) după care este prezentă cea mai mare ● Evaluarea realizării obiectivelor glice-
hiperglicemie postprandială, în vederea contro- mice
lului atât al GAJ, cât şi al GPP. Administrarea se Conceptul de modul contribuie la înţelege-
face în două trepte: rea complexităţii insulinoterapiei şi facilitează
● Bazal plus 1, în care insulina rapidă este aplicarea ei în practică. În raport cu cele patru
injectată la masa cu cea mai mare GPP. regimuri de terapie insulinică, descrise anterior,
● Bazal plus 2, când este necesară adminis- se identifică patru module cu aceleaşi denumiri,
trarea celei de a doua injecţii de IP. atât în DZ tip 1, cât şi în DZ tip 2, în funcţie de
Regimul bazal bolus (insulinoterapie in- algoritmele acceptate. În felul acesta, insulinote-
tensivă) are ca obiectiv insulinizarea bazală şi rapia este modulară şi algoritmică.
prandială, prin administrarea de preparate de IB Selectarea modulelor se face în funcţie de:
(1 sau 2 injecţii/zi) şi IP, aceasta din urmă cel pu- 1. Prezenţa simptomatologiei de hipergli-
ţin la cele trei mese principale. Scopul este con- cemie, inclusiv scăderea ponderală;
trolul GAJ, GPP şi al glicemiilor nocturne. 2. Valoarea glicemiilor şi a HbA1c;
Insulinoterapia cu preparate premixate 3. Prezenţa complicaţiilor acute ale DZ;
vizează insulinizarea bazală şi prandială conco- 4. Opţiunea personală, stilul de viaţă,
mitent, prin injectarea amestecurilor de insulină profesia;
în proporţiile cunoscute (25/75, 30/70, 50/50). 5. Tipul DZ;
6. Terapia antihiperglicemiantă anterioară;
Administrarea fiecărui regim de insulinote- 7. Vechimea DZ, vârsta persoanei şi spe-
rapie cunoaşte trei faze (trepte, etape): ranţa de viaţă;
● Faza de iniţiere: se stabileşte doza de in- 8. Prezenţa complicaţiilor cronice şi/sau a
sulină folosită la începutul tratamentului; comorbidităţilor;
9. Capacitatea de automonitorizare, auto- Insulinoterapia temporară este folosită în

control şi participare la programele de educaţie DZ tip 2, în condiţiile instalării unor perioade
terapeutică; cu control glicemic înrăutăţit, cauzat de factori
10. Accesul la centrele de diabet, clinicile „tranzitorii” (infarct miocardic acut, infecţii di-
de specialitate şi laboratoare. verse, pancreatită acută, status pre-, intra- şi
Pentru respectarea acestor condiţii, este ne- postoperator etc.).
cesară o evaluare comprehensivă a pacientului De fapt, dinamica insulinoterapiei se poate
cu DZ, pe baza datelor obţinute selectându-se recunoaşte în cadrul fiecărui regim. Astfel, după
modulul de insulinoterapie şi, implicit, strategia iniţierea insulinoterapiei, titrarea este progresivă,
antihiperglicemiantă, ce poate fi: până la atingerea obiectivelor glicemice, după
● Convenţională, având obiective glicemi- care urmează faza de menţinere, iar, dacă statu-
ce convenţionale (HbA1c <7%); sul glicemic o impune, se poate începe o titrare
● Intensivă, vizând valori optime ale HbA1c regresivă, prin care se scad treptat dozele de in-
(<6,5%). sulină, stabilindu-se un nou nivel de menţinere.
Insulinoterapia este un act terapeutic clinic.
În acest sens ea poate fi progresivă, regresivă sau 4. Insulinoterapia în diabetul zaharat
temporară. tip 1
Insulinoterapia progresivă este folosită în
special în DZ tip 2, când se începe cu regimul ba- 4.1. Premise
zal şi se trece „progresiv” la bazal-plus şi, apoi, Pentru DZ tip 1, tratamentul cu insulină are
la bazal-bolus. indicaţie absolută. De asemenea, alături de admi-
nistrarea de insulină exogenă, terapia nutriţională
Insulinoterapia regresivă, mai rar descrisă
medicală, automonitorizarea, educaţia terapeuti-
sub acest termen, deşi în practică se întâlnesc
că şi exerciţiul fizic sunt intervenţii terapeutice
situaţii caracterizate prin trecerea succesivă de
fundamentale, conform conceptului modulului
la regimul bazal-bolus, la bazal-plus, şi apoi, la
de insulinoterapie.
bazal. La persoanele cu DZ tip 1, această situa-
Iniţierea tratamentului cu insulină duce la
ţie este întâlnită în momentul remisiunii („luna
remisiunea promptă a simptomelor specifice
de miere”), iar în DZ tip 2, atunci când, în urma
DZ tip 1, însă, ulterior, pacientul şi echipa de
unui debut clinic „alarmant”, se instituie regimul îngrijire trebuie să se angajeze într-un efort de
bazal-bolus, de la care, în urma obţinerii contro- durată, pentru realizarea şi menţinerea controlu-
lului glicemic se trece la regimul bazal, sau chiar lui glicemic optim, având drept scop prevenirea
la terapia non-insulinică. complicaţiilor acute şi a celor tardive (microvas-
Regimul bazal Regimul Regimul Insulinoterapie

insulinizare bazal bazal-plus bazal-bolus cu preparate
(cu 1-2 injec ii de insulinizare bazal insulinizare bazal premixate
glargin/detemir/ + prandial + prandial ( 3 1 X / zi
NPH) progresiv (cu 1-2 injec ii) 2 X / zi
injec ii de insulin 3 X / zi
prandial ) IT intensivă
IT intensificată
IniĠierea dozelor - Titrarea dozelor - MenĠinerea dozelor

Optimizarea stilului de viaţă - Educaţie - Monitorizare - Evaluare
Modulul de IT Modulul de IT Modulul de IT Modulul de IT cu

BAZAL BAZAL-PLUS BAZAL-BOLUS preparate
PREMIXATE
Figura 3. Regimuri şi module de insulinoterapie

culare, macrovasculare şi neurologice), genera- gia preferată: convenţională sau intensivă. De-
toare de invaliditate, precum şi pentru păstrarea cizia se va lua pe baza unei evaluări detaliate a
unei calităţi cât mai bune a vieţii. Studiul Dia- nevoilor pacientului (a stilului său de viaţă) şi a
betes Control and Complications Trial (DCCT) disponibilităţii acestuia (sau a familiei, în cazul
a demonstrat, în mod indubitabil, faptul că, prin copiilor) de a se implica. În general, regimurile
insulinoterapie intensivă, cu injecţii multiple, se convenţionale (cu injecţii mai puţine) îl obligă
pot atinge şi menţine obiective glicemice apro- pe pacient să îşi adapteze stilul de viaţă la situa-
piate de normal şi că realizarea lor duce la redu- ţia nou creată, în timp ce regimurile intensive (cu
cerea cu 60% a incidenţei (intervenţie primară) injecţii multiple) se pot adapta stilului de viaţă
şi a ratei de progresie (intervenţie secundară) a anterior al pacientului. Ghidul IDF pentru DZ
complicaţiilor tardive (retinopatia, nefropatia şi tip 1 recomandă ca iniţierea tratamentului să se
neuropatia diabetică). Urmărirea, în continuare, facă prin regim cu injecţii multiple (întotdeau-
a pacienţilor, după încheierea DCCT, în cadrul na), cu unele excepţii: acest regim nu este do-
studiului observaţional EDIC (Epidemiology of rit de pacient; flexibilitatea stilului de viaţă nu
Diabetes Interventions and Complications), la este importantă pentru pacient; rezerva rezidua-
intervale de până la 16 ani, a demonstrat faptul lă de insulină endogenă (peptidul C) este, încă,
că, şi după ce diferenţa, de aproape două punc- semnificativă.
te procentuale, a nivelului HbA1c (înregistrat la Iniţierea insulinoterapiei la pacienţii cu DZ
încheierea DCCT), între grupul tratat intensiv şi tip 1 este, de fapt, o primă etapă a unui proces
cel tratat convenţional, s-a redus în mod evident, secvenţial de reabilitare, proces care cuprinde
în primul grup s-a menţinut, în continuare, o in- următoarele faze:
cidenţă mai redusă (semnificativ statistic) a com- ● Faza 0, de iniţiere a insulinoterapiei: in-
plicaţiilor micro- şi macrovasculare. Acest „efect formarea preliminară a pacientului (a familiei în
de moştenire” („memorie metabolică”) este con- cazul copiilor) şi motivarea iniţială a acestuia;
siderat un argument major pentru obţinerea şi ● Faza 1, ce cuprinde programul de educa-
menţinerea unui control glicemic optim încă de ţie terapeutică de bază („survival kit”) şi trans-
la debutul DZ. Complexitatea terapiei DZ tip 1 miterea către pacient a raţionamentelor folosite
impune (obligă) ca îngrijirea pacientului să fie în tratamentul cu insulină;
iniţiată şi urmărită de către medici diabetologi ● Faza 2: antrenarea pacientului în practica
sau pediatri cu supraspecializare în diabetologie, insulinoterapiei intensive, dacă el a optat pentru
în colaborare cu medicii de familie, cu diete- aceasta, deprinderea modului de a corecta devie-
ticienii, educatorii, psihologii. rile glicemiilor de la obiectivele stabilite şi a al-
Eficienţa tratamentului în DZ tip 1, evaluată goritmului individualizat de ajustare a dozelor de
prin valoarea HbA1c, depinde de numeroşi fac- insulină;
tori, dintre care cei mai importanţi sunt: aderenţa ● Faza 3: evaluarea continuă, periodică, a
pacienţilor la programul terapeutic, regimul de pacientului, de către echipa de îngrijire şi reactua-
insulinoterapie folosit, autocontrolul glicemiilor, lizarea cunoştinţelor teoretice şi practice.
profesionalismul echipei de îngrijire.
4.2.1. Iniţierea tratamentului folosind
4.2. Iniţierea tratamentului cu insulină două prize (dimineaţa şi seara), cu asocieri de
Este o decizie ce trebuie luată imediat după IP şi IB, este, încă, frecventă. Acest regim de
diagnosticarea DZ tip 1, întârzierea maximă per- insulinoterapie permite controlul simptomato-
misă fiind de doar 24 de ore; când este prezentă logiei specifice, oferă pacientului ocazia de a se
cetoacidoza, moderată sau severă, insulinotera- acomoda cu noua lui situaţie şi oferă echipei de
pia se iniţiază imediat, conform algoritmului de îngrijire timpul necesar pentru evaluare şi pen-
tratament al acesteia, în condiţii de spitalizare. tru efectuarea educaţiei iniţiale. Din păcate, el
Alegerea regimului de insulinoterapie va ţine nu duce, însă, practic, niciodată, la obţinerea şi
seama de principiile generale ale tratamentului menţinerea pe termen lung a controlului glicemic
cu insulină; se va stabili, în primul rând, strate- „ţintă”, cu excepţia, poate, a perioadei iniţiale, la
pacienţii care mai au o eficientă secreţie rezidua- de IB şi dimineaţa (pe lângă cea de seară) este
lă de insulină. În general, iniţierea tratamentului frecvent necesară (cu excepţia situaţiei în care
cu regimul de două prize de insulină se face cu substituţia bazală se face cu analogi de IB). O
0,5-0,7 U/kg/24 de ore, cu un raport de 1/3 între altă menţiune se referă la faptul că doza de IB de
IP şi IB, la fiecare injecţie (sau cu insuline prea- seară nu trebuie să se administreze la un interval
mestecate, umane sau analogi, 30/70 sau 25/75); mai mare de 4 ore după injectarea analogului cu
doza totală de insulină se distribuie 2/3 diminea- acţiune rapidă.
ţa şi 1/3 seara. Folosirea insulinelor premixate,
la iniţierea tratamentului în DZ tip 1, nu este re- 4.2.3. Faza de ajustare (titrare) a dozelor
comandată, pentru că ele nu permit ajustarea inde insulină este un proces continuu, care se des-
dividuală a IP şi IB, ceea ce devine necesar des- făşoară şi în faza de menţinere, şi are ca scop
tul de curând. Probabil că, în timp, popularitatea realizarea şi menţinerea obiectivelor terapeutice
acestui regim de insulinoterapie va scădea. individualizate, cu un impact minim asupra cali-
tăţii optime a vieţii.
4.2.2. Iniţierea tratamentului prin in- În principiu, modificările de doze nu trebuie
jecţii multiple foloseşte doze prandiale de să fie mai mari de 10-20% (1-4 U), faţă de doza
0,03-0,15 U/kg, în funcţie de cantitatea de hidraţi anterioară. Ajustarea dozelor de IB se indică,
de carbon la masa respectivă, doza de IB fiind de în medie, de două ori pe săptămână, şi anume,
0,20-0,25 U/kg. În general, dozele trebuie să aco- atunci când media glicemiilor matinale este în
pere integral necesarul de insulină al pacientului, afara obiectivului terapeutic, două-trei zile con-
pentru a proteja rezerva endogenă, iar regimul de secutiv; ajustarea dozelor de IP se poate face mai
insulinoterapie intensivă răspunde cel mai bine frecvent (de trei ori/săptămână sau mai des).
acestei necesităţi. În calculul dozelor pentru sub-
stituţia prandială, la adult, se pot folosi (cu apro- 4.2.4. Autocontrolul glicemiilor este de o
ximaţie) următoarele echivalenţe: 1 U IP, pentru importanţă fundamentală în obţinerea şi perpe-
fiecare 10 g de hidraţi de carbon, şi 1 U insuli- tuarea obiectivelor „ţintă”. Educaţia pacienţilor
nă pentru corectarea a fiecare 20-30 mg/dl gli- pentru însuşirea tehnicii autocontrolului trebuie
cemie, în plus faţă de obiectivul glicemic. Doza făcută cât mai repede şi reluată periodic. Auto-
necesară înainte de o masă rezultă din suma va- controlul oferă pacienţilor informaţii pe baza
lorilor provenite din cele două calcule (de exem- cărora se realizează autoajustarea (adaptarea)
plu, o masă cu 60 g hidraţi de carbon necesită dozelor de insulină, se evaluează modificările nu-
6 U şi o glicemie preprandială de 180 mg/dl, cu triţionale şi efectul activităţii fizice şi se certifică
40 mg/dl mai mare decât obiectivul de 140 mg/dl, hipoglicemiile. Măsurarea glicemiilor trebuie să
impune alte 2 U pentru corecţie, astfel încât doza aibă loc de cel puţin trei ori pe zi, atât prepran-
injectată va fi de 6+2=8 U IP). Aceste echivalen- dial, cât şi postprandial. Introducerea în practica
ţe (algoritmul iniţial) pot fi modificate ulterior în clinică a monitorizării continue a glicemiei a re-
funcţie de eficienţa lor la fiecare pacient în parte prezentat un progres important, mai multe studii
(algoritme individualizate) şi de perioada din zi demonstrând că utilizarea acesteia poate reduce
când se administrează insulina. În general, în re- semnificativ HbA1c şi frecvenţa hipoglicemiilor.
gimurile de insulinoterapie cu injecţii multiple,
proporţia pe 24 de ore dintre IP şi IB trebuie să 4.2.5. Algoritmele de ajustare (adaptare, ti-
fie de 50%/50% sau de 60%/40%. În cazul în trare) a dozelor se individualizează pentru fieca-
care iniţierea tratamentului se face cu analogi re pacient şi, o dată cu deprinderea raţionamente-
cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulisin), se va lor, pot fi modificate chiar de către acesta, ţinând
avea în vedere că dozele ar putea fi mai mici de- cont de toate particularităţile stilului de viaţă.
cât în cazul insulinelor umane cu durată scurtă de Folosirea unor algoritme individualizate s-a do-
acţiune. Seara, dozele necesare de IB pot fi mai vedit mult mai eficientă în menţinerea obiective-
mari (urmărindu-se atent glicemiile nocturne, de lor terapeutice, decât folosirea tabelelor (sliding
la ora 3:00, mai ales), iar injectarea unei prize scale), în care, pe baza glicemiei preprandiale, se
creşte sau se scade doza cu o anumită cantitate. mai vechi obişnuiesc să spună că singura regulă
Algoritmele ţin cont atât de glicemia prepran- generală a tratamentului cu insulină este tocmai
dială, cât şi de cantitatea de hidraţi de carbon care absenţa oricărei reguli valabilă pentru toţi pa-
urmează să fie consumată (au deci un caracter cienţii, opinie care, chiar dacă pare puţin exage-
prospectiv) şi se folosesc pentru calculul dozelor rată, nu este lipsită de adevăr.
de IP (bolusuri), atât la pacienţii trataţi cu injecţii Deşi nu se recomandă folosirea insulinelor
multiple de insulină, cât şi la cei cu infuzie sub- premixate, în faza de ajustare a dozelor la pa-
cutană continuă de insulină (pompe de insulină). cienţii cu DZ tip 1, redăm mai jos un tabel de
Ele presupun efectuarea unor operaţiuni relativ ajustare a dozelor acestora, atunci când ele sunt,
simple, ce utilizează noţiunile de „factor de co- totuşi, opţiunea pacientului sau a medicului
recţie” şi „raportul insulină/hidraţi de carbon”. (Tabelul 3).
Pentru calcularea acestora se foloseşte doza to- ● Dozele de corecţie se pot administra in-
tală de insulină pe zi (DTI), cu care s-au obţi- terprandial, pentru scăderea unor glicemii aflate,
nut obiectivele glicemice stabilite, pentru fiecare în mod semnificativ, în afara obiectivelor terape-
pacient în parte. Factorul de corecţie estimează utice. Pentru calculul acestor doze se foloseşte
cu cât reduce glicemia (în mg/dl) o unitate de factorul de corecţie, dar trebuie să se ţină seama
insulină, iar raportul insulină/hidraţi de carbon şi de cantitatea de insulină încă neabsorbită, ră-
exprimă numărul de unităţi de insulină necesar masă de la injecţia prandială anterioară. Pentru
pentru fiecare 10 g de hidraţi de carbon consu- aprecierea ei se aplică „regula insulinei neutili-
mate. Pe baza extrapolării unor calcule făcute în zate”, adică se consideră că în fiecare oră se „fo-
numeroase studii de titrare a dozelor de insulină, loseşte” 30% din doza administrată (de exem-
la ora actuală, în insulinoterapia cu injecţii mul-
plu, dacă s-au injectat 9 U, după o oră mai sunt
tiple, se foloseşte „regula 1800” pentru factorul
„disponibile” 9 – 2,7 = 6,3 U, iar la două ore,
de corecţie şi „regula 500” pentru raportul insu-
6,3 – 2,7 = 3,4 U etc.).
lină/hidraţi de carbon. Astfel, pentru un pacient
● Ajustarea dozelor în funcţie de exerciţiul
cu o DTI de 60 U/zi, factorul de corecţie este
fizic. Exerciţiul fizic, prin efectul său specific,
de 1800/60=30, adică 1 U de insulină scade gli-
de creştere a utilizării periferice a glucozei, ca
cemia cu 30 mg/dl, iar raportul insulină/hidraţi
şi prin efectele benefice asupra creşterii şi dez-
de carbon, de 500/60=8,3, adică necesită 1 U de
voltării, controlului greutăţii şi reducerii riscu-
insulină pentru fiecare 8 g de hidraţi de carbon
ingerate. Dacă glicemia preprandială este de lui cardiovascular, este o componentă impor-
190 mg/dl, pentru a atinge un obiectiv terapeu- tantă a managementului pe termen lung în DZ
tic de 130 mg/dl, mâncând (la masa respectivă) tip 1. În general, se recomandă scăderea dozelor
70 g de hidraţi de carbon, doza de IP va fi de cu 10-25%, la injecţia de insulină care precedă
[(190-130)/30] + (70/8) = 11 U insulină. un efort fizic anticipat, ce depăşeşte, ca durată,
Este locul să spunem că formulele de calcul 45 de minute. În cazul unui efort fizic nepro-
sunt doar modele generale, dozele de insulină gramat, se prevede ca pacientul să consume
rezultate putând să fie adecvate unor pacienţi şi 10-15 g de hidraţi de carbon, imediat după efort,
mai puţin, sau deloc, altora. De fapt, diabetologii dacă acesta durează mai puţin de 30-45 de mi-
Tabelul 3. Ajustarea dozelor de insulină premixată
La fiecare 3-5 zile, pe baza glicemiilor dozate dimineaţa (la trezire) şi seara (înainte de cină)
Glicemia de Glicemia înainte
Modificaţi doza de Modificaţi doza de
dimineaţă de cină
insulină de seară cu insulină de dimineaţă cu
(mg/dl) (mg/dl)
<60 -4 U <60 -4 U
60-80 -2 U 60-80 -2 U
81-110 Nu modificaţi 81-110 Nu modificaţi
111-140 +2 U 111-140 +2 U
141-180 +4 U 141-180 +4 U
>180 +6 U >180 +6 U
nute, şi, dacă efortul continuă, gustările se vor rea dintre optimizarea stilului de viaţă şi mono-
repeta la intervale de 30-45 de minute. terapia orală; ulterior, la aceasta se adaugă noi
● Remisiunea („luna de miere”). La unii clase de medicamente non-insulinice şi, în fine,
pacienţi, după câteva săptămâni (luni) de la insulina. O terapie logică se bazează pe:
iniţierea insulinoterapiei, necesarul de insuli- ● Cunoaşterea în detaliu a pacientului;
nă exogenă scade sub 0,5 U/kg, uneori până la ● Cunoaşterea medicamentelor şi a ghidu-
0,1-0,2 U/kg/24 de ore, ceea ce semnifică intra- rilor internaţionale;
rea în perioada de remisiune. Frecvenţa, rapidita-
● Adaptarea permanentă la stadiul bolii.
tea cu care se instalează şi durata perioadei de re-
Insulinoterapia este doar una din metode-
misiune depind de vârstă (remisiunea apare mai
frecvent şi durează mai mult la tineri şi adulţi dele controlului glicemic, iar acesta, la rândul lui,
cât la copii) şi de regimul iniţial de insulinotera- face parte din controlul multifactorial, imperios
pie, injecţiile multiple producând remisiuni mai necesar a fi precoce şi intensiv.
frecvente, de durată mai lungă şi mai precoce Indicaţiile insulinoterapiei în DZ tip 2 sunt
decât insulinoterapia convenţională. Recoman- redate în Tabelul 4.
darea unanimă este ca insulinoterapia să nu fie
întreruptă pe durata perioadei de remisiune, chiar Tabelul 4. Indicaţiile insulinoterapiei în DZ tip 2
dacă, uneori, dozele necesare sunt minime. (sinteză a datelor din literatură)
● „Zilele dificile” (sick days). Indicaţia • DZ tip 2 nou-depistat cu: hiperglicemie impor-
fundamentală este ca pacientul cu DZ tip 1 să nu tantă la diagnostic: GAJ >250 mg/dl sau >300 mg/dl
întrerupă niciodată, din proprie iniţiativă, admi- în orice moment al zilei; HbA1c ≥9%, cu sau fără
nistrarea insulinei, atunci când aportul alimentar cetonurie sau simptomatologie specifică;
• Eşecul controlului glicemic prin optimizarea sti-
scade sau este întrerupt temporar, din cauza unor
lului de viaţă şi terapie non-insulinică;
afecţiuni intercurente. În cazul intoleranţei di-
• Decompensarea glicemică episodică generată
gestive (greţuri şi/sau vărsături), se recomandă de: infecţii, traumatisme, stres psihosocial, lipsa
întreruperea administrării sau reducerea cu 50% aderenţei la terapie;
a dozelor de IB şi injectarea unor doze repeta- • Managementul clinic perioperator;
te (la interval de 4-6 ore) de insuline cu durata • Sarcina şi lactaţia;
scurtă de acţiune. Necesarul caloric se va asigura • Hepatopatie (ALT >3 x VN) sau nefropatie (clea-
prin lichide îndulcite cu zahăr (ceaiuri, sucuri), rance de creatinină <60 ml/min/1,73 m2);
50-100 ml/oră pentru copii, şi 100-250 ml/oră, • Reacţii adverse importante la terapia non-insu-
în cazul adulţilor. Pe parcursul afecţiunilor inter- linică;
curente, autocontrolul trebuie să fie mai frecvent, • Infarctul miocardic acut (indicaţie relativă) sau
iar dacă glicemiile depăşesc 250 ml/dl, se va cer- insuficienţa cardiacă NYHA III, IV;
ceta şi cetonuria. • Alte situaţii care impun spitalizarea pacienţilor
● Modificările nutriţionale (introducerea cu DZ.
sau scoaterea unor gustări, modificarea conţinu- Obiectivele insulinoterapiei în DZ tip 2
tului în hidraţi de carbon al meselor) şi modifica-
sunt:
rea intervalului dintre injecţiile cu IP şi mese (cu
● Obţinerea controlului glicemic pre- şi
cât glicemiile preprandiale sunt mai aproape de
obiectivele terapeutice, cu atât acest interval va fi postprandial, cu dispariţia simptomatologiei spe-
mai scurt) sunt, de asemenea, intervenţii impor- cifice, dar fără inducerea efectelor secundare cu-
tante în timpul fazei de ajustare. noscute: hipoglicemie, creştere în greutate.
● Reducerea riscului cardiovascular global,
5. Insulinoterapia în diabetului zaha- prin efectele pleiotrope ale insulinei (Tabelul 5).
rat tip 2 ● Creşterea calităţii vieţii.
● Optimizarea nutriţională, în cazul per-
5.1. Obiective, indicaţii, contraindicaţii soanelor cu scădere ponderală marcată.
Fiind o boală progresivă, DZ tip 2 necesită ● Prevenirea complicaţiilor acute şi croni-
o farmacoterapie progresivă, iniţiată prin asocie- ce (micro-, macrovasculare şi neuropate).
Contraindicaţii şi precauţii ale iniţierii in- cu precauţie, din cauza riscului crescut de apari-
sulinoterapiei în DZ tip 2 ţie sau de agravare a insuficienţei cardiace.
● Control glicemic optim, realizat prin opti- Iniţierea IB se va face cu o doză de
mizarea stilului de viaţă şi terapienon-insulinică. 0,2-0,5 U/kg, administrată seara, înainte de cul-
● Persoane la care nu s-au epuizat toate care, sau dimineaţa. Doze mai mari de iniţiere
treptele algoritmului de terapie non-insulinică. pot fi luate în considerare dacă sunt prezente
● Alergie la insulină. semne clinice de insulinorezistenţă:
Tabelul 5 ilustrează alte efecte ale insu- ● Suprapondere/obezitate (obezitate abdo-
linei. minală).
● Steatohepatita non-alcoolică (alanilami-
Tabelul 5. Efectele pleiotrope ale insulinei notransferaza crescută).
• Efect antiinflamator, prin inhibarea producţiei de ● Dislipidemia aterogenă.
citokine inflamatorii; ● Raport trigliceride/HDL colesterol ≥3.
• Efect antioxidant;
Ajustarea: doza de IB se va creşte cu 2-4 U
• Ameliorarea disfuncţiei endoteliale;
• Creşterea activităţii lipoprotein lipazei şi amelio- la 3-7 zile, până la atingerea obiectivului GAJ
rarea dislipidemiei aterogene; (<100 mg/dl sau <130 mg/dl), în funcţie de tipul
• Efect antiaterogen direct. de strategie abordată (intensivă sau convenţio-
nală). Există mai multe algoritme de adaptare a
5.2. Regimuri şi module de insulinotera- IB: insulina NPH se va creşte sau scădea cu 2 U
pie; criterii de selecţie în DZ tip 2 la interval de trei zile, conform recomandărilor
5.2.1. Modulul de insulinoterapie bazală ADA/EASD, iar algoritmele de titrare a insuli-
Semnificaţie: se referă la terapia cu IB (in- nei glargin, ce provin din studii controlate, ran-
sulină NPH sau analog cu acţiune prelungită: domizate, au ca avantaj, uşurinţa cu care poate
glargin sau detemir) ± metformin ± sulfonilureic fi realizată adaptarea de către pacient, în funcţie
sau tiazolidindione (TZD). Asocierea IB cu met- de valorile GAJ, obţinute la automonitorizare
forminul constituie a doua treaptă a algoritmului (Tabelul 6).
ADA/EASD, asocierea terapeutică cea mai efi- Un alt algoritm, simplu şi extrem de efi-
cientă în această etapă. De asemenea, metformi- cient, pentru titrarea dozei de glargin este cel
nul este prezent şi în a treia etapă a algoritmului provenit din studiul AT.Lantus (Tabelul 7), care
– asocierea triplă, ce poate să mai conţină sulfo- a demonstrat că titrarea glarginei de către pa-
cient, pe baza rezultatelor automonitorizării GAJ,
nilureic sau TZD. Modulul poate fi iniţiat încă
ameliorează semnificativ controlul glicemic, cu
de la diagnosticarea DZ tip 2, dacă HbA1c este
o incidenţă mai redusă a hipoglicemiilor severe,
cuprinsă între 8,5 şi 10%.
comparativ cu titrarea săptămânală, realizată de
Indicaţii: persoane cu DZ tip 2 necontrolat
către medic.
(HbA1c >7,0% sau >6,5%) prin terapia cu met-
Menţinerea: doza de IB va fi cea care men-
formin, metformin + sulfonilureic, metformin
ţine obiectivul pentru GAJ şi HbA1c şi, dacă este
+TZD, metformin + sulfonilureic + TZD, sau asociat, metforminul va fi păstrat – după titrare
persoane cu DZ tip 2 nou-depistat, cu HbA1c – la doza de 2000-2500 mg/zi. În cazul în care
>8,5%. sunt asociate şi cu sulfonilureic sau TZD, acestea
Contraindicaţiile se referă la terapia orală vor fi menţinute în doze submaximale, dacă nu
adăugată. Asocierea insulinei cu TZD se va face apar efecte adverse.
Tabelul 6. Algoritme de titrare a analogilor cu acţiune prelungită
Insulina Doza iniţială: 10 U/zi
Algoritm
↑ dozei cu Interval de zile Ţinta GAJ
Glargin „2-4-6-8” 2, 4, 6 sau 8 U 3 <100 mg/dl
„3-2-1” 2U 3 <100 mg/dl
„1-1-100” 1U zilnic <100 mg/dl
Detemir „3-0-3” 3 3 <100 mg/dl
Tabelul 7. Algoritmul de titrare a insulinei glargin ferinţa abdominală, posibilele efecte adverse ale
Doza iniţială de IB: 10 U/zi terapiei orale asociate. În cazul asocierii IB cu
↑ dozei de IB cu** TZD, se vor monitoriza cu atenţie semnele şi
Media GB* (U/zi) simptomele de insuficienţă cardiacă;
100-120 0-2
2 ● stilul de viaţă: aderenţa pacientului la
120-140
140-180 2 recomandările de optimizare a stilului de viaţă,
>180 2 posibile greşeli sau bariere în implementarea
*media ultimelor 2 GAJ modificărilor sugerate;
**se va creşte la 3 zile, excepţie: hipoglicemii ● aspecte privind calitatea vieţii şi aderenţa
simptomatice şi/sau GAJ <72 mg/dl
(complianţa) la terapie;
Predicţia controlului glicemic pentru acest ● controlul glicemic: prin determinarea
modul este de scădere a HbA1c cu aproximativ GAJ, HbA1c şi, eventual, a GPP;
2%, în 2-3 luni şi de obţinere, în 2-4 săptămâni, ● criteriile de transmodulare: dacă obiecti-
a obiectivului, pentru GAJ <100 mg/dl, în condi- vele glicemice sunt realizate prin modulul IB +
ţiile adaptării adecvate a dozei de IB. metformin, acesta se va menţine. În cazul nereali-
Educaţia specifică zării sau al imposibilităţii de a menţine controlul
● Referitor la optimizarea stilului de viaţă, glicemic adecvat, se va trece la insulinoterapie în
vor fi rediscutate importanţa stilului de viaţă să- regim bazal-plus 1 + metformin, insulinoterapie
nătos – din cauza riscului de creştere în greutate, în regim bazal-plus 2 + metformin sau insulino-
asociat cu insulinoterapia – şi precauţiile lega- terapie în regim bazal-bolus + metformin (dacă
te de efectuarea efortului fizic, pentru a preveni nu există contraindicaţii la terapia cu metformin).
apariţia hipoglicemiilor. În condiţiile unui control glicemic optim, asociat
● Autoobservarea: pacientul va fi instruit să cu hipoglicemii frecvente, se poate încerca reve-
observe eventualele efecte adverse ale insulinei: nirea la unul din modulele de terapie orală.
creşterea în greutate, apariţia hipoglicemiilor
(simptomatologie, tratament), eventuale reacţii 5.2.2. Regimul bazal-plus
adverse locale la locul de injectare a insulinei. Semnificaţie: după cum s-a arătat în subcapi-
● Automonitorizarea glicemică: se va dis- tolul 3, acest regim se referă la asocierea IP (una
cuta necesitatea automonitorizării, în scopul ti- sau două prize) la IB, atunci când prin regimul
trării eficiente a dozei de IB şi al prevenirii po- bazal nu se mai reuşeşte obţinerea şi menţinerea
tenţialelor hipoglicemii severe.
obiectivelor glicemice, sau dacă apar hipoglice-
Monitorizarea glicemică se va realiza prin:
mii frecvente şi suficient de severe, după creş-
Automonitorizare: GAJ se va măsura zilnic,
terea dozei de IB. Prin acest regim se urmăreşte
până la atingerea obiectivelor (GAJ <100 mg/dl
reducerea excursiilor GPP, la mesele însoţite de
– strategie intensivă, sau GAJ <130 mg/dl – stra-
hiperglicemie. Stabilirea momentelor de admi-
tegie convenţională), iar ulterior, cel puţin o dată
nistrare a IP depinde de valoarea GPP.
pe săptămână; GPP se va determina dacă GAJ a
atins obiectivul, iar HbA1c ≥7,0%, sau în funcţie În ultimele decenii, pentru substituţia pran-
de judecata clinică. Măsurarea glicemiilor se va dială, cel mai frecvent a fost utilizată insulina
face în orice moment al zilei, dacă există simpto- umană cu durată scurtă de acţiune. Deşi eficient
me de hipoglicemie. în reducerea excursiilor GPP, acest tip de insuli-
Determinarea HbA1c: la intervale de nă are o serie de dezavantaje:
2-3 luni. ● tendinţa de a forma hexameri la locul de
Evaluarea terapiei se va efectua periodic, la injectare, ceea ce determină întârzierea intrării în
intervale de 2-3 luni, şi în cadrul evaluării anua- acţiune şi necesitatea ca injecţia să fie efectuată
le. Vor fi analizate: cu circa 30 de minute înainte de masă;
● aspecte clinice: frecvenţa şi severitatea ● durata totală de acţiune (3-6 ore) este
episoadelor de hipoglicemie, greutatea, circum- mult mai lungă decât în cazul insulinei endogene
şi reprezintă un factor de risc pentru apariţia hi- de IB se va modifica, în cazul în care GAJ nu se
poglicemiilor tardive. mai află în obiectiv, cu doza anterioară.
Analogii de insulină cu acţiune rapidă rea- Menţinerea: în cazul în care este asociat
lizează, şi ei, substituţia prandială, oferind o se- metforminul, acesta va fi menţinut la doza de
rie de avantaje, comparativ cu insulina umană cu 2000-2500 mg/zi. Dozele de IB şi IP vor fi cele
durată scurtă de acţiune: debutul acţiunii se procu care se menţin obiectivele privind GAJ, res-
duce mai prompt (la 5-15 minute după injecta- pectiv GPP. În cazul în care sunt asociate TZD,
re), deci pot fi administraţi chiar înainte de mese acestea vor fi menţinute în doză submaximală,
sau imediat după masă (uneori chiar în timpul dacă nu apar efecte adverse.
mesei); momentul de acţiune maximă este mai Predicţia controlului glicemic este de scăde-
precoce; durata totală a acţiunii efective este mai re a HbA1c <7% în 2-3 luni şi de obţinere a obiec-
scurtă şi, de aceea, gustările dintre mese (pentru tivului pentru GPP <140 mg/dl în 1-2 săptămâni,
evitarea hipoglicemiilor) nu mai sunt necesare. în condiţiile titrării adecvate a dozei de IP.
Educaţia specifică
5.2.2.1. Modulul bazal-plus 1 ● Optimizarea stilului de viaţă: va fi redis-
Semnificaţie: modulul se referă la asocierea cutată importanţa alimentaţiei şi a exerciţiului
dintre IB şi o priză de IP, cu sau fără metformin fizic regulat, în contextul riscului de creştere în
sau TZD (asocierea insulinei cu TZD necesită greutate şi de apariţie a hipoglicemiilor, la inten-
prudenţă, din cauza creşterii riscului de apariţie sificarea insulinoterapiei.
sau de agravare a insuficienţei cardiace). Mo- ● Autoobservarea: pacientul va fi instruit
să observe eventualele efecte adverse ale tera-
dulul se găseşte pe ultima treaptă a algoritmu-
piei orale, creşterea în greutate, apariţia sau creş-
lui ADA/EASD, ce recomandă intensificarea
terea frecvenţei episoadelor de hipoglicemie,
insulinoterapiei.
eventuale reacţii adverse la locul de injectare a
Indicaţii: persoane cu DZ tip 2 tratate cu IB
insulinei.
± metformin, dacă GAJ sunt normale, dar HbA1c
● Automonitorizarea glicemică: se va dis-
≥7,0%, iar dozele de IB nu mai pot fi crescute,
cuta necesitatea automonitorizării, în scopul
din cauza hipoglicemiilor, ce apar în diferite mo-
titrării eficiente a dozelor de insulină rapidă,
mente ale zilei. În acest caz, se suspicionează
respectiv de IB, şi prevenirii potenţialelor hipo-
existenţa hiperglicemiilor postprandiale. Auto- glicemii severe.
monitorizarea va confirma presupunerea, iar IP Monitorizarea glicemică se va realiza prin:
se va administra doar la masa cu cea mai mar- ● Automonitorizare: GPP se va măsura zil-
cată hiperglicemie postprandială. Unii autori re- nic, până la atingerea obiectivelor, iar ulterior
comandă asocierea unei prize de IP atunci când minimum o dată pe săptămână. GAJ se va mă-
doza de IB >0,5 U/kg. Ea se va adăuga la masa sura săptămânal, pentru a evita pierderea obiec-
cu hiperglicemia postprandială cea mai mare. tivului. Automonitorizarea glicemiilor se va face
Contraindicaţiile se referă la terapia orală în orice moment al zilei, dacă există simptoma-
asociată. tologie de hipoglicemie.
Iniţierea: doza de IB se va reduce cu 10%, ● Determinarea HbA1c se va face la inter-
iar IP se va iniţia cu o doză echivalentă cu 10% vale de 2-3 luni.
din doza de IB. Evaluarea terapiei se va efectua periodic, la
Ajustarea: doza de IP se va creşte cu 1-2 U intervale de 2-3 luni, şi în cadrul evaluării anua-
la 3 zile, până la atingerea obiectivului GPP de le. Vor fi analizate:
la masa respectivă (GPP <140 mg/dl sau GPP ● Aspecte clinice: frecvenţa şi severitatea
180 mg/dl, în funcţie de tipul de strategie abor- episoadelor de hipoglicemie, greutatea, circum-
dată). În cazul în care apar modificări ale conţi- ferinţa abdominală, posibilele efecte adverse ale
nutului în carbohidraţi la masa respectivă, doza terapiei orale asociate;
de IP se va adapta corespunzător, pentru a evita ● Stilul de viaţă: aderenţa pacientului la
apariţia hipo-, respectiv a hiperglicemiei. Doza recomandările de optimizare a stilului de viaţă,
posibile greşeli sau bariere în implementarea Menţinerea: dacă este asociat metforminul,
modificărilor sugerate; acesta va fi menţinut la doza de 2000-2500 mg/zi.
● Aspecte referitoare la calitatea vieţii şi la Dozele de IB şi IP vor fi cele cu care se menţin
aderenţa şi complianţa la terapie şi la programul obiectivele pentru GAJ, respectiv pentru GPP.
de automonitorizare; În cazul în care sunt asociate TZD, acestea vor
● Controlul glicemic, prin determinarea fi menţinute în doză submaximală, dacă nu apar
GAJ, GPP şi HbA1c; efecte adverse.
● Criteriile de transmodulare: dacă obiec- Predicţia controlului glicemic este de scă-
tivele glicemice sunt realizate prin modulul in- dere a HbA1c <7% în 2-3 luni şi de obţinere a
sulinoterapie în regim bazal-plus 1 ± metformin, obiectivului pentru GPP <140 mg/dl în 1-2 săp-
se va continua terapia din acest modul. În cazul tămâni, în condiţiile titrării adecvate a dozelor de
nerealizării sau al imposibilităţii de a menţine IP.
controlul glicemic adecvat, se va realiza trans- Educaţia specifică: aceleaşi observaţii ca la
modularea la insulinoterapie în regim bazal-plus modulul bazal-plus 1.
2 ± metformin, sau insulinoterapie în regim ba- Monitorizarea glicemică se va realiza prin:
zal-bolus ± metformin. ● Automonitorizare: GPP se vor măsura de
două ori pe zi (cele consecutive meselor la care
5.2.2.2. Modulul bazal-plus 2 se administrează IP). GAJ se va măsura cel puţin
Semnificaţie: se referă la adăugarea, la IB, o dată pe săptămână, pentru a se evita pierde-
a două prize de IP, cu sau fără metformin sau rea obiectivului. Automonitorizarea glicemiilor
TZD (asocierea insulinei cu TZD se va face cu se va face în orice moment al zilei, dacă există
prudenţă, având în vedere creşterea riscului de simptomatologie de hipoglicemie.
apariţie sau de agravare a insuficienţei cardiace). ● Determinarea HbA1c, la intervale de
Se regăseşte tot pe ultima treaptă a algoritmului 2-3 luni.
ADA/EASD, în cadrul recomandării de intensi- Evaluarea terapiei se va efectua periodic, la
ficare a insulinoterapiei. intervale de 2-3 luni, şi în cadrul evaluării anua-
Indicaţii: persoanele cu DZ tip 2, necontro- le. Vor fi analizate aceleaşi aspecte ca la modulul
lat (HbA1c >7%) prin insulinoterapie bazal-plus bazal-plus 1.
1 ± metformin, atunci când este prezentă hiper-
glicemia postprandială la două mese, în corelaţie 5.2.3. Regimul bazal-bolus
cu obiceiurile alimentare. Semnificaţie: reprezintă asocierea a mini-
Contraindicaţiile se referă la terapia orală mum trei prize de IP (insulină umană cu dura-
asociată. tă scurtă de acţiune sau analogi rapizi) la IB, cu
Iniţierea: faţă de modulul bazal-plus 1 se sau fără metformin sau TZD. Aşa cum am ară-
adaugă a doua priză de IP, în doza echivalentă tat, termenul este sinonim cu insulinoterapia in-
cu 10% din doza de IB, la cea de a două masă tensivă. Se utilizează la persoane cu DZ tip 2 şi
însoţită de hiperglicemie. dezechilibru glicemic marcat (HbA1c ≥10%) sau
Ajustarea: a doua doză de IP se va creşte cu atunci când prin regimul bazal-plus 2 nu se poate
1-2 U la trei zile, până la atingerea obiectivului obţine şi menţine obiectivul glicemic, din cauza
GPP de la masa respectivă (GPP <140 mg/dl sau hiperglicemiei postprandiale la a treia masă. Se
GPP <180 mg/dl, în funcţie de tipul de strategie regăseşte pe ultima treaptă a algoritmului ADA/
abordată). În cazul în care apar modificări ale EASD, în cadrul recomandării de intensificare a
conţinutului în carbohidraţi la cele două mese insulinoterapiei.
la care se administrează IP, dozele se vor adapta Indicaţii: persoanele cu DZ tip 2 nou-depis-
corespunzător, pentru a se evita apariţia hipo, res- tat şi HbA1c ≥10%, sau necontrolat (HbA1c >7%)
pectiv a hiperglicemiei. Doza de IB se va modi- prin IB ± metformin, insulinoterapie bazal-plus
fica, în cazul în care GAJ nu se mai află în obiec- 1 ± metformin, ori insulinoterapie bazal-plus 2
tiv, cu doza anterioară. ± metformin, atunci când există hiperglicemie
postprandială la a treia masă, corelat cu obiceiu- transmodulare, dacă obiectivele glicemice sunt
rile alimentare. realizate prin modulul insulinoterapie bazal-bo-
Contraindicaţiile se referă la terapia orală lus ± metformin, se va continua terapia din acest
asociată. modul, sau se va realiza transmodularea în in-
Iniţierea: se adaugă a treia priză de IP, astfel sulinoterapie bazal-plus 1 ± metformin, ori in-
încât doza totală de IP să reprezinte 40-50% din sulinoterapie bazal-plus 2 ± metformin, în cazul
doza de IB. creşterii frecvenţei episoadelor de hipoglicemie.
Ajustarea: dozele de IP se vor ajusta în Dacă nu se realizează controlul glicemic adec-
funcţie de GPP şi de ingestia de carbohidraţi de vat, dozele de insulină se vor ajusta permanent,
la mesele respective. Doza de IB se va modifica, până la atingerea obiectivelor.
dacă GAJ nu se mai află la valorile propuse ca
obiectiv, cu doza anterioară. 5.2.4. Modulul cu insuline premixate
Menţinerea: când este asociat metforminul, Acest modul utilizează amestecuri în pro-
acesta va fi păstrat la doza de 2000-2500 mg/zi. porţii variabile (25/75, 30/70, 50/50), între in-
Dozele de IB şi IP vor fi cele cu care se menţin suline cu durată scurtă de acţiune, sau analogi
obiectivele pentru GAJ, respectiv pentru GPP. În cu acţiune rapidă, şi insuline NPH. Datorită co-
cazul în care sunt asociate TZD, acestea vor fi modităţii administrării (una sau două prize/zi),
administrate în doză submaximală, dacă nu apar regimul este foarte frecvent folosit, aproximativ
efecte adverse. 40% din pacienţii insulinotrataţi folosind acest
Predicţia controlului glicemic, prin acest tip de insulină. Analiza caracteristicilor iniţiale
modul, este de scădere a HbA1c <7%, în ale cazurilor incluse în studiul IDMPS (Interna-
2-3 luni, şi de obţinere a obiectivului pentru tional Diabetes Management Practices Study) a
GPP (<140 mg/dl) în 1-2 săptămâni, în condiţiile demonstrat că 48,1% dintre pacienţii trataţi cu
titrării adecvate a dozelor de IP. insulină şi terapie orală utilizau insuline pre-
Educaţia specifică: mixate, iar dintre cei trataţi numai cu insulină,
● Optimizarea stilului de viaţă: în afară de 49,2% foloseau insuline premixate.
ceea ce s-a specificat la regimurile bazal-plus 1, 2, Cele două componente ale injecţiei mati-
pacientul va fi instruit privind cântărirea alimen- nale acoperă necesarul de insulină dintre micul
telor şi calculul dozei de IP în funcţie de aportul dejun şi prânz şi, respectiv, dintre prânz şi cină,
de hidraţi de carbon, de valorile glicemice la au- iar amestecul administrat la cină acoperă nece-
tomonitorizare şi de efortul fizic efectuat. sarul de insulină până la culcare şi, apoi, pe cel
● Autoobservarea: vezi modulul bazal-bolus nocturn.
1, 2. Dezavantajul major al acestui regim este
● Automonitorizarea glicemică: se va dis- că, insulinele premixate fiind combinaţii fixe, ti-
cuta necesitatea automonitorizării glicemiilor trarea este mai dificil de efectuat, motiv pentru
pre- şi postprandiale, în scopul titrării eficiente care nu se recomandă în perioada de iniţiere a
a dozelor de IP, respectiv de IB, şi prevenirii po- insulinoterapiei.
tenţialelor hipoglicemii severe. În plus, se asociază cu un risc crescut de
Monitorizarea glicemică se va realiza prin: hipoglicemii, în special înaintea mesei de prânz
● Automonitorizare: se vor măsura zilnic (dacă pacientul nu şi-a luat gustarea de la mijlo-
GAJ şi toate GPP. Automonitorizarea glicemiilor cul dimineţii, sau dacă masa de prânz întârzie), şi
se va face în orice moment al zilei, dacă există nocturn, în prima jumătate a nopţii.
simptomatologie de hipoglicemie; Semnificaţie: modulul constă din terapia cu
● Determinarea HbA1c: la intervale de insuline premixate, asociate sau nu cu metfor-
2-3 luni. min, sulfonilureic şi/sau TZD (asocierea insu-
Evaluarea terapiei se va efectua periodic, la linei cu TZD se va face cu prudenţă, din cauza
intervale de 2-3 luni, şi în cadrul evaluării anua- creşterii riscului de apariţie şi de agravare a insu-
le. Vor fi analizate aceleaşi aspecte ca la modulul ficienţei cardiace). Nu se regăseşte în algoritmul
bazal-plus 1, 2. În ceea ce priveşte criteriile de ADA/EASD, deşi, în practică, este utilizat frec-
vent, atunci când insulinoterapia este necesară, nă cu acţiune de scurtă durată. Tot în funcţie de
dar pacientul are anumite reţineri pentru utiliza- cantitatea de carbohidraţi de la masa respectivă,
rea modulelor de insulină bazal-plus sau bazal- se va alege insulina premixată cu proporţia cea
bolus, şi anume: mai convenabilă de insulină rapidă: 25%, 30%
● refuzul bolnavului de a-şi administra mai sau 50%.
mult de două injecţii sau de a avea o priză de Contraindicaţii: ale terapiei orale asociate.
insulină la masa de prânz; Iniţierea: se face cu 10-12 U, înainte de
● gustările între mese sunt permise, dar cină (regimul cu o administrare), sau cu câte
pacientul nu doreşte să îşi administreze insulină 5-10 U, înainte de mic dejun şi cină (regimul cu
prandială; două administrări). Din cauza riscului crescut de
● comoditatea sau lipsa de timp a medicu- hipoglicemii, este preferabil ca terapia cu sulfo-
lui de a conduce corect modulul bazal-plus sau nilureice să fie întreruptă în momentul iniţierii
bazal-bolus. insulinei premixate. Dacă anterior s-a utilizat
Indicaţii: persoane cu DZ tip 2 necontrolat
modulul IB + metformin, fiecare dintre cele două
(HbA1c >7,0% sau >6,5% şi glicemii crescute în
doze de premixată va fi echivalentă cu jumătate
timpul zilei (pre- sau postprandial), prin module-
din doza de IB.
le metformin, metformin + sulfonilureic, metfor-
Titrarea: dozele se cresc cu 2-3 U, la
min + TZD, metformin + sulfonilureic + TZD,
IB + metformin. Deşi consensul ADA/EASD nu 3-7 zile. Pentru titrarea dozei de dimineaţă se
recomandă iniţierea insulinoterapiei cu insuline va ţine cont de valoarea glicemiei preprandiale
premixate, există experţi care indică utilizarea de dinaintea cinei, iar titrarea dozei de seară se
acestui modul la persoane cu DZ tip 2 nou-depis- va face în funcţie de valoarea GAJ. Dozele se
tat, cu HbA1c >8,5%. În cazul în care pacientul vor reduce cu 2-3 U dacă apar episoade de hipo-
are o cină consistentă şi prânzul mult mai redus glicemie. Cele mai utilizate regimuri de titrare
cantitativ, se preferă administrarea premixatelor a insulinei premixate sunt redate în Figura 4 şi
care conţin un analog rapid. Dacă mesele sunt Tabelul 8.
isocalorice sau prânzul este mai consistent, se Menţinerea: se va continua cu dozele de
vor prefera premixatele ce conţin insulină uma- insulină premixată la care sunt atinse obiec-
Ini ierea insulinei premixate
Analog premixat înainte de cin i mic dejun :

12 U analog premixat 6 U/doz dac GAJ 180 mg/dl
înainte de cin 5 U/doz dac GAJ 180 mg/dl
Automonitorizare 4x/zi:
Automonitorizare: GAJ, glicemii înainte de
GAJ zilnic prânz, cin i culcare
Doza se va cre te cu 2-3 U la 3-4 zile, GAJ sau înainte de cin :

pân la atingerea obiectivului pentru • >180 mg/dl- cre te cu 6-9 U
GAJ • 141-180 mg/dl- cre te cu 4-6 U
• 111-140 mg/dl- cre te cu 2-3 U
• 80-110 mg/dl- cre te cu 2 U
• <80 mg/dl- scade cu 2-3 U
GAJ 120 mg/dl, HbA1c 7%,
GPP 180 mg/dl
GAJ 120 mg/dl, HbA1c 6,5%,
GPP 180 mg/dl
• automonitorizare de 4x/zi,
• se adaug a doua doz de 6 U analog
premixat
Automonitorizare, verificarea HbA1c la 3 luni
• se întrerup secretagogele
GAJ - glicemia à jeun, GPP - glicemia postprandială

Figura 4. Algoritmul de titrare a insulinei premixate
Tabelul 8. Iniţierea şi titrarea regimurilor de insulină premixată

Doza de iniţiere:
1 x insulină premixată: 10 U înainte de cină
2 x insulină premixată: 10 U înainte de cină şi 10 U înainte de micul dejun
Titrarea regimurilor de insulină premixată
(administrate o dată sau de două ori pe zi)
Majoritatea glicemiilor din ultimele 3-7 zile Modificarea dozei
<80 mg/dl -2 U
80-109 mg/dl Nu se modifică
110-139 mg/dl +2 U
140-179 mg/dl +4 U
≥180 mg/dl +6 U
Doza de dimineaţă se ajustează în funcţie de valoarea glicemiei înainte de cină sau înainte de culcare
Doza de seară se ajustează în funcţie de GAJ
Nu se vor creşte dozele dacă există valori glicemice <70 mg/dl sau simptome de hipoglicemie
tivele. Doza de metformin va fi menţinută la le anterioare, cu menţiunea că, dacă obiectivele

2000-2500 mg/zi, iar terapia cu TZD se va conti- glicemice sunt realizate prin modulul de insulină
nua cu doza submaximală. premixată, se va continua acest modul, iar în ca-
Predicţia controlului glicemic este de scă- zul nerealizării sau imposibilităţii de a menţine
dere a HbA1c, cu aproximativ 2,0% în 2-3 luni, controlul glicemic adecvat, conform predicţiei,
şi de obţinere a GB <100 mg/dl, în 2-3 săptă- se va trece la modulul insulinoterapie bazal-bo-
mâni, în condiţiile titrării eficiente a dozelor de lus + metformin.
insulină.
Educaţia specifică vizează:
5.2.5. Aplicarea în practică; iniţierea
● Optimizarea stilului de viaţă: se va redis-
insulinoterapiei
cuta importanţa dietei şi a exerciţiului fizic, în
contextul riscului de creştere în greutate asociat Iniţierea insulinoterapiei cu aceste regi-
cu insulinoterapia. Se va pune accent pe impor- muri şi module are loc în două circumstanţe
tanţa unui orar regulat de mese, pentru prevenirea clinice, ambele determinate de valorile HbA1c
hipoglicemiilor, şi pe cantitatea de carbohidraţi (Figura 5):
de la fiecare masă, ţinând cont că ajustarea doar a ● În momentul diagnosticului DZ tip 2,
IP din insulinele premixate este imposibilă. când valorile glicemiei şi HbA1c impun acest
● Autoobservarea vizează frecvenţa şi in- lucru: insulinoterapia marchează de fapt începe-
tensitatea episoadelor de hipoglicemie, creşterea rea tratamentului;
în greutate, efectele adverse ale terapiei orale ● Dacă terapia noninsulinică nu mai este
asociate. eficientă: insulinoterapia se adaugă terapiei an-
● Automonitorizarea glicemică: pacientul terioare sau o înlocuieşte.
va fi instruit să îşi măsoare atât GAJ, cât şi GPP,
pentru o titrare eficientă a dozelor de insulină. 5.3. Insulinoterapia la persoane netratate
Monitorizarea glicemică se va realiza prin: anterior
● Automonitorizare: ideal, GAJ şi glicemia 5.3.1. Modulul de insulinoterapie bazal
preprandială de cină se vor măsura zilnic, până
bolus
la atingerea obiectivelor, apoi săptămânal. GPP
Se iniţiază în momentul diagnosticului DZ
se vor determina atunci când există discrepanţe
între HbA1c şi cele două glicemii determinate zil- tip 2, dacă valorile HbA1c >10% şi sunt prezente
nic (GAJ şi preprandiala de dinainte de cină). simptome specifice de hiperglicemie, de intensi-
● Determinarea HbA1c se va face la 2-3 tate crescută.
luni. În general, iniţierea tratamentului cu insu-
Evaluarea terapiei se va efectua periodic, la lină se face cu doza de 0,5-0,7 U/kg/24 de ore,
intervale de 2-3 luni, şi în cadrul evaluării anua- din care 50% este reprezentată de IB, iar restul
le. Vor fi analizate aspectele enunţate la module- de 50%, de IP, repartizată astfel: 30% dimineaţa,
Regim insulinic pentru persoanele Regim insulinic pentru persoanele

Valorile HbA1c (%)
netratate anterior tratate anterior
Bazal bolus ≥10 Bazal bolus ± TNI
9
Bazal (rar bazal-plus) ± TNI 8.5
Bazal (rar bazal-plus) ± TNI
8
7.5
TNI 7
Continuă TNI
6.5
TNI: terapia noninsulinică; cel mai frecvent se asociază metformin
Figura 5. Strategia iniţierii insulinoterapiei la persoanele cu DZ tip 2
20% la prânz şi 20% la cină. În calculul doze- durată scurtă de acţiune. Deşi eficient în redu-
lor pentru substituţia prandială, la iniţierea trata- cerea excursiilor GPP, acest tip de insulină are
mentului se va proceda aşa cum s-a arătat ante- o serie de dezavantaje (vezi subcapitolul 5.2.2).
rior. Algoritmul iniţial poate fi modificat ulterior, Analogii de insulină cu acţiune rapidă (aspart,
în funcţie de eficienţa lui: la fiecare pacient în lispro şi glulisine) realizează substituţia prandia-
parte (algoritme individualizate). În general, în lă ideală, oferind o serie de avantaje, comparativ
regimurile de insulinoterapie cu injecţii multiple, cu insulina umană cu durată scurtă de acţiune:
proporţia pe 24 de ore a dozelor de IP şi a celor debutul acţiunii se produce rapid, momentul de
de IB este egală sau 60%/40%. Abaterea semni- acţiune maximă este mai precoce, iar durata totală
ficativă de la această proporţie trebuie să atragă a acţiunii efective este mai scurtă.
atenţia asupra necesităţii revizuirii schemei de
insulinoterapie, sau asupra unor erori sistematice 5.3.2. Modulul de insulinoterapie bazal
ale pacienţilor în ajustarea dozelor. Modulul poate fi iniţiat încă de la diagnos-
Ca IP pot fi folosite: insuline cu durată scur- ticarea DZ tip 2, dacă HbA1c este cuprinsă în-
tă de acţiune sau analogi cu acţiune rapidă (lis- tre 8,5 şi 10%, în asociere cu metforminul (dacă
pro, insulina aspart), iar ca IB, insulinele inter- nu există contraindicaţii). Importanţa regimului
mediare (NPH) şi cele cu durată lungă de acţiune bazal rezultă şi din contribuţia relativă a GAJ şi
(glargin, detemir). a GPP la controlul glicemic. Astfel, dacă, la va-
Un progres considerabil a fost realizat prin lori ale HbA1c <8,5%, excursiile GPP joacă un
introducerea insulinei glargin, care, imediat după rol critic, atunci când dezechilibrul glicemic este
lansare (în anul 2000), a avut un succes extraor- accentuat (HbA1c ≥8,5%), contribuţia GAJ este
dinar în toate ţările unde a fost utilizată. Nume- cea mai importantă. În aceste condiţii, utilizarea
roase studii i-au confirmat valoarea şi beneficiile insulinoterapiei în regim bazal la pacienţi nou-
în realizarea controlului glicemic din DZ tip 2. diagnosticaţi, cu valori mari ale HbA1c, este o
Ulterior, a fost lansat şi al doilea analog cu durată opţiune logică.
lungă de acţiune, insulina detemir. Atât glargin, Un mare avantaj al regimului bazal constă
cât şi detemir s-au dovedit a fi superioare insu- în uşurinţa adaptării dozelor de insulină de către
linei NPH, datorită caracteristicilor lor farmaco- pacient, pe baza automonitorizării GAJ. Ajusta-
dinamice şi farmacocinetice, prin care realizează rea corespunzătoare determină reducerea GAJ
o serie de beneficii suplimentare, în ceea ce pri- şi, în consecinţă, a tuturor glicemiilor din timpul
veşte reducerea semnificativă a reacţiilor adver- zilei, ameliorând astfel semnificativ controlul
se (mai puţine hipoglicemii, creştere în greutate glicemic. În plus, este o etapă în care pacientul
mai mică, variabilitate intra- şi interindividuală se obişnuieşte cu administrarea insulinei, fiind
mai redusă), în condiţiile obţinerii unui control facilitată trecerea ulterioară la regimuri insuli-
glicemic similar. nice mai complicate (bazal-plus, bazal-bolus).
În ultimele decenii, cea mai utilizată pentru Eficienţa ajustării de către pacient a dozelor de
substituţia prandială a fost insulina umană cu IB, în special a analogilor cu acţiune prelungită,
a fost demonstrată de numeroase studii clinice a IB sau a IP. În acest fel, flexibilitatea dozajului
randomizate. şi a orarului meselor este limitată, existând un
Detalii privind iniţierea, titrarea şi menţine- risc crescut pentru hipoglicemii.
rea sunt redate în subcapitolul 5.2.1.
5.3.5. Selectarea modulului
5.3.3. Modulul de insulinoterapie bazal-plus În ceea ce priveşte modalitatea de iniţiere a
Este utilizat extrem de rar la iniţierea farma- insulinoterapiei, aceasta se poate realiza cu regi-
coterapiei în DZ tip 2 (a se vedea şi subcapitolul mul bazal, premixat cu una sau două administrări
5.2.1). zilnice, bazal-plus sau bazal-bolus. Alegerea
se va face ţinând cont de stilul de viaţă şi obi-
5.3.4. Modulul cu insuline premixate ceiurile alimentare, de motivarea şi abilităţile pa-
Deşi consensul ADA/EASD nu recomandă cientului (Tabelul 9), precum şi de siguranţa pe
iniţierea insulinoterapiei cu insuline premixate, care medicul o are în conducerea unui regim mai
am arătat anterior că există experţi care indică, complicat. Recomandările ADA/EASD suge-
totuşi, utilizarea acestui modul, la persoane cu rează ca, în perioada de iniţiere a insulinoterapiei,
DZ tip 2 nou-depistat şi cu HbA1c >8,5% (vezi şi să nu se utilizeze regimul de insulină premixată,
subcapitolul 5.2.4.). Rolul insulinelor premixa- deoarece proporţia fixă a celor două componente
te în iniţierea insulinoterapiei este controversat, îngreunează titrarea. Dacă iniţierea se face cu re-
deoarece, cum s-a mai spus, adaptarea este mai gimul bazal-plus sau bazal-bolus, este necesară
dificil de realizat, fiind imposibilă ajustarea doar efectuarea unei educaţii terapeutice, care să vize-
Tabelul 9. Iniţierea regimurilor insulinice în funcţie de caracteristicile pacientului
Insulina
Insulina
premixată
premixată Insulinoterapia
Insulinoterapia (1-2 administrări/zi)
Parametru (1-2 administrări/zi) bazal-plus sau
bazală Analog rapid/
Insulină umană bazal-bolus
insulină
rapidă/NPH
intermediară
HbA1c 7,5-10% >7,5% >7,5% >7,5%
Control adecvat al Ineficienţa terapiei
Ineficienţa terapiei orale
GPP prin terapia orale (doze maxime,
(doze maxime, contra-
orală contraindicaţii, cost/ Indiferent de
Profil glice- indicaţii, cost/eficienţă)
GAJ crescute cu eficienţă) profilul glicemic
mic Creşteri ale glicemiei în
minime excursii Creşteri ale glicemiei
timpul zilei, indiferent
glicemice în timpul în timpul zilei, indife-
de valoarea GAJ
zilei rent de valoarea GAJ
Mese regulate,
Mese izocalorice (egale
reduse cantitativ Indiferent de
Cină consistentă, în conţinut) sau prânz
Obiceiuri (mesele prea bogate orarul şi tipul
prânz redus cantitativ crescut cantitativ
alimentare determină hipergli- meselor
cemii postpran-
diale)
Rezistenţa faţă de Program flexi-

Program rigid, rezis- Program rigid, rezis-
injecţii multiple, ne- bil, motivaţia
Stil de viaţă tenţa faţă de injecţii tenţa faţă de injecţii
cesitatea continuării unui bun control
multiple multiple
medicaţiei orale glicemic
Monitorizare
frecventă (cel
GAJ şi înainte de cină GAJ şi înainte de cină
Monitorizare GAJ puţin înainte de
(la 2 administrări/zi) (la 2 administrări/zi)
mese şi seara la
culcare)
ze calcularea carbohidraţilor şi ajustarea dozelor ● În cele din urmă, după aproximativ

de insulină în funcţie de valorile glicemice la au- 4-5 ani sau chiar mai mult se instituie insulino-
tomonitorizare, de ingestia de carbohidraţi şi de terapia în regim bazal, evident asociată la terapia
efortul fizic efectuat. orală (strategia „add-on”).
● Prin introducerea terapiei incretinice
5.4. Insulinoterapia în continuarea tera- (orală sau injectabilă), instituirea insulinotera-
piei noninsulinice piei se face chiar mai târziu.
Această circumstanţă clinică este cea mai ● De la regimul bazal se trece la regimul
frecvent întâlnită în farmacoterapia DZ tip 2. bazal-plus şi, ulterior, la regimul bazal-bolus, în
Este, totodată, cea mai provocatoare, atât pentru funcţie de nivelul HbA1c.
diabetolog, cât şi pentru pacient. Tot aici se întâl- ● Cauza acestei întârzieri o reprezintă un
nesc şi numeroase controverse. concept greşit: trecerea la o altă treaptă se face
după eşecul treptelor anterioare, la care se adaugă
Pentru a înţelege locul insulinoterapiei
inerţia clinică a medicului şi rezistenţa pacientu-
în continuarea farmacoterapiei DZ tip 2, în
lui faţă de iniţierea insulinoterapiei. Consecinţa
Figura 6 este prezentată strategia în trepte, conform
este menţinerea persoanei, pentru o perioadă de
unei sinteze a recomandărilor internaţionale.
minimum cinci ani, la valori crescute ale HbA1c,
Strategia tradiţională sau „în trepte”, care,
adică hiperglicemie cronică şi risc crescut pentru
trebuie să spunem de la început, este depăşită şi complicaţii micro- şi macrovasculare.
eronată, recomandă iniţierea terapiei DZ tip 2 cu Strategia modernă, orientată spre pacient,
optimizarea stilului de viaţă şi cu: operează cu conceptul „tratez spre ţintă” (treat to
● Monoterapie orală cu metformin, sulfonil- target), care se bazează pe adaptarea terapiei la
ureice sau tiazolidindione. pacient, ceea ce permite iniţierea insulinoterapiei
● Dacă nu se obţine HbA1c <7%, se trece mult mai rapid:
la terapie orală combinată şi, eventual, la tripla ● La debutul clinic, chiar dacă valorile
terapie orală. HbA1c sunt <10%.
5 ani: HbA1c
Farmacoterapia în trepte Insulinoterapia tradi ional
10 ani: HbA1c
InerĠia clinică
BP BB
DZ tip 2 nou-diagnosticat
IT Bazal ±TO
2-3 ani
TOC: 2x/3x
2 ani
1 an
MTO: 1x 2-3 luni
OSV 2-3 luni
2-3 luni
Abordarea orientată
spre pacient
Ini ierea precoce a Asocierea precoce a
insulinoterapiei insulinoterapiei
Legendă: MTO – monoterapia orală; TOC – terapia orală combinată; OSV – optimizarea stilului de viaţă; TO
– terapia orală; IT – insulinoterapia; BP – bazal-plus; BB – bazal-bolus
Figura 6. Farmacoterapia în trepte la pacienţii cu DZ tip 2
Prioritate bazală Intensificare prandială IT intensivă
Insulin bazal Insulin bazal Insulin bazal

Insulin bazal + + +
Insulin prandial 1x Insulin prandial 2x Insulin prandial 3x
Control glicemic bazal Control glicemic prandial Control glicemic bazal

+ prandial 3x
Hiperglicemiile maximale 1x sau 2x
REGIM BAZAL REGIM BAZAL PLUS REGIM BAZAL BOLUS
Figura 7. Principiile insulinoterapiei progresive

● Precoce, adică după câteva luni de la ini- rând, IP, care se scad cu aproximativ 2-3 U la
ţierea farmacoterapiei. interval de 2-3 zile, în funcţie de glicemia pre-
După iniţierea insulinoterapiei prin regim şi postprandială. Curbele rezultate din monitori-
bazal, trecerea spre regimul bazal-plus şi bazal- zarea continuă pot furniza indicatori importanţi
bolus se face la interval de 2-3 luni, dacă valo- asupra oportunităţii şi ritmului „regresiei”.
rile HbA1c o impun. Prin această strategie se re- Insulinoterapia temporară se referă la admi-
alizează, într-adevăr, insulinoterapia progresivă nistrarea insulinei pe perioade limitate de timp,
(Figura 7), care va conduce la obţinerea mult mai
în condiţiile hiperglicemiei importante, cauzate
rapidă a controlului glicemic (HbA1c <7%).
de boli intercurente, stres, sau spontan, ori în ca-
Ambele strategii se bazează pe insulinote-
zurile care contraindică temporar terapia orală
rapia progresivă, diferenţa dintre ele constând în
rapiditatea trecerii de la un regim la altul. Pre- (spitalizări, perioperator). Are ca scop anihilarea
zentăm în Figura 7 principiile insulinoterapiei glucotoxicităţii şi reglarea metabolică.
progresive. Modalităţile de realizare a insulinoterapiei
Aplicarea în practică a insulinoterapiei în aceste condiţii sunt:
progresive urmează indicaţiile ghidului algorit- ● Insulinoterapia subcutanată, suficientă în
mic ADA/EASD. Pe baza lui, prezentăm deta- obţinerea controlului glicemic, la majoritatea ca-
liile regimurilor bazal, bazal-plus, bazal bolus zurilor. Cel mai eficient regim este bazal-bolus.
(Figura 8). ● Infuzia intravenoasă de insulină, ce se
administrează în situaţii cu dezechilibre metabo-
5.5. Insulinoterapia progresivă, regresivă lice accentuate: cetoacidoza diabetică sau starea
şi temporară hiperosmolară, perioperator, în timpul tratamen-
În practică există două situaţii frecvent în- tului cu doze mari de glucocorticoizi etc.
tâlnite, când insulinoterapia devine regresivă. ● Tranziţia de la infuzia intravenoasă la
Prima are ca punct de plecare regimul bazal-bo-
administrarea subcutanată necesită adminis-
lus, care, prin reduceri succesive ale IP şi IB, de-
trarea subcutanată a primei doze de insulină cu
vine regim bazal-plus şi, în final, regim bazal. A
1-2 ore, pentru insulinele cu durată scurtă sau
doua porneşte de la regimul bazal plus, care, prin
titrare regresivă, devine regim bazal. analogi rapizi, ori cu 2-3 ore, pentru insuline in-
Ajustarea regresivă necesită automonitori- termediare sau analogi bazali, înainte de oprirea
zare de 4-5 ori/zi. Reducerile vizează, în primul administrării intravenoase.
MTO/TOC HbA1c <7% Continu MTO/TOC
7%
IT Bazală
GAJ zilnic/
Titrare
GAJ: 70-130 mg/dl
Se opre te titrarea Continu titrarea
HbA1c la 2-3
luni
<7% 7%
Continu IT GB: 70-130 mg/dl

bazal
Da
GPP >180 mg/dl Hiperglicemia PP maxim
(diminea a, prânz, seara)
Adaugă insulină prandială

(B+P1)
GPP <180 mg/dl Automonitorizare/titrare
HbA1c la
2-3 luni
< 7% 7%
Continu B+P1 Automonitorizare
Hiperglicemia PP maxim
Adaugă insulină prandială (B+P2)
GPP <180 mg/dl Automonitorizare/titrare
HbA1c
la 2-3 luni
<7% 7%
Continu B+P2 Automonitorizare
Hiperglicemia PP maxim Adaugă insulină prandială (BB)
Legendă: MTO – monoterapie orală; TOC – terapie orală combinată; GAJ – glicemia à jeun; GPP – glice-
mia postprandială; PP – postprandial; IT – insulinoterapie; B+P1 – bazal-plus 1; B+P2 – bazal-plus 2;
BB – bazal-bolus
Figura 8. Regimurile bazal, bazal-plus şi bazal-bolus aplicate
în continuarea farmacoterapiei la pacienţii cu DZ tip 2
5.6. Efectele secundare ale tratamentului ducerea semnificativă a riscului de evenimente

cu insulină cardiovasculare.
5.6.1. Creşterea în greutate Există însă o serie de strategii care s-au do-
Una din cele mai importante bariere în ini- vedit eficiente în limitarea câştigului ponderal
ţierea la timp a insulinoterapiei este creşterea în datorat iniţierii insulinoterapiei:
greutate, ţinând cont de faptul că majoritatea pa- ● Optimizarea stilului de viaţă prin:
cienţilor cu DZ tip 2 sunt, oricum, supraponderali − Reducerea aportului caloric cu
sau obezi. S-a constatat că, în primul an de tera- 200-400 kcal/zi;
pie cu insulină, pentru fiecare scădere a HbA1c − Renunţarea la gustări sau reducerea nu-
cu 1%, se produce o creştere în greutate cu circa mărului acestora;
2 kg, fapt ce demonstrează că magnitudinea ame- − Corectarea hipoglicemiilor cu alimente
liorării controlului glicemic este un predictor im- ce conţin glucoză;
portant al câştigului ponderal ulterior. − Flexibilitate în planificarea orarului
Principalele cauze ale creşterii în greutate la meselor;
iniţierea insulinoterapiei sunt: − Efectuarea exerciţiului fizic regulat şi
● Ameliorarea controlului glicemic şi redu- adaptarea dozei de insulină la efort.
cerea consecutivă a glicozuriei; ● Utilizarea analogilor de insulină cu dura-
● Creşterea aportului caloric, în scopul co- tă scurtă şi cu durată lungă de acţiune s-a dovedit
rectării sau prevenirii hipoglicemiilor; eficientă în reducerea frecvenţei episoadelor de
● Reducerea ratei metabolismului bazal, hipoglicemie care pot reprezenta o cauză indi-
datorită scăderii valorilor glicemice; rectă de creştere în greutate. De asemenea, există
evidenţe că analogii de insulină cu durată lungă
● Revenirea la greutatea anterioară produ-
de acţiune (glargin, detemir) determină o creşte-
cerii dezechilibrului glicemic;
re ponderală mai mică decât insulina NPH.
● Dozele prea mari de insulină, cu hipogli-
● Asocierea metforminului la insulină limi-
cemii uşoare şi creşterea apetitului, ceea ce poate
tează creşterea în greutate şi se asociază cu un
genera intrarea într-un cerc vicios.
control glicemic mai bun decât cel obţinut prin
Consecinţele creşterii în greutate, asociată
asocierea altor antihiperglicemiante orale cu
cu insulinoterapia, trebuie privite, însă, în con-
insulina.
textul riscului cardiovascular şi cardiometabolic
În concluzie, deşi creşterea în greutate este
global. Astfel: un efect advers comun al insulinoterapiei, ea nu
● Deşi obezitatea abdominală reprezintă se asociază cu creşterea riscului cardiovascular
componenta majoră a sindromului metabolic, şi poate fi evitată prin adoptarea unor strategii
fiind principalul determinant al insulinorezis- simple.
tenţei, există evidenţe care demonstrează faptul
că insulinoterapia intensivă nu doar că nu agra- 5.6.2. Hipoglicemiile reprezintă o altă com-
vează, dar chiar ameliorează insulinorezis- plicaţie majoră a insulinoterapiei. Hipoglice-
tenţa. mia iatrogenă este rezultatul a două mecanisme
● Studiul Kumamoto a demonstrat că valo- fiziopatologice:
rile tensiunii arteriale nu sunt influenţate negativ ● excesul de insulină endo- sau exogenă
de insulinoterapie la pacienţii cu DZ tip 2 trataţi datorat medicaţiei;
intensiv, comparativ cu cei trataţi convenţional, ● alterarea răspunsului fiziologic de apăra-
pe o perioadă de 6 ani. re a organismului la scăderea glicemiei.
● Nivelul trigliceridelor serice este redus Frecvenţa episoadelor de hipoglicemie este
semnificativ, după iniţierea insulinoterapiei. mai redusă în DZ tip 2, comparativ cu DZ tip 1.
● Trialurile clinice de mare anvergură Cu toate acestea, pe măsură ce durata DZ creşte
(UKPDS, Kumamoto, DIGAMI, DCCT/EDIC) şi deficitul β celular se accentuează, hipoglice-
au raportat faptul că, în pofida creşterii în greu- miile pot deveni o problemă importantă, ce poate
tate, insulinoterapia intensivă s-a asociat cu re- limita controlul glicemic.
Factorii de risc pentru hipoglicemie în DZ DZ tip 2, şi DCCT (Diabetes Control and Com-
tip 2 sunt: plications Trial), pentru pacienţii cu DZ tip 1.
● Vârsta înaintată;
● Durata DZ >10 ani; 5.8. Bariere şi greşeli
● Prezenţa comorbidităţilor; Trebuie să recunoaştem că realizarea „ţin-
● Insuficienţa renală; telor” terapeutice, stabilite de ghiduri, se obţin
● Utilizarea incorectă a medicaţiei antihi- cu mult mai rar decât ar dori atât medicii, cât şi
perglicemiante (doze, orar de administrare); pacienţii. Dar şi mai regretabilă este recunoaş-
● Consumul de alcool; terea limitelor insulinoterapiei actuale, cauzate
● Programul neregulat de mese, necorela- nu atât de insuline, cât de faptul că ele sunt in-
rea cu activitatea fizică; jectate subcutanat (deci în circulaţia sistemică)
● Utilizarea altor medicamente. şi nu în vena portă, pe de o parte, şi de insuli-
nosensibilitatea extrem de variată a ţesuturilor
Deşi preţul pentru obţinerea controlului gli-
fiecărui pacient (variabilitate interindividuală).
cemic implică prezenţa episoadelor de hipogli-
Dar, în afară de aceste două frâne, mai există şi
cemie, există o serie de strategii care pot limita
bariere subiective, legate de pacienţi, de medici
frecvenţa şi severitatea acestora:
şi de sistemul de sănătate (de exemplu, accesul
● Utilizarea analogilor de insulină în locul insuficient la automonitorizare, din cauza slabe-
insulinelor umane; lor resurse financiare alocate).
● Respectarea orarului de mese şi calcula-
rea corectă a dozelor de insulină; Tabelul 10. Barierele iniţierii insulinoterapiei
● Adaptarea ingestiei de hidraţi de carbon Din partea medicului
şi a dozei de insulină la efortul fizic; • Teama de complicaţii (hipoglicemii şi creş-
● Automonitorizarea şi interpretarea corec- tere în greutate)
tă a rezultatelor. • Creşterea necesarului de resurse (număr de
vizite, teste de laborator)
• Necunoaşterea beneficiilor insulinoterapiei
5.7. Eficienţă şi beneficii • Perceperea insulinoterapiei ca fiind ultima
Eficienţa insulinoterapiei corect aplicate, la resursă terapeutică
pacienţii cu DZ tip 2, se evaluează prin: • Complexitatea regimurilor insulinice
• Teama că insulina ar putea creşte riscul car-
● Suprimarea rapidă a simptomelor diovascular
hiperglicemiei; • Teama că, în cazul creşterii frecvenţei şi se-
● Obţinerea controlului glicemic în cel verităţii episoadelor de hipoglicemie, va trebui să
mult 8-10 luni, dar fără inducerea hipoglice- aloce mult mai mult timp pacientului respectiv
miilor şi/sau a creşterii ponderale; Din partea pacientului
● Controlul glicemic va fi evaluat con- • Percepţia că iniţierea insulinoterapiei sem-
form standardelor, prin GAJ, GPP, HbA1c şi lipsa nalizează agravarea bolii şi că se însoţeşte de apari-
ţia complicaţiilor severe (cecitate, amputaţii etc.)
variabilităţii glicemice. • Percepţia că iniţierea insulinoterapiei se da-
Beneficiile insulinoterapiei eficiente sunt: torează eşecului îngrijirii DZ
● Creşterea calităţii vieţii; • Teama de injecţii şi de faptul că nu va reuşi
● Contribuţia semnificativă la profilaxia să îşi administreze corect insulina
• Disconfortul cauzat de injecţiile multiple
complicaţiilor micro- şi macrovasculare. • Teama de hipoglicemii şi de creşterea în
Marile trialuri randomizate şi controlate, greutate
efectuate în ultimii 15 ani, au demonstrat indu- • Necunoaşterea beneficiilor insulinoterapiei
bitabil rolul controlului glicemic, în special în • Ideea că insulina nu este necesară, din
moment ce alte terapii au avut în trecut rezultate
prevenirea complicaţiilor microvasculare şi pro- bune
babil în profilaxia celor macrovasculare. Cele • Teama de reacţia familiei, prietenilor, cole-
mai importante trialuri sunt UKPDS (The United gilor de serviciu
Kingdom Prospective Diabetes Study), în cazul • Costul automonitorizării
Barierele insulinoterapiei la pacienţii cu DZ reducerea câştigului ponderal şi creşterea calită-

tip 2 se referă mai ales la iniţierea injecţiilor cu ţii vieţii;
insulină. ● Utilizarea unor dispozitive de adminis-
Deşi este evident că insulinoterapia trebuie trare a insulinei uşor de utilizat şi care reduc sen-
începută cât mai curând în cursul evoluţiei DZ zaţia de durere la injectare (penuri, dispozitive
tip 2, există o serie de factori ce limitează trece- preumplute);
rea de la terapia orală la insulinoterapie (Tabe- ● Educaţia terapeutică eficientă a pacientu-
lul 10). Reţinerile vin atât din partea medicului, lui, prin explicarea beneficiilor insulinoterapiei
cât şi din partea pacientului. În ultimii ani a fost precoce şi consilierea cu privire la percepţia ero-
definit un nou concept: rezistenţa psihologică la nată asupra insulinoterapiei (Tabelul 11).
insulină, ce vizează diferiţi factori psihologici Printre cele mai eficiente strategii, pe care
implicaţi în luarea deciziei unui tratament cronic
medicul le poate aplica în scopul învingerii re-
(insulinoterapia) şi în adaptarea pacientului la
zistenţei psihologice la insulină, se află:
modificarea de tratament. Din partea medicului,
● Analizarea propriilor convingeri referi-
principala barieră a iniţierii insulinoterapiei este
inerţia clinică. toare la insulinoterapie şi a mesajului pe care îl
O mare parte dintre aceste bariere pot fi de- transmite pacientului (optimist sau rezervat);
păşite prin: ● Discutarea necesităţii terapiei cu insuli-
● Utilizarea unor regimuri de insulinotera- nă, cât mai curând după diagnosticarea DZ tip 2
pie simple şi a unor algoritme uşoare şi eficiente (ideal, chiar la depistare);
de titrare a dozelor; ● Chestionarea pacientului în ceea ce pri-
● Folosirea analogilor de insulină, ceea ce veşte cunoştinţele sale despre insulinoterapie şi
permite reducerea episoadelor de hipoglicemie, modul în care acestea au fost dobândite;
Tabelul 11. Posibile tehnici de consiliere a pacientului în legătură cu barierele iniţierii insulinoterapiei
Problema Tehnica de consiliere
Teama de injecţii Acele ultrafine sunt practic nedureroase
Penurile simplifică mult administrarea insulinei
Teama de complicaţii (orbire, Insulina ajută la obţinerea unui bun control glicemic, în consecinţă, la
amputaţii) evitarea apariţiei acestor complicaţii
Teama de hipoglicemii Frecvenţa hipoglicemiilor severe este <2,5%

Analogii de insulină cu acţiune prelungită se asociază cu o incidenţă
redusă a hipoglicemiilor
Respectarea algoritmului de titrare şi a indicaţiilor de tratament reduce
riscul de hipoglicemie
Creşterea în greutate Asocierea metforminului reduce creşterea ponderală

Analogii cu acţiune prelungită se asociază cu o creştere mai mică în
greutate
Dieta şi exerciţiul fizic trebuie continuate
Eficienţa insulinoterapiei Insulina este foarte eficientă, hipoglicemiile uşoare sunt semn de con-
trol glicemic bun
Eşecul personal DZ tip 2 este o boală progresivă, deficitul insulinosecretor se agravea-

ză în timp
Cu cât este mai mare durata DZ, cu atât mai probabilă este nevoia de
insulină exogenă
Complexitatea regimului Regimul insulinic se poate adapta necesităţilor pacientului

terapeutic Analogii cu acţiune prelungită se pot administra la culcare şi nu au im-
pact asupra activităţilor zilnice
● Dacă în familia/anturajul pacientului Greşelile ce apar în timpul tratamentului cu

mai există persoane cu DZ, se va discuta des- insulină sunt numeroase, afectând atât eficienţa,
pre percepţia acestora referitor la tratamentul cu cât şi beneficiile. Cele mai importante greşeli
insulină; sunt prezentate în Tabelele 13 şi 14.
● Pacientul va fi întrebat care este cea mai Din experienţa noastră, am desprins zece
mare problemă pe care o întâmpină în iniţierea greşeli care se fac în insulinoterapie, în regimuri-
insulinoterapiei; le bazal, bazal-plus şi bazal-bolus. Aceste greşeli
● Pacientul trebuie împiedicat să asocieze pot fi evitate prin combaterea inerţiei clinice şi
iniţierea terapiei cu insulină cu un anumit con- printr-o educaţie terapeutică eficientă.
text moral, de eşec personal, care să îl determine
să se autoblameze; 5.9. Controverse privind insulinoterapia
● Atitudinea empatică (simpatie, din DZ tip 2
înţelegere); Având în vedere că insulinoterapia este cea
● Dezvoltarea, împreună cu pacientul, a mai complexă terapie din patologia umană, este
unui plan coerent de iniţiere a insulinoterapiei, firesc să existe controverse. Vom prezenta o sin-
de adaptare a dozelor. teză a lor.
O altă cauză majoră a insuccesului în farma-
coterapia DZ tip 2 este inerţia clinică, definită ca 5.9.1. Momentul iniţierii insulinoterapiei
„insuficienţa acţiunii, în condiţiile recunoaşterii Iniţierea insulinoterapiei în DZ tip 2 poate fi:
problemei”. Din păcate, inerţia clinică este o si- ● Precoce („early”): în momentul diagnos-
tuaţie frecventă, cu impact negativ important în ticului sau cât mai aproape de acesta, dar mai
realizarea controlului glicemic. Astfel, există o puţin de 1 an;
mare discrepanţă între recomandările ghidurilor ● Rapidă: în primii 2-5 ani de la diagnostic;
internaţionale şi rezultatele obţinute în practică, ● Clasică: la peste 5 ani de la diagnostic;
date din studiul NHANES (National Health and ● Întârziată: la mai mult de 10 ani de la
Examination Survey, 2001-2002) demonstrând diagnostic.
că, dintre persoanele cu DZ tip 2, 50,2% nu Dezbaterea vizează cu deosebire precocita-
au atins obiectivul pentru HbA1c, media HbA1c tea iniţierii.
fiind 7,6%. Inerţia clinică este exclusiv apanajul
medicului şi al sistemelor de sănătate, nefiind in- 5.9.2. Regimurile de insulinoterapie
fluenţată de complianţa şi de aderenţa pacientu- Discuţiile în termeni de „pro” şi „contra”,
lui la tratamentul recomandat. referitoare la regimurile bazal, bazal-plus şi ba-
Au fost sugerate trei strategii simple pen- zal-bolus versus preparate premixate, sunt nu-
tru învingerea inerţiei clinice, în scopul obţinerii meroase. S-au acumulat destule studii şi eviden-
controlului glicemic optim sau rezonabil, la un ţe, în ambele sensuri. Importantă este obţinerea
număr cât mai mare de pacienţi (Tabelul 12). controlului glicemic multiplu, în timp util şi fără
Tabelul 12. Strategii pentru depăşirea inerţiei clinice hipoglicemii şi/sau creştere ponderală.
1. Stabilirea obiectivului (în ceea ce priveşte
HbA1c), care impune modificarea terapiei şi discu- 5.9.3. Controlul glicemic multiplu
tarea lui, cu pacientul: Termenul se referă la stabilirea şi realizarea
• HbA1c <7,0% obiectivelor glicemice multiple, adică „tetrada
• HbA1c <6,5% glicemică”:
2. Stabilirea timpului în care se urmăreşte atinge-
● GAJ;
rea obiectivului HbA1c
3. Afişarea progreselor realizate în reducerea ● GPP;
HbA1c ● HbA1c;
• Sublinierea rezultatelor HbA1c în car- ● Variabilitatea glicemică.
netul pacientului Este clar că toate obiectivele sunt importan-
• Avertizarea pacientului în legătură cu
te. Disputele vizează prioritatea lor, în special
obiectivul propus
controlul bazal versus cel prandial.
Tabelul 13. Greşeli în insulinoterapia cu preparate premixate

Greşeli în insulinoterapie Consecinţe
1. Iniţierea insulinoterapiei cu preparate premixate Ghidul ADA/EASD nu recomandă utilizarea pre-
2. Intensificarea insulinoterapiei cu preparate preparatelor premixate în aceste circumstanţe clinice,
mixate nici nu le contraindică
3. Menţinerea preparatelor premixate în caz de:
a. Variabilitate glicemică persistentă Agravarea oscilaţiilor glicemice şi a hipoglice-
miilor
b. Hipoglicemii care nu pot fi corectate prin titra- Pericol de hiperinsulinizare
rea recomandată Creştere ponderală
Tabelul 14. Zece greşeli ce pot însoţi insulinoterapia

Greşeli în insulinoterapie Consecinţe
1. Obiective nerealiste (HbA1c <6,5%) la persoane cu
complicaţii cronice şi speranţă de viaţă redusă
2. Regimuri de insulinoterapie nerealiste: bazal-bolus Control glicemic întârziat/nerealizat

şi bazal-plus, la persoane neinstruite şi cu aderenţă
redusă
3. Iniţierea insulinoterapiei Hiperinsulinizare, hipoglicemii, variabilitate

• Întârziată în cazul regimului bazal glicemică, plus ponderal
• Incorectă în cazul regimului bazal-bolus:
dozele de IP > dozele de IB
4. Titrare Persistenţa hiperglicemiei

• Insuficientă în regimul bazal Hiperinsulinizare, hipoglicemii, variabilitate
• Încorectă în regimul bazal-plus glicemică, plus ponderal
(dozele de IP >dozele de IB)
• Lentă, în regimul bazal-plus, prin întârzierea intro-
ducerii celei de a doua prize de IP
5. Automonitorizare glicemică incorectă şi inter- Întârzierea introducerii regimului bazal-plus şi o

pretare eronată a rezultatelor în regimul bazal, când eventuală creştere nejustificată a dozelor de IB
persistă HbA1c >7%, dar apar hipoglicemiile, care nu
sunt identificate
6. Intensificare întârziată sau lentă a insulinoterapiei Persistenţa hiperglicemiei cronice (HbA1c >7%)
7. Menţinerea dozelor mari de insulină în regimul ba- Hiperinsulinizare, hipoglicemii urmate de hiper-
zal-bolus, chiar dacă HbA1c <7%, glicemiile nocturne glicemii, variabilitate glicemică, plus ponderal
şi diurne sunt controlate, sau chiar apar hipoglicemii
8. Nerespectarea priorităţii obiectivelor glicemice: Ineficienţa sau întârzierea controlului glicemic

• GAJ este prioritară („fix fasting first”)
• Corectarea hipoglicemiilor
• Controlul hiperglicemiei postprandiale
9. Insulinoterapia regresivă neaplicată sau aplicată Hiperinsulinizare, hipoglicemii urmate de hiper-

greşit (prea rapid sau prea lent), din cauza automoni- glicemii, variabilitate glicemică, plus ponderal
torizării incorecte sau insuficiente
10. Necorelarea regimului insulinic cu: Ineficienţa controlului glicemic

• Alimentaţia
• Obiceiurile alimentare
• Profesia, activitatea fizică
• Acceptarea injecţiilor multiple
• Posibilitatea automonitorizării şi autocontrolului
5.9.4. Asocierea monoterapiei demonstrat prevenirea complicaţiilor cronice

noninsulinice microvasculare şi, într-o mai mică măsură, a ce-
Asocierea terapiei insulinice cu cea nonin- lor macrovasculare. Studiile au comparat terapia
sulinică este des folosită în practică. Se identifică hipoglicemiantă intensivă versus terapia hipogli-
următoarele asocieri: cemiantă convenţională, cu sau fără terapie orală
● Metformin + orice regim de asociată (cele mai cunoscute studii fiind DCCT,
insulinoterapie; în DZ tip 1, şi UKPDS, în DZ tip 2). O dezba-
● Sulfonilureice şi glinide + insulinoterapie tere interesantă vizează posibila asociere între
în regimul bazal (dar nu în regimul bazal-plus hipoglicemiile care apar ca efect secundar al in-
sau bazal-bolus); sulinoterapiei intensive şi riscul cardiovascular
● Tiazolidindione + orice regim de insu- (pentru detalii a se analiza studiul ACCORD).
linoterapie, dar recomandări oficiale nu sunt Există şi o certitudine: hiperinsulinismul cronic,
consemnate; datorat hiperinsulinizării, este proaterogen.
● Inhibitori DPP-IV + orice regim de insu- Referitor la asocierea insulinoterapiei cu
linoterapie, aşa cum rezultă din studii, dar nu şi riscul pentru cancer, datele sunt extrem de nu-
din recomandările oficiale; meroase şi contradictorii. Se ştie că:
● Analogii de GLP-1 s-au asociat cu insuli- ● DZ este asociat cu un risc crescut pentru
noterapia doar în studii; se aşteaptă recomandă- cancer (însă nu se ştie exact cum).
rile oficiale. ● Terapia cu insulină şi cu glibenclamid
Evident, cea mai frecventă asociere este cea este asociată cu un risc crescut pentru cancer,
cu metforminul. În cazul în care acesta este con- comparativ cu terapia ce apelează la metformin,
traindicat sau nu este tolerat, încep dezbaterile care reduce acest risc.
referitoare la oportunitatea utilizării celorlalte ● Deşi se discută foarte mult despre mito-
clase ale medicaţiei noninsulinice. genitatea insulinelor, iar gândul că nu se ştie ce
va aduce viitorul mai îndepărtat perturbă liniştea
5.9.5. Aspecte economice diabetologilor, astăzi un lucru este cert, şi anu-
Acestea sunt mereu aduse în discuţie, în spe- me: nu se poate afirma că există vreo insulină
cial în cazul analogilor de insulină şi al asocierii asociată cu un risc crescut de cancer.
lor cu monoterapia noninsulinică. Dezbaterile
vizează aspectul cost/beneficiu. Studiile de far- În interpretarea relaţiei insulinoterapie – risc
maeconomie se referă la costuri şi la politica sa- de cancer, trebuie să avem în vedere imensul
nitară, aspecte importante şi pentru ţara noastră. beneficiu pe care insulinoterapia îl aduce per-
soanelor cu DZ.
5.9.6. Calitatea vieţii
Orice tratament injectabil perturbă calita-
tea vieţii. În cazul insulinoterapiei, este clar că 6. Concluzii
analogii de insulină administraţi, prin noile ge-
neraţii de penuri, oferă avantaje indiscutabile, ce ● După opinia noastră, insulina este cea
cresc calitatea vieţii. Este trist că acestea nu sunt mai complexă formă de tratament din patologia
luate în considerare de către cei ce judecă, cinic, umană.
numai prin prisma factorului economic. Dezba- ● „Învăţarea” insulinoterapiei durează toată
terile referitoare la această temă depăşesc cadrul viaţa; când, după ani de practică, ai impresia că o
medicinii adevărate. stăpâneşti, îi descoperi noi aspecte şi capcane.
● Primii o sută de pacienţi insulinotrataţi
5.9.7. Riscul cardiovascular şi riscul de trebuie consideraţi „cazuri clinice”, observaţi şi
cancer studiaţi ca atare.
Rolul insulinei în reducerea riscului cardio- ● Greşelile în insulinoterapie sunt aproape
vascular se explică prin efectele sale pleiotro- fireşti, important este să le identificăm, să le des-
pe. Numeroase trialuri clinice randomizate au cifrăm cauzele şi apoi să învăţăm din ele.
● Faţă de inerţia clinică – toleranţă zero. 9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year
● Marele Nicolae Paulescu a contribuit de- follow-up of intensive glucose control in type 2
cisiv la descoperirea insulinei, iar noi, diabetolo- diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
gii, trebuie să aplicăm corect insulinoterapia. 10. Lasserson DS, Glasziou P, Perera R, Holman RR,
Farmer AJ. Optimal insulin regimens in type 2
diabetes mellitus: systematic review and meta-
analyses. Diabetologia 2009; 52: 1990-2000.
Bibliografie selectivă 11. Mazze RG, Strock E, Simonson G, Bergenstal R.
Staged Diabetes Management: A Systematic Ap-
1. Bergenstal RM. Effective Insulin Therapy. In: proach: John Wiley & Sons 2004.
De Fronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P, 12. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al from
editori. International Textbook of Diabetes Mel- the Diabetes Control and Complications Trial/
litus. 3rd ed: John Wiley & Sons, Inc.; 2004, 995- Epidemiology of Diabetes Interventions and
1015. Complications Study Research Group. Intensive
2. Bolli G. Insulin Treatment and its Complications. diabetes treatment and cardiovascular disease in
In: Pickup JC, Williams G, editori. Textbook of patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;
Diabetes. 3rd ed: Blackwell Science Ltd; 2003, 353: 2643-2653.
43.1-43.20. 13. Qayyum R, Bolen S, N Maruthur, et al. Systema-
3. Del Prato S, LaSalle J, Matthaei S, Bailey CJ. tic Review: Comparative Effectiveness and Safety
Tailoring treatment to the individual in type 2 dia- of Premixed Insulin Analogues in Type 2 Diabe-
betes practical guidance from the „Global Part- tes. Ann Intern Med 2008; 149: 549-559.
nership for Effective Diabetes Management”. Int 14. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. In-
J Clin Practice 2010; 64: 295-304. tensive Glycemic Control and the Prevention
4. Hâncu N, Niţă C, Roman G. Farmacoterapia of Cardiovascular Events: Implications of the
controlului glicemic în diabetul zaharat tip 2. In: ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials.
Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, editori. Farma- Diabetes Care 2009 January 2009; 32: 187-192.
coterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Edi- 15. Skyler JS. Insulin Treatment. In: Lebovitz HE,
tura Echinox; 2008, 208-321. editor. Therapy for Diabetes Mellitus and Related
5. Hâncu N. Controlul glicemic în diabetul zaharat Disorders. 5th ed: American Diabetes Associa-
tip 2. In: Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, editori. tion, Inc; 2009, 273-289.
Tratat de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice. Edi- 16. Vereşiu IA, Hâncu N, Roman G. Insulina şi trata-
tura Echinox; 2010 (în curs de apariţie). mentul cu insulină. Cluj-Napoca: Editura Echi-
6. Hâncu N. Nutriţia, bolile metabolice şi can- nox; 2004.
cerul. In: Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, edi- 17. Vereşiu IA. Controlul glicemic în Diabetul zaha-
tori. Tratat de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice. rat tip 1. In: Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, edi-
Editura Echinox; 2010 (în curs de apariţie). tori. Tratat de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice.
7. Heinemann L. Insulin Pharmacology. In: Pickup Editura Echinox; 2010 (în curs de apariţie).
JC, Williams G, editori. Textbook of Diabetes. 18. Vereşiu IA. Insulina şi analogii de insulină. In:
3rd ed: Blackwell Science Ltd; 2003. p. 42.1- Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, editori. Farma-
42.15. coterapia Diabetului Zaharat, a II-a ed. Cluj Na-
8. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al; 4-T poca: Editura Echinox; 2008, 28-61.
Study Group. Three-year efficacy of complex in- 19. Vereşiu IA. Insulinoterapia. In: Hâncu N, Roman
sulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med G, Vereşiu IA, editori. Tratat de Diabet, Nutriţie,
2009; 361: 1736-1747. Boli Metabolice. Editura Echinox; 2010 (în curs
de apariţie).
Infuzia subcutanată continuă de insulină:
pompa de insulină, pancreasul artificial
Gabriela Roman, Gabriela Ghimpeţeanu
1. Pompa de insulină
1.1. Aspecte tehnice şi principii de funcţionare
1.2. Avantajele terapiei cu pompă de insulină
1.3. Dezavantajele şi riscurile terapiei cu pompă de insulină
1.4. Indicaţiile terapiei cu pompă de insulină
1.4. Contraindicaţiile terapiei cu pompă de insulină
1.6. Iniţierea terapiei cu pompă de insulină
1.7. Managementul situaţiilor acute
2. Pancreasul artificial
1. Pompa de insulină lor ce beneficiază de această metodă este doar de

câteva sute.
1.1. Aspecte tehnice şi principii de Eficienţa utilizării pompelor de insulină a
funcţionare fost demonstrată începând cu DCCT (Diabetes
Infuzia subcutanată continuă de insulină, Control and Complications Trial), în care 42%
prin pompa de insulină, s-a impus în ultimii dintre pacienţi au urmat acest tip de terapie (în
ani, ca o metodă modernă, sigură şi eficientă de ultimul an de studiu), ceea ce a dus la o reducere
tratament, ce imită secreţia fiziologică de insu- suplimentară a HbA1c cu 0,2-0,4%, comparativ
lină, mai bine decât orice altă modalitate de ad- cu MDI, concomitent cu creşterea calităţii vieţii.
ministrare a acestui hormon, ceea ce face să fie Adesea, însă, pompele de insulină sunt ero-
indicată, în special, în diabetul zaharat (DZ) tip nat percepute, ca fiind capabile să substituie cu
1. Insulinoterapia intensivă prin infuzie subcu- exactitate rolul pancreasului, pacienţii conside-
tanată continuă de insulină (CSII – Continuous rând, de multe ori, că, o dată cu instalarea unui
Subcutaneous Insulin Infusion), ca alternativă asemenea aparat, nu mai este necesară implica-
la insulinoterapia prin injecţii multiple zilnice rea lor activă în controlul bolii.
(MDI – Multiple Daily Injections), şi integrarea, Pe măsura dezvoltării tehnologiei, pompele
în acest tip de terapie, a monitorizării continue portabile de insulină au dobândit dimensiuni tot
a glicemiei (CGM – Continuous Glucose Mo- mai mici, asemănătoare unui pager, cu greutate
nitoring) au realizat un pas important către dez- de 100 de grame. Pompele de insulină disponi-
voltarea sistemelor de administrare a insulinei în bile momentan în România sunt Minimed 508,
ansă (sau buclă) închisă, adică spre pancreasul Paradigm 712, 722 şi Veo, produse de Medtro-
artificial. nic, şi AccuChek Spirit, produsă de Roche. Toa-
Experienţa a peste 30 de ani de insulinote- te modelele dispun de o componentă electronică,
rapie, prin pompă de insulină, la nivel mondial, de comandă, şi de una mecanică, ce efectuează
face ca aceasta să aparţină unei îngrijiri de rutină propulsarea continuă a insulinei în sistem. Pe
a persoanelor cu DZ tip 1, atent selectate (folosi- durata a 24 de ore, pompa administrează insu-
rea ei şi în DZ tip 2 este în creştere). În România, lină, în mod continuu şi automat, în cantităţi
utilizarea pompelor de insulină pentru tratamen- mici, programate pentru fiecare oră, ce asigură
tul persoanelor cu DZ tip 1 a fost introdusă în necesarul bazal de insulină, numit rată bazală.
anul 2002 (Cluj-Napoca), dar numărul persoane- Rata bazală se programează în funcţie de nece-
300 • Gabriela Roman, Gabriela Ghimpeţeanu
sarul individual, cu posibilitatea ajustării, când sunt astfel proiectate, încât să fie posibilă deco-
necesarul de insulină se modifică (boli intercu- nectarea temporară a pompei de la sistemul de
rente, menstruaţie, sarcină, creştere etc.). Există inserţie, făcând, astfel, posibile diverse activităţi
posibilitatea stabilirii mai multor profiluri de rată (îmbrăcat, baie, înot, sporturi de contact etc.).
bazală (în funcţie de tipul pompei), a programă- Rezervoarele de insulină sunt, în general, de 300 U
rii unor rate bazale temporare (ca procent din (există şi modele pentru copii mici, de 176 U),
rata bazală stabilită) sau a întreruperii tempora- sunt detaşabile, de unică folosinţă, cu încărcare
re a injectării insulinei, prin oprirea pompei. În manuală a insulinei, dar există anumite modele
cadrul ratei bazale, modificările necesarului orar în care se poate introduce, direct, un cartuş de
de insulină se pot face cu diviziuni de 0,025 U, la insulină. Pentru pompa de insulină se utilizează
Paradigm Veo, cu 0,05 U, la modelele Medtronic numai insuline cu acţiune scurtă sau analogi de
Paradigm 712 şi 722, sau cu 0,1 U, la AccuChek insulină cu acţiune rapidă. Pentru eficienţa ma-
Spirit. Necesarul insulinic prandial, sau cel adec- ximă a pompei de insulină, cei din urmă sunt de
vat pentru corectarea valorilor glicemice mari preferat, deoarece facilitează controlul glicemic
sunt acoperite prin administrarea de doze adiţio- postprandial şi permit calculul corespunzător
nale de insulină, din pompă, denumite bolusuri, hidraţilor de carbon consumaţi. Pompele de in-
permiţând livrarea unor cantităţi cu o precizie de sulină moderne au multiple sisteme de siguran-
0,1 U. Bolusul poate fi injectat în ritm rapid (stan- ţă şi de alarmă, care avertizează asupra oricărei
dard), prelungit (square, extended) sau combinat disfuncţionalităţi sau întreruperi în administrarea
(multiwave, dual wave), în funcţie de conţinutul insulinei. Modelele Medtronic Paradigm 722 şi
mesei. Alegerea unui anumit tip de bolus se face
Veo au încorporate sisteme de monitorizare glice-
în funcţie de compoziţia meselor şi de absorbţia
mică continuă, în timp real, ce permit reprezenta-
nutrienţilor. Administrarea bolusului poate fi co-
rea grafică, pe ecranul pompei, a profilului glice-
mandată, prin acţionarea butoanelor pompei, sau
mic, a valorii glicemiei, a tendinţelor de creştere
prin utilizarea unei telecomenzi speciale (la cele
sau de scădere, însoţite de alarme, în condiţiile
de tip Medtronic), şi poate fi însoţită şi de semnal
depăşirii limitelor glicemice de hipo- şi hipergli-
sonor sau vibraţii. Pompele Medtronic Paradigm
cemie (prestabilite). Paradigm Veo este singura
712, 722 şi Veo au posibilitatea injectării bolu-
pompă din lume echipată cu un mecanism de
sului Wizard, care calculează automat cantitatea
oprire automată a administrării insulinei, în caz
de insulină necesară pentru o anumită cantitate
de hidraţi de carbon consumaţi, sau pentru a co- de hipoglicemie (LGS – Low Glucose Suspend),
recta o valoare mare a glicemiei, ţinând cont de fiind extrem de utilă persoanelor cu hipoglicemii
cantitatea de insulină activă existentă în corp, neanunţate (hypoglycemia unawareness).
de la bolusurile anterioare, de sensibilitatea la La modelele mai noi, există sisteme spe-
insulină, de cantitatea de hidraţi de carbon con- ciale pentru descărcare pe computer a informa-
sumată şi de ţintele glicemice, pre- şi postpran- ţiilor despre pompă şi/sau senzor: profil glice-
diale. Astfel, frecvenţa hipoglicemiilor prin su- mic şi insulinic, raportul necesarului insulinic
pradozare este mult redusă. Utilizarea bolusului bazal/prandial, rigurozitatea schimbării catete-
Wizard permite şi un control glicemic postpran- relor, istoricul alarmelor, iar la cele echipate cu
dial eficient, cu mai puţine corecţii postprandiale sisteme CGM, reprezentarea grafică a valorilor
sau administrări suplimentare de carbohidraţi. glicemice, înregistrate pe perioada monitorizării.
Pompa de insulină este ataşată de corpul Pompele de insulină echipate cu sistem de moni-
utilizatorului (zona de elecţie fiind abdomenul), torizare continuă a glucozei permit o optimizare
printr-un cateter ce se montează subcutanat şi suplimentară a controlului glicemic, comparativ
se schimbă la interval de trei zile, sau chiar mai cu pompele externe clasice, dar fără prelungirea
des, la gravide. Cateterele sunt de diferite dimen- perioadelor de hipoglicemie.
siuni şi sisteme de inserţie, oferind astfel posi- Durata de viaţă a unei pompe este de pa-
bilitatea adaptării în funcţie de caracteristicile şi tru ani, pentru majoritatea modelelor, după care
preferinţele persoanei. De asemenea, cateterele aceasta necesită înlocuire.
Infuzia subcutanată continuă de insulină: pompa de insulină, pancreasul artificial • 301
1.2. Avantajele terapiei cu pompă ● nivelul HbA1c la iniţiere;

de insulină ● selectarea corectă a pacienţilor, astfel în-
1.2.1. Avantaje metabolice generale cât beneficiul să fie maxim;
● farmacocinetică superioară a insulinei, ● complexitatea programului de educaţie
administrată în perfuzie continuă; terapeutică;
● absorbţie constantă şi continuă a insuli- ● programul de monitorizare;
nei, ceea ce asigură un grad mare de reproduc- ● aderenţa la automonitorizare glicemică
tibilitate zilnică în disponibilitatea insulinei, cu frecventă etc.
variaţii glicemice reduse. Variabilitatea în ab- Atunci când pompa de insulină se compară
sorbţia insulinei este minimă, de sub 2,8%, com- cu regimul de insulinoterapie cu injecţii multi-
parativ cu insulina cu acţiune prelungită admi- ple, bazat pe insuline umane (regular şi NPH),
nistrată prin injecţii, unde aceasta poate ajunge beneficiile asupra controlului glicemic sunt evi-
la 10-50% din doza totală. Variaţiile în absorbţia dente, pe când, în cazul comparaţiei cu analogii
insulinei injectate şi farmacocinetica acesteia pot de insulină, concluziile nu sunt unitare. Un prim
fi responsabile de fluctuaţiile zilnice în valorile studiu, ce a comparat rezultatele terapiei cu in-
glicemice, în proporţie de 50-60%; sulină lispro, injectată prin pompă, şi al regimu-
● posibilitatea adaptării insulinemiei în lui bazal-bolus, cu lispro şi insulină glargin, nu
funcţie de necesarul bazal (de exemplu, noaptea a evidenţiat diferenţe semnificative, din punctul
între orele 2 şi 5, dimineaţa, sau ori de câte ori de vedere al valorii HbA1c (7% versus 7,2%), al
este nevoie); frecvenţei hipoglicemiilor, al variabilităţii glice-
● simularea superioară a funcţiei β-celulare; mice şi al satisfacţiei personale. În ceea ce pri-
● reducerea riscului de hipoglicemii şi a veşte variabilitatea glicemică, studiile efectuate
variaţiilor glicemice, dat fiind faptul că depozite- cu ajutorul sistemelor de monitorizare continuă a
le subcutane de insulină sunt minime; glucozei, au arătat că terapia cu pompa de insuli-
● posibilitatea contracarării fenomenelor nă reduce fluctuaţiile glicemice doar în condiţiile
„dawn” şi „dusk”; în care se ameliorează controlul glicemic (HbA1c
● posibilitatea reducerii necesarului de ≤7,5%), pe când la valori mari ale HbA1c (>9%),
insulină/24 de ore şi a administrării unor doze efectul benefic asupra variabilităţii glicemice nu
mici, la pacienţii cu necesar redus (copii, insufi- mai este prezent.
cienţă renală); Cele mai bune şi durabile rezultate ale pom-
● aderenţă crescută la corectarea hiper- pei de insulină se obţin în următoarele situaţii:
glicemiilor, prin administrarea suplimentară a ● iniţierea insulinoterapiei în primul an
insulinei; după diagnosticul DZ;
● ameliorarea controlului glicemic, în sen- ● valori ale HbA1c, la iniţiere, ≤7,5%;
sul obţinerii şi menţinerii unor glicemii apropiate ● vârstă mai tânără;
de normal, cu excursii glicemice minime şi frec- ● automonitorizare glicemică frecventă.
venţă mai redusă a hipoglicemiilor. În ultimii ani, utilizarea pe scară tot mai lar-
gă a pompelor de insulină cu sistem încorporat
1.2.2. Pompa de insulină şi controlul de monitorizare continuă a glucozei în timp real
glicemic a permis o ameliorare semnificativă a controlului
La cei mai mulţi pacienţi cu DZ tip 1, terapia glicemic, din toate punctele de vedere. Un studiu
prin pompa de insulină se asociază cu îmbunătă- cu o durată de un an, ce a inclus 443 de pacienţi
ţirea controlului glicemic (comparativ cu terapia cu DZ tip 1, copii şi adulţi, a demonstrat că te-
cu injecţii multiple). O serie de factori determină rapia cu pompa de insulină, ce posedă acest sis-
rezultate variate: tem, a redus HbA1c cu 0,6%, la adulţi, iar la copii,
● tipul de insulină; cu 0,4%. În grupul de adulţi, 34% dintre cei cu
● calitatea pompei; pompă de insulină au atins şi au menţinut, pe o
● vârsta persoanei; perioadă de un an, valori <7% ale HbA1c (compa-
● durata DZ; rativ cu 12%, în grupul tratat cu insulină în regim
bazal-bolus), pe când la copii, procentele au fost − insuficienta acoperire a fenomenelor

de 13%, respectiv de 5%. Creşterea în greutate a „dawn” şi „dusk”;
fost similară, iar frecvenţa hipoglicemiilor seve- − surplus de insulină bazală, în cursul nop-
re a fost mai mică în grupul celor cu pompă de ţii, cu risc crescut de hipoglicemii;
insulină, chiar şi la valori ale HbA1c <7%. − fluctuaţii glicemice;
Se consideră că o contribuţie importantă la − absorbţie subcutanată a insulinei variabi-
ameliorarea controlului glicemic în cazul pom- lă intraindividual;
pelor de insulină cu senzor de glucoză incorpo- − flexibilitate posibilă doar în anumite
rat, este tocmai reducerea frecvenţei şi severităţii condiţii;
hipoglicemiilor − reducerea în timp a aderenţei, din cauza
În concluzie, o analiză sistematică a date- numărului mare de injecţii necesar;
lor din literatură, cuprinse în principalele baze ● Reducerea numărului de injecţii, cu toate
de date medicale (MEDLINE, EMBASE, The că este necesară schimbarea cateterului la fiecare
Cochrane Library, Science Citation Index şi trei zile, sau chiar mai des, uneori;
site-ul Asociaţiei Americane de Diabet), a arătat ● Îmbunătăţirea controlului glicemic şi re-
că, în DZ tip 1, atât la copii, cât şi la adulţi, există ducerea variabilităţii glicemice;
certe beneficii ale insulinoterapiei cu pompa de ● Reducerea riscului de hipoglicemii prin
insulină, constând în reducerea: HbA1c, frecven- reglarea exactă a necesarului insulinic;
ţei hipoglicemiilor, variabilităţii glicemice, feno- ● Ameliorarea simptomatologiei, la pacien-
menului dawn şi a dozelor de insulină, la care se ţii cu complicaţii cronice (gastropareză, polineu-
adaugă ameliorarea calităţii vieţii. La pacienţii ropatie), prin reducerea variabilităţii glicemice;
cu DZ tip 2, în comparaţie cu regimurile bazate ● Creşterea flexibilităţii dietei;
pe analogi de insulină, nu există dovezi suficien- ● Managementul mai facil al perioadelor
te care să ateste superioritatea terapiei cu pompa de efort fizic, prin oprirea pompei sau prin utili-
de insulină. zarea unei rate bazale temporare (RBT) mai re-
Utilizarea pompei de insulină în cursul duse procentual;
sarcinii nu s-a dovedit că aduce beneficii supli- ● Reducerea dozelor totale de insulină, cu
mentare semnificative asupra controlului glice- aproximativ 14%;
mic sau dezvoltării fătului. Uşurinţa cu care se ● Facilitarea managementului greutăţii cor-
obţine controlul glicemic, frecvenţa mai mică a porale, prin reducerea frecvenţei hipoglicemiilor,
hipoglicemiilor şi controlul glicemic mai bun, care trebuie corectate prin consum alimentar;
postpartum, susţin, însă, indicaţia de pompă de ● Redobândirea încrederii în sine şi creşte-
insulină în timpul sarcinii, beneficii suplimentare rea calităţii vieţii.
obţinându-se dacă acest tip de terapie se iniţiază
înainte de concepţie. 1.3. Dezavantajele şi riscurile terapiei cu
pompă de insulină
1.2.3. Avantajele privind calitatea vieţii ● Necesitatea purtării continue a pompei,
● Insulinoterapia prin pompă reprezintă exceptând scurte perioade de activitate fizică,
o modalitate cvasifiziologică de administrare a înot, baie etc.;
insulinei. Deşi aceasta se administrează tot sub- ● Implicarea activă a utilizatorului în pro-
cutanat, utilizarea analogilor de insulină cu ac- gramarea şi managementul pompei, nefiind po-
ţiune rapidă şi posibilitatea ajustărilor fine orare sibilă reglarea automată a dozelor necesare de
ale dozelor asigură o insulinizare bazală optimă. insulină;
Există situaţii când insulinoterapia cu injecţii ● Necesitatea automonitorizării frecvente
multiple de analogi de insulină bazală şi rapidă – minimum patru teste pe zi;
nu poate induce un echilibru glicemic satisfăcă- ● Perceperea pompei de insulină ca pe un
tor în DZ tip 1, în ciuda automonitorizării şi au- corp străin;
toajustării dozelor. În acest caz, limitele terapiei ● Impactul psihologic negativ al prezenţei
pot fi reprezentate de: permanente a pompei, ca dovadă a bolii, ceea ce
uneori poate afecta relaţiile sociale sau intime 1.4.2. Indicaţii pe termen scurt
ale utilizatorilor; ● Situaţii acute:
● Posibilitatea decompensării glicemice ra- − în secţiile de diabet: pentru cetoacidoze
pide, în cazul funcţionării deficitare a pompei; moderate, infecţii acute, alimentaţie enterală;
● Mai rar, infecţii la locul inserţiei ● Indicaţii tranzitorii:
cateterului; − forme dureroase, severe de poli-
● Costul ridicat. neuropatie;
− infecţii cronice, ulceraţii ale membrelor
1.4. Indicaţiile terapiei cu pompă de inferioare;
insulină − sarcină sau planificarea unei sarcini:
1.4.1. Indicaţii pe termen lung la persoane cu DZ tip 1, DZ tip 2 sau diabet
● Hipoglicemii recurente sau severe, ce
gestaţional;
afectează calitatea vieţii;
− restabilirea tranzitorie a primei faze a se-
● Hipoglicemii neanunţate;
creţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2, cu
● Necesar de insulină variabil:
„remisiunea” necesităţii insulinoterapiei.
− de cauze endogene: fenomen „dawn”;
− de cauze exogene: munca în schimburi,
călătorii frecvente; 1.5. Contraindicaţiile terapiei cu pompă
● Fluctuaţii şi labilitate glicemică; DZ inde insulină
stabil („brittle”); 1.5.1. Contraindicaţii absolute
● Recurenţa episoadelor de cetoacidoză; ● Afecţiuni psihice severe: depresie severă
● Eşecul terapiei cu injecţii multiple de insu- recurentă, tentative de suicid, tulburări severe de
lină, însoţite de automonitorizare şi autocontrol, comportament alimentar;
în atingerea ţintelor glicemice (HbA1c >7-8,5%); ● Retinopatie diabetică proliferativă sau
● Complicaţii microvasculare (gastropa- rapid progresivă;
reză) şi/sau factori de risc pentru complicaţii ● Negarea bolii;
macrovasculare; ● Absenţa educaţiei medicale;
● Necesar redus de insulină (<20 U/zi), în ● Scafandri de profesie;
special la copiii mici; ● Expunerea la câmpuri electromagnetice
● Alergie la insulină: pompa de insulină de înaltă tensiune, ce pot duce la eliberarea de
reprezintă „standardul de aur” în aceste cazuri, insulină în exces.
inducând desensibilizarea;
● Diabet lipoatrofic sau arii de lipoatrofie; 1.5.2. Contraindicaţii relative
● Necesitatea asigurării unui stil de viaţă ● Complianţă terapeutică redusă, inclusiv
flexibil; nerespectarea vizitelor la medicul diabetolog;
● Scăderea calităţii vieţii, din cauza injec- ● Refuzul sau incapacitatea de a calcula
ţiilor multiple.
dozele necesare pentru bolusurile prandiale, sau
Indicaţiile privind tratamentul pe termen
de a se automonitoriza de patru ori pe zi;
lung cu pompă de insulină se adresează în spe-
● Lipsa motivaţiei şi acceptării terapiei;
cial persoanelor cu DZ tip 1, unele ghiduri ne-
● Igiena precară la locul de inserţie a cate-
recomandând acest tip de tratament celor cu DZ
tip 2. Infuzia subcutanată continuă de insulină terului, infecţia cu stafilococ;
poate fi, însă, utilă în ultimul caz, pentru cei cu ● Insuficienţă renală terminală, cu risc cres-
necesar de insulină foarte mare sau cu insulino- cut de acidoză;
rezistenţă marcată, datorită unei absorbţii mai ● Handicapuri fizice, inclusiv cecitatea, ce
predictibile a insulinei, posibilităţii utilizării unei nu permit manipularea corectă a pompei;
concentraţii diferite a insulinei (insulină umană ● Munca sau viaţa în condiţii extreme: me-
U 500, în locul analogilor U 100), şi administră- dii foarte reci sau foarte calde, ce pot duce la in-
rii unor doze mai mari. activarea insulinei din pompă.
Condiţiile obligatorii pe care trebuie să le pie, fiind astfel posibile o supraveghere şi o mo-
îndeplinească un pacient pentru iniţierea infuziei nitorizare mai atente, cu efectuarea unor ajustări
subcutanate continue de insulină sunt: mult mai exacte.
● Să aibă o indicaţie corectă pentru acest Anterior instalării terapiei cu pompa de in-
tip de terapie; sulină, ultima doză de insulină cu acţiune bazală
● Experienţă anterioară cu insulinoterapia se reduce cu 50%, sau se omite în unele cazuri;
intensivă cu injecţii multiple; prizele de analog prandial se administrează cu
● Disponibilitatea pentru iniţierea insulino- două ore anterior iniţierii, sau se reduc cu 50%,
terapiei cu pompa de insulină; când această perioadă este mai scurtă. Se setează
● Motivaţia de atingere a obiectivelor tera- pompa de insulină (dată, oră, doze maxime ad-
peutice şi dorinţa de a reuşi; ministrate), se stabileşte şi se programează rata
● Aşteptări realiste privind tratamentul cu bazală, se calculează factorul de corecţie şi de
pompa de insulină (este de subliniat că pompa de sensibilitate. Se încarcă rezervorul pompei cu
insulină nu „vindecă” DZ şi nu asigură în perma- analogul rapid de insulină, se realizează umple-
nenţă glicemii în limite normale); rea setului de perfuzie cu insulină, se verifică cir-
● Complianţă la tratament; cuitul pentru a evita prezenţa aerului din sistem,
● Abilităţi tehnice şi intelectuale de mânu- se inseră subcutanat cateterul, cu ajutorul unui
ire a pompei; dispozitiv special, automat, numit serter (modele
● Disponibilitatea de automonitorizare, de diferite, în funcţie de firma producătoare şi de
cel puţin patru ori pe zi; tipul de cateter), apoi se conectează setul de per-
● Aptitudini de calcul al carbohidraţilor şi fuzie la cateter şi se porneşte pompa. Se indică
supravegherea respectării dietei recomandate,
de ajustare a bolusurilor, în funcţie de cantitatea
limitarea eforturilor fizice în perioada de ajus-
de glucide şi de sensibilitatea la insulină;
tare a dozelor şi automonitorizare glicemică de
● Colaborarea strânsă cu echipa de îngri-
cel puţin opt ori pe zi – preprandial, la două ore
jire şi implicarea familiei pacientului (în cazul
postprandial, la culcare, şi la ora 3:00, sau chiar
copiilor), în toate etapele.
mai des, şi, în mod ideal, pot fi utilizate siste-
mele de monitorizare continuă a glucozei. Rata
1.6. Iniţierea terapiei cu pompă de
bazală va fi ajustată prin creştere sau scădere cu
insulină 0,1 U/oră, în funcţie de glicemii. Ajustarea ratei
Echipa specializată în îngrijirea persoanelor bazale va necesita omiterea pe rând a uneia din
ce urmează terapie cu pompă de insulină (for- mesele principale, cu monitorizare orară, sau din
mată din medic diabetolog, asistentă, dieteti- două în două ore, a valorilor glicemice, într-un
cian, psiholog) trebuie să elaboreze programe de interval de şase ore, urmând ca modificările să
educaţie structurată, vizând dieta, stilul de via- se realizeze acolo unde diferenţele dintre valorile
ţă, efortul fizic, hipoglicemiile, managementul măsurate sunt mai mari de 30 mg/dl. Se verifică
„zilelor dificile” (sick days), dar şi elemente ce cunoştinţele şi abilităţile de utilizare a pompei
ţin de managementul specific al pompei (afişajul de insulină şi se asigură contactul permanent cu
şi meniul pompei, setările şi comenzile de bază, echipa specializată, în primele şapte zile, care
alarmele, anexele). sunt considerate „critice”.
Este de preferat ca iniţierea insulinoterapiei Stabilirea ratei bazale – se realizează ante-
cu pompa de insulină să fie precedată de şedin- rior montării pompei. Se pot utiliza mai multe
ţe de educaţie specifice acestui nou tip de trata- metode:
ment, în condiţii ideale fiind utile, iniţial, monta- ● Pornind de la doza totală anterioară de
rea şi purtarea pompei încărcate cu ser fiziologic, insulină pe 24 de ore (TDD – Total Daily Dose),
pentru a evalua nivelul de însuşire a noilor in- prin scăderea a 20-30%, se obţine doza totală de
formaţii şi aplicabilitatea cunoştinţelor. Astfel, insulină ajustată pentru pompă (ATD – Adjusted
iniţierea se poate realiza cu succes şi în condiţii Total Dose). Pornind de la ATD, rata bazală poa-
de ambulator. Totuşi, în majoritatea cazurilor se te fi calculată astfel:
preferă spitalizarea candidaţilor la această tera- − pentru adulţi: 50% din ATD;
− copii şi adulţii atletici sau care consumă 1.7. Managementul situaţiilor acute
cantităţi mari de carbohidraţi: 40% din ATD; 1.7.1. Hipoglicemiile
− adolescenţii la pubertate şi adulţi cu in- Cauzele de hipoglicemie specifice pompei
sulinorezistenţă: 60% din ATD. Prin divizarea de insulină sunt reprezentate de administrarea
necesarului de insulină bazală pe 24 de ore, se unor bolusuri prea mari (la mese sau sub formă
obţine rata bazală orară. Se poate utiliza, din de corecţii, într-un interval scurt, sub 2 ore), ad-
start, o rată bazală orară egală, pentru întreaga zi, ministrarea bolusului în lipsa alimentaţiei, sau
cu ajustare ulterioară, în funcţie de profilul glice- rată bazală sau rată bazală temporară prea mari.
mic; sau există posibilitatea adaptării din start, În aceste cazuri, atitudinea este următoarea:
prin stabilirea unei rate bazale orare mărite, în- ● Oprirea pompei de insulină pentru
tre orele 3:00 şi 10:00, la persoanele cu fenomen 30-60 de minute;
„dawn”, şi/sau între orele 16:00 şi 20:00, la cele ● Corectarea hipoglicemiei, cu hidraţi de
cu fenomen „dusk”; carbon rapid absorbabili;
● În funcţie de greutatea corporală, prin în- ● Administrarea, de către familie, a gluca-
mulţirea cu 0,275 U/kg, rezultă rata bazală, care gonului, în caz de hipoglicemii severe;
se divide pe 24 de ore pentru determinarea ratei ● Ajustarea ratei bazale sau rată bazală
bazale orare; temporară mai mică, în cursul efortului fizic.
● În funcţie de scalele pentru rata bazală,
elaborate de companiile producătoare, care iau
1.7.2. Hiperglicemiile şi cetoacidoza
în considerare greutatea pacientului, grupa de
Când valoarea glicemiei este peste 250 mg/dl,
vârstă şi tipul de insulină utilizat (insulină rapidă
la două determinări succesive, la interval de mi-
umană sau analogi), dar, practic, de multe ori, ne-
nimum două ore, există posibilitatea apariţiei ce-
cesarul este supraevaluat, prin această metodă.
toacidozei diabetice.
Calculul bolusurilor pentru carbohidraţi şi Cauzele de hiperglicemie la pacienţii trataţi
corecţii ale hiperglicemiei cu pompe de insulină pot fi următoarele:
În general, 1 U de insulină „acoperă” 8-20 g ● Pompă oprită pentru mai mult de două
hidraţi de carbon, pentru majoritatea adolescen- ore fără administrarea de insulină rapidă;
ţilor şi adulţilor. Bolusul pentru carbohidraţi se ● Boli intercurente virale, infecţii (infecţie
determină în funcţie de raportul insulină/carbo- urinară, pneumonie), stres;
hidraţi, ce poate să difere în cursul zilei. Aces- ● Subestimarea cantităţii de carbohidraţi şi
ta se determină prin regula de „500”, respectiv bolus prea mic;
500/doza totală de insulină, rezultând cantitatea ● Dezinserţia cateterului;
de carbohidraţi ce poate fi acoperită de 1 U de ● Ocluzia cateterului, sau a setului de
insulină. Este esenţială determinarea riguroasă a perfuzie;
cantităţii de hidraţi de carbon la fiecare masă şi ● Rata bazală prea mică, bolus prea mic
gustare. sau neadministrat;
Pentru corecţii, se determină factorul de ● Insulină expirată;
sensibilitate la insulină, care reprezintă valoarea ● Cartuş gol, baterii descărcate;
cu care 1 U de insulină scade glicemia şi poate ● Ceasul pompei incorect setat;
fi calculat prin regula de 1800 (sau 2000, după ● Bule de aer în setul de perfuzie, prime-ul
unii autori), pentru analogi, şi de 1500, pentru setului de perfuzie insuficient;
insuline umane, respectiv 1800/doza totală de ● Scurgerea insulinei, la nivelul locului de
insulină. Bolusul de corecţie (factorul de corec- inserţie a cateterului sau al tubulaturii;
ţie) reprezintă doza de insulină necesară pentru ● Sânge în setul de perfuzie;
corectarea hiperglicemiei şi se determină astfel: ● Inserţia cateterului în noduli, cicatrici;
(glicemia actuală – glicemia ţintă)/factorul de ● Roşeaţă, iritaţie, infecţie la locul de in-
sensibilitate. Factorul de corecţie se poate adău- serţie a cateterului.
ga la bolusul prandial, când există hiperglicemie Din cauza absenţei depozitelor subcutanate
preprandială. de insulină, orice obstacol în administrarea in-
sulinei poate duce rapid la cetoacidoză. Cu toa- tea de vindecare a DZ, dar va ameliora calitatea
te acestea, studiile nu au evidenţiat o frecvenţă vieţii pacienţilor. Datorită utilizării şi testării mai
semnificativ crescută a cetoacidozelor, la pacien- frecvente a sistemelor de administrare a insulinei
ţii cu pompe de insulină, comparativ cu cei trataţi şi de monitorizare continuă a glucozei, cu inser-
prin injecţii multiple. Prevenirea cetoacidozelor, ţie subcutanată, este foarte probabil ca modelul
la purtătorii de pompe de insulină, este posibi- de pancreas artificial extern, cu circuit închis
lă, printr-o educaţie terapeutică riguroasă şi prin subcutan – subcutan, să fie primul ce va fi dispo-
automonitorizare. nibil pentru persoanele cu DZ tip 1. Se testează
Managementul hiperglicemiei presupune şi fezabilitatea sistemelor închise implantabile,
determinarea şi eliminarea cauzei, administrarea cu monitorizare glicemică continuă (intravenos)
unui bolus de corecţie şi verificarea glicemiei şi şi cu administrarea insulinei intravenos sau in-
cetonuriei, la două ore după acesta. Dacă hiper- traperitoneal. Administrarea intraperitoneală
glicemia se agravează, se trece la administrarea elimină întârzierea în debutul acţiunii insulinei,
subcutanată de insulină rapidă, cu seringa sau cu prezentă la administrarea subcutanată, reduce in-
un dispozitiv de tip pen, şi se schimbă setul de sulinemia periferică, cu răspuns rapid, în caz de
perfuzie, cateterul şi locul de administrare, dacă hiperglicemie sau aport alimentar, şi diminuă ris-
au fost identificate probleme la aceste niveluri. cul de hipoglicemie. Acest sistem, însă, necesită
Utilizată corect, terapia cu pompe externe de implantare printr-o intervenţie chirurgicală.
insulină este eficientă, sigură şi conferă avantaje „Unitatea centrală”, sau „creierul” pancrea-
anumitor categorii, precum copiii, adolescenţii şi sului artificial, este reprezentată de algoritmul de
gravidele. Infuzia subcutanată continuă de insu-
control, ce va funcţiona în condiţii de siguran-
lină, prin pompă, nu implică doar purtarea unui
ţă în situaţii variabile, şi având capacitatea de a
dispozitiv extern, ci necesită contact permanent
contracara perturbările determinate de mese, ast-
cu o echipă multidisciplinară, educaţie terapeuti-
fel încât să prevină hiperglicemia şi hipoglice-
că şi urmărire continuă.
mia postprandiale. Progresele tehnologice ce au
dus la apariţia pompelor inteligente cu sisteme
2. Pancreasul artificial
încorporate de monitorizare continuă a glicemiei
au deschis drumul către realizarea pancreasului
Insulinoterapia în circuit închis are la bază
dezvoltarea unui sistem artificial similar celu- artificial, dar sunt necesare simulări extensive şi
lei β – pancreasul artificial –, ce cuprinde trei validare, anterioare oricărei evaluări clinice, pre-
elemente: un sistem de administrare continuă a cum şi algoritme pentru predicţia hipoglicemii-
insulinei, un sistem de monitorizare glicemică lor şi metode inovatoare de identificare automată
continuă şi un sistem de control capabil să inter- a evenimentelor zilnice, precum mesele.
preteze valorile şi/sau variaţiile glicemice şi să Se estimează că paşii intermediari către rea-
ajusteze dozele de insulină injectate, cu ajutorul lizarea unui pancreas artificial automat vor fi
unui algoritm, în funcţie de valorile glicemice în însoţiţi de elaborarea unor aplicaţii noi: pompe
timp real. cu suspendarea administrării de insulină în caz
Studiile preliminare ale prototipurilor de de hipoglicemii (Paradigm Veo – existent deja
sisteme închise pentru furnizarea insulinei au în România); algoritme pentru predicţia hipogli-
demonstrat o eficienţă clară, dar există încă ris- cemiilor; control glicemic nocturn automat; con-
cul ca inexactitatea determinărilor glicemice de trolul perioadei de normoglicemie, cu reducerea
către senzor să ducă la citirea unor valori mai timpului petrecut în afara ţintelor; un pancreas
mari decât în realitate, fiind, astfel, posibilă su- artificial hibrid, ce va necesita confirmarea me-
pradozarea insulinei şi inducerea de hipoglice- selor sau a altor evenimente.
mii severe. Există încă un lung drum până la elabora-
Dezvoltarea unui pancreas artificial a inte- rea unui model funcţional de pancreas artificial,
resat, deopotrivă, medici, ingineri şi oameni de fiind necesară depăşirea provocărilor ştiinţifice
ştiinţă. Un astfel de sistem nu va avea capacita- şi tehnice de elaborare a sistemelor de reglare.
Bibliografie selectivă artificial pancreas: a roadmap to better diabetes

outcomes. Diabetes Technol Ther 2009; 11 (Sup-
1. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et pl 1): S113-S119.
al. Effectiveness of Sensor-Augmented Insulin- 10. Kumareswaran K, Evans ML, Hovorka R. Arti-
Pump Therapy in Type 1 Diabetes. NEJM 2010; ficial pancreas: an emerging approach to treat
363: 311-320. Type 1 diabetes. Expert Rev Med Devices 2009;
2. Bolli G, Kerr D, Thomas R, et al. Comparison of 6: 401-410.
a Multiple Daily Insulin Injection Regimen (Ba- 11. Lepore G, Corsi A, Dodesini AR, et al. Conti-
sal Once-Daily Glargine Plus Mealtime Lispro) nuous Subcutaneous Insulin Infusion Is Better
and Continuous Subcutaneous Insulin Infusion Than Multiple Daily Insulin Injections in Redu-
(Lispro) in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2009; cing Glucose Variability Only in Type 1 Diabe-
32: 1170-1176. tes With Good Metabolic Control. Diabetes Care
3. Bruttomesso D, Costa S, Baritussio A. Conti- 2010; 33: 6: e81.
nuous subcutaneous insulin infusion (CSII) 12. Nishida K, Shimoda S, Ichinose K, et al. What
30 years later: still the best option for insu- is artificial endocrine pancreas? Mechanism and
lin therapy. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: history. World J Gastroenterol 2009; 15: 4105-
99-111. 4110.
4. Cohen O, Körner A, Chlup R, et al. Improved 13. Pickup JC, Hammond P. NICE guidance on con-
Glycemic Control through Continuous Glucose tinuous subcutaneous insulin infusion 2008: re-
Sensor-Augmented Insulin Pump Therapy: Pro- view of the technology appraisal guidance. Dia-
spective Results from a Community and Academic bet Med 2009; 26: 1-4.
Practice Patient Registry. J Diabetes Sci Technol 14. Pickup JC, Sutton AJ. Severe hypoglycaemia and
2009; 3: 804-811. glycaemic control in Type 1 diabetes: meta-ana-
5. Cummins E, Royle P, Snaith A, et al. Clinical lysis of multiple daily insulin injections compared
effectiveness and cost-effectiveness of continuous with continuous subcutaneous insulin infusion.
subcutaneous insulin infusion for diabetes: sys- Diabet Med 2008; 25: 765-774.
tematic review and economic evaluation. Health 15. Pinhas-Hamiel O, Tzadok M, Hirsh G. The im-
Technology Assessment 2010; 14: 1. pact of baseline hemoglobin A1c levels prior to
6. Fatourechi MM, Kudva YC, Murad MH, et al. initiation of pump therapy on long-term meta-
Clinical review: Hypoglycemia with intensive bolic control. Diabetes Technol Ther 2010; 12:
insulin therapy: a systematic review and meta- 567-573.
analyses of randomized trials of continuous sub- 16. Roman G. Pompele de insulină. In: Hâncu N, Ro-
cutaneous insulin infusion versus multiple daily man G., Vereşiu IA (eds). Farmacoterapia diabe-
injections. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: tului zaharat, Ediţia II-a, Editura Echinox, Cluj-
729-740. Napoca, 2008.
7. Hanaire H, Lassmann-Vague V, Jeandidier N, et 17. Shalitin S, Gil M, Nimri R, et al. Predictors of
al. Treatment of diabetes mellitus using an exter- glycaemic control in patients with Type 1 diabe-
nal insulin pump: the state of the art. Diabetes tes commencing continuous subcutaneous insu-
Metab 2008; 34: 401-423. lin infusion therapy. Diabet Med 2010; 27: 339-
8. Jeitler K, Horvath K, Berghold A, et al. Conti- 347.
nuous subcutaneous insulin infusion versus mul- 18. Wollitzer AD, Zisser H, Jovanovic L. Insulin
tiple daily insulin injections in patients with dia- pumps and their use in pregnancy. Diabetes
betes mellitus: systematic review and meta-ana- Technol Ther 2010; 12 (Suppl. 1): S33-S36.
lysis. Diabetologia 2008; 51: 941-951.
9. Kowalski AJ. Can we really close the loop and
how soon? Accelerating the availability of an
Metforminul
Viorel Şerban, Alina Popa
1. Introducere
2. Farmacocinetica
3. Mecanismul acţiunii antihiperglicemiante
4. Eficienţa terapeutică
5. Alte efecte ale metforminului
6. Practica tratamentului cu metformin
6.1. Preparate utilizate în România
6.2. Strategia terapiei cu metformin
7. Efecte adverse şi contraindicaţii
7.1. Efecte adverse
7.2. Contraindicaţii
1. Introducere prima sa utilizare pentru scăderea glicemiei, a

trecut mai mult de o jumătate de veac. Metfor-
Rezultatele UKPDS referitoare la eficienţa minul (Figura 1) a fost folosit, pentru întâia dată,
antihiperglicemiantă a metforminului şi la efec- pentru scăderea glicemiei, la pacienţii cu DZ,
tul său de reducere a prevalenţei complicaţiilor de către Sterne (Paris, 1957), cel ce l-a denumit
macrovasculare ale diabetului zaharat (DZ) au Glucophage.
condus la recomandarea Federaţiei Internaţiona- La sfârşitul deceniului şapte, în tratamentul
le de Diabet (IDF) ca el să constituie prima linie DZ se utilizau toate cele trei clase de biguanide:
terapeutică de natură farmacologică (după opti- feniletilbiguanide (fenformin), dimetilbiguanide
mizarea stilului de viaţă). La cei mai mulţi (peste (metformin) şi butilbiguanide (buformin). În anii
80%) dintre pacienţii cu DZ tip 2, optimizarea ’80, metforminul a rămas singur, după retragerea
stilului de viaţă nu reuşeşte să determine obţine- de pe piaţă a fenforminului (din cauza acidozei
rea şi menţinerea obiectivelor glicemice „ţintă”, lactice) şi a buforminului (în majoritatea ţărilor).
din cauza eşecului în ceea ce priveşte scăderea în În SUA, metforminul a fost scos, la un moment
greutate şi/sau a evoluţiei progresive a bolii. dat, şi reintrodus în terapie, în anul 1995.
Algoritmul de tratament propus de Ameri- În prezent, metforminul este cel mai folosit
can Diabetes Association (ADA) şi the European antidiabetic oral din lume.
Association for the Study of Diabetes (EASD),
în 2006, diferă de cele anterioare prin faptul că 2. Farmacocinetica
stipulează necesitatea iniţierii tratamentului cu
metformin concomitent cu optimizarea stilului Metforminul se absoarbe lent şi incomplet
de viaţă, imediat după diagnostic, dacă nu există din intestinul subţire, având o biodisponibilitate
contraindicaţii, datorită efectului său de reducere de 50-60%, dintr-o doză de 500 mg, administra-
a glicemiei, siguranţei în administrare, efectului tă pe nemâncate. Absorbţia maximă are loc la
neutru asupra greutăţii corporale, lipsei hipogli- 1,5-2 ore de la ingerare, este completă la 6 ore,
cemiilor şi costului modest. fiind influenţată de doză (scade prin creşterea
Astăzi, se poate afirma, fără rezerve, că met- dozei), de ingestia de alimente şi de unele me-
forminul este vedeta terapiei antidiabetice ora- dicamente (acarboză, de exemplu). Alimentaţia
le, lucru surprinzător, având în vedere că, de la întârzie absorbţia cu 35-40 de minute, dimi-
310 • Viorel Şerban, Alina Popa
găsesc în ficat şi rinichi, prin urină eliminându-se

