Tecnología Farmacéutica II - José Luis Vila Jato PDF

TECNOLOGIA FARMACÉUTICA
Volumen II;
Formas
Farmacéuticas
José Luis Vila Jato (Editor)
I_____ __ I
PRÍJYECI’C) EDri'ORIAl,
SÍNTESIS rÂRMAClA
Dii'cctor:
Cesar Nonibela Oino
‘b-'i
en
í'lB ii'í— -
Tecnología farmacéutica
Volumen II:
ZZZPHGLOLEURVFRP
Editor:
José Luis Viia Jato
Catedrático de Tecnología Farmacéutico
Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela
Supervisión editorial:
José Luis Lastres G arcía

Catedrático de Tecnologia Farmacéutica
Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de M adrid
P r im e r a r e im p r e s ió n : m a y o 2 0 0 !
© Jo sé Luis V ila J a lo (E d ito r)
© E D I T O R I A L S ÍN T E S IS , S. A .
V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid
T e lé fo n o (91) 593 20 98
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D e p ó s ito Legal: M. 17.437 -2001

IS B N : 84-7738^538-6
IS B N (o b ra co m p leta): 84-7738-539-4
Im p re so en E sp añ a . P rin te d in Spain
R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E stá p ro h ib id o , b ajo las san cio n es

p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir,
í'e g istra r o tra n sm itir esta p ublicación, ín teg ra o p a rc ia lm e n te p o r
c u a lq u ie r sistem a de recu p e ració n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea
m e c á n ic o , ele c tró n ic o , m a g n ético , ele c tro ó p tic o , p o r fo to c o p ia o
p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to rizac ió n p rev ia p o r escrito d e
E d ito ria l S íntesis, S. A .
Alonso González, Ana Celia troche (jarreta, Juan M anuel
Profesora Titular del Departamento de F^rofesor Asociado del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Farmacia de lo Universidad la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Salamanca. de Navarra,
Ballesteros Papanlvnakis, Paloma Lacasa Arregui, Carlos

Profesora Titular del Departamento de Profesor Clínico Asociado del Departa
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en mento de Farmacia y Tecnología Farma
b Facultad de Farmacia de lo Universidad céutica en la Facultad de Farmacia de la
Complutense de M adrid. Universidad de Navarra.
Frutos Cabanillas, Paloma

Lastres G arda, José Luis
Profesora Titular del Departamento de
Catedrático del Departamento de Farmacia
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en y Tecnología Farmacéutica en la Facultad
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Farmacia de la Universidad Complu
Complutense de M adrid.
tense de Madrid.
G a rd a Scinchez, M ° José
López Castellano, A lid a
C a te d rá tic a del D e p arta m en to de
Becada del Departamento de Farmacia y
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
Tecnología Farmacéutica en la Facultad de
la Facultad de Farmacia de la Universidad
Farmacia de la Universidad de Valencia.
de Salamanca.
G iráldez Deiró, Joaquín Raboseo Alvarez, Antonio M aría

P rofesor C lín ic o A s o c ia d o del C a te d rá tic o del D e p a rta m e n to de
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
Farmacéutica en la Facultad de Farmacia la Facultad de Farmacia de la Universidad
de la Universidad de Navarra. de Sevilla.
Herráez Domínguez, M arína Remuñán López, M ° Carmen

Profesora Titular del Departamento de Profesora Titular del Departamento de
la Facultad de Farmacia de la Universidad la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Valencia. de Santiago de Compostela.
6 E C N O L O G ÍA hARMACÍfUTICA
Renedo Ornaechevarría, M " Jesús Torres López, Dolores

Profesora Asociado del Departamento Profesora Tttulcir del Departamento de
de Farmacia y Tecnología Farmacéuti Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
ca en la Facultad de Farrnocia de la la Facultad de Farmacia de la Universidad
Universidad de N avarra. de Eiantiago de Compostela.
Sanios Huelga, Dolores Vila Jato, José} Luis

Profesora Titular del Departamento de C a te d rá tic o del D e p a rta m en to de
b Facultad de Farmacia de la Universidad la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Salamanca. de Santiago de Compostela.
Seijo Rey, Begoña Ygartua Ayerra, Pilar

Profesora Titular del Departamento de Profesora Asociada del Departamento de
j-arm acia y Tecnología Farmacéutica en Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
la Facultad de Formada de la Universidad la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Santiago de Compostela. de Navarra.
INTRODUCCIÓN.,,
Parte I
FORMAS FARM ACÉUTICAS
1, FORM AS LÍQ U ID A S O RA LES..................................................... 25

A na Celia Alonso González
1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... ......... 26

1.1.1. Soluciones............ ............................................................................ 26
1.1.2. Jarabes ................................................ ........................................ . 27
1.1.3. Elixires .............................................................................................. 44
1.2. Formas líquidas orales de aplicación tó p ic a .......................... .................. 48
1.2.1. C olutorios......................................................................................... 48
1.2.2. Soluciones para gargarism os......................................................... 49
1.2.3. Soluciones para enjuagues ........................................... ................ 50
1.3. Suspensiones orales .................... ................................................................. 50
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales ................................... 50
1.3.2. Presentación de las suspensiones o r a le s .................................... 51
1.4. Emulsiones orales ........................................................................................ 51
1.4.1. C om p o n en tes........................................ .................. .................... . 52
1.4.2. E la b o ració n............ ....................................................................... 53
1.5. Envasado y conservación ..................................................... .....’................. 53
2. F O R M A S SÓ L ID A S O R A L E S ....................................................................... 55
M." José García Sánchez y Dolores Santos Buelga
2.1. Cápsulas .................................... ...................................................................... 55

2.1.1. A ntecedentes históricos................................................................. 56
2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las cá p su la s....... ................ ......... 56
2.1.3. M aterias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas ...... 58
T e c n o l o g ía f a r m a c é u t ic a
2.1.4. C'ápsulas gelatinosas blandas ...................... .................. .......... 62

2.1.5. Cápsulas gelatinosas rígidas ................................... ................. . 68
2.1.6. Controles ................ ........................................................................ 84
2.2. Comprimidos .................. ......................................................................... 87
2.2.1. Evolución histórica .................................... .................................... 88
2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones .................................. 89
2.2.3. Ventajas e inconvenientes .................... ........................... ............ 90
2.2.4. Cxmiponeotes de la formulación ............................................. . 91
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa ..................... 105
2.2.7. Ck>mprimidos obtenidos por compresión de un g ra n u la d o .... 107
2.2.8. C om presión..................................................................................... 126
2.2.9. A condicionam iento....................................................................... 1.35
2.2.10. Controles ........................................................................................ 135
2.2.11. Comprimidos especiales ............................................................... 142
2.2.12. Comprimidos recubiertos............................. ..................... . 146
2.3. Otras formas sólidas de administración ...... ............................................. 155
3. IN Y E C T A B L E S ................................ ................................................................... 1.57

M. hache, C. Lacasa y ./. Giráldez
3.1. Introducción ............................................................................................... 157

3.1.1. Definiciones y clasificación .......................... ........................... . 157
3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables ............................. 160
3.2. Vías de administración ................................................................................. 160
3.2.1. Vía intravenosa.............................................. ................................ 161
3.2.2. Vía intramu.scu)ar......................................... .................... ............ 163
3.2.3. Vía .subcutánea ............................................................................... 163
3.3. Requisitos de los inyectables .............. ....................................................... 164
3.3.1. L im pidez....... .................................................................................. 164
3.3.2. Neutralidad .................................................................................... 167
3.3.3. Iso to n ía........... .............................................................................. 168
3.3.4. Esterilización ....... .............................. .......................... ................ 176
3.3.5. P irógenos......................................................................................... 190
3.4. Inyectables de pequeño v olum en ............................................................... 196
3.4.1. Preparaciones inyectables tipo so lu ció n.................................... 196
3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensión ......... ..................... 197
3.4.3. Preparaciones inyectables tipo em ulsión................................... 197
3.4.4. Polvos de uso parenteral ......................................................... . 198
3.4.5. Im p lan tes........................................................................................ 198
3.5. Formulación de inyectables de pequeño v o lu m en .................................. 198
3.5.1. Vehículos o disolventes................................................................. 198
3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes .............................................. 203
3.6. Fabricación de inyectables de pequeño volu m en.................................... 209
3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios .......... ...................... ........ 209
3.6.2. Elaboración de la-mezcla m edicam entosa................................. 211
3.6.3. D osificación..................................................................................... 215
3.6.4. Esterilización .......... ...................................................................... 217
3.6.5. Acondicionamiento final .............................................................. 218
I n d ic e 9
3.7. Control de inyectables de peqoefio volumen ....... ................................... 218

3.7.1. Preparaciones inyectables .................................................... ....... 219
3.7.2. .Polvos de uso pareiiteral .... ........................... ............ . 219
3.8. Formas parenterales de gran volumen ...... ....................... ........................ 219
3.8.1. vSoliiciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos
intraveno,so.s .......... .................................................. .............. . 220
3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen ........................ 230
3.9. IMutrición parenteral ................. .......... ........................ . 233
3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboración de la nutrición paren-
teral ..... ............................................................................ . 2,34
3.9.2. Fabricación de preparaciones para nutrición p a re n te ra l......... 240
3.9.3. C o n tro l.............. .............................. ................................................ 246
3.9.4. Conservación de las mezclas de nutrición parenteral t o t a l .... 248
4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N R E C T A L Y V A G IN A L ........... . 2.51
Marina Herráez, y Adela Martín Villodre
4.1. Supositorios ...................................................................................... ............. 251

4.1.1. Tipos de supositorios ............................ ........................................ 251
4.1.2. Excipientes de los supositorios ....... ............... .................. .......... 252
4.1.3. Preparación de su positorios........ ................. ............... 259
4.1.4. Ensayos de los supositorios.... ................................ ........... ......... 262
4.1.5. Acondicionamiento y conservación ........................................... 265
4.2. Otras formas de administración rectal..................................... .................. . 265
4.2.1. C ápsulas.......................................................................................... 266
4.2.2. Enemas .............................................................. ............................... 266
4.2.3. Pomadas ............... ............... ............................. ............................. 266
4.2.4. Espumas ............ .............. ................. .............................................. 267
4.2.5. Envasado ....... .......................... ....................................................... 267
4.3. Formas de administración vaginal ...... ...................................................... 267
4.3.1. Ó vulos....... ....................................................................... ............... 267
4.3.2. Comprimidos vaginales .......... .................................. ............... . 268
4.3.3. Cápsulas vaginales.... .................................................. ..^............... 269
4.4. Otras formas de administración v ag in al.................................................... 269
5. A E R O S O L E S F A R M A C É U T IC O S ............................................................ . 273
Begoña Seijo Rey
5.1. Introducción.......... ....................................... .................................................. 273

5.1.1. Aspectos biofarmacéuticos .......................................................... 273
5.1.2. Ventajas ........................................................................................... 278
5.1.3. A plicaciones.................................................................................... 278
5.2. Sistemas presurizados ................................................................................... 279
5.2.1. Clasificación de envases a e ro s o l..... ...................... ................. . 280
5.2.2. Elementos de un envase aerosol ............................... ................. 282
5.2.3. Llenado de aerosoles .... .............................................. ................. 290
5.2.4. Control de aerosoles presurizados .............................................. 293
1o TrfCNOLOC5IA FARMACÉUTICA
5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b

5.3.1. Nebulizadores .................................................. ................................ 296
5.3.2. Inhalaxlores de polvo seco .................................. ............................ 297
5.4. Eficacia terapéutica de los diferentes sistemas para inhalación ............ 301
6. F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C IÓ N S O B R E l.A PD31.

Y LA S MUCOSA.S ................... .............. .................. .............................. ........ ..... 306
Marina Herráez y Alicia López Castellano
6.1. Pomadas: definición y características generales .......... ...................... ....... 306

6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ............................... ................307
6.1.2. Métodos generales de preparación de p o m ad as......................... 323
6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas ..... ................................... 327
6.1.4. Acondicionamiento y conservación ........ .................... ................ 329
6.2. Otras formas de administración .......... .........................................................331
6.2.1. Formas dermatológicas líquidas ...... ........................................ .....331
6.2.2. Formas dermatológicas só lid as......................................................333
6.2.3. Formas bucales y faríngeas ............................................................333
6.3. Preparados para uso oftálm ico......... ............................................................333
6.3.1. Gotas oftálmicas o colirios; características..................................334
6.3.2. Pomadas oftálm icas................... ......................... .......................... ..343
6.3.3. Lociones oftálmicas o baños o cu lares...... ................................. ..344
6.3.4. Líquidos para lentes de contacto .............................................. ....344
6.4. Gotas nasales y óticas ............................................................................ ........345
7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... . 347

Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M.° Jesús Renedo
7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. ................. 347

7.1.1. Sabor y o lo r ...... .......................... ......................... ............. ............ 348
7.1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del o lo r ...... 350
7.1.3. E d u lc o ra n tes................. ............................. .................................. 352
7.1.4. Arom atizantes .......................................................................... . 357
7.2. C o lo ra n tes.................................................................................... .............. 365
7.2.1. Clasificación.......... ......................................................... ............ 366
7.2.2. Regulaciones y especificaciones ........................................... . 367
7.2.3. Descripción de algunos co lo ran tes........................... .................. 372
8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N
D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ . 383
A ntonio M .“Rabasco
8.1. Sistemas de liberación controlada.............................................................. 383

8.1.1. Mecanismos implicados en la liberación co n tro lad a.... ........... 383
8.1.2. Sistemas orales de liberación controlada .............................. . 395
8.1.3. Sistemas administrados por vía percutánea .............................. 416
I n d ic e 11
8.1.4. Sistemas de liberación controlada para vía parenteral ....... . 422

8.1.5. Sistemas de liberación controlada para la ¥Ía oftálmica .......... 430
8.2, Vectorización ............................................ ...................... ................. 433
8.2.1. Concepto .................................. ......................... ............-.............. 433
8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos ............................. 434
PAR'f'K n
C O N TRO L J3E CALIDAD
9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... . 449
José Luis Vila Jato, M.. “ Carmen Remuñán López,
Begoña Seijo Rey y Dolores Torres López
9.1. Introducción.............................................................. ............,.................. . 449

9.2. El acondicionamiento de los medicamentos ....................... ..................... 4.50
9.2.L Acondicionamiento primario y secund ario ............................... 4.50
9.3. Funciones ............................... ............................................. ........................... 451
9.3.L El acondicionamiento como protección .................... ............. . 451
9.3.2. El acondicionamiento como información ................... .............. 455
9.4. Selección ............. ............. ............................................................................... 457
9.5. El acondicionamiento primario ............................ ..................... ................ 457
9.5.1. C aracterísticas............................................... ................................ 457
9.5.2. Envases ............... ...................................................... ...................... 459
9.5.3. C ierre s...................................................................................... . 464
9.6. El acondicionamiento se cu n d a rio ......... ..................................................... 467
9.6.1. Estuche .......... ................................................................................. 467
9.6.2, P ro sp e cto ........................................................................................ 470
9.7. Acondicionamientos especiales................................................................ . 472
9.7.1. R adiofárm acos...................................................... .......................... 472
9.7.2. Especialidades publicitarias........ ................ ................................ 473
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto 473
9.7.4. Medicamentos veterinarios ............ .............................................. 474
9.8. Materiales de acondicionamiento ..................................................... ........ 475
9.9.1. V id rio ........................ ....................................................... ............... 475
9.8.2. Plásticos ................................................. ........................ ................ 481
9.8.3. Elastómeros ............................................................. ...................... 487
9.8.4. Metales ..... ...................................................................................... 489
9.8.5. C om plejos..... ............. ..................... ....................... ....................... 490
9.8.6. Papel y cartón ......................................................... ....................... 490
9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento ....... .............................. 491
9.9.1. M aquinaria y locales ............................ ......................................... 492
9.9.2. Envasado y c e rra d o ............................ ................... ........... ............ 492
9.9.3. E tiquetado y estuchado ....................................... ................... . 499
9.9.4. Maquinaria au x ilia r........................................................................ 500
9.10. Gestión de la calidad del m aterial de acondicionamiento ..................... 501
9.10.1. Control de com ponentes, envases y cierres ............... ............... 502
12 T e c n o l o g ía f a r m a c é u t ic a
9.11. Validación de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508

9.11.]. Validación de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento
primario ...... ................................................................................... .509
9.11.2. Validación de maquinaria utilizada en acondicionarnienlo se
cundario ................................ ....................................... .................. 511
iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. ..................................... 513

José Luis Lastres García, Paloma Frutos Cahanillas
}>¡^..“Paloma Ballesteros Papantonakis
10.1. La calidad en la industria farm acéutica................ .......................... ......... SVi

10.1.1. Concepto de calidad ................................................ ................. . 513
10.1.2. Calidad y c o s te .......... .................................................................... 514
10.1.3. Calidad óptim a .............................................................................. 515
10.1.4. Atributos básicos para definir la calidad ................................... 516
10.1.5. Garantía de c a lid a d ................................................................. . 517
10.2. Control de ca lid a d ................................................ ........................................ 517
10.3. Normas de correcta fabricación de medicamentos ................................. 518
10.3.1. Gestión de la ca lid a d .................................................................... 519
10.3.2. Personal ............ ................................. ............................................ 521
10.3.3. Locales y e q u ip o ................. .......................................................... 522
10.3.4. Documentación .......... .................................................................. 525
10.3.5. Producción .................................................................................... 527
10.3.6. Control de calidad ................................ ............................... ........ 531
10.3.7. Fabricación y análisis por terceros ............................ ................ 533
10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos...... ............................... 534
10.3.9. A iitoinspección.............................................................................. 534
10.4. Control de la calidad de procesos ...... .................................................. . 535
10.5. Cartas de control .......................................................................... . 538
10.5.1. Diseño y construcción de un gráfico de c o n tro l........................ 539
10.5.2. Gráficos de control por variables ...................................... ....... 541
10.5.3. Gráficos de control por atributos ..... ......................................... 546
10.6. El proceso y las especificaciones ............................................................... 553
10.6.1. Capacidad de un p ro ceso............................................................. 554
10.7. M uestreo estadístico ..................................................................................... 556
10.7.1. Norma M,ÍL^STDC10.5CD ...... ........... ........................................... 563
10.8. Validación de procesos: concepto .............................................................. 566
10.8.1. Validación p rospectiva................................................................. 567
10.8.2. Validación retro sp e ctiv a..................... ..... .................... .............. 567
10.8.3. Revalidación .... .................................. ....... ......................... ......... 568
10.8.4. Documentación ......................................................................... 568
10.9. Validación de procesos de producción ......................... .......................... 568
10.9.1. Formas farmacéuticas no estériles ............................................. 570
10.9.2. Formas farmacéuticas estériles........................... ....................... 585
La preparación y foriiiElación de los medicamentos se consideró durante muchos
años com o u n arte, y su estudio com o disciplina estaba constituido p o r un a gran
can tidad de conocim ientos em píricos y descriptivos que se han tran sfo rn iad o , en
la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor científico y acelerado d esa
rrollo. L a indicación, aún m antenida p o r tradición en prescripciones m agistrales,
de “H ágase según a rte ” debe ser sustituida p or “H ágase según ciencia” , p o rq u e el
h o rizo n te in te le ctu a l y de preocupación científica se ha am pliado co n sid erab le
m en te p ara el logro de unos objetivos que p u ed en resum irse en la o b ten ció n de
unos p rep a ra d o s farm acéuticos eficaces, seguros y coste-efectivos.
E n este p la n tea m ie n to se en c u en tran incluidos aspectos relacio n ad o s con el
estudio de las form ulaciones convencionales de adm inistración de m edicam entos
al organism o, el diseño de nuevos sistem as de adm inistración de m edicam entos, el
d esarrollo de nuevas m etodologías p ara el control de los p rep arad o s farm acéu ti
cos y el conocim iento de las variables que dependen del sujeto y del m edio am bien
te en que éste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores qu e p ueden m o d i
ficar la respuesta terapéutica esperada.
E ste conjunto de elem entos ha venido siendo estudiado en una disciplina d en o
m in ada F arm acia G alénica, cuyo fin p rim ordial es la transform ación d e drogas y
principios activos en m edicam entos fácilm ente adm inistrables al organism o y que
p roporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Su fin y razón d e ser es el m ed i
cam ento, en Sü aspecto técnico y, aunque este objetivo ha perm anecido invariable
a lo largo del tiem po, sin em bargo resu ltan evidentes las p ro fu n d a s d iferen cias
que se han ido produciendo, particularm ente en lo que se refiere a los productos que
manipula, a la m etodología utilizada y a los térm inos concretos y específicos qtie per
sigue.
'14 In t r o d u c c ió n
.De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problem ática del m edicam ento, des
de su génesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacológica, se puede re p re
sentar según el siguiente escpienia en el Cfue se señalan las fases m ás significativas:
G é n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c ió n .......» A dm iriistracicSn ....... ¡ R e s p u e s ta

rneclicam enlo
(Prcxiucto o aíu ral
o síntesis quím ica)
A la vista de este esquem a, es fácil com prender que existen tres áreas de p ro
yección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos;
Á rea Química, Á re a Tecnológica y Á rea Biológica. Tradicionalmente, y tam bién en
el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de
Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas áreas, A
lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que
rido destacar cada área p ero , si aceptam os que el farm acéutico debe ser un p ro fe
sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las
m aterias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica.
L a F arm acia G alénica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcaría
en las fases de desarrollo, elaboración y adm inistración de los m edicam entos con
vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encua
drados d en tro del área quím ica com o del área biológica, ya que sería to talm en te
ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las carac
terísticas físicas y quím icas de los principios activos que intervienen, así com o no
ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento
cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta terapéutica.
E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G alé
nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con
figuración, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnología F arm acéu tica,
en c u ad rad a en el Á re a T ecnológica, y Biofarm acia y F arm acocinética, p e rte n e
cientes al Á re a Biológica. E s indudable que la Tecnología Farm acéutica y la B io
farm acia y F arm acocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio
individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver
los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el térm ino de inves
tigación galénica com o aquella que se realiza p ara la resolución de un pro b lem a
terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología F ar
m acéutica, la Biofarm acia y la Farm acocinética.
Tecnología Farmacéutica; conceptos básicos
D eb e en tenderse po r tecnología, de acuerdo con la definición dada p o r el D ic

cionario de la R eal A cadem ia de la Lengua, el “conjunto de los conocim ientos p ro
In t r o d u c c i ó n 15
píos de un oficio m ecánico o arte industrial”. Si se le aplica eJ txhm m o farm acéuti

ca nos estam os refiriendo al conjunto de los conocim ientos aplicables al arte de
e la b o ra r m edicam entos. En definitiva, la Tecnología Farmacéutica se ocupa de
to d o s los aspectos relacionados con el diseño, la elaboración y evaluación de las
.formas de dosificación de los m edicam entos. El térm ino tecnología n o supone un
desm erecim iento frente al de ciencia, ya que ambos térm inos acercan, cada vez más
sus posiciones y, en un m undo industrial, se asocian cada vez con m ayor firm eza.
D e form a alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progre
sos que se producen en. los dos ám bitos se condicionan mutuamente y su interde
pendencia crece sin cesar. Así, del mismo modo que los procedim ientos in d u stria
les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones im portantes
en el campo de la tecnología, originadas muchas veces por im perativos económicos,
se sitiian a la vanguardia de la ciencia y actúan corno estím ulo de ésta.
L legados a este punto, es conveniente establecer el significado d e algunos de
los térm inos que ya aparecen en la definición de Tecnología F arm acéutica o qu e
van a surgir a lo largo de los diferentes capítulos de este libro.
— MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga

nism o, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estad o p a to ló
gico. E n esta definición se encuentran implícitos dos elem entos caracterís
ticos de todo m edicam ento.
— Principio activo o fárm aco. Es la sustancia responsable de la aparición de
un efecto farm acológico que p erm ite cum plir, después de ad m in istrar un
m edicam ento en una situación patológica, con la finalidad deseada.
— Forma de dosificación. E stá im plícitam ente incluido en la expresión “conve
nientem ente adm inistrado”, ya que liabitualm ente es necesario dotar al p rin
cipio activo de unas características que lo hagan adecuado p ara su adm inis
tración al organism o. El concepto fo rm a de dosificación h a evolu cio n ad o
am pliamente hasta el concepto actual; durante muchos años se consideró sim
plem ente com o la form a que había que dar a un fárm aco o principio activo
para su adm inistración a un organism o, pero actualm ente las exigencias son
m ayores, ya que la form a de dosificación debe co n ten er el o los principios
activos en las cantidades adecuadas, m antenerlos inalterados durante su con
servación en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir u na
respuesta terapéutica satisfactoria. Por ello la form a de dosificación se consi
dera como el producto resultante del proceso tecnológico que confiere al m edi
cam ento características adecuadas para su adm inistración, correcta dosifica
ción y eficacia terapéutica. A u n q u e la d enom in ació n /o rm a de dosificación
recoge m ejor la definición expuesta, sin em bargo es tam bién m uy frecuente
el em pleo d& fo rm a farm acéutica, por lo que se p u ed en co n sid erar am b as
denom inaciones como sinónimas. Los objetivos que se persiguen con la trans
formación de un principio activo en una form a de dosificación son muy nu m e
rosos; cabe señalar, como más habituales, los siguientes:
16 In t r o d u c c i ó n
® Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy

reducidas.
® P roteger el principio activo de los agentes atmosféricos.
® Proteger el principio activo de los efectos destructivos del m edio gástrico.
® M ejorar las características organolépticas del principio activo.
• Proporcionar form as líquidas a p artir de principios activos sólidos.
® Posibilitar la adm inistración de principios activos a través de una d e te r
minada vía.
® C ontrolar la absorción de un prin,crpio activo.
• D irigir selectivam ente el principio activo a determ inados órganos o teji
dos.
■Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son

actualm ente muy num erosas, dado el elevado núm ero de vías de adm inis
tración, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:
LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N TIPO DE ADM INISTRACION
Corazón Intracardiaca
Arterias Introaríerial
Venas Intravenosa
Boca Oral
Tracto gasírointestinai Peroraí
Recto Rectal
Uretra Intrauretral
Vagina Vaginal
Piel Cutánea
Transdórmica
Tejido subcutáneo Subcutáneo
Músculo intramuscular
C avidad nasal Intranasol
Conjuntiva Conjuntival
Pulmón Pulmonar
Si se com bina el lugar de adm inistración con el estado tísic o de la fo r

ma de dosificación, se puede establecer la siguiente clasificación de las fo r
mas de dosificación:
LUGAR DE AD M INISTRACION ESTADO FÍSICO POÍ^MA DE DOSIFIC ACIÓ N
O ral Sólido Cápsulas, comprimido5i,

grageas, granuSodos
[jq u id o Soluciones orales, jarabes,

elixires, suspensiones y
emulsiones orales
Recta! Sólido Supositorios
Líquido Enemas
Pareníera! Sóiido C om prim idos de implant-ación
Líquido vSofuciones inyectables,

suspensiones y emulsiones
inyectables
Piel y mucosas Semisólido Pomadas
líq u id o C olirios, gofos nasales y

gotas óticas
Gas Aerosoles
La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con

trolar su absorción y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible
con las clásicas formas de dosificación que se acaban de exponer. Sin embargo el
desarrollo del concepto sistema terapéutico y su aplicación a la práctica clínica ha
supuesto un im portante avance en el campo de las tecnología farmacéutica de
tal forma que hoy día se habla de formas de dosificación convencionales y de nue
vas formas de dosificación.
- Sistemas terapéuticos. Son formas de dosificación que liberan uno o más p rin
cipios activos de form a continua, bajo u n a p au ta p reestablecida y d u ran te
un período de tiem po deterininado. L a idea y p o sterio r desarrollo se d eb e
a Zaffaroni, el cual pensó hacer m edicam entos de m an era qu e su principio
activo no se liberara de form a masiva en el organism o, tal com o sucedía con
las clásicas formas de dosificación, sino hacerlo a m enor velocidad pero cons
tan te o, m ejor aun, constantem ente adaptada a las necesidades del m o m en
to. E l térm ino de sistema terapéutico no ha tenido m ucho éxito; es más fre
cu e n te h a b la r de sistem as de liberación contro la d a o b ien d e sistem a s
vectori'zados en el caso en que el m edicam ento sea dirigido hacia un d e te r
m inado órgano o tejido.
E l proceso de transform ación de un principio activo en m ed icam en to
implica la incorporación de una serie de sustancias auxiliares, denom inadas
excipientes, y de una serie de procesos, m ás o m enos com plejos, que a su
vez p u eden estar constituidos p o r tma serie de operaciones tipo, conocidas
com o operaciones unitarias u operaciones básicas.
....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de

actidad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para
facilitar la preparación y em pleo del inedicainento. 15n algunos casos la finali
dad de un excipiente es posibilitar la obtención de una determ inada form a de
dosificación, como ¡)or ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un
excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. ]:in
otros casos el excipiente tiene que ver más con el m anteriim ieoto de la m 'io
gridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de
una forma de dosificación, sino también durante el período de almacenamiento
del m edicam ento hasta su adrrúmstración a un organismo.
El conocimiento del im portante papel que los excipientes pueden desem
peñar en la liberación de un principio activo y, por lo tarrto, en la actividad
terapéutica de un m edicam ento constituye uno de los avances m ás signifi
cativos en el cam po de la tecnología farmacéutica. L a introducción de n u e
vos excipientes que facilitan los procesos de transform ación de un fárm aco
en m edicam ento, así como el em pleo de excipientes de tipo polim érico que,
bien a través de procesos fisicoquímicos o bioquímicos, son capaces d e con
trolar la liberación de un principio activo, perm iten vislum brar el creciente
interés de la tecnología farm acéutica por estas sustancias, que no deb en ser
consideradas, como así ha sucedido durante muchos años, com o m eras sus
tancias inertes, pues desem peñan un papel prim ordial en el diseño de las
m odernas form as de dosificación. Ello ha llevado a establecer que los exci
pientes deben cum plir una serie de exigencias, tanto físicas com o químicas,
cuya aplicación sistem ática ha hecho posible una estandaiización cada vez
más estricta de los mismos.
— O peraciones básicas. L a inclusión de un principio activo en u n a form a de
dosificación puede ser un largo proceso que requiere un cierto n ú m ero de
m anipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el n o m bre de opera
ción básica. A sí por ejem plo, si querem os o b ten er u n com prim ido se p o
drían necesitar las operaciones de pulverización del principio activo hasta
que tenga el tam año de partícula adecuado, seguidam ente se incorporaría
el o los excipientes que se mezclarían con el principio activo y, finalm ente,
se realizaría la com presión de la mezcla obtenida. La pulverización, mezcla
y com presión constituirían, en este ejemplo, las operacio n es básicas utili
zadas para la obtención del comprimido.
A lgunos autores prefieren denom inar las operaciones básicas com o ope-
raciones farmacéuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de o b te
ner una forma de dosificación. No obstante se debe tener en cuenta que muchas
de las operaciones farm acéuticas son comunes a otras m uchas actividades
industriales, po r lo que no es aconsejable adjetivar la denom inación de ope
ración básica, y sí en cam bio se deben considerar como operaciones básicas
en tecnología farm acéutica algunas operaciones com o la esterilización o la
purificación del agua para uso farmacéutico.
In t r o d u c c ió n 19
Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma

ción de un principio activo en un m edicam ento, se obtienen productos inter
medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificación. Estos pro
ductos interm edios se conocen con el norniare de sistemxis farrnacAuticos y
la necesidad de producir m edicam entos a escala industrial h a determ inado
un m ayor conocirniento de los aspectos físicos y fisicoqiiímicos de los m is
mos. Com o sistem as farm acéuticos podem os considerar los sólidos piiJve^'
riiieritos, las suspensiones, em ulsiones, etc.
Desarroil© de le le c n o lo g ia Farm acéutica
La Tecnología Farmacéutica ha experim entado un rápido desarrollo en las dos

