Sunteți pe pagina 1din 76

CUPRINSUL LUCRĂRII

INTRODUCERE

PARTEA GENERALĂ

CAP. I. DEPRESIA
1. DEFINIŢII, TERMINOLOGIE
2. GENERALITĂŢI
3. CLASIFICAREA DEPRESIILOR
4. ETIOPATOGENEZA DEPRESIEI MAJORE
5. SEROTONINA
5.1. NOŢIUNI GENERALE
5.2. ROLUL SEROTONINEI ÎN AFECŢIUNI PSIHICE
5.3. RECEPTORI SEROTONINERGICI
5.4. AGONIŞTI ŞI ANTAGONIŞTI SEROTONINERGICI
6. TRATAMENTUL DEPRESIEI
5.5. PSIHOTERAPIA ÎN DEPRESIE
5.6. ANTIDEPRESIVELE

CAP. II. DIABETUL ZAHARAT


1. DEFINIŢIE
2. ISTORIC
3. EPIDEMIOLOGIE
4. DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT
5. CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ A DIABETULUI ZAHARAT (1999)
6. FACTORII DE RISC ÎN DIABETUL ZAHARAT
7. STRATEGII DE TRATAMENT ÎN DIABETUL ZAHARAT
8. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL DIABETULUI ZAHARAT
8.1. INSULINOTERAPIA
8.2. ANTIDIABETICE ORALE
9. COMPLICAŢIILE DIABETULUI ZAHARAT
10. PROFILAXIA DIABETULUI ZAHARAT

CAP. III. DEPRESIA ŞI DIABETUL ZAHARAT


PARTEA SPECIALĂ – CERCETĂRI PERSONALE

1. SCOPUL LUCRĂRII ŞI IPOTEZA DE LUCRU


2. MATERIAL ŞI METODĂ
3. REZULTATE
4. DISCUŢII

CONCLUZII
BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE
Depresia este o stare emoţională frecvent întâlnită la om, evenimentele stresante şi
anumite condiţii fizice şi/sau psihice care apar, fie de sine-stătătoare, fie ca şi
comorbidităţi, crescând vulnerabilitatea organismului pentru instalarea diferitelor tipuri
de tulburări depresive şi determinând modificări organice uneori greu de cuantificat şi,
deci, de tratat.
Stările depresive sunt probleme clinice majore care apar de-a lungul vieţii şi care necesită
de multe ori tratament de specialitate, însă utilizarea compuşilor cu efecte antidepresive
este frecvent grevată de pericolul apariţiei unor reacţii adverse redutabile, ceea ce
impune sistarea tratamentului sau administrarea unor doze care nu pot determina
rezultatele terapeutice dorite. Aceste consideraţii stau la baza lărgirii impresionante a
câmpului de cercetare a tipurilor de depresie, cu iniţierea de studii etiologice şi
etiopatogenetice, finalizarea acestora permiţând posibila descoperire de compuşi cu
potenţial terapeutic bun şi cu un profil farmacologic potrivit care să limiteaze cât mai
mult domeniul reacţiilor adverse.

Pe de altă parte, diabetul zaharat este una dintre cele mai frecvente boli ale societăţii
actuale, o boală a cărei ignorare sau tratare necorespunzătoare are consecinţe grave
asupra stării de sănătate, atât la nivel individual, cât, poate mai ales şi mai dramatic, la
nivel populaţional.
Se cunoaşte că, în cazul diabetului zaharat, în orice formă s-ar dignostica, există o relaţie
de asociere strânsă, evident cantitativă, între factorii de risc şi apariţia şi/sau evoluţia
afecţiunii, ceea ce a permis stabilirea cu destul de mare acurateţe a unor criterii clare
pentru iniţierea prevenţiei în rândul grupelor populaţionale cu risc de a dezvolta boala şi
nu numai. Această constatare se poate traduce prin faptul că cei abilitaţi, prin întreaga lor
activitate, pot reduce mult gravitatea impactului pe care diabetul zaharat îl determină în
viaţa celor afectaţi de boală, a aparţinătorilor acestor bolnavi, dar şi în grupul
populaţional în care trăiesc şi îşi desfăşoară activitatea, toate acestea reflectându-se, în
cele din urmă, asupra întregii societăţi, afecţiunea având extindere mare şi morbiditate
uneori impresionantă.
Factorii de risc pentru diabetul zaharat au o importantă componentă socială (stil de viaţă,
comportamente/atitudini, comorbidităţi), eliminarea sau reducerea intensităţii acestora
determinând beneficii dovedite ale intervenţiilor de specialitate. Mai mult decât atât,
existenţa potenţialului de implementre corespunzătoare a beneficiilor prevenţiei la nivel
comunitar, poate determina un control mai riguros al apariţiei de noi cazuri şi de urmărire
a celor înregistrate deja, pe grupe populaţionale cu caractere comune de o mare
diversitate (criteriile vârstă, mediu de viaţă şi activitate, situaţia socio-economică, boli
asociate, boli determinate de evoluţia în timp a diabetului fiind doar câteva de amintit
aici). De remarcat şi faptul că, în cazul acestei exhaustive, prin numărul mare de cazuri şi
complicaţiile pe care le poate determina, boli a lumii moderne, există o serie întreagă de
beneficii suplimentare ale intervenţiei la scară populaţională comparativ cu cea la nivel
individual. Să amintim doar impactul educativ pe grupuri numeric semnificative,
reducerea costurilor materialelor utilizate şi a forţei umane implicată în prevenţie odată
cu folosirea acestora în astfel de grupuri mari, suportul social pe care discuţiile
interpersonale îl pot determina şi este de ajuns.

Depresia şi diabetul zaharat coexistă în cazul unui procent mare de pacienţi, aceste două
afecţiuni putându-se iniţia şi condiţiona una pe cealaltă, indiferent care dintre ele a fost
diagnosticată iniţial. Stările depresive netratate la timp, pot declanşa oricând şi oricui, cel
puţin prin afectarea dispoziţiei şi/sau a comportamentului alimentar, modificarea
toleranţei la glucoză şi a nivelului glicemiei, iar conştientizarea faptului că pacientul
suferă de o boală cronică, a cărei evoluţie de lungă durată, grevată de necesitatea
tratamentului permenent şi de pericolul apariţiei unor complicaţii redutabile, unele cu
potenţial infirmizant permanent sau chiar letal, conduce, într-un număr mare de cazuri, la
depresie majoră.

Toate aceste aspecte şi încă altele nemenţionate aici şi care vor face subiectul unor
capitole ale acestui studiu, au stat la baza iniţierii lui. Lucrarea se doreşte a fi cel puţin un
mod de a atrage atenţia asupra a două dintre cele mai invalidante, pe plan fizic şi psihic,
afecţiuni ale lumii moderne, cunoaşterea şi recunoaşterea cărora putând minimaliza
suferinţa celor implicaţi, viaţa de zi cu zi şi gradul de sănătate a întregii societăţi.
Concluziile studiului ar putea să se alăture altor materiale sugestive care suscită interesul
unor cercetări ulterioare, de amploare şi calitate ştiinţifică sporite.

PARTEA GENERALĂ
CAP. I. DEPRESIA

1. DEFINIŢII, TERMINOLOGIE

Depresia (DSM IV) este o stare de tristeţe intensă, melancolie sau disperare care poate
determina tulburări grave ale funcţionalităţii individuale şi/sau pe scară socială a celor
afectaţi. Depresia clinică impune o diagnosticare corectă, semnele şi simptomele acesteia
fiind foarte diferite şi mult mai grave faţă de ceea ce implică termenul de “a fi deprimat”.
Depresia extremă, determinată şi/sau însoţită de afectarea în grad diferit a unor aparate şi
sisteme din organismul pacienţilor, conduce la gândire negativă permanentă şi, uneori, la
abuzuri medicamentoase sau de alte substanţe cu potanţial toxic, starea putând culmina cu
tentative de suicid.
În situaţii clinic diferite, cronicizarea manifestărilor depresive poate conduce la apariţia
atacurilor de panică, panica fiind definită ca o stare în care anxietatea se manifestă sub
forma unor atacuri recurente, caracterizate de teamă intensă şi disconfort. Aceste atacuri
debutează tipic cu un episod brusc de teamă extremă sau teroare, acompaniat adesea de
sentimentul de culpă.
Privită ca dispoziţie sau senzaţie, anxietatea este definită ca teamă fără motiv, o stare care,
de obicei, nu este limitată în timp. Frica este o reacţie la un anumit eveniment, ea dispare
când acel eveniment nu mai este conştientizat. În timp ce teama poate fi evitată, anxietatea,
ca replică la ameninţări mai puţin conturate, este greu de înlăturat.
Panica poate fi considerată o stare de anxietate acută, aparută frecvent pe fondul depresiei
cronice.
În literatura de specialitate, atât farmacologică, cât şi psihiatrică, există numeroase materiale
consacrate tratamentului depresiei şi al atacului de panică. Din cercetările unui material
bibliografic abundent, am constatat similitudini şi diferenţe din punct de vedere al terapiei
farmacologice, unul dintre motivele pentru care tratamentul acestor două stări este, de multe
ori, superpozabil fiind faptul că suportul neurobiologic al anxietăţii se suprapune frecvent
celui care stă la baza diferitelor forme de depresie, deci, medicamente care intervin etiologic
în aceste afecţiuni pot fi utilizate pentru a le trata pe amândouă. Diferenţele derivă din
gradul afectării structurilor nervoase, tradus prin diferite tipuri de semne şi simptome, ca şi
din necesitatea utilizării/asocierii în terapie a unor compuşi capabili să anihileze
manifestările posibilelor comorbidităţi.
Dependenţa la anxiolitice şi antidepresive este des întâlnită în rândul diferitelor grupe
populaţionale, utilizarea necorespunzătoare şi fără discernământ a acestora luând o amploare
din ce în ce mai mare. De aceea, ne-am propus un studiu sistematic pe modele experimentale
de anxietate şi depresie, folosind, pentru a le analiza, medicamente cu efect anxiolitic şi
antidepresiv, în scopul stabilirii intensităţii efectelor favorabile observate şi a unei posibile
înlocuiri a unora dintre ele cu compuşi ce ar determina toxicitate mai puţin importantă.

2. GENERALITĂŢI

Depresia clinică este un concept care diferă simptomatic de acele manifestări, destul de
frecvent întâlnite, descrise de interlocutori ca stări depresive (tristeţe, dezamăgire,
disforie, demoralizare), acestea din urmă fiind considerate reacţii oarecum normale la
unele evenimente care apar pe parcursul vieţii.
Depresia clinic manifestă se poate descrie ca un sentiment de tristeţe care apare fără
motiv, persoana în cauză nemaigăsind motive pentru a efectua activităţile cotidiene.
Pacientul depresiv este permanent obosit, trist, nervos şi iritabil, nemotivat şi apatic.
Intensitatea acestor simptome şi prelungirea perioadelor de timp în care pacientul
recunoaşte aceste simptome, face ca depresia clinică să fie o stare mult mai gravă în
comparaţie cu reacţiile depresive întâlnite ca răspuns la anumite probleme şi care sunt
limitate ca intensitate şi extindere teporală. Rezultatul poate fi dezvoltarea unei gândiri
negative şi frecventa declanşare a dependenţelor la diferite substanţe de abuz. Toate
acestea pot culmina cu comportamentul suicidal al subiectului.
Unele afecţiuni psihiatrice pot fi confundate cu depresia clinică, aceasta pentru că multe
dintre semnele şi simptomele acestor afecţiuni pot fi recunoscute şi la pacienţii depresivi,
dar şi la pacienţi care suferă de demenţă sau psihoze.
Depresia clinică, denumită şi majoră este o tulburare afectivă ce a fost cunoscută în
trecut sub denumirea de melancolie (“bila neagră” fiind una dintre cele “patru umori
esenţiale” descrise de Galen) [Baldessarini RJ]. Împreună cu tulburarea bipolară,
cunoscută mai frecvent ca psihoza maniaco-depresivă, este încadrată în grupa tulburărilor
majore de afectivitate. Frecventă populaţională a tulburărilor majore de afectivitate a
crescut îngrijorător de mult în ultimii ani, ceea ce impune clar iniţierea sau continuarea
studiilor de identificare şi urmărire a evoluţiei acestor entităţi, pentru o mai bună
prevenţie a apariţiei lor sau în scopul determinării tipului (de preferinţă etiologic al)
tulburării psihice, astfel încât tratamentul prescris să aibă eficacitatea scontată.
Depresia majoră este o afecţiune cu manifestari heterogene, de aceea încadrarea,
definirea, caracterizarea şi clasificarea formelor sub care se întâlneşte sunt, de multe ori,
dificil de expus într-o formă care să nu dea naştere la confuzii [Gavriş]. Manifestările
clinice absolut caracteristice şi care permit în mare masură stabilirea diagnosticului de
depresie clinic manifestă sunt dispoziţia semnificativ deprimată a pacientului şi scăderea
evidentă a intensităţii funcţiilor organismului, ca şi a capacităţii de reacţie a acestuia la
stimuli interni şi/sau externi. Trebuie menţionat faptul că, de multe ori, într-un caz de
depresie majoră, semnele şi simptomele se suprapun cu cele pe care le recunoaştem în
cazul pacienţilor cu tulburări anxioase. Practic, oricărei forme de anxietate trebuie să i se
discute diagnosticul diferenţial clar faţă de un sindrom depresiv [Baldessarini RJ,
VanPraag HM]. Mai mult decât atât, afectarea profundă a dispoziţiei, substratul
declanşării reacţiilor depresive, poate fi asociată nu numai depresiei clinice, ci şi
psihozelor, situaţie în care pacientul prezintă gândire dezorganizată şi percepţii
distorsionate ale mediului din care face parte.

3. CLASIFICAREA DEPRESIILOR

Conform DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) [Fauman


MA] şi APA-IV (American Psychiatric Association), depresiile pot fi întâlnite ca
sindroame pure sau în asociere.
Sindroame depresive pure sunt depresia majoră (clinică) şi depresia minoră (distimia).
Tulburările bipolare şi tulburările ciclotimice reprezintă asocieri ale depresiei cu mania.
Poate cea mai simplă clasificare este cea bazată pe o presupusă origine a depresiilor. Din
acest punct de vedere, deosebim [Fauman MA; Potter WZ, Hollister LE]:
• depresia reactivă, numită şi secundară; este cea mai frecvent întâlnită
formă de depresie şi apare ca rezultat al unor impacte neplăcute (durere cronică, diferite
boli cronice, printre care diabetul zaharat ocupă un loc primordial, necazuri)
• depresia endogenă, determinată genetic; în această formă de depresie,
modificările biochimice care apar determină o incapacitate de a simţi satisfacţie şi plăcere
sau de a reacţiona potrivit la evenimente cotidiene
• depresia în asociere; se întâlneşte în cadrul tulburărilor afective bipolare
(episodul depresiv din sindromul maniaco-depresiv)
Conform clasificării ICD-10 (International Classification of Diseases), cu referire la
depresie, se poate spune că există mai multe forme distincte:
• depresia cu note melancolice
• depresia atipică (reactivitate a dispoziţiei sau anhedonie paradoxală) şi
gândire pozitivă
• depresia cu note psihotice (ex. halucinaţii vizuale şi/sau auditive)

Melancolia se caracterizează prin anhedonie (lipsa plăcerii), agravarea matinală a


simptomelor, anorexie, sentimentul vinei excesive, retard prihomotor.
Tot ICD-10 menţionează că mai există şi alte categorii de depresii: distimia (depresie cu
simptome de intensitate moderată), disforia premenstruală, tulburarea depresivă
recurentă pe termen scurt, ca şi (aşa cum s-a menţionat anterior), depresia din psihoza
maniaco-depresivă.

O categorie diagnostică ce include atât depresia, cât şi anxietatea, este hipomania. Ca


definiţie, această afecţiune este o stare mentală şi/sau comportamentală care cuprinde
semne şi simptome cu intensitate mai slabă în comparaţie cu mania. De cele mai multe
ori, este descrisă ca o manifestare anxioasă apărută pe fond de depresie clinic manifestă
[McGlinchey ZB, Zimmerman M, Young D, Chelminski I].

Cauzele implicate în declanşarea depresiei majore pot fi împărţite în două mari categorii,
anume cauzele fiziologice şi cele de ordin social.

Dintre cauzele fiziologice, subliniez:


 predispoziţia genetică
 unele condiţii medicale (ex. afecţiuni cronice ale organelor cu importanţă vitală,
afecţiuni nervoase degenerative, durerea cronică)
 tipul de dietă adoptat
 tulburările de somn (hiposomnia)
O menţiune specială din punct de vedere al tipurilor de depresie ce pot fi încadrate ca şi
cauză în această primă categorie este apariţia cu o frecvenţă deloc de neglijat a depresiei
postpartum şi depresia apărută la persoanele care suferă de diabet zaharat.
Cauzele de ordin social sunt factori socio-economici care pot declanşa sau pot precipita
apariţia depresiei majore [****Depression]:
 numite evenimente nedorite (ex. deces în familie, divorţ, abandon)
 unele experienţe legate de integrarea în mediul de viaţă (ex. inadaptarea

La limita dintre anxietate şi depresie, în cadrul afecţiunilor psihiatrice, se situează grupul


psihoneurozelor, considerate, de obicei, tulburări asociate anxietăţii. Pacienţii
diagnosticaţi cu o astfel de suferinţă, au capacitatea de a înţelege realitatea, dar percepţia
acesteia este dureroasă, iar abilităţile pot fi sever afectate. Simptomele întâlnite într-o
psihoneuroză pot fi incluse în gama tulburărilor de dispoziţie (disforie, frică, atac de
panică), pot rezulta ca urmare a tulburărilor de gândire şi percepţie (teamă iraţională,
obsesii, fobii) sau pot reprezenta tulburări de comportament (comportament de evitare,
ritualuri, compulsiuni, isterie, fixaţii) [Fauman MA; Baldessarini RJ]. Faptul că aceste
manifestări sunt privite ca o punte de legătură dintre anxietate şi depresie este justificat de
tratamentul lor: beneficiu se înregistrează cu antidepresive şi anxiolitice sedative.

În concluzie, prin depresie clinică înţelegem sindroamele depresive acute sau cronice cu
manifestări de o intensitate destul de severă pentru a impune tratament de specialitate.

