26 de Octubre Patología Médica II: Endocrinología Dra.

Elena Dios Fuentes

TEMA 1: DESÓRDENES DE LA SECRECIÓN

DE LA ADH: DIABETES INSÍPIDA Y
SECRECIÓN INADECUADA DE ADH
1. INTRODUCCIÓN Y ANATOMÍA
La neurohipófisis forma parte de la zona posterior de la hipófisis, que está formada por axones distales que
vienen del hipotálamo, y contiene gránulos neurosecretores que liberan hormonas como la oxitocina y la
hormona antidiurética (también llamada ADH, arginina vasopresina, AVP). Su vascularización depende de
las arterias hipofisarias posteriores. En una RMN tiene una señal brillante en T1.

2. HORMONA ANTIDIURÉTICA.
Es un péptido de 9 aminoácidos sintetizado en células magnocelulares del hipotálamo (núcleos supraóptico
y paraventricular). Su almacenamiento se produce en gránulos intracitoplasmáticos.

Se sintetiza en el retículo endoplasmático con una secuencia señal (neurofisina II), y se procesa a través del
aparato de Golgi. Luego, las vesículas que salen del AG, por transporte axonal, llegan hasta la terminal
presináptica adyacente a un vaso sanguíneo, donde se libera. Su vida media plasmática es de 15 min y su
transporte se produce a lo largo de los axones por la eminencia media hasta la neurohipófisis (hormona
madura).

2.1 Síntesis y secreción ADH.

La molécula precursora de ADH (prehormona) está compuesta por el péptido señal, un nonapéptido (AVP),
una proteína llamada neurofisina II y un glicopéptido (copeptina). Tras la síntesis en el citosol de la célula en
el retículo endoplasmático se separa el péptido señal, lo que permite el plegamiento la formación de
dímeros de la molécula restante (prohormona) que, en el aparato de Golgi, es empaquetada en gránulos de
secreción. En ellos la molécula se escinde nuevamente dando como resultado AVP, neurofisina y copeptina.
La ADH viaja por los axones y se almacena en las terminaciones nerviosas de la neurohipófisis hasta su
liberación por diferentes estímulos. Potenciales de acción procedentes del hipotálamo provocan la
liberación de la ADH mediante exocitosis.

El ritmo que sigue la secreción de la ADH es pulsátil y sigue un ritmo circadiano: máximo durante la noche
(menor diuresis en este período).

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2.2 Regulación

 Regulación presión-volumen.
Depende de los barorreceptores situados en el corazón derecho y aurícula izquierda (receptores de
baja presión) y en el cayado aórtico y seno carotídeo (receptores de alta presión). Su función es
regular el volumen circulante eficaz, de manera que si disminuye más del 5-10% se produce un
aumento exponencial de secreción de AVP.
En el hipotálamo:
o La norepinefrina aumenta la liberación de AVP a través de la estimulación alfa.
o La angiotensina II estimula directamente la secreción de AVP.
o La ANP (péptido natriurético atrial) inhibe de forma indirecta.

 Regulación osmótica.Depende de:

o Sodio (Na):
 Es el catión predominante en el compartimento extracelular y principal
determinante de la osmolaridad plasmática.
 Pequeños cambios en su concentración sérica modifican la secreción de AVP.
Variaciones de la osmolaridad del plasma de sólo un 1% aumentan o inhiben la
secreción de AVP.
o Los osmorreceptores hipotalámicos:
 Son los encargados de mantener la osmolaridad plasmática entre 280 y 290
mOsm/kg mediante la secreción de ADH.
 El umbral de Osmolaridad plasmática para la liberación de ADH es de 284,3
mOsm/kg.
 Tiene variaciones individuales y fisiológicas, como en el caso del embarazo. Cuando
comienza a subir la osmolaridad comienza a retener agua.
 Por debajo de este umbral se inhibe la libración de AVP (inferior a 2 pg/mL) y se
produce la excreción de agua libre en forma de orina diluida.
 Por encima de este umbral la concentración de ADH aumenta de forma lineal hasta
un máximo (con Osmp 295 mOsm/kg) y se alcanza la concentración urinaria
máxima (>800 mOsm/kg hasta 1.200 mOsm/kg).
o La ingesta de agua y sensación de sed.
 La sensación de sed es regulada por órganos circunventriculares (junto con
osmorreceptores hipotalámicos).
 Los osmorreceptores de la sed se estimulan si la osmolaridad plasmática es mayor
a 290 mOsm/kg, a partir de este valor comenzamos a tener sensación de sed.
 La ingesta de agua mediada por la sed previene el desarrollo de hiper-Osmp.
 Si se produce una lesión en el hipotálamo disminuye la sensación de sed,
(hipodipsia o adipsia), pudiendo producir cuadros de deshidratación,
hipernatremina e hiper-Osmp.