últim as décadas, el cual se justifica p o r razones de muy diversa naturaleza. U n a de
las razones es de tipo económico, ya que en los últimos años han crecido de form a
ex traordinaria los costes asociados a la introducción en el m ercado farm acéutico
de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro:
Gastos de investigación y productividad en lo industria farmacéutico norteamericana
1960 1965 1975 1 990
Gasto-s de investigación (millones de dólares) <100 365 1.06? 8 .2 2 9
ProducHvídad (n^ medicamentos que recibieron su aprobación) 50 25 15 2:3
Eficiencia ... 15 71 358
Tiem po necesario para obtener una aprobación 2 - 104 5 > 12

j
E l creciente coste de la investigación farm acéutica, el largo tiem po necesario

p a ra la com ercialización de un nuevo m edicam ento y el reducido tiem po de que
se dispone p ara la explotación de la p aten te de un m edicam ento d eterm in aro n la
necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi
ficación con el fin de obtener un m ejor perfil terapéutico.
L a necesidad de p ro d u c ir m e d ica m e n to s de form a m asiva h a d e te rm in a d o
im p o rtantes progresos en el campo de la tecnología farm acéutica, entre los cjue se
p u ed e n citar los siguientes:
— L a introducción de un gran n úm ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a

das características hacen posible la elaboración, por procem ientos relativ a
m ente sencillos, de formas de dosificación de alta calidad com o sucede con
los denom inados excipientes de com presión directa que facilitan, en algu
nas ocasiones, la obtención de com prim idos que req u erían largos procesos
de elaboración.
2 ,0 In t r o d u c c ió n
- El desarrollo de num erosas técnicas útiles para la caracterización tan to de

los principios activos corno de los excipientes implicados en la elat)oracióii
de form as de dosificacicSa, cirya aplicación siste,mática Ira p e rm itid o una
estandarización de los mismos. E n el campo de los sólidos pulverulentos, la
aplicación de técnicas corno la microscopia electrónica o el procesado digi-^'
tal de imágenes ha perm itido llegar éri la caracterización a niveles iniíospe^-
d ia d o s no hace m uchos años.
....El m ejor conocim iento de los principios fisico(|iiíroicos que rigen los fen ó
m enos que tienen lugar en los sistem as dispersos. En este sentido los av an
ces en el campo de la tecnología de las suspensiones y em ulsiones re p r e
se n ta un bu en ex p o n e n te de la rep e rcu sió n p ráctica de un p ro fu n d o
conocim iento de las bases teóricas sobre las que se asienta la elaboración
de estos sistemas.
— La profundización en el estudio de los fundam entos científicos de las ope
raciones básicas que constituyen el entram ado de los procesos industriales
y la introducción de ciertas v ariantes en algunas operaciones clásicas, ha
hecho posible la resolución de im portan tes problem as. E n este cam po, un
buen ejem plo lo constituye la filtración cuya im portancia en farm acia se ha
visto reforzada con la aparición de técnicas de filtración que p erm iten re a
lizar la esterilización de p reparados farm acéuticos term olábües.
.. L a generalización del uso de las técnicas de autom atización que, adem ás de
una gran reducción en trabajo, tiem po y espacio, perm iten un a autorregu-
lacicHi de los procesos por m edio de circuitos/eed-bac/c. E n este sentido son
los procesos de granulación y compresión los que están recibiendo una mayor
atención, así como el em pleo de m áquinas com prim ir in stru m en taiizad as
que in terpretan las señales de fuerza de com presión en térm inos de la can
tidad de m aterial que se está com prim iendo y que, de m anera autom ática,
perm iten un rejusten de las condiciones del proceso.
~ L a necesidad de diseñar form as de dosificación adecuadas p ara ad m in is
tración de medicamentos cuyos principios activos difieren en m uchas d e sus
características de los que hoy en día son habituales. La mayor parte de estos
nuevos principios activos son péptidos y proteínas, y su utilizacióir en te ra
p éutica depende de la capacidad de su producción a escala industrial y del
desarrollo de formas de dosificación adecuadas que p erm itan resolver los
serios problem as de estabilidad que presentan, E n este sentido la tecn o lo
gía del A D N recom binante y la preparación de anticuerpos m onoclonales
p erm itirán , la prim era, pro d u cir m oléculas com plejas en can tid ad es sufi
cientem ente grandes y coste-efectivas p ara su utilización en terapéutica. El
p rim e r producto de biotecnología com ercializado fue la insuHna h um ana,
seguida de la horm ona de crecim iento y del factor activador del plasm inó-
geno tisular; asimismo se encuentran varias moléculas más en diversas fases
de investigación clínica.
L a preparación de anticuerpos m oríoclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a

selectiva im principio activo o un sistem a farm acéutico hacia su lugar de acción,
constituye un interesantísim o campo de investigación p ara m uchos m edicam entos
5' particularm ente los antineoplásicos, cuyos serios efectos adversos p ueden que^-
dar m uy dism inuidos al ir dirigidos específicam ente a las células tum orales.
O tro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo
de procedim ientos de m ejora de la difusión y tran sp o rte a través d e m em branas
biológicas, ya que ello perm itiria su utilización a través de vías alternativas a la vía
parenteral y un m ayor grado de cum plim iento por parte del paciente. E n este sen
tido, podem os citar la adm inistración de m oléculas polipeptídicas p o r vía nasal y
los num erosos trabajos que se están realizando con la finalidad d e adm inistrar la
insulina por una vía alternativa a la subcutánea.
La producción industrial de m edicam entos y los retos que p lan tean los nuevos
principios activos de la era biotecnológica, constituyen un m o to r im p o rtan te de la
investigación en tecnología farm acéutica, aunque tam biéir se d eb en considerar las
crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen
tos. L as condiciones de conservación de los m e d ica m e n to s fu e ro n ex p resad as,
du ran te m uchos años, p o r las vagas norm as oficiales de “consérvese en lugar fres
co y seco”, pero con la introducción de los productos biológicos com ienzan a vis
lum brarse, aunque todavía no asentadas con una base teórica y proyección p rác ti
ca, los conceptos de estabilidMd y caducidad que fu ero n desaiTollados a p a rtir de
los años cincuenta. Se establece en esta década que principios activos, hasta en to n
ces considerados com o estables, podían sufrir una pérd id a de su actividad, p o r lo
que los p rep a ra d o s farm acéuticos debían considerarse com o sistem as fisicoquí-
micos de vida lim itada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una p é rd i
da de actividad aceptable y fijar el tiem po transcurrido desde su p rep aració n has
ta alcanzar el lím ite establecido.
U n cam bio im portante en cuanto a las exigencias cjue deben cum plir los p re
parados farm acéuticos com ienza a producirse en la década de los años sesenta en
la que se com ienza a vislum brar la posibilidad de que aparezcan problem as de in e
ficacia terapéutica en formulaciones que cumplían con los criterios d e calidad vigen
tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta línea reve
laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivam ente en criterios
analíticos y farm acotécnicos, por lo que se requiere una aproxim ación biológica al
diseño y elaboración de las form as de dosificación. F ru to de esta aproxim ación es
el nacim iento de la Biofarm acia y el fuerte im pulso que experim enta la Farm aco-
cinétiea que, a su vez, m arcan p rofundam ente el desarrollo p o sterio r de la T ecno
logía Farm acéutica.
Si, dentro de la complejidad de una evolución tan im portante, hubiese que seña
lar una idea com o responsable en m ayor m edida de la mism a, se señalaría el con
cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir com o la cantidad de principio
activo contenido en una form a de dosificación que alcanza inalterado la circulación
sistémica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la p ersp ecti
va desde, la que se contem ple la forma de dosificación, la biodisponibilidad se ha

convertido en un. criterio d eterm ioante para la evaluación de su calidad.
D ados los num erosos factores, tanto tecnológicos como bi-ofarmacéuticos, que
confluyen en la obtención de una form a de dosificación, incluso en las m ás senci-
Has, resulta de im portancia capital en su diseño el em pleo de técnicas de o p tim i
zación estadística adecuadas para que, con un reducido núm ero de experiencias,
se p u edan desvelar aquellos factores que resiilteri más críticos en su d esarro llo e
identificar la formulación m ás adecuada.
Finalm ente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe en ten
derse com o algo que se genera a lo largo del proceso de elaboración, ha surgido la
necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determ inado proceso j' de re d u c ir
los en la m ayor m edida posible. Ello ha generado el concepto de validación de p ro
cesos definido por la F D A como un program a docum entado que proporciona un ele
vado grado de seguridad de que un proceso específico conduce a la obtención de un
producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A u n q u e ini-
cialmente los protocolos de validación se aplicaron a los procesos de esterilización, se
han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboración de cualquier
form a de dosificación, m aterias priirias, m étodos analíticos, etc.
L a Tecnología Farm acéutica, en el m om ento actual, se encuentra en una posi
ción excelente tras la resolución de los num erosos problemas que la han llevado
desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con uira fuerte base científica. Su futu
ro se p resen ta altam ente atractivo e ilusionante p o r los retos con los que se debe
enfrentar, particularm ente con la introducción de los nuevos m edicam entos o b te
nidos p o r biotecnología, cuya posibilidad de utilización terap éu tica está fu e rte
m ente condicionada a la obtención de adecuadas form as de dosificación.
José L u is Vila Jato

L os líquidos de adm inistración oral son normalmente, disoluciones, suspensio
nes o em ulsiones q u e co ntienen uno o m ás fárm acos en un vehículo ap ro p iad o y
que están destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilución. T am bién p u ed en
p rep ararse de form a extem poránea antes de su ingestión a p artir de polvos o g ra
nulados y de un vehículo apropiado.
L os vehículos m ás utilizados son el etanol (C^HjOFÍ), la glicerin a (C H jO H -
C H O H -C H p H ) , ei propilenglicol (C H jC H O H -C H Ô H ) y el agua purificada.
A ten d ien d o al sistem a fisicoquímico que constituye la form ulación y a su d e s
tino en el organismo, las preparaciones líquidas orales pueden clasificarse del siguien
te m odo;
a) Soluciones orales:
— D estinadas a ser ingeridas:
® Soluciones.
• Jarabes.
® Elixires.
— D estinadas a su aplicación tópica a nivel de la cavidad bucal:
• C olutorios.
® Soluciones p ara gargarismos.
• Soluciones p ara enjuagues.
b) Suspensiones orales.
c) E m ulsiones orales.
No se incluyen en la clasificación los preparados obtenidos p o r disolución extrac

tiva (tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o p o r destilación (hidrolatos y alcohola-
tos), p o r su m enor difusión en el cam po farm acéutico.
26 PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
L as form as líquidas orales .suelen p resentar algunas ventajas, c o i b o un a m ayor

biodisponibilidad que las form as sólidas, un m enor efecto irritante sobre la m uco
sa gástrica y una mayor facilidad de ingestión por parte de pacientes pediátricos y
geriátricos que las formas sólidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor
riesgo de contam inación y la posible inestabilidad de los fármacos en disolución.
1/1. Soiuciones orales «Jestiiicidas ci ser ingeridos
I . I . I . Soluciones
Son form as farm acéuticas que contienen uno o más fárm acos disueltos en un
líquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparación, no están incluidas en
otra categoría. Se adm inistran p o r vía oral y se dosifican por volumen.
P u ed en presentarse com o soluciones lím pidas y transparentes de sabor y olor
agradable, o com o un pro d u cto sólido (polvo o granulado) para disolver ex tem
porán eam en te en el vehículo que le acom paña (agua purificada u otro).
A ) Componentes de las soluciones orales
Los com ponentes básicos de las soluciorses orales son el fármaco o fármacos y el
vehículo, que habitualm ente es agua purificada. Además, pueden contener sustancias
auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes,
arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos:
— C onseguir la com patibilidad con el m edio fisiológico.

— Facilitar la solubilizaeión del fárm aco.
— M antener la estabilidad física y quíinica de ios com ponentes.
— P revenir el crecim iento de microorganism os.
— C orregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestión de la solución.
B) Preparación de las soluciones orales
E l proceso de preparación supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la

ción en el vehículo seleccionado. í..os p roblem as que p u ed en p la n tea rse son los
m ism os que se dan en la elaboración de disoluciones y derivan de las ca racterís
ticas fisicoquímicas y galénicas de los com ponentes y de la aceptabilidad de la fo r
m ulación por p arte del paciente.
A sim ism o, factores corno la tem peratura, el tam año de partícula, la utilizació.n
de una m ezcla de disolventes, la adición de sustancias auxiliares, etc., influyen de
igual m odo que en cualquier disolución.
C a p ít u l o 1: Fo r m a s l íq u id a s o r a l e s 27
La elaboración de polvos o granulados para la preparación extem poránea de sohr-

d o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el fármaco
y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor
poración del sólido en el vehículo proporcione rápida y fácilmente una disolución.
l.J .2 . Jarabes
Son preparaciones acuosas, límpidas y de elevada viscosidad, que contienen un

azúcar, gen eralm en te sacarosa, en concentración sim ilar a la de saturación. Si el
agente edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15Í-20 °C; el pun
to de ebullición, 105 “C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), q ue co rresp o n
de aproxim adam ente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua.
E n el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que ésta es m enos solu
ble que la sacarosa y la saturación corresponde a una concentración aproxim ada
del 50% (p/p), es decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua.
P or tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados p ara la adm i
nistración de fárm acos hidrosolubles. Asimismo, po r no co n ten er alcohol (o con
tenerlo en b aja cantidad) y po r su sabor agradable, son form as líquidas orales de
am plia difusión en pediatría.
A ) Funciones del azúcar
E l azúcar ejerce una acción conservante, ed u lco ran te y viscosizante. L a alta

concentración de azúcar le confiere al ja ra b e una elevada p resió n osm ótica que
im pide el desarrollo fúngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de
los m icroorganism os, por ósmosis, el agua que éstos necesitan p ara su desarrollo.
L a densidad del ja ra b e sim ple de sacarosa es 1,313. Ya que la solución sa tu ra
da de sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100
m L de ja ra b e (que pesan 131,3 g) habrá 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o
m L de agua purificada (131,3 - 85).
Los 85 g de sacarosa ocupan un volum en de 53,7 m L (100 46,3) (1 g de saca
rosa ocupa 0,63 mL). D e este m odo, 46,3 g de agua purificada son utilizados p ara
disolver 85 g de sacarosa. L a solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL.
Así, para disolver 85 g de sacarosa se requieren 42,5 niL de agua purificada. La dife
rencia 46,3 - 42,5 = 3,8 m L de agua purificada corresponde al agua en exceso que
se em plea en la preparación de 100 m L de jarabe sim ple de sacarosa. E sta p eq u e
ña cantidad de agua, denom inada “agua lib re”, es insuficiente p ara que se p ro d u z
ca el crecim iento de m icroorganism os y, sin em bargo, proporciona estabilidad físi
ca al jarabe bajo condiciones de pequeñas variaciones de tem p eratu ra.
P or lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 m L de agua (1 g de sacarosa p re
serva 0,544 m L de agua).
28 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxíieaiíe con
centradas son las más favorables.
Si el jarabe tuviera una concentración de azúcar igual a la de saturación, no nece
sitaría con^3ervantes, p o rcpe estaría bieo protegido frente al crecim iento de nücrO'-
organismos. Sin embargo, un pequeño descenso de tem peratura durante el alm ace
nam iento podría producir en estos jarabes la separación de cierta cantida.d de azúcar.
E sta cantidad sería igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la
tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayoría de los jarabes se for^'
m uían con una conceotradón de azúcar cercana, pero inferior a la de saturacióii, y
se añaden agentes conservantes que previenen la proliferación de m icroorganism os
y aseguran su estabilidad durante el período de alm acenam iento y utilización.
E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azúcar,
puede verse dificultada la disolución de ciertos fárm acos en el jarabe.
E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbí-
tol, etc., que retrasan la cristalización del azúcar e increm entan la solubilidad de
ios diferentes com ponentes del jarabe.
P or o tra p arte, el azúcar dism inuye la constante dieléctrica del agua, lo cual
p u ed e facilitar la disolución de algunas sustancias poco p olares, com o el ácido
p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso
lución una constante dieléctrica m enor que la del agua, son más solubles en ja ra
be sim ple (constante dieléctrica = 60) que en agua (constante dieléctrica = 80).
Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra
ción oral de fármacos que tienen caracteres organolépticos desagradables. P or este
m otivo, son fácilm ente aceptados por niños y ancianos y habitualm ente prescritos
en pediatría y geriatría.
E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro
m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendación se basa en su carácter coloi
dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azúcar y la p ersisten te de la
glicirricina. T am bién sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que
contienen vitam inas de! com plejo B.
La gran cantidad de azúcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada
viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po
prolongado.
B) Tipos de jarabes
Existen dos tipos de jarabes: los arom áticos y los inedicam entosos.
L Jarabes arom áticos
Los jarabes aromáticos, llam ados tam bién “no m edicam entosos”, son aquellos
que no co ntienen sustancias farm acológicam ente activas. Son, en realid ad , solu
C a p ít u l o 1: F o r m a s l íq u id a s o r a l e s 29
ciones sa tu rad as de un azúcar que p u ed en co n ten e r sustancias aro m áticas o de

sabor agradable y agentes correctores del color. Se utilizan para las siguientes fina
lidades:
....Com o vehículos en preparaciones extem poráneas, ya sean soluciones o sus-

pejisiones.
....Corno p unto de partida p ara la preparación de ja rab es m edicam entosos.
....Corno integraotes de otras form as farm acéuticas: p ara corregir el sa b o r de
form as líquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o com o agen
tes aglutinantes en la preparación de granulados.
D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los
prim eros son disoluciones acuosa de un. azúcar a saturación. Los jarab es de zu:mos
se p re p a ra n disolviendo el azúcar en el zum o respectivo. Se lleva rá p id a m e n te a
ebullición y.se filtra la solución. La cantidad de sacarosa que hay que añadir d ep e n
de de la densidad de cada zum o, que en sí ya contiene diversos azúcares y o tras
sustancias.
L os ja ra b e s de zum os m ás frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de
cacao (cuadro 1 .1 ).
C U A D R O 1.1
Ja ra b e s orom á fico s
JARABE DE CEREZAS Zumo de cerezas 475 mi

Sacarosa 800 g
Etanol [957o¡ 20 mi
Agua purificada, c.s.p. 1 .000 tYil
JARABE DE NARANJA Tintura de naranja dulce 50 mi

Acido cítrico 5g
Talco 15g
Sacarosa 820 g
Aguo purificada, c.s.p. 1 .000 mL
JARABE DE CACAO Cacao (móximo 1 2% grasa) 180g

Sacarosa 600 g
Glucosa líquida ; 180g
Giicerina 50 mL
Cloruro sódico 2g
Vainillina 0,2 g
Benzoato sódico ' 9
Agua purificada, c.s.p. 1.000 rriL
30 Pa r t e 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
E l ja ra b e de cerezas tien e como bastí jarabe de sacarosa al que se añade alre

d ed o r del 47% de zumo de cerezas. Por su sabor ácido y frutal resu lta atractivo
para miiclios pacientes. El pH ácido limita su uso a la vehiculización de fárm acos
estables en este m edio. Al estar exento de taninos es com patible con sales de h ie
rro. E nm ascara sabores am argos 5/ salados.
I.y jarab e de naranja utiliza tintura de cáscara de naranja dulce y ácido cítrico
com o fuente de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zum o de naranja )'
constituye un vehículo adecuado para fármacos estables en m edio ácido.
El ja ra b e de cacao es iina suspensión de polvo de cacao en un vehículo acu o
so edulcorado y densificado con sacarosa, glucosa líquida y glicerina, saborizado
con vainillina y cloruro sódico. Se em plea para facilitar la adm inistración de p re
paraciones am argas en niños.
2. Jara b es m edicam entosos
Son ja ra b e s arom áticos que contienen uno o más fárm acos y se em p lean en
terapéutica p o r la acción característica de los fármacos de la fórm ula. E,n los cua
dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posición de algunos jarabes m edicam entosos.
CUADRO 1.2
Ja ra b e em ético de ip e ca cua n a (pecliálrico]
Extracto líquido de ipecacuana 70 mi
Ácido ciorhídrico 2,5 mi
Glicerina 100 mi
Jarabe simple, c.s.p. 1.000 mi
C U A D R O 1.3
J a ra b e anfih istam ínico
Maleóte de cioríeniramino 400 mg
Glicerina 25 mi
Jarabe simple 83 mi
Solución de sorbitoi [70% p /p j 282 mi
Benzoato sódico 1g
1 Alcohol 60 m i
i Color y aromo c.s.

j Agua purificada, c.s.p. j 1.000 m i
(Ca p ít u l o 1: I-'o r m a s l íq u id a s o r a l e s
CUADRO 1.4
Jarabe de fosfato de codeína
!
Fofifnto de codeína 3 g
Solución de torSrazina compuesta 10 mL
Solución de acido benzoico 20 rriL
Sol, clorofórmico al 5% en oicohot de! 90% 20 mL
Agua purificada 20 rnL
,)arobe de iimón 2 00 mL
Jarabe .simple, c.s.p. 1.000 mL
CUADRO 1.5
Jarabe de sulfato ferroso
Sulfato ferroso 13,5 g
Ácido cítrico 12g
Solución de sorbitol 350 mL
Glicerina 5 0 mL
Benzoato sódico 1 g
Aroma c.s.
Agua purificada, c.s.p. 1.000 mL
C) Componentes de los jarabes
Los com ponentes básicos de un ja ra b e son azúcares, agua purificada, co n ser

vantes antim icrobianos, codisoiventes, saborizantes y o tras sustancias auxiliares
com o espesantes, estabilizantes y colorantes.
'— Azúcares. El azúcar m ás frecuentem ente utilizado es la sacarosa, cuya co n
centración de saturación es del 64-65% (p/p). La glucosa, m enos soluble que
la sacarosa, alcanza la saturación en agua a concentraciones del 50% (p/p).
E sta solución presenta actividad reductora y evita la oxidación de fárm acos
fácilmente alterables por este proceso, como el ioduro ferroso.
E n algunas ocasiones el azúcar es sustituido, total o p arcialm en te, p o r
sustancias que no son azúcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol.
— A gua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales
(fundam entalm ente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones
de los fármacos incorporados. A sim ism o, se recom ienda qu e esté exenta de
anhídrido carbónico porque facilita el proceso de hidrólisis de la sacarosa.
— Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarab e dep en d e de la
proporción de agua disponible p a ra el crecim iento de m icroorganism os, de
32 Par te I: Fo r w \ s f a r m a c é u t ic a s
la naturaleza y actividad antim icrobiana inherente a los c;oinpoDe:ntes del

jaralse y de la actividad misma del conservante.
Algunos de los conservantes más habituales son el ácido benzoico (O,!-
0 ,2 % ) y el benzoato de sodio (0,14),2%),
Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es siipc""
rior a la forma disociada (ion benzoico), la eficacia del ácido benzoico y deri
vados está ñiertem erite condicionada por el pH del jarab e, que d eterm in a
la disociación del conservante.
Las com binaciones de p-hidroxibenzoato de m etilo, p ropilo y butilo se
incorporan, totalizando alrededor de un 0,1%, A m edida que se in crem en
ta el radical del é ste r (m etilo, propilo, butilo), au m en ta la eficacia d e los
ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, pero al mismo tiem po dism inuye co n
siderablem ente la solubilidad de los mismos en agua. E ste hecho no plair-
tea problem as po rq u e la solubilidad es siempre superior a la concentración
míni.ma necesaria p ara preservar el jarabe.
E;1 etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele
estar presente en el jarab e final en la cantidad mínima n ecesaria p ara que
actúe como conservante (18%).
— Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolución de co m p o n en tes alco-
liolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente añ ad ir alcohol.
Se puede recurrir tam bién a la glicerina, que increm enta la solubilidad de
taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles.
— Saborizantes. Por su alto contenido en azúcar, los jarabes son form as de dosi
ficación de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (fá r
macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra
dab le req u ie re n ad em ás la inco rp o ració n de c o rre c to re s d el sabor. L os
conservantes m etilp arab én , propilparabén y b u tilp arab én tien en sab o res
poco aromáticos y producen sensación de entum ecim iento de la lengua, por
lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mínimas.
Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan
tes sintéticos (sustancias arom áticas obtenidas p o r síntesis quím ica) o p r o
ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro
1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos quím icos p ro
cedentes de productos naturales.
Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe
poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se añade
una pequeña cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r
fecta disolución del saborizante.
E n la sensación gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo
res fundam entales, prim arios o básicos: dulce, salado, ácido y am argo.
Para paliar el sabor ácido puede ser suficiente la adición de cloruro sódi
co o jarabes frutales de sabor ácido como los de n aranja o lim ón. E l sabor
am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difícil contrarres-
C a p ít u l o 1 ; Fo r m a s l íq u id a s o r a l e s 33
tarlo con iiH sabor dulce porque eíste desaparece, m ientras el sabor am argo
persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adición de ja ra
be de cacao o de café, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"'
go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favo-
j"ece su ráp id a elim inación de las pap ilas gustativas. P o r últim o, el sa b o r
salado suele disimularse con .sabores frutale.s.
Colorantes. P ara m ejorar la a¡:¡ariencia del jarab e se seleccionan colorantes
que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para cítri
cos, rosa iote,nso para grosella, m arró n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta,
etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solu-
bilizarse coo ayuda de una p eq u eñ a cantidad de alcohol.
A lgunos de los más utilizados son el FD & C Red N° 3, el FD ci C Y e b m
N° 6 , el FD & C Blue N“ 2, el D & C Green N“ 5, y el D & C Orange N ” 5,
entre otros.
CUADRO 1.6
Sabor de algunos compuestos químicos utilizados en la elaboración de jarabes
SABOR COMPUESTO q u í m ic o
Almendras amargas Benzaldehído

Anís Aneíoi
Cacao Cinamaío de arniio
Canela Aldehido cinámico
Cereza Aceíoocefalo de etilo
Ciovo Eugenoi
Coñac C apriiafo de omiio
Frambuesa Aldehido C-20
Fresa Eíilmefilfenilglicidaío
Limón Cifra!
Nuez BuHrofenona
Pera o plátano Acetato de amifo
Pina Butirato o caprilato de amilo
Uva Antraniíaío de metilo
Vainilla Vainillino
Vino Malonotos de metilo, etilo y butilo
D) Obtención de los jarabes
D e entre las diferentes técnicas de preparación de jarabes m edicam entosos, se

seleccionan las m ás adecuadas en función de las propiedades fisicoquímicas de los
diversos com ponentes del jarabe:
34 Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c é u t ic a s
- ■■Jarabes obtenidos p o r disolución directa del azúcar en. el líquido m edicam en
toso. Se añade el azúcar a ima disolución acuosa, previam ente preparada, que
contiene el fármaco y las sustancias auxiliares. Este m étodo es aplicabk? siem
pre que el fármaco se encuentre clísiielto en, un líquido acuoso,
.....íarabes obtenidos p o r disolución de sus com ponentes en jarabe sim ple. La
disolución de los componorites sólidos en el jarabe simple es un proceso len
to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua
disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra
be en una pequeña cantidad de agua (la m ínim a) e in co rp o rar la solución
resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol
ver el fárm aco, será necesario concentrar la solución final p o r evaporación
para restablecer la concentración inicial de azúcar,
— Jarabes obtenidos p o r adición del jarabe simple a un líquido medicinal. E ste
m étodo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u
otros líquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de líquido
extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta téc
nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los líquidos m edicinales
contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el
alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de
mal aspecto.
Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue
den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o
sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separación de los com po
nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido
representa el líquido m edicinal, al cual se añade el aziícar p ara la p re p a ra
ción del jarabe.
EJ Preparación del jarabe simple de sacarosa
Eil jarabe simple es una disolución acuosa de un azúcar cuya concentración se

aproxim a a la de saturación. Puesto que, con frecuencia, el azúcar es sacarosa, este
apartado tratará fi,indam entalm ente de la preparación del ja ra b e sim ple de saca
rosa.
L a disolución del azúcar en el agua puede h acerse en frío o en caliente. L os
m étodos de disolución en caliente propician la form ación de azúcar invertido en
cantidades no despreciables y la aparición de una coloración am arillenta, debido
a la caram elización del azúcar. N o obstante, la aplicación de calor facilita la elim i
nación de anhídrido carbónico disuelto en el agua, dism inuyendo así el riesgo de
hidrólisis de la sacarosa.
E n general se recurre a técnicas en frío cuando se necesita un jarab e incoloro.
El proceso requiere más tiem po que si se p rep ara en caliente p o rq u e el calor faci
lita la disolución del azúcar, pero el jarab e resultante tiene m ayor estabilidad.
C a p ít u i ,o 1; Fo r m a s iíq u i d a s o r a u e s 35
:1. M étodos en frío
E xisten tres procedim ientos para disolver el azúcar: m ediante agitación, p o r

percolación j' en sacarolizador,
....Disolución del azúcar m ediante agitación. Para disolver la sacarosa se co lo

ca el agua de la fórm ula en un recipiente y, m ediante agitación, se va in co r
porando el azúcar lentam ente, con el fin de evitar un alim ento excesivo de
la viscosidad. E ste aspecto es muy importante, ya que la viscosidad del jara
be es muy elevada y, de no in co rp o rar el azúcar en fracciones, se dificulta
notablem ente la disolución de las ultimas fracciones.
O tro m étodo consiste en v e rte r una pequeñ a porción de agua sobre la
sacarosa, agitar hasta que quede hom ogéneam ente hum ectada y seguir aiía-
diendo agua hasta com pletar su proporción, con agitación coDStante.
- ..Por percolación. Se realiza en un dispositivo llamado “percolador”, de dim en
siones adecuadas al nivel de producción que se desee. E n el cuello del p e r
colador se introduce una torunda de algodón que actúa como m edio filtrante
(figura 1 , 1 ).
E n el perco lad o r se coloca el azúcar de m odo que fo rm e un lecho de
sacarosa cristalina, 131 agua se adiciona po r la parte superior a la velocidad
necesaria p ara o btener un flujo adecuado de percolado. El agua, al p asar a
través de la sacarosa, la va disolviendo, y el ja ra b e simple form ado se re c o
ge por la p arte inferior. Si es necesario, el percolado se vuelve a p asar p o r
el percolador hasta que todo el azúcar se haya disuelto.
U n a im portante ventaja de este m étodo es que la form ación del ja ra b e
sim ple es relativ am en te rápida y se o b tie n e un ja ra b e sim ple de u n a c o n
centración de sacarosa aproxim ada del 64,4% (p/p), totalm ente claro e inco
loro, que no es preciso som eter a una clarificación posterior.
•Para preparar, p o r ejem plo, 1.000 m L de jarab e simple, se llena el p e r
colador con 850 g de sacarosa, se p e rc u d a con 450 g de agua purificada y se
lava el percolador y la torunda con 20 g de agua purificada. Se ob tien en así
1.320 g (aproxim adam ente 1.000 m L) de jarab e simple (850 + 450 + 20).
La correcta realización de esta técnica implica tener en cuenta los siguien
tes aspectos:
• Se debe utilizar azúcar g ranular gruesa, no finam ente pulverizada, p ara

evitar que se obture el p erco lad o r cuando se hum edezca.
® E l algodón en el cuello del p e rc o la d o r no d eb e estar ni flojo, p u e s la
filtración no sería adecuada y se o b te n d ría un ja ra b e tu rb io , ni ex cesi
vam ente apretado, porque se d eten d ría el proceso. E n este últim o caso,
la velocidad de filtración sería ta n lenta que encim a del algodón se fo r
m aría una disolución de viscosidad sum am ente elevada, im posible de
filtrar.
36 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
A g u a p u rific a d a (450 g)
"O g de ag u a p u rificad a
/ . ■' L e ch o d e sacaro sa cristalin a (850 g)
..........T o ru n íia d e aigodón
1.000 rnl d e p e rc o la d o ( ja ra b e sim ple)
Figura 1 .1 . P re pa ra ció n del ja ra b e sim ple p o r p e rco lación .
E n sacarolizador. La disolución del azúcar en frío es iin procedim iento len