4. ETIOPATOGENEZA DEPRESIEI MAJORE

Importanţa rolului pe care aminele biogene îl au în patogenia depresiei majore a constituit


subiect de studiu pentru cercetători începând de la jumătatea secolului trecut, ipoteza
aminică sau biologică a patogeniei depresiei majore [Baldessarini RJ; Potter WZ,
Hollister LE] fiind argumentată de studii farmacologice şi/sau clinice.
Există două circuite neuroanatomice care au implicaţie certă în declanşarea depresiilor:
circuitul cortico-talamo-limbic şi cel cortico-talamo-pallido-striatolimbic.
Primul cuprinde ca şi structuri anatomice cortexul prefrontal, nuclei talamici şi amigdala,
al doilea implică în plus striatul şi globus pallidus.
Modificarea relaţiilor de interconexiune dintre aceste două circuite şi/sau existenţa unor
anomalii de structură la nivel cerebral determină, prin apariţia unui deficit de
funcţionalitate, apariţia statusului depresiv.
Pe lângă aceste circuite, în patogenia depresiilor este clară intervenţia a trei sisteme
monoaminergice, cel serotoninergic, cel noradrenergic şi cel dopaminergic, care
interacţionează între ele, activitatea structurilor serotoninergice (5-HT – ergice)
determinând reactivitatea neuronilor noradrenergici. Această interacţiune determină o
aşa-numită heteroreglare a neurotransmisiei, în sensul că, disfuncţionalităţi ale unui
sistem monoaminergic determină disfuncţia consecutivă a celorlalte două [Gheorghe
MD]. Dintre aceste sisteme, celui serotoninergic i se acordă rolul primordial,
noradrenalina şi dopamina fiind, fără îndoială, însă, verigi esenţiale în apariţia
tulburărilor de afect.

În depresii, scade nivelul central al serotoninei, noradrenalinei şi dopaminei, rolul


administrării medicamentelor antidepresive fiind tocmai normalizarea valorilor acestor
neurotransmiţători. Acest concept constituie baza terapiei farmacologice în cazul
diferitelor tipuri de depresie.

Se cunoaşte faptul că deficitul de serotonină determină apriţia dispoziţiei depresive, a


anxietăţii şi a fenomenelor de panică şi fobii [Gheorghe MD; Stahl SM], în timp ce
deficitul noradrenergic se traduce prin inhibiţie motorie [Anand A]. Când cele două
deficite coexistă, depresiei i se asociază anxietate severă, comportament suicidar
(determinat de scăderea nivelului de serotonină) şi frecvenţă mare a recăderilor (acutizări
periodice ale bolii cronice datorate modificării cantităţii normale de noradrenalină). În
articolul său despre substratul neurobiologic al depresiei, Gheorghe (2003) afirmă că
serotonina şi noradrenalina pot fi considerate “adevăraţi markeri ai depresiei”, afirmaţie
justificată de faptul că deficitul celor două amine se menţine şi în perioadele de remisie a
bolii.
Dopamina are un rol mai puţin evident în apariţia şi evoluţia depresiei, apariţia unor
reacţii psihotice la depresivi fiind determinată de acest neurotransmiţător prin intermediul
căii mezolimbice şi mezocorticale [Shireen E, Haleem DJ].
Deşi ipoteza aminică a patogeniei depresiei clinice pare o explicaţie simplistă a
fenomenelor care duc la declanşarea acestei afecţiuni, pe această idee se bazează multe
dintre studiile care au drept scop descoperirea unor noi compuşi cu proprietăţi
antidepresive. De altfel, implicarea serotoninei şi noradrenalinei în depresie este
confirmată şi de faptul că marea majoritate a antidepresivelor folosite astăzi în terapie
influenţează cel puţin o etapă a cascadei evenimentelor care au drept rezultat sinteza
acestor amine şi eliberarea din locusurile speciale de depozitare în vederea validării
efectelor lor în organism.
Ca şi în cazul anxietăţii, în depresie hiperactivarea axului hipotalamo-
hipofizosuprarenalian, determină, prin corticotropin-releasing hormone (CRH), o secreţie
crescută de ACTH şi stimularea eliberării de glucocorticoizi [Lydiard RB; Serradeil-Le
Gal C; Dinan TG].
Pe căi complementare, acţionează şi vasopresina, o neuropeptidă colocalizată în nucleul
paraventricular al hipotalamusului, producând efecte similare celor ale CRF, astfel că,
atât în anxietate, cât şi în depresie, nivelul de cortisol creşte mult [Bugajski J; Lydiard
RB]. Aceste constatări indică nu numai că, în patogenia anxietăţii şi a depresiei, există
multe verigi comune, dar şi deschid un câmp nou de cercetare în vederea descoperirii de
noi antidepresive.
Înţelegând această cascadă de evenimente, este clar că normalizarea funcţionalităţii
axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian poate fi acceptată ca metodă de tratare a stărilor
depresive, compuşi care ar determina scăderea nivelului de cortisol, CRH şi/sau
vasopresină putând avea, cel puţin teoretic, un efect antidepresiv şi anxiolitic.
Hipersecreţia unor citokine (a-interferonul, interleukinele 1 şi 6) determină o creştere a
activităţii axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (cu creşterea consecutină a secreţiei
de cortisol) şi influenţează nivelul aminelor biogene (noradrenalina, serotonina şi
dopamina). Datorită acestor efecte, ca şi a inducerii unui sindrom cunoscut sub
denumirea de “comportament maladiv” (în care recunoaştem simptome superpozabile
celor din depresie, ex. anhedonie, izolare socială), se poate afirma că “hipersecreţia de
citokine este un mecanism prin care stresul (cortisol) induce depresia” [Gheorghe MD;
Miller AH].
Pe lângă factorii menţionaţi anterior, o relevanţă evidentă în patogenia depresiei o mai are
şi funcţia tiroidiană (hipotiroidismul accentuează comportamentul depresiv, de aceea
normalizarea funcţiei glandulare poate determina beneficii terapeutice în depresie)
[Jackson M].
5. SEROTONINA

5.1. NOŢIUNI GENERALE

Pentru că serotoninei i se acordă, aşa cum am precizat, rolul esenţial în patogenia multor
afecţiuni nervos centrale (şi nu numai), am considerat că unele informaţii sumare, de
aspect general, ar putea suscita interesul în cadrul subiectului abordat în această lucrare.

Serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT) este implicată în aproape toate funcţiile


fiziologice şi comportamentale. A fost descrisă în mod independent de către Vittorio
Erspamer (care a numit-o enteramină) şi de către M.M. Rapport, primul în Italia, al
doilea în Statele Unite, acesta din urmă dându-i denumirea definitivă [Rapport MM].

Transmisia serotoninergică are o distribuire largă, atât la nivel central, cât şi periferic,
fiind la fel de importantă ca neurotransmisie şi ca transmisie umorală.
Mediatorul chimic, serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT) se formează în neuronii
serotoninergici (şi în celulele cromafine), pornind de la triptofan, care este preluat
printr-un mecanism transportor specific. Aminoacidul se transformă, într-o primă fază, în
5-hidroxitriptofan, sub influenţa triptofan hidroxilazei, iar apoi, sub acţiunea unei
decarboxilaze, rezultă 5-HT, cu largă distribuţie în SNC, ţesuturile enterocromafine din
peretele intestinal şi la nivelul trombocitelor.
Compusul, odată sintetizat, este depozitat în granule secretorii prin intermediul unui
sistem transportor vezicular. Sub influenţa impulsului nervos, serotonina depozitată este
eliberată din neuronii serotoninergici prin exocitoză, acţionează structurile efectoare
caracteristice, apoi îşi termină efectul prin recaptare şi inactivare prin monoaminoxidază
(MAO) [Bush ES].
Acţiunea serotoninei se termină datorită recaptării neuronale a serotoninei din spaţiul
sinaptic. Recaptarea este mediată printr-un sistem transportor specific (SERT), localizat
la nivelul membranei axonilor serotoninergici. SERT membranar de la nivelul
trombocitelor recaptează serotonina sanguină [Giacomini K].
Metabolizarea 5-HT se realizează prin dezaminare oxidativă sub acţiunea MAO,
rezultând acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA). În neuronii din SNC, care conţin ambele
forme ale izoenzimei (MAO-A şi MAO-B), 5-HT este metabolizată preferenţial de MAO-
A, alături de noradrenalină. Trombocitele conţin cantităţi mari de serotonină,
metabolizată la acest nivel de MAO-B [Bush ES; Moskowitz DS].
La nivel central, se crede că serotonina ar fi majoritară în nucleul rafeului din bulb, punte
şi mezencefal, în substanţa cenuşie periapeductală şi în amigdală, având rol modulator al
unor funcţii importante, ca:
• tonusul afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate, somn
• antinocicepţie şi analgezie spinală
• controlul comportamentului alimentar (anorexie)
• controlul stării de vomă (emeză)
La nivel periferic [Katzung BG], intervine în:
• hemostază (prin vasoconstricţia provocată de 5-HT eliberată din
trombocitele agregate)
• tonusul vascular
• motricitatea gastro-intestinală
• nocicepţie (5-HT stimulează nociceptorii)

5.2. ROLUL SEROTONINEI ÎN AFECŢIUNI PSIHICE

S-a afirmat deja că, în depresii, scade semnificativ nivelul serotoninei, acest fapt
conducându-ne spre ideea necesităţii creşterii nivelului acestei substanţe endogene pentru
a se realiza antidepresia. Mai mult decât atât, studii iniţiate în scopul identificării
compuşilor cu acţiune benefică în tratamentul diferitelor forme de depresie au indicat
faptul că un cuantum mare de medicamente utilizate în tratamentul afecţiunilor psihice
(manie, schizofrenie, autism, depresie, diferite forme de anxietate) acţionează, cel puţin
în parte, prin mecanisme serotoninergice. Aceasta este o dovadă clară a implicării acestui
neurotransmiţător în patogenia anxietăţii şi a depresiei, două probleme majore ale
prezentului, cu etiologii multiple, dar cu patogenie foarte asemănătoare, care, de multe
ori, pun probleme de diagnostic diferenţial, dar care frecvent coexistă într-o
comorbiditate clară.
Explicaţia implicării 5-HT într-o atât de mare diversitate de procese psihice se bazează
cel puţin pe datele anatomice referitoare la structura sistemului serotoninergic, dar şi pe
recunoaşterea distribuţiei largi a unui mare număr de structuri receptoriale care formează
cele 7 familii de receptori caracteristici. Astfel că este posibilă stabilirea unor legături
multidirecţionale (prin proiecţii de la nivelul rafeului median către toate regiunile
nevraxului) şi a transmiterii impulsurilor către diferitele subtipuri receptoriale efectoare
exprimate în multe zone importante ale organismului [Aghajanian GK; Hoyer D].

Creşterea nivelului de serotonină în organism poate fi realizată acţionând, cu ajutorul


unor substanţe exogene, asupra receptorilor fiziologic acţionaţi de 5-HT endogenă sau
împiedicând metabolizarea acestui neurotransmiţător de către MAO şi/sau recaptarea în
veziculele de depozit. Acestea sunt principalele ţinte de atac ale medicamentelor cu
mecanism de acţiune serotoninergic.

5.3. RECEPTORI SEROTONINERGICI

Mulţi agenţi terapeutici acţionează specific asupra unor structuri macromoleculare


proteice (farmacoreceptori), capabile să lege specific substanţe active cu moleculă relativ
mică, formând cu acestea complexe care determină acţiuni biologice. Receptorii
farmacologici sunt, de regulă, acţionaţi fiziologic specific de către neurotransmiţători,
autacoizi, hormoni sau alţi compuşi activi biologic, proprii organismului. Este şi cazul
serotoninei, ale cărei efecte farmacologice se produc prin acţionarea unor receptori
specifici, numiţi receptori serotoninergici (5-HT-ergici).
Ideea heterogenităţii receptorilor serotoninergici a fost propusă iniţial în 1957 de către
Gaddum şi Picarelli, 23 de ani mai târziu, Peroutka şi Snyder definind receptorii 5-HT1
cu înaltă afinitate pentru 5-HT şi receptorii 5-HT2, cu afinitate scăzută pentru 5-HT, dar
înaltă pentru spiperonă [Katzung BG; Aghajanian GK].
Clasificarea actuală, stabilită în 1994, se bazează pe analogii structurale ale genelor
clonate. Există cel puţin 14 gene care codifică aceşti receptori şi nu mai puţin de 30 de
proteine receptoare.
Prin convenţie, receptorii 5-HT au fost repartizaţi în 7 familii, cu un total de cel puţin 14
membri: 5-HT1 (A, B, C, D, E, F), 5-HT2 (A, B, C), 5-HT3 (A, B), 5-HT4, 5-HT5(A, B), 5-HT6, 5-HT7
[Bush ES].
Cu excepţia receptorilor 5-HT3, toţi ceilalţi receptorii 5-HT aparţin familiei de sisteme
receptor-efector, cuplate, prin proteine G, la enzimele membranare prin: adenililciclază
(AC) şi fosfolipaza C (PLC).
Acţionarea receptorilor 5-HT3 situaţi postsinaptic, deschide canalele pentru sodiu şi
potasiu, provocând depolarizare rapidă. Efectele generale determinate de stimularea
acestor receptori depind de reglarea mesagerilor secunzi (cAMP, Ca 2+, cGMP, IP3) şi de
proteinkinaze, ceea ce alterează metabolismul neuronal şi transcripţia proteinelor
receptoriale [Aghajanian GK ;Hoyer D; Raymond JR].

5.4. AGONIŞTI ŞI ANTAGONIŞTI SEROTONINERGICI

Medicamentele care se fixează pe receptor şi îl activează, determinând efectele specifice


stimulării structurii proteice de către substanţa endogenă (aici, cu referire la serotonină)
care îi acţionează specific, se numesc agoniste. Cele care se fixează, dar nu îi acţionează
sunt antagoniste. Antagoniştii împiedică în mod specific fixarea agoniştilor de receptori,
deci le împiedică efectul (apare un efect oarecum invers stimulării receptorului, vorbim
fie de o stimulare fiziologică, fie de una medicamentoasă).
În cazul agoniştilor, cuplarea cu receptorii se traduce prin efect, efectul fiind direct
proporţional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili şi afinitatea
pentru receptori.

O menţiune specială este cea asupra selectivităţii/non-selectivităţii. Selectivitatea


defineşte afinitatea predominantă a unei substanţe, fie ea cu proprietăţi agoniste ori
antagoniste la nivelul unor tipuri/subtipuri de receptori farmacologici, în timp ce a fi
neselectiv caracterizează un compus care interacţionează cu toate (sub)tipurile unei
categorii de receptori. Deci, selectivitatea nu trebuie înţeleasă drept ceva absolut,
proprietatea indică “preferinţa” pentru o anumită structură, pe cele asemănătoare acesteia
substanţa legându-se mult mai puţin, uneori chiar fără importanţă din punct de vedera al
efectului scontat sau obţinut. Este simplu de înţeles de ce se doreşte obţinerea unor
medicamente cu selectivitate înaltă, administrarea acestora putând preconiza cu o mult
mai mare exactitate efectele asupra unor sisteme a căror structură este bine cunoscută.

6. TRATAMENTUL DEPRESIEI

Depresia, cu toate formele ei, este considerată a fi una dintre cele mai obişnuite afecţiuni
psihice, cu o frecvenţă şi de o gravitate care, în ultima vreme, par să noteze creşteri
semnificative.
În tratamentul acestei tulburări de afectivitate, recunoaştem manopere farmacologice,
aplicarea unor tipuri speciale de psihoterapie sau o combinaţie a celor două.
Printre factorii principali de care depinde cel mai adesea alegerea metodei terapeutice,
sunt de amintit cauzele care au dus la instalarea afecţiunii şi complianţa pacientului la una
sau alta dintre strategiile de tratament posibile.
Înainte de instituirea tratamentului, evaluarea diagnostică trebuie să releve etiologia
tipului de depresie care trebuie tratată, cu alte cuvinte, trebuie stability dacă simptomele
pe care le acuză pacientul sunt date de tulburarea psihică sau dacă au la bază o afecţiune
fizică. Odată etiologia identificată, este necesar a se cuantifica posibilele (alte)
comorbidităţi (alcoolism, alte afecţiuni psihice, boli cornice invalidante).

Deci, diferitele tipuri de depresie pot fi tratate prin psihoterapie şi/sau farmacologic.

6.1. PSIHOTERAPIA ÎN DEPRESIE

Ca şi opţiuni de tratament non-farmacologic, se pot menţiona terapia comportamentală,


terapia cognitivă, terapia cognitiv-comportamentală, toate putând sau nu să fie asociate
cu tehnici de relaxare.
Terapia comportamentală are la bază principiile condiţionării clasice a lui Pavlov şi ale
condiţionării operante imaginată de Skinner. Acest tip de terapie porneşte de la ideea că
schimbarea comportamentului va duce la schimbarea stării psihice.
Terapia cognitivă este o terapie de scurtă durată, folosită mai ales în scopul tratării unor
simptome şi semne caracteristice în special anxietăţii şi depresiei. Caracteristica
principală este dolosirea unor teme pentru acasă.
Combinarea elementelor caracteristice acestor două tipuri de terapii favorizează apariţia
mai rapidă a rezultatelor pozitive la marea majoritate a pacienţilor. Iar, dacă acestei
combinaţii i se adaugă şi unele tehnici de relaxare (meditaţia, respiraţia profundă, o cană
de ceai fierbinte, automasajul, meloterapia), îmbunătăţirea situaţiei clinice este evidentă.

6.2. ANTIDEPRESIVELE

Cei mai mulţi compuşi cuprinşi în categoria antidepresivelor acţionează asupra


metabolismului neurotransmiţătorilor monoaminergici şi asupra receptorilor caracteristici
ai acestora. Dintre aceşti neurotransmiţători, cel mai frecvent suport pentru acţiunea
antidepresivelor este reprezentat de serotonină şi de noradrenalină.
Baldessarini [număr bibliografie] clasifică antidepresivele în: inhibitori de
monoaminoxidază (IMAO), antidepresive triciclice (ADT) şi inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS).
Clasificarea lui Potter [număr bibliografie] este bazată pe structura chimică a acestor
compuşi şi indică faptul că, pe lângă categoriile sus-menţionate, mai există şi cea a
antidepresivelor heterociclice. Acestea sunt considerate de a doua şi a treia generaţie,
prima generaţie de antidepresive fiind, în opinia lui Potter, antidepresivele triciclice.
Oricum, antidepresivele heterociclice sunt înrudite cu ISRS, nu diferă capotenţă, ci prin
faptul că acţionează şi la nivelul altor structuri (receptori, mecanisme transportoare).

Principalele indicaţii ale antidepresivelor sunt: depresia, unele tulburări anxioase,


enurezisul nocturn şi durerea cronică [Potter WZ; Buzoianu]. Deşi există evidenţe clare
că depresia majoră este indicaţia principală aantidepresivelor, episodul depresiv din
psihoza maniaco-depresivă beneficiază şi ea de aportul terapeutic al unora dintre
compuşii cu efect antidepresiv, de obicei asociaţi tratamentului cu săruri de litiu.
Dintre tulburările anxioase care indică tratamentul cu antidepresive, tulburarea de panică
şi cea obsesivo-compulsivă, fobia socială şi anxietatea generalizată, răspund bine la
această terapie.

Venlafaxina şi duloxetina, două dintre cele mai noi antidepresive, duc la ameliorarea certă
a durerilor cronice, mai ales a celor nediagnosticate, dar şi celor din cancere, arteriopatii,
inclusive cele determinate de diabetul zaharat tratat insufficient, depistat tarziu sau cu
evoluţie de lungă durată.