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La regulación de la secreción y acciones de la ADH se resume en el siguiente esquema:

3. ACCIÓN DE LA ADH: RECEPTORES

 V1 (vasos sanguíneos): Vasoconstricción, liberación prostaglandinas: PGE-2 y prostaciclina.

 Específicos V2 renal en la porción basal células del túbulo colector: Aumento de AMPc intracelular
y activación proteinquinasa y movilización acuaporina 2 (AQP2) preformada en el citoplasma.
 V3 adenohipófisis: Estimula la secreción de ACTH.

AQP2 se inserta en la superficie apical de la célula y forma canales de agua que permiten la reabsorción
pasiva de agua (de la médula al intersticio), producen una orina concentrada y en ausencia de AVP, el
túbulocolector es prácticamente impermeable al agua, excretándose una orina diluida.

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ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA ADH.

4. DIABETES INSÍPIDA

Es una alteración de la homeostasis del agua por disminución de la secreción o acción de la ADH, si no
secretamos ADH la orina se diluye más y se libera mucho agua en la orina.
 Poliuria
o En adultos: >3,5 L/24 horas (40-50 mL/kg/24 horas; niños: 100 mL/kg/24 horas)
o Orina hipotónica (Osm < 300 mOsm/kg y densidad inferior a 1010 g/L). Copiar aquí poliuria
hipotónica.
 Polidipsia
- Sed intensa compensadora
o Beben grandes cantidades de líquidos, similares a las que orinan.
o Sed más intensa durante el día, pero persiste durante la noche.
o Preferencia por agua fría.
o Las grandes cantidades de líquidos ingeridas: dilataciones gástricas.
- Síntomas de tipo general: astenia, adelgazamiento, estreñimiento, alteraciones de la
personalidad, etc.
 Poliuria hipotónica
- Emisión de grandes volúmenes de orina muy diluida y sin sabor (insípida).
- >40-50 ml/kg/día (si no restricción): la diuresis total entres 2,5-20 l/día.
- Puede ocasionar polaquiuria, nicturia y eneuresis.
- En ocasiones: dilataciones de vejiga y uréteres.

4.2 Causas de diabetes insípida

 DI neurogénica o central: Incapacidad de sintetizar suficiente ADH para conservar el agua corporal
 DI nefrogénica: Incapacidad del riñón para responder adecuadamente a AVP ya que el receptor no
funciona adecuadamente y no capta la hormona.
 DI gestacional: Aumento del metabolismo de AVP
 Polidipsia primaria (PP): Sobrecarga continuada de agua que genera inhibición fisiológica de AVP.

NOTA. La PP no es una DI, pero forma parte del diagnóstico diferencial.

4.3 Diabetes insípida central

 Es un déficit parcial o total de secreción de AVP en respuesta tanto a estímulos osmóticos como no
osmóticos.
 Hay una destrucción de las neuronas magnocelulares de los núcleos SO y PV:
o Más del 90% de estas neuronas destruidas hacen que la concentración plasmática de AVP
está disminuida o es nula.
 Tiene un inicio brusco con poliuria importante e ingesta hídrica proporcionada.
 Entre las causas de DI neurogénica o central encontramos muchísimas, y lo que tenemos que saber
es que pueden ser genéticas, congénitas o adquiridas. Las que vemos sobre todo en los adultas son
las adquiridas por cirugía hipotálamo hipofisario, tumores, VIH, sarcoidosis, alcohol, fármacos, etc.

