Sunteți pe pagina 1din 5

Imunologie – Curs XIV (I) – 26.02.

2014

Sistemul complement – Partea I


Este considerat un sistem multienzimatic, format din 25-30 de componente, care are rol esential in
imunitatea innascuta (reactia inflamatorie) si care are rol auxiliar efector in imunitatea adaptativa, rol
auxiliar care presupune doua tipuri de actiune:

 Definitivarea actiunii anticorpilor asupra antigenelor (actiune ce are loc la sfarsitul raspunsului
imun umoral – RIU)
 Recunoasterea imunologica nespecifica (actiune ce are loc la inceputul oricarui raspuns imun)

Cele 25-30 de componente sunt:

 Componentele implicate in caile clasica, alterna si lectinica


 Receptorii pentru aceste componente
 Inhibitorii sistemului complement

De fiecare data cand organismul secreta un factor activ, produce si secreta si un inhibitor al acestuia,
pentru a realiza un echilibru functional.

Sistemul complement apartin sistemului major de histocompatibilitate de tip III (MHC-III), care include:

 Sistemul complement
 Moleculele TNF-α/β
 Proteinele de soc caloric (HSP – heat shock protein)

Rolul sistemului complement in definitivarea actiunii anticorpilor asupra


antigenelor
Anticorpul (imunglobulina – Ig) recunoaste antigenul si il fixeaza, fara a putea insa sa il distruga.
Recunoasterea este executata de catre FAB (fragmentul „antigen-binding”) al imunoglobulinei. Dupa ce a
fixat antigenul, in molecula de imunoglobulina au loc o serie de modificari conformationale, care ajung in
final la nivelul FC (fragmentul cristalizabil), nivel la care se exteriorizeaza o grupare de AA (aminoacizi) pe
care se fixeaza componenta C1q a complementului. Aceasta leaga apoi componentele C1r si C1s si
formeaza un complex care, pe calea clasica, activeaza complexul de atac al membranei (MAC –
membrane attack complex).

Rolul sistemului complement in recunoasterea imunologica nespecifica


Calea alterna genereaza in mod permanent componenta C3b, care este citofila, atasandu-se de
membranele celulelor non-self. Acestea au o particularitate comuna pentru toate membranele non-self,
anume nu au mecanisme de protectie anti-complement. Componenta C3b se leaga apoi de receptori de
tip CR (complement receptors) de pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen (CPA), iar apoi CPA isi
urmeaza drumul cunoscut. Tot acest proces are loc la inceputul raspunsului imun.
1
Imunologie – Curs XIV (I) – 26.02.2014

Dupa fixarea complementului pe structurile non-self, fixate sau nu de imunoglobuline, aceste structuri
sunt fie distruse, fie indepartate din circulatie. Distrugerea se executa prin MAC, iar indepartarea din
circulatie este utilizata pentru acele antigene de dimensiuni mici (asa-numitele antigene solubile), care
sunt greu de distrus prin MAC si care vor fi neutralizate in sistemul reticuloendotelial (SRE).

Particulele nonself opsonizate cu C3b sunt recunoscute de catre receptori de tip CR (complement
receptors) de pe suprafata mai multor tipuri de celule. O prima categorie sunt eritrocitele circulante. Prin
fixarea complexelor antigen-C3b, eritrocitele remorcheaza complexele respective catre SRE, unde vor fi
captate si fagocitate de catre macrofage. O a doua posibilitate este ca aceste complexe sa fie fixate pe
receptori CR chiar de pe membranele macrofagelor SRE.

Caracteristicile functionale generale ale complementului


1. Sistemul complement foloseste principiul cascadelor, care are ca rol amplificarea semnalului – Pe
masura ce o cascada se apropie de punctul terminus, sunt antrenati din ce in ce mai multi
participanti, avand loc astfel o crestere in intensitate.
2. Sistemul complement foloseste principiul proteolizei limitate – Factorii complementului sunt
sintetizati in forma inactiva (forma de zimogen – notat cu ‚X’). Acest zimogen, prin proteoliza
limitata, executata strict pe anumite regiuni, genereaza intotdeauna doua componente, una de
dimensiuni mici (Xa) si una de dimensiuni mari, care ulterior devine enzima activa (Xb).
Componenta Xa ramane intotdeauna solubila, in diverse lichide ale organismului, si are rol
proinflamator sau proflogistic, functionand de obicei ca si anafilatoxina. Componenta Xb, spre
deosebire, nu ramane solubila, ci este citofila, atasandu-se de membrane non-self si continuand
astfel cascada complementului.
3. Majoritatea reactiilor complementului se desfasoara pe membrane celulare non-self, adica
membrane neprotejate anti-complement.
4. Componentele Xb se ataseaza pe membranele nonself, una pe cealalta, formandu-se complexe
enzimatice din ce in ce mai mari (ex.: XbYb).

