Fisiopatología del Podocito

Dr. Fernando González F.

Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Hospital del Salvador

Fishman – Transplant Virology

¿Qué relación estructural existe en el glomérulo?
 El podocito cubre la superficie externa del capilar glomerular gracias a sus
“extremidades”, “manos” y “dedos” (pedicelios).

 Entre el cuerpo celular y los pedicelios existe un espacio (“subpedicelar”)

 La estructura de la célula y sus prolongaciones se mantienen gracias a un

complejo citoesqueleto.

Fishman – Transplant Virology

Los podocitos cubren la
superficie externa de los
capilares:
“Verde por fuera de rojo”.

Los podocitos fueron teñidos

de verde (anticuerpos anti
sinaptopodin) y las células
endoteliales, de rojo (Ulex
europaeaus agglutinin
I lectina).

Börje Haraldsson, et al.

Phys Rev 2008; 88: 451-487
 La Relaciones Espaciales entre Capilares y Podocitos

Fishman – Transplant Virology

K Arkill, et al. BMC Nephrology · February 2014 DOI: 10.1186/1471-2369-15-24
 Citoesqueleto del Podocito
Embarazo Normal

Preclamsia

http://www.bristol.ac.uk/clinical-sciences/research/academic-renal/research/podocyte.html
Tian j, et al. International Journal of Molecular Medicine 34.4 (2014): 1057-1064
 CC Moller, et al.
Fishman – Transplant Virology
JASN 2009; 20(5):950-3
¿Qué características tiene el Podocito?
 Los podocitos, a diferencia de los pedicelios, son células delicadas y no
toleran el roce tangencial (“shear stress”).

 Los pedicelios soportan:

– Tensión de estiramiento en la porción externa del capilar glomerular
– Roce tangencial en sus diafragmas de hendidura.

 Los pedicelios se sostienen en “posición” gracias a:

– Sujeción entre pedicelios por un “diafragma” (25-60 nm de separación) con un
poro central de 20 Ångstrom de diámetro (Albúmina 36 Å).
– Anclaje a la membrana basal
– Capacidad contráctil de la célula mesangial

Fishman – Transplant Virology

El aumento de “shear stress” por 20 horas lleva a la formación de hiatos intercelulares (flechas) y a
pérdida de podocitos.
El número de células intactas comienza a decaer con “shear stress” de 0.25 dinas/cm2 y sólo unas pocas
sobreviven a 0.5 dinas/cm2. *P < 0.05 vs. condiciones estáticas.
Fishman
C Friedrich, et al. Am J Physiol - Renal Physiol – Transplant
2006; Virology
291: F856-F865
¿Qué características tiene el Podocito?
 Los podocitos, a diferencia de los pedicelios, son células delicadas y no
toleran el roce tangencial (“shear stress”).

 Los pedicelios soportan:

– Tensión de estiramiento en la porción externa del capilar glomerular
– Roce tangencial en sus diafragmas de hendidura.

 Los pedicelios se sostienen en “posición” gracias a:

– Sujeción entre pedicelios por un “diafragma” (25-60 nm de separación) con un
poro central de 20 Ångstrom de diámetro (Albúmina 36 Å).
– Anclaje a la membrana basal
– Capacidad contráctil de la célula mesangial

Fishman – Transplant Virology

 Los podocitos poseen
prolongaciones primarias,
secundarias y pedicelios que
cubren la superficie externa de
las asas capilares.

Si bien, la mayor parte de la

presión/estiramiento la soporta
la membrana basal glomerular,
los podocitos enfrentan un
estiramiento circunferencial de
35-40 mmHg.

En condiciones de hipertensión
e hiperfiltración glomerular, esa
fuerza de estiramiento crecerá.

Börje Haraldsson, et al. Phys Rev 2008; 88: 451-487

• Glomérulos de rata
perfundidos a distintas
presiones por 100 minutos:
• (A) 65
• (B) 105
• (C) 125 mmHg.

• Las superficies externas de

los capilares se expanden
y las “ramas secundarias”
del podocito se estiran y se
disponen en forma
paralela.

• Los pedicelios conservan

su estructura.

W Kritz, JASN 2015; 26: 258-269

¿Qué características tiene el Podocito?
 Los podocitos, a diferencia de los pedicelios, son células delicadas y no
toleran el roce tangencial (“shear stress”).

 Los pedicelios soportan:

– Tensión de estiramiento en la porción externa del capilar glomerular
– Roce tangencial en sus diafragmas de hendidura.

