Oncobiologie

Curs IX – Caracteristicile cancerului

“The six hallmarks of cancer”
5. Angiogeneza 6. Capacitatea invazivă și metastazică
 I. Caracteristicile cancerului
- Cele 6 caracteristici ale cancerului -
1. Potențialul de replicare nelimitat
De cate ori?

3. Secreția de factori
de creștere proprii și
inducerea proliferării
Proto-oncogene
G2
M 2. Pierderea capacității de
reglare a ciclului celular
Gene supresoare a tumorii
G1

G0
Punctul
R Apoptoză
Moarte
S Quiescență celulară

5. Promovarea angiogenezei
6. Capacitate invazivă și metastazică 4. Rezistența la apoptoză
 I. Caracteristicile cancerului
Angiogeneza și metastazarea - Introducere

1. Potențialul de replicare nelimitat Tumoră primară

2. Pierderea capacității de reglare a Proliferare Benignă
ciclului celular
3. Secreția de factori de creștere Dimensiune: câțiva mm3
proprii și inducerea proliferării Supraviețuire
4. Rezistența la apoptoză In situ

Hiperplazie = creștere a țesutului,

bazată pe o rată excesivă a diviziunilor
celulare. Structura și organizarea
celulară rămân normale.
Displazie = creștere a țesutului,
bazată pe o rată excesivă a diviziunilor
celulare, cu modificarea structurii și
organizării celulare normale.
Carcinom in situ = cancer epitelial
situat în locația inițială Fig. 1 Evoluția cancerului (National Institute of Health, 2015)
 I. Caracteristicile cancerului
Angiogeneza și metastazarea - Introducere
Tumoră primară – limite în dezvoltare
1. Disponibilitate oxigen/ nutrienți în mediu
- necesarul de O2/nutrienți asigurat de vasele de sânge ANGIOGENEZĂ
(100 µm – distanță între celulă și capilar)

2. Disponibilitate spațiu/ oxigen/ nutrienți în mediu METASTAZARE

ANGIOGENEZĂ METASTAZARE

Fig. 2 Evoluția cancerului (National Institute of Health, 2015)

 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule normale – Angiogeneza

Angiogeneza (neovascularizarea) = formarea de noi vase de sânge (capilare) prin

creșterea și diviziunea celulelor endoteliale.

Celule endoteliale = celule ce formează peretele Pericite = celule aflate pe exteriorul

vaselor de sânge (1 strat de celule), forând o capilarelor cu rol în menținerea
barieră selectivă între țesuturi și sânge. integrității vaselor de sânge.

Rolul angiogenezei în organism

1. În dezvoltarea embrionară
2. În vindecarea rănilor
3. În timpul menstruației

Fig. 3 Structura capilarelor (Mills, 2013)

 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule tumorale – Fazele fiziologice ale angiogenezei

1. Inducerea angiogenezei (factori

inductori: absență oxigen/ nutrienți)

2. Detașarea pericitelor și vasodilatarea.

Degradarea matrixului extracelular.

3. Formarea noilor vase de

sânge.

4. Maturarea noilor vase de sânge.

5. Neovascularizarea tumorii

Fig. 4 Fazele fiziologice ale angiogenezei (Loizzi, 2017)

 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule tumorale – Fazele moleculare ale angiogenezei
1. Inițierea angiogenezei

Creșterea tumorii primare

Absență
Factori inductori oxigen/nutrienți

Activare căi de Ex.: factorul de transcriere

semnalizare intracelulare HIF-1 (hipoxia induced
factor 1)

Secreție molecule Ex.: Factorul de creștere

pro-angiogenice VEGF (vascular endothelial
growth factor)

Proliferarea celulelor endoteliale ce prezintă

receptori (VEGFR) pentru factorii de creștere Fig. 5 Semnalizarea pro-angiogenică
secretați de celulele tumorale (Cancer Research Product Guide, 2015)
 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule tumorale – Fazele moleculare ale angiogenezei

2. Degradarea matrixului extracelular (ECM) și detașarea

pericitelor

Absență
Factori inductori oxigen/nutrienți

Activare căi de
semnalizare intracelulare

Secreție enzime Ex.: proteazele MMP

proteolitice (matrix metalloproteinases)

Degradarea matrixului extracelular și a

membranelor bazale.
Fig. 6 Degradarea ECM(Cancer
Research Product Guide, 2015)
 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule tumorale – Fazele moleculare ale angiogenezei
3. Formarea noilor vase de sânge