90% din doză, în decurs de 12 ore; datorită aces-
tui fapt, la persoanele cu funcţie renală norma-
lă, metforminul nu se acumulează, chiar la doze
foarte mari, însă prezenţa insuficienţei renale,
chiar moderate, impune prudenţă.
Figura 1. Formula chimică a metforminului 3. Mecanismul acţiunii

nuând concentraţia maximă. Metforminul nu se antihiperglicemiante
leagă de proteinele plasmatice şi are un T½ de
1,5-4,9 ore; la dozele uzuale, concentraţia plas- Efectul antihiperglicemiant al metforminu-
matică de echilibru se produce după 24-48 de lui se realizează prin acţiune predominant he-
ore; totuşi, efectul de scădere a glicemiei atinge patică şi, mai puţin, musculară (muşchi striat)
apogeul după 1-2 săptămâni de la iniţierea tera- (Figura 2). Pentru realizarea acestei acţiuni este
piei. Studiile doză-răspuns asupra acţiunii anti- necesară prezenţa insulinei în organism.
hiperglicemiante a metforminului indică un efect ● În ficat, metforminul induce scăderea
maxim la o doză de 2000 mg/24 de ore. Distribu- producţiei hepatice de glucoză (prin reducerea
ţia sa este uniformă, fiind regăsit în majoritatea gluconeogenezei şi, în mai mică măsură, a gli-
ţesuturilor, unde realizează o concentraţie simi- cogenolizei). Pacienţii cu DZ tip 2 au o rată a
lară cu cea plasmatică; cele mai mari cantităţi se gluconeogenezei hepatice de trei ori mai mare
Figura 2. Mecanismul de acţiune a metforminului la nivel hepatic şi muscular (după Kirpichnikov)

Metforminul • 311
decât persoanele nediabetice, iar metforminul o Prin combaterea glucotoxicităţii şi a lipoto-

diminuă cu o treime. Acest medicament stimu- xicităţii, acest medicament are ca efect prezerva-
lează AMPK (protein kinaza activată de AMP), rea funcţiei celulei β şi restaurarea secreţiei de
enzimă ce creşte expresia unui factor de tran- insulină, cu reducerea glicemiei, dar fără creşte-
scripţie intracelulară (SHP = small heterodimer rea insulinemiei, ceea ce face ca riscul de hipo-
partner), care, la rândul lui, inhibă expresia gene- glicemie să fie minim.
lor fosfoenolpiruvat-carboxikinazei (PEPCK) şi La aceste acţiuni se adaugă creşterea utiliză-
glucozo-6-fosfatazei, răspunzătoare de gluconeo- rii glucozei de către celulele intestinale, precum
geneza hepatică. Mecanismul prin care bigua- şi scăderea absorbţiei sale.
nidele stimulează activitatea AMPK pare să fie
mărirea cantităţii de AMP citosolic. 4. Eficienţa terapeutică
● La nivelul muşchilor scheletici metfor-
minul sporeşte captarea glucozei, mediată de Tratamentul cu metformin este standar-
insulină, cu 20-30%, consecinţă a stimulării dul de aur, printre medicamentele antidiabetice
fenomenului de fixare a insulinei de receptorii orale, deoarece s-a stabilit că, în monoterapie,
săi. Metforminul determină creşterea activită- ameliorează controlul glicemic (reduce HbA1c cu
ţii AMPK muscular şi deplasarea GLUT4 spre 1-2%), se asociază cu un risc foarte mic de hipo-
membrana plasmatică, determinând captarea glicemie şi nu modifică greutatea corporală.
glucozei. Scăderea glicemiei indusă de metformin
Creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi este similară celei realizate de sulfonilureice, dar
acestea au ca dezavantaje creşterea în greutate şi
(AGL), frecventă la persoanele cu DZ şi obezita-
riscul hipoglicemiilor.
te, induce insulinorezistenţă (IR) şi, prin aceasta,
Mai multe studii, mai ales UKPDS, au ară-
mărirea producţiei hepatice de glucoză. Metfor-
tat că monoterapia cu metformin la pacienţii
minul are efecte majore asupra metabolismului
obezi (HbA1c medie 8,4%; glicemia à jeun medie
lipidic, la persoanele cu IR, în sensul că scade
240 mg/dl), timp de 24 de săptămâni, a dus la
concentraţia şi creşte oxidarea AGL cu 10-30%,
scăderea HbA1c cu 1,8% şi a glicemiei à jeun cu
ceea ce reduce concentraţia trigliceridelor şi a
58 mg/dl, pe când insulinemia à jeun şi concen-
colesterolului total şi, prin urmare, a VLDLc şi a
traţia peptidului C nu s-au modificat semnificativ.
LDLc. Prin scăderea concentraţiei AGL, metfor-
Reducerea glicemiei este cu atât mai importantă,
minul ameliorează sensibilitatea la insulină, ca
cu cât glicemia la care se iniţiază terapia este mai
urmare a reducerii fenomenului de lipotoxicitate.
mare, fapt explicat de scăderea producţiei hepa-
Ca mecanisme intime, metforminul acţionează tice de glucoză.
prin: • fosforilarea şi inhibarea acetilCoA-carbo- Datele obţinute în UKPDS, prin urmărirea,
xilazei (enzimă cu rol limitant în sinteza acizilor timp de peste 10 ani, a unui grup de pacienţi
graşi); • fosforilarea şi inhibarea HMG-CoA-re- supuşi monoterapiei cu metformin, au eviden-
ductazei, enzimă cheie în sinteza colesterolului; ţiat scăderea incidenţei complicaţiilor cronice şi
• diminuarea expresiei unor gene lipogenice, a mortalităţii, cu 30%, faţă de grupul tratat cu
prin intermediul AMPK. insulină sau sulfonilureice, şi cu 40%, faţă de
Rezumând, mecanismele moleculare de ac- pacienţii trataţi numai prin măsuri de optimiza-
ţiune a metforminului sunt: re a stilului de viaţă. Metforminul nu a avut nici
● creşterea legării insulinei de receptor; un efect asupra greutăţii corporale, pe parcursul
● stimularea activităţii tirozinkinazice a re- celor 10 ani de tratament înregistrându-se o creş-
ceptorului de insulină; tere, în medie, cu 1 kg, la fel ca la grupul pacien-
● stimularea activatorului GLUT4; ţilor ce au fost trataţi numai prin dietă, pe când
● mărirea acţiunii glicogenosintetazei şi cei trataţi cu sulfonilureice au crescut, în medie,
● augmentarea nivelului GLP-1. cu 3 kg, iar insulinotrataţii, cu 6 kg.
5. Alte efecte ale metforminului Aşadar, folosirea metforminului în terapia

ficatului gras ameliorează insulinosensibilita-
● Prevenţia DZ tea şi transaminazele, la majoritatea pacienţi-
Studiile de prevenţie a DZ tip 2 nu au do- lor, şi este posibil să aibă efect pozitiv asupra
vedit superioritatea metforminului faţă de op- tabloului histologic (vezi şi capitolul „Ficatul
timizarea stilului de viaţă, astfel încât ADA gras nonalcoolic”).
recomandă utilizarea metforminului numai la ● Efectul protector antineoplazic
persoanele cu risc foarte înalt: cele cu scăderea Astăzi este sigur că DZ tip 2 se asociază
toleranţei la glucoză (STG) + alterarea glice- cu creşterea riscului unor tipuri de neoplazii. În
miei à jeun (AGJ) + obezitate + încă, cel puţin, un comparaţie cu sulfonilureicele sau insulina, mai
alt factor de risc pentru DZ + vârsta <60 de ani. multe studii prospective şi retrospective au con-
● Protecţia cardiovasculară statat că folosirea metforminului se asociază cu
Având în vedere că metforminul acţionează un risc mai redus de cancer de sân, colon, pan-
în sens favorabil asupra factorilor de risc cardio- creas, ovar, uter. Recent, acest medicament a în-
vascular, s-a speculat asupra rolului său protector, ceput să fie utilizat în calitate de chimioadjuvant,
din acest punct de vedere, ceea ce s-a şi confir- pentru menţinerea remisiunii cancerului de sân.
mat. Astfel, UKPDS a dovedit scăderea riscului ● Alte indicaţii: sindromul de ovar poli-
de infarct miocardic cu 39%, a riscului de acci- chistic (numai la femeile cu STG), diabet gesta-
dent vascular cerebral cu 41% şi a mortalităţii ţional (în care ar fi la fel de sigur ca insulina, deşi
legate de DZ cu 42%, la pacienţii trataţi cu met- dovezile pe termen lung sunt insuficiente).
formin. Mecanismele posibile sunt, printre alte-
le: reducerea adipozităţii de tip central, scăderea 6. Practica tratamentului cu
(modestă) a concentraţiei trigliceridelor şi LDLc, metformin
creşterea mărimii particulelor de LDLc, sporirea
HDLc, diminuarea insulinemiei, scăderea PAI-1, 6.1. Preparate utilizate în România
acţiune antiinflamatorie, la nivelul celulelor en- În ţara noastră, în anul 2010, sunt înregistra-
doteliale, musculare netede şi al macrofagelor, te 30 de denumiri depuse de metformin (de 500,
precum şi reducerea stresului oxidativ. 850 şi 1000 mg), dintre care 14 au fost introduse
● Ficatul gras nonalcoolic deja în farmacii. Iată câteva dintre cele mai folo-
Metforminul stimulează β oxidarea mito- site preparate la ora actuală (Tabelul 1).
condrială a acizilor graşi, favorizând folosirea lor
ca sursă de energie, ceea ce conduce la amelio- 6.2. Strategia terapiei cu metformin
rarea IR. În plus, inhibă sinteza de TNF-α hepa- După cum se ştie, tratamentul DZ tip 2 se
tic şi căile, activate de acesta, care promovează conduce după ghiduri şi algoritme (vezi capi-
steatoza şi necroza. tolul „Algoritme terapeutice în diabetul zaharat
Aşa cum am mai arătat, metforminul stimu- tip 2”), din ce în ce mai numeroase, în ultimii
lează activitatea AMPK hepatocitar, acţiune prin ani. Caracteristica tuturor este prioritatea folosirii
care inhibă biosinteza de novo a acizilor graşi, metforminului, dintre toate antidiabeticele orale,
ceea ce are drept consecinţă scăderea sintezei consensul ADA şi EASD (2009), cel mai acceptat
hepatice de lipide şi creşterea ratei de oxidare a în Europa (Figura 3), aducându-l în prima linie,
acizilor graşi. alături de optimizarea stilului de viaţă.
Tabelul 1. Preparate de metformin folosite în România
Doze Doza maximă
Preparat Administrare (cp/zi)
(mg/cp) (mg/zi)
Siofor 1000; 850 2000-2500 2-3
Glucophage 1000 2000-2500 2
Metfogamma 1000; 850; 500 2000-2500 2-3
Meguan 850; 500 2000-2500 3
Metforminul • 313
Metforminul se foloseşte în monoterapie regulă). Însă la fel de corect este să se recurgă la

sau în asociere cu alte antidiabetice, orale şi in- metformin, dovedit neutru, din punctul de vedere
jectabile (insulină, exenatidă), ce acţionează prin al efectului asupra greutăţii corporale. Ulterior, în
mecanisme complementare, ceea ce are ca efecte cazul unei bune toleranţe digestive, se va proceda
ameliorarea controlului glicemic, reducerea do- astfel:
zelor medicamentelor ce compun asocierile şi li- ● dacă greutatea se menţine, în condiţiile
mitarea creşterii în greutate, pe care unele o pro- scăderii HbA1c, se va continua cu metformin;
movează (insulina, sulfonilureicele). Asocierile ● în eventualitatea că pacientul scade în greu-
de antidiabetice orale sunt constituite din prepa- tate, chiar şi doar câteva kilograme, în condiţii de
rate comercializate ca atare, sau sub forma unor control glicemic ameliorat şi, în general, bun, se
combinaţii preformate. vor efectua investigaţii pentru depistarea cauze-
lor slăbirii, timp în care metforminul poate fi con-
6.2.1. Monoterapia cu metformin
tinuat, sau întrerupt şi înlocuit cu insulină.
Constituie, conform ghidurilor ADA +
Practic, este indicat (ADA, EASD) ca iniţie-
EASD, cea dintâi indicaţie farmacologică în DZ
rea monoterapiei să se facă întotdeauna cu doze
tip 2, noutatea fiind că, pentru prima dată, se sti-
mici (1 x 500 mg, 2 x 500 mg sau 1 x 850 mg),
pulează ca acest medicament să se folosească nu
în timpul meselor sau după ele şi, dacă, după
în urma optimizării stilului de viaţă, ci simultan,
de la început, în toate cazurile. Din acest punct 5-7 zile, nu apar reacţii adverse digestive, doza
de vedere, o discuţie merită, totuşi, greutatea cor- se va creşte treptat – până la doza maximă zil-
porală: dacă la obezi şi supraponderali această nică, de aproximativ 2000-2500 mg (2 x 1000 mg
indicaţie a consensului este indiscutabilă, la nor- sau 3 x 850 mg) –, sau doar până la aceea ce in-
moponderali pot exista ezitări, de teama scăderii duce simptome digestive (greţuri, vărsături, du-
în greutate. Principial, această atitudine nu este reri abdominale, diaree), caz în care se va reveni
greşită, conduita clasică folosind, la pacienţii cu la doza anterioară, bine tolerată. Dacă doza de
greutate normală, un secretagog (sulfonilureic, de 2500 mg este depăşită, ameliorarea suplimentară
Nivelul 1: Nivelul 2:
Terapii de baz bine validate Terapii de baz mai pu in bine validate
Treapta La stabilirea diagnosticului:

1 Optimizarea stilului de via + Metformin
HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c

>7,0% >7,0% >7,0% >7,0%
Treapta Adaug Adaug Adaug Adaug

2 insulina bazal sulfonilureic pioglitazona exenatid
HbA1c
HbA1c >7,0%
>7,0%
Treapta Optimizarea stilului de via + Metformin

3 + Intensificarea insulinoterapiei
Figura 3. Algoritmul managementului hiperglicemiei din DZ tip 2 (modificat după Nathan)

a controlului glicemic este puţin semnificativă, efecte adverse ale metforminului. Acestea sunt
dar riscul de intoleranţă digestivă creşte. mai frecvente atunci când metforminul este ad-
ministrat înainte de masă şi depind de doză. Ele
6.2.2. Terapia cu metformin în asociere pot fi diminuate, sau evitate, când se porneşte cu
Asocierile ce conţin metformin pot fi duble o doză mică (500 mg) şi creşterea este treptată,
sau triple. prudentă. Procentul pacienţilor care nu tolerea-
Asocierile duble: ză metforminul este de 4-7% şi mai depinde, în
● metformin + analog de glucagon like mare măsură, de calitatea produsului.
peptid 1 (GLP 1): asociere ce are două avan- ● Acidoza lactică este efectul advers cel
taje: scăderea greutăţii şi faptul că nu produce mai grav al metforminului, rata mortalităţii fiind
hipoglicemii; de 50%, în cazul formelor severe (come). Ea este
● metformin + inhibitor de dipeptidilpep- foarte rară (1/100.000) şi depinde mai degrabă de
tidază (DPP) IV: ameliorează controlul glice- comorbidităţi hepatice sau renale, decât de met-
mic, nu provoacă hipoglicemii şi este neutru din formin în sine. Mecanismul de producere este
punctul de vedere al greutăţii corporale; diminuarea preluării lactatului, în ficat, sub in-
● metformin + pioglitazonă: asociere jus- fluenţa metforminului (lactatul fiind un substrat
tificată de faptul că, în perioada postprandială, al gluconeogenezei hepatice, proces inhibat de
IR la nivel muscular este predominantă, iar TZD către biguanide). La persoanele sănătoase, acu-
o reduc. Această asociere realizează o reducere mularea lactatului este împiedicată prin mai mul-
suplimentară a HbA1c, de aproximativ 1,4%; te mecanisme, inclusiv prin preluarea de către
rinichi, atunci când funcţia lor este normală. În
● metformin + sulfonilureice: se însoţeş-
insuficienţa renală, clearance-ul lactatului fiind
te de o scădere suplimentară a HbA1c, având în
redus, acesta se poate acumula, ducând la acido-
vedere că modul de acţiune al celor două este
ză lactică. Deoarece metforminul scade captarea
diferit. Utilizarea combinaţiilor preformate (Gli-
hepatică a lactatului, orice condiţie ce poate in-
bomet) şi-a dovedit eficienţa, studiile demon-
duce acidoză lactică constituie o contraindicaţie
strând că două treimi dintre pacienţi ating ţinta
pentru utilizarea lui. Este cazul alcoolismului
(HbA1c <7%), în condiţiile unor doze mai mici
(din cauza depleţiei depozitelor de NAD), al in-
din fiecare;
suficienţei cardiace, renale şi respiratorii.
● metformin + acarboză: este însoţită de re- ● Hipoglicemia indusă de metformin este
duceri (moderate) ale glicemiei şi HbA1c, datorită foarte rară, datorită faptului că acesta nu sti-
combaterii hiperglicemiei postprandiale; mulează secreţia de insulină. Ea poate să apară,
● metformin + insulină: are ca beneficii li- totuşi, în unele condiţii: consum caloric foarte
mitarea creşterii ponderale şi reducerea dozelor redus, ingestie de alcool, după un exerciţiu fizic
de insulină. foarte intens.
● Asocieri triple, mai rar folosite în practi- ● Scăderea concentraţiei de hormoni tiroi-
că, înainte de instituirea insulinoterapiei: dieni, la pacienţii cu hipotiroidism, ca şi a hor-
● metformin + pioglitazonă + analog de monului luteinizant şi a testosteronului.
GLP-1; ● Creşterea homocisteinei.
● metformin + pioglitazonă + inhibitor de ● Malabsorbţia vitaminei B12, însă anemia
DPP IV; megaloblastică, secundară metforminului, este
● metformin + pioglitazonă + sulfonilureice. foarte rară.
7. Efecte adverse şi contraindicaţii 7.2. Contraindicaţii

Iată o înşiruire a contraindicaţiilor cunoscu-
7.1. Efecte adverse te ale metforminului:
● Tulburările gastrointestinale, constând ● Deficit absolut de insulină (DZ tip 1);
din dureri epigastrice, diaree, crampe, greţuri, ● Cetoacidoză (în DZ tip 1, DZ tip 2);
vărsături şi flatulenţă, sunt cele mai obişnuite ● Intoleranţă digestivă la biguanide;
Metforminul • 315
● Sindroame diareice, indiferent de cauză; 3. DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Omi-
● Boală hepatică severă; nous Octet: A New Paradigm for the Treatment
● În timpul investigaţiilor radiologice cu of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 2009; 58:
substanţe de contrast iodate; 773-795.
● Pre- şi postoperator; 4. Duncan BB, Schmidt MI. Diabetes Metformin,
● Infarct miocardic acut; Cancer, Alphabet Soup, and the Role of Epidemio-
logy in Etiologic Research. Diabetes Care 2009;
● Accident vascular cerebral recent;
32: 1748-1750.
● Insuficienţă renală (filtrat glomerular
5. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al.
<60 ml/minut, creatinină serică >1,5 mg/dl); Benefits and harms of antidiabetic agents in pa-
● Situaţii susceptibile de a produce acidoză tients with diabetes and heart failure: systematic
lactică; review. BMJ 2007; 335: 497.
● Insuficienţă cardiacă; 6. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et
● Insuficienţă respiratorie; al. Metformin and reduced risk of cancer in dia-
● Infecţii severe; betic patients. BMJ 2005; 330: 1304-1305.
● Şoc hemoragic; 7. Gillian L, Louise A, Donnelly P, et al. New Users
● Vârstă înaintată; of Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer.
● Sarcină. A cohort study among people with type 2 diabe-
În timp ce primele două contraindicaţii din tes. Diabetes Care 2009; 32: 1620-1625.
această listă sunt absolute, unele dintre celelalte 8. Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA Farmacoterapia
au fost deja abandonate şi despre altele se discu- diabetului zaharat, Ed. a II-a, Editura Echinox,
tă, dacă mai trebuie menţinute sau nu. În orice Cluj-Napoca, 2008.
9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year
caz, majoritatea sunt mai permisive. Astfel, vâr-
follow-up of intensive glucose control in type 2
sta înaintată, prin ea însăşi, nu mai este o con- diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.
traindicaţie, ca şi insuficienţa cardiacă, dacă nu 10. Hundal R, Krssak M, Dufour S, et al. Mechanism
este severă (metforminul se poate folosi în sta- by which metformin reduces glucose production
diile I, II NYHA). Hepatopatiile nonalcoolice nu in type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 2063-
contraindică tratamentul cu acest medicament, el 2069.
fiind chiar recomandat, după cum am arătat. În 11. International Diabetes Federation. Global Guide-
ceea ce priveşte afectarea renală, se consideră că line for Type 2 Diabetes Recommendations.
terapia cu metformin este sigură, atât timp cât 2005.
filtratul glomerular este >30 (40) ml/minut, iar în 12. Keith G, Tolman L, Anthony A, et al. Treatment
ceea ce priveşte sarcina, nu pare să existe un risc of non-alcoholic fatty liver disease. J of Gastro-
matern şi fetal. Se recomandă întreruperea tem- enterology 2006; 2: 53-63.
porară a tratamentului cu metformin (cu orice 13. Kim YD, Park KG, Lee YS, et al. Metformin
biguanidă, de fapt) înainte de explorările radio- inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-
activated protein kinase-dependent regulation of
logice cu substanţe de contrast iodate, din cauza
the orphan nuclear receptor SHP. Diabetes 2008;
riscului de insuficienţă renală acută, iar reluarea
57: 306-314.
va avea loc după două zile, dacă funcţia renală 14. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Met-
este normală. formin: an update. Ann Intern Med. 2002; 137:
25-33.
15. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et
Bibliografie selectivă al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin. N Engl J
1. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic Med 2002; 346: 393-403.
review: comparative effectiveness and safety of 16. Lebovitz HE. Management of Hyperglicemia
oral medications for type 2 diabetes mellitus. with Oral Antihyperglicemic Agents in Type 2
Ann Intern Med 2007; 147: 386-399. Diabetes. In: Weir GC, Keny GL, Jacobson AM,
2. Bosi E. Metformin – the gold standard in type 2 et al. Joslin’s Diabetes Mellitus, fourteenth edi-
diabetes: what does the evidence tell us? Diabetes, tion, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 687-
obesity and metabolism 2009; 11 (Suppl. 2): 3-8. 710.
17. Musi N, Hirshman MF, Nygren J, et al. Met- 22. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored
formin increases AMP-activated protein kinase PCOS Consensus Workshop Group. Consensus
activity in skeletal muscle of subjects with type 2 on infertility treatment related to polycystic ovary
diabetes. Diabetes 2002; 51: 2074-2081. syndrome. Hum Reprod 2008; 23: 462-477.
18. Nathan DM, Holman RR, Buse J, et al. Mana- 23. Ting R, Szeto C, Chan M, et al. Risk factors of vi-
gementul Clinic al Hiperglicemiei in Diabetul
tamin B(12) deficiency in patients receiving met-
Zaharat Tip 2: Un Algoritm Consensual pen-
formin. Arch Intern Med 2006; 166: 1975-1979.
tru Iniţierea si Ajustarea Terapiei Declaraţie de
consens a Asociaţiei Americane de Diabet şi a 24. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Asociaţiei Europene pentru Studiul Diabetului. Effect of intensive blood-glucose control with
Diabetes Care 2008; 31: 1-11. metformin on complications in overweight pa-
19. Rowan JA, Hague WM, Gao W, et al. and MiG tients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet
Trial Investigators. Metformin versus insulin for 1998; 352: 854-865.
the treatment of gestational diabetes. N Engl J 25. Wilson DM, Abrams SH, Aye T, et al., and the
Med 2008; 258: 2003-2015. Glaser Pediatric Research Network Obesity Study
20. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy in- Group. Metformin extended release treatment
fluence the risk of cancer? Diabetologia 2009; of adolescent obesity: a 48-week randomized,
52: 1699-1708. double-blind, placebo-controlled trial with
21. Tang T, Lord JM, Norman RJ, et al. Insulin-sen- 48-week follow-up. Arch Pediatr Adolesc Med
sitising drugs (metformin, rosiglitazone, piogli- 2010; 164: 116-123.
tazone, D-chiro-inositol) for women with poly- 26. Zakikhani M, Dowling R. Fantus IG, et al. Met-
cystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and formin is an AMP kinase-dependent growth in-
subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2009; hibitor. Cancer Res 2006; 66: 10269-10273.
4: CD003053.
Sulfonilureicele şi meglitinidele
Simona Georgiana Popa, Maria Moţa
1. Introducere
2. Derivaţii de sulfoniluree
2.1. Clasificare
2.2. Structură moleculară
2.4. Mecanism de acţiune
2.5. Efecte
2.6. Mod de administrare şi indicaţii
2.7. Reacţii adverse şi contraindicaţii
2.8. Sulfonilureicele la grupuri speciale de pacienţi
3. Meglitinidele
3.2. Farmacocinetică şi farmacodinamică
3.4. Efecte
3.5. Mod de administrare şi indicaţii
3.6 Reacţii adverse şi contraindicaţii
1. Introducere Medicaţia ce acţionează prin stimularea se-

creţiei de insulină se încadrează în două clase:
După cunoştinţele actuale, în mare parte ● Derivaţii de sulfoniluree, categorie cu o
ipotetice, două sunt mecanismele etiopatogenice tradiţie veche de peste jumătate de secol şi mult
implicate în dezvoltarea diabetului zaharat (DZ) folosită şi astăzi;
tip 2: insulinorezistenţa (IR) periferică şi deficitul ● Meglitinidele (glinidele), o clasă nouă,
insulinosecretor al celulelor β pancreatice, acesta însă importantă, având în vedere că acţionează şi
din urmă fiind, probabil, cel mai important pen- prin combaterea hiperglicemiei postprandiale.
tru exprimarea clinică şi evoluţia progresivă a
DZ tip 2. Este logic, deci, ca managementul DZ 2. Derivaţii de sulfoniluree
tip 2 să aibă, ca mijloace terapeutice esenţiale,
combaterea IR şi stimularea insulinosecreţiei. Denumită şi clasa sulfonilureicelor (SU),
Alegerea medicaţiei antidiabetice orale, pen- aceasta este, de fapt, de departe, cel mai bogat
tru fiecare pacient, va fi efectuată individualizat, reprezentată, atât ca substanţă activă, cât şi, mai
în funcţie de mai mulţi factori: preponderenţa ales, prin pletora de denumiri depuse, al căror nu-
probabilă, la un pacient dat, a unuia sau a celuilalt măr depăşea, încă din anii ’90, cifra de trei sute.
mecanism patogenic incriminat, corelarea seve- Istoria acestor medicamente a început cu obser-
rităţii hiperglicemiei cu puterea hipoglicemiantă vaţia că unele sulfonamide, utilizate în tratamen-
a medicamentelor, efectele nonglicemice (asupra tul febrei tifoide, provoacă hipoglicemie şi, apoi,
factorilor de risc cardiovascular, complicaţiilor legată de numele lui Janbon (1942), a trecut la
micro- şi macrovasculare), precum şi siguranţa primul sulfonilureic folosit la om (carbutamina
tratamentului, efectele adverse, tolerabilitatea şi, – 1957, Franke şi Fuchs), continuând, prin gene-
nu în ultimul rând, costul. raţii succesive, până la ceea ce există astăzi.
318 • Simona Georgiana Popa, Maria Moţa
Tabelul 1. SU de generaţia a doua

Denumire comună internaţională* Denumiri depuse Doză/comprimat (mg)
Glibenclamid 1,75; 3,5; 5
Glibenclamidum Maninil 5
Maninil MR 1,75; 3,5
Diaprel MR 30
Diaprel 80
Gliclazidum
Diabrezide 80
Esquel 80
Glipizidum Glucotrol XL 5; 10
Gliquidonum Glurenorm 30
Amaryl 1; 2; 3; 4
Amyx 1; 2; 3; 4
Glimepiridum
Glimeran 1; 2; 3
Oltar 1; 2; 3
Combinaţii cu alte preparate
Gliformin 2,5 + 400
Glibenclamidum + Metforminum Glibomet 2,5 + 400
Glucovance 2,5 + 500; 5 + 500
*În legătură cu denumirile în limba română ale preparatelor de SU, credem că ar fi bine să recurgă la sufixul
„-idă”, de la amidă, şi nu la o consoană (deşi unele nu conţin benzamidă, pentru uniformizare, propunem
aceeaşi terminaţie). În tabele sunt trecute denumirile în latină (aşa cum se scrie în reţetă), însă, în continuare,
vor fi folosiţi termenii româneşti, deoarece numai astfel se poate utiliza şi genitivul. În ceea ce priveşte litera
iniţială, numai denumirile depuse vor beneficia de grafia cu majuscule.
2.1. Clasificare Radicalii R1 sau R2 ai unor SU (glibenclami-

SU de generaţia întâi, apărute în anii ’70 dă, glipizidă, glimepiridă) conţin gruparea benz-
(tolbutamida, clorpropamida etc.), nu mai sunt amidă (CONH), pe când gliclazida şi gliquido-
indicate, în prezent, fie din cauza puterii hipo- na posedă numai componenta sulfonilureică, în
glicemiante mai reduse, fie a efectelor adverse structura lor lipsind gruparea benzamidă.
neplăcute. Aceste diferenţe structurale ale SU conferă
Astăzi se utilizează, cu destul succes, prepa- particularităţi în ceea ce priveşte situsurile şi afi-
ratele din generaţia a doua (dezvoltate după anii nitatea de legare a SU de receptori, ca şi intensi-
’80), în monoterapie sau în asociere cu reprezen- tatea activării receptorilor sulfonilureici.
tanţii altor clase, cu mecanisme de acţiune dife- SU sunt compuşi hidrofobi, slab acizi, ce se
rite, complementare (Tabelul 1). elimină, în majoritate, după metabolizare. Carac-
terul hidrofob este determinat de grupul legat de
azotul terminal al componentei comune. Datorită
caracterului lor hidrofob, SU se absorb rapid din
Structura chimică de bază a SU (Figura 1)
tractul gastro-intestinal, se leagă de proteinele
include o componentă sulfonilureică, comună tu- plasmatice, în proporţie crescută, şi au o durată
turor, şi doi radicali (R1, R2), ce determină carac- lungă de acţiune.
teristicile diferite ale SU. Componenta sulfonil-
ureică comună (SO2NHCONH) pare a fi impli- 2.3. Farmacocinetică
cată în legarea SU de receptorul sulfonilureic şi, SU de generaţia a doua se absorb rapid şi
mai puţin, în activarea acestui receptor. complet în intestin, cu o rată diferită în funcţie de
tipul SU, ordinea aproximativă fiind: glipizidă >
glimepiridă > gliclazidă > glibenclamidă. Ex-
cepţie face glipizida GITS, ale cărei concentraţii
maxime se realizează în 6-12 ore de la adminis-
trare, iar concentraţia în platou este atinsă după
Figura 1. Structura chimică de bază a SU cinci zile (Tabelul 2).
Sulfonilureicele şi meglitinidele • 319
Tabelul 2. Farmacocinetica principalelor SU

Durată de acţiune Doza zilnică
SU T½ (ore) Nr. prize
(ore) (mg)
Glibenclamidă 15-20 3 0,5-20
20-24
Glibenclamidă micronizată 1,5-3,3 1-2 1,75-10,5
Glipizidă 2-4 16-24 1 2,5-40
Glipizidă GITS - Nivel constant după câteva 1 5-20
zile
Gliquidonă 1,3-1,5 5-8 3 15-120
Gliclazidă 8 6-12 3 80-320
Gliclazidă MR - 24 1-2 30-120
Glimepiridă 7 12-24 1-2 1-6
Legarea de proteinele plasmatice are loc în tor) (Figura 2). Subunităţile Kir6.x sunt implica-
proporţie de 90-99%, iar metabolizarea SU se te în transportul transmembranar al K+-ului, iar
produce prin hidroxilare, rezultând metaboliţi subunităţile SURx au rol în modularea activităţii
inactivi sau slabi activi. Excepţia este glime- canalului K+ATP.
pirida, ce determină formarea a doi metaboliţi, Kir6.x sunt codificate de gena KCNJ11 şi
dintre care unul are activitate hipoglicemiantă prezintă două izoforme: Kir6.1 şi Kir6.2.
importantă. Există două izoforme ale subunităţii SUR:
SU se elimină pe cale renală, predominantă SUR1 (codificată de gena ABCC8) şi SUR2 (co-
în cazul gliclazidei, glipizidei şi glimepiridei, şi dificată de gena ABCC9), ultima având două va-
biliară, prioritară pentru gliquidonă; glibenclami-
riante SUR2A şi SUR2B. SUR este constituit din
da se elimină pe ambele căi, în proporţii egale.
17 spirale transmembranare, ce conţin domenii
de legare a nucleotidelor (ATP, ADP) şi SU, ca şi
Principalul efect al SU este stimularea se- de hidroliză a nucleotidelor. Liganzii endogeni ai
creţiei endogene de insulină, prin inhibarea ca- SUR nu sunt cunoscuţi, dar se presupune că sunt
nalelor de K+ dependente de ATP (K+ATP). Cana- peptide gastro-intestinale, eliberate în perioada
lele de K+ATP reprezintă un senzor al statusului postprandială.
metabolic celular, având un rol important în cu- Kir6.1 şi Kir6.2 se asociază cu diferite sub-
plarea dintre metabolismul energetic celular şi unităţi SUR, formând canale K+ATP specifice anu-
potenţialul membranar. mitor ţesuturi. Pentru asocierile posibile ale Kir
Canalul K+ATP este un octamer, compus din cu SUR, localizarea tisulară a acestora, liganzii
patru subunităţi Kir6.x (Inwardly Rectifying K+) specifici şi funcţionalitatea canalelor, să se vadă
şi patru subunităţi SURx (Sulfonylurea Recep- Tabelul 3.
Tabelul 3. Localizarea şi rolul canalelor K+ATP rezultate prin asocierea diferitelor subunităţi Kir6. şi SUR
SUR Kir6. Localizare tisulară Rol
SUR1 Kir6.2 Celule β pancreatice Reglează secreţia de insulină
Celulele α pancreatice Reglează secreţia glucagonului
Celulele δ pancreatice Reglează secreţia somatostatinului
Creier Precondiţionarea ischemică neuronală
Senzor pentru glucoză
Anticonvulsivant
SUR2A Kir6.2 Miocard Precondiţionarea ischemică
(sarcolemă şi mitocondrie)
SUR2B Kir6.2 Endoteliu vascular Controlul tonusului vascular şi reglarea
Muşchi neted tensiunii arteriale
Creier
SUR2B Kir6.1 Muşchi neted vascular Controlul tonusului vascular
Endoteliul arterelor coronare
Figura 2. Reprezentarea canalului K+ATP şi a mecanismului de acţiune a SU

În celulele β pancreatice, canalele de K+ATP dat. Studii genetice au indicat implicarea capătu-
sunt constituite din subunităţile Kir6.2, prin lui NH2 terminal al Kir6.2 şi a capătului COOH
care se realizează efluxul de K+ din celulele β, şi terminal al subunităţii SUR1.
SUR1, ce reprezintă subunitatea reglatoare a în- Selectivitatea SU pentru subunităţile SUR
chiderii şi deschiderii canalelor de K+. În repaus, ale canalelor K+ ATP diferă, în funcţie de prezenţa
canalele K+ATP sunt deschise. Creşterea raportului grupării sulfonilureice sau a celei benzamidice,
ATP/ADP, indusă de creşterea nivelelor plasma- în structura SU. Situsul specific de legare a com-
tice ale glucozei, precum şi legarea ATP de ca- ponentei sulfonilureice de SUR1 a fost identi-
nalele de K+ATP determină închiderea acestora şi ficat ca fiind serina din poziţia 1237 a spiralei
scăderea efluxului de K+. 15-16 transmembranare, din structura SUR1. Si-
Legarea ATP de canalele de K+ATP se face la tusul de legare a grupării benzamidă este comun
nivelul subunităţii Kir6.2, ce mediază inhibarea celor trei subunităţi SUR şi este reprezentat de
acestor canale, subunitatea SUR1 având numai un reziduu localizat la nivelul spiralei 5-6 trans-
rol de potenţare a acestui efect. Reducerea eflu- membranare a SUR1 şi SUR2.
xului de K+ are drept consecinţă depolarizarea SU care conţin numai componenta sulfonil-
membranei celulare, adiacentă canalelor de K+, ureică (gliclazidă, gliquidonă) interacţionează cu
şi deschiderea canalelor de Ca2+ de tip L, voltaj- situsul specific al SUR1. SU care conţin ambele
dependente. Influxul de Ca2+ în celula β pancrea- grupări (glibenclamidă, glipizidă, glimepiridă)
tică, prin canalele de Ca2+ voltaj-dependente, se leagă atât de situsul specific SUR1, cât şi de
stimulează migrarea şi exocitoza granulelor cu situsul comun SUR1 şi SUR2.
insulină (Figura 2). Numeroase studii au arătat Având în vedere selectivitatea diferită a SU
că SU stimulează numai secreţia de insulină, fără pentru subunităţile SUR şi localizarea diferită a
a determina creşterea sintezei de insulină. SUR1 şi SUR2, se presupune că SU cu specifi-
SU se leagă cu afinitate crescută de subuni- citate mare pentru SUR2 ar exercita efecte ad-
tăţile SUR1 ale canalelor K+ ATP – de mai multe verse cardiovasculare. Legarea anumitor SU de
situsuri –, determinând închiderea porului for- SUR2A şi SUR2B din miocard şi endoteliul vas-
mat de subunităţile Kir6.2 şi exocitoza granule- cular determină blocarea canalelor K+ATP şi anu-
lor de insulină. SU se leagă, cu afinitate redusă, larea efectelor benefice ale precondiţionării is-
şi de Kir6.2, însă acest fapt nu prezintă relevanţă chemice. Canalele miocardice de K+ATP implicate
clinică, deoarece concentraţiile de SU necesare în procesul de precondiţionare ischemică sunt
pentru inhibarea Kir6.2 sunt mult mai mari decât situate în sarcolemă şi mitocondrii.
concentraţiile terapeutice. În miocard şi muşchiul neted vascular, în
Mecanismul exact prin care se realizează condiţii de repaus, canalele K+ATP sunt închise,
cuplarea procesului de legare a SU de SUR1, cu datorită nivelului intracelular crescut de ATP.
închiderea canalului K+ ATP, este incomplet eluci- În condiţii de stres (hipoxie, ischemie miocardi-
că) creşte nivelul intracelular al ADP-ului, ceea nuarea eficienţei terapeutice producându-se prin
ce are drept consecinţă deschiderea canalelor reducerea sensibilităţii (desensibilizarea) recep-
K+ATP şi efluxul de K+, determinând hiperpola- torilor sulfonilureici. Expunerea la concentraţii
rizare membranară şi reducerea concentraţiei plasmatice crescute de SU, ca urmare a creşterii
intracelulare de Ca2+. În final, se reduce excita- dozelor administrate, se asociază cu niveluri mai
bilitatea cardiacă, contractilitatea miocardică şi mici ale insulinemiei şi mai mari ale glicemiei,
consumul de ATP şi apare vasodilataţia, fenome- comparativ cu expunerea la concentraţii plasma-
ne ce definesc precondiţionarea ischemică. tice mai reduse ale SU. În cazul terapiei cronice
Glibenclamida, SU parţial selectiv pentru cu SU, curba doză-concentraţie-efect are forma
SUR1, blochează canalele K+ATP de la nivelulul de clopot, ceea ce exprimă faptul că tratamentul
sarcolemei şi mitocondriilor, eliminând, astfel, cu doze mari de SU poate fi ineficient.
efectele benefice ale precondiţionării ischemi- Totuşi, în interpretarea reducerii în timp a
ce. Glimepirida, de asemenea parţial selectivă eficienţei terapiei cu SU, trebuie avută în vede-
pentru SUR1, nu interferă cu precondiţionarea re şi regresia inevitabilă a funcţiei β celulare, cu
ischemică, deoarece blochează numai canalele agravarea hiperglicemiei.
K+ ATP sarcolemale, nu şi pe cele mitocondriale.
2.5.2. Efecte extrapancreatice
Gliclazida, datorită absenţei grupării benzamidă
O serie de SU prezintă efecte specifice, be-
din structură, este SUR1 selectiv, motiv pentru
nefice extrapancreatice: normalizarea fibrinoli-
care nu prezintă efecte adverse cardiovasculare.
zei (gliclazida), efecte antiplachetare (gliclazida,
Rolul diferit al canalelor K+ATP, în funcţie de
glimepirida, gliquidona), proprietăţi antioxidan-
structura şi localizarea acestora, ca şi capacitatea
te, antiinflamatorii şi de ameliorare a funcţiei en-
diferită a SU, de legare şi activare a canalelor doteliale (gliclazida, glimepirida).
K+ATP, pot explica apariţia unor efecte adverse, la Se consideră că gliclazida deţine un rol im-
anumite SU. portant în reducerea progresiei microangiopatiei
diabetice, iar glimepirida determină stimularea
2.5. Efecte transportului intracelular al glucozei şi are efect
2.5.1. Efecte asupra glicemiei insulinosensibilizant, hepatic şi muscular.
Din punctul de vedere al scăderii glicemiei,
SU sunt, alături de insulină şi de metformin, cele 2.6. Mod de administrare şi indicaţii
mai eficiente. SU reduc: 2.6.1. Locul SU în tratamentul DZ tip 2
● HbA1c cu 1,5-2%; (ghidul ADA/EASD 2009)
● Glicemia à jeun (GAJ) cu aproximativ Cu excepţia glibenclamidei, SU sunt reco-
50-70 mg/dl; mandate, conform ghidului ADA/EASD (2009),
● Glicemia postprandială (GPP) cu în treapta a doua a terapiilor bine validate, în con-
15-30 mg/dl. diţiile în care, după 2-3 luni de terapie, optimiza-
SU au efect hipoglicemiant redus în caz de rea stilului de viaţă şi dozele maxime tolerate de
hiperglicemie severă (peste 300 mg/dl), fie din metformin nu au indus obţinerea şi menţinerea
cauza glucotoxicităţii, fie în contextul unui defi- obiectivului glicemic (HbA1c) (Figura 3).
cit insulinosecretor, ce induce astfel, „insuficien- SU sunt incluse şi în rangul 2 al strategiilor
ţa primară” la SU. Numeroase studii au indicat terapeutice mai puţin bine validate, din ghidul
faptul că şi absorbţia SU este întârziată în condi- ADA/EASD 2009, în cadrul triplei asocieri te-
ţiile hiperglicemiei. rapeutice, alături de metformin şi pioglitazonă
În situaţia „insuficienţei primare” la SU, se (Figura 3).
impune administrarea insulinei, până la amelio-
rarea valorilor glicemice, urmată de continuarea 2.6.2. Monoterapia cu SU
tratamentului cu SU. În alegerea unui anumit tip de SU se ţine
Alte studii au indicat existenţa „insuficien- seama de:
ţei secundare” la SU, apărută în urma expunerii ● Eficienţa hipoglicemiantă, considerată a
prelungite a celulelor β pancreatice la SU, dimi- fi următoarea: glibenclamidă > glipizidă > gli-
mepiridă > gliclazidă > gliquidonă. Dacă locul iniţierea terapiei, ca eventuală alternativă la met-
glibenclamidei şi cel al glimepiridei este sigur, formin, în cazul pacienţilor normoponderali sau
în practică, acţiunea hipoglicemiantă a celorlalte aflaţi în cursul unui proces de slăbire, înainte de
trei nu pare să fie diferită, iar la alegerea uneia insulinoterapie.
sau alteia dintre ele se iau în considerare: Avantajul asocierilor este reprezentat de
− efectele benefice extrapancreatice; ameliorarea controlului glicemic, prin interven-
− rapiditatea instalării acţiunii (cea mai ra- ţia unor mecanisme complementare de acţiune şi
pidă este gliclazida); folosirea unor doze mai mici din fiecare medica-
− durata de acţiune (cea mai lungă durată o ment, cu reducerea efectelor adverse.
au glimepirida şi glipizida GITS); Selectarea agenţilor terapeutici va avea în
− spectrul efectelor adverse (selectivitatea vedere: eficienţa asocierii asupra glicemiei şi
SU pentru SUR1 pancreatici). HbA1c, sinergia acţiunii componentelor, sumarea
Terapia cu SU se iniţiază la glicemii
sau reducerea efectelor adverse, contraindicaţiile
<250 mg/dl, prin administrarea dozei minime,
etc.
cu monitorizarea GAJ şi, eventual, a celei post-
Etapele asocierii terapeutice sunt urmă-
prandiale (de regulă la 2 ore după micul dejun).
oarele:
Adaptarea ulterioară a dozelor de SU se poate
● Medicamentul, iniţial, va fi păstrat în do-
face la interval de 1-4 săptămâni, prin creşteri
succesive, până la obţinerea ţintelor terapeutice. zele maxime tolerate;
Se recomandă ca doza de menţinere să nu depă- ● Se asociază al doilea medicament, în
şească 2/3 din cea maximă, această recomandare doze mici, progresiv crescânde, până la atingerea
fiind susţinută de fenomenul de desensibilizare a obiectivelor glicemice;
receptorilor pentru SU, în condiţiile unei expu- ● Se adaptează dozele, scăzând progresiv,
neri prelungite la doze maxime ale acestora. mai întâi dozele primului medicament şi, ulterior,
ale celui asociat, stabilind dozele de întreţinere;
2.6.3. Terapia cu SU în asocieri şi ● Monitorizare glicemică, în tot acest
combinaţii proces.
Asocierea SU cu alte antidiabetice orale este SU se pot asocia cu: metformin, tiazolidin-
recomandată când monoterapia cu metformin nu dione, acarboză, incretine (exenatide, inhibitori
a realizat obiectivele terapeutice, sau chiar la de DPP IV), insulină.
Figura 3. Locul SU în ghidul ADA/EASD 2009

SU nu trebuie asociate cu glinidele, din cau- de glucoză (10-33%), după internare în spital şi
za mecanismului de acţiune similar. monitorizare atentă, glucagonul nefiind eficient.
● Asocierea SU cu metformin este cea mai ● Creşterea în greutate, un alt efect advers
utilizată, deoarece se adresează ambelor meca- obişnuit este produsă prin: dispariţia glucoz-
nisme incriminate în producerea DZ. Compo- uriei (surplus de glucoză), efectul anabolic şi de
nentele asocierii pot fi utilizate separat, ca atare creştere a apetitului, indus de insulină, secretată
– preferabil –, sau sub forma unor combinaţii sub influenţa SU, depinzând de capacitatea lor
preformate (Glibomet, de exemplu), mai como- hipoglicemiantă.
de de administrat. Hipoglicemiile asociate terapiei cu SU, co-
● Asocierea SU cu tiazolidindione este fo- rectate numai prin aport de hidraţi de carbon, fără
losită la persoanele cu IR, care au contraindicaţii ajustarea dozelor de SU, pot constitui o cauză a
sau intoleranţă la metformin. Şi în acest caz, re- creşterii ponderale.
prezentanţii asocierii pot fi utilizaţi separat sau
sub forma unor combinaţii prefabricate. Princi- 2.7.2. Contraindicaţii
palul impediment al asocierii SU cu tiazolidin- Sunt reprezentate de:
dione este reprezentat de creşterea ponderală ● DZ tip 1;
importantă, determinată de ambele antidiabetice, ● Cetoacidoză;
prin mecanisme diferite. SU + tiazolidindione + ● Sarcină şi lactaţie;
metformin compun o triplă asociere, destul de ● Insuficienţă renală (creatinină serică
frecvent folosită. >2 mg/dl, clearance al creatininei <30 ml/min);
● Asocierea SU cu insulină NPH sau cu ● Hepatopatii severe;
analogi cu acţiune prelungită facilitează obţinerea ● Pre-, intra- şi postoperator imediat;
controlului glicemic, la persoanele cu o vechime ● Hiperglicemii majore asociate infecţiilor
mare a DZ. Iniţial, se menţin doze maxime de severe, infarctului miocardic acut, accidentelor
vasculare cerebrale etc.;
SU şi se adaugă insulina, în doze mici, de regulă,
● Hipersensibilitatea la sulfonilureice (sau
seara (mai rar, dimineaţa, posibil şi dimineaţa şi
la excipienţii lor).
seara). Ulterior, la 2-3 zile, dozele de insulină se
cresc progresiv, în funcţie de glicemie.
2.8. SU la grupuri speciale de pacienţi
2.8.1. Sarcina şi perioada de alăptare
2.7. Reacţii adverse şi contraindicaţii
În sarcină, SU sunt rareori administrate, din
2.7.1. Reacţii adverse cauza riscului de hipoglicemie neonatală şi a
● Hipoglicemiile, cele mai severe efecte efectului teratogen posibil al acestora.
adverse ale SU, pot fi induse de oricare dintre Glibenclamida este inclusă de FDA în cate-
acestea, frecvenţa lor depinzând de puterea hipo- goria B de agenţi farmacologici la persoanele cu
glicemiantă a fiecăreia. Cei mai frecvenţi factori diabet asociat sarcinii (ceea ce înseamnă că nu
favorizanţi: insuficienţa renală, vârsta înainta- există dovezi de risc la femeia gravidă).
tă, ciroza hepatică avansată, subalimentaţia, de Studii pe placente umane au demonstrat că
cauze economice sau indusă de lipsa apetitului, transportul materno-fetal al glibenclamidei se
lacunarismul cerebral (risc de supradozaj + neali- realizează numai la concentraţii mult mai mari
mentare), alcoolismul, unele medicamente (α şi decât nivelurile terapeutice maxime atinse după
β blocante, fibraţi, aspirină, alopurinol). Cumu- administrarea orală a 5 mg de glibenclamidă.
larea acestor factori de risc sporeşte foarte mult Studii animale au evidenţiat existenţa transpor-
pericolul hipoglicemiei induse de SU, mai ales la tului transplacentar al glibenclamidei, însă acest
vârstnic. Hipoglicemiile pot îmbrăca orice dura- transport poate fi justificat de diferenţa de per-
tă şi formă de severitate, comele hipoglicemice meabilitate a placentei, dependentă de specie.
nefiind atât de rare, pe cât s-ar putea crede, mai Glibenclamida nu trece în laptele matern,
ales la vârstnici şi subnutriţi. iar nivelul glicemiei nou-născuţilor alăptaţi in-
Hipoglicemiile severe, determinate de tera- tegral la sân, de mamele cărora li s-a administrat
pia cu SU, se tratează prin administrare de soluţii glibenclamidă, a fost normal.
Glibenclamidum Meglitinidă
Figura 4. Similaritatea structurală a glibenclamidei şi a meglitinidei
Eficienţa şi profilul de siguranţă ale gliben- îmbătrânirii, induce diminuarea eliminării SU.
clamidei au fost analizate de numeroase studii cli- Declinul funcţiei renale poate determina şi re-
nice, efectuate la paciente cu diabet gestaţional şi ducerea clearance-ului insulinei endogene, cres-
publicate după anul 2000, în care s-au comparat când şi mai mult riscul de hipoglicemie.
efectele glibenclamidei şi ale insulinoterapiei. La vârstnici, neuropatia diabetică autonomă
Aceste studii au arătat că: este mai accentuată, ceea ce determină atenuarea
● Valorile medii ale GAJ şi GPP au fost răspunsului catecolaminergic faţă de hipoglice-
mai mici la grupul tratat cu glibenclamidă; mie şi diminuarea sau lipsa simptomelor de hi-
● Rata generală de eşec la terapia cu gli- poglicemie indusă de SU.
benclamidă a fost de aproximativ 20%, fiind mai Terapia multiplă (blocanţii alfa şi beta adre-
mare la persoanele cu valori ale GAJ >115 mg/dl nergici, warfarina etc.) asociată SU, frecvent în-
sau ale GPP >200 mg/dl; tâlnită la persoanele vârstnice, poate creşte riscul
● Riscul de hipoglicemie maternă a fost de hipoglicemie.
mai mic la grupul tratat cu glibenclamidă (este Numeroase studii au raportat faptul că gli-
posibil şi invers); benclamida şi glipizida GITS se asociază cu risc
● Rata de apariţie a macrosomiei fetale a crescut de hipoglicemie, mai ales la vârstnici,
fost mai mare în cazul terapiei cu glibenclamidă şi, de aceea, aceste SU (dar nu doar ele) trebuie
(sau nu s-a observat vreo diferenţă); administrate cu precauţie la această categorie de
● Incidenţa preeclampsiei a fost mai mare pacienţi, sau chiar excluse din tratament, după
la femeile tratate cu glibenclamidă. vârsta de 70 de ani.
Aceste date nu sunt suficient de concluden-
te, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea 3. Meglitinide
administrării glibenclamidei la pacientele cu DZ
asociat sarcinii, astfel încât mai sunt necesare Această clasă include reprezentanţi cu ac-
studii suplimentare, pe un număr mare de cazuri, ţiune stimulatorie asupra secreţiei de insulină, de
care să stabilească utilitatea glibenclamidei în care se deosebesc din punct de vedere structural.
DZ asociat sarcinii. Din păcate, la ora actuală, în România, nu mai
este disponibilă nici o glinidă.
2.8.2. Copiii
Eficienţa şi profilul de siguranţă nu au fost 3.1. Structură moleculară
stabilite la persoanele cu vârstă mai mică de Se ştie că partea nesulfonilureică din struc-
18 ani. Cu toate acestea, SU se folosesc în unele tura glibenclamidei, denumită meglitinidă,
cazuri de MODY. exercită un puternic efect de stimulare a insu-
linosecreţiei in vitro, dar are efect slab in vivo
2.8.3. Vârstnicii (Figura 4). Această constatare a dus la obţinerea
Riscul major al terapiei cu SU la vârstnici a doi analogi de meglitinidă (glinide): repaglini-
este hipoglicemia. O serie de condiţii dependen- da şi nateglinida, medicamente insulinosecreta-
te de vârsta înaintată pot constitui factori de risc goge nonsulfonilureice.
pentru hipoglicemia asociată administrării SU. Repaglinida este un derivat de benzamidă,
Alterarea funcţiilor renale şi hepatice, asociată ce nu conţine grupare sulfonilureică, iar nate-
glinida este un derivat de D-fenilalanină, în SU, ele nu interacţionează cu subunitatea Kir6. a

structura acesteia neexistând nici gruparea sulfo- canalului K+ATP.
nilureică, nici cea benzamidică. Diferenţele structurale dintre repaglinidă şi
Glinidele au mecanism de acţiune comun cu nateglinidă implică situsuri diferite de legare de
SU, însă, din cauza diferenţelor structurale, au subunităţile SUR.
situsuri diferite de legare de receptorul sulfonil- Repaglinida conţine gruparea benzamidă,
ureic şi caracteristici farmacodinamice şi farma- care se leagă de un situs comun celor trei tipuri
cocinetice diferite de cele ale SU. de SUR, situat la nivelul spiralei 5-6 transmem-
branare, din structura SUR1 şi SUR2. Absenţa
3.2. Farmacocinetică şi farmacodinamică grupării sulfonilureice din structura repaglinidei
Glinidele se absorb rapid şi aproape com- presupune faptul că aceasta nu se leagă de situsul
plet în intestinul subţire, concentraţia plasmatică specific SUR1 (serina din poziţia 1237 a spiralei
maximă fiind atinsă după o oră de la administra- 15-16 transmembranare din structura SUR1); re-
re; nivelul plasmatic revine la valori bazale după paglinida blochează toate cele trei tipuri de cana-
3-4 ore. T½ este de o oră, iar legarea de proteinele K+ATP cu afinitate similară.
le plasmatice are loc în proporţie de 98%. Nateglinida, deşi nu conţine gruparea sulfo-
Repaglinida se metabolizează hepatic, pe nilureică, blochează, cu afinitate înaltă, canalele
calea citocromului P450 3A4, rezultând şapte K+ATP de tip SUR1/Kir6.2. Legarea nateglinidei
metaboliţi inactivi, ce se elimină, în procent de de subunitatea SUR1 se face la nivelul serinei din
90%, pe cale biliară şi de 10%, pe cale renală; poziţia 1237 a spiralei 15-16 transmembranare.
eliminarea este completă în decurs de 4-6 ore. Selectivitatea înaltă a nateglinidei pentru
Efectul său insulinosecretor începe după 30 de SUR1 implică lipsa efectelor adverse cardiovas-
minute şi atinge un vârf la 60 de minute de la ad- culare. Se consideră că repaglinida poate avea
ministrare. Nivelul insulinemiei plasmatice revi- efecte adverse cardiovasculare, deoarece aceasta
ne la valorile bazale în 6-8 ore de la ingerare. are afinitate pentru subunităţile SUR din miocard
Nateglinida se metabolizează hepatic, pe şi endoteliul vascular.
calea citocromilor CYP3A4 şi CYP2C9, rezul- În cazul terapiei cronice cu glinide, efectul
tând metaboliţi inactivi, ce se elimină, predomi- insulinosecretor al acestora se va menţine pe ter-
nant (85%), pe cale renală. men lung, deoarece durata scurtă de expunere a
Nateglinida determină creşterea insuline- celulelor β pancreatice la glinide nu determină
miei plasmatice la 30 de minute după adminis- exocitoza prelungită a granulelor de insulină şi
trare, cu un vârf maxim după 45 de minute, şi desensibilizarea receptorilor.
revine la nivelul bazal după trei ore. Riscul de hipoglicemie al glinidelor este
Comparativ cu repaglinida, nateglinida de- mai redus, comparativ cu SU, datorită duratei lor
termină un răspuns insulinic mai rapid, un peak scurte de acţiune şi efectului de blocare a canale-
de insulină mai amplu, dar o secreţie de insulină lor K+ATP, într-o manieră dependentă de glucoză.
totală mai redusă.
Ambele glinide induc creşterea insulinose- 3.4. Efecte
creţiei într-o manieră dependentă de glucoză şi 3.4.1. Efecte asupra glicemiei
de doză şi, deci, pentru a fi eficiente, ele trebuie Principalul beneficiu clinic al glinidelor este
utilizate numai în condiţiile existenţei unei rezer- efectul asupra GPP, cu un impact deosebit în pre-
ve insulinosecretorii. venţia şi ameliorarea complicaţiilor macro- şi mi-
crovasculare ale DZ şi a riscului cardiovascular.
3.3. Mecanism de acţiune Studiile controlate placebo de evaluare a
Glinidele au un mecanism de acţiune similar glinidelor au indicat că repaglinida are efecte
SU, însă legarea de subunitatea SUR1 a canalelor antihiperglicemiante mai bune decât nateglinida
de K+ ATP dependente din celulele β pancreatice, (Tabelul 4), exprimate prin mărimea reducerii
este dependentă de glucoză. Spre deosebire de GAJ şi a HbA1c.
Tabelul 4. Efecte glicemice ale glinidelor în studii 30 de minute ce precedă fiecare masă principală.
controlate placebo Pacienţii trebuie instruiţi să nu îşi administreze
Para- repaglinida dacă elimină o masă, dictonul repa-
Repaglinida Nateglinida
metrii glinidei fiind acesta: „O masă – o doză, nici o
HbA1c ↓ cu 0,5-2% ↓ cu 0,5-1% masă – nici o doză”. Doza maximă administrată
GPP ↓ cu 90-110 mg/dl ↓ cu 80-90 mg/dl este de 16 mg/zi. Medicamentul permite o fle-
xibilitate crescută a orarului meselor, deoarece
GAJ ↓ cu 50-60 mg/dl ↓ cu 20-30 mg/dl el poate fi folosit, indiferent de ora la care se ia
masa principală.
Iniţierea terapiei cu repaglinidă se face cu
3.4.2. Efecte extrapancreatice 0,5 mg la pacienţii „naivi” (cei ce nu au mai avut
Numeroase studii au dovedit rolul glinide- tratament antidiabetic anterior) şi cu 1 mg, în
lor în reducerea nivelurilor postprandiale ale aci- restul situaţiilor. Ajustarea dozelor are loc la in-
zilor graşi liberi şi trigliceridelor, precum şi în tervale de 10-14 zile, până la obţinerea controlu-
ameliorarea IR. lui optim glicemic, sau până la atingerea dozelor
Tratamentul cronic cu glinide se poate maxime.
asocia cu ameliorarea disfuncţiei endoteliale, a Nateglinida, comprimate de 60 şi 120 mg,
coagulării şi fibrinolizei, prin reducerea fibrino- nu are indicaţie în monoterapie, conform reco-
genului, PAI-1 (inhibitorul activatorului plasmi- mandărilor europene.
nogenului), t-PA (activatorul tisular al plasmino-
genului) etc. 3.5.3. Terapia combinată
Prin efectele extrapancreatice şi de reducere Glinidele se pot asocia cu metformin, tiazo-
a GPP, glinidele pot influenţa favorabil riscul de lidindione şi insulină bazală. Asocierile terapeu-
evenimente cardiovasculare. tice ale glinidelor au demonstrat o ameliorare a
controlului glicemic.
3.5. Mod de administrare şi indicaţii În asociere cu metformin, determină reduce-
3.5.1. Locul glinidelor în ghidul ADA/ rea HbA1c cu aproximativ 1%, efectul fiind mai
EASD 2009 important în cazul repaglinidei (comparativ cu
Deşi glinidele nu au fost incluse în algorit- nateglinida).
Asocierea glinidelor cu tiazolidindione este
mul terapeutic ADA/EASD 2009, acestea sunt
indicată la persoanele cu afectarea funcţiei rena-
utile în corectarea GPP, având şi un risc mai re-
le: HbA1c se reduce cu 1,5-2%.
dus de hipoglicemie, comparativ cu SU. Ele pot
Asocierea cu insulină bazală s-a dovedit la
fi considerate o opţiune terapeutică, la persoane-
fel de eficientă, în atingerea obiectivelor glice-
le cu un orar variabil al meselor, cu stil de viaţă
mice, ca insulinoterapia în două prize de insulină
activ, la pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie
premixată, în condiţiile unui profil de siguranţă
sau la cei cu un control glicemic moderat alterat,
(hipoglicemii, creştere ponderală) similar.
care prezintă afectare renală.
Administrarea glinidelor se recomandă la 3.6. Reacţii adverse şi contraindicaţii
persoanele cu valori ale GPP semnificativ cres- 3.6.1. Reacţii adverse
cute, dar cu valori ale GAJ şi HbA1c doar mode- ● Hipoglicemia prezintă un risc mai mic
rat mărite. decât în cazul administrării SU, datorită duratei
Studii recente sugerează eficienţa nateglini- mai scurte de acţiune a glinidelor şi a faptului că
dei în prevenţia DZ la persoanele cu prediabet. stimularea insulinosecreţiei este dependentă de
glucoză. Ca severitate, hipoglicemiile sunt uşoa-
3.5.2. Monoterapia re sau moderate, putând fi corectate prin aport
Repaglinida, care se găseşte sub formă de oral de hidraţi de carbon.
NovoNorm (NovoNordisk), comprimate de Riscul de hipoglicemie creşte în cazul aso-
0,5, 1 şi 2 mg, se administrează în intervalul de cierii glinidelor cu alte antidiabetice orale sau cu
insulina şi dacă este omisă ingestia de hidraţi de 9. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global Gui-
carbon (se „sare” o masă). deline on Pregnancy and Diabetes. Brussels: In-
● Creşterea în greutate s-a înregistrat la ternational Diabetes Federation. 2009.
10. IDF Clinical Guidelines Task Force. Guideline
3,5% dintre pacienţii trataţi cu repaglinidă (datele
for ManaGeMent of PostMeal Glucose. Brussels:
referitoare la nateglinidă nu sunt concludente). International Diabetes Federation, 2007.
● Alte reacţii adverse: tulburări gastro-in- 11. Kimber-Trojnar Z, Marciniak B, et al. Glyburide
testinale, creşterea enzimelor hepatice, hipersen- for the treatment of gestationall diabetes mellitus.
sibilitate cutanată etc. Pharmacological Reports 2008; 60: 308-318.
12. Lebovitz HE. Joslin’s Diabetes Mellitus. Chap-
3.6.2. Contraindicaţii ter 41. Management of Hyperglycemia with Oral
Sunt aceleaşi ca şi ale SU, la care se adaugă Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes.
evitarea folosirii în combinaţie cu gemfibrozilul 2005.
(fibrat) şi sarcina. În ceea ce priveşte copilul şi 13. Lefer DJ, Nichols CG, Coetzee WA. Sulfonylurea
vârstnicul, nu există experienţă. receptor 1 subunits of ATP-sensitive potassium
channels and myocardial ischemia/reperfusion
injury. Trends Cardiovasc Med 2009; 19: 61-67.
14. Melander A. Kinetics-effect relations of insulin-
Bibliografie selectivă releasing drugs in patients with type 2 diabetes:
brief overview. Diabetes 2004; 53: S151-S155.
1. American Diabetes Association: Position sta- 15. Moţa M, Dincă M. Patologia nutriţional metabo-
tement. Standards of Medical Care in Diabetes– lică. Ed. Med. Univ. Craiova 2010.
2010. Diabetes Care 2010; 32. 16. Nathan DM, Buse JB, et al. Management of
2. Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Nishiwaki C, et Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus
al. Glinide, but not sulfonylurea, can evoke insu- Allgorithm for the Initiation and Adjustment of
lin exocytosis by repetitive stimulation: imaging Therapy. A consensus statement from the Ame-
analysis of insulin exocytosis by secretagogue-in- rican Diabetes Association and the European
duced repetitive stimulations. Exp Diabetes Res Association for the Study of Diabetes. Diabetes
2009; 278762. Care 2008; 31: 1-11.
3. Blicklé JF. Meglitinide anallogues: a review of 17. National Collaborating Centre for Women’s and
clinicall data focused on recent trialls. Diabetes Children’s Health. Diabetes in pregnancy mana-
Metab 2006; 32: 113-120. gement of diabetes and its complications from
4. Burke MA, Mutharasan RK, Ardehali H. The preconception to the postnatal period. Commis-
sulfonylurea receptor, an atypical ATP-binding sioned by the National Institute for Health and
cassette protein, and its regulation of the KATP Clinical Excellence. 2008. (www.nice.org.uk)
channel. Circ Res 2008; 102: 164-176. 18. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. The risk
5. Canadian Diabetes Association Clinical Practice of overall mortality in patients with type 2 diabe-
Guidelines Expert Committee. Canadian Diabe- tes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride
tes Association 2008 clinical practice guidelines monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes
for the prevention and management of diabetes in Care 2010; 33: 1224-1229.
Canada. Can J Diabetes 2008; 32. 19. Proks P, Reimann F, Green N, et al. Sulfonylurea
6. Chachin M, Yamada M, Fujita A, et al. A stimulation of insulin secretion. Diabetes 2002;
D-phenyl-alanine derivative lacking either a sul- 51: S368-S376.
fonylurea or benzamido moiety, specifically inhi- 20. Tentolouris N, Voulgari C, Katsilambros N. A re-
bits pancreatic beta-cell-type K(ATP) channels. view of nateglinide in the management of patients
J Pharmacol Exp Ther 2003; 304: 1025-1032. with type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag
7. Constantin Ionescu-Tîrgovişte. Tratat de Diabet 2007; 3: 797-807.
Paulescu. Editura Academiei Române. ISBN:
973-27-1097-7, 2004.
8. Hâncu N. Farmacoterapia diabetului zaharat.
Capitol 31: 562-578. Farmacoterapia şi diabe-
tologia preventivă. Ed. Echinox Cluj-Napoca.
2009.
Tiazolidindionele*
Nicolae Mircea Panduru, Alin Albai, Maria Moţa
1. Introducere
2. Farmacocinetică şi farmacodinamică
3. Mecanism de acţiune
4. Efecte
4.1. Efecte moleculare
4.2. Efecte antihiperglicemiante şi antihiperlipemiante
4.3. Efecte clinice
5. Indicaţii şi mod de administrare
5.1. Preparate
5.2. Indicaţii
5.3. Iniţierea şi conducerea terapiei
5.4. Grupe speciale
6. Reacţii adverse şi contraindicaţii
6.1. Reacţii adverse
1. Introducere lă, şi atinge concentraţia maximă la 2 ore. Dacă

pioglitazona este ingerată intra- sau postpran-
Tiazolidindionele (TZD) sunt o clasă de dial, absorbţia ei este întârziată, dar, cantitativ,
agenţi antihiperglicemianţi, folosiţi în tratamen- nu este influenţată. Întrucât modificările apărute
tul diabetului zaharat (DZ) tip 2. Ele acţionează în absorbţia TZD, în funcţie de momentul admi-
prin creşterea sensibilităţii la insulină a ţesutului nistrării (pre- sau postprandial), nu au semnifica-
adipos şi muscular, în special, dar şi a celui he- ţie clinică, acestea pot fi utilizate independent de
patic. Până foarte de curând, în România, s-au orarul meselor.
folosit două TZD: pioglitazona (Actos) şi rosi- Concentraţia constantă (steady-state) este
glitazona (Avandia), care au în comun o structu- realizată după 7 zile de tratament, când piogli-
ră de tiazolidin-2,4-dionă (Figura 1). Primul re- tazona, ca atare, reprezintă 30-50%, restul fiind
prezentant al clasei, troglitazona, a fost retras din
completat de metaboliţii ei. T½ al medicamentu-
terapie, din cauza cazurilor de hepatotoxicitate.
lui este de 3-7 ore. Acesta se leagă de albuminele
serice, în proporţie de 99%, şi este metabolizat
2. Farmacocinetică şi farmacodinamică
prin hidroxilare şi oxidare, iar metaboliţii sunt
● Pioglitazona este detectabilă în sânge, parţial glucurono- sau sulfo-conjugaţi. Hidroxi-
la 30 de minute după administrarea preprandia- şi ketoderivaţii pioglitazonei sunt, farmacologic,
Nota editorului: *În timp de Tratatul se afla în curs de apariţie, în 23 septembrie 2010, EMEA (Europen Medicins Agency) a reco-
mandat suspendarea din terapie, în Europa, a tuturor preparatelor de rosiglitazonă. Şi, totuşi, din capitolul de faţă nu vor fi eliminate
referirile la rosiglitazonă, deoarece ea face parte din istoria tiazolidindionelor şi a constituit obiectul a numeroase studii importante,
ce au contribuit la cunoaşterea diverselor efecte ale acestei clase de medicamente. Cu toate acestea, fiindcă s-a considerat că există
destule dovezi ce susţin creşterea riscului cardiovascular (ischemic) al acestei substanţe, ea nu mai trebuie să fie folosită pe continentul
european. De acum încolo, de această recomandare va trebui să se ţină seama, în sensul că, atât timp cât rosiglitazona rămâne sus-
pendată (poveste terminată definitiv sau încă nu), singura tiazolidindionă ce poate fi utilizată este pioglitazona. În cele ce urmează, în
acest capitol se va vorbi atât despre efectele (evidenţiate până în prezent) ale tiazolidindionelor, precum şi despre pioglitazonă, ca unic
reprezentant disponibil în viitor.
330 • Nicolae Mircea Panduru, Alin Albai, Maria Moţa
teinelor de substrat ale receptorului de insulină

(IRS1).
Exprimarea tisulară a PPAR
● Receptorii PPARα sunt localizaţi, pre-
dominant, în ficat şi, cu densitate mai mică, în
rinichi, glande corticosuprarenale, cord, colon şi
muşchi scheletici. Efectele metabolice, produse
în urma activării acestora, sunt: creşterea catabo-
lismului acizilor graşi, cu diminuarea producţiei
hepatice de VLDL şi creşterea clearance-ului
acestuia, reducerea expresiei genei apoCIII şi
Figura 1. Structura chimică a TZD creşterea expresiei genelor apoAI şi apoAII, cu
mărirea concentraţiei de HDLc.
activi. Eliminarea substanţei are loc în primul ● PPARβ/δ sunt răspândiţi în aproape toate
rând prin bilă şi materii fecale, nemodificată sau ţesuturile, dar nu sunt activaţi de TZD.
conjugată, excreţia renală fiind neglijabilă. ● Receptorii PPARγ sunt implicaţi în
modularea metabolismului glucidic şi lipidic,
3. Mecanism de acţiune în adipogeneză şi în medierea acţiunii insulinei.
Până în prezent, au fost descrise 7 subtipuri ale
Receptorii PPAR, ţinta moleculară a TZD, PPARγ, exprimate în diverse sedii:
fac parte din superfamilia receptorilor nucleari − PPARγ 1 şi 2 şi 3: în special, în colon
hormonali de tip steroidic, alături de receptorul şi ţesut adipos, iar primele două şi în intestinul
acidului retinoic, al tiroidei şi al vitaminei D. Ei subţire, rinichi şi ficat (dar mai puţin);
sunt localizaţi pe ADN-ul nuclear, în special în − PPARγ 4 şi 5: numai în macrofage;
adipocite, şi joacă rol de factor de transcripţie, − PPARγ 6 şi 7: numai în ţesutul adipos.
implicat în modularea unor importante pro- TZD sunt agonişti direcţi ai PPARγ, iar pio-
cese: homeostazia energetică, acţiunea insulinei, glitazona prezintă reactivitate încrucişată pentru
metabolismele glucidic şi lipidic şi controlul izoforma PPARα, ceea ce explică acţiunile ei
inflamaţiei. favorabile asupra tulburărilor metabolismului
Până în prezent au fost indentificate mai lipidic.
multe izoforme de receptori:
● α; 4. Efecte
● β/δ;
● γ, cu subtipurile 1, 2, 3, 4, 5, 6 şi 7. 4.1. Efecte moleculare
În urma activării acestor izoforme, de către ● Creşterea insulinosensibilităţii hepatice,
de liganzi naturali (acizi graşi şi derivaţii lor) adipocitare şi musculare şi, în consecinţă, ame-
sau sintetici (TZD, fibraţi, analogi de prosta- liorarea controlului glicemic (scăderea glicemiei),
glandine şi leucotriene, antiinflamatoare neste- care este principalul obiectiv al tratamentului cu
roidiene), are loc cuplarea lor cu receptorul aci- TZD, în DZ tip 2. Acest efect se produce prin:
dului retinoic (RXR). Heterodimerul, astfel for- îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină, scăderea
mat, se leagă de zone genice specifice, denumite producţiei endogene de glucoză şi a gluconeo-
elemente de răspuns ale PPAR (PRRE = PPAR genezei postprandiale, augmentarea clearance-
response elements), din regiunea promotoare a ului glucozei (à jeun şi postprandial), ca şi prin
exercitarea unor efecte benefice asupra funcţiei
genelor ţintă. După legarea cuplului PPAR-RXR,
celulei β. Pe lângă cele de mai sus, TZD mai pot
se declanşează efectul transcripţional (stimu-
avea efecte antioxidante, antiinflamatoare şi de
larea sau reprimarea lui) la nivelul genelor:
blocare a canalelor lente de calciu.
GLUT1, GLUT4, glucokinazei, fosfoenolpiru-
Mecanismele intime, prin care TZD îşi
vatcarboxikinazei (PEPK), fosfodiesterazei 3B
exercită rolurile lor, sunt: creşterea expresiei
(PD3B), lipoproteinlipazei (LPL), TNFα şi pro-
genelor codante ale IRS1 şi fosfatidilinozitol-
Tiazolidindionele • 331
3-kinazei (PI-3), enzimă cheie în exercitarea ● Promovarea adipogenezei, prin stimu-

majorităţii efectelor metabolice ale insulinei, ce larea diferenţierii preadipocitelor, în adipocite
ar putea induce scăderea insulinorezistenţei (IR) mature, mici şi insulinosensibile, precum şi a
hepatice şi adipocitare, prin implicarea PPARγ1 apoptozei adipocitelor mature mari şi insulino-
şi γ2, prezenţi în aceste ţesuturi, nu însă şi în rezistente, cu remodelarea ţesutului adipos,
muşchiul scheletic (sediul primar al IR), care efecte ale activării PPARγ.
dispune de un număr redus de receptori PPARγ. ● Limitarea proceselor inflamatoare şi a
Două ipoteze au fost emise cu privire la amelio- aterotrombozei, prin:
rarea, totuşi, a IR musculare, de către TZD: − reducerea aderenţei limfocitelor şi
− numărul de receptori γ, deşi mic, este su- monocitelor la endoteliul lezat;
ficient pentru exercitarea efectelor specifice; − inhibiţia migrării monocitare;
− TZD generează molecule adipocitare de − scăderea producţiei de TNFα, IL1, IL6
semnalizare, care influenţează, direct sau indi- (ce induc IR hepatică şi musculară), proteină C
rect, genele miocitare ale IRS1 şi PI-3 kinazei, reactivă şi fibrinogen;
de natură proteică (TNFα, leptină, angiotensino- − diminuarea vasoconstricţiei, prin supri-
gen, PAI-1) sau lipidică (acizi graşi). marea producţiei de endotelină;
Mai mult, acizii graşi stimulează, selectiv, − reducerea nivelului plasmatic şi a acţiunii
activitatea LPL şi a transportorului proteic de PAI 1.
acizi graşi, ceea ce induce creşterea clearance- Activarea PPARγ în celulele mezangiale re-
ului adipocitar al trigliceridelor (TG) şi efectul nale determină inhibiţia expresiei şi producţiei
de preluare (furt) a lor dinspre miocit, protejân- de citokine proinflamatorii şi de proteine.
du-se astfel captarea şi utilizarea corespunzătoare ● Efecte neuroprotectoare
a glucozei, de către muşchi. Receptorii PPAR sunt exprimaţi şi în siste-
Prin creşterea insulinosensibilităţii, TZD mul nervos central: PPARα, β/δ, γ (neuroni şi
stimulează indirect metabolismele glucidic şi li- astrocite) şi PPARβ/δ (oligodendrocite). Activa-
pidic. Ele au, însă, şi un efect direct, exercitat rea PPARα induce expresia genelor enzimelor
prin: antioxidante (superoxid dismutaza şi glutation
- creşterea expresiei genelor GLUT4 (trans- peroxidaza) şi stimularea lor, scade sinteza şi
portorii intracelulari ai glucozei), cu intensifica- eliberarea de IL-6, TNF-α, diminuă inducţia
rea preluării şi utilizării glucozei, în muşchi şi unor mediatori inflamatori, ca ciclooxigenaza
în ficat, 2 (COX-2) şi proteinele de adeziune celulară.
- amplificarea expresiei genelor glu- Activarea PPARγ reduce expresia sintetazei in-
cokinazei, proteinfosfatazei 1 (enzima ce ductibile a oxidului nitric (iNOS) şi a COX-2,
declanşează gluconeogeneza) şi limitarea ex- precum şi eliberarea citokinelor proinflamatorii,
presiei genei PEPCK (enzimă care controlează la nivelul celulelor vasculare cerebrale.
gluconeogeneza); ● Efecte protectoare faţă de celula β
- scăderea producţiei de TNFα şi de Anumite studii au demonstrat că PPAR are
neurosfingomielinază (substanţe ce interferă cu o acţiune de conservare a masei β celulare şi de
preluarea şi utilizarea intracelulară a glucozei, în protecţie a acesteia împotriva stresului oxida-
muşchi); tiv, prin mecanisme care implică atât reducerea
- stimularea expresiei genelor LPL şi a trans- AGL, cât şi creşterea concentraţiei unor pro-
portorului proteic al acizilor graşi, în adipocit, de- teine implicate în sensibilitatea celulei β, faţă de
terminând preluarea şi utilizarea lipoproteinelor acţiunea glucozei (glucokinaza, GLUT2).
bogate în TG şi reducerea concentraţiei de acizi
graşi liberi (AGL), ceea ce ameliorează con- 4.2. Efecte antihiperglicemiante
sumul de glucoză. În plus, prin activarea PPARα, şi antihiperlipemiante
pioglitazona reduce producţia hepatică de VLDL, Din punctul de vedere al controlului glice-
măreşte HDLc şi expresia genei PD3B, cu inhi- mic, TZD determină o scădere medie a HbA1c
barea lipolizei adipocitare şi a eliberării de AGL. de 1-1,5%; valoarea glicemiei à jeun diminuă,
într-o manieră dependentă de doză, cu miantă concomitentă. Astfel, ambele TZD induc
30-50 mg/dl, eficienţa acestora în monoterapie creşterea HDLc şi scăderea particulelor de LDL
fiind similară cu cea a celorlalte clase de antidia- mici şi dense; de asemenea, pe lângă aceste efec-
betice orale. Numeroase studii clinice au demon- te, s-a dovedit că pioglitazona reduce trigliceri-
strat că TZD induc creşterea HDLc şi a dimen- dele, în medie cu 39,7 mg/dl, dar nu modifică
siunilor particulelor mici de LDLc, limitarea semnificativ colesterolul total şi LDLc, în timp
acumulării intrahepatice de lipide şi ameliorarea ce rosiglitazona poate creşte LDLc, în medie cu
structurii histopatologice a ficatului gras. 15 mg/dl, şi colesterolul total cu 21,3 mg/dl (5,3%
dintre cazuri). O parte dintre aceste diferenţe, exis-
4.3. Efecte clinice tente între pioglitazonă şi rosiglitazonă, se pot da-
● Control glicemic tora faptului că (aşa cum am meţionat), în timp ce
- În monoterapie, pioglitazona şi rosiglita- pioglitazona acţionează parţial şi asupra PPARα,
zona determină scăderea glicemiei şi a HbA1c, rosiglitazona este numai agonist al PPARγ.
comparabil cu cea determinată de alte antidiabe- ● Aparat cardiovascular
tice orale. - Boala macrovasculară
- Tratamentul combinat al TZD, cu metfor- Deşi TZD influenţează favorabil factorii ate-
min sau cu sulfonilureice, s-a dovedit a fi eficient rogeni (inhibă coagulabilitatea, reduc markerii
şi sigur. Asocierea dintre insulină şi pioglitazo- inflamaţiei şi radicalii liberi de oxigen, tensiunea
nă (singura aprobată în Europa, pentru această arterială, microalbuminuria, migrarea şi prolife-
asociere) a indus scăderea marcată a dozelor de rarea celulelor musculare netede şi agregabilita-
insulină. tea plachetară), studiile clinice de până acum nu
- Tripla terapie: TZD + metformin + sulfo-
au reuşit să demonstreze o reducere semnificati-
nilureice şi pioglitazonă + metformin + insulină
vă, statistic, a evenimentelor cardiovasculare.
s-a dovedit a fi eficientă şi s-a asociat cu diminua-
Studiul PROactive a arătat că pioglitazona
rea concomitentă a riscului de reacţii adverse.
reduce riscul general de moarte cardiovasculară,
În legătură cu durabilitatea controlului gli-
de infarct non-fatal şi de accident vascular cere-
cemic indus de TZD, ca monoterapie, până la
bral (AVC) non-fatal cu 16%, dar fără diferenţe
trecerea la terapia combinată, studiul ADOPT
semnificative statistic, comparativ cu placebo, în
(A Diabetes Outcome Progression Trial) a pus
în evidenţă faptul că rata de eşec a terapiei cu ceea ce priveşte obiectivele primare privind in-
rosiglitazonă a fost cu doar 15%, mai mică faţă farctul miocardic fatal şi nonfatal, AVC, sindro-
de rata eşecului la glibenclamidă (34%) şi met- mul coronarian acut, intervenţiile endovasculare
formin (21%). sau chirurgicale asupra coronarelor sau arterelor
● Prevenţia DZ membrelor inferioare şi amputaţia de coapsă la
Efectul de prevenţie a DZ, de către TZD, pacienţi cu DZ tip 2. În schimb, s-a înregistrat o
se bazează pe studii cu pioglitazonă şi rosigli- creştere cu 3% a ratei de insuficienţă cardiacă.
tazonă, efectuate asupra unor subiecţi ce au risc Din acest punct de vedere, efectele rosiglita-
crescut pentru DZ: DZ gestaţional, alterarea gli- zonei sunt controversate, în sensul că rezultatele
cemiei à jeun şi scăderea toleranţei la glucoză studiului ADOPT – care a fost un succes privind
(studiile PIPOD, cu pioglitazonă şi DREAM, cu endpoint-ul primar – au indus îngrijorare, în ceea
rosiglitazonă). Ambele studii au dovedit diminua- ce priveşte favorizarea bolii cardiovasculare. O
rea semnificativă a ratei de evoluţie a tulburărilor cunoscută metaanaliză a datelor din 42 de studii
intermediare ale glucoreglării spre DZ (vezi ca- clinice (Nissen, 2007) evidenţia un risc crescut
pitolul „Screeningul, predicţia şi prevenţia dia- de infarct miocardic (OR=1,43; 95%C.I=1,03-
betului zaharat tip 2”). 1,98; p=0,03) şi o tendinţă de creştere a riscului
● Metabolism lipidic de moarte prin cauze cardiovasculare, ceea ce
Aşa cum am arătat mai înainte, câteva studii a determinat FDA (Food and Drug Administra-
clinice au demonstrat că pioglitazona ameliorea- tion) să emită o avertizare, în acest sens, deşi a
ză unele aspecte ale profilului lipidic, indiferent specificat că nu sunt suficiente argumente de în-
de controlul glicemic sau de medicaţia hipolipe- trerupere a terapiei.
În 14-15 iulie 2010, o comisie reunită a FDA ● Efecte antitumorale

a adus în discuţie menţinerea pe piaţă sau elimi- Efectele antitumorale sunt mai bine descrise
narea rosiglitazonei, iar membrii comisiei au vo- pentru troglitazonă şi ciglitazonă, însă în ultimul
tat pentru menţinerea ei. Şi, totuşi, aşa cum am timp au apărut argumente că şi celelalte TZD ar
menţionat deja, în 23 septembrie 2010, EMEA a putea avea asemenea acţiuni.
recomandat retragerea rosiglitazonei de pe piaţa
europeană. 5. Indicaţii şi mod de administrare
- Structura şi funcţia cardiacă
Până în prezent, nu există dovezi că admi- 5.1. Preparate
nistrarea pe termen lung a pioglitazonei sau ro- ● Pioglitazona, în România, se prezintă
siglitazonei ar avea efecte negative asupra masei cu denumirea de Actos (Eli Lilly), comprimate
miocardului ventricular stâng, sau asupra debitu- ce conţin 15 mg, 30 mg şi 45 mg de substanţă
lui cardiac. activă.
- Tensiunea arterială ● Rosiglitazona a fost comercializată ca
Administrarea de TZD este însoţită de scă- Avandia (Glaxo Smith Kline), în România sub
derea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. formă de comprimate cu 4 mg, substanţa activă.
Mecanismul lor antihipertensiv nu este cunoscut, ● Combinaţii cu metformin, pentru fiecare
însă această reducere nu pare să se coreleze cu dintre cele două (Tabelul 1).
ameliorarea IR, ci, mai degrabă, cu efectul vaso-
dilatator direct, prin blocarea mobilizării calciu- 5.2. Indicaţii
lui din depozitele intracelulare şi prin inhibarea TZD se pot folosi ca monoterapie sau în
asocieri medicamentoase, ca linia a doua, în loc
captării calciului, prin canalele-L. Un efect va-
de sulfoniluree sau de insulină.
sodilatator indirect ar putea fi realizat prin inter-
● Monoterapie
mediul creşterii expresiei eNOS, cu vasodilataţie
Pacienţi cu DZ tip 2, cu control glicemic
consecutivă.
inadecvat (HbA1c >7%) numai prin optimizarea
● Steatohepatita cronică nonalcoolică
stilului de viaţa, şi la care există intoleranţă la
Există studii care au evaluat reducerea leziu-
metformin sau acesta este contraindicat.
nilor steatohepatitei nonalcoolice şi a transami-
● În asociere
nazelor, după un an de tratament cu TZD. - Metformin + TZD: la pacienţii cu HbA1c
● Sindromul de ovar polichistic >7% (consensul ADA/EASD, 2009, vezi capito-
Sindromul de ovar polichistic apare la 4% lele „Metforminul” şi „Algoritme terapeutice în
dintre femeile aflate la vârsta reproducerii şi se diabetul zaharat tip 2”).
însoţeşte de IR, risc crescut de DZ tip 2, hirsu- - Sulfoniluree + TZD, în cazul intoleranţei
tism şi hiperandrogenism. Aceste manifestări la metformin sau dacă el este contraindicat.
pot fi ameliorate de TZD, aşa cum au demonstrat Acest ghid recomandă doar folosirea
studii clinice efectuate cu rosiglitazonă. pioglitazonei.
● Sistem nervos - Metformin + sulfonilureice + TZD, mai
Câteva studii clinice atestă eficienţa TZD în rar, în loc de insulinoterapie.
tratamentul bolii Alzheimer (ambele) şi al scle- - Cu insulină. Deşi, în Europa (numai), aso-
rozei multiple (pioglitazona) şi în protecţia faţă cierea pioglitazonei este permisă, în ghiduri nu
de ischemia cerebrală. este menţionată o asemenea asociere, din cauza
● Rinichi creşterii riscului de insuficienţă cardiacă.
Ambele TZD şi-au dovedit capacitatea de
reducere a proteinuriei şi de întârziere a apariţiei 5.3. Iniţierea şi conducerea terapiei
acesteia, la pacienţi cu DZ sau cu prediabet. Tratamentul cu TZD se începe cu cea mai
● Ochi mică doză recomandată, apoi se procedează in-
Posibila diminuare a neovascularizaţiei re- dividualizat, creşterea ulterioară a dozelor fiind
tiniene (încă nu există dovezi clinice, ci doar monitorizată cu atenţie, pentru depistarea reten-
experimentale). ţiei lichidiene.
Tabelul 1. Preparate de TZD

Substanţă Denumire Formă de Doza Doza zilnică
Adaptarea dozei
activă comercială prezentare (cp) iniţială maximă
15 mg, După 8 săptămâni se
Actos (Eli 15 mg,
Pioglitazonă 30 mg, poate creşte la 45 mg
Lilly) 30 mg
45 mg 30 mg sau 45 mg
Avandia (Glaxo După 8 săptămâni se
Rosiglitazonă* 4 mg 4 mg 8 mg
Smithkline) poate creşte la 8 mg
Pioglitazonă + Competact (Eli
15 mg / 850 mg 1-2 cp/zi progresiv 3 cp
Metformin Lilly)
Avandamet 1 mg / 500 mg 8 cp
Rosiglitazonă*
(Glaxo 2 mg / 500 mg 1-2 cp/zi 4 cp
+ Metformin
Smithkline) 4 mg / 1000 mg 2 cp
* suspendată, în Europa, de către EMEA (septembrie 2010), ca şi Avaglim (rosiglitazonă + glimepiridă)
5.4. Grupe speciale de 1% dintre cazurile cu TZD în monoterapie,

● Boala renală cronică (inclusiv cu RFG prevalenţa sa crescând (cum am spus) când se
<30 ml/minut sau aflată în program de substituţie utilizează în asociere cu insulina. Mecanismul de
renală) nu necesită ajustarea dozei. apariţie pare să fie retenţia hidrică cu hipervole-
● Afectarea hepatică severă (Child-Pugh mie. FDA recomandă iniţierea terapiei cu doze
clasa B/C) determină diminuarea clearance-ului minime şi numai în insuficienţa cardiacă clasa I
rosiglitazonei, iar consecinţa este creşterea (de şi II NYHA, cu monitorizare ulterioară atentă,
2-3 ori) concentraţiei maxime şi a albuminuriei. pe când EMEA contraindică utilizarea TZD, în
Ca atare, administrarea ei la pacienţii cu dovezi orice clasă de insuficienţă cardiacă.
de boală activă hepatică sau la cei cu transami- ● Afectarea hepatică
naze >2,5 ori valoarea normală nu este indi- Creşterea transaminazelor este posibilă, dar
cată. reversibilă după sistarea terapiei. De aceea, FDA
recomandă monitorizarea lor periodică, mai ales
● La vârstnici nu este necesară nici o co-
în primele luni după iniţierea tratamentului.
recţie de doză.
● Edemul macular la rosiglitazonă
● La copii nu există date referitoare la pio-
● Creşterea în greutate
glitazonă, iar în ceea ce priveşte rosiglitazona,
TZD sunt însoţite de creştere variată în greu-
nu există diferenţe farmacocinetice semnificati-
tate (dependentă de doză), cu 0,5-3,5 kg pentru
ve faţă de adulţi. fiecare reducere cu 1% a HbA1c. De remarcat,
însă, că se produce o scădere a adipozităţii vis-
6. Reacţii adverse şi contraindicaţii cerale şi o creştere a ţesutului adipos subcutanat,
concomitent cu ameliorarea profilului glicemic şi
6.1. Reacţii adverse lipidic. Mecanisme ale creşterii ponderale pot fi:
● Edemele periferice şi retenţia hidrică − Scăderea glicemiei, cu absenţa glucoz-
Aceste efecte adverse apar la 5% dintre pa- uriei (deci, un surplus caloric);
cienţii ce urmează tratament cu TZD în monote- − Adipogeneză, prin activarea receptorului
rapie şi la aproximativ 15% dintre cei trataţi cu PPAR;
asociere dintre insulină şi TZD. Este posibil ca − Mărirea apetitului, prin diminuarea
mecanismele să fie creşterea reabsorbţiei rena- leptinemiei;
le a sodiului şi a apei şi vasodilataţia periferică − Creşterea reabsorbţiei de apă şi sodiu.
arterială. ● Anemia
● Insuficienţa cardiacă Anemia apare la 1-2% dintre pacienţii tra-
În general mai frecventă la pacienţii cu taţi cu TZD, mecanismul probabil fiind retenţia
DZ, insuficienţa cardiacă interesează mai puţin de fluide, cu hemodiluţie. Tratamentul cu TZD
nu induce hemoliză, nu creşte riscul de sângerare 3. DREAM (Diabetes REduction Assessment with
şi nici nu afectează secreţia de eritropoetină. ramipril and rosiglitazone Medication) Trial In-
● Fracturile vestigators, Gerstein HC et al. Effect of rosiglita-
Rata de fracturi la bărbaţi nu este diferită, zone on the frequency of diabetes in patients with
impaired glucose tolerance or impaired fasting
dar la femei este de aproximativ 3 ori mai mare,
glucose: a randomised controlled trial. Lancet
decât în populaţia generală. Cele mai frecvente 2006; 368: 1096-1105.
sunt fracturile distale ale membrelor superioare 4. Erdmann E. PROactive 07: pioglitazone in the
sau inferioare, rata fracturilor de şold fiind mică. treatment of type 2 diabetes: results of the PRO-
Probabil că scăderea activităţii osteoblastelor, cu active study. Vasc Health Risk Manag 2007; 3:
creşterea diferenţierii osteoclastelor şi a resorb- 355-370.
ţiei osoase sunt mecanisme esenţiale, dar şi în- 5. Hâncu N. Farmacoterapia diabetului zaharat.
cărcarea grasă a măduvei osoase, polineuropatia Ed. Echinox, 2008, 137-157.
diabetică şi exagerarea apoptozei osteoblastelor 6. http://www.actos.com/actos/home.aspx/ac-
tos complete prescribtion information. accesat
şi osteocitelor pot avea roluri semnificative.
29.06.2010.
● Hipoglicemia 7. http://us.gsk.com/products/assets/us_avandia.pdf
În monoterapie, hipoglicemia este excepţio- accesat 29.06.2010.
nală, dar poate să apară în tratamentul asociat, cu 8. Monami M, Lamanna C, Marchionni N,
insulină sau cu sulfoniuree. Mannucci E. Rosiglitazone and risk of cancer:
a meta-analysis of randomized clinical trials.
6.2. Contraindicaţii Diabetes Care 2008; 31: 1455-1460.
● Hipersensibilitate la componente ale 9. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on
the risk of myocardial infarction and death from
produsului;
cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:
● Antecedente sau insuficienţă cardiacă 2457-2471.
congestivă clasa I-IV NYHA (EMEA), clasa 10. Nissen SE. Rosiglitazone revisited. Arch Intern
III-IV, sau tratament de fond pentru insuficienţa Med 2010 (e-pub ahead of print).
cardiacă (FDA); 11. Quinn CE, Hamilton PK, Lockhart CJ, McVeigh
● Boală hepatică activă (TGP >2,5 x N sau GE. Thiazolidinediones: effects on insulin resis-
insuficienţă hepatică); tance and the cardiovascular system. Br J Phar-
● Alcoolism cronic (creşte riscul afectării macol 2008; 153: 636-645.
hepatice, nu şi riscul de hipoglicemie); 12. Schernthaner G, Barnett AH. Is the ADA/EASD
algorithm for the management of type 2 diabetes
● Prezenţa în antecedente a unui eveniment
(January 2009) based on evidence or opinion?
coronarian acut (angină instabilă, infarct miocar- A critical analysis. Diabetologia 2010; 53: 1258-
dic cu sau fără supradenivelare ST) sau semne 1269.
ECG de ischemie cardiacă; 13. Xiang AH. Effect of pioglitazone on pancreatic
● Edemul macular; beta-cell function and diabetes risk in Hispanic
● Cetoacidoză diabetică. women with prior gestational diabetes. Diabetes
2006; 55: 517-522.
14. Wang AT. Association between industry affi-
Bibliografie selectivă liation and position on cardiovascular risk with
rosiglitazone: cross-sectional systematic review.
BMJ 2010; 340: c1344.
1. Betteridge DJ. CHICAGO, PERISCOPE and
PROactive: CV risk modification in diabetes with
pioglitazone. Fundam Clin Pharmacol 2009; 23:
675-679.
2. Diamond GA, Bax L, Kaul S. Uncertain effects
of rosiglitazone on the risk for myocardial infarc-
tion and cardiovascular death. Ann Intern Med
2007; 147: 578-581.
Terapia bazată pe acţiunea incretinelor
Adrian Vlad, Doina Catrinoiu
1. Introducere
2. Incretinele
3. Medicaţia bazată pe acţiunea incretinelor
3.1. Agoniştii receptorilor GLP-1
3.2. Inhibitorii DPP-4
1. Introducere combată noi mecanisme patogenetice ale bolii,

să fie, pe cât posibil, lipsite de efecte adverse şi
Terapia diabetului zaharat (DZ) tip 2 a cu- să influenţeze favorabil şi ceilalţi factori de risc
noscut o dezvoltare importantă în ultimele două ai aterosclerozei, frecvent asociaţi DZ. În acest
decenii, o dată cu apariţia unor noi clase de me- context s-a dezvoltat medicaţia pe bază de incre-
dicamente antidiabetice. Cu toate acestea, în tine, reprezentată de agoniştii receptorilor pep-
practică, un control glicemic foarte bun, obliga- tidului 1 glucagon-like (GLP-1) şi de inhibitorii
toriu pentru reducerea riscului de apariţie a com- dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4).
plicaţiilor cronice, este, deseori, foarte greu de
obţinut. 2. Incretinele
Una dintre explicaţii este aceea că mecanis-
mele patogenetice ale DZ tip 2 sunt extrem de Incretinele reprezintă fundamentul teoretic
complexe, iar medicamentele existente în pre- al celor două clase de medicamente mai sus men-
zent se adresează doar unora dintre ele. În plus, ţionate. Efectul incretinic a fost descris în urmă
efectele adverse ale diverselor preparate, între cu aproximativ 80 de ani, dar a fost cel mai bine
care frecvente, neplăcute şi cu urmări serioase, caracterizat în anul 1986, de Michael Nauck şi
sunt hipoglicemia şi creşterea în greutate, care colaboratorii. Aceşti cercetători au administrat,
pot împiedica titrarea până la doza eficientă. per os, unor subiecţi sănătoşi, 50 g de glucoză,
În ultima vreme, cercetarea în domeniul te- obţinând o anumită creştere a glicemiei şi a in-
rapiei DZ tip 2 a fost orientată în direcţia des- sulinemiei. Aceloraşi subiecţi le-a fost injecta-
coperirii unor clase de medicamente care să tă, apoi, glucoză, prin infuzie continuă, debitul
Figura 1. Efectul incretinic

338 • Adrian Vlad, Doina Catrinoiu
Figura 2. Efectul incretinic la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu DZ tip 2

acesteia fiind reglat în aşa fel, încât să determi- a peretelui intestinal (ileon şi colon). El este un
ne o creştere similară a glicemiei ca şi glucoza produs al transcripţiei genei proglucagonului,
administrată oral (infuzie „izoglicemică”). Deşi fiind prezent sub 2 forme biologic active: polipep-
excursiile glicemice au fost similare, administra- tidul de 31 de aminoacizi GLP-1-(7-37) şi poli-
rea glucozei pe cale orală a dus la o creştere mai peptidul de 30 de aminoacizi GLP-1-(7-36)NH2.
importantă a insulinemiei, în comparaţie cu cea Secreţia GLP-1 din celulele L este dependentă
obţinută prin infuzia intravenoasă. Această dife- de prezenţa nutrienţilor în lumenul intestinal,
renţă a fost denumită efect incretinic, deoarece secretagogele acestui hormon fiind hidraţii de
este generată de incretine, substanţe eliberate din carbon, proteinele şi lipidele. Timpul de înjumă-
peretele intestinal, ca urmare a stimulării exer- tăţire (T½) al GLP-1 este de 2 minute, hormonul
citate de alimente (Figura 1). Denumirea de in- fiind rapid inhibat de enzima DPP-4, iar calea de
cretine este un acronim al sintagmei „INtestinal eliminare principală este cea renală.
seCRETion of INsulin”. Aproximativ 70% din GIP este un polipeptid compus din 42 de
secreţia de insulină indusă de încărcarea cu gluco- aminoacizi, ce derivă dintr-o moleculă mai mare
ză pe cale orală se datorează efectului incretinic. (ProGIP), secretat de celulele endocrine K, din
Aceiaşi autori au repetat experimentul şi la peretele intestinului proximal (duoden şi prima
pacienţi cu DZ tip 2 şi au constatat că, în cazul porţiune a jejunului). La fel ca şi în cazul GLP-1,
acestora, efectul incretinic este mult diminuat şi pentru GIP T½ este scurt (5 minute), enzima
(Figura 2), deficitul incretinic putând reprezen- ce îl degradează este tot DPP-4 şi calea de elimi-
ta o consecinţă a hiperglicemiei sau, din contră, nare este cea renală.
o cauză a ei. Unele cercetări recente au avansat Incretinele îşi exercită efectele biologice prin
opinia că această disfuncţie este prezentă cu mult legarea de receptori specifici (GLP-1R, respectiv
timp înainte de diagnosticul DZ tip 2 şi că este GIP-R), localizaţi în membrana diverselor celu-
posibil ca ea să joace un rol important în decli- le. Interesul cercetătorilor s-a axat în mod special
nul inexorabil al funcţiei β-celulare. Fie că este asupra GLP-1, din două motive: primul este acela
cauză a hiperglicemiei, fie că este un efect al că efectele sale metabolice sunt mai complexe, iar
acesteia, corectarea deficitului, cu ajutorul me- cel de-al doilea că, la pacienţii cu DZ tip 2, GLP-1
dicamentelor, a reprezentat o temă importantă a îşi păstrează acţiunea insulinotropică, deşi concen-
cercetării ştiinţifice şi a dus la punerea la punct a traţia sa plasmatică este mică (GIP, în schimb, are
medicaţiei pe bază de incretine. concentraţii cvasinormale, dar efect insulinotropic
Principalele incretine sunt GLP-1 şi poli- diminuat). Principalele efecte biologice ale GLP-1
peptidul insulinotropic dependent de glucoză şi GIP sunt prezentate în Tabelul 1.
(GIP). Cel mai important efect al GLP-1 este cel
GLP-1 este sintetizat, în cea mai mare par- exercitat asupra celulelor pancreasului endocrin:
te, în celulele L, localizate în porţiunea distală stimularea secreţiei de insulină (în celula β) şi
Terapia bazată pe acţiunea incretinelor • 339
Tabelul 1. Principalele efecte biologice ale incretinelor

Efect biologic GLP-1 GIP
Stimularea, dependentă de glicemie, a sintezei şi secreţiei de insulină din
+ +
celula β pancreatică
Inhibarea, dependentă de glicemie, a sintezei şi secreţiei de glucagon din
+ –
celula α pancreatică
Promovarea sensibilităţii la insulină a celulei β + –
Întârzierea evacuării gastrice + ±
Reducerea poftei de mâncare + –
Reducerea greutăţii corporale + –
Creşterea masei β-celulare la modele experimentale + +
Cardioprotecţia + –
inhibarea secreţiei de glucagon (în celula α), am- nismul său molecular de acţiune, redat în con-
bele acţiuni fiind dependente de glicemie. Injec- tinuare. Legarea GLP-1 de receptorii specifici
tarea continuă, în mod experimental, a GLP-1, la β-celulari determină activarea adenilatciclazei,
pacienţi cu DZ tip 2 şi hiperglicemie, determină acumularea intracelulară a AMPc şi stimularea
creşterea insulinemiei şi reducerea concentraţiei secreţiei de insulină, în funcţie, însă, de existen-
serice a glucagonului. Consecinţa este scăderea ţa unei concentraţii suficiente a Ca2+ intracelu-
glicemiei. Pe măsură ce glicemia se apropie de lar. Acest lucru se întâmplă în condiţiile unor
normal, efectul hormonului asupra secreţiei in- glicemii crescute, caz în care glucoza pătrunde
sulinei şi glucagonului diminuă, anulându-se în în celula β, este metabolizată, duce la creşterea
condiţii de normoglicemie, chiar dacă perfuzia raportului ATP/ADP, închiderea canalului KATP,
cu GLP-1 continuă (Figura 3). menţinerea membranei celulare în stare de depo-
Explicaţia pentru acţiunea dependentă de larizare, deschiderea canalului de calciu depen-
glicemie a incretinei este furnizată de meca- dent de voltaj, urmată de influxul Ca2+. La valori
Figura 3. Efectele GLP-1 asupra insulinemiei şi concentraţiei glucagonului la pacienţii cu DZ tip 2

Alimente
Tubul Secre ie de incretine Efecte

digestiv active (GLP-1 i GIP) biologice
Enzima + – Inhibitorii
DPP-4 DPP-4
GLP-1 GIP
inactiv inactiv
Figura 4. Metabolismul incretinelor
normale ale glicemiei, când concentraţia intrace- Cardioprotecţia se referă la ameliorarea ci-
lulară a Ca2+ este foarte mică, efectul incretinei neticii ventriculului stâng şi a performanţei car-
este, practic, absent. GLP-1 induce şi creşterea diace la pacienţii post-infarct miocardic acut,
sensibilităţii la insulină a celulei β, prin creşterea mecanismele de acţiune fiind complexe şi re-
expresiei transportorului GLUT-2 şi a activităţii prezentate, în primul rând, de acţiunea asupra
glucokinazei. În celula α pancreatică, hormonul endoteliului.
inhibă secreţia de glucagon, într-un mod depen- Cealaltă incretină, GIP, mai puţin studiată,
dent de glicemie, printr-un mecanism de acţiune împărtăşeşte unele efecte biologice cu GLP-1
similar cu acela din celula β. (Tabelul 1).
Receptorii GLP-1 sunt prezenţi şi în alte or- Acţiunile incretinelor au o durată foarte
gane şi sisteme, în afară de pancreas, (stomac, scurtă, hormonii fiind degradaţi în câteva minute
cord, plămâni, sistem nervos central şi periferic, de către DPP-4 (CD26), o serin-protează ubicui-
rinichi, intestin), explicând numeroasele efecte tară, cu expresie mai crescută în celulele intesti-
extrapancreatice ale hormonului. nale, renale, endoteliale capilare, hepatice şi în
Încetinirea evacuării gastrice de către GLP-1 leucocite şi prezentă, sub o formă solubilă, în
produce o senzaţie de saţietate prelungită şi apla- plasmă. Inactivarea se produce, în proporţie de
tizarea excursiilor glicemice postprandiale, prin peste 50%, în capilarele intestinale, aproape de
întârzierea absorbţiei carbohidraţilor. Prin acţiu- locul de eliberare a GLP-l şi GIP (Figura 4).
nea la nivelul sistemului nervos central, GLP-1
induce şi o scădere a apetitului. Pentru prezenţa 3. Medicaţia bazată pe acţiunea
incretinei în sistemul nervos central, există două incretinelor
ipoteze: prima este producţia de GLP-1 în creier,
în timpul aportului alimentar, iar cea de-a doua, Prin efectele lor biologice, incretinele şi, în
preluarea, din circulaţia generală, a GLP-1 sin- mod special, GLP-1 reprezintă o soluţie atracti-
tetizat în celulele L. Scăderea în greutate este vă pentru tratamentul farmacologic al DZ tip 2,
consecinţa efectului hormonului atât asupra sis- însă T½ foarte scurt face posibilă utilizarea lor
temului nervos central, cât şi asupra stomacului. ca atare doar sub forma infuziei continue. Există,
În culturi celulare, GLP-1 a dus la creşterea însă, două posibilităţi de folosire a potenţialului
masei celulelor β, prin stimularea proliferării şi a incretinelor în terapia DZ tip 2: prima implică
neogenezei acestora şi prin reducerea ratei apop- administrarea unor peptide cu proprietăţi ase-
tozei. Din punct de vedere teoretic, administra- mănătoare GLP-1, dar rezistente la degradarea
rea incretinei ar putea duce la regenerarea masei DPP-4 (clasa agoniştilor receptorilor GLP-1 sau
β-celulare la pacienţii cu DZ tip 2, acest efect incretin-mimeticele), iar cea de-a doua se refe-
nefiind, însă, demonstrat in vivo. ră la folosirea unor preparate ce inhibă acţiunea
DPP-4, crescând concentraţia de GLP-1 şi GIP derată şi este semnificativ redusă la pacienţii cu
endogene (clasa inhibitorilor DPP-4). insuficienţă renală severă şi terminală (clearance
al creatininei <30 ml/min sau pacienţi în program
3.1. Agoniştii receptorilor GLP-1 de dializă). Cinetica preparatului nu este influen-
Agoniştii receptorilor GLP-1 sau incre- ţată de sex, origine etnică, vârstă (până la 75 de
tin-mimeticele au acţiune biologică asemănă- ani) sau prezenţa insuficienţei hepatice.
toare hormonului nativ şi rezistenţă la acţiunea Farmacodinamie. Exenatida îmbunătăţeşte
enzimei DPP-4. Există mai multe molecule ce controlul glicemic, prin reducerea atât a valori-
aparţin acestei familii: exenatida, liraglutidul, lor glicemice postprandiale, cât şi a celor à jeun.
albiglutidul, taspoglutidul, exenatida LAR etc. În diverse studii clinice, administrarea zilnică a
Dintre acestea, doar exenatida şi liraglutidul sunt dozei de 2 x 10 μg exenatidă a determinat o re-
înregistrate în România. ducere medie a HbA1c de 0,6-1,5% la 6 luni (în
medie 0,8-0,9%), efect ce se menţine pe o pe-
3.1.1. Exenatida rioadă de 3 ani, atingerea ţintei de HbA1c ≤7%, de
Conştienţi de acţiunile benefice ale GLP-1, către 38,5% dintre pacienţi, şi o scădere medie în
dar şi de T½ foarte scurt, cercetătorii au urmă- greutate de 1,9 kg la 6 luni şi de 5,3 kg la 3 ani.
rit să descopere, în natură, o substanţă cu efecte Aproximativ 68% dintre pacienţii trataţi cu exe-
biologice similare, dar rezistentă la acţiunea natidă au prezentat o reducere a HbA1c, în con-
DPP-4. Singura moleculă cunoscută până în pre- diţiile scăderii în greutate. Pe lângă efectele gli-
zent, care să corespundă acestor cerinţe, este exen- cemice şi asupra masei corporale, administrarea
din-4, prezent în saliva şopârlei veninoase Gila exenatidei a determinat ameliorarea lipidogramei
monster, ce trăieşte în sud-vestul Statelor Unite (reducerea nivelului seric al colesterolului total,
ale Americii şi în nordul Mexicului. Versiunea LDLc şi trigliceridelor, precum şi creşterea con-
sintetică a acestui analog natural al GLP-1 poartă centraţiei HDLc) şi scăderea valorilor tensiunii
numele de exenatidă şi reprezintă substanţa activă arteriale sistolice şi diastolice.
a preparatului comercial Byetta, dezvoltat tera- Indicaţii terapeutice. Exenatida este indica-
peutic de companiile Amylin şi Eli Lilly. Aceasta tă în tratamentul DZ tip 2, în asociere cu met-
are o structură de amidă peptidică, formată din formin, derivaţi de sulfoniluree, tiazolidindione,
39 de aminoacizi, formula sa chimică fiind iden- metformin şi derivaţi de sulfoniluree sau met-
tică, în proporţie de 53%, cu GLP-1 uman. Exe- formin şi tiazolidindione, la pacienţii care nu au
natida are, in vitro, o afinitate faţă de GLP-1R control glicemic adecvat cu dozele maxime tole-
similară celei a GLP-1 nativ, iar diferenţele între rate ale acestor preparate orale.
structurile celor două molecule, la nivelul locu- Contraindicaţiile exenatidei sunt reprezen-
lui de acţiune a DPP-4, explică rezistenţa la de- tate de hipersensibilitate la aceasta, DZ tip 1,
gradarea enzimatică şi T½ mult mai lung. cetoacidoză diabetică, DZ tip 2 cu indicaţie de
Exenatida a fost aprobată pentru utilizare în insulinoterapie, sarcină, alăptare şi boli gastro-
Europa în anul 2006. intestinale severe, incluzând gastropareza şi an-
Farmacocinetică. După administrarea sub- tecedentele de pancreatită acută. Dacă o pacientă
cutanată la pacienţii cu DZ tip 2, exenatida atin- tratată cu exenatidă doreşte să aibă un copil sau
ge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) după rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt.
2 ore. Expunerea la exenatidă creşte proporţional Reacţiile adverse, ce pot apărea în cursul
cu mărirea dozei, de la 5 μg la 10 μg. Expuneri- terapiei cu exenatidă, se etichetează ca foarte
le după injectarea medicamentului în abdomen, frecvente (≥10%), frecvente (1-10%), mai puţin
coapsă sau braţ sunt similare. Substanţa este eli- frecvente (0,1-1%), rare (0,01-0,1%) şi foarte
minată predominant prin filtrare glomerulară, rare (<0,01%). Intensitatea lor este, de obicei,
fiind ulterior degradată proteolitic. T½ mediu redusă sau moderată, numai în 8% dintre cazuri
este de 2,4 ore, iar clearance-ul aparent mediu impunându-se întreruperea tratamentului din
este de 9 l/oră. Eliminarea exenatidei scade puţin cauza lor. Administrarea exenatidei în doză de
la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau mo- 2 x 5 μg/zi, timp de cel puţin o lună, şi creşterea
doar după aceea a dozei la 2 x 10 μg/zi amelio- mare la 6% dintre cazuri, dintre care la jumătate
rează toleranţa digestivă a preparatului. răspunsul glicemic a fost afectat.
Reacţiile adverse foarte frecvente sunt hi- Un efect advers mai puţin frecvent, dar foar-
poglicemiile şi tulburările digestive (greaţă, văr- te grav, raportat la pacienţii trataţi cu exenatidă,
sături şi diaree), cele frecvente, inapetenţa, ce- este pancreatita acută. Datele provenite din ur-
faleea, ameţelile, nervozitatea, astenia, durerile mărirea a peste 1.000.000 de pacienţi au arătat
abdominale, refluxul gastro-esofagian, distensia o incidenţă cumulativă a acesteia de 0,34 eveni-
abdominală, hiperhidroza, reacţiile la locul de mente/1.000 pacienţi-ani de tratament (mai mare
injectare, imunogenicitatea şi scăderea pondera- decât în populaţia generală). Cum, însă, pacienţii
lă marcată. Alte reacţii adverse sunt: pancreatita cu DZ tip 2 şi cei obezi au un risc crescut de pan-
acută, alergia cutanată, reacţia anafilactică, dis- creatită acută, nu se poate preciza cu certitudine
geuzia, alterarea funcţiei renale, alopecia etc. cât din incidenţa mare a pancreatitei acute este
Hipoglicemiile sunt mai frecvente la pa- dată de exenatidă şi cât de DZ sau obezitate (este
cienţii trataţi cu exenatidă şi sulfonilureic ± bine, totuşi, ca preparatul să nu se recomande pa-
metformin, incidenţa lor depinzând atât de doza cienţilor cu antecedente de pancreatită acută sau
exenatidei, cât şi de cea a sulfonilureicului. Cele celor cu factori de risc pentru aceasta, de exem-
mai multe episoade sunt uşoare sau moderate plu, celor cu hipertrigliceridemie severă).
şi răspund la administrarea de carbohidraţi, pe La animale de experienţă, exenatida poate
cale orală. Dacă hipoglicemiile se repetă, se re- da leziuni ale celulelor C tiroidiene, ce pot pro-
comandă reducerea dozei sau chiar eliminarea gresa către carcinom medular tiroidian. Datele la
om nu sunt suficiente, fiind nevoie de loturi mai
sulfonilureicului din schema de tratament. Aso-
mari şi urmărire mai îndelungată a pacienţilor,
cierea exenatidei la tratamentul cu metformin nu
pentru lămurirea problemei.
creşte incidenţa hipoglicemiilor, în comparaţie
Precauţii speciale pentru utilizare. Expe-
cu placebo.
rienţa clinică, la pacienţii cu insuficienţă renală
Greaţa este reacţia adversă cel mai frecvent
moderată, este foarte limitată. Prin administrarea
raportată (40-50% dintre pacienţii trataţi cu exe-
exenatidei există posibilitatea (rară) de creştere
natidă prezintă, cel puţin o dată, greaţă pe parcur-
a retenţiei azotate. Acest lucru li se întâmplă,
sul tratamentului). Cele mai multe episoade sunt
mai ales, subiecţilor insuficient hidrataţi sau ce-
uşoare sau moderate, sistarea tratamentului, tem- lor ce urmează tratament cu unele medicamente
porară sau definitivă, fiind necesară numai la 4% ca: inhibitori ai enzimei de conversie, blocanţi ai
dintre cazuri. Acest efect advers are o incidenţă receptorilor angiotensinei, antiinflamatoare ne-
dependentă de doză, iar frecvenţa şi intensitatea steroidiene sau diuretice. Aproximativ 5% dintre
sa scad o dată cu prelungirea terapiei. Pentru a pacienţii trataţi cu exenatidă prezintă o scădere
depăşi mai uşor episoadele de greaţă, pacienţii ponderală rapidă (>1,5 kg/săptămână), ce poate
trebuie sfătuiţi să mănânce încet şi să se opreas- avea consecinţe dăunătoare asupra organismu-
că la apariţia senzaţiei de saţietate, să modifice lui. Exenatida trebuie utilizată cu prudenţă la pa-
durata dintre administrarea medicamentului şi cienţii trataţi cu medicamente orale ce necesită
alimentare (încadrându-se, însă, în intervalul de absorbţie gastro-intestinală rapidă sau au indi-
o oră până la masă) şi, dacă fenomenul apare în ce terapeutic mic, deoarece aceasta le poate in-
momentul titrării, să amâne creşterea dozei. fluenţa absorbţia. Ele trebuie administrate la
Vărsăturile apar mai rar, dar, la aproximativ mese la care nu se indică exenatida sau, dacă nu
1% dintre pacienţii trataţi cu exenatidă, impun este posibil acest lucru, cu cel puţin 1 oră înainte
întreruperea administrării acesteia. sau la 4 ore după injecţie.
Reacţiile la locul injectării se observă la cel Forme de prezentare. Exenatida este o solu-
mult 5% dintre subiecţii trataţi şi sunt de inten- ţie sterilă izotonică, pentru administrare subcuta-
sitate redusă. nată (injectarea intramusculară sau intravenoasă
Dezvoltarea anticorpilor anti-exenatidă a nu este recomandată), fiecare mililitru conţinând
fost evidenţiată la 38% dintre pacienţi, în titru 250 μg de substanţă activă şi excipienţi (meta-
crezol, manitol, acid acetic glacial, acetat de so- dente şi scăderile rapide ale glicemiei. În aceste
diu trihidrat şi apă pentru preparate injectabile). cazuri trebuie iniţiat tratamentul de susţinere co-
Forma de prezentare este de dispozitive preum- respunzător, chiar parenteral, în funcţie de simp-
plute (pen-uri) de 1,2 şi 2,4 ml, pentru injectarea tomele şi semnele pacientului.
a 5, respectiv 10 μg exenatidă la fiecare doză. Menţionăm că, în ultimii ani, a fost acordat
Fiecare pen conţine 60 de doze, reprezentând un interes deosebit exenatidei cu acţiune pre-
necesarul pentru o lună de tratament. Stilourile lungită (exenatida LAR), administrată o dată pe
trebuie păstrate la frigider (2-8 °C); după prima săptămână. Studiile clinice efectuate au eviden-
utilizare, ele pot fi menţinute la maximum 25 °C, ţiat obţinerea unui control glicemic superior şi o
fiind valabile 30 de zile. toleranţă subiectivă mai bună, în comparaţie cu
Posologie. Tratamentul cu exenatidă se ini- exenatida injectată de două ori pe zi. Acest pre-
ţiază cu 5 μg per doză, în administrare de două parat nu este încă disponibil în România.
ori pe zi, timp de cel puţin o lună de zile. Ulterior,
dacă nu se obţine controlul glicemic scontat, doza 3.1.2. Liraglutidul
se creşte la 2 x 10 μg/zi, o doză zilnică mai mare Liraglutidul (substanţa activă a prepara-
nefiind recomandată. Exenatida se poate injecta tului comercial Victoza, produs de compania
oricând în perioada de 60 de minute de dinaintea Novo Nordisk), este un alt agonist al receptorilor
mesei de dimineaţă şi de seară (sau de dinaintea GLP-1. Structura sa chimică este, în proporţie de
celor două mese principale ale zilei, cu menţiu- 97%, identică cu a hormonului nativ. Diferenţele
nea că intervalul dintre două doze consecutive nu sunt reprezentate de o substituţie de aminoacizi
are voie să fie mai mic de 6 ore). Se contraindică (înlocuirea lizinei cu arginina, în poziţia 34) şi de
administrarea după mese, iar dacă a fost omisă acilarea lizinei din poziţia 26 cu acidul palmitic
o doză, tratamentul va continua cu următoarea (acid gras cu 16 atomi de carbon). Din acest mo-
doză programată. Locurile injectării sunt, ca şi tiv, liraglutidul este considerat un analog uman
pentru insulină, coapsa, abdomenul sau partea al GLP-1, deşi este obţinut prin tehnologia ADN
superioară a braţului. Atunci când exenatida se recombinant pe Saccharomyces cerevisiae.
adaugă la metformin, doza acestuia din urmă nu Liraglutidul a fost aprobat pentru utilizare
trebuie micşorată, dat fiind că riscul de hipogli- în Europa, în anul 2009.
cemie este mic, dar, dacă în schema de tratament Farmacocinetică. Dată fiind structura chi-
este prezent şi derivatul de sulfoniluree, trebuie mică a moleculei, se consideră că proprietăţile
luată în considerare reducerea posologiei aces- sale farmacocinetice sunt superioare celor ale
tuia, pentru a micşora riscul de hipoglicemie. exenatidei. Liraglutidul se absoarbe lent de la lo-
Doza de exenatidă nu necesită ajustări de la o zi cul de injecţie şi atinge Cmax după 8-12 ore de
la alta, în funcţie de rezultatele autocontrolului la administrare. Concentraţia creşte proporţional
glicemic, însă măsurarea glicemiei la domiciliu cu doza pentru intervalul 0,6-1,8 mg. Biodispo-
se recomandă pentru eventuala ajustare a dozei nibilitatea absolută, după injectarea subcutanată,
de sulfonilureic. Nu sunt necesare măsuri specia- este de 55%, coeficientul de variaţie intraindi-
le de precauţie, la pacienţii cu insuficienţă renală viduală de 11%, T½ de 13 ore şi clearance-ul
uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/minut) plasmatic mediu de 1,2 l/oră. La baza acestui
sau insuficienţă hepatică. Creşterea dozei tre- profil de acţiune de lungă durată stau 3 meca-
buie făcută cu prudenţă la pacienţi cu insufi- nisme: autoagregarea (ce are ca rezultat o ab-
cienţă renală moderată (clearance al creatininei sorbţie lentă), legarea necovalentă, în proporţie
30-50 ml/minut) şi la vârstnici (70-75 de ani). crescută, de albuminele plasmatice şi stabilitatea
Nu se recomandă administrarea exenatidei la pa- enzimatică foarte bună faţă de DPP-4 şi de endo-
cienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al peptidazele neutre. Liraglutidul urmează o cale
creatininei <30 ml/min sau program de dializă), de metabolizare similară proteinelor mari, fără a
vârstă >75 de ani sau <18 ani. se fi identificat un organ prioritar de eliminare.
Supradozaj. Semnele şi simptomele de su- Concentraţia liraglutidului este cu 13-23% mai
pradozaj sunt greaţa intensă, vărsăturile abun- mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară
şi moderată, cu 44% la cei cu insuficienţă hepa- Reacţiile adverse se definesc la fel ca şi în

tică severă şi este crescută la pacienţii cu insufi- cazul exenatidei. Intensitatea lor redusă nu nece-
cienţă renală, indiferent de severitatea acesteia. sită, de obicei, întreruperea tratamentului (aceas-
Cinetica preparatului nu depinde de sex, origine ta realizându-se doar la 7,8% dintre pacienţii
etnică, vârstă (între 18 şi 75 de ani) sau indice de urmăriţi în studiile clinice). De obicei, aceste
masă corporală. reacţii adverse diminuă după câteva săptămâni
Farmacodinamie. Liraglutidul reduce atât sau luni de tratament continuu.
valorile glicemice postprandiale, cât şi pe cele Reacţiile adverse foarte frecvente sunt hi-
à jeun. Diversele studii clinice efectuate cu li- poglicemiile şi tulburările digestive (greaţă şi
raglutid, administrat în asociere cu metformin, diaree), cele frecvente fiind cele gastro-intestina-
cu glimepirid sau cu metformin şi rosiglitazonă, le (vărsăturile, constipaţia, meteorismul, durerile
au arătat că acesta, în comparaţie cu placebo, abdominale, refluxul gastro-esofagian şi dispep-
determină: sia), inapetenţa, cefaleea şi rinofaringitele.
- scăderea HbA1c cu aproximativ 1%, după Hipoglicemiile au caracteristici similare cu
6 luni; acelea prezentate la exenatidă.
- reducerea glicemiei à jeun cu aproximativ La pacienţii trataţi cu liraglutid şi metformin,
13-43,5 mg/dl; greaţa a fost raportată la 20,7% dintre cazuri, iar
- micşorarea glicemiei postprandiale cu diareea la 12,6%. Frecvenţa acestor efecte adver-
31-49 mg/dl; se este mai mică în cazul asocierii liraglutidului
- atingerea ţintei HbA1c de către un procent cu un sulfonilureic (9,1%, respectiv 7,9%). Inci-
semnificativ mai mare al pacienţilor; denţa lor depinde de doză, iar frecvenţa şi inten-
- scăderea greutăţii cu 1-2,8 kg, aceasta fiind sitatea scad pe parcursul tratamentului.
cu atât mai importantă cu cât indicele de masă Reacţiile adverse la locul de injectare apar
corporală iniţial este mai mare; la aproximativ 2% dintre pacienţii trataţi cu li-
- reducerea tensiunii arteriale sistolice cu raglutid, dar severitatea lor este mică, permiţând
1,9-4,5 mmHg. continuarea tratamentului.
De asemenea, studiile clinice efectuate cu Şi terapia cu liraglutid duce la formarea an-
liraglutid au evidenţiat o ameliorare a funcţiei ticorpilor, dar în proporţie mai mică (8,6%) decât
celulelor β, evidenţiată prin indicele HOMA-B în cazul exenatidei şi fără să determine scăderea
şi prin raportul proinsulină/insulină. Tratamen- eficienţei medicamentului.
tul îmbunătăţeşte atât prima, cât şi cea de-a doua În studiile clinice pe termen lung au fost ra-
fază a secreţiei de insulină. portate cazuri rare (<0,2%) de pancreatită acută
Indicaţii terapeutice. Liraglutidul este indi- la liraglutid, fără a putea fi evidenţiată o relaţie
cat în tratamentul DZ tip 2, în asociere cu: cauzală între medicament şi boală.
● metformin sau derivaţi de sulfoniluree, Cele mai frecvente reacţii adverse tiroidie-
în condiţiile unui control glicemic inadecvat prin ne, întâlnite la pacienţii trataţi cu liraglutid, sunt
tratament cu dozele maxime tolerate din prepa- neoplasmul tiroidian, creşterea calcitoninemiei şi
ratele respective; guşa (0,5%, 1%, respectiv 0,8% dintre cazuri).
● metformin şi un sulfonilureic sau metfor- Precauţii speciale pentru utilizare. Ex-
min şi o tiazolidindionă, la pacienţii cu control perienţa privind utilizarea liraglutidului la pa-
glicemic inadecvat, cu terapia combinată. cienţi cu insuficienţă cardiacă clasa I-II NYHA
Contraindicaţiile liraglutidului sunt repre- este limitată, iar pentru clasele III şi IV lipseşte.
zentate de hipersensibilitate, DZ tip 1, cetoaci- Experienţa este mică şi pentru pacienţi în vârstă
doză diabetică, DZ tip 2 cu indicaţie de insulinode peste 75 de ani.
terapie, sarcină, alăptare şi boli gastro-intestinale Forme de prezentare. Liraglutidul este o
severe, incluzând gastropareza şi bolile inflama- soluţie sterilă, limpede, incoloră, izotonă, cu un
torii intestinale. Dacă o pacientă tratată cu lira- pH de 8,15, pentru injectare subcutanată (nu in-
glutid doreşte să rămână însărcinată sau este gra- tramusculară sau intravenoasă), fiecare mililitru
vidă, tratamentul trebuie întrerupt. conţinând 6 mg de substanţă activă şi excipienţi
(fosfat disodic dihidrat, propilenglicol, fenol şi iniţiat tratament de susţinere corespunzător, în

apă pentru preparate injectabile). Forma de pre- funcţie de simptome şi semne.
zentare este de dispozitive preumplute (pen-uri)
de 3 ml, din care se pot elibera 30 de doze a 3.2. Inhibitorii DPP-4
0,6 mg, 15 doze a 1,2 mg sau 10 doze a 1,8 mg DPP-4 este o serin-protează (dipeptidază)
fiecare. Medicamentul trebuie păstrat la frigider ce există sub două forme: una legată de membra-
(2-8°C), iar după prima utilizare, stiloul poate fi ne şi una solubilă. Sub acţiunea sa, GLP-1 şi GIP
ţinut la o temperatură de maximum 30 °C, vala- sunt rapid degradate în peptide inactive. Inhiba-
bilitatea fiind de 30 de zile. rea DPP-4 duce la prelungirea duratei de viaţă a
Posologie. Pentru reducerea riscului de incretinelor endogene, amplificând, prin urmare,
apariţie a efectelor adverse gastro-intestinale, efectele lor biologice. În mod caracteristic, in-
tratamentul se începe cu o doză de liraglutid de hibitorii DPP-4 cresc de aproximativ 2 ori nive-
0,6 mg/zi. După minimum o săptămână de trata- lul GLP-1 (creştere fiziologică), spre deosebire
ment, doza se creşte la 1,2 mg/zi şi, în funcţie de de agoniştii receptorilor GLP-1, care realizează
răspunsul clinic, după cel puţin încă o săptămână, concentraţii mult mai mari ale hormonului (con-
unii pacienţi pot necesita 1,8 mg/zi (maximul re- centraţii farmacologice). Moleculele ce aparţin
comandat). În cazul în care liraglutidul se adaugă acestei familii sunt numeroase: sitagliptina, vil-
tratamentului cu metformin ± o tiazolidindionă, dagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina,
dozele acestora pot rămâne neschimbate. Dacă dutogliptina etc., însă numai sitagliptina este în-
din schema de tratament face parte şi un sulfo- registrată în România.
Sitagliptina
nilureic, trebuie luată în considerare reducerea
Sitagliptina este substanţa activă a prepa-
dozei lui, pentru a diminua riscul hipoglicemiei.
ratului comercial Januvia, produs de compania
Liraglutidul nu necesită ajustări de la o zi la alta,
Merck Sharp & Dohme. Ea a fost aprobată pen-
în funcţie de rezultatele autocontrolului glicemic.
tru utilizare în Europa, în anul 2007.
Măsurarea glicemiei la domiciliu este necesară,
Farmacocinetică. După administrarea orală
pentru eventuala scădere a dozei de sulfonil-
la pacienţii cu DZ tip 2, sitagliptina atinge Cmax
ureic. Liraglutidul se administrează o dată pe zi,
după 1-4 ore. Concentraţia creşte proporţional cu
în orice moment al zilei, independent de orele de
doza, iar fracţia ce se leagă, în mod reversibil, de
masă, şi poate fi injectat în abdomen, coapsă sau proteinele plasmatice este mică (38%). Aproxi-
regiunea deltoidiană. Deşi locul şi momentul in- mativ 79% din sitagliptină se elimină, nemodifi-
jectării pot fi modificate, fără a fi necesară schim- cată, prin urină, prin secreţie tubulară activă, iar
barea dozei, este de preferat ca medicamentul să metabolizarea sa duce la formarea unor compuşi
fie injectat în acelaşi moment al zilei. Nu sunt fără efect de inhibare a DPP-4; principala enzi-
necesare măsuri speciale de precauţie la pacienţii mă responsabilă de metabolizarea preparatului
cu insuficienţă renală uşoară (clearance al crea- este CYP3A4. In vitro, sitagliptina nu determină
tininei 60-90 ml/min). Tratamentul cu liraglutid inhibiţie sau inducţie enzimatică. Pacienţii cu in-
nu se recomandă pacienţilor cu insuficienţă rena- suficienţă renală uşoară nu prezintă creşteri sem-
lă moderată sau severă sau celor cu insuficienţă nificative ale concentraţiei medicamentului, ceea
hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei pentru ce, însă, se întâmplă în formele moderate şi se-
grupa de vârstă 65-75 de ani. Liraglutidul nu se vere. Sitagliptina este eliminată doar într-o mică
foloseşte la copii, din cauza lipsei datelor privind proporţie prin hemodializă. Cinetica preparatului
siguranţa şi eficienţa. nu este influenţată semnificativ de vârstă (până la
Supradozaj. Într-un studiu clinic, un pacient 75 de ani), sex, etnie şi indice de masă corpo-
cu DZ tip 2 a primit o doză de 10 ori mai mare rală. Dată fiind eliminarea predominant renală,
decât maximul admis. Supradozajul s-a manifes- se presupune că nici la pacienţii cu insuficienţă
tat prin apariţia greţurilor şi vărsăturilor intense, hepatică severă farmacocinetica nu este alterată.
nu însă şi a hipoglicemiei, pacientul fiind recupe- Nu există experienţă referitoare la cinetica sita-
rat fără complicaţii. În caz de supradozaj, trebuie gliptinei la copii.
Farmacodinamie. Sitagliptina ameliorează cierea la tiazolidindione (fiind probabil cauzate

controlul glicemic, prin reducerea valorilor gli- de acestea din urmă).
cemice à jeun şi postprandiale. În studiile clinice Şi în cazul sitagliptinei se ridică problema
în care s-a administrat sitagliptină ca monotera- riscului de carcinom medular tiroidian, fără însă
pie sau în asociere cu metformin, sulfonilureice, a exista suficiente date la om.
tiazolidindione, metformin + sulfonilureice sau Precauţii speciale pentru utilizare. La pa-
metformin + tiazolidindione, după 6 luni, redu- cienţii trataţi cu sitagliptină au fost raportate
cerea medie a HbA1c, comparativ cu placebo, a reacţii de hipersensibilitate grave. Acestea sunt
fost de 0,6-0,9%. Au fost raportate unele amelio- anafilaxia, edemul angioneurotic şi afecţiunile
rări ale funcţiei β-celulare prin tratament cu si- cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-
tagliptină, fără a fi cunoscute implicaţiile clinice Johnson. În cazul în care este suspectată o reac-
pe termen lung ale acestui efect. Există puţine ţie de hipersensibilitate, tratamentul cu sitaglip-
date cu privire la influenţarea altor factori de risc tină se întrerupe, se caută alte cauze posibile ale
cardiovascular. evenimentului şi se folosesc alte medicamente
Indicaţii terapeutice. Sitagliptina este indi- antihiperglicemiante.
cată în tratamentul DZ tip 2: Forme de prezentare. Sitagliptina se prezin-
- ca monoterapie, la pacienţi la care metfor- tă sub formă de comprimate filmate de 25, 50 şi
minul nu poate fi utilizat, din cauza contraindica- 100 mg. Dintre acestea, în România se comercia-
ţiilor sau intoleranţei; lizează numai comprimatele de 100 mg.
- sub formă de terapie orală dublă, în aso- Posologie. Doza de sitagliptină este de
ciere cu metformin, un sulfonilureic (la pacienţii 100 mg, o dată pe zi. În cazul în care se
la care metforminul nu poate fi administrat) sau administrează în asociere cu metformin şi/sau
o glitazonă (atunci când administrarea acesteia un agonist PPARγ, doza lor se menţine. Dacă
este indicată); se asociază cu un sulfonilureic sau cu insulină,
- sub forma terapiei orale triple, în asociere trebuie avută în vedere utilizarea unor doze mai
cu metformin + un sulfonilureic sau metformin mici ale acestora din urmă, pentru a diminua ris-
+ o glitazonă (atunci când administrarea acesteia cul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o
din urmă are justificare); doză, aceasta trebuie administrată imediat după
- sub formă de terapie adăugată tratamentu- ce pacientul realizează acest lucru. Sitagliptina
lui cu doză stabilă de insulină (± metformin). se poate administra cu sau fără alimente. Nu este
Contraindicaţiile sunt reprezentate de hi- necesară modificarea posologiei la pacienţii cu
persensibilitate, DZ tip 1, cetoacidoză diabetică, insuficienţă renală uşoară (clearance al creatini-
sarcină, alăptare şi insuficienţă renală moderată nei ≥50 ml/min), cu insuficienţă hepatică uşoară
sau severă. sau moderată sau cu vârstă de până la 75 de ani.
Reacţii adverse. Sitagliptina este, în gene- Supradozaj. În studii clinice efectua-
ral, bine tolerată. Efectele adverse ce apar au, de te pe subiecţi sănătoşi, doze unice de până la
cele mai multe ori, intensitate redusă. Principa- 800 mg sitagliptină au fost bine tolerate. S-au
lele reacţii adverse întâlnite sunt hipoglicemiile, constatat creşteri minime ale intervalului QTc
tulburările gastro-intestinale (greaţa, vărsăturile, pe electrocardiogramă, care nu au fost con-
diareea, constipaţia, flatulenţa), cefaleea, ame- siderate relevante din punct de vedere clinic.
ţelile, edemele periferice şi rinofaringitele. În Nu există experienţă la om cu doze mai mari
studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt din de 800 mg. Administrarea în mod repetat a
cauza acestora la doar 0,8% dintre pacienţi. 600 mg sitagliptină (10 zile) sau 400 mg
Hipoglicemiile mai frecvente sunt produse sitagliptină (28 de zile) nu a determinat reacţii
de asocierea sitagliptinei cu un sulfonilureic sau adverse. În cazul supradozajului, se recomandă
cu insulină, cazuri în care se impune reducerea aplicarea măsurilor obişnuite de susţinere, de
dozelor acestora. Incidenţa tulburărilor gastro- exemplu, îndepărtarea substanţei neabsorbite
intestinale este mai mare prin asocierea sitaglip- din tubul digestiv, monitorizarea clinică (inclu-
tinei la metformin, iar cea a edemelor prin aso- siv efectuarea unei electrocardiograme) şi, la
nevoie, instituirea tratamentului suportiv. Dacă medicală curentă, datele referitoare la beneficii şi
este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa efecte adverse se pot completa. Prescrise corect,
prelungită, deşi eliminarea pe această cale este medicamentele pe bază de incretine reprezintă o
una redusă, şi anume 13,5%, într-o şedinţă de soluţie foarte utilă pentru tratamentul DZ tip 2.
3-4 ore. Nu se cunoaşte dacă sitagliptina este
dializabilă prin dializă peritoneală.
Saxagliptina Bibliografie selectivă
Saxagliptina (Onglyza) este un nou anti-
diabetic oral, din clasa de inhibitori ai enzimei 1. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins:
DPP-4, ce au ca efect creşterea T½ al GIP şi GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007; 132:
GLP-1 şi, din punct de vedere clinic şi biologic, 2131-2157.
îmbunătăţirea controlului glicemic, manifestată 2. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin
concept. Regul Pept 2005; 128: 87-91.
atât prin scăderea glicemiei à jeun, cât şi a celei
3. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl
postprandiale. peptidase IV inhibitors for the treatment of type
Dintre studiile clinice cu saxagliptină, unul 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12:
a fost de faza 2, urmărind stabilirea dozelor, iar 87-100.
alte şase, de fază 3 (două în monoterapie, trei în 4. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, et al. In-
asociere, de tipul add-on, cu metformin, gliben- cretin-based therapies for the treatment of type
clamid, respectiv cu tiazolidindione, unul în aso- 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits.
ciere iniţială cu metformin). Toate au inclus şi o Diabetes Care 2010; 33: 428-433.
perioadă de extensie, rezultând o durată totală de 5. During MJ, Cao L, Zuzga DS, et al. Glucagon-
urmărire a pacienţilor de 18-48 de luni. La ele like peptide-1 receptor is involved in learning and
neuroprotection. Nat Med 2003; 9: 1173-1179.
s-a adăugat unul de validare a mecanismului de
6. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al. Gluca-
acţiune (clamp hiperglicemic). gon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and im-
În toate aceste studii, saxagliptina a demon- proves glucose responsiveness of freshly isolated
strat reducerea semnificativă a HbA1c, fără risc de human islets. Endocrinology 2003; 144: 5149-
hipoglicemie, cu un efect neutru asupra greutăţii 5158.
corporale şi cu avantajul administrării orale. 7. Gallwitz B. Therapies for the treatment of type
Saxagliptina reprezintă primul tratament 2 diabetes mellitus based on incretin action.
aprobat de FDA, după introducerea noului pro- Minerva Endocrinol 2006; 31: 133-147.
ces de evaluare cardiovasculară. Analizele date- 8. Holst JJ. Therapy of type 2 diabetes mellitus
based on the actions of glucagon-like peptide-1.
lor din cele opt studii de înregistrare, care au in-
Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: 430-441.
clus 4607 pacienţi, indică un profil de siguranţă 9. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for
cardiovasculară şi chiar sugerează o potenţială re- type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002;
ducere a evenimentelor cardiovasculare, ipoteză 287: 360-372.
ce urmează a fi demonstrată într-un studiu mai 10. Kendall DM, Cuddihy RM, Bergenstal RM.
larg, centrat chiar pe acest obiectiv. Clinical application of incretin-based therapy:
therapeutic potential, patient selection and clini-
În concluzie, medicamentele pe bază de cal use. Eur J Intern Med 2009; 20(Suppl 2):
incretine sunt cele mai noi antidiabetice înre- S329-S339.
11. Meier JJ, Nauck MA. Clinical endocrinology
gistrate în România. Ele ameliorează controlul
and metabolism. Glucose-dependent insulino-
glicemic, în condiţiile unui risc mic de hipoglice- tropic polypeptide/gastric inhibitory polypep-
mie şi ale unei evoluţii favorabile a curbei pon- tide. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
derale, exercitând şi o serie de efecte extrapan- 2004; 18: 587-606.
creatice (între care cardioprotecţia, cu beneficii 12. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Secretion,
potenţiale pe termen lung). În acelaşi timp, însă, degradation, and elimination of glucagon-like
trebuie ţinut cont de faptul că experienţa privind peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in pa-
utilizarea lor este, încă, limitată, dar, pe măsura tients with chronic renal insufficiency and healthy
acumulării informaţiilor provenite din practica control subjects. Diabetes 2004; 53: 654-662.
13. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, et al. In- acute myocardial infarction and left ventricular
cretin effects of increasing glucose loads in man dysfunction after successful reperfusion. Circula-
calculated from venous insulin and C-peptide re- tion 2004; 109: 962-965.
sponses. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492- 17. Rasmussen HB, Branner S, Wiberg FC, Wagt-
498. mann N. Crystal structure of human dipeptidyl
14. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, et al. Normali- peptidase IV/CD26 in complex with a substrate
zation of fasting hyperglycaemia by exogenous analog. Nat Struct Biol 2003; 10: 19-25.
glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 18. www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/
(non-insulin-dependent) diabetic patients. Dia- byetta/emea-combined-h698ro.pdf (site accesat
betologia 1993; 36: 741-744. în data de 25 Iunie 2010).
15. Nauck MA, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeldt 19. www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/
W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insu- januvia/emea-combined-h722ro.pdf (site accesat
lin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: în data de 25 Iunie 2010).
46-52. 20. www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/
16. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, et al. Ef- victoza/H-1026-PI-ro.pdf (site accesat în data de
fects of glucagon-like peptide-1 in patients with 25 Iunie 2010).
Inhibitorii de α-glucozidază
Mihaela Roşu
1. Introducere
2. Acarboza
3. Eficienţa terapeutică
4. Practica tratamentului cu inhibitori de α-glucozidază
5. Efecte adverse şi contraindicaţii
5.1. Efecte adverse
1. Introducere de la ingerare, iar T½ plasmatice este de 2 ore.