4.4 Diabetes insípida en postoperatorio de cirugía hipofisaria.

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4.5 Diabetes insípida gestacional.

 Aumento del catabolismo de AVP por acción de una aminopeptidasa N-terminal placentaria. Solo
dice esto.
 Concentración plasmática de AVP: más elevada (que en mujeres gestantes sanas)
 El cuadro desaparece a las pocas semanas del parto.

4.6 Polidipsia primaria

 Inhibición de la secreción de AVP por ingesta excesiva de líquidos.
o Polidipsia psicógena o potomanía.
o Polidipsia dipsogénica: incremento inapropiado de la sed, por reducción del dintel del
mecanismo osmorregulador. La mayoría idiopática, o relación con enfermedades multifocales
del encéfalo. Pacientes con traumas encefálicos, enfermedades desmielinizantes, fármacos,
etc.
 Puede tener variaciones estacionales o periódicas.

4.7 Síndromes de adipsia-hipodipsia.

 Aparición concomitantemente de DI y alteración de la sed: se produce si la cirugía daña los
osmorreceptores hipotalámicos que regulan la sed y la secreción de AVP.
 Son muy pocos frecuentes, tienen grandes dificultades de manejo y elevada morbimortalidad.
 La causa tumoral más frecuente: craneofaringioma, tanto en niños como adultos y son cuadros de
difícil manejo.

5. SECRECIÓN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA (SIADH)

Es un cuadro derivado de la secreción no fisiológica de AVP (no secundaria a estímulos osmóticos o de

hipotensión, hipovolemia, náuseas, etc).
 Hiponatremia:
o Alteración en la excreción de agua libre (en ausencia de hipovolemia, hipotensión, cirrosis o
disfunción tiroidea, suprarrenal, cardíaca o renal).
o Es la causa más frecuente de hiponatremia, aunque sea diagnóstico de exclusión.

NOTA IMPORTANTE. EL SIADH es un diagnóstico de exclusión

5.1Causas de SIADH.

NOTA. La causa mas importante es por tumores, en los tumores a nivel pulmonar se produce SIADH, sobre
todo los que se producen a nivel del SNC.

 Tumores: El más habitual, con diferencia, es el carcinoma pulmonar de célula pequeña, seguido de
los carcinomas de cabeza y cuello

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 Patologías del SNC, que incluyen hemorragia cerebral, patología vascular isquémica, tumores,
infecciones del SN, etc
 Patologías pulmonares, que agrupan infecciones, asma y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, entre otras
 Fármacos, especialmente psicótropos y quimioterápicos.
 Miscelánea, que incluye la forma idiopática

5.2 Conceptos importantes de SIADH

 Es un diagnóstico de exclusión: considerar como entidad sindrómica.

 Alcanzar un diagnóstico etiológico preciso
 Se infradiagnostica (sobre todo en casos más leves); o se sobrediagnostica con datos incompletos.
 Causa más frecuente de hiponatremia tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios:
o 30% de todas las hiponatremias
o Las neoplasias, que constituyen la causa más habitual de SIADH, representan un 50% de los
casos.

5.3Clínica SIADH: Neurológica

 Factores que agravan el cuadro:

o Edad (es más grave en niños) y sexo (es más grave en la mujer en edad fértil)
o Mucho mas grave en pacientes desnutridos.
o Presencia de lesiones expansivas cerebrales
o Aguda (menos de 48 horas). Son mas graves que las cronicas.
 Hiponatremia grave (<120 mEq/L): encefalopatía hiponatrémica.Consideramos grave cuando [Na]
es inferior a 120.
o Manifestaciones del edema cerebral: estupor, coma, insuficiencia respiratoria,
convulsiones y, finalmente, herniación del tronco encefálico, parada respiratoria y muerte.
 Hiponatremia moderada:
o Cefalea, anorexia, náuseas, vómitos y cuadro confusional con desorientación y
somnolencia.
 Hiponatremia leves (antes consideradas asintomáticas), cuando están por encima de 120 mEq/L
(131-132)
o Clínica sutil, con déficit de atención, alteraciones de la memoria y de la capacidad cognitiva,
así como inestabilidad en la marcha (causar caídas y fracturas).

