DIABETES TIPO 2 RIESGO CARDIOVASCULAR

Epidemiología y Fisiopatología

1.1 Definición

“La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la

hiperglicemia, la cual es el resultado de defectos en la secreción de insulina, la acción de la
insulina o ambas. La hiperglicemia crónica de la diabetes está asociada con daños a largo
plazo, disfunciones y fallas de diversos órganos especialmente ojos, riñones, sistema nervioso,
corazón y vasos sanguíneos”.1

1.2 Clasificación de la Diabetes

El clasificar a una persona con diabetes con un subtipo en particular va más allá de un simple
etiquetado, tiene la finalidad de poder comprender la patogénesis de la hiperglicemia y así
orientar mejor la terapéutica a usar.

La clasificación que más se emplea es la planteada por la Asociación Americana de Diabetes

(ADA) en el 20142:

Diabetes tipo 1: Debido a una destrucción autoinmune de las células beta del páncreas que
usualmente conduce a una deficiencia de insulina absoluta en corto tiempo.

Diabetes tipo 2: Debido a una pérdida progresiva de la secreción de insulina por la célula beta
y que frecuentemente tiene de fondo resistencia a la insulina.

Diabetes gestacional. Diagnosticada en el segundo o tercer trimestre del embarazo y que no

estaba presente clínicamente antes del embarazo.

Tipos específicos de diabetes debidos a otras causas: Por ejemplo, síndromes de diabetes
monogénica como la diabetes neonatal y la diabetes MODY (maturity-onset diabetes of the
young o diabetes de la edad madura que se presenta en el joven), enfermedades del páncreas
exocrino, como la fibrosis quística y la pancreatitis, y diabetes inducida por medicamentos o
agentes químicos (como el uso de glucocorticoides, el tratamiento del VIH/SIDA, o después de
un trasplante de órgano).

1.3 Epidemiología
La diabetes es una de las mayores emergencias sanitarias mundiales del siglo XXI. Está entre
las 10 principales causas de muerte a nivel mundial. Cada 10 segundos se diagnostican 3 casos
nuevos de diabetes mellitus y cada 7 segundos una persona muere por diabetes mellitus. La
diabetes causó 5,0 millones de muertes en el 2015, y junto con las otras tres principales
enfermedades no transmisibles [ENT] (enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades
respiratorias) representa más del 80% de todas las muertes prematuras por ENT.3

Se calcula que alrededor de 425 millones de personas en todo el mundo, o el 8,8% de los
adultos de 20 a 79 años, tienen diabetes. El número de personas con diabetes alcanza los 451
millones si la edad se amplía al intervalo de 18 a 99 años. Si estas tendencias continúan, para
el año 2045, 693 millones de personas de 18 a 99 años, o 629 millones de personas de 20 a 79
años, tendrán diabetes.(Ver Figura 1)3

Uno de los principales potenciadores del problema de la diabetes es que entre un 30 y un 80%
de las personas con diabetes no están diagnosticadas. Alrededor del 79% vive en países de
ingresos bajos y medios.3

También hay un impacto económico de la diabetes, con un gasto anual de 727 000 millones de
USD por parte de las personas con diabetes sólo en asistencia sanitaria, lo que corresponde a
uno de cada ocho dólares empleados en sanidad.3

La diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes, y representa alrededor del 90% del
total de casos.3

En la región de América del Sur y Central, la Federación Internacional de Diabetes ha estimado

que en el 2017 uno de cada 13 adultos tiene diabetes, lo que significa que aproximadamente
26 millones de personas en nuestra región tienen diabetes. Si no se toman las medidas
necesarias, esta cifra aumentará a 42.3 millones para 2045.

Por lo menos el 40% de las personas con diabetes (10.4 millones) no han sido diagnosticados y
por ello tienen mayor riesgo de desarrollar las complicaciones crónicas. Alrededor del 84,4%
de las personas con diabetes viven en ambientes urbanos y el 94,5% de las personas con
diabetes viven en países de ingresos medios.