to que requiere un contacto prolongado del azúcar coa el agua. E n la indus
tria se utilizan aparatos llam ados “sacaroüzadore” (figura 1 .2 ), diseñados a
tal fin y de capacidad variable según las necesidades. El sacarolizador per
mite la elaboración de jarabe sim ple en frío, sin agitación y de form a con
tinua.
Agua purificada
"'ÜT‘
^ Recipiente cilindrico exterior
A zucaren
exceso
Ram a.,
lateral
11"r r ^ Placas perforadas
(pasta de pape!)
Dcnsírnelro
liü Jarabe simple rfc
Espita de salida
Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.
El recipiente m etálico ex terio r dispone de u na ram a la teral de vidrio

con un densím etro que va indicando la densidad del ja ra b e elab o rad o , lo
que perm ite corregir las proporciones de agua y azúcar.
C a p ít u l o 1 : F o r m a s l íq u id a s o r a l e s 37
El clispositÍ¥0 consta de un recipiente cilindrico m etálico provisto en su

f3arte central de dos placas perforadas, e n tre las cuales se in tro d u ce pasta
de papel com o m edio filtrante. En. ia parte superior de este cilindro se eoca-
ja otro de m enores dim ensiones, cuyo fondo está perforado. E n este cilirr"^
dro de fondo discontinuo se coloca azúcar eii exceso (1.850 g p o r cada kg
de agoa) 5' eo la p arte superior agua purificada. El agua va cayendo y disol-
vienxio el azúcar. La soIucíód saturada de sacarosa atraviesa la placa perfo^-
rada, se filtra a través de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, d o n
de queda alm acenada.
E l ja ra b e es retira d o a través de una esp ita de salida situ ad aa 1111 lado
del depósito.
L a producción pued e hacerse de form a continua rep o n ien d o el azúcar
y el agua coíistantem ente, de m odo que se m antenga siem pre un exceso de
azúcar y renovando con frecuencia la p asta de papel p ara q u e la clarifica
ción sea adecuada.
2. M étodos en caliente
L a aplicación de calor facilita la disolución del azúcar y p erm ite ob ten er ja ra

bes de form a m ás rápida que en frío. En la industria se em plean recipientes de ace
ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresión
o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y
la sacarosa, hasta que por disolución se produce el jarab e de densidad deseada.
P ara com pensar las pérdidas de agua p or evaporación, inevitables en este m éto
do, se p arte de 1.650 g de azúcar p or cada kg de agua, que es una p roporción a d e
cuada según indica la experiencia. .Finalizada la disolución, los desajustes en la co n
centración se corrigen añadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso
o volum en que se desea.
L a p reparación de jarabes m edicam entosos en caliente sólo se realiza en casos
m u y determ inados. A sí, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de
naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azúcar a tem p eratu ra infe
rior a la de ebullición (80 °C) y se eleva rápidam ente la tem p eratu ra m anteniendo
un o s m inutos la ebullición. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y
seguidam ente se separan p o r colado.
C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim
ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, éstos se in co r
p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra
tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua.
. Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olábiles o volátiles, se
adicionan después de h ab e r disuelto el azúcar y, p ara evitar degradaciones o p é r
didas, se enfría la disolución rápidam ente a te m p eratu ra am biente.
F ren te a la ventaja de la rapidez de disolución del azúcar hay que citar las dos
grandes desventajas de los m étodos en caliente: la cararnelizacióii del azúcar y la
inversión de la sacarosa. E l jjripier fenóm eno es la ajiarición de im co lo r am ari
llento o pardusco debido a la acción del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^"
to más acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefacción.
La inversión de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrólisis
de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacáridos, dextrosa (glucosa) y fructosa
(levíilosa).
M ientras que en una solución de sacarosa la luz polarizada ro ta a la derecha,

a m edida que avanza su hidrólisis dism inuye la rotación óptica y se negativiza al
com pletarse la reacción. D e este m odo, una solución de sacarosa que ha sufrido
hidrólisis ro ta la luz p o larizad a a la izquierda y p o r ello el proceso se d en o m in a
“inversión” y a la com binación de los dos m onosacáridos que se form an “ azúcar
invertido” .
A l preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o m enor m edida, la inver
sión de u n a p arte de la sacarosa. E l proceso se intensifica en presencia de ácidos
porque el ion hidrógeno actúa com o catalizador de esta reacción hidrolítica.
Com o la levulosa que se form a duran te la inversión es más dulce que la saca
rosa, el ja ra b e resu ltan te es m ás dulce que el original. Eíl sabor dulce relativo de
levulosa, sacarosa y dextrosa es 173:100:74, E l azíicar invertido es p o r lo tan to 1,23
veces más dulce que la sacarosa.
E l azúcar invertido fe rm e n ta con m ayor facihdad que la sacarosa y tie n d e a
oscurecerse debido al efecto del calor sobre la levulosa del azúcar invertido. Sin
em bargo, sus dos azúcares reductores son útiles para retardar la oxidación d e otras
sustancias.
F) Preparación de otros jarabes
1. Ja rab e de glucosa
Se obtiene a partir de una suspensión acuosa de celulosa, p o r hidrólisis con áci

do clorhídrico o sulfúrico. E l exceso de ácido se elimina con carbonato cálcico, la
solución se filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentración de
glucosa deseada.
E l jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeram ente am arillento y d e sabor
dulce. Suele contener o tros p roductos que proceden de la fragm entación h id ro lí
tica de la celulosa, como son las dextrinas.
CAPÍTUI.O 1: Fo r m a s l íq u id a s o r a l e s 39
2. J arabe de sorbitol
El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia

béticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70%
de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleo-
hcSiicas inferiores al 40% .
}E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in
testinal tan rápidam ente com o los azúcares. Por ello no produce hipergiucem ia y
se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar
el volum en del bolo alimenticio.
E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez
cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalización
de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento.
Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos fárm acos, y, afiadido
a la sacarina sódica, enm ascara el sabor m etálico de la misma.
No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor
p o rarse conservantes cuando la concentración final de sorbitol es inferior al 60% .
3. .Jarabe de azúcar invertido
E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre

para hidrolizando una solución saturada de sacarosa (66,7% p/p) con ácido clorhídrico
y neutralizando el exceso de ácido con carbonato cálcico o sódico. El pH de la solución
obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6 .
El ja ra b e de azúcar invertido es un líquido viscoso, más dulce y m ás fácilm en
te ferm entable que el jarab e de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 °C.
D eb e conservarse a tem p eratu ra am biente p o rq u e a tem peraturas próxim as o
su p eriores a 40 °C tien e lugar una caram eiización len ta y un oscurecim iento del
jarabe.
Se pued e em plear m ezclado con jarab e de sacarosa p ara im pedir la cristaliza
ción d e ésta.
G) Clarificación de los jarabes
L os jarab es deben ser transparentes y no p resen tar partículas en suspensión, a

excepción de los denom inados “jarabes suspensión” .
P a ra conseguir estas características se recu rre a la filtración sim ple a trav és
de filtro s de p ap el p a ra ja ra b e s (filtros con p o ro s gran d es) o a la filtració n p o r
presión con filtros prensa. L a filtración es m ás rápida y efectiva en caliente. C u a n
do el azúcar es de b u en a calidad, no suele ser necesario recu rrir a o tro p ro c e d i
m iento.
40 PARTE l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Si la filtración no fuera suficiente para conseguir las características ideales de

lili jarabe, se recurre a interponer en la solución que se va a filtrar agentes adsor
bentes, com o pasta de papel, albúm inas que coagulan con el calor, talco, carboiM'^
to m agnésico, etc., y a filtrar posteriorm ente mediarjte filtro de papel para jarabes.
La filtración de jarabes se ha deoornioado siempre “clarificación” porqu.e, adem ás
de em plear un medio filtrante (papel de filtro, algodón, etc.), siieie suponer la adi
ción de iin agente adsorbente. El más utilizado es la pasta de papel al 0,1 %o, c}iie se
in corpora al jarab e caliente para que Ja m ateria en suspensión se fije a ella y d es
pués se sep ara del jarabe po r filtración. Las albúm inas que coagulan al calor son
m enos recom endables como agentes adsorbentes porque req u ieren llevar el ja ra
be a ebullición, con el consiguiente rieisgo de que se produzca el fenómeno de “inver
sión de la sacarosa”.
II) Alteraciones de los jarabes
E xisten algunos factores extrínsecos e intrínsecos q ue p u ed e n d esen cad en ar

alterac io n e s q u e afectan al azticar o a la p rep aració n en general: cristalización
de! azúcar, inversión de la sacarosa, contam inación, cam bios de color, tu rb id ez,
e tc é te ra
C uando se prepara el jarabe en caliente es relativam ente fácil llegar a la so b re
saturación del azúcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de saca
rosa. D e m anera similar, si la tem peratura de alm acenam iento es inferior a la te m
p eratura am biente habitual, se rebaja la solubilidad del azticar y precipitan cristales
de sacarosa. L a cristalización del azúcar puede evitarse sustituyendo, to tal o p a r
cialm ente, la sacarosa por jarabe de azúcar invertido, jarab e de glucosa o solución
de sorbitol.
Si la concentración de azúcar es muy inferior a la de saturación, el ja ra b e se
convierte en un excelente medio de proliferación m icrobiana y ferm enta (ferm en
tación alcohólica, láctica, butírica, acética, etc.). Al destapar el frasco de un jarab e
ferm entado puede producirse espum a debido a una disminución de la presión, con
la consiguiente liberación del gas disuelto procedente de la ferm entación.
Si se p re p a ra el jarabe en caliente y se envasa rápidam ente, el vapor de agua
se condensa en el tapón frío. E ste vapor cae sobre la superficie del jarabe y, d eb i
do a la elevada viscosidad, no se distribuye hom ogéneam ente, sino que form a una
solución diluida en la parte superior que constituye un buen m edio de cultivo para
los m icroorganism os.
Los envases deben llenarse com pletam ente para evitar la evaporación parcial,
se cierran rápidam ente y se agitan después de que se enfríen p ara evitar la fo rm a
ción de la capa superior diluida.
U n fenóm eno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes m ojados, con res
tos de agua de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones
estén secos y estériles.
C a p ít u l o 1: F o r m a s líc3 u id a s o r a l e s 41
D eb en conservarse en lugares frescos, pero no m uy fríos, p ara q u e no se p r o

duzca la cristalización del azúcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversión
de la sacarosa y la ferm entación, así com o la luz, que no sólo cataliza la inversión
sído c|iie com prom ete la estabilidad de m uchos fármacos.
N orrnalrnenle, la sacarosa contiene una pequeña cantidad de azúcar invertido,
Cfiie, aum enta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidríS"-
geno, de iiivertasa (enzim a de hongos), de luz, etc.
E n la superficie del ja ra b e y junto a las paredes del frasco se acum ulan p e q u e
ñas burbujas de CO^ procedente de la descomposición del azúcar invertido en COj_
y etanol. Cuando la temperatura es alta, se favorece este proceso y la producción
de gas puede ser ta n ta que salten ios tapones.
I) Jarabes especiales
Son aquellos que no responden a la clásica definición de jarab es. P ueden ser
de dos tipos; sin aztícar y ja ra b es suspensión
1. Jarabes sin azúcar
E n su com posición se sustituye el azúcar por polioles o edulcorantes sintéticos.

C uando el fárm aco es inestable en presencia de sacarosa, como p o r ejem plo la
vitam ina se hace necesario elim inar la sacarosa de la fórm ula e incorporar en
su lugar polioles. G eneralm ente se utiliza una solución acuosa de sorbitol al 70% .
E n jarabes polivitam ínicos se ha com probado la excelente estabilidad de las v ita
m inas en vehículos que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propileo-
glicol.
O tras veces la sustitución del azúcar se debe a que los ja,rabes van destinados
a diabéticos o a personas con dietas hipocalóricas, c p e no pueden ingerir su stan
cias glueogénicas (se convierten en glucosa en el organism o).
E stos ja ra b es se elab o ran a p a rtir de una solución acuosa del fárm aco o fá r
m acos, sustituyendo total o parcialm ente la sacarosa por sustancias no glucogéni-
cas. Se em plean las siguientes:
— A zúcares corno la fructosa.

— Polialcolioles com o el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol.
— Soluciones de edulcorantes de síntesis (sacarina sódica, ciclam ato sódico,
etc.), viscosizadas con derivados de la celulosa (m etilcelulosa, carboxime-
tileelulosa, hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. E l ciclam ato
es 30 veces m ás dulce que la sacarosa y 10 m enos.que la sacarina, p ero tie
ne la ventaja de no dejar un sabor final am argo, com o ocu rre con la sacari
na. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces blandas debido a hidra-
42 i’ ARTE I: F o r m a s ív\ r m a c é u t ic a s
tación. L a sacarina, en soluciones ácidas, se degrada y da lugar a productos

am argos.
C onservantes, colora,ntes, arom as y otras sustancias auxiliares.
2. Jarabes suspensión
Las suspensiones siruposas o jarab es suspensión no son líquidos lím pidos, ya

que contienen el fárm aco disperso eii un vehículo acuoso, viscoso y duice. P u ed en
presentarse com o “suspensiones listas para su administración” o com o “suspen
siones de preparación extem p o rán ea”.
C uando el fárm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is
m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensión. El cloranfenicol se
suele incorporar en jarabes en form a de ésteres poco solubles (palm itato) qu e p ro
porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibiótico.
O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensión es m inim izar la in e sta
bilidad del fárm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la
b o ra r un polvo o granulado que contenga el fárm aco, que debe ser dispersado en
un vehículo acuoso de form a extem poránea.
M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artículas sólidas de d eriv ad o s
poco solubles del fárm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra
ción oral y m odificar así ía duración de la acción farmacológica.
J) Ensayos de jarabes
A i m argen del ensayo general de identificación y valoración del fárm aco o fár
m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullición, vis
cosidad, sacarosa y azúcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a
indirecta de la concentración de sacarosa. Tam bién se realizan pruebas p ara inves
tigar la presencia de adulterantes.
í. D ensidad
La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 °C y 1,26 a 105 °C.
E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varían ligeram ente en otros jarabes.
E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentración entre 61 y 66% da
una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%,
1,31. E s decir que a una variación de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde
u n a variación de 1,63% en el contenido en sacarosa.
C a p ít u íx ) 1: F o r m a s l íq u id a s o r a l e s 43
2. P unto de ebullición
A unque el ascenso ebulloscópico de una solución con respecto al solvente p u ro

está en relación con su concentración, en el caso de los jarabes no se suele recurrir
a este m étodo para determ inar la. corjcentración de azúcar. El m otivo es qoe eJ ja ra
be hierve a IOS °C, de m odo cjue la variación, de te m p eratu ra resu ltaría pequeña.
(5 °C), para una gran variación de concentración de soluto (64% ).
3. Viscosidad
Representa, una constante fisicoquímica más sensible que la densidad p ara eva
luar la concentración de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu
rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es próxim a a 190 cP a 20 °C, valor co rres
p o n d ie n te al ja.rabe simple.
4. Sacarosa y azúcar invertido
Se determ ina prim ero el porcentaje de azúcar invertido p o r el m étodo Fehlirig

o sus variantes. D espués se hidroliza la sacarosa po r calentam iento de o tra m ues
tra de jarab e en clorhídrico a baño M aría durante 1 hora. L a diferencia de azúca
res reductores de los dos ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de saca
rosa.
N orm alm ente, el azúcar contiene u n a p eq u eñ a cantidad de azúcar invertido,
p ero d u ra n te la elab o ració n del ja ra b e, aun en frío, p u e d e au m en tar. E l azúcar
invertido existente en un ja ra b e puede evaluarse por p olarim etría a 20 “C, previa
dilución 1/10 del ja ra b e con agua destilada. U n a dilución 1/10 del Jarabe sim ple
presenta a 20 °C una desviación de la rotación óptica de entre +8,26° y +8,50°. D es
pués de la inversión, la misma solución presenta una desviación com prendida entre
-2,26° y -2,34°.
5. A dulterantes
A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bién d eb e ser
investigada,
— Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal

cio debido a que se prep ara po r hidrólisis ácida de la celulosa, neu tralizan
do el exceso de ácido con carbonato cálcico. L a dextrina se investiga preci
pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratán d o lo coo gotas de agua
de yodo. Se produce una coloración roja.
44 Pa r t e I: F o r a m s f a r m a c é u t ic a s
A lgunas indicaciones rápidas de que existe glucosa son la disiTiiriución

de; la viscosidad, que es muy notoria, la reaccicSn de Fehling, qu e debe ser
negativa para im jarab e de sacarosa, y un ensayo polariniétrico. E stos dos
últimos m étodos no son definitivos, porque dan resultado positivo por poco
que se haya invertido la sacarosa.
.... Sacarina. Se determina previo paso a ácido, por lo que se aconseja hacer antes
la deterrriiríación del ácido para excluir su presencia. Se acidula eon ácido
fosfórico, se extrae con éter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve
en alcohol y se tra ta con sosa en exceso. Se form a salicilato sódico, que al
acidular libera ácido salicílico que se ciiantifica como se indica m ás abajo.
A lm idón. Se suele añadir para increm entar la viscosidad cuando se em ple
an edulcorantes sintéticos. Se detecta con yodo.
Acido .salicílico. Se incorpora como conservante. Se extrae con éter de petró
leo, se añaden unas gotas de solución de cloruro fén ico y aparece una colo
ración violeta.
1.1.3. Elixires
Los elixires son soluciones hidroalcohólicas, lím pidas y edulcoradas, que h ab i

tu a lm e n te contienen colorantes que m ejoran su aspecto y arom as que au m entan
su palatibilidad.
Se utilizan para la adm inistración de fármacos que son insolubles en agua sola,
pero solubles en mezclas de agua y alcohol.
A causa de su carácter hidroalcohólico, son más capaces que los jarabes (disolu
ciones acuosas) de m antener en disolución sustancias bidrosotabies y alcohoisolubles.
Los elixires aromáticos se utilizan como vehículos, mientras que los m edicam en
tosos se em plean por el efecto terapéutico que ejercen los fármacos que contienen.
AJ Componentes de los elixires
-Los com ponentes básicos de los elixires son el fárm aco, agua, alcohol (g en e
ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente
conservantes.
La característica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehículo Iiidro-
alcohólico. La proporción de alcohol varía am pliam ente dependiendo de las carac
terísticas de solubilidad y estabilidad del fárm aco en agua y en alcohol. P recisa
m ente p o r su contenido alcohólico no son recom endables en pacientes pediátricos
ni en adultos en los que esté contraindicado el alcohol.
C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos
los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporción de alcohol d eb e ser lige
ram e n te superior a la necesaria para m antener el fárm aco disuelto. A sí, los elixi
C a p ít u l o 1; F o r m a s iíq u id a s o r a l e s 45
res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rció n de
alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles.
El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excep-
cionalrnente, puede llegar al 50%. l:ín este últim o caso suelen diluirse an tes d e su
adm inistración y/ó envasarse y dosificarse en forma de gotas orales.
L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifíc ilm e n te se c o n ta m in a n ,
p o r lo C|ue no necesitan la adición de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;-
vacióii.
A dem ás de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o
el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so -
activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la
form ulación e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l
ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los sólidos se disuel
ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bién miscible con agua y alcohol, p ero fre
cuentem ente se sustituye p or glicerina.
Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una
m enor proporción de azúcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de
enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos fárm acos.
El agente edulcorante suele ser un azúcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe
rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bién es
posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom áticos o edul
corantes sintéticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi
cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces más dulce que la sacarosa.
En los elixires de elevado contenido alcohólico es aconsejable utilizar, en lugar
de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aquélla es poco
soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar serían difíciles de soiu-
bilizar en un sistema de elevada concentración alcohólica.
Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepción, en tre otros, del gus
to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol
y muy solubles en el líquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n
tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el
sabor am argo de los mismos.
Los agentes arom atizantes m ás representativos de los elixires son el de sabor
frutal (esencia de naranja y lim ón), el de sabor cálido (canela y clavo) y el de sabor
sedante (agua de azahar).
L a incorporación de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicación te ra p é u ti
ca, m ejoran el aspecto de la formulación y hacen más agradable la tom a de la m edi
cación.
O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes
antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad
y eficacia del elixir.
E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e
un 0,4% del barbitúrico.
46 I^ R te 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 1.7
Elixir d& íenoharbital
henoharhiíal 0,4 s
Esencia de naranja 0 ,025 mi
Propilenglicol ¡0 0 iriL
Alcohol 2 0 mi.
Solución de sorbifo! 6 0 mi
Agento colorante c.s.
Agua purificada, c.s.p. 100 mi
El elíxir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colo

rante y edulcorado con jarabe. E l alcohol tiene com o objetivo disolver el feiiobar-
bital. Sin em bargo, la cantidad utilizada represen ta la mínima necesaiia p ara m an
ten er disuelto el barbitúrico, por lo que se incorpora propilenglicol p ara aum entar
la solubilidad del feaobarbital y evitar fenóm enos de precipitación.
L a USP prepara un elixir vehículo o arom ático denom inado “elixir isoalcolióli-
co” o “isoelixir”. Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohólico (del 8 -
10% de alcohol) y otro de alto contenido alcohólico (entre 73-78% de alcohol), cuyas
composiciones se recogen en los cuadros 1,8 y 1.9.
CUADRO 1.8
f/ix/'r de bajo contenido alcohólico
F^spiriiu de noranja compuesto lO m t

Alcohol (95%) lO OniL
Glicerina 2 0 0 mL
Sacarosa 320 g
Agua purificada, c.s.p, 1.000 mi
C U A D R O 1.9
E lixir de a lto co n te n id o alee)f)ÓliC0
tspiriíu ds noranjo coinpussto 4 mi

Sacarina 3 g
Glicerina 2 00 mL
Alcohol (95%), c.s.p. 1.000 m i
M ezclando volúm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible
conseguir vehículos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver fárm acos
de polaridad variable.
C a p ít u l o 1 : F o r a n a s l íq u id a s o r a l e s 47
CUADRO L IO
Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohólico
i IIX » 1)1 (ÍAlO ( IIXIR DE ALTO PORCENTAiE

C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I|í ( . I í;ix !|l l'IIDO ALCÓHÓUCX) DE A l.£ O H O L
a 10
10-20
2CK10
3040
40-50
50-60
6070
> 70
B) Preparación de los elixires
Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolución de los com ponentes sólidos y/o
m ezclando los com ponentes líquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del fárm aco
que se va a utilizar: la sal, m ás soioble en agua, o el ácido o base libre, más soluble
en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua
purificada, facilitando la disolución con agitación. D espués, se in co rp o ra la saca
rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce
las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve después de p rep a ra d a la diso
lución de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles
se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitación,
añadiendo la solución acuosa sobre la alcohólica. C onviene realizar la m ezcla en
este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m ás alto gra
do alcohólico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco
holsolubles.
Si se desea incorporar un extracto o tintura, habrá que utilizar u n a cantidad de
alcohol tal, que el contenido alcohólico del elixir coincida con el qu e ten ía inicial-
m ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reducción del co n ten id o alco
hólico y que se produzcan precipitaciones.
Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi
ge a los elixires y se pasa agua a través del filtro hasta com pletar el volum en esp e
cificado. Si la filtración no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la acción clarifi
cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de líquido) o de una tierra
silícea, filtrando posteriorm ente.
L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el
polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta
bilidad, pero tam bién increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra
ción del mismo.
48 Par te 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
í5n. la elaboración de elixires es preciso considerar que la solubilidad del azú

car en mezclas hidroalcohólicas disminuye a m edida que incrementa el contenido
alcohólico. Así, en 100 inL de solución hidroalcohólica de, coiicentracióo 10, 2,0, 40
y 90% de alcohol, se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azúcar, respectivam ente.
C) Ensayos de elixires
El ensayo específico es la determinación del contenido alcohólico. El grado alco^

hólico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 °C, es decir, el núm e
ro de m ’L de etaool absoluto, m edido a 20 “C, existente en 100 m L de elixir. E ste
núm ero da el título alcohornétrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v).
E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El núm ero
correspondiente indica el título alcohornétrico en masa (% p/p). L a relación entre
la masa volúrnica a 20 “C, la densidad relativa restablecida en el vacío y el título
alcohornétrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga
nización de M etrología Legal.
La realización del ensayo se lleva a cabo por picnom etría o por aerom etría, tal
como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilación del alcohol a valorar
1.2. Formas líq u id a s ©rales de aplicación tópico
En este apartado se incluyen las formas líquidas, generalm ente soluciones, que
no se ingieren sino que están concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.
1 .2 .L Colutorios
Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que co n tien en sustancias d esti

n adas a tr a ta r alguna afección a nivel de la cavidad bucal. Sólo en situ acio n es
excepcionales se form ulan com o suspensiones o com o p rep aracio n es ex tem p o
ráneas.
Suelen llevar codisolventes com o la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoac-
tivos que facilitan la solubilización de los com ponentes de la form ulación.
La viscosidad se consigue con geliiicantes n atu rales o de síntesis, que hacen
que la form ulación qu ed e adherid a el m ayor tiem po posible a la zona d e ap lica
ción.
Los edulcorantes deben ser no cariógenos, dada la proxim idad de la d en tad u
ra, y el p H final ha de estar próxim o a la neutralidad debido a que la acidez d ete
riora el esm alte dental y la alcalinidad dafia los tejidos gingivales.
E n los cuadros 1.11 y 1.12 se recoge la com posición del colutorio de nistatina
y de clorhidrato de lidocaína.
C a p ít u l o 1 ; Fo r m a s l íq u id a s o r a l e s 49
CUADRO 1.11
Colutorio de nisfafína (preparación extemporáneaj
Niskiítina 5 0 0 .0 0 0 Ul
Fropiionglicol, c.s.p. 20 mL
CUADRO i ; n
Colutorio de clorhidrato de lidocaína
Clorhidrato de Sidoca'ma 19
Corboximetilceiubsa sódica 2g
Agua purificada, c.s.p. lOOg
Se envasan en frascos pequeños (10-15 inL) cuyo tapón lleva in co rp o rad o un

pincel, espátula o paleta flexible que facilita su aplicación en encías, m ucosa bucal
o garganta, y que debe ser lavado después de su utilización y antes de ser in tro d u
cido nuevam ente en el frasco.
Se utilizan p ara reducir la concentración bacteriana (antibióticos, antisépticos,
quim ioterápicos), para aliviar el dolor o la inflam ación (anestésicos, analgésicos,
antiinflam atorios), etc.
] .2.2. Soluciones para gargarismos
Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a bañar

la cavidad bucal y la zona o ro fa rín g ea en el tratam ie n to de laringitis, faringitis,
am igdalitis, etc.
Se aplican, sin diluir o previa dilución, con la cabeza inclinada hacia atrá s con
objeto de facilitar el contacto con las amígdalas, la región de la epiglotis y la m uco
sa faríngea, haciendo pasar aire a través de la solución, que se retien e en tre la len
gua y el paladar.
Se form ulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante, Los vehícu
los deben ser neutros o alcalinos p ara no dañar las piezas dentales. P u ed en llevar
agentes colorantes, arom atizantes y edulcorantes.
E l gargarism o de fenol contiene 50 m L de glicerina fenolada (disolver 160 g de
fenol en 840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 m L d e solu
ción d e am aran to (1% p/v en agua cloroform ada) y agua en can tid ad suficiente
p ara 1 litro. E ste gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes
de usarse.
A veces se form ulan com o form as sólidas, polvos o com prim idos, qu e tien en
que disolverse en agua antes de su utilización.
50 Rarte I: Formas fa rm a c é u tic a s
1.2.3. Soluciones para enjuagues
Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus
tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad
bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su
elaboración se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.
1.3. Suspensiones o ra les
Son preparados que contienen partículas de fárm aco finam ente divididas y dis
tribuidas de m anera uniform e en un vehículo en el cual el fárm aco es insoluble o
presenta un grado de solubilidad mínimo. La m ayoría de las suspensiones son pre
paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes.
Las suspensiones orales perm iten la adm inistración de fárm acos q ue son ines
tables en disolución pero quím icam ente estables cuando se form ulan en suspen
sión. T am bién se em plean para fármacos poco solubles en agua que no puedan for
m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad química, en los disolventes habitualm ente
utilizados en las form as líquidas orales.
E l sistem a fisicoquímico suspensión es una form a de dosificación palatable. Eil
sabor desagradable de ciertos fárm acos es superado o minimizado al form ularlos
como partículas no disueitas en suspensión.
A lgunos fárm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en
form a de sales insolubles e insípidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri
tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por
el paciente que el fárm aco en su form a libre.
O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada selección del
derivado del fármaco y de las sustancias auxiliares, una disolución lenta e incluso con
trolada, que proporcione niveles sanguíneos del fármaco mantenidos en el tiempo.
L os productos sólidos que se encuentran en suspensión deben te n er un tam a
ño de partícula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la
suspensión y retrasar el proceso de sedim entación. El tam año de partícu la suele
oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentración de sólidos entre
125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensión.
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales
E n las suspensiones extem poráneas, el pro d u cto sólido suele ser u na m ezcla
del fárm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sóli
dos o bien de la suspensión final. Como agentes suspensores son habituales goma
guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el ácido cítrico y el citra-
to sódico; com o edulcorantes, el azúcar y la sacarina sódica, y com o conservantes,
C a p ít u l o 1; F o r m a s ü c s u id a s o r a i .e s 51
el rnetilparabéii, el propilparabéii y el benzoato sódico. En las suspensiones extern-

poráiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi
m entos com pactos de difícil redispersión. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o
rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes
h ab itualm ente em pleados en las form as orales.
El vehículo suele ser agua purificada, jarabes ii otro líquido apropiado.
L a reconstitución se realiza m ezclando el producto sólido y el veliículo, y agi
tando hasta conseguir una suspensión hom ogénea.
Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistración son
el fármaco, el vehículo y las sustancias auxiliares. E n estas últimas caben destacar
los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrófilos, los disolventes,
los electrólitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los
colorantes.
L a elaboración de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus
pensiones en general.
D esde eí punto de vista fisicoquímico, las suspensiones son sistem as inestables.
P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboración es el conseguir
estabilidad galénica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad química, micro-
biológica y su aceptación por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada
selección e incorporación de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.
J.3.2. Presentación de las suspensiones orales
Las suspensiones orales se p resentan listas p ara su uso o p ara p rep a ra r d e fo r

m a ex tem p o rán e a en el m o m en to de su adm inistración. L a p rep a ra ció n de su s
p en sio n es ex tem p o rán e as re sp o n d e a p ro b lem as de in e stab ilid ad del fárm aco ,
com odidad de los sobres m onodosis para el paciente o a cu estian es de tip o ec o
nóm ico en m edios hospitalarios.
Iôs com ponentes sólidos de la suspensión ex tem p o rán ea se p rese n tan com o
un polvo o granulado en un frasco aforado, para añadir agua p otable hasta el v o lu
m en indicado. E n ocasiones se sum inistra tam bién el líquido d onde hay qu e sus
p en d er el polvo o granulado.
1.4. Emulsiones orales
Son sistemas dispersos constituidos p o r dos líquidos no miscibles, uno de ellos

uniform em ente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o con
tinua), gracias a la acción de un agente em ulsificante. Son sistem as term odinám i-
cam ente inestables cuyas fases tien d en a separarse con el tiem po.
Iâs em ulsiones perm iten la adm inistración de fárm acos líquidos oleosos y de
fárm acos lipofílicos disueltos en aceites. L as más apropiadas son las de fase ex te r
52 PARTE 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii"
nos fármacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hígado de bacalao, etc.
D eb id o a las características de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan
m ayor palatibilidad y aceptación por parte del paciente.
La suspensión de fárm acos insolubles en un vehículo emulsionado perm ite corr^
seguir formas de acción sostenida (preparados siispensióirêinulsión) y program ar
la liberación y absorción de los nrisinos.
1.4.1. Componentes
Los eompoDeotes básicos de una em ulsión son la fase acuosa, la fase oleosa y
los em ulgentes form adores de la em ulsión. La fase acuosa debe ocupar un volu
m en im portante de la preparación total para que la em ulsión sea fluida y la visco
sidad no interfiera en el vertido del producto. E stá constituida p o r agua p urifica
da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores
del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles.
A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su
solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsión p u ed e p ro d u cirse el
rep a rto de las mismas en tre am bas fases.
L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsión com o solución lím pida.
L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actúan com o vehí
culos de fárm acos liposolubles o fármacos líquidos oleosos que constituyen p o r sí
m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparación no sea dem asiado
elevada, la fase oleosa no debería sobrepasar el 50% de la em ulsión final.
La elección del em ulgente se realiza en función de la naturaleza de la fase exter
n a de la em ulsión, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsifi-
cante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsión.
D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que
prom ueven la form ación de ñuidos plásticos o pseudoplásticos con tixotropía.
L a estabilidad quím ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidación
de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso está favorecido p o r la gran
superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el
oxígeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsión durante el proceso de fabri
cación, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc.
Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian
te la incorporación de sustancias que tienen acción acidificante y secu estran te de
m etales (com o el ácido cítrico, el tartárico o el fosfórico).
Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones,
especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro
solubles son los más eficaces.
A unque la fase acuosa es la más suceptible de contam inación, los m icroorga
nism os tam bién pueden proliferar en la fase oleosa. D e ahí que se recom iende uti-
C a p ít u i .o 1; F o r m a s l í q u id a s o r a l e s 53
üzar pares de conservadores que aseguren concentraciones eficaces en am bas fases:

ásteres del ácido p-hidroxibenzoico, p o r su solubilidad en aceite y agua.
CUADRi'! I I
Á rifio i(/(iiil
Esteres dei ácido gálico

Butilhidroxitolueno
Bufilhiciroxianisol
Aífatocoferol
LecHina
Ácido ascórbico, palmitafo de ascorbiio
Hídroquinono
1.4.2. Elaboración
L a elaboración de emulsiones orales se realiza de igual m odo que la de las em ul

siones p ara otras vías de adm inistración. P or ser fluidas, suelen p resen tar fen ó m e
nos de inestabilidad con más frecuencia que las em ulsiones más viscosas d e s tin a
das a otras vías. P or ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersión m ediante
u n a agitación intensa, y una hom ogenización que proporcione u n tam año de gotí-
cula de fase in te rn a uniform e.
1 ,S. E nvasado y conservoción
Los líquidos orales se suelen envasar en recipientes m ultidosis o unidosis, de

v idrio o de plástico. Las form as más com o das p ara los envases son la cilindrica y
las de sección rectangular.
Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse co m pletam ente, con
o b jeto de m inim izar la cám ara de aire y, de este m odo, reducir las posibles a lte ra
ciones del fárm aco.
Las suspensiones y em ulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se
deja aproxim adam ente un 20-30% de espacio vacío p ara posibilitar la agitación y
el vertido.
Los líquidos orales se dosifican en volúm enes como 5 m L o m últiplos de 5 mL,
o bien en form a de gotas.
Los recipientes multidosis se presentan acom pañados liabitualm ente de un dis
positivo que perm ite m edir el volum en prescrito; cucharillas, vasos graduados, p ip e
tas o jeringuillas dosificadoras, cuentagotas, etc.
54 Pa r te l: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Los envases iinidosis facilitan la estabilidad y la dosificación, y dism inuyen la

!iianipulaci(5ii, pero tienen com o inconveniente su mayor coste económ ico.
Las preparaciones extem poráneas se acondicionan en recipientes m iiltidosis o
en sobres iinidosis de papel im |)erm eabiIizado o de aluminio y frascos de vidrio o
de plástico.
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!■- fíirriik rf &
La vía oral es, sin duda, la más utilizada para la administración de medicamentos,
d eb ido no solam ente a que se trata de la vía m ás fisiológica, sino a que p re s e n ta
in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones
sólidas p ara admiiiistraciÓD oral más habituales son los com prim idos y las cáp su
las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acéuticas p u ed en destacar-
se su gran estabilidad física, ciuímica y biológica, la exactitud en la dosificación, un
sencillo y práctico m odo de aplicación, las buenas posibilidades de controlar la libe
ración del fárm aco y el bajo coste. A dem ás, la gran versatilidad en la form ulación
d e las form as sólidas p erm ite form ular de un m odo óptim o p rácticam en te cu a l
qu ier principio activo
2 .1 , Cápsulas
L as cápsulas son form as farm acéuticas sólidas destinadas g en eralm en te a la

adm inistración oral. E stán constituidas p o r un receptáculo o cubierta de gelatina
h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r
m inada cantidad de fárm aco y excipientes. Las cápsulas pueden ser rígidas o b la n
das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r
m a cilindrica y, en general, contienen sólidos pulverulentos; si bien, en ocasiones,
y cada vez con m ás frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocápsulas,
peq u eños com prim idos, pastas sem isólidas, etc,
L as cápsulas blandas están form ad as po r u n a sola pieza, de form a esférica u
ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for
m a de dispersión líquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bién p u ed en co n ten e r
p ro d uctos sólidos. Las características elásticas de la cubierta d e estas cápsulas se
56 F’a r t e 1: F o r m a s ív^ r m a c é u t ic a s
consigiieti m ediante la incorporación de gliceriiia u otros m ateriales plastiíicaiites

a la gelatina. A diferencia de las cápsulas rígidas, la fabricación de la cu b ierta, el
llenado y el cierre se realizan generalm ente en una única operación.
2 . 1.1. Atiitecedenlm históricos
E l origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la prim era mitad del siglo XiX, su
introducción se atribuye al farm acéutico francés M otiles, quien, en u n in te n to de
enm ascarar el mal sabor de algunos fárm.acos utilizados en aquella época, p rep aró
ampollas de gelatina rellenas con el fármaco y selladas con una gota de una solución
de gelatina. E n el año 1834, M othes registra en París, ju n to con el farm acéutico
D ublanc, la prim era patente de cápsulas, cuyo uso se extiende rápidam ente a otros
países, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten
te restringía la producción de cápsulas al propio M othes, se realizaron num erosos
intentos en la búsqueda de m ateiiales y m étodos de producción alternativos.
L a inclusión de glicerina en la form ulación con objeto de m ejorar la suavidad
y elasticidad de las cápsulas, haciéndolas más fácilmente deglutibles, se d eb e a otro
farm acéutico francés: Taetz (187.3). Esta modificación llevó a la producción d e cáp
sulas elásticas, lo que supuso un avance en la adm inistración de algunos fárm acos,
com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu añilo S cherer perfeccio
nó el proceso de fabricación de estas cápsulas, incorporando el prim er sistem a con
tinuo de encapsulación.
L as cápsulas rígidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por
el francés Lehuby, quien, en 1846, las patentó como sistemas de recubrir fármacos. Al
perfeccionam iento en su elaboración contribuyó el farm acéutico norteam ericano
H ubel, al introducir el uso de punzones metálicos, muy utilizados en otras áreas indus
triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acéuticas, las pfldoras
cubiertas de gelatina y las cápsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri
cación a escala industrial de las cápsulas rígidas data de 1874; desde entonces hasta
después de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prácticam en
te a los Estados Unidos. Las compañías americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke
Davis (D etroit), que comenzaron la fabricación de cápsulas en 1896 y 1901, respecti
vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de
este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados
U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cápsulas como form a farmacéutica.
2 . 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cápsulas
L as cápsulas constituyen, hoy en día, después de ios com primidos, la fo rm a de

dosificación sólida más utilizada, lo cual está justificado p o r las innegables v e n ta
jas que presentan. E ntre ellas se pueden citar las siguientes:
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó u d a s o r ales 57
.... Protegen e! fárm aco de ageiiKis externos, ta'íes com o el polvo, el aire, la luz,
eí:c., aojiqiie esta protección no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisen-
tao, además, una elevada resistencia física, que puede iocremeiitarse mediarr^'
te el envasado en blister.
.. - E nniascaraii, de form a eficaz, características organolépticas desagradables,
ya que las cubiertas son insípidas e incluso pueden estar arom atizadas.
....Son fácilmente ideiitiíicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr
te, m ediante una adecuada selección de colores o serigraíiado. E llo consti-^'
tiiye tam bién una propiedad útil en situaciones de intoxicación, al facilitar
la ideiitificaciÓD del posible a g e n te responsable.
— Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas. C o n
tienen un EÚmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi
bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra
ción, adem ás de la pulverización y mezclado, propias de los polvos, se incluye
únicam ente el llenado.
Con las cápsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti
m a que la variabilidad porcentual en la dosificación es ap ro x im ad am en te
d e l l% ) .
■
— Proporcionan estabilidad al fármaco, debido al bajo m ím ero de com ponentes
y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboración, perm itiendo, a d e
m ás, la inco rp o ració n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u lació n o
m icroencapsuiación.
— R esultan form as muy versátiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rán ea
m ente, perm itiendo al farm acéutico realizar com posiciones e individuali
zación de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clínicos,
razón por la cual, tam bién resulta la form a de elección p ara la adm inistra
ción de fárm acos en la realización de ensayos clínicos previos al registro de
tm a especialidad.
— P erm iten, m ás fácilm ente que otras form as, la elaboración de sistem as de
liberación co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesión del fárm aco en en
periodo de tiem po predeterm inado.
— P resentan buenas características de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se
disuelve o digiere ráp id am en te en el estóm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el
m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran
superficie específica o una dispersión líquida, am bas de fácil solubilización.
E n general, la biodisponibililidad del fárm aco a p a rtir de las cápsulas es
superior a la de los com primidos.
N o obstante, esta form a farm acéutica, tam bién presenta algunas desventajas o
inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes:
— U n m ayor coste de p ro d u c c ió n a n ivel in d u s tria l c o n re s p e c to a o tra s fo r

mas, po r ejem plo los c o m p rim id o s, com o co n secueD cia de la necesidad de
recurrir, en el caso de Jas cápsulas rígidas, a otros fabricantes y de ¡os m eno

res rendim ientos que se consiguen en su producción.
....rjiíiciiltacles a la hora de conseguir una uniform idad de peso en las cápsu
las rígidas, especialm ente cuando el m aterial de llenado es pulvenilerito. No
obstante, con la actual m aquinaria de llenado se ha reducido significativa'-
m ente este problem a, consiguiéndose variaciones de peso inferiores al 2 % .
....N ecesidad de garaotizar unas condiciones determ inadas de te m p eratu ra y
hum edad en la conservación de las cápsulas, debido a su sensibilidad a estos
factores.
— Limi,taciooes en sus aplicacione,s: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas
por determ inados pacientes con problem as de deglución (niños, aocianos...).
A dem ás, se adhieren con facilidad a las paredes del esófago, lo q u e pu ed e
acarrear lesiones en este órgano en caso de principios activos agresivos.
.- L irrátaciones en el contenido; los fárm acos sólidos, los eflo rescen tes, los
higroscópicos delicuescentes o aquellos que form en eutécticos, así com o las
sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la perm eab ilicen o
sean capaces de difundir a través de ella, no son adecuadas p ara su encapa
suladón, excepto si son p reviam ente diluidas o m icroencapsuladas.
2 .1 .3 . Materias primas utilizadas en la elaboración de cápsulas
Los m ateriales utilizados en la fabricación de cápsulas gelatinosas rígidas y elás

ticas son sim ilares e incluyen la prep aració n de una solución de gelatina en agua
desm ineralizada, a la que se añade glicerol u otro plastificante, si la cápsula es del
segundo tipo. A dem ás, pueden añadirse colorantes, conservantes u otros coadyu
vantes, dependiendo de la aplicación de la cápsula.
A ) Gelatina
La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en

tal de las cápsulas y, hasta el m om ento, el único coir propiedades adecu ad as p ara
su obtención, a pesar de los esfuerzos realizados en la b úsqueda de o tras su stan
cias de naturaleza sintética que pudieran sustituirla. Así, entre los m ateriales alter
nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece
sita tem peraturas de 65 °C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in
vivo), la zeína, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante,
estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan
do justificado por algunas de sus propiedades básicas:
— E s una sustancia no tóxica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino

cuidad hace que su uso esté aceptado en todos los países del m undo.
C a p ít u l o 2 ; Fo r m a s s ó u d a s o r ales 59
....- Es fácilm ente soluijle eii los fluidos biológicos a la. te m p eratu ra corporal.
.... Constituye un buen m aterial filrnógeno, con capacidad p ara fo rm ar pelícu
las desde 0 ,1 min de espesor.
....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de
fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein"
peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form ación de las películas. P o r el co n
trario, otros agentes filmógenos de uso farm acéutico requieren, p ara que se
efectúe ei cambio de estado, la presencia de solventes orgánicos o elevadas
tem peraturas.
L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r

hidrólisis del colágeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal pro-
teina de sostén del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartílagos de
los anim ales. Según que la hidrólisis sea ácida o básica, se o b tien en dos tipos de
g elatina (Pharmagel® A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoeléctricos. L a
gelatina utilizada en la elaboración de las cápsulas debe ser de p rim e ra calidad y
ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que
se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH ,
cenizas, ausencia de arsénico y contenido en m etales pesados (<15 ppm ). L a vis
cosidad y la consistencia constituyen dos propiedades esenciales en la elaboración
de las cápsulas. L a consistencia {bloom strength) es una m edida d e la rigidez de la
gelatina y debe ser alta p ara las cápsulas rígidas, m ientras que p a ra las b landas o
elásticas interesa que presente valores m ás bajos. La viscosidad d e la solución de
gelatina se utiliza para controlar el espesor de las películas de la cubierta.
L a gelatina se obtiene fácilmente m ediante el hervido en agua de la piel y h u e
sos de los animales. Sin em bargo, este procedim iento origina un p roducto im puro,
con deficientes propiedades organolépticas para el fin a qu e se destina; p o r ello, y
con objeto de conseguir una gelatina de características adecuadas, los fabricantes
recu rren a procesos de purificación que, en la m ayor p a rte de los casos, co n stitu
yen secretos com erciales.
B) Plastificantes
M ientras que las pa.redes de las cápsulas gelatinosas rígidas son firmes, las de
las blandas son m ás elásticas y flexibles. Ello se debe a qu e estas tíltimas contienen
u na elevada proporción de agente plastificante; de hecho, se definen las cápsulas
rígidas com o aquellas que contienen m enos de un 5% de plastificante, m ien tras
que las blandas contienen proporciones considerablem ente superiores (p o r lo g en e
ral 20-40%). L a proporción de plastificante varía de acuerdo con las diferentes apli
caciones de las mismas. A sí, expresando la concentració n en fracción de piastifi-
cante po r unidad de peso de gelatina, am bos en seco, pro p o rcio n es en tre 0,3 y 0,5
se utilizan p ara rellenos de líquidos oleosos e n tre 0,4 y 0,6; p ara rellenos oleosos
adicionados de hum,ectantes, y en tre 0,6 y 1,0, p ara rellenos m iscibles en agua y

cápsulas m asticables. E n general, a m ayor contenido d e plastificante m ayor es ia
flexibilidad de la cubierta.
E l glicerol fue el p rim e r plastificante utilizado en la fabricación de cápsulas
blandas (Taetz, 1875) y es todavía uno de los más utilizados en la actualidad,
que tam bién pueden usarse otros plastiíicantes como los polialcoholes, los gomas
n atu rales y los azúcares (sorbitol, propilenglicol, gom a acacia...), p ero generale'^-
m ente se adicionan en combinación, con el anterior. A lgunas sustancias, corno la
glicina, el m aiiitol, la acetam ida, la form am ida y la lactam ida, añad id as en p ro
porciones del 2 al 6% , aum entan el efecto del plastificante principal.
C) Colorantes
C on frecuencia, los co lo ran tes se adicionan a la gelatina con o b jeto no sólo

de d o ta rla de color, sino tam bién, en la m ayoría de los casos, p ara conseguir un
efecto opacificante de la cubierta. P u e d e n utilizarse co lo ra n tes solubles o p ig
m entos insoliibles; estos últim os son los más frecu en tem en te incorporados. Los
co lo ra n tes solubles suelen ser de origen sintético, ya que los d e origen n atu ral
tien en escaso p oder tintorial, costes elevados y presencia d e im purezas; adem ás,
la m a y o ría de ellos son fotosensibles y algunos son in e sta b les en p rese n cia de
gelatina. Los más p opulares son los colorantes azoicos, un ejem plo típico de los
cuales es la tartracina; sin em bargo, rec ien te m e n te h an sido d u ram e n te critica
dos, en m uchos casos sin p ru eb a s científicas q ue confirm en su p o ten cial toxici
dad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el núm ero de países que acep
ta su uso. A ctualm ente, los colorantes solubles más utilizados son la eritrosina,
el índigo carm ín y el am arillo quinolina. Los p ro b lem as p lan tead o s p o r los colo
ran te s solubles han dado lugar a un in crem en to en el uso de p ig m en to s insoiu-
bles, siendo uno de los m ás em pleados el dióxido de titan io , d e co lo r blanco y
con capacidad opacificante. C om o pigm entos co lo read o s se usan los óxidos de
hierro , que pueden prop o rcio n ar color negro, rojo o am arillo. Se añ ad en en fo r
m a de suspensiones acuosas, y el color conseguido dep en d e del m éto d o de ap li
cación. E n los últim os años, se ha extendido la tendencia a la aplicación de colo
ra n te s solubles sobre estos pigm entos. P a ra la fabricación de cápsulas blandas
bicolor se utilizan lacas de alum inio que evitan la transferencia de color entre las
dos capas. Los colorantes usados en p roductos farm acéuticos tien en que cum plir
u n o s e stán d a re s de pureza, con objeto de p ro te g e r al con su m id o r y su uso está
reg u lad o p o r la norm ativa legal vigente en cada país, que, d esafo rtu n ad am en te,
varía de unos a otros, lo que da lugar a que un m ism o color se consiga con dife-
re n tre s tipos de colorantes en los distintos países. Ein general, los colorantes u ti
lizados en la elaboración de cápsulas son los m ism os que están p erm itid o s p ara
fines alim entarios.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 61
D) Conservantes
Los c;oiiservar,ites se añaden a la gelatina, habitiialm ente d u ran te la solubiliza-

ción de la m ism a, com o m edio de p rev e n ir el crecim ien to b a c te ria n o y fiingico
diJ.rante el proceso de fabricación. H ay que considerar que, para ev itar la gelifica-
ci(')n d urante el procesado, la solución de gelatina se m an tien e caliente, constitU'-
yendo im m edio ideal para el crecim iento b ac te ria n o y eSste, ad em ás de ser una
fuente de coiitamiriacióii, pu ed e alterar la viscosidad de la gelatina. Si d u ran te la
etap a de form ación de los involucros el nivel bacteriano se m an tien e bajo, se evi
ta el crecim iento de cualquier organism o duran te el alm acen am ien to de las cá p
sulas, ya que el contenido en hum edad de las cápsulas termÍBadas, tan to duras como
blandas, suele ser escaso.
Los conservantes m ás utilizados son los de acción b acteriostática. E n tre ellos
destaca el dióxido de azufre, que suele ser añadido en form a de soluciones de sul-
fito o m etabisuiflto sódico, en cantidades tales que la concentración en la cápsula
final, expresada com o dióxido de azufre, sea inferior a LOGO pprn. Sin em bargo,
dado que es un p otente agente reductor, puede reaccionar con ios colorantes azoi
cos, originando una p érd id a de color. O tros conservantes m uy u tilizados son los
ésteres del ácido parahidroxibenzoico (parabenos), em pleados en concentraciones
superiores al 0,2% en peso de la cápsula term inada; dado qu e cada é s te r es efecti
vo frente a diferentes espectros de m icroorganism os, es habitual utilizar com bina
ciones de ellos, siendo la com binación más em pleada la form ada p o r m etil y pro-
pilparabeno en la proporción 4:1.
N um erosos ácidos orgánicos, tales como el benzoico, el p ro p ió n ico y el sórbi-
co, así coirio sus sales sódicas, se utilizan, en concentraciones próxim as al 1% en
peso, po r su efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo
a las cápsulas blandas, cuando el envasado de éstas cápsulas b landas no garantiza
una to tal protección d u ran te el alm acenam iento. L a actividad de estos com pues
tos es pH -dependiente, el efecto óptim o se obtiene a valores de p H com prendicios
en tre 4,5 y .5,5.
E) Humectantes
L a adición de h u m e cta n te s a la gelatina tie n e dos objetiv o s fu n d am en tales:

favorecer la aplicación de la m asa de la cubierta sobre los m oldes utilizados p a ra
su form ación y facilitar la hum ectación y disgregación de la cápsula una vez ad m i
n istrada en el estóm ago. E l agente tensoactivo más utilizado con este fin es el lait-
rilsulfato sódico, específicam ente m encionado en la USP, el cual p erm ite red u cir
eficazmente la tensión superficial de la solución de gelatina, favoreciendo la hum ec
tación de los moldes y, en consecuencia, la unifo.rmidad de la película form ada sobre
ellos.
62 PARTE I: FORMAS FARMACÉUTICAS
F) Materiales gastrorresistentes
Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cápsulas m ediante

su tratam iento con una solución acuosa de form aldehído, tras coya aplicación las
cápsolas deben ser lavadas con un solvente orgánico y posterionnente secadas, para
elim inar posibles restos del disolvente, ya que se ha cuestionado la seguridad de la
presencia de traxas de formaldehído en estas cápsulas. U na desventaja de este m éto
do es que el proceso de im perm eabilizacióii de la cubierta puede continuar d u ran
te el alm acenam iento, originando una excesiva dureza de la cápsula que p lan tee
problem as de biodisponibilidad. U n m edio de m inim izar este problem a es la adi
ción de siliconas líquidas, como puede ser el dim etiipolisiloxano, que b lo q u ean los
grupos funcionales de la m olécula de gelatina, dism inuyendo las posibilidades de
reaccionar del form aldehído durante el alm acenam iento.
Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celu
losa) y copolímeros acríiicos (m etacrilato/ácido acríiico) con propiedades gastrorre-
sistentes, que mezclados con la gelatina perm iten obtener una cubierta entérica.
La com pañía farm acéutica Lilly paten tó , en 1976, una cápsula entérica de dos
capas, diseñada para separar ia gelatina de los polímeros entéricos. La preparación
se lleva a cabo por form ación de una cubierta de gelatina, más fina que las h abitua
les, que se sum erge en una solución del polím ero entérico en un solvente orgánico,
quedando form ada la cubierta gastrorresistente tras la evaporación del solvente.
Las cápsulas también se pueden recubrir con materiales entéricos m ediante los
m étodos clásicos de recubrim iento, siendo la técnica más em pleada 1a suspensión
en lecho fluido. Los polím eros aplicados m ed ian te esta técnica (ac eto ftalato de
polivinilo, polím eros del ácido m etacrílieo, etc.) se disuelven en solventes orgáni
cos volátiles, norm alm ente con adición de un plastificante (propilenglicol, dietilf-
ta lato , dibutilftalato, etc.) p a ra m e jo rar la flexibilidad y resistencia del re c u b ri
m iento y dism inuir la perm eabilidad al vapor.
2. ] .4. Cápsulas yolaimosas blandas
Las cápsulas de gelatina blandas, tam bién denom inadas “elásticas” , están cons
tituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un m aterial de relleno,
gen eralm en te de n aturaleza líquida. E ste tipo de cápsulas se form an, rellen an y
cierran en una única o peración y p u ed e n p rese n tar d iferen tes form as (oblonga,
elíptica, e sfé ric a ,...) y tam años (figura 2.1).
Las cápsulas blandas resultan útiles, com o form a de dosificación en d eterm i
nadas situaciones:
— C uando se desea incorporar fárm acos susceptibles de hidrólisis u oxidación

en sistem as cerrados, con objeto de po rporcionar protección fren te al aire
u otros agentes externos, durante el periodo de alm acenam iento.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s s ó u d a s o r ales 63
..- Cuando es necesario form ular altas dosis de un fárm aco con baja cápacidad
de com presión, lo que dificulta su incorporación en com prim idos.
— ('"liando se preseata.ii problem as de flujo o m ezclado del fárm aco en estado
pulverulento, lo que origina una dosificación inexacta del mismo si se ÍBCor-
pora en form a de polvo a las form ulaciones.
....Cuando el fárm aco es débilm ente soluble en agua o jugo gástrico y, p o r ta n
to, en form a scSIida p resenta una baja biodisponibilidad.
R ed o n d e ad a Oval O blonga T u b u lar

0,05-6 mi 0,Ü5--6,5ml 0,125-25 mi 0,15-30 oil
Figura 2.1. Formas de presentación de las cápsulas de gelatina elásticas.
A u nque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far~
m acotécnicas (granulación, preparación en condiciones controladas de hum edad
y oxígeno, etc.), la incorporación del fárm aco a cápsulas blandas soluciona satis
factoriam ente todos los problem as m encionados, ya que su elaboración no req u ie
re procesos de com presión, la disolución o dispersión del fárm aco en m.edios oleo
sos le proporciona u n a protección efectiva frente a la oxidación o la hidrólisis, se
optim iza la uniform idad de contenido al dosificarse el fárm aco, en form a líquida,
m ed ian te bom bas volum étricas y, finalm ente, en esta fo rm a se au m en ta el áre a
superficial, m ejorando la biodisponibilidad.
Sin em bargo, no p u ed e n iiic o ip o ia is e a cápsulas b lan d as sustancias líquidas
que puedan migrar a través de la rnbiei ca, tales como agua en una proporción supe
rior al 5% , sustancias hidrosoiubles de bajo peso m olecular y com puestos orgáni
cos volátiles.
P o r o tra parte, a diferencia de las cápsulas duras, su p rep aració n es com pleja
y sólo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altam ente especializados.
A ) Com posición y form ulación
P ara la elaboración de las cápsulas blandas, se proced e, en p rim er lugar, a la

obtención de la masa de la cubierta a p a rtir de los m ateriales previam ente com en
tados. P ara ello, la gelatina, en form a de lám inas, debe m acerarse en agua desm i
neralizada durante unas 12 horas. A continuación, se sum erge en u n a disolución
acuosa de! agente piastificante, habitualm ente glicero!, y se calienta al b añ o M aría

hasta la total di.soliicióii de la gelatina, lin este punto, se añaden el rcisto de, coad
yuvantes y se concentra la- disolución hasta conseguir la viscosidad deseada. U n a
vez filtrada a través de un tam iz de pequeña abertura de malla, la gelatina queda
lista para su utilización o bien puede dejarse enfriar para su uso posterioi"; en este
últim o caso, se acoDseja la adición de conservantes i)ara evitar una posible co n ta
minación.
ISri cuanto al m aterial de relleno, es posible incorporar a este tipo de cápsulas
suspeD.siones, pastas, soluciones de naturaleza oleosa, aceites autoeriiulsioiiables,
líquidos bidrom iseibles, granulados, pei'/et.y y polvos secos. No obstante, ya que la
m ayoría de los fárm acos líquidos no acuosos y sólidos pulverulentos p u ed en ser
incoiporados en este tipo de cápsulas en form a de solución o suspensión oleosa, la
situación m ás común es rellenarlas con líquidos.
Sin em bargo, fárm aco s o excipientes con elevadas p ro p o rcio n es d e agua, u
otros solventes de la gelatina, no pueden ser incorporados a esta forma de dosifi
cación. Tam poco es recom endable la incorporación de em ulsiones, ni siquiera del
tipo W /O , ya que p u ed e n rom p erse liberando el agua de la fase in te rn a, la cual
disolverá la gelatina. D eb e n evitarse tam bién valores extrem os de pH ; p H in fe
riores a 2,5 liidrolizan la gelatina, favoreciendo la ruptura de la cubierta; m ientras
que pH superiores a 7,5 producen un efecto tanino sobre la gelatina, afectando a
la solubilidad de la cubierta. E ste mismo efecto puede ser p roducido p o r la p re
sencia de aldehidos, p o r lo cual no es recom endable su incorporación en el m a te
ria! de relleno.
Con respecto a los vehículos líquidos, pueden utilizarse aceites, volátiles o no,
y líquidos liidrorniseibles. E n tre los prim eros se incluyen aceites vegetales, h id ro
carburos clorados, arom áticos y alifáticos y ésteres y éteres líquidos. Los solventes
hidrofílicos que pueden utilizarse son, entre otros, los polietilenglicoles, principal
m ente los de bajo peso m olecular que son líquidos a tem peratura am biente, alco
holes (t o ) opílico), poligliceroles, ésteres de giicerilo... A sim ism o, p u ed en u tili
zarse el ¡ i 0 ( ilenglicol y la glicerina a concentraciones inferiores a 5-10% para evitar
el reb l_______ iento de la cubierta.
Los fárm acos insolubles pueden ser dispersados, con adición de agentes sus
pensores y hum ectantes, en los vehículos anteriorm ente m encionados o en com
binaciones de los mismos. Los agentes suspensores se usan p ara p revenir la d ep o
sición y m antener la hom ogenidad de la dispersión, siendo los más em pleados las
ceras de abeja, la parafina, la etilcelulosa y los aceites vegetales hidrogenados, p ara
solventes oleosos, m ien tras que cuando se utilizan solventes no oleosos se suele
re c u rrir a los polietilenglicoles sólidos (P E G 4000® y P E G 6000®). L os agentes
hum ectantes, por ejem plo el polisorbato 80 (Tween 80®), se añ ad en p a ra facilitar
la hum ectación de los com ponentes.
El tam año de partícula del fármaco dispersado debe ser inferior a 180 pm para
que no se obstruya la salida de las bom bas volumétricas utilizadas en la operación
de llenado.
C a p ít u l o 2 ; F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 65
B) Procedim ientos de obtención
La pre}3aración de las cápsulas de gelatina blanda puede ser llevada a cabo p o r

diferentes procedimientos, entre los que destacan el método de las placas, atribui
do a C oíton y U pjohn, y el de las m atrices giratorias, introducido p o r S cherer en,
1933.
E l prim ero de ellos consiste en la deposición de una lám ina caliente del m a te
rial de la cubierta sobre una placa m oldeada a la cual se adapta p o r presicSu (m éto
do C o lton) o p o r succión m e d ian te vacío aplicado sobre el fo n d o p o ro so de los
m oldes (m étodo U pjohn). Tras la dosificación del m aterial de relleno, p o r vertid o
desde uoa tobera de llenado, se coloca u n a segunda lám ina de gelatina t p e cubre
to d a la superficie; el conjunto es som etido a presión, produciéndose el term oseiia-
do de las cápsulas (figura 2.2). Las cápsulas, extraídas ea caliente, se lavan con un
solvente a m eiror tem peratura, adquiriendo su form a definitiva.
Figura 2.2. Esquema del jjrocedimiento de Upjohn para la preparación de cápsulas de gelatina
blanda.
A u n q u e para la preparación de cápsulas blandas p or este m étodo se lian d esa

rro llado m áquinas altam ente autom atizadas con las que se consiguen ren d im ien
tos de hasta 60.000 cápsulas p o r hora, probablem ente el m étodo industrial m ás u ti
lizado es el de las m atrices ro tato rias, conocido com o m étodo d e Scherer, con el
que se consiguen en la actualidad rendim ientos de hasta 100.000 cápsulas por hora,
con u n a exactitud de dosificación en to rn o al 1%.
E l procedim iento seguido en este m étodo, un esquem a del cual se recoge en la
figura 2.3, consiste en hacer fluir la gelatina líquida (60 °C) sobre dos cilindros lubri
ficados con aceites minerales y m antenidos a 16-20 °C, de modo que se form en sobre
ellos, p o r solidificación progresiva, lámiiras continuas de gelatina. P osteriorniente,
66 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
las láminas form adas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas ta n
gencialm ente, al tiempo que el m aterial de relleno, a 20 °C, es inyectado a través de
bom bas volumétricas entre las cIqs láminas. La fuerza que imprime el líquido inyec
tado expande la lámina de gelatina, originando pequeñas bolsas cuyo tamaño y for
ma dependerá de las m atrices utilizadas. Los extrem os de estas bolsas soo sellados
y cortados po r acción de la presión y el calor al que están sometidas, siendo recogi
das en recipientes que coiitierieii solventes refrigerados, p ara evitar la adhesión de
unas cápsulas a otras. E ste m étodo, al igual que el anterior, perm ite la producción
de cápsulas bicolores de diferentes tam años y formas.
U na adaptación m o derna de este m étodo, puesta a punto por los L aboratorios
Lederle, perm ite la formulación de polvos secos en estas cápsulas e, incluso, m edian
te el uso de un adaptador, se pueden incorporar com prim idos en una película de
gelatina.
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Figura 2,3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricación de cápsulas blandas.
O tro m étodo que pu ed e em plearse en la fabricación de estas cápsulas, aunque

m ucho m enos utilizado, es el m étodo de goteo, que origina cápsulas esféricas, ta m
bién denom inadas “perlas” . Ed m étodo consiste en hacer gotear desde u n a to b era
el m aterial de relleno sobre una solución caliente de gelatina que fluye a través de
un tubo que ro d ea la boca de la tobera (figura 2.4). E n la salida de la tobera, por
efecto de la tensión superficial, se form a una gota del líquido de relleno rod ead a
de la gelatina. Las gotas caen en un recipiente que contiene un líquido frío, g en e
ralm ente p arañ n a líquida a 4 “C, donde solidifican y se redondean. A diferencia de
los m étodos anteriores, las cápsulas así obtenidas no presen tan soldadura y, ad e
más, el procedim iento únicam ente perm ite la form ación de cápsulas m onocolores
y esféricas.
M a t e r i a l d e r e lí e iv S o l iic iá n d e g c ia ti n a
Fig u r a 2.4. Esquema d e i m é to d o de goteo para la fo rm a ció n de cóp.sulas elásticas.
C) Condiciones de almacenamiento
T radicionalm ente, las cápsulas se envasaban en recipientes de vidrio o co n te

nedores de plástico que, en ocasiones, poseen u n a sustancia desecante p ara p rev e
nir la adsorción excesiva de hum edad. Sin em bargo, en la actualidad, las cápsulas
suelen envasarse en blisters de plástico o alum inio, que aseguran u n a m ayor p ro
tección de las form as unitarias. Las cápsulas que contienen aceites corno líquido de
relleno son bastante estables en climas tem plados, incluso aunque los envases que
las contienen no garanticen la protección frente a la hum edad. Si los productos que
contienen son líquidos higroscópicos, deb en protegerse frente a la hum edad, incor
p o rán dose en envases tales com o frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters
que aseguren una total herm eticidad. A dem ás de la hum edad, la tem p eratu ra p u e
de desem peiiar un papel im p o rtan te en la estabilidad de las cápsulas blandas, de
m anera que su alm acenam iento en áreas de climas cálidos puede causar la d efo r
mación, ruptura o fusión de las mismas, especialm ente si la tem p eratu ra supera los
40 °C du ran te largos períodos de tiem po, aun cuando su envasado garantiza p r o
tección frente a la entrada de hum edad.
A dem ás, las cápsulas blandas tiene m ayor tendencia que las rígidas a reb la n
decerse y adherirse unas a otras, por lo que, de form a general, p ara conseguir una
b u en a estab ilid ad de estas foi'm as, d e b e n m a n ten erse en lugares fresco s ( te m
p era tu ra inferior a 30 °C) y secos.
r
68 Parte I: Fo r m a s farmacéuticas
2 . 1.5. Cápsulas gelatinosas rígidas
Las cápsulas gelatinosas rígidas están constituidas por dos secciones cilindricas
redondeadas en un extrem o. U na de ellas, de mayor longitud (cuerpo), está d esti
nada a alojar el m ateria! de; relleno, m ientras que la más corta y de m ayor d iám e
tro (tapa) actúa com o cierre de la cápsula, ajustando sobre el cuerpo p ara form ar
una unidad cerrada. E n la actualidad, la preparación de los receptáculos está to ta l
m ente indostrializada; se com ercializan en ocho tam años diferentes, n u m erad o s
desde 000 (el m ayor), a 5 (el más pequeño). P ara uso farm acéutico, n o son h ab i
tuales tam años de cápsulas m ayores del O, debido a la gran dificultad qu e supone
su deglución; asimism o, no es frecuente el uso de cápsulas del n ú m ero 5, ya que,
debido a su pequeño volum en, presentan serias dificultades en los procesos a u to
máticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaños y volúmenes de llenado corres
p ond ien tes a los ocho tam años de cápsulas rígidas comercializadas.
V oio m en (m i)
0,13
0.20
0.27
GZIZD
(□ID
Z)
( [ID
O I)
Fig u r a 2.5, Tamaños y volúmenes de llenado de bs cápsulas gelatinosas rígidas que esfán comer
cializadas.
A ) Fabricación y control de las cubiertas
El proceso de fabricación de estas cápsulas es, esencialm ente, el p ro p u esto p o r