PASUL 1: PASUL 2:
Proliferarea celulelor Degradarea matrixului
endoteliale extracelular

Molecule de adeziune/interacțiune celulă

– matrix pe suprafața celuelor endoteliale
(ex.: integrine)

Migrarea celulelor endoteliale în direcția

gradientului de factori pro-angiogeni.
Fig. 7 Formarea noilor vase de sânge
(Cancer Research Product Guide, 2015)
 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule tumorale – Fazele moleculare ale angiogenezei
4. Maturarea noilor vase de sânge

Sinteza membranelor bazale a vaselor de sânge de către

celulele endoteliale

Secreția unor factori de creștere specifici de către

celulele endoteliale (ex.: PDGF - platelet derived growth
factor)

Atragerea și atașarea pericitelor de noile vase de sânge.

Fig. 8 Maturarea vaselor de sânge

(Cancer Research Product Guide, 2015)
 I. Caracteristicile cancerului
5. Promovarea angiogenezei
• Celule tumorale – Fazele moleculare ale angiogenezei

Fig. 10 Fazele moleculare ale angiogenezei (Cancer Research Product Guide, 2015)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Metastazarea
=invadarea țesuturilor adiacente și colonizarea altor organe îndepărtate cu
formarea de tumori secundare. Responsabilă de 90% dintre morțile cauzate de
cancer.
Capacitate de migrare = capacitatea de deplasare
a celulei
Capacitate invazivă = capacitatea de migrare
printr-o bariară fizică (țesut, matrix extracelular)

Fig. 11 Celule metastatice în măduva osoasă Fig. 12 Celule canceroase de sân în

(Weinberg, 2007) ganglion limfatic (Weinberg, 2007)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule normale – capacitatea de migrare
Celulele epiteliale – fixate de o membrană bazală. Desprinderea de membrana bazală
induce moartea programată a celulei.
Membrana bazală = matrix extracelular modificat (ECM), cu rol în separarea țesuturilor
fiind un suport mecanic și o barieră în calea celulelor/ macromoleculelor.
Matrix extracelular modificat (ECM) = proteine și polizaharide ce formează un suport
mecanic și ancorează celulele. Format din: colagen, fibronectină, laminină, proteoglicani
etc.

Fig. 13 Structura ECM (Wiley, 2008) Fig. 14 Membrana bazală

(Weinberg, 2007)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule normale (epiteliale) – capacitatea de migrare
2 cazuri:
A. În dezvoltarea embrionară B. În vindecarea rănilor

Fig. 15 Migrarea celulară în Fig. 14 Evoluția unui monostrat de celule epiteliale de sân
dezvoltarea embrionară a ariciului după îndepărtarea unor celule. (Weinberg, 2007)
de mare (Weinberg, 2007)

Celulele cu capacitate de migrare nu sunt celule epiteliale

 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale – Etapele fiziologice ale metastazării

1. Invazia locală = tumora primară (unele

celule) rupe membrana bazală și ajunge în
contact intim cu un vas de sânge/ vas limfatic.

Fig. 15 Invazia locală ( Weinberg, 2008)

Fig. 17 Invazia locală – melanom. Roșu: E-caderină (marker

Fig. 15 Distrugerea membranei
pentru celule epiteliale); verde: beta-1-integrină (marker
bazale( Weinberg, 2008)
pentru celule mezenchimale); albastru: matrix extracelular.
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale – Etapele fiziologice ale metastazării

2. Intravazarea = celulele 3. Transportul = celulele tumorale sunt transportate de

tumorale străbat peretele
vaselor de sânge (endoteliul)/
vaselor limfatice și întră în
circulație.
fluxul sangvin în tot organismul. Celulele tumorale se vor
bloca la nivelul unor capilare, formând microtrombi.
- celulele tumorale trebuie să facă față condițiilor
mecanice aspre din circulație
- celulele tumorale trebuie sa evite mecanismele imune
ale celulelor din sânge.

Multe dintre celulele

tumorale mor.

Fig. 18 Intravazarea și transportul

celulelor tumorale ( Weinberg, 2008)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale – Etapele fiziologice ale metastazării
4. Extravazarea = celulele tumorale blocate în lumenul capilarelor sangvine străbat
peretele vaselor de sânge și ajung în micromediul țesutului. Proces invers intravazării.
Celule tumorale Leucocitele
forță mecanică (24 h) semnale chimice (1 min)
5. Micrometastazarea = celulele tumorale reactivează căile de semnalizare pentru
proliferare și formează o masă tumorală mică în lumenul sau de-a latul peretelui
capilarului.