Există şi alte indicaţii ale antidepresivelor, printre care se remarcă bulimia (fluoxetina) şi
deficitul de atenţie (ADHD), acesta din urmă beneficiind, pe lângă imipramină şi
desipramină şi de aportul terapeutic al atomoxetinei, un antidepresiv atipic care inhibă
selectiv recaptarea noradrenalinei [Potter; *** Wikipedia].

Sumarizând, am cuprins în tabelul următor principalele clase de antidepresive, cu cei mai


utilizaţi reprezentanţi, în capitolul de discuţii compuşii cu effect antidepresiv fiind
menţionaţi a avea anumite caracteristici definitorii, ca mod de acţiune şi utilizări
terapeutice.
Principalii reprezentanţi şi indicaţiile terapeutice ale
antidepresivelor
(după Wikipedia 2007, modificat Gavriş)

CLASA REPREZENTANŢI INDICAŢII


(altele decât depresia)
ISRS • citalopram
(inhibitori selectivi • escitalopram oxalat • adjuvant în anxietate
ai recaptării • paroxetina • panică, tulburare obsesivo-
serotoninei) compulsivă, anxietate socială,
stress posttraumatic
• fluoxetina • tulburare obsesivo-compulsivă,
bulimie, panică
• fluvoxamina maleat • tulburare obsesivocompulsivă
(elecţie)
• sertralina • panică, tulburare obsesivo-
compulsivă, anxietate socială,
stress posttraumatic, disforia din
perioada premenstruală
IMAO • izocarboxazida,
(inhibitori ai moclobemida, fenelizina,
monoaminoxidazei)) tranilcipromina, selegilina
ADT • amitriptilina*, clomipramina, • incontinenţa urinară a
(antidepresive desipramina, dosulepina* vârstnicilor (imipramina)
triciclice) (dotiepina), doxepina*, • enurezis nocturn, dureri
imipramine*, nortriptilina*, cronice nediagnosticate,
protriptilina, trimipramina, sindromul hiperkinetic al
lofepramina deficitului de atenţie ADHD)
ANTIDEPRESIVE • maprotilina
TETRACICLICE • amoxapina
• mianserina
• mirtazapina • simularea apetitului,
tulburări ale somnului
ALTELE – • bupropiona • sevrajul la tutun
ANTIDEPRESIVE • duloxetina* • dureri cornice nediagnosticate,
ATIPICE cel mai nou antidepresiv

• nefazodona
• reboxetina
• trazodona • hipnotic
• venlafaxine • anxietatea socială şi cea
generalizată, dureri cronice
nediagnosticate
• tianeptina**
• milnacipran
• atomoxetina • ADHD
• agomelatina***

* Antidepresive utilizate în tratamentul durerilor cornice nediagnosticate, dar şi în cel al


durerilor cronice de etiologie cunoscută (tumori maligne, arteriopatii), cu duloxetina cel
mai nou antidepresiv, administrat pentru specificitatea deosebit de înaltă în cazul
durerilor la pacienţii cu diabet zaharat şi depresie.

** Tianeptina este singurul antidepresiv cunoscut care acţionează prin stimularea


selectivă a recaptării serotoninei.

*** Agomelatina este agonist melatoninergic şi un antagonist al receptorilor 5-HT 2C, care
nu afectează concentraţiile extracelulare de serotonină.

CAP. II. DIABETUL ZAHARAT


1. DEFINIŢIE

Diabetul zaharat reuneşte un grup heterogen de boli metabolice caracterizate prin


hiperglicemie, care este o consecinţă a unor defecte în secreţia insulinei (deficit absolut
sau relativ), în acţiunea acesteia (insulinorezistenţă) sau a coexistenţei ambelor defecte.
Aceste anomalii în secreţia şi/sau acţiunea insulinei au consecinţe complexe, nu numai
asupra metabolismului glucidic, ci şi asupra metabolismului lipidelor şi proteinelor, iar
hiperglicemia cronică se asociază, în timp, cu complicaţii cronice microvasculare (la
nivelul ochilor, rinichilor şi nervilor) şi macrovasculare (coronariene, cerebrale şi la
nivelul arterelor periferice).

2. ISTORIC

Diabetul zaharat este o afecţiune a cărei recunoaştere şi descriere, mai mult sau mai puţin
amănunţită, se pierde în istorie.
Prima menţiune a bolii a fost găsită cu aproximativ 1500 ani îH în papirusul Ebers din
Egipt. Adepţii medicinii ayurvedice indiene, iniţiată de Sushruta, au descris, încă din
secolul VII îH, cele şapte chakre colorate ale organismului, aflate în legătură cu sistemul
glandular, considerând că un dezechilibru în rotaţia lor se traduce prin modificări ale
nivelului secreţiilor endocrine. În secolul I dH, într-o scriere a lui Arataeus din
Cappadocia (?30 – 90 dH), s-au găsit date referitoare la pacienţi cu tulburări care astăzi
sunt recunoscute a fi stări hipo- sau hiperglicemice. Câţiva ani mai târziu, Galen remarcă
faptul că unii pacienţi au urina ca mierea, lipicioasă şi că aceasta atrage furnicile şi este
linsă de animale. Începutul mileniului II, prin Avicena, aduce date mai exacte despre
diabet, referitiare mai ales la complicaţii ale acestuia (gangrena piciorului).
În 1675, Thomas Willis introduce termenul „mellitus” după ce a constatat, gustând urina
pacenţilor diabetici, că aceasta este dulce, melita fiind o forma farmaceutică, un sirop, ce
conţine miere. Dobson, în 1776, publică o lucrare în care este specificat faptul că gustul
dulce al urinii diabeticilor se datorează nivelului crescut de zahăr în sânge. Este prima
referire la glicozurie. Prima determinare a glicemiei a fost făcută în 1809 de către
Wollatson
Din a doua jumătate a secolulului al XIX-lea, cercetările asupra diabetului iau o amploare
din ce în ce mai mare. În 1857, Claude Bernard caracterizează glicogenul hepatic, iar în
1869 Paul Langerhans descrie funcţiile unor structuri pancreatice, denumite de atunci
insulele Langerhans, responsabile de secreţia insulinei. În 1877, Lancereaux introduce
termenul “diabete pancreatique”, iar în 1889 Joseph von Mehring şi Oskar Minkovski,
bazându-se pe rezultatele studiilor care au demonstrat că pancreatectomia la caine
produce diabet, au stabilit cu claritate ştiinţifică etiologia pancreatică a diabetului zaharat.
Românul Paulescu este primul cercetător care a comunicat, printr-un memoriu, date
despre rolul favorabil pe care un extract de pancreas îl are în scăderea nivelului glicemiei
la animele de experienţă. Deşi primul în descoperirea insulinei, premiul Nobel pentru
această punere în evidenţă l-au primit Banting şi Best, care, injectând (1922) extractul
pancreatic denumit iniţial islelin, abia câţiva ani mai târziu insulină, unui copil în comă
diabetică, i-au salvat acestuia viaţa. Însă lui Paulescu îi sunt recunoscute astăzi meritele,
fiind plasat actualmente în galeria celor mai de seamă oameni de ştiinţa ai lumii.

3. EPIDEMIOLOGIE

Pentru a conştientiza o dată în plus care este frecvenţa de apariţie a acestei boli cu
adevărat endemice, ca şi pentru a prezenta succint, dar sugestiv care sunt previziunile
referitoare la evoluţia numărului de cazuri în următorii 10 ani, în cele ce urmează am
prezentat, sub formă de grafice şi tabele, date oficiale, făcute publice de forurile
competente. Am considerat că acest mod de prezentare nu necesită niciun fel de
comentariu.

Date de epidemiologie a diabetului zaharat în România,


inclusiv procentajul cazurilor pe judeţe la finele anului 2014
(sursa: Centrul Naţional de Statistică şi Informatică în Sănătate Publică)

Nr. cazuri rămase


Anul în evidenţă Prevalenţa Nr. cazuri noi Incidenţa
(%) (la 100000)
2003 429 979 1 .98 50 062 230
2004 459 518 2 .12 54 561 251
2005 482 250 2 .23 53 443 247
2006 - - - -
2007 - 2 .70 - -
2008 - 3 .00 - -
2009 703 324 3 .13 72 038 336,1
2010 747 721 3 .33 68 381 319,1

4. DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT

Există parametri specifici pe baza cărora se stabileşte diagnosticul pozitiv. Un pacient


este diagnosticat cu diabet zaharat dacă prezintă:
 simptomatologie specifică (poliurie, polidipsie, scădere în greutate) şi o glicemie
plasmatică ≥200 mg/dl
sau
 cel puţin două valori crescute ale glicemiei bazale (≥ 126 mg/dl)
sau
 glicemii ≥ 200 mg/dl la 2 ore după 75 g glucoză (testul toleranţei la glucoză de
administrare orală)
sau (din 2011)
 valoarea HbA1c ≥ 6.5% (48 mmol/mol), cu menţiunea că hemoglobina glicată
(HbA1c) este o fracţiune a hemoglobinei de care glucoza se leagă neenzimatic şi care
este echivalentă cu media glicemiilor pe 2-3 luni anterioare dozarii ei

5. CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ A DIABETULUI ZAHARAT (1999)

1. Diabetul zaharat tip 1


 tipul autoimun (1A)
 tipul idiopatic (1B)

2. Diabetul zaharat tip 2

3. Tipuri specifice de diabet zaharat


 defecte genetice în funcţia celulelor β-pancreatice (ex. Maturity Onset Diabetes of
the Young, MODY 1 - 4)
 defecte genetice în acţiunea insulinei
 boli ale pancreasului exocrin (ex. pancreatita cronică, adenocarcinomul pancreatic)
 boli endocrine (ex. acromegalia, hipertiroidismul, boala Cushing)
 medicamente şi substanţe chimice (ex. glucocorticoizi, acid nicotinic, diazoxid)
 infeţii (ex. rubeola congenitală)
 forme rare de diabet mediat imunologic (stiff man syndrome)
 sindroame genetice asociate uneori cu diabetul zaharat (ex. Down, Klinefelter, Turner)
 diabetul zaharat gestaţional - oricare dintre formele de hiperglicemie constatate pentru
prima dată în cursul sarcinii şi care trebuie să fie explorate şi reclasificate după naştere
(valorile care îndeplinesc criteriile pentru DZ se vor considera diabet clinic manifest)

6. FACTORII DE RISC ÎN DIABETUL ZAHARAT

Analizând cât mai multe aspecte referitoare la această boală care marchează evoluţia stării
de sănătate în grupuri populaţionale din ce în ce mai mari şi de o diversitate
impresionantă, cercetătorii au stabilit că există factori de risc care determină, cu
semnificaţie înaltă, apariţia bolii, influenţând, în acelaşi timp, evoluţia şi intensitatea
simptomelor. Aceşti factori de risc pot fi clasificaţi din diverse puncte de vedere, cea mai
simplu de înţeles clasificare fiind următoarea:

Factorii de risc „tradiţionali” ai diabetului zaharat şi ai hiperglicemiilor


intermediare

 nemodificabili - vârsta, sexul, antecedentele familiale, istoricul


de diabet gestaţional, ovarul polichistic
 modificabili - fumatul, dislipidemiile (colesterol HDL,
trigliceridemiile), obiceiurile alimentare, hipertensiunea arterială,
sedentarismul, obezitatea (în special abdominală), hiperglicemii
intermediare anterioare, mediul intrauterin, inflamaţia

Dacă pe cei din prima categorie nu-i putem infuenţa, îi putem doar recunoaşte, consemna
şi urmări, intervenţia asupra celorlalţi poate determina, prin eliminarea unora şi/sau
scăderea în intensitate a altora, ameliorarea multor simptome, îmbunătăţind starea de
sănătate a pacienţilor, deci calitatea vieţii acestora, inclusiv prin împiedicarea apariţiei
complicaţiilor datorate evoluţiei cronice a unei boli care face din ce în ce mai multe
victime.

7. STRATEGII DE TRATAMENT ÎN DIABETUL ZAHARAT


 Obiective generale de tratament/îngrijire
o ameliorarea/dispariţia simptomelor
o prevenirea complicaţiilor acute şi cronice
o ameliorarea calităţii vieţii
o prelungirea speranţei de viaţă
 Obiective terapeutice precoce şi multifactoriale
o conceptul TEME – terapie, educaţie, monitorizare, evaluare
o terapia non-farmacologică şi farmacologică
o obiective glicemice (“memoria metabolica”)
o tratamentul factorilor de risc pentru complicaţiile cronice
 individualizarea obiectivelor terapeutice
o tratamente “intensive” şi “convenţionale”
Obiectivele terapeutice multiple in diabetul zaharat tip 1 si tip 2 sunt cuprinse în
următorul tabel:

Parametru Obiectiv

Controlul glicemic
HbA1c < 7%
Glicemia preprandială 90-130 mg/dl
Glicemia postprandială < 180 mg/dl
Controlul tensional: TA < 130-80 mmHg
Controlul lipidic
LDL colesterol < 100 (<70)mg/dl
Trigliceride < 150 mg/dl
HDL colesterol ≥ 40 (≥ 50) mg/dl
Controlul ponderal
Normoponderali Menţinerea greutăţii
Supraponderali şi obezi  greutăţii cu 10%
( greutăţii cu procentul calculat de
către specialist)
Controlul glicemiei este unul dintre obiectivele care trebuiesc îndeplinite la toţi
pacienţii. Măsura cuprinde:
 evaluarea eficienţei controlului glicemic
 măsurarea glicemiilor (auto-măsurarea)
 măsurarea hemoglobinei glicate
 tratamentul non-farmacologic (optimizarea stilului de viaţă)
 DZ 1 – estimare consumului de hidraţi de carbon
 DZ 2 – controlul greutăţii
 în măsura posibilităţilor, eliminarea factorilor de risc
 insulinoterapia
 tratamentul cu medicamente antihiperglicemiante (orale sau injectabile)

Intervenţia nutriţională este deloc de neglijat. Ea se referă nu numai la controlul


greutăţii, dar şi la:
 corelarea tratamentului cu insulină (sau cu medicamente care stimulează secreţia
de insulină) cu aportul de hidraţi de carbon
 intervenţii nutriţionale specifice (diete hiposodate, hipolipidice, hipoproteice, fără
gluten)
 adaptarea la obiceiuri alimentare şi la particularităţi profesionale

8. TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL DIABETULUI ZAHARAT

8.1. INSULINOTERAPIA

Indicaţiile tratamentului cu insulină sunt: DZ tip 1 (indicaţie absolută), DZ tip 2


necontrolat prin alte mijloace terapeutice, diabetul gestational, unele tipuri specifice de
diabet.
Contraindicaţiile tratamentului cu insulină NU EXISTĂ, atunci când există indicaţia. Este
de specificat faptul că, la cei cu alergii la insuline, se aplică desensibilizarea.
După acţiunea lor, există mai multe tipuri de insuline:
 insuline bazale care acoperă necesarul bazal de insulină, au durata de
acţiune de 8-24 ore şi se administrează de 1 - 2 ori/zi
 insuline prandiale care acoperă necesarul postprandial de insulină, au
durata de acţiune 4-5 ore şi administrarea la mesele principale
 insuline premixate, amestecuri de insulină prandială şi bazală în
proporţie variabilă şi se administrează de 2 – 3 ori/zi, înaintea meselor
principale
Cu alte cuvinte, în funcţie de durata lor de acţiune, vorbim despre insuline cu acţiune
rapidă (Humalog, NovoRapid, Apidra), insuline cu acţiune scurtă (Actrapid, Humulin
R, Insuman Rapid), insuline cu acţiune intermediară (Humulin N, Insulatard, Insuman
Bazal), insuline cu acţiune lungă (Lantus, Levemir), insuline bifazice şi analogi.

Cele mai frecvente omplicaţii ale tratamentului cu insulină sunt hipoglicemia,


creşterea greutăţii corporale, edemele insulinice, alergiile la insulin, lipodistrofiile.
Frecvenţa apariţiei şi intensitatea acestora pot fi scăzute de administrări corecte şi
folosirea la injectare a unor dispositive potrivite.

8.2. ANTIDIABETICE ORALE

Medicamentele antihiperglicemiante care au drept ţintă scăderea valorii HbA1c, sunt,


după modul lor de administrare, preparate orale şi preparate injectabile.
Antidiabeticele orale se impart în mai multe categorii. Dintre acestea, cele mai
utilizate sunt următoarele: metformin, derivaţii de sulfoniluree (glinide),
poliglitazonele (TZD), inhibitorii de α-gulcozidază şi inhibitorii DPP4.

Fără îndoială, unul dintre cele mai folosite antidiabetice orale este metformin, compus
de primă intenţie la toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în absenţa
contraindicaţiilor. Administrarea lui are multe efecte favorabile, faptul că nu determină
creştere ponderală fiind unul dintre cele care trebuiesc subliniate. Determină şi efecte
benefice pe alţi factori de risc cardio-vasculari (metabolism lipidic, tonus vascular,
fibrinoliză). De asemenea, scade semnificativ frecvenţa şi/sau intensitatea
complicaţiilor macrovasculare (infarctul acut de miocard, accidental vascular
cerebral). Unele studii menţionează posibilul efect oncoprotector al metformin. Pe
lângă toate acestea, trebuie subliniat şi costul foarte scăzut al tratamentului cu
metformin, farmacoeconomic o caracteristică de luat în seamă.
Sulfonilureicele sunt primele antihiperglicemiante orale folosite. Din generaţia întâi
fac parte tolbutamid, clorpropamid, generaţia a doua fiind reprezentată de
glibenclamid, gliclazid, glimepirid, glipizid. Astăzi, aceşti compuşi se recomandă în
monoterapie la pacienţii cu intoleranţă la metformin sau ca terapie asociată. Prezintă
risc semnificativ de hipoglicemii, putând determina, la marea majoritate a pacienţilor
trataţi, un câştig ponderal (în medie 2-3 kg). Dintre derivaţii de generaţie nouă, studiul
ADVANCE a consacrat gliclazid, remarcat şi el, pe lângă eficacitatea mare şi prin
costuri scazute ale tratamentului.

