EVALUACIÓN DE RESPUESTA AL

TRATAMIENTO EN EL CÁNCER DE MAMA

CON METÁSTASIS ÓSEAS:
A propósito de un caso

Miriam Lobo de Mena

MIR V Oncología Médica HGUGM
21 septiembre 2016
Paciente de 29 años de edad
ANTECEDENTES PERSONALES
- Asma bronquial
- Premenopáusica, G0P0V0
- Fumadora activa
ANTECEDENTES FAMILIARES
– Padre fallecido por linfoma (50 años)
– Bisabuela materna cáncer de mama (35 años)
– Abuela materna diagnosticada de cáncer de mama (68 años)
– Abuela paterna diagnosticada de cáncer de mama (36 años)
– Tía paterna diagnosticada de cáncer de mama (45 años)
– Tías abuelas paternas diagnosticadas de cáncer de mama

Valoración en UCHF
 HISTORIA ONCOLÓGICA

MAYO 2011:
Crecimiento progresivo de un nódulo hasta 3 cm en CSE de mama derecha

RM mamaria
-Foco neoplásico como un área nodular de captación en CSE MD de 3,3 cm
con curvas de captación de características malignas, intensas y precoces con
lavado posterior tipo III y hallazgos compatibles con cambios fibroquísticos
- Axila derecha se identifican dos adenopatías de aspecto patológico

Proceso neoplásico unifocal en MD con probable afectación axilar

 Diagnóstico

Ecografía axilar/mamaria:
– Nódulo sólido hipoecogénico bien delimitado, 31 x 18 mm, en CSE de MD,
de contorno finamente lobulado, homogéneo, aunque con múltiples
pequeñas imágenes de alta ecogenicidad, puntiformes que no proyectan
clara sombra acústica.
– PAAF adenopatía de aspecto patológico en hueco axilar derecho de 1 cm
redondeada, hipoecogénica, homogénea rodeada de dos pequeñas
lesiones satélites de menor diámetro
Anatomía patológica:
– BAG: Carcinoma mamario infiltrante de tipo ductal usual no específico
grado nuclear 2/3 e histológico 6/9, que infiltra el 20% de la longitud total
de los cilindros remitidos. Perfil IHQ: RE : 100%, RP: 40%, CERB-B2:
negativo, P53: 70%, KI-67: 20%, EGFR: negativo, CK 5/6: negativo, CK
8/18/19: positivo, CK 19: positivo
– PAAF axilar: extendidos hemáticos acelulares
Estudio de extensión

TC toraco-abdomino-pélvico:
– Exploración dentro de los límites de la normalidad
Rastreo óseo:
– Sin evidencia de afectación secundaria

COMITÉ DE TUMORES

QUIMIOTERAPIA
NEOADYUVANTE
 Tratamiento

Mastectomía radical + LA
Quimioterapia neoadyuvante
Quimioterapia
adyuvante
DOCETAXEL 75mg/m2 +

derecha
CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m2
FEC90 x 4 ciclos
x 6 ciclos
Zoladex mensual +
tamoxifeno
Junio 2011

RM tras 3 ciclos

RT lecho mama y axila

RM tras 6 ciclos
RESPUESTA PARCIAL RESPUESTA PARCIAL
30% lesión mamaria menor : foco residual
17 mm
Junio 2012
CM derecha
cT2cNxM0 ypT1cypN1M0
Respuesta
Naúseas G3 patológica
parcial Naúseas G2
Toxicidad
Neutropenia G2
hepática G1-2
 Criterios de riesgo CHF : pendiente de test : SEGUIMIENTO DE ALTO RIESGO.