5.4 Clasificación de la hiponatremia según la gravedad de la sintomatología

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6. DIAGNÓSTICO DE SIADH Y DIABETES INSÍPIDA

 Estudio basal
 Pruebas de estímulo
 Diagnóstico etiológico

6.1 Estudio basal

 Natremia: intervalos de referencia 136-142 mEq/L
 Osmolalidad plasmática
 Osmolalidad urinaria
 Natriuria:
o 40-220 mEq/día
o Pérdida de Na orina: diuréticos, nefropatías o insuficiencia suprarrenal
o Estados hipovolémicos con Na <20 mEq/L (pérdida extrarrenal) en pacientes con pérdidas
digestivas (vómitos, diarrea)
o Euvolémicos (SIADH): Na orina > 40 mEq/L
o Hipervolémicos con Na < 10 mEq/L: Nefrótico o extrarrenal

Intervalos de referencia: La excreción urinaria de Na varía en función de su ingesta dietética. Con

una dieta promedio de 8-15 g de Na al día, la natriuria es de 40-220 mEq/24 horas. Hay una gran
variación entre la excreción de Na durante el día y durante la noche, ya que por la noche sólo se
excreta un 20% del total diario.

 Vasopresina, no sirve de mucho. Podemos incluirlo como una forma de diagnóstico pero no se
realiza porque la muestra se extrae del plasma y se transporta en hielo. El análisis se tiene que
realizar en los 30 primeros minutos tras la extracción por lo que no es útil en nuestros hospitales.
o DI central: Concentración de AVP es baja (aunque aumente la osmp)
o DI nefrogénica: AVP responde de forma adecuada, pero incapacidad de concentrar la orina.
o No suelen diferenciar SIADH de otras situaciones hiponatrémicas.

NOTA. No es lo mismo osmolalidad (mOsm/g de agua) que osmolaridad (mOsm/L de agua).

6.1.1 Diabetes insípida

En la diabetes insípida hay una discreta elevación de Na y de Osmolalidad plasmática (salvo dificultad para
acceder al agua o a trastornos de la sed), y un descenso de Na y de Osmolalidad urinaria.

6.1.2 SIADH

 Una Osm urinaria mayor que plasmática es confirmativa.

>100 mOsm/kg significa diagnóstico casi seguro.
<100 mOsm/kg: hacemos una prueba de estímulo.
 En ausencia de edemas, hipovolemia, hipotensión o disfunción renal suprarrenal o tiroidea.
 Valores plasmáticos bajos de urea, ácido úrico, proteínas totales y hematocrito.

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NOTA. Isovolemia: vemos orina, si tiene NA por encima de 20 SIADH.

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NOTA. En las tablas de arriba tenemos un resumen de todo de lo que hemos hablado.

6.2 Pruebas de estímulo.

1. Prueba de deprivación de agua o de la sed

2. Prueba de la vasopresina DIABETES INSÍPIDA
3. Prueba de sobrecarga de suero salino hipertónico
4. Prueba de sobrecarga oral de agua SIADH

6.2.1 La prueba de deprivación de agua o de la sed

 Consiste en suprimir la ingesta de agua-líquidos porque la deshidratación estimula la secreción de

ADH.
 En individuos sanos la ADH disminuye la diuresis y aumenta la .
 Si hay alteración en la acción de ADH no se disminuye la diuresis ni concentración de orina
adecuada.
 Permite medir (de forma indirecta) la actividad de la ADH (capacidad de concentración de orina).

6.2.2 Prueba de la vasopresina

 Se realiza tras la prueba anterior, administrando 1 ug de acetato de desmopresina.

 Si la DI es central completa la aumenta >50%.
 Si la DI es nefrogénica completa se produce un incremento de <50%.

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6.2.3 Sobrecarga oral de agua

 Nos permite diagnosticar SIADH.