Organizarea functionala a cascadelor complementului


La ora actuala, se cunosc trei cai:

 Calea clasica – Functioneaza episodic (nu este permanenta) si intotdeauna necesita complexe
imune membranare (un RIU anterior este obligatoriu).
 Calea alterna – Functioneaza permanent si nu necesita complexe imune, ci doar membrane non-
self (acestea sunt prezente in mod permanent in organism – ex.: celule proprii distruse sau
alterate, deci aceasta cale se activeaza la nivel mic, bazal, in mod continuu). Calea alterna insa se
poate activa la un nivel amplificat, asemanator cu cel al caii clasice, de fiecare data cand creste
numarul de membrane non-self prezente. Astfel, calea alterna poate interveni atat in RIC cat si in
RIU.
 Calea lectinica – Este identica cu calea clasica, diferand doar modalitatea de declansare. Este
nevoie de prezenta unor structuri repetitive zaharidice, de origine bacteriana (ex.: manoza,

2
Imunologie – Curs XIV (I) – 26.02.2014

fucoza). De asemenea, este activata in prezenta unor lectine bacteriene. Mai nou, s-a dovedit
declansarea caii lectinice atunci cand exista complexe imune in care anticorpii sunt de tip IgA.

Factorii caii clasice

Componenta C1
Este un complex trimolecular, format din C1q, C1r si C1s.

C1q – Este considerata subunitatea de recunoastere, pentru complexele imune de pe membranele non-
self. Concentratia in organism este foarte mica (70 µg/ml). Acest C1q este la randul sau format din 6
subunitati (lanturi polipeptidice). Acestea sunt grupate cate 2 in asa fel incat structura sa spatiala
(observata in cristalografie cu raze X) adopta forma literei ‚Y’ sau a unui buchet de 6 flori asezate intr-un
manunchi. Extremitatile globuloase ale celor 6 lanturi (capetele C-terminale) sunt orientate in aceeasi
directie, pe cand toate capetele N-terminale sunt liniare si au o secventa de AA asemanatoare cu cea a
colagenului, formand astfel regiunile liniare sau „collagen-like”. Complexele imune membranare sunt
recunoscute prin extremitatile globuloase, in timp ce cele liniare ataseaza componentele C1r si C1s.

La nivelul imunoglobulinelor, fixarea antigenelor si formarea de legaturi chimice intre acesta si anticorp
determina modificari structurale la nivelul buclei CH2 (pentru IgG) si a regiunii CH2-CH3 (pentru IgM), nivel
la care se exteriorizeaza un rest de 60 de AA. Acesta este imediat recunoscut de catre extremitatile
globuloase ale C1q. Imediat ce s-a fixat C1q pe acest rest de 60 AA, si acesta incepe sa vibreze si propaga
modificari conformationale spre capetele liniare ale moleculei, care acum devin capabile sa fixeze
componenta C1r si imediat pe urma, componenta C1s. S-a format in acest moment complexul enzimatic
activ C1 (C1qC1rC1s – C1r si C1s au rol enzimatic). Prin complex activ se intelege faptul ca aceste
structuri au fost informate asupra fixarii unui antigen.

Cea mai activa componenta enzimatica din acest complex este C1s.

Componenta C3
Este componenta centrala pe care se intalnesc caile clasica si alterna. Aceasta componenta are o
concentratie in sange mult mai mare ca C1 (circa 0,5-1,5 mg/dl). Componenta C3 este formata din doua
lanturi de AA, lantul α, de aproximativ 110 kDa, si lantul β, de circa 70 kDA, legate intre ele prin punti
disulfidice si orientate antiparalel (capatul C-terminal al unui lant corespunde capatului N-terminal al
celuilalt). La nivelul capatului N-terminal al lantului α exista un buzunar hidrofob in care se afla o grupare
tiol-esterica, pe cand la nivelul capatului N-terminal al lantului β exista un situs receptor pentru
componenta C5 a complementului.