Sept 2013

RM mama:
Realce segmentario unifocal unicéntrico localizado en el CSE de mama izquierda de 45
x 30 mm con curvas sospechosas tipo III/III (realce y lavado precoces), sugestiva de
proceso neoformativo. Huecos axilares y lecho de mastectomía derecha sin
alteraciones relevantes. Categoría Bi-rads 4

Mamografía: abundante tejido fibroglandular y múltiples microcalcificaciones irregulares

pleomórficas en ICE  Biopsia esterotáxica guiada por mamografía

AP: CARCINOMA MAMARIO INTRADUCTAL, grado 3. Perfil IHQ: R.E 60% R.P: 0% P53: 40%
KI67: 30% EGFR: negativo CK5/6: negativo CK 8/18/19: positivo CK 19: positivo. CISH:
POSITIVO para amplificación del gen HER2 (cociente HER2/CEP17 >2,2)
 Segundo primario
(intervalo)

MASTECTOMÍA SIMPLE CON BSGC (IO NEGATIVO) Y RECONSTRUCCIÓN

INMEDIATA IZQUIERDA Y DIFERIDA DERECHA

Anatomía patológica:
• Resultado OSNA: NEGATIVOS (0/3)
• CARCINOMA MAMARIO INTRADUCTAL RESIDUAL DE 15 MM DE EJE
MAYOR, GRADO 3, que respeta los márgenes quirúrgicos de resección.
MASTOPATÍA FIBROQUÍSTICA DE PREDOMINIO FIBROSO. Cicatriz fibrosa
dérmica. Tejido fibroso colágeno de aspecto cicatricial en I nivel axilar
derecho
 Re-estadificación

• TC TAP: Cambios por radioterapia en región subpleural anterior del LSD.

Alteraciones perfusionales adyacentes a la cisura ligamento redondo. Sin datos de
diseminación tumoral
• Rastreo óseo: Aumento de actividad ósea en borde anterosuperior de acetábulo
izquierdo que aconseja valoración con estudio radiológico selectivo (cambios
mecánicos vs afectación secundaria)
 Re-estadificación

• RM caderas:
Alteración en la señal ósea en la
región supraacetabular del coxal
izquierdo, con área mal definida
>5 cm hiperintensa en imágenes
T2 justificada al menos en parte
por edema óseo e imagen de
menor tamaño, de unos 3,5 cm
irregularmente hipointensa en
imágenes T1 e hipointensa en T2
No clara destrucción de la cortical,
podría existir leve afectación
endostal en la cortical anterior
del coxal. No se visualiza imagen
que indique la presencia de
fractura ósea.
Lesión ósea en techo acetabular que por sus características
y en paciente con antecedente de carcinoma de mama
requiere descartar la posibilidad de una metástasis ósea
 BIOPSIA GUIADA POR TC

BIOPSIA ÓSEA guiada por TC:

Cilindro con una aguja de 11 G de tejido óseo con una longitud de 2 cm del ala ilíaca
izquierda utilizando un abordaje anterior a través del músculo psoas ilíaco izquierdo,
de la lesión de aspecto mixto supraacetabular izquierda que ha sido visualizada en RM

AP biopsia ósea:
Proliferación neoplásica de estirpe
epitelial integrada por elementos de
núcleos hipercromáticos y pleomórficos
que se organizan formando cordones, o
yacen como células sueltas, dispuestos
entre IHQ: (+): CK8/18, CK19. (-): CK
5/6. RE: 40%. RP: 0%
Metástasis por carcinoma, cuyo perfil
IHQ es sugestivo de un origen
primitivamente mamario
CISH no valorable (caracts muestra)
 DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

• El hueso es un lugar de recaída y de metástasis muy frecuente en

los tumores sólidos (cáncer de mama, próstata y pulmón).

• Constituye el tercer órgano más frecuente de metástasis, después

del pulmón y el hígado.