 Esta prueba hace que se inhiba la secreción de ADH en sanos:
o disminuye > 5 mOsm/kg
o < 100 mOsm/kg.
 En el SIADH se elimina <90% del agua ingerida y la > 100 mOsm/kg.
 ¡NO REALIZAR ESTA PRUEBA SI HAY HIPONATREMIA!

Debemos completar el diagnóstico con:

 Exploración morfológica de la región hipotalámica-hipofisaria
 Diagnóstico etiológico del SIADH

7. TRATAMIENTO
7.1 Diabetes insípida

 Desmopresina (DDAVP): Es un análogo sintético de la vasopresina que actúa selectivamente en

receptores V2, es dependiente de la dosis y tiene un potente efecto antidiurético (sin activar ADH).Se
puede administrar por:
o Solución intranasal: 0.05-0.40 ug, 2-3 veces/día
o Oral: 100-400 ug, 2-3 veces/día. 10-20% de la potencia de la vía nasal (sólo es absorbido el 5%
en el intestino)
o Inyección: 1-2 ug, 1-2 veces al día
o Dosis mínima eficaz

En la DI nefrogénica no son útiles la desmopresina ni la clorpropamida. Administramos un diurético

tiazídico (hidroclortiazida) a dosis de 25-50 mg/día, o amilorida, así como una dieta pobre en sal.
También tienen utilidad los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (indometacina).

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7.2 SIADH: Hiponatremia

Hay un mayor riesgo al tratar hiponatremia severa de mielinosis central pontina o Sd. de desmielinización
osmótica:
 Cuadriplejía o paraplejía, disfagia, disartria y alteración variable del nivel de consciencia.
 Mayor riesgo en:
o Alcohólicos, desnutrición grave, hiponatremia crónica
o Reposición del sodio rápida
 Fisiopatología no bien conocida.

8. ALGORITMO DEL TRATAMIENTO DE LA HIPONATREMIA

8.1 Clasificación de la hiponatremia según la gravedad de la sintomatología

 Hiponatremia grave: síntomas moderados graves, instauración <48h, Na <120 mEq/L: Administramos
una solución salina hipertónica (60 ml de ClNa al 20% en 500 ml de suero fisiológico 0.9%).
 Hiponatremia menos grave: Síntomas moderados-leves, instauración >48h, Na >120(125)
mEq/L:Restricción hídrica, aporte de sal y tolvaptan, que es un antagonista selectivo del receptor V2
con afinidad mayor que la ADH que inhibe la reabsorción de agua y aumenta el Na plasmático. Se
administra 15-60 mg/día. Es de uso hospitalario y no se administra con SSF hipertónico, restricción
hídrica o furosemida. El aumento del sodio debe ser en 24 horas. con las dos primeras medidas se suele
solucionar el problema.

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NOTA. Con respecto a los antagonistas del receptor de la vasopresina, se centró en el tolvaptan y en lo que
tengo arriba, pero voy a poneros lo que venía completo en el ppt porque iba muy rápido hablando.

8.2 Antagonistas de receptor de la vasopresina

 Tolvaptan, mozavaptan, satavaptan, y lixivaptan

 Antagonista selectivo del receptor V2 con afinidad mayor que la ADH
 Inhibe reabsorción de agua (elimina agua sin afectar al Na y K en orina) y Aumenta Na plasmático
 EN SIADH con Na <120 o síntomas neurológicos:
– No mejoría con otros tratamientos
– Restricción hídrica no posible
 15-60mg día
 ¡Uso hospitalario!No debería usarse mas de 30 días y en cirrosis. Seguridad a largo plazo?
 Coste
 ¡No con SSF hipertónico, restricción hídrica o furosemida!

8.3 Tratamiento agudo

OBJETIVO: Incrementar Na 4-6 mEq/L en 6 horas

8.4 Tratamiento no agudo

OBJETIVO: Incrementar Na 4-6 mEq/L en 24 horas

CONCEPTOS BÁSICOS

 ADH determina absorción o eliminación de agua a nivel renal (no de Na)

 Principal regulador: sistema osmótico
 SIADH: Hiponatremia
 Diabetes insípida: Poliuria hipotónica y ligera hipernatremia
 Tratamiento: Desmopresina en DI y restricción hídrica en SIADH

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