Oncobiologie

Curs III – Semnalizări celulare. Introducere în oncobiologie

Facultatea de Biologie și Geologie

Secția: Biologie Medicală
Anul: II, Master
 Introducere
- Dogma centrală a biologiei celulare -
Replicare Repararea Replicare = sinteza ADN, prin
ADN pol ADN copierea fiecărei catene pe bază de
complementaritate
ADN
Transcriere Transcrierea = sinteza ARN pe baza
ARN pol de complementaritate cu matrița de
ADN
Pre-ARNm

Procesare Procesarea = Maturarea transcriptului

primar (pre-ARNm), cu rol în formarea
ARNm matur ARN-ului funcțional

Traducere Traducerea = sinteza lanțului

ARNt + ribozom polipeptidic pe baza matriței de
Lanț polipeptidic ARNm, conform codului genetic

Maturare Maturarea = modificări biochimice si

conformaționale post-traducere, pentru
Proteină obținerea proteinei funcționale
 Introducere
- Ciclul celular și dogma centrală a biologiei celulare -

Mitoză Faza G1/G0

Faza G2 Faza G1 3. Transcriere

2. Repararea ADN
4. Traducere
G0
5. Maturare
Faza S Quiescență

1. Replicare
Senescență
6. Îndeplinirea
funcției

Ce funcții au proteinele?
 Ce comunică
I. Semnalizarea celulară
celuele între ele? Introducere în semnalizări celulare

Semnalizare celulară = comunicare inter- și intra-celulară.

Principiu. Moleculele semnal emise de o celulă sunt recunoscute de o altă
celulă, care răspunde prin activarea unor căi de traducere a semnalului, căi ce
se finalizează prin activarea unui sistem efector specific semnalului inițial.

Intracelular Intercelular Intracelular

Fig. 1 Comunicarea inter- și intracelulară: de la mesaj la efector (Robert, 2015)

 I. Semnalizarea celulară
Semnalizarea intercelulară
Endocrin
Semnalizarea intercelulară: tipuri de semnalizare

•Semnalizare endocrină
= molecula semnal (hormon) este
transmisă pe distanțe mari în corp, prin Paracrin
fluxul sangvin, de la un organ (glandă
endocrină) la altul (organul receptor).
•Semnalizare paracrină
= comunicare prin molecule semnal Juxtacrin
între celule aflate la distanțe mici (același
țesut/organ)
•Semnalizare juxtacrină
= comunicare prin molecule semnal
între celule legate prin joncțiuni celulare Autocrin
•Semnalizare autocrină
= molecula semnal este eliberată în
spațiul extracelular și recepționată de
aceiași celulă Fig. 2 Tipuri de comnicare intercelulară
(Chen, 2012)
 I. Semnalizarea celulară
Semnalizarea intracelulară

Semnalizarea intracelulară: de la semnal la efector

1. Molecula semnal
a. Mesageri hidrofili (proteine). Nu
pot trece de membrana celulară.
Sunt recunoscuți de receptori
membranari ce captează și
transmit semnalul.
b. Mesageri lipofili și molecule mici
(oxigen, dioxid de carbon). Intra în
celulă prin difuzie.
c. Ioni (Na+ , K+ , Cl−, Ca2+). Nu pot
trece de membrana celulară prin
difuzie. Intră în celulă prin canale
ionice. Fig. 3 Interacțiunea EGF – EGFR: factor de
creștere – receptor (Peckys, 2014)
 I. Semnalizarea celulară
Semnalizarea intracelulară
Semnalizarea intracelulară: de la semnal la efector
2. Traducerea semnalului – mecanisme
a. Recrutarea de proteine adaptor de către receptor, proteine capabile de
interacțiune și activare a altor proteine
b. Fosforilarea și defosforilarea unor proteine/a receptorilor, cu ajutorul kinazelor
și a fosfatazelor
c. Activarea proteinelor G mici, prin conversia GDP –GTP
d. Generarea de mesageri secundari