• Hasta un 65-75% de mujeres con cáncer de mama metastásico

desarrollarán metástasis óseas a lo largo de su enfermedad
– 20% enfermedad "limitada” al hueso
– Más frecuente en CMM RE positivos

Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002

 DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

Afectación de huesos con alta vascularización: columna, pelvis, costillas y fémur, húmero

Kuchuk et al J Bone Oncol 2013

 DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

• La afectación esquelética se asocia a considerable morbilidad (75% casos

sintomáticas) ->EVENTOS RELACIONADOS CON EL ESQUELETO
– Fractura patológica
– Alteración de la movilidad
– Dolor
– Compresión medular
– Hipercalcemia

• La fractura patológica es el SRE más frecuente en pacientes con CM

≈ 20% desarrollan hipercalcemia
≈ 10% desarrollan compresión medular
- 2.2-4.0 numero medio anual de SRE en pacientes con CM sin terapia
dirigida al hueso (aumenta el costo por las complicaciones)

Coleman et al Ann Oncol 2014

 TIPOS DE METÁSTASIS ÓSEAS

MIXTAS

Patel et al Fut Oncol 2011

 DIAGNÓSTICO

• Será fundamental establecer un diagnóstico preciso y un tratamiento

óptimo
• Esencial la detección de lugares de metástasis y evaluación de las posibles
localizaciones susceptibles de presentar fracturas o compresión medular
• A veces las pruebas de imagen pueden ser útiles para guiar biopsias.

No existe un consenso ni un abordaje estándar para la detección de metástasis óseas

• La elección de pruebas de imagen debe estar guiada por la presentación

clínica, el tipo histológico de tumor, para diferenciar las lesiones líticas de
las blásticas.
Volviendo RECAIDA ÓSEA ÚNICA ACETABULAR
a nuestra ILP 28 meses (desde el diagnóstico)
paciente….

CMM PRIMERA LÍNEA

(enfermedad
oligometastásica)

OOFORECTOMÍA BILATERAL
(ovarios libres de afectación neoplásica) Hueso de carga
Dolor e impotencia
EC PALOMA 2 (letrozol +/- palbociclib) funcional leves
Paciente con gran
actividad física
ANTIRRESORTIVOS (Denosumab 120 mg/4 sem)
 Assesing response to treatment of bone metastases from
breast cancer: what should be the standard of care?

Cuestionario electrónico para oncólogos (UK Breast Cancer

Metting 2013)

– EVALUACIÓN DE LA SINTOMATOLOGÍA ……………….96.8%

– EVALUACIÓN POR IMAGEN…………………………………92.1% CADA 3 MESES
(74.6%)
– ANÁLISIS DE SANGRE (MARCADORES ÓSEOS)…….72.4%
– MARCADORES TUMORALES………………………………..55.6%

EVALUACIÓN POR IMAGEN

GAMMAGRAFÍA ÓSEA……….........................72.1%
TC…………………………………………………………….70.5% Cada 3 m (35.9%)
Cada 6 m (39.6%)
RM y Rx planas en áreas de metástasis……41 y 34.4% Adicionales (37.7%)
RM cuerpo entero……………………………………19.7%

Woolf et al. Annals of Oncology. 2014

 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
Marcadores tumorales

Ca 15.3 y CEA :
• Datos limitados que demuestren su utilidad clínica en la evaluación de
respuesta al tratamiento en el cáncer de mama.
• Los cambios en los MT no deben usarse como criterio único para decidir
cambios de tratamiento
(Cardoso F. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC1).
Breast. 2012)

NTX (N-telopeptide of type I collagen) y FA ósea:

• La elevación de estos marcadores se han asociado a un incremento de los
eventos relacionados con el esqueleto
(Brown JE. Breast Cancer Res Treat 2010)
 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
Gammagrafía ósea

• 99mTC-difosfonato

• Útil por su sensibilidad para detectar metástasis óseas (aunque inferior al

PET o la RM de cuerpo entero)

• Hay que tener en cuenta que el 99mTC-difosfonato se une al hueso como

parte de su actividad osteoblástica y no refleja necesariamente la carga
completa de enfermedad