Puerto Rico tiene la mayor prevalencia de diabetes en adult os de 20 a 79 años (12,9%) de la

región. Brasil tiene el mayor número de personas con diabetes (12,5 millones). La prevalencia
de diabetes es mayor en mujeres (14,4 millones, 8,6%) que en varones (11,7 millones, 7,4%).
(Ver figura 2)3

Por otra parte, las estimaciones indican que otros 32,5 millones de personas, o el 10,0% de la
población adulta de 20 a 79 años de edad, tienen alteración de la tolerancia a la glucosa en el
2017. También se ha estimado que la diabetes causó más de 270 000 muertes en el 2017 y 1 de
cada 8 nacimientos vivos se ven afectados por hiperglucemia en el embarazo.
1.4 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Nuestro entendimiento sobre el origen de la hiperglicemia en la diabetes mellitus tipo 2 ha ido

incrementándose con los años. La resistencia a la insulina a nivel muscular y hepático junto
con la falla de la célula beta representan los defectos centrales. Estos tres conformaron el
Triunvirato que inicialmente planteó el Dr. De Fronzo.4 Más adelante, al entender que el
adipocito a través de una lipólisis acelerada también generaba hiperglicemia, el Triunvirato
cambió a Cuarteto.5

Otros factores promotores de hiperglicemia como el defecto incretina a nivel gastrointestinal,

la hiperglucagonemia generada por la células alfa en el páncreas, la incrementada reabsorción
de glucosa a nivel renal y la resistencia a la insulina por parte del cerebro, llevaron del
Cuarteto al Octeto.6 Finalmente, se ha planteado que la alteración de la microbiota intestinal,
la disregulación inmune asociada a inflamación y la tasa de absorción de glucosa incrementada
a nivel del estómago y el intestino delgado, han incrementado la lista a lo que se ha
denominado los Once Egregios u Once Terribles.7

Genes de la diabetes tipo 2: Los individuos que desarrollan diabetes tipo 2 han heredado de
sus padres genes que hacen a sus tejidos propensos a presentar resistencia a la insulina. El
riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 teniendo un pariente de primer grado que la padece es de
5 a 10 veces mayor comparado con sujetos de similar edad y peso pero sin antecedentes
familiares de diabetes, y el 39% de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene al menos alguno de
sus padres con la enfermedad.8

Gracias al análisis de asociación del genoma completo se han podido identificar varios loci
susceptibles, algunos de ellos involucrados en el desarrollo del páncreas y la síntesis de
insulina. Un meta-análisis de 3 estudios de estudios de asociación con genoma encontró 6
nuevos loci asociados con diabetes, algunos de los cuales (NOTCH 2, JAZF1) están involucrados
en el crecimiento y desarrollo de las células beta.9 Un estudio francés confirmó la asociación
con gen TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) e identificó cuatro nuevos loci asociados con un
mayor riesgo de diabetes tipo 2 (SLC30A8, HHEX / IDE y KCNJ11) involucrados en el desarrollo
de células beta y la síntesis de insulina.10 Otro estudio de casos y controles en Islandia
encontró que una variante genética, que representa polimorfismo de un solo nucleótido (SNP
de sus siglas en inglés) en uno de dos loci (rs7903146 y rs12255372) en el gen TCF7L2, aumenta
significativamente el riesgo de diabetes tipo 2.11

Hasta 48 SNP han sido asociados con diabetes tipo 2 en los estudios de asociación de genoma
completo, pero en conjunto solo pueden explicar de una fracción de la heredabilidad de esta
enfermedad.12 Estudios sugieren que interacciones entre los componentes dietéticos y las
variantes genéticas determinan el desarrollo de diabetes tipo 2. Por el contrario, un estudio
publicado en mayo del 2018 por la Dra. Ericson y col. encontró que tanto la herencia genética
como algunos hábitos dietéticos no saludables aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, pero
ambos parecen actuar de forma independiente, por lo que concluye que todos los individuos
(ya sea con un riesgo genético alto o bajo) se beneficiarían al elegir alimentos favorables.

Disfunción de la célula beta: En la historia natural de la diabetes tipo 2 se puede ver que frente
al desarrollo de resistencia a la insulina la célula beta incrementa la producción de insulina sin
que esto signifique que su funcionamiento es óptimo (Figura 3).14 De Fronzo y col. han
demostrado que en el estadío previo a la diabetes, cuando el individuo presenta intolerancia a
la glucosa, se ha perdido entre el 60 a 70% de la función de la célula beta.5 Por su parte Butler
col. sugieren que sujetos obesos con intolerancia a la glucosa tienen un déficit de 40% de
volumen de células beta, mientras que los diabéticos obesos tiene un déficit de 63%
comparados con obesos no diabéticos.