Meglitinidele (repaglinida) au un mecanism de stimulare a secreţiei de insulină


asemănător sulfonilureicelor, dar cu situs diferit de legare pe receptori. Avantajele
sunt rapiditatea cu care intră în acţiune şi durata scurtă de acţiune, dar şi cunoaşterea
precisă a ţintei de acţiune, anume acţionează specific pe glicemia postprandială. Se
administrează numai în legătură cu mesele principale, permiţând un stil de viaţă mai
flexibil. Administrate corespunzătyor, prezintă un risc scăzut de hipoglicemii.
Tiazolidindionele (se foloseşte pioglitazona, rosiglitazona si troglitazona fiind
actualmente retrase) au ca mecanism principal de acţiune anularea insulinorezistenţei,
cu efecte benefice pe spectrul tuturor factorilor de risc cardiovascular. Specific, se pot
utiliza şi în cazuri de IRC uşoară (creatinină sub 2 mg/dl).
Inhibitorii de α-glucozidază (acarboza) au eficienţă hipoglicemiantă mai redusă, cu
acţiune preponderentă pe glicemia postprandială. Reacţiile adverse gastrointestinale
sunt relativfrecvente , ca şi pioglitazona, se pot utiliza şi în IRC uşoară.
Terapia cu hormoni incretinici, cu analogii de GLP1 (exenatida, liraglutida) este încă
de mică amploare, costurile ridicate şi lipsa unei experienţe terapeutice bine pusa la
punct spunându-şi cuvântul.

9. COMPLICAŢIILE DIABETULUI ZAHARAT

Pot să fie acute şi cronice.


Dintre cele acute, amintesc aici crizele hiperglicemice (cetoacidoza diabetică,
sindromul hiperglicemic hiperosmolar) şi hipoglicemiile diabetice, urgenţe medicale
care, neluate în seamă, pot să ducă la deces.
Complicaţiile cornice ale diabetului zaharat sunt cele microvasculare (retino-, nefro- şi
neuropatiile diabetic), macrovasculare (cardiopatia ischemică, boala cerebrovasculară,
arteriopatia cronică aterosclerotică a mambrelor inferioare, aşa numitul picior diabetic,
complicaţie ce creşte incredibil de mult costul tratamentului pacienţilor diabetici, fiind
o cauză frecventă de invaliditate permanentă), alte complicaţii (foarte frecvent
depresia, disfuncţia erectilă).

10. PROFILAXIA DIABETULUI ZAHARAT

Strategia de prevenţie este bazată pe identificarea acelor personae care au risc crescut
pentru apariţia diabetului zaharat.

Acţiunea de preventive în rândul grupelor populaţionale mari se face urmând nişte


etape:

 Pasul 1 – identificarea celor cu risc crescut


 Pasul 2 – evaluarea riscului (măsurarea glicemiei bazale, efectuarea TTGO-
testul de toleranţă le administrarea orală a glucozei, cuantificarea HbA1c )

 Pasul 3 – intervenţia preventive (optimizarea stilului de viaţă şi administrarea


de metformin la persoanele cu risc foarte crescut de a dezvolta o formă de
diabet

Recomandările specialiştilor pentru prevenţia populaţională a diabetului zaharat:

 toată lumea trebuie încurajată să practice 30 de minute de efort fizic


moderat/intens în cele mai multe zile ale săptămânii
 toată lumea trebuie încurajată să-şi menţină o greutate sănătoasă

 adultii cu IMC (indice de masă corporală) > 25 kg/m 2 trebuie încurajaţi


să atingă şi să menţină o reducere a greuăţtii cu 5-10%

 copiii trebuie încurajaţi să atingă şi să menţină gretatea sănătoasă (în


raport cu înălţimea)
CAP. III. DEPRESIA ŞI DIABETUL ZAHARAT

Există studii care încearcă să facă legătura, etiopatogenetică, între două dintre cele mai
invalidante, pe plan personal, dar şi socio-economic, boli ale societăţii actuale. S-au
pus în evidenţă factori favorizanţi comuni diabetului zaharat şi depresiei,
constatîndu-se, cu evidenţe ştiinţifice clare, că pacienţii cu o formă de diabet zaharat
dezvoltă o prevalenţă crescută a tulburărilor comportamentale şi de afectivitate,
semnificativă statistic pe grupuri populaţionale care însumează o seamă de caractere
comune, grupurile fiind randomizate în funcţie de o multitudine de factori (inclusiv
grupe de vârstă, sex, rasă, mediu de viaţă şi activitate, zonă geografică).

Într-un studiu lărgit, Dincă şi colaboratorii [Dincă 2007], specifică faptul că pot fi
descrise două ipoteze, documentate ştiinţific, referitoare la apariţia unor semne de
depresii la pacienţii aflaţi în tratament cu medicaţie antihiperglicemiantă, care au
dezvoltat sau nu complicaţii ale diabetului. Una dintre ipoteze marchează implicarea
unor factori biochimici în declanşarea reacţiilor depresive la diabetici, acestea fiind
mai intense şi cu durată mai lungă la pacienţii diabetici comparativ cu cei suferind de
alte afecţiuni. Factorii biochimici implicaţi pot determina modificări neurochimice ce
duc la afectarea macro- şi microvasculară, patologie recunoscută atât în diabet, cât şi
în depresie. Acesta este un argument pentru un posibil substrat comun celor două boli.
O altă argumentare ia în discuţie faptul că toate aspectele fizice, psihice şi sociale care
caracterizează evoluţia stării de sănătate a pacienţilor diabetici pot, în timp, să
declanşeze cel puţin reacţii depresive.
Un grup de cercetători englezi au publicat recent în revista Diabetes Care un studiu ale
cărui concluzii au evidenţiat faptul că, pe lângă modificările la nivel de micro- şi
macrocirculaţie, pacienţii diabetici care au dezvoltat depresie mai prezintă o
exacerbare importantă a markerilor caracteristici în inflamaţii. Astfel, s-a pus
problema posibilităţii declanşării depresiei de către inflamaţie, o relaţie de cauzalitate
directă neputând fi, însă, demonstrată clar. Dacă în diabet, la nivel pancreatic, apare
clar o reacţie inflamatorie, la depresivi se pune întrebarea dacă această reacţie a apărut
anterior apariţiei tulburării de afectivitate sau nu. Cert este că, atât în cazul pacienţilor
depresivi, cât şi a celor cu depresie, măsurarea constantelor biologice pune clar în
evidenţă existenţa inflamaţiei în organism.
O altă concluzie a studiului menţionat anterior este aceea că pacienţii cu diabet au
susceptibilitate mult mărită de a face depresie, iar persoanele depresive pot dezvolta în
timp, probabil şi datorită comportamentului alimentar mult modificat de tulburarea de
afect, cel puţin hiperglicemii intermediare, aceste fiind ele însele cauză de declanşare a
diabetului zaharat.
Dr. Daniela Petrache, cunoscut diabetolog şi nutriţionist, relevă faptul că incidenţa
depresiei la pacienţii cu o formă de diabet zaharat este mult crescută faţă de cea din
populaţia generală. Domnia sa mai subliniază şi faptul că, în multe situaţii clinice,
depresia, diagnosticată anterior diabetului, poate, prin determinarea creşterii în
greutate datorată modificărilor drastice ale comportamentului alimentar, să declenşeze,
în timp diabetul. Cu alte cuvinte, deşi legătura etiopatogenetică între cele două
afecţiuni nu este nici pe departe lămurită încă, o posibilă relaţie de cauzalitate în dublu
sens trebuie remarcată.
Mai mult decât atât, s-a constatat că o serie de compuşi antidepresivi, majoritatea cu
mecanism de acţiune care implică serotonina (fluoxetina, paroxetina, milnacipran,
citalopram, escitalopram), care , chiar dacă nu întotdeauna semnificativ, au determinat,
odată cu scăderea scorului depresiei, o reducere a valorilor glicemiei a jeun şi a
hemoglobinei glicozilate. Acesta este un argument în favoarea corectitudinii ipotezei
că antidepresivele, mai ales prin modularea nivelului serotoninei în organism, au o
oarecare influenţă asupra controlului metabolic, deci, a trata cu succes depresia se
poate reflecta în modificarea în sens pozitiv a prognosticului evoluţiei diabetului şi a
complicatiilor lui.

Tot farmacologic vorbind, s-a notat, cu referire la antidepresive, că ”duloxetina este cel
mai nou antidepresiv, fiind administrat pentru specificitatea deosebit de înaltă în cazul
durerilor la pacienţii cu diabet zaharat şi depresie”. O altă constatare care pledează
pentru legătura de netagăduit între aceste două atât de frecvente şi invalidante afecţiuni
ale prezentului.

Sunt suficiente motive pentru care a fost iniţiat acest studiu, prin finalizarea căruia am
putea da un răspuns unora dintre întrebările care se ridică în aproape orice discuţie
care analizează posibila evoluţie a pacienţilor diagnosticaţi cu diabet şi tulburare de
afectivitate, indiferent care dintre acestea a precedat-o pe cealaltă.

PARTEA SPECIALĂ - CERCETĂRI PERSONALE

Pe parcursul prezentei lucrări, pe lângă aspectele generale legate de patogenia,


simptomatologia şi tratamentele clasice şi de ultimă generaţie referitoare la diabetul
zaharat şi depresia reactivă, se poate remarca o parte specială mai amplă, pe parcursul
căreia sunt prezentate cazuri clinice în care comorbiditatea dintre aceste două boli
extreme de des întâlnite este evidentă.

În iniţierea acestui studiu şi analizând date din literatura de specialitate a ultimilor ani,
am folosit grupuri de pacienţi cărora le-am evidenţiat aspectele comune legate de
simptomatologie şi/sau terapia aplicată, comparaţiile efectuate după randomizarea în
loturi de studiu evidenţiind, statistic vorbind, semnificaţiile pe baza cărora au fost
stabilite nişte concluzii ce se doresc punct de plecare pentru cercetări ulterioare, mult
mai ample, care ar putea explica legăturile de cauzalitate între depresie şi diabetul
zaharat. Înţelegerea mecanismele de declanşare, în cazul anumitor pacienţi, a
comorbidităţii menţionate, ar putea conduce spre alegerea celor mai potrivite conduite
terapeutice, astfel încât balanţa s-ar înlina către beneficiile dorite, în dauna unor reacţii
adverse şi a apariţiei unor complicaţii redutabile, de evitat în orice situţie clinică
apărută.

Respectând forma şi caracterul unei lucrări ştiinţifice, partea specială a prezentului


studiu este structurată pe modelul clasic, fiind subliniate ideile care au stimulat
interesul pentru această analiză şi fiind formulată o ipoteză de lucru, urmată de
descrierea în detaliu a materialului folosit (loturile de pacienţi, compuşii
medicamentoşi utilizaţi în tratament şi modul de aplicare a acestui tratament) şi a
metodei de lucru care a stat la baza formulării concluziilor de final. Subcapitolul
dedicat discuţiilor evidenţiază informaţii generale asupra patogeniei depresiei şi a
diabetului zaharat, ca şi asupra tratamentelor convenţionale şi/sau moderne ale
acestora, fiind descrise în special mecanismele de acţiune şi substratul asupra cărora
agenţii farmacologic acţionează. Rezultatele calculului statistic aplicat pe datele
comparative ale parametrilor aleşi a fi determinanţi au permis efectuarea unor
raţionamente care au decurs logic din observaţiile pertinente asupra evoluţiei stării de
sănătate a pacienţilor, evidenţiată şi de constantele biolgice măsurate periodic. Aceste
raţionamente s-au reflectat în discuţiile asupra unor posibile asocieri medicamentoase
care să permită modularea posologiei şi alegerea unor compuşi cu efecte aditive sau de
potenţare care să permită scăderea dozelor până sub limita apariţiei oricărui efect
advers care ar putea compromite actul terapeutic.
Prezenta lucrare se doreşte a se încadra într-un grup al studiilor incipiente, de iniţiere
şi analiză de primă intenţie pe care se pot baza studii ulterioare, de amploare mult mai
mare, efectuate pe grupuri populaţionale a căror reprezentativitate crescută poate da
valoare de certitudine.

SCOPUL LUCRĂRII ŞI IPOTEZA DE LUCRU

Principalul obiectiv care a fost urmărit pe tot parcursul efectuării şi redactării


materialului de faţă este stabilirea modului în care apariţia simptomatologiei uneia
dintre bolile studiate (depresia clinic manifestă şi diabetul zaharat) o induce ca
determinanţă şi pe cealaltă, cu alte cuvinte, încercarea de stabilire a unui interval
valoric în care ar putea fi încadrată frecvenţa de instalare a comorbidităţii diabet
zaharat-depresie.

S-a pornit de la ideea că diabetul zaharat (DZ) este o afecţiune metabolică cu o


prevalenţă în creștere în întreaga lume, având drept caracteristică principală valorile
crescute ale glicemiei (hiperglicemie cronică), boală fiind grevată de pericolul
aparanţei unor complicaţii grave la nivelul multor organe, aparate şi/sau sisteme, ceea
ce impune o interdisciplinaritate evidentă, nu întotdeauna uşor de stabilit, de respectat
şi de cuantificat.
De asemenea, este de menţionat că, la nivel mondial, depresia clinic manifestă este
recunoscută drept una dintre cele mai frecvente cauze care pot altera semnificativ
starea de sănătate a orcărei persoane, factori de origini diferite putând influenţa
calitatea vieţii pacientului, ceea ce se reflectă în scăderea capacităţii de muncă,
tendinţa permanentă de izolare, uneori chiar pierderea dorinţei de a-şi continua viaţa.
Comorbiditatea dintre aceste două boli este evidenţiată într-o multitudine de studii,
concluzii ale acestora validându-şi de ani buni importanţa în terapia aplicată
pacienţilor care suferă concomitent de diabet zaharat şi depresie, indiferent de ordinea
de instalare a manifestărilor caracteristice. S-a demonstrat că depresia creşte riscul de
apariţie a diabetului, dar şi că reacţiile depresive sunt mai frecvente la pacienţii
diabetici cu complicaţii cronice la nivel vascular.
Se cunoaşte că reacţiile depresive sunt mult mai frecvent întâlnite la persoanele de sex
feminin, de aceea, o atenţie deosebită trebuie acordată cazurilor de diabet zaharat de
sarcină. Depresia postpartum poate fi uneori dificil de diferenţiat de un anume tip
comportamental firesc apărut chiar după o sarcină şi o naştere normale, de aceea
gravidele cu diabet ar trebui monitorizate în permanenţă, tratamentul depresiei
eventual constatate putând îmbunătăţi atât calitatea vieţii, cât şi nivelul controlului
glicemic.

Doar aceste câteva menţiuni legate de comorbiditatea depresie-diabet ar putea să fie


suficiente pentru a-l face pe orice cercetător sau practician din domeniu să înţeleagă că
această situaţie clinică reprezintă o problemă majoră de sănătate publică la nivel
mondial, putând duce în marea majoritate a cazurilor la creşterea necesarului de
servicii medicale, deci a costurilor pentru sănătate. Aceste considerente asupra
nivelului îngrijirii clinice a pacienţilor la care diabetul zaharat coexistă cu orice tip de
reacţie depresivă, indiferent de ordinea în care instalarea uneia dintre aceste afecţiuni a
determinat-o şi pe cea de-a doua, impun clar necesitatea implementării unor strategii
eficiente pentru cuantificarea semnelor şi simptomelor prezente în oricare dintre
cazurile diagnosticate, ca şi pentru adoptarea unor intervenţii terapeutice a căror
eficienţă să se traducă prin îmbunătăţirea situaţiei clinice şi reintegrarea pacienţilor
într-o societate din care, de multe ori, datorită stării alterate de sănătate, se exclud
singuri.

Evidenta necesitate a iniţierii de noi studii care să analizeze atât mecanismele de


apariţie a celor două afecţiuni, cât şi oportunitatea intervenţiilor terapeutice, care,
administrate concomitent sau succesiv, să asigure rezultatul scontat, este unul dintre
motivele pentru care am ales să analizez, pe un grup semnificativ de pacienţi, o
situaţie clinică de comorbiditate din ce in ce mai frecvent întâlnită în practica
medicală.

MATERIAL ŞI METODĂ
Prezentul studiu s-a efectuat analizând 50 de pacienţi grupaţi în două loturi.
În primul lot, au fost incluşi 30 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, ale căror foi de
observaţie au fost selecţionate din fişierele ………………………….. dintr-o perioadă
cuprinsă între ………. Aceşti pacienţi au dezvoltat, în intervale diferite de timp după
diagnosticarea afecţiunii metabolice, tulburări depresive de intensitate diferită,
concomitent sau nu cu diverse complicaţii ale diabetului zaharat. Tulburările depresive
apărute în contextul evoluţiei DZ tip 2 şi stabilite a fi ulterior în comorbiditate cu
acesta, au necesitat monitorizare de specialitate şi/sau tratament antidepresiv.
Al doilea lot a fost format din 20 de pacienţi ai Clinicii de Psihiatrie din Cluj-Napoca,
cu câte cel puţin 3 spitalizări şi aflaţi sub tratament antidepresiv, intervalul de analiză
fiind ianuarie 2011 – decembrie 2015. Subiecţii din lotul II au dezvoltat, pe fondul
diferitelor tipuri de tulburări depresive, iniţial reacţii hiperglicemice, apoi diabetul
zaharat de tip 2 a devenit manifest, stabilindu-se astfel şi în acest caz situaţia de
comorbiditate.
Cei 50 de subiecţi, bărbaţi şi femei, cu domiciliu stabil atât în mediul urban, cât şi în
cel rural, au fost grupaţi pe secţiuni de vârstă, anume 21 – 30 de ani, 31 – 40 de ani,
41 – 50 de ani, 51 – 60 de ani şi peste 61 de ani.
Pentru respectarea principiilor deontologiei medicale, pacienţii au fost identificaţi doar
prin iniţialele numelui şi prenumelui, dar arhivarea fişelor selectate permite oricând
verificarea, de către cei îndreptăţiţi, a veridicităţii informaţiilor medicale utilizate în
prezentul studiu.
Au fost urmăriţi mai mulţi parametri :
 procentul de cazuri urban/rural
 distribuţia pe grupe de vârstă a apariţiei fiecărei dintre cele două afecţiuni, ca şi
a complicaţiilor acestora
 tratamentul farmacologic aplicat
 alte tipuri de intervenţii terapeutice notate pe tot parcursul evoluţiei boli-i/-lor
 pentru că, din punct de vedere al afecţiunii metabolice, s-au ales exclusiv
pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, doar în cazul tulburărilor psihice au fost
notate numărul de internări
 gravitatea bolilor a fost apreciată după complicaţiile apărute la pacienţii
diabetici, respectiv după intensitatea simptomelor, după tratamentul
antidepresiv indicat şi după numărul episoadelor care au necesitat spitalizare în
cazul tulburării depresive
 modul în care tratamentul a influenţat evoluţia bolii primare şi a celei
determinate din comorbiditatea studiată
REZULTATE
Datele obţinute au fost cuprinse în tabele şi grafice, prezentate în cele ce urmează, pe
baza acestora şi a calculelor statistice efectuate fiind stabilite, după discuţiile care au
fost generate în urma analizei lor, concluziile prezentului studiu.