L ehuby en su p aten te original de 1846, aunque lia sido perfeccionado y au to m ati
zado progresivam ente. Ú nicam ente un pequeño núm ero de com pañías especiali
zadas fabrican este tipo de cubiertas de gelatina rígida y las sum inistran a las d ife
rentes industrias farm acéuticas, que las rellenan con sus propios productos. Com o
se com en tó a n terio rm en te, las principales com pañías p ro d u cto ras en el m undo'
siguen siendo esencialm ente E li Lilly y P a rte Davis,
C a p ít u l o 2 ; Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 69
E n la actiialifJad, la fabricación de estas cápsulas se lleva a cabo m ediante m áqui

nas de alta velocidad, y el proceso com prende las operaciones siguientes;
....P reparació n de la solución co n centrada de gelatina (30-40% en p eso ) en

agua desmineralizada (60‘’S70 “(3), eri recipientes presurizados de acero ino-'
xidable. Cuando la gelatina se ha disiicito com pletamente, (2-3 h), se so m e
te a vacío con objeto de elim inar el aire atrap ad o en el seno de la solución;
a continuación se añaden los colorantes y el resto de coadyuvantes en fo r
m a disueita o dispersa. La viscosidad se ajusta a un valor p red eterm in ad o ,
p u esto que de ella depende el espesor final de las p are d es de la cu b ierta.
Esta mezcla se transfiere a recipientes especiales en los que se realiza la for
mación de la cápsula propiam ente dicha,
— Form ación de la cápsula por inmersión en la solución de gelatina m antenida
a tem peratura constante (entre 45 °C’ y 55 °C), de moldes de acero in o x id a
ble, ligeramente lubrificados, en fom ia de punzones alineados sobre una barra
que perm ita su desplazamiento. Los m oldes utilizados p ara la form ación de
la tapa y el cuerpo tienen la misma form a; únicam ente se diferencian en sus
m agnitudes (longitud y diám etro). Los punzones tienen un a form a lig e ra
m ente cónica y se estrechan de form a progresiva hacia los extrem os (0,1-0,3
mm/cm de longitud). Este estrecham iento asegura una fácil extracción de los
involucros solidificados, evitando la form ación del vacío C|ue tendría lugar si
los punzones fuesen perfectam ente cilindricos. Los m oldes, a te m p e ra tu ra
am biente, son introducidos en la solución de gelatina caliente y se fo rm a en
su superficie una película po r gelificación; p ara asegurar la uniform idad de
esta película, los moldes se extraen lentam en te y ro tan d u ran te la tra n sfe
rencia al nivel superior de la m áquina. La operación debe llevarse a cabo en
am bientes de tem peratura y hum edad estrecham ente controladas.
— Secado de la película en estufas de desecación cjue lanzan directam ente sobre
ellos aire a tem peratura algo superior a la am biental (22-28 °C) y h u m ed ad
controlada. La velocidad de secado debe ser lenta p ara evitar la form ación
de grietas en la película de gelatina. E l proceso de desecación se considera
finalizado cuando el contenido en agua es, aproxim adam ente, del 15-18% ,
ligeram ente más elevado que el requerido en la cápsula term inada (13-16% ),
con objeto de facilitar el desm oldeado.
— E xtracción y ensam blado de los cuerpos y tap as secas. L a longitud d e los
involucros form ados sobre los m oldes es m ayor de la requerida, p o r lo que
d eb en se cortados a la longitud especificada. L os b o rd es irreg u lares y de
espesor variable se eliminan y los recortes se reciclan, p u esto que la g elati
na es un m aterial de elevado coste. Las partes de la cápsula se transfieren a
un equipo de ensam blam iento, donde se ajustan las dos m itades.
La figura 2.6 m uestra una secueircia de los pasos seguidos en la fabricación de

las cápsulas gelatinosas rígidas.
70 Rarte I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
fiM /W ’ílQBñQA - .-...► ,QAü,Q.AQ,

; .................. ................ 0
ñ
a
¿m
Extracción
C ortado
Ensam blado
Inmersión
Figu ra 2 .6 . Secuencia de ope ra cio n es seguidas en la fa b rica ció n de cápsulas gelatinosas ríg id a s.
El rendim iento que puede conseguirse en la producción de cápsulas con un a

m áquina industrializada oscila entre 750.000 y un millón de cápsulas diarias, dep en
diendo del tam año de las mismas.
O tras operaciones com plem entarias incluyen la limpieza, abrillantado y, en oca
siones, la im presión de las cápsulas con el nom bre del producto, logotipo, nom bre
de la com pañía o cualquier otro sím bolo que perm ita la identificación del co n te
nido de la misma.
Las cápsulas están habitualm ente diseñadas de form a que el ce rra d o se p r o
duce por sim ple ajuste de la ta p a sobre el cuerpo, existiendo un cierto riesgo de
apertura; por ello, se han ideado algunos sistemas de cierre que aseguren que no
haya una pérdida de contenido durante su acondicionam iento y distribución. A lg u
nos de estos sistem as consisten en el sellado, m ediante una gota de gelatina, en la
zona de contacto entre el cuerpo y la tapa o la colocación de un precinto (banding).
Estos procedim ientos, utilizados por la com pañía Parke-D avis, son costosos, difí
ciles y lentos. P ara elim inar estos problem as, se han desarrollado los denom inados
sistemas de autobloqueo, entre los cuales los m ás representativos son los sistemas
Lok-Cap* y Posilok®, producidos por Eli Lilly, los sistemas Snap-Fit® y Coni-Snap®,
de la com pañía Parke-D avis* y los sistemas Star-Lock* y lox-It®, d ebidos a Sche-
rer. Todos ellos p resentan modificaciones en las partes de contacto e n tre el cu er
po y la tapa, generalm ente consistentes en la form ación de h endiduras y p ro tu b e
rancias que encajan en las anteriores. La figura 2.7 representa de form a esquem ática
uno de estos sistemas de cerrado de cápsulas,
Todas las etapas del proceso de elaboración deben ajustarse a las Prácticas de
buena m anufactura (G M P ). Se llevan a cabo una serie de co n tro les, realizad o s
m ecánica o electrónicam ente de form a continua, sobre las m aterias prim as, el per-
C a p ít u l o 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 71
sonal, ios procesos y equipos, así com o las cápsulas term inadas p ara rechazar fique-
Has que sean, defectuosas, y se utilizan criterios estadísticos para establecer los nive^^
les de calidad.
C e rra d a
V
A b ie rta
Fig u r a 2.7. Esquema del sistema Coni-Snap® de cerrado de cápsulas.
Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cápsulas son;
— C ontenido en humedad. Se determ ina por desecación a 105 °C y d eb e estar

com prendido entre el 13 y el 16% .
— Dim ensiones. D e acuerdo con su form a y tam año, las cápsulas d eb en p re
se n tar longitudes y diám etros determ inados. A unque los diferentes fab ri
cantes no producen, necesariam ente, cápsulas de idéntica form a y tam año,
éstos están lo suficientem ente estandarizados com o p a ra ajustarse a cual
quier m áquina de llenado.
— Solubilidad. G eneralm ente, los ensayos de solubilidad descritos en las far
m acopeas están enfocadas a las cápsulas llenas. Sin em bargo, los ensayos a
nivel industrial se refieren específicam ente a las paredes de la cápsula. Los
estándares am ericanos requieren que la cápsula se m antenga un m ínim o de
15 m inutos sin disolverse en agua a 25 °C; sin em bargo, d eben disolverse en
este tiem po cuando se p o nen en contacto con una solución de ácido clorhí
drico al 0,5% en peso, a 36-38 °C.
— Resistencia a la fractura. Se ensaya m ediante la aplicación de p resió n en el
centro contra una superficie lisa y dura; en esta situación la cápsula no debe
rom perse.
— Olor. Las cápsulas no deben p rese n tar olor extraño tras su alm acenam ien
to en un frasco cerrado herm éticam ente duran te 24 h a 30-40 °C.
— Defectos en la cubierta. E s preciso controlar que, durante la fabricación, d o
se produzcan cápsulas defectuosas en lo que se refiere a la form a, la su p er
ficie, el espesor de la pared, el color, la im presión, etc.
72 Pa r t e !; Fo r m a s f a r a m c é u t ic a s
Resulta indispensable un adecuado aconclicionamiento de estas cá,j;)siilas, que garan

tice un contenido óptimo de humedad durante los periodos de almacenamiento, ya que
en ambientes c»n baja humedad relativa, se hacen quebradizas, mientras, que en ambien
tes húmedos, se reblandecen. Por ello, las cápsulas se almacenan en envases formados
po r hojas de aluminio terrnosoldadas e introducidas en cajas de cartón. E ste tipo de
embalaje asegura un almacenamiento casi indefinido, ya que las protege de Jos cambios
bruscos de temperatura y hum edad que podrían afectar su calidad.
B) Material de relleno
Las cápsulas rígidas se rellenan generalm ente con materiales pulverulentos que
contienen uno o varios principios activos. Sin em bargo, tam bién pu ed e utilizarse
como m aterial de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usan
do para ello dispositivos especiales de llenado. La única exigencia es qu e el m a te
rial no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejem plo aldehidos) o in terfe
rir con la integridad de la cu b ierta. La figura 2.8 recoge los d iferen tes tip o s de
m aterial que puede incorporarse en estas cápsulas: granulados, peZ/e», com prim i
dos, niicrocápsulas, cápsulas, pastas y sus combinaciones.
O o Mezcla de peüeis
Polvo, grímiúado
I Q Q I Comprimidos
Pellets, tipo 2
í '7 \ (fx;5 ] Cápsuia
W
f i
H 1
Pasta
U W w III
Figura 2.8. Tipos de materiales que pueden incorporarse a las cápsulas rígidas.
1. Polvos
Los polvos son ei m aterial de relleno más habitual de las cápsulas duras y están
constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. A im que
la form ulación del m aterial de relleno de las cápsulas suele ser muy sim ple, in co r
poran d o casi exclusivamente ,el o los principios activos, en ocasiones es necesaria
la adición de otros excipientes, com o diluyentes, deslizantes, lubrificantes, ad so r
bentes y hum ectantes.
U na propiedad intrínseca de cualquier m aterial pul¥eriilento es sii resistencia

al movim iento de las partículas cuando están som etidas a fuerzas externas. I..os pol
vos utilizados para el relleno de las cápsulas d eb en p oseer b u eo as propiedades de
finjo que garanticen un llenado uniform e y exacto de la m ism a. Su capacidad de
flujo es el factor que cootribuyc de form a más im p o rta n te a un relleno adecuado
de la cápsula; dicha-capacidad de flujo está condicionada por:
.Ivas propiedades de la superficie del m aterial, especialm ente su capacidad

p ara adsorber hum edad.
... - L a distribución del tam año de partícula y su form a.
— L a presencia o no de cargas electrostáticas.
Si e! fárm aco se dosifica en bajas can tid ad es, la adición de un d ih iy en te con

buena capacidad de flujo, corno el alm idón de m aíz o la lactosa desecada p o r ato
mización, es suficiente para asegurar un flujo adecuado. P or el contrario, si la dosis
de fárm aco es elevada, y por tanto no precisa diluyentes, el flujo puede m ejorarse
m ediante la adición de pequeñas cantidades de agentes deslizantes (por ejem plo
dióxido de silicio coloidal), que reducen la fricción interpartieiilar, y de lu b rican
tes (por ejem plo estearato m agnésico), que dism inuyen la adherencia del polvo a
las partes m etálicas de la m aquinaria. A dem ás, los estearatos, ju n to con el talco y
el P E G 4000®, constituyen buenos agentes antiestáticos que ev itan la aparición de
cargas electro státicas en la superficie de las partícu las de p o lvo, lo que tam b ién
contribuye al buen deslizam iento de la m asa pulverulenta.
Si los fárm acos incorporados son de naturaleza higroscópica, se aconseja la u ti
lización de agentes adsorbentes, tales corno el óxido de m agnesio, el carbonato de
m agnesio, el sihcio coloidal, la bentonita o el caolín.
La natu raleza de los com ponentes de ia form ulación, principio activo y exci
pientes, p u ed en c o n tro lar la velocidad de liberació n del p ro d u cto encapsulado.
P ara conseguir una rápida disolución del fárm aco, el con ten id o debe hum ectarse
y dispersarse fácilm ente en los fluidos biológicos. Así, el tam añ o de p artícu la del
principio activo puede desem peñar, en algunos casos, u n p a p e l im p o rtan te en la
velocidad de acceso a la circulación sistém ica, habiéndose dem ostrado que ta m a
ños de p artícu la p equeños p roporcionan concentraciones d e fárm aco m ás elev a
das que cuando se ad m inistran p artícu la s m ás g randes, com o co n secuencia del
increm ento en el área superficial. No obstante, este fenóm eno no puede generali
zarse, ya que, a veces, tam años pequeños p u ed e n dar lugar a la agregación de las
partículas y provocar retrasos en la disolución.
A u nque ios excipientes se consideran habitu alm en te com ponentes in ertes de
la form ulación, tam bién pueden influir de form a significativa en el proceso d e libe
ración. El principal excipiente es el diluyente, qu e debe seleccionarse de acuerdo
con las propiedades de solubilidad del principio activo. Así, fárm acos poco hidro-
solubles deb en m ezclarse con diluyentes hidrosolubles, com o, p o r ejem plo, la lac
tosa, con objeto de hacer la masa m ás hidrofílica. Por el contrario, los fárm acos so
74 Pa r t e I; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
lubles deben ser m ezclados con excipientes insoliibles, como el alm idón, para evi
ta r que com pitan en tre sí po r los fluidos biológicos para su disolución.
Los lubricantes com o el estearato de magnesio, utilizado p ara m ejorar el com -
portarniento de flujo, suelen, ser de naturaleza hidrofóbica, con lo cual, aun cuair-
do generalm ente son añadidos en pequeoas proporciones (< 1 % ), tienden a re tra
sar la liberación del principio activo, lo erial pu ed e reso lv erse incluyendo en la
fórm ula agentes surfactantes o hum ectantes como, p o r ejem plo, el lauril sulfato
sódico.
2. Granulados, pellets y microcápsulas
Los granulados, los pellets y las microcápsulas son agregados de partículas más
pequeñas que tienden a p rese n tar una form a más o m enos esférica. Los gránulos
se elaboran po r téxnicas de granulación y su form a tieode a ser más irregular que
la que presentan los pellets y las m icrocápsulas, obtenidas estas últim as p o r técni
cas de recubrim iento o m icroencapsiilacióii. Eir general, esta agregación no alea
toria de las partículas tiende a m ejorar la sohrbilidad de las partículas finas, estan
do dicha m ejora relacio n ad a con la p orosidad de la estru ctu ra pro d u cid a. Suele
recurrirse a ellos com o m ateriales de relleno de las cápsulas cuando se desea co n
seguir perfiles de liberación modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la reg u
laridad de tam año y la distribución hom ogénea de sus com ponentes garantizan, en
general, un llenado uniform e.
3. Com prim idos
El m aterial de relleno de la cápsula puede estar constituido p o r pequeños com

primidos, cuyo objeto es, generalm ente, conseguir una liberación retardada o sepa
ra r com ponentes incom patibles. P ara facilitar la operación de llenado los com pri
m idos deben presentar una superfeeie lisa, preferentem ente con un recubrim iento
pelicular, lo cual reduce la cantidad de polvo d u ran te la o peración de llenado, y
una form a y tam año tal que p erm ita su ajuste adecuado d en tro del cuerpo d e la
cápsula.
4, M aterial semisólido
El reciente desarrollo de cápsulas gelatinosas rígidas con m aterial de relleno

sem isólido surge com o consecuencia de la m ayor facilidad p ara dosificar volum é
tricam ente líquidos que sólidos pulverulentos. E l problem a de la posible ap e rtu ra
de las cápsulas y la consecuente pérdida del contenido se resolvió con el uso de las
cápsulas autoselladas y la introducción de algunas técnicas de formulación. Así, las
CAPÍTUI.O 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 75
mezclas de los com ponentes del relleno sólo precisan, estar en estado líquido diirai)-
te el proceso de llenado y se transform an al estado sólido una vez que están den
tro de la cápsula. Esta conversión se consigue recurriendo a mezlas de materiales
que presenten propiedades tixotrópicas, bajos puntos de fusión o ambas, de m ane
ra que durante el proceso de llenado se m antienen en estado líquido m ediante agi
tación o calor, revirtiendo al estado sólido cuando se retira la agitación y baja la
te m p e ra tu ra . E ste tipo de relleno piiede utilizarse para fárm acos ta n to líquidos
com o sólidos, y los excipientes em pleados en su formrilacióri son bien conocidos,
debido a su utilización en otras formas farm acéuticas, particularm ente los suposi
torios, p o r lo cual se dispone de suficiente inform ación acerca de sus propiedades
y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas form ulaciones de m ás reciente iatro-
ducción en la industria.
Las tolvas de alim entación deben estar term ostatizadas e incorporar sistem as
de agitación que perm itan m antener la m ezcla en estado líquido. El contenido se
in co rp o ra d en tro de las cápsulas a través de una b o m b a volum étrica (figura 2.9).
E stos dispositivos perm iten regular la viscosidad d en tro de un m argen d eterm in a
do y consiguen variaciones en la uniform idad de contenido inferiores a! 1%.
Figura 2.9. Sistema de llenado de las cápsulas rígidas con materiales líquidos. 1) Válvula de cen
trado, vólvulo de solida y agujo de llenado. 2) Pistón de dosificación, 3) Tolva. 4) Agitador
Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada p ara p rep a ra r la
m atriz sem isólida, en cuyo caso, obviam ente, no se plantean problem as de h o m o
geneidad de distribución. Si el fárm aco no es soluble, se recurre a la form ación de
una suspensión, y deben tom arse las m edidas necesarias (rediicxióii del tam año de
partícula, adición de agentes visc,osizantes, etc.) para gararitizaru n a distribución
oniform e del fármaco en la mezcla.
El llenado de cápsulas con m ateriales seniisólidos constituye un m edio seguro
de m anejar fármacos m u y poten.te,s, lo que reduce significativamente las contam i
naciones cruzadas, asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniform idad
de peso y contenido superio r al conseguido con aquéllos. E stas ventajas son de
especial im portancia en sustancias tales com o horm onas y agentes citotóxicos.
P o r o tra parte, la utilización de m atrices semisólidas reduce el contacto con el
oxígeno y la humedad de sustancias fácilmente oxidables o higroscópicas. U n ejem^
pío de esta situación es el Vancocin Matrigel®, que incorpora el clorhidrato de van-
cornicina, muy higroscópico y fácilm ente hidrolizable, a una m atriz sem isólida de
polietilenglicol 6000, increm entando así, de form a muy significativa, el p eríodo áe
caducidad respecto al que presentaban otras formas comercializadas.
O tra ventaja im portante de este tipo de formulaciones la constituye la posibi
lidad de modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberación por control de la
difusión utilizando excipientes con diferentes puntos de fusión y valores de H L B ,
de m anera que cuanto más liidrofóbica sea la base, más lenta, será la velocidad de
liberación, p o r serlo la de difusión. Se ha llegado a establecer una relación lineal
e n tre la velocidad de liberación del ácido salicílico y el HLB del vehículo al cual
se incorpora, dem ostrándose que la hidrofilia del contenido de la cápsula consti
tuye un factor im portante en la liberación del fármaco. Existe una amplia gam a de
excipientes con diferentes valores de H LB y puntos de fusión, como p o r ejem plo
los Gelucire®, muy útiles para conseguir modificar los perfiles de liberación.
C) L lenado de las cápsulas rígidas
La elaboración de las cápsulas requiere la separación previa del cuerpo y la tapa,

la incorporación de la cantidad adecuada del m aterial y el nuevo ensam blaje de la
tapa sobre el cuerpo. Estas operaciones sor. comunes, independientem ente de que el
llenado se realice manualmente, para la dispensación, extemporánea, o a escala indus
trial, utilizando m áquinas autom áticas de alta velocidad. La diferencia fundam ental
entre los diferentes m étodos disponibles para llevar a cabo esta operación es la fo r
m a de m edir la dosis de material que se introduce en el cuerpo de la cápsula.
1. Selección del tam año de la cápsula
P ara determ inar el tam año de cápsula que se debe utilizar en cada caso, tiene
que conocerse el volum en ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm ), su
densidad ap aren te (da) y el peso de la m ism a (p) que se p reten d e incorporar a la
cápsula:
Vm = P/da [2.1]
C a p ít u l o 2 ; F o r w a s s ó l id a s o r a l e s 77
P uede ocurrir que el volurnee ocupado po r la cantidad de la m ezcla que se va

a encapsiilar no corresponda exactarneD.te con los volúm enes de tas cápsulas (Ve)
disponibles en el m ercado (figura 2.5), aspecto que sólo tieoe im p o rtan cia en ei
caso de que el llenado de la cápsula se realice volumétricamente por enrasado. E n
esta situación debe calcularse el volum en rem anente d e la capsula (Vr == Fe - Vrn)
y com pletarlo coa una detem iiiiada cantidad de diluyente (Pd), habitiialniente lac
tosa, la cual se establece a p artir de su correspondiente densidad (dd):
Pd = d d - V r [2,5
B asados en estos cálculos, se han propuesto algunos nom ogram as que ayudan
a ía selección del tam año de la cápsula y, en caso de ser necesario, a la d eterm in a
ción de! volum en de excipiente que se precisa p ara llen ar aquélla. L a figura 2.10
rep resenta uno de estos nom ogram as, utilizado para seleccionar el tam año de las
cápsulas p reparadas a p eq u e ñ a escala, po r ejem plo en la oficina de farmacia,
1# 20 3«
VOLIJMENES EN M L
Figura 2.10. Nomograma utilizado en la selección del tamaño de cápsula.
2. L lenado de las cápsulas
La simplicidad en la form ulación de estas formas farm acéuticas perm ite su p ro

ducción a p eq u eñ a escala, de tal form a que la operación de llenado puede llevar
se a cabo de form a m anual, restringida a p equeños lotes, o bien de fo rm a a u to

m atizada a escala industrial.
....Llenado manual. C'iiarido el llen.ado de cápsulas se realiza en pequeños lotes,

com o es habitual en las oficinas de farm acia, en las farmacias de liospiíal o
en la industria para prescripciones especiales o ensayos clínicos, se recurre
a m étodos iiianiiales utilizando equipos sencillos de los que existen córner-'
cializados num erosos modelos. G eneralm ente, están constituidos por im par
de placas de plástico con perforaciones de diferentes diám etros, adecuadas
a los tam años de las cápsulas disponibles y con capacidad p ara alojar de 30
a 1 0 0 unidades (figura 2 . 1 1 ).
.....
Fig u r a 2.1 1. Esquema de una encap-suladora manual.
Las cápsulas vacías se introducen en los orificios de form a m anual o con

ayuda de un dispositivo de carga sencillo. P ara proceder a la separación de
la tapa y el cuerpo, este últim o es fijado m ediante un sistema de tornillos que
facilita la elim inación de la tapa m ed ian te retirad a de la placa superior. A
f rn tin u aeió n , se sitúan los bordes del cuerpo al nivel de la superficie de la
placa inferior y se procede al llenado, pai'a lo cual se vierte sobre ésta el p ol
vo y se extiende, habitualm ente, con ayuda de una espátula y de punzones
m etálicos que p erm iten co m p actar el polvo d en tro de los cuerpos. F in a l
m ente, se sitúa la placa que contiene las tapas sobre la placa donde se encuen
tra n los cuerpos llenos y se procede al ensam blaje de las cápsulas m ediante
p resió n m anual. L a secuencia de pasos seguidos en el llen ad o m an u al de
estas cápsulas se recoge en la figura 2.12.
La uniformidad del llenado, en estos equipos, depende fundam entalm ente
de las propiedades de flujo del m aterial de relleno, siendo, en general, difí
cil conseguir la incorporación de elevadas cantidades del mismo. E xisten dis
positivos m ás sofisticados que aum entan el poder de em pacam iento d entro
del cuerpo, usando agitación m ecánica o vibración.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l f s 79
Figura 2,12. Pasos seguidos en el llenado manual de cápsulas rígidas.
L lenado a escala industrial. Existe una gran variedad de equipos, parcial o

totalm ente autom atizados, que perm iten el llenado a grao escala d e cápsu
las de gelatina rígida, con rendim ientos que oscilan entre las 5.000 y 150.000
cápsulas por hora. L a diferencia fundam ental en tre ellos radica en los sis
tem as de dosificación del m aterial, liabitualm ente polvo, que em plean.
El proceso de llenado conlleva la realización de cuatro operaciones: ali-
m entación y rectificación de las cápsulas en el equipo, separación del cu er
po y la tapa, llenado y ensam blaje de las dos partes. La figura 2.13 recoge
un esquem a de la secuencia de operaciones seguidas en el p ro ceso de lle
nado de las cápsulas.
D@
Figura 2.13. Llenado de bs cápsulas a escala industrial; 1) alimentación y rectificación; 2) apertu

ra de la cápsula; 3j colocación del cuerpo; 4-6) llenado del cuerpo de la cápsula; 7) rechazo de los
cuerpos defectuosos; 8-10) ensamblado y cierre de la cápsula; 1 1) eyección de la cápsula lleno
y cerrada; 12) limpieza, mediante vacío, de la matriz donde se aloja la cápsula.
Los m étodos de lieriaclo de las cápsulas a escala industrial varían sigiii-

íicati¥am erite de unos equipos a otros. A coiitiniiacicSn se describen los sis
tem as de ¡leñado más habituales.
• Sistem a de disco. Es el sistema tradicional de llenado de cápsulas duras.

É stas son colocadas en un disco perforado que gira bajo una tolva car
gada con el material de relleno, el cual cae por efecto de la gravedad, que
p roduce un llenado volumétrico hasta e! borde del cuerpo de la cápsula
(figura 2.14). Es esencial, cuando se recorre a este sistema de llenado que
el flujo y la densidad de la formulacióri sean los adecuados p ara garanti
zar el llenado uniform e.
Figura 2.14, Esquema del sistema de disco.
Sistem a de tornillo. Los cuerpos de las cápsulas, colocados en u n placa

giratoria perforada, pasan bajo una tolva fija que contiene e! m aterial de
relleno, y que está provista de un agitador y un tornillo calibrado que al
girar transfiere un volum en predeterm inado de m aterial a! in terio r del
cuerpo (figura 2.15). La cantidad de material transferida al cuerpo dep en
de de la velocidad de giro y diseño del tom illo y del tiem po d u ran te el
cual se m antiene el cuerpo bajo la tolva. Se obteniene la m ayor unifor
m idad de contenido cuando el cuerpo se llena lo máximo posible.
Figura 2.15. Esquema del sistema de tomillo.
E ste sistema se utiliza fundam entalm ente en equipos sem iauíom áti-
eos y consigue rendim ientos que oscilan entre las 15.0*^0 y las 25.000 cáp
sulas p o r hora.
Sistema alim entador compresor. Con este m étodo, utilizado en equipos
totalm ente autom atizados, se consiguen rendim ientos d e hasta 150.000
cápsulas p o r hora. Consiste en un tubo'dosificador, provisto de un m u e
lle y un pistón (figura 2.16). E l tubo se introduce p o r su extrem o ab ie r
to en el lecho de m aterial y form a un tapón de polvo com prim ido o com
pactado por acción del pistón. Posteriorm ente, el tap ó n es tran sferid o al
interior del cuerpo de la cápsula.
Figura 2.16. Esquema de un sistema alimentador compresor.