 Los pedicelios se sostienen en “posición” gracias a:

– Sujeción entre pedicelios por un “diafragma” (25-60 nm de separación) con un
poro central de 20 Ångstrom de diámetro (Albúmina 36 Å).
– Anclaje a la membrana basal
– Capacidad contráctil de la célula mesangial

Fishman – Transplant Virology

Estructura del “Slit Diaphragm” (SD)
Albúmina

Pedicelio
Poro Lateral (P)
Fishman – Transplant Virology
K Tryggvason, et al. NEJM 2006; 354: 1387-1401
“Shear Stress” en los “Slit Diaphragms”
Es mucho mayor que el
“shear stress” que es capaz
de soportar el podocito: 8 vs
0,5 Pascales.
La integridad de esta
estructura es mantenida por
dos sistemas:
1. Pasivo o de retroceso
elástico
a. MBG
b. “Slit membrane”
c. Pedicelio
2. Activo: Actina y miosina

Fishman – Transplant Virology

N Endlich. Semin Nephrol 2012; 32:327-341
“Shear stress” del fluido actuando directamente en podocitos in situ.
Izquierda: glomérulo y podocitos en condiciones fisiológicas.
Derecha: GN inducida por anti-Thy1.1: Los podocitos que cubren los capilares
desprovistos de soporte mesangial son arrastrados hacia el túbulo proximal.

Control “Shear stress”

C Friedrich, et al. Am J Physiol - Renal Physiol 2006; 291: F856-F865
¿Qué “hace” un podocito?
 Actúa como criba de todo lo que es filtrado en la porción interna de la barrera
de filtración (capilar y membrana basal glomerular [MBG]).

 “Seleccionan”, del material filtrado, aquello que finalmente llegará a los

túbulos proximales de lo que no.

 Sintetiza nueva MBG para mantenerla activa, desde el punto de vista

hidráulico.

Fishman – Transplant Virology

El podocito es
una célula con
múltiples
moléculas de
superficie que
le permiten
interactuar con
el medio
circundante.

Fishman – Transplant Virology

A Bierzynska, et al. Front. Endocrinol., 23 Jan 2015 | http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2014.00226
La Barrera de Filtración
Alteraciones en las
proteínas de los
pedicelios pueden
determinar cambios
funcionales en
ellos, que se
traducirán en
proteinuria.

H Pavenstädt, et al.
Fishman 2003;
Physiol Reviews – Transplant Virology
83: 253-307
 La Barrera de Filtración
Normal Fibras de Actina
Perpendiculares
a la MBG

Fibras de Actina
Paralelas a la
MBG

Síndrome Nefrótico
S. Somlo. Nature Genetics 2000; 24: 333 – 335
Fishman – Transplant Virology
K Arkill, et al. BMC Nephrology · February 2014 DOI: 10.1186/1471-2369-15-24
¿Cómo se enferma un podocito?
 La hipertensión e hiperfiltración glomerular le induce hipertrofia, que le obliga a
aumentar la superficie de capilar a recubrir, lo que incrementa el estiramiento
interpedicelar.

 El espacio subpedicelar se ensancha debido a estrechez de las hendiduras de

drenaje y aparecen pseudoquistes en las zonas de drenaje entorpecido.

 Reemplazo de los diafragmas de hendidura por zónulas occludens: Fusión pedicelar

 Mientras las células endoteliales y mesangiales pueden reproducirse, los podocitos

sólo pueden hipertrofiarse.

 Desprendimiento, Mitosis anómalas y Apoptosis

 Daño directo a la célula: “toxina”, anticuerpo, complejo inmune, complemento.

Fishman – Transplant Virology

Se muestra 3 podocitos con zonas de desprendimiento. El violeta
claro cubre dos asas. Las flechas indican las áreas de
desprendimiento de la MBG y por encima de ellas, pseudoquistes.
En otras zonas, con fusión pedicelar, el podocito está adherido a la
MBG (punta de flecha). Un Segundo podocito (violeta oscuro)
exhibe grandes pseudoquistes que se abren hacia la MBG (flecha
doble). El tercer podocito (rosado) cubre al segundo enfatizando el
caótico desprendimiento podocitario.

Podocito
desprendido
con un área
de MBG
desnuda.

W Kritz, JASN 2015; 26: 258-269

El desbalance entre la expansión glomerular y la hipertrofia podocitaria produce adelgazamiento
del cuerpo celular (flechas a izq) (estrellas a der), tanto como para abarcar 4 capilares (entre
flechas rojas a izq) y la formación de pseudoquistes (*en ambas fotos).

Flechas y
puntas de
flecha
muestran
rupturas en el
espacio
subpodocitario.