Fig. 4 Traducerea semnalului (Herbert, 2007)

 I. Semnalizarea celulară
Semnalizarea intracelulară
Semnalizarea intracelulară: de la semnal la efector

3. Molecule efector:
a. Factori de transcriere. Molecule ce
induc transcrierea unor gene
specifice. Cele mai des întâlnite
molecule efector.
b. Molecule de reglare a traducerii.
Molecule ce reglează sinteza
proteică.
c. Proteine aparținând citoscheletului
sau matrixului extra-celular (ECM),
implicate în adeziunea, motilitatea și
migrarea celulară.
d. Canale ionice, implicate cu
precădere în transmiterea impulsului
nervos. Fig. 5 Complexul Myc-Max – factor de
transcriere implicat în cancer (Tansey, 2014)
 II. Ce este cancerul?
• “Cancer is a group of diseases characterized by uncontrolled growth and spread of
abnormal cells. If the spread is not controlled, it can result in death.”
(American Cancer Society, 2008)

Mutații Proto-oncogene
Gene Gene supresoare a tumorii
Modificări Gene codificatoare de ARN necodificator
epigenetice
Control

Proliferare Proliferare vs. Diferențiere

Căi de semnalizare Motilitate Adeziune vs. Migrare

Supraviețuire Supraviețuire vs. Apoptoză

Control

Proliferare celulară
I. Ce este cancerul?

Fig. 6 Cele 7 tipuri de proteine ce participă

la controlul creșterii și diviziunii celulare: I.
Factori de creștere; II. Receptori ai
factorilor de creștere; III. Proteine
implicate în transmiterea semnalului; IV.
Factori de transcriere; V. Proteine implicate
în apoptoză; VI. Proteine implicate în
controlul ciclului celular; VII. Proteine
implicate în repararea ADN. Expresia unor
forme mutante a acestor proteine pot
duce la apariția și inițierea cancerului
(Lodish și colab., 2000).
 II. Ce este cancerul?
Oncogenele și genele supresoare ale tumorii
Oncogenă = orice genă care codifică o proteină capabilă să transforme o celulă
normală într-una tumorală (in vitro sau în modele animale)
Mutație
Celulă normală “Gain-of-function” Celulă tumorală
Proto-oncogenă Oncogenă

4 mecanisme principale:
1. Mutație punctiformă în
exprimarea unor proteine Proteină diferită
proto-oncogenă
constitutiv active Nivel de expresie identic
2. Duplicarea proto-oncogenei
supraexprimarea proteinelor
(amplificare genică)
codificate
3. Translocare proto-
proto-oncogenă sub incidența Proteină identică
oncogenă/promotor
altui promotor Nivel de expresie crescut
(hiperactivitate genică)

4. Modificări epigenetice
în reglarea transcrierii
 I. Ce este cancerul?
Oncogenele și genele supresoare ale tumorii

• Proto-oncogenele codifică de
cele mai multe ori:

I. Factori de creștere;

II. Receptori ai factorilor de

creștere;

III. Proteine implicate în

transmiterea semnalului;

IV. Factori de transcriere;

 II. Ce este cancerul?
Oncogenele și genele supresoare ale tumorii

Genă supresoare a tumorii = orice genă care codifică proteine implicate în

inhibarea proliferării celulare

Mutație
Celulă normală “Loss-of-function” Celulă tumorală
Genă supresoare Genă supresoare
normală mutantă

1. Mutație punctiformă Proteină diferită

proteină
(modificare conformațională Nivel de expresie identic
inactivă
a proteinei)
proteină
2. Deliție genă
inexistentă
Proteină identică
Modificări epigenetice în Nivel de expresie scăzut
reglarea transcrierii
 I. Ce este cancerul?
Oncogenele și genele supresoare ale tumorii

• Genele supresoare a tumorii

codifică de cele mai multe ori:

V. Proteine implicate în apoptoză;

VI. Proteine implicate în controlul

ciclului celular;

VII. Proteine implicate în repararea

ADN
 Ce este cancerul?
Cele 6 caracteristici ale cancerului

1. Potențialul de replicare nelimitat

De cate ori?