Activarea componentei C3 se executa in doua moduri:

 Activare enzimatica – Este realizata de catre o serie de complexe enzimatice numite C3-
convertaze (C3aze). Acestea pot proveni din oricare dintre cele doua cai, clasica si alterna. Aceste
C3aze ataca lantul α la extremitatea N-terminala, care se cliveaza, respectandu-se totusi
buzunarul hidrofob al acestei extremitati, care contine o grupare tiol-esterica. Aceasta

3
Imunologie – Curs XIV (I) – 26.02.2014

extremitate clivata devine componenta C3a. Aceasta componenta de mici dimensiuni ramane in
faza fluida si are rol proinflamator, fiind o anafilatoxina (rol vasodilatator si bronhoconstrictor).
Restul de C3 devine C3b, numai ca atunci cand se cliveaza componenta C3a, apare un
dezechilibru structural. Drept urmare, imediat se genereaza modificari la nivelul buzunarului
hidrofob, care se relaxeaza, exteriorizandu-se astfel gruparea tiol-esterica. Aceasta grupare, fiind
foarte polara (este numita grupare nucleofila), fixeaza cu mare usurinta -OH si –NH2 din
membranele non-self. Astfel, molecula de C3b sta libera pentru foarte putin timp, deoarece
odata exteriorizata aceasta grupare tiol-esterica, molecula se prinde imediat de membrane non-
self.
 Activare non-enzimatica (prin apa) – Aceasta activare este permanenta si este specifica
functionarii bazale a caii alterne, pe cand activarea enzimatica este specifica functionarii caii
clasice si a caii alterne la nivel inalt. Buzunuarul hidrofob este relativ strans si apa patrunde
destul de greu. Totusi, datorita numarului mare de apa care se misca in permanenta in
vecinatatea acestui buzunar, aproape intotdeauna exista cateva molecule care patrund in acest
buzunar. Patrunderea apei in buzunar duce la hidroliza legaturii tiol-esterice, generandu-se astfel
o grupare –SH si una –COOH. Prin aceasta rupere se genereaza modificari conformationale in
lantul α, care la un moment dat devine capabil sa ataseze factorul B al caii alterne.

Componenta C4
Apartine strict caii clasice. Concentratia este de 400-500 µg/dl. Are o greutate moleculara de 200 kDa, iar
structural seamana foarte mult cu C3, cu doua deosebiri:

 In loc sa existe doar doua lanturi polipeptidice, sunt 3, notate α, β si γ, legate intre ele prin punti
disulfidice.
 Buzhidrofob de la nivelul lantului α este foarte ingust, astfel incat apa nu poate intra nici macar
accidental.
 Lantului β ii lipseste situsul receptor pentru componenta C5 si are rol de sustinere.
 Lantul γ prezinta la extremitatea N-terminala un situs pentru componenta C2.

Componenta C4 se activeaza doar pe cale enzimatica, enzima care intervine aici fiind C1s, care cliveaza
extremitatea N-terminala a lantului α, care devine componenta C4a, care ramane de asemenea in faza
fluida, fiind o anafilatoxina mai slaba ca C3a. Restul moleculei devine C4b. In acest C4b, prin eliminarea
extremitatii N-terminale, se genereaza modificari conformationale, care duc la exteriorizarea gruparii
tiol-esterica din buzunar. Aceasta grupare se va fixa pe membranele non-self.

Componenta C2
Este o proteina mica, formata dintr-un singur lant polipeptidic, fiind un factor ce apartine doar caii
clasice. C2 este scindat prin proteoliza tot de catre componenta C1s, rezultand C2a, care ramane in faza
fluida, si C2b, care se ataseaza de lantul γ al componentei C4.

4
Imunologie – Curs XIV (I) – 26.02.2014

Componentele C5, C6 si C7
Aceste 3 componente se asambleaza si ele intr-un complex trimolecular, dar aceasta asamblare nu are
loc pe membrana non-self, ci in solutie (faza fluida), in stricta vecinatate a membranei non-self. Acest
complex declanseaza secventa terminala a caii clasice, rolul sau fiind acela de a activa componenta C8.

Componenta C8
Este formata din 3 lanturi de AA si, odata activata, are rol de polimeraza pentru C9.

Componenta C9
In stare inactiva, se gaseste sub forma unor subunitati plate, asemanate cu placute. Aceste placute
proteice incep sa polimerizeze sub actiunea componentei C8 si in prezenta ionilor de Ca2+. Aceasta
polimerizare se executa in asa fel incat placutele creeaza o structura tubulara asemanatoare unui cutit.
Polimerul de C9 se insera in membrana non-self si creeaza o serie de brese prin care in celula respectiva
intra din mediul extracelular Na+, urmat de apa, astfel incat celula non-self explodeaza (proces de liza
osmotica).