W Kritz,
JASN 2015; 26: 258-269
Los podocitos se
van
desprendiendo
(espacios
rosados) a partir
desde zonas de
MBG desnuda
(puntos rojos). El
filtrado fluye por
los
pseudoquistes
(“vacuolas”)
favoreciendo el
desprendimiento.

W Kritz,
JASN 2015; 26: 258-269
 Las nuevas uniones estrechas (flechas)
están cerca de la MBG y desplazan los
“diafragmas hendidos” (sd) hacia arriba.
Pedicelios
Fusionados Uniones
celulares

Estas nueva uniones

celulares protegen
del desprendimiento
al podocito.
Estas uniones estrechas han
Reemplazado todos los “diafragmas hendidos”
A excepción de una (punta de flecha)

Fishman – Transplant Virology

W Kritz, JASN 2015; 26: 258-269
¿Cómo se enferma un podocito?
 La hipertensión e hiperfiltración glomerular le induce hipertrofia, que le obliga a
aumentar la superficie de capilar a recubrir, lo que incrementa el estiramiento
interpedicelar.

 El espacio subpedicelar se ensancha debido a estrechez de las hendiduras drenaje

y se aparecen pseudoquistes en las zonas de drenaje entorpecido.

 Reemplazo de los diafragmas de hendidura por zónulas occludens: Fusión pedicelar

 Mientras las células endoteliales y mesangiales pueden reproducirse, los podocitos

sólo pueden hipertrofiarse.

 Desprendimiento, Mitosis anómalas y Apoptosis

 Daño directo a la célula: “toxina”, anticuerpo, complejo inmune, complemento.

Fishman – Transplant Virology

 La necesidad de mantener la compleja
arquitectura de su citoesqueleto, impide al
podocito a formar su huso mitótico.
El intento fallido termina en “monstruos”
que funcionalmente no sirven.

GSFS
L Lasagni, et al. Curr Mol Med 2013; 13: 13-23
M Nagata. Kidney Int (2016) http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2016.01.012
 Remanentes de podocitos (asteriscos) parcialmente
adherido y el otro completamente desprendido de la MBG,
la cual se ve denudada (flechas).

Podocito remanente sufriendo de lisis celular

(asterisco) vecino a múltiples vesículas de
remanentes de lisosomas y podocitos cercanos con
acumulación de lisosomas (flechas).
W Kriz, et al. Am J Physiol - Renal Physiol 2013; 304: F333-
Intervenciones Terapéuticas Potencialmente Útiles
 Bloqueo del Eje Renina Angiotensina

 Modulación moléculas y receptores de membrana

Fishman – Transplant Virology

1. Bloqueo del Eje Renina-Angiotensina
 Reducción:
 Presión intraglomerular
 Hiperfiltración

 Disminución:
 Tensión entre los diafragmas de hendidura
 “Shear stress” interpedicelar
 Flujo de filtrado hacia el espacio subpodocitario

 Protección ante aparición de uniones estrechas en las bases de los pedicelios

(fusión pedicelar)

 Aminonaría la hipertrofia podocitaria (y glomerular), los estímulos mitogénicos al

podocito y su consecuente desprendimiento o apoptosis.

Fishman – Transplant Virology

2. Modulación de Receptores y Moléculas de Superficie

Fishman – Transplant Virology

K. Kaneko (ed.), Molecular Mechanisms in the Pathogenesis of Idiopathic Nephrotic Syndrome, DOI 10.1007/978-4-431-55270-3_13
2. Modulación de Receptores y Moléculas de Superficie

Fishman – Transplant Virology

J Müller-Deile. Ped Nephrol 2015; 31(3). DOI: 10.1007/s00467-015-3116-4
Conclusiones
La barrera de filtración está
organizada de forma de ser una
barrera de permeabilidad progresiva

Endotelio Fenestrado

Membrana Basal Glomerular

Fishman – Transplant Virology
Conclusiones
Los pedicelios, anclados a la MBG y unidos entre sí por membranas de
hendidura, y con una estructura estabilizada por microfilamentos, protegen del
“shear stress” y regulan el flujo de filtrado hacia el espacio subpedicelar y de
Bowman.

Fishman – Transplant Virology

Conclusiones
La hipertensión e hiperfiltración
glomerular y los daños directos
a la célula podocitaria llevan a
la fusión pedicelar, mitosis
anómalas, desprendimiento
podocitario, apoptosis y, con
ello, a la glomeruloesclerosis.

Medidas terapéuticas útiles

son el Bloqueo del Eje RAA y,
tal vez, la modulación de
receptores y otras moléculas
de la membrana podocitaria.

Fishman – Transplant Virology

Fishman – Transplant Virology