La pacienţii cu disfuncţie renală severă
Inhibitorii de α-glucozidază sunt o clasă de (Clcr <5 ml/min/1,73 m2), administrarea acarbo-
medicamente antidiabetice care acţionează prin zei este contraindicată, concentraţia plasmatică
întârzierea digestiei şi absorbţiei glucidelor com- de vârf fiind de cinci ori mai mare decât la cei cu
plexe, ceea ce are drept consecinţă reducerea ex- funcţie renală normală. Acarboza nu este meta-
cursiei postprandiale a glicemiei şi insulinemiei. bolizată hepatic, de aceea nu este necesară adap-
Sunt disponibili trei inhibitori de α-glucozidază: tarea dozei la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
acarboza, vogliboza şi miglitolul. Studiile pe voluntari sănătoşi au arătat că
inhibitorii α-glucozidazei nu modifică absorbţia
2. Acarboza altor medicamente hipoglicemiante (sulfonil-
uree, metformin), dar reduc biodisponibilitatea
Principalul reprezentant al clasei şi singurul digoxinului şi concentraţia serică a acestuia,
folosit în România, sub denumirea de Glucobay fiind necesară creşterea dozei de digitală cu 16%.
(Bayer), acarboza este un oligozaharid (pseudo-
tetrazaharid) de origine microbiană, obţinut prin 2.2. Mecanism de acţiune
procesul de fermentare a Actinoplanes utahensis, Acarboza şi ceilalţi inhibitori de α-gluco-
izolat şi purificat, în 1970, şi introdus în trata- zidază blochează acţiunea enzimelor intestinale
mentul diabetului zaharat (DZ) la începutul ani- de la nivelul marginii în perie, necesare pentru
lor ’90. Miglitolul şi vogliboza sunt derivaţi ai transformarea hidrolitică a oligo- şi polizahari-
unor produşi izolaţi din specii de Streptomyces. delor, în monozaharide.
Digestia glucidelor complexe implică hi-
2.1. Farmacocinetică droliza lor, la oligozaharide, sub acţiunea ami-
Acarboza este absorbită în tubul digestiv, ca lazei pancreatice, proces realizat în porţiunea
atare, în proporţie de <2%, restul fiind eliminat distală a duodenului şi în jejunul proximal. Oli-
în scaun, fie nemodificată (50% din doză), fie gozaharidele sunt absorbite în proporţie mică şi,
după metabolizare, de către bacteriile colonului. de aceea, trebuie transformate în monozaharide,
Metaboliţii acarbozei sunt, cu o excepţie (4-me- înaintea absorbţiei intestinale. Clivarea oligoza-
til pirogalol), inactivi. Concentraţia plasmatică haridelor în monozaharide are loc în microvilii
maximă a acarbozei se realizează după o oră marginii în perie a enterocitelor, sub acţiunea
350 • Mihaela Roşu
enzimelor dizaharidazice. Cele două tipuri de Comparativ cu placebo, acarboza determină

enzime dizaharidazice sunt β-glucozidazele (lac- aplatizarea excursiilor postprandiale ale glice-
taza) şi α-glucozidazele (glucoamilaza, sucraza, miei, în medie cu 54 mg/dl, şi scăderea glice-
maltaza, dextrinaza, izomaltaza). Dizaharidele miei à jeun, cu 24 mg/dl. Miglitolul pare să aibă
sunt degradate în monozaharide, pe măsură ce rezultate comparabile cu acarboza, iar vogli-
vin în contact cu microvilii, produşii de digestie boza este mai puţin eficientă (HbA1c se reduce cu
(glucoza, galactoza şi fructoza), fiind absorbiţi 0,3-0,7%).
imediat în sângele portal. Inhibitorii α-glucozi- Acarboza a fost utilizată în studii de preven-
dazei intră în competiţie cu dizaharidele, pentru ţie, demonstrând o reducere cu 34,6% a progre-
ocuparea locurilor de legare ale enzimelor enu- siei scăderii toleranţei la glucoză (STG) spre DZ
merate, şi se fixează reversibil de aceste situsuri, şi o capacitate de trecere spre toleranţa normală
la glucoză, la 35% dintre subiecţii cu STG urmă-
fără să fie hidrolizaţi.
riţi o perioadă de cinci ani.
Acarboza se fixează de glucoamilază,
În studiul STOP-NIDDM s-a observat o
maltază, sucrază şi dextrinază, legarea de su-
reducere, cu 53%, a evenimentelor cardiovascu-
craza intestinală având loc cu o afinitate de lare, la subiecţii cu STG trataţi cu acarboză, în
104-105 ori mai mare decât a zaharozei, proces comparaţie cu placebo. Deoarece acest medica-
reversibil după 4-6 ore. Acarboza este şi un inhi- ment estompează variaţiile glicemiei postpran-
bitor al amilazei pancreatice, dar are efecte mini- diale, studiul a adus prima dovadă a faptului că
me asupra izomaltazei şi nu influenţează lactaza, scăderea glicemiei postprandiale poate determi-
iar, ca urmare, digestia şi absorbţia lactozei nu na diminuarea numărului de evenimente cardio-
sunt afectate. vasculare.
Spre deosebire de acarboză, vogliboza, deşi O metaanaliză efectuată de Hanefeld şi co-
inhibă majoritatea enzimelor α-glucozidazice, lab. (The Meta-Analysis of Risk Improvement
are acţiune mai redusă în inhibarea sucrazei şi a with Acarbose – MeRIA) a arătat că pacienţii
amilazei pancreatice. trataţi cu acarboză au avut un risc semnificativ
Miglitolul nu are efect asupra amilazei pan- mai scăzut pentru infarct miocardic şi alte eveni-
creatice, dar interferă, slab, cu absorbţia glucozei, mente cardiovasculare.
prin interacţiunea cu transportorul de glucoză. Printre alte efecte ale acarbozei se notează:
În consecinţă, administrarea inhibitorilor o uşoară scădere ponderală, reducerea insuline-
α-glucozidazei la masă determină întârzierea di- miei postprandiale şi a eliberării GIP (gastric
gestiei şi absorbţiei glucidelor, la nivelul intes- inhibitory polipeptide), după ingestia alimen-
tinului subţire, cu creşterea cantităţii de carbo- tară, precum şi creşterea uşoară a concentraţiei
hidraţi fermentabili ce ajung în intestinul gros. GLP 1. S-a mai observat că acarboza are efecte
Aici sunt supuşi acţiunii bacteriilor, fiind trans- benefice asupra HDLc şi LDLc.
formaţi în acizi graşi cu lanţ scurt, hidrogen şi
4. Practica tratamentului cu inhibitori
CO2, elemente responsabile de reacţiile adverse
de α-glucozidază
gastrointestinale (meteorism, flatulenţă, diaree).
Pentru a preveni aceste inconveniente, iniţierea Acarboza este indicată în tratamentul DZ
tratamentului cu acarboză se face cu doze mici, tip 2, fie ca monoterapie, fie ca terapie combina-
titrate lent. tă, cu sulfonilureice, meglitinide, metformin sau
insulină. Recomandările cu privire la momentul
3. Eficienţa terapeutică introducerii ei în schema terapeutică diferă de la
un ghid de tratament la altul.
Reducând digestia polizaharidelor în intes- În ghidul European Diabetes Policy Group,
tinul subţire proximal, acarboza scade, cu pre- precum şi în consensul ADA/EASD privind
cădere, glicemia postprandială, fără să cauzeze tratamentul DZ, inhibitorii α-glucozidazei sunt
hipoglicemie. Ca urmare, HbA1c se reduce cu menţionaţi ca posibilitate de tratament de primă
0,5-1,4%, în funcţie de studiu. linie, sau în combinaţie cu alte medicamente an-
Inhibitorii de α-glucozidază • 351
tihiperglicemiante. Şi AACE (Asociaţia Ameri- 5. Efecte adverse şi contraindicaţii

cană a Endocrinologilor) recomandă utilizarea
inhibitorilor α-glucozidazei, ca tratament de pri- 5.1. Efecte adverse
mă linie, atunci când valoarea HbA1c, la diagnos- ● Simptomele gastrointestinale (discon-
tic, este de 6-7%. fort abdominal, flatulenţă, diaree), consecinţe
Clinical Practice Guidelines for the Pre- ale creşterii cantităţii ajunse glucide ajunse la
vention and Management of Diabetes (Canada) nivelul colonului, sunt cele mai frecvente reac-
situează inhibitorii de α-glucozidază pe a doua ţii adverse ale acarbozei şi ale altor inhibitori de
treaptă de tratament, ca opţiune pentru limitarea α-glucozidază. În studiile clinice, 25-45% dintre
excursiilor glicemiei postprandiale. pacienţi au întrerupt terapia, din cauza acestor
Singurul inhibitor de α-glucozidază dispo- efecte adverse digestive.
nibil în România, acarboza (Glucobay, Bayer) ● Toxicitatea hepatică (citoliză marcată, ic-
se prezintă sub forma de comprimate de 50 şi ter, colestază) a fost raportată foarte rar, fiind ra-
100 mg. Pentru prevenirea şi reducerea efectelor portate mai frecvent creşteri ale transaminazelor,
adverse, tratamentul trebuie iniţiat cu 3 x 25 mg, la în cazul administrării acarbozei la pacienţi foarte
începutul meselor principale, la unii pacienţi fiind slabi. Studiile efectuate la pacienţ
necesară începerea cu numai 25 mg/zi. Doza se
ajustează, la interval de 4-8 săptămâni, în funcţie
de valorile glicemiei postprandiale şi de HbA1c
şi ţinând cont de toleranţa individuală. Dacă, în
orice moment, reacţiile adverse gastrointestinale
devin semnificative, doza trebuie redusă, pen-
tru câteva săptămâni, şi apoi crescută din nou.
Dozele de menţinere variază între 3 x 50 mg/zi
(de obicei eficiente la majoritatea pacienţilor) şi
3 x 100 mg/zi; nu se indică dozele maxime la
subiecţi cu greutate mai mică de 60 kg, din cauza
riscului de citoliză hepatică.
Asocierea acarbozei la insulinoterapie, la
pacienţii cu DZ tip 1, determină reducerea hipo-
glicemiilor induse de efort fizic (datorită întârzie-
rii absorbţiei glucidelor), precum şi scăderea in-
cidenţei şi severităţii hipoglicemiilor nocturne.
Acarboza este eficientă în tratamentul hipo-
glicemiei severe, apărute după chirurgia gastro-
intestinală, ca şi al altor forme de hipoglicemie
reactivă.
Datorită efectului de scădere a insulinemiei
postprandiale, s-a propus utilizarea acarbozei în
tratamentul sindromului de ovar polichistic. La
femeile cu acest sindrom, care nu răspund la tra-
tamentul cu clomifen (administrat pentru inferti-
litate), acarboza a dovedit o eficienţă superioară
metforminului, în ceea ce priveşte scăderea pon-
derală, şi similară lui, în ceea ce priveşte fertilita-
tea. În mai multe studii s-au demonstrat rezultate
pozitive în tratamentul hirsutismului, al acneei şi
al tulburărilor de ciclu menstrual, prin efectul de
scădere a androgenilor.
356 • Cristina Niţă, Nicolae Hâncu


>7,0% >7,0% >7,0% >7,0%

HbA1c
HbA1c >7,0%
>7,0%

Cel de al doilea nivel terapeutic, care cu- greutate), ca şi de integrarea acestor caracteris-
prinde opţiuni de bază mai puţin bine validate, tici farmacologice în cadrul fiziopatologic ce
propune asocierea pioglitazonei sau a exenatidei caracterizează diferitele etape evolutive ale DZ
la treapta 1 din nivelul 1. Dacă aceste interven- tip 2. De asemenea, o atenţie mai mare ar trebui
ţii nu sunt eficiente pentru atingerea obiectivului acordată durabilităţii controlului glicemic şi, ca
HbA1c, sau dacă nu sunt tolerate, se va avea în urmare, utilizării antihiperglicemiantelor care au
vedere asocierea unui sulfonilureic. Alternativ, dovedit că au capacitatea de a menţine pe termen
se vor întrerupe intervenţiile din nivelul 2 şi se lung acest control.
va iniţia insulinoterapia bazală. Modalitatea optimă de iniţiere a insulinote-
În martie 2010, acest algoritm a fost supus rapiei este, de asemenea, un subiect controversat,
unor critici pertinente, din partea unui grup ştiin- fiecare din diferitele regimuri insulinice (bazal,
ţific internaţional, după cum urmează. bazal plus sau premixat) putând reprezenta cea
mai bună opţiune pentru un anumit pacient. Ast-
3.1. Efectul antihiperglicemiant şi menţi- fel, recomandarea din algoritmul ADA/EASD
nerea controlului glicemic de a iniţia insulinoterapia numai cu regim bazal
Algoritmul ADA/EASD recomandă, ca nu este în totalitate justificată, dacă ţinem cont
principal criteriu pentru alegerea medicaţiei, pu- de rezultatele trialurilor clinice randomizate, ce
terea antihiperglicemiantă a respectivului agent demonstrează beneficiile şi dezavantajele diferi-
terapeutic, fără a ţine, însă, cont de evidenţele telor scheme de insulinoterapie.
importante, ce demonstrează că, pe termen scurt
(<1 an), eficienţa în scăderea glicemiei a mono- 3.2. Beneficiile şi riscurile cardiovascula-
terapiei cu metformin, sulfonilureice, tiazolidin- re ale medicaţiei antihiperglicemiante
dione şi incretine este similară. În acest context, Ţinând cont de faptul că nu există, până în
criteriile majore pentru selectarea medicaţiei an- prezent, evidenţe care să ateste, cu certitudine,
tihiperglicemiante ar trebui să fie decise de alte protecţia macrovasculară a unui controlul glice-
avantaje şi dezavantaje, oferite de respectivele mic foarte exact, o mai mare importanţă ar trebui
medicamente (de exemplu, protecţia cardiovas- acordată raportului dintre beneficiile şi riscurile
culară, riscul de hipoglicemie sau de creştere în cardiovasculare ale fiecărui antihiperglicemiant.
Algoritme terapeutice în diabetul zaharat tip 2 • 357
Singurele dovezi certe sunt cele care atestă efec- niat faptul că algoritmul nu oferă clinicianului,
tul pozitiv al metforminului (ca terapie iniţială), respectiv persoanei cu DZ tip 2, oportunitatea in-
în prevenţia primară şi al pioglitazonei (ca tera- dividualizării terapiei şi a optimizării îngrijirii, în
pie asociată), în prevenţia secundară. scopul obţinerii unui control glicemic „ţintă” şi
De asemenea, nu este justificată recomanda- al reducerii riscului de apariţie a complicaţiilor.
rea de utilizare preferenţială şi de primă intenţie De fapt, critici ale algoritmului ADA/EASD
a asocierii metformin plus sulfonilureic, dacă ţi- existau încă din anul 2009, când deFronzo con-
nem cont de faptul că nu există evidenţe refe- sidera că abordarea algoritmică din DZ tip 2 tre-
ritoare la impactul acestei asocieri terapeutice buie să se bazeze pe principii patogenetice. În
asupra riscului de boală cardiovasculară. acest sens, el recomandă ca, încă de la diagnos-
Chiar dacă o serie de precauţii sunt necesare ticarea bolii, pacientul să beneficieze de optimi-
în utilizarea rosiglitazonei, excluderea acesteia zarea stilului de viaţă plus triplă terapie antihi-
din algoritmul de tratament al DZ tip 2 (bazată perglicemiantă cu: Tiazolidindione + Metformin
pe evidenţe de nivel redus, care sugerează po- + Exenatidă, urmărindu-se obţinerea unei HbA1c
sibilitatea creşterii riscului de infarct miocardic) <6,0% (Figura 3).
ar putea fi nejustificată, dacă ţinem cont de ab- Indicaţia pentru tripla asociere se bazează
senţa oricărui impact negativ asupra mortalităţii pe faptul că cele trei antihiperglicemiante propu-
şi morbidităţii cardiovasculare, demonstrată de se ameliorează insulinosensibilitatea (tiazolidin-
studiul RECORD. dione şi metformin) şi prezervă funcţia β-celulară
(tiazolidindione şi exenatidă). Trebuie menţio-
3.3. Alte efecte clinice şi fiziopatologice nat, în mod special, că acest incontestabil lider
ale medicaţiei antihiperglicemiante
de opinie în diabetologie recomandă utilizarea
Alte aspecte, de care ar trebui să ţinem cont
nediscriminatorie a tiazolidindionelor, adică
în selectarea medicaţiei antihiperglicemiante, se
atât a rosiglitazonei, cât şi a pioglitazonei. Com-
referă la influenţa acesteia asupra factorilor de
pararea algoritmului ADA/EASD cu cel bazat
risc cardiovascular (profil lipidic, greutate, ten-
pe modificările fiziopatologice, propus de
siune arterială) şi a potenţialului de prezervare a
deFronzo, duce la următoarele concluzii:
funcţiei β-celulare.
● În ceea ce priveşte durabilitatea contro-
De asemenea, vor fi luate, întotdeauna, în
lului glicemic şi prezervarea funcţiei β-celulare,
considerare efectele adverse specifice, atât ale
fiecărei clase de antihiperglicemiante, cât şi ale aceste deziderate nu pot fi obţinute prin aplica-
reprezentanţilor individuali ai acestora. rea recomandărilor ADA/EASD, dar pot fi atinse
Concluzia experţilor care analizează critic prin tripla terapie Tiazolidindione + Metformin
algoritmul ADA/EASD este că aceste recoman- + Exenatidă, aplicată cât mai devreme posibil.
dări nu iau în considerare toate evidenţele referi- ● Din punctul de vedere al reacţiilor adver-
toare la aspectele prioritare ale terapiei antihiper- se, respectiv hipoglicemii şi creştere în greutate,
glicemiante (în special efectele cardiovasculare probabilitatea ca acestea să apară este foarte cres-
ale acesteia), şi nici diferitele beneficii dovedite cută în cazul algoritmului ADA/EASD şi practic
de toate clasele terapeutice. Totodată este subli- inexistentă în cazul asocierii Tiazolidindione +
Metformin + Exenatidă.
Optimizarea stilului de viaĠă
+ 4. Algoritmul AACE/ACE 2009
TRIPLA TERAPIE ORALĂ:
Tiazolidindione+ Metformin+ Exenatid
Acest algoritm elaborat în ultimii ani, dar
actualizat în octombrie 2009, recomandă stra-
HbA1c<6 tificarea medicaţiei antihiperglicemiante ţinând
cont de: 1) nivelurile HbA1c; 2) pacienţi trataţi
Figura 3. Algoritm pentru managementul DZ tip 2 sau netrataţi anterior; 3) posibilitatea asocierilor
bazat pe modificările fiziopatologice medicamentoase chiar de la început.
Tabelul 1. Sistematizarea medicaţiei morbidităţilor cardiovasculare, la înrolarea în

antihiperglicemiante studii, vârsta înaintată a participanţilor sau dura-
Medicamente non-insulinice (orale şi ta lungă a DZ.
injectabile) O meta-analiză în care au fost incluse aceste
• Insulinosecretante studii şi UKPDS, cuprinzând 27.544 de pacienţi,
o Sulfonilureice urmăriţi pentru o perioadă medie de 5,4 ani, a
o Glinide demonstrat, însă, reducerea semnificativă (cu
• Biguanide
o Metformin
14%) a incidenţei infarctului miocardic non-fa-
o Buformin tal, în cazul pacienţilor trataţi intensiv, compara-
• Tiazolidindione tiv cu cei trataţi standard.
o Pioglitazona Aceste evidenţe, într-un fel contrariante, au
o Rosiglitazona* determinat reevaluarea obiectivelor controlului
• Incretine glicemic, mai multe foruri internaţionale şi ex-
o Analogi de GLP-1 (incretine
injectabile) perţi din diabetologia mondială publicând, în cur-
• Exenatida sul anului 2009, recomandări privind necesitatea
• Liraglutida individualizării ţintelor controlului glicemic.
o Inhibitori de DPP-4 (incretine orale) În acest sens, în luna ianuarie 2009 a fost
• Sitagliptina publicată opinia comună a American Diabetes
• Saxagliptina Association (ADA), American College of Car-
• Vildagliptina
• Inhibitori de alfa-glucozidază diology Foundation (ACCF) şi American Heart
o Acarboza Association (AHA), referitoare la controlul gli-
• Pramlintida (injectabil) cemic în DZ. Cele trei organizaţii nu recomandă
Insulină (injectabilă**) modificarea majoră a obiectivelor glicemice, dar
• Insulina umană sugerează că individualizarea acestora este abso-
• Analogi de insulină lut necesară, după cum urmează:
*suspendată din terapie în Europa, în septembrie 2010 ● În cazul pacienţilor cu durată scurtă a bo-
(EMEA) lii, cu speranţă crescută de viaţă şi fără patologie
**alte forme de administrare a insulinei nu sunt cardiovasculară semnificativă, este indicată ţin-
comercializate
tirea unei valori ale HbA1c mai redusă decât cea
a reduce acest risc este mai puţin bine validat. recomandată pentru majoritatea adulţilor (<7%),
Rezultatele incerte ale unor studii publicate în dacă acest obiectiv poate fi atins fără hipoglice-
anul 2008 (ACCORD, ADVANCE şi VADT), în mii semnificative şi fără alte reacţii adverse ale
ceea ce priveşte reducerea riscului de boală car- terapiei antihiperglicemiante;
diovasculară prin controlul glicemic intensiv, au ● La persoanele cu istoric de hipoglice-
aruncat, însă, o umbră de îndoială asupra opor- mie severă, speranţă redusă de viaţă, complicaţii
tunităţii unui control glicemic foarte strâns. O micro- şi macrovasculare severe, sau cu durata
serie de analize post-hoc (ulterioare) ale acestor lungă a DZ, obiectivul HbA1c poate fi mai puţin
trialuri nu au reuşit să evidenţieze cauzele pen- intensiv decât cel recomandat pentru majoritatea
tru care intervenţia intensivă din cele trei studii adulţilor (<7%);
nu a confirmat reducerea riscului de evenimente ● Confirmă importanţa majoră a contro-
cardiovasculare, ci, mai mult, trialul ACCORD a lului multifactorial al tuturor factorilor de risc
fost întrerupt prematur, din cauza creşterii mor- cardiovascular.
talităţii în braţul cu control glicemic intensiv. Consensul American Association of Clini-
Printre posibilele explicaţii pentru eşe- cal Endocrinologists / American College of En-
cul demonstrării beneficiului cardiovascular al docrinology (AACE/ACE), din luna octombrie
controlului glicemic intensiv ar fi rata crescută a anului 2009, recomandă ţintirea unei valori a
a hipoglicemiilor asociate cu intensificarea con- HbA1c <6,5%, ca obiectiv primar al tratamentu-
trolului glicemic, utilizarea a multiple clase de lui antihiperglicemiant, atrăgând însă atenţia că
antihiperglicemiante, creşterea în greutate, apă- acest obiectiv trebuie individualizat, în funcţie
rută ca efect secundar al acestora, prezenţa co- de o serie de factori, cum sunt:
Obiectiv general:
HbA1c <7%
• Risc DE hipoglicemie
• Risc DATORAT hipoglicemiei
• Beneficiu MINIM prin control glicemic intensiv
Nici un criteriu 1-2 criterii 2-3 criterii
HbA1c <6,5% HbA1c <7,0% HbA1c <7,5-8,0%
Figura 1. Obiectivele HbA1c în funcţie de caracteristicile

individuale ale pacientului (modificat după Eldor şi Raz)
● durata DZ; Ţinând cont de aceste crierii, obiectivele
● prezenţa unor comorbidităţi; HbA1c vor fi individualizate, conform algorit-
● istoricul de hipoglicemii simptomatice mului din Figura 1.
sau nesesizate;
● nivelul educaţiei, motivaţia şi aderenţa; 3. Algoritmul ADA/EASD 2008/2009
● vârsta;
● speranţa de viaţă; A fost elaborat în 2008 şi reconfirmat în
● medicaţia concomitentă. anii următori. El este un consens al unui grup de
În cazul neatingerii obiectivului primar, se lucru şi, deşi nu a fost asumat ca un document
sugerează titrarea dozelor de medicaţie antihi- oficial al ADA sau EASD, pare să fie ghidul cel
perglicemiantă, schimbarea regimului terapeu- mai acceptat şi folosit de cei mai mulţi diabeto-
tic, sau, în anumite circumstanţe, reconsiderarea logi. Principiile construcţiei lui sunt (Figura 2):
obiectivelor terapeutice. ● medicaţia antihiperglicemiantă se aplică
Liderii de opinie R. Eldor şi I. Raz au propus diferenţiat, în două niveluri („tiers”). În primul
utilizarea unui sistem de individualizare a obiec- nivel sunt incluse terapiile bine validate: metfor-
tivului HbA1c, în funcţie de caracteristicile spe- min, sulfonilureice şi insulină. În cel de al doilea
nivel se recomandă utilizarea pioglitazonei sau a
cifice fiecărui pacient. Astfel, se recomandă, ca
exenatidei;
obiectiv general al controlului glicemic, ţintirea
● având în vedere că DZ tip 2 este o boa-
unui obiectiv glicemic <7,0%, urmând ca acesta
lă progresivă, pentru obţinerea controlului
să fie ajustat în funcţie de următoarele criterii:
glicemic se recomandă utilizarea asocierilor
● riscul crescut de apariţie a hipoglicemii-
medicamentoase;
lor (tratament cu secretagoge sau insulină, istoric
● unele medicamente nu sunt incluse în
de episoade de hipoglicemie simptomatică sau acest algoritm.
nesesizată, etc.); În cadrul primului nivel se regăsesc trei
● riscul crescut din cauză că hipoglicemiile trepte terapeutice:
apar pe fondul unor stări cu potenţial agravant − Treapta 1: optimizarea stilului de viaţă
(vârsta înaintată, istoric recent de evenimente plus metformin;
cardiovasculare, comorbidităţi care predispun la − Treapta 2: adăugarea celui de al doilea
aritmii, fracturi etc.); agent antihiperglicemiant, respectiv insulina ba-
● beneficiu minim, datorat controlului glice- zală sau un preparat sulfonilureic;
mic intensiv (durata lungă a DZ şi prezenţa com- − Treapta 3: ajustări ulterioare, reprezenta-
plicaţiilor cronice, speranţă de viaţă redusă). te de iniţierea sau intensificarea insulinoterapiei.


>7,0% >7,0% >7,0% >7,0%

HbA1c
HbA1c >7,0%
>7,0%

Cel de al doilea nivel terapeutic, care cu- greutate), ca şi de integrarea acestor caracteris-
prinde opţiuni de bază mai puţin bine validate, tici farmacologice în cadrul fiziopatologic ce
propune asocierea pioglitazonei sau a exenatidei caracterizează diferitele etape evolutive ale DZ
la treapta 1 din nivelul 1. Dacă aceste interven- tip 2. De asemenea, o atenţie mai mare ar trebui
ţii nu sunt eficiente pentru atingerea obiectivului acordată durabilităţii controlului glicemic şi, ca
HbA1c, sau dacă nu sunt tolerate, se va avea în urmare, utilizării antihiperglicemiantelor care au
vedere asocierea unui sulfonilureic. Alternativ, dovedit că au capacitatea de a menţine pe termen
se vor întrerupe intervenţiile din nivelul 2 şi se lung acest control.
va iniţia insulinoterapia bazală. Modalitatea optimă de iniţiere a insulinote-
În martie 2010, acest algoritm a fost supus rapiei este, de asemenea, un subiect controversat,
unor critici pertinente, din partea unui grup ştiin- fiecare din diferitele regimuri insulinice (bazal,
ţific internaţional, după cum urmează. bazal plus sau premixat) putând reprezenta cea
mai bună opţiune pentru un anumit pacient. Ast-
3.1. Efectul antihiperglicemiant şi menţi- fel, recomandarea din algoritmul ADA/EASD
nerea controlului glicemic de a iniţia insulinoterapia numai cu regim bazal
Algoritmul ADA/EASD recomandă, ca nu este în totalitate justificată, dacă ţinem cont
principal criteriu pentru alegerea medicaţiei, pu- de rezultatele trialurilor clinice randomizate, ce
terea antihiperglicemiantă a respectivului agent demonstrează beneficiile şi dezavantajele diferi-
terapeutic, fără a ţine, însă, cont de evidenţele telor scheme de insulinoterapie.
importante, ce demonstrează că, pe termen scurt
(<1 an), eficienţa în scăderea glicemiei a mono- 3.2. Beneficiile şi riscurile cardiovascula-
terapiei cu metformin, sulfonilureice, tiazolidin- re ale medicaţiei antihiperglicemiante
dione şi incretine este similară. În acest context, Ţinând cont de faptul că nu există, până în
criteriile majore pentru selectarea medicaţiei an- prezent, evidenţe care să ateste, cu certitudine,
tihiperglicemiante ar trebui să fie decise de alte protecţia macrovasculară a unui controlul glice-
avantaje şi dezavantaje, oferite de respectivele mic foarte exact, o mai mare importanţă ar trebui
medicamente (de exemplu, protecţia cardiovas- acordată raportului dintre beneficiile şi riscurile
culară, riscul de hipoglicemie sau de creştere în cardiovasculare ale fiecărui antihiperglicemiant.
Singurele dovezi certe sunt cele care atestă efec- niat faptul că algoritmul nu oferă clinicianului,
tul pozitiv al metforminului (ca terapie iniţială), respectiv persoanei cu DZ tip 2, oportunitatea in-
în prevenţia primară şi al pioglitazonei (ca tera- dividualizării terapiei şi a optimizării îngrijirii, în
pie asociată), în prevenţia secundară. scopul obţinerii unui control glicemic „ţintă” şi
De asemenea, nu este justificată recomanda- al reducerii riscului de apariţie a complicaţiilor.
rea de utilizare preferenţială şi de primă intenţie De fapt, critici ale algoritmului ADA/EASD
a asocierii metformin plus sulfonilureic, dacă ţi- existau încă din anul 2009, când deFronzo con-
nem cont de faptul că nu există evidenţe refe- sidera că abordarea algoritmică din DZ tip 2 tre-
ritoare la impactul acestei asocieri terapeutice buie să se bazeze pe principii patogenetice. În
asupra riscului de boală cardiovasculară. acest sens, el recomandă ca, încă de la diagnos-
Chiar dacă o serie de precauţii sunt necesare ticarea bolii, pacientul să beneficieze de optimi-
în utilizarea rosiglitazonei, excluderea acesteia zarea stilului de viaţă plus triplă terapie antihi-
din algoritmul de tratament al DZ tip 2 (bazată perglicemiantă cu: Tiazolidindione + Metformin
pe evidenţe de nivel redus, care sugerează po- + Exenatidă, urmărindu-se obţinerea unei HbA1c
sibilitatea creşterii riscului de infarct miocardic) <6,0% (Figura 3).
ar putea fi nejustificată, dacă ţinem cont de ab- Indicaţia pentru tripla asociere se bazează
senţa oricărui impact negativ asupra mortalităţii pe faptul că cele trei antihiperglicemiante propu-
şi morbidităţii cardiovasculare, demonstrată de se ameliorează insulinosensibilitatea (tiazolidin-
studiul RECORD. dione şi metformin) şi prezervă funcţia β-celulară
(tiazolidindione şi exenatidă). Trebuie menţio-
3.3. Alte efecte clinice şi fiziopatologice nat, în mod special, că acest incontestabil lider
ale medicaţiei antihiperglicemiante
de opinie în diabetologie recomandă utilizarea
Alte aspecte, de care ar trebui să ţinem cont
nediscriminatorie a tiazolidindionelor, adică
în selectarea medicaţiei antihiperglicemiante, se
atât a rosiglitazonei, cât şi a pioglitazonei. Com-
referă la influenţa acesteia asupra factorilor de
pararea algoritmului ADA/EASD cu cel bazat
risc cardiovascular (profil lipidic, greutate, ten-
pe modificările fiziopatologice, propus de
siune arterială) şi a potenţialului de prezervare a
deFronzo, duce la următoarele concluzii:
funcţiei β-celulare.
● În ceea ce priveşte durabilitatea contro-
De asemenea, vor fi luate, întotdeauna, în
lului glicemic şi prezervarea funcţiei β-celulare,
considerare efectele adverse specifice, atât ale
fiecărei clase de antihiperglicemiante, cât şi ale aceste deziderate nu pot fi obţinute prin aplica-
reprezentanţilor individuali ai acestora. rea recomandărilor ADA/EASD, dar pot fi atinse
Concluzia experţilor care analizează critic prin tripla terapie Tiazolidindione + Metformin
algoritmul ADA/EASD este că aceste recoman- + Exenatidă, aplicată cât mai devreme posibil.
dări nu iau în considerare toate evidenţele referi- ● Din punctul de vedere al reacţiilor adver-
toare la aspectele prioritare ale terapiei antihiper- se, respectiv hipoglicemii şi creştere în greutate,
glicemiante (în special efectele cardiovasculare probabilitatea ca acestea să apară este foarte cres-
ale acesteia), şi nici diferitele beneficii dovedite cută în cazul algoritmului ADA/EASD şi practic
de toate clasele terapeutice. Totodată este subli- inexistentă în cazul asocierii Tiazolidindione +
Metformin + Exenatidă.
+ 4. Algoritmul AACE/ACE 2009
TRIPLA TERAPIE ORALĂ:
Tiazolidindione+ Metformin+ Exenatid
Acest algoritm elaborat în ultimii ani, dar
actualizat în octombrie 2009, recomandă stra-
HbA1c<6 tificarea medicaţiei antihiperglicemiante ţinând
cont de: 1) nivelurile HbA1c; 2) pacienţi trataţi
Figura 3. Algoritm pentru managementul DZ tip 2 sau netrataţi anterior; 3) posibilitatea asocierilor
bazat pe modificările fiziopatologice medicamentoase chiar de la început.
Algoritmul descrie trei circumstanţe clini- 2. Tiazolidindione, în prezenţa sindromului

ce de stratificare a terapiei în funcţie de nivelul metabolic şi/sau a steatohepatitei nonalcoolice;
HbA1c: între 6,5 şi 7,5%, între 7,6 şi 9,0%, peste 3. Inhibitori de alfaglucozidază, în cazul
9,0%. hiperglicemiei postprandiale;
Principiile care stau la baza recomandărilor 4. Glinide, când există hiperglicemii post-
cuprinse în acest consens sunt următoarele: prandiale, sau sulfonilureice, dacă glicemia ba-
● Optimizarea stilului de viaţă prin dietă zală este crescută;
şi exerciţiu fizic este esenţială pentru toate per- 5. Secretagogele sunt recomandate în doze
soanele cu DZ, în toate etapele managementului mici;
clinic. Astfel, încă de la depistarea bolii, se vor 6. În cazul iniţierii insulinoterapiei în prize
discuta aspectele legate de optimizarea stilului
multiple, se vor reduce dozele de secretagog;
de viaţă, de educaţia terapeutică specifică şi de
7. Dozele de secretagog vor fi reduse la
automonitorizare;
jumătate, în cazul asocierii cu inhibitori de
● Obiectivul primar al controlului glicemic
DPP-4 ori analogi de GLP-1;
este obţinerea unei HbA1c sub 6,5%, dar acest
obiectiv va fi individualizat în funcţie de carac- 8. În cazul HbA1c <8,5%, terapia combinată
teristicile fiecărui pacient, luând în considerare cu agenţi cu potenţial hipoglicemiant crescut va
aspecte dependente de vârstă, durată a DZ, co- fi făcută cu prudenţă;
morbidităţi, istoric de hipoglicemii simptomati- 9. Dacă HbA1c>8,5%, la persoane tratate cu
ce sau nesesizate, educaţie, motivaţie, aderenţă, terapie duală, se va lua în considerare iniţierea
speranţă de viaţă ori medicaţie concomitentă; insulinoterapiei.
● În cazul eşecului atingerii obiectivului Cifrele de mai sus se regăsesc în Figurile 4,
pentru HbA1c, se vor titra dozele de antihipergli- 5 şi 6 care descriu cele trei circumstanţe clinice
cemiante, se va modifica regimul terapeutic sau, ale algoritmului AACE/ACE.
în anumite circumstanţe, se vor reevalua obiecti-
vele controlului glicemic; 4.1. Algoritmul selectării medicaţiei la
● În cazul utilizării asocierilor medicamen- valori ale HbA1c între 6,5 şi 7,5% (Figura 4)
toase, se vor combina antihiperglicemiante cu 4.1.1. Monoterapia poate fi utilizată, la
mecanisme de acţiune complementare; aceste valori ale HbA1c, cu şanse mari de reali-
● Eficienţa terapiei trebuie evaluată la zare a obiectivelor controlului glicemic. Anti-
2-3 luni, prin determinarea HbA1c, revizuirea va- hiperglicemiantele indicate sunt metforminul,
lorilor glicemice înregistrate la automonitoriza- tiazolidindionele, inhibitorii de DPP-4 sau inhi-
re, evaluarea reacţiilor adverse, a episoadelor de bitorii de alfaglucozidază. Datorită eficienţei şi
hipoglicemie, a comorbidităţilor şi complicaţii- siguranţei profilului de acţiune, metforminul este
lor, precum şi a factorilor psihosociali cu impact terapia de primă intenţie, cu excepţia cazurilor
în managementul DZ;
când există contraindicaţii. Utilizarea secretago-
● Eficienţa şi siguranţa tratamentului trebu-
gelor nu este oportună, din cauza riscului crescut
ie să fie prioritare, comparativ cu costul medica-
de hipoglicemie şi de câştig ponderal.
ţiei, ţinând cont de faptul că preţul medicamen-
La persoanele cu insulinorezistenţă şi sin-
telor reprezintă doar o mică parte din costurile
îngrijirii DZ. drom metabolic, sau în prezenţa steatohepatitei
Selectarea claselor terapeutice va ţine seama nonalcoolice, tiazolidindionele vor fi utilizate
de mecanismele specifice de acţiune ale acestora preferenţial.
şi de modificările fiziopatologice ce caracterizea- Monoterapia cu una dintre aceste antihiper-
ză diferitele etape evolutive ale DZ tip 2. Astfel, glicemiante poate fi folosită şi în cazul persoane-
se poate opta pentru terapia cu: lor cu valori ale HbA1c sub 6,5%.
1. Inhibitori de DPP-4, în cazul existen- Dacă, după un interval de 2-3 luni, nu se
ţei hiperglicemiei bazale şi postprandiale, sau ating obiectivele controlului glicemic, în condi-
analogi de GLP 1, dacă există hiperglicemie ţiile titrării corecte a dozelor, se va iniţia terapia
postprandială; duală (asociere a două medicamente).
4.1.2. Terapia duală două medicamente se adresează, în mod specific,

Metforminul reprezintă fundamentul aso- anomaliilor fiziopatologice prezente în această
cierilor medicamentoase duble, pentru majori- etapă de evoluţie a DZ tip 2.
tatea pacienţilor. În cazul contraindicaţiilor la În acest algoritm sunt recomandate două
metformin, baza terapiei duale va fi reprezentată regimuri adiţionale: asocierea de metformin cu
de tiazolidindione. Aceste recomandări se fun- colesevelam (acest medicament nu este înregis-
damentează pe faptul că atât metforminul, cât şi trat, încă, în ţara noastră, dar prezintă avantajele
tiazolidindionele acţionează prin creşterea sensi- ameliorării profilului lipidic), sau asocierea de
bilităţii la insulină. metformin cu inhibitori de alfaglucozidază, ce
În mod firesc, a doua componentă a terapiei va fi făcută, însă, cu prudenţă, din cauza reacţii-
duale va fi un agonist de GLP-1, ori un inhibitor lor adverse digestive ale acestora din urmă.
de DPP-4, sau un secretagog. Analogii de GLP-1 Dacă, în condiţiile titrării corecte a celor două
şi inhibitorii de DPP-4 sunt de preferat secreta- componente ale terapiei duale, obiectivul HbA1c
gogelor, datorită riscului redus de hipoglicemie. nu este atins, în 2-3 luni, se va opta pentru tripla
O altă terapie duală recomandată este asocie- terapie, sau pentru iniţierea insulinoterapiei.
rea de metformin şi tiazolidindione. Liderii de
opinie care au conceput consensul AACE/ACE 4.1.3. Tripla terapie presupune utilizarea
recomandă această combinaţie prioritar faţă de următoarelor combinaţii:
asocierea cu glinide sau sulfonilureice, datorită ● Metformin + agonist de GLP-1 +
riscului scăzut de hipoglicemie, unei mai mari tiazolidindione
flexibilităţi a regimului de administrare, precum
● Metformin + agonist de GLP-1 + glinide
şi datorită faptului că profilul de acţiune a celor
HbA1c 6,5-7,5%
Monoterapie
Metformin Tiazolidindione2 Inhibitori de DPP-41 Inhibitori de alfaglucozidaz 3
2-3 luni
Terapie duală
Analogi de GLP 1 sau Inhibitori de DPP-41
Tiazolidindione2
Metformin + Glinide sau sulfonilureice5
Inhibitori de alfa-glucozidaz 3
2-3 luni
Triplă terapie
Metformin+ Tiazolidindione2
Analogi de GLP 1 sau + Glinide sau sulfonilureice4,7
Inhibitori de DPP-41
2-3 luni
Insulină ± terapie orală 6
*Între timp, rosiglitazona a fost suspendată, în Europa, astfel încât prin tiazolidindione se va înţelege pioglitazonă
Figura 4. Algoritmul selectării medicaţiei la valori ale HbA1c între 6,5 şi 7,5% (modificat după Rodbard)
• Metformin + agonist de GLP-1 + ales la pacienţii cu obezitate, de dinainte de

sulfonilureice introducerea insulinei, surplusul de grăsime
• Metformin + inhibitori de DPP-4 + agravându-le şi mai mult insulinorezistenţa, ceea
tiazolidindione ce obligă la creşterea dozelor de insulină, cu
• Metformin + inhibitori de DPP-4 + sporirea, în continuare, a excesului ponderal şi
glinide cu intrarea într-un cerc vicios, finalizat cu eşecul
• Metformin + inhibitori de DPP-4 + insulinoterapiei. Această eventualitate este mai
sulfonilureice frecventă în cazul regimului bazal-bolus.
4.1.4. Insulinoterapia 4.2. Algoritmul selectării medicaţiei la

Va fi iniţiată dacă, prin terapie duală sau valori ale HbA1c între 7,6 şi 9,0% (Figura 5)
triplă, obiectivele glicemice nu au fost atinse. 4.2.1. Monoterapia nu este indicată la această
Din acest moment, alternativele asocierii cu categorie de pacienţi, din cauza probabilităţii
antihiperglicemiantele non-insulinice se reduc, reduse de obţinere a controlului glicemic cu
ţinând cont de faptul că analogii de GLP-1 şi ajutorul unui singur antihiperglicemiant.
inhibitorii de DPP-4 nu au, până în prezent,
aprobare de a fi utilizaţi în asociere cu insulina, 4.2.2. Terapia duală se poate realiza prin
iar combinaţia tiazolidindionelor cu insulina se utilizarea următoarelor combinaţii:
asociază cu o rată crescută a creşterii în greutate, • Metformin + agonist de GLP-1
a retenţiei de lichide sau a riscului de insuficienţă • Metformin + inhibitori de DPP-4
cardiacă. De asemenea, secretagogele trebuie • Metformin + tiazolidindione
întrerupte în momentul iniţierii insulinei prandiale, • Metformin + sulfonilureice
din cauza riscului crescut de hipoglicemie. În • Metformin + glinide
aceste condiţii, metforminul rămâne cea mai Această ierarhizare a selectării combinaţiilor
eficientă şi sigură alternativă pentru asocierea cu se bazează pe evidenţele care au demonstrat
insulina. siguranţa şi eficienţa asocierii metforminului
Iniţierea insulinoterapiei poate fi făcută în cu incretinele. Poziţia inferioară a combinaţiei
regim bazal, premixat, prandial sau bazal-bolus. de metformin cu tiazolidindione este cauzată de
Analogii de insulină bazală cu durată lungă următoarele riscuri: creştere în greutate, retenţie
de acţiune (glargin, detemir) sunt preferaţi, lichidiană, insuficienţă cardiacă sau fracturi.
datorită profilului plat şi duratei prelungite de Sulfonilureicele şi glinidele sunt ultima opţiune,
acţiune. Consensul AACE/ACE nu recomandă ca asociere la metformin, din cauza riscului de
utilizarea NPH pentru substituţia bazală. hipoglicemie şi de creştere în greutate.
Analogii de insulină premixată reprezintă o
alternativă de iniţiere a insulinoterapiei sau de 4.2.3. Tripla terapie se va iniţia în cazul
intensificare, în cazul eşecului insulinoterapiei eşecului obţinerii controlului glicemic prin terapie
bazale. Insulinele premixate se pot administra duală. Se recomandă următoarele asocieri:
în 1 sau 2 prize, în funcţie de orarul şi mărimea • Metformin + agonist de GLP-1 +
meselor pacientului. Regimul bazal-bolus este tiazolidindione
cel mai eficient în realizarea controlului glicemic, • Metformin + inhibitori de DPP-4 +
oferind, de asemenea, cea mai mare flexibilitate tiazolidindione
în ajustarea dozelor. Inconvenientele sunt legate • Metformin + agonist de GLP-1 +
de necesitatea administrării a 4-5 prize de insulină sulfonilureice
şi de automonitorizarea frecventă. • Metformin + inhibitori de DPP-4 +
Creşterea în greutate (adesea marcată), pe sulfonilureice
seama ţesutului adipos, cu sau fără realizarea • Metformin + tiazolidindione +
ţintelor terapeutice, urmează, în mod frecvent, sulfonilureice
instituirii insulinoterapiei (mai puţin în cazul Metforminul reprezintă, şi în acest caz, baza
analogilor). Această situaţie se întâlneşte mai triplei asocieri medicamentoase. Combinaţia
preferenţială cu incretinele se bazează pe riscul depistat), este posibil să mai existe o suficientă
redus de hipoglicemie şi de creştere în greutate. rezervă endogenă de insulină pentru a realiza
În mod similar, tiazolidindionele sunt preferate controlul glicemic prin terapie duală sau triplă.
secretagogelor, în tripla terapie, datorită riscului În aceste condiţii, sunt recomandate următoarele
scăzut de hipoglicemii. Asocierea metformin + combinaţii:
tiazolidindione + sulfonilureice se recomandă a • Metformin + agonist de GLP-1
fi ultima opţiune în cazul acestor pacienţi, din • Metformin + agonist de GLP-1 +
cauza creşterii importante a riscului de câştig sulfonilureic
ponderal şi de hipoglicemie. • Metformin + inhibitori de DPP-4
• Metformin + inhibitori de DPP-4 +
4.2.4. Insulinoterapia sulfonilureic
Recomandările pentru insulinoterapie sunt • Metformin + tiazolidindione
similare celor indicate în cazul persoanelor cu • Metformin + tiazolidindione +
valori ale HbA1c cuprinse între 6,5 şi 7,5%. sulfonilureic;
• Metformin + agonist de GLP-1 +
4.3. Algoritmul selectării medicaţiei la
tiazolidindione
valori ale HbA1c peste 9,0% (Figura 6)
• Metformin + inhibitori de DPP-4 +
4.3.1. Terapia combinată
tiazolidindione
În cazul pacienţilor cu valori ale HbA1c pes-
Incretinele sunt preferate, în asociere cu
te 9,0%, probabilitatea obţinerii unui control gli-
metforminul, datorită atât eficienţei dovedite a
cemic adecvat, prin terapie non-insulinică, este
acestei asocieri în obţinerea controlului glicemic,
relativ mică. Cu toate acestea, dacă este vorba
cât şi riscului redus de hipoglicemie. Sulfonil-
despre un pacient „naiv”, din punctul de vedere
ureicele pot fi utilizate, la această categorie de pa-
al terapiei antihiperglicemiante (adică, nu a uti-
cienţi, graţie timpului relativ scurt de obţinere a
lizat, încă, o asemenea medicaţie) şi este asimp-
efectului terapeutic şi potenţei hipoglicemiante.
tomatic (în special în cazul celor cu DZ nou-
HbA1c 7,6-9,0%
Terapie duală
Analogi de GLP 1 sau Inhibitori de DPP-41 sau Tiazolidindione2
Metformin +
Glinide sau sulfonilureice4,5
2-3 luni
Triplă terapie
Analogi de GLP 1 sau Inhibitori de DPP-41 + Tiazolidindione2
Metformin +
Analogi de GLP 1 sau Inhibitori de DPP-41 Sulfonilureic5
+
Tiazolidindione2
2-3 luni
Insulină ± terapie orală6
*Se va ţine seama că rosiglitazona a fost suspendată, în Europa (septembrie 2010).
Figura 5. Algoritmul selectării medicaţiei la valori ale HbA1c între 7,6 şi 9,0% (modificat după Rodbard)
HbA1c >9,0%

F r tratament anterior Cu tratament
Simptomatic Asimptomatic
Insulină ± terapie orală Insulină ± terapie orală6

6
Terapie duală sau triplă

Analogi de GLP 1 sau Inhibitori de DPP-41
Metformin + 2
±Sulfonilureic5
Tiazolidindione
Analogi de GLP 1 sau Inhibitori de DPP-41 ±Tiazolidindione2
*Se va avea în vedere menţiunea anterioară privind suspendarea rosiglitazonei (septembrie 2010)
Figura 6. Algoritmul selectării medicaţiei la valori ale HbA1c peste 9,0% (modificat după Rodbard)
4.3.2. Insulinoterapia vidualizat în funcţie de particularităţile fiecărei
În cazul în care pacientul cu valori ale HbA1c persoane;
peste 9,0% este simptomatic, ori dacă aceste va- • Toate celelalte clase de agenţi antihiper-
lori se înregistrează la persoane farmacotratate glicemianţi (meglitinide, inhibitori de alfa-glu-
anterior, insulinoterapia va fi iniţiată imediat. cozidază, tiazolidindione, exenatidă sau inhi-
Recomandările pentru iniţierea sau intensi- bitori de DPP-4) vor fi luaţi în calcul doar ca a
ficarea insulinoterapiei sunt similare celor discu- doua sau a treia opţiune terapeutică (în asocieri
tate anterior. duble sau triple), în cazul neatingerii controlului
glicemic prin terapia anterioară;
5. Algoritmul NICE 2009 • Dacă, după 6 luni de tratament cu un an-
tihiperglicemiant, nu se obţine o reducere efi-
Acest ghid, revizuit în luna mai 2009, ia în cientă a HbA1c (corespunzătoare clasei terapeu-
considerare posibile indicaţii pentru diferitele tice respective), el va fi înlocuit, ori se va asocia
clase terapeutice, în scopul utilizării lor ca prima, un alt medicament;
a doua sau a treia opţiune terapeutică, pe baza • Iniţierea insulinoterapiei se va face în ca-
zul unui control glicemic neadecvat, prin terapia
evidenţelor actualizate (Figura 7). Astfel Natio-
non-insulinică;
nal Institute for Health and Clinical Excellence
• Toate deciziile terapeutice se vor discuta
(NICE) recomandă:
cu pacientul şi se vor individualiza în funcţie de
• Metforminul se va iniţia, ca prima linie
particularităţile stilului de viaţă şi de preferinţele
terapeutică, atunci când optimizarea stilului de
acestuia.
viaţă nu realizează controlul glicemic (HbA1c
≥6,5%);
• În cazul intoleranţei sau al contraindica- 6. Ghidul SIGN martie 2010
ţiilor la metformin, prima opţiune terapeutică
poate fi reprezentată de un sulfonilureic; Grupul scoţian SIGN (Scottish Intercolle-
• Obiectivul HbA1c pentru monitorizarea giate Guidelines Network) a elaborat unul dintre
controlului glicemic va fi <7,5%, sau va fi indi- ghiduri şi algoritme pentru managementul DZ
tip 2. Actualizarea acestui algoritm, în martie
HbA1c 6,5% (sau obiectiv HbA1c individualizat) dup optimizarea stilului de via
Metformin Sulfonilureic în cazul intoleran ei sau al contraindica iilor la metformin
HbA1c<6,5% HbA1c<6,5%
HbA1c 6,5% Monitorizare glicemic HbA1c 6,5% Monitorizare glicemic

Deteriorarea controlului Deteriorarea controlului
Metformin + Sulfonilureic Metformin + inhibitor DPP-4 sau TZD Sulfonilureic + inhibitor DPP-4 sau TZD
HbA1c<7,5%
HbA1c<7,5%
Monitorizare glicemic
HbA1c 7,5% Deteriorarea controlului Monitorizare glicemic
Deteriorarea controlului HbA1c 7,5%
Metformin + Sulfonilureic + Inhibitor DPP-4

sau Insulinoterapie
Asocierea insulin , în special la cei cu Metformin + Sulfonilureic + TZD
hiperglicemie marcat sau
Insulin + Metformin + Sulfonilureic Metformin + Sulfonilureic + Exenatid
HbA1c<7,5%
HbA1c<7,5% HbA1c<7,5%
HbA1c 7,5% Monitorizare glicemic Monitorizare glicemic Monitorizare glicemic

Deteriorarea controlului Deteriorarea controlului HbA1c 7,5% Deteriorarea controlului
Intensificarea insulinoterapiei
Algoritme terapeutice în diabetul zaharat tip 2
•
Figura 7. Algoritmul terapiei antihiperglicemiante în DZ tip 2 - recomandările NICE 2009 (modificat după NICE clinical guideline 87)
363
2010, bazată pe evidenţe, propune trei linii tera- • Aplicarea în practică a oricărui algoritm
peutice progresive (Figura 8). bazat pe evidenţe trebuie să se facă prin judecata
clinică, aceasta fiind suverană în individualiza-
7. Concluzii rea obiectivelor şi în selectarea metodelor tera-
piei antihiperglicemiante.
• Astăzi, încă nu există un algoritm terapeu-
tic al DZ tip 2, adoptat şi acceptat prin consens,
în întreaga lume. Bibliografie selectivă
• Credem că, pentru farmacoterapia non-in-
sulinică, cel mai pragmatic algoritm este AACE/ 1. Action to Control Cardiovascular Risk in Dia-
ACE, iar pentru insulinoterapie algoritmul ADA/ betes Study Group. Effects of intensive glucose
EASD (prezentat în capitolul „Tratamentul cu lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;
insulină”). 358: 2545-259.
• Toate algoritmele recomandă optimizarea 2. DeFronzo RA. From the triumvirate to the omi-
stilului de viaţă, ca măsură imperativă, operantă nous octet: a new paradigm for the treatment of
type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773-
în orice circumstanţă clinică. 795.
Obiectiv: HbA1c <7% sau individualizat
Prima linie terapeutică: Optimizarea stilului de via plus
Metformin Sulfonilureic dac :

- intoleran la metformin
- sc dere ponderal / simptome osmotice
Obiectiv glicemic (HbA1c <7% sau individualizat) nerealizat
A doua linie terapeutică: Optimizarea stilului de via , verificarea aderen ei, titrarea dozelor plus
Sulfonilureic Tiazolidindione dac : Inhibitor DPP-4 dac :

- risc de hipoglicemii - risc de hipoglicemii
- nu exist insuficien cardiac - cre tere în greutate
Obiectiv glicemic (HbA1c <7% sau individualizat) nerealizat
A treia linie terapeutică: Optimizarea stilului de via , verificarea aderen ei, titrarea dozelor, asociere sau
înlocuire cu:
Terapie oral (Metformin sau Sulfonilureic) Terapie injectabil (continu Metformin/ sulfonilureic)
Tiazolidindione dac Inhibitor DPP-4 - Insulin bazal la culcare: Agonist GLP-1dac :

nu exist insuficien dac se vizeaz - NPH sau analogi de -IMC >30 kg/m2
cardiac evitarea cre terii în insulin dac exist risc de -se dore te sc dere
greutate hipoglicemii ponderal
- Asociere de insulin -<10 ani de la
prandial la nevoie diagnostic
Figura 8. Algoritmul terapiei antihiperglicemiante în DZ tip 2 – SIGN 2010

(modificat după Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2010)
3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose 11. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson J, et al. Sta-
control and vascular complications in veterans tement by an American Association of Clinical
with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: Endocrinologists / American College of Endocri-
129-139. nology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mel-
4. Eldor R, Raz I. The individualized target HbA1c: litus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocr
a new method for improving macrovascular risk Pract 2009; 15: 541-559.
and glycemia without hypoglycemia and weight 12. Schernthaner G, Barnett AH, Betteridge DJ, et al.
gain. The Review of Diabetic Studies 2009; 6: Is the ADA/EASD algorithm for the management
6-12. of type 2 diabetes (January 2009) based on evi-
5. Hâncu N, Niţă C. Farmacoterapia controlului dence or opinion? A critical analysis. Diabetolo-
glicemic în diabetul zaharat tip 2. In: Hancu N, gia 2010; published online 31 March 2010:DOI
Roman G, Veresiu IA, editors. Tratat de Diabet, 10.1007/s00125-010-1702-3.
Nutriţie, Boli Metabolice. Cluj Napoca: Editura 13. Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Echinox; 2010, în curs de apariţie. 2010. Management of diabetes. A national clini-
6. Marso SP, Kennedy F, House JA, McGuire DK. cal guideline. Available at http://wwwsignacuk/
The effect of intensive glucose control on all- guidelines/fulltext/116/indexhtml.
cause and cardiovascular mortality, myocardial 14. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al.
infarction and stroke in persons with type 2 dia- Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and
betes mellitus: a systematic review and meta- cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann
analysis. Diab Vasc Dis Res 2010; 7: 119-130. Intern Med 2004; 141: 421-431.
7. Nathan DM, Buse J, Davidson MB, et al. Medi- 15. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Inten-
cal management of hyperglycemia in type 2 dia- sive glycemic control and the prevention of cardio-
betes: a consensus algorithm for the initiation vascular events: implications of the ACCORD,
and adjustment of therapy: a consensus state- ADVANCE, and VA Diabetes Trial. A position
ment of the American Diabetes Association and statement of the American Diabetes Association
the European Association for the Study of Diabe- and a scientific statement of the American Col-
tes. Diabetes Care 2009; 32: 193-203. lege of Cardiology Foundation and the American
8. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et. al. Ma- Heart Association. Diabetes Care 2009; 32: 187-
nagement of hyperglycaemia in type 2 diabetes: 192.
a consensus algorithm for the initiation and ad- 16. Stettler C, Allemann S, Jüni P, et al. Glycemic
justment of therapy. A consensus statement from control and macrovascular disease in types 1 and
the American Diabetes Association and the Euro- 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized
pean Association for the Study of Diabetes. Dia- trials. Am Heart J 2006; 152: 27-38.
betologia 2006; 49: 1711-1721. 17. Stone MA, Wilkinson JC, Charpentier G, et al;
9. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Ma- GUIDANCE Study Group: Evaluation and com-
nagement of hyperglycaemia in type 2 diabetes: parison of guidelines for the management of
a consensus algorithm for the initiation and ad- people with type 2 diabetes from eight European
justment of therapy. Update regarding the thiazo- countries. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 87:
lidinediones Diabetologia 2008; 51: 8-11. 252-260.
10. National Institute for Health and Clinical Excel- 18. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive
lence. NICE clinical guideline 87. Type 2 diabe- Blood Glucose Control and Vascular Outcomes
tes. The management of type 2 diabetes. 2009: in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med
Available at www.nice.org.uk. 2008; 358: 2560-2572.
Autocontrolul glicemic
Ilie-Robert Dinu, Maria Moţa
1. Introducere
1.1. Definiţie
1.2. Premise teoretice
2. Autocontrolul glicemic şi hipoglicemia
3. Autocontrolul şi controlul glicemic
4. Autocontrolul glicemic în funcţie de opţiunile terapeutice
4.1. Insulinoterapia intensivă, la pacienţii cu diabet zaharat tip 1
4.2. Insulinoterapia intensivă, la pacienţii cu diabet zaharat tip 2
4.3. Terapia convenţională cu insulină
4.4. Asocierea insulinei bazale cu antidiabetice orale
4.5. Tratamentul cu medicaţie antidiabetică orală şi/sau optimi-
zarea stilului de viaţă
4.6. Diabetul zaharat în timpul sarcinii
5. Recomandările ghidurilor în legătură cu autocontrolul
glicemic
6. Senzorul glicemic
6.1. Principiul CGMS
6.2. Probleme de funcţionare a CGMS
6.3. Indicaţiile CGMS
6.4. Evaluarea variabilităţii glicemice prin CGMS
1. Introducere de viaţă (aport alimentar, exerciţiu fizic), cu sco-

pul realizării obiectivelor terapeutice, în condiţii de
1.1. Definiţie siguranţă.
Autocontrolul glicemic (în denumirea anglo- Există suficiente argumente care susţin că
saxonă, self-monitoring of blood glucose – SMBG), autocontrolul corect corelează cu scăderea HbA1c,
termen similar cu cel de automonitorizare, este deci cu gradul controlului glicemic.
definit ca un procedeu prin care pacientul (sau fa- Prin complicaţiile sale şi prin asocierea pre-
milia, în cazul copiilor mici) îşi dozează valoarea ferenţială cu alte boli acute şi cronice, DZ deter-
glicemiei şi foloseşte rezultatul în ameliorarea ma- mină o reducere importantă a calităţii şi duratei
nagementului diabetului zaharat (DZ) şi, implicit, a vieţii şi implică eforturi economice imense din
controlului glicemic. partea sistemului de sănătate. Multiple studii
randomizate, efectuate atât la subiecţi cu DZ
1.2. Premise teoretice tip 1, cât şi cu DZ tip 2, au arătat că un tratament
Autocontrolul, recomandat, în special, la su- intensiv al hiperglicemiei şi, implicit, un control
biecţii cu DZ tip 1 şi DZ tip 2 tratat cu insulină, glicemic mai bun pot preveni apariţia şi progre-
permite detectarea imediată a hipoglicemiei şi a sia complicaţiilor microvasculare şi, mai puţin,
hiperglicemiei şi modificarea atât a dozei de insu- se pare, ale celor macrovasculare. Totuşi, recent,
lină, în sensul impus de glicemie, cât şi a stilului s-a arătat că optimizarea controlului glicemic,
368 • Ilie-Robert Dinu, Maria Moţa
la pacienţii cu DZ tip 2 de lungă durată şi risc 2. Autocontrolul glicemic

cardiovascular înalt, este urmată, după mai mulţi şi hipoglicemia
ani de la finalizarea studiului iniţial, de scăderea
riscului. Acest fenomen a fost denumit ulterior Studii clinice care să aibă ca obiectiv hipo-
„memorie metabolică” şi a sugerat că, prin rea- glicemia nu pot fi derulate, în special ca urmare
lizarea şi păstrarea unui control glicemic bun, se a normelor etice, ceea ce înseamnă că lipsesc şi
pot obţine efecte pozitive substanţiale, pe termen dovezile care să obiectiveze eficienţa autocon-
lung, asupra macroangiopatiei, favorizate şi de trolului glicemic, din punctul de vedere al pre-
un control concomitent, corespunzător, al lipide- venţiei hipoglicemiilor. Din aceste considerente,
lor şi al tensiunii arteriale. argumentele vor fi numai indirecte.
Autocontrolul glicemic poate fi completat
Riscul de hipoglicemie sporeşte cu durata
sau, la nevoie, chiar înlocuit de cercetarea glucoz-
DZ, la subiecţii cu DZ tip 1 şi DZ tip 2, astfel
uriei. Detectarea acesteia are valoarea mult mai
încât, în aceeaşi măsură, trebuie intensificată şi
redusă decât glicemia, prezenţa ei sugerând doar
faptul că glicemia a depăşit „pragul renal” (apro- automonitorizarea glicemică, cu atât mai mult,
ximativ 160-180 mg/dl), fără a preciza valoarea cu cât, în timp, frecvenţa hipoglicemiilor asimp-
instantanee a glicemiei. Mai mult, glucozuria nu tomatice, nesesizate de pacient, creşte.
poate detecta hipoglicemia.
Determinarea glicemiei, prin aplicarea unei 3. Autocontrolul şi controlul glicemic
picături de sânge pe o bandeletă-test şi prin fo-
losirea unui aparat (glucometru), care „citeşte” Studiile observaţionale au arătat că bene-
modificările de culoare ale bandeletei, este o me- ficiul automonitorizării este cu atât mai mare,
todă mult mai exactă, permiţând determinarea în sensul magnitudinii scăderii HbA1c cu cât, la
nivelului glicemiei din sângele capilar. Dispozi- pornire, aceasta era mai crescută. O parte dintre
tivele care folosesc această metodă au demarat aceste studii includeau subiecţi cu un control gli-
din anii ’70, dar glucometrele mici, portabile, cemic precar, cu un nivel mult crescut al HbA1c
individuale, au intrat în uzul curent după 1980. şi aveau ca rezultat reducerea semnificativă a
Tabelul 1. Sumarul studiilor observaţionale ce au urmărit efectele autocontrolului glicemic (după IDF)
Studiul Scop Concluzii/Comentarii
• Autocontrolul glicemic s-a asociat cu o reducere cu
Este autocontrolul glicemic un 48% a riscului pentru mortalitate cardiovasculară, la
Fremantle predictor independent pentru pacienţii trataţi cu insulină, şi cu o creştere cu 79% a
Diabetes îmbunătăţirea rezultatelor riscului, la subiecţii netrataţi cu insulină
terapiei? • Autocontrolul s-a asociat, independent, cu o reducere
cu 48% a riscului pentru retinopatie diabetică
Există o relaţie între automoni- Intensificarea autocontrolului printre utilizatorii lui re-
torizarea glicemică şi controlul cenţi s-a asociat cu reducerea HbA1c (comparativ cu cei
Kaiser
glicemic, la subiecţii cu DZ care nu-l foloseau), indiferent de terapia antidiabetică.
Permanente
aflaţi într-un plan terapeutic Modificări în frecvenţa automonitorizării glicemice s-au
integrat? corelat cu modificări semnificative în controlul glicemic
Care este impactul autocontro- Efectuarea şi frecvenţa autocontrolului glicemic nu au

lului glicemic asupra controlu- indus un control metabolic mai bun, după trei ani; la
QuED
lui glicemic la subiecţii cu DZ niciun subgrup specific, autocontrolul glicemic nu s-a
tip 2 non-insulino-trataţi? asociat cu HbA1c mai redusă
Ce relaţie există între autocon-

Autocontrolul glicemic s-a asociat cu reducerea morbi-
ROSSO trolul glicemic şi morbiditatea
dităţii severe legate de DZ şi a mortalităţii de orice cauză
şi mortalitatea asociată bolii?
Autocontrolul glicemic • 369
acesteia. Dacă, însă, controlul glicemic este bun unor pacienţi cu DZ tip 2 netrataţi cu insulină, a
(HbA1c <7,5%), beneficiul autocontrolului glice- demonstrat că autocontrolul glicemic s-a asociat
mic este limitat. Însă, cum factorii ce pot mo- cu reducerea HbA1c.
difica controlul glicemic sunt nenumăraţi (alte În concluzie:
terapii concomitente, ocupaţie, afecţiuni intercu- • autocontrolul glicemic poate induce ame-
rente, nivel educaţional şi economic, grup etnic, liorarea glicemiei la pacienţii cu DZ tip 2 non-in-
vârstă, sex), tot astfel sunt şi cei ce influenţează sulinotrataţi, doar dacă se asociază cu măsuri de
frecvenţa automonitorizării şi interpretarea re- educaţie privind modificarea dietei şi a stilului
zultatelor studiilor. de viaţă (studiul germano-austriac);
Totuşi, în prezent, se poate spune că HbA1c • în perioade de rapidă intensificare a tera-
scade aproape întotdeauna, după introducerea piei, autocontrolul nu are efect benefic suplimen-
automonitorizării, şi că aceasta are un impact tar (sau are unul limitat) asupra profilului gli-
pozitiv şi asupra optimizării stilului de viaţă al cemic (studiile ESMON, DINAMIC I şi King-
indivizilor. Drew Medical Center Trial);
Studiul ROSSO a indicat că automonitori- • autocontrolul glicemic are efect redus la
zarea glicemică s-a asociat cu scăderea morbidi- bolnavii cu control glicemic apropiat de ţinte
tăţii severe legate de DZ şi a mortalităţii de orice (HbA1c ≈7,5%) (studiul DiGEM).
cauză, iar studiul Fremantle a observat reducerea Într-o meta-analiză (şase trialuri clinice,
evenimentelor cardiovasculare la unii pacienţi şi efectuate între 1996 şi 2004), Welschen şi colab.
creşterea acestora la alţii, precum şi scăderea in- au evaluat efectele autocontrolului glicemic asu-
cidenţei retinopatiei diabetice. Iată o descriere a
pra profilului glicemic, calităţii vieţii şi episoa-
patru studii observaţionale ce au apreciat impac-
delor hipoglicemice şi au constatat o reducere
tul automonitorizării asupra DZ (Tabelul 1).
semnificativă (0,39%) a HbA1c, la cei care utili-
Studiul DiGEM (Diabetes Glycaemic Edu-
zau autocontrolul glicemic.
cation and Monitorig) a arătat că autocontrolul
McAndrew şi colab. au analizat 29 de studii
glicemic nu aduce un beneficiu semnificativ la
(1990-2006), care includeau persoane cu DZ tip
pacienţii cu DZ tip 2. Acest studiu a randomi-
zat 453 de subiecţi cu DZ tip 2, având o valoare 2, fără tratament cu insulină, şi au concluzionat
medie a HbA1c de 7,5%, repartizaţi în trei gru- că autocontrolul glicemic poate ameliora profi-
puri (îngrijire standard; îngrijire standard plus lul glicemic. O meta-analiză recentă (Poolsup şi
autocontrol glicemic; îngrijire standard plus au- colab.) a arătat că, la pacienţii cu DZ tip 2 non-
tocontrol glicemic şi educaţia, în ceea ce priveş- insulino-trataţi, autocontrolul glicemic deter-
te interpretarea rezultatelor). Grupul intensiv a mină o reducere semnificativă a HbA1c (0,24%;
înregistrat o reducere nesemnificativă (0,17%) a p<0,00001), scăderea fiind mai evidentă la ca-
HbA1c, determinând autorii să considere că auto- zurile cu nivel iniţial al HbA1c >8%. Luând în
controlul glicemic, cu sau fără educaţie, nu adu- discuţie diverse studii, Nauck şi colab. sistema-
ce beneficii suplimentare în DZ tip 2. Studiul a tizează principalele indicaţii ale autocontrolului
avut, însă, unele limite date de numărul relativ glicemic (Tabelul 2).
mic de cazuri şi de statusul glicemic relativ bun
(HbA1c medie 7,5%), care nu motiva pacienţii 4. Autocontrolul glicemic în funcţie
pentru a acţiona în vederea ameliorării profilului de opţiunile terapeutice
metabolic.
Un alt studiu (6 luni, 21 de centre din Ger- 4.1. Insulinoterapia intensivă, la
mania şi Austria), la subiecţi cu DZ tip 2, care nu pacienţii cu DZ tip 1
urmau tratament cu insulină, a observat o scădere În majoritatea cazurilor de DZ tip 1, tera-
semnificativă a HbA1c, la pacienţii care foloseau pia standard este algoritmul intensiv cu insulină
autocontrolul glicemic, comparativ cu cei ce nu-l (inclusiv cu pompă de insulină). Parte integrantă
foloseau (-1,0% versus -0,54%). a tratamentului este şi corectarea valorilor glice-
În fine, studiul ASIA (Auto-Surveillance In- mice prea mari sau prea mici, prin ajustarea do-
tervention Active), efectuat, de asemenea, asupra zei de insulină sau prin aport adiţional de hidraţi
Tabelul 2. Indicaţii ale autocontrolului glicemic dintre cazuri) şi, în condiţii excepţionale, în DZ
(după Nauck) tip 1. Automonitorizarea, în cazul terapiei con-
venţionale cu insulină, are ca scop verificarea
• În scopul unei corectări acute („ajustare
realizării obiectivelor glicemice, pre- şi post-
primară”), dacă nivelul glicemiei este crescut
sau scăzut, în timpul insulinoterapiei intensive prandiale, şi posibila ajustare a tratamentului.
(inclusiv cu pompa cu insulină); corecţia poate Deşi recomandările privind autocontrolul în
fi efectuată cu insulină prandială (regular sau cursul insulinoterapiei convenţionale sunt dis-
analogi cu acţiune rapidă), sau prin adminis- crepante, majoritatea autorilor consideră nece-
trarea de hidraţi de carbon sară efectuarea a cel puţin două glicemii pe zi
• Pentru evaluarea şi prevenirea riscurilor: (una à jeun, iar a doua înaintea cinei); la acestea
- recunoaşterea precoce a hipoglicemiilor se adaugă un profil zilnic, cu patru determinări,
- în timpul şofatului sau exerciţiului fizic la fiecare 2-4 săptămâni, în vederea identificării
- în timpul activităţilor ocupaţionale sau unor eventuale vârfuri glicemice postprandiale,
recreaţionale cu risc crescut de vătămare ca şi dozarea glicemiei în prezenţa unor simp-
- după consumul de alcool tome de hipoglicemie, sau înaintea activităţilor
- pentru evaluarea controlului metabolic fizice, ori în prezenţa unor afecţiuni intercurente
ca punct de plecare în modificarea terapiei hiperglicemiante.
(„ajustare secundară”)
• Pentru controlul comportamentului în ceea ce 4.4. Asocierea insulinei bazale cu
priveşte DZ (de exemplu, obiceiuri alimentare) antidiabetice orale
• Pentru liniştea personală Este vorba despre o strategie recomandată
• Din curiozitate la persoanele cu DZ tip 2 insuficient controlat
prin medicaţie orală şi măsuri de optimizare a
• În contextul monitorizării obligatorii
stilului de viaţă (≈20% dintre pacienţii cu DZ
tip 2). Succesul unei astfel de terapii depinde, de
de carbon. Dozări suplimentare sunt necesare cele mai multe ori, de ajustarea dozei de insulină
înaintea desfăşurării unor activităţi cu risc pen- cu acţiune prelungită, obiectivul, în ceea ce pri-
tru hipoglicemie (inclusiv şofatul). După Nauck veşte glicemia à jeun (esenţială pentru o aseme-
şi colab., la pacienţii trataţi intensiv cu insulină, nea schemă), fiind o valoare de ≈100 mg/dl, fără
sunt necesare între 4 şi 7 determinări pe zi. Un existenţa riscului de hipoglicemie. O strategie de
număr mai mic de patru dozări zilnice, pentru automonitorizare eficientă vizează cel puţin două
o perioadă mai lungă de timp, se asociază cu o glicemii à jeun pe săptămână şi, ocazional, gli-
creştere a HbA1c. cemiile postprandiale, după micul dejun, prânz
şi cină, pentru depistarea eventualelor salturi hi-
4.2. Insulinoterapia intensivă, la perglicemice. Glicemiile nocturne sunt necesare,
pacienţii cu DZ tip 2 atunci când se suspectează o hipoglicemie.
Acest tip de tratament se aplică, în general,
4.5. Tratamentul cu medicaţie antidiabe-
la pacienţii cu DZ tip 2 (relativ) tineri (20% din-
tică orală şi/sau optimizarea stilului de viaţă
tre toţi), la care ţinta este un profil glicemic foar-
Aproximativ 40% dintre pacienţii cu DZ tip
te bun. Şi în cazul lor sunt necesare ajustări ale 2 urmează tratament cu agenţi antidiabetici orali.
dozei de insulină pe baza automonitorizării gli- O astfel de schemă terapeutică este eficientă dacă
cemice. Totuşi, datorită variaţiilor mai mici ale asigură un profil glicemic optim, fără risc de hi-
glicemiei, numărul dozărilor poate fi ceva mai poglicemie. Însă, cum unele antidiabetice pot
mic (3-4 dozări/zi). induce hipoglicemie (sulfonilureice, meglitini-
de), automonitorizarea pacienţilor ce utilizează
4.3. Terapia convenţională cu insulină sulfonilureice (mai ales glibenclamidă) sau me-
Acest tip de terapie trebuie luat în consi- glitinide este necesară ori de câte ori apar simp-
derare mai ales în DZ tip 2 bine controlat (10% tome ce sugerează hipoglicemii (deşi subiectul
este controversat, în ceea ce priveşte beneficiul nea hipoglicemiei nocturne, cetonurie, sick days
autocontrolului privind scăderea HbA1c). În con- (stările de boală, în special când sunt însoţite de
cluzie, în cazul medicaţiei antidiabetice orale, diaree şi vomă), desfăşurarea unor activităţi ne-
dozări ocazionale ale glicemiei pot fi utile, cel obişnuite, simptome persistente de hipoglicemie
puţin din punct de vedere psihologic, şi pentru sau de hiperglicemie, schimbarea orarului mese-
confirmarea hipoglicemiei. lor, călătorii de-a lungul mai multor fusuri orare
etc.
4.6. DZ în timpul sarcinii Un rezumat al recomandărilor oferite de
În această categorie sunt incluse atât femei- două dintre forurile ştiinţifice cele mai prestigoa-
le cu DZ gestaţional, cât şi cele cu DZ anterior se este redat în Tabelul 3.
sarcinii (DZ tip 1, în special, dar şi DZ tip 2, din
ce în ce mai frecvent – vezi şi capitolul „Diabe- 6. Senzorul glicemic
tul zaharat şi sarcina”). În toate aceste cazuri, se
impun determinări zilnice ale glicemiei, pre- şi Autocontrolul glicemic discontinuu, efec-
postprandiale, şi, uneori, în timpul nopţii. tuat cu ajutorul glucometrelor, nu permite eva-
luarea excursiilor glicemice în intervalele dintre
5. Recomandările ghidurilor în legă- testări şi depistarea hipoglicemiilor nocturne sau
tură cu autocontrolul glicemic asimptomatice, şi nici a vârfurilor hiperglice-
mice postprandiale. Din aceste motive, au fost
Există o serie de recomandări pragmatice create unele dispozitive de evaluare continuă a gli-
cu privire la autocontrolul glicemic, întocmite cemiei, denumite sisteme de monitorizare conti-
de societăţi şi organizaţii ştiinţifice din domeniul
nuă a glucozei (Continuous Glucose Monitoring
DZ (ADA, IDF etc.). În general, aceste ghiduri
Systems – CGMS).
recunosc beneficiile autocontrolului glicemic la
subiecţii cu DZ tip 1 şi tip 2 insulinotratat, dar
6.1. Principiul CGMS
admit că încă mai sunt necesare studii, în ceea ce
Spre deosebire de glucometrele portabile,
priveşte DZ tip 2 netratat cu insulină.
care determină glicemia din sângele capilar, dis-
Ghidul IDF (2009) afirmă unele potenţiale
pozitivele CGM determină concentraţia glucozei
beneficii ale automonitorizării, pentru educaţia
în ţesutul subcutanat, tot prin folosirea glucoz-
pacientului şi tratamentul DZ, în sensul:
oxidazei, deoarece între glicemia din plasmă şi
• asigurării unui suport ameliorării progra-
cea interstiţială există o bună corelaţie.
melor de management, ce urmăresc educarea pa-
cienţilor privind condiţia lor; Aceste dispozitive sunt alcătuite dintr-un
• furnizării unui instrument util, în vederea senzor implantat subcutanat (fiind reprezentat
obiectivării impactului asupra glicemiei a obi- de o canulă asemănătoare cu cea a pompelor
ceiurilor zilnice, a situaţiilor speciale (boală, de insulină, dar impregnată cu glucozoxidază),
stres) şi a medicaţiei, astfel încât autocontrolul care converteşte semnalul chimic, reprezentat
să poată responsabiliza pacientul, în vederea mode oxidarea glucozei din ţesutul interstiţial, în
dificărilor necesare unui tratament mai eficient; semnal electric. Fiind destinaţi utilizării timp de
• acordării de sprijin echipei medicale, mai multe zile, senzorii nu pot fi amplasaţi intra-
pentru promovarea unor recomandări individua- vascular, din cauza riscului de tromboză sau de
lizate, asupra componentelor stilului de viaţă şi a infecţie, şi astfel se explică amplasarea lor sub-
terapiei antidiabetice. cutanată. Semnalul electric este transmis ulterior
Grupul pentru Studiul Educaţiei în Diabet la unitatea externă (monitorul de glicemie), fie
(Diabetes Education Study Group – DESG) sus- direct, prin intermediul unui fir electric, fie cu
ţine necesitatea utilizării autocontrolului glice- ajutorul unui transmiţător wireless (cazul siste-
mic în anumite circumstanţe: sarcină, suspiciu- melor moderne) (Figura 1).
Tabelul 3. Recomandările ghidurilor asupra autocontrolului glicemic

Organizaţie Recomandări
1. Autocontrolul glicemic ar trebui utilizat numai când indivizii cu DZ (şi/sau cei care îi
îngrijesc şi/sau cei care îi tratează) au cunoştinţele, îndemânarea şi disponibilitatea de a
integra autocontrolul glicemic şi modificările terapiei în planul de management al DZ,
pentru a atinge ţintele terapeutice stabilite
2. Autocontrolul glicemic ar trebui luat în considerare în momentul diagnosticului, pentru
a accentua asupra importanţei înţelegerii DZ, ca parte a educaţiei pacientului, şi pentru
a facilita iniţierea precoce a terapiei, ca şi optimizarea ajustării ei
3. Autocontrolul glicemic ar trebui luat în considerare, ca parte a educaţiei continue a
pacienţilor, pentru automanagementul DZ, în vederea participării active şi efective la
IDF controlul şi tratamentul bolii lor, prin modificarea intervenţiilor comportamentale şi far-
macologice, promovate prin consultarea cu medicul
4. Protocoalele de autocontrol glicemic (intensitate şi frecvenţă) ar trebui individualizate
în funcţie de necesităţile educaţionale/comportamentale/clinice specifice fiecărui pa-
cient (pentru identificarea/prevenţia/managementul hiper- şi hipoglicemiei acute) şi de
cerinţele medicului, în privinţa datelor despre profilul glicemic şi despre monitorizarea
impactului deciziilor terapeutice efectuate
5. Scopul efectuării autocontrolului glicemic şi al folosirii datelor rezultate din acesta, ar
trebui stabilit de pacient şi medic
6. Utilizarea autocontrolului glicemic necesită o procedură facilă pentru pacienţi
1. Autocontrolul glicemic ar trebui efectuat de trei sau mai multe ori pe zi, la pacienţii care
folosesc injecţii multiple de insulină sau terapie cu pompă de insulină
2. Pentru subiecţii care folosesc mai puţine injecţii, terapii non-insulinice sau doar terapie
nutriţională, automonitorizarea glicemică poate fi un ghid pentru succesul terapiei
ADA 3. Pentru atingerea ţintelor glicemice postprandiale, autocontrolul glicemic postprandial
poate fi util
4. Când se recomandă autocontrolul glicemic, trebuie să existe certitudinea (prin evaluare)
că pacientul este instruit şi în legătură cu tehnica autocontrolului glicemic şi cu capaci-
tatea de a folosi datele obţinute, în vederea ajustării terapiei
Aparatele clasice colectează şi stochează, în tion) şi al unui software specific. Astfel, se obţin
monitor, datele privind valorile glicemice, aces- atât valorile dozate în perioada înregistrării, cât
tea fiind transferate ulterior într-un calculator, şi grafice cu profilul glicemic (Figura 2). Aceste
cu ajutorul unui dispozitiv special (Com-Sta- tipuri de sisteme sunt utile, în special medicului,
în deciziile terapeutice.
La dispozitivele moderne, pe lângă existenţa
unei conexiuni wireless între senzor şi monitorul
glicemic, mai există posibilitatea afişării în timp
real a valorilor glicemice – Real Time CGMS
(RT-CGMS). Practic, există o latenţă de câteva
minute, până la afişarea rezultatului, care este o
medie a mai multor determinări, obţinute într-un
interval de 3-5 minute. În plus, aceste sisteme au
mecanisme de alarmă, ce avertizează pacientul,
dacă glicemiile depăşesc valorile ţintă ca şi în
Figura 1. Componentele sistemului de monitorizare situaţiile în care valorile glicemice au tendinţa
continuă a glucozei Guardian-RT spre hipo- sau hiperglicemie.
Figura 2. Curbele glicemice (CGMS)
6.2. Probleme de funcţionare a CGMS avantajul său. Astfel, dacă va constata o glice-
• Una dintre aceste probleme este reprezen- mie, determinată cu glucometrul, mai mare de-
tată de faptul că valorile obţinute prin măsurarea cât cea indicată de aparatul CGM, în special în
glucozei din ţesutul interstiţial se pot depărta, în condiţii postprandiale, aceasta poate să semnifi-
timp, de valorile reale ale glucozei din sânge, fe- ce o creştere bruscă a glicemiei. În consecinţă,
nomen cunoscut sub numele de „glycemic drift”. pacientul poate corecta această creştere (prin
În consecinţă, senzorii trebuie calibraţi de câteva administrarea unui bolus corector, în cazul trata-
ori pe zi, în funcţie de valorile reale ale glice- mentului intensiv modern cu pompă de insulină).
miei, determinate cu ajutorul glucometrului por- O valoare mai mică indicată de glucometru poate
tabil. Calibrări cât mai frecvente asigură o core- să însemne o scădere rapidă a glicemiei, impu-
laţie mai bună a valorilor înregistrate de senzor, nând corectarea acesteia, înainte de scăderea sub
cu valorile glicemice reale. pragul hipoglicemiei.
• Cealaltă problemă derivă din faptul că,
atunci când nivelul glicemiei variază rapid (creş- 6.3. Indicaţiile CGMS
tere sau scădere), se observă o latenţă în echi- Principala indicaţie a dispozitivelor
librarea valorilor interstiţiale cu cele sangvine, RT-CGMS este reprezentată de pacienţi cu DZ
ce poate dura până la 30 de minute. Acest fenotip 1, cu insulinoterapie intensivă (injecţii mul-
men, ce poartă numele de „întârziere fiziologică” tiple sau pompă de insulină), la care, în ciuda
(„physiologic lag”), se manifestă prin faptul că aderenţei la tratament şi a automonitorizării frec-
atât creşterile, cât şi scăderile glicemice plasma- vente, se constată:
- valori crescute ale HbA1c;
tice rapide devin evidente, în lichidul interstiţial,
- istoric de hipoglicemii severe, nocturne
mai târziu, iar valorile afişate de senzorul CGM
şi/sau neconştientizate;
diferă de cele sangvine. Ţinând cont de acest fe-
- variabilitate glicemică foarte mare.
nomen, sistemele moderne RT-CGMS prezintă,
Sistemul CGM poate fi indicat şi bolnavilor
pe lângă valoarea glicemiei, şi sensul evoluţiei
cu DZ tip 2, la care se constată una sau mai multe
acesteia, ceea ce permite pacientului să acţione-
dintre condiţiile anterioare. Subiecţii trebuie să
ze pentru corectarea glicemiei, când tendinţa in-
accepte calibrarea senzorului, de cel puţin trei ori
dică posibilitatea depăşirii intervalului glicemic
pe zi (în cazul sistemelor moderne RT-CGMS),
stabilit.
şi să compare indicaţiile senzorului cu valorile
Fenomenul de „întârziere fiziologică” tre-
glicemice oferite de glucometru, înainte de a lua
buie explicat pacientului şi folosit de acesta în
decizii terapeutice importante.
6.4. Evaluarea variabilităţii glicemice ● Indicii medii ai excursiilor postprandia-

prin CGMS (vezi şi capitolul „Diabetul zaharat le (Mean Indices of Meal Excursions – MIME)
tip 1 instabil”) evaluează excursiile glicemice legate de aportul
Pe lângă obiectivarea hipoglicemiilor şi a alimentar şi utilizează trei elemente: timpul scurs
hiperglicemiilor, senzorul glicemic permite şi până la obţinerea unui vârf postprandial (ΔT), di-
evaluarea variabilităţii glicemice, într-o manieră ferenţa glicemică între valoarea pre- şi cea post-
mult mai precisă decât metodele clasice de auto- prandială (ΔG) şi revenirea la nivelul glicemic
monitorizare glicemică, ceea ce are o mare im- preprandial, la o oră după apariţia vârfului glice-
portanţă pentru diagnosticul DZ instabil („brittle mic postprandial (RB).
diabetes”). Cu ajutorul datelor şi curbelor oferite ● Pe lângă aceştia, mai pot fi calculaţi in-
de soft-ul CGMS, există posibilitatea calculării dicele de risc pentru hipoglicemie (Low Blood
unor indici ai variabilităţii (ce pot fi folosiţi de Glucose Index – LBGI) şi indicele de risc pen-
medic), în cadrul unei zile, în diferite zile, pentru tru hiperglicemie (High Blood Glucose Index
evaluarea excursiilor glicemice postprandiale şi – HBGI), ca medii ponderate ale valorilor glice-
a riscului de hipoglicemie. mice transformate, unde ponderea mai mare o au
Iată indicii variabilităţii glicemice (vezi şi glicemiile scăzute, respectiv cele crescute.
capitolul „Diabetul zaharat tip 1 instabil”). În concluzie, variabilitatea glicemică este
● MAGE (Mean Amplitude Glycemic Ex- una dintre componentele lipsei controlului glice-
cursion – amplitudinea medie a excursiei glicemic în DZ. Evaluarea acesteia reprezintă o cheie
mice) rămâne cel mai comprehensiv indice de în managementul DZ, atât de către echipa terapeu-
evaluare a variabilităţii glicemice, în cursul unei tică, precum şi de pacientul însuşi, care, în urma
zile, mai semnificativ decât indicaţiile oferite de educaţiei terapeutice primite, are capacitatea să
clasica deviaţie standard (DS) a mediei. Acest îşi optimizeze tratamentul. Însă, cum sistemul
indice se calculează ca media aritmetică a dife- CGM poate fi folosit numai pe perioade relativ
renţelor dintre vârfurile şi valorile cele mai scă- scurte (câteva zile), subiecţii cu DZ trebuie sfă-
zute ale profilului glicemic, cu condiţia ca aceste tuiţi să folosească, încă, autocontrolul glicemic
diferenţe să fie mai mari decât DS. Avantajele clasic şi să-şi ajusteze tratamentul (inclusiv dieta
oferite de acest indice: independenţa faţă de me- şi efortul fizic), în funcţie de rezultatele obţinute
dia glicemiilor zilnice şi cuantificarea variaţiilor pe această cale.
mari, cu excluderea celor mici. În prezent, mulţi pacienţi tineri şi, mai ales,
● Valoarea M a lui Schlichtkrull se calcu- familiile unor copii cu DZ tip 1 sunt interesaţi
lează printr-o transformare logaritmică a devia- de procurarea senzorilor de glicemie. Medicii
ţiei glicemiei, de la o valoare glicemică „ideală”, trebuie să cunoască stadiul problemei – una de
aleasă în mod arbitrar (în funcţie de statusul su- viitor – şi, până la o rezolvare facilă şi ieftină,
biectului). Aplicarea acestui indice este limitată să-i îndrume să recurgă la o automonitorizare
de complexitatea formulei folosite. optimă, cu glucometrul.
● Indicele ADRR (Average Daily Risk
Range – indicele riscului mediu zilnic) îşi propu-
ne, tot printr-o formulă, să asigure un echilibru Bibliografie selectivă
mai bun între creşterile şi descreşterile glicemi-
ce, deoarece majoritatea indicilor tind să supra- 1. DESG Teaching Letter Number 3 – Self-monito-
ring. 1996.
evalueze excursiile hiperglicemice.
2. Farmer A, Wade A, Goyder E, et al. Impact of self
● Media diferenţelor zilnice (Mean Of monitoring of blood glucose in the management of
Daily Differences – MODD) este singurul pa- patients with noninsulin treated diabetes: open pa-
rametru care evaluează variabilitatea glicemică rallel group randomised trial. BMJ 2007; 335: 132.
între zile şi se calculează ca medie a diferenţelor 3. Guerci B, Drouin P, Grangé V, et al; for the ASIA
absolute ale valorilor glicemice, în acelaşi mo- Group. Self-monitoring of blood glucose signi-
ment din două zile consecutive. ficantly improves metabolic control in patients
with type 2 diabetes mellitus: the Auto-Surveil- 9. Stettler C, Allemann S, Juni P, et al. Glycemic
lance Intervention Active (ASIA) study. Diabetes control and macrovascular disease in types 1 and
Metab 2003; 29: 587-594. 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized
4. International Diabetes Federation. Self-Moni- trials. Am Heart J 2006; 152: 27-38.
toring of Blood Glucose in Non-Insulin Treated 10. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypo-
Type 2 Diabetes. 2009. glycemia in type 1 and type 2 diabetes: effects of
5. Monnier L, Claude Colette C, Owens DR. Gly- treatment modalities and their duration. Diabeto-
cemic Variability: The Third Component of the logia 2007; 50: 1140-1147.
Dysglycemia in Diabetes. Is It Important? How 11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
to Measure It? J Diabetes Sci Technol 2008; 2: Intensive blood-glucose control with sulphonyl-
1094-1100. ureas or insulin compared with conventional
6. Moţa M (Coord). Ghidul educatorului pentru treatment and risk of complications in patients
educaţia terapeutică a pacientului cu diabet. Ed. with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;
ILEX, 2010. 352: 837-853.
7. Nauck MA, El-Ouaghlidi A, Vardarli, I. Self-Mo- 12. Woo V, Cheng AYY, Hanna A, Berard L. Self-
nitoring of Blood Glucose in Diabetes Mellitus. monitoring of Blood Glucose in Individuals with
Dtsch Arztebl Int 2009; 106: 587-594. Type 2 Diabetes Not Using Insulin: Commentary.
8. Schwedes U, Siebolds M, Mertes G; for the Canadian Journal of Diabetes 2010.
SMBG Study Group. Meal-related structured
self-monitoring of blood glucose: effect on diabe-
tes control in non-insulin-treated type 2 diabetic
patients. Diabetes Care 2002; 25: 1928-1932.
Educaţia în diabetul zaharat
Alexandra Sima, Viorel Şerban
1. Importanţa educaţiei
1.1. Introducere
1.2. Fazele procesului de acceptare a unei boli cronice
2. Metodologia educaţiei pacienţilor cu diabet zaharat
2.1. Cine efectuează educaţia?
2.2. Când şi unde se desfăşoară educaţia?
2.3. Care este conţinutul educaţiei?
2.4. Cum se organizează procesul de educaţie?
2.5. Cu ce se efectuează educaţia?
2.6. Care sunt condiţiile unui bun program de educaţie?
2.7. Cum se cuantifică educaţia?
3. Bariere întâlnite în procesul de educaţie
1. Importanţa educaţiei Diagnosticul de DZ reprezintă o schimba-

re importantă în existenţa pacientului, ceea ce
1.1. Introducere înseamnă că el va trebui să facă faţă unei largi
Educaţia medicală constă în procesul prin palete de modificări ale stilului de viaţă, ce ţin
care unei persoane i se furnizează cunoştinţe şi de dietă, de eventuala injectare a insulinei, de
deprinderi necesare tratamentului bolii sale – în determinarea glicemiei, de precauţiile necesare
cazul de faţă, diabetul zaharat (DZ) –, autoîngri- pentru evitarea hipoglicemiilor, de complicaţii,
jirii, rezolvării situaţiilor de criză şi optimizării de sarcină etc.
stilului de viaţă. Importanţa educaţiei pacienţilor cu DZ
DZ este o stare patologică nevindecabilă, a fost recunoscută încă din anii ’20, de mari
pe care pacientul trebuie să şi-o accepte în scurt personalităţi ale diabetologiei, iar în prezent,
timp, să o înţeleagă şi să o cunoască, pentru a o educaţia face parte integrantă din managementul
putea stăpâni sau a contribui, împreună cu echipa bolii, deoarece, de-a lungul timpului, s-a dovedit
terapeutică, la stăpânirea ei. că ea participă la îmbunătăţirea semnificativă a
În cursul DZ, evenimente variate şi inevita- controlului glicemic şi, prin aceasta, a prognos-
bile, mai mult sau mai puţin obişnuite, apariţia ticului DZ.
complicaţiilor, asocierea cu alte afecţiuni, Se pare că, la pacienţii cu DZ tip 2, educaţia
modificările neîntrerupte ale medicaţiei, ca şi ameliorează HbA1c, pe termen scurt, beneficiu
progresele şi ghidurile de tratament actualizate care diminuă în lunile imediat următoare (studii-
fac din educaţia continuă a pacientului un im- le efectuate nu au, de regulă, o perioadă de urmă-
perativ, în lipsa căruia, obţinerea unor rezultate rire mai mare de 6 luni).
foarte bune, în tentativa de optimizare a contro- Educaţia ajută la înţelegerea şi depăşirea
lului glicemic, este imposibilă. Pe lângă sprijinul dificultăţilor ce apar în viaţa de zi cu zi (şi care
în ameliorarea controlului glicemic, educaţia în riscă să decompenseze boala), contribuind, ast-
DZ trebuie să ofere şi ajutor emoţional şi social, fel, la menţinerea glicemiilor între limite cât mai
contribuind la suportarea mai facilă a restricţiilor, apropiate de obiectivele terapeutice, la tratamen-
a neplăcerilor şi a fricii şi, astfel, la ameliorarea tul hipertensiunii arteriale şi la reducerea greută-
calităţii vieţii. ţii corporale a obezilor etc. În prezent, se acceptă
378 • Alexandra Sima, Viorel Şerban
că, deşi printre condiţiile prelungirii vieţii şi ale întâlniri cu alţi pacienţi. „Ştiu că sunt bolnav şi
unei mai bune calităţi a acesteia, normoglicemia că trebuie să iau tratamentul, dar voi putea să fac
este esenţială, controlul tensiunii arteriale, al faţă, să mă adaptez?”.
greutăţii corporale, al displidemiilor şi sistarea 5. Ultima fază este cea de acceptare a bolii,
fumatului sunt, de asemenea, foarte importante, în care pacientul este dispus să participe activ la
iar pentru a atinge toate aceste ţinte, educaţia este tratament, pentru a obţine cea mai bună calitate a
considerată o condiţie sine qua non. vieţii la care poate spera. „Am ajuns să mă împac
Studii numeroase au dovedit că, prin edu- cu boala, fiindcă n-am ce face, n-am altă alterna-
caţie, se reduce semnificativ numărul compli- tivă, dar ştiu să trăiesc cu ea”.
caţiilor acute şi cronice, cum sunt episoadele Modalitatea de reacţie a pacientului este de-
de cetoacidoză, hipoglicemiile şi amputaţiile de terminată de propria personalitate şi de mediul în
membre inferioare.
care trăieşte, iar medicul şi psihologul pot obţine
informaţii despre acestea doar printr-o discuţie
1.2. Fazele procesului de acceptare a unei
purtată într-o ambianţă calmă, echilibrată, pru-
boli cronice
dentă, care să permită pacientului să se exprime.
După aflarea diagnosticului unei boli croni-
ce – categorie din care face parte şi DZ –, pacien- Pentru aceasta, cele mai adecvate sunt discuţiile
tul trece, de obicei, printr-o serie de stări psihi- în grupuri mici de pacienţi, în care educatorul
ce sau faze, descrise în urmă cu cinci decenii ascultă părerile pacienţilor. În fazele de negare
(Kuebler-Ross), pe care educatorul trebuie să a bolii şi de revoltă (agresiune), informaţiile nu
le cunoască şi să le recunoască, pentru a putea sunt asimilate şi, de aceea, în timpul lor, trebuie
ajuta, în mod corespunzător, la depăşirea lor. Iar furnizat numai un volum minim de cunoştinţe.
aceasta, cu deosebire în cazul DZ tip 1 (în special
la copil, dar şi la adult), formă ce impune injecţii 2. Metodologia educaţiei pacienţilor
zilnice de insulină şi o stare aproape permanentă cu diabet zaharat
de alarmă.
1. Iniţial, se instalează o stare de „şoc”, de Strategia educaţiei în DZ impune un şir în-
perplexitate şi de negare, în care este posibil ca treg de răspunsuri, la întrebări extrem de precise,
pacientul să refuze ideea, după principiul „mie nu care, din motive practice, se pot grupa în regula
mi se poate întâmpla”, „nu este adevărat, nu sunt celor 7 C (Şerban):
bolnav”, şi să respingă orice tip de tratament. • Cine efectuează educaţia?
2. Urmează, apoi, o fază de agresivitate, fu- • Când şi unde se desfăşoară educaţia?
rie, de revoltă împotriva destinului: „de ce tre- • Care este conţinutul educaţiei?
buia să mi se întâmple mie?” În această fază poa- • Cum se organizează procesul de
te exista o perioadă de îndărătnicie, de încăpăţâ- educaţie?
nare, de refuz al respectării dietei şi de imposibi-
• Cu ce se efectuează educaţia?
litate de a dialoga despre boală.
• Care sunt condiţiile unui bun program de
3. Apare, apoi, o perioadă de încercare de
educaţie?
negociere, când pacientul, din cauza alterării stă-
• Cum se cuantifică educaţia?
rii generale, este nevoit să îşi accepte destinul,
lucru pe care îl face, însă, şovăitor, cu paşi mici:
„sunt de acord, DAR..”, „bine, iau tratamentul, 2.1. Cine efectuează educaţia?
dar, în rest, ştiu mai bine ce trebuie să fac”. Educaţia trebuie înfăptuită de persoane spe-
4. Următoarea fază este caracterizată prin cializate, antrenate în acest proces, denumite
depresie, din cauza ameninţării complicaţiilor educatori în (pentru) diabet. Ei fac parte dintr-o
tardive, a hipoglicemiilor sau a restricţiilor die- echipă terapeutică, în care intră medicul, dieteti-
tetice. Acum este necesar ca pacientului să i se cianul, psihologul etc. Deoarece ghidurile tera-
acorde suficientă atenţie, să i se furnizeze infor- peutice se schimbă frecvent şi pentru că tehnica
maţii despre boală, eventual să i se mijlocească educaţiei a înregistrat însemnate progrese, în ul-
Educaţia în diabetul zaharat • 379
timul timp, educatorul trebuie să fie, el însuşi, fortabil şi, din acest punct de vedere, salonul de
supus unui proces de educare, de perfecţionare spital nu este locul cel mai potrivit.
(„educaţia educatorului”).
Din păcate, în România, în nomenclatorul 2.3. Care este conţinutul educaţiei?
de profesii nu există prevăzută şi cea de educa- Programele educaţionale trebuie să se ba-
tor în DZ şi, de aceea, sarcina educaţiei revine, zeze pe furnizarea de informaţii despre toate as-
în mod special, diabetologului, dieteticianului pectele DZ, oferind, în cele din urmă, un tablou
(unde el există), sau, în măsura priceperii, asis- complet al bolii. Temele vor fi tratate în mod se-
tentei medicale (care, de regulă, nu are cunoş- parat, în fiecare zi câte una, de obicei în cinci
tinţele necesare, ori, dacă le are, nu stăpâneşte zile succesive, în procesul de educaţie structu-
tactica educaţiei). rată, formă ce se pretează educaţiei de grup în
DZ tip 1.
Iată un ciclu de educaţie structurată, în DZ
2.2. Când şi unde se desfăşoară
tip 1:
educaţia?
1. Cunoştinţe generale despre DZ: cauze,
Educaţia trebuie să înceapă cât mai curând
simptome, definirea glicemiei, valorile ei nor-
după diagnosticul bolii şi să continue, apoi, la fie- male, complicaţii etc.;
care vizită, precum şi ori de câte ori se iveşte un 2. Aproape totul despre insulină şi contro-
prilej, aducând noi informaţii sau împrospătân- lul glicemic;
du-le pe cele deja predate pacientului în cauză. 3. Dieta: cât, ce, cum şi când să mâncăm;
Implementarea, repetarea şi fixarea cunoştinţelor 4. Hipoglicemiile: factori favorizanţi, recu-
iau destul de mult timp (Tabelul 1), dar aceste noaştere, combatere;
procese nu pot fi scurtate sau scurtcircuitate. To- 5. Automonitorizare: cu ce, cum şi când
tuşi, cele mai eficiente perioade pentru educaţie se dozează glicemia, cât trebuie să fie glicemia
sunt cele de depresie şi de acceptare a bolii. obţinută prin tratament, adaptarea dozelor de
La fiecare vizită de dispensarizare, este ne- insulină.
cesar să se rezerve câte 5-10 minute educaţiei, Pentru ca şi pacienţii să se implice serios
pentru a discuta probleme specifice pacientului în autoterapie este necesar ca ei să fie convinşi
respectiv, întâmplate în ultima perioadă. Este să accepte boala, care poate avea complicaţii, şi
foarte important, de asemenea, ca educaţia să fie să-şi dea seama că beneficiile tratamentului de-
adaptată nivelului de şcolarizare, de cultură şi de păşesc neplăcerile măsurilor terapeutice. Toate
înţelegere al pacientului. aspectele trebuie legate, în permanenţă, de pro-
Procesul de învăţare trebuie să decurgă în- gramul zilnic al pacientului, încât întregul proces
tr-un spaţiu adecvat, cât mai asemănător cu me- de educaţie să fie personalizat, repetat în timp şi
diul lui obişnuit, în care pacientul se simte con- adaptat obiceiurilor individuale.
Tabelul 1. Timpul necesar educaţiei (DESG teaching letters)

Minimul indispenabil Recomandat
(ore) (ore)
DZ tip 1
a. educarea iniţială a unui pacient tratat cu insulină 9 (±2) 17 (±3)
b. primul an de urmărire după diagnostic (neincluzând educaţia 7 (±1) 14 (±1)
iniţială)
DZ tip 2
a. educaţia iniţială a unui pacient nou-diagnosticat (tratat doar 5 (±1) 9 (±2)
cu dietă)
b. primul an de urmărire după diagnostic (neincluzând educaţia 6 (±1) 10 (±2)
iniţială)
În DZ tip 2, procesul de educaţie nu poate b. Ascultarea este o noţiune-cheie, deoare-

fi la fel de bine structurat, aşa acum este în DZ ce nu este util ca educaţia să se desfăşoare sub
tip 1, din cauza: forma unui monolog al educatorului, ci trebuie
• heterogenităţii (în ceea ce priveşte severi- să fie un proces interactiv. Înainte de a trece la
tatea clinică şi bogăţia mijloacelor terapeutice); explicaţii, educatorul îi va cere pacientului să-şi
• numărului enorm de pacienţi; prezinte opiniile despre boală, temerile şi dorin-
• faptului că majoritatea lor nu realizează ţele sale. Personalul medical va asculta cu aten-
gravitatea afecţiunii; ţie, va percepe şi va desluşi impactul emoţional
• diversităţii nivelului de educaţie genera- al DZ asupra pacientului.
lă, de cultură, de şcolarizare şi de înţelegere; c. Reformularea. După ce a ascultat opinia
• vârstei mai înaintate, uneori prea înainta- bolnavului, educatorul va reformula, în cuvinte
te, la diagnostic. proprii, ceea ce acesta a spus, acest pas fiind o
Oricum, educaţia în DZ tip 2 insulinonece- strategie extrem de importantă, care trebuie în-
sitant trebuie să se desfăşoare ca în DZ tip 1, iar văţată. Există diverse moduri de a începe refor-
la restul categoriilor, educaţia de grup fiind dificil mulările: „Deci, după tine...”, „Dacă am înţeles
de realizat, discuţiile individuale şi autoeducaţia corect, vrei să spui că...”, „Cu alte cuvinte...”,
(din materialele indicate, adecvate fiecăruia) au „În opinia ta...”. Astfel, pacientul îşi recunoaş-
prioritate. te ideile, în formularea educatorului, şi se simte
înţeles şi încurajat să se destănuie şi să pună cât
2.4. Cum se organizează procesul mai multe întrebări. Consilierea pacienţilor este
de educaţie?
o tehnică ce are ca scop încurajarea pacienţilor
Există două mari modalităţi de a organiza
de a se exprima, iar această tactică permite o
procesul de educaţie:
desfăşurare mai bună a dialogului pacient-edu-
• în grup;
cator, cei doi aflându-se pe o lungime de undă
• individual.
comună. Comunicarea, ignorată atât de des, este
În ceea ce priveşte educaţia de grup, există
foarte importantă. Reformularea nu poate fi im-
mai multe variante:
provizată, ci necesită experienţă, câştigată prin
• tradiţională, clasică, cu un educator care
exerciţiu.
expune o temă;
• interactivă, cu grupuri de 5-15 partici- 2. Să utilizeze un limbaj adecvat, să-l evite,
panţi, în care tema se dezbate liber; aceasta este pe cât posibil, pe cel specializat
mult mai eficientă, deoarece pacienţii sunt antre- Medicina a dezvoltat un vocabular care,
naţi în discuţie, în mod activ. pentru un nespecialist, este o limbă străină, de
În procesul de educaţie individuală există neînţeles pentru majoritatea pacienţilor, motiv
patru principii importante, de care educatorul pentru care informaţiile vor fi furnizate într-un
trebuie să ţină cont, şi anume: limbaj adecvat, uşor de înţeles. Acest mod de ex-
1. Să explice, să asculte şi să reformuleze primare nu este tocmai uşor, pentru o persoană
ceea ce spune pacientul obişnuită cu termeni medicali, cum este, de pil-
a. Explicaţia. Experienţa arată că, deşi in- dă, medicul, dacă acesta este, în acelaşi timp, şi
formaţiile date pacienţilor sunt, în general, insu- educator.
ficiente, cunoştinţele despre boală şi despre con- 3. Să cunoască metodele prin care pacientul
secinţele ei, despre tratament şi efectele acestuia poate folosi informaţia oferită
sunt absolut necesare şi îi fac pe bolnavi să înţe- Deseori, educatorii cred că simpla transmi-
leagă de ce trebuie să urmeze recomandările pri- tere a mesajului este suficientă pentru ca pacien-
mite. După cum am mai arătat, informaţia trebuie tul să înveţe, ceea ce, evident, nu este adevărat.
adaptată fiecărui pacient în parte şi nivelului său Viteza exagerată a expunerii este contraproduc-
de înţelegere şi să ţină cont şi de ceea ce crede el tivă, ducând la plictisirea pacienţilor şi, astfel, la
însuşi despre boală; aceste condiţii se pot realiza ineficienţa educaţiei. Învăţarea este un proces ce
numai printr-un dialog între educator şi pacient. are ca final deprinderea unui nou tip de compor-
Educaţia în diabetul zaharat • 381
tament şi învăţarea unor abilităţi, pentru ca pa- b) simplitatea prezentării, într-un limbaj
cientul să-şi poată trata mai bine boala. adecvat, pacientului sau grupului întrunit;
Învăţarea se poate realiza prin imitare sau c) caracterul interactiv (dialog, mai bine
repetare, însă această modalitate nu-l ajută pe decât monolog);
bolnav să înţeleagă şi să reţină problemele dis- d) caracterul progresiv al dificultăţii datelor
cutate. Pentru ca acesta să poată interveni activ dezbătute, de la simplu la complex;
în tratamentul propriei boli, învăţarea va fi susţi- e) reînnoirea permanentă a cunoştinţelor;
nută de exerciţii, propuse fie de educator, fie de f) teorie, dublată de exerciţii practice.
pacient, care, pentru a reuşi, trebuie să dorească
să înveţe. 2.7. Cum se cuantifică educaţia?
4. Să folosească greşelile, pentru a învăţa Pentru ca educatorul să fie convins că mun-
din ele ca lui este folositoare pacienţilor, este foarte im-
O greşeală de înţelegere sau de aplicare în portant să existe un permanent feedback, care să
practică a noţiunilor cunoscute deja nu trebuie evalueze procesul de educaţie.
să determine educatorul să judece, să dezaprobe Practic, eficienţa procesului de educaţie se
sau să mustre pacientul. Este mai productiv ca apreciază fie în mod indirect (testări, care să re-
relaţia dintre cele două persoane să fie percepută, flecte cunoştinţele dobândite, realizarea ţintelor
de cel din urmă, ca un parteneriat, în care greşe- terapeutice), fie direct (aprecierea de către pa-
lile se discută, pentru a fi găsită cauza lor, astfel cient a calităţii programului educaţional).
încât ele să nu se repete. Deseori, există preju-
decăţi ale pacienţilor, generatoare de greşeli, a
3. Bariere întâlnite în procesul de
căror combatere este necesară. Un mod de a le
educaţie
combate este educaţia de grup, în care, fiind îm-
preună, pacienţii discută despre boală şi, nu rare-
Lipsa complianţei pacientului este cea mai
ori, se întâmplă ca unii, văzând că alţii au păreri
importantă barieră, ce face dificil procesul de
total diferite faţă de ale lor, să-şi pună un semn
educaţie, precum şi întregul management al bo-
de întrebare în dreptul propriilor opinii. Acesta
lii. Acest inconvenient poate fi generat de cauze
este momentul în care educatorul poate mode-
multiple: nivel intelectual şi de înţelegere redus,
ra, oferind el soluţia optimă. Uneori greşelile pot
fi chiar benefice, ajutând pacientul să înţeleagă şcolarizare insuficientă, stil de viaţă prea încăr-
anumite aspecte ale bolii. cat (lipsa timpului), dezinteres etc.
Din aceste cauze, unii pacienţi nu pot fi edu-
2.5. Cu ce se efectuează educaţia? caţi, alţii nu vor să fie educaţi şi, în fine, alţii se
Pentru ca pacienţii să poată urmări şi reţine lasă educaţi, chiar se autoeducă (este cazul mul-
mai uşor noţiunile oferite, este de dorit ca edu- tor intelectuali), dar nu au suficientă consecvenţă
caţia să fie sprijinită de suport logistic, oferit de şi motivaţie pentru a transpune în practică ceea
mijloace scrise: pliante, broşuri, cărţi destinate ce au învăţat.
pacienţilor, video: scurte filme (7-10 minute), În toate aceste împrejurări, educaţia este un
programe de calculator şi audio: casete. eşec.
2.6. Care sunt condiţiile unui bun pro-

gram de educaţie? Bibliografie selectivă
Chiar dacă unele dintre aceste condiţii au
fost parţial abordate şi mai înainte, le vom siste- 1. Clement S. Diabetes self-management education.
matiza şi completa în cele ce urmează: Diabetes Care 1995; 18: 1204-1214.
a) exactitatea cunoştinţelor, ceea ce nu în- 2. Day JL. Education of the diabetic patient. In:
seamnă că un limbaj ştiinţific pretenţios asigu- deFronzo RA, Feranini E, Keen H, Zimmet P
ră asimilarea lor de către pacient; uneori efectul (eds.). International Textbook of diabetes melli-
este exact invers; tus, John Wiley & Sons, Ltd, 2004, 1599-1624.
3. de Weerdt I, Visser AP, Kok GJ, et al. Randomized 6. Howorka K. Insulinabhängig. Kirchheim&Co,
controlled multicentre evaluation of an education 2009.
programme for insulin-treated diabetic patients: 7. Kuebler Ross E. On death and dying. Simon &
effects on metabolic control, quality of life, and Schuster/Touchstone, 1969.
costs of therapy. Diabet Med 1991; 8: 338-345. 8. Wallymahmed ME. The changing role of the dia-
4. Golay A, Bloise D, Maldonato A. Educating betes specialist nurse. In: Pickup JC, Williams
people with diabetes. In: Pickup JC, Williams G G (eds),Textbook of diabetes, 3rd ed., Blackwell
(eds),Textbook of diabetes, 3rd ed., Blackwell Science Ltd, 2003, 71.1-71.9.
Science Ltd, 2003, 38.1-38.13. 9. www.desg.org. DESG. Teaching Letters.
5. Howorka K. Funktionelle Insulintherapie. Lehr-
inhalte, Praxis und Didaktik. 4. Auflage, Springer
Verlag, 2000.
Transplantul de pancreas, de insule pancreatice
şi de celule stem
Viorel Şerban, Alin Albai
1. Transplantul de pancreas
1.1. Introducere
1.2. Obiective
1.3. Criterii de selecţie
1.5. Clasificare
1.6. Consecinţe
1.7. Prevenirea rejetului şi recurenţei procesului autoimun
2. Transplantul de insule pancreatice
2.1. Introducere
2.2. Criterii de includere
2.3. Provenienţa celulelor insulare
2.4. Etape
2.5. Complicaţii
2.6. Prevenirea rejetului
3. Transplantul de celule stem
4. Viitorul grefelor pancreatice
1. Transplantul de pancreas zent, majoritatea centrelor de transplant efec-

tuează transplant pancreatico-duodenal.
1.1. Introducere În lume, până în 2009, au fost efectuate pes-
Transplantul de pancreas (TP) este singura te 25.000 de TP, cele mai multe de „rinichi-pan-
metodă terapeutică extremă a DZ care reuşeşte creas”, la pacienţii cu DZ tip 1 asociat cu insufi-
să restabilească, în multe cazuri, normoglicemia, cienţă renală cronică.
la pacienţii cu DZ tip 1 şi DZ tip 2 insulinonece- Oricât de mari sunt speranţele acestor oa-
sitant, fără contribuţia injecţiilor de insulină. Teo- meni, atunci când întreabă care sunt şansele de
retic, această metodă eroică „vindecă” DZ, dar, reuşită ale unei asemenea metode, este bine ca
practic, acest lucru nu s-a reuşit, decât, poate, în medicul specialist să le ofere informaţiile corec-
cazuri sporadice, şi nici nu se întrevăd rezultate te, fără a le stimula speranţele, dar şi fără a le
miraculoase în viitorul apropiat. În prezent, TP reprima brutal orice iluzie, chiar aşa relativă sau
este o dorinţă, adesea exprimată, a tinerilor, a îndepărtată, cum pare a fi în prezent. Atâta vreme
unora dintre adulţi şi a părinţilor copiilor cu DZ cât nu este pusă la punct metodologia prevenţiei
tip 1. rejetului de organ, în general, şi nici a fenome-
Primul TP a fost efectuat în decembrie 1966 nului gazdă-contra grefă, rezultatele TP nu pot
la Universitatea din Minnesota, când doi pacienţi face excepţie.
diabetici, ce prezentau complicaţii avansate, au
receptat un dublu transplant, renal şi pancreatic. 1.2. Obiective
Referitor la tipul de TP, în anii ’70 predomina Obiectivul principal al TP este normalizarea
transplantul pancreatic segmentar, iar în deceniul glicemiei, definitiv sau măcar pe o durată lungă
următor a luat amploare transplantul pancreatic de timp, cu scopul reducerii frecvenţei complica-
integral, cu conservarea vascularizaţiei. În pre- ţiilor cronice, vasculare şi neurologice, sau dacă
384 • Viorel Şerban, Alin Albai
acestea sunt deja prezente, pentru prelungirea nătăţi supravieţuirea transplantului renal. Este
duratei de viaţă. La acesta se adaugă obiective preferabilă practicarea SPK efectuării PAK,
secundare: eliberarea pacientului de disconfortul deoarece s-a constatat că, în primul caz, supra-
multiplelor injecţii de insulină, de efectuarea au- vieţuirea grefelor este mai bună, fapt ce poate fi
tocontrolului glicemic şi de ajustarea dozelor de explicat prin provenienţa de la acelaşi donor a
insulină şi a dietei, pe scurt, de multe inconve- pancreasului şi rinichiului transplantaţi. Aceşti
niente şi restricţii pe care DZ sever le impune. pacienţi trebuie să întrunească şi criteriile pentru
transplantul renal şi să nu prezinte un risc chirur-
1.3. Criterii de selecţie gical excesiv.
Pentru stabilirea indicaţiilor de TP este nece- ● DZ tip 1 fără uremie (cazuri foarte rare)
sară o atentă evaluare preoperatorie a pacientului, În absenţa indicaţiilor, TP se va efectua
în scopul aprecierii funcţiei cardio-pulmonare, a doar în următoarele situaţii:
complicaţiilor cronice ale DZ şi al excluderii pa- - hipoglicemii frecvente şi severe, fără simp-
cienţilor ce prezintă contraindicaţii. Elementele tome de alarmă (hypoglycaemia unawareness),
majore ce pledează pentru selecţie sunt compli- diabetul instabil adevărat (brittle diabetes);
caţiile cronice, în special severitatea nefropatiei - incapacitatea insulinoterapiei de a preveni
şi riscul cardiovascular. Aşadar, indicaţia actuală apariţia complicaţiilor cronice la pacienţi la care
cea mai rezonabilă este insuficienţa renală în sta- se apreciază că evoluţia acestor complicaţii con-
diul de uremie, în care se practică transplantul stituie un element mai grav decât reacţiile adver-
dublu de rinichi şi pancreas. se posibile ale medicaţiei imunosupresoare.
Criterii de selecţie pentru TP: existenţa ● Pacienţii diabetici cu o grefă renală
DZ tip 1, posibilitatea de realizare a intervenţi- funcţională: o categorie specială de diabetici fără
ei chirurgicale şi a tratamentului imunosupresor, uremie, care urmează tratament imunosupresor
funcţia cardio-pulmonară adecvată, absenţa in- pentru menţinerea funcţionalităţii grefei renale
suficienţelor de organ, altele decât insuficienţa şi sunt excelenţi candidaţi pentru PAK, deşi, aşa
renală cronică, capacitatea emoţională şi socială cum am menţionat anterior, SPK ar fi fost o ale-
a pacientului de a suporta TP, prezenţa a două gere mai bună.
din următoarele complicaţii sau condiţii asocia-
te (retinopatie proliferativă; nefropatie cu HTA, 1.4. Contraindicaţii
proteinurie, sau cu reducere progresivă a filtrării Absolute: rezervă cardio-vasculară redu-
glomerulare; neuropatie periferică, sau autonomă să: angiocoronarografie cu leziuni necorectabi-
simptomatică; microangiopatie, ateroscleroză ac- le ale arterelor coronare sau infarct miocardic
celerată; labilitate extremă a profilului glicemic, acut recent; infecţii active; istoric de afecţiuni
sau hipoglicemie fără simptome de alarmă). neoplazice tratate în ultimii 3 ani (se exclud
Criterii de includere specifice, bazate pe de la contraindicaţii neoplasmele de piele de
gradul nefropatiei: pentru efectuarea simulta- tip non-melanom); serologie pozitivă pentru
nă a TP şi renal (SPK): clearance creatinină HIV; serologie pozitivă pentru antigenul HBs
<30 ml/min; pentru TP după cel renal (PAK): al virusului hepatitic B; boală ulceroasă acti-
clearance creatinină >40 ml/min; pentru TP sin- vă, netratată; abuz de alcool, droguri; afecţiune
gular (PTA): clearance creatinină >60 ml/min. psihiatricămajorănetratată;istoricrecentdenon-com-
Nu constituie, încă, indicaţii, ci doar dezi- plianţă medicală; incapacitate fizică sau mentală
derat, TP la pacienţii cu DZ tip 1 fără uremie, de acordare a consimţământului; orice boală sis-
în vederea prevenţiei sau atenuării complicaţiilor temică ce afectează speranţa de viaţă sau com-
cronice şi pentru creşterea longevităţii. promite recuperarea postoperatorie; disfuncţie
Categoriile de pacienţi cărora li se va reali- hepatică sau pulmonară semnificativă.
za TP sunt: Relative: vârstă sub 18, sau peste 65 de ani;
● DZ tip 1 cu uremie hemoragii retiniene recente; boală cerebrovascu-
Acestora li se va efectua SPK, deoarece TP lară sau vasculară periferică simptomatică; obe-
realizează normoglicemia, ceea ce poate îmbu- zitate extremă (exces ponderal de peste 150% din
Transplantul de pancreas, de insule pancreatice şi de celule stem • 385
greutatea corporală ideală); fumat; ateroscleroză creatice (10-15% din cazuri), infecţia plăgii şi
severă, netratabilă, localizată inclusiv pe aortă. abcesele peri-allogrefă (20-30% dintre TP), pan-
creatita la nivelul grefei, pierderea de bicarbo-
1.5. Clasificare nat prin sucul pancreatic şi afecţiuni urologice
• În funcţie de materialul transplantat: TP (uretrită, infecţii urinare, disurie, hematurie), ce
poate fi segmentar (de regulă de la donatori vii) apar la 50-60% dintre pacienţii cu TP cărora li
şi integral (pancreas de la cadavru). Grefonul se s-a efectuat DV al secreţiei pancreatice exocrine.
implantează, în general, în fosa iliacă dreaptă.
• În raport cu momentul efectuării TP, 1.6. Consecinţe
există 3 variante: Consecinţele TP sunt: de ordin metabolic şi
- transplant simultan de pancreas şi rinichi în ceea ce priveşte complicaţiile DZ.
(simultaneos pancreas and kidney transplanta- a. Consecinţe metabolice
tion, SPK), indicat în cazul pacienţilor cu DZ Pacienţii cărora li s-a efectuat TP sunt capa-
tip 1 şi insuficienţă renală cronică; bili să-şi menţină valori normale ale glicemiei à
- transplant pancreatic după cel renal (pan- jeun (GJ), ale glicemiei postprandiale (GPP) şi
creas after kidney, PAK), utilizat la diabeticii ce ale HbA1c, fără aport exogen de insulină, în con-
au deja o grefă renală funcţională; diţiile în care depun efort fizic şi se alimentează
- transplantul pancreatic izolat (pancreas normal. În cazul TP cu drenaj sistemic al efluxu-
alone, PTA), la bolnavi cu DZ tip 1 fără uremie. lui venos al pancreasului transplantat au fost de-
• În funcţie de drenajul secreţiei pancreati- scrise creşterea insulinemiei bazale şi exagerarea
ce exocrine, există tot 3 variante de TP: ambelor faze ale răspunsului insulinic la glucoză
- în vezica urinară (DV), ce constă în im- şi arginină. Hiperinsulinemia nu s-a evidenţiat
plantarea ductului pancreatic, împreună cu o la pacienţii cu drenaj portal al efluxului venos,
mică porţiune din duoden, inclusiv cu ampula lui deoarece, în această situaţie, insulina este inacti-
Vater, la nivelul domului vezicii urinare. Avan- vată prin pasajul hepatic.
tajul principal al acestei tehnici este reprezentat După TP s-a observat creşterea secreţiei de
de posibilitatea dozării amilazelor urinare, care, glucagon, cea bazală precum şi cea stimulată
deşi nu sunt specifice, atunci când scad, pot sem- de hipoglicemie. Glucagonul este secretat, pro-
nifica rejetul grefei pancreatice. babil, de către pancreasul pacientului, ca urma-
- în intestin (drenaj enteral = DEn), cale în re a normalizării glicemiei, şi nu de către grefa
care nivelul creatininei serice are semnificaţia re- pancreatică, ipoteză susţinută de argumentul că
jetului renal şi reprezintă un marker indirect pen- secreţia de glucagon necesită o inervaţie pan-
tru rejetul pancreatic, în cazul că ambele organe creatică intactă, în timp ce pancreasul grefat nu
provin de la acelaşi donator. este inervat. Secreţia de polipeptid pancreatic nu
- ocluzia ductului (OD), prin injectarea s-a modificat după transplant, de asemenea din
unui polimer (Neoprene). cauza lipsei inervaţiei pancreasului transplantat.
• În raport cu drenajul efluxului venos al Postoperator a crescut şi nivelul sangvin al
pancreasului, TP poate avea: peptidului C, a cărui determinare este utilizată
- drenaj portal, mai fiziologic, însă mai pentru aprecierea apariţiei rejetului acut, în sen-
dificil de realizat (prin vena mezenterică sul că scăderea concentraţiei sale serice are sem-
superioară); nificaţie de rejet.
- drenaj sistemic (prin vena iliacă), mai În 30-50% dintre cazuri au fost raportate hi-
frecvent utilizat, care însă induce creşterea insu- poglicemii uşoare, ocazionale, apărute în perioa-
linemiei, deoarece inactivarea insulinei este re- da postprandială, însă fără o semnificaţie clinică
dusă, fiindcă, iniţial, în acest drenaj, este ocolit specială.
ficatul; or, se ştie că un prim pasaj hepatic inacti- b. Consecinţe asupra diabetului zaharat şi a
vează 50% din insulina secretată. duratei de viaţă
Dintre complicaţiile procedurii chirurgica- Se apreciază că gradul controlului glice-
le, amintim: hemoragiile, tromboza grefei pan- mic se ameliorează, astfel încât proporţia de
insulinoindependenţă este de 70% la 3 ani de la coce indicator al rejetului în cazul DV; biopsia
TP, iar după un an, supravieţuirea pacienţilor şi pancreatică, ce arată o uşoară inflamaţie parce-
a grefonului este de cel puţin 80%, mai ales în lară, o fibroză progresivă cu pierderea parenchi-
cazul transplantului de rinichi şi pancreas. mului acinar, leziuni de arteriopatie obliterantă şi
c. Consecinţe asupra complicaţiilor DZ distrucţia focală a ductului.
• retinopatia: TP nu a dus imediat la oprirea
evoluţiei sale, ci abia la 3 ani posttransplant s-a 1.7.2. Recurenţa procesului autoimun
observat o stabilizare a leziunilor retiniene; În prezent, pentru toate transplanturile de
• nefropatia: pacienţii cărora li s-a efectuat organ sau de celule, trebuie instituită imuno-
dublu transplant, renal şi pancreatic, au prezentat supresia generalizată. De la mijlocul anilor ’80
o expansiune mezangială şi a volumului glo- până la mijlocul anilor ’90, s-a utilizat în princi-
merular mai redusă decât cea apărută în cazul pal ciclosporina, în asociere cu azathioprina sau
în care s-a practicat numai transplant renal. TP cu prednisonul, pentru menţinerea imunosupre-
poate ameliora leziunile nefropatiei diabetice, siei. Multe protocoale includeau inducţia imuno-
însă reversibilitatea acestora necesită mai mult supresiei cu agenţi heterogeni anti-celulă T.
de 5 ani de normoglicemie. Funcţia renală nu Food and Drug Administration (FDA) a
s-a îmbunătăţit semnificativ, fiind, în plus, alterată aprobat utilizarea unor noi imunosupresoare, pre-
de administrarea imuno-supresoarelor, precum cum tacrolimus (FK506), mycofenolat mofetil
ciclosporina, medicament cunoscut a reduce rata (MMF) şi sirolimus (Rapamyacin). MMF a înlo-
filtrării glomerulare; cuit în mare parte azathioprina şi poate fi asociat
• neuropatia: îmbunătăţirea funcţiei nervilor
fie cu ciclosporina, fie cu FK506, permiţând re-
senzitivi şi motori, dar despre răsunetul asupra
ducerea sau chiar eliminarea prednisonului. Am-
disfuncţiei autonome există date controversate;
bele imunosupresoare au dus la o îmbunătăţire a
• macroangiopatia: desigur că TP nu duce
ratei de supravieţuire a grefei pancreatice. Siro-
la reversibilitatea totală a procesului ateroscle-
limus, în asociere cu doze mici de ciclosporină,
rotic, însă normoglicemia poate contribui la sta-
permite, de asemenea, eliminarea prednisonului
bilizarea plăcii aterosclerotice, prin restabilirea
din schema de tratament imunosupresor.
reactivităţii endoteliului şi prin retrocedarea mo-
În prezent, nu există protocoale care să per-
dificărilor funcţionale.
mită întreruperea tuturor imunosupresoarelor.
1.7. Prevenirea rejetului şi recurenţei Blocada co-stimulatoare, prin anticorpi mono-
procesului autoimun clonali CTL4G anti-CD40, reprezintă o abor-
1.7.1. Rejetul grefei dare promiţătoare. În experimentele efectuate la
Este cea mai importantă complicaţie a TP primate ce au receptat un transplant renal, aceşti
(sau de insule pancreatice) şi poate fi apreciată anticorpi, injectaţi lunar, au realizat prevenţia
prin mai multe modalităţi: clinic, prin reintro- rejetului, fără necesitatea imunosupresiei gene-
ducerea terapiei cu insulină după o perioadă de ralizate. Dacă ar fi administraţi într-un moment
insulino-independenţă, din cauza alterării con- oportun al fazei de inducţie, ei ar putea induce
trolului glicemic. Această manevră este relativ toleranţa imună.
tardivă, deoarece procesul imunologic distructiv Deşi este posibil ca în viitor să se obţină
nu vizează în primul rând celulele insulare, ele imunotoleranţa, în prezent trebuie administrată
fiind mai curând afectate prin fibroza înconjură- medicaţia imunosupresoare după TP.
toare; reducerea nivelului seric al peptidului C şi
al insulinei urinare, metode fidele de apreciere 2. Transplantul de insule pancreatice
a rejetului; creşterea în ser a enzimelor din se-
creţia exocrină: amilaza, lipaza, tripsinogenul şi 2.1. Introducere
proteina pancreatică specifică; alterarea funcţiei Transplantul de celule insulare (TCI) pan-
renale (în cazul SPK); biopsia renală (tot după creatice este o modalitate modernă de tratament
SPK); scăderea amilazelor urinare, cel mai pre- a DZ tip 1 şi constă în injectarea insulelor Lan-
gerhans (incluzând celule β secretante de insu- miei (pentru pancreatită cronică), sau xenogrefă
lină), cu scopul realizării normoglicemiei, în (celulele provenite de la animale).
absenţa injecţiilor de insulină. Prima asemenea TCI poate fi efectuat singur sau în asociere
intervenţie a avut loc în 1974, în Minneapolis, cu cu transplantul renal, în cazul că pacientul pre-
rezultate mediocre. Începând din 1980, au exis- zintă şi uremie.
tat multe astfel de tentative nereuşite la omul cu
DZ tip 1, iar în 1990 au apărut câteva rezulta- 2.4. Etape
te izolate, care au raportat efectuarea cu succes În efectuarea acestei proceduri trebuie par-
a transplantului, 69% dintre pacienţi devenind curse mai multe etape:
independenţi de injectarea insulinei exogene, a. Izolarea şi conservarea celulelor
pentru o perioadă de 1 an, faţă de 14% în 1999. insulare
Totuşi, această proporţie este de doar 10% după După prelevarea pancreasului de la cadavru
5 ani de la transplant (după 3 ani, peptidul C este şi perfuzia aortei abdominale cu soluţie Wiscon-
încă prezent). sin sau cu soluţie Euro-Collins, se practică di-
TCI are unele avantaje faţă de transplanta- ferite metode automate de digestie a pancreasu-
rea întregului organ: încărcătură antigenică mai lui, într-o cameră de digestie. În principiu, după
mică; procedură chirurgicală mai puţin invazi- cateterizarea ductului pancreatic, se introduce,
vă, cu morbiditate mai redusă, constând în ca- pe această cale, colagenaza, ce produce digestia
teterizare percutană transhepatică a venei porte ţesutului pancreatic, după care se aplică moda-
şi injectarea celulelor insulare; uşurinţa cu care lităţi de disociere mecanică fină şi, în final, are
aceste celule insulare sunt supuse in vitro tera- loc purificarea prin gradient de densitate Ficoll.
Celulele insulare pot fi utilizate imediat sau pot fi
piei genice, cu scopul de a obţine produşi capa-
conservate prin criogenie, cele mai bune rezulta-
bili fie să modifice în sens favorabil mediul în
te fiind obţinute prin utilizarea lor imediată, aşa
care sunt cantonate, finalmente, celulele insula-
cum s-a procedat în cazul protocolului Edmon-
re, fie să protejeze celulele β de agresiunea unor
ton, care, parţial, explică rezultatele sale pozitive
factori nocivi, ce pot duce, după transplant, la ne-
tocmai prin scurtarea timpului de ischemie rece.
croza sau la apoptoza lor; posibilitatea obţinerii
Teoretic, transplantarea de celule insulare
de celule şi din alte surse decât pancreasul uman:
umane fetale ar oferi unele avantaje, în sensul că
culturi de celule insulare produse prin inginerie
ele sunt mai puţin imunogene şi au un mai mare
genetică, celule stem sau precursoare ductale, potenţial de creştere.
clonare terapeutică sau celule insulare provenite b. Determinarea numărului, volumului, pu-
de la animale (xenogrefă). rităţii şi viabilităţii celulelor insulare
• Pentru aceasta se utilizează tehnici imu-
2.2. Criterii de includere nohistochimice. În legătură cu numărul celu-
Vor fi supuşi TCI pacienţii ce îndeplinesc lelor insulare, este greu de stabilit o corelaţie
unele condiţii: DZ tip 1 cu vechime >5 ani; între acesta şi rezultatele TCI. Totuşi, se apre-
peptid C cu valori după stimulare <0,48 ng/ml ciază că, pentru obţinerea unei bune supravieţuiri
(0,16 nmol/l); hipoglicemii fără simptome de a allogrefei, este necesară transplantarea a peste
alarmă (unawareness) sau come hipoglicemice 6.000 de echivalenţi de celule insulare (IE)/kg
frecvente; instabilitate a controlului glicemic; greutate corporală. Protocolul Edmonton susţi-
progresia complicaţiilor cronice ale DZ; lipsa de ne că realizarea insulino-independenţei pretinde
eficienţă a insulinoterapiei intensive. minimum 9.000-10.000 IE/kgc;
• Volumul optim al celulelor ce urmează a
2.3. Provenienţa celulelor insulare fi transplantate este de 150 μ3;
În raport cu acest aspect, TCI poate fi de tip: • Prin tehnici de centrifugare în gradient de
allogrefă (celule insulare umane); autogrefă, fo- densitate, sau prin centrifugare la temperatură
losind propriile celule insulare, care vor fi injec- scăzută şi gradient de densitate Ficoll, urmate de
tate la scurt timp după efectuarea pancreatecto- utilizarea unui separator computerizat de celule,
se poate obţine o puritate a celulelor insulare de de implantare; inducerea imunosupresiei; trata-

până la 90%; ment postoperator cu perfuzii de insulină, pentru
• În vederea aprecierii viabilităţii celulelor un control glicemic strict.
se foloseşte, in vitro, testul de stimulare a se-
creţiei de insulină la administrarea de glucoză Protocolul Edmonton
sau se efectuează metode in vivo, prin injecta- Protocolul Edmonton (Shapiro la Univer-
rea celulelor ce vor fi transplantate la şoarecii de sitatea Alberta, Edmonton) este o nouă strate-
laborator; gie de TCI, care a dus la creşterea succesului
• Pentru îndepărtarea unor proteine serice, terapeutic.
endotoxine şi detritusuri celulare, ce pot produce Principalele îmbunătăţiri sunt redate mai jos:
o reacţie inflamatorie, se impune spălarea prepa- a. schimbarea regimului imunosupresor, în
ratului celular; sensul renunţării la glucocorticoizi şi al introdu-
• Volumul în care sunt suspendate celulele cerii unor imunosupresoare mai noi (sirolimus,
insulare trebuie să fie cât mai mic, ceea ce reduce tacrolimus) şi a daclizumabului, un anticorp mo-
leziunile celulelor endoteliale. noclonal, împotriva receptorului de IL-2. Se pare
c. Transplantul propriu-zis că rezultatele modeste anterioare ale TCI s-au da-
Acesta constă în injectarea celulelor insulare torat în mare parte regimului imunosupresor, în
în vena portă, de unde ele ajung în ficat; este teh- care erau incluse medicamente clasice, precum
nica prin care s-au obţinut cele mai bune rezul- glucocorticoizii, azathioprina, ciclosporina. Siro-
tate, această procedură fiind aplicată şi în cazul limus acţionează sinergic cu tacrolimus; utiliza-
protocolului Edmonton. Avantajele implantării rea acestei combinaţii a dus la o reducere specta-
hepatice a celulelor insulare sunt multiple: can- culoasă a ratei rejetului acut: de la 40% la 4%.
tonarea intrahepatică a celulelor limitează insu- b. modificări de ordin procedural şi anume:
linizarea sistemică, ce are loc în cazul injectării • noi tehnologii de izolare a celulelor
subcutanate a insulinei şi al TP cu drenaj sistemic insulare;
al efluxului venos; este un sediu privilegiat din • utilizarea imediată a unor celule insulare
punct de vedere imunologic; acces uşor, prin ca- de calitate (nefiind necesară refrigerarea);
teterizare hepatică percutană, procedură simplă, • evitarea utilizării unor proteine de origine
relativ ieftină şi fără morbiditate semnificativă. animală, ca albumina bovină, în cursul procesu-
Tehnic, după puncţia percutană a venei lui de izolare şi purificare ale celulelor insulare.
porte, sub ghidaj fluoroscopic, se montează un Transplantul s-a efectuat în vena portă,
cateter, prin care vor fi introduse, ca un embol, cu 10.000 IE/kg corp. Deşi necesarul insulinic
celulele insulare. Acest proces se repetă după s-a redus semnificativ după prima embolizare la
10 săptămâni, cu scopul de a asigura un număr majoritatea pacienţilor, nu s-a obţinut insulino-
suficient de celule β, având în vedere că o parte independenţa şi, de aceea, s-a impus repetarea
din celulele transplantate nu se grefează, sau sunt embolizării de celule insulare, după aproximativ
supuse procesului de apoptoză sau de distrucţie 30 de zile. Insulinoterapia a fost întreruptă după
inflamatorie nonimună. În unele cazuri este ne- fiecare şedinţă de embolizare şi a fost reluată
cesară şi a treia embolizare cu celulele insulare. numai atunci când valorile glicemice au depăşit
Transplantarea celulelor a fost tentată şi 200 mg%. Un singur pacient a avut nevoie doar
la alte niveluri decât cel hepatic (subcapsular de o embolizare; în cazul unui obez cu DZ, ad-
pancreatic, subcapsular renal, intracerebral, in- ministrarea insulelor a fost repetată de trei ori.
traperitoneal), însă rezultatele au fost mai puţin c. efectele TCI:
satisfăcătoare. • metabolice constau în: normalizarea
Criteriile propuse de către Registrul In- HbA1c după 3 şi 6 luni şi a glicemiei medii zilni-
ternaţional de Transplant al Celulelor Insula- ce, fără oscilaţii patologice, creşterea peptidului
re (RITCI), cu scopul de a obţine rezultate cât C, ca indicator al funcţionalităţii grefei şi a lip-
mai bune, includ: transplantarea a cel puţin sei rejetului. Totuşi, TTGO nu a fost normal în
8.000 IE/kg corp; utilizarea venei porte ca situs toate cazurile, ca şi TTIV (cu răspuns insulinic
de doar 19% din normal), ceea ce reflectă masa activare a allogrefei. Pentru ca interacţiunea ce-
subnormală de celule β. lulei T-antigen specifice şi celulei prezentatoare
• asupra complicaţiilor cronice ale DZ sunt de antigen (CPA) să aibă loc, nu este suficientă
încă discutabile, din cauza timpului de urmărire recunoaşterea antigenului major de histocompa-
prea scurt. Luzi arată că, şi în cazul rezultatelor tibilitate (MHC) al CPA, de către celula T, prin
slabe ale TCI, obţinute înainte de aplicarea pro- intermediul receptorului său (TCR), ci mai este
tocolului Edmonton, a existat un efect pozitiv necesar aşa-numitul semnal co-stimulator. Aces-
asupra complicaţiilor microvasculare, explicat ta are loc printr-o recunoaştere între două perechi
prin creşterea nivelului plasmatic al peptidului C, de contrareceptori, CD40-CD154 şi, respectiv,
care, prin intermediul pompei Na+/K+-ATP-aza, B7-CD28. Blocarea primei perechi de contrare-
joacă un rol important, atât în metabolism, cât şi ceptori prin anticorpi monoclonali anti-CD154,
în prevenţia şi în întârzierea acestor complicaţii. sau a celei de-a doua prin utilizarea CTLA4-Ig,
o moleculă solubilă, ce se leagă de receptorii B7,
2.5. Complicaţii duce la imposibilitatea interacţiunii în cadrul
Printre complicaţiile locale, posibile, ale acestor perechi de contrareceptori şi, în final, la
procedurii Edmonton se numără hemoragia he- nerecunoaşterea CPA de către celula T;
patică şi tromboza venei porte, iar printre cele • transplantul de celule stem ale măduvei
sistemice, evidenţiate în grupul celor 12 pa- osoase hematogene, asociată cu administrarea de
cienţi la care s-a reluat protocolul Edmonton, se anticorpi monoclonali anti-CD154, este o mo-
citează: creşterea tensiunii arteriale; creşterea dalitate promiţătoare. Avantajele acestei metode
creatininei, ce constituie o contraindicaţie pentru
constau în renunţarea la chimioterapie în faza de
regimul imunosupresor, în cazul că nu se aso-
inducţie, în faptul că nu duce la apariţia reacţiei
ciază şi transplantul renal; hipercolesterolemie,
grefă contra gazdă şi că asigură toleranţă de tip
care răspunde bine la tratamentul cu statine; spo-
central. Alte efecte ale anticorpilor monoclonali
rirea tranzitorie a transaminazelor; hemoragii în
anti-CD154 includ: inhibiţia stimulării interleu-
vitros, datorate îmbunătăţirii bruşte a controlului
kinei-8 (IL-8), inhibiţia formării de alloanticorpi
glicemic; ulceraţii ale mucoasei bucale şi diaree,
şi absenţa toxicităţii β-celulare, în cazul experi-
din cauza medicaţiei imunosupresoare.
mentelor efectuate pe maimuţe.
2.6. Prevenirea rejetului
Un obiectiv major şi dificil de realizat este 3. Transplantul de celule stem
prevenirea rejetului grefei. În prezent, sunt fo-
losite noile medicamente deja amintite, ca şi Celulele stem sunt celule nediferenţiate,
inhibitorii de calcineurine, şi noi tactici pentru care posedă capacitatea de a se transforma în ce-
stoparea procesului imun. lule înalt specializate, ce, mai departe, pot for-
Astfel, a apărut conceptul de inducere a to- ma orice tip de ţesut şi organ din corp. Ele sunt
leranţei imune prin: de două feluri: embrionare şi adulte, diferenţa
• injectarea de timoglobuline pentru dintre ele fiind originea acestora. Celulele stem
inducţie; embrionare au rolul de a se transforma în celule
• utilizarea unor tehnici de imunomodula- specializate, din care se va forma embrionul şi
re, ca pretratarea celulelor insulare cu anticorpi apoi fetusul. Acestea au avantajul de a se specia-
îndreptaţi împotriva antigenelor HLA de clasa a liza, de a se diferenţia de un număr nelimitat de
II-a; ori. Celulele stem adulte sunt celule nediferen-
• anticorpi monoclonali împotriva recepto- ţiate, aflate printre celule cu funcţii specializate,
rului de IL-2, etanercept şi ciclosporină pentru în cadrul unui ţesut sau organ, având drept rol
menţinere; principal participarea în procesele de regenera-
• imunotoxina CD3; re sau refacere a ţesutului lezat. Ambele tipuri
• blocada co-stimulatoare, cea mai recen- de celule au fost propuse pentru folosirea în
tă abordare, ce are scopul de a bloca reacţia de cadrul tratamentului DZ. Utilitatea acestora este
restrânsă, din cauza lipsei soluţionării, până în 7. Chatenoud L. Restoration of Self-tolerance is a

prezent, a anumitor probleme, precum: lipsa an- Feasible Approach to Control Ongoing Beta-cell
tigenităţii celulelor β nou-formate; „perceperea” Specific Autoreactivity: Its Relevance for Treat-
de către celulele β nou-transplantate a valorilor ment in Established Diabetes and Islet Trans-
glicemice şi a reglării insulinosecreţiei de către plantation. Diabetologia 2001: 44: 521-536.
8. Edlund H. Factors Controlling Pancreatic Cell
acestea etc. În prezent utilitatea celulelor stem
Diferentiation and Function. Diabetologia 2001:
este rezervată transplanturilor de măduvă osoasă 44: 1071-1079.
la bolnavii cu afecţiuni hematologice. 9. Halban PA, German MS, Kahn SE, Weir GC.
Current status of islet cell replacement and rege-
4. Viitorul grefelor pancreatice neration therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010;
95: 1034-1043. Epub 2010 Jan 8.
Se pare că TP şi-a realizat potenţialul, pe 10. Hu YF, Gu ZF, Zhang HD, et al. Fetal Islet
când TCI este susceptibil de progres. Transplantation in 775 Patients With Insulin-de-
În concluzie, TP, TCI şi TCS se află pendent Diabetes Mellitus in China. Diab Nutr
într-o perioadă de căutări, dificultatea principală Metab 1992; 5 (suppl 1): 199-202.
11. Kasiske B. Advances in Pancreatic Islet Cell
fiind de aceeaşi natură ca şi cele întâmpinate
Transplantation, XVIII International Congress
de alte tipuri de transplanturi de organ: rejetul. of the Transplantation Society, August 27, 2000,
Deocamdată ele nu sunt metode terapeutice pe www.medscape.com.
cale de largă utilizare, astfel încât tratamentul 12. Kenyon NS, Harlan DM, Alejandro R, et al.
rămâne cel clasic, cu realizarea controlului Islet Cell Transplantation. In: LeRoith D, Taylor
glicemic propus ca ţintă. S, Olefsky JM, Diabetes Mellitus - A Fundamen-
tal and Clinical Text. Lippincott Williams & Wil-
kins, 2nd Ed., 507-517.
Bibliografie selectivă 13. Keymeulen B, Ling Z, Gorus FK, et al. Implan-
tation of Standardized Beta-cell Grafts in a Liver
1. Aguayo-Mazzucato C, Bonner-Weir S. Stem cell Segment of IDDM Patients: Graft and Recipient
therapy for type 1 diabetes mellitus. Nat Rev En- Characteristics in Two Cases of Insulin-indepen-
docrinol. 2010; 6: 139-148. dence Under Maintainance Immunosuppresion
2. Alejandro R, Burke G, Shapiro ET, et al. Intra- for Prior Kidney Graft. Diabetologia 1998; 41:
452-459.
portal Islet Allografts in Type 1 Diabetes Melli-
14. Şerban V, Lichiardopol R. Actualităţi în diabetul
tus: An Update, Diab Nutr Metab, 1992, 5 (suppl
zaharat. Ed. Brumar, Timişoara, 2002.
1): 183-185.
15. Yuan H, Li J, Xin N, Zhao Z, Qin G. Expression
3. Aye T, Toschi E, Sharma A, et al. Identification
of Pdx1 mediates differentiation from mesenchy-
of markers for newly formed beta-cells in the
mal stem cells into insulin-producing cells. Mol
perinatal period: a time of recognized beta-cell
Biol Rep. 2010 Mar 21.
immaturity. J Histochem Cytochem. 2010, 58:
369-376. Epub 2010 Jan 4.
4. Benhamou PY, Oberholzer J, Toso C, et al. Hu-
man Islet Transplantation Network for the Treat-
ment of Type 1 Diabetes: First Data from the
Swiss-French GRACIL Consortium (1999-2000).
Diabetologia 2001; 44: 859-864.
5. Bretzel RG, Hering BJ, Federlin KF. Transplan-
tation of the Pancreas and Pancreatic Islets. In:
Pickup J, Williams G, Textbook of Diabetes, 2nd
Ed., 1997, 2: 86.1-86.18.
6. Brunicardi FC, Atiya A, Stock P, et al. Clinical
Islet Transplantation Experience of the Univer-
sity of California Islet Transplant Consortium.
Surgery 1995; 118: 967-971.
Terapii noi în diabetul zaharat
Cristina Mihaela Lăcătuşu
1. Introducere
2. Mijloace terapeutice
2.1. Terapiile imunomodulatoare
2.2. Inhibitorii cotransportorilor de sodiu-glucoză 2
2.3. Agoniştii duali PPAR-α/γ (glitazarii)
2.4. Terapiile centrate pe receptorii β-celulari cuplaţi cu proteinele G
2.5. Activatorii glucokinazei
2.6. Activatorii AMPK (proteinkinaza adenozin 5’-monofosfat-activată)
2.7. Sirtuinele
2.7. Factorul de creştere fibroblastică 21
1. Introducere Imunomodularea ţintită, cu anticorpi mo-

noclonali anti-CD3, deşi reuşeşte să încetineas-
Numărul pacienţilor cu diabet zaharat (DZ) că declinul insulinosecretor (măsurat prin ni-
a depăşit, în prezent, estimările specialiştilor şi velul peptidului C), are efecte adverse grave şi
ameninţă să suprasolicite sistemele de sănătate, frecvente.
cu cheltuieli enorme, greu de suportat. În ciuda Utilizarea autoantigenelor pare a fi o me-
introducerii unor noi clase terapeutice, controlul todă imunomodulatoare relativ simplă, bine to-
glicemic global – capabil să reducă rata de pro- lerată, lipsită de efecte adverse şi cu eficienţă
gresie a bolii şi să întârzie evoluţia spre compli- notabilă, în protecţia celulelor β. Dintre acestea,
caţii cronice – este, adeseori, dificil de obţinut, vaccinarea cu Diamyd, o sare de aluminiu a GAD
şi cu preţul unor numeroase efecte adverse, ceea (glutamic acid decarboxylase), se află în etapa
ce justifică extinderea investigaţiilor spre identi- studiilor clinice de fază a treia; ea s-a dovedit ca-
pabilă să menţină secreţia insulinică reziduală la
ficarea altor posibilităţi terapeutice.
copiii cu DZ tip 1, mai ales când a fost instituită
În cele ce urmează va fi analizat, pe scurt,
precoce. Dacă aceste rezultate se vor confirma,
stadiul unor terapii noi şi dătătoare de oarecare
prin cercetări ulterioare, folosind eventual şi alţi
speranţe, expuse în Tabelul 1.
autoanticorpi, există speranţa unei posibile remi-
siuni complete, măcar la o parte dintre pacienţii
2. Mijloace terapeutice cu DZ de natură autoimună.
2.1. Terapiile imunomodulatoare 2.2. Inhibitorii cotransportorilor de
Introducerea imunosupresiei şi imunomo- sodiu-glucoză 2
dulării în terapia DZ tip 1 îşi are justificarea te- Cotransportorii sodiu-glucoză (SGLT – so-
oretică în încercarea de oprire sau de încetinire dium-glucose cotransporters) sunt un grup de
a procesului imun, de distrucţie β-celulară, care molecule larg răspândite în organism, parte a
se află la originea acestei boli. Până acum, cele familiei de gene SLC5, care asigură introduce-
mai bune efecte terapeutice s-au înregistrat la parea simultană a sodiului şi a glucozei în celule,
cienţii de vârstă adultă, dar din păcate succesele utilizând gradientul de sodiu produs de pompele
au fost minime la copii. Raportul risc-beneficiu Na+-K+ la nivelul membranelor celulare. SGLT1
este un alt punct deficitar al metodei, ceea ce îi este exprimat în enterocite, trahee, rinichi şi cord
limitează utilitatea clinică. şi transportă glucoză şi galactoză. SGLT2 este
392 • Cristina Mihaela Lăcătuşu
Tabelul 1. Terapii noi în DZ