82 Pa r t e !: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
• Sistem a de pistones. Tam bién ijtiliza(3o en equipos autom atizados, con

sigue elevados rendimientos que oscilan en tre 6.000 y 180.000 cápsulas
por hora. En este sistema, los cuerpos colocados en un disco giratorio
pasan bajo una tolva y son llenados p o r flujo libre del rnateiial. A contí-
oiiacióii, el polvo se em puja reiterad am en te en el in terio r del cuerpo de
la cápsula po r la acciíjii de pequeños pistones m etálicos que lo com pac
ta n (figura 2.17). El cuerpo pasa rep etid am en te bajo la tolva y los pisto
nes hasta conseguir un llenado total de la cápsula.
Figura 2.17. Esquema del sistema de llenado por pistones.
Otros sistemas. O tros sistemas de llenado de cápsulas m enos habituales

que los anteriores s o d los que em plean vacío p ara la s k c c í ó d del polvo
dosificado y aquellos que recurren a la form ación de una precániara que
es llenada volum étricam ente por gravedad y que perm ite un llenado p ar
cial del cuerpo (figura 2.18). Estos sistemas son especialm ente útiles cuan
do interesa llenar las cápsulas con diferentes tipos d e m ateriales, h ab i
tualm ente m icrocápsulas o granulados o pellets.
G r a n u la c io tip o A
G r a n u l a d o tip o B
Figura 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formación de uno precómora. 1j Fase de corGo de
granulado A. 2) Separación. 3) Fase de carga de granulado B. 4) Descarga, 5) Cámara de limpieza.
A simismo, (ixisten sistemas que perm iten el llenado de las cápsulas con
com prim idos de igual o distinta composieicSn (figura 2.19) que, una vez
elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cápsula.
FicjurA 2,19. Esquema de llenado de cápsulas con comprimidos.
D ) Operaciones complementarias
U na vez finalizada la operación de llenado, las cápsulas son som etidas a otras
operaciones com plem entarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la
lim pieza y pulido y el acondicionam iento y envasado.
P ara evitar que las cápsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistem as espe
ciales de cierre ya com entados o el sellado m ediante soldadura térm ica en un p u n
to o en todo el p erím etro de contacto entre la tapa y el cuerpo. D eb id o al riesgo
de p erfo ra ció n de la c u b ierta cuando se em p lea esta té cn ic a, se re c u rre p r e
ferentem ente al sellado por precintado o banding: se coloca u n a cinta de gelatina
en torno al lugar de unión de las dos partes de la cápsula.
Las cápsulas, preparadas a p equeña o gran escala, p ueden ten er p eq u eñ as can
tidades de polvo adherido en su superficie, que pu ed e te n e r un sab o r d esag rad a
ble y d a r una apariencia inadecuada a la cápsula. P ara evitar am bos p ro b lem as se
recurre a la lim pieza y abrillantado de las cápsulas antes de su envasado. A lgunos
equipos de llenado están provistos de sistemas de succión en la zona de salida que
aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lu strad o ras o rodillos
fo rrados de lana o fieltro, y a veces se añaden p equ eñ as can tid ad es d e aceite de
silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie
de la cápsula.
Las cápsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plástico, p referen te m e n
te estos últim os, ya que no p la n tea n problem as de ro tu ra, y es h ab itu al la in co r
poración de un desecante que evite los problem as derivados d e la absorción exce
siva de hum edad por parte de las cápsulas. E n la actualidad, se prefiere la utilización
de envases tipo blister constituidos p o r dos lám inas de n atu raleza plástica y m etá
lica, term osoldadas, en tre las cuales se sitúa la cápsula, que p u ed e ser fácilm ente
extraída por presión sobre la lámina plástica, lo que hace que ceda a la lám ina metá-
84 Par te I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Mea no exteiisible. E ste sistema presenta la ventaja de pro p o rcio n ar im envasado

unitario que facilita el m anejo e identificación del producto.
2 .1 .6 . Controles
Las cápsulas gelatinosas deben, cum plir coo los requerim ientos exigidos p o r las
farm acopeas, las cuales incluyen m onografías para los pro d u cto s foriniilados en
cápsulas que establecen, lím ites m íninios de aceptabilidad en los ensayos qu e hay
que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cápsulas d eb en contener
una cantidad determ inada y uniform e de principios activos, estables y biodisponi-
bles en esta forma. E ntre los ensayos a que deben som eterse las cápsulas llenas se
com entan, por su im portancia y por el hecho de ser eomimes a todos los tipos de
cápsulas, los de uniform idad de peso y contenido, disgregación y disolución.
A ) Ensayo de uniform idad de peso
E ste ensayo constituye u n a form a simple de estim ar el contenido de principio

activo en la cápsula, p ara lo cual debe asumirse que el fármaco se en cuentra h o m o
géneam ente dispersado en el m aterial em pleado p ara el llenado d e la m ism a. El
ensayo consiste en la pesada individual de un determ inado núm ero de cápsulas lle
nas y vacías que, por diferencia, perm ite calcular el peso del m aterial de relleno.
Sobre los resultados obtenidos se aplican criterios que establecen lím ites, únicos o
dobles, que no pueden ser sobrepasados por los pesos individuales de las cápsulas
para que éstas sean consideradas aceptables. E n el prim er caso, el peso de todas las
cápsulas som etidas a ensayo debe estar d entro de un m argen establecido, y en el
segundo caso, una cierta proporción de pesos puede estar fuera de un p rim er m ar
gen interno, pero en conjunto tienen que hallarse dentro de un segundo lím ite más
amplio. Estos límites varían en función del peso contenido en la cápsula. A sí, por
ejem plo, el ensayo sobre uniform idad de peso que presenta la F arm acopea E u ro
pea utiliza 20 cápsulas; para productos que tienen un peso inferior a 300 mg, p o r lo
m enos 18 de los pesos individuales deben estar dentro de! ± 10% del peso teórico
y los restantes deben incluirse en el ± 20%. Si el producto tiene un peso igual o supe
rior a 300 mg, los límites anteriores se fijan en ± 7,5% y + L5%, respectivam ente.
L a determ inación de peso del contenido interior de la cápsula, previa a p e rtu
ra, no suele plan tear p roblem as cuando las cápsulas son rígidas y el m ateria l de
relleno está en form a de polvo, gránulos o microcápsulas; sin em bargo, d eb e p res
tarse especial cuidado cuando se trata de m ateriales líquidos o semisólidos, en cuyo
caso, las farmacopeas recom iendan el lavado de las cubiertas con un solvente capaz
de elim inar hasta las últimas trazas del producto. A dem ás, p ara ab rir las cápsulas
blandas y extraer su contenido deben cortarse y hay que p o n er especial atención
en m antener todas las partes de la cubierta vacía p ara su nueva pesada.
B) Ensayo de uniform idad de conleriido
E s un requerim iento de la farm acopea que el contenido en principio activo en

cada unidad posol(5gica coiocida con el especificaxlo. La m ayoría de las farrnacO'^
peas DO establecen límites diferentes a los del peso, aunque los incliiyeo de form a
separfida a éstos, tanto en los ensayos generales de las cápsulas com o en las m o n o
grafías individuales de los principios activos, ex|:)resándolos hab itu alro en te en. la
form a “90% a 110% de la cantidad prescrita o establecida”. Sin em bargo, la U SP
X X I introdujo un nuevo tipo de ensayo (U niform ity o f dos age units) que com bi
n a la iiniformi,dad de peso y contenido, incluyendo el uso de criterios estadísticos
de uniform idad con objeto de establecer un m ejor índice de la calidad de un lote
en relación con el estándar. E ste ensayo es aplicable tanto a cápsulas duras com o
blandas.
(2) Ensayo de disgregación
A plicable sólo a cápsulas orales, el ensayo de disgregación tiene com o ob jeti

vo d a r una orientación sobre el tiem po q u e necesita la cu b ierta g elatin o sa p ara
lib e rar su contenido d en tro del estóm ago. Las condiciones que se utilizan en el
ensayo in ten tan sim ular las que se dan in vivo. H abitualm ente, se refieren a cá p
sulas llenas, aunque algunas farm acopeas tam bién incluyen ensayos de disgrega
ción p ara cápsulas vacías, previam ente descritos en el ap artad o de fabricación de
las cubiertas.
E;1 ensayo se lleva a cabo en un m edio líquido, habitualm ente agua a 37 °C, en
el qu e se incorpora un tubo, que contiene la m uestra, y que se m ueve sim ulando
los m ovim ientos del estómago. La m ayoría de las farm acopeas utilizan, p ara r e a
lizar el ensayo, un dispositivo de tubos situados verticalm ente. É stos están hechos
de vidrio y su base esta constituida p o r un tam iz de una a b e rtu ra d e m alla d e te r
m inada. E l m ovim iento ascendente-descendente de los tubos tiene un a frecuencia
aproxim ada de 30 ciclos po r m inuto a través de una distancia especificada. El volu
m en de la disolución no está siem pre establecido. La F arm acopea E u ro p ea req u ie
re un a profundidad tal que la m alla esté al m enos 25 m m p o r debajo de la superfi
cie del líquido en su p unto más alto y 25 m m sobre el fondo del recip ien te en su
p unto más bajo. Se considera alcanzado el p u n to final del ensayo cuando todo el
contenido ha pasado a través de la malla.
E ste ensayo, diseñado originalm ente p ara com primidos, plantea algunos incon
venientes en su aplicación a las cápsulas, debido a la diferente n aturaleza de éstas.
Así, cuando la cápsula se disgrega, inicialm ente se rom pe, se vacía d e contenido y
origina habitualm ente una m asa gelatinosa que se adhiere a la m alla del fondo del
tubo y dificulta la determ inación del p unto final del ensayo. P or este m otivo, debe
ponerse especial atención en evitar cambios de tem peratu ra durante el ensayo, que
si bien no afectan prácticam ente nada a los com prim idos, sí p ueden hacerlo a las
86 Par te 1; F o r m a s ía r m a c é u t í c a s
cápsulas, ya que la gelatina no es soluble en agua a tem peraturas inferiores a 30 °C,

con lo ciiai si ésta cae po r debajo de este valor su solubilidad disniiniij/e significa
tivamente. N o obstante, esta situación es reconocida por las farm acopeas, de fo r
ma que la europea, po r ejem plo, establece el p unto final cuando “no p erm an ece
ningún residuo sobre la m alla o si liay algún residuo está form ado por fragm entos
de la cubierta o es una masa blanda sin un núcleo p alp ab le”.
El cuadro 2.1 recoge las características de los ensayos de disgregación p ara cáp
sulas llenas propuestos po r algunas farm acopeas.
A lgunas farm acopeas incluyen ensayos de disgregación para cápsulas entéri
cas, a pesar de cjue son pocas las cápsulas de este tipo disponibles en el m ercado.
Los ensayos oficiales tratan de im itar las condiciones in vivo del paso a través del
estóm ago an tes de se r disgregadas en el intestino. A sí, la F arm aco p ea E u ro p e a
establece que las cápsulas entéricas deben m antenerse íntegras du ran te dos horas
en una solución de H Cl 0,1 M, p ero han de disgregarse en un período de un a hora
en una solución de tarnpón fosfato a pH 6,8; estos medios tratan de sim ular las con
diciones de acidez del estóm ago y el duodeno, respectivam ente.
CUADRO 2.1
Ensayos de disgregación de cápsulas que utilizan el método del tubo oscilante
propuestos por algunas farmacopeas
.........
TAM AÑ O TEMPERATURA SOI-UCIÓN LÍMITE DE TIEMPO |min)
FARMACOPEA
DE MUESTRA (°C) EMPLEADA PARA EL PUNTO FINAL
Europea 6 X 1 36 a 38 Aguo 30
internacional 5 35 a 39 Agua 15
Japonesa 6x1 35 a 39 Solución acida 20
(C!Na)
Polaca 5 35 a 39 Pepsina 15
Rusa 3 X 1 35 0 39 Aguo 15
USP ó X 1 35 a 39 Aguo * :A
” Espec ific a d o en !as m o n o g ra fia s in d ív id ü a le s .
D) Fjisayo de disolución
E l ensayo de disgregación constituyó el prim er in ten to de h acer un a p re d ic

ción in vitro de la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las
cápsulas y, en la actualidad, se acom paña del ensayo de disolución, que establece
la velocidad a la cual se disuelve el principio activo. La p rim era farm aco p ea que
introdujo este ensayo fue la USP, la cual en su X X I edición p resen ta dos m étodos,
el del cestillo rotato rio y el de las paletas, introducidos en su origen p ara realizar
C a p í i u l o 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 87
los ensajíos de disolución de com prim idos, y que se describen d etallad am en te en

la p arte del capítulo cx)rrepoodiente a esta form a de dosifica.cióii. Igual cp e ocii'"
rre con los ensayos de disgregación, el em pleo de dispositivos diseñados para com
primidos plantea algunos problem as. Así, en el m étodo del cesto rotatorio, la gela
tina pu ed e adherirse al tam iz del fondo del tubo y ocluir aigonos de sus orificios;
en el í7i,étodo de las paletas, las cápsulas tienden a flotar en la superficie del m edio
de disolución, haciéndose necesaria su incorporación en un cestillo de m alla rnetá'^
lica cerrad o que le confiera peso suficiente p ara m an ten erse en el fondo. H abi-
tiialm ente, se extrae una m uestra del m edio de disolución al final del tiem po espe
cificado p o r la farm acopea y se analiza el contenido de fárm aco. La can tid ad de
principio activo cedido a partir de la cápsula no debe ser inferior a la p roporción
especificada.
E n el caso de las cápsulas blandas, cuyo m aterial de relleno es de n atu ra lez a
oleosa, ninguno de estos dos dispositivos es adecuado, ya que el aceite i o t a sobre
la superficie de! m edio y los perfiles de disolución obtenidos no son rep rese n tati
vos de la situación real. P ara superar este invonceniente algunas farm acopeas inclu
yen tam bién dispositivos de flujo continuo p ara llevar a cabo este tipo de ensayo
(?=■ Ed. PhFX ).
A lgunas farm acopeas, como la europea y la U.SP, incluyen ensayos de disolu
ción de cápsulas de “liberación m odificada” , en los cuales el tiem po de disolución
debe adaptarse a las características de la form ulación ensayada. Así, p o r ejem plo
la U SP X X I p rese n ta dos tipos de cápsulas de fenitoína sódica, una d e “rá p id a ”
liberación y o tra de liberación “pi'olongada” , las cuales p ueden diferenciarse por
el ensayo de disolución. Así, las p rim eras deben hab er liberado el 85% del p rin ci
pio activo en 30 minutos, mientras que las de liberación prolongada no han de haber
cedido más del 40 % a los 30 m inutos y tien en que m an ten erse lib eran d o el fá r
m aco a los 60 y 120 minutos.
2 ,2 . C om p rim id os
L o s com prim idos son form as farm ac éu tica s sólidas de dosificación u n ita ria
obtenidas po r com presión m ecánica de granulados o mezclas pulverulentas d e uno
o varios principios activos con adición, en la m ayoría de las ocasiones, de diversos
excipientes. Los com prim idos constituyen actualm ente la form a farm acéutica más
utilizada (se calcula que represen tan en tre el 40% y el 70% de todas las form as de
dosificación). L a mayoría de los com prim idos están destinados a la adm inistración
de fárm acos po r vía oral, aunque tam b ién p ueden ser adm inistrados p o r o tras vías
alternativas com o la vaginal o la subcutánea. Asimismo, pueden em plearse p ara la
preparación extem poránea de soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglu
tidos con el fin de ejercer, previa absorción en el tracto gastrointestinal, efectos sis-
tém icos. N o obstante, algunos deb en disolverse previam ente e n agua (p o r ejem
plo, los com prim idos efervescentes) o perm anecer en la cavidad bucal p ara ejercer
88 Pa r t e I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
una acción local, como es el caso de cieríos antisépticos., aritifúngicos, corticoides,

etc., o perm itir la absorción del fárm aco en la misma (como es el caso de los com
prim idos sublinguales).
Los comprimidos pueden variar en lo relativo a su form a, tam año y peso, A las
form as cilindricas tradicionales se han incorporado com prim idos con sección cua-'
(irada, ovoide, rómbica, etc. El tam año suele oscilar entre .5 y 17 m oi y el peso entre
0,1 y 1,0 g, dependiendo de la dosis de principio acti.vo, de sus características y del
uso a que esté destinado el com prim ido. Los comprimidos pueden llevar grabados
en su superficie su designación, la dosis, una m arca apropiada para su identifica
ción y un surco o cruz p ara que puedan dividirse fácilnieote. La figura 2.20 recoge
las form as m ás habituales de presentación de esta form a farm acéutica.
C J
De caras planas Suavem ente biconvexa F uertem ente biconvexa L enticular
Figura 2.20. Formas más habituales de preseníocion de comprimidos.
2 .2 . 1. Evolución histórica
Se atribuye al ciuíniico inglés W illiao B rockedon la p rep aració n , en 1843, de

los prim eros com prim idos de bicarbonato potásico como consecuencia del im p u l
so que experim entó la m ecánica de la com presión con la introducción del p re n sa
do de grafito en la fabricación de m inas de lápices. E l procedim iento de co m p re
sión de polvos en la tecnología farm acéutica fue introducido, el m ismo año, como
p aten te de Bi'ockedon p ara la produción de “píldoras, pastillas y m inas de lápices
po r presión en matrices”. Las prim eras patentes para máquinas de com prim ir datan
de ios años 1874-1876 y fueron introducidas por los técnicos norteam ericanos McFé-
rran, R em ington y D unron. E l térm ino “com prim ido” (compressed tablet) se debe
a los herm anos Wyeth, quienes lo registraron en 1877 para p ro teg er y restringir su
uso. Las farm acopeas no incluyen esta form a farm acéutica hasta 1916, cuando la
U SP IX reconoce oficialm ente el prim er com primido. D esde entonces diferentes
farm acopeas com ienzan a introducir progresivam ente diversas m onografías sobre
com prim idos, lo que pone de m anifiesto el interés creciente de esta form a de dosi
ficación. A sí, la F arm acopea B ritánica incluye, en su edición de 1932, u n a única
m onografía de com prim idos (trinitrato de glicerilo), m ientras qu e en la edición de
1988 figuran 276 monografías de esta form a farmacéutica. E n 1930, la V III edición
de la Farm acopea E spañola incluye por prim era vez un capítulo monográfico sobre
com prim idos, presen tan d o im lista de diez piiiici'pios activos incorporados a esta
form a de dosificacitSn.
2.2.2. Tipos de comprimicJos y aplicaciones
L.OS com prim idos pueden clasificarse en foocióri de su presentación y de la for^"

m a de adm inistración recom endada (cuadro 2.2).
CUADRO 2.2
Clasificación de comprimidos
COMPRIMIDOS ORALES PARA INGESTIÓN
Convencionales
Masticobles
Multicapa
Recubiertos
COMPRiMíDOS QUE SE MANTIENEN EN LA CAVIDAD ORAL
Bucales
Sublinguales
^CÓWRIMIDOs"a DMINISTIWE)^^^ .
Vc3ginal6S
De implantación subcutáneo
COMPRIMIDOS DESTINADOS A DISPERSARSE ANTES DE LA ADMINISTRACIÓN
Efervescentes
Solubles
Dispersables
.Los com prim idos convencionales están destinados a ser ingeridos y lib erar el
principio activo en el trac to gastrointestinal p ara ejercer un a acción local, com o
ocurre con los antiácidos, los antihelm ínticos o los antisépticos intestinales, o una
acción sistém ica, previa absorción del fárm aco. La introducción de nuevos m a te
riales, especialm ente polím eros, perm ite controlar el proceso de liberación, lo que
hace posible espaciar la adm inistración y m ejo rar el rendim iento terapéutico del
m edicam ento.
Los com prim idos m asticables están destinados a ser fragm entados en la boca
y p o ste rio rm en te deglutidos. Se caracterizan p o r no co n ten er disgregantes en su
form ulación y estar adecuadam ente arom atizados, y están pensados p ara p acien
tes que presentan dificultades de deglución. Los comprimidos multicapa y los com
prim idos con núcleo perm iten aislar com ponentes incom patibles o conseguir u na
90 Par te I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
liberación progresiva de, im principio activo. D en tro de los com prim idos d estin a
dos a la ingestión deben incluirse los com prim idos reciibiertos, diseñados con dife;-
rentes objetivos: enm ascarar sabores desagradables, estabilizar el principio activo,
facilitar la deglución, regular la liberación, etc.
A u n q u e m enos frecuentes, algunos com prim idos están destin ad o s a m aote-
rierse en la cavidad oi'al en vez de ser deglutidos. Así, los com primidos bucales son
desleídos lentam ente en la boca para conseguir una acción local o ser absorbidos
a través de la mucosa. Los com prim idos sublinguales, restringidos prácticam ente
a la administración de nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rápi
da aparición de efectos.
Ciertos com primidos son adm inistrados po r otras vías, como los vaginales, que
contienen sobre todo antifúngicos, tricom onicidas y antisépticos, y los com prim i
dos de im plantación sub cu tán ea, lim itados a la adm inistración de h o rm o n as en
veteiinaria.
F inalm ente, y aunque su uso es muy restringido, deben m encionarse los com
prim idos form ulados p ara ser disueltos o dispersados en agua antes de su ad m i
nistración. E n tre ellos cabe citar los com prim idos efervescentes, p o p u larizad o s
h ace años para la adm inistración de analgésicos, antiácidos y vitam inas. L a baja
aceptación de estos com prim idos po r p arte del paciente, unido a las dificultades
de su fabricación y conservación, los han convertido en form ulaciones q u e están
en franca regresión.
M ención especial, p o r su creciente interés en terapéutica, m erecen los com
prim idos de liberación controlada, altam ente sofisticados, de biodisponibilidad p ro
gram ada, que liberan gradualm ente los fárm acos que contienen.
2 .2 .3 . Ventajas e inconvenientes
L a gran difusión alcanzada p o r esta fo rm a farm acéutica h a sido co n secu en

cia de las num erosas ventajas que pi'esenta, en tre las que p u ed en d estacarse las
siguientes:
— Dosificación. Constituye la form a farm acéutica para adm inistración oral con
m ayor precisión en la dosificación.
— Características organolépticas. Se pueden enm ascarar con faci.lidad caracte
rísticas organolépticas desagradables, bien utilizando técnicas de recu b ri
m iento o incorporando correctivos a la formulación.
— Adm inistración. P or su form a, estructura com pacta y reducido tam año son
de fácil administración. E n algunos casos, es posible su desleimiento en agua
u otros líquidos, lo que facilita su aceptación e ingestión.
— Estabilidad. Son las form as orales con m ejores propiedades de estabilidad
m ecánica, quím ica y m ierobiológica. P or ello, los fárm acos incorporados a
esta form a farm acéutica p resentan un prolongado período de validez. A d e
más, si se tom an las debidas precauciones en la formulación, no se plantean

incom patibilidades entre sus componentes.
...- Identificación. I.,a gran variedad de form as, así com o el em pleo de m arcas,
letras, colores, etc., perm iten su fácil identificación, l o que pu ed e resultar
m uy útil en situaciones de intoxicación..
•....L iberación controlada. Es posible m odular, m ediante un diseño adecuado,
la velocidad y el lugar de liberación del fárm aco, en función de los objeti-'^
vos terapéuticos.
—Coste. Los m odernos m étodos de fabricación, capaces de una producción a
gran escala, con elevados rendim ientos, hacen de los com primidos la form a
de dosifieacióo oral de m ás bajo coste.
Sin em bargo, algunas lim itaciones alejan a los com prim idos de la form a poso-
lógica ideal. Estas son debidas, en ocasiones, a las características del fármaco, como
cuando se exige una dosificación elevada o se trata de sustancias difícilmente humee-
tables o inestables a la com presión. O tros inconvenientes están relacionados más
d irectam ente con la form a farm acéutica:
— Ingestión. A lgunos pacientes, en especial los lactantes, ancianos, adultos en

grave estado o pacientes con sonda nasogástrica, no pueden ingerir el com
prim ido. Su trituración es desaconsejable en m uchos casos, p o r m odificar
características diseñadas para garantizar su estabilidad y eficacia terapéutica.
— Fabricación. A pesar de los avances tecnológicos, la fabricación de com pri
m idos es com pleja y exige num erosos controles a fin de garantizar una ópti
m a dosificación y absorción de los fárm acos.
— Biodisponibilidad. Se pueden plan tear problem as de biodisponibilidad, ya
que los com prim idos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biológi
cos antes de la disolución de los principios activos. 13e hecho, al ser u na for
m a com pacta, si la disgregación no se realiza de form a rápida, puede retrasar
la absorción e incluso ser perjudicial p ara la-fliucosa del tubo digestivo.
2 .2 .4 . Componentes de la formulación
Los principios activos constituyen, desde el p unto de vista terapéutico, los com
ponentes esenciales de un com primido. U n análisis detallado de las características
fisicoquímicas del fárm aco resulta fundam ental p ara el posterior desarrollo de la
form ulación. L a caracterización de sus p ropiedades, en los estudios de preform u-
lación y farm acológicos, perm itirá determ inar la dosis que hay que incorporar en
el com prim ido, el tam año final, la forma y el peso, las posibles incom patibilidades
con otros com ponentes de la formulación, la estabilidad, el punto de fusión, el tam a
ño d e partícula, la solubilidad, etc. O tro aspecto fundam ental, estrecham ente rela
cionado con el fárm aco que se formula, es el lugar .y la extensión qu e se desea para
92 Pa r t e 1; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
su absorción en el, tracto gastrointestinal. Así, si el fárm aco se absorbe ad ecu ad a

m ente en el estóm ago o el intestino, el com prim ido puede diseñarse para ser tra
gado y disgregado a nivel del estóm ago. Si el proceso de absorción está condicio
nado por la disolución, entonces deben buscarse estrategias para mejorar o prom over
la soiiibilidad, tales como reducir el tamafio de partícula, la formación de sales, etc.
P o r o tra j3arte, si el principio activo no es estab le en los fluidos <lel tra c to g as
trointestinal, debe recurrirse a alguna form a de protección del mismo, corno p u e
de ser el recubrim iento entérico, o form ular el comprimido p ara la absorción bucal
o subüngual; este último tipo de solución tam bién sería adecuado para adm inistrar
sustancias que experim entan un m arcado efecto de prim er paso, como por ejem
plo el trinitrato de glieerilo.
L a obtención de comprimidos, con los equipos actualmente disponibles, requie
re que el m aterial que se va a com primir posea ciertas características físicas y m ecá
nicas: capacidad de fluir librem ente, cohesividad y lubricación. La m ayoría de los
principios activos no poseen, po r sí mismos, todas estas propiedades, y es necesa
ria la adición de una serie de adyuvantes, m ateriales inertes, conocidos com o exci
pientes, que se pueden clasificar de acuerdo con la función que cum plen en el com
prim ido. A sí, un prim er grupo lo constituyen los m ateriales que tienen p o r objeto
conferir a la form ulación características adecuadas p ara su m anipulación y com
presión satisfactorias, tales com o el flujo y la cohesividad. E n este grupo se inclu
yen los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes y lubricantes. U n segun
do grupo de sustancias, que tie n e com o fin co n ferir características físicas y
biofarm acéuticas deseables al com prim ido, com prende los disgregantes, h u m ec
tan tes, estabilizantes, aro m atizantes, colorantes, saborizantes y agentes ed u lco
ran te s. M ención especial m erecen los denom inados excipientes de co m p resió n
directa que deben actuar sim ultáneam ente, al menos, como los diluyentes, los aglu
tinantes, los disgregantes y los lubricantes.
Las propiedades físicas, químicas y fisicoquímicas, así com o las características
o rg anolépticas de los excipientes, com o com ponentes de la form ulación, d eb en
estar correctam ente caracterizadas p ara garantizar su adecuada utilización. E xis
ten algunos m anuales que describen de m anera exhaustiva las características de
los excipientes más utilizados, y que resultan de gran utilidad para la correcta selec
ción de los mismos en la form ulación; un ejem plo representativo de ellos lo cons
tituye el H a n d b o o k o f Pharm aceutical excipientes, editado conjuntam ente p o r la
A sociación Farm acéutica A m ericana y la Sociedad F arm acéutica de G ran B re ta
ña. A continuación se revisan brevem ente los distintos tipos de excipientes em ple
ados en la elaboración de com primidos.
A ) Diluyentes
U n gran núm ero de fárm acos se utilizan a dosis relativam ente bajas, inferiores
a 50 mg; en estos casos, p ara producir com prim idos de un tam año razonable (diá
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó u d a s o rales 93
m etro > 5 imii), se precisa la adición de agentes diluyentes. O tra razón que jiistifr-
ca en ocasiones el uso de diluyentes la constituye la existencia d e algún tipo de
incom patibilidad en tre los com ponentes de la form ulación, ya q u e, p o r dilución,
se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles. E n tre las cualidades exi-
gibles a un buen diluyente .destacan el ser qufrnica y fiso.I(Sgicarnente i,rierte, fire-
sen tar iin.a biiCDa capacidad de com presión, ser fácilm ente digerible, ser b ara to y
presentar un sabor tolerable. A dem ás, en general, se recurre a diluyentes que cum
plan alguna o tra fiiDcióii adyuvante (adsorbente, disgregante, aglutioante...). Su
selección, en cada caso concreto, debe hacerse en función de p ro p ied a d es ta les
com o su solubilidad en agua, su p oder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalini
dad, etc. Interesa destacar tam bién que, dada la proporción relativam ente eleva
da en la que se añaden este tipo de excipientes, su hum edad de ccjuilibrio desem
peña un im portante papel, ya que, si es elevada, puede causar la alteración de ciertos
fármacos.
La sustancia m ás utilizada com o diluyente es la lactosa, fácilm ente soluble en
agua, de sabor agradable, con baja capacidad de adsorber hum ed ad y con buenas
características de compresión; presenta como desventaja su precio y sus malas carac
terísticas de flujo, aunque ésta última puede resolverse recurriendo a la form a o b te
n id a p o r desecación en lecho fluido o p o r atom ización. D eb id o a ios p ro b lem as
derivados de la intolerancia de ciertos pacientes a la lactosa, la adm inistración sani
taria obliga a los fabricantes a especificar en el envase si la especialidad contiene
dicha sustancia,
Los alm idones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles más u ti
lizados, por su bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglu
tinantes. Su m ayor inconveniente es que adsorben fácilm ente hum ed ad atm o sfé
rica, debido a que presentan valores de hum edad de equilibrio relativam ente altos
(11-18% ), p u diendo causar problem as de inestabilidad en fárm acos hidrolábiles.
A ctualm ente, se recu rre al em pleo de alm idón de m aíz y ciertos derivados m o d i
ficados por tratam ie n to s físicos o químicos p ara m ejo rar algunas de sus ca racte
rísticas, com o la com presibilidad, la capacidad de disgregación y el flujo (Sta-R x
1500®, Cellutab®, Prim ojel®), y que tien en aplicación en la com presión d irecta.
D eb ido a la presencia de gluten, el uso de alm idones en la form ulación tam b ién
es de declaración obligatoria en el envase. O tros glúcidos, h ab itu alm en te u tiliza
dos com o diluyentes, son la sacarosa, la celulosa m icocristalina y el m anitol. A si
mismo, algunas sales inorgánicas pueden utilizarse corno diluyentes; destaca, p o r
sus adecuadas características para la com presión, el fosfato dicálcico, insoluble en
agua, con buenas p ropiedades de flujo y m enor capacidad de ad so rb er agua q u e
la lactosa, lo cual le hace id ó n e o en la form ulación de fárm aco s higroscópicos.
U na variante de esta sal es el Emcompress®, que contiene en tre un 5 y un 20% d e
otros com ponentes (alm idón, estearato magnésico, celulosa m icrocristalina y P ri
mojel®), con lo que se consigue m ejorar sus características de com pactación y dis
gregación. E l cuadro 2.3 recoge algunas características de los diluyentes más u ti
lizados.
9 4 PAR'!'!: 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.3
Comparación de las propiedades de algunos diluyenfes de uso habitual
DILLIYENTE C D E I'
Dextrosa
Lactosa desecada
Lactosa anhidro
Sacarosa
Almidón
Sla-Rx 1500®
Fosfato dicólcico
Emcompress®
Celulosa rnicrocristalin
A: compresibilidad; B; flujo; C: solulsilidad; D: disgregación; I;: bigroscopicidad; F: t idad íubritic tabilidod.Esca-

la desde O fnulol o 5 {bueno/alroj
B) A dsorbentes
Los adsorbentes son sustancias capaces de incorporar fluidos y reten er ciertos

principios volátiles, m anteniendo un estado aparen tem en te seco. R esultan útiles
cuando se desea com prim ir fármacos de naturaleza líquida o de consistencia pas
tosa, com o pueden ser las vitam inas liposolubles, los aceites esenciales y determ i
nados extractos fluidos, o bien mezclas eutécticas incorporadas en la formulación.
E l ejem plo m ás rep resentativo del uso de estos excipientes es la prep aració n de
com prim idos de nitroglicerina. En la actualidad, una alternativa en la form ulación
de este tipo de sustancias es la microencapsulación. Los adsorbentes más em p lea
dos, que cum plen a la vez otras funciones, son el alm idón, la lactosa, la celulosa
m icrocristalina, la bentoiiita, el caolín, el óxido de silicio coloidal (A e io iF ) I fos
fato de calcio y el carbonato magnésico.
C) A glutinantes
Las sustancias sólidas que actúan como adhesivos y cohesivos en tre las p a rtí
culas de m ateriales pulverulentos som etidos a la acción de la presión p ara form ar
gránulos, reciben el nom bre de aglutinantes. A dem ás, los aglutinantes aum entan
la resistencia a la fractura y dism inuyen la friabilidad del com prim ido. G en e ra l
m ente, están constituidos por m acrom oléculas de cadena larga que, en form a de
dispersión, dejan, después de evaporarse el disolvente, una película de gran ad h e
sividad que perm ite la agregación de las partículas. A u n q u e tam bién pueden u ti
lizarse en seco, lo más frecuente es incorporarlos com o dispersión p ara asegurar
una distribución más hom ogénea y porque la m ayoría de los aglutinantes necesi-
C a p ít u k .) 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 95
tají hum edad para ser adhesivos. Los disolventes de uso más frecu en te son el agua
5'mezclas liidroalcoliólicas de diferente graduación.
Los aglutinantes de origen natural más usados han sido la acacia, la gom a de
tragacanto, la gelatina, el miicílago de almidón y el almidón hidrolizado. Sin em bar
go, están siendo sustituidos en las nuevas form ulaciones p o r ag lutinantes de ori
gen sintético, los más em pleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y d ife
ren tes derivados de la celulosa (m etilcelulosa, etilceliilosa, carlioxim etilceliilosa
sódica e hidroxipropilroetilcehilosa).
E l cuadro 2.4 recoge los aglutinantes más utilizados, especificando el m argen
de concentraciones recom endadas y el sistem a de granulación para el que están
indicados.
C U A D R O 2 ,4
Aglutinantes: proporción y solventes utilizados
CONCENTRACION
AGLUTINANTE ' SOLVENTES
(% DE FORMULA)
Goma acacia 2^5 Agua, oicohol-ogua