• La evaluación de respuesta es indirecta

• Efecto “Flare” : incremento de la captación en paciente que está

respondiendo al tratamiento
 Caso clínico
Gammagrafía ósea: efecto FLARE

Rastreo óseo positivo en ilíaco izquierdo probablemente con mayor actividad

osteogénica en la actualidad en comparación con estudio previo. Sin otras
áreas hipercaptantes  posteriormente se estabiliza en RO sucesivos
EFECTO “FLARE”
 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
Gammagrafía ósea

RECOMENDACIÓN NICE (UK National Institute of Clinical and

Care Excellence)

No se recomienda el uso de la gammagrafía ósea en la

evaluación de respuesta: “there is no evidence that bone
scintigraphy can be used to assess the response to treatment”
 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA

• Juega un papel importante en la evaluación de respuesta al

tto en el cáncer de mama, en especial de los tejidos blandos:
detección y medición de las lesiones, extensión de la
enfermedad y cuantificación de la respuesta al tto.

• La medición de respuesta de la enfermedad de tejidos

blandos a través del TC está incorporada en los criterios
RECIST, pero las lesiones óseas se consideran NO MEDIBLES si
no se acompañan de componente de partes blandas.
 RECIST 1.1

Diferencias entre RECIST1.1 y RECIST: las metástasis óseas con masas de partes
blandas ≥ 10 mm se aceptan como lesión diana.

RECIST 1.1 : “CT is the best currently avaliable and reproducible method to measure
lesions selected for response assesment”.

Sin embargo, la RM es superior que el TC en la delimitación de la extensión de los

tumores primarios óseos, así como de las metástasis óseas.

Costelloe et al. Journal of Cancer. 2010

 MDA criteria

Costelloe et al. Journal of Cancer. 2010

 Caso clínico: EVOLUCIÓN

BASAL May-14
 Caso clínico: EVOLUCIÓN

May-14

Abr-15
Oct-14
 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
RESONANCIA MAGNÉTICA

Ventajas:
• Valoración de la MO y del hueso con diversas secuencias:

Densidad celular: diffusion-weighted (DW) MRI

Vascularización: dynamic contrast-enhaced MRI
Densidad trabecular ósea: ultra-short echo time MRI
Grasa MO: water-ratio

• Combinación de distintas técnicas en la misma exploración

proporcionando evaluación de respuesta morfológica y
funcional.

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
RESONANCIA MAGNÉTICA

• Distintos metaanálisis han mostrado que la RM y el PET-TC

son similares pero más precisos que el RO o el TC en la
detección de metástasis óseas.
• Criterios morfológicos de progresión y respuesta (evidencia
limitada)

PROGRESSION
•new focal/diffuse area(s) of metastatic
infiltration within normal marrow
• increase in number/size of focal lesions
• evolution of focal lesions to a diffuse
neoplastic pattern
• appearance of or increases in soft tissue
associated with bone disease
REGRESSION
• emergence of intra/peri-tumoral fat
within/around lesions (fat dot/fat halo
signs)
• decreases in contrast enhancement
• development of dense lesion sclerosis
(edge to edge) with sharply defined/very
thin or disappearance of hyperintense
rims on T2Wfat-suppressedMR images.
 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
PET-TC

Distintos tipos de radiotrazadores para el estudio del hueso:

• 18F-sodium fluoride: marcador de acción osteoblástica (RO)
• HER-2 neu / 18F-fluroestradiol: específico cáncer mama
• [18F]2-fluoro-2-d-glucosa (FDG): trazador metabólico (mide la
captación de glucosa)

El PET-TC ventajas sobre los estudios de imagen anatómicos ya que

los cambios en la actividad metabólica pueden ocurrir antes que
los morfológicos.