M 2. Pierderea capacității de
3. Inducerea proliferării reglare a ciclului celular
Proto-oncogene Gene supresoare a tumorii
G2 G1

G0
Apoptoză
Moarte
S Quiescență celulară

5. Promovarea angiogenezei
6. Capacitate invazivă și metastazică 4. Rezistența la apoptoză
 III. Cancerul în lume: status quo
• Definiții

Incidenta = numărul de cazuri noi înregistrate într-o anumită populație. Se

exprimă ca proporția sau rata de cazuri noi la 100000 persoane/an și constituie
registrele de cancer;

Mortalitate = prin cancer se bazează pe certificatele de deces a căror calitate

este hotărâtoare pentru corectitudinea datelor. Numărul sau rata deceselor se
exprimă la 100000 persoane/an, dar care trebuie să țină cont de structura pe
grupe de vârstă a populației.

Prevalenta = reprezintă ponderea unei anumite boli într-o comunitate și se

exprimă ca număr de cazuri/100000. Prevalența crește cu incidența și durata
bolii și scade cu mortalitatea.
 III. Cancerul în lume: status quo
• Cauze ale mortalității în lume

Tabel 1. Cauze ale mortalității în lume, în țări dezvoltate și în curs de dezvoltare (x1000)
(Organizația Mondială a Sănătății, 2004)

• Cancerul în lume:
Incideință, 2012 Mortalitate, 2012

Fig. 7 Incideința și mortalitatea cancerului în lume

(Cancer Research UK, 2016)
 III. Cancerul în lume: status quo
• Tipuri de cancer după localizare
A. B.

Fig. 8 Cele mai des întâlnite tipuri de cancer în regiunile lumii la barbați (A.) și femei (B.)
(American Cancer Society, 2008)
 IV. Cancerul în România: status quo
Tabel 1 Cancerul: Incidență, mortalitate și prevalență a celor mai întâlnite tipuri de
cancer în România, în 2012 (Agenția Internațională de Cercetare în Cancer, 2012).

• În regiunea Nord-Vest, 2011: Incidență: 35.217 cazuri noi

(Coza D si colab., 2014)
Incidență la bărbați: 1. bronhopulmonar (3702)
2. prostată (1994)
Incidență la femei: 1. sân (851)
2. col uterin (456)
 Melanom
= cancer ce provine
din celulele pielii
• Tipuri de cancer
Carcinom
= cancer ce provine din
celule epiteliale
Plămân
Sân
Blastom
V. Definiții utile = cancer ce provine
din celule de tip
embrionar
Leucemie
= cancerul celulelor imune
Limfom
= cancerul sistemului limfatic

Sarcom
Colon = cancer ce provine din celule
conjunctive + musculare
Vezică
Prostată Țesut adipos
Țesut osos
Țesut muscular
Fig. 9 Clasificarea tipurilor de cancer după origine
(National Cancer Institute, 2009)
 V. Definiții utile
Tumoră benignă - necanceroasă Tumoră malignă - canceroasă

Macroscopic: circumscrise, frecvent Macroscopic: rau delimitate, neîncapsulate,

încapsulate, se dezvoltă local, creșterea infiltrante si invadante în țesuturile
se produce de obicei lent, iar extinderea învecinate;
tumorii către țesutul adjacent are loc fara
invazie; Histologic: se aseamănă doar parțial cu
celulele normale omoloage, fiind
Histologic: foarte apropiate de tesuturile nediferențiate, atat în plan structural cat și
normale omoloage, atat In plan funcțional;
arhitectural, cat si citologic;
Evolutiv: invadează spontan țesuturile
Evolutiv: datorita caracterului neinvaziv, învecinate, recidivând frecvent și produc
nu recidvează și nu produc metastaze; metastaze;

Neoplasm = tumoră, cel mai frecvent cu înțeles de tumoră malignă.