Goma de kagacan\o 1-3 Agua (rnucílago)
Gelatina 14 Agua
Sacarosa 2-20 Agua
Almidón 14 Aguo (pasta)
Alginato sódico 3-5 Agua
Mefílceluiosa ]4 Agua
Corboximetilcelulosa sódica 14 Agua
Etilceiulosa 0,5-2 Alcohol
Hidroximetilcelubsa 14 Agua, alcohol-agua, cioroformo.
cloruro de metí leño y mezclas con alcohol
Poíiviniípirroíidona 2-5 Agua, olcohoí, aícohol-agua
D ) Disgregantes
D u ra n te el proceso de com presión, un sistem a de p artícu las de elevada área

superficial se transform a en una masa sólida de baja porosidad. P ara que el com
prim ido p u ed a ceder el principio activo en estas condiciones, es necesario que los
fluidos del tracto gastrointestinal tengan acceso al fárm aco, lo cual no p lan tea difi
cultades si la m asa del com prim ido es m uy soluble en agua, p ero , si no es así, es
posible que el com prim ido atraviese el tracto gastrointestinal sin liberar el fárm a
co en su totalidad.
Los disgregantes se añaden a la form ulación p ara prom over y acelerar la desin-
tegración del com prim ido cuando se p o n e en contacto con m edios de n atu raleza
96 PARTEi I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
acuosa o jugos digestivos. Su objetivo es provocar la rápida disgregación del com

primido, así como increm entar el área superficial de los fragm entos del mismo, con
el fin de conseguir la rápida liberación del principio activo. A lgunos investigado
res sugieren que la disgregación consiste en la ruptura de las uniones fo rm ad as
d u ran te la com presión, tales corno fuerzas de Van der W aals, un io n es capilares,
pu en tes de hidrógeno, uniones de fusión o disolución parcial de superficies con
posterior recristalizacióii, etc. El proceso de disgregación del com prim ido está coo-
dicioriado, fundam entalm ente, po r la solubilidad del fárm aco, la fuerza de com
presión aplicada, la porosidad del com prim ido y el tipo y p ro p o rció n del disgre
gante añadido a la form ulación.
La figura 2.21 recoge un esquem a de las etapas de disgregación y disolución,
com o pasos previos a la absorción de un fárm aco adm inistrado en form a de com
prim ido. La velocidad de liberación del fárm aco es m ayor a p artir de las p artícu
las disgregadas que del comprimido entero o de sus fragmentos.
, In c re m e n to en el área superficial de fárm aco

ex p u e sto a los fluidos intestinales
D e s m te g ra cic ^ D isgl'egación
oo o Do
C om prim ido in tacto G ranulos P artícu las o riginales

de fárm aco
V elocidad de V elocidad d e disolución

V elocidad de
disolución baja relativ am en te ráp id a
disolución m oderad a
M edicam ento en solución

en fluidos Gl
A bsorción
F árm aco en sangre
Figura 2.21. Representación de las fases de desintegración y disolución a parHr de un comprimido.
Los disgregantes utilizados en los com prim idos pueden actuar por diferentes
mecanismos:
C a p ít u l o 2 ; Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 97
...- A um entando de volum en al ponerse en contactcj con los fluidos acuosos, lo

que favorece la separación de las partículas que constituyen el com prim ido,
increm entando la superficie específica y, en consecuencia, la velocidad de
disolución.
....Disolviéndose en el agua y form ando en el conipriirudo iin,os canalículos o
capilares que facilitan la |)enetración de los fluidos y, p o r tan to , su d esm o
ronam iento,
..- R eaccionando con el agua p ara dar lugar a la lib eració n de un gas, habi-
tualoierite dióxido de carbono.
E n tre los disgregantes que actúan po r el prim er m ecaiiisnio figuran el alm idóo
y sus derivados, utilizados con este fin po r sus buenas p ropiedades y bajo coste. El
alm idón se utiliza en una p roporción de entre el 2 y el 10% del peso del co m p ri
m ido. Los alm idones modificados, tales com o el glicolato sódico de alm idón (Pri-
mojel®y Explotab®), se utilizan, sin em bargo, en proporciones m ucho m ás bajas
(0,5-5% ). El almidón y, en general, los di,sgregantes pueden in co rp o rarse a la fo r
m ulación de diferentes formas. P or ejem plo, pueden añadirse en su to ta lid a d con
los otros com ponentes p ara ser m ezclados y granulados por vía h úm eda, añadirse
en seco sobre los granulos previam ente desecados o bien añadir ap ro x im ad am en
te dos tercios antes de la granulación h úm eda y el resto en seco, sobre los gránu-
los desecados. La ventaja de este últim o tipo de incorporación es que el tiem po de
disgregación mejora en com prim idos que contienen fárm acos u otros co m p o n en
tes, com o los lubrificantes, que rep e len el agua y pueden im p ed ir que el co m p ri
m ido se hum ecte y disgrege adecuadam ente, retrasando la disolución del fárm aco.
L a celulosa m icrocristalina (.Avicel®) es un polvo que p o see una b u en a ca p a
cidad disgregante condicionada p o r el tam año de partícula (30-85 |jm ). A lgunos
■derivados de la celulosa, com o la carboxim etilcelulosa y la m etilcelu lo sa, e n tre
otros, tam bién presentan características disgregantes, aunque en m en o r p ro p o r
ción que los disgregantes clásicos. Arcillas, com o Veegun H V y bentonita, se utili
zan com o disgregantes en proporciones próxim as al 10% , aunque su uso, está lim i
ta d o a m enos que se in c o rp o ren a la form u lació n co lo ran tes p a ra m o d ific ar su
apariencia; adem ás, son m enos eficaces com o disgregantes q u e la m ayoría d e los
nuevos polím eros y alm idones m odificados, que pueden in crem en tar su volum en
en presencia de agua entre un 200 y 500%. O tros disgregantes d e este grupo, uti
lizados con frecuencia, son resinas de intercam bio catiónico (A m berlita IR P 88®),
polivinilpirrolidona reticulada insoluble (Kollidon CC®), alginatos, agar-agar, gela
tina y polím eros del ácido acrílieo (Carbopol®).
E n tre los disgregantes que actúan po r acción capilar cabe destacar algunas sus
tancias m arcadam ente hidrosolubles, com o el cloruro sódico y la lactosa, u tiliza
das con m ucha m enor frecuencia que las anteriores.
El tercer grupo de disgregantes está com puesto p o r aquellos que, p u esto s en
contacto con agua, dan lugar a la form ación de un gas. E ste gas se produce al reac-
cioirar en medio acuoso un bicarbonato, habitualm ente sódico, con un ácido orgá-
98 P a rte I: H x m s f a r m a c é u t ic a s
riico, com o el cítrico o taxtárico. E stas mezclas ácido-base se in c o rp o ian al com

primido en una proporción del 10%, que produce una efervescencia suficiente para
provocar la disgregación del mismo.
E xisten otros procedim ientos para facilitai" la disgregación de coDiprimidos,
corno la adición de un agente tensoactivo que, aun no actuafldo corno verdadero
disgregante, favorece la hum ectación de] com prim ido facilitando su disgregación,
aspecto de interés en aqueilos com prim idos que contienen sustancias hidrófobas.
El más em pleado es el dioctilsulfosiiccinato sódico, en proporción del 0,5%.
También pueden utilizarse algunos enzimas que actúen d irectam ente sobre el
aglutinante, tales com o las celulasas, las amilasas, las hem iceliilasas, las proteasas,
las carragenasas, etc.
El cuadro 2.5 recoge algunos de los disgregantes más habituales en la form u
lación de com prim idos.
CUADRO 2.5
Disgregantes más utilizados y sus proporciones en la formulación
CONCENTRACIÓN EN
DISGREGANTE
EL GRANUW DO |% EN PESO)
Ácido algínico y alginnto.'! 2-10

Dióxido de carbono
Resinas de intercambio iónico
Silicato alumínico magnésico > 10
Melilcelulosa 2-10
Celuloso microcristalino > 10
Lauriisulfato sódico 0,1-0,5
Almidón 2-10
Almidón de maíz modificado 0,5-5
Corboxirneíilcelujosa 1-2
Almidón glicoioto sódico 1-10
Poiivinilpirroiidona reticulodo
E) Agentes antifricción
D u ran te las distintas fases del ciclo de la com presión p u ed en p resen tarse p ro
blem as de fricción de diferente naturaleza. A sí, en la tolva de alim entación existe
fricción e n tre los granulos, lo q u e hace p erd er carga graviíacional al granulado,
provocando un flujo deficiente. O tros tipos de fricción se presentan entre la super
ficie del com prim ido y los punzones y paredes de la m atriz. P ara evitar los p ro b le
mas derivados de la fricción gránulo-gránulo y gránulo-m etal es necesaria la ad i
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó ij d a s ORAUfs 99
ción de agentes aiitiíiicción que, de acuerdo con la función qu e cum plan, pueden
ser clasificados en deslizantes, que facilitan e! flujo al dism inuir la fricción e n tre
grámilos; aiitiadhereiites, que evitan la adherencia de los gránulos a los punzones
y a la matriz, y lubricantes o agentes antifricción propiamente dichos, que reducen
la fricci()n en tre las partfcuías d u ra n te la coinpre,sión, lo que asegura u n a m ejor
trasm isión de la fuerza de com presión en la m asa del polvo o granulado, y re d u
cen ías fuerzas de reacción que aparecen en ias paredes de Ja matriz. A dem ás, estos
agentes p roporcionan un acabado co rrecto al com prim ido, al co n ferirle brillo y
ausencia de tacto pulverulento. E stas tres clases de agentes se describen conjun
tamente porque presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiad-
lierente suele ser tam bién un buen lubricante y presen tar p ropiedades deslizantes.
No obstante, los agentes antifricción utilizados en la fabricación de com prim i
dos, no ejercen con la m ism a eficacia las tres ñiriciones citadas (cuadro 2.6), p o r lo
que suele recurrirse al uso de mezclas p ara asegurar una adecuada solución a los
problem as de fricción.
CUADRO 2.6
Fundones de algunos agentes antifricción usados &n la fabricación de comprimidos
CONCENTRACIONES ¡PROPIEDADES PROPIEDADES PROPIEDADES

AGENTE ANTIFRICCIÓN
HABITUALES DESUDANTES ANTIADHERENTES LUBRICANTES
Estearatos metálicos <1% Pobre Buena Excelente

Talco 1-5 % Buena Excelente Pobre
Acido esteárico ]~5% Nado Pobre Buena
Ceras de alto punto de fusión 3^5% Nada Pobre Excelente
Almidón de maíz 5A0% Excelente Excelente Pobre
La adición de estos agentes, en fo rm a de polvo fino, d eb e realizarse so b re el

granulado seco, como paso previo a la com presión. Su eficacia está condicionada
p o r el tam año de partícula, de form a q u e cuanto m ayor superficie específica p re
sente m enores proporciones de lubricante (0,25-4%) serán necesarias p ara ro d ear
com pletam ente la superficie de los gránulos. A lgunos lu b rican tes p u ed e n in co r
p o rarse en form a de disolución en un solvente orgánico, el cual garantiza su dis
tribución hom ogénea, y som eterse a evaporación antes de la com presión.
Los deslizantes, añadidos p ara m ejo rar las propiedades de flujo, p u ed en actuar
p o r interposición entre las partículas del granulado y form ar un a capa p ro tecto ra
que reduce de este m odo la fricción in te rp artic u lar y la ten d en cia a su adhesión.
A dem ás, al introducirse en las rugosidades de ios gránulos, h acen su fo rm a más
reg u lar y facilitan el llenado ho m o g én eo de la m atriz. E l alm id ó n y el talco han
sido tradicionalm ente los deslizantes m ás em pleados; sin em bargo, en la actu ali
dad, los derivados del silicio, fin am en te divididos, se están u tilizan d o con éxito
100 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t íc a s
corno inductores del flujo, con la ventaja de ser efectivos a p roporciones m ucho
más bajas que los anteriores.
Los anliadherentes son necesarios cuando alguno de los com ponentes de la for
mulación tiene fuerte teiidencia a adherirse a la m atriz y los punzones m etálicos,
produciendo superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidón
de maíz y algunos derivados del silicio (Aerosil®, C'ab-O-Sil®’ o Syloid®), riieiiciO'-
tiados anterio rm en te com o agentes deslizantes, preserrtan tam bién b u en as p ro
piedades antiadherentes. H ay que destacar, asimismo, las excelentes propiedades
anliadherentes de los estearatos metálicos (Ca, Mg).
D ebido a que los agentes lubricantes actiian en la inteirfase gráiiiilo-inetal, deben
incorporarse al final de la etap a de precom presión, evitando un m ezclado excesi
vo para que la máxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la super
ficie de las partículas. E^l ácido esteárico y sus sales cálcica y magnésica son lu b ri
cantes muy eficaces, aunque estos últimos, por su carácter alcalino, son incompatibles
con algunos fármacos, com o la am inofilina, la anfetam ina y el ácido acetilsalicfli-
co. N o obstante, el e ste a ra to de m agnesio es muy utilizado en la fabricación de
comprimidos, en parte debido a su tendencia a migrar, durante la compresión, hacia
la interfase con la pared de la m atriz, alcanzando elevadas concentraciones en la
superficie del com prim ido.
El talco es, probablem ente, el lubricante más em pleado después de los estea
ratos, por presentar, adem ás, buenas propiedades deslizantes y aiitiadherentes. Sin
em bargo, plantea algunos problem as: es abrasivo, a m enos que esté muy finam en
te pulverizado, y suele c o n ten e r com o im pureza trazas de h ierro , lo qu e origina
incompatibilidad con sustancias cuya degradación es catalizada por este metal. Las
parafinas líquidas, particularm ente las de baja viscosidad, resultan titiles tam bién
com o lubrificantes, en especial en com prim idos coloreados, ya que evita el riesgo
de aparición de manchas.
La naturaleza hidrofóbica de los lubricantes citados y su disposición cubrien
do la superficie del granulado dificulta la penetración de agua en el com prim ido,
lo que produce un aum ento del tiem po de disgregación que se traduce en un des
censo en la velocidad de disolución que, a su vez, puede condicionar la biodispo-
nibilidad del principio activo. A dem ás, la fuerza de las uniones interparticulares,
responsables de la integridad del com prim ido, puede dismiiruir eo presencia del
lubricante y dar lugar a un com prim ido menos consistente (figura 2.22), lo que hace
aconsejable utilizar estos agentes en la m ínim a proporción posible. No obstante,
una lubrificación inadecuada puede ser causa de diferentes defectos del com pri
mido; así, se origina una m ayor resistencia a la eyección, con la consiguiente ap a
rición de estrías verticales en los bordes del comprimido y una tendencia a la ad h e
sión a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y m ate (picking).
E n aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrófobo puede condicionar
la biodisponibilidad y cuando se requiere una com pleta disolución en agua de los
com prim idos (com prim idos hipodérm icos y efervescentes), ha de recurrirse a la
utihzación de lubricantes solubles, m ucho menos eficaces que los anteriores.
C a p ít u i „C) 2 ; Fo r m a s s ó l id a s o r a i .es '101
,,o A
^ .............-.#
10 15 20
F u e rx a d e i p u n z ó n s u p e rio r, KN
Figura 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun
ción de la fuerza de compresión. A: sin lubricante; B: talco 1%; G: esteoroto magnésico 0 ,1%; D:
esiearil fumarato sódico 1%; E: estearato magnésico 0,5%; F: esteorato magnésico 1%.
E n tre los principaies lubricantes solubles se induyeo las sales orgánicas de sodio
(acetato, benzoato y oleato) en p roporciones relativam ente altas (> 4% ) que co n
fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso
m o lecular (Carbowax® 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes
del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sódico.
F) Solventes de hum ectación
P a ra llev ar a cabo la granulación p o r vía hú m ed a, se p recisa un líq u id o d e

hum ectación, habitualm ente el agua. E n aquellos casos en que la adición de agua
p la n te e pro b lem as de hidrólisis suele su stitu irse po r alcohol etílico, alcohol iso-
propílico o solventes volátiles m etilados de uso industrial, que p resen tan un coste
más bajo.
L a selección del solvente de hum ectación depende de la naturaleza del polvo
que se va a granular, al cual debe disolver sólo parcialm ente. D e hecho, una solu-
bilizaeión excesiva conlleva una aglom eración de las partículas del granulado, qu e
form an una masa com pacta; por el contrario, si la solubilización es insuficiente, no
hab rá una cohesión adecuada en el granulado, el cual revertirá, tras el proceso de
secado, al estado de polvo. La utilización de un solvente adecuado asegura la recris
talización de la fracción disuelta de polvo, form ando puentes de unión sólidos en tre
las partículas.
P o r últim o, cabe destacar la im portancia de elim inar to talm en te las trazas del
solvente duran te el proceso de secado, e n tre otras razones para evitar problem as
de toxicidad y que los com prim idos p rese n ten un olor inapropiado.
G) Colorantes
Los coiorantes se incorporan a la fonriulación con el, fin de m ejorar el aspecto

del comprimido; sin. em bargo, adem ás de su valor estético, sirven para distinguir un
producto de otro y corno control durante el proceso de fabricación. Los colorantes
usados en comprimidos están limitados a aquellos que están certificados por la P D A
co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrneüc). E stos coloran
tes incluyen los pigmentos sintéticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente
sobre hidróxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque
estos últim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica
dos com o soJucióii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos
insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^
tribuyéndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de
la form ulación o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades
de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulación; se establece, de forma gene
ral, que la cantidad añadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la
granulación húm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera
turas, con agitación) p ara evitar la migración del color d u ran te el proceso de seca
do, ya que ésta conferiría a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la
desigual distribución del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse
la resistencia de la form ulación a los cambios de color cuando se expone a la luz.
II) Saborizantes y arom atizantes
Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de
la form ulación, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asti-
cables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son
solubles en agua tienen poca aplicación en la fabricación de ' lidos, debido
a su escasa estabilidad, recurriéndose al uso de aceites eseni spersados en
arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m áxim a
cantidad de aceite que puede ser añadida al granulado, sin aiectar a tas caracterís
ticas de com presibilidad, está entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori
ginar problem as de flujo del granulado y de cohesión en tre las partículas. H ab i
tualm ente, se añaden en form a de gránulos desecados p o r atom ización, después
de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, éstos se atom izan, en
form a de solución alcohólica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes más em
pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos
arom áticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de
enm ascarar sabores am argos.
Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy útiles
para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto ácido. A lgunos de los exci
pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la
dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por
sí mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adición de otros agen
tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco
rantes que no son azúcares tiene la vcritaja de p oder ser añadidos en pequeñas can
tidades, no influyendo apenas en las características físicas del granulado.
I) Otros coadyuvantes
Existen situaciones específicas que requieren la adición de otras sustancias auxi

liares; así, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofóbicas de d eterm i
nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos.
T am bién se pueden incorporar a la form ulación sustancias tam pón o reguladoras
(carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoáci
dos...), no sólo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones
de p ll, sino tam bién para reducir la acción irritan te de algunos fárm acos sobre las
mucosas.
J) Excipientes de. com presión directa
Los excipientes de com presión directa son sustancias inertes capaces de co m

p actarse sin dificultad cuando se les adicionan y m ezclan cantidades im p o rtan tes
de fárm aco. L a m áxim a proporción de m aterial no com prensible, h ab itiialm en te
constituido p o r el o los principios activos, que pued e incorporar el excipiente p ara
form ar el com prim ido se conoce com o “capacidad de com presión” . E n general, a
m enos que el fárm aco pued a com prim irse p o r sí mismo, la cantidad de éste p r e
sen te en el com prim ido se lim ita com o m áxim o a un 2 5 % . No o b stan te, existen
m ezclas granuladas de excipientes de in troducción más reciente qu e son rap aí r í
d e com prim ir ad ecu ad am en te con p ro p o rc io n es superio res al 80% de prmc ij lo
activo. A dem ás, este tipo de excipientes deben ser capaces de p ro m o v er una buc
n a disgregación y te n er unas adecuadas p ropiedades organolépticas.
L os excipientes de com presión d irec ta d eb e n p re se n ta r características a d e
cuadas en lo que se refiere a las siguientes propiedades:
— Tamaño de las partículas. E sta prop ied ad determ in a la fluidez y capacidad

de com presión del excipiente. A dem ás, el tam año debe ser tal que m inim i
ce Ja segregación en la operación de m ezclado de excipientes con el fá rm a
co. P o r ello, la m ayoría de estos excipientes se encuentran com ercializados
en diferentes tam años de partícula.
— Form a de las partículas. G eneralm ente, la form a esférica es la que p ro p o r
ciona las m ejores p ropiedades de flujo. E sta form a se consigue obten ien d o
los excipientes po r desecación en lecho fluido o p o r atomización.
K34 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
....Estado cristalino y de hídratacióm. Las diferentes form as polim orfas o de

liidratación en las que pueden encontrarse algunos excipientes clan lugar a
com portam ientos diferentes en la compresión.
..- Desecación. Eis condición indispensable que los excipientes estén co rrecta
m ente desecados y presenten una escasa humedad residual.
...- Densidad. Se aconseja la utilización de excipientes de alta densidad, p u e s
to que si el excipiente es ligero y esponjoso, su flujo será in ad ecu ad o y el
peso del producto incorporado en la m atriz resultará bajo y, en consecuen
cia, se obtendrán com prim idos finos y sin imiforniidad de peso.
E n tre las sustancias m ás utilizadas como excipientes de com presión d irecta se

incluyen la lactosa m onohidratada desecada por atomización, la lactosa anhidra, el
fosfato dicálcico anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcris-
talina y los alm idones m odificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas características de
algunos excipientes de com presión directa, junto con sus Hombres comerciales.
CUADRO 2.7
Excipientes de compresión directa
EXCIPIENTE NOMBRE COMERCSÁL CARACTERÍSTICAS
Celulosa microcrisfaitna Avicei PH Bueno compresibilidad

No requiere adición de lubricante
Celulosa microfina Elcema
Lactosa desecado por atomización Zeparox Elevada compresibilidad

Buenas propiedades de flujo
Elevada densidad
Almidón modificado Starch 1500 Buen disgregante
C oprecipitado de sacaroso-dexfrina :1 Dl-PÁC Buenas propiedades de flujo

Sensible a la humedad
Dextroso-maltosa Emdex
Fosfato dicálcico Emcompress Insoluble en agua

Buenas propiedades de flujo
N inguno de los excipientes citados reúne todas las características ad ecu ad as

p ara constituir, p or sí solo, el excipiente de elección. Así, m ientras unos p resen tan
óptim as propiedades de flujo (lactosa, m anitol, fosfato dicálcico), otros p resen tan
perfiles m ás adecuados de presión-dureza y una m ayor capacidad d e in co rp o rar
fárm acos (celulosa m icroeristalina, alm idones modiflcados). E n consecuencia, es
una práctica habitual recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de o b ten er uoa
m ejora sustancia! de sus características individuales. Ejemplos de mezclas em p lea
das con resultados satisfactorios los constituyen la celulosa raicrocristalina con almi-
dóii, la lactosa o el fosfato dicálcico. E ste tipo de sustancias estáo adquiriendo cada
vez más irnpcjrtancia en la form ulación de com prim idos, y la continua in v estig a
ción sobre el tem a h a increm entado el núm ero de excipientes de com presión direc
ta disponibles y la canlidad de fárm aco cjiie pueden incorporar.
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresión directa
La im portancia del proceso tecnológico en la elaboración de comprimidos, hace

que éstos p u ed an clasificarse según el m étodo de obtención en com prim idos obte-
nidos po r com presión directa del fárm aco o de un a m ezcla del fárm aco con exci-
pientes y com prim idos obtenidos por com presión de un granulado.
P or com presión directa se entiende la com presión de fárm acos piilveriform es
o de mezclas de éstos con coadyuvantes, sin tratam ien to previo. Sólo un p eq u eñ o
n úm ero d e sustancias p u ed e n com prim irse directam en te con buenos resu ltad o s
(brom uro y cloruro sódicos, yoduro potásico, ácido bórico, ácido acetilsalicílico...).
L as p ropiedades que hacen posible la com presión directa son poco conocidas; se
sabe que ello d ep en d e, en p arte, del sistem a d e cristalización que ad o p ta la sus
tancia, lo que condiciona su capacidad de deform ación plástica y engarzam iento
de partículas. Así, las sustancias cristalizadas en un sistem a isom étrico p u ed en , en
la m ayoría de los casos, com prim ir directam ente. P or el contrario, la com presión
d irecta es p rácticam en te im posible en las sustancias de n atu raleza o rgánica que
cristalizan en el sistem a nionoclínico o triclínico, com o es el caso de la m ayoría de
las sustancias farm acológicam eíite activas. E stas consideraciones deben ser in te r
pretadas com o una regla orientativa, ya ciue algunas sustancias que cristalizan en
los sistem as m onoclínico y triclínico com prim en de form a directa.
O tro s p ará m etro s indicativos de la com presibilidad de las sustancias so n los
puntos de fusión y ebullición, que dan una idea de la cohesión interm olecular, la
sim etría m olecular y la presencia de agua de cristalización. D e igual modo, el ta m a
ño de los cristales tam biép parece influir en la capacidad de com presión; así, por
ejem plo, el perm anganato potásico sólo puede com prim irse directam ente, en esta
do cristalino, a un determ inado tam año de partícula.
A la com presión directa se oponen las escasas fuerzas de ligazón entre las p a r
tículas, lo que d a lugar a conrprim idos con po ca consistencia, y la escasa o m ala
capacidad de fluencia del polvo del que se parte. E n consecuencia, las estrategias
enfocadas a favorecerla serían:
— Modificar, p or vía física, la estructura y propiedades de las partículas del fár

m aco, fundam entalm ente el tam año, la form a, el contenido en hu m ed ad , el
estado cristalino, confiriéndoles las características deseables co m en tad as
an terio rm en te en los excipientes de com presión directa.
— E m p le ar dispositivos de alim entación forzada p ara m ejo rar el flujo d e las
mezclas de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos m ecá
nicos que facilitan la elim inación del aire del m aterial liviano y volurnino'^
so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con
ello se reduce al m ínim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de
casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem ás, al au m en tar la
densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso,
....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulación las ca racterís
ticas requeridas p ara la compresicín (excipientes de coro.presión d irecta).
É sta constituye la forma m ás fácil y habitual de conferir a un principio acti
vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste
de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los
rnétodos convencionales.
L a com presión directa p rese n ta un creciente interés debido a qu e sim plifica

significativam ente el proceso de elaboración del com primido, red u cien d o de fo r
m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des
tacan las siguientes;
— D iferencias en la densidad y el tam año de partícula del fárm aco y el exci

piente pueden dar lugar a una estratificación del granulado, lo q ue se tra
duce en problem as en la uniform idad de contenido del fármaco, en especial
en los principios activos que se utilizan a bajas dosis. P or ello, se aconseja
que todos los com ponentes de la form ulación tengan im tam año y un a d en
sidad similares.
— Fárm acos que se dosifican en cantidades grandes, si no com prim en algo por
sí mismos, pueden p la n tea r problem as en la com presión directa. C onside
rando que la proporción de fárm aco en el com prim ido suele ser del orden
del 25%, se requeriría una cantidad tan grande de excipiente que daría lugar
a un com prim ido caro y difícil de deglutir.
C o m p re sió n
F á rm a c o E x c ip ie n te s
X2.
C o m p r im id o
Z1
Pulverización M e z c la d o
Figura 2.23. bta p as del proceso de compresión d ire cta .