Categoria Reprezentanţi
anticorpi monoclonali anti-CD3
Imunomodulatoare
autoantigene
serglifozin A
Inhibitori ai cotransportorilor de sodiu- remoglifozin
glucoză 2 dapagliflozin
canagliflozin
oligonucleotide antisens
tesaglitazar
Agonişti duali PPAR-α/γ (glitazarii) muraglitazar
aleglitazar
• Agoniştii receptorilor GLP-1 (glucagon-like peptide 1):
− exenatid LAR (long acting)
− taspoglutid
− albiglutid
− lixisenatid
− CJC-1134
Terapii centrate pe receptorii β-celulari
• Alţi inhibitori DPP-4:
cuplaţi cu proteinele G
− saxagliptin
− vildagliptin
− alogliptin
− linagliptin
• Antagoniştii receptorilor de glucagon
• Blocantele receptorilor α2-adrenergici
• Antagoniştii receptorilor endocanabinoizi
Activatori ai glucokinazei
Activatori ai AMPK (proteinkinaza A-769662
adenozin 5’-monofosfat-activată) PT1
Sirtuine
Factor de creştere fibroblastică 21
localizat în segmentele S1 şi S2 ale tubilor con- Pacienţii cu DZ, cu control glicemic precar,
torţi proximali şi este responsabil de reabsorbţia prezintă un fenomen adaptativ de up-regulation
glucozei din urina primară. al SGLT, pentru a contracara gradientul redus din-
În condiţii fiziologice, glomerulii renali fil- tre concentraţiile intratubulară şi interstiţială ale
trează liber glucoza sangvină (până la 144 g/24 de glucozei. Inhibiţia acestor transportori va avea,
ore). Ulterior, aceasta este reabsorbită, în totali- deci, un efect, cu atât mai pronunţat, cu cât valo-
tate, în tubii renali, cu ajutorul SGLT2, în seg- rile glicemice sunt mai mari, deoarece, în aceste
mentele S1 şi S2, şi al SGLT1, în S3. La valori condiţii, expresia SGLT2 va fi mult crescută.
ale glicemiei mai mari decât pragul renal de Cei mai mulţi dintre inhibitorii SGLT2,
reabsorbţie (8-10 mmol/l), capacitatea funcţio- aflaţi în etapele studiilor preclinice sau clinice,
nală a tubilor este depăşită şi începe să apară sunt glucozide.
glucozuria. Dacă moleculele SGLT sunt inhibate Serglifozinul A şi remoglifozinul sunt for-
medicamentos, atunci o parte mai mare din glu- mele active ale serglifozinului şi, respectiv,
coza filtrată glomerular va rămâne în urina finală. ale remoglifozinului etabonat (precursori me-
Se produce o pierdere de glucoză şi, implicit, de dicamentoşi de tip ester). Având o structură de
substrat energetic din organism, pe o cale inde- O-glucozide, ele necesită administrare sub aceas-
pendentă de acţiunea insulinei, cu inducerea unei tă formă, pentru a evita degradarea lor, de către
balanţe energetice negative. β-glucozidază, în intestinul subţire.
Terapii noi în diabetul zaharat • 393
Dintre C-glucozide (molecule rezistente la spre descoperirea unor agenţi farmacologici cu

acţiunea β-glucozidazei, rezultate din crearea acţiune duală, care să combine avantajele oferite
unei legături carbon-carbon între jumătăţile de de cele două clase terapeutice menţionate.
glucoză şi de aglicon) se remarcă dapagliflozi- Scopul urmărit de cercetători, prin crearea
nul, iar dintre N-glucozide (rezultate din N-glu- glitazarilor, a fost activarea fiecărui subtip de re-
cozidarea unui fragment de 2-aminodiarilmetani) ceptor PPAR, cu eficienţă maximă în modularea
menţionăm canagliflozinul. Ambele molecule se transcripţiei genelor implicate în metabolismele
află, încă, în studii clinice de fază a treia. lipidic şi glucidic, dar cu limitarea, la minimum,
Cea mai nouă metodă de inhibiţie a SGLT2 a reacţiilor nedorite. Din păcate, efectele adverse
utilizează oligonucleotide antisens, care inhibă apărute au determinat întreruperea cercetării unui
în mod selectiv expresia genei SGLT2, la nivelul mare număr de molecule. Sunt deja cunoscute
tubilor contorţi proximali renali (în prezent, la creşterea ponderală, retenţia hidrică şi edemele,
om, în studii de fază întâi). pe care le induce activarea receptorilor PPAR-γ,
Dapagliflozinul a trecut până acum prin ca şi controversele legate de agravarea riscului
studii de fază IIa şi IIb, înregistrându-se scăderi cardiovascular. În plus, unii glitazari s-au aso-
semnificative ale glicemiei à jeun, HbA1c şi ale ciat, la animalele de laborator, cu un risc crescut
greutăţii corporale, precum şi absenţa efectelor de carcinogeneză.
negative asupra funcţiei renale, electroliţilor se- Doi agonişti α/γ, tesaglitazar şi muraglita-
rici şi urinari, albuminelor şi osmolarităţii sang- zar, au ajuns până în etapa studiilor clinice de
vine. În cele mai multe dintre aceste studii, in- fază a treia, dovedind eficienţă în reglarea ho-
cidenţa generală a hipoglicemiilor a fost relativ meostaziei glucidice şi lipidice. Totuşi, ei au in-
redusă, iar forme severe nu s-au observat. Printre dus efecte adverse, care au determinat stoparea
efectele secundare au mai fost constatate creşte- administrării (primul, creşterea creatininei seri-
rea: volumului urinar, a hematocritului, a ureei ce şi scăderea ratei de filtrare glomerulară, cel
sangvine (probabil prin deshidratare), a magne- de-al doilea, creşterea riscului de evenimente
ziemiei şi a concentraţiilor circulante de parat- cardiovasculare).
hormon (însă fără modificarea nivelurilor serice Întrucât efectele adverse ale glitazarilor au
de vitamina D şi ale calciului urinar), precum şi fost atât de diverse, s-a crezut că etiologia lor este
scăderea uricemiei. legată mai degrabă de structura fiecărui compus,
Există suspiciunea că tratamentul cu inhibi- în sine, decât de activarea duală a receptorilor
tori de SGLT2 ar putea favoriza infecţiile urinare PPAR, astfel încât cercetările au continuat, cu alţi
sau micozele genitale, din cauza prezenţei gluco- agonişti duali α/γ. Rezultatele recente ale unui stu-
zei în urina finală. diu de fază a doua, cu aleglitazar versus placebo
şi pioglitazonă, dovedesc o eficienţă terapeutică
2.3. Agoniştii duali PPAR-α/γ (glitazarii) similară, în ameliorarea hiperglicemiei, şi supe-
Agoniştii duali ai receptorilor PPAR-α şi γ rioară, în privinţa controlului lipidic, la o doză la
au constituit, în ultimii ani, una dintre speranţele care efectele adverse nu le-au depăşit, ca inciden-
terapeutice din DZ. Agoniştii α (fibraţii) au efec- ţă, pe cele ale elementului activ de comparaţie.
te deja dovedite, de stimulare a oxidării lipidelor, Numărul mic de pacienţi, criteriile restrictive de
de reducere a trigliceridelor şi de creştere a nive- includere şi durata redusă a studiului nu au permis
lului de HDL-colesterol. concluzii legate de eficienţă, profil de siguranţă şi
Agoniştii γ stimulează diferenţierea adipo- beneficii pe termen lung, ceea ce face necesară
citelor, îmbunătăţesc sensibilitatea la insulină, confirmarea speranţelor actuale, prin studii mai
reduc hiperglicemia şi HbA1c şi au beneficii (do- îndelungate, pe loturi extinse de pacienţi şi cu o
vedite experimental) în conservarea masei β-ce- analiză riguroasă a eventualelor riscuri.
lulare şi în prevenţia aterosclerozei. Pornind de
la premisa că DZ tip 2 este o stare patologică 2.4. Terapiile centrate pe receptorii
metabolică complexă, ce îmbină insulinorezis- β-celulari cuplaţi cu proteinele G
tenţa, hiperglicemia, dislipidemia şi anoma- Receptorii cuplaţi cu proteine G (GPCRs
liile hemodinamice, cercetările s-au îndreptat – G protein-coupled receptors), de la nivelul
394 • Cristina Mihaela Lăcătuşu
celulelor β-pancreatice, coordonează o gamă Ea este exprimată, selectiv, în neuroni, celulele

largă din funcţiile acestora, fiind, deci, poten- neuroendocrine, celulele β-pancreatice şi în he-
ţiale ţinte terapeutice, în tratamentul DZ. Amin- patocite; ultimele două localizări justifică rolul
tim doar acei receptori care îşi transmit semna- său fundamental în homeostazia glicemică. Fos-
lul pe calea intracelulară mediată de proteinele forilarea glucozei, sub acţiunea glucokinazei,
G şi care se află, în acest moment, în cercetări determină activarea glucogenogenezei hepatice
farmacologice: şi a secreţiei β-celulare de insulină mediată de
● Agoniştii receptorilor GLP-1 (glucagon- glucoză (de unde şi denumirea de „senzor glice-
like peptide 1): pe lângă compuşii deja cunos- mic al celulelor β”), ceea ce reduce glicemia.
cuţi, menţionăm: Activarea medicamentoasă a glucokinazei
- alte GLP-1 mimetice: exenatidul LAR induce creşterea secreţiei pancreatice de insulină
(long acting), taspoglutidul şi albiglutidul (ad- şi ameliorarea metabolismului glucidic hepatic.
ministrare săptămânală, aflaţi în studii clinice de În plus, deoarece activitatea acestei enzime se
fază a treia); lixisenatidul (administrare zilnică, desfăşoară cu un randament ridicat, la concentra-
studii clinice de fază a treia); CJC-1134 (ad- ţii mai mari de glucoză, activatorii de glucokina-
ministrare săptămânală, studii clinice de fază a ză (GKA – glucokinase activators) au o eficienţă
doua); sporită, la pacienţii cu control glicemic precar, şi
- alţi inhibitori DPP-4: saxagliptina (apro- nu determină stimularea secreţiei β-celulare de
bată în Europa şi în SUA), vildagliptina (apro- insulină, la niveluri scăzute ale glicemiei, ceea
bată în Europa), alogliptina (înaintată spre apro- ce reduce riscul de hipoglicemie.
bare, către FDA) şi linagliptina (studii clinice de La ora actuală, se efectuează cercetări pen-
fază III). tru dezvoltarea clinică a peste zece GKA. În une-
● Antagoniştii receptorilor de glucagon. le cazuri, s-a anunţat oprirea acestora, inclusiv
După cum s-a demonstrat în studii experimenta- în etapa studiilor clinice de fază întâi şi a doua,
le, ei măresc răspunsul insulinosecretor indus de din motive nu întotdeauna precizate. Se pare că
glucoză, reduc nivelul glicemiei şi ameliorează unul dintre compuşi ar fi fost asociat cu risc car-
toleranţa la glucoză. Având în vedere că secreţia diovascular crescut. Există, de asemenea, temeri
crescută de glucagon este unul dintre mecanis- referitoare la acumularea intrahepatocitară exce-
mele patogenice implicate în apariţia DZ tip 2, sivă de glicerol, sau la conversia excesivă a glu-
antagonizarea acţiunilor sale ar putea constitui, cozei în acizi graşi şi trigliceride. Anii următori
în viitor, substratul unei noi clase terapeutice. vor clarifica dacă speranţele puse în această clasă
● Blocantele receptorilor α2-adrenergici: de agenţi terapeutici, cu risc scăzut de hipoglice-
există date clinice care atestă că α2-blocada are mie şi de creştere ponderală, sunt justificate.
efect de stimulare a secreţiei de insulină mediată
de glucoză, la pacienţi cu DZ tip 2. 2.6. Activatorii AMPK (proteinkinaza
● Antagoniştii receptorilor endocanabi- adenozin 5’-monofosfat-activată)
noizi. La subiecţi cu DZ tip 2, rimonabantul a AMPK este o enzimă, activată de către
redus nivelul HbA1c, atunci când a fost adăugat AMP (adenozin 5’-monofosfat), cu rol de sen-
la tratamentul anterior, cu metformin sau cu sul- zor energetic intracelular major. Stimularea ei
fonilureice; retragerea lui de pe piaţă, ca urma- se produce sub acţiunea unor factori numeroşi:
re a efectelor adverse (de agravare şi inducere exerciţiul fizic, hipoxia, deprivarea de glucoză,
a depresiei), a ridicat un semn de întrebare cu variaţiile concentraţiei intracelulare a calciului,
privire la utilizarea acestei căi terapeutice, prin diverşii hormoni, citokinele, adipokinele şi unele
alţi reprezentanţi. medicamente.
Prin fosforilarea unei mari varietăţi de
2.5. Activatorii glucokinazei substraturi, AMPK, în forma activată, modifi-
Glucokinaza (hexokinaza IV) este una din- că homeostazia energetică, la nivel de organ şi
tre cele patru hexokinaze, prezente la mamifere, de organism, inducând o stare producătoare de
care catalizează conversia glucozei în glucozo- energie, care poate ameliora tulburările metabo-
6-fosfat, primul pas în metabolismul glucozei. lice induse de obezitate şi de DZ tip 2.
Terapii noi în diabetul zaharat • 395
Pe lângă unele medicamente utilizate deja, cemie), ameliorarea profilului lipidic şi scădere
ce stimulează, în mod indirect, enzima (metfor- ponderală moderată. Deşi datele experimentale
min, tiazolidindione, acid α-lipoic), se află în nu au fost încă confirmate de cercetări extensi-
studii preclinice doi activatori direcţi ai AMPK: ve pe subiecţi umani, FGF21 ar putea deveni un
A-769662 (AMPK-specific, cu acţiune mai ales candidat ideal la tratamentul multor componente
asupra izoformei hepatice) şi PT1 (care interac- ale sindromului metabolic, inclusiv la tratamen-
ţionează cu domeniul autoinhibitor al enzimei). tul DZ.
Dacă rezultatele experimentale încurajatoare vor
putea fi translatate şi în practica clinică, medica-
ţia adresată bolilor metabolice (inclusiv DZ) se Bibliografie selectivă
va îmbogăţi cu încă o clasă terapeutică.
1. Ahmed I, Furlong K, Flood J, et al. Dual PPAR
2.7. Sirtuinele α/γ agonists: Promises and pitfalls in type 2 dia-
Sirtuinele sunt o familie de gene prezen- betes. Am J Ther 2007; 14: 49-62.
te la majoritatea organismelor, de la bacterii la 2. Ahrén B. Islet, G protein-coupled receptors as
plante şi animale. Ele au fost astfel denumite potential targets for treatment of type 2 diabetes.
după primul lor reprezentant cunoscut, SIR2 Nat Rev Drug Discov 2009; 8: 369-385.
(Silent Information Regulator 2), şi joacă roluri 3. Charbonnel B. PPAR-α and PPAR-γ agonists for
cheie în promovarea sănătăţii şi a supravieţui- type 2 diabetes. Lancet 2009; 374: 96-98.
rii organismului, apreciind aportul de energie 4. Dostálová I, Haluzíková D, Haluzík M. Fibro-
şi nivelul de stres indus de mediu şi inducând blast Growth Factor 21: A novel metabolic re-
gulator with potential therapeutic properties
modificări adaptative în transcripţia genelor,
in obesity/type 2 diabetes mellitus. Physiol Res
pe calea deacetilării NAD+ (nicotinamid adenin
2009; 58: 1-7.
dinucleotid)-dependente. 5. Haigis MC, Sinclair DA. Mammalian sirtuins:
Sirtuinele interacţionează cu AMPK, prin- biological insights and disease relevance. Ann
tr-o reţea de activări metabolice reciproce, mo- Rev Pathol Mech Dis 2010; 5: 253-295.
dulează o serie de factori de transcripţie, precum 6. Henry RR, Lincoff AM, Mudaliar S, et al. Effect
PPARγ, PPARα, PGC-1α (PPARγ coactivator of the dual peroxisome proliferator-activated re-
1α), şi induc creşterea sensibilităţii la insulină, ceptor-α/γ agonist aleglitazar on risk of cardio-
deplasarea metabolismului energetic muscular vascular disease in patients with type 2 diabetes
spre oxidarea acizilor graşi, stimularea secre- (SYNCHRONY): a phase II, randomised, dose-
ţiei pancreatice de insulină, modificarea procese- ranging study. Lancet 2009; 374: 126-135.
lor de gluconeogeneză şi glicoliză şi a secreţiei 7. http://clinicaltrials.gov.
de adipocitokine. Se speră ca, în anii următori, 8. http://www.diabetesmonitor.com.
să poată fi identificaţi modulatori farmacolo- 9. Ludvigsson J. The role of immunomodulation
gici ai activităţii sirtuinelor, care să amelioreze therapy in autoimmune diabetes. J Diabetes Sci
procesele legate de îmbătrânirea organismului, Technol 2009; 3: 320-330.
cum încep să fie considerate DZ şi celelalte boli 10. Nair S, Wilding PH. Sodium glucose cotranspor-
ter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes
metabolice.
mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 34-
42.
2.8. Factorul de creştere fibroblastică 21 11. Pal M. Recent advances in glucokinase activators
Factorul de creştere fibroblastică 21 (FGF21 for the treatment of type 2 diabetes. Drug Discov
– fibroblast growth factor 21) este un reglator Today 2009; 14: 784-792.
metabolic de tip hormonal produs de ficat, recent 12. Washburn WN. Evolution of sodium glucose co-
descoperit, care pare să aibă efecte benefice asu- transporter 2 inhibitors as anti-diabetic agents.
pra metabolismului glucidic, lipidic şi energetic, Expert Opin Ther Patents 2009; 19: 1485-1499.
la modelele animale de DZ tip 2. Acţiunea sa se 13. Zhang BB, Zhou G, Li C. AMPK: an emerging
desfăşoară la nivelul ficatului, ţesutului adipos şi drug target for diabetes and the metabolic syn-
pancreasului, aparent fără efecte adverse, indu- drome. Cell Metab 2009; 9: 407-416.
când reducerea glicemiei (fără risc de hipogli-
Tipuri rare de diabet zaharat
Oana Albai, Alexandra Sima
1. Afecţiuni ale pancreasului exocrin

1.1. Pancreatectomia parţială
1.2. Pancreatita acută
1.3. Pancreatita cronică
1.4. Fibroza chistică a pancreasului
1.5. Neoplasmul pancreatic
1.6. Hemocromatoza
2. Endocrinopatii
2.1. Acromegalia
2.2. Bolile glandei tiroide
2.3. Sindromul şi boala Cushing
2.4. Hiperaldosteronismul primar
2.5. Feocromocitomul
2.6. Glucagonomul
2.7. Somatostatinomul
2.8. VIP-oamele
3. Virusuri
4. Droguri sau substanţe chimice
5. Sindroame genetice asociate uneori cu diabetul zaharat
6. Flatbush diabetes (diabet zaharat tip 1 atipic, tip 1,5, 1B,
idiopatic)
Heterogenitatea etiologică a diabetului za- • în ce măsură starea precară a integrităţii

harat (DZ) este susţinută şi de o serie largă de pancreasului este singura responsabilă de hiper-
boli bine conturate, ale diverselor sisteme şi or- glicemia cronică; sau
gane, ce se pot însoţi de hiperglicemie. Cu toate • riscul de DZ a fost generat, parţial, de o
că aceste situaţii sunt rare, unele chiar foarte rare, predispoziţie genetică preexistentă; ori
ele trebuie cunoscute de către diabetologi. • chiar, hiperglicemia asimptomatică (de
tip prediabet, sau chiar DZ) nu era cumva pre-
1. Afecţiuni ale pancreasului exocrin existentă îmbolnăvirii pancreasului? La aces-
te întrebări va trebui să se răspundă, în măsura
Orice cauză care interesează în mod difuz posibilităţilor, în fiecare caz în parte.
pancreasul poate induce hiperglicemie cronică,
deci DZ. Afecţiunile dobândite, ce evoluează cu 1.1. Pancreatectomia parţială
hiperglicemie, includ: pancreatectomia, pancrea- Este cunoscut faptul că apariţia clinică a DZ
titele acute şi cronice, fibroza chistică, traumatis- este condiţionată de distrugerea a peste 90% din
mele, infecţiile, neoplasmul pancreatic. ţesutul pancreatic. Paulescu, în cercetările sale, a
Câteva întrebări generale se impun încă de subliniat că, pentru apariţia DZ, condiţia obliga-
la început: torie este ca pancreatectomia să fie totală (dacă
398 • Oana Albai, Alexandra Sima
se înlătură doar 50% din pancreas, toleranţa tic fibroza, în timp ce pacienţii fără DZ au ca
la glucoză poate să fie normală, sau doar uşor trăsătură încărcarea cu ţesut adipos. Tratamentul
alterată). cu insulină este uneori necesar, de regulă în doze
Strategia terapeutică la pacienţii pancreat- mici.
ectomizaţi trebuie să aibă în vedere mese mici şi
repetate (din cauza toleranţei digestive reduse), 1.5. Neoplasmul pancreatic
iar insulina să fie administrată în doze mici sau Se poate însoţi de hiperglicemie, produsă de
cu pompă de insulină, pentru a reduce riscul epi- distrucţie, în procesul tumoral, a celulei β. Natura
soadelor de hipoglicemie. neoplazică a creşterii glicemiei trebuie suspectată
atunci când, de exemplu, există o discordanţă în-
1.2. Pancreatita acută tre hiperglicemie (uşoară sau moderată) şi acu-
Hiperglicemia, atunci când apare, este fie zele pacientului (scădere ponderală, sau sindrom
tranzitorie (50-70% din cazuri), fie definitivă. Ea dispeptic minor, sau acuze psihice dominate de
este produsă atât de distrucţia masei de celule β, teamă şi îngrijorare). Pe de altă parte, s-a de-
cât şi de creşterea nivelului de glucagon. monstrat că, după mai mult de 5 ani de evoluţie,
DZ poate fi un factor de risc pentru apariţia ade-
1.3. Pancreatita cronică nocarcinomului pancreatic.
Se caracterizează prin distrucţia ireversibilă
şi fibroza parenchimului pancreatic exocrin, 1.6. Hemocromatoza (HC)
ceea ce duce, pe lângă insuficienţă exocrină, la o Asocierea dintre DZ şi HC a fost prima dată
tendinţă progresivă către intoleranţă la glucoză, citată de Trousseau, în 1971, iar ulterior, Hanot a
sau chiar la DZ. Evoluţia spre DZ se produce doar
folosit termenul de ,,diabet bronzat”. Din punct
dacă procesul inflamator şi fibros este extensiv,
de vedere etiologic, hemocromatoza prezintă
difuz şi persistent. Aceste cazuri sunt extrem de
două forme distincte de boală:
rare şi răspund bine la tratamentul cu doze mici
a. Hemocromatoza primară (idiopatică sau
de insulină.
genetică), o afecţiune rară, ce se caracterizează
prin supraîncărcarea cu fier a organelor, inclu-
1.4. Fibroza chistică a pancreasului
siv a pancreasului, elementul patogenic decisiv
Este o boală cu transmitere autosomal
al hiperglicemiei. Tulburările de glicoreglare
recesivă, care afectează 1:2.500 din nou-născuţi
de rasă caucaziană şi mai puţin la populaţia afro- apar în 75-80% din cazuri şi sunt cauzate de le-
americană şi asiatică. Este dependentă de o genă ziunile produse celulei β de către depozitele de
din regiunea 22 a braţului lung al cromozomu- fier, agresiunea tisulară directă fiind determinată
lui 7 (7q22), care controlează transcrierea unor prin generarea de radicali liberi. Anomaliile in-
canale ionice pentru Cl– şi Na+, din ţesuturile duse de depozitele de fier de la nivel hepatic şi
glandulare exocrine, inclusiv din ţesutul acinar din ţesuturile periferice contribuie la agravarea
pancreatic. insulinorezistenţei.
Tabloul clinic include steatoree, insuficienţă 2. Hemocromatoza secundară apare în con-
pancreatică, infecţii pulmonare recurente, retar- textul unor afecţiuni cunoscute: talasemia major
dare în creştere, prin denutriţie asociată, infertili- şi alte anemii hemolitice, tratate prin transfuzii
tate prin azoospermie, sinuzite etc. Diagnosticul repetate, porfiria cutanea tarda, aport excesiv de
se confirmă prin prezenţa concentraţiei crescu- fier etc.
te a ionilor de Cl- în lichidul de sudoraţie (peste Tabloul clinic al HC este reprezentat de tria-
60 mmol/l). da clasică: DZ, hepatomegalie şi pigmentarea
Intoleranţa la glucoză este dată de dezorgani- tegumentelor. Unii pacienţi dezvoltă tulburări
zarea anatomică a insulelor Langerhans, produsă cardiace, hipofizare şi gonadice. Debutul bolii,
de fibroza pancreatică, secundară viscozităţii în forma sa ereditară se face prin fatigabilitate,
crescute a secreţiei pancreatice. Pacienţii cu DZ scădere ponderală, hiperpigmentare cutanată şi
secundar fibrozei chistice au ca marker pancrea- disfuncţie erectilă.
Tipuri rare de diabet zaharat • 399
Ciroza hepatică se întâlneşte în 70% din- Asupra metabolismului glucidic, hormonii

tre cazuri, însă apare rareori înaintea vârstei de tiroidieni au următoarele efecte:
40 de ani, fiind, destul de frecvent, asociată cu alţi • cresc absorbţia glucozei şi galactozei;
factori hepatotoxici, ca alcoolismul, sau infecţia • stimulează captarea glucozei în ţesuturile
cu virusuri hepatitice. muscular şi adipos, potenţând acţiunea insulinei
la aceste niveluri;
2. Endocrinopatii • sporesc gluconeogeneza, prin intensi-
ficarea, la nivel hepatic, a enzimelor piruvat-
Anumiţi hormoni (STH, cortizol, glucagon, carboxilază, fosfoenolpiruvat-carboxikinază şi
epinefrină) etc. au efecte antagonice insulinei. glucozo-fosfatază;
Bolile asociate cu secreţia lor excesivă (acro- • cresc degradarea insulinei;
megalie, sindrom Cushing, glucagonom, feocro- • dozele mici de tiroxină (T4) cresc sinte-
mocitom) pot duce la unele forme de DZ, ce se za de glicogen, în prezenţa insulinei, în timp ce
remit prin îndepărtarea excesului hormonal. dozele mari determină glicogenoliză hepatică, cu
reducerea conţinutului hepatic de glicogen.
2.1. Acromegalia Ca urmare a acestor efecte, pacienţii hiper-
Este o afecţiune determinată de secreţia tiroidieni vor prezenta hiperglicemie cu scăderea
excesivă a hormonului de creştere (STH=GH), sensibilităţii la insulina exogenă, iar hipotiroi-
care interesează, în mod egal, cele două sexe. În dienii, dimpotrivă, hipoglicemie.
99% din cazuri, acromegalia recunoaşte drept
cauză un adenom hipofizar hipersecretant de GH 2.3. Sindromul şi boala Cushing
(cauze mai rare sunt cele de natură tumorală). Reprezintă totalitatea tulburărilor clinice,
Mecanismele prin care STH-ul determină paraclinice, metabolice şi endocrine produse de
hiperglicemie sunt multiple: • scade utilizarea concentraţiile crescute ale glucocorticoizilor, in-
periferică a glucozei, prin diminuarea trans- diferent de etiologia şi sursa acestora: endogenă
portului transmembranar al acesteia, precum sau exogenă. Boala Cushing este rezervată hiper-
şi glicoliza, concomitent cu creşterea acetil- plaziei adrenale bilaterale ACTH dependentă, iar
CoA, provenită din catabolismul acizilor graşi; sindromul Cushing defineşte formele tumorale
• stimulează gluconeogeneza la nivel hepatic şi primare adrenale.
muscular, pe seama acizilor graşi; • scade sensi- Secreţia în exces sau aportul crescut al glu-
bilitatea periferică la acţiunea insulinei, prin for- cocorticoizilor determină hiperglicemie prin mai
marea de complexe nedisociabile între hormon şi multe mecanisme:
receptorul său. • creşterea sintezei hepatice de glucoză,
Secreţia excesivă de STH în acromega- prin stimularea eliberării de aminoacizi glu-
lie induce insulinorezistenţă şi, prin aceasta, coformatori, la nivelul ţesuturilor periferice,
determină alterări intermediare ale toleranţei la şi prin activarea enzimelor pancreatice impli-
glucoză (30-45% dintre cazuri) sau DZ (10-20% cate în gluconeogeneză (glucozo-6-fosfataza,
dintre cazuri). fosfoenolpiruvat-carboxikinaza);
Hipetrigliceridemia este adesea prezentă, • activarea fosfatazei hepatice, inactivarea
iar activitatea lipazei şi a lipoproteinlipazei este glicogenfosforilazei şi inhibarea transportului şi
redusă. Hipertensiunea arterială şi cardiomiopa- utilizării periferice a glucozei;
tia constituie cele mai frecvente cauze de deces • redistribuţia faciotronculară a ţesutului
la pacienţii cu acromegalie. adipos.
Alterarea toleranţei la glucoză şi hiperin-
2.2. Bolile glandei tiroide sulinismul sunt frecvent întâlnite în sindromul
Hormonii tiroidieni acţionează asupra meta- Cushing, însă DZ cert apare doar la 10-15%
bolismului glucidic fie direct, fie modulat de alţi din cazuri, predispoziţia genetică jucând un rol
hormoni, în special de catecolamine şi insulină. important.
2.4. Hiperaldosteronismul primar postului prelungit, al efortului muscular, sau

Se însoţeşte, în 50% dintre cazuri, de altera- în DZ dezechilibrat. Efectul hiperglicemiant al
rea toleranţei la glucoză. Hipersecreţia de aldo- hormonului este de scurtă durată (30 de minu-
steron este determinată în 80-90% dintre cazuri te), datorită stimulării indirecte a secreţiei de
de un adenom adrenal unilateral, în restul cazu- insulină, care-i inhibă efectul glicogenolitic şi
rilor fiind incriminată fie hiperplazia adrenală gluconeogenetic. DZ beneficiază de tratament
primară, uni- sau bilaterală, fie carcinomul adre- cu dietă şi antidiabetice orale, dar, de cele mai
nal. Prin acţiunea directă a aldosteronului asupra multe ori, este necesară insulinoterapia.
metabolismului glucidic, poate apărea prediabet
sau DZ. 2.7. Somatostatinomul
Este o tumoră extrem de rară, ce se poate
2.5. Feocromocitomul însoţi de un DZ moderat, produs prin inhibiţia
Este o tumoră a ţesutului cromafin adrenal, secreţiei de insulină, care răspunde bine la dietă.
producătoare de catecolamine. Catecolaminele
(în special adrenalina) au efect hiperglicemiant, 2.8. VIP-oamele
prin activarea glicogenolizei şi gluconeogenezei Apar la nivelul pancreasului în 90% dintre
hepatice, precum şi a glicogenolizei de la nivelul cazuri şi 50% dintre ele prezintă metastaze în
ţesutului muscular şi adipos. Inhibiţia, prin efect momentul diagnosticării.
α2 adrenergic, a secreţiei de insulină reduce con-
sumul de glucoză de către ţesuturile periferice, 3. Virusuri
aceasta rămânând disponibilă pentru sistemul
nervos. Descărcările de catecolamine din feocro-
Infecţiile virale cu posibil tropism pentru
mocitom pot induce modificări ale homeostaziei
ţesutul pancreatic (celulele β), sunt extrem de va-
glicemice de tipul alterarea toleranţei la glucoză
riate: virusurile hepatitice, gripale, cel al rubeo-
sau al creşterii glicemiei à jeun, mai ales în
lei congenitale, al mononucleozei infecţioase,
cursul crizelor paroxistice ce caracterizează
Coxackie B, virusul citomegalic, adenovirusuri-
această afecţiune. Alterarea toleranţei la glucoză
le, virusul parotiditei epidemice. Ele pot deter-
din feocromocitom este moderată şi reversibilă
mina leziuni foarte importante ale celulei β pan-
(după îndepărtarea tumorii).
creatice, astfel încât sistemul imunitar nu le mai
2.6. Glucagonomul recunoaşte ca proprii. Totuşi, DZ nu apare la toa-
Este o tumoră pancreatică foarte rară, cu te persoanele, ci doar la cele cu o predispoziţie
celule α, ce secretă diferite forme de glucagon genetică.
şi peptide derivate din molecula de preprogluca-
gon. Ea se poate însoţi de reducerea toleranţei la 4. Droguri sau substanţe chimice
glucoză sau de DZ (foarte rar). Glucagonul, după
legarea sa de receptorii specifici de pe suprafaţa Există mai multe substanţe ce pot reduce
membranei hepatice, creşte producţia hepatică de secreţia de insulină, dar ele nu determină DZ, de-
glucoză, prin glicogenoliză şi gluconeogeneză. cât în prezenţa insulinorezistenţei. Determinis-
Hormonul activează, prin intermediul sistemul lor diabetogenic este îndoielnic, deoarece,
mului adenilatciclază-AMPc, fosforilaza, enzi- în majoritatea situaţiilor, nu se cunosc disfuncţia
ma ce eliberează glucoza din glicogen. Tot prin β celulară sau insulinorezistenţa, preexistente.
creşterea concentraţiei intracelulare a AMPc, ● Streptozotocinul (toxic folosit în DZ ex-
glucagonul activează piruvat-carboxilaza şi perimental) determină DZ prin toxicitate directă
fructozo-1-6-difosfataza, enzime implicate în asupra celulelor β pancreatice.
procesul de gluconeogeneză. ● Alte toxice: vacor (otravă de şobolani) şi
Gluconeogeneza indusă de glucagon este pentamidină, ce pot distruge definitiv celulele β.
principalul proces prin care se realizează creş- Din fericire, astfel de situaţii sunt rare şi acciden-
terea producţiei hepatice de glucoză în timpul tale la om.
● Glucocorticoizii au cel mai puternic ● Diazoxidul acţionează asupra membranei

efect de creştere a glicemiei, dintre toate medi- celulelor β şi determină deschiderea canalelor
camentele cunoscute. Ei pot determina creşteri de potasiu ATP-dependente, inhibând secreţia
severe ale glicemiei la pacienţii cu DZ, dar se de insulină. Se poate utiliza ca antidot în hiper-
consideră a fi diabetogene şi la subiecţii anterior glicemia severă, apărută după supradozare de
normoglicemici. sulfonilureice.
Mecanismele lor de acţiune constau în: ● Betablocantele pot induce sau accentua o
scăderea sensibilităţii hepatice şi periferice la insulinorezistenţă.
insulină, la nivel postreceptor. Efectul este de- ● Blocantele de calciu induc (mai rar) hi-
pendent de doză, iar durata expunerii nu pare a fi perglicemie, în special la doze mari. Verapami-
importantă. În general, după sistarea administrării, lul inhibă faza a doua a secreţiei de insulină,
hiperglicemia este reversibilă (parţial sau total). stimulată de glucoză, prin blocarea atât a preluării
Pacienţii cu valori glicemice mari necesită ionilor de Ca2+ în citosolul celulelor β, cât şi pe
insulinoterapie temporară, în cursul corticotera- cea indusă de sulfonilureice.
piei şi chiar după încetarea acesteia. Hiperglice- ● Inhibitorii de protează utilizaţi în trata-
miile mai modeste pot fi combătute cu dietă şi cu mentul infecţiei cu HIV pot induce hiperglice-
antidiabetice orale. mie, probabil prin insulinorezistenţă.
● Acidul nicotinic acţionează asupra ● Agoniştii β2 adrenergici stimulează
medulosuprarenalei şi determină elibera- secreţia de insulină, dar acest efect este con-
rea de adrenalină, în circulaţie, cu apariţia trabalansat de creşterea producţiei hepatice de
hiperglicemiei. glucoză, de obicei rezultatul fiind hiperglicemia.
● Contraceptivele orale (estrogenii şi une- ● Analogii de somatostatină, care inhibă
le preparate progesteronice) au potenţial diabe- atât secreţia de insulină, cât şi pe cea a hormoni-
togen, prin insulinorezistenţă, localizată post- lor de contrareglare (STH şi glucagon). Octreoti-
receptor. Hiperglicemia este reversibilă, după dul (utilizat ca antidot în intoxicaţia cu sulfonil-
întreruperea administrării. ureice sau chinină) şi lanreotidul pot determina
● Diureticele tiazidice induc hiperglice- hiperglicemie.
mie, după aproximativ doi ani de administrare, ● STH recombinant poate induce o scădere
prin scăderea secreţiei de insulină stimulată de uşoară şi reversibilă a toleranţei la glucoză.
glucoză şi prin insulinorezistenţă. Probabil că ● Interferonul α este asociat cu apariţia DZ
depleţia potasiului stă la baza hiperglicemiei pro- tip 1 şi tip 2, uneori chiar cu tendinţă la cetoză,
duse de diuretice, cunoscut fiind rolul canalelor fiind implicate mecanisme imune.
senzitive K+/ATP-azei din celulele β pancreatice ● Agenţii antipsihotici pot induce DZ, în
în reglarea glicemiei, prin efect insulinotrop (ac- special cei mai noi (clozapină, olanzapină), prin
tivarea secreţiei de insulină). Este cunoscut fap- insulinorezistenţă, hiperglicemia fiind reversibilă
tul că transportul activ al ionilor prin membrana după întreruperea administrării.
plasmatică se realizează cu ajutorul pompelor ● Asparaginaza, un medicament antineo-
ionice, al căror rol constă în cuplarea metabolis- plazic, determină afectarea toleranţei la glucoză,
mului celular la activitatea electrică a celulelor. prin insulinorezistenţă.
Energia necesară este asigurată de ATP-ul celu- ● Oximetolona şi danazolul (derivaţi ste-
lar, care fosforilează ATP-aza (enzimă capabilă roidici cu acţiune androgenică) induc alterarea
să scindeze hidrolitic ATP, în radical fosfat şi toleranţei la glucoză, prin insulinorezistenţă la
ADP). Fosforilarea are loc în prezenţa ionilor de nivel postreceptor.
Na+, iar defosforilarea în prezenţa ionilor de K+. ● Fenitoinul poate induce hiperglice-
O dată cu creşterea raportului ATP/ADP, are loc mie hiperosmolară (fără cetoză), prin inhibarea
închiderea canalelor K+/ATP-azice. Închiderea secreţiei de insulină (interferarea intrării cal-
canalelor K+/ATP-azice induce hiperglicemie. ciului în celulele β).
5. Sindroame genetice asociate uneori malformaţii cardiace congenitale, retard de

cu diabetul zaharat dezvoltare, polidactilie, afectare renală, diabet
insipid.
Numeroase sindroame genetice se pot însoţi
de DZ sau de intoleranţă la glucoză. Exemple: 6. Flatbush diabetes (diabet zaharat
● Sindromul Down (trisomia 21), ce se atipic, tip 1,5, 1B, idiopatic)
caracterizează prin retard mental, malformaţii
cardiace, aspect facial caracteristic, statură mică Un tip special de DZ este flatbush diabe-
şi o prevalenţă crescută a DZ. tes (FD), descris pentru prima dată în 1994, la
● Sindromul Klinefelter (XXY) este asociat SUNY Downstate Medical Center din zona Flat-
cu un risc crescut de DZ şi neoplazii, hipogona- bush, Brooklyn-New York. Numele i s-a conferit
dism cu azoospermie, statură înaltă, gineco- după numele străzii din New York unde a trăit
mastie, microcefalie, osteoporoză, prognaţie, primul pacient diagnosticat cu acest tip de DZ.
tulburări de comportament (agresivitate) şi Este întâlnit mai frecvent în comunităţile
dificultăţi în învăţare. afro-americane (50% dintre cazurile de DZ),
● Sindromul Turner (cariotip 45 X0), ca- însă poate să apară şi la asiatici, hispanici, chiar
racterizat prin limfedem la naştere, statură mică, la caucazieni (mai rar).
disgenezie ovariană, amenoree primară, inferti- Caracteristica principală a acestui tip
litate, malformaţii cardiace şi anomalii renale. este debutul brusc, cu glicemii extrem de mari
Se asociază cu o incidenţă crescută a scăderii (700 mg/dl), HbA1c crescută (putând ajunge până
toleranţei la glucoză şi DZ tip 2. la 12-14%), chiar cu cetoacidoză. Deoarece ce-
● Sindromul Wolfram, o afecţiune cu trans- toacidoza diabetică este considerată trăsătura
mitere autosomal recesivă, caracterizată prin DZ caracteristică a DZ tip 1, iniţial, pacienţii cu FD
(cu deficit de insulină) şi absenţa celulelor β la sunt etichetaţi a avea acest tip de DZ. Dar, cum
autopsie. Manifestări adiţionale: DZ insipid, hi- nu se îndeplinesc toate condiţiile necesare pentru
pogonadism, atrofie optică şi surditate. DZ tip 1, acest tip a fost, ulterior, denumit DZ
● Sindromul Prader-Willi, caracterizat prin tip 1 atipic, DZ tip 1 B, sau DZ tip 1 idiopatic
hipotonie musculară, retard mental, statură mică, (nu s-au depistat anticorpi împotriva antigenelor
pancreatice).
hipogonadism, hiperfagie extremă, obezitate.
Pacienţii cu flatbush diabetes sunt, de obi-
● Coreea Huntington, boală progresivă a
cei, supraponderali, ca în DZ tip 2, au istoric
creierului, ce determină pierderea abilităţilor
familial de DZ tip 2 şi pot prezenta semne de
motorii şi intelectuale. Debutează la 25-60 de
insulinorezistenţă, ceea ce explică de ce unii
de ani (de obicei, 40-50 de ani) şi se asociază
autori vorbesc de DZ tip 1,5. Există şi persoa-
cu hiperglicemie (prin insulinorezistenţă şi
ne ce consideră că acest termen ar trebui evitat,
hiperinsulinemie).
întrucât el este utilizat şi pentru LADA (cate-
● Ataxia Friedreich şi distrofia miotonică
gorie care, însă, evoluează întotdeauna spre
pot determina hiperglicemie, prin scăderea
insulinodependenţă) şi, uneori, pentru pacienţii
producţiei de insulină şi/sau insulinorezistenţă. cu DZ tip 1 cu semne de insulinorezistenţă.
Prima este caracterizată prin deteriorare Recent, s-a vehiculat ideea că FD poate fi
progresivă a sistemului nervos central, cardio- precipitat de un virus, ca, de exemplu, virusul
miopatie hipetrofică, aritmii, disfuncţie ventila- herpetic (herpes simplex).
torie restrictivă, scolioză, cecitate, surditate şi O altă caracteristică a acestui tip de DZ este
DZ. Cea de-a doua (boala Steinert) se manifestă faptul că, după administrarea iniţială a insulino-
prin scăderea capacităţii de relaxare musculară terapiei (pentru obţinerea controlului glicemic,
după contracţie, slăbiciunea musculaturii mem- în cazul unor glicemii foarte mari), unii pacienţi
brelor, creşterea creatinfosfokinazei, tulburări de pot fi trataţi, foarte bine, cu antidiabetice orale,
conducere cardiace, disfagie, aspiraţie, întârziere sau chiar numai cu dietă şi exerciţiu fizic, pen-
în dezvoltare. tru o perioadă de la câteva luni, la câţiva ani
● Sindromul Lawrence-Moon-Biedl, ca- (probabil datorită suprimării glucotoxicităţii şi
racterizat prin obezitate, retinită pigmentară, lipotoxicităţii de către insulinoterapie).
Ulterior, unii mai pot prezenta cetoacidoză, 9. Loeb JN. Metabolic changes in thyreotoxicosis.
sau doar creşteri de diverse grade ale glicemiei, In: Werner and Ingbar’s The Thyroid, 6th Edi-
astfel încât, după 10 ani de evoluţie, aproxima- tion. Braverman LE, Utiger RD, eds. Philadel-
tiv 60% dintre pacienţi necesită insulină pentru phia, JB Lippincott, 1991, 845-853.
obţinerea unui control glicemic optim (aspect 10. Maldonado M, Hampe CS, Gaur LK, et al. Keto-
sis-prone diabetes: dissection of a heteroge-
apropiat de cel din DZ tip 2). Din acest motiv,
neous syndrome using an immunogenetic and
forma lor de boală a fost denumită şi DZ tip 2 cu
ß-cell functional classification, prospective ana-
tendinţă spre cetoză. lysis, and clinical outcomes. J Clin Endocrinol
În concluzie, FD poate fi încadrat atât în ca- Metab 2003; 88: 5090-5098.
tegoria DZ tip 1, prin tendinţa la cetoză (dar îi 11. Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R, et al.
lipsesc markerii de autoimunitate pancreatică), Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-
precum şi în DZ tip 2, prin faptul că prezintă ex- Saharan African origin: clinical pathophysiology
ces ponderal şi insulinorezistenţă şi că terapia cu and natural history of beta-cell dysfunction and
insulină nu este necesară nici în toate cazurile, insulin resistance. Diabetes 2004; 53: 645-653.
nici tot timpul. 12. Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R, et al.
Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-
Saharan African origin: clinical pathophysiology
and natural history of ß-cell dysfunction and in-
Bibliografie selectivă sulin resistance. Diabetes 2004; 53: 645-653.
13. McFarlane SI, Chaiken RL, Hirsch S, et al. Near-
1. Banerji MA, Chaiken RL, Huey H, et al. GAD normoglycaemic remission in African-Americans
antibody negative NIDDM in adult black subjects with type 2 diabetes mellitus is associated with
with diabetic ketoacidosis and increased frequen- recovery of ß cell function. Diabet Med 2001; 18:
cy of human leukocyte antigen DR3 and DR4. 10-16.
Flatbush diabetes. Diabetes 1994; 43: 741–745. 14. Mohan V, Premalatha G, Pitchumoni CS. Pan-
2. Donckier JE. Endocrine diseases and diabetes. creatic diseases and diabetes. In: Pickup JC, Wil-
In: Pickup JC, Williams G (eds), Textbook of liams G (eds), Textbook of diabetes mellitus, 3rd
diabetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell Edition, Blackwell Science, 2003, 28.1-28.15.
Science, 2003, 27.1-27.25. 15. Molitch M. Clinical manifestations of acrome-
3. Expert Committee on the Diagnosis and Classi- galy. Endocrinolol Metab Clin N Am 1992; 21:
fication of Diabetes Mellitus. Report of the Ex- 597-614.
pert Committee on the Diagnosis and Classifica- 16. Nousia-Ararantakis S, Galli-Tsinopoulou A,
tion Diabetes mellitus. Diabetes Care 2000; 23 Karamouzis M. Insulin improves clinical status
(Suppl. 1): S4-S19. of patients with cystic fibrosis related diabetes
4. Fantus IG, Seni M-H, Andermarin E. Evidence mellitus. Acta Pediatr 2001; 90: 515-519.
for abnormal regulation of insulin receptors in 17. Pandit MK, Burke J, Gustafson AB. Drug-indu-
Friedreich’s ataxia. J Clin Endocronol Metab ced disorders of glucose tolerance. Ann Intern
1993; 76: 60-63. Med 1993; 118: 529-539.
5. Ganda OP, Simonson DC. Growth-hormone, 18. Rasouli N, Elbein SC. Improved glycemic control
acromegaly, and diabetes. Diabetes Reviews in subjects with atypical diabetes results from re-
1993; 1: 286-300. stored insulin secretion, but not improved insulin
6. Ganda OP. Diabetes secondary to endocrinopa- sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:
thies. In: Ellenberg and Rifkin’s Diabetes Mel- 6331-6335.
litus, Theory and Practice, 4th Edition, Rifkin 19. Umpierrez GE, Smiley D, Kitabchi AE. Narra-
H, Porte D, eds. New York, Elsevier, 1990, 911- tive review: ketosis-prone type 2 diabetes melli-
921. tus. Ann Intern Med. 2006; 144: 350-357.
7. Gittoes NJL, Azuk J, Ferner RE. Drug-induced 20. Zimmet P, Cowie C, Ekoe JM, Shaw J. Classi-
diabetes. In: Pickup JC, Williams G (eds), Text- fication of Diabetes Mellitus and other Catego-
book of diabetes mellitus, 3rd Edition, Blackwell ries of Glucose Intolerance. In: DeFronzo RA,
Science, 2003, 26.1-26.12. Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (eds.) Textbook
8. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ. Glucocorti- of Diabetes Mellitus 3rd edition, John Wiley and
coids and the risk for initiation of hypoglycemic Sons, 2004, 1: 3-14.
therapy. Arch Intern Med 1994; 154: 97-101.
Diabetul zaharat latent autoimun al adultului
Mihaela Roşu, Alexandra Sima
1. Introducere
2. Definiţie
3. Epidemiologie
4. Etiopatogenie
5. Diagnostic
6. Tratament
1. Introducere 2. Definiţie
Deşi clasificarea clasică şi consacrată în dia- Termenul de diabet autoimun latent al adultu-
bet zaharat (DZ) tip 1 şi tip 2 se menţine, ea pare lui (latent autoimmune diabetes in adults– LADA)
să nu mai satisfacă exigenţele actuale, deoarece a fost introdus pentru definirea DZ diagnosticat
există pacienţi care prezintă trăsături clinice şi la pacienţi adulţi, care nu necesită tratament cu
biologice ale ambelor tipuri. În general, se ac- insulină de la început, dar care prezintă markeri
ceptă că DZ tip 1 apare mai ales la copii şi la imuni (autoanticorpi antipancreatici) şi genetici
tineri cu vârsta sub 30 de ani, iar DZ tip 2 este (antigene HLA) ai DZ tip 1. Aceştia, într-o pe-
considerat a fi apanajul vârstelor mai înaintate, rioadă variabilă, progresează spre insulinode-
de peste 40-45 de ani. Însă, mai ales la unele po- pendenţă. Ca atare, este din ce în ce mai evident
pulaţii, DZ tip 2 se dezvoltă la copil şi tânăr, iar că această formă de boală nu este latentă şi nu
despre tipul 1 se ştie că poate fi diagnosticat până este limitată la vârsta adultă, deoarece au fost
la vârste înaintate. frecvent descrise şi cazuri de copii şi tineri cu
Dacă, pentru stabilirea tipului de DZ, se ia aspect fenotipic de DZ tip 2, cu anticorpi anti
în considerare vârsta, există o perioadă de apro- celule β prezenţi. Unii autori au sugerat că DZ
ximativ zece ani şi chiar mai mult (30-45 de ani), tip 1 şi LADA sunt două afecţiuni distincte şi au
în care acest proces de încadrare într-unul sau în introdus, pentru cel din urmă, termenul de „dia-
altul dintre cele două tipuri poate fi greu de rea- bet tip 1,5”; OMS consideră LADA ca fiind chiar
lizat. Adesea, debutul este evocator pentru tipul o formă de DZ tip 1.
2, cu obezitate sau fără, dar evoluţia ulterioară Deşi încă intens dezbătute, criteriile de
este extrem de variată, cu mare tendinţă spre identificare a LADA, aşa cum sunt ele utilizate
insulinoterapie. în literatura de specialitate, sunt:
Tratamentul cu antidiabetice orale poate fi • vârsta la diagnostic peste 35 de ani;
eficient la început, pentru ca, apoi, în timp, să se • autoanticorpi (GADA şi/sau ICA) pre-
instaleze rezistenţa la aceste medicamente. zenţi în ser;
De aceea, în prezent, cercetători din toată lu- • caractere clinice similare cu DZ tip 2;
mea sunt preocupaţi de găsirea unor parametri cli- • controlul glicemic posibil, iniţial, numai
nici şi biologici care să sugereze tipul de boală şi cu dietă sau cu dietă + antidiabetice orale;
modalitatea de diferenţiere a DZ tip 2 de DZ tip 1 cu • insulinodependenţă secundară, care poate
debut şi evoluţie lente (LADA), suficient de preco- apărea după intervale cuprinse între câteva luni
ce, pentru instituirea, la timp, a terapiei cu insulină. şi 10 ani, sau mai mult, de la diagnostic.
406 • Mihaela Roşu, Alexandra Sima
3. Epidemiologie structurilor celulei β (GADA, ICA) şi prezenţa

insulitei (markerul histologic al procesului
Datele de prevalenţă a LADA, aşa cum re- autoimun). În plus, unii dintre aceştia prezintă
ies din studii epidemiologice, variază mult, în autoanticorpi ai altor endocrinopatii autoimune
funcţie de criteriile de diagnostic folosite. Alte (afecţiuni tiroidiene şi suprarenaliene).
explicaţii ale rezultatelor diferite sunt: metodele Factori care determină ca distrucţia celule-
diferite de determinare a anticorpilor, valoarea lor β să fie parţială şi/sau lent progresivă pot fi
prag aleasă, structura etnică diferită şi utilizarea sistematizaţi astfel:
• predispoziţie genetică mai puţin marca-
unor criterii suplimentare (cum ar fi indicele de
tă: prevalenţa antigenelor HLA predispozante
masă corporală).
(DR3/DR4) este, în unele studii, mai redusă,
La nivel mondial, prevalenţa autoimunităţii
comparativ cu cea de la subiecţii diagnosticaţi în
antipancreatice la subiecţii cu DZ neinsulinotra- copilărie;
tat este de 10-20%. Rezultatele celor mai recente • contribuţia posibilă a unor gene „protec-
studii europene sunt prezentate în Tabelul 1. toare” împotriva distrucţiei celulelor β;
Tabelul 1. Prevalenţa LADA în Europa
Vârsta Alte criterii de
Ţara Tip de studiu Pacienţi incluşi (n) Prevalenţă
(ani) includere
Italia Populaţional 30-54 Cazuri noi de diabet (130) IMC <25 kg/m2 22,3%
Glicemia à jeun
Cazuri de DZ neinsulin- ≥126 mg/dl sau 9,3% generală,
Finlanda Populaţional 28-83 odependent Glicemia la 19,3% ≤45 de ani,
(noi sau vechi) (1.122) 2 ore (TTGO) 8,2% >45 de ani
≥180 mg/dl
Pacienţi con- 8% generală,
Cazuri noi de DZ (203)
Suedia secutivi trimişi 40-75 3,2% la cei cu DZ
în clinică non-insulinodependent
Cazuri noi de DZ 10% generală,
Marea
Populaţional 25-65 neinsulinodependent Caucazieni 34% (la 25-34 de ani)
Britanie
(3.672) 7% (la 55-65 de ani)
Ac anti-GAD
Cazuri cunoscute de DZ şi la pacienţi cu DZ cunoscut:
consideraţi pozi-
pacienţi nou-diagnosticaţi 3,5% (IC: 0,7-10,0%),
Olanda Populaţional 50-74 tivi: > percentila
prin screening la pacienţi diagnosticaţi prin
99 din populaţia
(2.350) screening: 0% (IC: 0-3,3%)
generală
Pacienţi trimişi
Cazuri noi de DZ neinsu- Confirmaţi prin
Finlanda de la medicul 45-64 9%
linodependent (133) TTGO
de familie
Legendă: IC = interval de confidenţă; TTGO = test de toleranţă la glucoză oral; IMC = indice de masă
corporală; AC = anticorpi
4. Etiopatogenie • regenerarea parţială a celulelor β;

• inducţia unei toleranţe imune, după ini-
Procesul patogenic al DZ autoimun latent al
adultului nu este clarificat pe deplin. În esenţă, ţierea procesului autoimun antiinsular;
etapele procesului patogenic sunt similare cu • reducerea cantitativă sau calitativă a ex-
cele ale DZ tip 1 la copil şi tânăr. Subiecţii cu punerii la factorii de mediu care au efect distruc-
LADA se caracterizează prin: molecule HLA tiv asupra celulelor β.
predispozante, anticorpi îndreptaţi împotriva
Diabetul zaharat latent autoimun al adultului • 407
Progresia spre distrucţia β-celulară depinde ani, cu ambii anticorpi prezenţi, progresia spre
de vârsta la care a fost diagnosticată hipergli- insulinodependenţă a fost rapidă.
cemia. La copii şi adolescenţi, progresia este Dacă GADA sunt prezenţi, tiparea HLA şi
lineară şi abruptă, cu epuizarea rapidă a celulelor dozarea peptidului C, atât la diagnostic, cât şi în
β, în timp ce, în LADA, agresiunea antiinsulară dinamică, ghidează clinicianul în aprecierea ne-
este fie mai puţin marcată, fie poate interveni un cesităţii insulinoterapiei. Însă, de cele mai multe
proces de regenerare β-celulară, ceea ce face ca ori, aceste investigaţii laborioase şi costisitoare
declinul insulinosecretor să fie mai lent, nivelul nu sunt accesibile.
peptidului C rezidual fiind normal, mai mult timp Ca urmare, unii autori au propus un algoritm
(Figura 1). clinic ce permite orientarea spre tipul de DZ, cu
Având în vedere acest proces lent de dis- o mare precizie. Pornind de la analiza compa-
rativă, dintre un grup de pacienţi diagnosticaţi,
trucţie β-celulară, subiecţii cu LADA sunt can-
retrospectiv, cu LADA şi un grup cu DZ tip 2, au
didaţii ideali pentru studiile de prevenţie a DZ
fost identificate cinci elemente clinice cu valoare
autoimun.
predictivă pentru patogenia autoimună:
Progresie lent i/sau

regenerare -celular
100
Masa ȕ-celulară (%)
Progresie rapid
Progresie intermediar
30 Diagnostic
20 Diagnostic
10 Diagnostic
Copil Adolescent Adult (LADA)

Figura 1. Modalităţi de progresie în DZ autoimun
5. Diagnostic • vârsta la debut <50 de ani;

• simptomatologie de debut acută;
Din punct de vedere practic, primul pas • IMC <25 kg/m2;
în identificarea LADA, la pacienţii cu DZ tip • istoric personal de boală autoimună;
2, fenotipic, recent diagnosticat, este tentativa • istoric familial de boală autoimună.
de detectare a anticorpilor antipancreatici Prezenţa a cel puţin două din aceste elemen-
(GADA, ICA), într-un titru considerat patologic. te a identificat subiecţii cu LADA cu o sensibi-
Anticorpii ICA şi GADA sunt predictori ai insu- litate de 90% şi o specificitate de 71%, în timp
linodependenţei, dar cei din urmă au o sensibili- ce un scor clinic ≤1 (un element sau nici unul) a
tate mai mare. Datele din UKPDS au arătat că, avut o valoare predictivă negativă pentru LADA
la subsetul de pacienţi cu vârste între 35 şi 45 de de 99%.
408 • Mihaela Roşu, Alexandra Sima
6. Tratament în celulele beta, considerată un autoantigen

important în patogenia DZ tip 1);
În prezent, nu există ghiduri clare pentru − Diamyd (GAD65), preparat prin recom-
tratamentul LADA, deoarece această afecţiune binare genetică;
nu are încă o definiţie unanim acceptată. Studiile − anticorpi monoclonali anti CD3.
publicate până acum au inclus un număr redus de În concluzie, LADA este o formă de diabet
pacienţi şi rezultatele lor nu pot fi generalizate. autoimun, cu pondere demnă de luat în seamă, în
• Sulfonilureicele determină un control spectrul DZ al adultului. Termenul este contestat
glicemic similar sau mai precar, în comparaţie cu de unii autori, deoarece criteriile de diagnostic
insulinoterapia, iar rata de eşec secundar este foarte nu sunt foarte clare, iar confirmarea necesită
mare, ceea ce conduce la insulinodependenţă investigaţii laborioase şi scumpe. În tratamentul
precoce. De aceea, până la apariţia unor noi LADA, înainte de insulinoterapie, pot fi utilizate
date, ele nu ar trebui folosite ca terapie de primă mijloace din terapia DZ tip 2, importantă fiind
intenţie. instituirea, la momentul potrivit (nu tardiv), a
• Insulina, în doze mici, instituită precoce, tratamentului cu insulină.
acţionează favorabil asupra menţinerii peptidului
C stimulat în limite normale şi reduce nivelul
autoimunităţii β-celulare, ceea ce sugerează că Bibliografie selectivă
are efect protector asupra funcţiei acestor celule.
Tratamentul cu insulină se însoţeşte de un control 1. Cernea S, Buzzetti R, Pozzilli P. Β-cell protec-
metabolic mai bun, pe termen lung. Din punct tion and therapy for latent autoimmune diabe-
de vedere practic, acceptarea injecţiilor multiple tes in adults. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl 2):
de insulină de către pacienţii cu LADA, care S246-S252.
au hiperglicemie moderată, poate fi dificilă, ca 2. Fourlanos S, Perry C, Stein MS, et al. A clinical
urmare o alternativă fezabilă este administrarea screening tool identifies autoimmune diabetes in
unei injecţii unice de insulină bazală. adults. Diabetes Care 2006; 29: 970-975.
• Medicamentele ce cresc sensibilitatea 3. Pozzilli P, Di Mario U. Autoimmune diabetes
la insulină pot fi utilizate la subiecţii cu LADA not requiring insulin at diagnosis (latent autoim-
şi IR. Metforminul nu a fost studiat la această mune diabetes of the adult) definition, characte-
rization, and potential prevention. Diabetes Care
categorie, însă tiazolidindionele, administrate
2001; 24: 1460-1467.
împreună cu insulina, par a avea efect benefic, 4. Radtke MA, Midthjell K, Lund Nilsen TI, Grill V.
favorizând menţinerea pe termen lung a con- Heterogeneity of patients with latent autoimmune
centraţiei peptidului C stimulat. diabetes in adults: linkage to autoimmunity is ap-
• Incretinele, în special analogii de GLP-1, parent only in those with perceived need for in-
au oferit, în studii experimentale, un efect favo- sulin treatment. Results from the Nord-Trøndelag
rabil asupra celulelor β, prin reducerea apoptozei Health (HUNT) study. Diabetes Care 2009; 32:
şi prin stimularea proliferării acestora. Studiile 245-250.
cu GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 1 au determinat 5. Rollandson O, Palmer JP. Latent autoimmune
reducerea glicemiei bazale şi postprandiale, diabetes in adults (LADA) is dead: long live
precum şi inhibiţia secreţiei de glucagon. La autoimmune diabetes! Diabetologia 2010; 53:
1250-1253.
subiecţii la care s-a efectuat transplant pancreatic,
6. Turner R, Stratton I, Horton V, et al, for UK
GLP-1 a determinat creşterea secreţiei de insulină. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Aceste date fac din incretine o modalitate UKPDS 25: Autoantibodies to islet cytoplasm
terapeutică interesantă, la subiecţii cu LADA. and glutamic acid decarboxylase for prediction
• Terapia imunomodulatoare are ca premisă of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet
inducerea toleranţei autoimune prin administrarea 1997; 350: 1288-1293.
de autoantigeni sau prin blocarea receptorilor 7. Zinman B, Kahn SE, Haffner SM, et al. and AD-
limfocitari. Sunt studiate în prezent mai multe OPT Study Group. Phenotypic characteristics of
preparate, rezultatele fiind în curs de evaluare: GAD antibody-positive recently diagnosed pati-
− Diapep 277 (obţinut din peptidul 277 al ents with type 2 diabetes in North America and
HSP60- heat shock protein 60, o proteină situată Europe. Diabetes 2004; 53: 3193-3200.
Diabetul zaharat tip 1 la copil şi adolescent
Iulian Velea, Viorel Şerban
1. Definiţie
2. Clasificare
3. Epidemiologie
4. Etiopatogenie
5. Tablou clinic
5.1. Debutul
5.2. Perioada de remisiune
6. Tratament
6.1. Substituţia insulinică
6.2. Alimentaţia
6.3. Exerciţiile fizice
6.4. Educaţia medicală specifică
7. Complicaţii
7.1. Cetoacidoza diabetică
7.2. Complicaţii legate de insulinoterapie
7.3. Complicaţii nutriţionale
7.4. Complicaţii cronice
7.5. Complicaţii infecţioase
7.6. Limitarea mişcărilor articulare
8. Zilele de rău (de boală, dificile, „sick days”)
9. Prognostic
10. Dispensarizare
1. Definiţie Pe lângă aceste tipuri şi cauze, adăugăm

hiperglicemia de stres, semnalată la >5% dintre
Diabetul zaharat (DZ) este o tulburare croni- copiii care se prezintă în serviciul de urgenţă.
că, endocrino-metabolică, heterogenă din punct Bolile acute, traumatismele, bolile infecţioase,
de vedere etiopatogenic, ce are ca manifestare hipertermiile (>39 °C) etc. se pot asocia cu hi-
hiperglicemia, apărută din cauza unor defecte în perglicemie. În ceea ce priveşte evoluţia cazu-
secreţia insulinei, asociată, în proporţie variată, rilor de hiperglicemie de stres spre DZ propriu-
cu scăderea sensibilităţii la insulină a ţesuturilor. zis, aceasta este apreciată foarte diferit: de la 0%
Concomitent, au loc şi perturbări în metabolis- la 32%, prezenţa anticorpilor (ICA, anti GAD
mului proteinelor, lipidelor, apei şi electroliţilor. şi IAA), având valoare predictivă şi constituind
factori de risc.
2. Clasificare
3. Epidemiologie
Clasificarea etiologică a perturbărilor me-
tabolismului glucidic, recomandată de ADA şi
În lume, în prezent, trăiesc 500.000 de copii
acceptată de OMS (1999), este expusă în ca-
cu DZ tip 1, având vârsta <15 ani. Incidenţa bolii
pitolul special „Diabetul zaharat: definiţie şi
creşte continuu, cu o rată de 3% în fiecare an;
clasificare”.
410 • Iulian Velea, Viorel Şerban
zilnic se depistează 180-200 de cazuri noi, ceea atât (şi mai ales) predispoziţiei genetice diferite,
ce înseamnă, anual, un total de 65.000-70.000. cât şi intervenţiei factorilor de mediu, aceştia din
Incidenţa cea mai mare a DZ tip 1 la copil urmă fiind, se presupune, responsabili de creşte-
se găseşte în ţările din nordul Europei, Finlanda rea globală a incidenţei, înregistrată în ultimele
ocupând primul loc, cu ≈52/100.000/an. Urmea- decenii (Figura 1).
ză Sardinia (≈35/100.000/an) şi apoi, de la nor- În Asia, incidenţa DZ tip 1 este foarte scăzută
dul la sudul Europei, incidenţa se reduce. Deose- (China 0,1⁄100.000⁄an, Japonia 2,4⁄100.000⁄an).
birile geografice descrise sunt urmarea, probabil, Aceste diferenţe, uneori şi în cadrul aceleiaşi ţări
Figura 1. Media incidenţei DZ tip 1 la grupa de vârstă 0-14 ani, în diferite ţări (după ghidul ISPAD)
Diabetul zaharat tip 1 la copil şi adolescent • 411
(vezi China), par să fie legate de diferenţele în ţiei, la testul de toleranţă la glucoză intravenos
structura genetică. (TTGiv), şi de alterarea fazei I a secreţiei de
În România, incidenţa DZ este una din cele insulină.
mai mici din Europa, însă în creştere (de la 3,5% Împreună, primele patru stadii constituie
în 1995, la 4,10% în 1998, 5,66% în 2001, 7,79% faza de prediabet. Aceasta are o durată de luni
în 2008 şi 7,5% în 2009), fenomen ce interesează sau ani, în funcţie de rata individuală de dispari-
toate grupele de vârstă. Datele recente, furnizate ţie a celulelor β; în cursul lui pot fi detectaţi mar-
de ONROCAD, arată că, în anul 2008, incidenţa kerii autoimunităţii şi deja menţionata alterare a
DZ la copil, pe grupe de vârstă, a fost următoa- răspunsului primei faze a secreţiei de insulină (la
rea: 0-4 ani = 4,34%, 5-9 ani = 8,19%, 10-13 ani TTGiv).
= 11,25%, 14-17 ani = 7,74%. • Cea de-a cincea etapă este DZ clinic ma-
nifest (debutul şi perioada de remisiune), în care
4. Etiopatogenie persistă o secreţie de insulină, insuficientă însă;
• Ultimul stadiu, inevitabil, DZ cronic,
DZ tip 1 se remarcă prin distrucţia aproape caracterizat printr-o secreţie foarte scăzută de
completă a celulelor β pancreatice, eveniment ce insulină.
are la bază, în majoritatea cazurilor, un proces de Etapele DZ tip 1 la copil sunt deci: pre-
autoimunitate, declanşat pe fondul unei suscep- diabetul, debutul, perioada de remisiune şi faza
tibilităţi (predispoziţii) genetice (vezi capitolul cronică.
„Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1”). Pe-
rioada copilăriei nu implică particularităţi etiopa- 5. Tablou clinic
togenice faţă de cea adultă, în afară de faptul că
ea este un factor favorizant, din moment ce DZ 5.1. Debutul
tip 1 apare, cu predilecţie, la copil (şi la tânăr). • Manifestările clinice de debut ale DZ
Înainte de debutul tabloului clinic tipic al tip 1 apar când s-au distrus 80-90% dintre celule-
DZ tip 1, se desfăşoară numeroase stadii succe- le β pancreatice şi sunt variate ca intensitate, de
sive, într-o perioadă de timp cu durată variabilă, la un caz la altul, de la o grupă de vârstă la alta.
individualizată, pe care Eisenbarth le-a sistema- • Simptomele iniţiale sunt: poliurie şi nict-
tizat pentru prima dată. Aceste stadii, aşa cum urie, polidipsie, polifagie (moderată, comparativ
sunt ele concepute în prezent, sunt: cu adultul). La acestea se asociază astenia, an-
• Primul stadiu este cel de predispoziţie xietatea şi scăderea în greutate. În absenţa in-
genetică; sulinoterapiei, starea clinică se agravează şi se
• Cel de-al doilea (dar primul din punct de instalează cunoscutul tablou al cetoacidozei dia-
vedere evolutiv, având în vedere că nu toţi su- betice. Modalităţile de debut sunt în număr de
biecţii cu predispoziţie genetică vor dezvolta trei: brusc, intermediar şi lent.
DZ) constă în intervenţia unor factori de mediu - Debutul brusc este cu atât mai zgomotos,
declanşatori ai procesului imun (virali, toxici sau cu cât vârsta copilului este mai mică, astfel încât,
alimentari). Etapa este ipotetică, de vreme ce în 1-2 zile, coma diabetică inaugurală este com-
aceşti adevăraţi triggeri nu pot fi depistaţi decât plet instalată;
în mod cu totul excepţional; - Debutul intermediar (aproximativ 14 zile)
• Urmează distrucţia autoimună a celulelor este mai frecvent la copiii de vârstă şcolară;
β, confirmată (histologic) prin evidenţierea insu- - Debutul lent (25-45 de zile) se întâlneşte
litei şi a unor markeri imunologici (anticorpi); foarte rar la copilul mic şi la şcolar (6,3% dintre
insulinemia şi glicemia se menţin normale; cazuri), dar este mai frecvent la adolescent.
• Consecutiv iniţierii procesului autoimun Intervalul scurs între declanşarea procesu-
distructiv, apare, la un moment dat, alterarea lui patogenic şi diagnosticarea DZ este greu de
funcţiei celulei β (etapa a patra), confirmată de măsurat şi, de aceea, la copil, orice viroză, orice
dispariţia caracterului pulsatil al insulinosecre- boală infecţioasă trenantă, însoţită de astenie fi-
zică şi psihică marcată, de sete şi poliurie, impu- infuzie subcutanată de insulină (pompă de in-
ne dozarea glicemiei. sulină), cu adaptarea, la domiciliu, a dozelor, în
• Diagnosticul de laborator este stabilit de funcţie de rezultatele autocontrolului glicemic;
o glicemie à jeun ≥126 mg/dl, sau de o glicemie b. alimentaţie dietetică echilibrată şi adap-
în orice moment al zilei ≥ 200 mg/dl (OMS). tată vârstei, fracţionată în 5-6 mese/zi, al căror
Dacă glicemia à jeun este cuprinsă între 110 orar trebuie respectat cu stricteţe;
şi 126 mg/dl, se impune efectuarea testului de c. exerciţii fizice efectuate regulat, mini-
toleranţă la glucoză oral (TTGO), cu 1,75 g de mum trei reprize a 30 de minute pe săptămână
glucoză/kg (maximum 75 g, indiferent de greu- (ideal, 30 de minute zilnic);
tatea copilului), ce va fi interpretat după criteriile d. educaţie medicală specifică, accesibilă
OMS, ca şi la adult (vezi capitolul „Diagnosticul atât copilului şi familiei acestuia, cât şi mediului
diabetului zaharat”). social în care activează copilul (prieteni, şcoală
Principala problemă de diagnostic diferen- etc.).
ţial la debutul clinic al DZ tip 1 este deosebirea
comei diabetice de come de altă etiologie (en- 6.1. Substituţia insulinică
cefalite, intoxicaţii accidentale, acidoze din boli Insulinoterapia vizează înlăturarea simpto-
ereditare de metabolism). Mai intră în discuţie melor şi obţinerea unui control glicemic cât mai
toxicozele sugarului sau pseudoabdomenul acut bun şi de durată. Astfel, valorile glicemice ideale
din cetoacidoză, ce trebuie diferenţiat de abdo- în DZ sunt:
menul acut chirurgical. - înainte de micul dejun (à jeun) =
70-90 mg/dl;
- înainte de masă = 80-90 mg/dl;
5.2. Perioada de remisiune
- la o oră după masă ≤160 mg/dl;
Remisiunea parţială sau „luna de miere” a
- la 2 ore după masă ≤140 mg/dl;
diabeticului („hooney moon”, „la lune de miel”)
- nocturn (în timpul somnului) ≥80 mg/dl.
se defineşte prin patru criterii obligatorii: absenţa
Aceste valori, păstrate în timp, conduc la o
semnelor clinice, doză de insulină <0,5 U/kg/zi,
valoare a HbA1c <6%, îndepărtând, foarte mult
glucozurie absentă, totul pe o durată mai mare
în timp, riscul apariţiei complicaţiilor cronice
de patru săptămâni. Insulinoterapia trebuie men-
degenerative.
ţinută, indiferent cât de mici ajung dozele. La ora actuală există o mare varietate de
preparate insulinice obţinute prin inginerie gene-
6. Tratament tică şi care diferă în funcţie de durata de acţiune
(vezi capitolul „Tratamentul cu insulină).
În România, tratamentul copiilor cu DZ tip Stabilirea regimului insulinic va ţine cont
1 este instituit şi urmărit de medicii pediatri cu de: vârsta copilului, programul şcolar, nivelul
competenţă sau supraspecializare în diabetolo- intelectual al familiei şi de posibilităţile de efec-
gia pediatrică (70%) şi de diabetologii de adulţi tuare a autocontrolului.
(30%). • Regimul cu injecţii multiple („bazal-bo-
Terapia trebuie să permită copilului cu DZ lus”) presupune administrarea de insulină pran-
o viaţă cotidiană normală, să evite apariţia simp- dială cu acţiune rapidă sau scurtă, la mesele prin-
tomelor, să permită creşterea normală şi să evite cipale (de regulă, înainte de mic dejun, prânz,
dificultăţile psihosociale şi apariţia complica- cină), la care se asociază insulină cu acţiune pre-
ţiilor cronice. Din aceste considerente, „trata- lungită (insuline bazale);
mentul diabetului se instituie imediat şi trebuie • Infuzia subcutanată continuă de insulină,
să ducă la un echilibru perfect şi de durată”. În realizată cu pompa de insulină. Avantajul major
baza achiziţiilor teoretice, experimentale şi clinial terapiei prin pompă de insulină, comparativ cu
ce, tratamentul DZ însumează patru elemente : terapia prin injecţii multiple, îl reprezintă folosi-
a. substituţie insulinică (insulinoterapie), rea unui singur tip de insulină (frecvent, analogi
în majoritatea cazurilor prin injecţii multiple sau cu acţiune rapidă), cu posibilitatea descărcării,
de către pompă, a unor doze foarte mici, ce pot fi de tratament, fără a fi urmat de adaptarea dozei
modificate de la o oră la alta (rata bazală) şi care de insulină, nu are nici o valoare.
se suprapun creşterilor sau scăderilor fiziologice Frecvenţa determinării glicemiei trebuie
ale glicemiei, determinate de oscilaţiile hormo- adaptată regimului insulinic, vârstei şi stabilităţii
nilor de contrareglare. Această rată bazală per- bolii. Numărul determinărilor trebuie să fie cel
mite înlăturarea fenomenului de „zori” (fenome- puţin egal cu cel al injecţiilor de insulină. În plus,
nul dawn), ce poate apărea la copil, mai ales în ele se efectuează ori de câte ori situaţia o impu-
intervalul orar 03:00-07:00. În plus, pompa per- ne: suspiciune de hipoglicemie sau hiperglicemie
mite administrarea unui bolus de insulină înainte marcată, infecţii intercurente, efort fizic, vărsă-
de fiecare masă principală, al cărei orar nu mai turi, intervenţii chirurgicale etc. În unele perioa-
trebuie respectat cu stricteţe, datorită existenţei de, glicemia trebuie măsurată şi de 7-8 ori pe zi.
ratei bazale. Altfel spus, folosită corect, pompa Autocontrolul poate fi şi urinar (obligatoriu
de insulină se apropie foarte mult de modelul fi- în lipsa autocontrolului glicemic) şi constă în
ziologic al secreţiei de insulină. cercetarea glucozuriei înainte de fiecare injecţie
Pentru a se obţine rezultatele scontate, tre- de insulină, sau din eşantioane de urină elimina-
cerea la pompă de insulină obligă la o selecţie te în perioade scurte de timp (glucozurie fracţio-
riguroasă a pacienţilor, de către o echipă medica- nată), rezultatele oglindind variaţiile glicemiei,
lă ce trebuie să cunoască foarte bine atât copilul, anterior golirii vezicii.
cât şi familia.
Indicaţiile clinice cele mai importante ale 6.2. Alimentaţia
pompei de insulină la copil sunt: • dorinţa fer- O dietă adecvată contribuie la obţinerea şi
menţinerea controlului glicemic, a unei stări ge-
mă a copilului şi familiei de a obţine un control
nerale de sănătate normale, a unui ritm normal
glicemic cât mai apropiat de cel al unui nedia-
de creştere şi dezvoltare şi a unei greutăţi corpo-
betic; • fenomenul „de zori”; • hipoglicemiile
rale în limite corespunzătoare.
frecvente (neconştientizate, nocturne), • HbA1c
Principiile generale ale alimentaţiei în DZ
>7,5%, în ciuda unui tratament corect, cu injecţii
sunt:
multiple; • copil de vârstă mică, al cărui necesar
- să fie asemănătoare cu cea a copilului
insulinic este redus şi, de aceea, dificil de injectat
nediabetic;
cu ajutorul stilourilor de insulină. - numărul şi compoziţia meselor (cantitatea
Recurgerea la terapia prin pompă de insuli- de glucide pentru masa de la aceeaşi oră) trebuie
nă presupune şi anumite criterii socio-economi- să fie constante de la o zi la alta;
ce din partea familiei: dorinţa obţinerii euglice- - planificarea alimentaţiei („meal planning-
miei, nivel intelectual şi abilităţi tehnice pentru ul”), în corelaţie cu schema de insulinoterapie şi
utilizarea pompei, resurse financiare pentru su- respectarea orarului meselor şi gustărilor, pentru
plimentarea autocontrolului glicemic ori de câte a preveni variaţiile glicemice mari;
ori este nevoie, acceptarea orarului meselor şi a - individualizarea dietei fiecărui copil, în
cantităţilor de glucide la fiecare masă. raport cu vârsta, sexul şi activitatea fizică;
Dintre contraindicaţii menţionăm: refuzul - satisfacerea apetitului, gusturilor şi
efectuării unui autocontrol glicemic minim (de preferinţelor;
4 ori/zi), lipsa de colaborare cu echipa medi- - proporţie optimă a principiilor nutritive;
cală, afecţiuni neuropsihice, DZ complicat cu conţinut crescut de fibre alimentare şi atitudine
retinopatie. „prudentă” faţă de zahăr, permis numai în caz de
Autocontrolul şi adaptarea dozelor de hipoglicemie şi, uneori (când controlul glicemic
insulină este foarte bun), sub formă de dulciuri, în cantităţi
Dozele zilnice de insulină nu sunt fixe, ci mici şi la sfârşitul prânzurilor mixte (desert);
prezintă variaţii intraindividuale, fiind necesare - limitarea aportului de lipide şi de protei-
măsurări repetate ale glicemiei şi ajustări frec- ne la raţia recomandată şi evitarea excesului de
vente. Autocontrolul efectuat şi notat în carnetul sare.
• Necesarul energetic zilnic se stabileşte insulină. Recomandarea va fi individualizată,

în funcţie de vârstă şi sex, folosind standardele ţinând cont de valorile glicemice înregistrate la
pentru copii nediabetici, sau după formula urmă- orele de gustare.
toare, valabilă până la vârsta de 10 ani:
kcal/zi = 1000 + (Vx100) 6.3. Exerciţiile fizice
unde V = vârsta în ani. Activitatea fizică este obligatorie, printre be-
• Glucidele: 50-55% din raţia calorică, spe- neficiile sale numărându-se: scăderea glicemiei
cificându-se exact cantităţile de alimente din care în timpul şi după exerciţiu, prin ameliorarea sen-
pot proveni; sibilităţii la insulină, reducerea nivelului HbA1c,
• Necesarul proteic al copiilor cu DZ nu ameliorarea profilului lipidic (↓ colesterolului,
este mai mare decât al celor nediabetici. Pen- TG, LDLc, ↑ HDLc), creşterea consumului de
tru o creştere normală se recomandă 0,9-1,7 g energie, utilă pentru scăderea în greutate la su-
proteine/kg/zi (13-15% din totalul energetic zil- praponderali, creşterea masei musculare, a forţei
nic). Raportul optim proteine animale/proteine şi a flexibilităţii, ameliorarea senzaţiei de bine şi
vegetale = 1 (un raport de 2:1 fiind considerat de confort, fizic şi psihic.
excesiv); Pentru a preveni apariţia şi instalarea hipo-
• Lipidele nu trebuie să depăşească 30-33% sau hiperglicemiilor, se va ţine seama de urmă-
din raţia calorică zilnică, raţie în care acizii graşi toarele aspecte:
saturaţi reprezintă 10%, acizii graşi mononesatu- • durata şi intensitatea efortului fizic: orice
raţi 12-14%, acizii graşi polinesaturaţi 6-8%, iar activitate fizică ce depăşeşte, ca durată, 30 de mi-
colesterolul mai puţin de 100 mg/1000 kcal, fără nute necesită ajustarea dozelor de insulină şi/sau
a depăşi 250 mg/zi; a aportului de glucide;
• Fibrele alimentare, importante pentru ali- • tipul activităţii fizice: activitatea anaero-
mentaţia copilului cu DZ tip 1, se vor introduce bă, chiar dacă durează o scurtă perioadă de timp,
treptat (1 g în fiecare zi), cu accent pe fibrele so- poate produce o creştere exagerată a glicemiei,
lubile (ovăzul, fasolea, legumele, citricele etc.). prin eliberarea de adrenalină şi glucagon. Aceas-
Datorită hidrofiliei crescute, acestea provoacă tă hiperglicemie este tranzitorie –, de obicei,
senzaţie de saţietate şi, pe de altă parte, formează, 30-60 de minute – şi poate fi urmată de apari-
de-a lungul intestinului, o peliculă protectoare, ţia hipoglicemiei, în orele următoare terminării
ce reduce absorbţia glucidelor, lipidelor şi coles- exerciţiului. Activităţiile aerobe tind să scadă ni-
terolului. La copiii mai mari, consumul fibrelor velul glicemiei, atât în timpul, cât şi după efec-
alimentare naturale trebuie încurajat, punându-se tuarea exerciţiilor (scăderea începe la 20-60 de
accent pe fructe, pâine integrală, cereale integra- minute după începerea exerciţiului);
le (pentru micul dejun), fasole, legume; • controlul glicemic: atunci când controlul
• Sărurile minerale: raţia obişnuită de Na este deficitar şi valoarea glicemiei, dozată înain-
nu trebuie să depăşească 2 mEq/kg/zi, ceea ce te de începerea exerciţiilor, este crescută, nivelul
reprezintă 3 g NaCl, pentru un copil de 20 kg, şi insulinei circulante poate fi unul mic, ceea ce va
4,8 g, pentru un copil de 30 kg; conduce la hipersecreţia hormonilor de contrare-
• Repartiţia procentuală a aportului calo- glare, cu hiperglicemie şi chiar cetoză;
ric şi glucidic pe mese este: mic dejun = 20%, • tipul de insulină şi orarul injecţiei: când
prânz = 30%, cină = 20% şi 3 gustări, de câte se administrează insulină rapidă înainte de efec-
10%, între mesele principale (ora 10:00, 16:00) tuarea exerciţiilor fizice, cel mai probabil hipo-
şi la culcare (2200). Această distribuţie se referă glicemia se va produce la 2-3 ore după injec-
atât la glucide, cât şi la proteine şi lipide, asigu- ţie, iar perioada în care riscul de hipoglicemie
rându-se un echilibru între diferitele alimente ce este foarte ridicat este cuprinsă între 40 şi 90 de
compun fiecare masă. minute;
La ora actuală există controverse în ce pri- • orarul meselor şi tipul alimentelor:
veşte excluderea sau nu a gustărilor, în cazul - o masă care conţine glucide, lipide şi
folosirii analogilor de insulină sau a pompei de proteine trebuie consumată cu aproximativ
3-4 ore înainte de efort, pentru a permite digestia relaţie ce se consolidează în timp, printr-un efort
şi maximizarea depozitelor endogene de energie. de educare.
Acest lucru este deosebit de important, în cazul Conform grupului de experţii OMS şi Mem-
în care se efectuează activităţi fizice de lungă du- brilor Grupului de la Delphi de Terminologie a
rată. Ingestia unei băuturi bogate în carbohidraţi, Educaţiei Pacientului (the Delphi Group on Pa-
cu aproximativ o oră înainte de efectuarea exer- tient Education Terminology for Patient Edu-
ciţiilor fizice, ajută la îmbunătăţirea depozitelor cation and Counseling), „educarea pacientului
energetice şi asigură cantitatea de lichide nece- reprezintă instruirea, în mod planificat, prin uti-
sară hidratării; lizarea unor metode combinate, de învăţare, con-
- în cazul unei activităţi de scurtă durată, se siliere şi modelare a tehnicilor comportamentale,
recomandă ca pacientul să aibă la el glucide cu în sensul dobândirii unei experienţe proprii, prin
absorbţie rapidă, sub forma unor băuturi răcori- acumularea cunoştinţelor şi deprinderilor nece-
toare izotonice, ce conţin 6% zahăr sau glucoză, sare stării de sănătate”.
ceea ce asigură o absorbţie optimă, compara- Îndeplinirea obiectivelor terapeutice depin-
tiv cu alte băuturi, mai concentrate, care con-
de în mare măsură de echipa medicală, deoarece
ţin 8% glucoză, cum sunt sucurile sau băuturile
copilul şi familia trec prin patru faze de adaptare
carbogazoase;
la situaţia creată: etapa de şoc (de scurtă durată,
• alegerea locului de injectare a insulinei:
intensă, dominată de sentimentul de disperare),
dacă acesta este într-o zonă de la nivelul unei ex-
tremităţi (braţ sau membru inferior), iar apoi se etapa de negare, de refuz (mai îndelungată), eta-
efectuează exerciţii fizice susţinute, folosind acel pa de „furie” şi chiar de ostilitate (uneori poate
membru, vasodilataţia indusă de efort va deter- apărea depresia familiei şi/sau a copilului) şi eta-
mina o absorbţie mai rapidă a insulinei şi, deci, pa de „acceptare” a bolii, deosebit de importan-
instalarea efectului ei în timp mai scurt, crescând tă pentru modul în care va fi îngrijit copilul.
riscul de hipoglicemie; Obiectivele educaţiei copilului cu DZ sunt:
• temperatura ambiantă: dacă este ridicată, • înţelegerea caracterului cronic al bolii;
va creşte absorbţia de insulină, în timp ce tem- • înţelegerea şi acceptarea obiectivelor şi
peratura mai redusă va mări conversia acesteia scopurilor tratamentului, ce implică restricţii şi
şi, prin urmare, va încetini absorbţia şi, implicit, adaptări zilnice;
efectul hipogliceminat; • integrarea copilului şi familiei în echipa
• condiţia fizică: reducerea glicemiei pare medicală, pentru preluarea, în timp, a sarcinilor
să fie mai puţin accentuată în cazul în care exer- tratamentului;
ciţiile fizice sunt practicate în mod regulat; • realizarea şi menţinerea unui control gli-
• momentul zilei în care se desfăşoară efor- cemic eficient, ce va conduce la o dezvoltare şi o
tul fizic: dacă activitatea fizică are loc dimineaţa, creştere normale, precum şi la prevenirea insta-
este posibil ca hipoglicemia să nu apară, deoare- lării complicaţiilor acute şi cronice ale bolii;
ce, în acest moment al zilei, nivelul hormonilor • creşterea calităţii vieţii, prin menţine-
de contrareglare (cortizolul, în special) este cres- rea unui trai cotidian obişnuit şi prin inserţie
cut. Dacă nu se administrează insulina, este posi- şcolară.
bil să apară hiperglicemie, uneori chiar severă.
Specificul educaţiei
Munca de educare porneşte de la realitatea
6.4. Educaţia medicală specifică
că fiecare zi a pacientului cu DZ este fragmenta-
La debutul DZ, dezvăluirea caracterului
tă de: dozarea glicemiei şi glucozuriei, injectarea
cronic al bolii reprezintă un veritabil şoc pentru
copil şi familie. Ei se simt forţaţi să intre într-o insulinei, alimentaţie, mişcare.
viaţă nouă, ce implică responsabilităţi total di- Educaţia medicală specifică a copilului cu
ferite celor cunoscute până atunci. Din aceste DZ şi a familiei acestuia presupune: informarea
considerente medicul trebuie să iniţieze „un con- (transferul cunoştinţelor către copil şi familie),
tract de adeziune” cu copilul şi familia acestuia, asimilarea (cunoştinţelor primite), învăţarea
(aplicării cunoştinţelor asimilate), formarea de- perioada de timp scursă de la diagnostic, bagajul
prinderilor necesare efectuării, în condiţii opti- de cunoştinţe, experienţa individuală, gradul de
me, a autocontrolului şi adaptării corecte a doze- autonomie conferit de către familie, motivaţia,
lor de insulină. acceptul copilului etc. Bineînţeles, parcurgerea
Etapele educaţiei acestor etape se desfăşoară sub coordonarea şi
a. Informarea iniţială (la debut), obligatorie, controlul familiei şi al echipei medicale.
ce presupune transferul cunoştinţelor, dinspre O atenţie deosebită se va acorda familiei co-
echipa de specialişti spre pacient, familie şi alte pilului cu DZ. Noua organizare a vieţii de fami-
persoane implicate în îngrijirea lui; lie, care presupune un efort suplimentar şi chiar
b. În lunile ce urmează diagnosticului: edu- sacrificii, trebuie înţeleasă, deoarece rezultatele
caţia continuă, în ritmul de o şedinţă pe săptămâ-
scontate sunt posibile numai prin realizarea unui
nă, cu durata de cel puţin 30 de minute. Studiul
tratament corect condus.
individual are o mare importanţă, pacientului
Pe parcursul evoluţiei bolii, din modul de
indicându-i-se materiale bibliografice accesibile
abordare a problemelor copilului cu DZ se disting
(încă de la debut, fiecărui copil şi familiei sale i
se pun la dispoziţie pliante, reviste de profil etc.). mai multe modele comportamentale ale familiei:
Se insistă asupra modalităţilor de stăpânire a bo- - părinţii hiperprotectori: preiau în totalita-
lii (cu accent pe adaptarea dozelor de insulină, în te sarcina supravegherii bolii, înlătură şi resping
funcţie de rezultatele autocontrolului) şi se dis- orice iniţiativă a copilului, care devine total de-
cută datele înscrise în carnetul de tratament, cu pendent de familie;
ocazia consultaţiilor ambulatorii; - părinţii perfecţionişti, ce urmează, în mod
c. Educaţia pe termen lung vizează conso- rigid, regulile impuse, sunt inflexibili, stresaţi şi
lidarea periodică a cunoştinţelor dobândite, ştiut stresanţi, pentru copil. Citesc tratate întregi des-
fiind că, în timp, acestea se „diluează”, dacă nu pre DZ şi consultă mai mulţi medici, din dorinţa
sunt permanent împrospătate sau reactualizate. de a nu omite nici un amănunt despre îngrijirea
Lărgirea tematicii se efectuează după o evaluare bolii;
anuală a familiei sau a copilului (dacă este sufi- - părinţii permisivi, ce permit orice capriciu
cient de mare), în dialog sau în scris. al copilului şi pot cădea în păcatul perseverării în
O problemă importantă ce intervine în greşeală;
această perioadă constă în acceptarea responsa- - părinţii pasivi, resemnaţi, ce admit boa-
bilă, de către copil, a preluării treptate a îngrijirii la ca fiind iremediabilă şi sunt cel mai puţin
bolii. Astfel: cooperanţi;
- după vârsta de 6 ani, copilul recunoaşte şi - părinţii toleranţi-flexibili (ideal): sunt
relatează prompt semnele de hipoglicemie; complianţi, înţeleg şi rezolvă corect problemele
- de la vârsta de 8 ani, el poate fi iniţiat în cu care se confruntă familia şi copilul lor, adap-
notarea rezultatelor autocontrolului, în carnetul tându-şi sistemul de viaţă, fără a resimţi aceasta
de tratament;
ca o povară.
- în jurul vârstei de 9 ani, îşi poate efectua
Familia ideală este aceea care îşi regăseşte
singur injecţiile de insulină;
echilibrul emoţional şi în care ambii părinţi sunt
- după vârsta de 9 ani, îşi determină corect
implicaţi în mod activ în tratarea bolii.
glicemia, glucozuria;
- la 11 ani, poate preveni hipoglicemia; În general, copilul are o mare capacitate de
- la 12 ani, cunoaşte efectele insulinei; asimilare, izvorâtă din curiozitate şi din dorinţa
- la 12,5 ani, este pregătit să ia masa la res- de a cunoaşte cât mai mult, şi în plus, se arată
taurant (petreceri); dornic de a se angrena în activităţile zilnice im-
- după vârsta de 13,5 ani, îşi adaptează sin- puse de boală. În DZ, educaţia trebuie adaptată
gur dozele de insulină. specificului vârstei copilului şi, pe cât posibil,
Desigur, aceste date sunt pur orientative, obiceiurilor preexistente, ale copilului şi ale fa-
situaţia reală raportându-se la: vârsta copilului, miliei, iar trecerea la noile „reguli” se va produce
cât mai puţin brutal, păstrându-se ceea ce este Perioada post-acidotică

compatibil cu noua situaţie. În ziua a II-a, dacă nu mai sunt semne evi-
dente de acidoză şi există toleranţă gastrică, se
7. Complicaţii poate relua alimentaţia orală. Se indică o dietă
hipocalorică, hipoglucidică şi cu aport de pro-
7.1. Cetoacidoza diabetică (CAD) teine şi de lipide redus la minimum, obţinută din
Aceasta se defineşte prin triada: hiperglice- ceai de muşeţel, supă strecurată, sucuri de fructe
mie, cetoză şi acidoză. sau legume, compot, piure de mere, piure de car-
Factorii favorizanţi (precipitanţi) ai CAD, tofi. Alimentele cu conţinut glucidic bogat vor fi
la bolnavii cunoscuţi cu DZ, sunt reprezentaţi de cântărite, iar mesele vor fi mai frecvente, urmă-
erori în administrarea insulinei: omisiunea unei rindu-se fracţionarea cantităţii de glucide.
(unor) injecţii, neadaptarea dozelor, în situaţiile Injecţiile subcutanate de insulină pot fi
ce necesită creşterea (excese alimentare) sau su- reluate când s-a restabilit o toleranţă digestivă
plimentarea acestora (infecţii acute, stres chirur- satisfăcătoare.
gical sau traumatic). Necesarul de insulină prandială, cu acţiu-
La cazurile de DZ nou-diagnosticate, facto- ne scurtă, sau de analog rapid, se estimează la
rul precipitant al CAD este deficitul absolut de 1 U/kg/24 de ore, şi va fi repartizat în 4 doze,
insulină, fiind vorba de CAD „inaugurală”, din astfel:
păcate, o modalitate de debut frecventă şi astăzi. - ora 7 = 35%;
Diagnosticul CAD este susţinut clinic şi bio- - ora 13 = 30%;
logic (vezi capitolul „Cetoacidoza diabetică”, în - ora 19 = 25%;
volumul 2). - ora 24 = 10%.
Tabelul 1. Stadiile cetoacidozei diabetice
CO2 BE Glicemie
Stadiul pH Semne clinice
total (mEq/l) (mg/dl)
astenie, anorexie, poliurie, polidipsie, halenă
Cetoză ≥7,31 20-16 -5 → -10 300-400
acetonemică
anorexie, epigastralgii, vărsături, sindrom acut
7,30-
Precomă 15-11 -10 → -15 600-800 de deshidratare, halenă acetonemică, respiraţie
7,21
Kussmaul
halenă acetonemică, respiraţie Kussmaul,
deshidratare intensă cu înfăţişare cadaverică,
Comă ≤7,20 10 > -15 >800 hipotermie, tahicardie, hipotensiune arterială,
hipotonie musculară, scăderea reflexelor
osteotendinoase, comă
Clasificarea (stadializarea) CAD Pentru a se evita reapariţia CAD, perfuzia

În funcţie de severitate, se descriu trei stadii cu insulină va continua încă o oră după începerea
ale CAD: uşoară, moderată şi severă (Tabelul 1). administrării insulinei pe cale subcutanată.
Tratamentul CAD (Tabelul 2) presupune: Din ziua a III-a se poate trece la insulinote-
- corectarea hiperglicemiei (prin insulino- rapie în asociere (insulină bazală şi prandială),
terapie); iar regimul alimentar va fi alcătuit conform prin-
- refacerea deficitului hidro-electrolitic; cipiilor de alimentaţie echilibrată a copilului şi
- corectarea acidozei metabolice (prin insu- adolescentului cu DZ tip 1.
linoterapie, aport lichidian adecvat ± administra-
re de NaHCO3); 7.2. Complicaţii legate de insulinoterapie
- tratamentul factorilor favorizanţi; • Hipoglicemia
- prevenirea complicaţiilor tratamentului Cea mai redutabilă şi mai frecventă com-
CAD (edemul cerebral fiind cel mai de temut). plicaţie a insulinoterapiei, hipoglicemia, este un
Tabelul 2. Protocolul terapeutic al CAD la copii şi adolescenţi (după ISPAD)

• Rehidratarea atentă, în 24-48 de ore, şi normalizarea electrolitemiei şi a glicemiei
Scopurile • Glicemia nu trebuie să scadă cu mai mult de 5,5 mmol/l (100 mg/dl) pe oră
terapiei • Cu cât dezechilibrul metabolic la internare este mai mare, cu atât rata de rehidratare tre-
buie să fie mai lentă
• Se apreciază: starea de conştienţă, gradul de deshidratare, semnele de şoc şi hipoperfuzie,
semnele de acidoză (hiperventilaţia), prezenţa vărsăturilor, funcţia renală (volumul urinar),
Evaluarea
scăderea în greutate (de altă cauză decât deshidratarea), prezenţa infecţiilor
clinică
• Semnele vitale trebuie controlate din oră în oră. Se efectuează monitorizare ECG
• Fiecare emisie de urină trebuie verificată pentru glucoză şi corpi cetonici
• Iniţial, se determină: glicemia, pH-ul şi gazele sangvine în sângele venos, deficitul de
baze, electroliţii, ureea, creatinina şi hematocritul
Evaluarea de
• La pacienţii în stare de şoc, se măsoară pH-ul şi gazele sangvine în sângele arterial, gli-
laborator
cemia (din oră în oră), apoi pH-ul, gazele sangvine şi electroliţii la 2 ore şi, apoi din 4 în
4 ore. La nevoie, dozările se pot face mai des
• Se asigură permeabilitatea căilor aeriene, susţinerea respiraţiei şi a circulaţiei

• Se întrerupe alimentaţia orală, până la corectarea acidozei
• În caz de şoc: reechilibrare hidrică, administrându-se, în bolus, 10 ml/kg soluţie NaCl
0,9‰. Ocazional, sunt necesari substituenţi de volum plasmatic
• În continuare, se instituie o perfuzie intravenoasă cu soluţie NaCl 0,9‰, 10-20 ml/kg/oră
(să nu depăşească 500 ml, în prima oră), în primele 1-2 ore
• În primele 24 de ore, aportul parenteral total = 100-120 ml/kg
• Separat (pe o altă linie de perfuzie) se instituie terapia cu insulină regular (de preferat):
-se prepară 100 U insulină în 100 ml NaCl 9‰
-se realizează o spălare prealabilă a tubului de perfuzie, pentru a se evita aderarea insulinei
la pereţii de plastic; manevra nu este necesară în cazul folosirii albuminei
-se aşază derivaţia de administrare a insulinei la sistemul de perfuzie intravenoasă, folosind
fie pompa de insulină, fie un set de perfuzie obişnuit
-se administrează 0,1- 0,2 U/kg de insulină ca bolus i.v.
-se continuă insulina în perfuzie continuă, în doză de 0,1 U/kg/oră
-se estimează că se va produce o scădere iniţială a glicemiei, datorată exclusiv rehidratării,
Tratamentul
şi, ulterior, o reducere a acesteia cu aproximativ 50-70 mg/dl/oră
în spital, în
-se monitorizează glicemia, după o oră, şi apoi la fiecare 2-4 ore
primele
-ritmul perfuziei cu insulină trebuie adaptat, astfel încât să se menţină o scădere a glicemiei
24-48 de ore
de 5 mmol/oră (rata de scădere în primele 2 ore poate depăşi această valoare, datorită rehi-
dratării şi expansiunii volumului plasmatic)
-când glicemia ajunge la 14 mmol/l (250 mg/dl), compoziţia lichidului administrat intrave-
nos trebuie înlocuită cu soluţie NaCl 0,45% în glucoză 2,5%
• În cazul persistenţei unei acidoze severe, cantitatea de glucoză administrată în perfuzie
trebuie adaptată, astfel încât să menţină glicemia între 8,3 şi 11 mmol/l (150-200 mg/dl), cu
scopul de a permite continuarea perfuziei cu insulină într-un ritm de 0,1 U/kg/oră, pentru a
corecta acidoza
• Doza de insulină se reduce numai după ce acidoza a fost corectată
• Se monitorizează glucozuria şi cetonuria, cel puţin o dată la 3-4 ore
• Când acidoza este corectată, se reduce conţinutul în glucoză al lichidului perfuzat la
2,5%, adaptând corespunzător perfuzia cu insulină, pentru a preveni hipoglicemia
• Se începe alimentaţia orală când corpii cetonici sunt absenţi în urină. Cu 30 de minute
înainte de masă se administrează subcutanat 0,25 U/kg corp insulină regular şi, în cursul ur-
mătoarei ore, perfuzia de insulină se întrerupe treptat. În continuare, se instituie una dintre
schemele de tratament cu insulină
Tabelul 2 (continuare)
Potasiul CAD se însoţeşte de o deficienţă potasică severă, chiar dacă nivelul plasmatic al
potasiului este normal sau uşor crescut. Dacă nu sunt semne de insuficienţă renală,
potasiul trebuie adăugat în tratament (3-5 mmol/kg/24 de ore) când începe perfuzia
intravenoasă cu insulină. Nivelurile plasmatice ale potasiului trebuie menţinute la valori
între 4 şi 5 mmol/l. Administrarea de potasiu în concentraţii ce depăşesc 50 mmol/l
trebuie monitorizată ECG
Suplimentarea cu potasiu
Concentraţia potasiului în momentul Cantitatea de potasiu administrată
administrării (mmol/l) (mmol/l/kg/oră)
3 0,6
3-4 0,4
4-5 0,3
5-6 0,2
6 nu se suplimentează
Bicarbonatul Utilizarea bicarbonatului este controversată, fiind indicată când pH <7. Dacă se
administrează, el trebuie folosit doar pentru a corecta parţial acidoza (se administrează
în 20 de minute, 1/3 din deficitul calculat, în funcţie de parametrii gazoşi sangvini, şi
apoi se reevaluează starea bolnavului)
Riscurile tratamentului cu bicarbonat includ hipopotasemia şi hipernatremia
sindrom cu manifestări clinice polimorfe, predo- cu activarea hormonilor de contrareglare. Astfel,

minant neuro-psihice, induse de scăderea con- această valoare este mai mare în cazul copiilor,
centraţiei sangvine a glucozei sub 65 mg/dl. De decât în cel al adulţilor şi variază direct propor-
regulă, hipoglicemia este rezultatul dezechilibru- ţional cu controlul glicemiilor (cu cât nivelul
lui dintre doza de insulină, cantitatea de glucide HbA1c este mai mare, cu atât valoarea pragului
consumată, exerciţiile fizice efectuate recent. hipoglicemic este mai mare).
Hipoglicemia este însoţită de simptome şi Glicemia-prag, ce declanşează simptomele,
semne ale activării sistemului nervos vegetativ mai poate fi influenţată de antecedentele de hipo-
(adrenergice) sau/şi disfuncţii neurologice, ca re- sau hiperglicemie ale pacientului: simptomele se
zultat al neuroglucopeniei. reduc în intensitate, în primele 24 de ore după
Tabloul clinic al hipoglicemiilor poate îm- un episod de hipoglicemie, ceea ce conduce la o
brăca trei forme de gravitate: conştientizare destul de precară a severităţii hi-
- uşoară: foame, transpiraţii, paloare, ce- poglicemiilor ce apar în acest interval de timp.
falee, ce se remit prin administrarea de sucuri Dacă, într-o zi, pacientul efectuează exerciţii fi-
dulci; zice de intensitate mică sau moderată, în ziua ur-
- medie: ameţeli, stare confuzională, tulbu- mătoare poate avea simptomatologie mai frustă a
rări de mers (mers nesigur), tulburări de vorbire, hipoglicemiei. De asemenea, în timpul somnului
tulburări de comportament (plâns fără motiv), există un prag glicemic mult mai redus.
stare de agitaţie, leşin; Pragul glicemic de apariţie a semnelor neu-
- severă: convulsii, comă. roglucopenice nu variază atât de mult, în raport
Tratamentul ultimelor două etape constă cu nivelul controlului glicemic sau cu anteceden-
în administrare de glucoză 33% intravenos sau tele de hipoglicemie. Deci, neuroglucopenia se
glucagon 0,5 mg intramuscular sau subcutanat, instalează înainte de activarea sistemului nervos
putându-se repeta aceeaşi doză, după 15 minute, vegetativ şi, în aceste condiţii, foarte puţini pa-
la locul diagnosticului. cienţi sesizează instalarea hipoglicemiei. Acest
Valoarea glicemiei la care are loc declan- fenomen, cunoscut sub denumirea de „hipoglice-
şarea simptomelor şi semnelor din partea siste- mie asimptomatică”, favorizează instalarea hipo-
mului nervos vegetativ este în strânsă legătură glicemiei severe. În studiul DCCT, hipoglicemia
asimptomatică a fost prezentă în 36% dintre ca- hipoglicemice posibile (mai ales dacă s-a folosit
zurile de hipoglicemie înregistrate, acestea fiind insulină cu acţiune intermediară) sau a hipergli-
depistate în timp ce pacientul era în stare de ve- cemiei marcate ± cetoză.
ghe. Există dovezi potrivit cărora „hipoglicemia De regulă, după remisiunea hipoglice-
asimptomatică” poate fi reversibilă, prin evitarea miilor severe, se ataşează o perfuzie intravenoa-
hipoglicemiei timp de 2-3 săptămâni. Evitarea să cu glucoză 10%, în doză de 2-5 mg/kg/minut
sau reversibilitatea hipoglicemiei asimptomatice (1,2-3 mmol/kg/oră).
sunt esenţiale pentru a obţine un control glicemic • Fenomenul Somogyi este o hiperglicemie
optim, fără a avea un risc crescut de apariţie a matinală, consecutivă unei hipoglicemii noctur-
hipoglicemiei. ne nesesizate, ce are ca rezultat mobilizarea glu-
Tratamentul hipoglicemiei (Tabelul 3) cozei din rezerve (hepatice, în primul rând), sub
presupune: acţiunea hormonilor de contrareglare: glucagon,
• accesul imediat la o sursă orală de glucoză cortizol, adrenalină, hormon de creştere. Biolo-
(glucoză, zahăr), disponibilitatea glucagonului şi gic: hiperglicemie, glucozurie posibil negativă,
glucozei hipertone, pentru injectare intramuscu- dar corpi cetonici pozitivi. Tratamentul constă în
lară, respectiv intravenoasă, în fiecare familie ce scăderea dozei de insulină de seară. Fenomenul
are un caz de DZ tip 1; Somogyi poate apărea şi în cursul zilei, dar mai
Tabelul 3. Simptomele şi terapia hipoglicemiilor la copil

Severitate Simptome clinice Tratament
- Glucide rapid absorbabile: 5-15 g glucoză sau
Simptome vegetative (adrenergice şi
zahăr sau 100 ml de băuturi îndulcite cu glucoză,
colinergice): foame, slăbiciune, tremu-
cu zahăr (suc, limonadă, cola)
rături, nervozitate, anxietate, transpira-
Uşoară - Gustarea sau masa planificată, dacă episodul
ţii, paloare, tahicardie
apare cu 15-30 de minute înainte de aceasta
Neuroglucopenie uşoară: atenţie şi
- Dacă, după 10-15 minute, semnele nu au dispă-
performanţe cognitive scăzute
rut, se vor repeta aceleaşi măsuri
Neuroglucopenie şi simptome vegeta-
tive moderate: astenie fizică, cefalee,
dureri abdominale, modificări de com-
Moderată portament, agresivitate, vedere redusă - Aceleaşi măsuri
sau dublă, confuzie, somnolenţă, difi-
cultăţi de vorbire, tahicardie, midriază,
paloare, transpiraţii
- O mare urgenţă
Glucagon i.m. sau s.c. profund:
Neuroglucopenie severă: dezorientare
- 0,5 mg la vârsta <12 ani
extremă, pierderea stării de conştienţă,
- 1 mg la vârsta >12 ani (0,1-0,2 mg/10 kg)
convulsii localizate sau generalizate
Severă În absenţa răspunsului sau dacă nu există glucagon
Glucoză i.v.:
Pacientul este incapabil de a înghiţi în
- glucoză 10-33% în bolus, pentru o doză de
siguranţă!!
0,2-0,5 g/kg, până la remiterea totală a
simptomelor
• educaţia pacienţilor, a familiei, a pro- rar, deoarece ziua hipoglicemiile sunt sesizate şi
fesorilor etc. pentru recunoaşterea şi tratarea combătute.
hipoglicemiilor. • Fenomenul dawn („de zori"). Cu toate
După hipoglicemia severă, pacientul va fi că majoritatea diabeticilor au un necesar insuli-
supravegheat, iar glicemia va fi dozată în mod nic constant pe tot parcursul nopţii, uneori apare
repetat, pentru surprinderea unor noi episoade un necesar mai mare, în a doua parte a nopţii,
spre dimineaţă (de la ora 3:00 la 4:00, până la ora 7.4. Complicaţii cronice
8:00). Cum insulina se resoarbe uniform, necesa- Complicaţiile cronice degenerative: ma-
rul de insulină nu mai este asigurat şi glicemia va croangiopatia, microangiopatia (retinopatia dia-
creşte. Tratamentul presupune creşterea dozei de betică, boala renală diabetică) şi neuropatia dia-
insulină cu acţiune intermediară, ce se injectează betică sunt rare la copil. Printre factorii de risc
la ora 19:00, schimbarea tipului de insulină sau se află:
modificarea schemei terapeutice (recurgerea la • vârsta mică la debutul DZ tip 1;
patru injecţii de insulină/zi, cu injectarea insu- • durata prelungită a bolii;
linei cu acţiune bazală înainte de culcare, la ora • controlul glicemic nesatisfăcător;
22:00). • istoricul familial de complicaţii cronice
• Lipodistrofia poate apărea după câteva ale DZ tip 1;
săptămâni, luni sau ani de tratament, secundar • valorile mai crescute ale tensiunii ar-
injectării insulinei în acelaşi loc, la pacienţi cu teriale (nu neapărat valori încadrabile ca
o anumită predispoziţie. Ea poate îmbrăca două hipertensiune);
forme: hipertrofică (tumefacţia zonei în care se • fumatul;
practică injecţia de insulină) şi atrofică, ce apa- • anomaliile metabolismului lipidic;
re ca o zonă deprimată, prin dispariţia completă • educaţia deficitară, în sensul neinformă-
a ţesutului adipos la locul de injecţie. Profilaxia rii familiei despre posibilitatea prevenirii acestor
lipodistrofiei constă în „rotarea” zilnică a zone- complicaţii, printr-un control glicemic cât mai
lor de injecţie, cu respectarea tehnicii corecte de bun posibil, încă de la debut.
Ameliorarea susţinută, de durată, a contro-
injectare a insulinei şi a unei distanţe minime de
lului glicemic contribuie la reducerea riscului de
2 cm, între două injecţii.
apariţie a complicaţiilor microvasculare, DCCT
Întreruperea injectării insulinei, în zona res-
constatând că, pentru fiecare reducere cu 10%
pectivă, devine obligatorie.
a HbA1c (de exemplu, de la 8% la 7,2%), riscul
O dată ce lipodistrofia este constituită, zona
acestor complicaţii scade cu 44%.
este „părăsită”, deoarece, în afara inconvenien-
Screeningul complicaţiilor este necesar.
tului estetic, această complicaţie antrenează mo-
a. Screeningul retinopatiei, prin oftalmosco-
dificarea resorbţiei insulinei (care este mai mică
pie, metodă mai puţin sensibilă, dar disponibilă.
şi neregulată), inducând o instabilitate a contro- Fotografia fundului de ochi (puţin accesibilă), de
lului glicemic. preferat stereoscopică, cu înregistrarea câtorva
câmpuri, prin pupila dilatată, este o metodă de
7.3. Complicaţii nutriţionale screening sigură, neinvazivă şi sensibilă. Avan-
Obezitatea apare când se utilizează doze tajul faţă de oftalmoscopia simplă constă în ace-
mari de insulină, ce determină hipoglicemie şi ea că furnizează o înregistrare, ce, în viitor, va
creşterea aportului caloric zilnic. putea fi comparată cu alte fotografii.
Sindromul Mauriac (nanism, hepatomegalie Momentul screeningului retinopatiei este
şi obezitate) – rar astăzi – se caracterizează prin diferit. Astfel,
retard statural, întârzierea maturaţiei osoase şi a • dacă diagnosticul DZ tip 1 a avut loc
pubertăţii, obezitate cu predominenţă facio-tron- înainte de pubertate, screeningul se realizează la
culară, facies rotund „cushingoid”, hepatomega- 5 ani după debut, sau la vârsta de 11 ani, sau la
lie masivă, variabilă în consistenţă şi volum, de pubertate, alegându-se situaţia care este îndepli-
la o zi la alta. nită prima; ulterior, screeningul va fi anual;
Sindromul Nobecourt (nanism şi scădere • în cazul diagnosticului la pubertate, scree-
ponderală): copilul este slab, cu talie mică, ab- ningul iniţial se efectuează după 2 ani, iar ulte-
domen destins de volum, ficat mare şi neted, ma- rior, anual.
turaţie întârziată, în raport cu creşterea, pubertate b. Screeningul nefropatiei se efectuează
întârziată, instabilitate psihică şi dificultăţi în ad- utilizând eşantioane din urina de dimineaţă, sau
ministrarea insulinei. din altă urină, emisă instantaneu, ori colectată,
într-o perioadă de timp definită. Valorile patolo- durată, pot apărea o serie de intercurenţe (infec-
gice, obţinute prin screening, trebuie confirmate ţii, vărsături, diaree de cauze diverse), ce alte-
prin repetarea determinărilor, pentru a se demon- rează calitatea vieţii şi în cursul cărora pacienţii
stra caracterul persistent al microalbuminuriei. se simt „rău”, prezintă episoade de hiperglicemie
Momentele efectuării: ca în cazul retinopatiei sau de hipoglicemie, iar tratamentul pune proble-
diabetice. me, din cauza intoleranţei digestive.
c. Screeningul neuropatiei ● Bolile febrile tind să crească glicemia,
În caz de control glicemic nesatisfăcător, din cauza concentraţiei serice mai mari a hormo-
copilul va fi chestionat şi examinat în ceea ce nilor „de stres”, a gluconeogenezei şi a insuli-
priveşte: • prezenţa paresteziilor, amorţelilor, norezistenţei. Uneori, există un necesar insulinic
crampelor şi durerilor la membrele inferioare şi crescut, ce nu poate fi explicat şi care, deseori,
superioare (mai rar afectate); • diminuarea sen- coincide cu perioada de incubaţie a unei infecţii,
sibilităţii tactile, vibratorii şi dureroase; • dimi- după cum, alteori, necesarul crescut de insulină
nuarea sau abolirea reflexului achilean. poate persista timp de câteva zile şi după ce ta-
În centre specializate, se practică teste nein- bloul clinic al bolii a dispărut, din cauza rezisten-
vazive pentru: • detectarea anomaliilor neurolo- ţei la insulină, ce persistă.
gice subclinice; • evaluarea funcţiei sistemului ● Invers, afecţiunile ce se manifestă prin
autonom, raportată la valorile standard corespun- vărsături şi diaree (de exemplu, gastroenteritele)
zătoare vârstei; • răspunsul tensiunii arteriale la pot scădea glicemia, cu riscul hipoglicemiilor.
trecerea în ortostatism; • modificarea frecvenţei În aceste situaţii, echipa terapeutică tre-
cardiace la manevra Valsalva, la respiraţia pro- buie să supravegheze îndeaproape evoluţia bolii
fundă şi la trecerea în ortostatism; • evaluarea şi să sfătuiască corect familia (prin telefon), pen-
unor reflexe cardiovasculare; • modificările re- tru a preveni complicaţiile probabile: deshidrata-
flexelor pupilare. re, cetoacidoză, hipoglicemie.
Se vor recomanda următoarele măsuri:
7.5. Complicaţii infecţioase - continuarea administrării insulinei, care
Sunt mai frecvente, mai ales infecţiile nu se va întrerupe niciodată, dar ale cărei doze
cutanate. suferă modificări frecvente;
- monitorizarea mai atentă; măsurarea
7.6. Limitarea mişcărilor articulare glicemiei şi glucozuriei mai frecvent decât de
(LMA) obicei;
Semnificaţia LMA: se asociază frecvent cu - deoarece, în aceste situaţii, apetitul este
un control glicemic nesatisfăcător şi cu microan- diminuat, se recomandă ingestia de alimen-
giopatia subclinică. Se pune în evidenţă prin ali- te uşor digerabile şi aport de lichide îndulci-
pirea palmelor între ele, în „poziţia de rugăciune”, te cu zahăr, care să asigure o stare de hidratare
şi se manifestă prin imposibilitatea extensiei ar- corespunzătoare;
ticulaţiilor interfalangiene şi metacarpofalangie- - febra şi cefaleea se vor trata cu antipireti-
ne. LMA trebuie cercetată o dată pe an. Etiologia ce (paracetamol);
este necunoscută, iar tratamentul nesatisfăcător, - se va ţine cont de faptul că vărsăturile
deşi fizioterapia poate fi utilă, la cei cu limitarea pot fi cauzate fie de gastroenterită (în acest caz,
semnificativă a mişcărilor articulare. glicemia este de obicei scăzută), fie de deficitul
de insulină, caz în care este prezentă starea de
8. Zilele de rău (de boală, dificile, cetoză;
„sick days”) - vărsăturile se vor trata prin administrarea
unei singure injecţii de antiemetic, pentru a faci-
Deşi copiii cu un bun control glicemic nu lita aportul oral de glucide;
prezintă boli intercurente mai frecvent decât cei Punctele cheie ale managementului zilelor
fără DZ, în cazul unui control precar, de lungă de boală sunt identice şi pentru utilizatorii de
pompă. Pacienţii cu pompă utilizează numai in- Examinarea, analizarea şi discutarea car-
sulină rapidă sau insulină cu acţiune scurtă (nu netului de tratament au ca scop observarea şi
au insulină cu acţiune prelungită), ceea ce poate controlul modului de viaţă al copilului diabetic,
provoca rapid o cetoacidoză diabetică. Episoade- evaluând necesităţile imediate şi anume: nevoile
le de hiperglicemie trebuie luate foarte în serios, nutritive, necesarul insulinic, autocontrolul gli-
mai ales dacă sunt asociate cu apariţia corpilor cemic, verificarea adaptării dozelor de insulină,
cetonici în urină. Dacă nivelul glicemiei este de evenimente intempestive survenite în evoluţie.
14 mmol/l (250 mg/dl) sau mai mare, se proce- Examenul clinic general presupune măsu-
dează astfel: se verifică pompa şi cateterul şi, dacă rători antropometrice (talia şi greutatea), rapor-
există suspiciunea unei defecţiuni, se schimbă se- tându-le la valorile normale pentru vârstă şi sex,
tul de perfuzie şi rezervorul de insulină. În cazul inspecţia tegumentelor (în general) şi a locurilor
cetozei, se suplimentează insulina, de preferat cu de injecţie (în special), screeningul LMA, mă-
un stilou sau cu seringa, nu cu pompa (pentru că surarea tensiunii arteriale, investigarea reflexe-
funcţionarea defectuoasă a pompei poate fi cauza lor osteo-tendinoase, examenul cavităţii bucale
cetozei). Pentru depăşirea rezistenţei la insulină, (consult stomatologic obligatoriu, la interval de
în timpul perioadei de boală, rata bazală şi/sau trei luni) etc.
bolusurile de corecţie vor fi crescute. Examinările biologice: profilul glicemic
(pentru verificarea şi readaptarea dozelor de in-
9. Prognostic sulină), dozarea HbA1c (trimestrial) şi anual: lipi-
dogramă, creatinină serică, albuminurie şi hor-
Prognosticul imediat al DZ pediatric este moni tiroidieni.
bun, însă cel tardiv poate fi umbrit de riscul in-
stalării complicaţiilor cronice. La copiii la care DZ al copilului bine tratat nu influenţează
debutul DZ s-a produs înaintea vârstei de 12 ani, capacitatea intelectuală, ceea ce permite o şco-
riscul handicapului vizual, înainte de vârsta de larizare normală, cu condiţia unui bun control
40 de ani, şi cel al afectării renale, înainte de al bolii. Pentru aceasta, copilul şi familia trebu-
50 de ani, sunt preponderente. ie să cunoască boala şi modul de supraveghere
Prevenirea complicaţiilor cronice consti- a acesteia, iar personalul didactic trebuie să fie
tuie astăzi scopul principal al diabetologiei pe- informat şi educat în privinţa DZ, precum şi a
diatrice. Conform studiului DCCT, tratamentul măsurilor pe care trebuie să le adopte în caz de
intensiv reduce incidenţa retinopatiei cu 50%, accidente hipoglicemice sau hiperglicemice.
microalbuminuria cu 43%, iar neuropatia cu
60%. Din aceste rezultate se desprinde ideea că
singura metodă actuală de prevenire a complica- Bibliografie selectivă
ţiilor cronice este obţinerea şi menţinerea unui
control glicemic cât mai bun, prin orice strategie 1. Bangstad H-J, Danne T, Deeb LC, et al. Insulin
posibilă. treatment in children and adolescents with dia-
betes. Pediatric Diabetes 2009; 10 (Suppl. 12):
10. Dispensarizare 82-99.
2. Brink S, Laffel L, Likitmaskul S, et al. Sick day
Anamneza amănunţită, cu ocazia fiecărei management in children and adolescents with
întâlniri copil – familie – medic, vizează: apre- diabetes. Pediatric Diabetes 2009; 10 (Suppl.
cierea stării generale, frecvenţa şi severitatea hi- 12): 146-153.
poglicemiilor în intervalul parcurs de la ultima 3. Clarke W, Jones T, Rewers A, et al. Assessment
vizită, performanţele şcolare, numărul zilelor and management of hypoglycemia in children
absentate de la şcoală şi cauzele lor, activităţile and adolescents with diabetes. Pediatric Diabetes
în timpul liber. 2009; 10 (Suppl. 12): 134-145.
4. Consensus Guidelines 2000. ISPAD Consensus 13. Şerban V, Vlad A, Dumbrava L, Velea I. Increa-
Guidelines for the Management of Type 1 Diabe- sing incidence of childhood type 1 diabetes melli-
tes Mellitus in Children and Adolescents, Medi- tus in Romania. Pediatric Diabetes 2006; 7 (Sup-
cal Forum International, 2000. pl. 5): 71.
14. Şerban V, Vlad A, Enache A, et al., and the
5. Couper JJ, Donaghue KC. Phases of Diabetes
ONROCAD Study Group. Methamorphoses in
in children and adolescents. Pediatric Diabetes childhood type 1 diabetes mellitus in Romania
2009; 10 (Suppl. 12): 13-16. between years 1998 and 2006. Pediatric Diabetes
6. Craig ME, Hattersley A, Donaghue KC. Defini- 2007; 8 (Suppl. 7): 54.
tion, epidemiology and classification of diabetes 15. Şerban V. Diabetul zaharat pentru pacienţi, Ed.
in children and adolescents. Pediatric Diabetes Marineasa, Timişoara, 2009.
2009; 10 (Suppl. 12): 3-12. 16. Şerban V. Esenţial în diabetul zaharat tip 1 al co-
7. ISPAD Clinial Practice Consensus Guidelines pilului şi adolescentului, Ed. Brumar, Timişoara,
2006-2007. Pediatric Diabetes. 2002.
8. Popa I., Velea I. Diabetul zaharat. In: Ciofu EP, 17. Velea I, Popa I, Paul C. et al. Insulin pump thera-
Ciofu C. Pediatrie – tratat, vol. 1, Ed. Medicală, py versus multiple injection in type 1 DM. Pedia-
Bucureşti, 2001, 1303-1320. tric Diabetes 2007; 8 (Suppl. 7): 46.
9. Robertson K, Adolfsson P, Riddell M, et al. Exer- 18. Velea I, Popa I, Vesa C, et al. The importance of
cise in children and adolescents with diabetes. education and self-control in the metabolic equi-
Pediatric Diabetes 2009; 10 (Suppl. 12): 154- librium improvement in the IDDM children. Jour-
168. nal of Pediatric Endocrinology and Metabolism
10. Swift PGF. Diabetes education in children and 1997; 10 (Suppl. 2): 356.
adolescents. Pediatric Diabetes 2009; 10 (Suppl. 19. Wolfsdorf J, Craig ME, Daneman D, et al.
12): 51-57. Diabetic ketoacidosis in children and adoles-
11. Şerban V, Brink S. Diabetul zaharat la copil şi cents with diabetes. Pediatric Diabetes 2009; 10
adolescent, Ed. de Vest, Timişoara, 1996. (Suppl. 12): 118-133.
12. Şerban V, Brink S. Pediatric and adolescent dia-
betes, Ed. Brumar, Timişoara, 2003.
Diabetul zaharat tip 2 la copil şi tânăr
Mihaela Roşu, Viorel Şerban
1. Introducere
2. Criterii de diagnostic. Clasificare. Screening
2.1. Criterii de diagnostic
2.2. Clasificare
2.3. Screeningul diabetului zaharat tip 2 la vârsta copilăriei
3. Epidemiologia diabetului zaharat tip 2 la copil şi tânăr
4. Etiopatogenie
4.1. Factori de risc
4.2. Patogenie
5. Tablou clinic
5.1. Caracteristici clinice
5.2. Modalităţi de debut aparent
6. Complicaţii cronice şi comorbidităţi
6.1. Complicaţiile microvasculare
6.2. Complicaţiile macrovasculare
6.3. Comorbidităţi
7. Tratament şi monitorizare
7.1. Obiectivele tratamentului
7.2. Tratamentul dietetic şi activitatea fizică
7.3. Tratamentul farmacologic
1. Introducere 2. Criterii de diagnostic. Clasificare.