TABEL I - Date de identificare a pacienţilor din lotul I (nume/prenume, sex,


mediu de viaţă, grupă de vârstă)

NR. CRT./ SEX U R 21-30 31-40 41-50 51- ↑61 TIP


INIŢIALE M/F ANI ANI ANI 60 ANI DEPRESIE
ANI (dependenţe)
1. PT M X X EDN (N)
2. RS M X X TDR
3. ID M X X TDRP (A)
4. PM F X X TDR
5. AV F X X EDN
6. IV M X X TDR
7. OA M X X TDR
8. IF M X X EDN
9. RM F X X TDRP (N)
10. TP-A F X X TDRP
11. MM M X X TDR
12. CD M X X TDR
13. IT-O F X X TDR
14. II-M F X X TDRP (N)
15. BS M X X TDR
16. CD F X X TDRP
17. JH F X X TDR
18. CA F X X EDN
19. PM M X X TDR
20. FF M X X TDRP (A, N)
21. PN M X X TDRP (A)
22. CE F X X TDR
23. GA F X X TDR
24. SC M X X TDR
25. ST-P F X X TDR
26. NM M X X TDRP (A, N)
27. CP F X X TDR
28. HA F X X TDR
29. ML M X X TDRP (A, N)
30. VA M X X TDR
 legendă: U – urban, R – rural, TDRF - tulburare drepresivă recurentă cu psihoză,
TDR - tulburare drepresivă recurentă fără psihoză, EDN – episoade depresive noi, A –
alcool, N - nicotină
o TDRF - tulburare drepresivă recurentă cu psihoză, TDR - tulburare drepresivă
recurentă fără psihoză, EDN – episoade depresive noi
o EDN – episoade depresive noi
o TDR - tulburare drepresivă recurentă fără psihoză, EDN – episoade depresive
noi
o TDRF - tulburare drepresivă recurentă cu psihoză, TDR - tulburare drepresivă
recurentă fără psihoză
TABEL IV

Alte afecţiuni asociate (comorbidităţi/complicaţii ale DZ) la pacienţii DZ tip 2


(pacienţii din TABEL I)

 HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ - 19 cazuri


 OBEZITATE - 17 cazuri
 ATEROSCLEROZĂ - 7 cazuri
 ALZHEIMER - 6 cazuri
 DISLIPIDEMII /HIPERCOLESTEROLEMII - 20 cazuri
 TUBURĂRI DE APETIT - 18 cazuri
 DEPENDENŢE (cofeină, alcool, tutun, altele) - 19 cazuri
 CARDIOPATIE ISCHEMICĂ - 14 cazuri
 AFECŢIUNI HEPATICE - 9 cazuri
 CARENŢE VITAMINICE - 8 cazuri
 CLAUDICAŢIE/POLINEUROPATII - 8 cazuri
 ALTELE (tumori, afecţiuni pulmonare, alte afecţiuni ale aparatului cardio-
vascular cu excepţia celor menţionate anterior) - 13 cazuri

NR. CRT./ URBAN RURAL 21-30 31-40 41-50 51-60 PESTE


NUME/PRENUM ANI ANI ANI ANI 61 ANI
E
1. SL-I X X
2. RS X X
3. DC X X
4. PR X X
5. MP X X
6. SA X X
7. DT X X
8. RC X X
9. OA-M X X
10. BR X X
11. TA-S X X
12. GC X X
13. IP X X
14. MR-A X X
15. EF X X
16. PA X X
17. GS X X
18. JP X X
19. TD X X
20. OL X X

TABEL II

Date de identificare a pacienţilor din lotul II (nume/prenume, mediu de viaţă, grupă de


vârstă)

TABEL IV

Hiperglicemii/DZ tip 2 manifest la pacientii depresivi (din TABEL II)

 HIPERGLICEMII INIŢIALE - 20 cazuri


 HEMOGLOBINĂ GLICOZILATĂ VALORI PATOLOGICE - 8 cazuri
 DOAR HIPERGLICEMII REMANENTE - 9 cazuri
 DZ TIP 2 MANIFEST - 11 cazuri

MAI POT FI ANALIZATE


 CAZURILE ÎN CARE DZ MANIFEST LA PACIENŢII CU DEPRESIE
INIŢIALĂ AU DETERMINAT COMPLICAŢII
 INFLUENŢA TRATAMENTULUI ANTIDIABETIC ASUPRA EVOLUŢIEI
REACŢIILOR DEPRESIVE
 INFLUENŢA TRATAMENTULUI ANTIDEPRESIV ASUPRA EVOLUŢIEI
DZ TIP 2

DISCUŢII

Serotonina – argumente ale utilizării agenţilor serotoninergici în tuburările


psihice şi de comportament

În ultimii 30-40 ani, cercetări finalizate, în curs de desfăşurare sau propuse a fi iniţiate,
au drept subiect central analizarea, în scopul caracterizării, a mecanismelor care stau la
baza apariţiei reacţiilor anxioase sau depresive în patologia umană. Sunt multe
domeniile care au ca subiect important de cercetare explicarea bazelor neurobiologice
ale depresiei, fiecare dintre acestea folosind metode şi modele caracteristice tipurilor
de analiză pe care le-au adoptat. Rezultate ale acestor studii, care implică mai multe
ramuri din medicina fundamentală şi clinică, indică determinarea genetică similară, cu
influenţe de mediu, cel puţin în parte, diferite.

Una dintre cele mai mari descoperiri în domeniul neuropsihofarmacologiei din


ultimele decade a fost stabilirea locului de acţiune a multor neurotransmiţători
specifici, inclusiv serotonina, noradrenalina, dopamina, GABA, glutamatul şi
neuropeptidele. Astfel, s-au oferit clinicienilor compuşi capabili să influenţeze
neurotransmisia de la nivel central, cu interferarea consecutivă a proceselor
dependente de această neurotransmisie.
Analizarea datelor din literatura de specialitate indică faptul că serotonina este unul
dintre neurotransmiţătorii cu implicare evidentă în patogenia şi evoluţia depresiilor. De
aceea, multe studii asupra acestei afecţiuni au ca subiect efectele substanţelor ce
influenţează, prin mecanismul lor de acţiune, sistemul serotoninergic.

5-HT este implicată, aşa cum s-a menţionat deja, în etiologia mai multor
stăripatologice şi, în particular, în tulburări mentale, cum ar fi depresia, anxietatea
schizofrenia, migrena şi atacurile de panică. De asemenea, sistemul 5-HT-ergic este
substrat pentru somn şi apetiti, deţine o funcţie importantă în percepţia dureroasă şi în
reglarea termică, fiindu-i recunoscut şi rolul în funcţia sexuală şi în cea cognitivă de la
nivelul organismului.
Cercetări mai de fineţe analizează o posibilă aferenţă serotoninergică în mediaţia
panicii (teama necondiţionată), în timp ce amigdala se consideră a fi implicată în
patogeneza anxietaţii anticipatorii şi a evitării (teama condiţionată). Nivelele ridicate
de serotonină în substanţa cenuşie periapeductală inhibă manifestările de panică, în
timp ce o cantitate mare de 5-HT în amigdală induce anxietate.

Investigarea rolului serotoninei în anxietate şi depresie s-a centrat asupra situsurilor


receptorilor serotoninei şi a recaptării serotoninei. Studiile prin neuroimagistică
funcţională au evidenţiat 14 subtipuri de receptori ai 5-HT, distribuiţi atât central, cât
şi periferic. Pe baza profilelor de legare de receptori, cuplării mesagerului de ordin II
şi activităţii funcţionale a liganzilor, au fost identificate patru subgrupe principale de
receptori 5-HT, numiţi 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4. Mai recent, tehnici de biologie
celulară au confirmat această clasificare, în care fiecare subgrup are o structură
proteică diferită şi au dus la indentificarea de noi receptori 5-HT (5-HT1f, 5-HT5, 5-
HT6, 5-HT7).

Cercetări efectuate în scopul caracterizării acestor receptori au dus la concluzia că


hipersensitivitatea unora dintre ei în cazul diferitelor forme de depresie este un
fenomen întâlnit de regulă în situaţiile sus-menţionate. Ipoteza hipersensitivităţii
receptorilor 5-HT se bazează pe constatarea unui răspuns bifazic la terapia cu
inhibitori ai recaptării serotoninei în tulburările de panică (iniţial are loc o augmentare
a anxietaţii, ca apoi să se producă o atenuare a simptomatologiei). Înrăutaţirea iniţială
a simptomatologiei anxioase este atribuită disponibilitaţii crescute a 5-HT în spaţiul
sinaptic după administrare acută de inhibitori ai recaptării serotoninei.
Investigaţii clinice şi experimentale recente confirmă certitudinea unei disfuncţii
serotoninergice, canalizând informaţiile spre două ipoteze antagoniste:
• Ipoteza excesului de 5-HT (persoanele anxioase prezintă fie o eliberare excesivă de
serotonină, fie receptori postsinaptici hipersenzitivi). Răspunsul bifazic la
antidepresive poate fi explicat prin prisma acestei teorii astfel: amplificarea anxietăţii
iniţiale este corelată cu nivele ridicate de 5-HT în spaţiul sinaptic, iar aceasta
acţionează asupra receptorilor postsinaptici hipersenzitivi. Cu timpul, se produce o
saturare a acestor receptori.
• Ipoteza deficitului de 5-HT. Serotonina are un efect supresor al panicii, mai ales în
regiunile periapeductale. Prin deficitul acestui neurotransmiţător, se declanşează
panica.

Este clar că serotonina acţionează asupra unor situsuri multiple, relaţia serotonină-
anxietate/depresie/atac de panică fiind complexă. Aşa se explică, cel puţin în parte,
incapacitatea cercetărilor de a formula deocamdată analize unitare.

Reactivitatea tisulară la medicamente este dependentă de mecanismele de reglare,


valabile mai ales pentru receptorii care dispun de agonişti endogeni.
Pe parcursul lucrării, s-au făcut menţiuni legate de modul de acţiune a medicamentelor
agoniste şi /sau antagoniste pe anumite tipuri receptoriale (aici cu referire la receptorii
serotoninergici). Pentru a se înţelege mai bine cum anumite substanţe cu mecanism
serotoninergic îşi validează acţiunea, completarea celor specificate în partea generală este
de recomandat.
Agoniştii, prin prezenţa sau absenţa lor, pot regla capacitatea de fixare a receptorilor,
funcţionalitatea şi numărul lor. Minusul cronic creşte reactivitatea tisulară la agonist,
plusul diminuează reactivitatea. Prin procesul de sensibilizare se înţelege privarea
receptorilor de acţiunea stimulatoare a neurotransmiţătorului, desensibilizarea apare în
prezenţa unui exces cronic de agonist. În primul caz, numărul receptorilor activi creşte, în
al doilea scade (up and down regulation), fenomenele putând fi semnificative clinic.
Atunci când o substanţă se cuplează cu toţi receptorii disponibili şi îi acţionează, efectul
este maximal. Eficacitatea maximă indică intensitatea de acţiune a unui medicament.
Afinitatea pentru receptori variază cu substanţa. Aceasta explică de ce substanţe care
acţionează aceeaşi receptori pot fi active în doze diferite, adică au o potenţă diferită,
potenţa exprimând domeniul dozelor eficace.
Aplicarea simplă a legii acţiunii maselor, teoria ocupaţională, nu poate explica toate
aspectele cantitative ale interacţiunii medicament-receptor. Astfel, dacă efectul ar depinde
numai de cantitatea receptorilor ocupaţi, substanţele care acţionează asupra aceloraşi
receptori ar trebui să aibă, obligatoriu, aceeaşi intensitate a efcetului, ceea ce nu
corespunde uneori realităţii. Conform teoriei activităţii intrinseci, fixarea de receptori
poate declanşa, în funcţie de substanţă, efecte de intensitate diferită. Corespunzător, se
descriu agonişti deplini, care au o activitate intrinsecă maximă, respectiv determină un
efect maximal şi agonişti parţiali, care determină efecte submaximale în comparaţie cu
agoniştii deplini.
Antagoniştii se pot împărţi în două categorii, după cum intră sau nu în competiţie
reversibilă cu agoniştii pentru locusurile de legare. În prezenţa unei concentraţii fixe de
agonist, creşterea concentraţiei unui antagonist competitiv inhibă răspunsul
organismului la agonist. Doze crescute de antagonist previne complet efectul agonistului.
Invers, concentraţii suficient de mari de agonist poate surmonta complet efectul unei
concentraţii fixe de antagonist, deci eficacitatea maximă a agonistului rămâne aceeaşi
pentru orice concentraţie fixă de antagonist.
Unii antagonişti se leagă ireversibil sau aproape ireversibil de receptori, afinitatea pentru
receptori putând fi atât de crescută încât receptorul devine inaccesibil legării agonistului.
Vorbim, deci, despre antagonişti necompetitivi.
Mai trebuie amintită categoria agonişti-antagoniştilor, substanţe care stimulează un
anume tip de receptori, blocându-i pe alţii.

Tipul/funcţiile receptorilor serotoninergici şi substanţe cu rol de


agonişti/antagonişti pe aceşti receptori
(după Katzung, 2004 şi Sanders-Bush 2006, modificat Gavriş 2008)

Receptor/ Agonişti Antagonişti


funcţie
5-HT1A WAY 100135 (selectiv)**
buspirona, psilocina, spiperona, metiotepina,
8-OH-DPAT (selectiv) ergotamina, yohimbina,
pindolol, NAN-190**
5-HT1B ergotamina, sumatriptan metiotepina, yohimbina,
(5-HT1Dβ) metergolina, pindolol
5-HT1D 5(Noniloxi) triptamina, metiotepina, yohimbina,
vasoconstricţie sumatriptan (selectiv) metergolina, ergotamina,
BRL 15572**
5-HT1E (5-ht1E)* - -
5-HT1F LY 334370** -
(5-ht1F*, 5-HT1Eβ)
5-HT2A nefazodona, trazodona,
agregare plachetară, α-metil-5-HT (selectiv), mirtazapina, LSD,
excitaţie neuronală LSD (central), psilocina, ketanserina (selectiv),
(receptor D) DOI (selectiv) LY53857** (selectiv),
MDL 100,907** (selectiv),
ciproheptadina, pizotifena,
unele antipsihotice atipice
5-HT2B α-metil-5-HT (selectiv), LY53857 ** (selectiv),
contracţie (digestiv) LSD (central), DOI yohimbina, LSD
5-HT2C α-metill-5-HT (selectiv), LY53857 ** (selectiv),
DOI, agomelatina, LSD mesulergida, agomelatina,
(central), psilocina LSD,
fluoxetina
5-HT3 2-metil-5-HT (selectiv) metoclopramida
excitaţie neuronală (în doze mari),
(receptor M) renzaprida, ondansetrona,
alosetrona, mirtazapina,
memantina
5-HT4 5-methoxitriptamina,
excitaţie neuronală metoclopramida,
renzaprida (selectiv), GR113808**
tegaserod
5-HT5A (5-ht5A*) 5-carboxitriptamina,
LSD (agonist parţial) -
5-HT5B (5-ht5B*) 5-carboxitriptamina -
5-HT6 (5-ht6*) LSD SB 271046**
5-HT7 5-carboxitriptamina, metiotepina, risperidona,
LSD DR 4004**, SB 269970**

* Cu litere mici sunt notaţi receptorii care nu au fost evidenţiaţi in vivo, doar in vitro sau
puşi în evidenţă prin teste de inginerie genetică.
** Sunt nume de cod ale unor substanţe testate sau în testare care nu au intrat încă în
practica medicală şi nu au primit denumiri oficiale.
Înainte de a face câteva referiri asupra unor compuşi cu mecanism serotoninergic de
acţiune şi asupra implicării lor în terapia tulburărilor majore de afectivitate, este de
subliniat, din nou, că, în funcţie de receptorii utilizaţi ca substrat pentru această acţiune,
atât agoniştii (mimeticele), cât şi antagoniştii (liticele), pot avea efecte favorabile în
tratamentul depresiei. Aceasta probabil şi pentru că receptorii 5-HT sunt larg răspândiţi în
organism, serotonina, substanţa endogenă care îi acţionează fiziologic fiind implicată în
multe dintre procesele care influenţează major funcţionalitatea normal a întregului
organism.
Agoniştii selectivi ai receptorilor presinaptici 5-HT1A (nucleii rafeului median şi dorsal),
precum buspirona şi gepirona, sunt folosiţi în tratamentul anxietăţii şi depresiei. Există
date recente privind utilizarea unor agonişti ai receptorilor 5-HT 1A şi 5-HT1B
(alnespirona, buspirona, ipsapirona) în reducerea comportamentului agresiv impulsiv
[Bridge MW; Boer SF].
Zolmitriptan, agent antimigrenos, şi-a dovedit eficienţa şi în reducerea agresivităţii
asociate cu consumul ridicat de alcool, prin activarea receptorilor 5-HT1B/D postsinaptici.
S-au observat efecte ale agoniştilor 5-HT1B/D şi în tulburările bipolare şi autism [Lucki;
DeAlmeida].
LSD (dietilamida acidului lisergic) este o substanţă cu proprietăţi psihodisleptice şi
halucinogene, cunoscută ca şi substanţă de abuz. Acţionează ca şi agonist parţial
neselectiv al receptorilor serotoninergici. În revista Journal of Nervous and Medical
Disease, Peter Gasser, un psihiatru elveţian, a publicat, în anul 2014, un articol despre
beneficiile pe care administrarea LSD le poate avea în cazul pacienţilor cu depresie
severă, determinată de afecţiuni cronice, cu potenţial invalidant important (cancere, boli
cronice comsumptive, cu evoluţie îndelungată, de exemplu diabetul zaharat). Problema
esenţială, însă, este faptul că, pentru a se putea rezolva semnele şi simptomele psihice,
dozele de LSD administrate trebuie să fie mari, ceea ce ridică, evident, probleme
dependenţei, potenţialul adictiv al LSD fiind bine cunoscut.
Ketanserina este un antagonist al receptorilor 5-HT2A, 5-HT2C şi al receptorilor α1
vasculari. Produce vasodilataţie şi scăderea tensiunii arteriale la pacienţii hipertensivi,
având eficacitate asemănătoare beta-adrenoliticelor sau diureticelor (probabil datorită
efectului α-adrenolitic). De asemenea, inhibă agregarea plachetară. Are indicaţii în
hipertensiune arterială şi boli vasculospastice, însă, există date cu privire la utilitatea
ketanserinei şi ritanserinei în depresie [Nomura M], efectul administrării acestor compuşi
în astfel de situaţii fiind deloc de neglijat.
Clozapina, încadrată în grupa neurolepticelor atipice, blochează, pe lângă receptori
5-HT2A, 5-HT2C şi receptorii dopaminergici, având efecte antipsihotice. Are eficacitate
mare în reducerea simptomelor negative din schizofrenie (apatie, autism), de aceea s-a
pus problema posibilului beneficiu asupra unor manifestări asemănătoare recunoscute şi
în diferite tipuri de depresie (ne referim, bineînţeles, mai ales la apatia şi neparticiparea,
tristeţea extremă, nemotivată, din depresia majoră). Acelaşi mecanism de acţiune ca în
cazul clozapinei, se notează şi în cazul altor două neuroleptice atipice, risperidona şi
olanzapina, posibila lor utilizare terapeutică în depresii fiind subiect de analiză în studii
recente, ca urmare a unei abordări patogenetice noi în tratamentul schizofreniei şi al
depresiei, care implicarea receptorilor 5-HT2 în producerea simptomelor din aceste
afecţiuni psihice.
Centrul vomitiv din trunchiul cerebral, neuronii vagali aferenţi, ca şi celulele
enterocromafine, cuprind o cantitate mare de receptori 5-HT 3. Ondansetrona,
tropisetrona, granisetrona, blocanţi selectivi ai acestor receptori, au efect antivomitiv
marcat. Aceştia sunt eficace mai ales în voma indusă de unele citostatice (de exemplu,
cisplatina), vomă atribuită eliberării de serotonină. Studii preclinice sugerează că
antagoniştii 5-HT3 pot fi eficienţi în tratamentul migrenei, al anxietăţii, depresiei şi
durerii, dar rezultatele studiilor sunt ambigui [Ricci LA].
Studii farmacologice au mai arătat că unii agenţi antipsihotici (clozapina, olanzapina,
seroquel) şi unele antidepresive (clomipramina, amitriptilina, doxepina), cu afinitate
înaltă şi care se manifestă antagonist faţă de receptorii 5-HT 6, pot avea efecte terapeutice
favorabile, ceea ce ridică ipoteza unei posibile utilizări în afecţiuni psihiatrice [Hoyer D].
Există date privind utilizarea unor antagonişti 5-HT7 în tratamentul insomniei şi al
depresiei. S-a observat că, după administrarea cronică a unor antidepresive, se produce un
fenomen de „up-regulation” (de externalizare) al (a) receptorilor 5-HT7 [Graaf C], ceea ce
este încă un argument în favoarea implicării de necontestat a serotoninei în petogenia
depresiei, deschizându-se, astfel, calea unor noi studii de specialitate, rezultatele cărora ar
putea lărgi spectrul terapiei antidepresive cu ajutorul unor agenţi medicamentoşi ale căror
reacţii adverse ar putea fi mai uşor de controlat.