Fig. 18 Extravazarea și micrometastazarea ( Weinberg, 2008)

 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale – Etapele fiziologice ale metastazării
6. Colonizarea = formarea de tumori secundare la nivelul noului țesut. Cel mai complex
proces.
- celula tumorală trebuie să se adapteze noilor condiții din micromediu (factori necesari
supraviețuirii și proliferării celulare). Multe celule tumorale nu reusesc acest lucru.

Fig. 19 Colonizarea măduvei osoase de Fig. 20 Colonizarea ganglionilor limfatici de

celule tumorale de colon (Weinberg, celule ale unui adenocarcinom de plămân
2008) (Weinberg, 2008)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale – Etapele fiziologice ale metastazării
6. Colonizarea – localizarea micrometastazelor.

Fig. 21 Localizarea metastazelor pentru unele tipuri de tumori primare (Weinberg, 2007)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale – Etapele fiziologice ale metastazării

Fig. 21 Etapele fiziologice ale metastazării (Weinberg, 2008)

 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare

Tumoră primară • Fără capacitate de migrare

= celule epiteliale • Desprinderea de pe membrana bazală
induce moartea celulară
Tranziția EMT
Epithelial-to-mesechymal transition

Celule
• Cu capacitate de migrare și invazie
mezenchimale

Tranziția MET
Mesechymal-to-epithelial transition

Tumoră secundară • Fără capacitate de migrare

= celule epiteliale • Desprinderea de pe membrana bazală
induce moartea celulară
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică

• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare

Tranziția EMT = achiziția de noi caracteristici fenotipice prin modificarea unor

căi de semnalizare specifice, care:
- permit supraviețuirea fără adeziunea celulei de membrana bazală
- induc degradarea membranelor bazale și a matrixului extracelular
- induc capacitatea de migrare
- induc capacitatea invazivă

Fig. 22 Tranziția de la stadiu epitelial spre stadiu mezenchimal

 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică

• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare

Tranzițiile EMT și MET

Fig. 21 Tranzițiile EMT și MET în timpul etapelor fiziologice ale metastazării

(Weinberg, 2008)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare
Tranziția EMT – molecule implicate
A. Moleculele de adeziune celulară (celulă-celulă) - CAM
= molecule situate pe suprafața membranelor celulare cu rol în adeziunea celulelor
învecinate și comunicarea intracelulară. Prezente în toate celulele epiteliale. Inhibă
migrarea celulară.
ex.: E-caderina – marker pentru
celule epiteliale

În tranziția EMT – E-caderina

își pierde funcția (modificări
genetice, posttraducere etc).

Fig. 22 Adeziune celulară facilitată de caderine

(Weinberg, 2008)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare
Tranziția EMT – molecule implicate
A. Moleculele de adeziune celulară (celulă-celulă) - CAM

Fig. 23 Adeziune celulară facilitată de caderine. Fig. 24 Adeziune celulară facilitată de caderine
Galben – E-caderină, roșu – actină. (Weinberg, – microscopie electronică(Weinberg, 2008)
2008)
În tranziția EMT – E-caderina își pierde funcția (modificări
genetice, post-traducere etc).
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare
Tranziția EMT – molecule implicate
A. Proteazele MMP (matrix metalloproteases)
= enzime secretate sau fixate în membrana celulară, capabile de degradarea matrixului
extracelular și a membranelor bazale. În celulele epiteliale expresia acestora este
inhibată.

Fig. 25 Degradarea membranelor bazale de către proteazele MMP în EMT. Verde –

membrane bazale . (Weinberg, 2008)
 I. Caracteristicile cancerului
6. Capacitatea invazivă și metastazică
• Celule tumorale (carcinom) – Aspecte moleculare
Tranziția EMT – molecule implicate
C. Integrine – molecule de adeziune celule – matrix extracelular.
= molecule transmembranare heterodimerice, ce asigură adeziunea celulelor de matrixul
extracelular.

- În tranziția EMT subunități specifice ale

integrinelor, ce favorizează migrarea sunt
supraexprimate. Acestea stimulează adeziunea de
componentele matrixului extracelular degradat de
către MMP.
ex.: 𝐢𝐧𝐭𝐞𝐠𝐫𝐢𝐧𝐚 𝜶𝑽 𝜷𝟔

Fig. 26 I𝐧𝐭𝐞𝐠𝐫𝐢𝐧𝐚 𝜶𝑽 𝜷𝟔 - expresie în frontul de invazie, la

marginile tumorii. (Weinberg, 2008)