Efecto “Flare” en la MO con el uso de G-CSF

Menos sensible en las lesiones osteoblásticas que en las osteolíticas

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

 EORTC/
PERCIST

Costelloe et al. Journal of Cancer. 2010

FE Lecouvet European Journal of Cancer 2014
 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
PET-TC

Recomendación NICE:
“There is no evidence that monitoring with PET-CT improves
management compared to standard imaging modalities”

International guidelines for management of metastatic breast

cancer (MBC) from the European School of Oncology (ESO)-
MBC Task Force:
“The role of PET-TC in monitoring bone response to therapy has
been reported in a few small studies and appears potentially
promising; however, prospective trials are needed to establish
its true clinical utility”

Lin UN et al. Breast. 2013

 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
Whole-Body diffusion-weighted MRI

• Técnica prometedora para la detección y monitorización de respuesta de

las metástasis óseas

• Se puede realizar en un periodo más corto de tiempo (15-25 min)

• DW-MRI mide la difusión de moléculas de agua sin el uso de contrastes

(los tumores presentan una restricción de la difusión en comparación con
los tejidos normales-> Cuantificación: Apparent Diffussion Coefficient
(ADC)

• ADC se incrementará a consecuencia de respuesta al tto: citotoxicidad,

disminución de la celularidad o pérdida de la integridad de la membrana.

• Las lesiones escleróticas pueden producir descenso en el ADC por una

disminución de la difusión -> DIFICULTAD PARA DIFERENCIAR LA
ESCLEROSIS REPARATIVA DE LA ENFERMEDAD PROGRESIVA

Cook et al. 2015 / Wu et al. J Magn Reson Imaging 2011

 EVALUACIÓN DE RESPUESTA
Whole-Body diffusion-weighted MRI

• Combinación de técnicas (T1, T2-weighted and whole body

diffusion weighted)
• En un metaanálisis de varios estudios de tumores con metástasis
óseas se confirmó la alta sensibilidad (90%) y especificidad (92%)
para la RM de cuerpo entero.

Cook et al. 2015 / Wu et al. J Magn Reson Imaging 2011/Woolf et al. Annals of Oncology 2014
 TC 3D
RASTREO OSEO MULTIPLANAR RM T1-weighted / DW-MRI

MULTIPARAMETRIC IMAGING OF PREDOMINANTLY OSTEOLYTIC BONE DISEASE.

Paciente de 70 años con carcinoma ductal infiltrante RH positivo HER2 negativo

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

 TC body
(Proyección) PET-TC DW-MRI TC sagital

MULTIMODALITY IMAGING OF PREDOMINANTLY OSTEOSCLEROTIC BONE DISEASE.

Paciente de 36 años con carcinoma lobulillar infiltrante MD, RH positivo HER2 negativo

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

 “ It has often been said that a person does not really
understand something until he teaches it to someone else.
Actually, a person does not really understand something until
he/she…can express it as an algorithm.”

D.E. Knuth
Coinventor of BASIC computer language ( ~ 1965)
 ALGORITMO DIAGNÓSTICO/EVALUACIÓN
DE RESPUESTA CÁNCER DE MAMA CON
DETECCIÓN METÁSTASIS ÓSEAS

Rastreo óseo (mtx blásticas)

Tomografía computerizada (mtx líticas)

Negativo o equívoco/mtx única

Resonancia magnética selectiva

+
FDG-PET/TC

+ Duda diagnóstica/mtx única

+
Biopsia ósea

Inicio tratamiento

EVALUACIÓN DE RESPUESTA
 ALGORITMO DIAGNÓSTICO/EVALUACIÓN
DE RESPUESTA CÁNCER DE MAMA CON
METÁSTASIS ÓSEAS

Inicio tratamiento

EVALUACIÓN DE RESPUESTA

ESTÁNDAR ACTUAL PERSPECTIVAS FUTURAS

FDG-PET/TC
WB-MRI
Tomografía computerizada (*lesiones
T1+DW
+/- líticas)
RM selectiva
(cada 3-6 meses dependiendo de
situación clínica)

Gammagrafía ósea no recomendada

en guías clínicas
Gracias por vuestra atención