Screening
Deşi, în mod clasic, diabetul zaharat (DZ) al
copilului era considerat, în cvasitotalitatea sa, ca 2.1. Criterii de diagnostic
fiind DZ tip 1, recent s-a observat creşterea nu- Criteriile de diagnostic ale DZ tip 2 la copil
mărului de copii şi adolescenţi cu fenotip clinic sunt aceleaşi ca la adult.
de DZ tip 2, în paralel cu creşterea prevalenţei La subiecţii asimptomatici, în absenţa hi-
obezităţii şi supraponderii, la această vârstă. În perglicemiei clare, diagnosticul de DZ trebuie
unele părţi ale lumii (Japonia, populaţia indigenă confirmat prin măsurarea, într-o altă zi, a gli-
din Australia, afroamericani, indieni americani, cemiei à jeun sau a glicemiei întâmplătoare, ori
hispanici), în copilărie, DZ tip 2 este mai frecvent prin efectuarea testului de toleranţă la glucoză
decât DZ tip 1. Dată fiind tendinţa ascendentă a oral (TTGO), cu glucoză, după minimum 8 ore
obezităţii la copil şi adolescent, există premisa de post (1,75 g/kg corp pentru greutate <43 kg
unei creşteri a numărului de subiecţi cu DZ tip şi 75 g glucoză la cei cu greutate ≥43 kg, dizol-
2 şi la alte rase şi etnii, decât la cele afectate în vată în 250-300 ml apă). OMS recomadă ca, în
mod obişnuit (la caucazieni, de exemplu). practica clinică, TTGO, ca probă de diagnostic,
426 • Mihaela Roşu, Viorel Şerban
să fie avut în vedere, dacă valoarea glicemiei în- sului autoimun şi ajută la stabilirea diagnosticu-
tâmplătoare nu este ≥200 mg/dl, iar glicemia à lui de tip al DZ.
jeun se află sub valoarea prag (<126 mg/dl).
Alte investigaţii de laborator utile, atât pen- 2.2. Clasificare
tru diferenţierea DZ tip 2 de DZ tip 1, cât şi pen- În prezent, DZ al copilului este recunoscut
tru aprecierea severităţii bolii, a prognosticului şi ca fiind o boală heterogenă şi complexă, cu în-
a terapiei, sunt: trepătrunderi ale tipurilor clasice; nu puţine sunt
• dozarea peptidului C à jeun şi/sau a in- cazurile în care aspectul clinic pledează pentru
sulinemiei à jeun (dacă nu s-a administrat, deja, diabetul de tip „adult”, iar tabloul biologic sus-
tratament cu insulină); ambele evaluează funcţia ţine patogenia autoimună, cu prezenţa autoanti-
secretorie β celulară; corpilor antipancreatici.
• HbA1c: nu este încă indicată pentru diag- Tabelul 1 prezintă caracteristicile princi-
nosticul DZ, însă o valoare mai mare decât cea palelor tipurilor de DZ ce pot apărea la copii şi
normală poate să confirme hiperglicemia cronică adolescenţi.
şi să evalueze magnitudinea dezechilibrului gli- Apariţia autoimunităţii în DZ tip 2 a fost
cemic, în perioada imediat anterioară diagnosti- încadrată în ipoteza acceleratorilor (accelerator
cului; HbA1c ≥6,5% confirmă, totuşi, diagnosti- hypothesis) (vezi capitolul „Insulinorezistenţa în
cul de DZ; diabetul zaharat tip 1).
• anticorpi antiinsulari (IAA, ICA, GADA, Având în vedere frecvenţa mare (între 20 şi
IA2): demonstrează existenţa sau absenţa proce- 75%, în funcţie de studiu) a anticorpilor antipan-
Tabelul 1. Prezentarea comparativă a tipurilor de DZ întâlnite cel mai frecvent la copil şi adolescent
DZ tip 1 ADM MODY DZ tip 2 DZ tip 1,5
% din toate cazurile
~80% 5-10% <5% 10-20%
de DZ*
toată perioada
Vârsta la debut pubertate pubertate pubertate
copilăriei
Grup etnic toate (frecvenţă caucazieni hispanici, afroamericani,
afroamericani
predominant mică la asiatici) nativi americani, aborigeni
Debut acut, sever acut, sever insidios insidios → sever
Cetoză/cetoacidoză
până la 40% frecventă rară ~33%
la debut
Autoimunitate
prezentă absentă absentă absentă prezentă
antiinsulară
ca în populaţia ca în populaţia
Obezitate infrecvent >90%
generală generală
foartă scăzută/ moderat variabilă, de la crescută până
Secreţie de insulină variabilă
absentă scăzută la moderat scăzută
Sensibilitate la
normală normală normală scăzută
insulină
% de cazuri cu rude
de gradul I sau II 5-10% >75% 100% ~80-100%
afectate
nemendelian,
nemendelian, autozomal autozomal
Mod de transmitere puternică ?
sporadic dominant dominant
familială
insulină în
Tratament insulină SU metformin, SU, insulină
acutizări
*proporţia pacienţilor cu ADM, MODY şi DZ tip 2 variază în funcţie de compoziţia etnică a populaţiei, propor-
ţia subiecţilor cu DZ tip 2 este în creştere; ADM = atypical diabetes mellitus, MODY = maturity onset diabetes
of the young, SU = sulfonilureice
Diabetul zaharat tip 2 la copil şi tânăr • 427
creatici la copiii şi adolescenţii cu tablou clinic 4. TTGO standardizat (cu 1,75 g glucoză/kg,
tipic de DZ tip 2, este bine ca tuturor pacienţilor maximum 75 g de glucoză) se va utiliza pen-
de vârstă pediatrică, etichetaţi ca fiind de tip 2, să tru scopuri de cercetare. Se va măsura glicemia
li se determine ICA şi GADA, deoarece: înainte de administrarea glucozei şi la 2 ore după
• prezenţa acestora va indica necesitatea ingestia acesteia.
mai precoce a insulinoterapiei; 5. Diagnosticul clinic de DZ tip 2, la su-
• evidenţierea lor recomandă testarea pen- biecţii asimptomatici, necesită cel puţin două
tru alte boli autoimune (de exemplu, tiroidită valori anormale ale glicemiei, diagnostice pentru
autoimună); DZ, obţinute în zile diferite.
• GADA sunt cei mai importanţi predictori Folosirea TTGO ca metodă de screening
ai insulinoterapiei pe termen scurt (trei ani). este intens dezbătută, ea fiind considerată test de
elecţie, de către OMS.
2.3. Screeningul DZ tip 2 la vârsta Alte metode de screening, potenţial utile,
copilăriei sunt glucozuria, glicemia întâmplătoare şi HbA1c,
American Diabetes Association (ADA) a dar acestea s-au dovedit mai puţin sensibile în
stabilit (2000) un set de criterii de screening pen- detectarea DZ tip 2, la grupele cu risc crescut, şi,
tru DZ tip 2 la vârsta copilăriei (Tabelul 2). ca urmare, nu sunt recomandate de rutină.
Tabelul 2. Screeningul DZ tip 2 la copil

• suprapondere (IMC > percentila 85 pentru vârstă şi sex, sau greutatea în
funcţie de înălţime > percentila 85, sau greutatea >120% decât greutatea
ideală pentru înălţime) + oricare două din următoarele criterii
• istoric de DZ tip 2, la o rudă de gradul 1 (părinţi, fraţi, surori) sau 2 (unchi,
Criteriu mătuşi, bunici, fraţi vitregi)
• rasă/etnie cu risc crescut: indieni americani, afroamericani, hispanici, asiatici,
nativi din insulele din Pacific
• semne de insulinorezistenţă (IR) sau condiţii asociate cu IR: acanthosis nigri-
cans, hipertensiune arterială, dislipidemie, ovar polichistic
Vârsta la care se iniţiază • 10 ani sau la debutul pubertăţii, dacă pubertatea începe la vârstă mai mică
Frecvenţa • la 2 ani
Mijloc • glicemia à jeun este preferată
În 2008, ISPAD a lărgit recomandările de 3. Epidemiologia diabetului zaharat

screening astfel: tip 2 la copil şi tânăr
1. Se recomandă testarea copiilor cu indi-
ce de masă corporală (IMC) cuprins între per- Deşi, în prezent, există o bogată literatură
centilele 85 şi 95, în vederea diagnosticului DZ medicală, ce abordează DZ tip 2 la copii şi ti-
tip 2, scăderii toleranţei la glucoză (STG), alteră- neri, datele epidemiologice nu sunt foarte exacte,
rii glicemiei à jeun (AGJ) şi dislipidemiei, dacă: deoarece numărul cazurilor, deşi în creştere, nu
• există istoric familial de DZ tip 2, boală este foarte mare, iar informaţiile provin, cel mai
cardiovasculară sau adesea, din studii clinice şi nu populaţionale.
• există semne de IR: acanthosis nigricans, Până acum au fost desfăşurate trei studii
dislipidemie, hipertensiune arterială (HTA), ovar populaţionale la nivel de ţară - SUA (studiile
polichistic. NHANES), Japonia şi Taiwan -, restul folosind
2. Se recomandă testarea copiilor cu IMC anumite grupuri etnice şi/sau anumite grupe de
peste percentila 95, pentru DZ tip 2, STG, AGJ şi vârstă (Tabelul 3).
dislipidemie, indiferent de prezenţa sau absenţa Conform studiilor NHANES (desfăşura-
istoricului familial sau a condiţiilor asociate. te, începând din anii ’60, pe un lot multietnic,
3. Metodă de screening: glicemia à jeun. reprezentativ pentru populaţia SUA), preva-
Tabelul 3. Incidenţa DZ tip 2 la copil şi tânăr

Incidenţă
Studiu/localizare Rasă Grupă de vârstă Perioadă
(/100.000)
Arizona (SUA) indieni Pima 5-14 ani 331,9 1991-1993
10-14 ani 8,1
SEARCH (SUA) multietnic 2002-2003
15-19 ani 11,8
hispanici
Cincinnati (SUA) 10-19 ani 7,2 1994
afroamericani
şcoala primară şi 1,73 1974-1980
Japonia japonezi
gimnaziu (global) 2,76 1981-2002
-şcoala primară 2,0
Japonia japonezi 1991-1995
-gimnaziu 13,9
-negri 2,9
Marea Britanie -indieni, pakistanezi 0-17 ani 1,25 2004-2005
-albi 0,35
-indigeni 16,0
Australia 0-17 ani 1990-2002
-ne-indigeni 1,0
lenţa generală a DZ tip 2 la grupa de vârstă 4. Etiopatogenie

12-19 ani a crescut, între 1988-1994 şi 1999-
2002, de la 1,3 la 3/1000. Prevalenţa şi incidenţa 4.1. Factori de risc
cele mai mari, în SUA, s-au observat la indienii Indiferent de vârsta la care este diagnosti-
Pima (22,3/1000, la vârsta de 10-14 ani, şi de cat, DZ tip 2 este o afecţiune metabolică com-
50,9/1000, la cei cu vârste între 15 şi 19 ani şi, plexă, cu etiologie heterogenă, în care factorii de
respectiv, 331,9/100.000, la 5-14 ani). risc (de mediu, individuali, comportamentali şi
Studiul „SEARCH for Diabetes in Youth”, sociali) se asociază cu susceptibilitatea genetică
iniţiat în SUA (2001), a urmărit clarificarea da- a indivizilor, ducând la apariţia hiperglicemiei
telor de prevalenţă şi incidenţă ale DZ la vârste (vezi capitolul „Etiopatogenia diabetului zaharat
mai mici de 20 de ani, într-o populaţie multietni- tip 2”).
că, de aproximativ 3,5 milioane de copii şi tineri.
Prevalenţa DZ tip 2 a fost cea mai mare la indi- 4.1.1. Predispoziţia genetică, cel mai pro-
enii americani (1,74/1000), iar cea mai mică, la babil multigenică, este evidentă, demonstrată de
caucazieni (0,19/1000). componenta ereditară puternică şi de agregarea
Sub vârsta de 10 ani, DZ tip 1 continuă să
etnică a cazurilor. Istoricul familial de DZ tip 2
predomine, indiferent de rasă; practic, nu a fost
(cel puţin o rudă de gradul 1 sau 2) este prezent
identificat nici un caz de DZ tip 2 la o vârstă mai
la 74-100% dintre copiii şi tinerii cu DZ tip 2.
mică de 4 ani şi foarte rar, la sub 10 ani. După
Fraţii sănătoşi ai pacienţilor au nivel crescut de
vârsta de 10 ani, incidenţa DZ tip 2 începe să
peptid C şi proinsulină, amândouă fiind asociate
crească la nativii americani, asiatici, afroameri-
cu un risc crescut de DZ tip 2. Mai mult, după ce
cani, hispanici, depăşind-o pe cea a cazurilor cu
DZ tip 1. Astfel, la grupa de vârstă 10-19 ani, a fost diagnosticat DZ tip 2 la copil, boala este
DZ tip 2 a reprezentat 6% din cazurile de DZ diagnosticată frecvent şi la părinţi sau bunici.
la albii non-hispanici, 22% la hispanici, 33% la Etnia este unanim recunoscută ca factor
afroamericani, 40% la asiatici şi 76% la nativii de risc major pentru DZ tip 2, mai ales la co-
americani. pii şi tineri, prevalenţa fiind mai mare la nati-
În Europa, procentul copiilor şi adoles- vii americani, afroamericani, asiatici, aborigeni
cenţilor cu DZ tip 2 nou-diagnosticat, din toate australieni.
cazurile noi de DZ la această vârstă, este de Cu toate acestea, deşi susceptibilitatea ge-
1-2%, fapt datorat, cel mai probabil, diferenţelor netică este importantă, creşterea prevalenţei, ob-
etnice şi prevalenţei mai reduse a obezităţii şi su- servată în ultimii 20 de ani, este prea rapidă ca să
praponderii, comparativ cu SUA. poată fi explicată de o modificare a constelaţiei
genetice, cu creşterea expresiei genelor predis- de subiecţii care au dezvoltat DZ tip 2, şi s-a
pozante. Aglomerarea familială a cazurilor re- asociat cu un risc de 4 ori mai mic de apariţie a
flectă, pe lângă predispoziţia genetică, şi efectul acestui tip de boală.
stilului de viaţă, comun pentru toţi membrii fa-
miliei (dietă defectuoasă şi sedentarism), ce fa- 4.1.4. Obezitatea, dieta şi activitatea fizică
vorizează instalarea obezităţii. Obezitatea este un factor de risc major pen-
tru apariţia DZ tip 2 la copil şi adolescent. Peste
4.1.2. Mediul intrauterin 85% din copiii cu DZ tip 2 nou-diagnosticat sunt
Atât greutatea mică (sub 2500 g), cât şi greu- obezi. Legătura dintre excesul ponderal (reflectat
tatea mare (peste 4000 g) la naştere sunt aso- de IMC) şi creşterea depozitelor adipoase abdo-
ciate cu apariţia DZ tip 2 la vârstă tânără, legă- minale (apreciate prin circumferinţa abdominală
tură mediată atât prin factori genetici, cât şi prin şi indicele abdominofesier), pe de-o parte, şi ris-
factori de mediu. Într-un studiu în Taiwan, ambe- cul de DZ tip 2 la adult, pe de altă parte, a fost
le extreme au indicat un risc crescut pentru DZ documentată în toate populaţiile. S-a demonstrat
tip 2 în copilărie, de 2,9 ori, în cazul greutăţii că efectele negative ale obezităţii asupra sensi-
mici, şi de 1,78 ori, la cei cu greutate mare (vezi bilităţii la insulină şi a metabolismului glucidic
capitolul „Rolul insulinorezistenţei în diabetul apar precoce şi că mărimea depozitelor adipoase
zaharat tip 2”). abdominale corelează direct cu insulinemia, şi
Expunerea la mediul intrauterin diabetic invers, cu sensibilitatea la insulină.
este un alt factor de risc pentru obezitate, STG Pe plan mondial, creşterea prevalenţei obe-
şi DZ tip 2, la copii şi tineri. Copiii născuţi din zităţii şi DZ tip 2 oglindeşte urbanizarea şi dez-
mame diabetice suferă o expunere intrauterină
voltarea economică. Stilul de viaţă aşa-zis „oc-
la hiperinsulinemie, concentraţia insulinei în li-
cidental”, caracterizat prin alimentaţie bogată în
chidul amniotic corelând cu riscul de obezita-
grăsimi saturate şi glucide simple şi prin reduce-
te la vârsta de 6 şi 8 ani, ceea ce sugerează că
rea gradului activităţii fizice, se asociază cu obe-
efectul diabetogen al mediului intrauterin este
zitatea şi DZ tip 2, atât în ţările avansate, cât şi în
mediat, cel puţin parţial, prin excesul ponderal.
cele în curs de dezvoltare, precum şi în populaţii
Deşi rolul factorilor genetici este greu de separat
de imigranţi, cu o prevalenţă mică a DZ tip 2,
de cel al expunerii intrauterine, există dovezi că
anterior imigrării.
riscul de obezitate şi DZ tip 2 la copiii născuţi
din mame diabetice nu este, în totalitate, deter-
minat genetic, iar rolul mediului intrauterin pare 4.1.5. Insulinorezistenţa (IR)
important: astfel, copiii Pima, născuţi din mame DZ tip 2 apare cel mai adesea la pubertate
care au făcut DZ înainte de sarcină, erau mai şi coincide cu creşterea fiziologică (cu până la
obezi şi aveau un risc de peste 3 ori mai mare de 50%) a IR. Adolescenţii normoponderali com-
a dezvolta DZ tip 2, faţă de copiii născuţi înainte pensează IR prin mărirea secreţiei de insulină.
ca mama să dezvolte boala. Adolescenţii obezi, pe de altă parte, prezintă atât
hiperinsulinemie, cât şi dislipidemie, consecu-
4.1.3. Alimentaţia la sân pare a avea efect tiv excesului de ţesut gras, în special cu distri-
protector împotriva dezvoltării obezităţii şi DZ buţie centrală. Adăugarea la IR peripubertare a
tip 2 la copil şi tânăr, direct proporţional cu dura- celei determinate de obezitate suprasolicită, su-
ta sa, indiferent de grupa de vârstă studiată şi de plimentar, pancreasul şi poate duce, la copiii cu
etnie. Sugarii hrăniţi artificial au o insulinemie o anumită structură genetică predispozantă, la
semnificativ mai mare şi un răspuns insulinic epuizare β celulară şi DZ tip 2. Pubertatea apare,
la glucoză în mod evident mai prelungit, com- în medie, cu un an mai devreme la fete, ceea ce
parativ cu sugarii alimentaţi la sân. În studiul explică predominanţa DZ tip 2 la copii şi tineri
SEARCH, alimentaţia la sân a fost semnificativ de sex feminin, precum şi debutul ceva mai pre-
mai frecvent întâlnită la grupul de control, faţă coce la acest grup.
IR variază în funcţie de etnie şi este mai se- 5. Tablou clinic

veră la afroamericani şi la hispanici, comparativ
cu caucazienii, chiar şi atunci când nu există di- 5.1. Caracteristici clinice
ferenţe de IMC, ceea ce demonstrează, cel puţin Pacienţii cu DZ tip 2 la vârsta copilăriei
parţial, prevalenţa mai mare a DZ tip 2 la vârste prezintă o serie de caracteristici comune.
tinere, în aceste populaţii.
5.1.1. Obezitatea
4.2. Patogenie DZ tip 2 apare aproape exclusiv la copii şi
Homeostazia metabolismului glucidic de- tineri supraponderali (IMC ≥ percentila 85), sau
pinde de echilibrul dintre secreţia de insulină obezi (IMC ≥ percentila 95). În studiile publi-
şi acţiunea acesteia, în ţesuturile dependente de cate, IMC-ul mediu al pacienţilor diagnosticaţi
insulină, iar DZ tip 2 reprezintă un dezechilibru cu această boală a fost între 35 şi 39 kg/m2, în
între aceşti doi factori. IR singură nu este sufi- timp ce intervalul normal (percentila 5-percen-
cientă pentru a determina apariţia hiperglicemiei, tila 85), pentru populaţia pediatrică, este
fiind necesară şi alterarea concomitentă a insuli- 15-25 kg/m2. Aproximativ o treime din copiii
nosecreţiei. De-a lungul anilor s-a discutat intens cu DZ tip 2 au un IMC peste 40 kg/m2, ceea ce
despre primum movens, probabil în patogenia indică obezitate morbidă, şi 17% au un IMC mai
DZ tip 2: IR sau defectul insulinosecretor. La su- mare de 45 kg/m2. Măsurătoarea indicelui ab-
biecţii cu debut al DZ tip 2 la vârste sub 20 de dominofesier la aceşti pacienţi indică prezenţa
ani, se consideră că elementul patogenic primar unei obezităţi de tip central.
este IR, la care, ulterior, se asociază disfuncţia
β celulară, ipoteză susţinută de constatarea că re- 5.1.2. Vârsta şi sexul
Debutul se situează cel mai frecvent în pe-
zistenţa la insulină este elementul central al tutu-
rioada pubertăţii (stadiul Tanner 3 sau mai mare),
ror trăsăturilor clinice la această vârstă.
vârsta medie a copiilor cu DZ tip 2 fiind între 13
O dată instalat DZ tip 2, la toţi pacienţii co-
şi 14 ani, deşi există cazuri (mai rare) în care DZ
există, în proporţii diferite, atât IR, cât şi disfunc-
tip 2 a fost diagnosticat şi la vârsta de 5 ani.
ţia β celulară. La diagnostic, funcţia secretorie
Sexul feminin este mai frecvent afectat decât
a celulelor β este scăzută, până la mai puţin de
cel masculin, cu un raport general F/B de 1,7/1,
50% din normal, şi continuă să scadă, pe măsură
indiferent de rasă. Raportul F/B poate ajunge la
ce boala progresează (fără modificări semnifica-
4-6/1, în anumite populaţii (de exemplu, la indi-
tive în ceea ce priveşte IR), fapt ce stă la baza
enii americani).
deteriorării controlului glicemic, în decursul
timpului. Studiile efectuate pe pacienţi tineri cu 5.1.3. Istoricul familial şi etnia/rasa
DZ tip 2 au arătat că tulburările fiziopatologice Adolescenţii cu DZ tip 2 provin de obicei
erau extrem de severe, raportat la durata scurtă a din familii cu obezitate, IR şi DZ tip 2. Între 50 şi
bolii: funcţia β celulară era sever compromisă, 75% dintre pacienţi au cel puţin un părinte cu DZ
fiind cu 50-70% mai mică decât la subiecţii obezi tip 2, iar până la 100 % au o rudă de gradul 1 sau
nediabetici, iar sensibilitatea la insulină era cu 2 cu această afecţiune. Cu cât numărul rudelor cu
50% sub cea a grupului de control. La aceste ca- DZ tip 2 este mai mare, cu atât vârsta copilului la
zuri, reducerea funcţiei β celulare este accelerată diagnostic este mai mică.
(~15%/an), comparativ cu cele la care boala Familiile cu DZ tip 2 în mai multe generaţii
a debutat la vârstă adultă (6%/an), observaţie trebuie diferenţiate de MODY, o formă de DZ
susţinută şi de constatarea că subiecţii cu decu transmitere autosomală, cu hiperglicemie
but precoce au un control glicemic mai precar uşoară. La aceşti din urmă pacienţi, obezitatea
şi necesită tratament precoce cu insulină, faţă de este de obicei absentă sau puţin importantă. Nu
cei la care boala a debutat tardiv, sugerând un trebuie omis, totuşi, că DZ tip 2 este suficient
fenotip mai agresiv al bolii. de frecvent în populaţie, încât multe familii, in-
clusiv cele ale pacienţilor cu DZ tip 1, pot avea varia de la asimptomatic până la cetoacidoză sau
membri cu DZ tip 2. comă hiperosmolară severă:
Etnia şi rasa sunt elemente foarte impor- • O treime dintre pacienţi sunt complet
tante în apariţia DZ tip 2 la vârste tinere. În SUA, asimptomatici, fiind diagnosticaţi întâmplător,
două treimi dintre adolescenţii cu DZ tip 2 sunt pe baza analizelor efectuate de rutină. Prezenţa
afroamericani, mexicani sau nativi americani şi hiperglicemiei (uşoare) şi a glucozuriei stabileşte
doar o treime sunt de rasă albă. diagnosticul.
Studii mai recente arată că, în ansamblu, • Simptomele clasice de hiperglicemie (po-
pacienţii cu DZ tip 2 la vârsta pediatrică aparţin liurie, polidipsie, scădere ponderală) determină
tuturor raselor şi etniilor şi, ca urmare, în cazuri prezentarea la medic, analizele de laborator
individuale, etnia şi rasa nu sunt, în mod obliga- confirmând diagnosticul, la până la 20% dintre
toriu, factori predictivi foarte puternici. pacienţi.
• Alte motive de prezentare la medic: infecţie
5.1.4. Alte semne de IR cronică (candidoză vaginală), acută (faringite),
Pe lângă obezitate, DZ tip 2 se asociază la disurie, enuresis sau, pur şi simplu, obezitate.
copil cu acanthosis nigricans, dislipidemie, HTA, • Complicaţiile metabolice acute (ceto-
ovar polichistic, ficat gras nonalcoolic (NAFLD), acidoză de diverse grade sau, mai rar, comă
microalbuminurie. hiperglicemică hiperosmolară) sunt ocazii de
Acanthosis nigricans este un marker de IR diagnostic pentru o treime dintre pacienţi.
frecvent (în unele studii, în până la 90% din ca- Mecanismul cetoacidozei în DZ tip 2 nu este
zuri), în DZ tip 2 la copil şi se caracterizează pe deplin elucidat. Se consideră că asocierea din-
prin hiperpigmentare catifelată a pielii la nivelul tre IR şi efectul nefast al hiperglicemiei cronice
gâtului, axilei, al regiunii antecubitale şi zonei asupra secreţiei de insulină (glucotoxicitatea)
inghinale, la coate, articulaţii interfalangiene şi duce la agravarea deficitului de insulină. Atunci
genunchi. În populaţia pediatrică generală, acest când acesta devine sever (prin hiperglicemie de
semn este întâlnit la 13,3% din copiii negri, la lungă durată sau prin suprapunerea unei afecţiuni
5,5% din hispanici şi la 0,5% din caucazieni şi, acute), au loc creşterea lipolizei şi a acizilor
într-o proporţie mult mai mare, la copiii obezi: graşi liberi (AGL) şi accentuarea cetogenezei, cu
50% la negri, 15% la hispanici, dar <5% la cauca- apariţia cetonemiei şi cetonuriei. Frecvenţa mai
zieni. Prezenţa acanthosis nigricans semnalează mare a cetozei, la subiecţii afroamericani şi his-
IR şi hiperinsulinemia şi este un indiciu clinic panici, poate fi explicată prin faptul că aceştia
extrem de util în screeningul subiecţilor cu risc au, de fond, o sensibilitate mai mică la insulină,
crescut pentru DZ tip 2. decât subiecţii caucazieni, ceea ce le măreşte
Sindromul de ovar polichistic, cea mai susceptibilitatea, în prezenţa deficitului relativ
frecventă endocrinopatie la femeile de vârstă de insulină.
reproductivă, este din ce în ce mai des diag- Coma hiperglicemică hiperosmolară este o
nosticat la adolescentele cu hiperandrogenism. urgenţă metabolică ce poate pune viaţa în pericol
Prevalenţa DZ tip 2 şi a STG este mai mare la şi se caracterizează prin hiperglicemie marcată
fetele cu ovar polichistic – la care sensibilitatea (peste 600 mg/dl), osmolaritate serică peste
periferică la insulină este cu 50% mai mică – şi 330 mosm/l, fără acidoză sau cu acidoză uşoară
se asociază cu hiperinsulinemie. (bicarbonat seric >20 mmol/l), şi corpi cetonici
urinari absenţi, ori în cantitate mică. Cauzele pre-
5.2. Modalităţi de debut aparent cipitante ale comei hiperosmolare la copii sunt:
În general, pacienţii cu DZ tip 2 se prezintă infecţiile acute, necomplianţa la tratament, hiper-
cel mai adesea cu semne de hiperglicemie glicemia de lungă durată (ce a rămas nediagnos-
cronică, în timp ce pacienţii cu DZ tip 1 au mai ticată), abuzul de alcool sau droguri. Evoluţia
frecvent un debut aparent acut, cu semne de comei hiperosmolare este severă, cu risc crescut
decompensare metabolică. Cu toate acestea, la de deces, prin complicaţii (tromboze masive, em-
diagnostic, tabloul clinic al DZ tip 2 la copil poate bolii pulmonare, insuficienţă multiplă de organ).
6. Complicaţii cronice şi în copilărie, fapt explicat de durata mai lungă

comorbidităţi de evoluţie a diabetului. Anumite grupuri etnice
(aborigeni australieni şi neozeelandezi, popula-
Până în prezent, datele privind epidemiolo- ţia din Insulele Pacifice, japonezi, indieni Pima)
gia şi istoria naturală a complicaţiilor DZ tip 2 sunt mai predispuse la apariţia şi progresia ND,
la vârste tinere sunt rare, dar se anticipează că, o comparativ cu populaţia europeană.
dată cu creşterea prevalenţei sale, se va observa Prin urmare, există un subgrup de pacienţi
o amplificare a numărului de cazuri cu retinopa- cu DZ tip 2, diagnosticat la vârstă tânără, la care
tie, nefropatie şi boli cardiovasculare. Asociat debutul şi progresia complicaţiilor sunt severe.
constatării că dezvoltarea şi progresia complica- Pe lângă controlul glicemic nesatisfăcător, aceşti
ţiilor pot fi extrem de rapide când debutul bolii pacienţi se caracterizează şi prin necomplianţa
este precoce, există condiţii ca, în următoarele la controalele periodice, ca şi printr-o mai mare
decade, DZ tip 2 să devină o serioasă problemă prevalenţă a eredităţii de DZ tip 2, ceea ce susţine
de sănătate publică, la adulţii tineri, la care boala ipoteza că anumiţi subiecţi au o predispoziţie ge-
a debutat în copilărie. netică mai mare, pentru apariţia complicaţiilor.
Dislipidemia, HTA şi microalbuminuria sunt
componente ale sindromului metabolic (SM) şi 6.2. Complicaţiile macrovasculare
pot fi prezente încă de la diagnostic, la adoles- DZ cu debut la vârsta copilăriei este însoţit
cenţii cu DZ tip 2. de creşterea riscului de boli cardiovasculare şi a
mortalităţii generale şi cardiovasculare la vârsta
6.1. Complicaţiile microvasculare adultului tânăr, având în vedere asocierea foarte
6.1.1. Retinopatia diabetică (RD) este prin- frecventă cu alţi factori de risc majori: HTA, dis-
cipala cauză de orbire la tinerii adulţi din ţări- lipidemie, obezitate.
le occidentale. Iniţial s-a crezut că, în DZ tip 2 Studiile necroptice au demonstrat că atero-
diagnosticat la vârste sub 20 de ani, RD este mai scleroza aortică şi coronariană sunt întâlnite
puţin frecventă şi mai rar întâlnită, faţă de mi- frecvent, la vârste sub 20 de ani, la pacienţii cu
croalbuminurie, comparativ cu DZ tip 1. Studii factori de risc multipli, şi sunt direct proporţionale
mai noi au arătat că riscul de RD este de două ori cu valorile colesterolului total (CT), LDL,
mai crescut, iar severitatea ei, mai mare, la pa- VLDL, tensiunii arteriale (TA), insulinemiei şi
cienţii la care boala a fost diagnosticată înainte IMC-ului, măsurate antemortem.
de vârsta de 45 de ani, faţă de cei diagnosticaţi
după această vârstă, independent de ceilalţi fac- 6.3. Comorbidităţi
tori de risc tradiţionali pentru RD. În Japonia, la Copiii şi adolescenţii cu DZ tip 2 au frecvent
un grup de copii şi adolescenţi, identificaţi cu HTA, dislipidemie şi NAFLD. Aceste afecţiuni
DZ tip 2 prin screeningul glucozuriei, prevalenţa pot debuta înainte sau după diagnosticul DZ tip 2
modificărilor retiniene la diagnostic, evidenţiate şi se asociază cu excesul ponderal.
prin angiografie cu fluoresceină, a fost de 35,6%,
sugerând că hiperglicemia a fost prezentă cu mult 6.3.1. Hipertensiunea arterială (HTA)
timp înaintea diagnosticului, chiar dacă subiecţii HTA, la copii şi adolescenţi, se defineşte ca
erau asimptomatici. TAs şi/sau TAd ≥ percentila 95 pentru sex, vârstă
şi înălţime, la cel puţin trei măsurători, în zile
6.1.2. Nefropatia diabetică (ND), expri- diferite. Prehipertensiunea (high normal) se defi-
mată prin prezenţa microalbuminuriei, este mai neşte ca o TAs şi/sau TAd ≥ percentila 90 pentru
frecventă în DZ tip 2 la tânăr, comparativ cu DZ sex, vârstă şi înălţime, dar mai mică decât per-
tip 1, putând fi identificată uneori încă de la diag- centila 95, sau ≥120/80 mmHg. Percentilele de
nostic. Riscul de apariţie şi de dezvoltare a ND, TA au fost stabilite în funcţie de sex, vârstă şi
spre boală cronică renală avansată, ce necesită înălţime şi sunt o modalitate de clasificare preci-
dializă, este mai mare dacă DZ tip 2 a debutat să a TA la copii şi adolescenţi.
HTA esenţială la vârsta copilăriei este de şi HTA. Recomandările National Cholesterol

obicei de stadiul 1, se asociază cu istoric fami- Education Panel (NCEP), adoptate de Academia
lial pozitiv de HTA sau boală cardiovasculară, şi Americană de Pediatrie, privind valorile limită
apare, cel mai frecvent, la copiii supraponderali pentru CT şi LDLc, sunt prezentate în Tabelul 4.
sau obezi (30% din copiii cu IMC ≥ percentila 95
având valori crescute ale TA), precum şi la cei cu Tabelul 4. Valorile limită pentru CT şi LDLc, copii
DZ tip 2 sau cu STG. şi adolescenţi, după NCEP
Mijloacele terapeutice includ tratamen- CT, LDLc,
Categorie Percentila
tul dietetic şi măsuri medicamentoase. DASH mg/dl mg/dl
(Dietary Approaches to Stop Hypertension) este acceptabil <75 <170 <110*
un studiu ce a urmărit efectul modificărilor de de graniţă 75-95 170-199 110-129
alimentaţie asupra valorilor TA la adult, utilizând
crescut >95 >200 >130
o dietă bogată în legume şi fructe, cu consum de
lactate degresate, carne de pui, peşte, nuci şi ce- *La copiii cu DZ, ADA consideră acceptabil un
reale integrale. Această dietă este săracă în so- nivel al LDLc <100 mg/dl
diu, carne roşie, dulciuri, zahăr şi are un conţinut
mare de potasiu, magneziu, calciu, proteine şi NCEP nu defineşte valoarea limită pentru
fibre. Dieta DASH s-a însoţit de scăderea sem- TG şi HDLc, deosebit de importantă, pentru că
nificativă a valorilor TA, mai ales la subiecţii cu anomaliile acestora fac parte dintre factorii de
HTA, în prezent fiind recomandată şi la copii şi risc asociaţi cu obezitatea. Ca urmare, American
adolescenţi. Heart Association (AHA) recomandă ca valori
În ceea ce priveşte măsurile farmacologice, ale TG >150 mg/dl şi HDLc <35 mg/dl să fie
FDA a aprobat următoarele clase de hipotensoare considerate anormale la copii şi adolescenţi.
ce se pot utiliza în tratamentul HTA la vârsta co- După ADA, valorile optime, la copiii şi ado-
pilăriei: inhibitori de enzimă de conversie (ena- lescenţii cu DZ, sunt: LDLc <100 mg/dl, HDLc
lapril, benazepril, fosinopril, lisinopril), blocanţi >35 mg/dl, TG <150 mg/dl.
de receptor de angiotensină (irbesartan, losar- Screening-ul dislipidemiei, la copii şi ado-
tan), beta-blocanţi, blocanţi ai canalelor de cal- lescenţi, este recomandat, după vârsta de 2 ani,
ciu (amlodipină) şi diuretice (hidroclorotiazidă). în următoarele situaţii:
-istoric familial de boală cardiovasculară
6.3.2. Dislipidemiile precoce, ori de hipercolesterolemie;
Asocierea dintre obezitate, DZ tip 2 şi disli- -prezenţa altor factori de risc pentru boală
pidemie, observată la adult, a fost confirmată şi la cardiovasculară (obezitate sau suprapondere,
copii şi adolescenţi. Dislipidemia copiilor cu DZ HTA, DZ), indiferent de istoricul familial.
tip 2 şi obezitate se caracterizează prin: creşterea La copiii şi adolescenţii cu DZ tip 2, profilul
LDLc, a trigliceridelor (TG) şi a particulelor LDLc lipidic va fi efectuat la diagnostic, după realiza-
mici şi dense, a lipoproteinei (a), a glicozilării şi rea controlului glicemic şi, apoi, la fiecare 2 ani,
oxidării lipoproteinelor, cu scăderea HDLc şi a dacă rezultatele sunt în limite normale.
activităţii lipoprotein lipazei. Acest profil lipidic Tratamentul dislipidemiei la această vârstă
este intens aterogen. Dislipidemia face parte din cuprinde mijloace dietetice şi, ulterior, farma-
sindromul metabolic şi corelează cu gradul IR. cologice. Tratamentul dietetic se recomandă la
Tulburările metabolismului lipidic se înso- copii cu vârsta peste 2 ani şi constă într-o dietă
ţesc rareori de consecinţe nefaste în copilărie, cu conţinut redus de grăsimi şi colesterol (AHA
dar efectele lor, pe termen lung, sunt considera- Step I: grăsimi saturate <10% din totalul calori-
bile, favorizând ateromatoza precoce. ilor, colesterol <300 mg/zi şi AHA Step II diet:
Diagnosticul dislipidemiei la copii şi ado- grăsimi saturate <7% din totalul caloriilor, coles-
lescenţi se stabileşte cu ajutorul percentilelor terol <200 mg/zi), pe o perioadă de 6-12 luni.
de lipide, în funcţie de vârstă şi sex, într-o ma- Medicaţia ce poate fi utilizată la copii este
nieră similară cu utilizarea acestora pentru IMC reprezentată de rezine chelatoare de acizi biliari
(Colestipol) – singurele permise sub vârsta de Pentru stabilirea cu certitudine a diagnosticului

10 ani – , statine, inhibitori ai absorbţiei intesti- de NAFLD, standardul de aur este biopsia hepa-
nale a colesterolului (ezetimib) şi fibraţi. Acidul tică, o procedură invazivă, rareori efectuată de
nicotinic nu se recomandă, din cauza reacţiilor rutină.
adverse importante. În prezent, cel mai eficient tratament al
La copiii cu DZ tip 2 şi dislipidemie, ADA NAFLD îl reprezintă scăderea ponderală, (dietă
consideră că tratamentul farmacologic are urmă- şi efort fizic), ce acţionează, probabil, prin ame-
toarele indicaţii: liorarea sensibilităţii la insulină. A fost studiat,
- LDLc ≥160 mg/dl, sau ≥130 mg/dl + alţi de asemenea, efectul unor medicamente (metfor-
factori de risc cardiovascular; min, tiazolidindione), dar rezultatele sunt varia-
- TG ≥1000 mg/dl: fibraţi. bile (vezi capitolul „Ficatul gras nonalcoolic”).
6.3.3. Ficatul gras nonalcoolic (nonalco- 7. Tratament şi monitorizare

holic fatty liver disease – NAFLD)
Cea mai frecventă afecţiune hepatică croni- Ţinând cont de fiziopatologia DZ tip 2,
că, întâlnită la copiii şi adolescenţii cu DZ tip 2, măsurile iniţiale de tratament ţintesc ameliorarea
STG ori cu obezitate, este NAFLD, un termen ce IR, prin modificarea stilului de viaţă sau prin
cuprinde un spectru de afecţiuni, de la steatoza mijloace farmacologice. Principiile de tratament
hepatică, la steatohepatita nonalcoolică (NASH) sunt, în mare parte, preluate de la DZ tip 2 al
şi până la fibroza şi ciroza hepatică. NAFLD se adultului, pentru care există experienţă, studii de
asociază cu IR hepatică şi periferică. Asocierea
eficacitate şi siguranţă, precum şi dovezi privind
dintre NAFLD şi DZ duce la creşterea riscului
rezultatele pe termen lung.
de apariţie a fibrozei hepatice.
Încărcarea grasă a ficatului este observată
7.1. Obiectivele tratamentului
din ce în ce mai frecvent la copii, reflectând
Sunt reprezentate de: (a) obţinerea unui
creşterea numărului cazurilor de obezitate
control glicemic satisfăcător, exprimat printr-o
la această vârstă, prevalenţe între 10 şi 25%
HbA1c < 7% şi prin suprimarea simptomelor de
fiind întâlnite la copiii şi tinerii obezi. Probabil
hiperglicemie; (b) prevenirea complicaţiilor mi-
că aceste cifre subestimează, totuşi, prevalenţa,
cro- şi macrovasculare; (c) îmbunătăţirea de an-
având în vedere că, la copii, cele mai multe studii
epidemiologice privind NAFLD sunt bazate pe samblu a stării fizice şi psihice a copilului. Aces-
determinarea markerilor surogat, ca, de exem- te obiective se realizează prin: stabilizarea sau
plu, alaninaminotransferaza (ALT), împreună cu reducerea greutăţii corporale, educaţie specifică,
eliminarea altor cauze de citoliză, în timp ce uti- automonitorizare glicemică, mijloace farmacolo-
lizarea ecografiei şi biopsiei hepatice este mult gice antihiperglicemiante, combaterea factorilor
mai rară. Un studiu autoptic a diagnosticat ficatul de risc cardiovascular (HTA, dislipidemie, mi-
gras nonalcoolic la 38% dintre copiii obezi. Este croalbuminurie, fumat). Tratamentul trebuie să
îngrijorător faptul că, la copii, se raportează o fie individualizat, în funcţie de vârstă, afecţiuni
incidenţă iniţială mai mare a fibrozei şi cirozei, concomitente, stil de viaţă, capacitate de înţele-
comparativ cu adulţii. gere şi motivaţie.
Creşterea transaminazelor (de două ori li- În ceea ce priveşte greutatea corporală, în
mita superioară a normalului) este întâlnită la perioada prepubertară, ca obiectiv se recomandă
aproape jumătate din adolescenţii cu DZ tip 2 stabilizarea, şi nu reducerea excesului ponde-
nou-diagnosticaţi, în SUA şi Australia. ral. După instalarea ciclului menstrual (la fete)
Screeningul NAFLD, la copil, se poate şi atingerea stadiului Tanner 5 la băieţi, se pot
efectua prin măsurarea ALT şi gama-GT. Totuşi, adopta şi măsuri pentru scăderea în greutate.
sensibilitatea şi specificitatea acestor determi- Automonitorizarea glicemică ambulatorie
nări sunt limitate, existând cazuri de NAFLD la va fi utilizată individualizat. În general, copiii şi
care enzimele hepatice se află în limite normale. tinerii cu DZ tip 2 trebuie să-şi măsoare glicemia
de 2 ori/zi (à jeun şi postprandial). La iniţierea nu a dus la atingerea ţintelor terapeutice. Efecte-

tratamentului, la ajustarea dozelor, în perioadele le adverse sunt aceleaşi cu cele descrise la adult
cu activitate crescută şi în cele cu intercurenţe (dureri abdominale, greţuri, vărsături), acidoza
acute sau la stres emoţional, monitorizarea va lactică fiind o complicaţie extrem de rară. De
fi mai frecventă. Pacienţii trataţi cu insulină semnalat că metodele imagistice cu substanţă de
necesită o automonitorizare identică cu aceea contrast impun întreruperea temporară a trata-
indicată în DZ tip 1. Ţintele terapeutice sunt mentului, deoarece creşte riscul de insuficienţă
reprezentate de: glicemie à jeun: 80-120 mg/dl, renală acută. Metforminul ameliorează funcţia
postprandial (la 2 ore după mâncare) şi la cul- ovariană, la pacientele cu ovar polichistic, mărind
care: 100-160 mg/dl. Se urmăreşte ca peste 50% riscul unei sarcini nedorite, şi, de aceea, se reco-
din valorile obţinute la automonitorizare să fie în mandă utilizarea mijloacelor de contracepţie.
interiorul ţintelor terapeutice.
Celelalte clase de ADO, deşi nu sunt formal
aprobate la copii, au fost şi sunt administrate în
7.2. Tratamentul dietetic şi activitatea
tratamentul DZ tip 2 la aceste vârste, existând
fizică
deja o experienţă clinică suficientă.
Sunt elementele esenţiale ale tratamentului
iniţial al DZ tip 2 la copil şi adolescent. Con- Deşi nu există, încă, o experienţă dobândi-
sultarea periodică (minimum, la 6-12 luni) a tă, agoniştii GLP-1 şi inhibitorii DPP-IV, ca şi
dieteticianului este necesară, la toţi subiecţii cu pramlintida, pot reprezenta opţiuni de viitor.
DZ tip 2. Succesul tratamentului nutriţional este Preparatele de insulină sunt cele utilizate şi
mai probabil dacă stilul de alimentaţie sănătoa- în DZ tip 1.
să este adoptat de toţi membrii familiei. Creşte- Strategia terapeutică depinde de circum-
rea activităţii fizice se asociază cu ameliorarea stanţele de diagnostic al DZ tip 2 (Figura 1).
controlului glicemic, pe termen mediu şi lung, La subiecţii asimptomatici, diagnosticaţi
şi contribuie semnificativ la controlul celorlalţi precoce, şi la cei oligo-simptomatici, cu glice-
factori de risc cardiovascular. Se recomandă eva- mie à jeun <250 mg/dl, se instituie modificarea
luarea capacităţii de efort, în vederea adaptării stilului de viaţă. Dacă ţintele terapeutice nu sunt
la posibilităţile copilului, şi integrarea activită- atinse, după 3 luni, se asociază metformin şi re-
ţii fizice regulate în programul zilnic. Limitarea zultatele se reevaluează, după alte 3 luni. Dacă
sedentarismului trebuie recomandată la fiecare monoterapia eşuează, în atingerea ţintelor tera-
control, cu sugerarea unor variante alternative de peutice, se asociază cel de-al doilea antidiabetic
petrecere a timpului liber. Obiectivele trebuie să oral, apoi al treilea sau insulina bazală.
fie realiste, iar copilul sau adolescentul, motivat La cazurile cu glicemie à jeun >250 mg/dl,
corespunzător. sau cu simptome severe, ca şi la pacienţii a căror
boală s-a diagnosticat cu ocazia cetoacidozei sau
7.3. Tratamentul farmacologic a comei hiperosmolare inaugurale, se iniţiază
Mijloacele farmacologice sunt reprezentate
tratamentul cu insulină, după strategia comună.
de medicaţia antidiabetică orală şi de insulină.
Continuarea ulterioară a insulinoterapiei este ne-
Metforminul este singurul antidiabetic oral
cesară, uneori, pentru perioade variabile de timp,
aprobat de Food and Drug Administration (FDA)
fie pentru control glicemic, fie pentru combate-
pentru utilizare pediatrică, dar majoritatea pe-
diatrilor-diabetologi recurg şi la restul medicaţiei rea glucotoxicităţii. După aceea, se poate trece la
antidiabetice orale: sulfonilureicele, meglitinide- medicaţia antidiabetică orală, iar în caz de eşec,
le, tiazolidindionele şi inihibitorii de alfa-glucose va reveni la insulinoterapie.
zidază, date fiind avantajele evidente ale acesto- Copiii şi adolescenţii cu DZ tip 2 au un ne-
ra: complianţa mai mare la tratament, acceptarea cesar insulinic mult mai mare decât cei cu DZ
mai uşoară din partea pacientului şi a familiei. tip 1, din cauza IR. Schemele de insulină trebuie
Metforminul este prima alegere, la subiecţii individualizate: unii pacienţi necesită doar insu-
cu DZ tip 2 la care modificarea stilului de viaţă linoterapie bazală, în 1-2 prize/zi (insulină NPH,
analog bazal), în timp ce la alţii se impune aso- comorbidităţi (HTA, dislipidemii, patologie
cierea insulinei prandiale (umană regular sau tiroidiană), precum şi a complicaţiilor microan-
analog de insulină cu acţiune rapidă). giopate (Tabelul 5).
După realizarea controlului glicemic, se În concluzie, DZ tip 2 la copil şi adolescent,
poate asocia metformin şi se reduc treptat doze- frecvent în prezent, mai ales la unele rase şi etnii,
le de insulină, iar uneori, insulinoterapia poate fi poate deveni o problemă de sănătate şi la cauca-
întreruptă. zieni, pe măsura creşterii prevalenţei obezităţii,
Evaluarea la diagnostic şi monitorizarea factor major de IR. Diagnosticul şi monitoriza-
periodică a copiilor şi adolescenţilor cu DZ tip rea, obiectivele şi mijloacele terapiei sunt comu-
2 sunt obligatorii, prima pentru obţinerea unei ne cu cele ale DZ tip 2 la adult, însă cu unele
imagini de ansamblu a stării pacientului, cea adaptări, iar riscul complicaţiilor este mai mare,
de-a doua pentru ajustarea schemei terapeutice, ceea ce impune atingerea unor ţinte terapeutice
pentru detectarea şi monitorizarea eventualelor pretenţioase şi permanente.
Diabet zaharat tip 2

nou-diagnosticat
Asimptomatic Simptomatic
U or/moderat Sever/com cetoacidozic /

com hiperosmolar
Schimbarea stilului de viaĠă
(alimentaĠie, exerciĠiu fizic)
IniĠial insulină
Glicemie controlat NU
Metformin
Control la
3 luni DA Glicemie controlat NU
Obezitate marcat Normoponderal

Semne de IR
Adaugă glitazone Adaugă sulfoniluree/

meglitinide
Glicemie controlat
Insulină ± Antidiabetice orale NU
Figura 1. Algoritm de tratament în DZ tip 2 la copil şi tânăr

Tabelul 5. Evaluarea iniţială şi monitorizarea periodică la copii şi tineri cu DZ tip 2

La 1-2 La 6 luni La 1 an La 18-24 de Anual dacă rezultatul
La dgn luni de de la de la luni de la este normal, la 6 luni
la dgn dgn dgn dgn dacă este patologic
Anamneza şi examenul fizic
Antecedente
X X X X X
heredo-colaterale
Factori de risc
X X X X
cardiovascular
Fumat X X X X X
Diabet X X X X
Alte endocrinopatii X X X X X
Convulsii X X X X X
Antecedente personale,
inclusiv consumul de X X X X X X
alcool şi nicotină
Examen fizic X X X X X
Înălţimea şi greutatea, în
X X la fiecare 3 luni
funcţie de vârstă
Tensiunea arterială X X X X X X
Locurile de injecţie X X la fiecare vizită, dar nu la mai puţin de 3 luni
Consult oftalmologic anual; mai frecvent dacă se observă modificări patologice
Examinarea picioarelor anual – palparea pulsului şi testarea sensibilităţii; la 3 luni – examen vizual
Laborator
la fiecare 3 luni, pe termen nedefinit, şi la acelaşi labora-
HbA1c X X
tor
Lipidogramă à jeun X X X
Albuminurie sau proteinurie X X X
Uree sau creatinină X X X
Funcţie musculară şi hepa-
tică, în raport cu tipul de X X X X X X
tratament medicamentos
dacă este
ICA, GAD, IA
posibil
Legendă: ICA = anticorpi anti-insule pancreatice, GAD = anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic,
IA = anticorpii antiinsulinici
Bibliografie selectivă factors and atherosclerosis in children and young

adults. The Bogalusa Heart Study. NEJM 1998;
1. ADA American Diabetes Association. Manage- 338:1650-1656.
ment of dyslipidemia in children and adolescents 5. Chiu HK, Pihoker C. Treatment patterns in youth
with diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2194- with diabetes. In Dabelea D, Klingensmith GJ,
2197. eds., Epidemiology of Pediatric and Adolescent
2. ADA. Type 2 diabetes in children and adoles- Diabetes. Informa Health Care 2008, 303-322.
cents. Consensus Statement. Diabetes Care 2000; 6. Eppens MC, Craig ME, Cusumano J, et al. Pre-
23: 381-389. valence of diabetes complications in adolescents
3. American Diabetes Association. Standards of with type 2 compared with type 1 diabetes. Dia-
Medical Care in Diabetes - 2009. Diabetes Care betes Care 2006;29(6):1300-1306.
2009; 32: S13-S61. 7. Gungor N, Bacha F, Saad R, et al. Youth type 2
4. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, et al. As- diabetes: insulin resistance, beta-cell failure or
sociation between multiple cardiovascular risk both? Diabetes Care 2005; 28: 638-644.
8. Jones KL. Treatment of childhood type 2 diabetes 16. Rosenbloom AL, Silverstein JH. Type 2 diabetes
mellitus. In Brink SJ, Serban V (eds), Pediatric in children and adolescents. A guide to diagnosis,
and Adolescent Diabetes, revised ed., Editura epidemiology, pahogenesis, prevention and treat-
Brumar, Timisoara, 2004, 327-357. ment. ADA 2003.
9. Malecka-Tendera E, Erhardt E, Molnár D. Type 2 17. Silink M, Kida K, Rosenbloom AL. Introduction-
diabetes mellitus in European children and ado- global evolution of diabetes in children and ado-
lescents. Acta Pædiatrica 2005; 94: 543-546. lescents. In: Silink M, Kida K, Rosenbloom AL,
10. Mayer-Davis EJ, Bell RA, Dabelea D, et al. for eds, Type 2 Diabetes in Childhood and Adoles-
the SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. cents. A global Perspective. Martin Dunitz 2003,
The many faces of diabetes in American youth: 1-8.
type 1 and type 2 diabetes in five Race and ethnic 18. Sugihara S, Sasaki N, Amemiya S, et al., on be-
populations: The SEARCH for Diabetes in Youth half of the Committee for the Medical Treatment
Study. Diabetes Care 2009; 32: S99-101. of Childhood - Onset. Type 2 Diabetes Mellitus,
11. National High Blood Pressure Education Pro- The Japanese Society for Pediatric Endocrinolo-
gram Working Group on High Blood Pressure in gy. Analysis of weight at birth and at diagnosis
Children and Adolescents. The fourth report on of childhood-onset type 2 diabetes mellitus in
the diagnosis, evaluation, and treatment of high Japan. Pediatric Diabetes 2008; 9 (Part I): 285-
blood pressure in children and adolescents. Pe- 290.
diatrics 2004; 114 (2 Suppl. 4th report): 555- 19. Şerban V. DZ tip 2 la copil. In Şerban V. Lichiar-
576. dopol R, editori, Actualităţi în Diabetul Zaharat.
12. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. Acute and chro- Editura Brumar, Timişoara, 2002.
nic complications of type 2 diabetes mellitus in 20. Weiss R, Kaufman FR, Metabolic complications
children and adolescents. The Lancet 2007; 369: of childhood obesity. Identifying and mitigating
1823-1831. the risk. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl. 2): S310-
13. Pinhas-Hamiel O, Zeitler P. Clinical presentation S316.
and treatment of type 2 diabetes in children. Pe- 21. Wilkin TJ. Diabetes: 1 and 2, or one and the
diatric Diabetes 2007; 8 (Suppl. 9): 16-27. same? Progress with the accelerator hypothesis.
14. Pozzilli P, Gugliemi C, Pronina E, Petraikina E. Pediatric Diabetes 2008; 9 (Part II): 23-32.
Double or hybrid diabetes associated with an in- 22. Wong J, Molyneaux L, Constantino1M, et al.
crease in type 1 and type 2 diabetes in children Timing is everything: age of onset influences
and youth. Pediatric Diabetes 2007; 8 (Suppl. 9): long-term retinopathy risk in type 2 diabetes,
88-95. independent of traditional risk factors. Diabetes
15. Rosenbloom AL, Silverstein JH, Amemiya A, Care 2008; 31: 1985-1890.
et al. Type 2 diabetes mellitus in the child and
adolescent. ISPAD Clinical Practice Consensus
Guidelines 2006-2007. Pediatric Diabetes 2008;
9: 512-526.
Diabetul zaharat monogenic
Adrian Vlad, Viorel Şerban
1. Introducere
2. Diabetul monogenic asociat cu insulinosecreţie
deficitară
2.1. Diabetul de tip adult al tânărului (MODY, diabet
de tip Mason)
2.2. Diabetul neonatal
2.3. Diabetul mitocondrial
2.4. Sindromul Wolfram
2.5. Anemia megaloblastică cu răspuns la tiamină
(sindromul Rogers)
2.6. Mutaţiile genei insulinei
3. Diabetul monogenic asociat cu insulinorezistenţă
3.1. Mutaţiile genei receptorului insulinic
3.2. Diabetul lipoatrofic
3.3. Mutaţii ale receptorului nuclear PPARγ
3.4. Tratamentul diabetului monogenic asociat cu
insulinorezistenţă
1. Introducere populaţia tânără sau 3-4% dintre toate cazurile

de DZ.
Diabetul monogenic (DM) reprezintă acea for- Stabilirea corectă a tipului de DZ este foarte
mă de diabet zaharat (DZ) care rezultă ca urmare a importantă din mai multe motive: alegerea stra-
mutaţiei unei singure gene, mutaţie necesară şi sufi- tegiei terapeutice optime, explicarea altor even-
cientă pentru a produce îmbolnăvirea. Cu alte cuvin- tuale caracteristici clinice pe care pacientul le
te, în cazul DM, spre deosebire de DZ tip 1 sau 2, prezintă, formularea prognosticului, reîncadra-
factorii de mediu joacă un rol minor sau chiar nul în rea diagnostică şi schimbarea schemei terapeuti-
ce la alţi membri ai familiei, acordarea unui sfat
etiopatogenie.
genetic corect.
De cele mai multe ori, boala se transmite men-
Ţinând cont de cele menţionate anterior,
delian (autosomal dominant sau autosomal recesiv),
diagnosticul de DM trebuie luat în considerare
în familia pacientului descriindu-se existenţa şi a altor
atunci când:
cazuri de DZ, care se întind pe mai multe generaţii. - diabetul apare în primele 6 luni de viaţă;
Există însă posibilitatea ca mutaţia genei să apară şi - unul dintre părinţi are DZ;
de novo, în această situaţie cazul fiind sporadic. - valorile glicemice à jeun sunt uşor crescu-
Prevalenţa DM nu este cunoscută cu exactitate, te (100-150 mg/dl), mai ales în cazurile în care
el fiind subdiagnosticat. De multe ori, pacienţii sunt diabetul se diagnostichează la vârste tinere sau
încadraţi, în funcţie de modul de prezentare, în tipul are caracter familial;
1 sau 2 de boală. Cu toate acestea, se estimează că - diabetul este asociat cu modificări
DM reprezintă 1-5% dintre toate cazurile de DZ la extrapancreatice.
440 • Adrian Vlad, Viorel Şerban
Schimbarea încadrării diagnosticului unui GLUT-2, fiind fosforilată în glucozo-6-fosfat cu

pacient din DZ tip 1 în DM trebuie luată în con- ajutorul glucokinazei (GCK), numită şi hexoki-
siderare atunci când: naza IV sau hexokinaza D. Glucozo-6-fosfatul
- diagnosticul a fost stabilit în primele este transformat în piruvat prin glicoliză. Acesta
6 luni de viaţă, perioadă în care DZ tip 1 repre- pătrunde în mitocondrie şi este metabolizat prin
zintă sub 1% din totalitatea cazurilor; ciclul Krebs, rezultând energie, ceea ce deter-
- unul dintre părinţi are DZ (doar în 2-4% mină creşterea raportului ATP/ADP intracelu-
dintre cazurile de DZ tip 1 unul dintre părinţi lar. Consecinţa este închiderea canalelor KATP
este diabetic); cu creşterea potenţialului membranar de repaus
- peptidul C este >0,2 nmol/l (>0,6 ng/ml) şi deschiderea consecutivă a canalelor de Ca2+
în condiţiile unor glicemii >145 mg/dl după cel dependente de voltaj. Rezultă un influx de Ca2+,
puţin 3 ani de la diagnostic, atunci când doar esenţial pentru exocitoza insulinei. DM poate
1-5% dintre cazurile de DZ tip 1 mai pot prezen- rezulta ca urmare a mutaţiilor genelor ce codea-
ta remisiuni; ză o serie de factori ce intervin în metabolismul
- autoanticorpii pancreatici sunt absenţi, glucozei în celula β şi în secreţia de insulină:
mai ales la diagnostic. GLUT-2 (rar, mutaţiile acestuia fiind exprimate
Schimbarea diagnosticului de DZ tip 2 în de obicei la nivel hepatic şi determinând glico-
DM intră în discuţie atunci când: genoze), GCK, factorii de transcripţie (TF) cu
- pacientul sau membrii cu DZ ai familiei rol în metabolismul glucozei (HNF-1α, HNF-1β,
sale nu sunt obezi; HNF-4α, IPF-1, NeuroD1/BETA2), mitocon-
- acanthosis nigricans lipseşte; driile, cele două componente ale canalului KATP
- pacientul aparţine unui grup etnic cu pre- (SUR-1 şi Kir6.2) sau reticulul endoplasmic.
valenţă scăzută a DZ tip 2 la copii, cum sunt cau- Există chiar şi mutaţii ale genei insulinei ce au
cazienii europeni; drept consecinţă apariţia DM.
- nu se poate demonstra insulinorezis- O sistematizare a subtipurilor de DM este
tenţa (IR), iar peptidul C bazal se află în limite prezentată în Tabelul 1. Dintre toate acestea, dia-
normale. betul de tip adult al tânărului (MODY) şi diabe-
Atunci când se suspicionează prezenţa DM, tul neonatal reprezintă majoritatea cazurilor.
este necesară căutarea unor anomalii asociate
Tabelul 1. Subtipurile de DM
care să sugereze un anume subtip al acestuia.
I. DM asociat cu insulinosecreţie deficitară
Confirmarea diagnosticului se realizează cu aju- A. Diabetul de tip adult al tânărului (MODY)
torul testelor ADN, care, în prezent, sunt disponi- B. Diabetul neonatal
bile în multe ţări. Preţul acestor investigaţii este 1. Diabetul neonatal tranzitor
crescut şi de aceea se recomandă efectuarea lor 2. Diabetul neonatal permanent
numai în cazurile atent selecţionate, la care diag- C. Diabetul mitocondrial
nosticul nu a putut fi tranşat prin testele uzuale: 1. Diabetul moştenit pe linie maternă cu
peptid C, insulinemie, autoanticorpi pancreatici. surditate
Dacă diagnosticul de DM se confirmă, se reco- 2. Sindromul Kearns-Sayre
mandă şi testarea celorlalţi diabetici din familie. 3. Sindromul Pearson
Preţul investigaţiei genetice scade considerabil în D. Sindromul Wolfram
E. Anemia megaloblastică cu răspuns la
aceste cazuri, o dată ce mutaţia este cunoscută.
tiamină (sindromul Rogers)
DM poate rezulta ca urmare a unui defect al F. Mutaţiile genei insulinei
secreţiei insulinice (majoritatea cazurilor) sau a II. DM asociat cu IR
IR (foarte rar). Pentru a înţelege implicarea celu- A. Mutaţiile genei receptorului insulinic
lei β în patogenia DM, este bine să ne reamintim, 1. IR tip A
pe scurt, procesele fiziologice prin care aceasta 2. Leprechaunismul
sesizează oscilaţiile glicemice şi eliberează can- 3. Sindromul Rabson-Mendenhall
tităţi corespunzătoare de insulină. Glucoza in- B. Diabetul lipoatrofic
tră în celula β prin intermediul transportorului C. Mutaţiile genei PPARγ
Diabetul zaharat monogenic • 441
2. Diabetul monogenic asociat cu 4. normo- sau subpondere (obezitatea nu

insulinosecreţie deficitară este exclusă, dar ea nu este necesară pentru apa-
riţia MODY);
2.1. Diabetul de tip adult al tânărului 5. insulinemie aflată frecvent în limite nor-
(MODY, diabet de tip Mason) male, având, totuşi, valori scăzute în raport cu
Termenul de „maturity-onset diabetes of the glicemia (diabetul este o consecinţă a disfuncţiei
young” (MODY) a fost utilizat pentru prima dată β-celulare).
de Fajans, în 1964 pentru o formă rară de DZ Se impun unele precizări referitoare la crite-
familial, neinsulinodependent, ce interesa cauca- riile de definire a MODY.
zienii normoponderali, având debut în tinereţe şi Diagnosticul precoce, sub vârsta de 25 de
răspuns favorabil la tolbutamidă. Primele infor- ani, reprezintă o trăsătură esenţială a MODY. În
maţii referitoare la această entitate datează, însă, majoritatea familiilor, în care acest tip de DZ a
din anul 1928, când Cammidge a observat copii fost diagnosticat, s-a observat fenomenul de „an-
cu DZ cu evoluţie lentă, având un istoric fami- ticipare”, adică de diagnosticare la vârste din ce
lial evident de diabet şi care, timp de mai mulţi în ce mai tinere la noile generaţii (probabil ca
ani, nu prezentau simptome sau alterarea calităţii o consecinţă a impactului tot mai mare pe care
vieţii, chiar în absenţa insulinoterapiei. Mult mai DZ îl are în populaţia generală). Se admite ca
târziu, în anul 1974, Tattersall şi colab. au avan- pacienţii cu MODY să fie diagnosticaţi cu DZ şi
sat ipoteza că unii tineri cu DZ fără obezitate, după vârsta de 25 de ani, în condiţiile confirmării
care nu dezvoltă cetoză şi sunt trataţi mult timp diagnosticului prin testare genetică.
fără insulină, ar suferi de o disfuncţie a celulei β, Independenţa de tratamentul insulinic, timp
consecinţă a unei mutaţii la nivelul unei singure de cel puţin 5 ani, ajută la diferenţierea de DZ
gene. Ulterior, o dată cu creşterea numărului de tip 1. După acest interval, eventualele remisiuni
cazuri descrise şi cu descifrarea mutaţiilor res- ale DZ tip 1 se întâlnesc extrem de rar. Decizia
insulinoterapiei poate fi, în multe cazuri, una
ponsabile, diabetul MODY şi-a câştigat un loc
subiectivă, ea aparţinând medicului curant. Se
bine definit în sistematizarea DZ propusă de Or-
poate întâmpla ca, atunci când un pacient tânăr
ganizaţia Mondială a Sănătăţii, fiind încadrat ca
şi normoponderal, la care antecedentele heredo-
„defect genetic al funcţiei celulei β”.
colaterale nu sunt cunoscute, este diagnosticat cu
MODY se defineşte ca acel tip de DZ în care
DZ, acesta să fie considerat ca având DZ tip 1
există o disfuncţie a celulei β, consecutivă muta-
şi insulinoterapia să fie iniţiată. Evidenţierea la
ţiei unei singure gene, ce se transmite autosomal
aceştia a unui peptid C normal la 5 ani orientează
dominant. Definiţia este susţinută de descrie-
către diagnosticul de MODY. Pentru prevenirea
rea defectelor genetice şi, deşi ea s-a schimbat
unor asemenea erori este foarte utilă determina-
de-a lungul anilor, denumirea MODY, bazată pe
rea autoanticorpilor pancreatici, în mod special
vechea clasificare a DZ în „diabet cu debut juve-
a anticorpilor anti-decarboxilază a acidului glu-
nil” şi „diabet cu debut adult”, s-a păstrat.
tamic, a căror pozitivitate este foarte rară în caz
Criteriile de diagnostic al MODY sunt re- de MODY.
prezentate de: Transmiterea autosomal dominantă a MODY
1. diagnostic precoce al diabetului, sub vâr- este un criteriu important de diagnostic. Acest
sta de 25 de ani, la unul sau, ideal, doi membri lucru înseamnă că DZ trebuie să existe la două
ai familiei; generaţii (ideal la trei generaţii). Totuşi, punerea
2. independenţă de tratamentul insulinic cel în evidenţă, în acest mod, a caracterului autoso-
puţin 5 ani după diagnostic (ca alternativă, la pa- mal dominant al MODY, nu este foarte exactă.
cienţii insulinotrataţi este necesară prezenţa unor Se poate întâmpla ca o boală poligenică, aşa cum
concentraţii semnificative ale peptidului C); este DZ tip 2, să se manifeste „pseudo-domi-
3. transmitere autosomal dominantă (pre- nant” şi să se transmită la mai multe generaţii ale
zenţa cazurilor de DZ cu fenotip similar la două aceleiaşi familii. Mai mult, în cazul în care ambii
sau chiar trei generaţii); părinţi au DZ tip 2 (situaţie frecventă la popula-
Tabelul 2. Diagnosticul diferenţial al MODY la tânăr

Caracteristică DZ tip 1 DZ tip 2 MODY
Vârsta la debut vârfuri la 10-15 ani adolescent, tânăr <25 ani
Grup etnic caucazieni afroamericani, hispanici caucazieni
Sex M/F 1,1/1 1/1,5 1/1
Severitate la debut crescută redusă sau moderată redusă sau moderată
Autoimunitate + – –
HLA DR3, DR4 frecvenţă crescută frecvenţă normală frecvenţă normală
Cetoacidoză frecventă rară rară
Evoluţie naturală insulinodependent neinsulinodependent neinsulinodependent
Obezitate rară ≥90% rară
nemendelian, dar cu agrega-
Mod de transmitere nemendelian, sporadic autosomal dominant
re familială puternică
Gene implicate poligenic poligenic monogenic
insulinopenie prin distru-
Patogeneză IR + insulinopenie insulinopenie
gerea celulelor β
ţiile cu prevalenţă crescută a bolii), acesta poate pacienţi, diabetul poate să nu fie diagnosticat la
apărea la copil chiar la o vârstă tânără (fenome- părinţi sau MODY poate rezulta ca urmare a unei
nul „dozei genice duble”). În aceste situaţii, pen- mutaţii de novo (în această din urmă situaţie, co-
tru stabilirea diagnosticului de MODY şi nu de piii subiectului au 50% şanse să dezvolte DZ şi
DZ tip 2, sunt de ajutor următoarele elemente: atunci diagnosticul se stabileşte retroactiv).
- prezenţa DZ neinsulinodependent, cu de- Factorii ce reduc insulinosensibilitatea (in-
but la vârste tinere, în mai multe ramuri ale arbo- fecţiile, pubertatea, sarcina, obezitatea) nu au un
relui genealogic (verişori primari şi de gradul II); rol semnificativ în apariţia DZ de tip MODY, dar
- absenţa tulburărilor de glucoreglare la prezenţa acestora poate creşte valoarea glicemi-
unul dintre părinţi; ei, făcând evident diagnosticul.
- absenţa obezităţii şi a altor trăsături Prevalenţa MODY în Europa este de apro-
sugestive pentru IR (cum este dislipidemia ximativ 1-2% dintre cazurile cu DZ neinsulino-
aterogenă). dependent. Ea diferă de la o ţară la alta, în func-
Considerarea absolut obligatorie a criteriu- ţie de autor.
lui transmiterii dominante duce la subdiagnosti- Diagnosticul diferenţial al MODY trebuie
carea MODY, dat fiind faptul că istoricul fami- efectuat cu alte tipuri de DZ, care se pot diagnos-
lial poate să nu fie cunoscut de către unii dintre tica înainte de 25 de ani (Tabelul 2).
Tabelul 3. Sistematizarea MODY
Subtip MODY Localizarea genei Prevalenţă
MODY produs prin mutaţii ale GCK (GCK-MODY)
GCK-MODY = MODY 2 7 p15-p13 14%
MODY produs prin mutaţii ale TF (TF-MODY)
HNF-4α MODY = MODY 1 20 q12-q13.1 3%
HNF-1α MODY = MODY 3 12 q24.2 69%
IPF-1 MODY = MODY 4 13 q12-1 <1%
HNF-1β MODY = MODY 5 17 cen-q21.3 3%
NeuroD1/BETA2 MODY = MODY 6 2 q32 <1%
MODY produs prin alte mutaţii
KLF11 = MODY 7 2 p25 <1%
CEL = MODY 8 (MODY 7, după alţi autori) 9 q34 <1%
PAX4 = MODY 9 7 q32 <1%
MODY necaracterizat încă 10%
În funcţie de defectul genetic, au fost descri- la naştere, valorile fiind cuprinse între 100 şi
se mai multe subtipuri MODY. Ele au fost numi- 145 mg/dl. Ea se agravează foarte lent în timp.
te, în ordinea descoperirii, MODY 1, MODY 2, Dacă se efectuează TTGO, excursiile glicemi-
MODY 3 etc. În prezent există tendinţa înlocui- ce sunt mici, nedepăşind 55 mg/dl. Prin urma-
rii cifrelor cu numele genei responsabile, astfel re, majoritatea pacienţilor cu GCK-MODY sunt
încât subtipurile sunt denumite HNF-4α MODY, diagnosticaţi ca având DZ pe baza glicemiei à
GCK-MODY, HNF-1α MODY etc. Prezenţa jeun şi nu a celei postprandiale. În general, valo-
unor anumite trăsături clinice asociate ridică sus- rile glicemice sunt cu aproximativ 40% mai mari
piciunea unui anumit tip de MODY, diagnosticul decât la nediabetici, dar cu 100 mg/dl mai mici
de certitudine fiind făcut în urma testării gene- decât la pacienţii cu DZ tip 2. Valorile HbA1c se
tice. O sistematizare a subtipurilor MODY este situează în jurul limitei superioare a normalului.
prezentată în Tabelul 3. Raportul proinsulină/insulină este normal, de-
monstrând că acest tip de MODY este o conse-
2.1.1. GCK-MODY cinţă a perturbării „senzorului glicemic” şi nu a
GCK este enzima care limitează viteza gli- unei alte malfuncţii a celulei β, cum se întâmplă,
colizei, catalizând prima etapă a acesteia, şi anu- de exemplu, în DZ tip 2.
me fosforilarea glucozei în glucozo-6-fosfat. Ea De multe ori, diagnosticul de GCK-MODY
are o funcţie extrem de importantă în celula β este stabilit în sarcină. Se estimează că aproxi-
pancreatică, dar exercită şi roluri metabolice în mativ 3% dintre femeile caucaziene cu DZ ges-
hepatocit, celula α pancreatică şi hipotalamus. taţional au, de fapt, GCK-MODY. Identificarea
Spre deosebire de alte hexokinaze, are afinitate acestor cazuri este importantă, dată fiind evolu-
scăzută pentru glucoză şi nu este inhibată de pro- ţia clinică diferită, atât în timpul sarcinii, cât şi
dusul său, glucozo-6-fosfat. Ca urmare a acestor după. Criteriile ce ridică suspiciunea unei muta-
proprietăţi farmacocinetice unice, rata fosforilării ţii a GCK sunt reprezentate de hiperglicemie à
glucozei este proporţională cu concentraţia aces- jeun persistentă (≥100 mg/dl), excursie glicemi-
teia, permiţând astfel celulei β şi hepatocitului să că mică (<55 mg/dl) la TTGO şi istoric familial
răspundă corespunzător la valorile glicemiei. În de hiperglicemie.
celula β, GCK funcţionează, prin urmare, ca un Referitor la mutaţiile GCK şi sarcină, se im-
veritabil „senzor glicemic”. pun unele precizări. În funcţie de felul în care se
Mutaţii heterozigote ale genei GCK duc la transmite gena patologică, se poate întâlni una
o resetare a „senzorului glicemic”, care „accep- dintre următoarele 3 situaţii:
tă” ca normale glicemii à jeun mai mari. La o - mama este afectată şi fătul nu (50% dintre
încărcare cu glucoză, pacienţii cu GCK-MODY cazurile de GCK-MODY la mamă);
au capacitatea de a creşte corespunzător secreţia - mama nu este afectată, dar fătul este (gena
de insulină. Acesta este motivul pentru care se este moştenită de la tată);
înregistrează doar creşteri uşoare ale glicemiei - şi mama şi fătul sunt afectaţi (50% dintre
la testul de toleranţă la glucoză orală (TTGO). cazurile de GCK-MODY la mamă).
Mutaţiile GCK determină, la nivel hepatic, re- În prima situaţie, fătul este supus unei hiper-
ducerea glicogenogenezei (GCK fiind enzima ce glicemii pe perioada gestaţiei, ceea ce îi stimu-
limitează şi viteza acestui proces), iar în celula lează secreţia de insulină şi, consecutiv, a facto-
α, alterarea secreţiei de glucagon, ca răspuns la rilor de creştere mediaţi de aceasta. Prin urmare,
hipoglicemie (aceasta se realizează la valori mai greutatea sa va fi mare pentru vârsta gestaţiona-
mici ale glicemiei în comparaţie cu ale pacienţi- lă. În al doilea caz, răspunsul insulinosecretor al
lor cu DZ tip 2). fătului fiind deficitar, greutatea la naştere va fi
Indiferent care dintre cele peste 130 de mu- cu aproximativ 500 g mai mică decât normalul.
taţii ale GCK este prezentă, GCK-MODY este Aceasta poate fi o explicaţie alternativă pentru
rezultatul combinat al sesizării defectuoase a asocierea dintre greutatea mică la naştere şi apa-
hiperglicemiei şi diminuării glicogenogene- riţia diabetului la vârsta adultă, acesta fiind, de
zei. Hiperglicemia à jeun este prezentă încă de fapt, GCK-MODY şi nu DZ tip 2. În fine, în ul-
tima situaţie, fătul este supus hiperglicemiei pe HNF-4α se stimulează reciproc la nivelul pan-
perioada sarcinii, dar răspunsul său insulinose- creasului. La rândul lor, HNF-1β şi IPF-1 stimu-
cretor scăzut împiedică sinteza în cantităţi mari lează acţiunea HNF-4α. Pierderea funcţiei orică-
a factorilor de creştere. Greutatea la naştere este, ruia dintre aceşti factori determină o diminuare a
de obicei, normală. masei şi funcţionalităţii celulelor β (Figura 1).
Diagnosticul de GCK-MODY se pune în- Toţi pacienţii cu mutaţii ale TF au un model
tâmplător (în sarcină sau cu ocazia diverselor hiperglicemic asemănător, dar total diferit de al
boli) sau în urma unor studii familiale. Simp- celor cu mutaţii ale GCK. Ei se nasc cu toleranţă
tomele sunt discrete sau absente şi nu aduc pa- normală la glucoză. Funcţia β-celulară se dete-
cientul la medic. Uneori, diagnosticul se stabi- riorează progresiv, diagnosticul de DZ stabilin-
leşte la vârsta adultă sau la bătrâneţe, fiind di- du-se în 63% dintre cazuri până la vârsta de 25 de
ficil de diferenţiat de DZ tip 2. Existenţa obe- ani. La TTGO, glicemia à jeun este frecvent nor-
zităţii şi IR nu sunt necesare pentru instalarea mală, dar excursia glicemică depăşeşte 90 mg/dl.
GCK-MODY. Complicaţiile microangiopate sunt Subiecţii sunt slabi şi insulinosensibili, spre deo-
rare, fiind concordante cu nivelul glicemic doar sebire de pacienţii cu DZ tip 2, care sunt obezi şi
uşor crescut. Prevalenţa complicaţiilor macroan- insulinorezistenţi. Complicaţiile microvasculare
giopate este dificil de estimat, dat fiind numărul sunt frecvente, mai ales dacă tratamentul nu este
relativ scăzut al pacienţilor. Insulinemia à jeun corespunzător.
este similară cu a indivizilor nediabetici, fiind, În funcţie de subtip, pacienţii pot prezenta
totuşi, disproporţionat de mică în comparaţie cu unele particularităţi.
valorile glicemice.
2.1.2.1. HNF-4α MODY
2.1.2. TF-MODY Pacienţii au concentraţii circulante mai mici
Mutaţii ale TF afectează secreţia de insuli- cu 25% ale apoproteinelor apo AII, apo CIII şi
nă în celula β matură, alterează ciclul de viaţă al posibil apo B şi apo(a), ceea ce îi diferenţiază de
acesteia (dezvoltare şi proliferare scăzute, apop- pacienţii cu DZ tip 2. Concentraţiile trigliceride-
toză crescută) şi scad concentraţia unor proteine lor sunt cu 50% mai mici, iar activitatea lipopro-
cu rol esenţial în metabolismul glucozei, cum teinlipazei este diminuată, ca urmare a scăderii
sunt enzimele cheie ale metabolismului mito- concentraţiei apoproteinelor.
condrial al glucozei. Există dovezi că HNF-1α,
HNF-4α, HNF-1β şi IPF-1 funcţionează într-o 2.1.2.2. HNF-1α MODY
reţea complexă şi că modificări la orice nivel al Până în prezent s-au descris peste 65 de
acesteia determină o deteriorare a funcţiei celu- mutaţii ale HNF-1α. Pacienţii prezintă un prag
lei β, probabil prin mecanism comun. HNF-1α şi renal scăzut pentru glucozurie, prin diminuarea
reabsorbţiei glucozei în tubul contort proximal,
IPF-1 consecinţă a reducerii activităţii transportorului
2 de sodiu şi glucoză (SGLT-2). Aceasta apare
HNF-1 înainte de instalarea hiperglicemiei, ceea ce face
+ + util screeningul mutaţiei prin determinarea glu-
HNF-4 HNF-1
+ cozuriei. Pacienţii prezintă aminoacidurie de
însoţire a glucozuriei, care nu are trăsături ca-
racteristice. Date fiind sensibilitatea crescută la
insulină (semnificativ mai mare în comparaţie cu
a pacienţilor cu DZ tip 2 ce au acelaşi indice de
metabolismul masa masă corporală) şi rolul jucat de TF în sinteza
glucidic -celular lipoproteinelor, profilul lipidic al pacienţilor cu
mutaţii ale TF este favorabil, ei având concen-
traţii serice ale HDL colesterolului crescute. Ra-
func ia -celular portul proinsulină/insulină este crescut, la fel ca
Figura 1. Reţeaua factorilor de transcripţie în DZ tip 2.
2.1.2.3. IPF-1 MODY clinici sugestivi pentru insuficienţa pancreasului

Cea mai evidentă particularitate a pacien- exocrin (dureri abdominale, scaune moi). Insufi-
ţilor cu mutaţii ale IPF-1 (factor implicat şi în cienţa exocrină poate fi întâlnită şi la alţi membri
organogeneză) este că, atunci când subiectul este ai familiei, chiar şi fără DZ. Investigaţiile ima-
homozigot, apare agenezia pancreatică cu hiper- gistice evidenţiază existenţa unui pancreas mic.
glicemie marcată şi insuficienţă pancreatică exo- Această constatare intravitam a fost confirmată
crină încă de la naştere. de autopsia efectuată la unul dintre pacienţi, care
a descris un pancreas mic şi fibrotic, caracterizat,
2.1.2.4. HNF-1β MODY din punct de vedere histopatologic, prin fibroză
HNF-1β joacă un rol important în dezvol- marcată, metaplazie mucinoasă şi absenţa insu-
tarea intrapartum a aparatului uro-genital. Cea lelor şi celulelor acinare.
mai frapantă modificare extrapancreatică este re-
prezentată de anomaliile renale, care domină de 2.1.3.3. PAX4 MODY
multe ori tabloul clinic, ducând pacientul pentru A fost descris la câteva familii din Thai-
început la nefrolog. Peste 75% dintre pacienţi landa. Pacienţii dezvoltă rapid retinopatie şi ne-
prezintă chiste renale, vizibile la ecografia ante- fropatie diabetică, mergând până la insuficienţă
natală. Această asociere a chistelor renale cu DZ renală cronică.
a fost denumită şi sindromul RCAD („renal cysts
and diabetes”). Afectarea renală nu îmbracă, 2.1.4. Tratamentul MODY
însă, acelaşi aspect la toţi pacienţii, putându-se Obiectivul tratamentului pacienţilor cu
întâlni, pe lângă displazia chistică, oligomegane- MODY este, la fel ca şi în orice alt tip de DZ,
fronie, nefropatie glomerulochistică hipoplazi- obţinerea unei valori a HbA1c <7%, deoarece,
că familială, rinichi unic sau nefropatie gutoasă în caz contrar, există risc crescut de complicaţii
familială. Funcţia renală este afectată în diferite cronice.
grade, aproximativ 50% dintre pacienţi necesi- În cazurile de GCK-MODY, medicaţia este
tând dializă sau transplant renal. Pe lângă afec- necesară foarte rar, modificarea stilului de viaţă
tarea renală, pacienţii pot avea anomalii uterine fiind suficientă. Răspunsul terapeutic la oricare
sau ale organelor genitale externe (30% dintre agent hipoglicemiant este deficitar, corectarea
cazuri), subdezvoltare staturo-ponderală şi, spre hiperglicemiei à jeun fiind greu de obţinut din
deosebire de alte subtipuri MODY, IR şi hiper- cauza creşterii activităţii hormonilor de contra-
uricemie (însoţită sau nu de gută). Macroscopic, reglare. Administrarea insulinei determină, de
pancreasul acestor pacienţi este atrofic. regulă, o scădere a insulinosecreţiei endogene,
iar valorile glicemice se menţin constante. Din
2.1.2.5. NeuroD1 MODY acest motiv şi riscul hipoglicemiei este scăzut la
Alte modificări, în afara hiperglicemiei, aceşti pacienţi. O situaţie aparte o reprezintă fe-
nu există. Majoritatea cazurilor descrise au fost meia gravidă cu mutaţii ale GCK. În acest caz,
diagnosticate după vârsta de 40 de ani şi puţine scopul principal al tratamentului îl reprezintă
au necesitat insulină pentru controlul glicemic. reducerea riscului fetal. Dezvoltarea intraute-
rină a fătului depinde nu numai de gradul con-
2.1.3. MODY produs prin alte mutaţii trolului glicemic al mamei, ci şi de transmiterea
2.1.3.1. KLF11 MODY sau nu a genei mutante. Dacă mama are un con-
Pacienţii nu au trăsături caracteristice, care trol glicemic bun şi fătul a moştenit gena, el va
să permită orientarea către acest subtip. fi mic pentru vârsta gestaţională (lucru care nu
s-ar întâmpla dacă glicemiile ar fi mai mari la
2.1.3.2. CEL MODY mamă). În schimb, dacă fătul nu a moştenit gena
A fost descris doar la 2 familii din Norve- şi mama are glicemii mari, greutatea fătului va fi
gia. Se caracterizează prin prezenţa, alături de mai mare (lucru care nu s-ar întâmpla în situaţia
DZ, a unei disfuncţii a pancreasului exocrin, în care mama ar avea glicemii bune). În conse-
care, de obicei, este prima diagnosticată. Subiec- cinţă, intensitatea tratamentului diabetului ma-
ţii au deficit de elastază fecală şi alţi parametri tern trebuie să fie aleasă în funcţie de ritmul creş-
terii fetale, evidenţiat ecografic. Postpartum, ma- Dintre cazurile de DNT, aproximativ 50% pre-
mele cu GCK-MODY nu au, de obicei, nevoie zintă recăderi.
de tratament farmacologic, chiar dacă în sarcină Incidenţa diabetului neonatal este mică,
au primit doze mari de insulină. fiind de aproximativ 1/400.000 de naşteri. Dintre
Pacienţii cu mutaţii ale TF sunt trataţi numai pacienţi, jumătate au tipul tranzitor.
cu dietă (⅓ dintre cazuri), cu dietă şi antidiabe- Genele cel mai frecvent implicate în etio-
tice orale (⅓ dintre cazuri) şi cu dietă şi insulină patogenia diabetului neonatal, precum şi trăsătu-
(⅓ dintre cazuri). Dacă majoritatea pacienţilor rile extrapancreatice asociate sunt prezentate în
cu DZ tip 2 prezintă un răspuns glicemic similar Tabelul 4.
la metformin şi la derivaţi de sulfoniluree, pa- Majoritatea pacienţilor cu DNT au mutaţii
cienţii cu HNF-1α MODY au un răspuns de 4 ori ale genelor ZAC/HYMAI. Cel mai frecvent în-
mai bun la sulfonilureice în comparaţie cu met- tâlnită cauză a DNP este reprezentată de mutaţii
forminul (valorile HbA1c sunt cu 4-5% mai mari ale genei KCNJ11 ce codează subunitatea Kir6.2
în caz de tratament cu metformin). Tratamentul a canalului KATP al celulei β.
se începe cu doze mici de sulfonilureic, de apro- Pacienţii cu diabet neonatal au tulburări de
ximativ ¼ din doza uzuală de start la adulţi (de creştere intrauterină, greutatea lor la naştere fiind
exemplu, 20 mg gliclazidă, o dată sau de două mică. Ulterior, ei prezintă întârziere a creşterii şi
ori pe zi). Dacă apare hipoglicemia chiar şi la deshidratare. Un diabet neonatal nu poate fi înca-
aceste valori, se poate înlocui cu un preparat re- drat cu certitudine ca fiind tranzitor sau perma-
tard sau cu o meglitinidă. Spre deosebire de pa- nent de la diagnostic. Evidenţierea unor anumi-
cienţii cu HNF-1α MODY, care răspund prompt te trăsături extrapancreatice poate orienta, însă,
la derivaţi de sulfoniluree, pacienţii cu HNF-1β spre o anume formă (Tabelul 4).
MODY nu sunt sensibili la aceştia şi necesită, de
obicei, insulină. 2.2.1. Diabetul neonatal tranzitor
DNT dat de anomalii ale genelor ZAC/
2.2. Diabetul neonatal HYMAI de pe braţul lung al cromozomului 6
Diabetul neonatal se defineşte, în prezent, este diagnosticat, de obicei, în primele două săp-
ca acel tip de DZ ce se diagnostichează în prime- tămâni de viaţă. Pacienţii au, la diagnostic, valori
le 6 luni de viaţă. glicemice mari, cuprinse între 200 şi 900 mg/dl.
Cu ani în urmă, prin diabet neonatal se înţe- Ca trăsături extrapancreatice se semnalează doar
legea DZ diagnosticat în prima lună de viaţă. În macroglosia (23% dintre cazuri). În jurul vârstei
timp, însă, s-au strâns suficiente dovezi care ara- de 12 săptămâni, pacienţii devin normoglicemici.
tă că imensa majoritate a cazurilor de DZ diag- În aproximativ 50% dintre cazuri se semnalează
nosticate înainte de 6 luni nu sunt de tip 1 (auto- recăderi la vârsta copilăriei, instalarea hipergli-
anticorpii pancreatici sunt extrem de rar prezenţi cemiei făcându-se, de această dată, progresiv.
la aceşti pacienţi). În consecinţă, vârsta limită Din acest motiv, copiii cu DNT trebuie urmăriţi
până la care s-a admis încadrarea unui diabet ca anual. Tratamentul iniţial se face cu insulină,
fiind neonatal a crescut de la 30 de zile la 3 luni dată fiind severitatea hiperglicemiei. Dozele ini-
şi, apoi, la 6 luni. Deoarece perioada neonata- ţiale mari se reduc rapid, insulinoterapia putând
lă se referă doar la primele 30 de zile de viaţă, fi întreruptă după 3 luni de viaţă. În caz de re-
menţinerea denumirii de „diabet neonatal” este căderi, hiperglicemia poate fi controlată cu dietă
anacronică în aceste condiţii. Există o propunere la început, dar multe cazuri necesită reinstituirea
de folosire a termenului de „diabet al sugarului”, tratamentului cu insulină. Răspunsul terapeutic
mai adecvat pentru acest tip de DZ, fără însă ca la metformin sau sulfonilureice este incert.
ea să fie încă adoptată.
Există două subtipuri mari de diabet neo- 2.2.2. Diabetul neonatal permanent
natal: tranzitor, care se remite până la vârsta de 2.2.2.1. DNP prin mutaţiile genei KCNJ11
12 săptămâni (DNT), şi permanent (DNP). Am- Cea mai frecventă formă de DNP este pro-
bele pot fi cauzate de mutaţii genice diferite. dusă de mutaţii ale genei KCNJ11 (situată pe
Tabelul 4. Caracteristicile diabetului neonatal
Vârstă medie
Greutate la
Genă afectată Transmitere la diagnostic Pancreas Alte trăsături Tratament
naştere (g)
(săptămâni)
Diabet neonatal tranzitor
A-D Insulină iniţial;
ZAC/HYMAI 2100 0,5 Normal Macroglosie
spontan ±insulină în recidive
SUR1 (ABCC8) A-D
2600 6 Normal Întârzierea dezvoltării Sulfonilureice
– 78% tranzitor spontan
Kir6.2 (KCNJ11) A-D Întârzierea dezvoltării, epilepsie,
2580 6 Normal Sulfonilureice
– 10% tranzitor spontan CAD
A-D
HNF-1β 1900 12 Atrofic Anomalii renale Insulină
spontan
Diabet neonatal permanent
Kir6.2 (KCNJ11) A-D Întârzierea dezvoltării, epilepsie, Insulină →
2580 6 Normal
– 90% permanent spontan CAD sulfonilureice
SUR1 (ABCC8) A-D Insulină →
2600 6 Normal Întârzierea dezvoltării
– 22% permanent spontan sulfonilureice
GCK A-R 1720 1 Normal Părinţii au GCK-MODY Insulină
Părinţii pot avea Substituţie endo- şi
IPF-1 A-R 2140 1 Absent
IPF-1 MODY exocrină
Disfuncţie neurologică severă şi Substituţie endo- şi
PTF1A A-R 1390 0 Atrofic
atrofie cerebeloasă exocrină
Doar la băieţi, diaree cronică
FOXP3 (sindrom şi atrofie vilozitară, anticorpi
X lincat 2860 6 ? Insulină
IPEX) pancreatici şi tiroidieni, tiroidită,
eczemă, anemie, deces în primul an
Atrofic (?), Displazie epifizară, osteoporoză,

Insulină + tratamentul
EIF2AK3 A-R 3000 13 disfuncţie insuficienţă hepatică şi renală,
comorbidităţilor
Diabetul zaharat monogenic
exocrină întârzierea creşterii, hipotiroidism

•
INS - 2600 9 Normal Absente

447
Legendă: A-D=autosomal dominant; A-R=autosomal recesiv; CAD=cetoacidoză diabetică

braţul scurt al cromozomului 11), ce determină tal permanent, asociat cu displazii epifizare mul-
anomalii ale subunităţii Kir6.2 a canalului KATP tiple, osteoporoză, întârziere a creşterii, hipoti-
al celulei β pancreatice. Consecinţa acestor ano- roidism şi insuficienţă hepatică şi renală.
malii este reprezentată de persistenţa deschiderii
canalului, ceea ce împiedică influxul Ca2+ şi in- 2.3. Diabetul mitocondrial
sulinosecreţia. În 90% dintre cazuri rezultă DNP Mitocondriile sunt organite intracelulare,
(în restul de 10% apare DNT, cu tendinţă la reci- implicate activ în procesul de cuplare a glucozei
divă). Mutaţia genică se transmite autosomal-do- cu insulinosecreţia. În interiorul lor, din piruvat
minant, dar în 90% dintre cazuri se consemnează (ca şi din alte substraturi) rezultă energie, fapt
mutaţii spontane, istoricul familial fiind, prin ur- tradus prin creşterea raportului ATP/ADP in-
mare, absent. tracelular. Consecinţa este închiderea canalului
La majoritatea pacienţilor, DZ este o ano- KATP şi deschiderea canalelor lente de Ca2+, cu
malie izolată. În 20% dintre cazuri, însă, se în- declanşarea consecutivă a secreţiei de insulină.
tâlnesc perturbări neurologice. Cele mai severe Defecte ale funcţiei mitocondriale duc la apariţia
dintre acestea constau în întârzierea marcată a DZ. Mitocondriile sunt singurele organite care,
dezvoltării funcţiilor motorii şi sociale şi epilep- ca şi nucleul, conţin ADN propriu. Acest ADN
sie cu hipsaritmie. La acestea se adaugă trăsături are 37 de gene, care codează 22 de tipuri de ARN
dismorfice, constând în sutură metopică pro- de transfer, 2 tipuri de ARN ribozomal şi 13 en-
eminentă, inserţie joasă a gurii, ptoză palpebrală zime ale fosforilării oxidative. Restul (majorita-
bilaterală şi contracturi ale membrelor. Sindro- tea) componentelor mitocondriale sunt codate de
mul poartă numele de DEND („Developmental către nucleu. Prin urmare, malfuncţia mitocon-
delay – Epilepsy – Neonatal Diabetes”). Forma drială poate fi rezultatul mutaţiilor survenite în
completă a sindromului este rară, mai frecvent ADN-ul mitocondrial sau nuclear. Mitocondriile
întâlnindu-se o formă de severitate intermediară, paterne, ce se găsesc în coada spermatozoidu-
cu întârziere de dezvoltare mai puţin marcată şi lui, nu pătrund în timpul fecundării în ovul. De
fără epilepsie. aceea, embrionul va avea numai mitocondrii de
Pacienţii cu anomalii ale subunităţii Kir6.2 provenienţă maternă, iar mutaţiile mitocondriale
au fenotip de insulinodependenţă: 30% dintre ei se transmit doar pe această linie.
se prezintă cu cetoacidoză inaugurală, peptidul Diabetul mitocondrial poate apărea sub for-
C este nedetectabil şi tratamentul cu insulină tre- ma unor sindroame:
buie instituit de la început. Cu toate acestea, s-a - diabetul transmis pe linie maternă cu sur-
demonstrat recent că aceşti copii au un răspuns ditate (MIDD – „Maternal Inherited Diabetes
terapeutic mai bun la derivaţi de sulfoniluree and Deafness”), cel mai frecvent întâlnit şi pe
decât la insulină, fără o creştere a numărului de care îl vom detalia în cele ce urmează;
episoade hipoglicemice. Iniţial, dozele de sulfo- - sindromul Kearns-Sayre: distrofie reti-
nilureic raportate la kilogram greutate corporală niană, oftalmoplegie externă progresivă, blocuri
sunt mult mai mari decât în cazul adulţilor. De cardiace, ataxie cerebeloasă, diabet insulinone-
exemplu, doza de glibenclamidă este cuprinsă cesitant cu debut la sugari sau copii;
între 0,5 şi 1 mg/kg corp/zi. În timp, dozele pot fi - sindromul Pearson: anemie sideroblas-
reduse, fără afectarea controlului glicemic. tică, disfuncţie a pancreasului exocrin, acidoză
lactică şi diabet insulinonecesitant cu debut la
2.2.2.2. Sindromul Wolcott-Rallison sugari sau copii.
Sindromul Wolcott-Rallison este o afecţiu-
ne rară, cu transmitere autosomal recesivă, pro- Diabetul transmis pe linie maternă cu
dusă de mutaţii ale genei EIF2AK3 de pe braţul surditate
scurt al cromozomului 2. Această genă are rol în Sindromul a fost descris în anul 1989. Mu-
translaţia proteică. Fiind bine exprimată în celu- taţia, transmisă pe linie maternă, este reprezenta-
la β, se presupune că este implicată în creşterea tă de o substituţie heteroplasmică G→A la pere-
şi apoptoza acesteia. Pancreasul pacienţilor este chea de nucleotide (np) 3243 a uneia dintre cele
atrofic. Tabloul clinic constă în DZ de tip neona- 2 gene tRNALeu, dar şi de alte anomalii genetice.
Au fost descrise şi cazuri izolate ale acestui tip diminuarea acumulării de acid lactic în timpul
de DM, date de o mutaţie nou apărută. Aceeaşi efortului fizic. Deşi nu există informaţii certe re-
mutaţie np 3243 poate determina şi un sindrom feritoare la efectele coenzimei Q10 asupra con-
numit MELAS („Mitochondrial myopathy, En- trolul glicemic al pacienţilor cu MIDD, se pare
cephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like că aceasta ar creşte secreţia de insulină stimulată
episodes”). Majoritatea subiecţilor cu sindrom de glucagon.
MELAS nu vor dezvolta DZ. În cadrul unei fa-
milii este prezent, de obicei, un singur fenotip 2.4. Sindromul Wolfram
(MIDD sau MELAS), deşi există şi posibilitatea A fost descris în anul 1938 de Wolfram şi
ca ele să se asocieze. Wagener ca o asociere a DZ cu atrofia optică. În
Morfopatologic (postmortem) se constată plus, pacienţii dezvoltă o degenerescenţă neuro-
pierderea masei β-celulare, fără semne de insuli- nală progresivă, manifestată ca atonie de tract
tă sau apoptoză. Pacienţii au răspuns insulinose- urinar, ataxie, neuropatie periferică sau suferinţă
cretor alterat în cursul TTGO şi peptid C scăzut psihică. Sindromul Wolfram poate face parte din-
după stimularea cu glucagon. Raportul proinsu- tr-un sindrom mai complex, numit DIDMOAD
lină/insulină este crescut şi sensibilitatea la insu- (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic
lină este normală. Atrophy, Deafness).
Vârsta apariţiei DZ este cuprinsă între 10 şi Prevalenţa sindromului Wolfram este mică
65 de ani, majoritatea cazurilor fiind diagnosti- (1,3/1.000.000 locuitori în Marea Britanie).
cate între 21 şi 50 de ani. Diabetul se poate in- Gena interesată este, în 90% dintre cazuri,
stala cu viteză variabilă. Cetoacidoza diabetică şi WFS1 (sau Wolframina), situată pe braţul scurt
autoanticorpii pancreatici sunt rar întâlniţi.
al cromozomului 4 (4p16). Proteina WFS1 este
Surditatea, de tip senzorial, este întâlnită
situată în reticulul endoplasmic. Se pare că ea
la majoritatea pacienţilor cu DZ. Ea apare după
are rol important în supravieţuirea celulei β pan-
diabet şi, când este prezentă la alţi membri ai fa-
creatice şi a neuronilor. Disfuncţia ei determină
miliei, ridică suspiciunea de MIDD. De obicei
atrofie insulară, cu pierderea selectivă a celulelor
este afectată perceperea semnalelor de frecvenţă
β, indusă genetic (absenţa autoanticorpilor pan-
înaltă şi este suficient de severă încât să necesite
creatici face puţin probabilă natura autoimună
protezare auditivă. Deoarece surditatea se insta-
a distrucţiei). Transmiterea se face autosomal
lează la vârsta adultă, vorbirea nu este afectată.
Alte anomalii întâlnite sunt cele ce intră recesiv, la 25% dintre pacienţi fiind consemna-
în alcătuirea sindromului MELAS (miopatie, tă consangvinitatea. În restul de 10% dintre ca-
tulburări neurologice, creşterea concentraţiei zuri sunt interesate fie gena WFS2 de pe braţul
acidului lactic), nefropatie (alta decât cea dia- lung al cromozomului 4 (4q22-q24), fie gene
betică), modificări ECG sau avorturi spontane. mitocondriale.
Mulţi pacienţi au retinită pigmentară, ce nu le DZ şi atrofia optică sunt prezente la toţi pa-
afectează vederea. În timp pot apărea complicaţii cienţii, fiind obligatorii pentru diagnostic. Se mai
microangiopate. pot întâlni: diabet insipid, surditate, anomalii ale
Suspiciunea de MIDD se ridică la orice fa- căilor urinare sau tulburări neurologice. Ele apar
milie ce prezintă DZ, surditate, ataxie cerebeloa- la vârste diferite.
să sau alte modificări neurologice. Confirmarea În majoritatea cazurilor, DZ este prima ma-
este dată de testarea genetică. nifestare clinică, deşi s-au descris situaţii în care
Tratamentul constă la început în dietă, la atrofia optică sau diabetul insipid apar la început.
care se pot asocia antidiabetice orale. Insulinote- Vârsta mediană a debutului DZ este de 6 ani, li-
rapia poate fi necesară de la început sau, în multe mitele fiind cuprinse între 3 săptămâni şi 16 ani.
cazuri, după o perioadă de tratament cu antidia- Cetoacidoza inaugurală este frecventă (40%
betice orale. Administrarea coenzimei Q10 pe dintre cazuri). Peptidul C este scăzut. Unul din
termen lung ameliorează funcţia mitocondria- 10 pacienţi dezvoltă, în timp, retinopatie sau neu-
lă, cu îmbunătăţirea performanţei musculare şi ropatie autonomă, dar nefropatia este absentă.
Atrofia optică se manifestă prin afectarea vel β-celular, diminuă răspunsul insulinosecretor
perceperii culorilor şi a acuităţii vizuale. Cei mai indus de glucoză.
mulţi pacienţi ajung la cecitate. Biopsiile musculo-cutanate efectuate la
Surditatea este bilaterală, severă, de tip neu- aceşti pacienţi indică prezenţa unor cantităţi re-
rosenzorial, cu afectarea perceperii sunetelor duse ale piruvatdehidrogenazei şi α-cetogluta-
înalte. La unii pacienţi se pot întâlni complicaţii ratdehidrogenazei. Se presupune că deficite si-
neurologice diverse, cauzate de atrofia cerebelară milare există şi în neuroni, şi în măduva osoasă,
sau pontină: ataxie, areflexie a membrelor infe- explicând surditatea şi anemia.
rioare, mioclonii, nistagmus orizontal etc. Depre- Tabloul clinic se caracterizează prin anemie
sia, demenţa, compulsiile verbale sau agresivita- megaloblastică, DZ şi surditate neuro-senzoria-
tea fizică se întâlnesc la 4-60% dintre cazurile de lă. Alte trăsături sunt reprezentate de aminoacid-
sindrom Wolfram. urie, anomalii cardiace şi neurologice, inclusiv
Alte manifestări clinice întâlnite sunt ano- accidente vasculare cerebrale ischemice. Pacien-
maliile de tract urinar (dilatarea căilor urinare, ţii au, în mod caracteristic, anemie megaloblasti-
golirea incompletă a vezicii urinare, atonia ve- că sau chiar pancitopenie. Puncţia medulară evi-
zicală), atrofia testiculară, tulburările de ciclu denţiază prezenţa eritropoezei megaloblastice şi
menstrual şi frecvenţa crescută a avorturilor. a sideroblaştilor inelari. Diabetul reprezintă mo-
Vârsta mediană a decesului este de 30 de tivul prezentării la medic în 50% dintre cazuri,
ani (limite 20-49 de ani), acesta fiind cauzat, în vârsta de debut fiind sub 3 ani, în cele mai multe
general, de insuficienţa respiratorie. situaţii. Unii pacienţi prezintă chiar cetoacidoză
Suspiciunea diagnostică este ridicată de diabetică inaugurală. Puţinele cazuri, la care DZ
asocierea DZ tratat cu insulină cu atrofia opti- a fost studiat mai amănunţit, au arătat pierderea
că, la persoane tinere. Confirmarea se face prin primei faze a răspunsului insulinic după adminis-
testarea genetică, ce evidenţiază, în 90% dintre trarea de glucoză intravenos şi un răspuns dimi-
cazuri, mutaţii ale genei WFS1. Diagnosticul di- nuat (dar prezent) al peptidului C la glucagon.
ferenţial se face cu atrofia optică ereditară Le- Anemia megaloblastică sau pancitopenia
bers, anemia megaloblastică cu răspuns la tiami- au un răspuns bun la tiamină (doza uzuală fiind
nă, ataxia Friedreich, boala Refsum, sindromul 50 mg/zi). Răspunsul DZ la tiamină este variabil,
Alstrom, sindromul Lawrence-Biedl, sindromul iar tulburările de auz nu se ameliorează după ad-
Kearns-Sayre. ministrarea vitaminei. Pentru tratamentul DZ, în
Nu există tratament care să încetinească evo- majoritatea cazurilor, se administrează insulină
luţia sindromului Wolfram. Diabetul se tratează de la început, doza necesară scade, în timp, unii
cu insulină la majoritatea pacienţilor, surditatea pacienţi putând chiar renunţa la ea. În această ul-
poate necesita protezare auditivă, iar atonia vezi- timă situaţie, diabetul poate fi controlat doar cu
cală se tratează prin cateterizări intermitente sau dietă până la pubertate, dar, ulterior, se impune
montarea unei sonde urinare. administrarea sulfonilureicelor sau, din nou, a
insulinei.
2.5. Anemia megaloblastică cu răspuns la
tiamină (sindromul Rogers) 2.6. Mutaţiile genei insulinei
Sindromul a fost descris în anul 1969 de Până în prezent au fost descrise mai multe
Rogers. Gena interesată este SLC19A2, cu rol în mutaţii ale genei insulinei, care determină ano-
codarea proteinei de transport a tiaminei, trans- malii ale insulinei sau proinsulinei.
miterea mutaţiei făcându-se autosomal recesiv. Se cunosc 3 insuline mutante, toate având
Tiamina este o coenzimă a piruvatdehidro- afinitate redusă pentru receptorul insulinic şi ac-
genazei (enzimă a glicolizei) şi a α-cetogluta- tivitate biologică scăzută:
ratdehidrogenazei (enzimă a ciclului acidului - insulina Chicago, ce conţine leucină în loc
citric). Un deficit al transportului tiaminei, ce de fenilalanină în poziţia 25 a lanţului B;
determină o disponibilitate redusă a acesteia, va - insulina Los Angeles, ce conţine serină în
determina scăderea cantităţii de ATP, care, la ni- loc de fenilalanină în poziţia 24 a lanţului B;
- insulina Wakayama, ce conţine leucină în - clasa 2: scăderea numărului de receptori

loc de valină în poziţia 3 a lanţului A. exprimaţi pe suprafaţa celulară prin inhibiţia
Cea mai frecvent întâlnită mutaţie a pro- transportului lor pe membrană;
insulinei, cu transmitere autosomal dominantă, - clasa 3: reducerea afinităţii receptorilor
este înlocuirea argininei cu histidina (sau alţi pentru insulină;
aminoacizi) în poziţia 65 (locul de acţiune a pro- - clasa 4: inactivarea activităţii tirozinkina-
hormon convertazei 2). A fost descris şi un caz zice;
(de sex feminin) cu mutaţie la locul de acţiune a - clasa 5: scăderea numărului de receptori
prohormon convertazei 1. exprimaţi pe suprafaţa celulară prin accelerarea
Pacienţii cu insuline mutante dezvoltă DZ vitezei degradării acestora.
neinsulinodependent. Dat fiind faptul că ficatul Din punct de vedere clinic se descriu trei
sindroame cauzate de mutaţii ale genei recepto-
este organul în care se realizează cea mai mare
rului insulinic:
parte a clearance-ului insulinei, proces mediat de
a. IR tip A, descrisă la femei neobeze, este
receptorii specifici, insulinele mutante sunt eli-
definită de prezenţa IR extreme, hiperandro-
minate mai lent, rezultând hiperinsulinemie. Hi-
genismului, acanthosis nigricans, sindromului
perinsulinemia marcată este sugestivă şi pentru de ovar polichistic cu virilizare, staturii mici şi
IR, diferenţierea dintre cele două situaţii făcân- crampelor musculare;
du-se pe baza răspunsului la insulina exogenă: b. leprechaunismul (sindromul Donohue),
bun la pacienţii cu insuline mutante şi deficitar în caracterizat prin întârziere a creşterii intrauteri-
caz de IR. Cromatografia lichidă de înaltă perfor- ne, anomalii ale feţei (urechi mari, ochi globu-
manţă diagnostichează tipul insulinei anormale. loşi, micrognaţie), acanthosis nigricans, hirsu-
La pacienţii cu mutaţii ale proinsulinei poate fi tism, ţesut celular subcutanat slab reprezentat,
prezentă hiperproinsulinemia, consecinţă a per- clitoris sau penis de dimensiuni mari, hiperpla-
turbării clivării prohormonului şi clearance-ului zia sânilor, hipertrofie pancreatică şi miocardică,
său scăzut. Proinsulina are doar 5% din activi- plămâni dismorfi, afectare renală cu hipertensiu-
tatea biologică a insulinei, dar, ca urmare a eli- ne arterială şi albuminurie, prolaps rectal, chiste
minării reduse şi hiperproducţiei compensatorii, ovariene, niveluri foarte mari ale insulinemiei şi
normoglicemia se poate menţine multă vreme. deces în primii 2 ani de viaţă;
De aceea, DZ apare doar în puţine cazuri. Testele c. sindromul Rabson-Mendenhall, constând
uzuale indică prezenţa hiperinsulinemiei (insuli- în statură mică, distensie abdominală, acanthosis
na şi proinsulina dau reacţii încrucişate). Croma- nigricans, anomalii ale dinţilor şi unghiilor, păr
tografia lichidă de înaltă performanţă tranşează, cu fir gros şi creştere rapidă, pubertate precoce,
însă, diagnosticul, evidenţiind concentraţii cres- hiperplazia glandei pineale şi deces, de obicei, la
cute ale proinsulinei. vârsta adolescenţei (cazurile care supravieţuiesc
o perioadă mai îndelungată dezvoltă toate com-
plicaţiile microangiopate ale DZ).
3. Diabetul monogenic asociat cu
În primul caz, IR este uşoară şi apare la vâr-
insulinorezistenţă
sta adultă. În celelalte două cazuri, ea este severă,
fiind prezentă din perioada neonatală. Insuline-
3.1. Mutaţiile genei receptorului insulinic mia este crescută, în absenţa obezităţii. Cu cât IR
Din punct de vedere genetic au fost descri- este mai marcată, cu atât DZ este mai probabil şi
se, până în prezent, peste 70 de mutaţii ale genei instalarea sa se face mai precoce. Mutaţia genei
receptorului insulinic, determinând IR. În raport receptorului insulinic, ce determină IR de tip A,
cu mecanismul prin care este afectată funcţia re- poate fi prezentă şi la bărbaţi, dar tabloul clinic
ceptorului, mutaţiile se împart în: este sărac. Aceşti bărbaţi sunt diagnosticaţi, de
- clasa 1: scăderea numărului de receptori obicei, prin screening activ sau după apariţia DZ,
exprimaţi pe suprafaţa celulară prin reducerea toţi având hiperinsulinemie marcată, acanthosis
vitezei biosintezei lor; nigricans şi intoleranţă la glucoză.
3.2. Diabetul lipoatrofic de viaţă (dietă şi exerciţiu fizic), ca şi în orice caz

În diabetul lipoatrofic, pacienţii prezin- de DZ. Restricţia severă a grăsimilor alimentare,
tă lipoatrofie şi lipodistrofie. Sărăcia ţesutului recomandată de la vârste mici, poate ameliora
adipos cauzează hipertrigliceridemie, cu for- prognosticul pacienţilor cu sindrom Seip-Berar-
marea de depozite anormale de grăsime în ficat, dinelli. Medicaţia care se adresează IR (metfor-
muşchiul scheletic şi miocard (ceea ce determină minul şi tiazolidindionele) reprezintă o soluţie
IR marcată). S-au descris două forme de diabet terapeutică logică, dar cu eficienţa scăzută atunci
lipoatrofic: când IR este severă. Unii pacienţi răspund favo-
- lipoatrofie parţială ce respectă faţa (sin- rabil la doze mari de insulină, fiind necesare pre-
dromul Köberling-Dunnigan), cauzată de mutaţii parate cu concentraţia de 500 UI/ml sau metoda
ale genei laminei A/C ce se transmit autosomal infuziei continue. În lipoatrofia parţială, metfor-
dominant; minul este benefic şi insulina se administrează
- lipoatrofie generalizată congenitală (sin- doar în faze mai avansate. În lipoatrofia totală
dromul Seip-Berardinelli), produsă de mutaţii s-au obţinut reduceri importante ale glicemiei
ale AGPAT2 sau genei Seipin şi transmisă auto- după administrarea leptinei, dar acest tratament
somal recesiv. nu este încă omologat. La pacienţii cu mutaţii
Principalele caracteristici ale celor două ale genei receptorului insulinic, tratamentul cu
sindroame sunt prezentate în Tabelul 5. IGF-1 (foarte greu accesibil şi extrem de costi-
Tabelul 5. Caracteristicile diabetului lipoatrofic
Caracteristică Sindromul Köberling-Dunnigan Sindromul Seip-Berardinelli
Transmitere Autosomal dominantă Autosomal recesivă
Vârstă la diagnostic Pubertate Copilărie
Repartiţie pe sexe Egală Egală
Lipoatrofie Trunchi şi membre Generalizată
Acanthosis nigricans + ++
IR / DZ ++ ++
Hipertrigliceridemie + ++
Hepatopatie + ++
Hipertrofie genitală + +
Vârstă osoasă Normală Accelerată
3.3. Mutaţii ale receptorului nuclear sitor) pare să dea unele rezultate favorabile. O
PPARγ întrebare firească este aceea dacă este necesar
Receptorul nuclear PPARγ are un rol cheie tratamentul IR per se, înainte de instalarea DZ.
în adipogeneză şi apariţia sindromului metabo- Părerea majorităţii autorilor este că acest lucru
lic. Afirmaţia este susţinută de identificarea unor trebuie făcut, dar numai cu o atentă monitoriza-
mutaţii ale genei PPARγ la subiecţi ce au dezvol- re a insulinemiei, deoarece tratamentul ar putea
tat lipodistrofie parţială (ţesut adipos absent pe ameliora efectele hormonului asupra pielii şi ova-
coapse şi fese, dar prezent pe faţă şi abdomen) relor şi ar putea prezerva celula β pancreatică.
şi un „sindrom metabolic monogenic” (caracte-
rizat prin IR severă, hipertensiune arterială, dis-
lipidemie şi hiperuricemie). DZ ce rezultă este Bibliografie selectivă
neinsulinodependent.
1. Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurode-
3.4. Tratamentul DM asociat cu IR generation and diabetes: UK nationwide study of
Tratamentul acestor cazuri este foarte difi- Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;
cil. Majoritatea pacienţilor au un control glice- 346: 1458-1463.
2. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 dia-
mic nesatisfăcător şi dezvoltă complicaţii croni-
betes mellitus. În: Kronenberg HM, Melmed S,
ce. Tuturor li se recomandă optimizarea stilului
Polonsky KS, Larsen PR (eds.). Williams Text- children and young adults with a clinical diagno-
book of Endocrinology, 11th Edition. Saunders, sis of type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26:
Elsevier, Philadelphia, 2008, 1329-1389. 333-337.
3. Ellard S, Beards F, Allen LIS et al. A high pre- 12. LehtoM, Bitzen PO, Isomaa B, et al. Mutation in
valence of glucokinase mutations i gestational the HNF-4 alpha gene affects insulin secretion
diabetic subjects selected by clinical criteria. and triglyceride metabolism. Diabetes 1999; 48:
Diabetologia 2000; 43: 250-253. 423-425.
4. Garg A. Lipodystrophies. Am J Med 2000; 108: 13. Lenderman HM. Is maturity onset diabetes at
143-152. young age (MODY) more common in Europe than
5. George S, Savage D, O’Rahilly. Hereditary and previously assumed? Lancet 1995; 345: 648.
acquired syndromes of severe insulin resistance. 14. Massa O, Iafusco D, D’Amato E, et al. KCNJ11
În: PickupJC, Williams G (eds.). Textbook of activating mutations in Italian patients with per-
Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd., manent neonatal diabetes. Hum Mutat 2005; 25:
Oxford, 2003, 29.1-29.15. 22-27.
6. Hattersley A, Bruining J, Shield J, et al. ISPAD 15. Pearson ER, Hattersley AT. Monogenic disorders
Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 of the β-cell. În: DeFronzo RA, Ferrannini E,
Compendium. The diagnosis and management of Keen H, Zimmet P (eds.). International Textbook
monogenic diabetes in children and adolescents. of Diabetes Mellitus, Third Edition. John Wiley
Pediatr Diabetes 2009; 10 (Suppl. 12): 33-42. & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 475-493.
7. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the 16. Shield JPH. Neonatal diabetes: new insights into
young. În: PickupJC, Williams G (eds.). Text- aetiology and implications. Hormone Res 2000;
book of Diabetes, Third Edition. Blackwell 53(Suppl. 1): 7-11.
Science Ltd., Oxford, 2003, 24.1-24.12. 17. Şerban V. Sindroamele MODY. În: Şerban V.
8. http://www.diabetes.niddk.nih.gov. Monogenic (ed.). Actualităţi în diabetul zaharat. Editura Bru-
forms of diabetes: neonatal diabetes mellitus and mar, Timişoara, 2002, 73-79.
maturity-onset diabetes of the young (site accesat 18. Tattersall RB. Mild familial diabetes with domi-
în data de 19.02.2010). nant inheritance. QJM 1974; 43: 339-357.
9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim. OMIM 19. Taylor SI, Arioglu E. Genetically defined forms
– Online Mendelian Inheritance in Man (site ac- of diabetes in children. J Clin Endocrinol Metab
cesat în data de 19.02.2010). 1999; 84: 4390-4396.
10. Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y. A subtype of 20. World Health Organization Consultation. Defi-
diabetes mellitus associated with a mutation of nition, diagnosis and classification of diabetes
mitochondrial DNA. New Engl J Med 1994; 330: mellitus and its complications, part 1. Diagnosis
962-968. and classification of diabetes mellitus. Report of
11. Lambert AP, Ellard S, Allen LI, et al. Identi- a WHO Consultation. World Health Organiza-
fying hepatic nuclear factor 1alpha mutations in tion, Geneva, 1999.
Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes)
1. Definiţie
2. Frecvenţă
3. Patogenia diabetului zaharat instabil
4. Mod de prezentare
5. Diagnosticul diabetului zaharat instabil propriu-zis
6. Conduita terapeutică în diabetul zaharat instabil
1. Definiţie – mai degrabă, verbal, decât în scris, după opinia

lui Tattersall – că „brittle diabetes is insulinde-
Diabetul zaharat instabil (DZI) sau fra- pendent diabetes whose control is so fragile that
gil (brittle) defineşte acel subgrup al diabetului they are subject to frequent and precipitious fluc-
zaharat (DZ) tip 1 caracterizat prin instabilitate tuations between hyperglycemia and insulin re-
glicemică (variaţii extreme ale glicemiei), indi- actions and in whom, other causes of instability
ferent de cauza ei, cu frecvente episoade de ce- have been excluded”. Există comentarii în legă-
toacidoză şi hipoglicemii, rapid instalate şi im- tură cu momentul princeps în care inventatorul a
previzibile, ce dezorganizează existenţa zilnică menţionat, în scris, acest termen devenit celebru,
a pacienţilor şi determină repetate sau prelungite dar este probabil ca evenimentul să se fi întâm-
internări în spital. plat în tratatul „Cecil’s Textbook of Medicine”,
Condiţia indispenabilă pentru definirea DZI în anii ’30, în care însuşi Woodyatt a scris capi-
este faptul că instabilitatea glicemică determină tolul despre DZ.
dezorganizarea (disruption) vieţii zilnice a su- Tabelul 1. Definiţii subiective şi obiective ale instabi-
biectului, prin episoade de hipoglicemie şi de lităţii glicemice severe sau „brittleness”, în DZ tip 1
hiperglicemie, indiferent de cauza lor (Tattersall, Definiţie Autor
1977). Consecinţele concrete ale DZI pot fi mul- Criterii subiective
tiple şi serioase: incapacitatea pacientului de a-şi ● Alterarea calităţii vieţii, secunda-
exercita ocupaţia, de a-şi întreţine familia, de a ră hipo- sau hiperglicemiei, de orice Tattersall
se şcolariza sau chiar de a rămâne nespitalizat. cauză
Această incapacitate poate fi de tip A (permanen- ● Instabilitate glicemică severă, ce
tă) sau B (prezenţa a minimum trei episoade de nu răspunde la terapia insulinică in- Pickup
tensivă
hiperglicemie pe săptămână).
În decursul timpului, DZI (brittle) a fost de- ● Instabilitate glicemică marcată, cu
alterarea calităţii vieţii şi spitalizări Gill
finit în mod diferit (Tabelul 1), dar, finalmente, prelungite şi/sau repetate
se pare că opinia lui Tattersall a avut câştig de Criterii obiective
cauză. Totuşi, nici până în prezent, nu există cri- ● Alterarea calităţii vieţii, mai frec-
terii unitare de diagnostic şi nici un protocol te- vent de trei ori pe săptămână, prin Shade
rapeutic eficient, iar mecanismele de producere hipo- sau hiperglicemii repetate
sunt, în continuare, controversate. ● Cel puţin trei spitalizări, pen-
Adjectivul „brittle” (fragil) a fost „inven- tru hipo- sau hiperglicemie, într-o Tattersall
tat”, probabil, de Woodyatt (1934), el afirmând perioadă de doi ani
În contextul acceptării definiţiei expuse la fost femei, factorii psihosociali fiind consideraţi
început, unii autori divid DZI în: • DZI propriu- drept cauză în 93% dintre cazuri.
zis, în care cauzele şi mecanismele instabilită- Un studiu similar, condus de Benbow şi co-
ţii glicemice nu sunt evidente (se consideră a lab. (2001), ce a avut ca obiectiv DZI la vârstnic,
fi intrinseci, proprii bolii) şi • DZI fals, a cărui a descoperit 56 de vârstnici (71% femei), a căror
variabilitate glicemică are cauze evidenţiabile. instabilitate glicemică a determinat dezorganiza-
Indiferent dacă acceptăm sau nu această opinie, rea vieţii cotidiene. Vârsta medie a fost de 74 de
ani, durata medie a DZ de 24 de ani, iar cea a
factorii etiologici ai DZI sunt foarte numeroşi
instabilităţii, de 9 ani. În 2/3 dintre toate cazurile
(Tabelul 2).
Tabelul 2. Factori cauzali în DZI
Factori organici Factori psihosociali
• Dezordini alimentare continue • Erori de tratament autoinduse, pe fondul unui comporta-
• Dezordine în activitatea fizică ment dominat de grija exagerată pentru propria glicemie,
• Abuzul de alcool şi consumul de ceea ce îl determină pe pacient să aibă atitudini compulsive,
droguri bruşte, puţin gândite, de tip suprainsulinizare sau subinsulini-
• Efect Somogyi recurent zare (de teama hipoglicemiilor)
• Efect dawn exagerat • Stres: emoţional, ce conduce la erori de decizie, privind
• Infecţii oculte: dentare, otice, sinusale, administrarea tratamentului
urinare, respiratorii etc. • Tulburări de comportament alimentar + omiterea injectării
• Tulburări endocrine: hipertiroidism, insulinei
hipocorticism • Tulburări comportamentale, cu inducerea instabilităţii:
• Afecţiuni gastro-intestinale: boală cetoacidoza factitiae* şi hipoglicemia factitiae*
celiacă, gastropareză • Tulburări educaţionale şi psiholingvistice: dificultăţi în
• Medicamente hiperglicemiante: prelucrarea informaţiei şi luarea deciziilor
corticoizi, diuretice etc. • Tulburări de comunicare pacient – medic
• Comportament manipulator
*Factitiae = autoprovocată intenţionat

de DZI, s-a constatat că mecanismele de produ-
Depistarea cauzelor DZI este necesară (şi cere au fost multiple: în 14% s-au evidenţiat boli
posibilă, adesea), în vederea intervenţiei terapeu- asociate, în 6% hipoglicemii asimptomatice, iar
tice, ce are ca obiectiv „stabilizarea” bolii, prin în 8% dificultăţi de memorie, responsabile de
folosirea mijloacelor moderne: schimbarea stra- greşelile terapeutice.
tegiei insulinice, utilizarea pompei de insulină, Dacă, parcurgând datele enunţate, cineva ar
în condiţiile unei educaţii eficiente şi ale unui gândi că, până la urmă, brittle diabetes este o si-
autocontrol glicemic optim. tuaţie mai mult exotică – prin numele ei celebru
– decât interesantă prin necesitatea prevenţiei şi
tratamentului ei, nu considerăm că ar greşi prea
2. Frecvenţă
mult. De altfel, având în vedere multiplii factori
subiectivi, ce intervin în „fragilizarea” cazurilor,
Frecvenţa cazurilor de DZ I este foarte mică: s-ar putea spune că nu atât boala este instabilă,
<3/1.000 de pacienţi cu DZ tip 1, cele mai multe cât pacienţii şi, eventual, medicii lor.
înregistrându-se la adolescente şi tinere (sub vâr- Simplificând lucrurile, uneori, în mod exa-
sta de 30 de ani), un al doilea vârf, mult mai mic, gerat, cel puţin din punct de vedere teoretic, se
fiind individualizat, recent, în decada a şaptea de poate afirma că, dacă se depistează toţi factorii
viaţă, în majoritate, de asemenea, la femei. modificabili, de la greşeli terapeutice, la boli
Studiul britanic (Gill, 1996) a evidenţiat organice, din DZI propriu-zis n-ar mai rămâ-
414 pacienţi cu brittle diabetes, cu vârsta medie ne aproape nimic (de fapt, mai puţin de un caz
de 26 de ani (±15 ani); dintre aceştia, 66% au dintr-o sută de pacienţi în DZ tip 1).
Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes) • 457
3. Patogenia diabetului zaharat a instrucţiunilor privind injectarea insulinei, din

instabil cauza deficitului intelectual ori a faptului că pa-
cientul este analfabet.
Deşi prezintă încă multe subtilităţi, patoge- Problemele psihologice ale DZI au preocu-
nia DZI adevărat implică, probabil, următoarele pat mulţi cercetători. Aceştia au studiat adoles-
condiţii: cente supraponderale, dezechilibrate emoţional,
• absenţa rezervei insulinice endogene, de- frustrate, depresive, preocupate de hiperglice-
pistată prin absenţa peptidului C, ceea ce face mia lor (cu toată doza mare de insulină pe care
ca orice eveniment să exacerbeze hiperglicemia, şi-o injectează) şi care, adesea, schimbă medicul,
altfel „amortizată” de rezervele (mai mici sau pentru a afla cauza instabilităţii glicemiei.
mai mari) de insulină endogenă; Relaţia dintre tulburarea emoţională şi in-
• insulinorezistenţa (IR), cu sedii periferi- stabilitatea DZ are doar explicaţii ipotetice:
ce diverse, dar mai ales IR subcutanată, produsă • DZI, el însuşi de cauză nedescifrată, dar,
prin anomalii ale ratei absorbţiei insulinei (se- probabil, organică, este elementul primar, ini-
cundare, probabil, variabilităţii fluxului sangvin ţial, iar tulburarea psihică este secundară;
local şi/sau creşterii activităţii proteazelor din • stresul emoţional este cauza primară, in-
ţesuturile subcutanate), ceea ce induce niveluri stabilitatea DZ fiind produsă fie prin mecanisme
imprevizibile ale insulinemiei şi posibilitatea endogene, fie printr-o tulburare de comporta-
apariţiei fie a cetoacidozei, fie a hipoglicemiilor ment, dintre cele descrise mai sus.
frecvente şi severe. Dacă pacientul are un răs- Fiecare dintre aceste ipoteze poate fi corec-
puns glicemic redus, în raport cu doza (mare) de tă. Intervenţia pacientului în perturbarea contro-
insulină injectată subcutanat, dar absorbţia este lului glicemic poate fi exclusă prin măsurarea
normală, atunci poate fi vorba despre o IR siste- răspunsului hipoglicemiant la o doză fixă de in-
mică, provocată de diverse mecanisme: anticorpi sulină, administrată atât subcutanat, cât şi intra-
antiinsulinici circulanţi, anticorpi antireceptor, venos. Astfel, se poate confirma sau infirma rolul
mecanism postreceptor; absorbţiei insulinei de la locul de injectare (sub-
• factorul psihologic este foarte probabil, cutanată) în instabilitatea DZ şi se poate aprecia,
dacă se exclud alţi factori evidenţiabili şi IR de obiectiv, sensibilitatea la insulină. Dacă aceasta
natură subcutanată (generalizată). Anomalii- este normală, „fragilitatea” bolii este cauzată,
le psihice, ce pot interveni în instabilitatea DZ, cu mare probabilitate, de acte deliberate ale pa-
sunt frecvente şi se clasifică în trei categorii cienţilor, constând în: creşterea dozei de insulină,
principale: ascunderea continuă a adevărului şi dorinţa de a
- inducerea DZI (factitious disease) de că- se interna, în mod repetat, în spital, unde se sim-
tre pacient, fără să existe un motiv clar pentru te în siguranţă, deoarece, prin intervenţiile sale,
această atitudine. Bolnavii realizează fie hiper- a determinat o asemenea instabilitate glicemică,
glicemii, prin omiterea injecţiilor de insulină, încât el singur nu se mai poate descurca;
prin diluarea preparatelor, scăderea dozelor etc., • perturbări ale hormonilor de contrare-
fie hipoglicemii, prin injectarea unor doze mult glare, cele mai importante fiind absenţa creşterii
prea mari sau a unor „suplimente” între mese; glucagonului şi catecolaminelor, după hipoglice-
- comportamentul manipulator, ceea ce în- mia indusă de insulină, ceea ce explică severita-
seamnă realizarea instabilităţii cu un scop anume: tea şi frecvenţa hipoglicemiilor, mai ales la pa-
câştigarea atenţiei sporite a părinţilor, absentarea cienţii cărora le lipsesc semnele premonitorii ale
de la şcoală etc. (la copii), sau evitarea situaţiilor acestor fenomene. Soluţia terapeutică, în aceste
sociale dificile (la adulţi); cazuri, este renunţarea la obţinerea unui control
- tulburările de comunicare dintre pacienţi glicemic foarte bun.
şi personalul curant: neînţelegerea sfaturilor şi Pe de altă parte, poate interveni şi o creştere
instrucţiunilor, tulburarea prelucrării lor men- a secreţiei de glucagon, ori o secreţie neunifor-
tale şi aplicării practice. Cele mai frecvente as- mă a acestuia, ceea ce ar explica variabilitatea
pecte sunt neînţelegerea sau aplicarea incorectă glicemiei.
4. Mod de prezentare Diagnosticul DZI parcurge mai multe eta-

pe (Figura 1).
Din punct de vedere clinic, DZI se poate 1. Evaluarea pacientului, în spital, cu
prezenta sub trei forme: scopul evidenţierii factorilor ce conduc la insta-
a) cu predominanţa cetoacidozei recurente bilitate şi al corectării lor. Prin investigare corec-
(59%, Gill, 1996, la tineri; 39%, Haine, 2002, la tă, cauza organică a instabilităţii poate fi depista-
vârstnici). Faţă de majoritatea pacienţilor cu DZ tă în aproape toate cazurile.
tip 1, care au, în medie, o comă hiperglicemică Punctele principale din evaluare sunt:
la 10 ani şi una hipoglicemică la 5 ani interval, • excluderea afecţiunilor endocrine şi
situaţie care nu le îngreunează, în mod deose- infecţioase;
bit, existenţa, viaţa celor cu DZI se petrece între • verificarea regimului de insulinoterapie:
extreme glicemice, cu zeci sau sute de come în
schemă, doze, relaţia cu mesele (interval, canti-
câţiva ani şi cu nenumărate internări în spital.
tate de glucide etc.);
b) cu predominanţa hipoglicemiei recuren-
• aprecierea accesului la informaţii despre
te (17%, după Gill; 27%, Haine).
DZ şi educaţia în DZ;
Hipoglicemiile recurente nu depind de sex,
vârstă şi durata bolii, cei mai expuşi fiind subiec- • investigarea condiţiilor familiale şi
ţii cărora le lipsesc simptomele de alarmă şi/sau sociale;
un răspuns hiperglicemiant adecvat al sistemului • descifrarea unor cauze ce produc sau
de contrareglare. favorizează hipoglicemiile şi cetoacidozele
c) forme mixte (24%, Gill; 44%, Haine). recurente.
Spitalizarea este obligatorie şi pentru exclu-
5. Diagnosticul diabetul zaharat derea unor erori terapeutice, involuntare sau con-
instabil propriu-zis ştiente, intenţionate (factitious disease, compor-
tament manipulator etc.), după cum, tot în spital,
Înainte de etichetarea definitivă ca având se apreciază sensibilitatea la insulină (în 90%
DZI, pacientul trebuie să fie pus într-o situaţie dintre cazurile de DZI, aceasta este normală) şi
(oarecum) standardizată, constând dintr-o insu- se efectuează studiul psihologic şi psihiatric.
linizare exactă, prin infuzie continuă subcutana- 2. Cuantificarea instabilităţii glicemiei, prin
tă, în vederea obţinerii euglicemiei, sub o moni- determinarea unor indici care trebuie să răspun-
torizare glicemică frecventă. dă la două întrebări:
Toate cazurile
•Excluderea bolilor infec ioase i endocrinolgice
•Evaluarea cuno tin elor legate de DZ i a educa iei
•Verificarea corectitudinii schemei de insulinoterapie
•Cercetarea condi iilor familiale i sociale
Hipoglicemii recurente Cetoacidoză recurentă

Cauze posibile: Cauze posibile:
•insuficien renal •tulbur ri de comportament alimentar
•lipsa semnelor de alarm ale hipoglicemiilor •probleme psihosociale
•hipoadrenalism •evenimente nepl cute de via
•boal celiac •criza din adolescen
•gastroparez •omiterea injec iilor de insulin
•hipoglicemia factitiae
Figura 1. Evaluarea pacientului cu DZI

Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes) • 459
• care este variabilitatea glicemiei, în func- optimă (care este considerată a fi de 120 mg/dl).
ţie de ritmul injecţiilor de insulină, de mese şi de Formula după care se calculează acest indice este
efortul fizic; extrem de complicată (pentru raţiuni practice) şi
• care este gradul variabilităţii glicemice, se foloseşte puţin. Ea a şi fost modficată (90 în-
de la o zi la alta, în condiţii identice de tratament, locuind pe 120).
alimentaţie şi efort fizic. Interpretarea:
Calculul indicilor matematici necesită înre- • M = 22-110 = DZI;
gistrare continuă, automatizată a glicemiei (cu • M = 10-22 = echilibru mediocru; M <10
senzori de glicemie), care, însă, nu poate fi pre- = control perfect.
lungită mai mult de 72 de ore, de unde şi limitele d) deviaţia standard a mediei aritmetice a
cuantificării instabilităţii bolii. Cel mai frecvent, unui profil glicemic; dacă aceasta este mai mare
se utilizează următorii indicatori (vezi şi capito- de 60 mg/dl, este vorba despre DZI;
lul „Autocontrolul glicemic”): e) media glicemiilor recoltate la 80 de mi-
a) MAGE = „maximal amplitude of glyce- nute după micul dejun, simplu de efectuat, se
mic excursions” (amplitudinea maximă a varia- pare că are o bună corelaţie cu indicii sofisticaţi.
ţiei glicemiei). Se efectuează profilul glicemic şi
se calculează media şi deviaţia standard; apoi se 6. Conduita terapeutică în diabetul
calculează variaţiile glicemice, între două puncte zaharat instabil
consecutive şi se iau în considerare numai acelea
care ating deviaţia standard. MAGE este media În DZI de etiologie organică („propriu-zis”),
aritmetică a acestor variaţii consecutive. Dacă cel ce rămâne după ce se exclud toate cauzele
MAGE este cuprinsă între 67 şi 82 mg/dl, este evidenţiabile, inclusiv cele de ordin psihic, con-
vorba despre DZ stabil; valorile caracteristice in- trolul glicemic nu poate fi obţinut, indiferent de
stabilităţii: 100-200 mg/dl. mijloacele şi schemele de insulinoterapie clasi-
Exemplu de calcul MAGE: glicemiile proce utilizate, fără ca boala asociată cu DZI să fie
filului glicemic: 260-370-260-80-110-250-60- vindecată sau măcar ameliorată. Deoarece pe-
90 mg/dl. Media acestor glicemii: 1470: 8≈ ricolul major, frecvent vital, este reprezentat de
184 mg/dl. Deviaţia standard: 120 mg/dl. Dife- hipoglicemii, obiectivul terapiei este reducerea
renţele dintre două puncte consecutive: 110-110- frecvenţei şi severităţii acestora.
180-30-140-190-30 mg/dl. Mijloacele de asigurare a unor condiţii ac-
Se iau în considerare numai cele trei valori ceptabile de viaţă trebuie individualizate, însă
(subliniate) ce depăşesc deviaţia standard, media strategia terapeutică generală este oarecum
lor fiind 510 : 3 = 170 mg/dl, deci DZI. unitară:
b) media diferenţelor glicemice: se compa- 1. Măsuri potenţial curative, în:
ră valorile glicemice obţinute, timp de două zile • hipoadrenalism;
consecutiv, în aceleaşi condiţii terapeutice; dacă • boală celiacă;
media diferenţelor de la aceleaşi ore, între ziua • tulburări de comportament alimentar;
întâi şi a doua, este mai mare de 100 mg/dl, in- 2. Măsuri psihosociale:
stabilitatea este confirmată. De exemplu: • supraveghere psihiatrică şi psihoterapie;
Ora Ora Ora Ora • terapie cognitivo-comportamentală;
8 12 16 20 • optimizarea stilului de viaţă;
Ziua I 145 350 40 290 mg/dl • pompă de insulină;
Ziua a II-a 35 100 210 150 mg/dl • infuzie continuă intraperitoneală de
Diferenţa 110 250 170 140 insulină;
Media dife- = 670 : 4 = 168 mg/dl, • transplant de pancreas;
renţelor deci DZI • autocontrol glicemic frecvent;
c) calculul indicelui M propus de Schlicht- • respectarea orarului de masă (meal
krull (1965), bazat pe compararea fiecărei gli- planing);
cemii, dintr-un profil nictemeral, cu o glicemie • raţionalizarea corectă a activităţii fizice.
Bibliografie selectivă 11. Schade DS, Drumm DA, Duckworth WC, et al.
The ethiology of incapacitating brittle diabetes.
1. Benbow SJ; Walsh A, Gill GV. Brittle diabetes in Diabetes Care 1985; 8: 12-20.
the elderly. J R Soc Med 2001; 94: 578-580. 12. Schade DS, Eaton P, Drumm DA, et al. A clinical
2. Gill GV. Does brittle diabetes exist? In: Gill GV, algorithm to determine the etiology of brittle dia-
Pickup JC, Williams G. Difficult diabetes. Black- betes. Diabetes Care 1985; 8: 5-11.
well Science, Oxford, 2000, 151-167. 13. Schade DS. Argound GM. Brittle diabetes-cur-
3. Gill G, Lucas S. Brittle diabetes characterised by rent approaches to diagnosis and treatment. In:
recurrent hypoglycemia. Diabetes & Metabolism Alberti KGMM, Krall LP. The diabetes annual,
1999; 25: 308-311. Elsevier, Sci. Publ., Amsterdam/N.Y./Oxford.
4. Gill GV, Lucas S, Kent LA. Prevalence and cha- 1987, 121-142.
racteristics of brittle diabetes in Britain. Quart J 14. Schade DS. Brittle diabetes: phathogenesis and
Med 1996; 89: 839-843. therapy. In: Ellenberg and Rifkin’s, Diabetes
5. Gill H, Williams G. An overviwe of brittle dia- mellitus, Elsevier, N. Y./Amsterdam/Oxford,
betes. In: Gill G. Unstable and brittle diabetes. 1990, 575-590.
Taylor & Francis, 2004, 19-40. 15. Şerban V. Diabetul instabil (Brittle diabetes).
6. Guzman R. Brittle diabetes. www.disabled- In: Şerban V. Progese în diabetologie. Editura de
world.com/artman/publish/brittle-diabetes.shtml. Vest, Timişoara, 1991, 288-293.
7. Haine JE, Modawal A. Brittle diabetes mellitus in 16. Tattersall RB. Brittle diabetes revisited – the 3rd
the elderly. Geriatric Times 2002; 3. Arnold Bloom Memorial Lecture. Diabet Med
8. Lev-Ran, A. Clinical observations on brittle dia- 1997; 14: 94-110.
betes. Arch. Int. Med, 1978,138,372-376 17. Tattersall R. Brittle diabetes. Clin Endocrinol
9. Pickup JC, Home PD, Bflous RW, et. al. Mana- Metab 1977; 6: 403.
gement of severely brittle diabetes by continuous 18. Vantyghem M-C, Press M. Management strate-
subcutaneou and intramuscular insulin infusions: gies for brittle diabetes. www.em-consulte.com/
evidence for a defect in subcutaneous insulin ab- article/76818.
sorbtion. Br Med J 1981; 282: 347-350. 19. Williams G, Gill GV, Pickup JC. Brittle diabetes.
10. Schade DS. Brittle diabetes – strategies, diagno- Br Med J 1991; 303: 714.
sis and treatment. Diab Metab Rev 1988; 4: 371-
390.
Diabetul zaharat al vârstnicului
Veronica Botea, Alexandra Sima, Viorel Şerban
1. Introducere
2. Epidemiologie
3. Diagnosticul diabetului zaharat la vârstnic:
particularităţi
3.1. Diagnosticul clinic
3.2. Diagnosticul de laborator
3.3. Screeningul diabetului zaharat la vârstnic
3.4. Forme clinice ale diabetului zaharat la vârstnici
4. Complicaţiile diabetului zaharat la vârstnic
4.1. Particularităţi ale complicaţiilor acute ale diabetului
zaharat la vârstnici
4.2. Particularităţi ale complicaţiilor cronice ale diabetului
zaharat la vârstnici
5. Tratamentul diabetului zaharat la vârstnic: obiective,
mijloace, strategii
5.1. Obiective
5.2. Mijloace
5.3. Strategii
6. Hipoglicemiile la vârstnicul cu diabet zaharat
6.1. Cauzele hipoglicemiei la pacientul vârstnic cu diabet
zaharat
6.2. Factorii de risc ai hipoglicemiei
6.3. Morbiditatea şi mortalitatea prin hipoglicemie
6.4. Tratamentul şi profilaxia hipoglicemiilor
1. Introducere urmare a creşterii frecvenţei bolii, dar şi a feno-

menului general de îmbătrânire a populaţiei.
Adevăratul diabet zaharat (DZ) al vârstni- Vârsta „înaintată” conferă organismului
cului este cel diagnosticat după 65 de ani, fiind, unele trăsături, mai mult sau mai puţin specifi-
în majoritatea cazurilor, de tip 2. El trebuie dife- ce, dependente de gradul de „uzură” fiziologică,
renţiat de DZ cunoscut de dinainte de 65 de ani traduse printr-o oarecare „fragilitate”. De aceea,
(DZ la vârstnic), indiferent de tip şi de tratament, vârstnicul cu DZ trebuie tratat cu maximă pru-
„îmbătrânit” în evoluţie, cu complicaţii mai frec- denţă, efectele oricărui medicament fiind mai
vente şi mai severe şi, implicit, cu prognostic puţin previzibile.
mai întunecat, comparativ cu bolnavii din prima
În fine, organismul bătrânului este aproape
categorie.
întotdeauna afectat de o bogată patologie croni-
DZ la vârstnic este o afecţiune frecventă şi
gravă, cu urmări negative asupra mortalităţii şi că: manifestări de ateroscleroză generalizată, hi-
morbidităţii, prin complicaţiile micro- şi macro- pertensiune arterială, dislipidemie, artroze etc.,
vasculare (cardio- şi cerebrovasculare), căreia ceea ce modifică prognosticul DZ, pe de o parte,
trebuie să i se acorde importanţa cuvenită, având şi implică, frecvent, o polipragmazie, dificil de
în vedere numărul tot mai mare de pacienţi, ca suportat, pe de altă parte.
462 • Veronica Botea, Alexandra Sima, Viorel Şerban
2. Epidemiologie ● Destul de des, DZ la vârstnic este depis-

tat pe baza manifestărilor unor complicaţii dia-
DZ se caracterizează printr-o creştere pro- betice cronice: retinopatie diabetică (tulburări
gresivă a prevalenţei în raport cu vârsta, aceasta de vedere), neuropatie diabetică (scăderea sen-
ajungând la 7-10% la vârstnici. De asemenea, se sibilităţii periferice, disestezii, atrofii musculare,
consideră că mai mult de 10% dintre persoanele pareze, tulburări de micţiune), ulcere cronice ale
vârstnice au DZ nediagnosticat, iar alte 20% su- membrelor inferioare etc. Foarte puţine cazuri
feră de o scădere a toleranţei la glucoză. sunt diagnosticate printr-o complicaţie acută hi-
Aceasta înseamnă că aproape 40% din po- perglicemică (cetoacidoză, comă hiperosmolară,
pulaţia cu vârstă de peste 65 de ani prezintă un acidoză lactică).
anumit grad de alterare a homeostaziei glucozei.
Dacă se are în vedere că, prin creşterea du- 3.2. Diagnosticul de laborator
ratei de viaţă, această categorie de populaţie, care Criteriile de diagnostic al DZ sunt cele pro-
la ora actuală reprezintă 11%, va atinge aproxi- puse de ADA în 1997 şi adoptate de OMS în
mativ 20% până în anul 2021, se poate prevedea 1999, şi anume:
că şi DZ va fi din ce în ce mai frecvent întâlnit în - glicemie à jeun, determinată din plasma
practica geriatrică. venoasă ≥126 mg/dl, în prezenţa simptomelor, la
două determinări diferite;
3. Diagnosticul diabetului zaharat la - glicemie în orice moment al zilei
vârstnic: particularităţi ≥200 mg/dl, în prezenţa simptomelor, la două
determinări diferite;
3.1. Diagnosticul clinic - glicemie la două ore după ingestia a 75 g
● Diabetul vârstnicului este în mod obiş- de glucoză, în cursul testului de toleranţă la glu-
nuit asimptomatic la debut (75% dintre cazuri, coză oral (TTGO) ≥200 mg/dl.
după Croxson), fiind depistat întâmplător, sau în
prezenţa unor factori de risc cunoscuţi. Deseori, 3.3. Screeningul DZ la vârstnic
vârstnicul nu prezintă poliurie, ca urmare a creş- Având în vedere prevalenţa crescută a DZ la
terii cu vârsta a pragului renal pentru glucoză, vârstnic, dozarea glicemiei à jeun sau în alt mo-
astfel încât glicozuria apare la valori mai mari ment al zilei ar trebui efectuată la toate persoa-
ale glicemiei. Mai mult, mecanismul setei fiind nele cu vârsta peste 65 de ani. Acest lucru fiind
alterat adesea, în mod fiziologic, o dată cu înain- practic imposibil din motive de cost-eficienţă,
tarea în vârstă, şi polidipsia poate fi absentă. la vârstnicii ce posedă factori de risc, diagnosti-
● Chiar şi atunci când pacienţii în vârstă cul DZ ar trebui pus mai frecvent, fiindcă trata-
acuză simptome şi semne specifice pentru DZ, mentul eficient, chiar în cazurile asimptomatice,
acestea pot fi interpretate greşit. Scăderea pon- reduce morbiditatea, creşte speranţa de viaţă şi
derală uşoară sau moderată şi astenia pot trece scade costurile generale legate de boală.
nesesizate sau sunt neglijate, fiind puse pe sea- Screeningul DZ se face, de elecţie, prin de-
ma îmbătrânirii. Poliuria poate fi interpretată ca terminarea glicemiei à jeun, la interval de trei
incontinenţă urinară sau ca infecţie a tractului ani, pentru toate persoanele vârstnice. Screenin-
urinar. Polidipsia, când există, este, de obicei, gul trebuie efectuat anual, dacă vârstnicul pre-
uşoară. Polifagia este, în general, absentă, vârst- zintă cel puţin unul din următorii factori de risc
nicii prezentând mai frecvent anorexie, asociată pentru DZ: obezitate androidă, ereditate diabeti-
cu diverse alte afecţiuni. Infecţiile, de cele mai că, hipertensiune arterială, dislipidemie (HDLc
multe ori, rămân asimptomatice, până într-un sub 35 mg/dl şi/sau trigliceride peste 200 mg/dl),
stadiu relativ tardiv. diagnostic anterior de alterare a glicemiei à jeun
● Alteori, persoanele vârstnice prezintă (AGJ) sau de scădere a toleranţei la glucoză
simptome nespecifice, care pot fi interpretate ca (STG), boală cardiovasculară.
fiind dependente de vârstă, ceea ce face ca adre- Practic, după vârsta de 65 de ani, TTGO nu
sabilitatea lor la medic să fie tardivă. mai are indicaţie, deoarece, la majoritatea vârst-
Diabetul zaharat al vârstnicului • 463
nicilor (75%) cu STG, aceasta nu evoluează spre 4. Complicaţiile diabetului zaharat la

DZ, iar la mulţi pacienţi diagnosticaţi cu DZ vârstnic
prin TTGO, hiperglicemia à jeun sau simptome-
le specifice DZ nu apar niciodată. Un alt motiv 4.1. Particularităţi ale complicaţiilor
pentru limitarea folosirii TTGO la vârstnici este acute ale DZ la vârstnici
acela că anomaliile toleranţei la glucoză par să 4.1.1. Complicaţii acute infecţioase
fie „aproape fiziologice” la persoanele în vârstă. Sunt des întâlnite la pacienţii diabetici vârst-
Declinul toleranţei la glucoză începe în decada nici, la apariţia lor concurând scăderea imunităţii
a treia de viaţă şi continuă în tot restul vieţii. celulare şi a celei umorale. Cele mai frecvente
Aceasta se caracterizează prin creşterea modera- sunt infecţiile urinare, respiratorii, cutanate şi ale
tă a glicemiei la 1 şi 2 ore postprandial. ţesutului celular subcutanat.
Vârstnicii cu DZ, în mod special, pot suferi
Patogenia scăderii toleranţei la glucoză la
infecţii severe, precum otita externă malignă şi
vârstnici este multifactorială, implicând alterarea
necroza papilară (ce realizează tabloul unei pie-
secreţiei de insulină, indusă de glucoză, supresia
lonefrite acute cu hematurie şi insuficienţă renală
întârziată şi prelungită a producţiei hepatice de
acută), care, la pacienţii mai tineri, apar foarte
glucoză, mediată de insulină, precum şi întârzie- rar.
rea preluării periferice a glucozei, stimulată de
insulină, care pare să fie defectul principal, muş- 4.1.2. Complicaţii acute metabolice
chiul fiind sediul primar al insulinorezistenţei. Spre deosebire de tineri, la pacienţii vârst-
De asemenea, HbA1c nu se foloseşte curent nici apariţia complicaţiilor hiperglicemice este
ca test diagnostic, fiind o metodă scumpă, cu va- însoţită de o mortalitate crescută şi spitalizări
loare predictivă pozitivă redusă, iar dozarea glu- îndelungate.
cozei urinare, deşi ieftină, nu s-a dovedit o meto- ● Cetoacidoza diabetică (CAD). Este ur-
dă de screening sensibilă şi specifică. marea unui deficit sever sau absolut de insulină,
fiind declanşată de factori precipitanţi: infarct
3.4. Forme clinice ale DZ la vârstnici miocardic acut, infecţii severe, accident vascu-
DZ diagnosticat la vârstnic este, în cele lar cerebral, oprirea tratamentului cu insulină
mai multe cazuri (peste 95%), de tip 2. Uneori, sau greşeli în administrarea acesteia, la pacienţii
vârstnicii cu DZ tip 2 pot prezenta cetoză uşoară cu DZ tip 1 (tulburările de vedere sau tulbură-
de foame şi pot fi greşit etichetaţi ca având DZ rile motorii periferice – tremor, plegii, pareze).
tip 1. Mortalitatea este mai crescută la vârstnici, din
DZ tip 1 apare rareori la persoanele în vâr- cauza asocierii altor afecţiuni. Decesul se dato-
stă, dar este posibil. Un studiu efectuat în Ma- rează deseori nu comei diabetice, ci factorului de-
rea Britanie a arătat că DZ tip 1 instabil („brittle clanşant, care nu poate fi combătut şi eliminat.
diabetes”) apare relativ frecvent la pacienţii ● Coma hiperosmolară (CHO). Apare mai
ales la persoanele vârstnice, adesea cu DZ tip 2,
vârstnici. La 44% dintre pacienţi s-a evidenţiat
necunoscut sau cunoscut, tratat cu regim alimen-
o instabilitate a glicemiei, cu variaţii în ambele
tar sau antidiabetice orale. Reprezintă până la
sensuri (29% cu cetoacidoză recurentă şi 27%
30% dintre comele diabetice la vârstnici. Facto-
cu hipoglicemii recurente). S-au exclus ca fac-
rul predispozant este reprezentat de ateroscleroza
tori favorizanţi ai instabilităţii DZ tulburările de cerebrală, însoţită de o perturbare a sistemului de
comportament sau de memorie. osmoreglare, cu absenţa senzaţiei de sete. Facto-
DZ la vârstnic poate fi şi iatrogen, deoarece rul declanşator poate fi reprezentat de: infecţii,
vârstnicul este un mare consumator de medica- infarct miocardic, accidente vasculare cerebra-
mente. Substanţele cel mai frecvent implicate le, medicamente (corticoizi, diuretice tiazidice,
în apariţia hiperglicemiei sunt corticosteroizii betablocante). Tabloul clinic poate fi dominat de
(în doze mari), diureticele tiazidice şi de ansă manifestările bolii principale, la care se asociază
(furosemid). semne de deshidratare severă, deprimarea stării
de conştienţă, fără acidoză. Mortalitatea este de retinei, presbiopie etc. Cauza cea mai frecventă
peste 50%. de pierdere a vederii la aceşti pacienţi este repre-
● Coma mixtă (diabetică cu acidoză lacti- zentată de retinopatia diabetică proliferativă cu
că). Este o complicaţie metabolică acută, foarte edem macular.
gravă, ce apare în special la diabeticii vârstnici, Tratamentul retinopatiei diabetice la vârst-
cauzele acidozei lactice fiind: şocul de diverse nici este mai dificil decât la tineri. Asocierea ca-
cauze, anemiile şi hipoxiile severe, diverse car- taractei necesită iniţial rezolvarea chirurgicală a
cinoame, intoxicaţia cu monoxid de carbon, tra- acesteia, pentru a permite fotocoagularea laser,
tamentul cu biguanide, când există contraindica- dar operaţia poate agrava retinopatia.
ţii ale acestuia (insuficienţă renală, insuficienţă ● Nefropatia diabetică este o cauză impor-
respiratorie, septicemii) etc. Debutul este brutal, tantă de mortalitate, atât prin insuficienţa renală
cu astenie rapid progresivă, crampe musculare şi cronică pe care o dezvoltă, cât şi prin creşterea
abdominale, polipnee şi comă profundă cu ten- riscului cardiovascular. Trebuie menţionat că
dinţă la şoc, oligurie şi hipotermie. Mortalitatea doar 30-50% dintre proteinuriile patologice apă-
este extrem de ridicată. rute la vârstnicul diabetic se datorează nefropa-
tiei diabetice, restul având alte cauze.
4.2. Particularităţi ale complicaţiilor ● Neuropatia diabetică la persoanele în
cronice ale DZ la vârstnici vârstă poate îmbrăca aspectul unei polineuro-
4.2.1. Complicaţii infecţioase cronice patii somatice sau autonome, dar şi al unei neu-
Deseori la pacientul diabetic vârstnic pot ropatii focale. Astfel, mononeuropatia nervului
apărea infecţii cronice asimptomatice cu locali- oculomotor este des întâlnită (deşi pot fi afectaţi
zare diversă: infecţii urinare (bacteriurie asimp- şi alţi nervi cranieni). Pe de altă parte, afecţiuni
tomatică, pielonefrită cronică), infecţii respira- precum caşexia diabetică neuropată, neuropatia
torii (tuberculoză pulmonară, adesea mută clinic hiperalgică şi amiotrofia diabetică, neobişnuite
sau cu un tablou discret, dar trenantă), infecţii la pacienţii mai tineri, sunt destul de frecvente la
cutaneo-mucoase (vulvovaginită, balanopostită, vârstnicii cu DZ.
intertrigo) etc. ● Macroangiopatia diabetică
Este cauza principală de deces a pacienţilor
4.2.2. Complicaţii cronice degenerative diabetici vârstnici şi are la bază procesul de ate-
Pacienţii vârstnici au un risc crescut pen- roscleroză.
tru numeroase complicaţii cronice degenerative. Gravitatea sa este dată de localizările cardia-
Acest risc nu este legat numai de durata cunos- ce (cardiopatie ischemică), cerebrală (boală vas-
cută a DZ şi de gradul echilibrului glicemic, ci şi culară cerebrală), periferică (arteriopatia mem-
de o multitudine de alţi factori (factori genetici, brelor inferioare). Bolile cardiovasculare sunt
hipertensiune arterială, dislipidemie, disfuncţii răspunzătoare de 75% dintre cauzele de mortali-
hemodinamice, hiperfuncţie plachetară, hiper- tate la pacienţii diabetici, din care 50-55% se da-
coagulabilitate etc.). Complicaţiile cronice sunt torează cardiopatiei ischemice şi restul bolii ce-
frecvent prezente în momentul diagnosticului rebrovasculare. La bătrâni, accidentele cerebrale
DZ, la persoanele vârstnice. Pacienţii vârstnici tranzitorii sunt de multe ori greu de diferenţiat
cu DZ au un risc de 2 ori mai mare pentru infarct de manifestările hipoglicemiei. Coexistenţa neu-
miocardic, accident vascular cerebral şi insufi- ropatiei autonome cardiace poate reduce intensi-
cienţă renală comparativ cu pacienţii de aceeaşi tatea durerii, ca simptom al anginei pectorale sau
vârstă fără DZ. Riscul amputaţiilor la pacientul al infarctului miocardic acut (infarct indolor).
vârstnic cu DZ este de 10 ori mai mare. Arteriopatia periferică, asociată cu neuropa-
● Boala oculară diabetică tia şi cu infecţia alcătuiesc „triada” de risc pentru
Pacienţii vârstnici prezintă, pe lângă compli- ulceraţia şi gangrena diabetică, principala cauză
caţiile oculare specifice DZ, o patologie variată de amputaţie netraumatică a membrelor infe-
dependentă de vârstă: cataractă senilă, modificări rioare la vârstnici, la care intervin frecvent şi alţi
degenerative ale maculei, afecţiuni vasculare ale factori favorizanţi, precum reducerea acuităţii
vizuale, limitarea mobilităţii articulare, tulburări culare lipsesc, ţinta este de maximum 8%, iar la
de mers şi de coordonare, deformări ale picioa- pacienţii cu o speranţă de viaţă de peste 15 ani şi
relor etc. fără complicaţii microvasculare, sau la cei cu o
speranţă de viaţă de peste 10 ani şi cu complicaţii
5. Tratamentul diabetului zaharat la microvasculare incipiente sau moderate, obiecti-
vârstnic: obiective, mijloace, strategii vul este mai pretenţios: HbA1c <7,5%.
Ţinta ideală a HbA1c este de sub 7% (fără
Principiile tratamentului DZ la vârstnic nu risc major de hipoglicemii severe), însă nu exis-
diferă de cele ce stau la baza terapiei pacienţilor tă studii care să certifice beneficiul unui control
mai tineri, dar priorităţile şi strategiile terapeuti- strict, la pacienţii cu vârstă înaintată.
ce trebuie adaptate caracteristicilor somatice şi La cei care au deja complicaţii ale DZ,
psihice ale senectuţii. controlul glicemic poate fi mai puţin strict, va-
lorile ţintă ale glicemiei à jeun putând atinge
5.1. Obiective 140 mg/dl, iar cele ale glicemiei postprandiale
Stabilirea obiectivelor terapeutice la pacien- chiar 200 mg/dl; la bolnavii trataţi cu insulină, se
ţii vârstnici cu DZ trebuie să ia în considerare o acceptă şi valori postprandiale mai mari (de până
serie de factori, ca: starea generală de sănătate, la 250 mg/dl).
speranţa de viaţă, suportul social şi financiar, do- În cazul diabeticilor de peste 85 de ani, tra-
rinţele personale legate de terapie, posibilităţile tamentul trebuie să fie mai puţin agresiv, urmă-
intelectuale şi complianţa persoanei. rindu-se mai ales menţinerea în viaţă, fără semne
Principalele obiective ale managementului de hiperglicemie marcată şi fără scădere ponde-
DZ la vârstnic sunt: rală semnificativă.
• menţinerea sau obţinerea unei stări gene- Pacienţii vârstnici se confruntă de multe
rale bune, a unei calităţi optime a vieţii pentru ori cu o serie de condiţii ce împiedică realizarea
vârsta respectivă; unui control glicemic bun: demenţa, insuficienţa
• dispariţia sau ameliorarea simptomelor renală cronică, ciroza hepatică, etilismul cronic,
de hiperglicemie; neuropatia autonomă evidentă clinic, dizabilităţi
• prevenirea sau combaterea complicaţiilor fizice, combinate cu izolare socială sau restricţie
DZ; dietetică.
• prevenirea scăderii nedorite în greutate;
• prelungirea duratei de supravieţuire până 5.2. Mijloace
la media nediabeticilor, în condiţii bune; 5.2.1. Terapia nutriţională
• scăderea glicemiei, individualizată în ra- Dieta este o verigă esenţială în tratamentul
port cu necesităţile şi posibilităţile fiecărui pa- pacienţilor vârstnici cu DZ, fiind considerată de
cient, fără hipoglicemii; unii chiar terapia de elecţie.
• obţinerea unei HbA1c potrivită vârstei; Obiectivele acesteia sunt cele cunoscute în
• normalizarea tensiunii arteriale la DZ în general:
hipertensivi; • aport energetic şi nutritiv adecvat;
• normalizarea tabloului lipidic. • menţinerea glicemiei la valorile ţintă
În cazul pacienţilor fără complicaţii şi fără propuse;
afecţiuni asociate, cu o speranţă de viaţă de • managementul afecţiunilor asociate;
10-20 de ani, controlul glicemic ar fi bine să fie • prevenirea, întârzierea sau tratamentul
strict, cu glicemii à jeun de 100-120 mg/dl şi gli- complicaţiilor legate de dietă;
cemii postprandiale <180 mg/dl. • ameliorarea calităţii vieţii şi a stării
Valoarea HbA1c urmărită depinde şi ea de generale;
speranţa de viaţă. De pildă, ea poate fi de până la • satisfacerea nevoilor culturale.
9% la bolnavii cu speranţă de viaţă <5 ani şi fără La obezi este necesară o reducere graduală
complicaţii microvasculare. Dacă însă supravie- şi moderată în greutate, restricţia calorică făcân-
ţuirea este de 5-10 ani şi complicaţiile microvas- du-se cu prudenţă. Scăderea în greutate, mai ales
dacă excesul ponderal depăşeşte 30%, atrage cienţi, din cauza duratei lungi de acţiune şi a ris-
după sine diminuarea mortalităţii şi reducerea cului hipoglicemiilor severe. Clearence-ul crea-
tensiunii arteriale la hipertensivi. Această restric- tininei <30 ml/min favorizează, de asemenea,
ţie nu este indicată la pacienţii peste 70 de ani cu hipoglicemiile severe, de aceea sulfonilureicele
un exces ponderal mai mic de 20%. nu vor fi indicate în această situaţie.
● Metiglinidele au ca efect principal scă-
5.2.2. Exerciţiul fizic la vârstnici derea hiperglicemiei postprandiale, iar printre
Exerciţiul fizic sistematic reduce greuta- efectele adverse se numără creşterea în greutate
tea corporală la obezi, ameliorează performanţa şi hipoglicemia dependentă de doză, totuşi, mai
cardiacă, TA, profilul lipidic, sensibilitatea la in- puţin importante, comparativ cu cele declanşate
sulină, toleranţa la glucoză şi, în final, controlul de sulfonilureice.
glicemic. ● Inhibitorii de α-glucozidază, al căror
Este important, însă, ca intensitatea antrena- principal reprezentant este acarboza, acţionează
mentului fizic să fie proporţională cu capacitatea prin blocarea parţială a absorbţiei glucozei la ni-
de efort a pacientului şi să ţină cont de prezen- vel intestinal. Nu produc hipoglicemie sau creş-
ţa unor boli cardiovasculare concomitente. Din tere ponderală, scad atât hiperglicemia à jeun,
cauza incidenţei crescute a bolii coronariene si- cât şi pe cea postprandială, ceea ce este foarte
lenţioase la vârstnicii cu DZ, orice program de benefic. Pot determina efecte adverse gastroin-
antrenament fizic trebuie să se bazeze pe un test testinale (meteorism, flatulenţă) şi de aceea sunt
de toleranţă la efort. necesare doze multiple zilnice şi prudenţă în ad-
Riscurile exerciţiului fizic pot fi grave, mai ministrare (mai ales la începutul terapiei).
ales cele cardiace (aritmii, infarct miocardic, hi- ● Tiazolidindionele (TZD) sunt indicate în
pertensiune arterială), microvasculare (hemora- special în DZ tip 2 cu evidenţe de insulinorezis-
gii retiniene, proteinurie), metabolice (hipoglice- tenţă. Principalul reprezentant este pioglitazona,
mii), leziuni la nivelul picioarelor. care ameliorează şi nivelul trigliceridelor serice
şi al HDLc.
5.2.3. Tratamentul antidiabetic oral TZD sunt contraindicate în toate formele de
În majoritatea cazurilor, medicaţia antidia- insuficienţă cardiacă şi în afecţiunile hepatice ac-
betică orală, cu avantajele şi dezavantajele sale, tive; pot determina citoliză hepatică, edeme pe-
este suficientă în DZ al vârstnicului. riferice (retenţie hidro-salină), anemie de diluţie,
● Metforminul. Potrivit ghidurilor actuale, creştere în greutate (pe seama ţesutului gras sub-
metforminul are indicaţie de primă intenţie, ală- cutanat), risc sporit de fracturi patologice. Toate
turi de optimizarea stilului de viaţă, în tratamen- aceste efecte adverse impun prudenţă în indica-
tul DZ. Determină scăderea producţiei hepatice rea TZD, altfel, agenţi hipoglicemianţi eficienţi,
de glucoză, creşte utilizarea splanhnică a gluco- la persoanele vârstnice cu DZ tip 2, mai ales în
zei, inhibă lipoliza şi scade nivelul acizilor graşi terapia pe termen lung.
liberi. Nu determină hipoglicemie decât în mod ● Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP 4),
excepţional şi nu determină creştere în greutate. dar mai ales sitagliptina, reduc eficient hipergli-
Principalele efecte adverse sunt de tip gas- cemia postprandială, nu produc hipoglicemii, au
trointestinal: greaţă, vărsături, diaree, gust meta- efect neutru asupra greutăţii corporale, se admi-
lic, anorexie. Cel mai sever efect advers, acidoza nistrează în doză unică şi, în general, sunt bine
lactică, este foarte rar şi favorizat de insuficienţa toleraţi la pacienţii vârstnici.
renală, insuficienţa respiratorie şi cardiacă, situa- ● Incretin-mimeticele sunt o altă categorie
ţii în care metforminul se contraindică sau se ad- de preparate antidiabetice, având ca prim repre-
ministrează cu prudenţă. zentant exenatida, un analog sintetic de GLP-1,
● Sulfonilureicele acţionează prin creşte- rezistent la acţiunea DPP 4. Efectele sale includ:
rea secreţiei de insulină. Principalul efect advers stimularea secreţiei de insulină (indusă de ali-
este hipoglicemia, mult mai gravă la vârstnici. mentaţie), inhibarea secreţiei de glucagon, redu-
Glibenclamidul este contraindicat la aceşti pa- cerea motilităţii şi a evacuării gastrice, reducerea
apetitului, scădere ponderală. Dezavantajul îl mai mic de injecţii. Se pot utiliza 2 injecţii de
constituie administrarea injectabilă subcutanată, insulină premixată (sau mixturi extemporanee).
iar scăderea importantă în greutate poate să nu ● Insulinoterapia cu trei injecţii pe zi reali-
fie de dorit la vârstele înaintate. zează de regulă un bun control glicemic şi se ob-
ţine prin asocierea, la schema anterioară, a unei
5.2.4. Insulinoterapia injecţii de insulină prandială la masa de prânz,
O eroare frecventă la pacienţii vârstnici cu sau prin administrarea de insulină prandială di-
DZ tip 2 este amânarea introducerii insulinote- mineaţa şi la prânz, seara injectându-se insulină
rapiei atunci când tratamentul cu antidiabetice bazală sau premixată. La ora actuală, sunt dispo-
orale în asociere nu mai poate realiza echilibrul nibile preparate premixate de analogi de insuli-
glicemic. Administrarea de insulină la pacienţii nă, posibil de administrat, în funcţie de controlul
vârstnici s-a dovedit că se asociază cu creşterea glicemic, în trei injecţii pe zi, care asigură o fle-
calităţii vieţii. xibilitate mai mare a regimului de viaţă, cu risc
Este important de subliniat că tratamentul mai mic de hipoglicemie, dar cu un preţ de cost
cu insulină impune un autocontrol glicemic per- crescut.
manent. La persoanele în vârstă trebuie evaluată ● Insulinoterapia cu injecţii multiple (ba-
îndemânarea necesară pentru autoadministrarea zal-bolus) este indicată doar persoanelor cu
insulinei şi efectuarea autocontrolului glicemic, funcţie cognitivă intactă, motivate în atingerea
fapt ce presupune: funcţie cognitivă suficientă, unor ţinte glicemice apropiate de normal (rareori
vedere adecvată pentru a putea citi etichetele, la vârstnici).
seringile şi echipamentul de monitorizare a gli-
5.2.5. Educaţia pacienţilor vârstnici cu
cemiei, control motor bun pentru aspirarea şi in-
DZ
jectarea insulinei. Limitarea în unele din aceste
Educaţia medicală specifică la persoanele în
aspecte poate fi covârşitoare, făcând, în unele
etate este greu de realizat. Primul demers constă
cazuri, imposibilă insulinoterapia. Dezvoltarea
în evaluarea capacităţii şi dorinţei pacienţilor de
unor dispozitive automate sau semiautomate de
a se autoîngriji. În plus, anumite condiţii psiho-
administrare a insulinei (pen-uri) poate compen-
logice, precum singurătatea, depresia şi împotri-
sa neajunsurile legate de tulburările de vede-
virea în a-şi schimba obiceiurile „de o viaţă”, pot
re şi de imposibilitatea efectuării unor mişcări
afecta în mod negativ dorinţa pacientului de a
fine. De asemenea, membrii familiei şi asistenţii face faţă unei situaţii noi.
sociali pot ajuta, în unele situaţii, la injectarea Factorii ce pot altera puterea de învăţare a
insulinei. acestor pacienţi includ: •alterarea memoriei eve-
Regimuri de insulinoterapie la pacienţii nimentelor imediate; •declinul acuităţii vizuale
vârstnici: şi a celei auditive; •scăderea coordonării moto-
● 1 injecţie de insulină bazală, asocia- rii fine; •tremorul mâinilor; •scăderea mobilităţii
tă la medicaţia orală, presupune existenţa unei (diminuarea posibilităţii de îngrijire a picioare-
rezerve reziduale β celulare; se administrează, lor) etc.
de obicei seara, o injecţie de insulină cu acţiu- Este extrem de important ca în procesul de
ne intermediară sau analog lent, în doza iniţială educaţie să fie incluse şi rudele sau persoanele
de 0,2-0,3 U/kg, ajustată în funcţie de glicemia care îngrijesc aceşti pacienţi.
à jeun, iar peste zi se administrează preparate
orale. Asocierea insulinei cu agenţi insulinose- 5.3. Strategii
cretanţi (sulfonilureice, metiglinide) creşte riscul • Stabilirea obiectivelor terapeutice.
de hipoglicemie. • Agresivitatea terapiei trebuie să aibă în
● Insulinoterapia cu două injecţii pe zi este, vedere speranţa de viaţă şi starea funcţională de
la ora actuală, cea mai frecventă schemă de trata- moment.
ment la vârstnici, realizând un compromis între • Mijloacele terapeutice utilizate sunt cele
obţinerea obiectivelor terapeutice şi numărul cât folosite şi la alte grupe de vârstă.
• Individualizarea terapiei. multe ori, manifestările clinice sunt nerecunos-

• Modificările stilului de viaţă, prin adap- cute sau greşit atribuite altor condiţii patologice.
tarea dietei şi exerciţiu fizic adecvat, reprezintă La aceşti pacienţi, se constată scăderea sau chiar
tratamentul iniţial. lipsa simptomelor de avertizare a hipoglicemii-
• Dacă modificările stilului de viaţă eşuea- lor. Caracteristică vârstnicilor este şi diminuarea
ză în atingerea ţintelor terapeutice, se va trece la răspunsului hormonilor de contrareglare la hipo-
monoterapie orală, apoi la asociere de antidiabe- glicemie. În plus, aceştia prezintă o recuperare
tice orale şi chiar la insulină. întârziată după hipoglicemie, ca urmare a scăde-
• La pacienţii la care ţintele terapeutice nu rii producţiei hepatice de glucoză.
pot fi atinse cu antidiabetice orale în asociere se Ca severitate, hipoglicemiile la vârstnic pot
instituie insulinoterapia, singură sau în asociere fi uşoare, moderate şi severe (comele sunt destul
cu un agent oral. de frecvente).
• Tratamentul farmacologic trebuie iniţiat
cu dozele cele mai mici posibile, iar adaptarea 6.1. Cauzele hipoglicemiei la pacientul
ulterioară se va realiza progresiv, până la atinge- vârstnic cu DZ
rea valorilor glicemice stabilite ca obiectiv. ● Nivelul exagerat al insulinei în orga-
nism prin:
6. Hipoglicemiile la vârstnicul cu Creşterea excesivă a dozelor de insulină
diabet zaharat cauzată de erori din partea pacientului, determi-
nate de administrarea, din neatenţie sau proprie
Hipoglicemiile se definesc prin scăderea iniţiativă, a unei doze de insulină mai mari de-
concentraţiei glucozei în sângele venos sau ca- cât cea recomandată. Există situaţii în care pa-
pilar sub 65 mg/dl. Această definiţie este precisă, cientul utilizează accidental seringa cu gradaţia
însă puţin utilă, deoarece multe episoade hipogli- 40 U/ml, pentru insulină cu concentraţia de
cemice cu valori mai mici decât 65 mg/dl, care 100 U/ml, rezultând astfel o doză de 2,5 ori mai
survin mai ales în cursul nopţii, pot rămâne ne- mare decât cea necesară. Pot apărea şi situaţii
detectate, iar unii pacienţi prezintă afectare neu- când necesarul de insulină scade şi, necorectân-
rologică la valori mai mari decât pragul amintit. du-se în mod corespunzător dozele de insulină,
De aceea, definiţiile clinice sunt mai utile. acestea devin excesive. De exemplu, după vinde-
Hipoglicemia reprezintă unul dintre cele carea unei afecţiuni febrile, care a necesitat creş-
mai mari pericole legate de terapia DZ, la vârst- terea dozei de insulină, neglijarea scăderii aces-
nic. Ea este cauzată de tratamentul insulinic sau teia poate induce hipoglicemii. O altă situaţie
de unele antidiabetice orale (derivaţi de sulfo- favorizantă este continuarea insulinoterapiei în
niluree, meglitinide), fiind favorizată de doze- doză prea mare după o intervenţie chirurgicală.
le, excesive sau de prezenţa insuficienţei renale Greşeli pot să aparţină şi medicului sau far-
(sulfonilureicele), ori de aportul insuficient de macistului, insuficient preocupaţi ca pacientul să
glucide (pacienţii uită să mănânce) sau de efec- înţeleagă explicaţiile lor.
tuarea unui efort fizic exagerat (pentru vârstă şi Creşterea biodisponibilităţii insulinei prin:
posibilităţile organismului) . accelerarea absorbţiei de la locul injecţiei subcu-
Frecvenţa hipoglicemiilor este dificil de es- tanate sau prin injectarea accidentală a insulinei
timat şi variază în funcţie de strategiile terapeuti- într-un vas de sânge (vezi capitolul „Tratamentul
ce utilizate, tipul DZ, durata bolii şi a insulinote- cu insulină”).
rapiei, gradul controlului glicemic.
Vârsta înaintată, care se asociază cu modifi- ● Creşterea sensibilităţii la insulină
cări în circulaţia cerebrală, generate de ateroscle- Efortul fizic exagerat (pentru vârsta respec-
roză, devine un important factor de risc pentru tivă), ca intensitate şi durată, creşte utilizarea
hipoglicemie, în sensul scăderii pragului de apa- glucozei şi măreşte absorbţia de insulină de la
riţie a semnelor de neuroglucopenie. Incidenţa nivelul locului injecţiei, ceea ce duce la scăderea
hipoglicemiilor este subestimată, deoarece, de glicemiei în timpul şi imediat după efortul fizic.
Exerciţiul fizic regulat creşte sensibilitatea la in- ● Dispariţia semnelor de alarmă ale hipo-
sulină şi reduce necesarul de insulină. Ambele glicemiei: hypoglycemia anawareness;
situaţii predispun pacientul diabetic la hipoglice- ● Insuficienţa renală, care se însoţeşte de
mie, dacă nu se iau măsuri adecvate de ajustare o scădere a clearance-ului insulinei, ceea ce de-
a dozei de insulină sau de creştere a aportului de termină creşterea nivelului insulinemiei plas-
glucide. matice. În plus, se reduce, până la dispariţie,
gluconeogeneza renală, alt factor de risc pentru
●Aportul insuficient de glucide alimentare hipoglicemie;
- Mese cu cantitate redusă de glucide, ● Insuficienţa hepatică;
mese întârziate faţă de momentul administrării ● Consumul de alcool, ce creşte riscul hi-
insulinei; poglicemiilor, prin inhibarea producţiei hepa-
- Omiterea alimentării după administrarea tice de glucoză, principala sursă de glucoză în
insulinei – cel mai frecvent, acest fenomen apare perioada interprandială. În plus, alcoolul poate
după doza de seară, când pacientul, aşteptând să interfera cu capacitatea de a detecta simptomele
treacă cele 15-30 de minute până să se alimente- de alarmă ale hipoglicemiei, ceea ce duce la în-
ze, adoarme şi astfel nu consumă glucidele nece- târzierea tratamentului adecvat;
sare; faptul este cu atât mai grav, cu cât hipogli- ● medicamente care cresc acţiunea sulfonil-
cemia se instalează în timpul somnului, nefiind ureicelor (antiinflamatoare nesteroidiene, sulfa-
percepută de către bolnav; mide antibacteriene, ciprofloxacin, trimetoprim-
- Vărsăturile; sulfametoxazol, haloperidol, warfarină), sau care
- Gastropareza diabetică: absorbţia gluci- blochează sistemul de contrareglare (betablocan-
tele neselective);
delor este tardivă, vârful insulinemiei şi dispo-
● Tare asociate: scăderea acuităţii vizuale,
nibilitatea principiilor alimentare nemaifiind
din pricina vârstei, a retinopatiei diabetice sau a
concordante;
cataractei; pacienţii cu dizabilităţi fizice (pareze,
- Consum insuficient de glucide înainte, în
paralizii) nu mai au siguranţa fixării dozei şi nici
timpul sau după exerciţiile fizice.
a manevrei de injectare a insulinei. Unii dintre
diabeticii în vârstă pot avea tulburări de memorie
6.2. Factorii de risc ai hipoglicemiei
sau un grad marcat de lacunarism cerebral, mer-
● Educaţie medicală insuficientă – pentru gând până la demenţă. Aceşti pacienţi trebuie su-
a reduce frecvenţa hipoglicemiilor, este necesară pravegheaţi de către familie, care poate prelua în
simplificarea regimurilor terapeutice complexe, întregime responsabilităţile terapiei.
făcându-le mai realiste, adaptate fiecărui pa-
cient în parte, care va trebui să primească instruc- 6.3. Morbiditatea şi mortalitatea prin
ţiuni scrise, legate de riscul de hipoglicemie, hipoglicemie
iar acestea să fie reluate în timpul consultaţiilor Morbiditatea asociată cu hipoglicemia seve-
periodice; ră poate fi parţial explicată prin modificările car-
● Lipsa automonitorizării glicemice; diovasculare şi fiziopatologice pe care le deter-
● Tratamentul intensiv cu insulină, ce de- mină. În particular, secreţia crescută de hormoni
termină o reducere semnificativă a HbA1c, dar, în vasoactivi (catecolamine, vasopresină, angioten-
acelaşi timp, creşte frecvenţa şi severitatea hipo- sină) poate precipita accidente vasculare acute,
glicemiilor. La mulţi pacienţi diabetici vârstnici, în special la pacienţii vârstnici cu macroangio-
din păcate, obţinerea normoglicemiei pe termen patie diabetică, şi poate agrava complicaţii mi-
lung este nerealistă, chiar cu eforturi enorme. crovasculare, deja existente. Hipoglicemiile pot
Alegerea unor obiective glicemice adecvate tre- avea următoarele consecinţe:
buie să fie un proces continuu, care să fie adaptat • neurologice: scăderea capacităţii inte-
condiţiilor obiective existente (vârsta pacientu- lectuale, comă, convulsii, deficite motorii tran-
lui, speranţa de viaţă, prezenţa unor complicaţii zitorii (hemiplegie), ataxie, coreoatetoză, chiar
cronice, posibilităţi de autocontrol etc.); decerebrare;
• psihologice: disfuncţie cognitivă, modifi- (5 g/tabletă). Ca alternative, mai pot fi folosite

cări comportamentale, automatism, psihoze; două pahare de suc de portocale sau de cola nor-
• cardiovasculare: aritmii, ischemii mio- mală, la care se mai pot adăuga 1-2 linguriţe de
cardice acute, atacuri ischemice tranzitorii, acci- zahăr. Glucidele rapide vor fi urmate de un prânz,
dente vasculare cerebrale; ce va conţine şi glucide cu absorbţie lentă (pâi-
• oculare: hemoragii în vitros; ne, biscuiţi). Dacă hipoglicemia apare din cauza
• musculoscheletale: fracturi în timpul omiterii unei mese sau a unui efort fizic susţinut,
convulsiilor; cantitatea de glucide necesară este de 20-30 g.
• altele: accidente, inclusiv cele din traficul Deoarece, în majoritatea cazurilor, pacientul
rutier. diabetic este capabil să-şi corecteze singur hipo-
Hipoglicemia nu poate fi diagnosticată la glicemiile uşoare sau moderate, este obligatoriu
examinarea postmortem şi adesea nu este indica- să poarte cu el în permanenţă zahăr, bomboane
tă drept cauză de deces. De asemenea, ea poate fi moi, ciocolată etc., pe care să le consume în caz
nerecunoscută ca factor precipitant al unui infarct de necesitate.
miocardic acut sau accident vascular cerebral. În hipoglicemiile care nu au cedat după
măsurile de mai sus, se va injecta intramuscular
6.4. Tratamentul şi profilaxia hipoglice- sau subcutanat 1 mg de glucagon, ce acţionează
miilor între 5 şi 15 minute; la nevoie, injectarea se va
În primul rând, este necesar să subliniem repeta după 15 minute. Glucagonul nu va avea
importanţa prevenirii hipoglicemiilor, chiar în efect dacă există o leziune hepatică importantă,
formele uşoare. Acest deziderat este realizabil, în urma căreia depozitele de glicogen sunt foarte
în special, prin indicarea şi efectuarea corectă reduse.
a tratamentului DZ la fiecare pacient în parte, Hipoglicemiile severe, în care pacientul nu
începând cu posologia iniţială şi continuând cu poate sau nu vrea să mănânce, vor fi tratate cu
modificarea ei ori de câte ori este necesar. Atât glucoză hipertonică (33%, la noi în ţară), admi-
pacientul, cât şi membrii familiei trebuie să fie nistrată intravenos, până la revenirea din aceas-
instruiţi pentru a recunoaşte semnele de hipogli- tă stare (uneori cantitatea necesară depăşeşte
cemie şi a iniţia tratamentul adecvat. 300 ml), sau cu glucagon administrat intramus-
Dacă pacientul a învăţat să identifice co- cular sau subcutanat (1-2 mg). Dozarea glicemii-
rect simptomele de alarmă ale hipoglicemiei, iar lor este obligatorie în momentul diagnosticului
simptomatologia este tipică pentru o situaţie dată şi la interval de 30 minute, alături de o supra-
(spre exemplu, după un efort fizic sau atunci când veghere atentă, pentru a se evita recurenţa hipo-
aportul glucidic este întârziat), pentru confirma- glicemiei. Tratamentul comei hipoglicemice tre-
rea diagnosticului nu este obligatorie efectuarea buie efectuat de urgenţă, la locul diagnosticului,
glicemiei; totuşi, dacă este posibil, determinarea fapt ce presupune ca fiecare pacient diabetic care
glicemiei se impune. Pentru diagnosticul episoa- efectuează tratament cu insulină să poarte asupra
delor atipice sau în cazul apariţiei unor semne sa o legitimaţie pe care să fie notat tratamentul pe
sau simptome neobişnuite, este obligatorie veri- care îl urmează şi măsurile ce trebuie efectuate
ficarea glicemiei. în caz de hipoglicemie. Este bine ca aceşti pa-
În situaţia în care glicemia este scăzută, însă cienţi să aibă la domiciliu şi asupra lor cel puţin o
pacientul este asimptomatic, trebuie luate măsuri fiolă cu glucagon. După revenirea din coma hi-
terapeutice, în special atunci când hipoglicemia poglicemică se impune internarea în spital pentru
apare înainte de culcare sau în timpul unei acti- elucidarea factorilor favorizanţi sau precipitanţi
vităţi fizice. ai hipoglicemiei şi în vederea reluării insulinote-
În hipoglicemiile uşoare sau moderate, este rapiei. Trebuie ţinut seama că la pacienţii trataţi
necesară administrarea a 10-15 g de glucide, cu inhibitori de α-glucozidază, chiar în hipogli-
sub o formă care să le permită o absorbţie ra- cemiile uşoare sau moderate, nu este indicată
pidă: ingestia a 2-3 linguriţe de zahăr (ca atare administrarea de zahăr pe cale orală, fiind nece-
ori dizolvat în ceai) sau a trei tablete de glucoză sară glucoza. Pacienţii trataţi cu sulfonilureice,
care prezintă hipoglicemii severe, vor fi trataţi cu lence of diabetes and impaired glucose tolerance.
glucoză hipertonă intravenos, şi nu cu glucagon. The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle
Riscul de recădere al acestor pacienţi este foarte Study. Diabetes Care 2002; 25: 1-6.
mare, fapt ce impune o supraveghere atentă, în 13. Finucane P, Popplewell P. Diabetes mellitus and
cursul unei scurte spitalizări. impaired glucose regulation in old age: the scale
of the problem, in Sinclair AJ, Finucane P (eds.),
Diabetes in Old Age. Second Edition, John Wiley
& Sons Ltd., 2001, 3-16.
Bibliografie selectivă 14. Franse LV, Di Bari M, Shorr RI, et al. Type 2 dia-
betes in older well-functioning people: who is un-
1. American Diabetes Association. Standards of diagnosed? Diabetes Care 2001; 24: 2065-2070.
Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2010; 15. Gregg EW, Engelgau MM, Narayan V. Compli-
33 (Suppl 1): S11-S61. cations of diabetes in elderly people. BMJ 2002;
2. Arzumanyan H, Kant R, Thomas A. Diabetes 325: 916-917.
Agents in the Elderly: An Update of New Thera- 16. Halter JB. Effects of aging on glucose homeosta-
pies and a Review of Established Treatments. Cli- sis. In: Le Roith D, Taylor SJ, Olefsky JM, Dia-
nical Geriatrics 2010; 18: 24-30. betes Mellitus. A fundamental and clinical text,
3. Benbow SJ, Walsh A, Gill GV- Brittle diabetes in Lippincott Williams & Williams, 2000, 576-582.
the elderly, J R Soc Med, 2001; 94: 578-580. 17. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Preva-
4. Blanchard JF, Ludwig S, Wajda A, et al. Inciden- lence of diabetes, impaired fasting glucose and
ce and prevalence of diabetes in Manitoba, 1986- impaired glucose tolerance in US adults. The
1991, Diabetes Care 1996; 19: 807-811. Third National Health and Nutrition Examina-
5. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic tion Survey, 1988-1994. Diabetes Care, 1998; 21:
review: Comparative effectiveness and safety of
518-524.
oral medications for type 2 diabetes mellitus.
18. Ho PJ, Turtle JR. Establishing the diagnosis. In:
Ann Intern Med 2007; 147: 386-399.
Sinclair AJ, Finucane P, Diabetes in Old Age, 2nd
6. Brown AF, Mangione CM, Saliba D, Sarkisian
ed., Wiley & Sons, 2001, 25-39.
C. California Healthcare Foundation/American
19. Holstein A, Haschke A, Egberts EH. Lower in-
Geriatrics Society Panel on Improving Care for
cidence of severe hypoglycemia in patients with
Elders with Diabetes. Guidelines for Improving
the Care of the Older Person with Diabetes Mel- type 2 diabetes treated with glimepiride versus
litus. J Am Geriatr Soc 2003; 51 (Suppl 5): S265- glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev 2001;
S280. 17: 467-473.
7. Burge MR, Sood V, Sobhy TA, et al. Hypogly- 20. Jaap JA, Jones CG, McCrimmon JR, et al. Per-
cemia in type 2 diabetes mellitus. In: LeRoith ceived symptoms of hypoglycemia in elderly with
D, Taylor SJ, Olefsky JM. Hypoglycemia in the insulin. Diabet Med 1998; 15: 398-401.
adult. Lippincott Williams, Philadelphia, 2000. 21. Kamel HK. Diabetes mellitus among ethnic seni-
8. Burke JP, Williams K, Gaskill SP, et al. Rapid rise ors: contrast with diabetes in whites. Clin Geriatr
in the incidence of type 2 diabetes from 1987 to Med 1999; 15: 265-278.
1996. Results from the San Antonio Heart Study. 22. Lebovitz HE. Insulin secretagogues-sulfonyl-
Arch Int Med 1999; 159: 1450-1456. ureas and meglitinides. In: LeRoith D, Taylor SJ,
9. Chau D, Edelman SV. Clinical Management of Olefskz JM. Hypoglycemia in the adult, Lippin-
Diabetes in the Elderly. Clinical Diabetes 2001; cott Williams, Philadelphia, 2000.
19: 172-175. 23. Leibson CL, O’Brien PC, Atkinson E, et al. Rela-
10. Colagiuri S, Zimmet P, Hepburn A, et al. Eviden- tive contribution of incidence and survival to in-
ce Based Guideline for Type 2 Diabetes: Case creasing prevalence of adult-onset diabetes mel-
Detection and Diagnosis, Diabetes Australia & litus: a population-based study. Am J Epidemiol
NHMRC, Canberra, 2002. 1997; 146: 12-22.
11. Croxson SCM, Burden AC. Polyuria and poly- 24. Meneilly GS, Elahi D. Metabolic alterations in
dipsia in an elderly population: its relationship middle-aged and elderly lean patients with type 2
to previously undiagnosed diabetes. Practical diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1498-1499.
Diabetes 1998; 15: 170-172. 25. Meneilly GS. Pathophysiology of diabetes in the
12. Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA, et al. The elderly. In: Sinclair AJ, ed. Diabetes in Old Age.
AusDiab Steering Committee. The rising preva- West Sussex, UK, Wiley-Blackwell, 2009, 3-13.
26. Naik RG, Brooks-Worrell BM, Palmer JP. Latent 31. The Australian Diabetes Educators Association.
autoimmune diabetes in adults. J Clin Endocrinol Draft Guidelines for the Management and Care
Metab 2009; 94: 4635-4644. of Diabetes in the Elderly, 2002.
27. Pagano G, Bargero G, Vuolo A, Bruno G. Preva- 32. Tuomilehto J, Nissinen A, Kartovaara L, et al.
lence and clinical features of known type 2 dia- Prevalence of diabetes mellitus and impaired
betes in the elderly: a population-based study. glucose tolerance in the middle-aged population
Diabet Med 1994; 11: 475-479. of three areas in Finland, Int J Epidemiol 1986;
28. Rockwood K, Awalt E, MacKnight C, et al. In- 20: 1010-1017.
cidence and outcomes of diabetes mellitus in el- 33. Turnbull CJ, Sinclair AJ. Modern perspectives
derly people: report from the Canadian Study of and recent advances. In: Sinclair AJ, Finucane
Health and Aging. CMAJ 2000; 162: 769-772. P, Diabetes in Old Age, 2nd ed., Wiley & Sons,
29. Rosenstock J. Management of type 2 diabetes 2001, 254-261.
mellitus in the elderly: special considerations. 34. Wolff JL, Starfield B. Anderson G. Preva-
Drugs-Aging 2001; 18: 31-44. lence, expenditures, and complications of mul-
30. Şerban V, Vlad A, Sima A. Diabetul zaharat al tiple chronic conditions in the elderly. Arch In-
vârstnicului. Ed. Brumar, 2003. tern Med 2002; 162: 2269-2276.
Diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială
1. Introducere
1.1. Semnificaţia hipertensiunii arteriale asociate diabetului zaharat
1.2. Definiţia şi clasificarea hipertensiunii arteriale esenţiale
1.3. Prevalenţa hipertensiunii arteriale asociate diabetului zaharat
1.4. Stratificarea riscului cardiovascular al hipertensiunii arteriale
2. Aspecte etiopatogenice ale hipertensiunii arteriale la diabetici
3. Diagnosticul hipertensiunii arteriale asociate diabetului zaharat
3.1. Anamneza
3.2. Examenul fizic
3.3. Explorările paraclinice
4. Evoluţia şi prognosticul hipertensiunii arteriale asociate diabetului
zaharat
5. Tratamentul hipertensiunii arteriale asociate diabetului zaharat
5.1. Obiectivele tratamentului antihipertensiv
5.2. Mijloace terapeutice
1. Introducere insuficienţa cardiacă (IC), accidentul vascular

cerebral (AVC) şi afectarea renală. Astfel, pentru
1.1. Semnificaţia hipertensiunii arteriale persoanele cu vârsta între 40 şi 70 de ani, fiecare
asociate diabetului zaharat creştere cu 20 mmHg a TA sistolice (TAS) sau
Diabetul zaharat (DZ) şi hipertensiunea ar- cu 10 mmHg a TA diastolice (TAD) se însoţeş-
terială (HTA), alături de dislipidemii şi de fumat, te de dublarea riscului cardiovascular. Pe de altă
acţionând separat sau cumulat, sunt factorii de parte, existenţa, alături de HTA, a altor factori de
risc cei mai importanţi ai bolii cardiovasculare risc, precum DZ, fumatul şi hipercolesterolemia,
aterosclerotice, responsabilă de decesul majori- contribuie la o creştere şi mai importantă a mor-
tăţii adulţilor. bidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Rolul agravant al HTA cuplată cu DZ este HTA este cel mai important factor de risc
susţinut de numeroase studii, în special de re- coexistent pentru decesul la vârste tinere al bol-
zultatele United Kingdom Prospective Diabetes navilor cu DZ tip 2, aproape 75% dintre com-
Study (UKPDS), care au arătat că reducerea ten- plicaţiile cardiovasculare ale pacienţilor cu DZ
siunii arteriale (TA) are un impact favorabil asu- putând să fie atribuite şi HTA. Prezenţa DZ la un
pra evoluţiei şi complicaţiilor DZ, echivalent cu pacient hipertensiv presupune încadrarea aces-
acela al unui control glicemic optim. tuia în grupa de risc înalt şi foarte înalt, indepen-
Acestea sunt doar două argumente ce susţin dent de cifrele TA, de afectarea organelor ţintă
modul serios în care trebuie să fie abordate, eva- şi de prezenţa altor factori de risc sau a altei boli
luate şi tratate cele două stări patologice (DZ şi cardiovasculare.
HTA), a căror asociere interesează aproximativ UKPDS a evidenţiat că prezenţa HTA este
50% dintre pacienţii cu DZ tip 2. un factor de risc pentru microalbuminurie şi reti-
Relaţia dintre TA şi riscul evenimentelor car- nopatie şi că reducerea incidenţei complicaţiilor
diovasculare este continuă, independentă de alţi cronice a fost asociată semnificativ cu amploarea
factori de risc şi lineară: cu cât TA este mai mare, scăderii TA sistolice, cel mai mic risc corespun-
cu atât creşte riscul de infarct miocardic (IM), zând unei TA sistolice <120 mmHg.
Reducerea valorilor crescute ale TA la pa- mai frecventă decât în populaţia generală, rapor-
cienţii cu DZ şi HTA este obligatorie, deoarece tul variind între 1,5 şi 3 sau între 2 şi 5: la cau-
s-a dovedit că această scădere aduce beneficii, în cazienii cu DZ tip 1, HTA este prezentă într-un
sensul diminuării frecvenţei complicaţiilor spe- procent de 10-30%, iar la cei cu DZ tip 2 recent
cifice ale DZ, a evenimentelor cardiovasculare şi diagnosticat, proporţia de hipertensivi ajunge la
a mortalităţii. 40-50%.
HTA asociată cu DZ tip 2 interesează pa-
1.2. Definiţia şi clasificarea HTA cienţii de orice vârstă, chiar şi tinerii, iar frecven-
esenţiale ţa asocierii creşte cu vârsta: 40% la 45 de ani şi
● În populaţia generală 60% la 75 de ani, vârstnicii cu DZ reprezentând
În anul 1999, Organizaţia Mondială a Să- categoria cea mai periclitată din acest punct de
nătăţii (OMS) a adoptat definiţia şi clasificarea vedere.
HTA, stabilite de Societatea Internaţională de Se pare că şi durata DZ joacă un rol din
Hipertensiune (International Society of Hyper- punctul de vedere al frecvenţei asocierii HTA cu
tension – ISH) şi de cel de-al 6-lea Raport al Joint DZ: la pacienţii cu DZ tip 1, prevalenţa HTA este
National Committee (JNC 6), din 1997, asupra mică (aproximativ 5%) după 10 de ani de evolu-
prevenţiei, depistării, evaluării şi tratamentului ţie a bolii, de 33% după 20 de ani şi de 70% după
HTA în S.U.A. 40 de ani. În prezenţa nefropatiei diabetice, HTA
Conform acestui grup de lucru, HTA se este prezentă la 75-85% dintre cazuri.
defineşte prin valori, de regulă, permanente În ceea ce priveşte sexul, în studiul UKPDS,
ale TA sistolice (TAS) ≥140 mmHg şi/sau ale prevalenţa totală a HTA la diabetici a fost apreci-
TA diastolice (TAD) ≥90 mmHg, la un pacient ată la 70%, la depistarea DZ fiind deja diagnos-
care nu se găseşte în tratament cu medicaţie ticaţi cu HTA 32% dintre bărbaţi şi 45% dintre
antihipertensivă (Tabelul 1). femei.
Tabelul 1. Clasificarea TA 1.4. Stratificarea riscului cardiovascular
TAS TAD al HTA
Categorie
(mmHg) (mmHg)
Factorii care cresc riscul cardiovascular la
TA optimă <120 <80 pacienţii cu DZ sunt: HTA, dislipidemiile, obe-
Normotensiune <130 <85 zitatea androidă şi fumatul. Din cumularea acţiu-
TA înalt-normală 130-139 85-89 nii acestora rezultă riscul cardiovascular global,
HTA de gradul 1 (uşoară) 140-159 90-99 cu mare semnificaţie prognostică, pe baza căru-
Subgrup: HTA de graniţă 140-149 90-94 ia se stabileşte strategia profilactică primară sau
HTA de gradul 2 secundară.
160-179 100-109 O noţiune nou introdusă în contextul riscu-
(moderată)
HTA de gradul 3 (severă) >180 >110 lui cardiovascular global este cea a echivalenţe-
HTA sistolică izolată >140 <90 lor de risc ale bolii coronariene (BC). Alături de
Subgrup: HTA de graniţă 140-149 <90 arteriopatia periferică, anevrismul aortic şi boala
carotidiană simptomatică, DZ este considerat un
● La pacienţii cu DZ echivalent de risc al BC.
HTA este definită prin cifre mai mari de În anul 2003, Societatea Europeană de Car-
130/80 mmHg, deoarece unele studii au arătat că diologie a elaborat o clasificare a stratificării ris-
numai prin scăderea TA sub acestea se obţin be- cului cardiovascular global, orientându-se după
neficii clinice semnificative. ghidul OMS/ISH din 1999, dar extinsă astfel,
încât să indice riscul adiţional (added risk) la
1.3. Prevalenţa HTA asociate DZ unele grupuri cu TA normală sau normal-înal-
În majoritatea ţărilor europene, prevalenţa tă (Tabelul 2). Termenii risc adiţional „scăzut”,
HTA în populaţia generală este cuprinsă între 15 „moderat”, „înalt” şi „foarte înalt” au menirea
şi 25%. La pacienţii cu DZ, HTA este de două ori să indice un risc de boală cardiovasculară (pe
Diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială • 475
10 ani) de <15%, 15-20%, 20-30% şi >30%, con- Na+/H+, cât şi a Na+/K+-ATP-azei din tubii re-
form criteriilor Framingham, sau un risc de boa- nali. Creşterea retenţiei de Na+ şi apă ar putea
lă cardiovasculară fatală de <4%, 4-5%, 5-8% fi cauzată şi de hiperglicemie, deoarece fiecare
şi >8%, conform graficului SCORE. Pacienţii moleculă de glucoză filtrată şi absorbită la nivel
cu HTA şi cu DZ se încadrează într-o clasă de renal atrage cu sine o moleculă de Na+, ceea ce,
risc adiţional înalt sau foarte înalt. Probabilita- în final, va induce hipervolemie.
tea declanşării unui eveniment cardiovascular În al doilea rând, hiperinsulinemia induce
major în următorii 10 ani este de 20-30% pen- activarea sistemului nervos simpatic şi creşterea
tru pacienţii diabetici încadraţi în grupul cu risc norepinefrinei circulante, ceea ce ar putea deter-
adiţional înalt şi, respectiv, de peste 30% la cei mina vasoconstricţie. La persoanele obeze, lep-
din grupul cu risc foarte înalt. tina ar activa sistemului nervos simpatic, iar în
Tabelul 2. Stratificarea riscului cardiovascular la pacienţii hipertensivi (după Societatea Europeană de
Cardiologie, 2003)
TA normal HTA HTA HTA
TA normală înaltă grad 1 grad 2 grad 3
Alţi factori de mmHg
risc şi istoric
de boală TAS = 120-129 TAS = 130-139 TAS = 140-159 TAS = 160-179 TAS ≥180
sau sau sau sau sau
TAD = 80-84 TAD = 85-89 TAD = 90-99 TAD = 100-109 TAD ≥110
Nici un alt Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional
factor de risc Risc obişnuit Risc obişnuit mic moderat înalt
1-2 factori de Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional
risc mic mic moderat moderat foarte înalt
≥3 factori de
risc sau AOT Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional
sau DZ moderat înalt înalt înalt foarte înalt
CCA Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional Risc adiţional
înalt foarte înalt foarte înalt foarte înalt foarte înalt
Legendă: AOT = afectare de organe ţintă, CCA = condiţie clinică asociată
acest proces, se eliberează o cantitate crescută

2. Aspecte etiopatogenice ale hiperten- de acizi graşi liberi din ţesutul adipos, ceea ce
siunii arteriale la diabetici scade clearance-ul hepatic al insulinei, alterează
preluarea şi utilizarea glucozei în ţesutul muscu-
● HTA esenţială lar şi, prin inhibiţia sintezei de oxid nitric (NO),
Etiopatogenia HTA esenţiale asociate cu DZ accentuează creşterea reactivităţii vasculare la
nu este încă suficient de bine cunoscută, dar există stimuli presori.
date semnificative care incriminează hiperglice- Efectele combinate ale expansiunii volemi-
mia, insulinorezistenţa (IR), hiperinsulinismul şi ce, prin retenţie de Na+, şi ale vasoconstricţiei
perturbarea sistemului renină-angiotensină-aldo- conduc la creşterea TA sistolice.
steron (SRAA) ca principali factori responsabili Insulina influenţează şi homeostazia altor
ai hipervolemiei şi ai creşterii rezistenţei vascu- electroliţi intracelulari: creşte concentraţia de
lare periferice (RVP). Ca2+ intracelular, prin activarea canalelor de Ca2+
IR şi hiperinsulinemia din DZ tip 2 favo- voltaj-dependente, precum şi printr-un meca-
rizează dezvoltarea HTA prin mai multe nism mediat de proteinkinaza C.
mecanisme. Insulina mai are şi un rol în proliferarea
În primul rând, insulina favorizează hiper- celulelor musculare netede vasculare, acţiune
natremia, prin acţiune directă asupra reabsorb- mediată prin mecanisme multiple: efect direct,
ţiei renale de sodiu, atât prin stimularea pompei mărirea expresiei factorului de creştere insu-
linic 1 (IGF-1), la nivelul aceleiaşi celule, sti- - evaluarea riscului cardiovascular global
mularea sintezei endogene de angiotensinogen, (identificarea altor factori de risc, aprecierea
cu creşterea locală a angiotensinei II (AT II), afectării organelor ţintă, evaluarea controlului
potenţarea efectului mitogen al PDGF („platelet- glicemic, identificarea complicaţiilor DZ, diag-
derived growth factor”) şi creşterea expresiei re- nosticul altor condiţii clinice asociate).
ceptorilor α1. Hipertrofia peretelui vascular poate ● Procedurile de diagnostic trebuie să in-
duce la creşterea RVP şi, astfel, la HTA. cludă: măsurarea repetată a TA, anamneza,
Hiperglicemia, per se, creşte concentraţia de examenul fizic, investigaţiile de laborator şi
Ca atât în miocard, cât şi în celula musculară
2+ paraclinice.
netedă vasculară, exarcerbând tonusul vascular ● Măsurarea tensiunii arteriale
şi, implicit, RVP. În plus, mărirea concentraţiei La persoanele diabetice, diagnosticul de
intracelulare de Ca2+ stimulează antiporterul HTA se stabileşte în prezenţa valorilor TA
Na+/H+, care determină accentuarea reabsorbţiei >130/80 mmHg, evaluate la cel puţin trei deter-
de Na+ la nivelul tubului contort distal, ceea ce minări diferite, separate de un interval de mini-
are drept consecinţă mărirea concentraţiei intra- mum o săptămână.
celulare de Na+ şi a pH-ului, în celula musculară Măsurarea TA se poate face fie de către
netedă. Creşterea pH-ului intracelular stimulează medic la consulturile obişnuite, fie prin monito-
sinteza de proteine şi, în final, hipertrofia perete- rizare ambulatorie continuă, timp de 24 de ore.
lui arterial.
HTA esenţială asociată DZ are unele ca- 3.1. Anamneza
racteristici, ce o particularizează, în oarecare Principalele aspecte anamnestice, care tre-
buie urmărite la bolnavii cu DZ şi HTA, sunt:
măsură, faţă de alte situaţii, şi anume: expansiu-
● Date referitoare la HTA şi DZ:
nea volumului plasmatic, anomalii ale SRAA,
- vechimea DZ şi a HTA, vârsta la debut şi
creşterea RVP, hipertrofie de perete arterial şi
simptomele ambelor afecţiuni;
o activitate a reninei plasmatice preponderent
- evoluţia HTA şi a DZ, variaţiile, spon-
redusă.
tane sau sub tratament, ale valorilor TA şi ale
● HTA secundară
glicemiei;
În majoritatea cazurilor, HTA secundară,
- valorile cele mai mari ale TA (cunoscute
asociată cu DZ de tip 1 şi 2, se produce prin ne-
de bolnav);
fropatia diabetică, dar, nu rareori, responsabilul - date referitoare la medicaţia antihiperten-
este stenoza de arteră renală aterosclerotică, pre- sivă şi antidiabetică urmată, precum şi modul în
cum şi pielonefrita cronică asociată. care pacientul a răspuns la terapie;
Mecanismul cel mai frecvent, prin care in- - prezenţa unor eventuale complicaţii ale
tervine nefropatia diabetică, constă în retenţia HTA şi ale DZ.
de Na+ şi în alterarea capacităţii de excreţie a ● Date sugestive pentru HTA secundară:
apei, ceea ce duce la hipervolemie şi la creşterea aceleaşi ca şi la persoanele nediabetice.
consecutivă a TA, care, la rândul ei, accelerează ● Factori de risc cardiovascular asociaţi:
deteriorarea funcţiei renale la pacientul cu DZ, - antecedente familiale sau personale de
constituindu-se astfel un cerc vicios. boli cardiovasculare, dislipidemie, obezitate;
- fumat: durata şi numărul de ţigarete;
3. Diagnosticul hipertensiunii - consum de alcool (frecvenţa, cantitatea şi
arteriale asociate diabetului zaharat tipul de băuturi alcoolice);
- obiceiuri alimentare: dietă hipercalorică
● Evaluarea cuplului DZ − HTA trebuie să sau/şi bogată în lipide (în special în lipide satu-
cuprindă: rate şi colesterol) sau/şi aport excesiv de clorură
- măsurarea repetată a valorilor TA; de sodiu;
- identificarea eventualelor cauze de HTA - stil de viaţă sedentar;
secundară; - tip de personalitate.
● Simptome sugestive pentru afectarea 3.3.2. Explorări pentru aprecierea afectă-

organelor ţintă: rii organelor ţintă
- cord: crize anginoase, palpitaţii, dispnee; Aceste investigaţii au importanţă deose-
- arterele membrelor inferioare: claudicaţie bită pentru stabilirea riscului cardiovascular al
intermitentă; pacientului diabetic hipertensiv, în vederea ale-
- creier şi ochi: cefalee, vertij, tulburări de gerii strategiei terapeutice şi pentru aprecierea
vedere (fosfene, scotoame etc.), acufene, ata- prognosticului.
curi ischemice tranzitorii, deficite motorii sau ● Electrocardiograma.
senzoriale; ● Ecocardiografia.
- rinichi: poliurie, nicturie. Comparativ cu ECG, este o metodă mult
mai sensibilă pentru aprecierea hipertrofiei ven-
3.2. Examenul fizic triculului stâng (HVS) şi a riscului cardiovas-
Alături de măsurarea corectă a TA, exame- cular. Evaluarea ecografică trebuie să includă
nul fizic complet trebuie să identifice factorii de măsurarea grosimii septului interventricular, a
risc adiţionali, semnele sugestive pentru HTA se- peretelui posterior (>11 mm), a raportului sept/
cundară şi cele de afectare a organelor ţintă. perete posterior (N=1,1-1,3), şi calcularea masei
● Semne sugestive pentru HTA secunda- venticulului stâng (VS).
ră: aceleaşi ca şi la persoanele nediabetice. ● Radiografia toracică
● Semne de afectare a organelor ţintă: De regulă, la bolnavii cu HTA de gradul 1
- cord: galop ventricular stâng, sufluri de şi 2, radiografia toracică este normală. Alungirea
regurgitare mitrală funcţională, tulburări de ritm, şi/sau bombarea arcului inferior stâng sau cardio-
stază pulmonară, edeme; megalia (raport cardiotoracic >0,55) sunt semne
- artere: diminuarea sau absenţa pulsului la relativ tardive de cardiopatie hipertensivă.
membrele inferioare, sufluri la nivelul arterelor ● Alte explorări
carotide şi femurale; În situaţii particulare, pot fi necesare inves-
- creier: deficite motorii şi senzoriale, alte tigaţii suplimentare: test de efort, monitorizare
semne de boală cerebrovasculară sau de encefa- Holter, coronarografie, scintigrafie miocardică de
lopatie hipertensivă; perfuzie, rezonanţă magnetică nucleară (RMN).
- ochi: modificări ale fundului de ochi (de- ● Ultrasonografia Doppler
scrise la examenul fundului de ochi); Pentru detectarea afectării vasculare, este
- rinichi: semne legate de prezenţa sindro- util examenul Doppler carotidian, vertebroba-
mului nefrotic şi/sau a insuficienţei renale. zilar şi al arterelor periferice. Măsurarea grosi-
mii intimă/medie la artera carotidă reprezintă un
3.3. Explorările paraclinice marker fidel al procesului aterosclerotic siste-
Investigaţiile paraclinice au rolul să con- mic (o valoare ≥0,9 mm semnifică o modificare
firme şi să precizeze coexistenţa unor factori de patologică).
risc cardiovascular adiţionali, afectarea organe- ● Determinarea proteinei C reactive ar tre-
lor ţintă şi severitatea acestora, depistarea unor bui să facă parte dintre testele de rutină la bolna-
cauze de HTA secundară, în special boli ale pa- vii cu DZ şi HTA, fiind un indicator al riscului
renchimului renal (boală renală diabetică), dar şi cardiovascular global cel puţin la fel de impor-
altele. tant ca şi LDL colesterolul.
● Examenul fundului de ochi
3.3.1 Investigaţii paraclinice de rutină Examenul fundului de ochi face parte din-
La toţi bolnavii cu DZ şi HTA trebuie efec- tre investigaţiile obligatorii la pacientul cu DZ şi
tuat un minim de investigaţii, cu scopul aprecierii HTA, deoarece el permite diagnosticul microan-
controlului glicemic, a constatării complicaţiilor giopatiei diabetice la nivel retinian, iar pe de altă
cronice degenerative ale DZ, precum şi a altor parte dă informaţii privitoare la răsunetul HTA
factori de risc cardiovascular asociaţi. asupra vaselor retiniene.
● Detectarea semnelor de boală renală 4. Evoluţia şi prognosticul hipertensiu-

diabetică nii arteriale asociate diabetului zaharat
În mod curent, nefropatia hipertensivă se
poate manifesta prin: proteinurie maximă de Asocierea la DZ a HTA agravează prognos-
0,5-1 g/24 ore, scăderea clearance-ului creatini- ticul acestor pacienţi, grăbeşte apariţia complica-
nei şi reducerea simetrică a dimensiunilor renale ţiilor, în special a aterosclerozei şi a insuficienţei
la examenul ecografic. renale, creşte rata mortalităţii şi scurtează durata
La diabetici, diferenţierea dintre nefropatia vieţii. De aceea, un mijloc esenţial de ameliorare
hipertensivă şi boala renală diabetică cu HTA a prognosticului, egal ca importanţă cu un bun
secundară este dificilă, dar în acest din urmă caz, control glicemic, este reducerea la cât mai mulţi
DZ are o vechime mult mai mare, iar HTA este pacienţi a valorilor TA sub 130/80 mmHg.
de dată relativ recentă. Evoluţia HTA este influenţată nefavorabil
● Investigaţii pentru sectorul neurologic de factorii de risc, aflaţi în corelaţie cu DZ (dis-
La pacienţii care au suferit AVC sau există lipidemiile, obezitatea) sau independenţi (fuma-
unele semne neurologice, pot fi utile pentru diag- tul, vârsta înaintată, sexul masculin, sedentaris-
nostic şi prognostic (mai puţin pentru terapie) mul etc.).
tehnici imagistice: tomografia computerizată şi În ceea ce priveşte mortalitatea (şi aşa ridi-
RMN (dar nu de rutină). cată la diabetici), HTA contribuie şi mai mult la
creşterea acesteia. Într-o serie de studii care au
3.3.3. Investigaţii pentru evidenţierea cau- urmărit evoluţia bolnavilor cu DZ tip 2 şi HTA,
zelor HTA s-a constatat o mortalitate de 4-7 ori mai mare
Cauza cea mai frecventă de HTA secundară a acestui grup, în comparaţie cu normotensivii
nediabetici, şi de 2 ori mai mare, după 4,6 ani
este boala renală diabetică. Prezenţa unui DZ de
de urmărire, faţă de diabeticii normotensivi; BC
lungă durată, cu nefropatie diabetică cunoscută
a fost răspunzătoare de 58%, iar AVC de 13%
de mult timp, dar cu creştere de dată recentă a TA,
dintre toate decesele.
caracterul relativ refractar la tratament, proteinu-
Pacienţii cu DZ tip 1 şi HTA au şi ei o durată
rie mai marcată, reducerea clearance-ului creati-
de viaţă semnificativ mai scurtă, mai ales atunci
ninei şi, eventual, retenţia azotată argumentează
când prezintă şi nefropatie diabetică. În absenţa
o HTA secundară renală. Existenţa unei eredităţi
tratamentului, la 10 ani, mortalitatea este de 80%
hipertensive certe, la un diabetic relativ recent
la aceste cazuri, cauzele principale fiind infarctul
depistat, pledează pentru o HTA esenţială. miocardic acut (IMA), IC, moartea subită şi AVC.
Alte afecţiuni parenchimatoase renale, în Combinaţia DZ tip 1 – HTA – BC – neuropatie
special nefropatiile glomerulare acute şi croni- autonomă cu tonus simpatic crescut este frecven-
ce, nefropatiile interstiţiale şi boala polichistică tă, fiind un marker de prognostic nefavorabil.
pot fi excluse pe baza investigaţiilor paraclinice Prin tratamentul HTA, prognosticul general
ţintite. se ameliorează, fiind cu atât mai bun, cu cât con-
Testele specifice de diagnostic al HTA reno- trolul valorilor tensionale este mai strict.
vasculare se folosesc numai atunci când există o
suspiciune clinică, iar această situaţie este foarte 5. Tratamentul hipertensiunii
rară. Ele sunt: nefrograma izotopică cu hipuran arteriale asociate diabetului zaharat
I131 sau DTPA-Tc99, nefrograma izotopică după
administrarea de inhibitori ai enzimei de con- Tratamentul HTA, asociată sau nu cu DZ,
versie a angiotensinei (IECA), angiografia rena- este obligatoriu şi indispensabil.
lă selectivă cu substracţie digitalică, măsurarea
activităţii reninei plasmatice din sângele venos 5.1. Obiectivele tratamentului
renal, dozarea activităţii reninei plasmatice după antihipertensiv
stimulare cu captopril, ecografia duplex, angio- Principalele obiective ale tratamentului an-
grafia prin rezonanţă magnetică etc. tihipertensiv la pacienţii cu DZ sunt:
● reducerea valorilor TA la limite conside- putând fi (împreună cu alte măsuri nefarmaco-

rate normale şi menţinerea lor pe tot parcursul logice) suficientă pentru controlul TA. La hiper-
nictemerului, pe toată durata vieţii; majoritatea tensivii care urmează tratament farmacologic,
ghidurilor terapeutice stabilesc că obiectivul reducerea Na+ din dietă poate spori şansele unor
tratamentului HTA la pacienţii cu DZ este TA rezultate mai bune, iar la persoanele cu risc de a
<130/80 mmHg; în prezenţa nefropatiei diabe- dezvolta HTA, dieta hiposodată scade riscul apa-
tice, obiectivul terapeutic recomandat este TA riţiei acesteia.
≤120/75 mmHg; Tipuri de dietă hiposodată:
● scăderea maximală a riscului cardiovas- ● hiposodată „largă”, cu aport de 3-5 g
cular pe termen lung; NaCl/zi (1.200-2.000 mg Na+/zi).
● diminuarea mortalităţii şi morbidităţii ● hiposodată „standard”, cu aport de 1-3 g
asociate HTA, prin prevenirea şi tratamentul NaCl/zi (400-1.000 mg Na+)
complicaţiilor de la nivelul organelor ţintă; ● „strict” hiposodată, care conţine 0,5-1 g
● controlul eventualilor factori de risc car- NaCl/zi (200-400 mg Na+) şi care poate fi indi-
diovascular modificabili asociaţi: DZ, dislipide- cată pe o perioadă scurtă (1-2 zile) la persoanele
miile, fumatul, consumul de alcool, obezitatea cu criză hipertensivă sau cu HTA de gradul 3;
androidă etc.; un astfel de regim „strict” hiposodat este regimul
● prevenirea apariţiei şi încetinirea evoluţiei Kempner (zahăr, orez, fructe).
complicaţiilor cronice degenerative ale DZ. Suplimentarea aportului de potasiu
O dietă bogată în K+ favorizează scăderea
5.2. Mijloace terapeutice TA prin creşterea natriurezei, supresia secre-
5.2.1. Optimizarea stilului de viaţă ţiei de renină, interferenţă pozitivă cu acţiunea
Tratamentul nefarmacologic este indicat în hormonului natriuretic plasmatic, vasodilataţie
toate formele şi gradele HTA la pacienţii cu DZ. directă şi scăderea tonusului simpatic. O supli-
Cunoscută şi sub denumirea de „optimizarea mentare cu 100 mmol K+/zi, alături de scăderea
stilului de viaţă”, terapia nefarmacologică poa- aportului de Na+, reduce TAS cu 7-8 mmHg şi
te normaliza HTA uşoară şi poate reduce dozele TAD cu 3-4 mmHg.
şi chiar numărul de medicamente din asocieri- Suplimentarea cu calciu şi magneziu
le utilizate în formele medii şi severe. În plus, Deşi suplimentarea calciului în dieta hiper-
contribuie la combaterea unor factori de risc şi tensivilor nu este unanim acceptată, se pare, totuşi,
la prevenirea complicaţiilor cardiovasculare aso- că o creştere a Ca2+ extracelular ar scădea TA
ciate HTA. prin inhibiţia canalelor de calciu şi prin creşterea
Cele mai importante componente ale trata- natriurezei. În cazul adulţilor se recomandă un
mentului nefarmacologic sunt: aport zilnic de 1.000-1.200 mg Ca2+.
• măsurile dietetice, cu accent asupra Deficitul de magneziu este corelat cu un risc
restricţiei de NaCl; crescut de HTA şi de aritmii cardiace. Surse de
• reducerea greutăţii corporale, la obezi; magneziu: leguminoase, verdeţuri, mei, cereale
• abandonarea fumatului; integrale, seminţe, alune, nuci.
• restricţia consumului de alcool şi de Structura alimentaţiei
cofeină; Regimul alimentar indicat în HTA trebuie să
• activitatea fizică; fie bogat în fructe, legume, cereale şi lactate de-
• controlul stresului. gresate, sărac în lipide şi cu o cantitate normală de
carne slabă şi de peşte. O asemenea alimentaţie
5.2.1.1. Măsuri dietetice furnizează cantităţi adecvate de proteine, fibre,
Restricţia aportului de clorură de sodiu potasiu, calciu, magneziu şi o cantitate mică de
În HTA, „National High Blood Pressure lipide, în special de colesterol.
Education Program” recomandă un consum zil- Un rol important în alimentaţia hipertensivi-
nic de 2.400 mg Na+. Scăderea aportului de Na+ lor trebuie acordat fibrelor alimentare, care, între
poate determina reducerea TA la unii pacienţi, alte efecte benefice, scad LDL colesterolul şi tri-
gliceridele. Aportul indicat este cuprins între 20 5.2.1.5 Activitatea fizică

şi 40 g/zi. Sursele cele mai bogate sunt cerealele Activitatea fizică, efectuată constant, poa-
(tărâţe, pâine integrală, legume, leguminoase şi te reduce TA cu 5-10 mmHg, uneori chiar în
fructe). aceeaşi măsură în care o fac numeroase medica-
mente antihipertensive.
5.2.1.2. Reducerea greutăţii corporale, la Din acest punct de vedere, există câteva
obezi principii:
Pe lângă diminuarea IR şi a hiperinsuli- - constanţa activităţii fizice este mai impor-
nismului, incriminate în etiopatogenia HTA, tantă decât intensitatea;
scăderea ponderală acţionează prin reducerea - durata zilnică: 30 de minute;
volemiei şi a nivelului plasmatic al catecolami- - activitatea aerobică de intensitate modera-
tă influenţează cel mai mult TA; se indică mersul
nelor, micşorând astfel atât pre-, cât şi postsarci-
pe jos, mersul pe bicicletă, înotul etc., adaptate
na VS. Reducerea greutăţii cu 1 kg se asociază cu
în funcţie de nivelul TA, de asocierea altor afec-
scăderea TAS şi TAD cu aproximativ 1-2 mmHg,
ţiuni cardiovasculare şi de capacitatea de efort a
scade mortalitatea şi acţionează favorabil asupra
persoanei (condiţia fizică);
factorilor de risc cardiovascular concomitenţi: - este preferabil ca tipul de activitate fizică
DZ, dislipidemii şi HVS. să varieze;
- efortul fizic intens, izometric, poate avea
5.2.1.3. Abandonarea fumatului efect presor şi trebuie limitat;
Renunţarea la fumat constituie o măsură ne- - înaintea începerii unui plan de antrenament
farmacologică importantă, cu rol cert în preveni- fizic, este necesară o evaluare a HTA şi a DZ.
rea bolilor cardiovasculare de natură ateroscle-
rotică, la pacienţii cu HTA şi cu atât mai mult la 5.2.1.6. Controlul stresului
diabeticii hipertensivi. Abandonarea fumatului Stresul induce eliberarea în circulaţie a unor
creşte eficacitatea medicamentelor antihiperten- cantităţi crescute de catecolamine şi cortizol,
sive, scade riscul de IM şi de AVC. După un an care determină creşterea TA, paralel cu intensita-
de la abandonarea fumatului, riscul cardiovas- tea stresului şi în funcţie de modul de adaptare a
cular începe să scadă, iar după cinci ani, el este organismului la acesta. Deşi efectele lui sunt, de
apropiat de cel al persoanelor care nu au fumat obicei, temporare, un stres prelungit sau situaţii
niciodată. stresante frecvente pot determina HTA persisten-
tă, mai ales la persoanele susceptibile.
5.2.1.4. Restricţia consumului de alcool şi Există câteva metode care pot duce la evi-
cofeină tarea stresului sau la o mai bună adaptare la el:
Prin reducerea consumului de alcool, de organizarea activităţii zilnice, simplificarea pro-
la un consum excesiv până la unul minim, TAS gramului, practicarea exerciţiilor fizice, relaţii
sociale plăcute, odihnă nocturnă suficientă, prac-
scade cu aproximativ 5 mmHg, iar TAD cu
ticarea unei gândiri pozitive.
3 mmHg. Consumul de alcool trebuie interzis cu
desăvârşire, în cazul hipertensivilor aflaţi în tra-
5.2.2. Tratamentul farmacologic al HTA în
tament farmacologic.
DZ
Cofeina are un efect vasoconstrictor prin
Reducerea valorilor TA, prin oricare dintre
blocarea efectului adenozinei. Studii epidemio- clasele de agenţi antihipertensivi folosiţi ca pri-
logice au ajuns la concluzia că persoanele care mă linie de tratament, se însoţeşte de diminuarea
consumă zilnic cofeină (cafea, ceai), mai ales în incidenţei şi progresiei complicaţiilor microvas-
cantitate mare, au o TA mai ridicată. La hiper- culare. Deşi această scădere este independentă de
tensivi, aportul de cofeină trebuie eliminat, sau clasa de medicamente antihipertensive utilizate,
măcar redus, la cel mult 200 mg/zi. fiind dependentă doar de reducerea valorilor TA,
o serie de studii au evidenţiat că anumite clase, rii: riscul cardiovascular global şi nivelurile TAS
cum sunt IECA şi blocantele receptorilor angio- şi TAD. Ghidul ESH-ESC din 2007 recomandă
tensinei II (BRA), au efecte protectoare adiţiona- începerea tratamenului antihipertensiv la pa-
le, independente de magnitudinea scăderii TA: cienţii cu DZ chiar la valori ale TA de 130-139/
- IECA şi BRA reduc progresia deteriorării 85-89 mmHg, aceşti pacienţi încadrându-se într-o
funcţiei renale la bolnavii cu nefropatie diabetică clasă de risc cardiovascular înalt sau foarte înalt.
sau nediabetică;
- BRA sunt cel puţin la fel de eficiente ca Alegerea medicamentului antihipertensiv
betablocantele în reducerea HVS;
trebuie să ţină cont de indicaţiile şi contraindica-
- diureticul, singur sau în combinaţii,
ţiile sale (Tabelul 3).
previne IC;
- la bolnavii vârstnici, IECA şi BRA
sunt mai eficienţi în prevenirea AVC, com- 5.2.2.1. Inhibitorii enzimei de conversie a
parativ cu betablocantele sau cu terapia uzuală angiotensinei
antihipertensivă; ● Mecanisme de acţiune şi efecte
- IECA sunt mai eficienţi faţă de diuretice în Mecanismul principal de acţiune al IECA
reducerea progresiei aterosclerozei carotidiene. este blocarea enzimei de conversie a angiotensi-
În general, recomandările pentru iniţierea nei (AT) I în AT II, fenomen urmat de scăderea
terapiei farmacologice se bazează pe două crite-
Tabelul 3. Indicaţiile şi contraindicaţiile claselor majore de medicamente antihipertensive

Contraindicaţii
Clasa Indicaţii speciale Contraindicaţii absolute relative
Inhibitori ai enzimei DZ Sarcină
de conversie a angio- Nefropatie diabetică Hiperpotasemie
tensinei Insufi cienţă cardiacă Stenoză bilaterală de arteră
Post-infarct miocardic renală
DZ Sarcină
Blocanţi ai receptori- Nefropatie diabetică Hiperpotasemie
lor angiotensinei II Hipertrofie ventriculară stângă Stenoză bilaterală de arteră
Tuse la IECA renală
Angină pectorală Astm bronşic
Post-infarct miocardic Bronhopneumopatie Boală vasculară
Betablocante Insuficienţă cardiacă cronică obstructivă periferică
Sarcină Bloc atrioventricular gradul Sportivi
Tahiaritmii II sau III
Insuficienţă cardiacă
Diuretice tiazidice Vârstnici Hiperuricemie Sarcină
HTA sistolică izolată
Diuretice de ansă Insuficienţă renală
Insuficienţă cardiacă
Diuretice antialdo- Insuficienţă cardiacă Insuficienţă renală
steronice Post-infarct miocardic Hiperpotasemie
Vârstnici
Blocante ale ca- HTA sistolică izolată
nalelor de calciu Tahiaritmii
Angină pectorală
(dihidropiridine) Insuficienţă cardiacă
Boală vasculară periferică
Sarcină
Blocante ale ca- Angină pectorală
nalelor de calciu Bloc atrioventricular gradul
Ateroscleroză carotidiană
(non-dihidropiri- II sau III
Tahicardii
dine) Insuficienţă cardiacă
supraventriculare
Alfablocante Adenom de prostată
Hipotensiune ortostatică Insuficienţă cardiacă
Dislipidemie
producţiei de AT II şi de creşterea nivelului de - natriuretic şi de retenţie a K+: prin re-

bradikinină, prin diminuarea degradării ei. ducerea producerii de aldosteron (în special)
Efectele IECA şi mecanismele de producere şi potenţarea acţiunii diureticelor, cu inhibarea
a acestora sunt multiple: retenţiei de Na+ şi apă;
- vasodilatator: prin blocarea producerii de - ameliorarea sensibilităţii la insulină prin:
AT II, IECA determină vasodilataţia arteriolară creşterea utilizării glucozei mediate de insulină,
şi reducerea RVP; favorizarea răspunsului insulinosecretor al celule-
- antiadrenergic: prin inhibarea eliberării lor β pancreatice la acţiunea glucozei (prin preve-
noradrenalinei, la nivelul terminaţiilor nervoase nirea hipopotasemiei), reducerea vasoconstricţiei
adrenergice, IECA induc scăderea tonusului sim- de la nivel pancreatic, mediată de AT II, scăderea
patic, cu reducerea efectului vasoconstrictor peri- IR localizate în musculatura striată, efect da-
feric, diminuarea consumului de oxigen al mio- torat, în special, creşterii producţiei de NO, sub
cardului şi a instabilităţii electrice a acestuia; acţiunea bradikininei.
- vagomimetic: prin creşterea tonusului pa-
rasimpatic, IECA produc vasodilataţie periferică, ● Indicaţiile IECA la pacienţii cu DZ
fără a determina tahicardie reflexă secundară; Indicaţiile acestui grup de medicamente
- antiproliferativ: limitarea proliferării ce- sunt multiple:
lulelor musculare netede vasculare (reducerea - HTA: IECA constituie medicaţia anti-
tonusului vascular) şi regresia HVS, diminuarea hipertensivă de elecţie în DZ, cu prima şi cea
consumului miocardic de oxigen şi ameliorarea mai largă indicaţie, în lipsa unor contraindicaţii
ischemiei miocardice; absolute;
- protector renal prin vasodilataţia arteriolei - IC, accidentele coronariene acute şi HVS.
eferente, cu reducerea presiunii intraglomerulare,
Tabelul 4. Dozele recomandate şi raportul trough/peak ale IECA
Reprezentant Doza zilnică (mg) Număr Raport
administrări/ trough/peak*
iniţială medie maximă zi (%)
Captopril 25-50 100-150 300 3 0-40
Enalapril 5 20 40 2 50-80
Benazepril 10 10-40 80 1 10-40
Cilazapril 2,5 5 10 1 40-50
Lisinopril 5 20-40 80 1 40-70
Ramipril 2,5 5-10 20 1 50-60
Quinapril 10 20-40 80 1 45-50
Perindopril 4 4-8 16 1 85-100
Trandolapril 1-2 2-4 4 1 80-100
Fosinopril 10 20-40 80 1-2 50-80
*raport trough/peak pentru tensiunea arterială diastolică, calculat prin monitorizarea pe 24 de ore a tensiunii
arteriale
scăderea proteinuriei şi a ratei de deteriorare a

funcţiei renale; ● Posologie şi mod de administrare (Ta-
- antiaterogen: prin blocarea sintezei de belul 4)
AT II, IECA previn activarea NADPH-oxidazei, ● Contraindicaţiile principale ale IECA
cu reducerea consecutivă a stresului oxidativ sunt:
vascular; - insuficienţa renală cronică cu clearance
- antitrombotic: prin scăderea nivelului PAI-1 de creatinină sub 30 ml/minut;
(inhibitorul activatorului plasminogenului 1); - stenoza de arteră renală bilaterală sau pe
rinichi unic: la aceşti pacienţi, există risc crescut
de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă - Tusea seacă, uneori chinuitoare, obligând

renală; la întreruperea tratamentului, apare la 10-15%
- sarcina: după administrarea de IECA, în dintre pacienţii trataţi cu IECA, fiind cauzată de
trimestrul II sau III de sarcină, au fost raportate creşterea cantităţii de bradikinină.
cazuri de deces fetal sau malformaţii ale fătului; Alte efecte adverse:
- stenoza aortică sau mitrală; - hiperpotasemia;
- cardiomiopatia hipertrofică obstructivă; - hematologice: neutropenie, anemie
- hiperpotasemia; aplastică;
- colestaza; - disgeuzie (tulburări ale gustului): gust
- hiperaldosteronismul primar, deoarece metalic, perturbarea discriminării gustative (la
pacienţii aflaţi în această situaţie nu răspund la captopril);
tratamente cu medicamente ce acţionează prin - efect teratogen, mai ales în trimestrele II
inhibarea SRAA. şi III de sarcină, cu deformări faciale şi craniene,
● Reacţii adverse hipoplazie pulmonară, insuficienţă renală;
- Hipotensiunea arterială în clinostatism - manifestări cutanate: rash;
şi/sau hipotensiunea ortostatică reprezintă efec- - edem angioneurotic, rar, dar foarte grav,
te adverse importante, ce apar de obicei la ini- chiar fatal.
ţierea tratamentului, mai ales la unele catego-
rii de pacienţi: neuropatie diabetică autonomă, 5.2.2.2. Blocantele receptorilor angiotensi-
vârstnici, IC congestivă severă sau tratament nei II (Tabelul 5)
diuretic intensiv anterior, existenţa unei activităţi BRA întrerup lanţul patogenic al SRAA, dar
reninice plasmatice crescute, care poate fi suge- printr-un mecanism de acţiune selectiv, diferit de
rată de prezenţa hiponatremiei. cel al IECA. Aceste substanţe inhibă legarea AT
- Deteriorarea funcţiei renale este un alt II de receptorii săi specifici AT1, blocând efectele
risc al terapiei cu IECA, mai ales la pacienţii cu nocive ale AT II, dar îi permit fixarea pe recep-
hipoperfuzie renală bilaterală (stenoză bilaterală torii AT2, ceea ce induce vasodilataţie, diminua-
Tabelul 5. Dozele BRA în HTA şi farmacocinetica lor
Legare de
Vârful
Denumire comună Biodispo- T½ proteinele Doză zilnică
acţiunii Eliminare
internaţională nibilitate (%) (ore) plasmatice (mg)
(ore) (%)
20% renală
Irbesartan 60-80 1,5-2 11-15 90 150-300
80% biliară
1 2
(3-4 pentru (6-9 pentru 35% renală
Losartan 33 98 50-100
metabolitul metabolitul 60% biliară
activ) activ)
10% renală
Valsartan 25 2-4 6 95 80-320
>80% biliară
33% renală
Candesartan 15 3-4 9 99 8-35
67% biliară
Telmisartan 42-58 0,5-1 24 99,5 >97% biliară 40-80
7% renală
Eprosartan 13 1-2 5-9 98 400-600
90% biliară
de arteră renală, IC, tratament diuretic intensiv, rea hipertrofiei şi a proliferării diverselor tipuri
stări de deshidratare), mecanismul fiind pertur- celulare.
barea echilibrului dintre AT II şi prostaglandine Deoarece BRA nu acţionează asupra enzi-
la nivel glomerular, cu incapacitatea menţinerii mei de conversie a angiotensinei (ECA), enzimă
unei filtrări glomerulare adecvate. ce degradează bradikinina, ele nu potenţează
acumularea acesteia sau a substanţei P, având BRA pot determina şi ele deteriorarea
astfel un risc mult mai redus de apariţie a tusei. funcţiei renale la pacienţii cu stenoză bilaterală
BRA, în general, sunt foarte bine tolerate, de arteră renală sau cu stenoză unilaterală pe ri-
nefiind asociate cu efectele neplăcute caracteris- nichi unic.
tice altor agenţi antihipertensivi, ca tusea (efect Extrem de rar, mai pot apărea: congestie
advers al IECA) sau edemul (efect advers al nazală, infecţii de tract respirator superior, du-
blocantelor canalelor de calciu – BCC). Ele oferă reri lombare, diaree, dureri abdominale şi edem
pacienţilor o bună calitate a vieţii, nealterând angioneurotic.
funcţia sexuală şi pe cea cognitivă. Din acest
motiv, şi complianţa pacienţilor la tratament este 5.2.2.3. Diureticele (Tabelul 6)
mai bună, comparativ cu alte antihipertensive. Diureticele scad TA prin două mecanis-
Efecte adverse rare, ce apar la mai puţin me: stimularea excreţiei urinare de Na+ şi
de 1% dintre cazuri, sunt cefaleea, vertijul şi vasodilataţie.
oboseala. Diureticele întrebuinţate în prezent în te-
Hipotensiunea de primă doză şi efectul or- rapia HTA se împart în trei clase, prima dintre
acestea fiind cea mai folosită în practică:
tostatic sunt neobişnuite, dar pot apărea la bol-
- diuretice tiazidice şi substanţe înrudite;
navii care au un volum intravascular şi/sau Na+
- diuretice de ansă;
scăzut, în urma terapiei diuretice, restricţiei de
- diuretice economisitoare de K+.
NaCl, diareei sau vărsăturilor.
Creşterea K+-ului plasmatic este foarte rară, 5.2.2.4. Betablocantele
putând totuşi apărea în prezenţa insuficienţei Betablocantele acţionează prin antagoniza-
renale sau cardiace. La aceşti pacienţi, se rea efectelor catecolaminelor. Deşi acţiunea lor
recomandă monitorizarea K+ seric. antihipertensivă nu este pe deplin descifrată, se
Tabelul 6. Principalele diuretice utilizate în tratamentul HTA
Doză Durata acţiunii
Diuretic Număr prize
(mg/zi) (ore)
Tiazidice şi substanţe înrudite
Bendroflumetiazidă 2,5-20 1-2 6-12
Benztiazidă 50-200 1-2 2-18
Clorotiazidă 125-1.000 1 12
Ciclopentiazidă 0,125-0,25 1-2 6-12
Ciclotiazidă 1-2 1 6-24
Hidroclorotiazidă 12,5-50 1-2 12
Hidroflumetiazidă 12,5-50 1 2-24
Politiazidă 1-2 1 24-48
Xipamidă 20-40 1-2 6-12
Clortalidonă 12,5-100 1 24-48
Metolazonă 2,5-5 1 18-24
Indapamidă 1,25-5 1 18-24
Diuretice de ansă
Furosemid 20-320 2-3 6-8
Acid etacrinic 25-100 2-3 6-8
Bumetanid 0,5-4 2 4-6
Torasemid 2,5-20 1 >12
Diuretice care economisesc K+
Spironolactonă 25-400 1-2 8-12
Triamteren 25-300 1-2 7-9
Amilorid 5-10 1-2 18-24
Eplerenonă 50-200 1-2 4-6
ştie că, iniţial, determină o scădere a debitului În prezent, se utilizează trei generaţii de pre-
cardiac (DC) cu aproximativ 20%, cu o creştere parate cu acţiune betablocantă, care s-au impus,
compensatorie reflexă a RVP, ceea ce face ca, în pe rând, în clinică (Tabelul 7).
primele 24 de ore de tratament, TA să rămână
nemodificată. După 1-2 zile, RVP începe să scadă 5.2.2.5. Blocantele canalelor de calciu
şi TA descreşte. Mecanismul acestui efect hipo- (Tabelul 8)
tensor nu este clar, dar poate implica inhibiţia Administrarea BCC la diabeticii hiperten-
receptorilor β presinaptici, care facilitează eli- sivi are anumite indicaţii şi este sigură, fiind de
berarea norepinefrinei, o acţiune centrală, ce preferat preparatele cu durată lungă de acţiune.
determină reducerea eferenţelor adrenergice şi BCC folosite în tratamentul HTA acţionează
inhibarea SRAA, cu scăderea eliberării de renină. prin legarea de subunitatea α1 a tipului L de canal
de Ca2+, în locusuri diferite, în funcţie de subcla-
În plus, există betablocante care au şi efect vaso-
sa din care fac parte. Consecinţa acestui fenomen
dilatator, fie prin legarea de receptorii α1 şi blo-
este inhibiţia influxului ionilor de Ca2+ prin cana-
carea lor, fie prin activitatea simpaticomimetică
lele de Ca2+ ale celulelor musculare netede şi al
intrinsecă (ASI) sau parţial agonistă, fie, în fine, miocardului, atunci când acestea sunt permeabile
prin modularea eliberării NO la nivel endotelial. sau „deschise”. Ca rezultat al intervenţiei BCC,
Tabelul 7. Principalele betablocante folosite în practică

Generaţie Reprezentanţi Receptori blocaţi
Betablocante neselective propranolol, sotalol, nadolol, timolol β1 şi β2
β1 (la doze mici)
Betablocante selective atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol
β1 şi β2 (la doze mari)
Betablocante vasodilatatoare
a. prin stimularea receptorilor pindolol, celiprolol, oxprenolol, carteolol, β1 ± β2
β2 (care au ASI) penbutolol, acebutolol
b. prin blocarea receptorilor α1 carvedilol, labetalol α, β1 şi β2
c. prin modularea eliberării NO nebivolol β1 (la doze mici)
β1 şi β2 (la doze mari)
Tabelul 8. Posologia principalelor BCC

Vârful acţiunii T½ Doza
Blocante ale canalelor de calciu Prize
(ore) (ore) (mg/zi)
Dihidropiridine
Nifedipină retard 3 6 40-80 2
Nifedipină GITS nu are nu are 30-90 1
Felodipină 2-5 11-16 2,5-20 1
Nisoldipină 6-12 7-12 10-40 2
Nicardipină 0,5-2 2-4 60-120 2-3
Nitrendipină 5-7 8-13 10-40 1-2
Isradipină 1,5 8 2,5-10 1-2
Amlodipină 6-12 30-60 2,5-10 1
Lacidipină 8-10 13-19 2-4 1
Lercanidipină 5-7 30-50 10-20 1
Benzotiazepine
Diltiazem 2-3 3,5 90-360 3-4
Diltiazem retard 6-11 5-7 120-360 2
Fenilalkilamine
Verapamil 1-2 3-5 240-480 3-4
Verapamil retard 7-9 10-14 180-480 1-2
Ca2+ disponibil la nivelul aparatului contractil se acestora şi reducând, astfel, efluxul simpatic din
reduce cantitativ. Rezultatul este scăderea valori- sistemul nervos central.
lor TA, prin vasodilataţie periferică, şi reducerea Ca urmare a acestei acţiuni, ei exercită
debitului cardiac (secundară efectului inotrop următoarele efecte hemodinamice:
negativ şi, pentru non-dihidropiridine, efectu- - scad tonusul simpatic;
lui cronotrop negativ), aceste mecanisme având - reduc răspunsul reflex baroreceptor, ceea
pondere diferită, în funcţie de tipul BCC. ce, pe plan clinic, se traduce prin bradicardie
Pe lângă vasodilataţie şi scăderea debitu- relativă şi hipotensiune arterială ortostatică;
lui cardiac, BCC reduc valorile TA şi prin efect - diminuă uşor RVP şi DC;
diuretic. - scad concentraţiile reninei plasmatice;
- produc retenţie hidrosalină (din acest mo-
tiv se recomandă asocierea lor cu un diuretic);
5.2.2.6. Alfablocantele (Tabelul 9)
- menţin fluxul renal, în ciuda scăderii valo-
Alfablocantele împiedică activarea recepto-
rilor tensionale.
rilor α1 postsinaptici, de către catecolaminele cir-
Reprezentanţii clasei agoniştilor adrenergici
culante sau de către cele eliberate de terminaţia centrali sunt: clonidina, metildopa, moxonidina,
neuronală, rezultatul acestei intervenţii fiind guanabenzul şi guanfacina. Dintre aceştia, în ul-
vasodilataţia arterelor elastice şi a celor de timul timp, cele mai folosite, în România, sunt
rezistenţă. DC rămâne nemodificat, ca urmare moxonidina şi clonidina (Tabelul 10)
a echilibrului ce există între scăderea presarci-
Tabelul 10. Unele caracteristici ale agoniştilor
nii, pe de o parte, şi tahicardia uşoară, secundară adrenergici centrali
vasodilataţiei arteriale, pe de altă parte. Recepto- Vârful Durata Doza
rii α2 presinaptici rămân neblocaţi şi au capaci- Preparat acţiunii acţiunii zilnică Prize
tatea de a capta norepinefrina liberă, inhibând (ore) (ore) (mg)
astfel, prin mecanism de feedback negativ direct, Clonidina 1 8-12 0,1-1,2 2
eliberarea suplimentară a neurotransmiţătorului. Moxonidina 1 ≈24 0,2-0,6 1
Tabelul 9. Farmacocinetica, posologia şi ritmul de
administrare ale alfablocantelor
În concluzie, HTA şi DZ formează un cuplu
Durata Vârful
Doză periculos, căruia trebuie să i se acorde cea mai
Preparat acţiunii acţiunii Prize
(mg) mare importanţă. Normalizarea TA are acelaşi
(ore) (ore)
Prazosin 4-6 0,5-1 1-20 2-3 impact asupra prognosticului pacienţilor cu DZ
Terazosin >18 1-1,7 1-20 1-2 ca şi un control glicemic optim şi, de aceea, tre-
Doxazosin 18-36 6 1-16 1 buie folosite toate mijloacele farmacologice şi
nefarmacologice ale arsenalului terapeutic ac-
tual, pentru realizarea celor două ţinte.
Aşa se explică lipsa tahicardiei semnificative şi
a creşterii activităţii reninei plasmatice după ad-
ministrarea alfablocantelor.
5.2.2.7. Clase de antihipertensive cu indi-
1. Almgren T, Willemsen O, Samuelsson O, et al.
caţii limitate Diabetes in treated hypertension is common and
Alte clase de hipertensive, folosite foarte rar carries a high cardiovascular risk: results from
în tratamentul HTA la pacienţii cu DZ, sunt re- 20 years follow up. J Hypertens 2007.
prezentate de agoniştii adrenergici centrali, inhi- 2. American Diabetes Association. Standards of
bitorii adrenergici periferici şi vasodilatatoarele Medical Care in Diabetes – 2010. Diabetes Care,
directe. 2010; 33 (Suppl 1): S11-S61.
Agoniştii adrenergici centrali stimulează 3. American Diabetes Association. Hypertension
receptorii α2 adrenergici din centrii vasomotori management in adults with diabetes. Diabetes
Care 2004; 27 (Suppl 1): S65-S67.
ai creierului, exacerbând activitatea inhibitorie a
4. Barnett AH. Pharmacology of antihypertensive Committee on the Prevention, Detection, Evalua-

drugs. In: Barnett AH, Dodson PM. Hyperten- tion and Treatment of High Blood Pressure. Arch
sion and Diabetes, 3rd Edition, Science Press Intern Med 1997; 157: 2413-2446.
Ltd, London, 2000, 33-42. 16. Kaplan NM. Systemic Hypertension: Mecha-
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ nism and diagnosis. In: Braunwald E, Zipes DP,
Collaboration. Effects of different blood pres- Libby P (eds). Heart Disease. A Textbook of Car-
sure-lowering regimens on major cardiovascu- diovascular Medicine, 6th Edition. W. B. Saun-
lar events in individuals with and without dia- ders Company, 2001.
betes mellitus. Results of prospectively designed 17. Kikuya M, Ohkubo T, Asayama K, et al. Ambu-
overviews of randomized trials. Arch Intern Med latory blood pressure and 10-year risk of cardio-
2005; 165: 1410-1419. vascular and noncardiovascular mortality. The
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Ohasama Study. Hypertension 2005; 45: 240-
Collaboration. Blood pressure dependent and in- 245.
dependent effects of agents that inhibit the renin- 18. Krause RM, Eckel RH, Howard B, et al. AHA
angiotensin system. J Hypertens 2007; 25: 951- Dietary guidelines revision 2000: a statement for
958. healthcare professionals from the nutrition com-
7. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris G, et al. Prima- mittee of the American Heart Association. Circu-
ry Prevention of Cardiovascular Diseases in lation 2000; 102: 2296-2311.
People With Diabetes Mellitus. A scientific state- 19. Maahs DM, Kinney GL, et al. Hypertension Pre-
valence, Awareness, Treatment, and Control in an
ment from the American Heart Association and
Adult Type 1 Diabetes Population and a Compa-
the American Diabetes Association. Diabetes
rable General Population. Diabetes Care 2005;
Care 2007; 30: 162-172.
28: 301-306.
8. European Society of Hypertension. European So-
20. Mancia G, De Baker D et al. 2007 Guidelines for
ciety of Cardiology. Guidelines for the manage-
the Management of Arterial Hypertension. The
ment of arterial hypertension. J Hypertens 2003;
Task Force for the Management of Arterial Hyper-
21: 1011-1053.
tension of the European Society of Hypertension
9. Fisman EZ, Tenenbaum A (eds). Cardiovascular
(ESH) and of the European Society of Cardiology
Diabetology: Clinical, Metabolic and Inflamma- (ESC). European Heart Journal, 2007; 28: 1462-
tory Facets. Adv Cardiol. Basel, Karger, 2008, 1536.
vol 45, 82-106. 21. Mancia G, Grassi G. European, American and
10. Fourth Joint Task Force of European and other British Guidelines: similarities and differences.
Societies on Cardiovascular Disease Prevention In: Black HR, Elliott WJ, editors. Hyperten-
in Clinical Practice. European Guidelines on car- sion. A companion to Braunwald’s Heart disea-
diovascular disease prevention in clinical practi- ses. Amsterdam: Saunders-Elsevier; 2007, 571-
ce. Eur Heart J 2007. 575.
11. Goff DC Jr, Zaccaro DJ, Haffner SM, et al. Insu- 22. Mancia G, Parati G, Borghi C, et al. Hyperten-
lin sensitivity and the risk of incident hypertension prevalence, awareness, control and associa-
sion: insight from Insulin Resistance Atheroscle- tion with metabolic abnormalities in the San Ma-
rosis Study. Diabetes Care 2003; 26: 805-809. rino population: the SMOOTH study. J Hyper-
12. Govindarajan G, Sowers JR, Stump CS. Hyper- tens 2006; 24: 837-843.
tension and Diabetes Mellitus. European Cardio- 23. Nilsson PM. Hypertension in diabetes. In:
vascular Disease, 2006. Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of Diabe-
13. Grossman E, Messerli FH. Hypertension and dia- tes, Third Edition. Blackwell Science Ltd, 2003,
betes. Adv Cardiol. 2008; 45: 82-106. 55.1-55.24.
14. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health 24. Pollare T, Lithell H, Berne C. Insulin resistance
Organisation-International Society of Hyperten- is a characteristic feature of primary hyperten-
sion guidelines for the management of hypertension independent of obesity. Metabolism 1990;
sion. J Hypertens 1999; 17: 151-183. 38: 167-174.
15. Joint National Committee on the Prevention. De- 25. Ryden L, Eberhard S, et al. Guidelines on dia-
tection, Evaluation and Treatment of High Blood betes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases:
Pressure. The Sixth Report of the Joint National executive summary. The Task Force on Diabetes
and Cardiovascular Diseases of the European 28. UKPDS Group. Thight blood presuure control
Society of Cardiology (ESC) and of the European and risk of macrovascular and microvascular
Association for the Study of Diabetes (EASD). complications in type 2 diabetes (UKPDS 38).
European Heart Journal, 2007; 28: 88-136. BMJ, 1998; 317: 703-726.
26. Schutta MH. Diabetes and hypertension: epide- 29. Vijan S, Hayward RA. Treatment of hypertension
miology of the relationship and pathophysiology in type 2 diabetes mellitus: blood pressure goals,
of factors associated with these comorbid condi- choice of agents, and setting priorities in diabe-
tions. Journal of the cardiometabolic syndrome, tes care. Ann Intern Med 2003; 138: 593-602
2007; 2: 124-130.
27. Şerban V, Timar R, Vlad A. Diabetul zaharat şi
hipertensiunea arterială. Editura Brumar, Timi-
şoara, 2004.
Diabetul zaharat şi dislipidemiile
Daniela Mărioara Braicu, Maria Moţa
1. Introducere
2. Patogenia modificărilor lipidice în diabetul zaharat
3. Particularităţile dislipidemiei asociate diabetului zaharat
3.1. Modificări cantitative
3.2. Modificări calitative
4. Screeningul şi diagnosticul dislipidemiilor asociate diabetului
zaharat
5. Managementul clinic
5.1. Optimizarea stilului de viaţă
5.2. Terapia medicamentoasă
5.3. Monitorizarea valorilor lipidelor sangvine
1. Introducere 2. Patogenia modificărilor lipidice în

diabetul zaharat
Dislipidemiile (DLP) sunt frecvent întâlni-
te la pacienţii cu diabet zaharat (DZ), diagnosti- Insulina influenţează metabolismul lipidic,
carea lor fiind obligatorie atât la depistarea DZ, în multiple ţesuturi şi pe mai multe căi:
cât şi ulterior, prin evaluări periodice. DLP pot fi ● Ficatul
asociate cu DZ sau pot fi consecinţa unui control Hiperinsulinemia stimulează sinteza de acizi
glicemic precar, ori a unor decompensări meta- graşi, favorizând: creşterea fluxului de substrat,
bolice severe (cetoacidoză). prin glicoliză şi ciclul Krebs. Scăderea acizilor
graşi liberi (AGL) suprimă inhibiţia acetil-CoA-
Insulinodeficienţa şi/sau insulinorezistenţa
carboxilazei, care promovează liposinteza. De
(IR), prezente în proporţii diferite, la pacienţii cu asemenea, insulina stimulează calea pentozo-
DZ, contribuie la apariţia modificărilor cantita- fosfat, cu producerea de NADP redus, principa-
tive şi calitative ale tuturor claselor de lipopro- lul furnizor de hidrogen, necesar căilor de sin-
teine (LP). DLP apar cu o frecvenţă mai mare la teză lipidică. Acizii graşi sintetizaţi în ficat sunt
persoanele cu DZ (25% în DZ bine controlat şi transportaţi, ca lipoproteine (LP) cu densitate
55-70% în DZ cu control deficitar), în compara- foarte mică (VLDL), spre ţesutul adipos, unde
ţie cu populaţia generală. vor fi stocaţi sub forma de trigliceride (TG).
Deşi la pacienţii cu DZ pot exista perturbări Insulina are şi rol anticetogenetic, prin redu-
ale tuturor claselor de LP, caracteristice acestora cerea activităţii enzimei acil-carnitin transferază,
sunt: hipertrigliceridemia (în populaţia generală, implicată în transferul, prin membrana mitocon-
este mai frecventă hipercolesterolemia), creşte- drială, al acizilor graşi (disponibili, deci, pentru
β-oxidare).
rea LDL-colesterolului (fracţiunile mici şi den-
● Ţesutul adipos
se) şi a apo B şi scăderea HDL-colesterolului şi a Insulina favorizează sinteza şi stocarea TG,
apo A (a căror concentraţie este proporţională cu prin mai multe mecanisme:
gradul controlului glicemic). - stimularea lipoproteinlipazei (LPL) şi
Relaţia dintre metabolismele lipidic şi glu- captarea lipoproteinelor din circulaţie;
cidic este complexă, cele două influenţându-se - inhibarea lipazei, care hidrolizează TG în
reciproc. celulele adipoase;
490 • Daniela Mărioara Braicu, Maria Moţa
- asigurarea unei concentraţii suficiente de triva aterosclerozei, prin promovarea efluxului

glicerol-3-P, necesară esterificării acizilor graşi; surplusului de colesterol din celulele spumoase,
- stimularea biosintezei acizilor graşi, cu întoarcerea lui către ficat (proces denumit „re-
din glucoză (proces mai important la nivelul verse cholesterol transport”).
ficatului).
Similar particulelor LDL, particulele HDL
Un status hiperinsulinemic primar (moşte-
nit sau dobândit) va antrena scăderea răspunsu- îmbogăţite cu TG au dimensiuni mai mici şi sunt
lui periferic la insulină (prin fenomen de down catabolizate mai rapid, ceea ce explică niveluri-
regulation al receptorilor de insulină – RI), după le reduse de HDL-colesterol plasmatic. Şi aceste
cum IR primară va atrage după sine hiperinsu- particule sunt susceptibile de glicozilare, fapt ce
linismul compensator. Astfel, excesul de in- le alterează rolul benefic în organism.
sulină este responsabil de creşterea sintezei de
TG, hipertrigliceridemia fiind considerată fac- 3. Particularităţile dislipidemiei aso-
tor de risc independent pentru boala coronaria-
ciate diabetului zaharat
nă, acţiune exacerbată de asocierea cu scăderea
HDL-colesterolului.
Principalele cauze ale modificărilor lipidice
Atât studiile in vitro, cât şi cele in vivo de-
în DZ sunt hipoinsulinemia şi/sau creşterea IR
monstrează că, fiziologic, insulina deprimă pro-
ducţia hepatică de VLDL, atât ca efect al inhibă- periferice. Perturbările lipidice sunt de ordin atât
rii lipolizei, în ţesutul adipos, cu scăderea ofertei cantitativ, cât şi calitativ.
de AGL, cât şi prin acţiune hepatică directă.
IR este elementul cheie implicat în produ- 3.1. Modificări cantitative
cerea DLP în DZ tip 2. Pacientul cu IR secretă Acestea sunt: hipertrigliceridemia; reducerea
un exces de AGL, în ţesutul adipos, iar aceştia HDL-colesterolemiei; creşterea LDL-colesterol-
cresc producţia şi eliberarea hepatică de VLDL, emiei; hiperlipemia postprandială; modificări ale
molecule mari, bogate în TG. Epurarea VLDL concentraţiei plasmatice a apolipoproteinelor.
este, de asemenea, alterată, ceea ce contribuie la ● Hipertrigliceridemia reprezintă pertur-
agravarea hipertrigliceridemiei. barea cel mai frecvent întâlnită, mecanismele
Concentraţia crescută de VLDL activează patogenice implicate fiind:
şi mai mult proteina de transfer al esterilor de − scăderea acţiunii LPL, ce are drept con-
colesterol (CETP), stimulând schimbul de TG şi secinţă diminuarea catabolismului chilomicroni-
esteri de colesterol, între particulele de VLDL, lor şi al particulelor de VLDL şi reducerea ratei
LDL şi HDL. Rezultă, astfel, LP bogate în TG, de conversie VLDL → LDL;
care reprezintă un substrat ideal pentru lipaza he- − stimularea lipazei adipocitare hormon
patică, enzimă cu rol în sinteza de particule mici sensibile, ce determină creşterea afluxului de
şi dense de LDL-colesterol şi de HDL-coleste- AGL spre ficat, cu stimularea sintezei de VLDL
rol. Deoarece particulele LDL mici şi dense au şi de apoB100;
o afinitate redusă pentru receptorii LDL, acestea − creşterea activităţii CETP, responsabilă
rămân mai mult timp în plasmă, fiind mai sus- de anomalii ale compoziţiei particulelor VLDL.
ceptibile de glicozilare şi oxidare, deci, foarte ● Reducerea HDL-colesterolemiei, frecvent
aterogenice. asociată hipertrigliceridemiei (în special în DZ
HDL, care conţin apoA1, reprezintă recep- tip 2), are următoarele mecanisme patogenice:
tori foarte eficienţi pentru colesterolul celular, pe − reducerea acţiunii LPL, ceea ce determi-
care îl transportă spre ficat. HDL native, secreta- nă deprimarea sintezei de HDL;
te de ficat, extrag colesterolul liber din ţesuturile − creşterea activităţii CETP, cu mărirea ca-
extrahepatice, inclusiv din aretre, şi, în prezenţa tabolismului HDL;
lecitin-colesterol-acil-transferazei (LCAT) îl es- − stimularea lipazei hepatice (LH), ceea ce
terifică, rezultând HDL3 şi apoi HDL2, principa- induce creşterea catabolismului HDL.
lii transportori ai esterilor de colesterol spre ficat. ● Creşterea LDL-colesterolemiei, din cauza
Aşadar, HDL-colesterolul este protector împo- anomaliilor de structură ale LDL-colesterolului,
Diabetul zaharat şi dislipidemiile • 491
consecinţele fiind: reducerea afinităţii receptori- aterogenice. Recunoaşterea LDL glicozilate, de

lor specifici şi, deci, a clearance-ului plasmatic către receptorii LDL, este dereglată şi, ca urma-
al LDL. re, acestea sunt epurate mult mai încet din plasmă
● Hiperlipemia postprandială, având atât o (decât LDL native); clearance-ul lor, printr-o cale
natură exogenă, cât şi una endogenă, recunoaşte aterogenică, cea a receptorilor non-LDL, este mai
ca mecanism patogenic un dezechilibru între ex- mare pentru LDL glicozilate, iar macrofagele le
cesul alimentar de lipide, pe de o parte, şi sinteza internalizează, cu o rată exagerată, ceea ce fa-
crescută a chilomicronilor şi a VLDL, asociată vorizează formarea celulelor spumoase. În plus,
cu diminuarea activităţii LPL, pe de altă parte. LDL glicozilate sunt imunogenice, la pacienţii
● Modificări ale concentraţiei plasmatice a cu DZ putând fi evidenţiată prezenţa complexe-
apolipoproteinelor lor imune circulante, formate din imunoglobuli-
− sporirea concentraţiei apoB100, CIII, E, ne şi LDL glicozilate. Aceste complexe imune
AIV (în special în DZ tip 2); sunt captate de către macrofage, favorizând, de
− creşterea raportului LDL-colesterol/apoB asemenea, formarea celulelor spumoase.
(mai ales, în DZ tip 1): În DZ tip 1 bine controlat, valorile lipidelor
− reducerea apoAI (asociată reducerii sangvine pot avea valori normale, pe când DZ
HDL2). tip 1 cu control precar se însoţeşte de hipertrigli-
Mărirea relativă a concentraţiei Lp(a), în ceridemie severă, din cauza reducerii marcate a
DZ, este controversată, însă există studii care insulinemiei, ceea ce determină o hiperproduc-
arată o asociere între creşterea Lp(a) şi prezenţa ţie hepatică de VLDL şi scăderea clearance-ului
complicaţiilor macrovasculare, în DZ tip 2, şi a pentru VLDL şi chilomicroni, prin inactivarea
nefropatiei diabetice, în DZ tip 1. LPL. De asemenea, prin creşterea ratei β-oxi-
dării mitocondriale a AGL în exces, sinteza de
3.2. Modificări calitative corpi cetonici este stimulată şi, implicit, riscul
Numeroase studii au demonstrat prezen- de cetoacidoză, crescut. Optimizarea controlului
ţa modificărilor de ordin calitativ ale profilului glicemic, prin tratament insulinic adecvat, corec-
lipidic, la pacienţii cu DZ, caracterizate prin tează anomaliile lipidice.
prezenţa: Principalele efecte ale IR asupra metabolis-
• particulelor LDL mici şi dense; mului lipidic sunt:
• particulelor LDL glicozilate, LDL oxidate; • reducerea activităţii LPL, ceea ce induce
• particulelor HDL mici şi dense. prelungirea lipemiei postprandiale, consecinţele
Formarea LDL mici şi dense are ca me- fiind: scăderea clearance-ului VLDL şi al chi-
canism patogenic hipertrigliceridemia cronică lomicronilor, diminuarea concentraţiei de HDL-
(valori ce depăşesc 150 mg/dl), ce amplifică colesterol şi favorizarea schimburilor lipidice în-
schimbul de fracţiuni lipidice între VLDL şi chi- tre LP bogate în TG – cu creşterea concentraţiei
lomicroni, pe de o parte, şi LDL şi HDL, pe de LDL mici şi dense, intens aterogene – şi particu-
altă parte (schimb mediat de CETP), în urma că- lele HDL 3 mici şi dense, care posedă proprietăţi
ruia rezultă particule de LDL sărace în colesterol antiaterogene mai reduse decât HDL 2;
şi cu exces de TG. Sub acţiunea LH, aceste parti- • stimularea LH, cu creşterea concentraţiei
cule sunt transformate în particule sărace în TG, LDL mici şi dense;
respectiv LDL3 (LDL fenotip B). Similar for- • creşterea lipolizei, cu creşterea fluxului
mării LDL fenotip B, are loc constituirea HDL de AGL spre ficat, şi a secreţiei de TG şi apoB.
mici şi dense, cu reducerea fracţiunii HDL2 şi a În concluzie, principalele modificări ale me-
raportului HDL2/HDL3. tabolismului lipidic, în DZ tip 2, sunt:
Hiperglicemia cronică determină glicozila- • hipertrigliceridemie moderată;
rea apoB100 din structura LDL, ceea ce induce • scăderea HDL-colesterolului;
glicozilarea LDL, particule mai electronegative, • reducerea fracţiunii HDL2 şi a raportului
sensibile la oxidare şi cu importante implicaţii HDL2/HDL3;
• prezenţa particulelor LDL mici şi dense 5.1. Optimizarea stilului de viaţă

(fenotip B), intens aterogene; Cuprinde modificări ale dietei şi activităţii
• creşterea concentraţiei de AGL; fizice, managementul greutăţii şi combaterea
• creşterea Lp(a); altor factori de risc (alcool, fumat, adaptarea
• prelungirea lipemiei postprandiale. la stres) şi trebuie aplicată tuturor pacienţilor,
aceasta aducând multiple beneficii: ameliorarea
4. Screeningul şi diagnosticul dislipi- lipidogramei, scăderea tensiunii arteriale, îmbu-
demiilor asociate diabetului zaharat nătăţirea toleranţei la glucoză, reducerea greută-
ţii, ceea ce, în final, înseamnă reducerea riscului
Deoarece DLP sunt boli asimptomatice, de boală cardiovasculară. Toţi pacienţii ar tre-
depistarea lor precoce este imperios necesară. bui sfătuiţi să reducă consumul de lipide satu-
Indiferent de natura DLP, primară sau asociată rate (<7% din necesarul caloric), de colesterol
controlului glicemic precar, ele trebuie tratate (<200 mg/dl) şi de acizi graşi trans, să creas-
precoce şi eficient. că activitatea fizică şi să abandoneze fumatul.
Dacă bilanţul lipidic iniţial este normal, o Exerciţiul fizic se recomandă în toate tipurile de
nouă investigare trebuie făcută cel puţin o dată pe DLP, deoarece ajută la normalizarea şi menţine-
an. În cazul depistării DLP, un nou control bio- rea greutăţii corporale, influenţează distribuţia
logic, ce le vizează, trebuie să aibă loc frecvent abdominală a ţesutului adipos, reduce riscul car-
(3-6 luni), până la atingerea ţintelor terapeutice. diovascular, creşte HDL colesterolul şi toleran-
Conform recomandărilor ADA (2010), bi- ţa la glucoză şi scade hiperlipidemia. Pentru a
lanţul lipidic poate fi repetat la doi ani, la pa- fi eficient, exerciţiul fizic trebuie să fie constant,
cienţii cu risc scăzut (LDL-colesterol <100 mg/dl, preferat fiind mersul pe jos, zilnic, câte 30-60 de
HDL-colesterol >50 mg/dl şi TG <150 mg/dl). minute. Conform recomandărilor ADA (2010),
Diagnosticul de DLP asociate DZ presupu- fiecare pacient cu DZ ar trebui să aibă o activi-
ne prezenţa cel puţin a uneia dintre următoarele tate fizică de intensitate moderată, de cel puţin
valori, la două determinări consecutive: coleste- 150 de minute pe săptămână, dar individualizat,
rol total ≥200 mg/dl; LDL-colesterol ≥100 mg/ în funcţie de vârstă, gradul controlului glicemic,
dl; TG ≥150 mg/dl; HDL-colesterol ≤40 mg/dl. prezenţa şi gravitatea complicaţiilor DZ şi a co-
morbidităţilor etc. (vezi capitolul „Optimizarea
5. Managementul clinic stilului de viaţă”).
Optimizarea stilului de viaţă le este necesa-
Primul pas în managementul DLP la persoa- ră tuturor pacienţilor cu DZ, indiferent dacă s-a
nele cu DZ îl reprezintă optimizarea controlului instituit şi medicaţia hipolipemiantă: reducerea
glicemic, prin metode adecvate. ingestiei de colesterol, creşterea aportului de fi-
Optimizarea stilului de viaţă şi terapia me- bre alimentare (orz, legume, citrice) şi de acizi
dicamentoasă hipolipeminată trebuie iniţiate si- graşi omega-3.
multan. Conform recomandărilor ADA, statinele Ameliorarea controlul glicemic poate avea
reprezintă prima opţiune terapeutică, în vederea influenţă benefică, în special în cazurile pacienţi-
atingerii obiectivelor terapeutice (ţinta primară o lor cu valori crescute ale TG şi control glicemic
reprezintă LDL-colesterolul) (Tabelul 1). inadecvat.
Tabelul 1. Obiectivele terapeutice lipidice (conform ghidurilor actuale)

NCEP ATP III
Ghid IDF (2005) ESC (2007) ADA (2010)
(2004)
<100 <100 <100
LDL-colesterol (mg/dl) <95
(opţional <70) (opţional <80) (opţional <70)
Trigliceride (mg/dl) <150 <200 - <150
>40 (bărbaţi) >40 (bărbaţi)
HDL-colesterol (mg/dl) >39 -
>50 (femei) >50 (femei)
Diabetul zaharat şi dislipidemiile • 493
5.2. Terapia medicamentoasă genul, factorul de adeziune celulară, citokinele

5.2.1. Statinele inflamatorii.
Acţionează printr-un mecanism determinant Practica terapiei, contraindicaţiile şi efecte-
în reducerea sintezei de colesterol, consecutiv le adverse sunt cele obişnuite.
inhibiţiei specifice, competitive şi reversibile, a
hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reduc- 5.2.3. Alte hipolipemiante
tazei, enzimă care catalizează conversia HMG- Sunt reprezentate de rezine, acidul nicoti-
CoA în acid mevalonic (etapă limitantă în for- nic, ezetimib, acizii graşi omega 3 (vezi capito-
marea colesterolului), cu scăderea consecutivă a lul „Dislipidemiile”, în volumul 2). O menţiune
sintezei de colesterol, în special LDL şi VLDL. merită aceştia din urmă.
Colesterolul total diminuă cu 20-45%, LDL-co- Acizii graşi omega-3 reduc nivelul TG,
lesterolul, cu 25-60% şi TG serice, cu 5-30%. fiind indicaţi în tratamentul hipertrigliceride-
Concomitent, creşte (compensator) exprimarea miei severe şi în prevenţia secundară a infarctu-
hepatică a receptorilor LDL, care, prin legare, lui miocardic.
înlătură din circulaţie LDL şi VLDL remnante. Prin mecanismul lor, de reducere a agregabi-
Mai mult, HDL-colesterolul creşte cu 3-15%, lităţii plachetare, a stresului oxidativ, a producţiei
prin mecanisme încă incomplet elucidate (pro- de citokine inflamatorii şi de inhibare a expresiei
babil, prin stimularea sintezei de apoA1) (vezi celulare şi endoteliale a moleculelor de adeziu-
capitolul „Dislipidemiile”, în volumul 2). ne, acizii omega- 3 reduc riscul cardiovascular
Statinele posedă şi o serie de efecte non-lipi- general şi cel de tromboză, precum şi răspunsul
dice (efecte pleiotrope), şi anume: •antiinflama- antiinflamator. Au şi proprietăţi antiaritmice,
ameliorează disfuncţia endotelială şi încetinesc
tor (prin inhibarea activării NFkb); •imunomo-
ritmul de creştere a plăcii aterosclerotice.
dulator (studii recente au arătat că administrarea
Produsul Omacor se administrează în doză
statinelor după transplantul cardiac a redus re-
iniţială de 2 capsule pe zi, care, apoi, se poate creş-
jetul acut); •antitrombotic (independent de re-
te la 4/zi; postinfarct miocardic, o capsulă pe zi.
ducerea colesterolului, prin intervenţie asupra
peretelui vascular şi a funcţiei plachetare); •ame-
5.3. Monitorizarea valorilor lipidelor
liorarea funcţiei endoteliale; •prevenirea oxidării
sangvine
LDL-colesterolului; •stabilizator al plăcii de ate-
Se va face la interval de 4-6 săptămâni, până
rom; •inhibitor al proliferării musculaturii netede la atingerea ţintelor terapeutice, iar, ulterior, la
vasculare. 3-4 luni pe toată durata tratamentului (vezi capi-
Tactica terapiei, contraindicaţiile şi efectele tolul „Dislipidemiile”, în volumul 2).
adverse nu au nimic special în cazul DLP aso- În concluzie, diagnosticul DLP – stări pato-
ciate DZ. logice proaterogene, frecvent asociate cu DZ – şi
terapia lor sunt obligatorii, în cadrul manage-
5.2.2. Fibraţii mentului modern, ce abordează, într-o manieră
Determină: •reducerea producţiei şi accele- generală, pacientul cu DZ, al cărui risc cardio-
rarea îndepărtării din circulaţie a lipoproteinelor vascular enorm îi agravează prognosticul vital.
bogate în TG; •stimularea transportului revers al
colesterolului; •accelerarea catabolismului LDL
şi VLDL. Bibliografie selectivă
Fibraţii reduc TG (cu 30-50%), LDL-co-
lesterolul (cu 10-25%), particulele de LDL mici 1. American Diabetes Association. Clinical Practi-
şi dense şi hiperlipidemia postprandială şi cresc ce Recommandation 2008. Diabetes Care 2008;
HDL-colesterolul (cu 10-15%). Efectele nonli- 31: S12-S54.
pidice ale fibraţilor constau în reducerea marke- 2. American Diabetes Association. Standards of
rilor inflamaţiei: proteina C reactivă, inhibitorul Medical Care in Diabetes 2010. Diabetes Care
2010; 33: S30-S32.
activatorului plasminogenului (PAI-1), fibrino-
3. American Diabetes Association. Standards of 7. Guja C, Ionescu Targoviste C. Endotelial dys-