En el caso de los diabéticos delgados, el déficit era del 41% comparado con delgados no
diabéticos. En todos los casos la diferencia fue estadísticamente significativa y la apoptosis fue
la principal causa de la pérdida del volumen de células beta.15 La elevación crónica de la
glucosa puede adicionalmente alterar la función de la célula beta, este fenómeno es conocido
como “glucotoxicidad”. En la práctica se puede ver que al mejorar el control glicémico de los
pacientes (ya sea que se haya conseguido con dieta, terapia con insulina, sulfonilurea o
metformina) se incrementa la secreción de insulina. Estudios en animales sugieren que
elevaciones mínimas de la glucosa promedio, en presencia de una masa de células beta
reducida, puede ocasionar una mayor alteración en la secreción de insulina por parte del
tejido pancreático remanente.5

Resistencia a la insulina hepática: en individuos no diabéticos en un estado post absortivo, el

hígado produce aproximadamente 2 mg/kg por minuto de glucosa, de los cuales
aproximadamente el 50 % es captado por el cerebro de una manera independiente de insulina.
La resistencia a la insulina a nivel hepático se hace presente con la sobreproducción de glucosa
en estado basal a pesar de presentar hiperinsulinemia en ayunas. En un individuo con diabetes
tipo 2 la producción hepática de glucosa es aproximadamente 2,5 mg/kg por minuto mientras
que los niveles de insulina se encuentran incrementados de 2,5 a 3 veces. Esto refleja la
alteración en la supresión de la producción hepática de glucosa mediada por insulina que
puede ocurrir también después de los alimentos.5,6

Captación de glucosa a nivel muscular: En el ser humano, el músculo es el principal lugar

donde se deposita glucosa estimulada por insulina. Estudios han demostrado que
aproximadamente el 80% del total de glucosa captada por el cuerpo ocurre en el músculo
esquelético. 5 Se ha estimado que la resistencia muscular a la insulina podría representar más
del 85 a 90% de la alteración del depósito de glucosa en diabéticos tipo 2.6

Tejido adiposo disfuncional: La topografía alterada de la grasa y el metabolismo perturbado

del adipocito están implicados en la génesis de la diabetes mellitus 2. Se ha encontrado que
los adipocitos en el diabético son resistentes a la acción antilipolítica de la insulina, generando
una elevación prolongada de la concentración de ácidos grasos libres (AGL). Esta elevación
crónica de AGL estimula la gluconeogénesis, induce la resistencia a la insulina a nivel hepático
y muscular, y altera la secreción de insulina.6 Estas alteraciones inducidas por los AGL son
conocidas como “Lipotoxicidad”.5 Este tejido adiposo disfuncional, que puede verse también
en obesos, se caracteriza por una hipertrofia de adipocitos y una infiltración por macrófagos.
El resultado es la liberación de una gran cantidad de adipocinas inflamatorias que junto a la
elevación de AGL promueven el depósito de grasa ectópica y un efecto tóxico que afecta
diferentes tejidos como el músculo, hígado, páncreas e incluso el corazón y el lecho vascular.16

.4 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Alteración del efecto incretina: en condiciones normales la administración de glucosa por vía
oral provoca un mayor estímulo en la secreción de insulina en comparación a la administración
por vía endovenosa, incluso alcanzando los mismos niveles de glicemia en sangre. Estas
hormonas provenientes del tracto gastrointestinal que inducían una mayor secreción de
insulinas se les denominó inicialmente incretinas.17 Con los años se pudo identificar a las 2
hormonas responsables de más del 99% de este efecto incretina: GLP-1 (glucagon-like peptide–
1) y GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).6

Fue muy interesante ver que estas incretinas estimulaban la secreción de insulina de acuerdo a
la concentración de glucosa; era mayor el estímulo cuando los niveles de glucosa eran
elevados mientras que cuando los valores de glucosa regresaban a lo normal el estímulo
estaba ausente. Ambas incretinas son rápidamente desactivadas por una enzima llamada
dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). La falta de secreción de incretinas o un aumento en su
eliminación no son factores patogénicos de la diabetes. Sin embargo, en diabetes tipo 2, GIP ya
no modula la secreción de insulina dependiente de glucosa, incluso en niveles plasmáticos
suprafisiológicos (farmacológicos), y por lo tanto, la incompetencia del GIP es perjudicial para
la función de las células β, especialmente después de comer. GLP-1, por otro lado, todavía es
insulinotrópico en DM2, y esto ha llevado al desarrollo de compuestos que activan el receptor
GLP-1 con el objetivo de mejorar la secreción de insulina.14,17,18 Adicionalmente se ha visto
que GLP-1 es un potente inhibidor de la secreción de glucagón.18