Clasificarea antidepresivelor. Caracteristici.


(după Potter 2004 şi Baldessarini 2006, modificat Gavriş 2008)

CLASA REPREZENTANŢI OBSERVAŢII


IMAO - neselective - hidrazide - fenelizina • legare ireversibilă de
(Inhibitori - izocarboxazida MAO
monoaminoxidază) - nonhidrazide • legare reversibilă de
- tranilcipromina MAO, asemănare
structurală cu
dexamfetamina (efecte
simpaticomimetice)
- moclobemida • legare reversibilă de
MAO, durată scurtă de
acţiune
ADT - imipramina, desipramina, • imipramina şi amitriptilina
(Antidepresive triciclice) clomipramina, trimipramina, sunt prototipul clasei
norclomipramina • inhibitori ai transportului
- amitriptilina, nortriptilina neuronal al NA* (oarecare
- doxepina, nordoxepina selectivitate în cazul
- protriptilina compuşilor nor), blocarea
transportului 5-HT
HC (heterociclice) de - amoxapina • compus nor, antagonizează
a doua generaţie receptori D** (metabolit al
loxapinei), efect
antidepresiv, antipsihotic)
• compus nor
- maprotilina • inhibitor al recaptării
- trazodona 5-HT, antagonist al
receptorilor 5-HT2
• inhibitor al recaptării NA,
- bupropiona D***, antagonist nicotinic,
antidepresiv atipic
HC (heterociclice) de - nafazodona • inrudită cu trazodona,
a treia generaţie inhibitor potent CYP3A4
(ca fluvoxamina)
- venlafaxine • inhibitor potent al
recaptării 5-HT (la doze
mici este ISRS)
- mirtazapina • derivat de mianserină; este
antihistaminic şi antagonist
al receptorilor 5-HT2 şi α-
adrenergici
ISRS - fluoxetina, paroxetina, • complianţă crescută a
(Inhibitori selectivi ai sertralina, fluvoxamina, pacienţilor
recaptării serotoninei) citalopram, S-citalopram • pericol de declanşare a
sindomului serotoninergic la
asocierea cu IMAO

Profilul farmacologic al substanţelor cu mecanism serotoninergic utilizate în


tratamentul manifestărilor depresive la pacienţi cu boli cronice

Printre motivele pentru care, în studiul prezentat, s-au ales, ca tratament de elective al
episoadelor depresive în cazul pacienţilor cu diabet zaharat, substanţele
serotoninergice al căror profil este descris în această parte a lucrării, este de menţionat:
• serotonina are implicare evidentă în tulburările psihice şi în atitudine
comportamentală
• anxietatea, afecţiune foarte des întâlnită la pacienţi cu boli cronice şi depresia
prezintă, de multe ori, simptome comune, comorbiditatea acestor două afecţiuni fiind
extrem de frecvent recunoscută în practica medicală de specialitate, mai ales în cazul
în care reacţiile psihice sunt rezultatul unei boli compsumptive
• atacul de panică, manifestare acută a anxietăţii, apare adesea pe fondul unei depresii
cronice (aceasta justifică introducerea în tratamentul depresiei a unor anxiolitice cu
efecte positive evidente)
• tratamentul reacţiilor depresive apărute pe fondul unei boli cronice, atunci când este
indicat, poate necesita un interval de timp prelungit pentru obţinerea efectelor scontate
• benzodiazepinele, mult utilizate încă în terapie, au un potenţial adictiv clar, reacţiile
adverse de acest tip limitând mult cel puţin intervalul de timp în care administrarea lor
nu periclitează situaţia fizică, psihică şi socială a pacienţilor trataţi
• diferitele forme de anxietate şi depresie pot beneficia de tratament cu reprezentanţi ai
aceloraşi clase farmacologice, pentru unele dintre acestea mecanismele
serotoninergice fiind clar dovedite (inhibitorii selectivi airecaptării serotoninei,
azapironele)
• asocierea de substanţe serotoninergice cu potenţial anxiolitic şi/sau antidepresiv cu
agenţi utilizaţi în tratamentul unor afecţiuni cronice care pot determina anxietate şi/sau
depresie face posibilă scăderea dozelor fiecărui agent utilizat, astfel putându-se, cel
puţin teoretic, elimina reacţiile secundare nedorite
• buspirona este unul dintre anxioliticele non-benzodiazepinice introduce relativ recent
în terapie
• buspirona determină stimulare selectivă a receptorilor 5-HT1A presinaptici inhibitori
• ondansetrona este un blocant al receptorilor 5-HT3
• mirtazapina blochează receptorii 5-HT2 şi 5-HT3
• paroxetina şi escitalopram sunt un inhibitori selectivi al recaptării serotoninei

Urmărind profilul farmacologic al anxioliticelor şi al antidepresivelor, pentru obţinerea


unui efect terapeutic superior şi pentru a se elimina cât mai multe dintre reacţiile
adverse care limitează mult domeniul dozelor eficace, mai ales în cazul în care
afectarea psihicului este determinate de coexistenţa unei boli cronice invalidante pe
multe planuri, cum este diabetul zaharat, am putea propune variante de tratament:
• asocierea buspironă – pindolol: pentru blocarea acţiunii 5-HT1A (pindolol este
antagonist pe aceşti receptori)
• asocierea buspironă – esitalopram: benefică în tratamentul depresiilor şi al stărilor
anxioase concomitente
• asocierea buspironă – mirtazapină: acţiune sinergică de blocare a receptorilor 5-HT2
• asocierea mirtazapină – ondansetronă: acţiune sinergică de blocare a receptorilor 5-
HT3
• asocierea mirtazapină – tramadol: acţiune sinergică de blocare a receptorilor 5-HT2
(în această asociere, este de menţionat şi faptul că se poate obţine şi un efect analgezic
deloc de neglijat)

Toate aceste posibile, cel puţin teoretic, asocieri medicamentoase ar putea determina o
scădere semnificativă a dozelor compuşilor utilizaţi într-un tratament care se
caracterizează printr-o durată foarte lungă, deci grevată de posibilitatea apariţiei
diferitelor tipuri de dependenţe.
De notat este şi faptul că, în tratamentul stărilor depressive, utilizarea quetiapine, un
antidepresiv atipic, pare din ce în ce mai frecventă. Acest tratament, însă, în cazul
pacienţilor cu diabet zaharat, trebuie făcut cu precauţie, având în vedere că studiile au
demonstrat că poate determina o creştere cel puţin tranzitorie a nivelului glicemiei. În
schimb, a intrat puternic în terapie un antidepresiv care are ca indicatie de elecţie
tocmai reacţiile depresive din diabetul zaharat, mai remarcându-se şi prin faptu că îşi
validează şi un efect antialgic, benefic în cazul pacienţilor diabetici care acuză dureri
de tip neuropatic.
Paroxetina

Deşi dintre ISRS, citalopram are o constantă de inhibiţie (Ki) a recaptării serotoninei
mai bună ca a paroxetinei [Tulloch IF], aceasta este considerată a fi cel mai puternic
ISRS.
La locul de acţiune, paroxetina demonstrează selectivitate pentru recaptarea neuronală
a 5-HT, dar nu şi pentru situsurile receptoare postsinaptice.
Studiile pe modele animale au demonstrat că paroxetina are o afinitate foarte scăzută
pentru receptorii alfa şi beta adrenergici, nici pentru receptorii serotoninergici 5HT1 şi
5HT2, dopaminergici D2 sau pentru receptorii histaminergici de tip H1. O afinitate
ceva mai mare a fost demonstrată pentru receptorii colinergici de tip M (muscarinici),
dar, oricum, această afinitate este mult mai scăzută decât cea demonstrată pentru
serotonină [Horton RW].
Paroxetina este utilizată ca antidepresiv, în tulburările obsesivo-compulsive, în
anxietatea şi depresia apărute în bolile cronice (diabet zaharat, hipertensiune arterială),
stresul posttraumatic, panică, anxietatea generalizată, anxietatea şi fobiile sociale, ca şi
în tratamentul sindromului premenstrual. [Bell C, Nutt D., Baldwin DS, Baldwin DS,
Yonkers KA]
Există date care sugerează şi alte posibile indicaţii ale paroxetinei. Astfel, insomnia
primară, ejacularea prematură, neuropatia diabetică şi cefaleea cronică sunt afecţiuni
în care administrarea paroxetinei pare a fi benefică. [Nowell PD, Waldinger MD,
Waldinger MD, Vieta E].

Mirtazapina

Mirtazapina are o structură tetraciclică şi este considerată un compus care nu are


asemănări structurale cu antidepresivele triciclice, cu inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) sau cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO).
Acţiunea mirtazapinei se datoreşte în principal creşterii (stimulării) transmisiei
noradrenergice şi a celei specifice serotoninergice. Are acţiune antagonică centrală
asupra autoreceptorilor şi heteroreceptorilor inhibitori presinaptici de tip α2, aceast
mecanism determinând creşterea intensităţii activităţii centrale noradrenergice şi
serotoninergice. Rezultatul acestui mecanism este apariţia efectului antidepresiv.
O altă acţiune importantă a mirtazapinei este antagonizarea receptorilor de tip 5-HT2
şi 5-HT3. Această antagonizare determină o incidenţă scăzută a efectelor adverse de
tip digestiv (greţuri şi vărsături), a insomniei şi a reacţiilor anxioase [Gillman PK]. În
schimb, compusul nu are efecte semnificative asupra receptorilor de tip 5-HT1A şi
5-HT1B.
Ambii enantiomeri ai mirtazapinei contribuie la apariţia efectelor farmacologice.
Enantiomerul (+) blochează receptorii post-sinaptici 5-HT2 şi pe cei de tip α2, în timp
ce enantiomerul (-) are efecte de blocare a receptorilor 5-HT3.
Mirtazapina este un antagonist potent al receptorilor histaminergici H1, acţiune care
contribuie la efectul sedativ al compusului. Acest efect apare la doze mici (7.5 mg), în
timp ce dozele mari determină eliberarea de noradrenalină, deci efectul sedativ este
mult mai puţin exprimat [Burrows GD, Velazquez C].
Preparatul este, de asemenea, un antagonist moderat al receptorilor α1 adrenergici
periferici, proprietate care poate explica hipotensiunea ortostatică ce poate apărea
ocazional după administrarea mirtazapinei.
Se poate afirma că mirtazapina are un profil farmacologic special şi că este, practic,
lipsită de efecte anticolinergice. După administrarea acestui compus, nu apar efecte
secundare serotoninergice, iar reacţiile adverse determinate de stimularea simpatică
(hipotensiunea ortostatică şi disfuncţiile sexuale), care apar în cazul utilizării altor
antidepresive, nu se înregistrează frecvent în cazul mirtazapinei [Potter WZ].
Mirtazapina se utilizează în tratamentul depresiilor moderate – spre severe. Rezultate
foarte bune se înregistrează la asocierea cu duloxetina (în reacţiile depresive apărute
la pacienţii diabetici) sau venlafaxine în tratamentul depresiilor severe sau a celor
rezistente la alte tratamente. În acest caz, s-a constatat că mirtazapina determină o
creştere a eficienţei celor două antidepresive menţionate [Burrows GD].
Pe lângă indicaţia ca antidepresiv în cazul depresiilor moderate spre severe,
mirtazapina se utilizează în tratamentul tulburărilor de panică, a anxietăţii
generalizate, a tulburărilor obsesivo-compulsive şi a stresului posttraumatic [Baldwin
DS, Anderson IM, Nutt DJ et al.; Velazquez C, Gorman JM, Goodnick PJ, Koran LM].
Există studii care afirmă rezultate bune ale tratamentului cu mirtazapină la pacienţi cu
prurit de etiologii diferite şi în neuropatii, inclusiv cea diabetică [Davis MP].
Datorită multitudinii de tipuri şi subtipuri receptoriale pe care acţionează mirtazapina,
este dificil de explicat modul în care structurile receptoriale sunt implicate în apariţia
efectelor antidepresiv şi antianxios. Asocierile medicamentoase cu blocante ale
receptorilor farmacologici ar putea fi utile în vederea stabilirii exacte a mecanismului
de acţiune a mirtazapinei. Din punct de vedere al efectului pe receptorii
serotoninergici, asocierile cu buspirona, ondansetrona şi tramadol, care realizează o
blocare a receptorilor
5-HT2 şi 5-HT3 ar putea orienta spre ideea implicării receptorilor 5-HT1A ca şi
componentă serotoninergică a efectelor nervos centrale ale mirtazapinei.

(Es)citalopram

Escitalopram este enantiomerul S al citalopram, un antidepresiv care acţionează ca un


inhibitor selectiv al recaptării serotoninei. Studii clinice asupra escitalopram în
comparaţie cu citalopram indică faptul că acesta este nu numai eficient, dar şi bine
tolerat de pacienţii care sunt trataţi pentru depresie sau tulburări anxioase. Ambii
compuşi au superioritate clinică faţă de alte antidepresive (paroxetină, sertralină),
aceaste mai ales în depresiile severe sau care însoţesc o boală cronică [Boulenger JP].
Introducerea lui în terapie este de dată foarte recentă (2001), studiul asupra
caracteristicilor acestui compus beneficiind de vasta experienţă anterioară bazată pe
analiza citalopram, cu care are, de altfel, similaritate structurală. Astăzi, prin
comparaţie cu citalopram, escitalopram se utilizează cu o frecvenţă mai mult decât
dublă.

Pentru că acţiunea escitalopram asupra recaptării 5-HT are specificitate extrem de


înaltă, reacţiile sale adverse sunt aproape exclusiv determinate de intervenţia
compusului a nivelul structurilor serotoninergice. De aceea, este considerat un
antidepresiv “sigur”, cu efecte previzibile şi controlabile.
Mecanismul efectului antidepresiv al escitalopram (enantiomerul S al compusului
racemic R/S citalopram) are la bază potenţarea, la nivelul sistemului nervos central, a
activităţii serotoninei. Aceasta rezultă din inhibarea recaptării neuronale a
neurotransmiţătorului. Studii animale in vitro şi in vivo relevă faptul că escitalopram
este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, cu efecte minime asupra recaptării
altor tipuri de mediatori chimici (noradrenalina şi dopamina). Compusul nu are,
practic, efect semnificativ asupra receptorilor serotoninergici, adrenergici,
dopaminergici, histaminergici şi ai benodiazepinelor. Nu se leagă sau are afinitate
extrem de mică pentru canale ionice (pentru Na+, K+, Cl- şi Ca++) [Burke WJ. Fabre
V, Aronson S].
Dintre toate ISRS utilizate în terapie, escitalopram are cea mai mare afinitate pentru
transportorul serotoninic (SERT). Aşa se explică de ce escitalopram este un
antidepresiv cu potenţă mai mare decât a citalopramului, care este un compus racemic
al celor 2 enantiomeri [Sanchez C, Chen F, Sanchez C].
Se utilizează în tratamentul depresiei majore şi al unor forme de anxietate (anxietatea
generalizată, atacurile de panică, anxietatea socială, tulburările obsesivo-compulsive)
[Waugh J, Moore N, Dhillon S, Rampello L], în toate aceste afecţiuni eficacitatea,
dovedită de trialuri recent încheiate, fiind superioară comparativ cu citalopram
[Lancon C, Isolan L].
Demn de menţionat este faptul că R-citalopram anulează într-o oarecare măsură
efectul enantiomerului S, ceea ce este evident la administrarea concomitentă când
R-citalopram reduce efectul escitalopram de creştere a nivelului extracelular cortical
de serotonină.
Există cel puţin trei ipoteze care ar explica acest fenomen. Prima ar fi că R-citalopram
se leagă de receptorii H1, modificând efectele escitalopram. Ipoteza nu pare validă,
pentru că administrarea unui antagonist H1 (pirilamina) nu modifică efectele
administrării ulterioare a escitalopram [Fish E, Sanchez C, Bergqvist pB]. O altă
posibilitate ar fi că escitalopram este metabolizat mai repede în comparaţie cu R-
citalopram, astfel că nivele crescute ale celei de-a doua substanţe dislocuie cantitatea
mai mică de escitalopram de pe moleculele de transportor. Nici această explicaţie nu
pote fi susţinută pentru că, administrarea concomitentă de R-citalopram nu reduce
nivelul cerebral al escitalopram [Mork A].
Cea de-a treia ipoteză afirmă că inhibarea acţiunii escitalopram prin administrarea
concomitentă de R-citalopram este determinată de legarea necompetitivă a compuşilor
pe locusuri diferite de la nivelul transportorului, ceea ce inhibă, prin modificări
conformaţionale, legarea escitalopram de structurile proteinice ale SERT [Fish E].
Studii iniţiate deja vor încerca demonstreze mecanismul interacţiunii R-citalopram –
escitalopram şi să stabilească dacă R-citalopram inhibă şi acţiunea altor ISRS.

quetiapine, duloxetina şi antidiabeticele orale ( ?)