Medical Care in Diabetes 2009. Diabetes Care function and type II diabetes mellitus. Vascular
2009; 32: S42-S44 Involvement in Diabetes. Edited by Dan Cheta.
4. Bloomgarden ZT. Cardiovascular Disease in Editura Academiei Romane, 2005.
Diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 49-54. 8. Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA (editors). Far-
5. Davidson MH. The Mobile Lipid Clinic: A Com- macoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca:
panion Guide. Lippincott Williams & Wilkins, Editura Echinox; 2008, 201-321.
2002, 38-42. 9. Taskine n MR. Diabetic dyslipidaemia: from ba-
6. Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et al. Efficacy sic research to clinical practice. Diabetologia
of Drug Therapy in the Secondary Prevention of 2003; 46: 733-749.
Cardiovascular Disease and Stroke. American 10. Tushuizen ME, Diamant M, Heine RJ. Postpran-
Journal of Cardiologi 2007; 99: S1-S35. dial dysmetabolism and cardiovascular diseases
in type 2 diabetes. BMJ 2005; 81: 1-6.
Diabetul zaharat în situaţii speciale
Ionela Mihaela Vladu, Mihaela Eugenia Dincă
1. Diabetul zaharat şi chirurgia

1.1. Introducere
1.2. Probleme de diagnostic
1.3. Tipuri de intervenţii chirurgicale
1.4. Conduita preoperatorie
1.5. Conduita intraoperatorie
1.6. Conduita postoperatorie
2. Diabetul zaharat la pacienţii din secţia de terapie intensivă
3. Diabetul zaharat şi „zilele de rău” (de boală, dificile, sick days)
4. Diabetul zaharat şi activitatea fizică
5. Diabetul zaharat şi călătoriile
6. Diabetul zaharat şi conducerea auto
7. Diabetul zaharat şi detenţia
1. Diabetul zaharat şi chirurgia turi, inapetenţă) şi generală (febră, transpiraţii,

oligurie) poate determina o alterare a controlului
1.1. Introducere glicemic, ce poate duce până la apariţia cetoaci-
Prevalenţa crescută a DZ, complicaţiile şi dozei, manifestată şi prin asemenea simptome şi
comorbidităţile frecvent asociate sunt factori care semne. Pe de altă parte, cetoacidoza poate indu-
explică creşterea adresabilităţii acestor pacienţi ce o simptomatologie abdominală asemănătoare
către serviciile chirurgicale. Orice pacient cu DZ unor boli chirurgicale.
poate fi operat, dacă acest lucru se impune, la un Investigaţiile paraclinice pot fi utile, însă
moment dat. Interzicerea intervenţiei chirurgica- experienţa medicului chirurg, în colaborare cu
le, în cazul urgenţelor, este o mare greşeală ce se medicul diabetolog, este esenţială, cele două
poate solda cu decesul pacientului. Chirurgia la situaţii (una chirurgicală, alta medicală), impu-
bolnavii cu DZ nu prezintă riscuri suplimentare, nând atitudini terapeutice total diferite.
cu condiţia menţinerii unui echilibru glicemic
pre-, intra- şi postoperator. 1.3. Tipuri de intervenţii chirurgicale – se
pot încadra în două categorii:
1.2. Probleme de diagnostic ● urgenţe, când operaţia trebuie făcută în
Asocierea DZ şi a simptomatologiei dure- minute sau ore după internare; de urgenţă trebuie
roase abdominale constituie o problemă de diag- operate apendicita acută, ulcerul gastric sau duo-
nostic diferenţial, adesea dificilă, uneori chiar şi denal perforat, ocluzia intestinală, infecţiile severe
pentru cei mai experimentaţi chirurgi, care tre- ale picioarelor, cu stare gravă a bolnavului, când
buie să decidă dacă se află în faţa unui veritabil se impune amputaţia rapidă, traumatismele etc.;
abdomen acut chirurgical sau a unui pseudoabdo- ● operaţii în afara urgenţelor, programate,
men acut, parte a tabloului cetoacidozei severe. zise „la rece”, care pot fi reprezentate de litiaza
Astfel, orice afecţiune abdominală însoţi- biliară necomplicată, litiaza renală, varice, he-
tă de simptomatologie digestivă (greaţă, vărsă- moroizi etc.
496 • Ionela Mihaela Vladu, Mihaela Eugenia Dincă
În funcţie de complexitate, intervenţiile chi- În prezenţa insuficienţei renale, cu valori mult

rurgicale se clasifică în: crescute (>10 mg/dl) ale creatininemiei, sau cu
● minore, cazuri în care alimentaţia entera- hiperpotasemie (>6 mEq/l), se recomandă amâ-
lă este posibilă în următoarele ore (de exemplu, narea intervenţiei chirurgicale şi efectuarea unor
cataracta); şedinţe de hemodializă, pentru ameliorarea con-
● majore (de exemplu, intervenţii chirurgi- stantelor biologice.
cale la nivelul tubului digestiv), rezolvate după
tipicul obişnuit, însă cu mai multă atenţie pre- şi 1.4.2. Pregătirea preoperatorie
postoperatorie. În cazul operaţiilor de urgenţă, preoperator
se acţionează diferit, în funcţie de starea bolna-
1.4. Conduita preoperatorie vului. Când o operaţie trebuie făcută de mare
1.4.1. Bilanţul preoperator urgenţă, ea se începe, indiferent de valoarea gli-
În cazul unei intervenţii chirurgicale trebuie cemiei, după ce bolnavului i s-au efectuat, rapid,
avute în vedere: statusul metabolic şi tipul inter- analizele (obligatoriu glicemia) şi i s-a ataşat o
venţiei chirurgicale. Pacientul cu DZ, cunoscut perfuzie, cu lichide şi insulină, în doză depen-
sau nou-diagnosticat, trebuie evaluat: tipul de dentă de glicemie.
DZ, terapia antidiabetică (dietă, antidiabetice Dacă operaţia poate fi amânată cu câteva
orale, insulină, antidiabetice orale şi insulină), ore, ea se pregăteşte în raport cu situaţia respec-
gradul controlului glicemic, prezenţa şi severi- tivă, şi anume:
tatea complicaţiilor cronice ale DZ, statusul car- ● când bolnavul se află în cetoacidoză, se
diovascular şi renal, prezenţa comorbidităţilor,
iau măsuri urgente şi energice de tratament, de
alţi factori (vârstă, starea de fumător, consumul
către medicul specialist în terapie intensivă, în
de alcool, prezenţa antecedentelor heredocolate-
colaborare cu diabetologul; în cazul unui pa-
rale cardiovasculare şi metabolice semnificative,
cient nediagnosticat anterior cu DZ, care se
stres etc.).
prezintă de urgenţă, pentru greţuri, vărsături în
● Statusul metabolic: valoarea glicemiei şi
„zaţ de cafea”, dureri abdominale, abdomen „de
echilibrul acido-bazic vor fi urmărite în perioa-
lemn” (există suspiciunea unui abdomen acut
da preoperatorie, alături de parametrii hemato-
chirurgical), şi la care se depistează o glicemie
logici, biologici şi biochimici uzuali. Deficitele
constatate trebuie corectate, pe cât posibil, până >250 mg/dl (uneori foarte mult crescută), este
la debutul intervenţiei chirurgicale. posibil ca, după un interval de 4-6 ore, în care
● Statusul cardiovascular presupune atenţie au fost iniţiate măsurile de tratament ale ceto-
deosebită şi o judecată clinică la obiect, în ceea acidozei, abdomenul „de lemn” să se remită total,
ce priveşte: monitorizarea tensiunii arteriale, a ceea ce lămureşte dilema, stabilind diagnosticul
frecvenţei cardiace, depistarea cardiopatiei is- de cetoacidoză diabetică inaugurală; în această
chemice (adesea „silenţioasă”), efectuarea ECG situaţie, o intervenţie chirurgicală intempestivă ar
fiind obligatorie, aprecierea riscului trombotic fi fost nu doar inutilă, ci şi extrem de gravă, întu-
(oportunitatea tratamentului anticoagulant, în necând prognosticul vital imediat al pacientului.
absenţa contraindicaţiilor specifice). ● dacă glicemia, anterior operaţiei, este
În prezenţa unui infarct miocardic acut rela- cuprinsă între 200 şi 400 mg/dl, se instituie in-
tiv recent (6 luni), intervenţiile chirurgicale vor sulinoterapia intensivă cu insulină cu acţiune
fi evitate, iar dacă acestea reprezintă o urgenţă, scurtă sau rapidă; glicemia se măsoară la inter-
necesită o supraveghere atentă de către medicul val de 1-2 ore, urmărindu-se scăderea sa, până la
cardiolog, anestezist şi diabetolog, existând riscul 110-125 mg/dl, valori optime pentru intervenţia
reinfarctizării, în condiţiile stresului operator. chirurgicală.
● Statusul renal presupune monitorizarea Afecţiunile chirurgicale ce trebuie rezolvate
diurezei, a creatininei, ureei, ionogramei sang- în timp, „la rece”, necesită, pe lângă investigaţiile
vine (riscul crescut de hipopotasemie, în condi- clinice şi paraclinice uzuale, o evaluare corectă a
ţiile iniţierii sau intensificării insulinoterapiei). statusului metabolic, cardiovascular şi renal.
Diabetul zaharat în situaţii speciale • 497
În cazul unui pacient, internat într-o clinică aportului energetic, prin utilizarea de soluţii per-
chirurgicală, pentru o anumită patologie, care nu fuzabile cu glucoză.
era diagnosticat cu DZ şi la care, în urma doză- La pacienţii aflaţi în tratament cu insulină
rii glicemiei à jeun, se ridică şi suspiciunea unei (DZ tip 1, DZ tip 2), în cazul unui control glice-
disglicemii (prediabet sau DZ), efectuarea unui mic bun şi al unei intervenţii chirurgicale mino-
consult de specialitate de către medicul diabe- re, se poate păstra schema terapeutică anterioară,
tolog, în vederea precizării diagnosticului, este cu condiţia unei atente monitorizări glicemice.
obligatorie. În acest sens, în cazul confirmării
DZ, în măsura în care intervenţia chirurgicală 1.5. Conduita intraoperatorie
poate suporta amânare, se recomandă efectuarea Dozarea glicemiei à jeun, în dimineaţa in-
screeningului complicaţiilor specifice şi echili- tervenţiei chirurgicale (ora 6), este obligatorie.
brarea metabolică preoperatorie. Pentru reducerea stresului chirurgical, ce poate
Pacienţii cunoscuţi cu DZ necesită o pregă- creşte glicemia, este utilă pregătirea psihică a pa-
tire preoperatorie minuţioasă, în vederea asigu- cientului, sedarea lui şi programarea intervenţiei
rării unui control glicemic cât mai bun, care să chirurgicale la începutul programului operator.
evite atât hipoglicemia, cât şi hiperglicemia. Deşi anestezia generală modernă are efecte
Astfel, pacienţii trataţi numai cu dietă, care limitate asupra glicemiei, în cazul anesteziei epi-
au control glicemic suficient de bun, pot continua durale sau cu cantităţi mari de lidocaină, dozele
în acelaşi mod. Dacă se preconizează că inter- de insulină vor fi reduse, din cauza riscului de
venţia chirurgicală va fi de durată, se recomandă hipoglicemie.
monitorizarea glicemiei intra- şi postoperator şi, În cursul intervenţiei chirurgicale, se admi-
în cazul creşterii glicemii, se va efectua trata-
nistrează, concomitent, insulină şi soluţie de glu-
ment cu insulină cu acţiune scurtă, căci apariţia
coză, într-o perfuzie cu ritm lent (80-100 ml/oră),
cetoacidozei severe, în perioada postoperatorie,
ce conţine: 500 ml glucoză 10%, 15 U de insuli-
este posibilă şi la pacienţi cu DZ tip 2 bine con-
nă cu acţiune rapidă şi 10 mmol de KCl.
trolat, chiar şi numai cu dietă.
Monitorizarea glicemică, ajustarea dozei
În cazul intervenţiilor chirurgicale de mică
de insulină şi a ritmului de perfuzie se vor rea-
amploare, la bolnavii trataţi cu antidiabetice ora-
liza prin determinarea glicemiei capilare, din
le, cu control glicemic bun, se recomandă între-
oră în oră, obiectivele glicemice fiind de
ruperea terapiei, în dimineaţa operaţiei, şi relua-
rea ei o dată cu reînceperea alimentaţiei (în cazul 110-180 mg/dl.
tratamentului cu metformin, după evaluarea Se poate utiliza şi glucoză 5%, dar se prefe-
funcţiei renale). Este indicat ca, în limita posibi- ră glucoza 10%, deoarece, astfel, aportul caloric
lităţilor, intervenţia chirurgicală să se desfăşoare este mai important, iar acesta, alături de insulina
în cursul dimineţii. exogenă, exercită un efect anabolic mai mare. În
Dacă DZ nu este bine controlat (HbA1c plus, se evită hiperhidratarea pacienţilor cu risc
>9%), glicemia à jeun ≥180 mg/dl şi glicemia crescut de insuficienţă cardiacă congestivă. Pe de
postprandială >250 mg/dl), în măsura în care in- altă parte, s-ar putea perfuza şi soluţie de glucoză
tervenţia chirurgicală nu este o urgenţă, tempori- 20%, însă aceasta, deşi aduce un plus de calorii,
zarea acesteia este posibilă, până la ameliorarea induce hiperglicemii mai accentuate; ea este pre-
controlului glicemic. ferată în insuficienţa renală severă (întrucât este
În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, bogată în calorii, conţinute într-un volum mic de
cu anestezie generală, la pacienţii aflaţi în cursul apă).
terapiei antidiabetice orale (biguanide, sulfonil- În funcţie de nivelul glicemiei se
ureice etc.), tratamentul se suspendă cu 24-48 de recomandă:
ore înainte de operaţie şi se instituie tratamen- - dacă glicemia este normală sau doar uşor
tul cu insulină prandială, pe cale subcutanată, în crescută, pentru evitarea riscului de hipoglice-
patru prize pe zi, în condiţii de monitorizare gli- mie, la „corecţia” glucozei, cu insulină, se va fo-
cemică, pre- şi postprandială, şi de asigurare a losi 1 U la 2,5-3 g glucoză;
- în cazul hiperglicemiei marcate, va fi ad- tratamentului antibiotic, iniţiat preoperator, hidra-

ministrată insulina cu acţiune scurtă, pe cale in- tare corespunzătoare şi suplimentare (în condiţiile
travenoasă, până la normalizarea glicemică (mai unor pierderi lichidiene importante, prin poliurie,
ales în cazul intervenţiilor de lungă durată), şi perspiraţie insensibilă, transpiraţie, drenaje, văr-
apoi se va proceda ca mai sus. sături, tranzitul pentru materii fecale etc.).
În măsura posibilului, este utilă recoltarea La pacienţii cu evoluţie postoperatorie fa-
intraoperatorie a parametrilor acidobazici. vorabilă, necesarul insulinic se poate reduce
(uneori) dramatic, consecinţa acestui fapt fiind
1.6. Conduita postoperatorie apariţia hipoglicemiilor.
Se continuă perfuzarea bolnavului cu soluţie În cazul unei evoluţii postoperatorii favora-
de glucoză 10% sau 20%, „corectată” cu insulină bile, cu echilibru glicemic bun, pacienţii pot re-
(1 U la 2 g de glucoză, în funcţie de glicemie), lua tratamentul, cel anterior sau unul modificat,
alternând cu soluţie NaCl 9‰, iar la nevoie, se în funcţie de valorile glicemice actuale (numai
adaugă KCl, până la reluarea alimentaţiei orale. dietă, antidiabetice orale, insulină).
În ziua intervenţiei chirurgicale, monitoriza- În cazul în care, postoperator, pentru men-
rea glicemică se realizează din 2 în 2 ore, sau mai ţinerea controlului glicemic, sunt necesare doze
frecvent, în caz de necesitate. Se determină iono- crescute de insulină, pacienţii vor fi transferaţi în
grama serică la 6 ore postoperator şi, ulterior, de Secţia de Diabet, în vederea însuşirii deprinderi-
2 ori/zi, pe durata alimentaţiei parenterale. lor necesare tratamentului insulinic şi a iniţierii
Postoperator, riscul cel mai mare este acela procesului de educaţie.
de hipoglicemie, din cauza: Complicaţii postoperatorii:
- absenţei alimentaţiei (în perioada preope- ● locale: infecţii, întârzierea cicatrizării
ratorie), cu o incorectă ajustare a dozei de insu- plăgilor;
lină şi/sau supracorecţia cu insulină a soluţiilor ● generale: cardiovasculare (pusee hiper-
glucozate; tensive, tulburări de ritm cardiac, infarct mio-
- îndepărtării factorului determinant al dez- cardic, accident vascular), tromboembolice (mai
echilibrului glicemic (şi, deci, scăderea necesa- frecvente la pacienţii obezi, în prezenţa varice-
rului insulinic); lor), renale (retenţie urinară, infecţii urinare),
- sesizării dificile a hipoglicemiei, din cauza metabolice (cetoacidoză diabetică, comă hiper-
anesteziei sau a epuizării fizice postoperatorii a osmolară, comă hipoglicemică, mai rar acidoză
bolnavului. lactică).
Ajustarea dozelor de insulină, stabilirea ne-
cesarului hidroelectrolitic şi caloric se vor reali- 2. Diabetul zaharat la pacienţii din
za de către medicul diabetolog, în colaborare cu secţia de terapie intensivă
medicul anestezist.
Se continuă monitorizarea atentă a statusu- Studiile observaţionale sugerează o asocie-
lui cardiovascular, renal (diureză spontană sau re între hiperglicemie şi mortalitatea crescută din
sondă urinară) şi neurologic (starea de conştien- secţiile de terapie intensivă. Dimpotrivă, Dou-
ţă), curba temperaturii şi tranzitul pentru gaze şi glas şi colab. au arătat că mortalitatea nu a fost
materii fecale. mai mare la pacienţii cu DZ, comparativ cu lotul
Reluarea tranzitului intestinal permite rein- de control, cu excepţia infarctului miocardic.
troducerea alimentării orale. Administrarea de Controlul glicemic optim, la pacienţii cu
insulină prandială este recomandată în primele DZ aflaţi în stare critică, este asociat cu redu-
24-48 de ore de la reluarea alimentaţiei, monito- cerea mortalităţii şi morbidităţii intraspitali-
rizarea glicemică efectuându-se preprandial, la ceşti. Astfel, un grup mixt de pacienţi, internaţi
culcare şi la ora 3 noaptea. Postoperator, se re- într-o secţie de terapie intensivă chirurgicală, a
comandă mobilizarea precoce, continuarea trata- fost randomizat, pentru a fi supuşi insulinotera-
mentului cu anticoagulante, eventual continuarea piei intensive (glicemia ţintă 80-110 mg/dl), sau
celei convenţionale. S-a constatat că insulinote- trerupe), este necesar să se modifice conţinutul
rapia intensivă a permis obţinerea unei glicemii meselor. De aceea, trebuie cerut sfatul medicu-
medii de 103 mg/dl şi a fost asociată cu reducerea lui, care va indica ce alimente poate să consume
mortalităţii, pe durata internării în secţia de tera- bolnavul, în funcţie de gravitatea diareei şi de
pie intensivă, precum şi a mortalităţii generale alimentaţia specifică vârstei fiecărui pacient.
intraspitaliceşti. Supravieţuirea acestor pacienţi a Dieta antidiareică a unui pacient cu DZ este
corelat cu nivelurile glicemiei, cele mai mari rate aceeaşi cu a unuia fără diabet. Se indică consu-
de supravieţuire fiind observate la cei ce aveau o mul aceleiaşi cantităţi de glucide, dar provenite
glicemie medie mai mică de 110 mg/dl. din alimente „de regim” (orez, în special). Dacă,
În prezent, este clar că hiperglicemia ne- însă, cu tot acest regim, plus medicamentele pre-
controlată se corelează cu evoluţia nefavorabilă scrise de medic, diareea se agravează în 1-2 zile,
a pacienţilor aflaţi în stare critică şi că atingerea pacientul trebuie internat în spital.
unor glicemii sub 140 mg/dl este rezonabilă, cu ● Febra, atât la diabetic, cât şi la nediabe-
condiţia utilizării unor protocoale, ce reduc la tic, semnalează, de cele mai multe ori, o boală
minimum riscul de hipoglicemie, şi a instruirii infecţioasă. Deoarece boala infecţioasă induce
corespunzătoare a personalului ce aplică aceste dezechilibre glicemice (apariţia hiperglicemiilor,
protocoale. uneori a cetoacidozelor moderate şi chiar severe,
sau a hipoglicemiilor), pacientul trebuie să con-
3. Diabetul zaharat şi „zilele de rău” sulte medicul, dar, până atunci, se va determina
(de boală, dificile, sick days) glicemia, de mai multe ori pe zi (autocontrol sis-
tematic şi susţinut), şi, în funcţie de aceasta, vor
În viaţa de zi cu zi a pacientului cu DZ pot fi adaptate dozele de insulină.
interveni diferite situaţii ce interferează nu nu- În cazul în care bolnavul nu are cu ce să-şi
mai cu starea clinică, ci şi cu controlul glicemic. dozeze glicemia înainte de internarea în spital şi
Pentru aceste situaţii speciale, pacientul şi fami- dacă nu se simte bine, doza de insulină se poate
lia lui trebuie educaţi, astfel încât să fie capabili mări cu 2-4 U. În general, această creştere, fără
să ia decizii corecte. un autocontrol riguros, este periculoasă, riscul
● Vărsăturile, de variate cauze, ca şi ina- cel mai mare fiind hipoglicemiile.
petenţa, sunt semne de boală destul de frecvente, ● Afecţiunile acute ale dinţilor şi ale ţesutu-
la un pacient cu DZ. Ele îl împiedică să se hră- rilor din jurul lor sunt frecvente. Dintre acestea,
nească, fapt ce duce rapid la importante variaţii cel mai des întâlnite sunt caria dentară compli-
glicemice, atât în sensul hipoglicemiei, cât şi al cată cu pulpită, gingivită, ca şi pungile paradon-
hiperglicemiei. Ca urmare, dacă vărsăturile du- tale. Orice pacient cu DZ şi cu o afecţiune dentară
rează de câteva ore (câteva vărsături), în cazul trebuie să se trateze cât mai timpuriu. Este vorba
DZ tip 1 sau tip 2 tratat cu insulină, şi dau semne despre cariile dentare, ce duc uneori la pierde-
de ameliorare, pacientul poate fi tratat la domici- rea dinţilor, la infecţii etc. Pacienţii cu DZ pot
liu, sub o automonitorizare frecventă, eventual şi urma orice tratament stomatologic, cu condiţia
după consultarea (telefonică) a medicului. ca glicemia să fie cât mai mică, cel puţin în acea
Dacă vărsăturile continuă şi nu sunt semne perioadă (să nu depăşească 150 mg/dl). Dacă
de ameliorare, bolnavul va fi spitalizat. altfel nu este posibil, medicaţia antidiabe-
În cazurile insulinotratate (DZ tip 1 şi DZ tică orală va fi înlocuită cu insulină, cu atât mai
tip 2) trebuie să se continue injectarea insulinei, mult cu cât perioada de lucru la dinţi poate fi de
în doze ajustate, dependente de glicemie, şi să durată lungă, iar stresul stomatologic are ten-
bea ceai cu zahăr. dinţa să mărească glicemia.
● Diareea: când un pacient tratat cu insuli- În cazul pacienţilor insulinotrataţi, extrac-
nă are diaree, trebuie să se ştie că, pe lângă obli- ţiile dentare vor fi făcute dimineaţa, pentru a nu
gativitatea autocontrolului glicemic, în vederea tulbura programul de tratament cu insulină, care
adaptării dozelor de insulină (insulina nu se în- va fi continuat ca şi înainte.
4. Diabetul zaharat şi activitatea La capitolul sporturi interzise pacienţilor

fizică trataţi cu insulină, le enumerăm pe cele „peri-
culoase”, care pot ameninţa viaţa proprie, sau
Efortul fizic bine indicat şi executat în mod a altor persoane, prin apariţia hipoglicemiilor:
regulat are efecte benefice, ca adjuvant al tera- alpinismul, înotul subacvatic, boxul, paraşutis-
piei, atât în DZ tip 1, cât şi al DZ tip 2, deoa- mul, sporturile cu motor, patinajul, schiul, arte-
rece ameliorează starea pacientului, pe când sele marţiale, ca şi pe cele efectuate în condiţii de
dentarismul are efect negativ, întrucât contribuie anaerobioză.
la creşterea glicemiei şi la instalarea obezităţii. Sunt interzise şi profesiile ce pun în peri-
El are urmări pozitive asupra glicemiei şi asupra col viaţa bolnavului şi a altor oameni: vatman,
întregului organism (vezi capitolul „Optimizarea aviator, şofer, muncitor la înălţime, mecanic de
stilului de viaţă”), în general, dacă este recoman- locomotivă, scafandru etc.
dat când şi cât trebuie şi dacă se iau măsuri pentru Activitatea fizică la pacienţii trataţi cu insu-
prevenirea creşterilor marcate ale glicemiei, dar, lină prezintă unele riscuri:
mai ales, pentru evitarea apariţiei hipoglicemii- ● dacă efortul este necontrolat, nedozat şi
lor, în timpul activităţii fizice şi după aceasta. nu s-au luat unele măsuri de protecţie, pericolul
Gradul efortului este dictat de următoarele hipoglicemiilor este foarte mare. Ele pot apărea
condiţii: posibilităţile bolnavului, antrenamentul în timpul sau după încetarea efortului (tardiv,
său (condiţia fizică), vârsta, existenţa complica- chiar în cursul nopţii);
● dacă efortul este prea intens faţă de posi-
ţiilor şi nivelul glicemiei.
bilităţile pacientului şi dacă acesta are un control
Exerciţiul fizic le foloseşte în mod deosebit
glicemic precar, există riscul hiperglicemiilor şi
pacienţilor cu DZ tip 2, mai ales că, aşa cum ară-
chiar al cetozei, stări ce pot persista mai multe
tam, cei mai mulţi sunt obezi. Dacă sunt trataţi
ore după încetarea activităţii fizice;
doar cu dietă şi medicaţie orală şi nu au compli-
● efortul fizic mai poate să agraveze une-
caţii, ei pot să-şi continue activitatea fizică ante-
le complicaţii cronice ale DZ (retinopatia, ne-
rioară (dacă aveau una) sau să o înceapă (în caz
fropatia şi neuropatia) şi chiar să exteriorizeze
că erau sedentari), fără nici o modificare a regi-
complicaţiile cardiace (aceasta, după mulţi ani
mului alimentar, înaintea începerii şedinţelor de de evoluţie a bolii), manifestate prin dispnee sau
activitate fizică. Dacă, însă, bolnavul este tratat aritmii.
cu insulină, ce ar putea induce hipoglicemii, sunt Pacienţii trataţi cu insulină trebuie să hotă-
necesare unele schimbări. rască, împreună cu medicii lor, ce durată trebuie
Activitatea fizică le este necesară şi pacien- să aibă efortul şi cât de intens va fi, să ştie câtă
ţilor cu DZ tip 1, mai ales tinerilor şi copiilor, energie se consumă pe parcursul activităţii fizice
pentru ameliorarea controlului glicemic. Durata şi să aprecieze dacă starea şi condiţia fizică actu-
optimă a sedinţei de exerciţii fizice, la copilul şi ală le permit să facă atâta sport pe cât îşi doresc.
tânărul cu DZ tip 1, este de 30-45 de minute, la Este important să se cunoască cu cât timp
o intensitate de numai 50-75% din capacitatea înaintea efortului s-a făcut ultima injecţie de in-
maximă de efort. Este indicat să se susţină trei sulină, ca şi doza efectuată, la ora respectivă, în
şedinţe/săptămână. Munca fizică grea este inter- alte zile, când pacientul nu se pregătea de efort.
zisă oricărui pacient cu diabet. Interesează, de asemenea, şi timpul ce a trecut de
Tipurile de exerciţii fizice, care trebuie să la ultima masă şi câţi hidraţi de carbon a conţinut
fie aerobe, se aleg după preferinţele pacientului, aceasta.
după vârstă şi în funcţie de toleranţa la efort. Cunoaşterea valorii glicemiei şi a prezenţei
Pentru pacienţii adulţi cele mai utile sunt: mersul corpilor cetonici în urină poate să dicteze amâ-
pe jos sau cu bicicleta, exerciţiile uşoare la donarea activităţii fizice sau să permită efectuarea
miciliu, iar dintre sporturi se indică gimnastica, acesteia. Astfel, exerciţiul fizic este permis, fără
dansul, alergările, ciclismul, înotul (sub suprave- restricţii, în cazul când glicemia este cuprinsă
gherea altei persoane). între 100 şi 250 mg/dl. Dacă glicemia este mai
mică de 60 mg/dl sau mai mare de 250 mg/dl, - după efort, în funcţie de valorile glicemiei,
ori se constată prezenţa corpilor cetonici în uri- la nevoie, se poate suplimenta administrarea de
nă, indiferent de valoarea glicemiei, efortul se va insulină cu acţiune rapidă (analog) sau scurtă.
amâna, până după corectarea dezechilibrului. Hipoglicemiile de după efort pot apărea nu
Măsurile necesare înainte de efortul fizic la numai în timpul efortului fizic, ci şi după termi-
bolnavul tratat cu insulină vizează evitarea hipo- narea lui, în orele imediat următoare, sau mult
glicemiilor şi a hiperglicemiilor, ce pot apărea mai târziu. Riscul apariţiei lor există chiar 24 de
din cauza efortului. ore, dacă efortul a fost intens şi prelungit, ori nu
În primul rând, repetăm, trebuie să se asi- s-au luat măsuri de prevenire a lor. Aceste mă-
gure o glicemie corespunzătoare, prin adaptarea suri cuprind, pe lângă pregătirea pentru efort, şi
alimentaţiei şi a dozelor de insulină, pe baza au- dozări repetate ale glicemiei, în vederea adaptă-
tocontrolului glicemic. rii cantităţii de glucide (care poate creşte), a nu-
În general, la pacientul cu greutate normală mărului de mese (care poate fi suplimentat) şi a
se suplimentează aportul de hidraţi de carbon dozelor de insulină (ce pot fi scăzute, când este
înaintea şi pe parcursul efortului, iar la cel cu cazul).
greutate mai mare decât cea normală se prefe- Hiperglicemiile impun următoarele măsuri:
ră scăderea dozei de insulină, ce se injectează ● se contraindică activitatea fizică în cazul
înaintea efectuării activităţii fizice. când se constată starea de cetoză sau o glicemie
Adaptarea alimentaţiei poate consta din: peste 250mg/dl;
consumarea a câte unei gustări de 20-25 g de ● deoarece hiperglicemia mai poate să apa-
glucide, la fiecare 30 de minute, pe parcursul ră şi prin suplimentarea excesivă a glucidelor,
poate deveni necesară creşterea dozelor de insu-
efectuării activităţilor intense şi prelungite; creş-
lină în următoarele 24 ore.
terea cantităţii de glucide în următoarele 24 de
ore, dacă valoarea glicemiilor o impune.
5. Diabetul zaharat şi călătoriile
Referitor la tratamentul cu insulină:
● este bine ca ultima doză de insulină să fie
Tratamentul cu insulină nu constituie o ba-
injectată cu cel puţin o oră înainte de începerea
rieră pentru călătorii, chiar şi pe distanţe lungi şi
efortului, într-o zonă ce va fi mai puţin solicita-
foarte lungi, dar necesită o planificare mult mai
tă în timpul activităţii fizice care urmează să se
atentă.
desfăşoare (de exemplu, la braţ, dacă urmează o
Reguli ce trebuie respectate la realizarea ba-
partidă de fotbal); gajului de călătorie al pacientului cu DZ:
● scăderea dozei se indică dacă nu s-a cres- • rezerva de hrană, cu conţinut de hidraţi de
cut aportul de glucide; carbon, cu absorbţie atât rapidă (tablete de gluco-
● adaptarea dozelor se face în funcţie de ză, zahăr, sucuri îndulcite cu zahăr sau glucoză),
tipul de insulină utilizată de pacient, după cum cât şi lentă (biscuiţi, pâine etc.), pentru eventua-
urmează: lele situaţii în care mijlocul de transport folosit
- dacă tratamentul de dinainte de efort era prezintă întârzieri sau defecţiuni, într-o zonă în
numai cu insulină cu acţiune prandială şi efortul care nu se poate procura hrană (nu există maga-
ce urmează a fost planificat, doza se va reduce cu zine sau sunt închise);
1/3 sau1/2 din cea indicată în afara efortului; • rezervă de băuturi, cu conţinut scăzut de
- în cazul în care schema terapeutică utiliza calorii, în eventualitatea că nu s-ar putea procu-
numai insulină cu acţiune intermediară, doza de ra din zona de destinaţie. Cea mai indicată al-
dimineaţă se va scădea cu 1/3; ternativă este apa minerală cu suc de lămâie şi
- dacă se foloseşte o asociere de insulină îndulcitor;
prandială şi bazală, doza de insulină prandială se • rezervă de insulină, depozitată în bagaje
scade la jumătate, sau nu se mai administrează diferite (deoarece unele se pot pierde), dar nu în
deloc; bagajele mari, care sunt depozitate la comparti-
mentul bagaje, unde pot fi supuse la temperaturi Conducătorilor auto amatori li se pot elibe-
extreme; ra sau reînnoi permisele de conducere, pe baza
• transportul insulinei se face în sacoşe fri- unei opinii medicale autorizate şi a controalelor
gorifice, asigurându-se o temperatură constantă medicale, adecvate fiecărui caz. Dacă aceştia
de 4-8 ºC, evitându-se atât încălzirea ei, cât şi urmează un tratament medicamentos, trebuie să
îngheţul (în cală); obţină un aviz medical autorizat şi să fie exami-
• dispozitive (seringi) de injectare adecvate naţi periodic, iar intervalul dintre examinări nu
tipului de insulină pe care îl foloseşte pacientul; trebuie să depăşească cinci ani.
• glucagon şi 10 fiole de glucoză 33%, pe Nu se emit şi nu se reînnoiesc permise de
care cineva din anturaj să ştie să le injecteze; conducere pentru conducătorii auto cu episoade
• glucometrul şi testele pentru auto- repetate de hipoglicemie. Un conducător auto
care suferă de DZ trebuie să demonstreze că în-
monitorizare;
ţelege riscurile hipoglicemiei şi că este capabil
• asigurare medicală.
să ţină sub control aceste episoade.
Se recomandă imunizare adecvată înainte de
Conducătorilor auto cu atestat profesional
plecarea în zone endemice (de exemplu, vaccinul
(autoutilitare, tramvai, metrou etc.), diagnosti-
antitific poate produce o reacţie secundară, care caţi cu DZ, care necesită tratament cu insulină,
să determine creşterea pasageră a necesarului de li se pot elibera permise de conducere numai în
insulină). În timpul călătoriei, în caz de diaree cazuri excepţionale şi doar atunci când există o
sau vărsături, nu se va întrerupe insulina. opinie medicală autorizată, motivată corect, cu
O atenţie specială se va acorda călătoriilor obligativitatea efectuării de controale medicale
în zone cu temperaturi extreme, deoarece: regulate. Dacă aceştia urmează tratament cu risc
• în zonele foarte calde, insulina intră în crescut de hipoglicemie (la eliberarea permisu-
acţiune mai rapid (pentru că se absoarbe mai relui), se vor aplica următoarele criterii, referitoare
pede), existând pericolul hipoglicemiei (insulina la şoferi:
nu se va injecta în zonele expuse la soare); • să nu fi înregistrat nici un episod de hipo-
• în zonele foarte reci, insulina intră în glicemie în ultimele 12 luni;
acţiune mai lent, iar după pătrunderea într-o • să fie deplin conştient de implicaţiile
încăpere încălzită există pericolul producerii hipoglicemiei;
hipoglicemiei. • să demonstreze că poate ţine sub control
Indiferent în ce călătorie pleacă, pacientul episoadele de hipoglicemie, prin monitorizarea
cu DZ trebuie să aibă asupra lui o legitimaţie sau glicemiei, de cel puţin două ori în fiecare zi, ca şi
o brăţară, în care să se specifice că are această înainte de a pleca la drum;
afecţiune. • nu există alte complicaţii ale DZ,
care ar putea afecta capacitatea de a conduce
6. Diabetul zaharat şi conducerea autovehicule.
În plus, în aceste cazuri, permisele se emit
auto
sub rezerva unui aviz al unui cadru medical com-
petent şi a examinărilor medicale periodice, care
Conducerea auto este o activitate de zi cu
trebuie să aibă loc la intervale de maximum trei
zi ce necesită atenţie, coordonare şi un nivel
ani.
înalt de concentrare. Ea poate deveni pericu- Ca regulă, pacienţii cu DZ ce urmează să
loasă, atunci când şoferul are DZ cu complica- conducă un vehicul, înainte de a pleca cu maşina
ţii oculare, ce produc scăderea acuităţii vizuale la drum, trebuie să-şi dozeze glicemia, iar aceas-
(retinopatie, cataractă, glaucom), ori neuropate, ta ar trebui să fie peste 90 mg/dl.
cu pierderea sensibilităţii tactile, caz în care este Hipoglicemia este cea mai mare problemă
posibil să nu mai simtă pedala sau volanul. Cei pentru conducătorii auto cu DZ, deoarece induce
care urmează tratament cu insulină prezintă risc disfuncţii cognitive şi scăderea discernământu-
de hipoglicemie. lui. Ea poate fi cauza multor accidente rutiere,
mai ales la pacienţii la care nu mai apar simpto- Penitenciarelor, 1016/2007, publicat în Monito-
mele şi semnele de avertizare a instalării hipogli- rul Oficial în 06/07/2007, bolnavii cu DZ sunt
cemiei. Pacienţii cu hipoglicemii asimptomatice luaţi în evidenţă în registrul de boli cronice şi
au cel mai mare risc de a fi implicaţi în accidente dispensarizaţi, conform normelor Ministerului
rutiere. Sănătăţii Publice. Regimul alimentar acordat
Toţi pacienţii insulinotrataţi trebuie să aibă fiecărui deţinut cu DZ va corespunde, în primul
la îndemână glucoză sau alţi carbohidraţi cu ab- rând, recomandărilor medicului specialist şi nor-
sorbţie rapidă. Fiecare călătorie cu maşina, oricât melor legale în vigoare, privind hrănirea persoa-
de scurtă ar fi, trebuie planificată în avans, deoa- nelor private de libertate.
rece, în cursul acesteia, pot apărea evenimente Instituţiile de corecţie trebuie să aibă po-
neaşteptate: blocarea în trafic ori schimbarea ru- litici şi proceduri scrise, pentru managementul
tei, ce cresc riscul de hipoglicemie, prin întâr- DZ şi pentru instruirea personalului medical şi
zierea mesei. a gardienilor, în privinţa practicilor de îngrijire
În cursul călătoriilor mai lungi se indică mă- a acestei boli.
surarea glicemiei în timpul călătoriei, precum şi Personalul acestor instituţii trebuie educat,
opriri pentru mese şi odihnă. în ceea ce priveşte recunoaşterea, tratamentul şi
Dacă hipoglicemia simptomatică apare în îndrumarea către specialist a hipoglicemiei, hi-
timpul călătoriei, persoana în cauză trebuie să perglicemiei şi a decompensării metabolice se-
tragă la marginea drumului, să oprească motorul vere (coma diabetică cetoacidozică).
autoturismului, să scoată cheile din contact, să Screeningul, la momentul sosirii, trebuie să
pornească semnalizarea de avarie şi să mănânce pună accent pe siguranţa pacienţilor, astfel încât
să se identifice rapid toate persoanele cu DZ tra-
imediat 1-2 cuburi de zahăr, apoi un măr şi o fe-
tat cu insulină şi, în special, cele cu risc crescut
lie de pâine. Nu trebuie să repornească la drum,
de hipoglicemie sau hiperglicemie. Pacienţilor
până când nu şi-a revenit complet. Ar fi indicat
trataţi cu insulină trebuie să li se determine gli-
să-şi testeze glicemia şi să nu reia călătoria decât
cemia din sângele capilar, în primele 1-2 ore de
atunci când glicemia a depăşit 100 mg/dl.
la instituţionalizare.
Afectarea vederii nocturne, alterarea capa-
Este esenţial ca medicaţia să fie continuată,
cităţii de a vedea obiecte mişcătoare, precum
fără întrerupere, după intrarea în sistemul corec-
şi reducerea câmpului vizual pot să apară la ţional, deoarece alimentaţia şi medicaţia inadec-
pacienţii cu cataractă sau cu retinopatie diabe- vate pot duce la manifestări severe de hipo- sau
tică, cu deosebire la cei ce au făcut şedinţe de hiperglicemie.
fotocoagulare. Pacienţii trebuie să aibă acces la tratamentul
Toate persoanele cu DZ, care constată de- prompt al hipo- şi hiperglicemiei. Tot cu acest
teriorarea vederii, trebuie să renunţe din proprie scop, instituţiile corecţionale trebuie să dispună
iniţiativă la conducerea auto, pentru propria sigu- de un orar care să sincronizeze administrarea de
ranţă, pentru siguranţa celor pe care îi transportă insulină cu mesele.
în maşină şi a celorlalţi participanţi la trafic. În cazul transferului, un astfel de deţinut va
fi însoţit de o fişă medicală şi de toate medica-
7. Diabetul zaharat şi detenţia mentele şi dispozitivele necesare.
În închisori şi penitenciare se află încarce-

rate şi persoane ce suferă de DZ şi, ca atare, au Bibliografie selectivă
nevoie de îngrijiri de specialitate la standarde
naţionale. 1. American Diabetes Association. Standards of
Conform articolului 82 al ordinului privind Medical Care in Diabetes-2010. Diabetes Care
asigurarea asistenţei medicale a bolilor cronice 2010; 3 (Suppl.).
netransmisibile, la persoanele private de liberta- 2. Douglas D. Diabetes may be linked to improved
te, aflate în custodia Administraţiei Naţionale a survival in critically III patients. Crit Care Me.
2010; 38: 16-24 (available at www. medscape. todia Administraţiei Naţionale a Penitenciare-
com). lor,1016/2007. Secţiunea 2 - Asistenţa medicală
3. Hendry J. Low blood sugar may impair diabetics’ a bolilor cronice netransmisibile emis de Minis-
driving. Diabetes Care 2009 available at www. terul Justiţiei şi Ministerul Sănătăţii Publice.
medscape.com. 6. Moţa M. Compendiu Diabet zaharat Nutriţie
4. Monitorul Oficial nr. 269/17 aprilie 2003. Ordinul Boli metabolice. Editura Medicală Universitară,
nr.350/12 aprilie 2003 privind modificarea Ordi- Craiova, 2001.
nului ministrului sănătăţii şi familiei nr. 87/2003 7. Şerban V. Diabetul zaharat pentru pacienţi. Edi-
pentru aprobarea listei afecţiunilor medicale in- tura Marineasa, Timişoara, 2009, 102-114.
compatibile cu calitatea de con- ducător de 8. Târgovişte CI. Tratat de diabet Paulescu. Editura
autovehicule sau tramvaie emis de Ministerul Să- Academiei Române, Bucureşti, 2004, 601, 1293-
nătăţii şi Familiei. 1307.
5. Monitorul Oficial, Partea I nr. 459/ 06 iulie 2007. 9. Votey SR, Peters AL. Diabetes mellitus, type 2
Ordinul privind asigurarea asistenţei medicale - a review. Avai- lable at: http://www.emedici-
persoanelor private de libertate aflate în cus- ne.com/emerg/topic134.htm Accessed July 12,
2005.
Ficatul gras nonalcoolic
Raluca Pais, Vlad Ratziu
1. Definiţie, clasificare
2. Epidemiologie
3. Factori de risc
4. Patogeneză
4.1. Rolul insulinorezistenţei şi al acizilor graşi liberi
4.2. Stresul oxidativ
4.3. Rolul citokinelor şi adipokinelor
4.4. Apoptoza
5. Istorie naturală
6. Diagnostic
6.1. Circumstanţele de diagnostic şi evaluarea iniţială
6.2. Metodele de diagnostic
7. Tratament
7.1. Diminuarea adipozităţii viscerale şi ameliorarea
insulinorezistenţei
8. Concluzii
1. Definiţie, clasificare clinic semnificativ, din cauza potenţialului evo-

lutiv spre ciroza hepatică şi complicaţiile cunos-
Steatoza hepatică nonalcoolică (nonalcoho- cute ale acesteia.
lic fatty liver disease – NAFLD), recunoscută ca Formele primare de NAFLD şi NASH se
boală distinctă, asociată insulinorezistenţei (IR), asociază cu IR şi manifestările ei fenotipice, ne-
încă din anul 1980 (Ludwig), este frecvent întâl- cesitând, în acelaşi timp, excluderea altor cauze
nită la pacienţii cu suprapondere, obezitate şi/sau posibile, precum virusurile hepatice, mecanismul
diabet zaharat (DZ). autoimun şi consumul exagerat de alcool (>20 g/zi
Spectrul NAFLD cuprinde două entităţi la femei şi, respectiv, 30 g/zi la bărbaţi). Formele
distincte, care diferă între ele, atât în ceea ce secundare de NAFLD şi NASH (Tabelul 1) sunt
priveşte potenţialul evolutiv al leziunilor hepa- rare la adulţi şi nu sunt asociate cu IR sau sindro-
tice, cât şi în privinţa prognosticului şi conduitei mul metabolic (SM).
terapeutice:
- steatoză macroveziculară izolată; Tabelul 1. Cauze secundare de NAFLD şi NASH
- steatohepatită, stare în care se asociază:
• Deficit primar sau secundar de carnitină
steatoza macroveziculară, leziunile de necroin-
• Afecţiuni congenitale: boala Weber-Christian,
flamaţie (lobulară sau perisinusoidală), baloni- boala Wilson, abetalipoproteinemia
zarea hepatocitară, corpii Mallory, cu sau fără • Lipodistrofii parţiale sau generalizate
fibroză asociată (perisinusoidală şi periportală), • Nutriţie parenterală prelungită
în absenţa consumului de alcool. • Chirurgie bariatrică: bypass jejuno-ileal, deriva-
Deşi majoritatea pacienţilor prezintă stea- ţii bilio-pancreatice
toză hepatică simplă, leziunile necroinflamatorii • Medicamente: corticoizi, amiodaronă, tamo-
fiind minime sau absente, formele severe de ste- xifen, analogi nucleozidici, chimioterapice
atohepatită nonalcoolică (NASH) au un impact (irinotecan), tetracicline
506 • Raluca Pais, Vlad Ratziu
2. Epidemiologie
Tabelul 2. Prevalenţa NAFLD în funcţie de indicele
de masă corporală (IMC) şi de prezenţa DZ tip 2
Incidenţa şi prevalenţa NAFLD, strâns lega-
Segment populaţional Prevalenţa (%)
te de cele ale SM şi DZ, sunt în continuă creşte-
IMC ≥30 kg/m2 94%
re, în ţările industrializate sau în curs de dezvol-
IMC = 25-30 kg/m 2
67%
tare. NAFLD este o situaţie patologică din ce în
IMC <25 kg/m2 25%
ce mai frecventă, inclusiv la pacienţi cu afecţiuni
DZ tip 2 40-70%
hepatice de altă etiologie (virusuri, alcool etc.),
în măsura în care acestea se asociază cu factori 2), ca şi agregarea familială a cazurilor au făcut
de risc metabolic. Combinaţia dintre NAFLD şi ca obezitatea şi predispoziţia genetică să fie con-
o hepatopatie cronică preexistentă poate agrava siderate factori de risc ai NAFLD.
evoluţia celei din urmă; de exemplu, în hepatita La pacienţii cu obezitate morbidă (indice
cronică cu virus C, asocierea steatozei hepatice de masă corporală – IMC >40 kg/m2), care au
determină scăderea eficienţei terapiei antivirale beneficiat de intervenţii de chirurgie bariatrică,
cu interferon. steatoza hepatică este prezentă la 61%, steatohe-
În populaţia generală, prevalenţa NAFLD patita la 36%, fibroza la 16%, iar ciroza la 2%
variază între 2,8 şi 46%, în funcţie de testul diag- dintre cazuri.
nostic utilizat: 15-25%, prin ecografie şi 31%, O proporţie, deloc neglijabilă, a cazurilor
prin rezonanţă magnetică nucleară. Analiza ba- de NAFLD/NASH este întâlnită şi la subiecţii cu
zei de date NHANES III indică o prevalenţă stare de nutriţie normală, mai ales în ţările asia-
cuprinsă între 2,8 şi 24% din populaţia adultă, tice (de exemplu, în China, 40% dintre pacienţii
indiferent de metodologie. cu NAFLD/NASH sunt normoponderali).
Numeroase studii efectuate în SUA au de-
3. Factori de risc monstrat că există o variabilitate rasială şi etni-
că a prevalenţei, aceasta fiind mai mare la hispa-
Prevalenţa variată, în segmente de populaţie nici faţă de afroamericani, dar egală la populaţia
diferite, în funcţie de statusul ponderal, de pre- de rasă albă şi descendenţii de origine asiatică,
zenţa (sau absenţa) DZ tip 2 şi de rasă (Tabelul rezidenţi în SUA (deşi, la aceştia din urmă, IMC
± Obezitate
IR
esut adipos
Lipoliz
AGL Sintez hepatic + IR hepatic

de novo
TG hepatocitare +
(steatoz )
+ citokine Stres oxidativ,
proinflamatorii prin oxidare
NAFLD/NASH mitocondrial
+ apoptoz
radicali liberi de
Ciroz oxigen
Figura 1. Mecanismul patogenic la NAFLD şi NASH

Ficatul gras nonalcoolic • 507
era mai mic). Diferenţele sunt explicate prin po- musculatura scheletică, şi creşterea lipolizei în
limorfismul genetic, demonstrat pentru PNPLA3 ţesutul adipos, ce are, drept consecinţă, creşterea
(patatin-like phospholipase domain-containing eliberării de AGL. În condiţii fiziologice, AGL
protein 3), o fosfolipază trans-membranară he- circulanţi (cantitativ, normali) sunt preluaţi de
patică, stimulată în cursul diferenţierii hepato- hepatocite, care îi esterifică, formându-se trigli-
citare: homozigoţii PNPLA3 au risc crescut de ceride (TG), care sunt preluate de apolipoprotei-
steatoză şi de leziuni hepatocitare; aceste alele na B-100, formând VLDL.
sunt mai frecvente la subiecţii hispanici decât la În prezenţa IR (Figurile 1 şi 2), creşterea in-
afroamericani. fluxului hepatic de AGL, ca urmare a proceselor
Tendinţa de agregare familială a cazurilor de lipoliză, determină şi IR hepatică, două fiind
de NAFLD reprezintă un alt argument în favoa- consecinţe directe:
rea predispoziţiei genetice, însă nu trebuie igno- • stimularea gluconeogenezei, cu hipergli-
raţi factorii de mediu, în special obiceiurile die- cemie, şi
tetice şi nivelul de activitate fizică. • creşterea lipogenezei hepatice de novo,
cu creşterea sintezei de AGL la nivel hepatocitar
4. Patogeneză şi, consecutiv, de TG. În NAFLD, doar 60% din
conţinutul hepatic de TG are ca sursă AGL pre-
Deşi SM, DZ tip 2, bolile cardiovasculare şi
luaţi din circulaţie, 25% provenind din lipoge-
NAFLD şi NASH sunt entităţi diferite, de fapt, au
neza hepatică de novo, comparativ cu 5% la su-
cel puţin un mecanism patogenetic comun, în care
biecţii normali.
rolul central îl deţin obezitatea viscerală şi IR.
Principalele mecanisme patogenetice ale
4.2. Stresul oxidativ
NAFLD şi NASH, corelate cu istoria naturală a
bolii sunt expuse în Figura 1. Procesele de β-oxidare mitocondrială a aci-
zilor graşi sunt profund alterate la pacienţii cu
4.1. Rolul IR şi al acizilor graşi liberi NAFLD, consecinţa acestui dezechilibru între
(AGL) factorii pro- şi antioxidanţi fiind formarea radi-
Indicii de IR se corelează cu prevalenţa calilor liberi de oxigen (RLO = ROS) (stresul
NAFLD şi cu severitatea leziunilor, independent oxidativ). RLO sunt responsabili de alterarea
de valoarea IMC şi, de aceea, IR este considerată proceselor de sinteză de proteine şi de nucleo-
esenţa patogeniei acestei boli hepatice. tide, de creşterea sintezei de TNF-α şi TGF-β,
Consecinţele periferice ale IR sunt: scăderea ceea ce induce leziuni de necroză, inflamaţie şi
utilizării glucozei, ca substrat energetic, de către fibroză hepatocitară.
DEPUNERE DE AGL
INSULINOREZISTENğA
͘ AGL ͘ SREBP
͘ TNF-Į ͘ CB1
CREùTEREA LIPOLIZEI CREùTEREA LIPOGENEZEI

PERIFERICE HEPATICE DE NOVO
Figura 2. Relaţia dintre IR periferică, creşterea lipolizei şi a influxului de AGL

şi dezvoltarea IR hepatice, cu acumularea de AGL intrahepatocitar (după Mendey-Sanchey)
4.3. Rolul citokinelor şi adipokinelor namica evoluţiei leziunilor sunt încă incomplet
Principalele citokine şi adipokine implica- elucidaţi. O sinteză a datelor furnizate de cinci
te, probabil, în patogeneza NAFLD sunt: TNF-α, studii clinice, bazate pe biopsii hepatice, tota-
IL-6, adiponectina şi leptina, rolul lor posibil în lizând 234 de pacienţi, cu un interval mediu
patogeneza NAFLD fiind prezentat în Tabelul 3. de timp, între două biopsii, cuprins între 3,2 şi
Tabelul 3. Rolul principalelor citokine şi adipokine în patogeneza NAFLD şi NASH
• ↑ în NASH, faţă de steatoza simplă
• corelează cu severitatea leziunilor în NASH
• rol în IR, inflamaţie şi apoptoză
TNF-α
• ↑ lipogeneza hepatică de novo
• ↑ producţia de IL-6
• ↓ producţia de adiponectină şi expresia receptorilor PPARs
• ↑ în NAFLD
• IR, prin activarea SOCS (supressor of cytokine signaling)
IL-6
• rol în apoptoză şi fibrogeneză
• corelează cu severitatea steatozei, necroinflamaţiei şi fibrozei
• rol în β oxidarea mitocondrială
• inhibă lipogeneza
• efect antiinflamator şi antifibrozant, prin antagonizarea TNF-α şi a apoptozei
Adiponectina
• ↓ în NAFLD, în corelaţie cu severitatea leziunilor hepatice
• ↑ expresiei hepatice a receptorului tip 2 pentru adiponectină, în NASH, corelat cu
severitatea leziunilor hepatice
• ↑ în NAFLD
Leptina • induce creşterea oxidării mitocondriale a AGL
• activează celulele stelate hepatice
4.4. Apoptoza 13,8 ani, a arătat că leziunile de fibroză au progre-

Activarea proceselor de apoptoză hepatoci- sat, la 38% dintre pacienţi, au regresat, la 21%,
tară are un rol major, atât în patogeneza, cât şi în şi au rămas nemodificate, la 42%. Important este
progresia leziunilor în NAFLD. Rolul apoptozei că proporţia pacienţilor cu leziuni progresive co-
în progresia leziunilor în NAFLD a fost demon- relează direct cu mărimea perioadei dintre cele
strat de studii recente, în care administrarea de două biopsii.
inhibitori ai caspazelor se corelează cu regresia Factori implicaţi în evoluţia leziunilor în
fibrozei. Un trigger important al apoptozei hepa- NASH sunt IR şi elementele SM, precum şi se-
tocitare este lipotoxicitatea indusă de AGL, ce veritatea şi gradul inflamaţiei, din biopsia ini-
acţionează prin activarea JNK-1 kinazei şi in- ţială. Cu toate acestea, datele clinico-biologice
ducerea stresului oxidativ. Fagocitarea, de către şi gradul leziunilor histologice iniţiale nu per-
sistemul macrofagic, a hepatocitelor apoptotice mit realizarea unui model predictiv al progresiei
duce la activarea celulelor stelate hepatice (loca- leziunilor. Dogma clasică, conform căreia, spre
lizate la nivelul spaţiilor perisinusoidale, cu rol deosebire de steatohepatită, steatoza simplă este
major în fibrogeneză, prin sinteza componentelor o afecţiune „benignă”, cu un potenţial redus de
matricei extracelulare – colagen, laminină, acid agravare, este tot mai controversată, în prezent
hialuronic, proteoglicani) şi, în cele din urmă, la existând cazuri (documentate) de steatoză izola-
fibroză. tă, ce au evoluat spre steatohepatită cu fibroză
asociată.
5. Istorie naturală Leziunile din NASH pot evolua până în sta-
diul de ciroză, la 10-15% dintre pacienţi. NASH
NASH este considerată o afecţiune cu evo- reprezintă 50-75% dintre cazurile de ciroză crip-
luţie lent progresivă, însă factorii de risc şi di- togenică, fapt argumentat prin:
- prezenţa steatozei (>10%) şi a leziunilor 5 ori a riscului de cancer hepatic, independent de

histologice compatibile cu NASH; vârstă şi sex);
- evidenţa expunerii anterioare la factorii • steatoza hepatică per se măreşte riscul
de risc cunoscuţi ai NASH (obezitate, DZ tip 2 de cancer hepatic, independent de vârstă şi sex;
sau alte elemente ale SM), într-o proporţie de acest fapt a fost demonstrat la pacienţi cu ciroză
30-74% în SUA şi de 9-22% în Europa; virală C şi steatoză hepatică masivă, la care s-a
- creşterea prevalenţei cirozei şi comorbi- demonstrat o creştere de 8 ori a incidenţei cance-
rului hepatic.
dităţilor asociate, în rândul populaţiei obeze şi
Ca urmare a potenţialului evolutiv spre ci-
diabetice;
roză şi insuficienţă hepatocelulară, rata globală
- recurenţa NASH după transplantul de supravieţuire a pacienţilor cu NASH este re-
hepatic. dusă, comparativ cu cea a populaţiei generale.
Evoluţia şi complicaţiile cirozei, consecuti- Acest fapt a fost confirmat de studii largi popu-
ve NASH, sunt similare celor de altă etiologie, laţionale (Mayo Clinic, NHANES III), în care
decesul survenind ca urmare a insuficienţei he- analiza unui mare număr de cazuri cu NAFLD,
pato-celulare şi a complicaţiilor (în special, he- pe perioade de 7,6-8,7 ani, au evidenţiat o creş-
moragii, prin ruptură de varice esofagiene), rata tere importantă a ratei mortalităţii generale (cu
acestora din urmă, pe o perioadă de 10 ani, fiind 34-55%), comparativ cu populaţia generală.
similară celei din ciroza cu virus C. În concluzie, privind istoria naturală a
În prezent, NAFLD reprezintă 5-10% din NAFLD trebuie să reţinem următoarele
indicaţiile pentru transplant hepatic, dar aceste (Tabelul 4).
cifre sunt subestimate. Având în vedere tendinţe- Tabelul 4. Istoria naturală a NAFLD
le actuale, se consideră că, în următorii 10-20 de Leziunile de fibroză pot progresa în stadiul de ci-
ani, NAFLD va deveni cea mai comună cauză de roză, fapt demonstrat pe serii largi de pacienţi
transplant hepatic. NASH este una dintre principalele cauze de ciroză
criptogenică; dovada expunerii anterioare la facto-
Cancerul hepatic reprezintă una dintre
rii de risc metabolici permite stabilirea relaţiei de
complicaţiile posibile ale pacienţilor cu ciroză
cauzalitate
şi NASH, cu o incidenţă cuprinsă între 4 şi 7%. Carcinomul hepatocelular este una dintre compli-
Mai mult, o proporţie de 5-15% dintre pacienţii caţiile posibile ale cirozei la pacienţii cu NASH;
cu cancer hepatic şi ciroză de etiologie nepre- obezitatea şi diabetul se asociază cu o incidenţă
cizată întruneşte criteriile de diagnostic pentru crescută a cancerului hepatic
NASH. Ca urmare a acestei observaţii, NASH ar Deşi progresia leziunilor este lentă, stadiul de ciro-
reprezenta a doua cauză, ca frecvenţă, a canceru- ză avansată este posibil
lui hepatic, după hepatita C. Rata globală de supravieţuire a pacienţilor cu
Datele epidemiologice vin în sprijinul ipo- NASH este scăzută, comparativ cu a populaţiei
generale
tezei conform căreia cancerul corelează cu hi-
perinsulinemia, IR şi stresul oxidativ şi nu ar fi
consecinţa directă a cirozei sau steatozei per se. În afară de consecinţa directă asupra ficatu-
Argumente ale acestei opinii: lui, steatoza are o serie de efecte extrahepatice:
• Gradul de încărcare lipidică hepatică se
• obezitatea se asociază cu o frecvenţă cres-
asociază cu severitatea IR, independent de IMC
cută a cancerului hepatic (incidenţă mai mare la
sau de adipozitatea viscerală;
bărbaţi decât la femei); • Relaţia dintre steatoza hepatică şi IR are
• DZ este un factor de risc independent, dublu sens: steatoza hepatică este consecinţa IR,
asociat cu o creştere (de 2-3 ori) a riscului de iar acumularea hepatică de lipide agravează IR;
cancer hepatic; • În unele studii, prezenţa steatozei hepati-
• impactul obezităţii şi DZ asupra creşterii ce se asociază cu o creştere, de 2,5 ori, a riscului
incidenţei cancerului hepatic a fost observat şi la de DZ;
pacienţii cu hepatită cronică virală C şi leziuni de • Pacienţii cu DZ şi steatoză au un grad mai
fibroză avansată (DZ se asociază cu o creştere de avansat de IR, iar uneori, gradul de steatoză co-
relează direct cu doza de insulină necesară con- ● FibroTest (FT) (Biopredictive, Paris)
trolului glicemic; permite aprecierea noninvazivă a gradului de
• Steatoza hepatică se asociază cu o creş- fibroză hepatică, prin introducerea într-un algo-
tere a incidenţei şi prevalenţei bolilor cardiovas- ritm de calcul a următoarelor variabile: vârstă,
culare, independent de factorii de risc cardiovas- sex, α2 macroglobulină (A2M), haptoglobină,
cular clasici şi, uneori, independent de prezenţa apolipoproteina A1 (apoA1), bilirubina totală şi
SM. Steatoza hepatică se asociază cu creşterea gama glutamil transpeptidaza (GGT). Principiul
raportului intimă-medie, cu accelerarea proce- acestui test se bazează pe creşterea A2M, GGT
sului de aterogeneză carotidiană şi cu gradul de şi bilirubinei totale şi, respectiv, scăderea hapto-
disfuncţie endotelială. globinei şi apoA1, în funcţie de severitatea leziu-
nilor de fibroză.
6. Diagnostic Aprecierea gradului de fibroză hepatică, prin
FT, corelează cu scorul METAVIR, de apreciere
6.1. Circumstanţele de diagnostic şi eva- a fibrozei, în hepatitele virale, astfel (Figura 3,
luarea iniţială Tabelul 5):
Printre situaţiile în care se stabileşte diag-
nosticul de NAFLD notăm:
• Creşterea cronică şi persistentă a trans-
aminazelor, după eliminarea altor etiologii (vira-
le, autoimune, medicamentoase etc.);
• Evidenţierea ecografică a steatozei (cu
sau fără anomalii ale probelor biologice hepa-
tice), la un pacient cu suprapondere, obezita-
te, dislipidemie, hipertensiune arterială sau DZ
(tip 2, mai ales);
• Prezenţa unei ciroze hepatice de cauză
necunoscută.
Evaluarea iniţială cuprinde:
• Identificarea factorilor de risc metabolic
(hipertensiune arterială, DZ, dislipidemie, obe-
zitate, creştere în greutate);
• Examenul clinic: greutate, indice de masă
corporală (IMC), circumferinţa taliei, măsurarea
tensiunii arteriale;
• Teste de laborator: glicemie şi insuli-
nemie à jeun, profil lipidic complet, calculul Figura 3. Diagramă FibroTest
indexului HOMA-IR, feritinemie.
Tabelul 5. Corelaţia dintre scorul FT şi Metavir
6.2. Metodele de diagnostic Scor FibroTest Scor METAVIR
Mijloacele de diagnostic al NAFLD sunt 0,75-1,00 F4
de două tipuri: non-invazive şi invazive (biopsia 0,73-0,74 F3-F4
hepatică). 0,59-0,72 F3
0,49-0,58 F2
6.2.1. Markeri serici de apreciere a gra- 0,32-0,48 F1-F2
dului de fibroză, inflamaţie (steatohepatită) şi, 0,28-0,31 F1
respectiv, de steatoză 0,22-0,27 F0-F1
6.2.1.1. Fibroza 0,00-0,21 F0
Principalele teste validate pentru aprecie-
rea gradului de fibroză sunt: FibroTest, ELF şi Rezultate fals negative apar în infecţii (sep-
FibroMeter. sis) şi procese inflamatorii (prin creşterea hapto-
globinei), iar rezultate fals pozitive, în caz de he- 6.2.1.2. Steatoza

moliză intravasculară (scăderea haptoglobinei) Testele de cuantificare a steatozei sunt uti-
sau în sindrom Gilbert (creşterea bilirubinei). le, în special pentru monitorizarea modificărilor
Iniţial, FT fost validat ca marker noninvaziv precoce induse de tratament. Cele mai importan-
de apreciere a fibrozei hepatice, la pacienţii cu te sunt:
hepatită C, iar, ulterior, şi la cei cu hepatită B, ● Steato Test, ce combină markeri de stea-
steatohepatită alcoolică şi NAFLD. toză (GGT, ALT, TG, colesterol, IMC), cu mar-
● Modelul ELF (Enhanced Liver Fibrosis) keri de fibroză (A2M, haptoglobină, bilirubină),
este bazat pe un algoritm matematic care include permiţând, astfel, ajustarea gradului de steatoză,
acidul hyaluronic, polipeptidul amino-terminal în funcţie de stadiul fibrozei asociate. Canti-
al procolagenului de tip 3 (P3NP) şi, respectiv, tatea de steatoză hepatică este cuantificată ast-
TIMP 1 (tissue inhibitor of matrix metallopro- fel: 0% (Scor = 0,00-0,37), 1-5% (Scor = 0,38-
teinase 1). 0,56), 6-32% (Scor = 0,57-0,68), >32% (Scor =
● FibroMeter (Figura 4) este tot un test non- 0,69-1,00).
invaziv de apreciere a stadiului şi ariei fibrozei. ● Fatty Liver Index (FLI) – validat pe o
cohortă de peste 5000 de pacienţi, participanţi
în studiul Dyonisos Nutrition & Liver Study,
permite aprecierea riscului de steatoză hepatică
printr-un algoritm matematic ce include IMC,
circumferinţa taliei, valoarea trigliceridelor şi
GGT. O valoare FLI >60 se corelează cu prezen-
ţa steatozei hepatice identificate ecografic.
6.2.2. Metode imagistice

6.2.2.1. Elastografia tranzitorie unidimen-
sională (Fibroscan)
Elastografia unidimensională tranzitorie
(elastografia ultrasonografică, EUT) reprezintă o
tehnică de diagnostic ultrasonografic, recent in-
trodusă în practica clinică. Echipamentul folosit
Figura 4. Diagramă FibroMeter (Fibroscan®, Echosens, Franţa) este un ecograf
special adaptat, care dispune de un transductor,
Până în prezent, sunt validate două teste de asemenea, special, montat în axul unui vibra-
pentru diagnosticul steatohepatitei: NASH Tes- tor mecanic. Vibraţiile generate, cu frecvenţă şi
tul şi, respectiv, fragmentul 18 al citokeratinei, amplitudine joase, dau naştere unui tren de unde
CK18. elastice, care se transmit, prin tegument şi ţesutul
● NASH Test include, într-un algoritm celular subcutanat, în ficat. În paralel cu activa-
matematic, 13 parametri: vârstă, sex, greutate, rea vibraţiei, transductorul realizează o serie de
înălţime, nivelul seric de TG, colesterol, A2M, achiziţii de ultrasunete (procesul de emisie – re-
haptoglobină, ApoA1, GGT, aspartataminotrans- cepţie folosit în ecografia convenţională), cu o
feraza (AST), alaninaminotransferaza (ALT) şi frecvenţă de repetiţie de 4 kHz. Prin compararea
bilirubina totală, permiţând încadrarea pacien- semnalelor ultrasonore (US) succesive, obţinute
ţilor în 3 categorii: fără steatohepatită (Scor = în acest fel, se pot configura rapoartele de de-
0,00-0,25), borderline NASH (Scor = 0,25-0,75) formare a ţesuturilor, determinate de propagarea
şi, respectiv, NASH (Scor = 0,75-1). undei elastice. Se măsoară timpul necesar tre-
● CK-18 este un marker al apoptozei celu- nului de unde, pentru a se propaga de-a lungul
lare, rezultând în urma activării caspazei 3, însă, zonei de interes, precum şi viteza de propagare.
utilizat singur, are o valoare diagnostică subopti- În acest fel se poate aprecia rigiditatea ficatului,
mală, fiind influenţat de cantitatea de fibroză. după formula: E = 3ρVs2 (E – modulul de elasti-
citate, ρ – densitatea; Vs – viteza de propagare 6.2.2.2. Alte metode imagistice: ecografia,

a undei elastice în parenchimul hepatic). Cu cât computer tomografia (CT) sau rezonanţa mag-
mediul este mai rigid, cu atât va fi mai mare vite- netică nucleară (RMN) pot identifica steatoza
za de propagare a trenului de unde (Figura 5). prezentă histologic, în proporţie de 20-30%.
Figura 5. Rapoartele de deformare a ficatului în diverse grade de fibroză.

Suprafeţele negre corespund compresiei, iar cele luminoase, întinderilor.
Linia albă reprezintă viteza de propagare a undei elastice. Se observă că, pe măsură ce creşte gradul fibrozei
(de la F0 la F4), creşte şi viteza de propagare a trenului de unde, iar panta graficului scade.
Prin această tehnică se apreciază rigiditatea Ecografia poate fi acceptată ca metodă de scree-
unui volum echivalent cu un cilindru cu diame- ning de primă intenţie, însă trebuie ţinut cont de
trul de 1 cm şi lungimea de 4 cm (măsurătoarea faptul că metoda este dependentă de operator şi
se face pe o distanţă cuprinsă între 25 şi 45 mm are o reproductibilitate scăzută. RMN şi, în spe-
faţă de tegument). Acest fragment, ce reprezintă cial, spectroscopia prin RM sunt metode fiabile
1/500 din volumul ficatului, este de cel puţin 100 de cuantificare a steatozei, însă au un preţ de cost
de ori mai mare decât cel obţinut prin interme- ridicat.
diul unei biopsii hepatice şi, ca urmare, este mult
mai reprezentativ pentru întregul parenchim. 6.2.3. Biopsia hepatică
Tehnica a fost validată iniţial pentru hepatita C, Definiţia histologică a NASH se bazează pe
în NAFLD, rezultatele studiilor fiind contradic- prezenţa următoarelor leziuni:
torii. Ele trebuie, deci, interpretate cu prudenţă, • Steatoză: minimum 5% din hepatocite
deoarece gradul de steatoză hepatică (>33%) şi (Figura 6 a). Prezenţa steatozei este obligatorie
supraponderea sau obezitatea se pot asocia cu pentru diagnosticul de NAFLD/NASH, putând
subestimarea gradului de fibroză. lipsi însă în stadiul de fibroză;
Figura 6 a. Steatoză 80%, fără balonizare sau inflamaţie hepatocitară; hematoxilină eozină, magnificare
X 100; b. Steatoză şi balonizare hepatocitară (săgeată); hematoxilină eozină, magnificare X 200; c. Fibroză
periportală (săgeată); Roşu Sirius, magnificare X 100
Tabelul 6 a. Gradarea şi stadializarea leziunilor histologice în NAFLD (după Brunt)

Steatoză macroveziculară
Grad 0 Absentă
Grad 1 5-33%
Grad 2 33-66%
Grad 3 >66%
Activitate necroinflamatorie
Grad 0 (absentă) Fără balonizare hepatocitară, inflamaţie lobulară sau portală
Grad 1 (uşoară) Minimă balonizare hepatocitară; minimă inflamaţie lobulară; inflamaţie
periportală absentă sau minimă
Grad 2 (moderată) Balonizare hepatocitară moderată; minimă inflamaţie lobulară;
inflamaţie periportală minimă sau moderată
Grad 3 (severă) Balonizare hepatocitară severă; inflamaţie lobulară şi periportală
moderată sau severă
Fibroză
Stadiul 0 Fibroză absentă
Stadiul 1 Fibroză perisinusoidală în zona 3, focală sau extensivă
Stadiul 2 Fibroză perisinusoidală focală sau extensivă şi fibroză periportală
focală sau extensivă
Stadiul 3 Fibroză în punte, focală sau extensivă
Stadiul 4 Ciroză
• Balonizare hepatocitară (Figura 6 b), cu losit în diagnosticul de NASH, fiind util, însă, în
sau fără corpi acidofili; monitorizarea tratamentului şi a evoluţiei leziu-
• Infiltrat inflamator lobular sau portal; nilor histologice.
prezenţa infiltratului cu PMN şi a corpilor Mal- Recomandările actuale, privind diagnos-
lory este posibilă, dar nu obligatorie, pentru ticul şi monitorizarea pacienţilor cu NAFLD şi
diagnostic. NASH, sunt expuse în Tabelul 7.
Topografia acestor leziuni este caracteristi-
că, predominând în zonele centrolobulare şi în 7. Tratament
zona 3 a acinilor hepatici.
Prezenţa fibrozei perisinusoidale (Figura
Strategia terapeutică în NAFLD şi NASH
6 c) şi periportale este posibilă, în stadiile evo-
are două obiective:
luate alte bolii, dar nu intră în diagnosticul his-
tologic al NASH. Gradarea şi stadializarea leziu- • Diminuarea adipozităţii viscerale şi ame-
nilor în NAFLD se fac după sistemul propus de liorarea IR;
Brunt (Tabelul 6 a) şi de Kleiner (Tabelul 6 b). • Prevenirea şi regresia leziunilor hepatoci-
Scorul NAS (NAFLD Activity Score) re- tare induse de lipotoxicitate, prin inhibarea peroxi-
prezintă suma aritmetică a gradului de steatoză, dării lipidice şi a stresului oxidativ.
balonizare şi inflamaţie lobulară. Subliniem că Pornind de la acest concept, măsurile tera-
acest scor, subiect al multor confuzii, nu este fo- peutice în NAFLD pot fi clasificate după cum
este expus în Figura 7.
Tabelul 6 b. Stadializarea fibrozei în NAFLD (după Kleiner şi colab.)
Stadiu Fibroză
0 Absentă
1 Perisinusoidală sau periportală
1A Uşoară, zona 3, perisinusoidală
1B Moderată, zona 3, perisinusoidală
1C Portală/periportală
2 Perisinusoidală şi portală/periportală
3 Fibroză în punte
4 Ciroză
Tabelul 7. Diagnosticul şi monitorizarea pacienţilor cu NAFLD şi NASH

● Nu se recomandă screeningul populaţiei generale
● Se indică screeningul pacienţilor cu:
• IR
• ≥3 factori de risc metabolic
• obezitate
• chirurgie bariatrică
• afecţiuni hepatice cronice
● Metodele noninvazive (Fibrotest şi Fibroscan) sunt suficiente pentru diagnosticul iniţial, dacă rezultatele
sunt concordante
● Monitorizarea pacienţilor cu NAFLD şi NASH trebuie să fie anuală şi cuprinde:
• Evaluarea factorilor de risc metabolici (persistenţă/ameliorare/agravare)
• Nivelul transaminazelor
• Cuantificarea noninvazivă a necroinflamaţiei şi fibrozei (Fibrotest, Fibroscan)
● Biopsia hepatică nu este indicată ca metodă de screening
● Biopsia hepatică este indicată în cazurile de:
• discordanţă Fibrotest/Fibroscan
• evoluţie a leziunilor de fibroză (documentată prin metodele non-invazive)
• agravare a factorilor de risc metabolic
• creştere neexplicată a transaminazelor
În aceste cazuri, se indică efectuarea unei biopsii hepatice, la un interval de 5 ani de la biopsia iniţială (in-
terval mai scurt, la pacienţii cu fibroză intermediară sau severă, la care este necesară monitorizarea evoluţiei
spre ciroză şi, o dată aceasta constituită, screeningul pentru carcinom hepatocelular)
● Strategia de diagnostic trebuie adaptată fiecărui pacient în parte, în funcţie de factorii de risc coexistenţi
sau nu: pierdere sau câştig ponderal, modificarea stilului de viaţă, prezenţa IR, prezenţa şi numărul factorilor
de risc metabolic asociaţi, nivelul seric al transaminazelor etc.
Măsuri terapeutice
Diminuarea adipozităĠii Prevenirea úi regresia

viscerale úi a IR leziunilor hepatocitare, prin
inhibarea peroxid rii lipidice
i a stresului oxidativ
A. Scădere ponderală B. Medicamente ce scad C. Hepatoprotectoare

Modificarea stilului de via IR Acid ursodeoxicolic
Diet Metformin Sartani
Activitate fizic Tiazolidindione Antioxidante
Medicamente antiobezitate Blocan i ai Agen i ciroprotectori
Chirurgie bariatric receptorilor CB1 (probucol, pentoxifiln)
Anti-apoptotice
Agen i cu efect
antiinflamator
Acizi omega 3
N.B. Rosiglitazona a fost suspendată din utilizare, în Europa (EMEA, septembrie 2010)
Figura 7. Clasificarea măsurilor terapeutice în NAFLD

7.1. Diminuarea adipozităţii viscerale şi • 75 de minute pe săptămână de activitate

ameliorarea IR fizică intensă (jogging);
O scădere ponderală de 5-10%, din greuta- plus
tea iniţială, se asociază cu ameliorarea semnifica- • două zile pe săptămână de exerciţii pen-
tivă a leziunilor histologice din NASH, mai ales tru tonifierea musculaturii.
a steatozei şi a inflamaţiei, şi cu normalizarea Acestea trebuie adaptate şi individualizate
transaminazelor. Conform concepţiei actuale, o pentru fiecare pacient în funcţie de comorbidită-
scădere ponderală de 7%, din greutatea iniţială, ţile asociate. Deşi intensitatea şi durata activităţii
este recomandată pacienţilor cu suprapondere şi fizice se corelează invers proporţional cu gradul
obezitate de gradul 1. steatozei şi direct proporţional cu creşterea sen-
sibilităţii la insulină şi cu reducerea adipozităţii
7.1.1. Modificarea stilului de viaţă viscerale, este indicată orice creştere a nivelului
7.1.1.1. Măsuri igieno-dietetice de activitate fizică, faţă de nivelul de bază.
Numeroase anchete nutriţionale, efectuate
în rândul pacienţilor cu NAFLD, au demonstrat 7.1.2. Chirurgia bariatrică
că, în comparaţie cu populaţia generală, aceştia Chirurgia bariatrică este indicată pacienţilor
au un aport caloric global crescut, rezultat din cu obezitate morbidă (IMC ≥40 kg/m2). Pe lângă
următoarele erori nutriţionale: • exces de grăsimi efectul benefic asupra complicaţiilor obezităţii
nesaturate şi colesterol; • deficit de grăsimi poli- (hipertensiune arterială, DZ, apnee de somn),
nesaturate (în special acizi omega 3), de fibre şi pierderea masivă în greutate (în medie 34 kg) se
de antioxidanţi. asociază cu ameliorarea semnificativă a gradu-
lui de steatoză, inflamaţie şi fibroză hepatică, în
În prezent, nu există un consens privind re-
70% dintre cazuri. Regresiunea leziunilor fica-
comandarea unui anumit tip de dietă, însă unele
tului, după chirurgia bariatrică, este legată, mai
studii au arătat că principalele modificări diete-
degrabă, de diminuarea IR, decât de reducerea
tice asociate cu ameliorarea histologică a leziu-
greutăţii. Astfel, pacienţii care rămân insulino-
nilor hepatice ar fi: conţinutul foarte redus de
rezistenţi după chirurgia bariatrică păstrează un
glucide şi sărac în lipide, bogat în acizi graşi po-
anumit grad de steatoză, în ciuda slăbirii.
linesaturaţi omega 3; ritmul potrivit al scăderii
Pe termen lung, beneficiul obţinut prin
ponderale este de 0,5-1 kg/săptămână, ceea ce
această tehnică, asupra stabilităţii regresiei leziu-
înseamnă, în total, 7-10% din greutatea iniţială, nilor hepatice, este controversat.
într-o perioadă de 6 luni.
Până la urmă, reducerea în greutate este 7.1.3. Medicamente ce ameliorează
obiectivul esenţial, iar acesta se poate obţine prin insulinorezistenţa
dietă hipocalorică, la obezi, echilibrată, dar cu un 7.1.3.1. Metformin
conţinut redus de lipide, care vor fi predominant Având în vedere modul său de acţiune (re-
nesaturate. ducerea gluconeogenezei hepatice, creşterea uti-
lizării periferice a glucozei şi reducerea oxidării
7.1.1.2. Activitatea fizică acizilor graşi), iniţial metforminul a fost privit cu
Numai 20-33% dintre pacienţii cu NAFLD entuziasm, ca potenţial agent terapeutic în trata-
au un nivel de activitate fizică corespunzător, în mentul NAFLD. Însă, din păcate, rezultatele stu-
comparaţie cu populaţia generală, cu vârstă şi diilor clinice sunt contradictorii, în sensul că:
sex similare. Recomandările actuale privind ac- - diminuarea greutăţii, determinată de met-
tivitatea fizică, pentru pacienţii cu NALFLD şi formin, poate fi responsabilă de efectele benefice
NASH sunt: asupra scăderii transaminazelor;
• 150 de minute pe săptămână, activitate - scăderea transaminazelor are loc, dar
fizică moderată (mers în ritm rapid), 5 x 30 de efectul nu este durabil, după întreruperea
minute/zi; tratamentului;
plus
- puţine studii au folosit biopsia hepatică, În ceea ce priveşte IR, trebuie reţinute câte-
în vederea evaluării efectelor asupra histolo- va rezultate ale studiilor clinice, şi anume:
giei hepatice, iar rezultatele obţinute, prin cele ce • nu întotdeauna ameliorarea IR core-
există, sunt discutabile. lează cu ameliorarea parametrilor biologici şi
În concluzie, metforminul nu este indicat în histologici;
tratamentul NAFLD, decât ca tratament de pri- • scăderea IR corelează, mai ales, cu ame-
mă linie al DZ tip 2 asociat. liorarea steatozei, dar nu şi cu retrocedarea infla-
maţiei şi fibrozei;
7.1.3.2. Tiazolidindione • la o proporţie de pacienţi, în ciuda redu-
Tiazolidindionele (TZD) favorizează dife- cerii IR (faţă de valorile iniţiale), nu a fost ob-
renţierea adipocitelor mari, insulinorezistente, ţinută o ameliorare a parametrilor biologici şi
în adipocite mici, metabolic active, sensibile la histologici.
insulină. Consecinţa acestui fapt este diminuarea Reducerea gradului de steatoză hepatică a
eliberării de AGL, de TNF-α şi de rezistină şi fost raportată în majoritatea studiilor clinice, atât
creşterea producţiei de adiponectină. Ca urma- pentru pioglitazonă, cât şi pentru rosiglitazonă.
re, au loc o creştere a depozitării acizilor graşi Balonizarea hepatocitară s-a ameliorat, într-o
la nivelul ţesutului adipos, diminuarea gluconeo- proporţie de 32-54% dintre pacienţi, atât cu rosi-
genezei hepatice şi creşterea captării glucozei, la glitazonă, cât şi cu pioglitazonă, însă doar două
nivel muscular, precum şi ameliorarea proceselor trialuri randomizate raportează acest efect ca fiind
oxidative ale AGL, via AMPK. Pe de altă parte, statistic semnificativ, faţă de grupul placebo.
creşterea nivelului de adiponectină, prin blocarea Inflamaţia lobulară a fost ameliorată în ma-
factorului nuclear κB, şi diminuarea eliberării de joritatea studiilor (dar nu în toate) şi nu întot-
citokine contribuie la reducerea răspunsului in- deauna la un nivel semnificativ statistic.
flamator şi la supresia celulelor stelate hepatice, Fibroza hepatică a fost ameliorată numai în
justificând utilizarea şi efectele TZD în tratamen- trei studii clinice, toate cu pioglitazonă, dar efec-
tul NAFLD. Redistribuţia lipidelor ectopice, din tul a rămas semnificativ statistic într-unul sin-
ţesuturi ca muşchiul şi ficatul, către ţesutul adi- gur, dacă rezultatele au fost comparate cu grupul
pos periferic, reprezintă principalul mecanism de placebo.
acţiune a TZD, responsabil, în egală măsură, şi O problemă importantă a tratamentului cu
de efectele adverse ale acestei clase terapeutice, TZD o constituie durabilitatea răspunsului ob-
dintre care importantă este creşterea în greutate. ţinut după întreruperea tratamentului. Aceasta
În timp, s-a observat că există diferenţe între a fost examinată în două studii clinice (unul cu
pioglitazonă şi rosiglitazonă, în special în ceea ce rosiglitazonă şi unul cu pioglitazonă), în ambele
priveşte efectele asupra metabolismului lipidic. întreruperea tratamentului fiind urmată de: creş-
Astfel, pioglitazona reduce nivelul TG plasma- terea transaminazelor, reducerea adiponectinei şi
tice, creşte nivelul de HDL şi îl scade pe cel de creşterea insulinemiei şi a indexului HOMA (deşi
LDL, măreşte dimensiunile particulelor de LDL la valori inferioare celor iniţiale). De menţionat
şi reduce lipogeneza hepatică de novo (cu apro- că rosiglitazona nu va mai fi folosită în Europa
ximativ 40%). Aceasta explică efectele cardio- (EMEA, septembrie 2010).
vasculare benefice ale pioglitazonei, respectiv Din aceste observaţii se desprinde o conclu-
reducerea raportului intimă/medie şi diminuarea zie importantă: ameliorarea IR este necesară, dar
volumului ateroamelor coronariene, efecte care nu şi suficientă, în tratamentul NAFLD.
nu au fost constatate pentru rosiglitazonă.
În ce priveşte utilizarea TZD în tratamentul 7.1.3.3. Acid ursodeoxicolic
NAFLD, au fost publicate rezultatele mai mul- Acidul ursodeoxicolic (AUDC) este utili-
tor studii clinice, din care reiese că efectele lor zat în tratamentul NASH, datorită efectelor sale
esenţiale în tratamentul NAFLD sunt: reducerea hepatoprotectoare: antiapoptotic (calea mito-
transaminazelor, ameliorarea IR şi diminuarea condrială), antioxidant şi imunomodulator, mai
gradului de steatoză hepatică. ales asupra celulelor natural killer. Deşi rezulta-
tele studiilor clinice sunt discordante, la dozele lui de procolagen de tip 1 şi a gradului de fibroză
uzuale (12-15 mg/kg) s-au obţinut şi efecte pozi- hepatocitară. Un alt studiu de fază a II-a, a cer-
tive: scăderea ALAT, ameliorarea steatozei, chiar cetat efectul unui inhibitor al caspazei 8, 9 şi 1,
şi diminuarea fibrozei hepatice. GS-9450, administrat în doză de 1, 5, 10 şi,
respectiv, 40 mg, la 124 de pacienţi obezi, cu
7.1.3.4. Vitamina E NAFLD şi ALT >60 U/l, dintre care 16 erau
Deşi studii in vitro, efectuate pe animal, diabetici. S-a observat o scădere semnificativă a
au demonstrat că vitamina E reduce nivelul de nivelului de ALAT, dependentă de doza adminis-
TGF-β şi previne activarea celulelor stelate he- trată. De asemenea, nivelul CK-18, un marker al
patice, ameliorând, astfel, fibroza şi necroza he- apoptozei celulare, a scăzut, efectul fiind, însă,
patocitară, nu există date clinice suficiente, care independent de doză.
să susţină efectul benefic al monoterapiei cu vi- Recomandările actuale, în ceea ce priveşte
tamină E în NAFLD; în schimb, se pare că asoci- strategia terapeutică la pacienţii cu NAFLD, sunt
erea cu AUDC ameliorează ALAT şi steatoza. expuse în Tabelul 8.
7.1.3.5. Acizii graşi polinesaturaţi omega 3 8. Concluzii
Suplimentarea cu acizi graşi polinesaturaţi
omega 3 s-a dovedit utilă în tratamentul NAFLD,
• NAFLD şi NASH reprezintă o patologie
atât în ce priveşte reducerea transaminazelor, cât
cu prevalenţă şi incidenţă în continuă progresiu-
şi ameliorarea histologică a gradului de steatoză,
ne, în rândul populaţiei generale, determinând o
în necroinflamaţie şi fibroză (mai sunt necesa-
creştere a morbidităţii şi mortalităţii globale.
re alte studii clinice, cu un număr mai mare de
• Prezenţa steatozei hepatice determină
pacienţi).
agravarea IR şi creşte riscul complicaţiilor meta-
7.1.3.6. Inhibitorii de caspază bolice şi cardiovasculare.
Având în vedere rolul pe care apoptoza îl • Este necesară dezvoltarea unor strategii
are în progresia leziunilor histologice hepati- non-invazive de diagnostic, care să permită scree-
ce din NAFLD, inhibitorii de caspază (enzimă ningul populaţiei ce prezintă factori de risc me-
cheie a proceselor de apoptoză celulară) consti- tabolic asociaţi.
tuie o clasă terapeutică nouă şi promiţătoare. Un • Este necesară o abordare interdisciplina-
studiu experimental utilizând un inhibitor de cas- ră, de către hepatolog, endocrinolog sau diabeto-
log, cardiolog şi nutriţionist.
pază VX-166, a demonstrat o reducere a nivelu-
Tabelul 8. Strategii terapeutice în NAFLD/NASH
Decizia de tratament trebuie adoptată în condiţii de „stabilitate metabolică”, adică după ce s-a obţinut stabi-
lizarea greutăţii corporale la un nou nivel, şi la cel puţin 6 luni după iniţierea tratamentului antidiabetic
1. Pacienţii cu steatoză izolată fără fibroză aso- 2. Pacienţii cu steatohepatită

ciată: Recomandările depind de stadiul de fibroză
• Fibroză minimă sau absentă (F0-F1): nu necesită tra-

• Numai măsuri nefarmacologice (regim igie-
tament farmacologic, măsurile igieno-dietetice şi rit-
no-dietetic, activitate fizică şi scădere pondera-
mul de monitorizare indicate la „1” sunt suficente
lă)
• Fibroză intermediară (stadiu ≥2, Kleiner) + activitate
• Corecţia factorilor de risc metabolic asociaţi
necroinflamatorie importantă + factori de risc asociaţi
(DZ, dislipidemie)
(vârstă >50 de ani, DZ, hipertensiune arterială): nece-
• monitorizare anuală: transaminaze, markeri
sită tratament specific hepatic
noninvazivi de fibroză şi markeri de IR
• Fibroză severă (stadiu 3, Kleiner): necesită tratament
hepatic specific
Bibliografie selectivă gery is related to insulin resistance. Gastroente-

rology 2006; 130: 1617-1624.
1. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Rando- 15. Mendez-Sanchez N, Arrese M, Zamora Valdes D,
mized, Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of
in Nondiabetic Subjects With Nonalcoholic Stea- nonalcoholic fatty liver disease, Liver Int 2007;
tohepatitis. Gastroenterology 2008; 135: 1176- 423-433.
1184. 16. Poynard T, Morra R, Halfon P, et al. Meta-ana-
2. Argo CK, Caldwell SH. Epidemiology and Na- lyses of FibroTest diagnostic value in chronic li-
tural History of Non-Alcoholic Steatohepatitis. ver disease. BMC Gastroenterology 2007, 7:40
Clin Liver Dis 2009; 13: 511-531 doi:10.1186/1471-230X-7-40.
3. Brunt EM. Histopathology of Non-Alcoholic 17. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pino H, et al. A
Fatty Liver Disease, Clin Liver Dis, 2009; 13: Position Statement of NAFLD/NASH Based on
533-544. EASL 2009 Special Conference, In press, J Hepa-
4. Cales P, Boursier J, Oberti F, et al. FibroMeters: tol 2010, DOI: 10.1016/j.jhep.2010.04.00.
a family of blood tests for liver fibrosis. Gastroen- 18. Ratziu V, Chojkier M, Sheikh MY, et al. Safety,
terol Clin Bio 2008; 32: 40-51. tolerability and preliminary activity of GS-9450,
5. Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in non- a selective caspaze inhibitor, in patients with
alcoholic fatty liver disease, Curr Opin Gastro- non-alcoholic steatohepatitis, AASLD 2010, J
enterol 2009; 25: 230-237. Hepatol 2010; 52 (Suppl 1): S38.
6. Cusi K, Role of Insulinresistance and Lipotoxi- 19. Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, et al. Rosiglita-
city in Non-Alcoholic Steatohepatitis, Clin Liver zone for Nonalcoholic Steatohepatitis: One-Year
Dis 2009; 13: 545-563. Results of the Randomized Placebo-Controlled
7. Day CP, Saksena S. Non-alcoholic steatohepati- Fatty Liver Improvement With Rosiglitazone
tis: Definitions and pathogenesis. J Gastroenterol Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology 2008;
hepatol 2002; 17: S377-S384. 135: 100-110.
8. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, et al. Rando- 20. Ratziu V, Zelber-Sagi S. Pharmacologic Therapy
mized Placebo-Controlled Trial of Ursodeoxy- of Non-Alcoholic Stetohepatitis, Clin Liver Dis
cholic Acid With Vitamin E in Nonalcoholic Stea- 2009; 13: 667-688.
tohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatology 2006 21. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, et al. Compari-
;4: 1537-1543. son of wight-loss diets with different composi-
9. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic Fatty Liver tions of fat, protein and carbohydrates. N Engl J
Disease: From Steatosis to Cirrhosis, Hepatolo- Med 2009; 360: 859-873.
gy 2006; 43: S99-S112. 22. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pio-
10. Harrison SA, FechtW, Brunt EM, et al. Orlistat glitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoho-
for overweight subjects with nonalcoholic steato- lic Steatohepatitis, N Engl J Med 2010; 10.1056/
hepatitis: A randomized, prospective trial. Hepa- NEJMoa0907929.
tology 2009; 49: 80-86. 23. Soderberg C, Stal P, Askling J, et al. Decreased
11. Jacqueminet S, Lebray P, Morra R, et al. Scree- survival of subjects with elevated liver function
ning for liver fibrosis by using a noninvasive bio- tests during a 28-year follow-up. Hepatology
marker in patients with diabetes. Clin Gastroen- 2010; 51: 595-602.
terol Hepatol 2008; 6: 828-831. 24. Witek RP, Stone WC, Karaca FG, et al. Pan-
12. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Nonal- Caspase Inhibitor VX-166 Reduces Fibrosis in
coholic Fatty Liver Disease. A Feature of the an Animal Model of Nonalcoholic Steatohepati-
Metabolic Syndrome. Diabetes 2001; 50: 1844- tis. Hepatology 2009; 50: 1421-1430.
1850. 25. Wong VW, Vergniol J, Wong GLH, et al. Diagno-
13. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. sis of Fibrosis and Cirrhosis Using Liver Stiff-
Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the ness Measurement in Nonalcoholic Fatty Liver
metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: 917- Disease. Hepatology 2010; 51: 454-462.
923.
14. Mathurin P, Gonzalez F, Kerdraon O, et al. The
evolution of severe steatosis after bariatric sur-
Diabetul zaharat şi bolile autoimune
Mihaela Vlad, Adrian Vlad
1. Introducere
2. Patologia autoimună endocrină
2.1. Boala autoimună tiroidiană
2.2. Boala Addison
2.3. Poliendocrinopatiile autoimune
3. Boala celiacă
4. Afecţiunile ţesutului conjunctiv
5. Vitiligo
1. Introducere că, vitiligo şi bolile reumatismale şi ale ţesutului

conjunctiv. Frecvent, acestea se asociază între
Este cunoscut că prezenţa unei boli auto- ele, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune
imune la un pacient presupune un risc sporit de (PEA).
apariţie a unei alteia, atât la subiectul respectiv,
cât şi la membrii familiei sale. Nici pacienţii cu 2. Patologia autoimună endocrină
diabet zaharat (DZ) tip 1 nu fac excepţie, aso-
cierea cu unele boli autoimune sau cu markeri 2.1. Boala autoimună tiroidiană
ai acestora (anticorpi anti-tiroidieni, anti-supra- Boala autoimună tiroidiană cuprinde cele
renalieni, anti-celulă parietală gastrică, anti-en- mai frecvente endocrinopatii autoimune: tiroidi-
domisium etc.) fiind mult mai frecventă decât ta cronică autoimună şi boala Graves-Basedow.
în populaţia generală. De multe ori, aceste aso- Manifestările clinice sunt expresia hipotiroidiei
cieri imune orientează încadrarea diagnostică sau a hipertiroidiei. Anticorpii sunt cei anti-pe-
corectă a unui pacient cu DZ, în tipul 1 de boală, roxidază tiroidiană şi anti-tiroglobulină, speci-
atunci când celelalte argumente clinice nu sunt fici tiroiditei cronice autoimune, şi anti-receptor
concludente, iar investigaţiile biologice specifice TSH, specifici bolii Graves-Basedow. Ei pot fi
(peptidul C, anticorpii anti-pancreatici) nu sunt prezenţi cu mulţi ani înainte ca boala să devină
disponibile sau sunt discordante. La rândul lor, clinic manifestă.
membrii familiilor, în care există cazuri de DZ tip ● Hipotiroidia primară, determinată de
1, prezintă boli autoimune şi autoanticorpi, într-un tiroidita cronică autoimună, apare la 3-8% din-
procent mai mare decât rudele nediabeticilor. tre copiii şi adolescenţii cu DZ tip 1, dar anti-
Legătura dintre DZ tip 1 şi alte imunopatii corpii anti-tiroidieni sunt întâlniţi la 22-25%
este, deci, o realitate ce trebuie luată în conside- dintre aceştia. Prezenţa lor are caracter predictiv
rare, în vederea unui diagnostic precoce. La baza pentru dezvoltarea, în timp, a hipotiroidiei. An-
acesteia stau similitudinile în ce priveşte substra- ticorpii sunt mai frecvenţi la fete, comparativ cu
tul genetic predispozant şi mecanismele declan- băieţii, şi, de multe ori, se evidenţiază în pe-
şării procesului autoimun. rioada pubertăţii.
Dintre bolile autoimune asociate DZ tip 1, Manifestările clinice sunt creşterea în greu-
mai cunoscute sunt: bolile endocrine (boala au- tate, încetinirea ritmului de creştere în înălţi-
toimună tiroidiană şi boala Addison), boala celia- me, astenia, frilozitatea şi bradicardia. Unele
520 • Mihaela Vlad, Adrian Vlad
cazuri pot prezenta o guşă difuză, nedureroasă, ponderală, foame de sare, greţuri, vărsături, du-
fermă la palpare. Controlul DZ poate să nu fie reri abdominale difuze, diaree alternând cu con-
perturbat, dar, uneori, se constată scăderea ne- stipaţie şi melanodermie. Pacienţii cu DZ tip 1
cesarului de insulină şi o frecvenţă mai mare a dezvoltă frecvent hipoglicemii, sau prezintă o
hipoglicemiilor. scădere a necesarului de insulină.
Hipotiroidia este confirmată de investigaţii- Modificările biologice sunt hiponatremia,
le hormonale, care evidenţiază TSH crescut. FT4 hiperpotasemia, anemia, eozinofilia şi limfoci-
poate fi scăzut, în forma clinică, sau normal, în toza. Explorările hormonale evidenţiază scăde-
cea asimptomatică. rea concentraţiei cortizolului bazal, a aldostero-
Tratamentul constă în administrarea tiro- nului plasmatic şi a dehidroepiandrosteronului,
xinei, ca terapie de substituţie, ţinta fiind nor- precum şi creşterea ACTH-ului. Investigaţiile
malizarea valorilor TSH-ului. La cazurile cu imunologice pot descoperi prezenţa anticorpilor
guşă, tratamentul induce şi scăderea volumului anti-corticosuprarenalieni (anti 21-hidroxilază)
tiroidian. la cel puţin 81% dintre pacienţi (chiar 100%,
● Hipertiroidia, consecinţa bolii Graves- după unii autori).
Basedow sau a hashitoxicozei, o fază tranzitorie, Diagnosticul se bazează pe valoarea scă-
în evoluţia tiroiditei cronice autoimune. Ea este zută a cortizolemiei, care nu creşte la testul
mai rară decât hipotiroidia, la pacienţii cu DZ de stimulare cu ACTH. În cazul pacienţilor
tip 1, dar mai frecventă, comparativ cu populaţia cu DZ tip 1 asimptomatici, dar cu titru mare
generală. de anticorpi, la screening, o mărire a nivelului
Hipertiroidia trebuie luată în considerare în ACTH-ului sugerează instalarea insuficienţei
prezenţa unui control glicemic precar, dar inex- corticosuprarenaliene.
plicabil; scăderea ponderală marcată, cu apetit Nediagnosticată şi netratată la timp, boa-
păstrat, tahicardia, agitaţia, nervozitatea, tremu- la Addison se complică cu criza addisoniană, o
răturile extremităţilor, termofobia, tegumentele urgenţă endocrinologică, favorizată de infecţii,
calde şi umede, guşa difuză şi exoftalmia sunt intervenţii chirurgicale, stres, administrare de
alte semne clinice sugestive. anestezice şi narcotice.
Tratamentul farmacologic constă în anti- Tratamentul este unul de substituţie, cu glu-
tiroidiene de sinteză: tiamazol, carbimazol sau cocorticoizi (prednison) şi mineralocorticoizi
propiltiouracil. Betablocantele sunt utile pentru (9-α fludrocortison), şi trebuie urmat toată viaţa.
controlul tahicardiei. Alte opţiuni terapeutice
sunt reprezentate de tratamentul chirurgical sau 2.3. Poliendocrinopatiile autoimune
cu iod radioactiv, metode rezervate cazurilor PEA sunt sindroame ce reunesc afecţiuni
care nu dezvoltă remisiune după 1-2 ani de ad- endocrinologice, neurologice, dermatologice,
ministrare a antitiroidienelor de sinteză. gastroenterologice şi altele, având în comun pa-
togenia autoimună. Patologia endocrinologică se
2.2. Boala Addison poate manifesta ca hipo- sau hiperfuncţia glandei
Aproximativ 2% dintre pacienţii cu DZ tip interesate.
1 prezintă titru crescut de anticorpi anti-cortico- Primele menţionări ale unor pacienţi ce pre-
suprarenalieni, ce prezic boala Addison (insufi- zentau asocieri autoimune datează de peste un
cienţă corticosuprarenaliană autoimună), a cărei secol şi jumătate. În prezent, pe măsura rapor-
prevalenţă este de 0,5% dintre pacienţi. Cel mai tării a tot mai multor cazuri, precum şi a acumu-
frecvent, aceasta se asociază cu DZ tip 1, în cadrul lării cunoştinţelor privind etiopatogenia bolilor
PEA tip 1 sau 2, şi este cauzată de infiltrarea cu autoimune, se admite că sindroamele PEA includ
limfocite a suprarenalelor, urmată de atrofia lor. următoarele:
Manifestările clinice sunt expresia deficitu- 1. PEA-1;
lui gluco- şi mineralocorticoizilor, precum şi al 2. PEA-2;
androgenilor corticosuprarenalieni, fiind repre- 3. sindromul IPEX sau XPID (poliendocri-
zentate de astenie, adinamie, anorexie, scădere nopatie X lincată, disfuncţie imună şi diaree);
Diabetul zaharat şi bolile autoimune • 521
Tabelul 1. Principalele caracteristici ale PEA-1 şi PEA-2 (adaptat după Kahaly, 2009)
Caracteristică PEA-1 PEA-2
Prevalenţă rară frecventă
Incidenţă <1/100.000/an 1-2/10.000/an
F/B 0,8-2,4/1 3/1
Debut copilărie 20-60 de ani
Transmitere monogenică (gena AIRE) poligenică
DZ tip 1 23% 50-60%
Boli endocrine hipoparatiroidism, boală Addison, boală autoimună tiroidiană,
autoimune hipogonadism, boală autoimună boală Addison, hipoparatiroidism,
tiroidiană hipopituitarism
Boli concomitente candidoză muco-cutanată fără candidoză
4. autoimunitatea non-organ-specifică (de mită AIRE („autoimmune regulator gene”), este

exemplu, lupusul eritematos sistemic) + anticor- localizată pe braţul lung al cromozomului 21 şi
pii anti-receptor de insulină; a fost identificată în anul 1997. Mutaţia R257X
5. tumorile timice + endocrinopatii auto- a acestei gene este responsabilă pentru majorita-
imune; tea cazurilor de PEA-1. Prezenţa concomitentă a
6. boala Graves-Basedow + sindromul Hira- alelei HLA DQB1*0602 conferă protecţie împo-
ta (autoanticorpi anti-insulinici); triva DZ tip 1.
7. sindromul POEMS (polineuropatie + or- De obicei, primele simptome se înregistrea-
ganomegalie + endocrinopatie + proteine serice ză în perioada copilăriei, iar tabloul complet al
monoclonale + modificări cutanate); celor trei boli principale se conturează până la
8. rubeola congenitală, urmată de apariţia vârsta de 20 de ani, deşi există şi cazuri diagnos-
tiroiditei şi DZ tip 1 ± alte afecţiuni autoimune. ticate în decada a cincea a vieţii.
Dintre acestea, mai frecvente sunt PEA-1 şi Candidoza cutaneo-mucoasă este prima
PEA-2, pe care le vom detalia în cele ce urmea- manifestare clinică. Ea apare la vârste cuprinse
ză. Ele includ, la anumiţi pacienţi, şi DZ tip 1. între 1 lună şi 21 de ani (în medie, la 5 ani), pu-
Între cele două tipuri de PEA există deosebiri cu tând rămâne nediagnosticată multă vreme. Afec-
privire la momentul apariţiei, repartiţia pe sexe, tează unghiile, pielea, limba şi/sau mucoasele
prezenţa diverselor boli endocrine autoimune şi şi, netratată, favorizează dezvoltarea cancerului
modul de transmitere. Tabelul 1 prezintă sintetic pielii sau al mucoaselor.
principalele caracteristici ale acestora. Insuficienţa paratiroidiană reprezintă prima
manifestare endocrinologică din cursul evoluţiei
2.3.1. Poliendocrinopatia autoimună de tip 1 PEA-1. Debutul survine între 3 luni şi 15 ani (în
PEA-1 se defineşte clinic prin prezenţa a cel mod excepţional, până la vârsta de 44 de ani).
puţin două dintre cele trei manifestări majore: Este determinată de infiltrarea paratiroidelor cu
hipoparatiroidism primar, insuficienţă cortico- mononucleare, ceea ce duce la distrugerea lor.
suprarenaliană primară (boala Addison) şi cand Pacienţii prezintă parestezii, hiperexcitabilitate
doză muco-cutanată cronică. Afecţiunea este neuro-musculară, până la tetanie, hipotensiune
rar întâlnită. Se estimează că incidenţa ei este arterială, malabsorbţie, cu steatoree, calcificarea
<1/100.000/an, fiind mai mare în unele comuni- nucleilor bazali şi cataractă subcapsulară. Diag-
tăţi, în care există un grad înalt de consangvi- nosticul este susţinut de modificările metabolis-
nitate: la evreii iranieni (1/9.000), în Finlanda mului fosfo-calcic, ce relevă calcemie scăzută,
(1/14.000), în Sardinia (1/25.000), în Norvegia fosforemie crescută, calciurie şi fosfaturie scăzu-
(1/80.000). Raportul femei/bărbaţi este cuprins te. Concentraţia parathormonului este mică, iar
între 0,8/1 şi 2,4/1. investigaţiile imunologice pot evidenţia prezenţa
PEA-1 este o boală cu transmitere monoge- anticorpilor anti-paratiroidieni în 11-38% dintre
nică, autosomal recesivă. Gena sindromului, nu- cazuri.
Tabelul 2. Frecvenţa cu care apar bolile autoimune endocrine în PEA

Boala autoimună PEA-1 PEA-2
Boală tiroidiană autoimună 18% 70-75%
DZ tip 1 23% 50-60%
Boală Addison 79% 40%
Insuficienţă paratiroidiană 86% 3%
Hipofizită autoimună - 0-2%
Insuficienţă ovariană autoimună 72% Rară
Insuficienţă testiculară 26% Rară
Candidoză muco-cutanată 100% Absentă
Boala Addison constituie a treia manifestare Aceştia suferă de mai multe endocrinopatii şi
clinică majoră şi a doua endocrinopatie. Debutul prezintă riscul de a dezvolta şi altele pe parcursul
se consemnează între 6 luni şi 40 de ani. vieţii. De aceea, ei trebuie avertizaţi şi informaţi
Bolile aşa-zis minore, ce se pot asocia ce- asupra simptomelor şi semnelor bolilor ce pot
lor 3 prezentate anterior, sunt alte endocrinopatii surveni în evoluţie. În plus, se recomandă pur-
autoimune (insuficienţă ovariană sau testiculară, tarea unor carduri de identificare, utile în cazul
DZ tip 1, boală autoimună tiroidiană, hipofizită), unei eventuale urgenţe, pe care să fie specificate
boli autoimune ale tubului digestiv, hepatită au- problemele medicale.
toimună, boli autoimune ale pielii, distrofie ecto-
dermică, keratoconjunctivită, deficienţe imuno- 2.3.2. Poliendocrinopatia autoimună de tip 2
logice, asplenie, litiază biliară şi neoplasme ale PEA-2 (sindromul Schmidt), cea mai frec-
mucoaselor (Tabelul 2). ventă formă de PEA, este definită prin prezenţa,
Diagnosticul se stabileşte, de obicei, prin la acelaşi pacient, a două sau mai multe dintre
evidenţierea a cel puţin două dintre cele 3 afec- următoarele afecţiuni: boală Addison, DZ tip 1,
ţiuni de bază. În prezent, dat fiind faptul că sub- boală autoimună tiroidiană, hipogonadism pri-
stratul genetic al sindromului este cunoscut, iden- mar, miastenia gravis sau BC.
tificarea mutaţiei genei AIRE permite identifica- Se estimează că prevalenţa ei este de
rea precoce a pacienţilor ce vor dezvolta PEA-1. 1/20.000, iar incidenţa, de aproximativ
Tratamentul constă în substituţia hormonală 1-2/10.000/an, adică de 10-20 de ori mai mare
a diverselor insuficienţe endocrine. Candidoza decât a PEA-1. Diagnosticul este precizat, de
muco-cutanată se tratează cu antifungice (fluco- obicei, între 20 şi 60 de ani, de aproximativ trei
nazol, ketoconazol), necesare pentru prevenirea ori mai frecvent la femei decât la bărbaţi.
apariţiei cancerului muco-cutanat. Deoarece ke- La fel ca şi în cazul DZ tip 1, în etiopatoge-
toconazolul inhibă enzimele citocromului P450 nia PEA-2 se discută despre predispoziţia gene-
(inclusiv din celulele glandelor suprarenale), se tică, factorii de mediu şi autoanticorpii specifici.
impune urmărirea atentă a pacienţilor, în vederea Modelul patogenetic ideal este acela conform
depistării unei eventuale decompensări cortico- căruia, la indivizi predispuşi genetic, intervenţia
suprarenaliene. Candidoza orală necesită terapie unor factori de mediu declanşează procesul auto-
agresivă (deoarece neoplasmele mucoasei bucale imun şi duce la îmbolnăvire.
pot fi prevenite cu tratament antifungic adecvat, PEA-2 tinde să aibă agregare familială. Mo-
reprezentat de amfotericină administrată local), dul de transmitere a sindromului este poligenic,
biopsierea leziunilor suspecte de malignizare, autosomal dominant, cu penetranţă incompletă.
eliminarea asperităţilor de pe suprafaţa dinţilor Un rol important îl au polimorfismele genelor
şi a materialului plastic din gură. Pacienţii cu sistemului HLA, localizate pe braţul scurt al
asplenie vor fi imunizaţi împotriva infecţiilor cu cromozomului 6. Multe dintre elementele com-
meningococ, haemophillus şi pneumococ. ponente ale sindromului sunt favorizate de ha-
Educaţia pacienţilor cu PEA-1 este impor- plotipul HLA extins, reprezentat de HLA-A1,
tantă pentru asigurarea succesului terapeutic. HLA-A8, MICA-5.1, HLA DR-3, DQA1*0501,
DQB1*0201. Asocierea dintre DRB1*0404 şi PEA-2, riscul altei endocrinopatii este foarte
haplotipul DQ2/DQ8 este răspunzătoare, în bună mic. În schimb, la cazurile cu boli autoimune
măsură, pentru prezenţa concomitentă a bolii rare, cum este boala Addison, probabilitatea hi-
Addison şi a DZ tip 1. Alela MICA-5.1 este pu- potiroidiei este mult mai mare, de 14-21%. Hi-
ternic corelată cu boala Addison. Există, însă, şi poglicemiile frecvente sau reducerea necesarului
alte locusuri genice care contribuie la suscepti- de insulină, la un pacient cu DZ tip 1, trebuie să
bilitatea pentru PEA-2, dintre care polimorfis- atragă atenţia asupra posibilităţii dezvoltării in-
mul genei CTLA („cytotoxic T lymphocyte anti- suficienţei corticosuprarenaliene, a hipotiroidiei
gen-4”) a fost descris în numeroase studii. sau a enteropatiei glutenice.
Factorii de mediu pot avea rol declanşator al Diagnosticul se stabileşte, de obicei, prin
procesului imun. Cu toate că au fost identificaţi evidenţierea bolilor autoimune componente ale
unii dintre aceştia, în majoritatea cazurilor de sindromului. Plecând de la simptomatologia şi
PEA-2 nu se poate evidenţia un trigger. Principa- manifestările clinice specifice fiecărui caz se
lii factori de mediu cu rol în patogenia unor boli recomandă explorări metabolice, hormonale şi
ce compun poliendocrinopatia par să fie: rubeola imunologice care să confirme diagnosticul.
congenitală şi ingestia precoce de lapte de vacă, Tratamentul este reprezentat de substituţia
de cazeină sau de grâu (DZ tip 1), gliadina (boala hormonală pentru insuficienţele endocrine, fiind
celiacă), metimazolul (autoanticorpii anti-insuli- specific fiecărei boli în parte. Dacă este instituit
nici), penicilamina (miastenia gravis), anticorpii precoce, bolnavii au o evoluţie bună şi nu dez-
monoclonali anti-CD52 (folosiţi în tratamentul voltă complicaţii. Există unele particularităţi te-
sclerozei multiple) (boala Graves-Basedow) şi rapeutice, date de anumite asocieri. De exemplu,
interferonul (hipotiroidism). pacienţii cu boală Addison şi hipotiroidie trebuie
Autoanticorpii reprezintă markeri serologici trataţi întâi pentru insuficienţa corticosuprarena-
ai procesului imun, aflat în derulare, la nivelul liană, deoarece administrarea iniţială a hormoni-
glandelor endocrine şi prezic apariţia ulterioară lor tiroidieni poate declanşa criza addisoniană. În
a manifestărilor clinice. Unii dintre aceştia au şi cazul bolilor autoimune ne-endocrine, cu evolu-
rol patogenetic: anticorpii anti-acetilcolină, pen- ţie nefavorabilă, se poate încerca tratament imu-
tru miastenia gravis, şi anti-receptor TSH, pentru nosupresor. În ultimii ani, la pacienţii cu PEA-2
boala Graves-Basedow. sunt în curs de testare o serie de preparate, ca
Pe lângă cele 3 endocrinopatii frecvente anticorpii anti-CD20 (rituximab) şi anticorpii
(boală Addison, DZ tip 1 şi boală autoimună ti- monoclonali anti-CD3, de la care se aşteaptă be-
roidiană), tabloul clinic al pacienţilor mai poate neficii în ceea ce priveşte prevenţia DZ tip 1.
cuprinde şi alte boli autoimune, endocrine sau
ne-endocrine: BC, vitiligo, serozită, deficit de 2.3.3. Screeningul în poliendocrinopatiile
IgA, hipogonadism primar, hipoparatiroidism, autoimune
sindromul bărbatului rigid, alopecie, anemie Pacienţii cu PEA-1 şi PEA-2, precum şi ru-
pernicioasă, hipofizită şi miastenia gravis (Tabe- dele lor apropiate trebuie monitorizaţi pe toată
lul 2). Frecvent, pot fi pozitivi doar autoanticor- durata vieţii, deoarece există riscul apariţiei de
pii specifici de organ, atât la pacienţi, cât şi la noi endocrinopatii. Monitorizarea constă în efec-
rudele acestora, fără ca manifestările clinice să tuarea periodică a examenului fizic şi a unor tes-
fie prezente. te specifice, precum şi în consilierea pacienţilor
Diversele endocrinopatii nu debutează si- şi rudelor lor, în ceea ce priveşte simptomele şi
multan, între diagnosticul a două boli succesive semnele precoce ale principalelor componente
din cadrul sindromului putând trece chiar 20 de ale sindromului. Au fost imaginate diverse pro-
ani. Probabilitatea apariţiei PEA-2 la un pacient tocoale de diagnostic precoce al bolilor autoimu-
cu o anumită endocrinopatie autoimună diferă ne, chiar în stadiu preclinic, o dată ce prima a
în funcţie de prevalenţa bolii şi de istoricul fa- fost diagnosticată, fără să existe un consens în
milial. În cazul bolii tiroidiene izolate, frecventă ceea ce priveşte intervalul de timp la care se re-
în populaţie, şi a absenţei istoricului familial de comandă efectuarea investigaţiilor.
Testele screening sunt reprezentate de: tip 1 la pacienţii cu enteropatie glutenică este de
- anticorpii anti-insulari (pentru DZ tip 1); 5-10%, un procent de 17-33 de ori mai mare de-
- anticorpii anti-corticosuprarenalieni (pen- cât la subiecţii sănătoşi. Probabilitatea BC este
tru boala Addison) şi, în caz de pozitivitate a invers corelată cu vârsta de diagnostic al DZ,
acestora, cortizolemia bazală şi post stimulare cu fiind de trei ori mai mare la copiii sub patru ani,
ACTH şi ionograma serică (Na+, K+); în comparaţie cu cei de peste nouă ani. Riscul
- anticorpii anti-endomisium, anti-transglu- său de apariţie este mare în primii cinci ani de la
taminază tisulară şi anti-gliadină (pentru BC) instalarea hiperglicemiei.
şi, în caz de prezenţă a lor, biopsia de intestin Enteropatia glutenică se poate manifesta
subţire; prin diaree, dureri abdominale, flatulenţă, dis-
- anticorpii anti-peroxidază tiroidiană şi/ pepsie, afte recurente, întârzierea dezvoltării
sau anti-tiroglobulină şi determinarea TSH-ului somatice sau anemie. Pacienţii cu DZ tip 1 pot
(pentru afecţiunile tiroidiene); prezenta episoade hipoglicemice şi o reducere
- anticorpii anti-celulă parietală gastrică a necesarului de insulină, acestea fiind frecvent
(pentru anemia Biermer) şi, în cazul pozitivităţii întâlnite în cele 12 luni ce precedă diagnosticul
acestora, hemoleucograma şi măsurarea concen- de BC. De cele mai multe ori, însă, afecţiunea
traţiei vitaminei B12; este asimptomatică, fiind descoperită în urma
- anticorpii anti-enzime ale citocromului screeningului.
P450, pentru hepatita autoimună; Pentru diagnosticul de BC se urmăreşte
- calcemia pentru hipoparatiroidism. evidenţierea a trei autoanticorpi din clasa IgA:
În cazul altor elemente componente, cum anti-endomisium, anti-transglutaminază tisulară
este vitiligo, screeningul constă în efectuarea şi anti-gliadină. Anticorpii anti-endomisium au o
unui examen fizic periodic, iar pentru hipofizi- sensibilitate de 86% şi o specificitate de 100%
tă şi miastenia gravis, investigaţiile paraclinice pentru BC, anticorpii anti-transglutaminază tisu-
sunt ghidate de tabloul clinic prezentat de pa- lară au sensibilitatea de 91% şi specificitatea de
cient. Dacă se evidenţiază corpusculii Howell 96%, iar anticorpii anti-gliadină par a avea cea
Jolly pe frotiul de sânge, pacienţii vor fi investi- mai mare sensibilitate în cazul copiilor cu vârstă
gaţi, în vederea diagnosticării aspleniei. În cazul mai mică de doi ani (specificitatea lor este, însă,
PEA-1, în centrele specializate, se indică analiza mică). Pentru evitarea rezultatelor fals negative,
moleculară a genei AIRE. este obligatorie măsurarea concentraţiei IgA, în
Depistarea activă a pacienţilor cu PEA-1 şi vederea excluderii deficienţei acestei imunoglo-
PEA-2 permite un diagnostic precoce şi institui- buline (prezentă la 0,2% dintre subiecţii sănă-
rea unei terapii adecvate, în vederea prevenirii toşi), indicaţie foarte importantă, deoarece pre-
complicaţiilor, ceea ce prelungeşte durata de via- valenţa BC, la persoanele cu deficienţă IgA, este
ţă a pacienţilor şi ameliorează calitatea ei. mare (1,7%). În aceste cazuri, pentru screeningul
BC se folosesc anticorpii anti-gliadină şi anti-
3. Boala celiacă transglutaminază tisulară, din clasa IgG.
Dacă titrul oricăruia dintre anticorpi este
Boala celiacă (BC) sau enteropatia gluteni- crescut, pentru confirmarea diagnosticului se
că este o afecţiune autoimună gastro-intestina- recomandă biopsia de intestin subţire, ce poate
lă care, în forma tipică, se manifestă prin tria- evidenţia leziuni de diferite grade de severitate
da malabsorbţie, atrofie a mucoasei intestinale (clasificarea Marsh). Intervalul de timp la care se
şi răspuns clinic şi morfologic favorabil, după recomandă screeningul subiecţilor asimptomatici
excluderea glutenului din alimentaţie. BC apa- este de 2-3 ani, fără a exista, însă, certitudinea că
re la 1 până la 10% dintre copiii şi adolescenţii durata este cea optimă.
cu DZ tip 1, faţă de 0,25% în populaţia genera- Complicaţiile pe termen lung sunt neopla-
lă, explicaţia fiind dată de faptul că multe din- ziile gastro-intestinale şi malabsorbţia, manifes-
tre genele de susceptibilitate pentru cele două tată prin întârzierea creşterii, osteoporoză sau
boli sunt comune. De asemenea, prevalenţa DZ anemie feriprivă.
Tratamentul BC este reprezentat de dieta ar putea exista o legătură, reprezentată de anu-

fără gluten. În acest scop se recomandă consi- miţi markeri genetici comuni.
liere din partea unui nutriţionist de profesie, dat ● Spondiloartrite seronegative
fiind faptul că regimul presupune restricţii supli- Dintre acestea, spondilita ankilozantă nu
mentare, faţă de cele ale DZ, şi poate crea difi- pare a fi o asociere întâmplătoare cu DZ tip 1,
cultăţi copilului şi familiei sale. Respectată co- deşi afirmaţia se bazează, în special, pe date cli-
rect, dieta duce la dispariţia autoanticorpilor şi la nice (mai mulţi pacienţi cu DZ tip 1 şi sclero-
normalizarea aspectului histologic al mucoasei dermie, în aceeaşi familie), fără a exista, până
intestinale. Pacienţii devin asimptomatici şi îşi în prezent, argumente, bazate pe dovezi, ale unei
reiau dezvoltarea somatică normală, dar contro- legături etiopatogenice evidente.
lul glicemic nu se ameliorează întotdeauna. Dacă
dieta fără gluten este pe deplin justificată la pa- 5. Vitiligo
cienţii simptomatici, utilitatea sa în cazurile fără
manifestări clinice este incertă: pare logică pen- Vitiligo este o afecţiune cutanată dobândită,
tru a preveni posibilele complicaţii, dar nu exis- caracterizată prin depigmentare parcelară a pie-
tă dovezi în literatură care să confirme această lii, cu caracter frecvent simetric (leucodermă), ce
ipoteză. apare ca urmare a distrugerii melanocitelor prin
mecanism autoimun. Boala este mai frecventă în
4. Afecţiunile ţesutului conjunctiv prezenţa endocrinopatiilor autoimune sau în caz
de pozitivitate a anticorpilor anti-corticosupra-
O parte a pacienţilor cu DZ tip 1 prezintă, renalieni sau anti-celulă parietală gastrică (vezi
concomitent, boli reumatismale sau de ţesut con- capitolul „Patologia dermatologică şi diabetul
junctiv, între care poliartrita reumatoidă şi sin- zaharat”, în volumul 2).
dromul Sjögren sunt mai frecvente. Ea este prezentă la 1-9% dintre toate cazu-
● Poliartrita reumatoidă
rile de DZ tip 1 (6% dintre copii), faţă de 1%
Deşi puţin studiată, asocierea DZ tip 1 cu
în populaţia generală. Vitiligo se întâlneşte şi la
poliartrita reumatoidă nu pare a fi întâmplătoare.
5% dintre pacienţii etichetaţi ca având DZ tip 2,
Există argumente în sprijinul faptului că aceste
cei mai mulţi dintre aceştia necesitând, în timp,
două boli au unele similitudini:
insulinoterapie şi fiind, de fapt, cazuri de diabet
− parte dintre genele de susceptibilitate
autoimun latent al adultului (LADA) sau de DZ
sunt comune (HLA A1, DR3 şi DR4);
tip 1, în general.
− fracţiunea C4 a complementului seric
Screeningul afecţiunii constă în inspecţia
este scăzută;
− pot fi prezenţi şi alţi autoanticorpi; periodică a tegumentelor. Deşi, de-a lungul ani-
− printre membrii familiilor pacienţilor cu lor, s-au încercat mai multe terapii pentru vitiligo,
una dintre boli, apare frecvent şi cealaltă. rezultatele sunt total nesatisfăcătoare.
Există posibilitatea ca prezenţa concomi-
tentă a DZ tip 1 şi poliartritei reumatoide la un
pacient să agraveze prognosticul, prin creşterea Bibliografie selectivă
riscului afectării articulaţiilor mari.
● Sindromul Sjögren 1. Aaltonen J, Bjorses P, Sandkuijl L, et al. An auto-
Boală autoimună multisistemică, ce are somal locus causing autoimmune disease. Auto-
immune polyglandular disease type I assigned to
drept caracteristici principale keratoconjunctivi-
chromosome 21. Nat Genet 1994; 8: 83-87.
ta uscată (sicca) şi xerostomia, ea poate exista de
2. Barker JM, Gottlieb PA, Eisenbarth GS. The im-
sine stătător (forma primară), sau se poate asocia
munoendocrinopathy syndromes. In: Kronenberg
cu boli reumatismale sau de colagen, ca poliar- H, Melmed S, Polonskz KS, Reed LP (eds). Wil-
trita reumatoidă sau lupusul eritematos sistemic liams Textbook of Endocrinology, 11th Edition,
(forma secundară). S-a avansat ipoteza că între Saunders Elsevier, 2008: 1747-1760.
DZ tip 1 şi forma primară a sindromului Sjögren
3. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune 9. Nagamine K, Peterson P, Scott HS, et al. Posi-
polyendocrine syndromes (APS). Acta Bio Medi- tional cloning of the APECED gene. Nat Genet
ca 2003; 74: 9-33. 1997; 17: 393-398.
4. Eisenbarth GS, Gotlieb PA. Autoimmune Polyen- 10. Pal B. Rheumatic disorders and bone problems
docrine Syndromes. N Engl J Med 2004; 350: in diabetes mellitus. In: Pickup JC, Williams
2068-2079. G (eds.). Textbook of Diabetes, Third Edition.
5. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndro- Blackwell Science Ltd., Oxford, 2003: 61.1-
mes. Eur J Endocrinol 2009; 161: 11-20. 61.13.
6. Kordonouri O, Hartmann R, Deiss D, et al. Na- 11. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-
tural course of autoimmune thyroiditis in type 1 candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endo-
diabetes: association with gender, age, diabetes crinol Metab 2006; 91: 2843-2850.
duration, and puberty. Arch Dis Child 2005; 90: 12. Polak M, Czernichow P. Diabetes in child-
411-414. hood and adolescence. In: Pickup JC, Williams
7. Kordonouri O, Maguire AM, Knip M, et al. G (eds.). Textbook of Diabetes, Third Edition.
ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Blackwell Science Ltd., Oxford, 2003: 66.1-
2009 Compendium. Other complications and as- 66.25.
sociated conditions with diabetes in children and 13. Sharpe GR. Skin disorders in diabetes. In:
adolescents. Pediatr Diabetes 2009; 10 (Suppl Pickup JC, Williams G (eds.). Textbook of
12): 204-210. Diabetes, Third Edition. Blackwell Science Ltd.,
8. Michels AW, Eisenbarth GS. Autoimmune poly- Oxford, 2003: 60.1-60.13.
endocrine syndrome type 1 (APS-1) as a model 14. Umpierrez GE, Latif KA, Murphy MB, et al.
for understanding autoimmune polyendocrine Thyroid dysfunction in patients with type 1 dia-
syndrome type 2 (APS-2). J Intern Med 2009; betes. A longitudinal study. Diabetes Care 2003;
265: 530-540. 26: 1181-1185.
Diabetul zaharat şi sarcina
Gabriela Roman, Anca Crăciun
1. Sarcina şi metabolismul glucozei

1.1. Adaptarea metabolismului matern în sarcina fiziologică
1.2. Metabolismul glucozei în sarcina fiziologică
1.3. Influenţa hiperglicemiei asupra fătului
1.4. Influenţa hiperglicemiei asupra mamei
2. Diabetul zaharat în sarcină
2.1. Sarcina şi diabetul zaharat pregestaţional
2.2. Diabetul gestaţional
3. Managementul clinic al diabetului zaharat asociat sarcinii
3.1. Terapia
3.2. Educaţia terapeutică
3.3. Monitorizarea
3.4. Evaluarea
4. Naşterea
5. Lăuzia şi alăptarea
6. Complicaţii
6.1. Complicaţiile materne
6.2. Complicaţiile fetale
6.3. Complicaţiile placentare
7. Rolul echipei medicale
La începutul secolului trecut, asocierea din- 1. Sarcina şi metabolismul glucozei

tre diabetul zaharat (DZ) şi sarcină era considera-
tă o raritate medicală, creditată cu un risc crescut 1.1. Adaptarea metabolismului matern în
de complicaţii şi mortalitate. În prezent, această sarcina fiziologică
situaţie este frecvent întâlnită, iar riscurile sunt În timpul sarcinii, prioritate pentru organis-
relativ mici, când atât sarcina, cât şi DZ sunt bine mul matern devine sectorul feto-placentar, spre
controlate, ceea ce a devenit posibil, ca urmare a el fiind dirijate resursele energetice şi nutritive
progreselor ştiinţifice şi de tehnică medicală, rea- (glucoză, aminoacizi, lipide, precum şi vitami-
lizate atât în domeniul obstetricii, ginecologiei şi ne şi minerale), în condiţiile aportului alimentar
neonatologiei, cât şi în cel al diabetologiei. Frec- intermitent al mamei. Organismul gravidei se
venţa sarcinii cu evoluţie favorabilă, la femeile adaptează, astfel încât, în perioadele postpran-
cu DZ, anterior sau apărut în timpul ei, a crescut diale, să acumuleze rapid şi uşor nutrienţii (feno-
considerabil. Însă, deşi mortalitatea maternă este men posibil prin anabolism sau stocaj facilitat),
redusă, morbiditatea şi mortalitatea perinatală se pentru ca, ulterior, printr-un mecanism de cata-
menţin mai crescute la feţii femeii cu DZ, ceea bolism accelerat, rezervele să ajungă în sectorul
ce face ca acest tip de sarcină să fie considerată feto-placentar.
sarcină cu risc fetal crescut şi, în consecinţă, să Faza anabolică predomină în prima perioadă
fie supusă unei monitorizări specifice. a sarcinii, când gravida câştigă în greutate, pro-
528 • Gabriela Roman, Anca Crăciun
porţional mai mult, comparativ cu fătul, iar faza ză accentuată – sub influenţa hormonilor –, cu
catabolică, în a doua parte, începând din săptă- eliberarea exagerată a acizilor graşi liberi, care,
mâna a 24-a de sarcină. În faza de anabolism la rândul lor, după cum se cunoaşte, pot contribui
facilitat, sub influenţa hormonilor placentari, se la inducerea IR periferice.
produce o creştere a numărului şi mărimii celu-
lelor β pancreatice şi, consecutiv, a secreţiei de 1.2. Metabolismul glucozei în sarcina
insulină, mai ales pe seama fazei precoce, insuli- fiziologică
na favorizând, cum se ştie, utilizarea glucozei de În primele 24 de săptămâni de sarcină, se-
către celulele organismului. creţia de insulină este crescută, ceea ce facilitea-
Sursa energetică de bază a organismului ză metabolismul glucozei şi stocajul energetic
matern este glucoza, fluxul acesteia, de la mamă şi nutritiv. După această perioadă, în prezenţa
la făt, realizându-se prin difuziune placentară fa- IR progresive, acţiunea periferică a insulinei
cilitată. Coeficientul de consum al glucozei de este diminuată, ceea ce deteriorează metabolis-
către făt este de 30-50% din întreaga cantitate de mul glucozei şi favorizează faza de eliberare a
glucoză utilizată de mamă, iar nivelurile circu- rezervelor.
lante, la făt, sunt cu 10-20 mg/dl mai mici decât Profilul glicemic al unei sarcini normale se
la mamă. caracterizează prin triada:
În primul trimestru al sarcinii, sensibilitatea • GAJ mai mică decât în absenţa sarcinii;
la insulină (endogenă şi exogenă) este crescută, • hiperglicemie postprandială;
astfel încât glicemia à jeun (GAJ) a gravidei este • hiperinsulinemie.
mai mică decât în absenţa sarcinii, utilizarea glu- În primul trimestru de sarcină, există o ten-
cozei fiind crescută, iar rezerva de glicogen he- dinţă de labilitate glicemică, urmată de o pe-
patic, muscular şi din ţesutul adipos, mai mare. rioadă de stabilitate, pentru ca, începând de la
Se vorbeşte despre faza anabolică, de acumulare sfârşitul trimestrului II, necesarul de insulină să
şi formare de resurse energetice, de către orga- crească constant, ajungând la un nivel maxim în
nismul matern. jurul vârstei gestaţionale de 33 săptămâni.
În evoluţia sarcinii, în mod fiziologic, se Glicozuria evidenţiată în timpul sarcinii nu
dezvoltă o stare de insulinorezistenţă (IR) pe- reflectă întotdeauna o alterare a toleranţei la glu-
riferică la insulină, localizată la nivel post-bin- coză, căci poate fi şi fiziologică, determinată de
ding şi/sau post-receptor şi asociată cu o creştere o filtrare glomerulară crescută. Totuşi, prezenţa
compensatorie a insulinosecreţiei. Unele studii glicozuriei la o gravidă cu risc sporit impune ini-
au arătat că, spre sfârşitul sarcinii normale, acţiu- ţierea procedurilor de screening şi, dacă este ne-
nea insulinei este cu 50-70% mai redusă decât în cesar, de diagnostic, pentru depistarea diabetului
lipsa sarcinii. Această stare este necesară dirijării zaharat gestaţional (DG), prin aplicarea testului
substanţelor nutritive spre făt. Este faza catabo- oral de toleranţă la glucoză (TTGO), cu 75 g de
lică, în care organismul matern foloseşte lipidele glucoză pulvis.
ca sursă de energie, păstrând glucoza drept su-
port energetic necesar dezvoltării fătului. În faza 1.3. Influenţa hiperglicemiei asupra
catabolică accelerată, capacitatea de eliberare a fătului
rezervelor energetice şi nutritive, din ficat, se da- Referitor la relaţia hiperglicemie – sarcină,
torează hormonului lactogen placentar, antago- sunt de reţinut câteva date:
nist al insulinei. Secreţia acestui hormon începe • Frecvenţa complicaţiilor fetale şi mater-
din săptămâna a 5-a de sarcină şi creşte progre- ne perinatale, la persoanele cu DZ tip 1 ante-
siv, atingând maximul între lunile 6 şi 8. rior sarcinii şi cu control glicemic aproape op-
În producerea stării de IR periferică, pe lân- tim, (HbA1c ≤7%) este, totuşi, mai crescută decât
gă hormonii activi în sarcină (hormonul lactogen în populaţia generală.
placentar, progesteronul, estrogenii, cortizolul), • Starea fătului depinde de severitatea hi-
mai intervin insulinaza (secretată de placentă), ce perglicemiei: cu cât aceasta este mai accentuată,
creşte catabolismul insulinei, precum şi o lipoli- cu atât mai mare este riscul fetal.
Diabetul zaharat şi sarcina • 529
• Creşterea cu 1% a HbA1c măreşte cu ţă normală la glucoză. În această formă de DZ,

5,5% riscul pentru un deznodământ nefavorabil hiperglicemia apărută în ultimul trimestru se
al sarcinii. asociază cu macrosomie, făt mare pentru vârsta
sarcinii, întârziere în maturarea pulmonară feta-
1.3.1. Malformaţii congenitale lă, hipoxie fetală, sindrom de detresă respirato-
La malformaţiile congenitale interesează rie, hipoglicemie neonatală, distocie de umăr sau
următoarele aspecte: rolul hiperglicemiei, frec- alte traumatisme ale fătului în timpul naşterii, hi-
venţa şi tipul de anomalie. perbilirubinemie, policitemie, hipocalcemie.
• Foarte importante pentru organogeneză şi • Copiii născuţi de mame cu DG, ce au ne-
pentru evitarea malformaţiilor congenitale sunt cesitat insulinoterapie în trimestrul III de sarci-
primele 9 săptămâni de sarcină, perioadă în care nă, au avut de 20 de ori mai multe malformaţii
un controlul glicemic ideal are un rol crucial. congenitale cardiovasculare (decât cei născuţi
• În primul trimestru al sarcinii, prezen- din mame fără tulburări de glicoreglare pe par-
ţa hiperglicemiei (peste 150 mg/dl) măreşte de cursul sarcinii), pe când copiii mamelor cu DG,
3 ori riscul producerii anomaliilor fetale şi de ce nu au necesitat insulinoterapie în trimestrul III
4-8 ori riscul de avort spontan. de sarcină, nu au prezentat acest risc. Explicaţia
• Creşterea GAJ, în domeniul normalului, posibilă ar fi că DG insulinonecesitant, din cauza
de la 75 la 105 mg/dl, induce mărirea riscului de dezechilibrului glicemic sever, este, de fapt, un
macrosomie fetală (de 4-6 ori) şi a riscului ca, DZ existent de la începutul sarcinii, nediagnosti-
la naştere, copilul să aibă valori mai ridicate ale cat şi, deci, necontrolat.
insulinemiei (de 10 ori). • Prevalenţa malformaţiilor majore, la co-
• Cele mai frecvente malformaţii congeni- piii născuţi din mame cu DG, este direct propor-
tale asociate sarcinii, la femeia cu DZ, sunt cele ţională cu valoarea GAJ la diagnostic: 2,1%, la
de la nivelul sistemului nervos central (de 10 ori o glicemie <120 mg/dl, 5,2%, dacă glicemia este
mai frecvente: anencefalie, hidrocefalie, spina cuprinsă între 121 şi 260 mg/dl, şi 30,4%, când
bifida deschisă), cordului (de 5 ori mai frecvente: glicemia a fost mai mare de 260 mg/dl.
defect de sept atrial, defect de sept ventricular, • Chiar şi în lipsa DG, obezitatea mamei şi
transpoziţia marilor vase) şi rinichiului. creşterea marcată în greutate, în timpul sarcinii,
• Malformaţiile congenitale au o preva- se asociază cu risc crescut pentru copil, nu numai
lenţă de 25%, în cazurile cu DZ pregestaţional mecanic (în timpul naşterii), ci şi ulterior, în copi-
(tip 1 sau tip 2), necontrolat glicemic (HbA1c lărie şi în viaţa de adult, când acesta este predis-
>10%). Frecvenţa acestor malformaţii s-a redus pus la obezitate, sindrom metabolic şi DZ tip 2.
la 5%, în cazurile la care controlul glicemic este Tabelul 1 conţine principale malformaţii în-
satisfăcător (HbA1c sub 8%). tâlnite la copiii femeilor cu DZ.
• DG nu este un grup omogen, în ceea ce
priveşte frecvenţa anomaliilor congenitale. Este 1.3.2. Macrosomia fetală
posibil ca mamele cu TTGO patologic, la 6 săp- • Un alt efect major al hiperglicemiei cro-
tămâni postpartum, să fi avut DZ tip 2 înainte de nice este accelerarea creşterii fătului, riscul
sarcină, frecvenţa malformaţiilor congenitale fiind fiind de 9 ori mai mare în cazul persistenţei GAJ
comparabilă cu cea a feţilor femeilor cu DZ tip 1 >105 mg/dl şi al glicemiilor postprandiale (GPP)
sau DZ tip 2 diagnosticat anterior sarcinii (4,6%, >140 mg/dl (la 1 oră), comparativ cu situaţiile în
faţă de 5,9%, pentru copiii născuţi de mame cu care glicemiile se menţin între 60 şi 120 mg/dl;
DZ tip 1 şi de 4,4% pentru cei născuţi de mame • Macrosomia este de 7 ori mai frecven-
cu DZ tip 2 diagnosticat anterior sarcinii). Frec- tă la GAJ materne de peste 90-95 mg/dl, decât
venţa malformaţiilor congenitale a fost de 0,9%, la cele de 75 mg/dl, şi de 14 ori, la glicemii de
în cazul în care mamele cu DG au avut TTGO de 105 mg/dl. Hiperglicemia maternă induce o hi-
aspect normal, la 6 săptămâni postpartum. perinsulinemie fetală, răspunzătoare de creşterea
• În DG, riscul de malformaţii congenitale captării glucozei hepatice, a sintezei glicogenu-
fetale este similar cu cel al femeilor cu toleran- lui, de lipogeneză accelerată (ceea ce explică
Tabelul 1. Malformaţiile principale întâlnite la copiii femeilor cu DZ (după Girling)