Disfunción de la célula alfa: los niveles de glucosa en sangre son los que regulan el delicado
equilibrio de la secreción de glucagón e insulina. Al disminuir los niveles de glucosa se estimula
al canal de potasio dependiente de ATP, el cual permite la apertura de canales de sodio y calcio
dependientes de voltaje, se despolariza la membrana, y el incremento del calcio favorece la
exocitosis de los gránulos de glucagón. Por el contrario, al aumentar la glucosa, se incrementa
la concentración intracelular de ATP, cerrando los canales de potasio dependientes de ATP
produciéndose el cese del potencial de acción inducido por sodio y calcio, lo cual inhibe la
secreción de glucagón. La función del glucagón a nivel hepático es aumentar la liberación de
glucosa mediante la inhibición de la síntesis de glucógeno y la estimulación tanto de la
glucogenólisis como de la gluconeogénesis.19 En los diabéticos tipo 2 se han encontrado
niveles elevados de la concentración del glucagón plasmático en ayunas, lo cual contribuye a la
elevada producción hepática de glucosa basal. 6

Reabsorción de glucosa a nivel renal: el riñón interviene en la homeostasia de la glucosa a

través del consumo de glucosa, produciendo glucosa vía gluconeogénesis, y reabsorbiendo la
glucosa filtrada. En un individuo sin alteración de la glucosa con una filtración cercana a 180
litros por día, teniendo una concentración promedio de 100 mg/dl, los riñones filtran
aproximadamente 180 g de glucosa al día. Prácticamente toda la glucosa filtrada se reabsorbe
en el túbulo contorneado proximal gracias a la acción de una familia de proteínas
transmembrana llamadas co-transportadores de sodio-glucosa (SGLT [sodium glucose co-
transporter]), por lo que en individuos no diabéticos no se presenta glucosuria.

El 80 a 90% de glucosa se reabsorbe a través del SGLT2 en el segmento S1 del túbulo proximal,
mientras que el 10 a 20% restante es reabsorbido por el SGLT1 en los segmentos S2/S3. En
humanos sanos la capacidad máxima de reabsorción renal de glucosa (TmG) es
aproximadamente 375 mg por minuto y la glucosa no aparece en orina sino hasta que la
concentración plasmática de glucosa excede aproximadamente 180 mg/dl, este es conocido
como el umbral para la glucosuria. Los riñones contribuyen al desarrollo de hiperglicemia en
diabetes, produciendo una cantidad excesiva de glucosa y aumentando la reabsorción de
glucosa en respuesta a un umbral elevado para la glucosuria e incrementando la TmG.20

Disfunción a nivel cerebral: la génesis de la epidemia de diabetes está estrechamente

relacionada con la obesidad por lo que algunos usan el término diabesidad.21,22 En roedores
se ha demostrado que la insulina suprime el apetito. En individuos obesos, diabéticos y no
diabéticos, está incrementado la ingesta de alimentos a pesar de presentar hiperinsulinemia
por lo que se ha postulado que la resistencia a la insulina también se podría extender al
cerebro.6

Alteración de la microbiota intestinal: la microbiota humana son el conjunto de

microorganismos que residen dentro y sobre el cuerpo humano y lo conforman bacterias,
arqueas, virus y algunos eucariotas unicelulares. En el intestino, la microbiota se estima
alrededor de 10 a 100 trillones de microorganismos, alcanzando un peso de 1,5 kilogramos y
está conformado por cerca de 1000 especies, siendo la mayoría bacterias. Los filos más
abundantes son los Firmicutes que representan el 60 a 80% e incluye más de 200 géneros
siendo los más importantes los Ruminiococcus, Clostridium y Lactobacillus. El segundo grupo
más importante con un 20 a 30% son los Bacteroidetes, donde destacan los géneros
Bacteroides, Prevotella y Xylanibacter. Finalmente, la Actinobacterias con un 10% y en menor
cantidad las Proteobacterias como Escherichia y Enterobacteriaceae. La microbiota intestinal
se adquiere en el nacimiento y varía en función de la dieta, edad, sexo, etnia y puede esta
puede ser modulada por los prebióticos, probióticos y el uso de antibióticos.23

En los últimos años se ha encontrado evidencias de que la alteración de dicha microbiota

(disbiosis) podría estar implicada en muchas enfermedades y diversas patologías crónicas,
como la obesidad o la diabetes. En el caso de la diabetes mellitus tipo 2, diversos estudios han
encontrado en los diabéticos una disminución en el ratio Firmicutes/Bacteroides, un descenso
de las bacterias productoras de butirato, un aumento de Lactobacillus gasseri, Streptococcus
mutans y ciertos Clostridium. Esta disbiosis puede generar un entorno proinflamatorio, ya que
puede favorecer la permeabilidad de la pared intestinal con translocación de endotoxinas de
origen microbiano como los lipopolisacáridos de las bacterias Gram negativas, pero además se
plantea que podrían tener efectos sobre la secreción de GLP-1 y la resistencia a la
insulina.24,25