Înainte de a evidenţia impactul pe care diabetul zaharat îl poate avea asupra evoluţiei
tulburării depresive majore şi de a sublinia felul în care tratamentul tulburării de
personalitate influenţează valorile glucemiei, pare a fi necesară, fiind relevantă, o
scurtă recapitulare a principalelor noţiuni despre aceste două afecţiuni, ca şi
sublinierea unor aspecte caracteristice declanşate de comorbidităţile întâlnite în cazul
fiecăreia dintre cele două afecţiuni descrise, dar şi de comorbiditatea diabet-depresie,
indiferent de afecţiune iniţială.

Diabetul zaharat se poate defini ca o afectare complexă a metabolismului energetic al


organismului, care determină în mod caracteristic modificări pe toate liniile
metabolice: lipidică (obezitate, creşterea nivelului de lipide în sange, în celula
hepatică, în miocite), glucidică (mai ales hiperglicemie) şi proteică (consumul excesiv
al proteinelor de către toate structurile organismului). În această boală, organismul nu
produce sau nu poate utiliza corespunzător insulina care este necesară organismului
pentru a produce energie din fracţiunea glucidică. Insulina introduce în celule
glucidele pe care le preia din sânge, deci, în absenţa insulinei sau în cazul unei folosiri
improprii, glucidele se acumulează la nivel sanguin, celula fiind privată de acest
promotor de energie. În timp, un nivel crescut al glucozei sanguine determină
modificări ireversibile (oftamice, renale, la nivelul diferitelor categorii de nervi şi de
vasele de sânge, ca şi la nivel cardiac.

În diabetul zaharat de tip 1, are loc un proces de distrugere a celulelor producătoare de


insulină, celulele ß din pancreasul endocrin, acest fapt traducându-se, de cele mai
multe ori, lipsa totală de insulină. Acest tip de diabet zaharat apare mai ales la copii şi
la tineri, dar îl pot dezvolta, uneori, şi adulţii. În lipsa exogen de insulină, poate să
apară decesul prin instalarea cetoacidozei şi a comei hiperglicemice. Se recunosc
frecvent două subtipuri de diabet zaharat insulino-dependent: autoimun şi idiopatic.

Tipul 2 de diabet zaharat se caracterizează prin prezenţa unei cantităţi mai mici de
insulină faţă de valorile normale (ceea ce explică de ce, în acest tip de diabet, nu apare
niciodată cetoacidoza) sau, din contră, de un nivel crescut al hormonului care, însă, nu
poate fi folosit corespunzător de către organism.

Există şi alte tipuri de diabet a căror cauză de apariţie nu este pe deplin elucidată sau
care apar cu o frecvenţă mult scăzută faţa de formele manţionate anterior: cel
determinat de unele defecte genetice ale funcţiei celulor ß pancreatice (MODY -
Maturity Onset Diabetes of the Young - 1 - 6) sau de către defecte genetice ale acţiunii
insulinei (rezistenţa la insulină tip A, leprechaunismul, sindromul Rabson-
Mendenhall, diabetul lipoatrofic), diabetul produs de boli ale pancreasului exocrin sau
exo-şi endocrin, de exemplu pancreatita alcoolicilor, pancreatopatia fibrocalculoasă,
traumatisme/pancreatectomie, fibroza chistica (mucoviscidoza), hemocromatoza. Se
mai pot aminti diabetul produs de anumite boli hormonale - endocrinopatii (sindromul
Cushing, acromegalia, feocromocitomul, glucagonomul, hipertiroidismul,
somatostatinomul, sindromul Conn), cel indus prin medicamente (iatrogen) sau alte
substanţe chimice, chiar de unele infecţii (rubeola congenitală, infecţia cu
cytomegalovirus, coksackie B4, virusul urlian). Sunt descrise şi forme rare de diabet
produse prin mecanisme mediate imunologic (sindromul stiff-man - “omul rigid”
sau “înţepenit”, cel determinat de existenţa anticorpilor antireceptori la insulină),
există sindroame genetice asociate uneori cu diabetul (sindrom Down, ataxia
Friedreich, coreea Huntington, sindrom Klinefelter, sindrom Lawrence-Moon-Biedel,
porfiria, sindrom Prader-Willi, sindrom Turner, sindrom Wolfram, distrofia miotonică).

Dintre toate aceste “alte forme de diabet “, poate că ar trebui să acordăm o atenţie mai
specială diabetului indus de medicamente, având în vedere faptul că, cel puţin unii
dintre agenţii farmacologici implicaţi în posibila apariţie hiperglicemiilor sau chiar a
diabetului iatrogen, în dezechilibrarea unui diabet preexistent, aflat sub tratament
specific sau în creşterea rezistenţei la insulină, sunt des, chiar foarte des utilizaţi în
terapie. Să amintim aici acidul nicotinic şi, mai ales, glucocorticoizii (care pot
determina concomitent şi osteoporoză), dar şi interferonul şi hormonii tiroidieni.
Contraceptivele (anticoncepţionalele) orale pot determina uneori hiperglicemie, mai
ales dacă au în compoziţie o cantitate mare de estrogeni şi/sau dacă, într-o sarcină
anterioară, femeia a dezvoltat un diabet gestaţional. Diureticele tiazidice (indapamida,
hidroclorotiazida) şi cele de ansă (furosemida) cresc glicemia datorită scăderii
nivelului de potasiu. Alte medicamente cu potenţial de a determina stări de
hiperglicemie sunt sulfamidele (biseptol), pentamidina, diazoxid, ciclosporina,
streptozotocina, agenţii antiHIV/SIDA (inhibitori de protează). O atenţie specială
trebuie acordată, în cazul pacienţilor care prezintă concomitent diabet zaharat şi
hipertensiune arterială, tratamentului cu medicamente cu mecanism adrenergic, în
special blocanţilor receptorilor beta-adrenergici (propranol, metoprolol) care pot
modifica insulinorezistenţa, nu atât de evident ca în cazul cortzonicelor şi a unor
anticoncepţionale, dar suficient cât să poate produce modificarea clară a nivelului
glicemiei. În aceste cazuri, trebuie luat în discuţie efectul benefic al betaliticelor în
hipertensiune versus cel advers în cazul pacienţilor susceptibili la declanşarea unui
diabet sau la dezechilibrarea celui preexistent. Unele antipsihotice de tip neuroleptic
(haloperidol), ca şi unele anxiolitice (de tip benzodiazepinic) pot modifica
insulionorezistenţa, în timp ce unele antidepresive (de tip ISRS, ADT sau IMAO) pot
declanşa diabetul printr-o creştere marcată în greutate, acest fapt fiind considerat un
efect advers al antidepresivelor. Dacă în cazul antidepresivelor cu mecanism
serotoninergic (paroxetina, fluoxetina), creşterea în greutate apare după cel puţin 6 luni
de utilizare, antidepresivele triciclice (amitriptilina) şi inhibitorii de monoaminoxidază
(moclobemida) pot determina creşterea în greutate chiar daca sunt utilizaţi în scheme
de tratament pe termen scurt.
Deci, în cazul oricărui pacient care prezintă cel puţin susceptibilitatea de a dezvolta
stări de hipergicemie, cu atât mai mult în cazul diabetului manifest de orice tip, aflat
sau nu sub control medicamentos, tratamentul afecţiunilor asociate trebuie instituit
numai după o evaluare atentă a riscurilor complicaţiilor date de boala netratată şi celor
determinate de reacţiile adverse ale medicamentelor asociate. Ajustarea dozelor şi/sau
înlocuirea/eliminarea unor compuşi sunt obiective a căror atingere micşorează până la
anulare riscurile menţionate.

Este de adăugat încă o scurtă referire la un tip particular de diabet, anume cel
gestaţional (de sarcină). Acesta se diagnostichează în cazul oricărui grad de
intoleranţă la glucide cu debut sau primă recunoaştere în timpul sarcinii. Dacă valorile
glicemiei pe durata sarcinii ies din intervalul de normalitate, se pune diagnosticul de
diabet de sarcină, diagnostic care se menţine strict pe durata de evoluţie a sarcinii.
După naştere, acest diagnostic poate să devină sau nu diabet de tip 1, de tip 2 sau
diabet secundar, după cum hiperglicemia persistă sau nu şi postnatal. Deci, diabetul de
sarcină se poate vindeca, nu este o boală incurabilă ca celelalte forme de diabet. Dar,
chiar dacă postnatal nu mai vorbim de diabet, el poate să reapară într-o sarcină
viitoare, situaţie în care gravidei i se va pune din nou diagnosticul de diabet de sarcină.

Fără îndoială, depresia majoră este una dintre cele mai frecvente determină modificări
profunde ale stării de sănătate, fiind clasificată, din punct de vedere al răspândirii pe
glob, ca a patra boală ce produce afectarea profundă, fizică şi/sau psihică a
organismului uman. Se preconizează (Organizaţia Mondială a Sănătaţii - OMS) că,
până în anul 2020, depresia va ajunge, a doua cauză de dizabilitate, afecţiunile
cardiovasculare fiind situate pe locul întâi.
Frecvenţa de apariţie a depresiei este mult crescută la femei în comparative cu
pacienţii de sex masculin la bărbaţi, literatura de specialitate notând un procent de
aproximativ 15% de persoane care au acuzat cel puţin un episod depresiv de-a lungul
vieţii [Raymond W].
Analizând aspectele esenţiale care caracterizează depresia clinic manifestă, sunt de
menţionat dispoziţia caracteristică, modificarea, în sensul încetinirii, a conexiunilor
interneuronale, ceea ce determină lentoare în gândire şi activităţile fizice, plus o
multitudine de alte semne şi simptome care îndreptăţesc specialiştii să afirme că
depresia este ʺcea mai frecventă tulburare psihiatrică asociată cu afecţiuni somatice
cronice precum cancerul, boala Parkinson sau diabetul zaharatʺ [Egede LE].
Vorbind despre această atât de frecventă afecţiune psihiatrică şi comorbidităţile
caracteristice instalării ei, trebuie subliniat că legătura cu diabetul zaharat este
recunoscută în multe cazuri, fiind extrem de bine documentată. În acest sens, se poate
afirma că depresia poate apărea independent de diabet, îl poate preceda sau se poate
constitui într-o reacţie psihologică la conduita oarecum limitantă determinată de
diabet. Depresiei, ca și diabetului, li se pot recunoaşte factori etiologici similari, uneori
depresia putând fi rezultatul evident al unor leziuni organice, între care piciorul
diabetic trebuie, cu siguranţă, plasat pe un loc fruntaş. Indiferent de ce tip de relaţie
poate fi demonstrată între depresie și diabet, această comorbiditate are evident un efect
negativ asupra evoluţiei diabetului zaharat, îngreunând conducerea planului terapeutic
al tulburării de metabolism.
Înainte de a releva aspecte de management legate de coexistenţa celor două afecţiuni,
este de reamintit că, citând chiar o primă clasificare a diabetului efectuată de OMS,
cea din 1999, [World Health Organisation], s-a convenit că DZ de tip 1 (autoimun sau
idiopatic) este forma considerată drept apanajul majoritar al tinerilor, iar DZ de tip 2
apare cel mai frecvent la adulţi și reprezintă procentul semnificativ al tuturor cazurilor
de diabet. Diabetul gestaţional, cel care apare în cursul evoluţiei sarcinii, este o formă
care necesită asistenţă medicală permanentă a mamei şi fătului, aceasta fiind aplicată
pe termen lung, monitorizarea impunând, pe lângă toate aspectele medicale, o
componentă educaţională foarte importantă.
De reţinut, deci, că, oricare ar fi tipul de diabet de tratat, hiperglicemia cronică este
elementul central de control, iar posibilele complicaţii şi comorbidităţi sunt manifestări
care pot oricând agrava evoluţia oricărui tip de diabet sau pot fi determinate şi/sau
agravate de hiperglicemie.
Pentru a se putea aplica terapia corectă în fiecare situaţie în care comorbiditatea diabet
– depresie este evidentă, trebuie ca anumite particularităţi ale depresiei, ne referim,
desigur, la prevalenţă, semne şi simptome, ca și la medicaţia antidepresivă utilizată, să
fie identificate la pacienţii diabetici a căror afecţiune metabolică a fost clar încadrată în
unul dintre tipurile descrise anterior. Pentru ca depresia majoră să fie clar identificată,
specialiştii apelează la chestionare, cel mai frecvent fiind utilizate chestionarele
MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) și Beck (Beck Depression
Inventory) [Beck AT], care, chiar dacă utilizate încă de acum câteva zeci de ani, îşi
dovedesc şi astăzi valabilitatea şi utilitatea de netăgăduit.
Scala MADRS este folosită pentru evaluarea modificărilor în gradul de severitate a
depresiei, fiind un chestionar cu 10 întrebări cu variante multiple de răspuns, fiecare
răspuns putând primi între 0 și 6 puncte. Chestionarul Beck (BDI-I, 1961, 1979; BDI-
II, 1996), creat de Aaron Beck în același timp cu modelul cognitiv al depresiei, este
folosit pentru evaluarea simptomelor depresive la adulţi și tineri. BDI-I este astăzi cel
mai folosit şi conţine 21 de întrebări cu răspunsuri ce pot fi recompensate cu scoruri
între 0 şi 3 puncte, întrebările fiind cu referire la starea psihică din ultimele șapte zile.
Deşi, datorită metodelor diferite utilizate în încercarea de stabilire a diagnosticului,
datele referitoare la prevalenţa depresiei pe plan mondial pot diferi, aplicarea acestor
chestionare a permis raportarea unei incidenţe mult crescute a depresiei la diabetici
faţă de situaţia în care aceasta apare la persoane fără diabet zaharat (este indicată o
creştere de două - International Diabetes Federation – IDF până la de trei ori -
National Institute for Health and Care Excellence UK – NICE a incidenţei depresiei în
cazul oricărei forme de diabet) [www idf.org].

COMORBIDITATEA DEPRESIE - DZ TIP 1

Studii care au urmărit implicarea DZ tip 1 ca factor de risc pentru depresie, au relevat
faptul că depresia majoră şi moderată au afectat un număr clar semnificativ de pacienţi
(aproape 50%, dintre care a zecea parte, anume 7 pacienţi din 75 studiaţi au prezentat
semnele depresiei majore) [Fiscer L] şi au menţionat că manifestările depresive
anterioare pot fi determinante pentru debutul bolii cardiace ischemice la pacienţi cu
DZ tip 1 [Nathan DM], evidenţindu-se şi o posibilă asociere între depresie și debutul
retinopatiei la copii diabetici [Kovacs M].
Printre concluziile studiilor la care s-a făcut referire aici, aceea că depresia, chiar dacă
uşoară spre moderată, cu atât mai mult cea clinic manifestă, poate complica evoluţia şi
prognosticul oricărei forme de diabet se desprinde clar din analizele performate,
această evoluţie fiind probabil datorată şi pierderii a mult din capacitatea de
autoîngrijire a pacientului diabetic.

COMORBIDITATEA DEPRESIE - DZ TIP 2

Depresia a fost studiată mult mai frecvent la pacienţii cu DZ tip2, studiile definind
tulburarea psihică mai ales din două puncte de vedere, anume factor predictiv și
afecţiune coexistentă.
S-a stabilit cu certitudine că relaţia bidirecţională între diabet și depresie este un aspect
ce poate fi subliniat în marea majoritate a studiilor efectuate. Studiul lui Golden şi
colaboratorii a demonstrat că depresia predispune la apariţia DZ tip 2 [Golden] şi că
aproximativ 60% dintre pacienţii cu diferite tipuri de tulburări depresive au un risc
major de a dezvolta diabet zaharat. Explicaţia legăturii patogenice între aceste două
atât de frecvente afecţiuni are ca punct central stres-ul, care influenţează, prin activare,
axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalienă, ceea ce determină tulburarea reglării prin
sistemul nervos autonom și eliberarea citokinelor proinflamatorii, rezultatul evidenţiat
în studii multiple fiind din urmă creşterea rezistenţei la insulină în organismul supus
acestei dereglări [Lloyd]. De altfel, rolul axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene în
patogenia depresiei a fost pe larg descris în partea introductivă a lucrării de faţă.
Analize efectuate pe grupuri semnificative statistic de pacienţi, au demonstrat că
depresia poate fi acceptată ca un factor de comorbiditate întâlnit cu frecvanţă mare,
această asociere afectând şi mai mult în sens negativ calitatea vieţii pacienţilor cu
DZ tip 2.
Observaţii populaţionale desfăşurate pe zone urbane cu extindere larga, relevă faptul
că mai mult de 15% din pacienţii diabetici (DZ tip 2) sunt diagnosticaţi cu diferite
forme de depresie, iar proporţia celor care prezintă cel puţin un episod depresiv, chiar
dacă acesta nu a necesitat instituirea unui tratament de specialitate se ridică la o
îngrijorătoare valoare de 33%. Se afirmă clar că, citez: Prognosticul diabetului și al
depresiei, legat de complicaţii, rezistenţa la tratament și mortalitate, este mai grav
când cele două afecţiuni coexistă, decât fiecare luată separat [www.idforg].
În studiile lor, Lin & colab şi Ray - Lloyd concluzionează, aducând argumente
fiziopatologice, epidemiologice şi de urmărire clinică faptul că, în cazul comorbidităţii
depresie - DZ se poate vorbi, în cazul unui număr semnificativ de pacienţi, de valori
patologice ale HbA1c şi/sau de existenţa şi a altor tulburări metabolice, dar şi de
complianţă scăzută la dieta recomandată de diabetolog şi, de lipsa exerciţiului fizic.
Neadresabilitatea la medic, mai ales în cazul pacienţilor din mediu rural, ceea ce duce
la autoîngrijirea DZ, a crescut mult frecvenţa apariţiei în comorbiditate a depresiei.
Autorii remarcă, de asemenea şi faptul că persoanele cu DZ tip 2 care suferă
concomitent de depresie sunt semnificativ mai predispuse la dezvoltarea complicaţiilor
cronice, fie ele macro- ori microvasculare, relaţia de cauzalitate depresie – complicaţii
ale diabetului urmând a fi stabilită cu certitudine [Lin ; Ray - Lloyd].
Un studiu efectuat de diabetologi români, în colaborare cu personalităţi din aria
cercetării din domeniul neuropsihiatriei a relevat aspecte concordante cu rezultatele
lui Lin şi Ray. Evidenţierea asocierii clare între depresie și complicaţiile diabetului,
anume cele de tip macrovascular, nu au fost, însă, conexate cu modificări ale valorilor
HbA1c și ale lipidelor serice, ceea ce ar putea permite iniţierea unor analize mai
aprofundate asupra posibilităţii existenţei altor cauze, în afara hiperglicemiei, de
apariţie a bolii coronariene și a afectării arteriale periferice, bine corelate şi în acest
sudiu, cu scorul MADRS. [Tache].