Cea mai mare
Incidenţa (per 1000 Rata incidenţei vârstă gestaţională
Sisteme şi malformaţii naşteri) la copiii comparativ cu copiii la diagnostic
femeilor cu DZ tip 1 femeilor nediabetice (săptămâni)
Cardiac (inclusiv anomaliile 10,0 4 8
vaselor mari)
Sistem nervos central
Total 7,2 - -
Anencefalie 3,0 5 6
Spina bifida 1,7 3 6
Schelet şi facies
Total 8,8 - -
Sindromul regresiei caudale 1,3 212 5
Labiopalatoschizis 1,8 1,5 -
Artrogrifoză 0,3 28 -
Tract genitourinar
Total 3,2 - -
Duplicaţie ureterală 0,7 23 7
Agenezie renală 0,3 5 7
Pseudohermafroditism 0,6 11 -
Tract gastrointestinal
Total 2,4 - -
Atrezie anorectală 0,3 4 -
excesul adipos), ca şi de stimularea neoglucoge- 2.1. Sarcina şi DZ pregestaţional

nezei, ceea ce determină mărirea taliei. Alţi fac- Principala cauză de mortalitate şi morbidi-
tori corelaţi cu macrosomia fetală sunt greutatea tate a copiilor născuţi de mame diabetice o re-
şi vârsta mai mare ale mamei, multiparitatea, prezintă malformaţiile congenitale majore, mo-
vârsta gestaţională avansată. tiv pentru care femeile cu DZ tip 1 şi DZ tip 2
• Copiii cu greutate la naştere mai ridicată trebuie să fie informate din timp despre acest risc
decât cea normală au un risc crescut de a dezvol- major, pe care îl implică o sarcină neplanificată.
ta, ulterior, obezitate şi sindrom metabolic. Însă
şi copiii cu greutate la naştere mai mică decât cea 2.1.1. Perioada de preconcepţie
fiziologică au un risc sporit de a dezvolta DZ şi În cazul femeilor cu DZ tip 1 sau tip 2, su-
obezitate (thrifty genotype). pravegherea instalării sarcinii, ca şi planningul
familial, reprezintă condiţia esenţială pentru asi-
1.4. Influenţa hiperglicemiei asupra gurarea unui deznodământ normal. Informarea
mamei şi educarea în acest sens a femeilor cu DZ sunt
• Hiperglicemia din timpul sarcinii creş- absolut necesare.
te incidenţa şi severitatea hidramniosului. Deşi Actualele recomandări ale Asociaţiei Ame-
excesul de lichid amniotic apare, în general, la ricane de Diabet (ADA), referitoare la conduita
toate gravidele cu DZ, hidramniosul clinic are o terapeutică adoptată în perioada de preconcepţie,
incidenţă de 20%. în cazul femeilor cu DZ, sunt:
a. HbA1c trebuie să fie normală sau cât mai
2. Diabetul zaharat în sarcină apropiată de normal (<7%) (Nivel de evidenţă B).
b. Educaţia: toate persoanele de sex femi-
Asocierea între sarcină şi DZ se poate ivi în nin cu DZ şi cu potenţial de procreare (începând
două situaţii distincte:
de la pubertate) trebuie să fie educate referitor la
• Sarcina apărută la o femeie cu DZ tip 1
implicaţiile unei sarcini, la necesitatea unui con-
sau tip 2 cunoscut (DZ pregestaţional);
trol glicemic optim, încă din faza de preconcep-
• DZ depistat în tipul sarcinii (DG).
ţie, şi la posibilităţile de contracepţie şi planning Toate aceste obiective trebuie atinse fără
familial (Nivel de evidenţă C). episoade frecvente sau severe de hipoglicemie.
c. Evaluare: este obligatoriu ca femeile cu În lipsa controlului glicemic optim, se menţine
DZ, care se decid să aibă o sarcină, să fie eva- contracepţia şi se intensifică măsurile terapeuti-
luate global în ceea ce priveşte: ce ce vizează acest deziderat. Intensificarea con-
• complicaţiile cronice ale bolii: depista- trolului glicemic presupune: optimizarea stilului
re, tratament, monitorizare (pe timpul sarcinii) de viaţă, iniţierea (obligatorie) sau intensificarea
(Nivel de evidenţă E); în prezenţa complicaţiilor insulinoterapiei preexistente şi autoajustarea do-
cronice (retinopatie, nefropatie, neuropatie) sau zelor, pe baza automonitorizării frecvente, even-
a hipoglicemiilor frecvente, oportunitatea sarci- tual, montarea unei pompe de insulină.
nii trebuie atent evaluată; • Insulinoterapia prin pompa de insulină are
• istoric personal: durata şi tipul de DZ, avantaje: asigurarea controlului glicemic, redu-
complicaţii acute, infecţii, cetoacidoză, hipogli- cerea variaţiilor glicemice, a hipoglicemiilor şi a
cemii, complicaţii cronice ale DZ, hipertensiune hiperglicemiilor postprandiale. Dacă se recurge
arterială, boli cardiovasculare aterosclerotice, la pompă, este recomandabil ca acest eveniment
afecţiuni tiroidiene (mai ales pentru femeile cu să se realizeze în perioada preconcepţională. Ul-
DZ tip 1); terior, în timpul sarcinii, ajustarea frecventă a ra-
• istoric obstetrical: menarha, ciclul men- tei bazale şi a bolusurilor este esenţială, având în
strual, contracepţie, număr sarcini, avorturi; vedere creşterea necesarului de insulină, de la un
• examen fizic complet, inclusiv măsurarea trimestru la altul al sarcinii.
tensiunii arteriale în clino- şi în ortostatism; • Insulinoterapia cu analogi cu acţiune ra-
• evaluarea stilului de viaţă: anchetă ali-
pidă nu s-a dovedit a avea efecte negative, motiv
mentară, activitate fizică, mediu social şi profe-
pentru care este acceptată în timpul sarcinii. In-
sional, fumat, consum de alcool, cafea, droguri;
sulina glulisine (Apidra) nu a fost încă cercetată
• controlul greutăţii corporale; în cazul pre-
(extensiv) în timpul sarcinii, deci trebuie utiliza-
zenţei obezităţii, mai înainte se recomandă redu-
tă cu precauţie, deşi studiile pe animale nu au
cerea ponderală;
dovedit diferenţe faţă de insulina umană (iar in-
• evaluarea tratamentului DZ: regim de in-
sulinele nu trec în lapte).
sulinoterapie, antidiabetice orale utilizate (ante-
• Deşi nu este recomandată de ghiduri,
rior şi în prezent), acces la automonitorizare;
• evaluarea parametrilor biochimici: gli- nu s-a dovedit că insulina glargin ar avea (sau
cemie, HbA1c, creatinină şi excreţie urinară de n-ar avea) efecte negative în sarcină. Referitor
proteine şi/sau albumină, TSH şi FT4 (deoarece la detemir, nu există studii care să certifice
5-10% dintre femeile cu DZ tip 1 pot prezenta gradul de siguranţă a utilizării lui, în această
hipo- sau hipertiroidism), precum şi alte investi- situaţie.
gaţii dictate de constatările ce decurg din exame- • Pentru reducerea riscului de malformaţii,
nul fizic sau din antecedentele personale; mai ales ale sistemului nervos central, se ini-
• medicaţia utilizată: se va decide asupra ţiază tratament cu acid folic (400-600 μg/zi), ce
continuării sau întreruperii ei. Vor fi întrerupte se continuă şi în prima lună de sarcină. Printre
tratamentele cu: statine, inhibitori ai enzimei de alimentele care asigură un aport de acid folic se
conversie a angiotensinei, blocanţi ai receptori- regăsesc vegetalele verzi, citricele, cerealele for-
lor de angiotensină, medicamente antihiperglice- tifiate, orezul, legumele boabe.
miante orale (Nivel de evidenţă E); Evoluţia DZ în timpul sarcinii şi, legat de
• controlul glicemic; obiectivele recoman- aceasta, starea sarcinii depinde, în mod decisiv,
date de Ghidul ADA, din 2010, sunt: de statusul glicemic şi al complicaţiilor cronice
− GAJ, preprandiale şi înainte de culcare: din perioada preconcepţională. Stratificarea ris-
60-99 mg/dl (3,3-5,4 mmol/l); cului, planningul familial şi recomandările spe-
− GPP: 100-129 mg/dl (5,4-7,1 mmol/l); cifice, inclusiv cele de întrerupere a cursului sar-
− HbA1c în limite normale (<6%). cinii în cazul unui risc prea mare, se bazează pe
Tabelul 2. Stratificarea riscului în sarcina cu DZ (după Barbour)

Debutul DZ Necesar
Clasa de risc* Durata DZ (ani) Afectare vasculară
(ani) farmacoterapie
Pentru DG
A1 Sarcină Sarcină Fără Fără
A2 Sarcină Sarcină Fără Da
Pentru DZ anterior sarcinii
B >20 <10 Fără Da
C 10-19 10-19 Fără Da
D <10 20 Retinopatie neproliferativă Da
F Oricare Oricare Nefropatie Da
H Oricare Oricare Cardiopatie ischemică Da
R Oricare Oricare Retinopatie proliferativă Da
T Oricare Oricare Transplant renal Da
*Cu cât se înaintează în alfabet, riscul complicaţiilor în sarcină creşte

criteriile elaborate de Priscilla White în 1949 şi colaborării între echipa medicală şi gravida cu
actualizate în prezent (Tabelul 2). DZ. Conform recomandărilor ADA şi ale Fede-
O altă clasificare mai adaugă: FR = nefropa- raţiei Internaţionale de Diabet (IDF), automoni-
tie + retinopatie proliferativă şi G = istoric obste- torizarea se face zilnic, prin profil glicemic ex-
trical nefavorabil (după Girling). tins, preprandial şi postprandial, seara la culcare
şi, ocazional, noaptea, între orele 2 şi 4 – se poate
2.1.2. În timpul sarcinii ajunge şi la 9-10 glicemii în 24 de ore. Utiliza-
Obiectivele terapeutice în timpul sarci- rea sistemelor de monitorizare continuă a gluco-
nii (Tabelul 3) se referă la controlul glicemic, zei, mai ales a celor ce oferă valoarea glucozei
al greutăţii mamei, al tensiunii arteriale şi al în timp real, poate aduce beneficii suplimentare
complicaţiilor. la realizarea controlului glicemic. HbA1c trebuie
• Controlul glicemic se asigură prin: monitorizată la interval de 4-8 săptămâni.
− monitorizare glicemică (foarte importan- − insulinoterapia optimă, în cazul DZ
tă), ce trebuie asociată cu autoajustarea dozelor tip 1 anterior sarcinii, este reprezentată de regi-
de insulină, rezultat al educaţiei terapeutice şi al mul de injecţii multiple bazal-bolus. Insulinote-
Tabelul 3. Obiectivele terapeutice în sarcina asociată cu DZ (tip 1 sau tip 2) cunoscut anterior (după ADA,
HAPO Study Group, Hod, Kitzmiller, Mathiesen, Sacks)
Obiective terapeutice Valori
GAJ, preprandială şi nocturnă 60-99 mg/dl
GPP (la 60-90 de minute) 100-129 mg/dl
110 mg/dl
Media glicemică/zi fără hipoglicemii frecvente şi severe
HbA1c Normală sau apropiată de normal (<6%)
IMC (kg/m2) pre-sarcină Câştig ponderal total (kg)
<18,5 14-20
18,5-24,9 12,5-17,5
Controlul greutăţii 25,0-29,9 7,5-12,5
≥30,0 5,5-10
Se recomandă un câştig ponderal mediu de aproximativ 0,5 kg/săptămâ-
nă, în trimestrele 2 şi 3, pentru gravidele subponderale şi normoponde-
rale şi 0,3 kg/săptămână, pentru gravidele supraponderale şi obeze
Tensiunea arterială <130/80 mmHg
Legendă: GAJ = glicemie à jeun, GPP = glicemie postprandială
rapia cu pompa de insulină este o recomandare Cele mai recente recomandări pentru diag-
susţinută de studii care i-au demonstrat eficienţa. nosticul şi clasificarea DZ gestaţional au fost pu-
În cazul DZ tip 2 anterior sarcinii, insulinotera- blicate în martie 2010 şi aparţin IADPSG (The
pia este iniţiată şi ajustată astfel, încât să asigure International Association of Diabetes and Preg-
controlul glicemic optim, printr-un regim insu- nancy Study Groups). Şi în acest document, DG
linic adecvat severităţii, reprezentat de insulină este definit, iniţial, ca mai sus, apărând şi terme-
bazală (IB), în asociere cu 1-3 insuline prandiale nul de „overt diabetes during pregnancy”, tradus
(IP), sau, în rare cazuri, de insulinele premixate, ca „DZ propriu-zis, diagnosticat în timpul sar-
cu menţiunea că acestea din urmă nu permit fle- cinii”, care este asociat cu evenimente adverse
xibilitate şi ajustări frecvente. cunoscute, materne şi fetale, spre deosebire de
celelalte grade de hiperglicemie, reunite sub de-
2.2. Diabetul gestaţional numirea de „DG”, ce nu au o relaţie bine stabilită
Dacă, în ceea ce priveşte sarcina şi DZ cu evenimentele adverse, materne şi fetale.
tip 1 sau DZ tip 2 preexistente, lucrurile sunt mai Orice definiţie a DG trebuie să ia în consi-
clare, DG pune probleme dificile, aproape prin derare cele trei elemente de risc: morbiditatea şi
toate aspectele sale, începând cu definiţia şi con- mortalitatea perinatală, riscul mamei de a dez-
tinuând cu: metodologia de diagnostic (se testea- volta ulterior DZ tip 2 şi programarea intraute-
ză toate gravidele, sau doar cele cu risc crescut rină a riscului de dezvoltare, în viaţa de adult, a
pentru DG?), încadrarea în entităţi separate, în patologiei metabolice.
funcţie de severitatea hiperglicemiei (DZ pro-
priu-zis, alterarea sau modificarea GAJ = IFG, 2.2.2. Prevalenţă
scăderea toleranţei la glucoză: STG = IGT), • Prevalenţa DG este dificil de estimat, din
impactul asupra fătului, evoluţia şi prognosti- cauza lipsei unor programe structurate şi con-
cul (DG va dispărea sau va continua şi, dacă da, stante de depistare activă şi a metodelor diferite
când?), alegerea strategiei terapeutice, recurgând de diagnostic. Conform ADA (2010), DG com-
adesea la insulinoterapie etc. plică până la 7% din sarcini (1-14%, în funcţie de
Din aceste motive, DG este încă mult dez- populaţia studiată şi de metoda de diagnostic).
bătut, iar diversele opinii sunt adesea discutabile • DG reprezintă aproximativ 90% din tota-
şi controversate. lul sarcinilor asociate cu DZ.
2.2.1. Definiţie 2.2.3. Etiopatogenie şi factori de risc

DG se defineşte ca o alterare a toleranţei la Etiopatogenie
glucoză, manifestată prin hiperglicemie de di- În mod fiziologic, în primele două trimestre
verse grade de severitate (deci, DZ, STG, IFG), ale sarcinii, se produce o creştere importantă a
apărută sau depistată în timpul sarcinii. IR, pentru ca, în ultimul trimestru, aceasta să fie
Această definiţie nu exclude posibilitatea ca maximă, iar sensibilitatea la insulină să fie redusă
DZ (tip 2, cel mai frecvent) să fi existat anterior la jumătate. Pentru compensarea acesteia, secre-
instalării sarcinii, dar să fi fost depistat doar după ţia β-celulară pancreatică de insulină se triplea-
confirmarea acesteia, sau ca un DZ tip 1 să se ză, menţinându-se, astfel, echilibrul glicemic. IR
declanşeze concomitent cu sarcina, favorizat de este indusă de creşterea nivelurilor plasmatice
IR asociată ei. În ambele situaţii, DZ va persista ale: hormonului lactogen placentar, progestero-
şi după naştere. Singura condiţie, pentru ca o hi- nului, estrogenilor, cortisolului, prolactinei.
perglicemie să intre în DG, este să nu fi fost diag- Apariţia hiperglicemiei, respectiv a DG, este
nosticată (să nu fi fost cunoscută) înaintea sarci- cauzată de imposibilitatea menţinerii homeosta-
nii. Definiţia se aplică indiferent de tratamentul ziei glicemice, ca urmare a unui mecanism com-
necesar controlului glicemic (dietă sau insulină), binat – IR şi deficit relativ al secreţiei de insulină
ori de persistenţa DZ după naştere. (mecanismul este cel descris în cazul DZ tip 2).
Factori de risc pentru dezvoltarea DG 2.2.4. Screening şi diagnostic

a. Istoric familial de DZ sau obezitate, pe Depistarea DG este obligatorie, ţinând cont,
linie maternă; pe de o parte, de riscurile, fetal şi matern, de care
b. Factori personali, independenţi de se poate însoţi, iar pe de altă parte, de benefi-
sarcină: ciile obţinute printr-un control glicemic optim.
• Suprapondere ori obezitate: IMC >25 kg/m2; De aceea, se impune un program de screening
• Vârsta mamei: >35 de ani; activ.
• Greutatea mamei la naştere: <2,5 kg ori Apariţia noilor criterii de diagnosticare a
>4 kg; DZ asociat sarcinii a fost anunţată de Federaţia
• Fumat; Internaţională de Diabet (IDF), în ghidul lansat
• Multiparitate; de aceasta în anul 2009. Criteriile de diagnostic
• GAJ modificată sau STG, în antecedente; aparţin Grupului Internaţional de Lucru în Dia-
• Etnie cu risc crescut pentru DG; bet şi Sarcină (Internaţional Association of Dia-
c. Istoric personal obstetrical şi/sau gineco- betes and Pregnancy Study Groups), care este
logic (sarcini anterioare): alcătuit din membri ai diferitelor organizaţii de
• DG; specialitate şi are drept obiect de cercetare sar-
• Creştere ponderală excesivă; cina şi DZ.
• Copii macrosomi sau hipotrofici; Recomandările recente ale grupului de lu-
• Exces de lichid amniotic; cru, IADPSG, privind diagnosticul DZ, se bazea-
• Sterilitate, avorturi spontane, moarte ză pe rezultatele studiului multinaţional HAPO
fetală; (the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy
• Hemoragii în primul trimestru de sarcină; Outcome), studiu epidemiologic ce a urmărit
• Malformaţii congenitale; 25.000 de gravide, cărora li s-a efectuat TTGO, cu
• Hipertensiune arterială ori toxemie 75 g de glucoză, în săptămânile 24-28 de sarcină.
gravidică; Obiectivele primare urmărite au fost: greutatea
• Infecţii urinare recidivante; la naştere a copiilor (peste percentila 90), nece-
d. Istoric personal obstetrical şi ginecologic sitatea operaţiei cezariene, hipoglicemia neona-
(sarcina actuală): tală, valoarea peptidului C din sângele ombilical
• Exces ponderal rapid, în primele 6 luni; (peste percentila 90), iar obiectivele secundare:
• Macrosomie sau hipotrofie fetală, înainte preeclampsia, naşterea prematură, distocia de
de săptămâna a 24-a de sarcină; umăr, hiperbilirubinemia, necesitatea îngrijirii
• Exces de lichid amniotic; intensive a nou-născutului. În final, s-a consta-
• Infecţii urinare repetate; tat că: 1. dozarea GAJ a stabilit diagnosticul de
• Tensiune arterială >135/85 mmHg; DG la 8,3% dintre femei, glicemia la 1 oră după
• Iminenţă de avort sau naştere prematură; ingestia glucozei adăugând 5,7%, iar glicemia la
• Utilizarea de beta-mimetice (pentru între- 2 ore, încă 2,1% (în total: 16,1%); 2. o asociere
ruperea contracţiilor). continuă între valoarea glicemiei şi „realizarea”
Gravidele considerate cu risc scăzut pentru obiectivelor primare, chiar la valori ale glice-
dezvoltarea DZ în timpul sarcinii sunt: miei mai mici decât cele utilizate anterior pentru
• Vârsta <25 de ani; diagnosticul DG. Şi, totuşi, într-o analiză foarte
• Greutate normală înainte de sarcină; recentă (2010), McCance susţine că, în absenţa
• Membră a unei etnii cu risc scăzut de unor valori-prag, general admise, pentru riscu-
DG; rile primare, urmărite de HAPO, translatarea
• Istoric familial de DZ absent; în practică a acestui studiu necesită un consens
• Istoric personal de intoleranţă la glucoză internaţional.
absent; Pe scurt, IADPSG pledează pentru efectua-
• Istoric personal de probleme obstetricale rea screeningului la toate femeile gravide, dar se
sau DG absent. menţionează că programul de screening trebuie
Tabelul 4. Strategia de screening şi diagnostic pentru DZ în timpul sarcinii (International Association of

Diabetes and Pregnancy Study Group)
I. La gravidele cu risc crescut
I.a. La prima vizită de constatare a sarcinii
Parametrul măsurat Criterii de diagnostic al DZ Interpretare şi acţiune
GAJ* ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) - Dacă se confirmă DZ propriu-zis
HbA1c (DCCT/ UKPDS-stan- (clasic) („overt”), se tratează ca un
≥6,5% DZ preexistent;
dardized)*
- Dacă GAJ ≥92 mg/dl şi
Glicemie întâmplătoare (oricând ≥200 mg/dl + confirmare ulte- <126 mg/dl = DG;
în timpul zilei) rioară - Dacă GAJ <92 mg/dl → TTGO
(săptămânile 24-28)
*dacă cel puţin unul dintre aceşti parametri este pozitiv, se face diagnostic de DZ „overt”
I.b. În săptămânile 24-28 de sarcină
TTGO (75 g de glucoză) Criterii de diagnostic al DZ Interpretare şi acţiune
- Dacă una sau mai multe dintre
- gravidele cu rezultat negativ aceste valori sunt pozitive – DZ
la testul anterior gestaţional;
- gravidele fără antecedente de •• glicemia
GAJ ≥92 mg/dl - Dacă GAJ ≥126 mg/dl (7 mmol/l)
la 1 oră ≥180 mg/dl
DZ şi cu risc moderat – DZ clinic manifest („overt”);
• glicemia la 2 ore ≥153 mg/dl
- toate gravidele (în funcţie de - Dacă toate valorile sunt mai mici
reglementările locale) decât pragul menţionat – DG se in-
firmă
I.c. Postpartum la 6 săptămâni
- Se vor testa toate gravidele cărora li s-a diagnosticat DZ propriu-zis („overt”) sau DG. Metoda de testare
este cea aplicată pentru diagnosticul DZ în lipsa sarcinii (OMS).
adaptat în funcţie de situaţia concretă, locală sau de carbon, în zilele precedente. Ghidurile IDF şi
naţională, din punctul de vedere al prevalenţei ADA au aceeaşi opinie.
DG şi al posibilităţilor socio-economice. Cert Deoarece criteriile de diagnostic al DG sunt
este că, în cazul gravidelor cu risc crescut de departe de a fi definitive (şi, de aceea, nu putem
dezvoltare a DG, screeningul trebuie practicat în să le preluăm, fără rezerve, doar pe cele mai noi),
momentul diagnosticării sarcinii. în Tabelul 5 sunt expuse alte clasificări, care au
Riscul crescut este determinat de: făcut şi fac istorie şi n-ar fi exclus să mai facă şi
• Obezitate în presarcină şi în timpul în viitor. Pentru DZ propriu-zis, criteriile OMS
sarcinii; sunt obligatorii.
• Creştere ponderală importantă în primele
6 luni de sarcină; 2.2.5. Obiective terapeutice
• Istoric personal de DG sau sarcină ante- Obiectivele terapeutice în DG sunt redate în
rioară cu făt macrosom; Tabelul 6 şi se referă la: controlul glicemic, al
• GAJ modificată (IFG) ori STG, în greutăţii şi al tensiunii arteriale.
antecedente;
• Glucozurie;
3. Managementul clinic al diabetului
• Diagnostic anterior de sindrom de ovar
zaharat asociat sarcinii
polichistic;
Particularităţile managementului clinic de-
• Istoric familial pentru DZ tip 2;
pind de perioada când s-a stabilit diagnosticul de
• Multiparitate; DZ: DZ preexistent sau concomitent cu sarcina.
• Vârsta mamei >35 de ani. Ca principii generale, managementul se ba-
Ca metodă de diagnostic a DG (Tabelul 4), zează pe programele „TEME” ce cuprind:
grupul de studiu amintit recomandă strategia • Terapia
unei singure etape, prin TTGO clasic cu 75 g de • Educaţia terapeutică
glucoză, după o perioadă de 8-12 ore de repaus • Monitorizarea, automonitorizarea
digestiv şi ingestia de minimum 150 g de hidraţi • Evaluarea
Tabelul 5. Alte criterii de diagnostic al DG (după OMS, ADA, International Association of Diabetes and
Pregnancy Study Group)
Criteriu/ O’Sullivan şi Mahan OMS* Carpenter şi Scăderea
NDDG (National Diabe- Coustan toleranţei la
tes Data Group) ADA glucoză
Glicemie (100 g glucoză) (75 g glucoză) (100 g glucoză) (75 g glucoză)
Diagnosticul DG
GAJ
mg/dl (mmol/l) ≥105 (5,8) ≥95 (5,3) ≥95 (5,3)
1 oră
mg/dl (mmol/l) ≥190 (10,5) ≥180 (10) ≥180 (10)
2 ore
mg/dl (mmol/l) ≥165 (9,2) ≥155 (8,6) ≥155 (8,6) ≥140 (7,7)
3 ore
mg/dl (mmol/l) ≥145 (8) 140 (8)
Două sau mai multe dintre valori pozitive: DG
Diagnosticul DZ propriu-zis în sarcină (TTGO cu 75 g glucoză)
GAJ mg/dl (mol/l) ≥126 (7,0)
Glicemie întâmplătoare ≥200 (11,1)
+ confirmare ulterioară
HbA1c ≥6,5% (DCCT/UKPDS standardized)
*Diagnosticul de DG se infirmă dacă toate cele trei valori sunt normale.
Tabelul 6. Obiectivele terapeutice în DG (după ADA, Barbour, Hod, Butte)

Obiective terapeutice Valori
GAJ şi preprandială 60-95 mg/dl
• după 1 oră: <140 mg/dl
GPP • după 2 ore: <120 mg/dl
HbA1c <6,5%
IMC (kg/m2) înainte de
Câştig ponderal total în sarcină (kg)
sarcină
<18,5 14-20
18,5-24,9 12,5-17,5
Controlul greutăţii 25,0-29,9 7,5-12,5
≥30,0 5,5-10
Se recomandă un câştig ponderal mediu de aproximativ 0,5 kg/săptă-
mână, în trimestrele 2 şi 3, pentru gravidele subponderale şi normopon-
derale, şi 0,3 kg/săptămână, pentru gravidele supraponderale şi obeze
<130/80 mmHg
- În cazul gravidelor cu hipertensiune arterială cronică, valorile ţintă sunt
Tensiunea arterială TAS: 110-129 şi TAD: 65-79 mmHg
- Valori tensionale mai mici pot fi asociate cu retard în dezvoltarea
fetală
3.1. Terapia perioada de lăuzie (Tabelul 7). În cazul gravide-
3.1.1. Optimizarea stilului de viaţă lor supraponderale sau cu obezitate, se recoman-
3.1.1.1. Dieta dă un aport caloric moderat redus, de aproxima-
La gravida cu DZ preexistent sarcinii, prin- tiv 25 kcal/kg greutate actuală/24 de ore, fără,
cipiile şi recomandările calitative şi cantitative însă, a se urmări reducerea ponderală!
de alimentaţie, valabile pentru DZ şi respectate În ceea ce priveşte necesarul caloric la gra-
anterior, vor fi menţinute şi în timpul sarcinii, la vida cu DG, există puncte de vedere diferite şi,
acestea adăugându-se adaptarea calorică perma- deoarece criteriile folosite pentru calcul diferă,
nentă, în raport cu greutatea iniţială, cu evoluţia în funcţie de autor, conţinutul caloric optim este,
ponderală şi cu vârsta sarcinii; acelaşi lucru în încă, incert (McCance, 2010). După cum se ştie,
Tabelul 7. Aportul caloric optim la gravide (după Barbour, Butte, Roman)

Gravida normoponderală: 30 kcal/kg
Gravida subponderală: 35 kcal/kg
Aport caloric total Gravida cu obezitate: 25 kcal/kg
Gravida cu obezitate morbidă: 12 kcal/kg
Suplimentarea ca- Trimestrul I: Trimestrul II: Trimestrul III: Alăptare:
lorică la gravide cu nu este necesară +350 kcal/zi +450 kcal/zi* +500 kcal/zi
greutate normală
Restricţia calorică trebuie făcută sub supravegherea nutriţionistului. Poate fi reco-
Gravide obeze mandată o reducere cu 30% a aportului caloric, dar nu mai puţin de 1600 kcal/zi
*după Shills
ca la bărbat, necesarul caloric la femeia fără sar- 175 g/zi), ca şi cei cu conţinut bogat de fibre
cină se calculează în funcţie de greutatea ideală alimentare (aproximativ 28 g/zi), aceste cate-
şi de activitatea fizică prestată şi se ajustează în gorii însoţindu-se doar de o creştere moderată a
raport cu starea de nutriţie actuală (se reduce în glicemiei;
obezitate, în raport cu gradul excesului ponderal, • împărţirea glucidelor pe mai multe mese
şi se creşte la persoanele subponderale). de-a lungul zilei (micul dejun: 20%, prânz: 30%,
În sarcină, necesarul caloric este apreciat în de la cină la culcare: 30-40%, gustările: câte
mod empiric şi aproximativ, deoarece, la diagnos- 10%);
ticul sarcinii, gravidele sunt clasificate simplist, • reducerea zaharurilor rafinate (simple) şi
pe baza greutăţii actuale, în normoponderale, a alimentelor cu index glicemic mare;
subponderale şi obeze, în general, fără a se apre- • aportul de proteine: 20-25% din tota-
cia şi severitatea excesului ponderal. Ca atare, şi lul energetic, de bună calitate (>50% de origi-
indicaţiile sunt la fel de nesigure, fapt ce, frec- ne animală, din ou, pui, lapte şi produse lactate,
vent, atrage după sine supraalimentarea gravidei. peşte, carne roşie slabă), bine pregătite termic,
Mai corect ar fi ca stabilirea necesarului ca- evitându-se mezelurile sau alimentele tip fast-
loric la prima consultaţie să ia ca referinţă greu- food; lactatele sunt o sursă bună de proteine şi de
tatea ideală, iar acesta să se ajusteze în funcţie
calciu, dar ar fi bine să se consume sortimentele
de starea actuală de nutriţie şi, pe parcurs, să
degresate şi să se evite produsele nepasteurizate
se procedeze în funcţie de ritmul de creştere în
(risc de listerioză);
greutate.
• aportul de lipide: 30-35% din totalul calo-
Recomandările ADA se bazează tocmai pe
ric (grăsimile saturate de origine animală <10%),
acest mod de calcul (Tabelul 8).
cu predominanţa grăsimilor mononesaturate şi
Se indică mese frecvente, reduse cantitativ
polinesaturate (acizi graşi n-3 şi n-6);
(3 mese plus 2-3 gustări hipocalorice).
• pe lângă aportul de macronutrienţi, im-
Principii privind compoziţia dietei:
portant este şi cel de vitamine şi minerale, pro-
• respectarea piramidei alimentaţiei sănătoase;
venite din fructe şi legume proaspete;
• hidraţii de carbon reprezintă 45-50% din
• suplimentarea cu preparate complexe de
aportul caloric total, fiind recomandaţi cei cu
vitamine şi minerale, special preparate pentru
structură complexă (polizaharide) (minimum
gravide, poate fi utilă;
Tabelul 8. Recomandările ADA privind necesarul • aport lichidian adecvat;
caloric în sarcină (după ADA, 2004) • eliminarea alcoolului;
Raport greutate actuală / kcalorii/ • evitarea gustărilor hipercalorice nocturne.
greutate ideală (%) kg corp
<90 36-40 3.1.1.2. Activitatea fizică
Activitatea fizică de intensitate moderată
90-120 30
trebuie menţinută şi efectuată în mod constant,
121-150 24 dar adaptată evoluţiei sarcinii. Conform reco-
>150 12-18 mandărilor ADA (2010), gravidele cu DZ ar
trebui să efectueze minimum 150 de minute pe
săptămână de efort fizic aerobic moderat (astfel b. Gravidele cu DG

încât frecvenţa cardiacă să atingă 50-70% din • Insulinoterapia este iniţiată când dieta şi
frecvenţa maximă) (nivel de evidenţă A). activitatea fizică nu reuşesc să asigure obiective-
le glicemice;
3.1.2. Farmacoterapia adresată controlu- • Regimul de insulinoterapie este evaluat
lui glicemic şi adaptat continuu, pentru obţinerea controlului
a. Gravide cu DZ diagnosticat anterior glicemic „ţintă”;
sarcinii • Prezenţa hiperglicemiilor postprandiale,
• Insulinoterapie intensivă (regimul bazal- dar cu GAJ şi preprandiale în limite normale, ne-
bolus); cesită administrarea de insuline cu acţiune scur-
sau tă, înaintea fiecărei mese;
• Insulinoterapie cu pompa de insulină; • Pentru combaterea vârfului hiperglice-
• Doza zilnică de insulină depinde, în ge- mic, apărut la o oră postprandial, analogii cu ac-
neral, de vârsta sarcinii şi de greutatea mamei, ţiune rapidă sunt mai eficienţi;
astfel: săptămânile 6-18, 0,7 U/kg; săptămânile • Doza iniţială de IP poate fi de 1 U pen-
18-26, 0,8 U/kg; săptămânile 26-36, 0,9 U/kg; tru fiecare 10 g de hidraţi de carbon, după care
ultimele săptămâni, 1 U/kg; aceasta se va ajusta în funcţie de rezultatele au-
• Necesarul de insulină scade după naştere; tomonitorizării (glicemia preprandială şi la o oră
• Automonitorizarea glicemică, prin efec- postprandial);
tuarea a 6-10 determinări/zi; • Prezenţa hiperglicemiilor bazale şi pre-
• Autoajustarea dozelor de insulină. prandiale, dar cu GPP în limite normale, necesită
Experienţa acumulată şi unele studii au folosirea insulinei cu acţiune prelungită (NPH
demonstrat posibilitatea utilizării în sarcină a sau insulină glargin);
analogilor de insulină cu acţiune rapidă, lispro • Doza iniţială de insulină NPH, adminis-
(Humalog) şi aspart (Novorapid), precum şi trată seara la culcare, poate fi de 0,1-0,15 U/kg,
a analogului de insulină cu acţiune prelungită ajustată ulterior, în funcţie de GAJ;
(glargin). • Prezenţa constantă a hiperglicemiei pre-
Avantajul principal oferit de pompa de insu- prandiale la cină necesită adăugarea de insulină
lină se referă la eficientizarea controlului glice- NPH şi dimineaţa;
mic, cu obţinerea şi menţinerea glicemiei aproa- • Doza de iniţiere a insulinei glargin este de
pe de cea normală. Acest avantaj derivă din: 10 U, o singură dată pe zi, cu ajustare în funcţie
• programarea orară a administrării de inde GAJ;
sulină, în funcţie de rata bazală; • Prezenţa hiperglicemiei, atât preprandial,
• contracararea fenomenului „dawn”; cât şi postprandial, impune administrarea unui
• farmacocinetica superioară a insulinei ad- regim combinat (bazal-bolus);
ministrată în perfuzie continuă; • Automonitorizarea glicemică, implicând:
• absorbţia constantă şi continuă a insuli- 4-6-7 determinări/zi (pre- şi postprandial, la
nei, cu variaţii glicemice reduse; culcare şi, la nevoie, şi în cursul nopţii), este o
• frecvenţa mai redusă a hipoglicemiilor; condiţie esenţială pentru obţinerea controlului
• flexibilitatea stilului de viaţă (alimentaţie optim, însă ea trebuie asociată cu autoajustarea
şi activitate fizică). dozelor de insulină;
Este recomandabil ca instalarea pompei de • După naştere, necesarul de insulină scade
insulină să se efectueze încă din perioada de pre- rapid.
concepţie, sub coordonarea unui centru speciali- IDF consideră că, în cazul gravidelor cu
zat şi cu personal medical antrenat în acest sens. DG, ar putea fi folosit şi metforminul, care nu
Programul de educaţie a pacientei în cauză este traversează placenta şi nici nu au fost descrise
extrem de complex, iar ajustarea frecventă a ratei efecte teratogene. Glibenclamida este, de aseme-
bazale este esenţială pentru un control glicemic nea, discutată, ca o eventuală posibilitate în anu-
optim. mite situaţii. Pentru ambele medicamente, este
obligatoriu acceptul gravidei, având în vedere că • Individualizare;

dovezile în sprijinul terapiei orale sunt puţine. • Evaluare şi adaptare permanentă;
• Urmărirea următoarelor obiective: in-
4. Medicaţia asociată formarea, formarea de deprinderi (alimenta-
Medicaţia adresată eventualei patologii con- ţie, activitate fizică, automonitorizare), suport
comitente, precum şi suplimentele de vitamine şi psihologic;
minerale se vor prescrie conform recomandări- • Conţinutul educaţiei: obiectivele glice-
lor generale pentru gravide. Există studii care au mice, alimentaţie şi activitate fizică, insulinote-
demonstrat că administrarea, în primul trimestru rapie, hipoglicemie, automonitorizare, ajustarea
de sarcină, a vitaminei C este asociată cu o frec- dozelor de insulină, monitorizare.
venţă mai redusă a malformaţiilor, independent
de controlul glicemic; şi suplimentele de multi- 3.3. Monitorizarea
vitamine par să acţioneze în acelaşi sens. a.) Monitorizarea maternă se referă la: con-
Medicaţia adresată eventualelor complicaţii trolul glicemic, al greutăţii, al tensiunii arteriale
cronice ale DZ va fi evaluată şi decisă de specia- şi al evoluţiei sarcinii.
listul diabetolog. Gravida cu DZ tip 1 sau 2 anterior sarcinii,
sau cu DG, va fi atent urmărită de „echipa medi-
3.2. Educaţia terapeutică cală de bază”, formată din specialist diabetolog,
Constituie o parte integrantă a manage- obstetrician, medic de familie, cărora, în funcţie
mentului clinic şi se bazează pe următoarele de necesităţi, li se alătură şi alţi specialişti: oftal-
principii: molog, nefrolog, cardiolog etc. (Tabelul 9).
Tabelul 9. Ritmul monitorizării gravidei cu DZ anterior sarcinii (tip 1 sau 2) şi DG

(după Barbour, Kitzmiller, Roman, IDF)
Parametrul Gravida cu DZ anterior sarcinii Gravida cu DG
monitorizat
Controlul glicemic • Automonitorizare glicemică: • Automonitorizare glicemică:
6-10 ori/zi (pre- şi postprandial, la 4-6-7 ori/zi
culcare şi noaptea la ora 3) + de câte ori
este nevoie
• Consultaţii: sarcină <36 săptămâni: • Consultaţii: idem
la 2 săptămâni, sarcină >36 săptămâni:
săptămânal
• HbA1c: lunar, până la normalizare, • Determinarea HbA1c: idem
apoi la 2 luni
Monitorizarea • În fiecare dimineaţă, până la • La fiecare consultaţie
cetonuriei negativare, apoi la 2 zile, sau • Prezenţa cetonuriei trebuie să atragă
• La fiecare consultaţie după sine o anchetă alimentară, pentru
decelarea unei eventuale alimentaţii
deficitare, aplicate, uneori, pentru a
evita insulinoterapia
Monitorizarea Trimestrial: La diagnosticare:
funcţiei renale • Clearance de creatinină • Clearance de creatinină
• Albuminurie (microalbuminuria este • Albuminurie
un bun predictor al preeclampsiei)
Examen oftalmologic Iniţial şi, apoi, trimestrial, dacă este La diagnosticare. Evoluţia spre retino-
normal, sau în funcţie de recomandările patie nu este caracteristică DG
oftalmologului + la 1 an după naştere
Monitorizarea IMC <20 kg/m2: 13-18 kg
creşterii ponderale IMC = 20-26 kg/m2: 9-16 kg
(în funcţie de IMC IMC = 26-29 kg/m2: 7-11 kg
iniţial) IMC >29 kg/m2: 7 kg
Monitorizarea La fiecare consultaţie şi în funcţie de particularităţile pacientei
tensiunii arteriale
b) Monitorizarea fetală este realizată de - Glicemii „ţintă” înainte de naştere şi în

specialistul obstetrician. În funcţie de evoluţia timpul travaliului: 70-126 mg/dl;
sarcinii şi de starea fătului, deciziile terapeutice - În naşterea normală se administrează per-
vor fi luate în cadrul echipei medicale de bază, fuzie cu soluţii de glucoză şi insulină cu acţiune
împreună cu specialistul diabetolog. scurtă (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid),
ca de exemplu: 1000 ml glucoză 5% + 10 U insu-
3.4. Evaluarea lină, debit de 100-150 ml/oră, cu ajustarea dozei
• Iniţială (la depistare) şi periodică a even- de insulină în funcţie de glicemie;
tualelor complicaţii; - Monitorizare glicemică la fiecare oră;
• Evaluarea metabolică postpartum; - Când glicemia este <70 mg/dl, se per-
• În majoritatea cazurilor, DG se remite fuzează doar glucoză 10%, într-un ritm de
după naştere, instaurându-se starea de normo-
100-150 ml/oră;
glicemie. Există, însă, şi posibilitatea ca diver-
- După eliminarea placentei, necesarul de
se grade de intoleranţă la glucoză să se menţină:
insulină va scădea şi, de aceea, dozele de insu-
GAJ modificată, scăderea toleranţei la glucoză
lină vor fi ajustate, astfel încât să se prevină hi-
sau chiar DZ tip 2. De aceea, după 6 săptămâni
de la naşterea fătului, trebuie efectuată o reeva- poglicemiile (de obicei, se revine la dozele ante-
luare a toleranţei la glucoză, prin investigarea rioare sarcinii);
GAJ şi/sau prin TTGO. Ulterior, un control gli- - În cazul naşterii prin operaţie cezariană,
cemic periodic (1-2 ori/an) este recomandat. De în primele 24-48 de ore, în lipsa alimentaţiei, se
asemenea, diagnosticarea în timpul sarcinii a DZ va administra, în perfuzie, soluţie de glucoză +
poate fi cauzată de apariţia, independent de sar- insulină + potasiu, cu ajustare în funcţie de valo-
cină, a unui DZ tip 1 „uşor”, iar în acest caz, hi- rile glicemice.
perglicemia se menţine şi se agravează. • Inducerea naşterii prin operaţie cezariană,
în săptămânile 37-38, se recomandă în următoa-
4. Naşterea rele situaţii:
- Suferinţă fetală;
Principii generale - Hipertensiune arterială severă;
• Naştere pe cale naturală, dacă nu există - Retinopatie severă;
riscuri obstetricale sau metabolice. - Istoric de mortalitate fetală;
• Naştere la termen, dacă nu există riscuri - Macrosomie;
obstetricale sau metabolice. - Dezechilibru glicemic marcat;
• În prezenţa macrosomiei fetale, se re- - Hidramnios important;
comandă programarea naşterii în săptămânile - Necomplianţă la tratament;
37-38, prin operaţie cezariană, sub anestezie - ± Maturitate pulmonară (L/S = 3,5).
peridurală. • Momentul efectuării intervenţiei cezarie-
• În cazul naşterilor programate, în prezen-
ne depinde de mai mulţi factori:
ţa unui DG, doza de IP şi/sau IB, administrată
- Vârsta gestaţională;
seara, se reduce, concomitent cu scăderea apor-
- Maturitatea pulmonară fetală;
tului alimentar. Naşterea va fi programată a avea
- Starea clinică a mamei;
loc dimineaţa, caz în care injecţia subcutanată a
- Rezultatele testelor antepartum.
dozei de insulină de dimineaţă se suspendă, con-
trolul glicemic fiind realizat prin administrarea • În prezenţa nefropatiei diabetice, momen-
i.v. de soluţii de glucoză şi insulină, cu ajustare tul naşterii va fi stabilit individualizat, pe baza
în funcţie de monitorizarea orară a glicemiei. unei evaluări a:
• Menţinerea controlului glicemic: - Stării materne: funcţie renală, tensiune
- Hiperglicemia maternă şi, implicit, fetală arterială, condiţii obstetricale asociate (travaliu
poate induce hipoglicemie neonatală; prematur, membrane rupte etc.);
- Stării fătului: semne de suferinţă fetală, • Atât hipoglicemiile, cât şi hiperglicemiile

întârziere severă a creşterii intrauterine, niveluri sunt asociate cu anomalii ale dezvoltării fetale;
scăzute de estriol, maturitate pulmonară fetală. • Prezenţa complicaţiilor cronice ale DZ
• Prevenirea hipoglicemiei neonatale, prin sau durata mare a bolii induc un risc crescut, atât
alimentaţie, în primele 6 ore, sau prin adminis- pentru făt, cât şi pentru mamă;
trarea orală de soluţii de glucoză, în primele • Retinopatia diabetică avansată, preexis-
24-48 de ore. tentă sarcinii, trebuie tratată prin laserterapie. În
• La pacientele cu DZ tip 2, postpartum, cursul sarcinii, ca urmare a optimizării rapide a
necesarul de insulină scade, astfel încât este po- controlului glicemic, retinopatia poate apărea sau
sibil ca, în primele zile, injectarea acesteia să nu se poate agrava, dacă se află într-un stadiu iniţi-
fie necesară. Ulterior, se reevaluează controlul al. Postpartum însă, se produce regresia acesteia.
glicemic şi necesarul de insulină.
Atât în faza de preconcepţie, cât şi la începutul
DG bine controlat metabolic şi cu o evoluţie
sarcinii, gravida trebuie informată despre posi-
normală a sarcinii permite naşterea la termen şi
bilităţile evolutive, mai ales despre eventuala
pe cale naturală, nefiind, în principiu, o indicaţie
progresie a retinopatiei. Riscul de producere sau
pentru operaţie cezariană.
În cazul prezenţei complicaţiilor, conduita de progresie a retinopatiei poate fi diminuat prin
este similară cu cea adoptată în cazul sarcinilor controlul glicemic progresiv, realizat înainte de
complicate şi cu risc crescut şi depinde de mări- concepţie;
mea şi de starea fătului. • Funcţia renală normală se menţine şi în
sarcină. Microalbuminuria anterioară poate pro-
5. Lăuzia şi alăptarea gresa, în 30% dintre cazuri, la stadiul de pro-
teinurie şi, în 60% dintre cazuri, la preeclampsie.
• Se recomandă alăptarea! Macroalbuminuria anterioară sarcinii determină
• Se revizuiesc alimentaţia şi activitatea fi- un risc mai mare de evoluţie spre preeclampsie
zică, scăderea greutăţii, când există exces pon- (75%);
deral, fiind obţinută prin reducerea moderată a • Femeile cu insuficienţă renală (creatini-
aportului caloric; na serică >3 mg/dl, sau clearance de creatinină
• Se reajustează dozele de insulină în cazul <50 ml/min) trebuie informate despre faptul că
prezenţei DZ anterior sarcinii; o sarcină poate determina alterarea persistentă a
• Evoluţia metabolică postpartum, în cazul funcţiei renale, în 40% dintre cazuri;
unui DZ gestaţional, va fi apreciată prin dozarea • Proteinuria >190 mg/24 de ore, preexis-
repetată a glicemiei. De regulă, valorile glicemi- tentă sarcinii sau apărută în primul trimestru al
ce se normalizează în scurt timp după naştere; acesteia, triplează riscul de producere a hiperten-
menţinerea hiperglicemiilor denotă prezenţa unui siunii arteriale, în a doua jumătate a sarcinii;
DZ şi necesită reevaluarea tratamentului. După • Nefropatia diabetică poate afecta dezvol-
6 săptămâni, se va controla statusul glicemic,
tarea fătului, fiind asociată cu:
prin măsurarea GAJ, apoi prin control anual.
- naştere prematură (30%);
- mortalitate neonatală (30%);
6. Complicaţii
- sindrom de detresă respiratorie (23%);
- retard în dezvoltarea fetală (19%);
6.1. Complicaţiile materne
6.1.1. Gravide cu DZ anterior sarcinii • Neuropatia diabetică periferică, manifes-
• Hipoglicemii frecvente, ce pot întârzia tată prin sindromul de tunel carpian, poate fi exa-
dezvoltarea fetală; cerbată în timpul sarcinii;
• Cetoza, care survine, în 50-90% dintre • Neuropatia autonomă, manifestată prin:
cazuri, fiind factor de risc pentru moarte fetală şi gastropareză, retenţie urinară, hipoglicemii nea-
anomalii de dezvoltare neurologică; nunţate, hipotensiune ortostatică, poate complica
managementul clinic al DZ. Aceste complicaţii • Progresia spre DZ tip 2, cu atât mai pro-
trebuie identificate, evaluate şi tratate în perioa- babilă, cu cât s-au întrunit unele dintre următoa-
da de preconcepţie; rele condiţii: greutatea anterioară sarcinii a fost
• Disgravidia precoce (greţurile şi vărsătu- mai mare şi gradul intoleranţei la glucoză în tim-
rile) poate deteriora controlul glicemic şi poate pul sarcinii a fost mai avansat; depistarea DG a
induce cetoză, ceea ce impune automonitorizarea avut loc la o vârstă mică a sarcinii; GAJ a fost
glicemiei şi a cetonuriei, supraveghere medicală crescută; necesitatea insulinoterapiei; TTGO
permanentă şi intervenţie terapeutică adecvată; postpartum patologic.
• Patologia coronariană contraindică, în
6.2. Complicaţiile fetale
general, sarcina, din cauza riscului de deces
• Malformaţii congenitale: sistem nervos
matern; central (anencefalie, hidrocefalie, spina bifi-
• Hipertensiunea arterială apare mai frec- da deschisă), cord (defect de sept atrial, defect
vent la femeile cu DZ, printre factorii implicaţi de sept ventricular, transpoziţia marilor vase),
fiind consideraţi clasa avansată de DZ şi controlul rinichi;
glicemic inadecvat. Tratamentul hipertensiunii se • Hidramnios important, ce poate favo-
face cu metildopa, blocanţi de calciu (diltiazem), riza prezentaţiile distocice, ruperea prematură
labetalol, clonidină, prazosin. În preeclampsie şi a membranelor, procidenţa de cordon şi poate
eclampsie, se recomandă administrarea i.v. de evidenţia o malformaţie fetală, neurologică sau
nicardipină, sulfat de magneziu, labetalol, furo- digestivă;
semid. Utilizarea cronică a diureticelor nu este • Făt mare pentru vârsta sarcinii, macroso-
recomandată, deoarece reduce volumul plasma- mie, circumferinţă abdominală mai mare;
tic şi, consecutiv, perfuzia uteroplacentară; • Făt mic pentru vârsta sarcinii, întârziere
• Inhibitorii enzimei de conversie a an- în dezvoltare;
• Hipoxie fetală cronică, cu acidoză
giotensinei şi blocanţii de receptori ai angioten-
metabolică;
sinei sunt contraindicaţi în sarcină, fiind obli-
• Naştere prematură;
gatorie întreruperea administrării lor înainte de
• Moarte intrauterină.
concepţie; • Cea mai importantă complicaţie feta-
• Tratamentul antihipertensiv trebuie înce- lă asociată DG este macrosomia sau fătul mare
put precoce, în prezenţa proteinuriei; (pentru vârsta sarcinii), ce poate atinge o preva-
• Infecţiile urinare sunt deseori întâlnite şi, lenţă de 40%, în cazurile netratate. Macrosomia
de cele mai multe ori, asociate cu hiperglicemie. creşte riscul pentru: distocie de umăr sau alte
În plus, prezenţa infecţiei urinare împiedică o traumatisme ale fătului în timpul naşterii, întâr-
evaluare corectă a excreţiei de albumină sau pro- ziere în maturarea pulmonară fetală, hipoxie fe-
teine urinare, încă un motiv pentru detectarea şi tală, sindrom de detresă respiratorie, hipoglice-
tratamentul lor adecvat; mie neonatală, hiperbilirubinemie, policitemie,
• Hidramniosul clinic, masiv, poate fi aso- hipocalcemie, obezitate abdominală şi sindrom
ciat cu macrosomia fetală şi poate determina metabolic, în copilărie sau mai târziu.
simptome cardiorespiratorii materne. Reducerea
lichidului amniotic, prin amniocenteză, prezintă 6.3. Complicaţiile placentare
• Volum placentar crescut, prin hiperplazie
riscul de inducere a rupturii premature a mem-
celulară şi depunere de glicogen şi de lipide;
branelor; în plus, hidramniosul se reface rapid.
• Placentă de volum mic, din cauza micro-
Diureticele nu au efect de reducere a volumului şi macroangiopatiei diabetice.
de lichid amniotic.
7. Rolul echipei medicale
6.1.2. Gravidele cu DG
• Hipertensiune arterială; Rolul, implicarea şi atribuţiile membrilor
• Preeclampsie sau eclampsie; echipei medicale sunt redate în Tabelul 10.
Tabelul 10. Echipa medicală de îngrijire a gravidei cu DZ (după Roman)

Specialitatea DZ anterior sarcinii DG
Medicul de • Informarea şi îndrumarea femeii cu DZ în • Identificarea persoanelor cu risc
familie legătură cu: crescut de DG
• posibilităţile de contracepţie • Informarea acestora asupra riscului
• planningul familial • Planning familial
• Supravegherea programului de monitorizare, • Program de reducere ponderală, în
în colaborare cu ceilalţi membri ai echipei faza de preconcepţie
medicale • Screeningul şi diagnosticul DG;
• Colaborare, în cadrul programului de
evaluare şi monitorizare, cu ceilalţi
membri ai echipei medicale
• Evaluarea postpartum, împreună cu
specialistul diabetolog
Diabetologul • Asigurarea controlului glicemic în precon- • Diagnosticul DG
cepţie, în timpul sarcinii şi după naştere • Evaluarea iniţială şi periodică
• Evaluarea: în perioada de preconcepţie, • Stabilirea şi conducerea tratamentu-
iniţială şi periodică, în sarcină lui clinic
• Adaptarea regimului terapeutic • Supravegherea programului de mo-
• Screeningul şi tratamentul complicaţiilor DZ nitorizare, în colaborare cu ceilalţi
• Supravegherea programului de monitorizare, membri ai echipei medicale
în colaborare cu ceilalţi membri ai echipei • Evaluarea postpartum
medicale
Asistenta • Informarea femeii cu DZ tip 1 despre condi- • Informarea şi inducerea de deprin-
educatoare / ţiile necesare pregătirii sarcinii deri legate de optimizarea stilului de
dieteticiana / • Informarea şi inducerea de deprinderi legate viaţă, insulinoterapie, automonito-
psihologul de optimizarea stilului de viaţă, insulinote- rizare
rapie, automonitorizare • Informare asupra obiectivelor glice-
• Informare asupra obiectivelor glicemice în mice în timpul sarcinii
timpul sarcinii • Consiliere, suport psihologic
Obstetricianul • Metode de contracepţie • Evaluarea şi monitorizarea maternă
• Monitorizarea maternă şi fetală şi fetală
• Stabilirea momentului şi modului de naştere • Stabilirea momentului şi modului de
• Conducerea naşterii naştere
• Conducerea naşterii
Specialistul Supravegherea naşterii Supravegherea naşterii
ATI
Neonatologul Supravegherea nou-născutului Supravegherea nou-născutului
Bibliografie selectivă diabetesmanager.pbworks.com/Management-of-

Diabetes-in-Pregnancy (accesat 20.05.2010).
1. American Diabetes Association: Diagnosis and 5. Boskovic R, Feig DS, Derewlany L, et al. Trans-
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes fer of Insulin Lispro Across the Human Placenta.
Care 2010; 33: S62-S69. In vitro perfusion studies. Diabetes Care 2003;
2. American Diabetes Association: Position State- 26: 1390-1394.
ments. Standards of Medical Care in Diabetes. 6. Butte NF, Wong WW, Treuth MS, et al. Energy
Diabetes Care 2010; 33: S11-S61. requirements during pregnancy based on total
3. American Diabetes Association. Gestational energy expenditure and energy deposition. Am J
Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004; 27 Clin Nutr 2004; 79: 1078-1087.
(Suppl. 1): S88-S90. 7. Gallen IW, Jaap A, Roland JM, Chirayath HH. Sur-
4. Barbour LA, Friedman JE. Management of vey of glargine use in 115 pregnant women with
Diabetes in Pregnancy. In: Ira Goldfine, Robert Type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 165-169.
J Rushakoff (eds). Diabetes Mellitus and Carbo- 8. Girling J, Dornhorst A. Pregnancy and diabetes
hydrate Metabolism. 2009, www. endotext.org/ mellitus. In: Pickup JC, Williams G. Textbook of
Diabetes, 3rd. ed, vol. 2, Blackwell Science Ltd 20. Moses RG, Barker M, Winter M, et al. Can a Low-
2003, 65.1-65.39. Glycemic Index Diet Reduce the Need for Insulin
9. HAPO Study Cooperative Research Group. in Gestational Diabetes Mellitus? A randomized
Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome trial. Diabetes Care 2009; 32: 996-1000.
(HAPO) Study: associations with neonatal an- 21. National Diabetes data Group. Classification and
thropometrics. Diabetes 2009; 58: 453-459. Epub diagnosis of diabetes mellitus and other catego-
2008 Nov 14. ries of glucose intolerance. Diabetes 1979; 28:
1039-1057.
10. HAPO Study Cooperative Research Group.
22. Nielsen GL, Møller M, Sørensen HT. HbA1c in
Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Out-
early diabetic pregnancy and pregnancy out-
comes. NEJM 2008; 358: 1991-2002.
comes: a Danish population-based cohort study
11. Hod M, Yogev Y. Goals of metabolic manage-
of 573 pregnancies in women with type 1 diabe-
ment in gestational diabetes. Diabetes Care 2007;
tes. Diabetes Care 2006; 29: 2612-2616.
30: S180-S187.
23. Price N, Bartlett C, Gillmer M. Use of insulin
12. IDF. Global Guideline on Pregnancy and Diabe-
glargine during pregnancy: a case-control pilot
tes. www. idf.org.
study. BJOG 2007; 114: 453-457.
13. Imbergamo MP, Amato MC, Sciortino G, et al.
24. Roman G, Costin N. Diabetul zaharat şi sarcina.
Use of glargine in pregnant women with type 1
Îndrumar de practică medicală. Editura Medica-
diabetes mellitus: a case-control study. Clin Ther
lă Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca,
2008; 30: 1476-1484.
14. International Association of Diabetes and Preg- 2005, 4.
nancy Study Groups Consensus Panel. Interna- 25. Roman G. Farmacoterapia în diabetul zaharat
tional Association of Diabetes and Pregnancy şi sarcină. În: N. Hâncu (editor) Farmacoterapia
Study Groups Recommendations on the Diagno- diabetului zaharat. Editura Diabman, Cluj-Napo-
sis and Classification of Hyperglycemia in Preg- ca, 2002, 234-240.
nancy. Diabetes Care 2010; 33: 676-682. 26. Roman G. Optimal nutrition in diabetes and
15. Jovanovic L, Pettitt DJ. Treatment With Insulin pregnancy. The 8th National Congress of Perina-
and Its Analogs in Pregnancies Complicated by tal Medicine “Diabetes and Pregnancy” Cluj-Na-
Diabetes: Diabetes Care 2007; 30: S220-S224. poca, July 3-4, 2009.
16. Kitzmiller JL, Block JM, Brown FM, et al. Mana- 27. Roman G. Perfuzia subcutanată continuă cu in-
ging preexisting diabetes for pregnancy. Summa- sulină. În I.A. Vereşiu, N. Hâncu, Gabriela Ro-
ry of evidence and consensus recommendations man (editori), Insulina şi tratamentul cu insulină.
for care. Diabetes Care 2008; 31: 1060-1079. Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2004, 157-177.
17. Mathiesen ER, Kinsley B, Amiel SA, et al. Ma- 28. Sacks DA, Feig DS, Amy Liu I-L, et al. Mana-
ternal glycemic control and hypoglycemia in type ging type 1 diabetes in pregnancy: how near nor-
1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insu- mal is necessary? J Perinat 2006; 26: 458-462.
lin aspart versus human insulin in 322 pregnant 29. Shills ME, Shike M, Ross AC, Caballero B,
women. Diabetes Care 2007; 30: 771-776. Cousins RJ. Modern Nutrition in Health and
18. McCance DR. Glycaemic control and other in- Disease, 10th edition, Lippincott Williams &
terventions in the treatment of gestational dia- Wilkins, 2006.
betes. In: Herman WH, Kinmonth AL, Wareham
NJ, Williams R. The Evidence Base for Diabetes
Care, 2nd ed. 2010, Wiley-Blackwell Ltd, 199-
225.
19. Metzger BE, Coustan DM. Summary and re-
commendations of the Fourth International
Workshop-Conference on Gestational Diabetes
Mellitus. Diabetes Care 1998; 211 (Suppl. 2=:
B161-B167.
Prevenţia diabetului zaharat tip 1
1. Introducere
2. Screening
3. Prevenţie
3.1. Istoria naturală şi posibilităţile de prevenţie
3.2. Prevenţia primară a autoimunităţii insulare
3.3. Prevenţia secundară a diabetului zaharat tip 1 clinic
3.4. Prevenţia terţiară, după diagnosticul diabetului zaharat tip 1
3.5. Concluzii
1. Introducere • procesul trebuie conceput în aşa fel, încât

să genereze un număr minim de erori.
Pentru ca o afecţiune, acută sau cronică, să Alcătuirea unui program de prevenţie tre-
poată fi prevenită, realizându-se în acest mod buie să analizeze şi raportul cost/beneficiu. Cos-
profilaxia ei, trebuie îndeplinite o serie de cerinţe turile includ cheltuielile legate de depistarea
clinice şi statistice. persoanelor cu risc pentru afecţiunea respectivă,
Condiţii clinice: precum şi pe cele legate de aplicarea măsurilor
• afecţiunea să reprezinte o problemă ma- de prevenţie (informare, educaţie, medicaţie
joră de sănătate, atât pentru individ, cât şi pentru etc.). Beneficiul evident este reprezentat de pre-
societate, prin prevalenţa sa crescută, costurile şi venirea sau ameliorarea bolii.
incapacitatea de muncă pe care le generează, al- DZ tip 2 îndeplineşte toate aceste criterii
terarea calităţii şi duratei vieţii etc.; pentru a beneficia de programe de prevenţie:
• persoanele cu risc pentru boală să poată fi prevalenţă crescută, identificare simplă a per-
identificate cu uşurinţă; soanelor cu risc, costuri directe şi indirecte cres-
• să existe posibilităţi sigure, eficiente şi cute, existenţa unor măsuri eficiente şi accesibile
viabile, din punct de vedere economic, pentru de prevenţie, precum şi raport cost/beneficiu
prevenţie. favorabil.
Condiţii statistice: Prevenţia DZ tip 1 este discutabilă, deoa-
• numărul persoanelor care beneficiază rece prevalenţa acestuia este scăzută, persoanele
de măsurile de prevenţie, durata şi calendarul cu risc sunt mai dificil de identificat şi nu există,
aplicării acestor măsuri trebuie să fie stabilite la ora actuală, măsuri eficiente de profilaxie.
în mod corespunzător. Există o corelaţie inversă
între mărimea eşantionului necesar şi proba- 2. Screening
bilitatea bolii. Dacă probabilitatea de apariţie
a afecţiunii este mică, pentru ca rezultatele să Riscul unei persoane de a dezvolta DZ tip 1
aibă semnificaţie statistică, eşantionul, la care se poate fi estimat luând în considerare atât istori-
aplică măsurile de prevenţie, trebuie să fie mare; cul familial de DZ tip 1 (cu precădere, vârsta la
• rezultatele obţinute să fie semnificative debut şi sexul membrilor afectaţi), cât şi profilul
din punct de vedere statistic; imun şi markerii genetici. În evoluţia DZ tip 1,
pierderea celulelor β pancreatice trece printr-o 3.1. Istoria naturală şi posibilităţile de

fază subclinică, ce poate fi detectată la rudele prevenţie
de gradul I şi II ale pacienţilor, prin evidenţie- Schematic, istoria naturală a DZ tip 1 par-
rea anticorpilor serici anti-insule pancreatice curge mai multe etape: pe un teren predispus
(anti-GAD, ICA, CF-ICA). Deoarece markerii genetic intervine un factor declanşator (trigger),
serologici nu sunt disponibili universal şi fiindcă care amorsează un process autoimun, responsa-
nu există, încă, intervenţii eficiente care să previ- bil, în mare parte, de distrucţia celulelor β, cauza
nă sau să întârzie apariţia DZ tip 1, screeningul scăderii secreţiei de insulină şi de peptid C. Când
acestui tip de DZ nu se recomandă. distrucţia depăşeşte 80% din masa celulelor β,
apare hiperglicemia, iniţial numai postprandială
3. Prevenţie şi, ulterior, şi à jeun.
Terapia genică şi eliminarea factorilor de
DZ tip 1 este o boală autoimună, cauzată de mediu responsabili pentru declanşarea procesu-
acţiunea conjugată a factorilor genetici şi a celor lui autoimun ar fi abordarea cea mai eficientă de
de mediu. El reprezintă 5-10% din totalitatea ca- prevenţie primară.
zurilor de DZ, în ultimii 40 de ani, incidenţa lui După iniţierea procesului autoimun, majo-
în lume crescând cu 3-5% anual. Costurile direc- ritatea pacienţilor au o perioadă preclinică înde-
te şi indirecte foarte mari, pe care le determină, lungată – de la detectarea markerilor de autoimu-
complicaţiile multiple pe care le generează, pre- nitate, până înainte de apariţia hiperglicemiei –,
cum şi alterarea calităţii vieţilor pacienţilor cu ce oferă posibilitatea de a opri progresia bolii,
DZ tip 1 justifică numeroasele studii legate de prin măsuri de prevenţie secundară. Hiperglice-
prevenţia sa. mia uşoară, asimptomatică, detectată prin testul
Tabelul 1. Istoria naturală a DZ tip 1 şi mijloacele de prevenţie

Nivel de prevenţie
Primară Secundară Secundară Terţiară
Stadii evolutive
Susceptibilitate Autoimunitate Disglicemie DZ la debut Remisiunea
genetică insulară DZ
Markeri de eligibilitate
HLA DQ/DR Autoanticorpi: TTGO Peptid C
anti-insulină, HbA1c
GAD, IA-2
Mijloace de prevenţie
Modificări ale Insulină Insulină Vaccinuri
alimentaţiei Nicotinamidă Nicotinamidă atg-specifice
Vaccinare Imunomodulatoare Imunomodulatoare Imunomodulatoare
atg-specifică Ac anti-CD3
Ac anti-CD20
Studii
TRIGR DPT-1 DPT-1 rhGAD65
BABY-DIET ENDIT ENDIT IBC-VS01
NIP DIPP DIPP TTEDD
Pre-POINT START
Legendă: DPT-1 - US Diabetes Prevention Trial-Type 1, ENDIT - European Nicotinamide Diabetes Interven-
tion Trial, TRIGR - Finnish Trial to Prevent Diabetes in the Genetically At-Risk, POINT - The Primary Oral/
intranasal INsulin Trial, NIP - The Nutritional Intervention to Prevent Type 1 Diabetes, rhGAD65 - Effects of
recombinant human glutamic acid decarboxylase (rhGAD65) formulated in Alum (GAD-Alum) on the pro-
gression of type 1 diabetes in new onset subjects, IBV-VS01 – Clinical Trial Evaluation of a diabetes vaccine
in newly diagnosed diabetics, TTEDD - TRX4 monoclonal antibody in type 1 diabetes, START - Study of
Thymoglobulin to Arrest Newly Diagnosed Type 1 Diabetes
Prevenţia diabetului zaharat tip 1 • 547
de toleranţă la glucoză oral (TTGO) (sau prin prezent, ei nu au fost incluşi în proiectarea stu-
HbA1c), poate să preceadă, cu luni sau ani, hiper- diilor de prevenţie primară a DZ tip 1. Preţul
glicemia simptomatică şi dependenţa de insulină. crescut al determinărilor genetice, vârsta mică a
Intervenţia în această etapă de „prediabet zaharat potenţialilor beneficiari, precum şi faptul că doar
tip 1” poate păstra, teoretic, secreţia de insulină un procent scăzut dintre aceştia dezvoltă DZ tip 1
endogenă şi poate preveni complicaţiile acute şi limitează aplicabilitatea măsurilor de prevenţie
cronice. primară.
Pentru aceleaşi motive, conservarea sau res-
taurarea masei de celule β şi a secreţiei de insulină, 3.2.1. Modificările alimentaţiei
după diagnosticul DZ tip 1, continuă să fie obiec- Principalele modificări alimentare studiate
tive atractive. Majoritatea studiilor de prevenţie în prevenţia primară a DZ tip 1 au fost: exclu-
terţiară au utilizat agenţi imunomodulatori. derea laptelui de vacă şi a glutenului şi suplimen-
Istoria naturală a DZ tip 1 şi principalele tarea cu vitamina D şi cu acizi graşi omega 3.
studii de prevenţie sunt redate în Tabelul 1. Trial to Reduce type 1 diabetes in the Ge-
Mijloacele de prevenire a DZ de tip 1 sunt: netically at Risk (TRIGR), studiu în desfăşurare,
• evitarea factorilor de mediu declanşatori testează ipoteza conform căreia excluderea
(triggeri) ai procesului autoimun, ca, de exem- laptelui de vacă din alimentaţia sugarilor cu risc
plu, laptele de vacă şi glutenul. Alternativ, die- genetic crescut pentru DZ tip 1 scade acest risc.
ta se poate completa cu nutrienţi al căror deficit Studiul – dublu orb, randomizat – urmăreşte apa-
poate favoriza procesele autoimune: acizi graşi riţia DZ tip 1, pe parcursul primilor 10 ani de
omega 3, vitamină D etc.; viaţă şi se desfăşoară în 77 de centre din 15 ţări,
• „vaccinare” antigen-specifică, folosind incluzând 2160 de nou-născuţi, care au o rudă
antigene insulare: fragmente de insulină nemo- de gradul I cu DZ tip 1, precum şi unul dintre
dificată, de insulină modificată sau de proinsulină, genotipuri HLA-DQ de risc ridicat (HLA-DR3/
GAD65, sau proteină de şoc termic (HSP); scopul DR4-DQ8). Toate mamele copiilor participanţi
este inducerea unei toleranţe antigen-specifice, la studiu au primit recomandarea să-i alăpteze,
prin modularea răspunsului imun; cel puţin, în primele 6 luni de viaţă. Dacă mama
• terapii sistemice non-antigen specifice, ce nu a alăptat până la 6 luni, s-a indicat ca nou-
implică o uşoară modulare a răspunsului imun născutul să urmeze fie o alimentaţie obişnuită, fie
(nicotinamidă administrată oral, vaccin BCG) una cu proteine hidrolizate.
sau imunosupresie şi terapii celulare; Efectul excluderii laptelui de vacă din
• stimularea regenerării celulelor β şi supri- alimentaţia sugarilor cu risc este analizat şi în
marea (încetinirea) apoptozei acestora; The Finnish Intervention Trial for the Preven-
• scăderea în greutate a persoanelor obeze tion of Type I Diabetes (FINDIA), studiu aflat,
şi creşterea activităţii fizice. de asemenea, în desfăşurare.
Efectele eliminării glutenului din alimentaţia
3.2. Prevenţia primară a autoimunităţii sugarului cu risc crescut de DZ tip 1 sunt analizate
insulare de studiul BABY DIET, ce urmăreşte apariţia au-
Populaţia-ţintă pentru studiile de prevenţie toanticorpilor anti-insulari, pe o perioadă de trei
primară este reprezentată de copiii cu vârste ani.
mici, care au risc genetic crescut, obiectivat prin În desfăşurare sunt şi studii care analizează
anumite genotipuri HLA-DR, DQ. Identificarea efectele favorabile, de reducere a riscului de DZ
acestor copii în populaţia generală infantilă este tip 1, prin suplimentarea alimentaţiei cu acid
dificilă, chiar imposibilă, din cauza specificităţii docosahexaenoic (DHA), a copiilor mai mici de
scăzute a acestor genotipuri, specificitate mult 6 luni (Trial Net Nutritional Intervention to Pre-
mai mare la rudele de gradul I ale pacienţilor cu vent type 1 diabetes-NIP), precum şi cu vitamină
DZ tip 1. În susceptibilitatea genetică intervin D (Nutritional Intervention to Prevent type 1
şi o serie de markeri non-HLA, însă, până în diabetes-NIP).
3.2.2. Vaccinarea antigen-specifică (modu- de celule β, cu instituirea precoce a tratamentului

lare imună) cu insulină, sau cu reducerea insulinorezistenţei.
Studiul Primary intervention with mucosal Funcţia reziduală a celulelor β poate fi
insulin for prevention of type one diabetes in păstrată rareori pentru o perioadă lungă de timp
infants at high genetic risk to develop diabetes (decenii) de la debutul DZ tip 1, fiindcă la majori-
Pre-POINT (Primary Oral INsulin Trial) (http:// tatea pacienţilor, apoptoza celulelor β continuă şi
www.diabetes-point.org) include copii între 2 şi nu există regenerare spontană a acestora. Vârsta
7 ani, care au mai multe rude de gradul I cu DZ mai tânără la debut, sexul masculin, titrul ridi-
tip 1 şi genotip HLA DR, DQ cu risc înalt, sau cat de autoanticorpi anti-pancreatici, cetoacido-
un frate cu DZ tip 1 şi genotip HLA DR3/DR4- za inaugurală şi o perioadă simptomatică scurtă,
DQ8 identic cu acel frate, şi care vor primi insu- înainte de diagnostic sunt asociate cu o reducere
lină per os (po), în diferite concentraţii, pentru a mai rapidă a concentraţiei de peptid C.
determina dacă aceasta poate induce răspunsuri Un rezultat pozitiv, realist, al studiilor
celulare protectoare. de prevenţie terţiară trebuie considerat, mai
degrabă, prelungirea perioadei în care se menţine
3.3. Prevenţia secundară a DZ tip 1 o secreţie reziduală de insulină, decât remisiunea
clinic completă a DZ. Beneficiile constă în: regimuri
Studiile de prevenţie secundară au inclus co- mai simple de administrare a insulinei, obţinerea
pii cu risc genetic sau rude ale unor persoane cu unui control glicemic mai bun, scăderea riscu-
DZ tip 1 şi autoanticorpi prezenţi, dar fără hiper- lui de complicaţii acute şi cronice, variabilitate
glicemie. Trei mari studii randomizate, respectiv glicemică redusă şi risc minor de hipoglicemii.
Diabetes Prevention Trial-Type 1 (DPT-1), Dia-
3.4.1. Vaccinuri antigen-specifice
betes Prediction and Prevention project (DIPP)
În ultimii ani, cele mai multe studii de
şi European Nicotinamide Diabetes Intervention
prevenţie terţiară a DZ tip 1 au analizat eficienţa
Trial (ENDIT) nu au identificat nici un beneficiu
vaccinului Diamyd, obţinut prin utilizarea, ca
asupra ratei de progresie spre DZ tip 1 clinic ma-
antigen, a GAD65 (realizat prin recombinare
nifest, după administrarea de insulină parenteral,
– rhGAD65). Tentative efectuate la pacienţi cu
oral ori intranazal, sau după administrarea ora-
diabet zaharat autoimun al adultului (LADA) şi
lă de nicotinamidă. Analiza ulterioară a datelor
la adolescenţi cu DZ tip 1 nou-diagnosticat au
din DPT-1, de pe braţul cu insulină administrată
furnizat rezultate pozitive, în sensul conservării
oral, a sugerat că rudele cu niveluri crescute ale
secreţiei de insulină, pe o perioadă de cel puţin
anticorpilor anti-insulinici prezintă o întârziere, 15 luni. Se pare că acest vaccin (cercetat, în pre-
de aproximativ patru ani, în apariţia diabetului zent, şi pentru prevenţia secundară a DZ tip 1)
clinic manifest şi, bazat pe această observaţie, a determină o modulare a răspunsului imun, me-
fost iniţiat un nou studiu cu insulină per os, reali- diat de limfocitele T.
zat de un consorţiu format de centrele participan- Alte studii de prevenţie terţiară, aflate în
te la DPT-1 şi de altele noi. derulare, utilizează vaccinuri ce au ca antigene
specifice peptide obţinute din insulină (peptidul
3.4. Prevenţia terţiară, după diagnosticul B 9-23), proinsulină, proteină de şoc termic (pep-
DZ tip 1 tidul DiaPep277 a HSP 60).
Prevenţia terţiară are drept scop – aşa cum s-a
menţionat deja – conservarea funcţiei β restante 3.4.2. Imunomodulatoare sistemice
după debutul al DZ tip 1. O remisiune spontană, Unele medicamente imunosupresoare, ca, de
parţială şi, mai rar, completă, poate să apară la exemplu, ciclosporină A, azatiopirină, globulină
20-30% dintre pacienţi, la scurt timp după diag- anti-timocite (ATG), în asociere cu prednisolon,
nostic, ea fiind pusă în corelaţie cu masa restantă au avut reacţii adverse severe (scăderea rezis-
Prevenţia diabetului zaharat tip 1 • 549
tenţei la infecţii, toxicitate renală şi pancreatică, insulină şi valoarea HbA1c, dar reacţiile adverse
riscul pe termen lung de afecţiuni maligne), ceea severe (în special, trombocitopenia) le fac să fie
ce le fac inutilizabile, ca mijloace de prevenţie. contraindicate.
Alte metode terapeutice (nicotinamidă, vaccin
BCG, suplimentarea alimentaţiei cu vitamina D 3.4.6. Regenerarea celulelor β
nu şi-au dovedit eficienţa. În prezent, este studiată acţiunea regene-
Ciclosporina A a determinat prelungirea ratoare şi de reducere a apoptozei β celulare a
producerii de insulină endogenă, după debutul unor medicamente ca: exenatida, sitagliptina,
DZ de tip 1, dar, pentru a fi eficientă, terapia pioglitazona. Se află în curs de desfăşurare studii
trebuie începută în cursul primelor 6 săptămîni care analizează acţiunea inhibitorilor pompei de
de la diagnostic şi continuată timp de cel puţin protoni, în asociere cu analogi GLP-1, precum
6-12 luni. După oprirea curei, efectul protector şi a gastrinei, împreună cu factorul epidermic de
se pierde. Din pricina toxicităţii sale renale, he- creştere, asupra regenerării β celulare.
patice şi pancreatice, precum şi a costurilor cres-
cute, raportul risc/beneficiu este nefavorabil. Cu 3.4.7. Alte mijloace de prevenţie aflate în
toate acestea, studiile cu ciclosporină A au furni- studiu sunt: Ig anti-CTLA-4 (abatacept), inhibi-
zat dovezi că imunosupresoarele pot încetini dis- tori TNF-α (etanercept), antagonişti de receptor
trugerea celulelor β pancreatice, deşi nu o poate IL-1 (anakinra), interferon α recombinat şi utili-
opri definitiv. zarea celulelor dendritice.
3.4.3. Anticorpi monoclonali anti-CD3 3.4.8. Controlul metabolic

Anticorpii monoclonali anti-CD3 determină Scăderea în greutate a persoanelor su-
activarea tranzitorie a receptorului CD3, fapt ur- praponderale şi obeze cu DZ tip 1 reduce
mat de creşterea eliberării de citokine, substanţe insulinorezistenţa şi, prin aceasta, ameliorează
ce influenţează proliferarea şi diferenţierea ce- controlul glicemic.
lulelor T. Rezultatele preliminare ale unor stu-
dii aflate în derulare, au demonstrat efecte po- 3.5. Concluzii
zitive, în ceea ce priveşte secreţia de peptid C şi În concluzie, prevenţia DZ tip 1 este, încă,
obţinerea unui control glicemic mai bun, inclusiv iluzorie. Prevenţie primară nu există decât teore-
a unor valori mai mici ale HbA1c. tic. Ea ar trebuie să se adreseze unor subiecţi cu
risc crescut, dar este necesar ca factorii de mediu
3.4.4. Rituximab cu potenţial declanşator să fie mai bine definiţi,
Rituximabul este un anticorp monoclonal iar probabilitatea bolii, mai exactă.
anti-CD20, ce inhibă funcţia celulelor B. Stu- Prevenţia secundară, aplicabilă unor per-
dii recente au dovedit că pacienţii cu DZ tip 1 soane cu anticorpi antipancreatici în sânge şi cu
nou-diagnosticaţi, trataţi cu rituximab, au nive- HLA de înaltă susceptibilitate (DR, DQ) este o
luri mai mari ale peptidului C, un necesar mai eventualitate cu posibilităţi mai mari de izbândă.
mic de insulină şi valori mai reduse ale HbA1c, Însă, procesul patologic al insulelor Langerhans,
faţă de cei care urmează doar tratament clasic cu o dată iniţiat, funcţia celulei β, deja alterată (din
insulină. stadii incipiente) continuă să se degradeze, iar
rezultatele, cu mijloacele actuale, sunt foarte
3.4.5. Globuline anti-timocite modeste.
Globulinele anti-timocite au fost folosi- În fine, prevenţia terţiară nu este aplicabilă,
te în transplantul de organe, dar eficienţa lor mai ales din cauza efectelor adverse posibile şi
în inducerea toleranţei imune nu a fost, încă, severe, ale preparatelor, astfel încât se poate spu-
dovedită. Există doar câteva studii mici, care ne că, în prezent, prevenţia DZ tip 1 se află, încă,
au arătat că utilizarea lor reduce necesarul de în faza primei copilării.
Bibliografie selectivă 9. Rother KI, Brown RJ, Morales MM, et al. Effect
of ingested interferon-α on β-cell function in chil-
1. American Diabetes Association. Standards of dren with new-onset type 1 diabetes. Diabetes
Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2010; Care 2009; 32: 1250-1255.
33: S11-S61. 10. Schmid S, Buuck D, Knopff A, et al. BABYDIET,
2. Bloomgarden ZT. Prevention of Obesity and a feasibility study to prevent the appearance of
Diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 3172-3178. islet autoantibodies in relatives of patients with
3. Gale EA, Bingley PJ, Emmett CL, Collier T. Eu- type 1 diabetes by delaying exposure to gluten.
ropean Nicotinamide Diabetes Intervention Trial Diabetologia 2004; 47: 1130-1131.
(ENDIT): a randomised controlled trial of inter- 11. Sherry NA, Tsai EB, Herold KC. Natural history
vention before the onset of type 1 diabetes. Lan- of beta-cell function in type 1 diabetes. Diabetes
cet 2004; 363: 925-931. 2005; 54 (Suppl. 2): S32-S39.
4. Gregory JM, Lilley JS, Misfeldt AA, et al. Incor- 12. Skyler JS, Krischer JP, Wolfsdorf J, et al. Effects
porating Type 1 Diabetes Prevention Into Clini- of oral insulin in relatives of patients with type 1
cal Practice. Clinical Diabetes 2010; 28: 61-70. diabetes: the Diabetes Prevention Trial - Type 1.
5. Mastrandrea L, Yu J, Behrens T, et al. Etaner- Diabetes Care 2005; 28: 1068-1076.
cept treatment in children with new onset type 1 13. Sosenko JM, Palmer JP, Greenbaum CJ, et al.
diabetes: pilot randomized, placebo-controlled, Patterns of metabolic progression to type 1
double blind study. Diabetes Care 2009; 32: diabetes in the Diabetes Prevention Trial-Type 1.
1244-1249. Diabetes Care 2006; 29: 643-649.
6. Morris SF, Rosett JW. Medical Nutrition Thera- 14. Staeva-Vieira T, Peakman M, von Herrath M.
py: A Key to Diabetes Management and Preven- Translational mini-review series on type 1 dia-
tion. Clinical Diabetes 2010; 28: 12-18. betes: immune-based therapeutic approaches for
7. Nanto-Salonen K, Kupila A, Simell S, et al. Na- type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 2007; 148:
sal insulin to prevent type 1 diabetes in children 17-31.
with HLA genotypes and autoantibodies confer- 15. Stene LC, Barriga K, Hoffman M, et al. Normal
ring increased risk of disease: a double-blind, but increasing hemoglobin A1c levels predict
randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: progression from islet autoimmunity to overt type
1746-1755. 1 diabetes: Diabetes Autoimmunity Study in the
8. 12. Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for Young (DAISY). Pediatr Diabetes 2006; 7: 247-
the Prevention and Treatment of Type 1 Diabetes. 253.
Human trials and a look into the future. Diabetes 16. Wasserfall C, Atkinson MA. Taking a daily vita-
Care 2009; 32: 1769-1782. min to prevent type 1 diabetes? Diabetes 2009;
58: 24-25.
Screeningul, predicţia şi prevenţia diabetului
zaharat tip 2
Andrada Mihai, Dan Cheţa
1. Screeningul şi predicţia diabetului zaharat tip 2

1.1. Definirea şi necesitatea screeningului pentru
1.2. Categorii de glucoreglare cu risc crescut
1.3. Metode de screening
1.4. Screeningul
2. Prevenţia diabetului zaharat tip 2
2.2. Intervenţii farmacologice
2.3. Chirurgie bariatrică
2.4. Concluzii
1. Screeningul şi predicţia diabetului 1.2. Categorii de glucoreglare cu risc

zaharat tip 2 crescut
Valori ale glicemiei ce depăşesc normalul,
1.1. Definirea şi necesitatea screeningului dar nu ating nivelul-prag stabilit pentru DZ, sunt
pentru diabetul zaharat tip 2 clasificate ca prediabet şi includ modificarea (al-
„Screeningul” este definit de Comisia SU terarea) glicemiei à jeun (AGJ, MGJ, IFG = im-
pentru Boli Cronice drept identificarea prezump- paired fasting glucose), scăderea (alterarea) to-
tivă a unei boli sau a unui defect nerecunoscut, leranţei la glucoză (STG, ATG, IGT = impaired
prin folosirea unor teste, examinări sau altor glucose tolerance) şi asocierea dintre cele două
proceduri care pot fi aplicate rapid. Testele de (OMS, 1999) (vezi capitolul „Anomalii interme-
screening fac diferenţierea între persoanele apa- diare ale homeostaziei glicemice”).
rent sănătoase, care, probabil, au boala, şi cele Acestea sunt factori sau categorii de risc
care, probabil, nu au acea boală. Deşi, pentru crescut pentru DZ tip 2, în special, dar şi pentru
multe dintre afecţiuni, testele de screening diferă DZ tip 1, cel mai mare risc fiind indus de asocie-
de cele diagnostice, în cazul diabetului zaharat rea dintre AGJ şi STG. În majoritatea studiilor,
(DZ) şi al altor tulburări de glucoreglare, aces- 60% dintre pacienţii cu DZ tip 2 recunosc, în tre-
tea rămân aceleaşi: glicemia à jeun (GAJ), testul cutul lor, fie AGJ, fie STG, cu cinci sau chiar mai
de toleranţă la glucoză oral (TTGO) şi, posibil, mulţi ani înainte, în timp ce restul de 40% provin
în viitor, HbA1c. Screeningul pentru depistarea din rândul persoanelor cu glicemie normală.
STG poate fi considerat o măsură preventivă pri- Tulburările metabolice din cele două stări
mară pentru DZ tip 2, dar mai ales una de pro- sunt diferite şi se menţin în cursul evoluţiei natu-
filaxie secundară, detectarea bolii, într-un stadiu rale, ceea ce explică faptul că nu se întâlnesc, în-
presimptomatic, făcând posibilă intervenţia tera- totdeauna, la aceiaşi subiecţi (aproximativ 50%
peutică, cu scopul profilaxiei complicaţiilor. dintre cei cu AGJ au şi STG şi numai 20-30%
552 • Andrada Mihai, Dan Cheţa
dintre cei cu STG au şi AGJ), şi sugerează că lori-prag definite pentru un atare moment. TTGO
măsurile profilactice sau de tratament potrivite identifică atât persoanele cu AGJ, cât şi pe cele
fiecăruia pot să fie şi comune, dar şi specifice. cu STG, deci mai mulţi subiecţi cu prediabet şi
Posibilele mecanisme ce stau la baza AGJ, risc crescut pentru DZ şi boală cardiovascula-
revizuite pe larg de Færch (2009), sunt: insuli- ră. Recomandările ADA, din 2010, indică drept
norezistenţa (IR) hepatică; disfuncţie β-celulară adecvate pentru testare atât GAJ, cât şi TTGO şi
constantă sau număr permanent redus de celule HbA1c. Recomandările IDF, din 2007 (Alberti),
β; secreţie scăzută de GLP-1 şi hipersecreţie de stipulează un screening iniţial, prin determina-
glucagon. Pentru STG, principalele mecanisme rea GAJ, iar pentru pacienţii cu valori crescute
ar fi: IR periferică, cu insulinosensibilitate hepa- (110-125 mg/dl), completarea investigaţiilor,
tică apropiată de normal; pierdere progresivă a prin efectuarea unui TTGO.
funcţiei β-celulare; secreţie redusă de GIP şi hi- • Din 2010, ADA a inclus în screeningul
persecreţie de glucagon. La subiecţii cu ambele pentru DZ şi determinarea HbA1c. Argumente-
defecte de glucoreglare, scăderea insulinosensi- le care au stat la baza acestei recomandări sunt
bilităţii periferice şi hepatice este severă, iar de- reprezentate de faptul că aceasta reflectă modi-
clinul funcţiei β-celulare este progresiv. ficările cronice ale nivelului glicemiei, de faptul
că, la niveluri scăzute (<7,3%), ea se corelează
1.3. Metode de screening cu hiperglicemia postprandială, precum şi de
Testele ce pot fi utilizate pentru depistarea buna corelaţie cu complicaţiile micro- şi macro-
DZ sau a riscului de apariţie a acestei boli în vii- vasculare. ADA apreciază că utilizarea interva-
tor sunt: GAJ, TTGO (la 2 ore; 75 g de glucoză lului 5,7-6,4% este justificată pentru identifica-
anhidră) şi HbA1c. rea subiecţilor cu risc crescut pentru a dezvolta
• Glicemia à jeun este, în opinia multor DZ în viitor, care pot fi clasificaţi în categoria
autori, un test iniţial de screening ideal prin sim- prediabet.
plitate şi cost. Dacă GAJ este crescută, este im- În concluzie, putem afirma că screeningul
portant însă să se efectueze şi TTGO, cel puţin pentru prediabet şi DZ se face la subiecţii cu risc
din două motive. Primul este acela că folosirea crescut şi că GAJ este testul iniţial preferat, dar
doar a GAJ identifică numai 60-70% dintre per- care se completează cu TTGO şi HbA1c, pentru
soanele cu DZ nediagnosticat. Cel de-al doilea a avea tabloul complet asupra tulburărilor de
motiv este acela că persoanele cu AGJ şi STG glucoreglare.
asociate au risc de aproape două ori mai mare de
a progresa la DZ decât persoanele cu AGJ sau 1.4. Screeningul
STG izolate. Conform recomandărilor ADA, investigaţii-
• Recomandarea de a folosi şi TTGO pen- le în vederea depistării DZ tip 2, STG şi AGJ şi
tru screeningul DZ ţine cont de costurile mai mari evaluarea riscului de apariţie a acestora, la per-
şi de posibilităţile practice de efectuare a aces- soanele asimptomatice, trebuie să ia în conside-
tuia, precum şi de variabilitatea intra-individuală rare adulţii supraponderali sau obezi (indice de
destul de accentuate a testului, mai ales pentru masă corporală – IMC ≥25 kg/m2), indiferent de
cei cu valori la 2 ore între 140 şi 200 mg/dl şi vârstă, care au unul sau mai mulţi factori supli-
atunci când testul se repetă la intervale scurte de mentari de risc pentru DZ (Tabelul 1). La per-
timp. TTGO este însă folosit de mulţi ani, actual- soanele fără factori de risc, testarea trebuie să
mente este bine standardizat, iar aceleaşi valori- înceapă la vârsta de 45 de ani, iar dacă testele
prag sunt larg acceptate de către toate organis- sunt normale, acestea se vor repeta la intervale
mele internaţionale importante (OMS, ADA). de maximum trei ani. Intervalul de trei ani a fost
De menţionat că, deşi multe laboratoare rapor- adoptat pentru că rezultatele fals-negative se vor
tează şi valoarea de la o oră, aceasta nu poate fi repeta – înainte să treacă un interval mai mare de
folosită pentru diagnostic, întrucât nu există va- timp – şi pentru că probabilitatea ca o persoană
Screeningul, predicţia şi prevenţia diabetului zaharat tip 2 • 553
cu un rezultat fals-negativ să dezvolte compli- na prezintă unul sau doi factori de risc şi GAJ
caţii semnificative ale DZ, în decurs de trei ani, <126 mg/dl, se recomandă efectuarea TTGO.
este redusă. La copii
La adult Se recomandă a fi investigaţi supraponde-
Rolul metodelor de screening în diagnos- ralii şi obezii (IMC > percentila 85 pentru vâr-
ticul DZ tip 2 la persoanele asimptomatice este stă şi sex, sau greutate ajustată după înăltime
controversat, deoarece nu există studii prospec- > percentila 85, sau greutate >120% din greuta-
tive randomizate, care să dovedească beneficiile tea ideală), care au cel puţin doi dintre următorii
programelor de screening. Pe de altă parte, este factori de risc:
evident că diagnosticul precoce al acestei afec- • istoric familial de DZ tip 2 la rudele de
ţiuni are potenţialul de a reduce frecvenţa com- gradul 1 sau 2;
plicaţiilor, care, în momentul dignosticului, sunt • istoric matern de DZ sau de DZ
gestaţional;
prezente la aproximativ 50% dintre pacienţi.
• rasă/etnie caracterizată printr-o frecvenţă
În populaţia generală, proporţia persoanelor
crescută a acestei afecţiuni;
cu DZ tip 2 nediagnosticat este de 2,8%, procent
• semne de IR sau afecţiuni asociate cu IR.
ce poate depăşi 10% în unele grupuri populaţio-
Testarea trebuie să înceapă la vârsta de
nale. Deşi prevalenţa relativ scăzută a DZ, în 10 ani sau la pubertate, dacă pubertatea apare
populaţia generală, face ca un test screening să mai devreme, şi se va repeta la fiecare doi ani.
fie cost-beneficiu ineficient, screeningul persoa- Ca test screening este preferată dozarea
nelor cu factori de risc pentru DZ tip 2 sau cu GAJ.
afecţiuni ce predispun la DZ va aduce un bene-
ficiu cert şi, pe termen lung, va scădea costurile 2. Prevenţia diabetului zaharat tip 2
îngrijirilor de sănătate. Aşadar, testarea de rutină
pentru DZ tip 2 este justificată doar în anumite Creşterea dramatică a prevalenţei DZ tip 2
cazuri. (formă de aproape 20 de ori mai frecventă de-
La persoanele fără factori de risc se reco- cât DZ tip 1), în ultimele două decade, faptul că
mandă dozarea GAJ, o dată la cinci ani, după aproximativ o treime dintre diabetici nu sunt diag-
vârsta de 18 ani, şi o dată la trei ani, după vârsta nosticaţi, morbiditatea şi mortalitatea cardio-
de 45 de ani. vasculară, deosebit de mari, la aceşti pacienţi,
Cu toate că determinarea GAJ este testul diagnosticarea frecventă în stadiul complicaţiilor
screening cel mai recomandat, dacă persoa- cronice, costurile împovărătoare etc. sunt moti-
Tabelul 1. Criteriile pentru efectuarea testelor de depistare a DZ la adulţii asimptomatici, conform ADA
1. Testarea trebuie avută în vedere, la toţi adulţii cu IMC ≥25 kg/m2, care au factori de risc suplimentari:
• Sedentarism
• Rude de gradul întâi cu DZ
• Fac parte din comunităţi etnice cu risc înalt
• Femei care au născut un copil cu greutatea >4 kg sau care au fost diagnosticate cu DZ gestaţional
• Hipertensiune arterială (tensiune arterială ≥140/90 mmHg sau tratament hipertensiv)
• Nivel al HDL-colesterolului <35 mg/dl (0,90 mmol/l) şi/sau trigliceride >250 mg/dl (2,82 mmol/l)
• Sindromul de ovar polichistic
• HbA1c ≥5,7%, STG sau AGJ la testări anterioare
• Alte situaţii clinice asociate cu IR (de exemplu, obezitatea severă şi acanthosis nigricans)
• Antecedentele de boală cardiovasculară
2. În absenţa criteriilor de mai sus, testarea pentru depistarea DZ trebuie să înceapă la împlinirea vârstei
de 45 de ani
3. Dacă rezultatele sunt normale, testarea se va repeta cel puţin o dată la trei ani, testări mai frecvente
fiind necesare în funcţie de rezultatele la prima testare şi de nivelul de risc
ve suficiente pentru a justifica atât cercetarea în ţintind ameliorarea insulinosensibilităţii şi a se-

prevenţie, cât, mai ales, implementarea unor pro- creţiei de insulină. De aceste măsuri beneficiază
grame eficiente de profilaxie. Deşi ideea de pre- cel mai mult următoarele categorii:
venţie a fost vehiculată încă din 1921, când Eliot • persoanele cu antecedente heredocolate-
Joslin, fondatorul clinicii Joslin, a vorbit primul rale încărcate pentru DZ tip 2;
despre această necesitate în ceea ce astăzi numim • femei cu antecedente personale de DZ
DZ tip 2, abia la începutul anilor ’90, subiectul a gestaţional, ori cu macrosomie;
căpătat atenţia cuvenită. • persoane care îşi schimbă stilul de viaţă,
Pentru ca prevenţia să fie posibilă, trebuie în special cele care trec din mediul rural în me-
să se cunoască istoria naturală a bolii (cu o fază diul urban, sau de la un stil de viaţă cu activitate
preclinică suficient de lungă), să existe factori fizică constantă la sedentarism,
de risc modificabili, un test de screening sim- • subiecţii cu sindrom metabolic. În cele ce
plu, sau un test capabil să identifice persoanele urmează, vom detalia principalele studii de pre-
cu risc crescut, precum şi o intervenţie eficien- venţie a DZ tip 2, la persoane ce au risc sporit
tă, care, dacă este aplicată de timpuriu, în faza (majoritatea au inclus STG, pentru persoanele cu
preclinică, să prevină sau să întârzie debutul bo- AGJ fiind necesare studii ample), pentru că pro-
lii. Factorii de mediu, încadraţi în stilul de viaţă
porţia DZ tip 2, la pacienţii cu prediabet, deter-
negativ al omului modern, în special alimentaţia
minată în studii observaţionale de cohortă, este
nesănătoasă (aport exagerat de alimente proce-
de 5-10%.
sate, rafinate, concentrate, conservate, colorate,
cu mare densitate calorică, şi ingestie scăzută de
produse naturale) şi lipsa de mişcare (sedentaris-
mul), sunt asociaţi cu creşterea prevalenţei DZ În ultimii 20 de ani, mai multe studii clinice
tip 2 şi a altor boli cronice. randomizate au încercat să demonstreze că OSV
DZ tip 2 este caracterizat prin două procese poate preveni apariţia DZ tip 2, mai ales prin scă-
etiopatogenice interrelaţionate, respectiv IR şi dere ponderală şi creşterea activităţii fizice (vezi
deficitul funcţiei β-celulare, iar istoria naturală capitolul „Optimizarea stilului de viaţă”). În Ta-
a bolii are o perioadă lungă preclinică, în care belul 2 sunt menţionate numai studiile majore de
se înscriu grupurile cu mare probabilitate de a prevenţie a DZ tip 2.
dezvolta DZ tip 2. Strategiile de prevenţie, con- Iată câteva comentarii.
stând din optimizarea stilului de viaţă (OSV) şi ● Finnish Diabetes Prevention Study (DPS)
intervenţii farmacologice, urmăresc tocmai in- a randomizat 522 de subiecţi cu exces ponderal
tervenţia asupra ambelor procese etiopatogenice, (IMC >25 kg/m2), cu vârste între 40 şi 64 de ani
Tabelul 2. Studii de prevenţie a DZ de tip 2 prin OSV

Reducerea
Vârsta Durata Dieta/
riscului
Studiul Nr. Populaţia studiată medie studiului activitate
relativ %
(ani) (ani) fizică
(95% CI)
Finnish STG, Dietă (individual)
522 55 3,2 58 (30-70)
DPS IMC ≥25 kg/m2 şi activitate fizică
STG,
2161 Dietă (individual)
DPP IMC ≥24 kg/m2, 51 3 58 (48-66)
şi activitate fizică
GAJ >95,5 mg/dl
259 STG (grupuri rando- Dietă (grup) şi
Da Qing 45 6 38 (14-56)
mizate) activitate fizică
STG (bărbaţi), IMC Dietă (individual) 67
Toranomon 458 ~55 4
= 24 kg/m2 şi activitate fizică (p <0,043)
Dietă (individual)
Indian DPP 269 STG 46 2,5 29 (21-37)
şi activitate fizică
şi cu STG, într-un grup cu intervenţie intensi- (41-46%), comparativ cu grupul de control

vă de OSV şi într-un grup de control. Scopurile (68%), cu diminuarea riscului relativ, de 40% şi a
OSV au fost: scădere ponderală cu ≥5%; aport riscului absolut, de 22-26%. Subiecţii au fost re-
lipidic alimentaţie <30% din raţia calorică; gră- evaluaţi după 20 de ani de la începutul studiului
simi saturate <10%; aport de fibre alimentare şi, deşi majoritatea acestora au fost diagnosticaţi
≥15 g/1000 kcal; activitate fizică moderată, cu cu DZ tip 2, incidenţa cumulativă (pe 20 de ani),
durată de cel puţin 30 de minute pe zi. Riscul de a DZ, în grupurile de intervenţie, a fost mai mică
DZ tip 2 a fost redus cu 58% (p <0,001), la gru- decât în grupul de control (80% versus 93%).
pul de intervenţie, comparativ cu grupul de con- Malmö feasibility study – studiu nerando-
trol, iar reducerea riscului absolut a fost de 12%. mizat pe 217 bărbaţi cu STG – a evaluat efectul
Foarte convingător este faptul că nici unul dintre activităţii fizice şi al dietei asupra STG, compa-
subiecţii care au atins toate scopurile, propuse de rativ cu un grup de control, la care nu s-au apli-
OSV, nu a dezvoltat DZ, în timp ce aproximativ cat metodele menţionate. După 5 ani, în grupul
o treime dintre cei care nu au atins nici unul din- de intervenţie, reducerea riscului relativ a fost de
tre aceste scopuri au progresat la DZ tip 2. După 63% şi a riscului absolut de 18%. În acest studiu,
o perioadă suplimentară de urmărire a subiecţilor nu s-au observat diferenţe în grupul cu interven-
fără DZ, de încă trei ani de la terminarea studiu- ţie numai cu dietă, faţă de cel numai cu exerciţiu
lui iniţial, s-a observat că, pentru cei din grupul fizic, sau faţă de cel cu program combinat.
de intervenţie iniţială, s-a menţinut o reducere de Rezultatele obţinute, în aceste mari studii,
36% a riscului relativ pentru DZ tip 2. demonstrează că prevenţia sau întârzierea apa-
● Cel mai mare studiu de prevenţie a DZ tip riţiei DZ tip 2, prin OSV, sunt posibile. În plus,
2, prin optimizarea stilului de viaţă, a fost Diabe- alte studii, desfăşurate în Japonia şi India (vezi
tes Prevention Program (DPP), studiu multicen- Tabelul 2), au adus dovezi suplimentare, despre
tric, randomizat, desfăşurat în SUA, care a inclus eficienţa OSV, în prevenţia DZ tip 2.
3.234 de subiecţi cu exces ponderal, cu STG şi
AGJ. Întregul lot a fost repartizat pe trei braţe: 2.2. Intervenţii farmacologice
program intensiv de OSV, tratament cu metfor- Pornind de la ideea că medicamentele pot
min şi, respectiv, cu placebo. În grupul cu OSV interveni asupra defectelor fiziopatologice şi de
s-a obţinut o reducere cu 58% a apariţiei DZ tip la faptul, bine cunoscut, că OSV este dificil de
2, comparativ cu placebo. Scăderea ponderală a realizat, încă din 1960 au existat încercări de pre-
fost factorul predictor predominant pentru redu- venţie a DZ tip 2 prin mijloace farmacologice.
cerea incidenţei DZ. Au fost utilizate, în special, antidiabetice orale,
După finalizarea fazei iniţiale, tuturor parti- dar şi alte categorii de medicamente (pentru „slă-
cipanţilor le-a fost propusă participarea, în conti- bire”, inhibitori ai enzimei de conversie, statine).
nuare, în programul intensiv de OSV şi ei au fost Primele studii au fost făcute la subiecţi cu „dia-
înrolaţi în DPP Outcome Study (DPPOS), pentru bet chimic”, conform clasificărilor în vigoare, la
a se observa dacă prevenţia DZ poate fi menţi- acea dată, iar criteriile de includere şi rezultatele
nută, pe o durată lungă de timp. Deşi incidenţa urmărite au fost foarte variabile; cele dintâi folo-
DZ tip 2, în perioada de continuare a studiului, a site au fost sulfonilureicele şi biguanidele. Vom
fost similară pentru cele trei grupuri, în perioada prezenta însă numai medicamentele cu eficienţă
de 10 ani de la randomizare, incidenţa DZ a fost dovedită, în marile studii din domeniul prevenţi-
redusă cu 34%, în grupul cu OSV, şi cu 18%, în ei farmacologice a DZ tip 2 (Tabelul 3).
cel tratat cu metformin, comparativ cu placebo. ● Metforminul
Studiul Da Qing a investigat 577 de su- Diabetes Prevention Program (DPP) a
biecţi cu STG, din 33 de centre, randomizaţi în inclus, pe lângă OSV, şi un braţ cu metformin
trei grupuri de intervenţie (dietă, exerciţiu fizic, (850 mg x 2/zi). Acesta a scăzut (cu 31%)
dietă şi exerciţiu fizic) şi un grup de control. incidenţa DZ tip 2, comparativ cu placebo,
Randomizarea s-a făcut la nivelul centrelor par- având eficienţă maximă la subiecţii cu IMC
ticipante. După 6 ani, în toate cele trei grupuri de >35 kg/m2 (reducerea incidenţei, la această ca-
intervenţie, incidenţa DZ tip 2 a fost mai redusă tegorie, fiind de 53%) şi la cei cu vârstă sub 45
Tabelul 3. Terapiile farmacologice cu eficienţă dovedită în studiile de prevenţie a DZ tip 2

Reducerea
Vârsta Durata Intervenţia farma- riscului
Studiul Nr. Populaţia studiată medie studiului cologică relativ %
(ani) (ani) (doza) (95% CI)
DPP 2155 STG, IMC >24 kg/m2, 51 2,8 Metformin 31 (17-43)
GAJ >95,5 mg/dl (1700 mg)
Indian 269
DPP STG 46 2,5 Metformin (500 mg) 26 (19-35)
STOP
NIDDM 1419 STG, GAJ >100 mg/dl 54 3,2 Acarboză (300 mg) 25 (10-37)
XENDOS 3277 IMC ≥30 kg/m2 43 4 Orlistat (360 mg) 37 (14-54)
DREAM 5269 STG sau AGJ 55 3 Rosiglitazonă (8 mg) 60 (54-65)
de ani (diminuarea incidenţei fiind de 44%). Efi- vogliboză, ce a inclus 1780 de subiecţi cu STG,
cienţa metforminului a fost atribuită, în parte, trataţi fie cu vogliboză (0,2 mg x 3/zi), fie cu
scăderii ponderale (în medie de 1,7 kg). După placebo, asociate cu OSV, pe o durată medie de
10 ani de la randomizare, la grupul cu metfor- 2,6 ani, au arătat o reducere a riscului relativ de
min s-a menţinut o scădere medie în greutate de apariţie a DZ de 40%.
2,5 kg, iar incidenţa DZ tip 2 a fost redusă cu ● Tiazolidindionele
18%, comparativ cu placebo. Rolul pozitiv al Dat fiind faptul că tiazolidindionele (TZD)
metforminului, în prevenţia DZ tip 2, a fost con- ameliorează sensibilitatea la insulină şi funcţia
firmată şi în alte studii. Astfel, recent, au fost β-celulară, acestea ar putea fi o alegere logică
publicate datele din studiul CANOE (CAnadian pentru prevenirea sau întârzierea apariţiei DZ tip
Normoglycemia Outcomes Evaluation), studiu 2. De aceea, ele au fost intens studiate, începând
dublu orb, randomizat, controlat placebo, ce a cu troglitazona, folosită la femei hispanice cu
urmărit, pe o perioadă medie de 3,9 ani, 207 pa- DZ gestaţional recent în antecedente, în TRIPOD
cienţi cu STG, care au fost supuşi fie combinaţiei (Troglitazone in Prevention of Diabetes), studiu
rosiglitazonă (2 mg) şi metformin (500 mg), de unicentric, randomizat, dublu orb, controlat pla-
două ori pe zi, fie unui tratament placebo, asociat cebo. Acesta a arătat că troglitazona a redus in-
cidenţa DZ, cu aproximativ 50%, faţă de grupul
cu OSV. Reducerea riscului relativ de apariţie a
de control, după o durată medie de urmărire de
DZ tip 2 a fost de 66% (95% CI 41-80) în primul
30 de luni. Studiul a fost întrerupt când, din cau-
grup, iar cea a riscului absolut, de 26%.
za hepatotoxicităţii, troglitazona a fost scoasă de
● Inhibitorii α-glucozidazei
pe piaţă. Efectul protectiv s-a menţinut opt luni
- Studiul STOP-NIDDM (Study to Prevent
după ce tratamentul a fost întrerupt.
Non-Insulin-Dependent Diabetes) este un stu- Diabetes Prevention Program (DPP), între-
diu dublu orb, randomizat şi controlat placebo, rupt şi el, din acelaşi motiv, a avut un braţ cu
ce a inclus 1419 subiecţi cu STG, urmăriţi pe o troglitazonă (585 de subiecţi), în care, în primul
perioadă medie de 3,3 ani, care au primit acar- an, s-a observat o scădere a incidenţei DZ tip 2
boză (100 mg x 3/zi) sau placebo. Reducerea in- cu 75%.
cidenţei DZ tip 2 a fost de 25%, pentru cei care Diabetes Reduction Assessment with Rami-
au primit acarboză, comparativ cu placebo. În pril and Rosiglitazone (DREAM), studiu mul-
plus, mai mulţi subiecţi din grupul cu acarboză ticentric, randomizat, dublu orb, pe 5269 de
au revenit la toleranţă normală la glucoză (de pacienţi cu AGJ, STG sau ambele, a fost conce-
menţionat că o treime din acest grup a întrerupt put pentru a scoate în evidenţă dacă ramiprilul
tratamentul, din cauza efectelor adverse gastro- (15 mg/zi) şi rosiglitazona (8 mg/zi) pot preveni
intestinale, ceea ce face ca rezultatele să fie mai DZ tip 2. După o perioadă medie de urmărire de
greu de interpretat). trei ani, în grupul cu rosiglitazonă incidenţa DZ
- Rezultatele provizorii dintr-un studiu ja- tip 2 a fost diminuată cu 62%, comparativ cu
ponez multicentric, randomizat, dublu orb, cu placebo.
Pioglitazona (45 mg/zi) este investigată în incidenţa DZ tip 2 a fost redusă cu 45% (princi-
Actos Now for the prevention of diabetes (ACT pala problemă a acestui studiu a fost, însă, rata
NOW), studiu multicentric, randomizat, dublu mare de retragere din studiu a participanţilor).
orb, controlat placebo, ce a inclus 602 subiecţi ● Date preliminare, provenite din studii
cu STG şi care este conceput pentru a aprecia efi- care nu-şi propuseseră să evalueze prevenţia DZ,
cienţa acestei TZD în reducerea incidenţei DZ au sugerat că inhibitorii enzimei de conversie a
tip 2 la adulţi. Datele de până acum sugerează o angiotensinei (ramipril, captopril, lisinopril) pot
scădere considerabilă a riscului de apariţie a DZ reduce riscul acestei boli. În studiul DREAM,
tip 2. însă, utilizarea ramiprilului (15 mg/zi), pe o pe-
● Glinidele rioadă de trei ani, nu a scăzut incidenţa DZ tip
Studiul Nateglinide and Valsartan in Im- 2, şi nici nu a apărut un efect suplimentar, la cei
paired Glucose Tolerance Outcomes Research care au primit ramipril şi rosiglitazonă.
(NAVIGATOR) a inclus 9306 subiecţi cu STG şi ● Rezultatul blocării sistemului renină-an-
boală cardiovasculară (sau factori de risc cardio- giotensină cu sartani asupra incidenţei DZ tip 2
vascular), care au primit nateglinidă (30 mg până este investigat în NAVIGTOR.
la 60 mg x 3/zi) sau placebo, respectiv valsartan ● De asemenea, într-un studiu de prevenţie
(80 mg până la 160 mg x 3/zi) sau placebo, com- a bolii coronariene, datele iniţiale au sugerat că
binate cu un program de modificare a stilului de statinele pot avea şi un efect de reducere a inci-
viaţă. Studiul a fost dublu orb, randomizat şi a denţei DZ tip 2, observaţie neconfirmată în alte
urmărit dacă nateglinida poate preveni apariţia studii (nici nu există un studiu care să fi cercetat
această ipoteză).
DZ tip 2 la aceşti subiecţi. După o perioadă me-
die de cinci ani, s-a ajuns la concluzia că nate-
2.3. Chirurgie bariatrică
glinida nu a redus incidenţa DZ.
Studiile asupra persoanelor supuse chirur-
● Incretinele, prin mecanismul de acţiu-
giei bariatrice au raportat, pe de o parte, reduce-
ne, par a fi potrivite pentru prevenţia DZ, dar
rea riscului de DZ, cu 86% după 2 ani, şi cu 75%,
sunt necesare studii clinice care să investigheze
după 10 ani de la intervenţie, iar pe de altă parte,
această ipoteză. apariţia remisiuniii DZ tip 2 existent.
● Alte intervenţii farmacologice
XENDOS (Xenical in the Prevention of 2.4. Concluzii
Diabetes in Obese Subjects), studiu randomi- În concluzie, rezultatele din marile studii de
zat, prospectiv, dublu orb, a comparat scăderea prevenţie au demonstrat că DZ tip 2 poate fi pre-
ponderală la 3305 subiecţi cu obezitate (din care venit, sau debutul său poate fi amânat, cel puţin
21% aveau STG), obţinută fie prin OSV şi admi- la persoanele cu risc crescut (STG), şi că inter-
nistrare de orlistat (120 mg x 3/zi), fie prin OSV venţia de OSV este cea mai eficientă modalitate
şi placebo. După o durată medie de urmărire de de prevenire şi/sau de amânare a DZ. Pornind
patru ani, scăderea ponderală medie a fost de de la aceste rezultate, grupul de consens al ADA
4,1 kg, în grupul cu placebo, şi de 6,9 kg, în cel cu face următoarele recomandări persoanelor cu
orlistat, grup la care reducerea riscului de apari- risc crescut, privind modificarea stilului de viaţă
ţie a DZ tip 2 a fost de 37%. La subiecţii cu STG, (Tabelul 4).
Tabelul 4. Recomandări generale de modificare a stilului de viaţă pentru prevenirea DZ tip 2
• Creşterea activităţii fizice, care are un efect benefic asupra insulinosensibilităţii, independent de scăderea
ponderală, recomandându-se activitate fizică de intensitate moderată, cu durată de cel puţin 30 de minute
pe zi, în 5 zile pe săptămână
• Prevenţia obezităţii sau scădere ponderală, de 5-15% din greutatea de pornire
• Limitarea aportului total de lipide din alimentaţie, la sub 30% din necesarul caloric
• Reducerea dimensiunii porţiilor şi a aportului zilnic de calorii
• Creşterea aportului de fructe, legume şi fibre din dietă; reducerea consumului de glucide simple,
rafinate
• Corectarea altor factori legaţi de stilul de viaţă, precum oprirea fumatului şi a consumului de alcool
De asemenea, rezultatele acestor studii sub- impaired glucose tolerance or impaired fasting
liniază importanţa identificării persoanelor cu glucose: a randomized controlled trial. Lancet
risc crescut de a dezvolta DZ tip 2, pentru a in- 2006; 368: 1096-1105.
terveni cu măsurile de OSV. Prevenţia DZ, prin 11. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2
adoptarea unui stil de viaţă sănătos, ar trebui să (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet
and physical exercise. The six-year Malmö feasi-
înceapă încă din copilărie sau adolescenţă, rolul
bility study. Diabetologia 1991; 34:891-898.
educativ principal pentru sănătate revenind me- 12. Kawamori R, Tajima N, Iwamoto Y, et al. Vogli-
dicilor şcolari şi celor de familie. Acelaşi grup bose for prevention of type 2 diabetes mellitus: a
de consens apreciază că, dintre intervenţiile far- randomised, double-blind trial in Japanese indi-
macologice pentru prevenţie, doar metforminul viduals with impaired glucose tolerance. Lancet
trebuie avut în vedere şi recomandat persoanelor 2009; 373: 1607-1614.
cu vârstă sub 60 de ani şi cu un risc foarte mare 13. Lebovitz HE (Ed). Therapy for diabetes mellitus
(STG, AGJ, obezitate + cel puţin încă un factor and related disorders. 5th ed., American Diabe-
de risc pentru DZ). tes Association, 2009.
14. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and
exercise in preventing NIDDM in people with im-
paired glucose tolerance. The Da Qing IGT and
Bibliografie selectivă Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-
544.
1. Ahmad LA, Crandall JP. Type 2 Diabetes Preven- 15. Sjostrom L. Lifestyle, diabetes and cardiovascu-
tion: A Review. Clin Diabetes 2010; 28: 53-59. lar risk factors 10 years after bariatric surgery.
2. American Diabetes Association. Standards of N Engl J Med 2004; 351: 2683-2693.
Medical Care in Diabetes – 2010, Clinical Prac- 16. The Diabetes Prevention Program (DPP). Re-
tice Recommendations. Diabetes Care 2010; 33 duction in the incidence of type 2 diabetes with
(Suppl.1): S11-S61. lifestyle intervention or metformin (no authors
3. Azen SP, Peters RK, Berkowitz K, et al. TRIPOD listed). N Engl J Med 2002; 346: 393-403.
(TRoglitazone In the Prevention Of Diabetes): a 17. The NAVIGATOR Study Group. Effect of Nate-
randomized, placebo-controlled trial of troglita- glinide on the Incidence of Diabetes and Cardio-
zone in women with prior gestational diabetes vascular Events. N Engl J Med 2010; 362: 1463-
mellitus. Control Clin Trials 1998; 19: 217-231. 1476.
4. Cheţa DM (coordonator). Cum să trăim mai mult 18. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular
şi mai bine. Ed. Acad. Rom., Bucureşti, 2008. Diseases of the European Society of Cardiology
5. Cheţa DM (editor). Vascular involvment in diabe- (ESC) and of the European Association for the
tes. clinical, experimental and beyond. Ed. Acad. Study of Diabetes (EASD). Guidelines on dia-
Rom., Bucureşti and Karger AG, Basel, 2005. betes, pre-diabetes, and cardiovascular disea-
6. Cheţa DM. Preventing Diabetes: theory, practice ses: executive summary European Heart Journal
and new approaches. Wiley, Chichester, 1999. 2007; 28: 88-136.
7. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, et al. Acar- 19. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson J, et al. Pre-
bose for prevention of type 2 diabetes mellitus: vention of type 2 diabetes mellitus by changes in
the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet lifestyle among subjects with impaired glucose
2002; 359: 2072-2077. tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350.
8. DeFronzo RA, Banerji MA, Bray GA, et al. Actos 20. Zinman B, Harris SB, Neuman J, et al. Low-
Now for the prevention of diabetes (ACT NOW) dose combination therapy with rosiglitazone and
study. BMC Endocrine Disorders 2009, 9: 17. metformin to prevent type 2 diabetes mellitus
9. DeFronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P (CANOE trial): a double-blind randomised con-
(Eds). International Textbook of Diabetes Melli- trolled study. Lancet 2010; doi:10.1016/S0140-
tus, 3rd edit., vol2, Wiley, Chichester, 2004. 6736(10)60746-5.
10. DREAM Trial Investigators: Effect of rosiglita-
zone on the frequency of diabetes in patients with
Managementul pacientului cu diabet zaharat,
în România
Petru Aurel Babeş, Viorel Şerban
1. Introducere
2. Reţeaua de diabet pentru adult
2.1. Eşaloanele necesare managementului diabetului zaharat
2.2. Locul medicului diabetolog
2.3. Sarcinile specialistului diabetolog
2.4. Activitatea medicală practică a medicului diabetolog
2.5. Rolul altor eşaloane de îngrijire a diabetului zaharat
3. Managementul diabetului zaharat pediatric
4. Concluzii
1. Introducere • depistarea complicaţiilor şi tratamentul

acestora;
În România, managementul diabetului zaha- • suport psihosocial etc.
rat (DZ) este asigurat de Programul Naţional Pentru realizarea dezideratelor propuse, co-
de Diabet, pentru toţi cei aproximativ 500.000 laborarea între diabetologi şi medicii de familie
de pacienţi, dintre care aproape 100.000 trataţi este imperios necesară. Nu se discută priorita-
cu insulină. Medicaţia antihiperglicemiantă tea unui sau altuia dintre nivelurile de îngrijire,
este gratuită atât pentru adulţi cât şi pentru co- fiecăruia revenindu-i o parte importantă, plină de
pii, şi este de cea mai bună calitate. Programul responsabilităţi.
Naţional de Diabet asigură şi accesul la auto- Pentru îmbunătăţirea terapiei DZ, ideală ar
monitorizare glicemică, dar acesta este insufi- fi obţinerea rezultatelor relatate de studiile clinice,
cient, ceea ce constituie un impediment pentru dar, aşa ceva nu este posibil. Diferenţele dintre cele
pacienţii trataţi cu insulină (DZ tip 1 şi DZ tip 2), două tipuri de rezultate sunt determinate de mai
în calea realizării unui control glicemic optim (în mulţi factori: studiile sunt conduse de cercetători
anul 2009, HbA1c medie pe ţară a fost de 8,8%, la ultracalificaţi şi la ele participă pacienţi care, o
pacienţii trataţi cu insulină, iar în Timişoara, de dată ce acceptă protocolul, îşi respectă obligaţiile
8,4% la insulinotrataţi şi 7,8% la cei ce utilizează (sunt complianţi), iar resursele materiale sunt su-
antidiabetice orale. ficiente, pe când clinicianul obişnuit este preocu-
Prin management se înţelege totalitatea pat de toate aspectele, iar pacienţii nu sunt destul
activităţilor necesare pentru a asigura pacientu- de aderenţi la indicaţiile primite.
lui (copil şi adult) cu DZ o viaţă apropiată de cea Obiectvele terapiei DZ:
a persoanei fără DZ. Acesta include următoarele • Optimizarea controlului glicemic, în
aspecte: condiţii de evitare a hipoglicemiilor frecvente
• schimbarea stilului de viaţă; şi/sau severe;
• tratament farmacologic antihiperglice- • Screenigul şi prevenţia complicaţiilor mi-
miant; cro- şi macrovasculare;
• educaţie pentru boală; • Reducerea riscului cardiovascular, prin
• autocontrol; combaterea factorilor de risc asociaţi: dislipi-
560 • Petru Aurel Babeş, Viorel Şerban
demii, hipertensiune arterială, fumat, obezitate, docrinologie, pentru adulţi sau pentru copii, iar
sedentarism etc.; în altele, interniştilor-diabetologi.
• Asigurarea suportului social şi psihologic Înfiinţarea specialităţii – denumită, mai mult
al tuturor pacienţilor; sau mai puţin fericit, diabet, nutriţie şi boli meta-
• Prelungirea duratei de viaţă şi ameliorar- bolice – a fost şi este un lucru bun, pentru că,
ea calităţii acesteia. din acel moment (în urmă cu aproape jumătate
de secol), îngrijirea pacienţilor cu DZ a crescut
2. Reţeaua de diabet pentru adult la un nivel de competenţă şi de organizare ne-
maiîntâlnit, la noi, până atunci.
2.1. Eşaloanele necesare managementului DZ Numărul şi calitatea specialiştilor diabe-
Acestea sunt: tologi a urmat o evoluţie ascendentă, astfel încât,
astăzi, se poate vorbi de o şcoală românească de
• Eşalon principal: medicul de specialitate
diabetologie, în toată accepţiunea cuvintelor. Şi,
diabet, nutriţie şi boli metabolice, pentru adulţi;
totuşi, în raport cu masa pacienţilor cu DZ, în
• Eşaloane secundare:
continuă creştere, numărul diabetologilor este,
− medicul desemnat (împuternicit);
încă, nesatisfăcător.
− pediatrul cu competenţă (supraspeciali- Reţeaua constituită de diabetologi este
zare) în diabet pediatric; dispusă în mod inegal, în România, cea mai mare
− medicul de familie. parte a ei fiind repartizată în centrele reşedinţă de
Pentru realizarea obiectivelor expuse, judeţe şi, dintre ele, în special, în centrele univer-
reţeaua de specialişti diabetologi nu este sitare, pe când multe oraşe, de diverse mărimi,
suficientă, nici din punct de vedere principial nu beneficiază de serviciile nici unui asemenea
(metodologic), nici cantitativ, fiindcă, în prezent, specialist.
ea este subnormată. Medicul specialist diabetolog îşi desfăşoară
În România, managementul DZ este orga- activitatea în următoarele locaţii:
nizat într-o manieră supercentralizată, bazată • în secţia sau în compartimentul de diabet,
(aproape) în exclusivitate pe cabinetele deser- nutriţie şi boli metabolice;
vite de diabetologi, în timp ce reţeaua medi- • în cabinetele de specialitate din:
cilor de familie este angrenată într-o măsură − Centrele judeţene de diabet, nutriţie şi
nesemnificativă. Acest mod de îngrijire are avan- boli metabolice;
tajul calităţii terapiei – element esenţial al mana- − Ambulatoriile spitalelor;
gementului –, dar şi dezavantajele ce decurg din − Cabinetele private;
scurtcircuitarea medicinei primare, cea care ar − Cabinetele de specialitate ale unor mini-
trebui să cunoască pacientul (de multe ori o şi stere cu reţea medicală proprie.
face), în întregul său potenţial patologic. Faptul Din anul 1998, în centrele reşedinţă de
că medicul de familie nu este inclus (uneori se judeţ au luat fiinţă „Centrele judeţene de diabet,
nutriţie şi boli metabolice”, unităţi fără perso-
autoexclude) de la îngrijirea DZ (cu excepţia
nalitate juridică, din care fac parte toate secţiile
scrisorii medicale şi a eliberării reţetei) creează
sau compartimentele de DZ şi toate cabinetele
probleme sănătăţii diabeticului.
de specialitate pentru adulţi şi pentru copii, din
Pe de altă parte, spitalul este implicat judeţele respective. În centrele universitare,
într-o prea mare măsură, în comparaţie cu alte aceste unităţi sunt denumite Centre clinice ju-
ţări, ceea ce, probabil, se va schimba, în viitorul deţene de diabet, nutriţie şi boli metabolice.
apropiat.
2.3. Sarcinile specialistului diabetolog
2.2. Locul medicului diabetolog Specialistul diabetolog este alfa şi ome-
România este una dintre (relativ) puţinele ga managementului DZ în România, singurul
ţări în care există această specialitate, în majori- răspunzător de calitatea diagnosticului şi a con-
tatea, managementul DZ revenind reţelei de en- trolului glicemic (Figura 1).
Managementul pacientului cu diabet zaharat, în România • 561
Circumstan e de diagnostic al DZ
Simptome specifice Semne de complica ii Întâmpl tor
Cetoacidoz Cronice
Medic de Medic de
familie familie
(bilet de Spital (bilet de
trimitere) •secĠia de diabet trimitere)
•ATI
•medicin intern
•Centrul de Diabet
+ diet , orale •Alte cabinete deservite + diet , orale
de medici diabetologi
– insulin – insulin
Figura 1. Managementul unui pacient nou-diagnosticat cu DZ
Sarcinile sale sunt următoarele: torul profesiilor nu există profesia de educator
• Prescrierea tratamentului privind stilul de în DZ
viaţă şi terapia farmacologică, conform ghiduri- 4. Specialistul diabetolog încearcă să asigu-
lor internaţionale acceptate; re suportul psihologic al pacienţilor.
• Evaluarea şi screeningul complicaţiilor;
• Depistarea şi managementul bolilor asociate; 2.4. Activitatea medicală practică a medi-
• Educaţia pentru boală; cului diabetolog
• Iniţierea relaţiei ulterioare specialist – ● Normare
medic de familie. Această activitate este reglementată de nor-
mativele de aplicare a Programului Naţional de
În legătură cu aceste obligaţii sunt necesare Diabet, elaborate de Ministerul Sănătăţii (MS)
câteva menţiuni:
şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate
1. Managementul DZ ar trebui să fie asigu-
(CNAS) (în prezent, Ordinul MS 1059/2009),
rat de o echipă terapeutică completă, compusă
care precizează că un specialist trebuie să ofere
din diabetolog, asistent, dietetician, psiholog,
asistent social, educator şi, după caz, şi din alţi consultaţii unui număr de 28 de pacienţi, în 7 ore
specialişti. de muncă, şi de 14, în 3,5 ore (adică 15 minute
În România, cu unele excepţii, echipa este pentru fiecare).
constituită din diabetolog şi asistent medical, cei Din cauza numărului mare de pacienţi, a
doi efectuând, după posibilităţi, munca întregii subdezvoltării reţelei de specialitate şi a echipei
echipe. terapeutice incomplete, de regulă, diabetologul
2. Diabetologul este singurul împuternicit acordă, neremunerat, un număr de consultaţii
să prescrie tratamentul DZ (iniţiere şi modificare mult mai mare, în aceeaşi durată de timp (inclu-
pe parcurs). siv activitatea educativă).
3. Diabetologul este cel ce efectuează ● Tipul de consultaţii acordate:
educaţia pentru boală, ajutat, în unele locuri, de − iniţială;
dietetician şi de asistentă, deoarece în nomencla- − periodică (dispensarizare).
562 • Petru Aurel Babeş, Viorel Şerban
● Consultaţia iniţială cuprinde, cel puţin, • Medici desemnaţi: de regulă, internişti

următoarele activităţi: ai spitalelor sau ambulatoriilor spitalelor, din
− dialog cu privire la acuzele subiective; localităţi în care nu există medic diabetolog.
− examen clinic complet, măsurarea greu- Ei au doar dreptul să întocmească reţetele de
tăţii, înălţimii, tensiunii arteriale, glicemiei, insulină.
HbA1c, lipidelor, creatininei; • Medici de familie, care au dreptul şi
− educarea sumară a pacientului; obligaţia să întocmească reţete pentru eliberarea
− discutarea unor probleme speciale: socia- medicaţiei antidiabetice orale, precum şi bilete
le, familiale etc.; de trimitere spre cabinetele de specialitate.
− întocmirea dietei; Aşa cum am menţionat, în ţara noastră, me-
− medicaţie: doze, posibile efecte adverse. dici de familie nu au atribuţia de a trata pacienţii
● Consultaţia periodică: cu DZ.
− consultaţiile periodice se realizează prin
planificare, specificându-se ziua şi ora; 3. Managementul diabetului zaharat
− în funcţie de severitatea DZ, de tipul te- pediatric
rapiei, de complicaţiile prezente şi de bolile aso-
ciate, aceste consultaţii vor fi planificate la inter- În România, la sfârşitul anului 2009, se
vale variate, astfel: aflau înregistraţi – conform Registrului Naţional
− 12 luni: pacienţii trataţi numai cu dietă, de Diabet al Copilului – 2199 de copii (0-18 ani)
fără alte probleme medicale evidente; cu DZ tip 1.
− 3-6 luni: cazurile tratate cu medicaţie
70% dintre aceştia sunt îngrijiţi de medici
antidiabetică orală;
pediatri cu supraspecializare (competenţă) în DZ
− 1-2 luni: bolnavii trataţi cu insulină.
pediatric, iar restul de 30%, de diabetologi de
Diabetologul decide durata intervalului din-
adulţi cu experienţă în domeniu.
tre consultaţii, planificarea având loc şi în funcţie
Circuitul parcurs de copilul cu DZ este ex-
de numărul de pacienţi ce revine fiecărui medic.
pus în Figura 2. Spre deosebire de adult, accesul
Cu prilejul consultaţiilor periodice, se au în
la automonitorizare optimă a acestora este ac-
vedere următoarele puncte, în funcţie de tipul te-
ceptabil, dar nu optim, din moment ce peste un
rapiei, în special:
sfert nu-şi efectuează deloc autocontrol. În orice
− noţiuni educative (mai ales: dietă, fumat,
hipoglicemii); caz, ca urmare a înfiinţării reţelei de DZ pedia-
− examinarea picioarelor, palparea pulsului tric (încă insuficientă) şi a funcţionării Centrului
arterelor (insistenţă asupra membrelor inferioare Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Co-
şi carotidelor); pii şi Adolescenţi, din Buziaş, în ultimii 10 ani,
− dozarea glicemiei şi a HbA1c (minim controlul glicemic s-a ameliorat în mod evident,
de două ori pe an, pentru pacienţii trataţi cu HbA1c medie scăzând de la >10% (1994), la 8,4%
insulină); (2009).
− modificarea terapiei (dacă este cazul);
− prescrierea reţetei; 4. Concluzii
− completarea scrisorii medicale (către me-
dicul de familie); ● În România, îngrijirea pacienţilor cu DZ
− îndrumarea pacientului către examene de se desfăşoară în cadrul legal, elaborat de MS şi
specialitate (oftalmologic, neurologic, microal- de CNAS, şi este gratuită.
buminurie, electrocardiogramă) anuale. ● Managementul DZ este imperfect, din
mai multe motive: număr insuficient de medici
2.5. Rolul altor eşaloane de îngrijire a diabetologi, echipe terapeutice incomplete, su-
DZ prasolicitarea Centrului de Diabet, Nutriţie şi
Acestea sunt reprezentate de medici ai căror Boli metabolice, lipsa educatorului în DZ, acce-
rol este minor: sul insuficient la mijloace de automonitorizare.
Managementul pacientului cu diabet zaharat, în România • 563
Pacien i simptomatici
Medic de familie Pediatru Întâmpl tor
Spital
Pediatru-diabetolog (70%)/
Diabetolog de adulĠi (30%)
Centrul Clinic „Cristian ùerban” Buziaú

Figura 2. Managementul copiilor cu DZ în România
● În prezent, medicul diabetolog este sin- Bibliografie selectivă

gurul abilitat să efectueze întregul management
al DZ şi, de aceea, el lucrează în condiţii de su- 1. Ghid medical pentru îngrijirea pacienţilor cu
praaglomerare şi de responsabilitate maximă. diabet zaharat. Ordinul MS 1059/2009.
● Rolul medicului de familie este nefiresc 2. Ionescu-Tîrgovişte C. Tratat de Diabet Paulescu.
de mic, în comparaţie cu alte ţări, de unde decurge Ed. Academiei Române, 2004.
3. Hâncu N, Vereşiu IA, Roman G. Farmacoterapia
necesitatea angrenării lui, în viitor, în îngrijirea
diabetului zaharat. Ed. Echinox, Cluj-Napoca,
DZ al adultului, însă, numai după realizarea unui
2008.
program rapid de perfecţionare în domeniu. 4. Nathan D, Buse J, Davidson M, et al. Medical
● Se impune introducerea, în nomenclato- Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabe-
rul de profesii, a profesiei de educator în DZ. tes: A Consensus Algorithm for the Initation and
● Este necesară specializarea unui număr Adjustement of Therapy. A Consensus statement
mai mare de psihologi în managementul DZ. of the American Diabetes Association and the
● Completarea de urgenţă a reţelei de dia- European Association for the Sturdy of Diabetes.
betologie pediatrică, prin organizarea atestatului Diabetes Care 2009; 32: 193-2003.
de profil. 5. Pickup J, Williams G. Textbook of Diabetes. Ed.
● O condiţie necesară este creşterea nu- Blackwell; 2003.
6. Overland J, McGil M, Yue D. The role of Com-
mărului de dieteticieni (nutriţionişti), în secţiile
munity and Specialist Service, Textbook of Dia-
şi în cabinetele de specialitate.
betes. Ed. Wiley-Blackwell, 2010.
● În fine, dar foarte important, asigurarea 7. Chan J, Wing-Yee So. The role of the Multidisci-
accesului la mijloace de autocontrol glicemic plinary Team; Textbook of Diabetes. Ed. Wiley-
tuturor pacienţilor cu DZ insulinotratat (copii Blackwell, 2010.
şi adulţi), ceea ce ar spori şansele de realizare a
unui control glicemic optim.

Viorel Serban - Tratat Vol1 PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Viorel Serban - Tratat Vol1 PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Editat de

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Alin Albai Dan Cheţa

Mihaela Roşu Ioan Andrei Vereşiu

Alexandra Sima Adrian Vlad

„Tratatul Român de Boli Metabolice” şcolii româneşti de boli metabolice, urmaşă

„The Romanian Textbook of Metabo- Romanian school of metabolic diseases, the

1. Metabolismul intermediar şi energetic al glucidelor, lipidelor şi proteinelor ..... 21

2. Diabetul zaharat: istoric şi importanţă .................................................................. 63

3. Diabetul zaharat: definiţie şi clasificare .................................................................. 69

4. Epidemiologia diabetului zaharat ........................................................................... 79

5. Pancreasul endocrin: organizare şi structură ........................................................ 87

6. Insulina: structură şi biosinteză .............................................................................. 95

7. Insulina: mecanism de acţiune ................................................................................ 113

8. Proinsulina şi peptidul C .......................................................................................... 119

9. Hormonii de contrareglare a insulinei .................................................................... 125

11. Etiopatogenia şi istoria naturală a diabetului zaharat .......................................... 143

12. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1 ................................................................... 149

Factorul genetic în diabetul zaharat tip 1 ......................................................... 149

Autoimunitatea în diabetul zaharat tip 1 .......................................................... 159

Insulinorezistenţa în diabetul zaharat tip 1 ...................................................... 167

Factorii de mediu şi diabetul zaharat tip 1 ........................................................ 173

13. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2 ................................................................... 179

Predispoziţia genetică în diabetul zaharat tip 2 ................................................ 179

Anomaliile secreţiei de insulină în diabetul zaharat tip 2 ................................ 185

Rolul insulinorezistenţei în diabetul zaharat tip 2 ............................................ 189

Rolul obezităţii şi al stilului de viaţă în diabetul zaharat tip 2 ........................ 199

14. Glucotoxicitatea şi lipotoxicitatea ........................................................................... 213

15. Diagnosticul diabetului zaharat .............................................................................. 219

16. Anomalii intermediare ale homeostaziei glicemice ................................................ 229

18. Optimizarea stilului de viaţă ................................................................................... 247

19. Tratamentul cu insulină ........................................................................................... 263

Introducere şi istoric ............................................................................................ 263

Farmacologia preparatelor comerciale de insulină .......................................... 264

Practica insulinoterapiei: regimuri şi module de insulinoterapie ................... 273

Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1 ........................................................... 274

Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2 ........................................................... 278

20. Infuzia subcutanată continuă de insulină: pompa de insulină, pancreasul

21. Metforminul .............................................................................................................. 309

22. Sulfonilureicele şi meglitinidele ............................................................................... 317

23. Tiazolidindionele ....................................................................................................... 329

24. Terapia bazată pe acţiunea incretinelor ................................................................. 337

25. Inhibitorii de α-glucozidază ..................................................................................... 349

27. Autocontrolul glicemic ............................................................................................. 367

28. Educaţia în diabetul zaharat ................................................................................... 377

29. Transplantul de pancreas, de insule pancreatice şi de celule stem ....................... 383

30. Terapii noi în diabetul zaharat ................................................................................ 391

31. Tipuri rare de diabet zaharat .................................................................................. 397

32. Diabetul zaharat latent autoimun al adultului ....................................................... 405

33. Diabetul zaharat tip 1 la copil şi adolescent ........................................................... 409

34. Diabetul zaharat tip 2 la copil şi tânăr ................................................................... 425

35. Diabetul zaharat monogenic .................................................................................... 439

36. Diabetul zaharat tip 1 instabil (brittle diabetes) .................................................... 455

37. Diabetul zaharat al vârstnicului .............................................................................. 461

38. Diabetul zaharat şi hipertensiunea arterială .......................................................... 473

39. Diabetul zaharat şi dislipidemiile ............................................................................ 489

41. Ficatul gras nonalcoolic ............................................................................................ 505

42. Diabetul zaharat şi bolile autoimune ...................................................................... 519

43. Diabetul zaharat şi sarcina ...................................................................................... 527

44. Prevenţia diabetului zaharat tip 1 ........................................................................... 545

45. Screeningul, predicţia şi prevenţia diabetului zaharat tip 2 ................................. 551

46. Managementul pacientului cu diabet zaharat, în România .................................. 559

ADA = American Diabetes Association

Metabolismul glicogenului va fi influenţat %2#& %2#&&

de hormonii hiper- şi hipoglicemianţi. Aceştia, 3*