Urmărind şi rezultatele din lucrarea de faţă, chiar dacă realizată pe un numă relativ
mic de cazuri clinice, putem afirma că depresia poate fi descrisă ca factor de risc major
pentru boala coronariană și cerebrovasculară, printre prin mecanisme multiple care
stau la baza apariţiei acestor complicaţii putându-se aminti stresul psihic şi oxidativ,
factori dismetabolici, neurochimici, ca şi scăderea nivelului dopaminei ce favorizează
spasm vascular. Toate aceste aspecte au făcut subiectul unor scurte analize, bazate pe
surse bibliografice relevante [Maes; Hayashino], în partea generală a studiului. Am
remarcat, în urma analizei foilor de observaţie şi a anamnezei efectuate la câţiva dintre
pacienţii incluşi în studiu, că stilul de viaţă, lipsa complianţei la tratamentul indicat şi
autocontrolul valorilor glicemiei sunt factori care au determinat instalarea
complicaţiilor bolii metabolice şi/sau au întârziat remisia episoadelor depresive, în
unele cazuri chiar determinând creşterea frecvenţei de apariţie a acestor episoade.
Putem, deci, concluziona că, nerespectând o conduită de urmărire de specialitate şi de
tratament corespunzătoare, există riscul semnificativ de apariţii prematură a
complicaţiilor diabetului (neuropatia periferică, afectarea retiniană, vasculară sau
renală). De specificat că apariţia neuropatiei diabetice se constituie ca un factor de risc
important pentru instalarea depresiei, datorită instalării durerii şi a tulburărilor de
sensibilitate, dar şi a ameninţării riscului de amputaţie [Lin]. Mai sunt menţionate în
literatură ca şi alte complicaţii deloc de neglija ale diabetului necontrolatt, dintre care
disfuncţia sexuală poate determina în special la pacienţii până la 50 de ani agravarea
depresiei.

În India, două studii independente au demonstrat o frecvenţă crescută a comorbidităţii


cu depresia la pacienţi cu DZ tip 2 complicat cu retinopatie, neuropatie, boală renală
cronică sau boală arterială periferică. DZ nou diagnosticat, a determinat reacţii
depresive corelate prezenţei complicaţiilor cronice concomitente. Autorii ambelor
studii au concluzionat că agravarea depresiei a fost paralelă cu evoluţia complicaţiilor
cronice [Poongothai; Bajaj].
Coexistenţa depresiei și a DZ este evident datorată unopr factori factori variaţi, dacă ar
fi să amintim doar impactul psihosomatic impresionant al bolii, afectarea
microvasculară cerebrală şi microvasculară la diferite niveluri secundare DZ, o
potenţială susceptibilitate genetică, diferite anomalii neuroendocrine şi ar fi destul.
Toate aceste posibile influenţe sunt menţionate mai pe larg în partea introductivă a
prezentului studiu.

Ar mai fi de analizat cel puţin încă un aspect cu relevanţă deosebită în apariţia


comorbidităţii menţionate ca subiect principal în această dizertaţie. Anume, faptul că
depresia și diabetul constituie, fiecare în parte şi indiferent care dintre aceste afecţiuni
a generat-o pe cealaltă, factori de risc pentru apariţia demenţei. Se poate afirma şi că,
în cazul în care un pacient prezintă ambele afecţiuni, impactul acestoraasupra
economiei psihice şi fizice a întregului organism este chiar mai mare [Lloyd; Lin]. Pe
baza utilizării la pacienţi a chestionarului MMSE, s-a constatat că diabetul zaharat se
asociază declinului cognitiv de nivel mediu la grupele cu vârsta de peste 40 de ani, cu
menţiunea că, odată cu înaintarea în vârstă, se constată accelerarea procesului de
instalare a demenţe,i chiar doar în prezenţă acestui declin cognitiv nu foarte relevant.
Demenţa și/sau depresia influenţează clar evoluţia clinică a pacienţilor cu DZ tip 2.
Pentru că tratamentul depresiei la pacienţii cu diabet constă, pe lângă psihoterapia
combinată sau nu cu intervenţii psihoeducaţionale și/sau tratament farmacologic,
cheltuielile la nivel de sistem medical devin semnificativ mai mari la aceşti pacienţi
comparativ cu cei cu diabet zaharat fără depresie [Egede]. Şi din acest aspect este
relevantă importanţa unui management corect al acestor afecţiuni aflate în
comorbiditate.
În studiul Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review, autorii au
demonstrat o asociere semnificativă între simptomele depresive, evaluate în The
Center for Epidemiological Studies cu ajutorul Depression Scale (CES-D) și
mortalitatea crescută la pacienţii cu diabet zaharat. În schimb, la subiecţii depresivi
fără diabet zaharat sau după ajustarea pentru factorii socio-demografici și stilul de
viaţă al diabeticilor, această asociere nu a putut fi evidenţiată [Ray].

O analiză de dată foarte recentă a lui Katon, indică faptul că tratamentul depresiei la
pacientul cu diabet presupune identificarea pentru început a unor situaţii oarecum
particulare: încercarea de obiectivizare a depresiei cu ajutorul chestionarelor specifice,
relevarea sentimentului de neajutorare/„renunţare“ sau sentimentului de a fi copleșit de
autoîngrijirea bolii, comorbiditatea atacuri de panică sau tulburarea de stres
posttraumatic, incapacitatea de a diferenţia simptomele anxioase de anumite simptome
întâlnite în evoluţia diabetului zaharat (de ex. hipoglicemia), preocupări excesive
legate de alimentaţie (mâncatul emoţional ca răspuns la tristeţe/singură- tate/furie;
mâncatul complusiv, mâncatul noaptea) [Katon]. Pentru susţinerea din punct de vedere
emoţional şi comportamental a pacientului pot fi folosite anumit tehnici menţionate în
studii de eficacitate, cu specificaţia că tratamentul farmacologic cu antidepresive va fi
luat în considerare și recomandat doar de către medicul psihiatru. Rezultatele din
studiile lui Katon au evidenţiat o ameliorare evidentă, de bun augur a calităţii vieţii
subaceste tipuri de tratament, însă fără influenţa semnificativă asupra controlului
glicemic

Studii de eficacitate a diferitelor intervenţii psihoterapeutice în depresia asociată


diabetului zaharat – adaptat după Katon
Lustman et. al 1998
Terapia cognitiv-comportamentală (TCC) şi educaţie terapeutică vs educaţie
terapeutică, cu ameliorarea depresiei şi îmbunătăţirea controlului glicemic în cazul
TCC vs grup de control

Huang et. al 2002


Antidiabetice + educaţie terapeutică + tratament psihologic + meloterapie şi relaxare
vs antidiabetice, cu ameliorarea depresiei şi îmbunătăţirea controlului glicemic în
cazul tratamentului combinat vs grup de control

Li et. al 2003
Antidiabetice + educaţie terapeutică + tratament psihologic vs antidiabetice, cu
ameliorarea depresiei şi îmbunătăţirea controlului glicemic în cazul tratamentului
combinat vs grup de control

Lu et. al 2005 Educaţie terapeutică pentru diabet şi boală cerebrovasculară +


tratament electromiografic + tratament psihologic vs îngrijirea obişnuită, cu
ameliorarea depresiei şi îmbunătăţirea controlului glicemic în cazul tratamentului
combinat vs grup de control

Simson et. al 2008


Psihoterapie individuală suportivă vs îngrijirea medicală obişnuită, cu ameliorarea
depresiei şi îmbunătăţirea controlului glicemic în cazul tratamentului combinat vs
grup de control

CONCLUZII

 Tulburări psihice de tipul depresiei sunt încă diagnosticate şi netratate


corespunzător la diferitele categorii de persoane cu diabet.
 Coexistenţa depresiei și a DZ este evident datorată unor fac factori variaţi
impactul psihosomatic impresionant al bolii, afectarea microvasculară
cerebrală şi microvasculară la diferite niveluri secundare DZ, o potenţială
susceptibilitate genetică, diferite anomalii neuroendocrine fiind unii dintre ei.

 Legăturia patogenice între DZ şi depresia clinic manifestă are ca punct central


stres-ul, care activează axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalienă, cu tulburarea
reglării prin sistemul nervos autonom și eliberarea citokinelor proinflamatorii,
rezultatul fiind creşterea rezistenţei la insulină în organismul supus acestei
dereglări.

 Demenţa și/sau depresia influenţează clar evoluţia clinică a pacienţilor cu


DZ tip 2.

 Depresia, chiar dacă uşoară spre moderată, cu atât mai mult cea clinic
manifestă, poate complica evoluţia şi prognosticul oricărei forme de diabet.

 Această evoluţie este, probabil, datorată şi pierderii a mult din capacitatea de


autoîngrijire a pacientului diabetic.

 Deşi au fost demonstrate beneficiile evidente printr-o abordare extinsă


interdisciplinar a tratamentului pacientului diabetic, există încă numeroase
bariere în calea integrării tuturor metodelor de tratament a tulburărilor
depresive.

 Sunt necesare studii viitoare extinse care să identifice întreaga gamă de


probleme emoţionale asociate diabetului şi/sau complicaţiilor cronice, precum
şi modalităţi de prevenţie.

 În acest context, este de subliniată importanţa psihologului în echipa de


îngrijire a pacientului cu diabet.
BIBLIOGRAFIE

Fauman MA. Study Guide to DSM-IV-TRTM, first ed, American Psychiatric


Publishing, Inc, Washington, DC 2002: 355-66.

Baldessarini RJ. Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders., In Goodman-


Gilman editors. The Pharmacological Basis of Therapeutics, eleventh ed. McGraw-
Hill Medical Publishing Division 2006; III (17), 430-59.

Anca-Daniela Gavriş. Interefernţe neuropsihofarmacologice în anxietate şi atacul de


panică. Experienţe pe animale. Teză de doctorat. UMF Ïuliu Haţieganu Cluj-Napoca,
2008, 21-9, 34-7, 48-54, 145-8.

VanPraag HM. Can stress cause depression?. World J Biol Psychiatry 2005; 6 suppl:
5-22.

Potter WZ, Hollister LE. Antidepressant Agents. In Bertram Katzung editor. Basic and
Clinical Pharmacology, ninth ed. The Mac Graw-Hill Companies 2004; 30: 482-96.

McGlinchey ZB, Zimmerman M, Young D, Chelminski I. Diagnosing major


depressive disorder VIII; are some symptoms better than others?. J Nerv Ment Dis
2006; 194: 785-90.
****Depression: major depression criteria. Medical mnemonics, com URL;
http://www medicalmnemonics com.

Gheorghe MD. Bazele neurologice şi psihofarmacologice în depresie, 2003;


http://www emcb ro/articole.

Stahl SM. The selective Reuptake Inhibitors. In Stahl SM editor. Psychopharmacology


of Antidepressants, Martin Dunitz, London 1997; 39-60.

Anand A. Norepinephrine Dysfunction in Depression. J Clin Psychiat 2000; 61 (suppl


10): 16-24.

Shireen E, Haleem DJ. Relationship with dopamine and serotonin in the striatum. J
Coll Physicians Surg Pak 2005; 15(12): 753-6.

Lydiard RB. The Role of GABA in Anxiety Disorders. J Clin Psychiatry 2003; 64
(suppl 3): 21-7.

Serradeil-Le Gal C, Wagnon J, Simiand J all. SSR149415, A Potent, Selective and


Orally-Active Vassopresin V1b Receptor Antagonist, Albany Molecular Research: Site
Features: Technical Reports 2002; Volume 7, No 50.

Dinan TG. Novel Approaches to the Treatment of Depression by modulating the


Hypotalamus – Pituitary – Adrenal Axis. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16:
89-93.

Bugajski J, Gadek-Michalska A, Borycz J, Glod R. Social stress inhibits the nitric


oxide effect on the corticotropin-releasing hormone- but not vasopressin-induced
pituitary-adrenocortical responsiveness. Brain Research 1999; 817: 220-25.

Miller AH. The Role of the Imune System in Depression. WPA Bulletin on Depression
2000; 4; 20: 3-6.
Jackson M. The Tyroid Axis and Depression. Thyroid 1998; 8: 951-6.

Rapport MM, Green AA, Page IH. Serum vasoconstrictor (serotonin) IV Isolation and
Characterization. J Biol Chem 1948; 176(3): 1243-51.

Bush ES, Mayer S. 5-Hydroxytryptamine (Serotonin) Receptor Agonists and


Antagonists. In Goodman-Gilman editors. The Pharmacological Basis of Therapeutics.
eleventh ed. McGraw-Hill Medical Publishing Division 2006; II (11): 297-315.

Giacomini K, Sugiyama Y. Membrane Transporter and Drug Response. In Goodman-


Gilman editors. The Pharmacological Basis of Therapeutics. eleventh ed. McGraw-
Hill Medical Publishing Division 2006; 2: 41-2.

Moskowitz DS, Pinard G, Zuroff Dc et al. Tryptophan, serotonin and human social
behavior. Adv Exp Med Biol 2003; 527: 215-24.

Katzung BG. Drugs with important action on smooth muscle: Histamine, Serotonin &
Ergot Alkaloids, In Bertram Katzung editor. Basic and Clinical Pharmacology, ninth
ed. The Mac Graw-Hill Companies 2004; 16:268-73.

Aghajanian GK, Bush ES. Serotonin. In Kenneth LD, Charney D, Coyle JT, Nemeroff
C editors. Neropsycopharmacology: The Fifth Generation of Progress, American
College of Neropsycopharmacology 2002; 15-34.

Hoyer D, Hannon JP, Martin GR. Molecular, pharmacological and functional diversity
of 5-HT receptors. Pharmacol Biochem Behav 2002; 71: 533-54.

Raymond JR, Mukhin YV, Gelasco A, Turner J. Multiplicity of mechanism of


serotonin receptor signal transduction. Pharmacol Ther 2001; 92: 179-212.
Bridge MW, Marvin G, Thompson CE et al. Quantifying the 5-HT1A agonist action of
buspirone in man. Psychopharmachology 2001; 158(3): 224-9.

Boer SF, Koolhaas JM. 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists and aggression: a
pharmacological challenge of the serotonin deficiency hypothesis, Eur J Pharmacol
2005; 526(1-3): 125-39.

Lucki I. 5-HT1 receptors and behavior, Neurosci Behav Rev 1992; 16: 83-93.

De Almeida RM, Nikulina EM, Faccidomo S et al. Zolmitriptan - 5-HT 1B/D agonist,
alcohol, and aggression in mice. Psychopharmacology 2001; 157(2): 131-41.

Nomura M, Kusumi I, Kaneko M. Involvment of a polymorphism of the 5-HT 2A


receptor gene in impulsive behavior. Psychopharmacology 2006; 187(1): 30-5.

Ricci LA, Knyshevsky I, Melloni RH. Serotonin type 3 receptor stimulate aggressive
behavior in Syrian hamsters. Behav Brain Res 2005; 156(1): 19-29.

Graaf C. Photic and non-photic inputs to the suprachiasmatic nucleus of the rat: role of
serotoninergic system, Thesis presented at University Louis Pasteur, Strasbourg,
France, for obtaining PhD Title 2005; 79-94.

Anca-Dana Buzoianu. Farmacologie. Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”


Cluj-Napoca; 2002; 169-75.

*** Wikipedia, the free Encyclopedia. List of antidepressants 2007; http://en


wikipedia org.

Mihaela Dincă, Georgeta Andreescu, Petrişor CA. Relaţia dintre depresie şi diabetul
zaharat, Craiova Medicală, 2007, Vol. 9, Nr. 3, 15 – 9.

Raymond W. LAM. – Introduction. In: Depression. Raymond W. LAM (ed). Oxford


University Press, 2012; p 1-5.
Egede L.E., Zheng D., Simpson K. – Comorbid depression is associated with
increased health care use and expenditures in individuals with diabetes. Diabetes Care.
2002 Mar; 25(3): 464-70.

World Health Organisation – Definition, diagnosis and classification of diabetes


mellitus and its complications. WHO/NCD/ NCS/99. 2 ed. 1999; Geneva: World
Health Organisation

Beck A.T., Ward C.H., Mendelson M., Mock J., Erbaugh J. – An inventory for
measuring depression. Archives of General Psychiatry. 1961; 4:561-71.

www idf.org/IDF-Diabetes-Atlas - 4th edition 2009.

Fiscer L., Hessler D.M., Polonsky W.H. et al. – Diabetic Medicine 2015; DOI: 10-
111/dme. 12973.

Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y., Genuth S.M., Lachin J.M., Orchard T.J., et
al. – Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (DCCT/ EDIC) Study Research Group. Intensive
diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl
J Med. 2005; 353:2643-53.

Kovacs M., Mukerji P., Iyengar S., et al. – Psychiatric disorder and metabolic control
among youth with IDDM. A longitudinal study. Diabetes Care. 1996; 19:318-323.

Golden S.H., Lazo M., Carnethon M., Bertoni A.G., Schreiner P.J., Roux A.V., Lee
H.B., Lyketsos C. – Examining a bidirectional association between depressive
symptoms and diabetes. JAMA. 2008 Jun 18; 299(23): 2751-9.

Lloyd C.E. et al. – The epidemiology of depression and diabetes. In: Depression and
Diabetes. Katon W., Maj M., Sartorius N. (eds). Chichester: Wiley, 2010.

www idf.org/IDF-Diabetes-Atlas 4th edition 2009, accesat 10.10.2016.


Lin E.H.B., Rutter C.M., Katon W. et. al – Depression and Advanced Complications of
Diabetes. Diabetes Care. 2010 Feb. 30(2): 264-265.

Ray T., Lloyd C.E. – Epidemiology of depression and diabetes: A systematic review.
Journal of Affective Disorders. 2012 oct; 142(Suppl): S8-S21.

Tache M., Tocut S.M., Dobjanschi C. – Cognitive disorders, depressive status and
chronic complications of type 2 diabetes. Rom J Diabetes Nutr Metab Dis. 2014;
21(4): 313-318.

Maes M., Meltzer H.Y. – The serotonin hypothesis of major depression. In:
Psychopharmacology: the fourth generation of progress. Bloom F.E., Kupfer D.J. (ed).
Raven Press, New York 1995; p. 933-944

Hayashino Y., Mashitani T., Tsujii S., Ishii H. – Diabetes Distress and Care Registry at
Tenri Study Group. Elevated levels of hs-CRP are associated with high prevalence of
depression in japanese patients with type 2 diabetes (DDCRT 6). Diabetes Care 2014;
37:2459-2465

Poongothai S., Anjana R.M., Pradeepa R. et. al – Association of depression with


complications of type 2 diabetes- the Chennai Urban Rural Epidemiology Study
(CURES-102). J Assoc Physicians India 2011; 59: 644-648.

Bajaj S., Agarwal S.K., Varma A., Singh V.K. – Association of depression and its
relation with complications in newly diagnosed type 2 diabetes. Indian J Endocrinol
Metab 2012; 16: 759-763.

Katon W., van der Felz-Cornelis C. – Treatment of depression in patients with


diabetes. In: Depression and Diabetes. Katon W., Maj M., Sartorius N. (eds).
Chichester: Wiley, 2010.

S-ar putea să vă placă și