C a p ít u l o 2 : F c3 r m a s s ó l id a s o r a l e s "l 0 7
....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol
vo y se generan cargas electrostáticas en los com ponentes d u ran te las o p e
raciones de pulverización y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis-
' Iribucióii no uniform e del principio activo en el com prim ido final.
l,as etapas previas, utilizadas básicam ente en la compresic)ii directa, incluyen

únicam ente las operaciones de pulverización y mezclado. U n esquema de este m éto
do de preparación de com prim idos se recoge en la figura 2.23.
2 .2 ,7 . Comprimidos obtenidos p o r compresión de un granulado
L a graiiulaciÓD, tiene com o objetivo la transform.acióii de partículas de polvo

cristalizado o am orfo en agregados sólidos más o m enos resistentes y porosos d en o
m inados granulados. Las partículas se unen m ediante enlaces interatóm icos e iiiter-
m oleculares de diferente iraturaleza; fuerzas de Van der Waals, enlaces p o r pueo-
tes de h id ró g en o , p u en tes sólidos de sustancias cristalin as, etc. El g ran u la d o
constituye u n estado interm edio, no sólo en la fabricación de com prim idos sino
tam bién de otras form as farm acéuticas como cápsulas rígidas, sellos y sobres, auo-
que pued e utilizarse como tal.
Las principales razones por las que se recurre a la granulación son;
- . P revenir la segregación de los com ponentes en el mezclado de polvos, d eb i

das a diferencias en el tam año y densidad de las p artículas de los co m p o
nentes. U n granulado ideal (figura 2.24) conten d rá todos los com ponentes
de la mezcla en cada gránulo, evitando de esta form a la segregación de com
ponentes.
...- - M ejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los gránulos obtenidos a p a r
tir de un sistem a cohesivo son m ás grandes, esféricos e isodiam étricos que
los com ponentes iniciales, m ejorándose así la capacidad d e flujo. A dem ás,
estas propiedades reducen las fuerzas de fricción y son m enores los efectos
de carga eléctrica.
— A u m en tar las características de com presión de la mezcla. Ello se consigue
po r la hom ogénea distribución del aglutinante com o película adhesiva en la
superficie de las partículas d entro del granulado.
— Favorecer la expulsión del aire interpuesto. E l aire se expulsa más fácilmente
al com prim ir un sólido constituido po r gránulos que por un polvo fino.
- - R educir significativam ente la cantidad de polvo generado en el proceso
fabricación. L a liberación al m edio de polvo que co ntenga un fárm aco de
gran actividad pu ed e tener graves consecuencias sobre el personal qu e lo
m aneja.
— R educir la higroscopicidad de la mezcla. Los com ponentes que son lig era
m ente higroscópicos en form a de polvo p ueden adherirse y form ar una p as
ta. L a granulación puede m inim izar este inconvenieote, ya que los gránii'^
los, debido a su tam año (m enor superficie específica), adsorben m enor can
tidad de humedad, reteniéndola pero m anteniendo una buena capacidad de
fluencia.
....M ejorar la velocidad de disolución. I,/'-...... ’’' ’*-”iaJ!les utilizados ¡jara la gra
nulación son sustancias liidrofílicas C|ii eral, facilitan la hiim ectadón
del producto en el tracto gastrointesti onseciiencia, la velocidad de
disolución del fárm aco suele increme„.,„,*„„.
....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.
Polvo G ra n u lo s
o
o G ra n u la c ió n
W o
T a m iz ació n
# ) i-^
o 0000
P o lv o s e g reg ad o
i’
G rá n u lo s u n ifo rm e s
Fig u r a 2.24. Esquema ilustrativo de la granulación como medio de prevenir la segregación.
P reviam ente a la granulación deben realizarse operaciones de pulverización y

m ezclado de los polvos, el cual debe efectuarse en d iferen tes etapas, C u an d o se
procede a m ezclar los com ponentes en form a d e polvos p ara su posterior granula
ción o com presión se utilizan m ezcladores enérgicos, con intensa acción convecti
va, com o son los de cinta o de doble sigrna (figura 2.25 a y b).
U n a vez obtenido el granulado, deberá mezclarse con los disgregantes y lu b ri
cantes en polvo. E n este caso, si se em plean m ezcladores enérgicos se d estru irán
C a p ít u !„o 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l e s lO S^
muchos gráiiiilos’Y se generará, inaxlecuadarnente, una cierta cantidad de finos. Por

ello, en este segundo tipo de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores inte
riores, del tipo de los m ezcladores de doble cono en “V ” o los rotocuboides (figura
2,25 c y d).
(a) (!>)
'j ...
a c 04
(c)
Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V"
y d) rotocuboide.
L a preparación del granulado puede realizarse p o r vía seca o h úm eda, segtin

que se em plee o no la adición de un disolvente. U n caso p articu lar de esta últim a
es la pelletizacióii, que origina conglom erados de partículas de fo rm a m ás o m enos
esférica y m ás densos que los form ados en la granulación convenciónal.
A) Granulación p o r vía húm eda
L a figura 2.26 recoge un esquem a de las diferentes etapas q u e deben realizar

se p ara obtener un com prim ido por granulación húm eda. Inicialm ente, se llevan a
cabo los procesos ya m encionados de pulverización y posterior m ezclado con algu
nos excipientes, entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y
correctores, para obtener una dispersión hom ogénea entre ellos. A dem ás, la o b ten
ción del granulado por esta técnica implica la realización de las siguientes fases:
— H um ectación del polvo mezclado.

....- G ranulación del polvo hum ectado.
— D esecación del granulado.
....- D oble tam ización.
La hum ectación del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artícu
las, m ediante la adición de un disolvente, unas características de. adhesividad tales
que sea posible la obtención de una masa adecuada p ara la granulación. L a can
tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a.
U n exceso de hum edad dará lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea
da ;para form ar ios gránulos y prolongará el tiem po de desecación. P or ei co n tra
rio, una h um edad insuficiente p ro d u cirá u n granulado friable, con un a elev ad a
p ro p o rció n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra
leza de los com ponentes y del tam año de gráiuilo deseado y, p o r ello, no se p u e
den establecer norm as generales, una proporción adecuada suele estar co m p ren
dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de sólido que se va a granular. E n fimcióri de
las p ropiedades de cohesión de los com ponentes del granulado, la h u m ectación
se realizará utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectación o bien una
solución del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar
una hum ectación hom ogénea de la masa, la adición debe realizarse m ediante a to
m ización. A u n q u e el aum ento de tam año de las partículas al ag lo m erarse tiene
lugar fundam entalm ente po r acción de la película de agente aglutinante form ada
sobre ellas, a ello tam bién puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rtí
culas sólidas son solubles en el solvente de granulación. E n este caso se p roduce
u n a disolución parcial que da lugar a un solución satu rad a del sólido; p o ste rio r
m ente, durante el proceso de desecación, se produce una recristalización que fo r
m a p u en tes sólidos entre las partículas, los cuales confieren consistencia al g ra
nulado.
E x c ip ie n te L íq u id o s
F á rm a c o
G r a n u la c ió n
P u lv e riz a c ió n M e z c la d o
L u b r ic a n te
C o m p r im id o f
rr
C o m p re s ió n
S ecado
M e z c la d o
Fig u r a 2.26. Etapas del p roceso de compresión a paríir de un granulado (g ra n u la c ió n húmeda).

C a p ítu io 2 : F o r m a s s ó u d a s o r a le s 1 11
La hum ectación del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como
el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla--
iietario utilizado en este proceso.
R e c ip ie n te m e z c la d o r
Fig u r a 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en ei proceso de humectación.
La granulación p ro p iam en te dicha consiste en, so m eter la m asa h u m ectada a

un a presión m ecánica, que fuerza su paso a través d e un a superficie p erfo ra d a o
tam iz, de una determ in ad a ab ertu ra de malla, p ara o b ten er un o s peq u eñ o s cilin
dros que constituyen el granulado. El tam año del g ranulo y, en consecuencia, la
abertura de m alla que se debe seleccionar están condicionados p o r el tam año final
del comprimido; se dispone de rabias que perm iten la elección del tam iz m ás apro
piado.
Es aconsejable que la m alla dcl tam iz sea de acero in o x id ab le p ara ev itar la
cesión de iones m etálicos que p odrían alterar la form ulación. E sta o peración p u e
de realizarse m ed ian te distintos tipos de grarm ladores, los m ás u tilizados de los
cuales son los de tipo oscilante, que están constituidos p o r b arras m etálicas p a ra
lelas dotadas de un m ovim iento de vaivén que obliga a la m asa hum ectada a pasar
a través de un tam iz sem icilíndrico (figura 2.28), dando lugar a gránulos duros de
p equeño tam año, porosos y de superficie relativam ente lisa. O tro tipo de granula-
dores son los rotatorios, en los que la m asa hum ectada es fo rzad a a pasar a través
de un tam iz ejerciendo presión m ed ian te un ro to r de paletas. E l granulado o b te
nido suele ser m ás com pacto y de m ayor tam año que el elaborado con las granu-
ladores oscilantes, E n general, la calidad del granulado varía de acuerdo con las
características del equipo em pleado: m odelo, ab e rtu ra de m alla del tamiz, presión
ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.
E n tra d a
Oscilador,,,, 'l'o lv a de
a liin c iilació ii
.. ,
s>
M alla o ta m iz
C o le c to r del g r a n u la d o
Figura 2.28. Esquema de un granulacjor oscilante.
U na vez obtenido el granulado, se procede a su desecación con o b jeto de eli

m inar el exceso de h um edad. El grado de hum ed ad co n sid erad o ó p tim o es del
2-3% , aunque d ependerá, en cada caso, de las características p articu lares de los
com ponentes incluidos en la fórm ula. E n este sentido, p ara d eterm in ar el punto
final del proceso de secado, es im portante conocer las hum edades de equilibrio de
ios com ponentes m ayoritarios del com primido. En el caso de fárm acos sensibles a
la hum edad y que, por tanto, requieren una desecación profunda, d eb erán em ple
arse excipientes con baja hum edad de equilibrio.
E n gériéral, se recom ienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo
por calor, se realice lenta y gradualm ente, para evitar problem as de inestabilidad
térm ica y la form ación de una costra exterior que im pida la evaporación del disol
vente situado en el in te rio r del granulado. A dem ás, en ios g ran u lad o s q u e con
tengan azúcares o colorantes, esta precaución evitará la earam elización y el m o
teado, respectivam ente.
E xisten diferentes sistem as para llevar a cabo la desecación del granulado. El
secado en estufas o arm arios de desecación se utiliza con frecuencia, au n q u e este
procedim iento presenta algunas desventajas im portantes, com o son la larga d ura
ción, del proceso, la m igración del m aterial disuelto hacia la superficie de! lecho de
partículas del granulado, debido a que el solvente se elimina sólo de Ja p arte más
superficial, y la frecuencia con la que se agregan las partículas del granulado como
consecuencia de la form ación de puentes sólidos en tre sus puntos de contacto.
U n método alternativo para secar el granulado es la utilización dcí ec|oipos de lecho

fluido, los cuales son mucho más rápidos y consiguen m antener separadas las partí
culas del granulado durante el proceso de secado, reduciéndose los problem as de agre
gación y de migración iiitergranular del soluto. O tros sistemas de desecación utiliza
dos son las radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el v ado y las microondas.
U na vez realizada la desecacicSn del granulado, éste se somete a una doble tam i
zación para obten er la fracción granulom étrica más adecuada, de acuerdo con el
tam año y peso final del coriipriinido. A veces se requiere u na etap a previa de con-
m inución p ara obtener un tam año m enor de la partícula del granulado o bien p ara
conseguir la desagregación de los g ranulados adheridos. La o p eració n se realiza
con un sistema de tamices de abertura de m alla igual o, más frecuentem ente, m enor
al em pleado en la fase de granulación y otro tam iz más fino p ara sep arar el polvo
que p u ed a contener el granulado. E l tam año de partícula del granulado más h ab i
tual p ara la com presión está com prendido entre 3.50 y 700 \im, aunque es aconse^
ja b le la existencia de una p eq u e ñ a pro p o rció n de finos, cuyo o b jeto es conseguir
un m ejor llenado de la m atriz o cám ara de com presión y reducir a! mínimo la inclu
sión de aire.
E l g ranulado o btenido se m ezcla, si se req u iere, con otros excipientes tales
com o lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, proeediéndose,
a continuación, a su com presión.
Los m étodos convencionales de granulación presentan el inconveniente de ser
lentos e incluir varias etapas indep en d ien tes p ara su realización. P or ello, se han
desarrollado m étodos alternativos de granulación húm eda capaces de rea liza r el
granulado en u n a única etapa.
U no de los m éto d o s d esarro llad o s es la granulación p o r a to m iza ció n (Spry
D rier), en la que los com ponentes de la fórm ula (diluyentes, aglutinantes, disgre
gantes...) se suspenden en un vehículo adecuado a su naturaleza. Los sólidos cons
tituyen de un .50 a un 60% de la suspensión y se m antienen en constante agitación
para asegurar una distribución hom ogénea. La suspensión se bom bea m ed ian te un
sistem a de atom ización a una cám ara d onde circula una corriente de aire caliente.
El calor elim ina el disolvente y ios sólidos caen al fondo de la cám ara en fo rm a de
u n granulado seco y esférico, cuyo diám etro (10-250 [jm) d ep en d erá del flujo y de
la velocidad de atom ización. L a principal ventaja del proceso es la corta duración
del secado y, en consecuencia, la m ínim a exposición del p ro d u cto a la acción del
calor, lo que hace el m étodo adecuado p ara productos sensibles a este factor. C on
este sistema se obtienen granulados porosos de form a esférica que tienen muy b u e
nas propiedades de flujo. U n a de sus principales aplicaciones es la elaboración de
los denom inados “excipientes universales”, útiles tras la incorporación del p rin ci
pio activo, y los lubricantes p ara la com presión directa. N o obstante, si el fárm aco
es estable a la tem p eratu ra y en los solventes utilizados, pu ed e obtenerse u n gra
nulado incorporando directam ente en estos excipientes el principio activo.
L a técnica del lecho fluido, descrita po r Wuster, para el mezclado, la desecación
y el recu b rim ien to de com prim idos, tie n e aplicación tam b ién en la gran u lació n
Inínieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r
m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o
columna cónica, produciéndose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu
ción adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las
partículas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el fárm aco pued e adicio
narse junto con la solución aglutinante, aunque es más frecuente su incorporación
en polvo con el resto de los com ponentes. Los parám etros cp.ie afectan a la calidad
del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentración y tipo de
aglutinante utilizado, el líciiiido de granulación, la velocidad y tem p eratu ra del aire
que fluidifica el lecho de partículas y la presión utilizada p ara atom izar el líquido
de granulación. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para
la obtención de granulados.
S iste m a de
F iltro s a to m iz a c ió n
d e líq u id o
Chámara de
ex p a n sió n
L e c h o flu id o
d e p a rtíc u la s C o n te n e d o r
Figura 2.29, Granufador de lecho fluido.
E ste m étodo dinámico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m éto
dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duración, del p ro
ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec
to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rició n de cargas
electrostáticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en
algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta últim a lim itación
puede ser evitada utilizando algún otro tipo de gas inerte en lugar del aire.
Se han diseñado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai
la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores
de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseñados sólo com o m ezclado
res, están constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale
tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi
llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó lid a s o r ales 1 1,5
, ......... l .............................. ..........
P u e r ta de C u ch illa /
d e s c a rg a
M o to r
P a le ta s
Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .
Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa
inicial por acción, del giro de las paletas y a continuación se añade el líquido de gra
nulación, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bién por este sistema de paletas
giratorias. Cuando la m asa está adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira
torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado.
La granulación po r vía húm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta
can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesión en tre las
partículas, la prevención de la form ación de polvo y la hom ogeneidad de la m ez
cla de polvos.
Sin em bargo, tam bién p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e
rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg ía y
los altos requerim ientos de m ano de obra.
B ) Pelletización
P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletización, p ro ce

dim iento estrecham ente relacionado con la granulación por vía húm eda, que p u e
de definirse como un proceso de aglom eración que convierte los polvos finos o gra
nulados de fármacos y excipientes volum inosos en unidades pequeñas, más densas,
de form a más o m enos esférica y de flujo libre, denom in ad aspellets.
La im portancia de los pellets en el diseño y desarrollo de form as farm acéuticas
se h a increm entado significativam ente d u ran te las últim as decadas, especialm en
te en el cam po de las form ulaciones d e liberación controlada.
116 PARTE I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Los procedim ientos más utilizados en la pelletización son la agitación rotativa,

la conipactación, el reciibrimie;tno y la encapsulación.
U no de los ecfiiipos más habituales para la obtención áepeUets es el graiiiiladoi:
de Freiiiid, que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el cpie el
polvo mezclado se añade a un recipiente donde se humecta con. e! solvente de gra
nulación (figura 2.31), L a base del recipiente es un disco ro tato rio qu e gira a alta
velocidad, de forma que la fuerza centrífuga obliga a m antener la masa hum ectada
en los bordes del rotor, mientras las paredes estáticas del recipiente provocan la rotu
ra y posterior redondeam iento de la masa para formar pellets de form a más o m enos
esférica. P osteriorm ente, los pelleis se secan, en. el mismo recipiente, m ed ian te la
entrada de aire calieote. E sta técnica tam bién permite recubrirlos m ediante la ato
mización de! líquido de recubrim iento sobre los pellets en movimiento.
Figura 2.31. Esquema de un granulador de Freund utilizado para la pelletización.
O tros sistemas em pleados en la pelletización incluyen la extrusión/esferoniza-

ción, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecación y con
gelación por atomización.
F o iv o A m asado F ila m e n to s M in ig r á n u lo s
Figura 2.32. Diagrama esquemático de un proceso de extrusión/esferonización.

C) G ranulación p o r vía seca
C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor
tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los líqui
dos de hum ectación utilizados, y si, adem ás, jaoseen suficientes propiedades co h e
sivas, se re c u rre a la vía seca p ara fo rm ar el graoiílado. E ste m é to d o , conocido
tam bién con el nom bre de “ gran.iilacióii po r doble com presión” , no es m uy u tili
zado y coinpreiide dos etapas: la com presión y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a
de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.
G ranulación
E xcipientes
y (g)
F ractu ra
A glom eración
L ubricante
C om presión ,„XÍ
C o m p rim id o o
z :r Tam ización
Fig u r a 2 .33. Etapas del proceso de compresión a partir de un granulado (granulación por vía
seca).
L as dos técnicas, más im portantes p ara realizar este tipo de granulación son el
briq ueteado, o slugging, y la com pactacióii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com
prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el
diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e
rá te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es así, puede adicionarse un aglutinante en
seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtención de las briquetas se realiza en
m áquinas de com prim ir excéntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50
Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran diám etro (2,2-2,5 cm) y p u n
zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado
118 Pa r t í : I; F o r m a s f a r a a á c é u t ic a s
en el proceso de compresión. Cuanto más tiem po se deja que este aire escape, m ejo
res serán las características de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se
fracturan en un m olino de conm iiiución p ara ob ten er el granulado, el cual debe
som eterse a una doble tarriización p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio.
El rendim iento de !a o{3eracióii se increm enta cuando se usa el m étodo de com-
pactación. En esta técnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un
tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some
tiendo al producto a gran presión, lo que prom ueve la compactación y facilita la eli
m inación del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de
gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dará
lugar a un granulado uniform e de pequeño tam año. Entre los molinos com pactado-
res disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del
cual se recoge en la figura 2.34,
f IGURA 2.34. Esquema de un compactador Chilsonator
A p esar de las ventajas derivadas de la sim plicidad de! proceso, q u e evita la

hum ectación y la posterior desecación, en la granulación por vía seca se produce
gran cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por o tra parte, a veces, las
p resiones excesivas req u e rid a s p a ra conseguir la cohesión de ciertos m ateriales
prolongan el tiem po de disolución.
D ) M ecanism os de unión entre partículas para form ar gránulas o pellets
D u ra n te los procesos de granulación o pelletización deb en form arse uniones

en tre las partículas del polvo lo suficientem ente fuertes com o p ara ev itar su ru p
tu ra y m antener, durante las siguientes operaciones y m anipulaciones a ias q ue va

a ser som etido, la integridad del granulado o los pellets form ados, A continuación
se describen los mecanismos más im¡3ortaiites responsables de la iiiiión entre
tícuJas del polvo.
Fuerzas de. adhesión y cohesión p o r acción de películas líquidas inmóviles.

'La hum edad presente en el polvo form a una fina capa inmóvil que dism i
nuye la distancia en tre las partículas y aum en ta el área de co ntacto en tre
ellas. En consecuencia, las fuerzas de unión interp articu lares, tales com o
las de Van der Waals, que son proporcionales al diám etro de la p artícu la e
inversam ente proporcionales a! cuadrado de la distancia de separación, se
verán increm entadas. E ste tipo de fuerzas tiene especial im portancia en los
granulados obtenidos por vía seca, ya que, al som eter la m asa a p resión, se
increm enta el contacto entre las capas de adsorción., con Jo qu e dism inuye
la distancia interparticular y aum enta su contribución a la cohesión final del
granulado.
— Fuerzas interfaciales y presión capilar p o r acción de películas líquidas m ó v i
les. D u ra n te la granulación y pelletización por vía húm eda se adiciona a la
m ezcla de polvos un líquido que form a tam b ién películas m óviles qu e r o
dean las partículas. L a figura 2.3,5 m uestra ias diferentes form as de d istri
bución del agua entre las partículas, propuestas p o r Conw ay-Joiies (1958).
P e n d u la r F u n icu lar
C ap ilar G o tic u lar
Fig u r a 2.35. Distribución de las películas móviles de agua entre las partículas.
E sto s pun to s de unión h ú m ed o s son estru ctu ras tem p o rales en el g ra

nulado húm edo, ya que éste será p osteriorm ente secado. Sin em bargo, cons-
12 0 PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
titiiyeii la base de los puentes sólidos form ados por los aglutinantes preseri^"
tes o por los m ateriales que se disuelven en el líquido de granulación.
...- Puentes sólidos. Pueden form arse por fusión parciaJ de algún com ponente,
endurecim iento o coosolidación de los aglutinantes o bien por-la cristaliza--
ción de sustancias disueltas en el líquido de granulación. El segundo meca-"
nism o es el más frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente
de humectación, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en
tes líquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris
taliza form ando puentes sólidos que unen las partículas. Por o tra p arte, el
solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po
n entes de la form ulación, que, cuando se procede al secado, da lugar a su
cristalización, contribuyendo tam bién a la unión entre partículas. U n ejem
plo ilustrativo de esta situación es la adición de sacarosa en seco y la p o ste
rio r hum ectación de la mezcla con agua.
El tam año de los cristales que form an los puentes sólidos está influen
ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r
ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el líq u id o de g ra
nulación y luego recristalice, pues, si el tam año de los cristales form ados es
m ayor que el que presentaba el fárm aco en su incorporación inicia! a la fo r
m ulación, se puede modificar su velocidad de disolución.,
— Fuerzas atractivas entre partículas sólidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac
tivas entre partículas que pueden actuar en ausencia de puentes líquidos y
sólidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostáticas, las cuales
contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las
fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces más fuer
tes que las prim eras y responsables de la cohesión en los granulados o b te
nidos p o r vía seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la
distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian
te la com pactación o presión aplicada en este tipo de granulación.
E ) M ecanism os de form ación de granulados y pellets
L a form ación y crecim iento de gránulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes
form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona
do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form ación son la nucleación,
la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasión.
L a nucleación se produce com o consecuencia del contacto o ad h esió n e n tre
p artícu las, debido a la form ación de p uentes líquidos, lo cual lleva a fo rm a r un
núcleo aire-líquido-sólido.
La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m ídeos p ara fo rm ar
partículas de m ayor tam año, consecuencia de la colisión aleatoria de los mismos.
P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.
C APrruL(3 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 121
El recubrim ienio se consigue m ediante la, adición sucesiva de m aterial seco o

húm edo sobre los núcleos )/a formados. En general, la velocidad de crecim iento es
lenta.
El aum ento del tam año del granulado o de los pellets m ediante trasferencia por
abrasión consiste en el intercam bio de m aterial de unas partículas a otras, al azar,
sin ninguna preferencia. L.a figura 2.36 representa.,, de form a esquem ática, los d ife
rentes m ecanism os de formacióD y crecimiento de partículas de granulado y pellets.
N u cle ació n
R e c u b rim ie n to
Figura 2.36. Mecanismos de formación y crecimiento del gronulado y los pellets.
F) Control de granulados y pellets
El granulado y los pellets, como caso p articular de aquél, deb en ser som etidos
a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue reú n e n las características
ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presión. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n
trolarse, adem ás de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des
ta ca r la fo rm a y el tam añ o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la
capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presión.
E l tam año de las partículas del granulado y su d istribución p u ed en d e te rm i
n arse p o r diferentes m étodos, el m ás utilizado de los cuales es la tam ización con
equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er
za del aire. D eb e prestarse atención a las condiciones d e la tam ización, ya que p u e
d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili
dad, electricidad estática, etc.
E l tam año de las partículas del granulado debe ser hom ogéneo, de m anera que
su dispersión sea los m ás pequeña posible y esté com prendida en unos m árgenes
relativam ente estrechos. La proporción de finos, que g en eralm en te están coiisti-
luidos p o r partículas de tam año inferior a 100 ¡irn, tiene gran im portancia debido
a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados
p ara com presión interesa que exista una cierta proporción de finos p a ra asegurar
un llenado más hom ogéneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam año de las p a r
tículas suele presentar una distribución logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apsli-
carse otro tipo de funciones de distribución. .
La fo rm a es otra característica esencial de las partículas del granulado, en espC'-
ciai cuando van a destinarse a la com presión, debido a su influencia so b re d ife
rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa
que las partículas tengan una form a regular y hom ogénea, hab itu alm en te re d o n
d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i
pos ópticos adecuados.
La densidad aparente de un granulado se define como la relación existente entre
una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti
dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a
ño, form a y textura de las partículas, las películas cjue las rodean (gases) y la p resen
cia de cargas electrostáticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve
sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa
tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relación en tre los
volúm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones
im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de
seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presión.
L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecánico, denom inado volum eiiórnetro
de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en
ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacíos y se p ro d u ce su a s e n ta
m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una
vibración’m ecánica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta
conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se
increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado)
hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado).
___ r z n __ ------ V o lu m e n inicia]
------ V o lu m e n fina)
- P ro b e ta g ra d u a d a
S o p o rte d e la p ro b e ta
•* Á rb o l d e levas
Figura. 2.37. Esquema de un volumenómetro de asentamiento.

La relación D f/D o, conocida como índice de H ausnei; está relacionada con la

fricción iiiterparticular y, com o tal, puede utilizarse para predecir las propiedades
de flujo del granulado, habiéndose dem ostrando que cuando la fricción in teip ar-
ticiilar es baja, com o por ejem plo en los graiiolados esféricos de tam año m edio, la
relación es próxim a a 1,2, m ientras que cuando ios gránulos son de m enor ta m a
ño, más cohesivos y, por tanto, con m enor flujo, el índice de H ausiier presenta valo
res m ayores de 1,6. O tro índice Cjoe expresa la capacidad de asentam iento es el p ro
puesto po r C arr (Ic), estrecham ente relacionado tam bién con la capacidad de flujo
del granulado, y definido m ediante la siguiente relación:
D.,... II,
4 = ^ .i iix lO O [2,3]
ijf
La porosidad es un parám etro estructural de grao im portancia, ja. que co n d i

ciona la velocidad y m agnitud de la dispersión de los gránulos en un m edio acu o
so y, po r tanto, influye en la velocidad de disolución. A dem ás, condiciona otras p ro
p ie d ad es rela cio n a d as con la fra g m en tac ió n y la in te g rid a d del g ran u lad o . La
porosidad se define como la proporción de volum en ocupado p o r espacios vacíos
del granulado y se expresa en porcentaje;
„ ... Volumen de los poros

Porosidad = - .......... -............ — x 100 2.4
Volumen aparente
P uede determ inarse con un porosím etro de inercurio, en cuyo caso d eb e co n

siderarse que la presión ejercida y las dim ensiones de los poros condicionarán la
m ayor o m enor p enetración del m ercurio en ios mism os. T am bién puede recurrir-
se a la adsorción de un gas neutro (nitrógeno, argón, etc.), determ inándose la can
tidad de gas necesaria p ara form ar una capa m o nom o lecu lar uniform e so b re las
partículas.
R especto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las p a rtí
culas del m ismo sean suficientem ente resistentes p ara m an ten er su integridad y no
rev ertir al estado de polvo duran te las o peraciones sucesivas de m anipulación y
tran sporte ciue va a experim entar hasta su transform ación en com prim ido.
Se p u ed en hacer m edidas directas de resistencia a la fractura m ediante p ru e
bas de com presión, im pacto, abrasión, atricción e incluso disolución. La velocidad
y el m étodo de aplicación de la fuerza deb en estar estrecham ente controlados. N o
obstante, a m enos que las partículas del granulado p resen ten u n a form a sim ilar y
un estrecho m argen de tam año, se o b te n d rá una gran dispersión en los valores de
resistencia a la fractura.
La friabilidad del granulado puede determ inarse p o r agitación de una m uestra
del m ism o du ran te un tiem po determ inado, en u n envase cerrado, seguido de un
nuevo control de su granulom etría p o r tam ización. E ste test p ro p o rcio n a im p o r
124 Pa r t e h F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
ta n te inform ación sobre el tipo de m ezclador que p o d rá ser utilizado p o ste rio r
m ente para la adición de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a
la com presión.
El ángulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas
más habituales para c o n o c e rla capacítiad de flu jo del graniiiado yíje d eterm in a
m idiendo el ángulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro
duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de
las form as más comunes de caracterizar este parám etro.
Figura 2.38. Forma.s de deteminar el ángulo de reposo.
(rûaoto más aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ángulo que for
m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores serán las p ropiedades fluentes
del granulado. E l ángulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresión;
tgV:= h/r
[2.5]
d o n d e h es la altura del cono form ad o p o r el g ran u lad o (valor m edio de varias

medidas), y r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no sólo depen
de de la fuerza gravitacional a que está som etido, sino que tam bién influyen sobre
él las fuerzas derivadas de la fricción interparticular, p o r lo que existe un a estre
cha relación entre ángulo de reposo, flujo y form a de la partícula. E n general, se
establece que los granulados con un ángulo de vertido m enor de 30° fluyen fácil
m ente; si el ángulo de vertido está com prendido en tre 30° y 50° el flujo es difícil, y
si el ángulo es m ayor de 50° no hay flujo libre. L a figura 2.39 representa la relación
entre el índice de Carr, definido previam ente en función de las densidades del gra
nulado vertido y vibrado, y el ángulo de reposo, los cuales reflejan la capacidad de
flujo de un lecho de partículas.
Á n g u lo d e í K poso
Figura 2.39. Relación entre el índice de Ccirr y el ángulo de rep0.50 para diferentes comporta
miento.'; reológicos de los lecho.'! de partículas.
'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene
im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las características d e flu
jo, com presión y consolidación del granulado. A dem ás, tam bién pu ed e afectar sig
nificativamente la estabilidad química de algunos fármacos. La pérdida del solvente
p o r sequedad se determ ina m ediante m étodos gravim étricos; la form a m ás rápida
y frecuente es ía utilización de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en
te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi
das más exactas, se puede recurrir a la técnica de Karl-Fisher.
La determ inación de la capacidad de. com presión tiene com o objeto conocer si
el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen
tes fuerzas de com presión, el granulado puede experim entar deform ación elástica
(recupera el volum en inicial cuando cesa la presión que lo deform a) plástica (cfue-
da deform ado cuando cesa la p resión que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el
m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plástico, es decir, con
capacidad de deform ación p erm anente, tam bién pued e p rese n tar un cierto grado
de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em
pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presión (ésto se evita m edian
te la adición de lubricantes).
Las propiedades de compresión del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad,
fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian
te la formación de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicación de la fuer
za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretación de los resultados obtenidos,
midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni
dos, permite establecer las características de com presión del granulado.
126 Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
2 .2 .8 . Compresión
U na vez obtenido el granulado y com probado, m ediante los c,ontroIes citados,

que éste responde a las características deseadas, se pro ced e a realizar, por medio
de m áquinas de cornprioiir, el proceso de com presión p ro p iam en te dicho.
A ) MAquinas de com prim ir
U n a m ácp in a de com prim ir consta de u n a serie de elem entos fundam entales:

punzones, m atriz y sistem a de distribución de! polvo o granulado.
Los p u n zo n e s son los elem entos m ediante los cuales se va a aplicar la fuerza
axial sobre el granulado. Son piezas m etálicas, en g eneral d e acero inoxidable y
h ab itu alm eo te de form a cilindrica. Su superficie p u ed e ser p lan a o, en m ayor o
m en o r grado, cóncava, lo que da lugar a diferentes form as de com prim idos (figu
ra 2.40). Los punzones pueden ten er im presiones en sus caras p ara p roducir com
prim idos que lleven m arcadas ranuras o un determ in ad o logotipo.
P la n o E s tá n d a r P ro fu n d o
fZZ1 © \
h
..y
B o rd e
a f a c e ta d o C á p su la E s fe ra
"X.
ü ) ©
Figura 2.40. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes.

CAPÍTUt,0 2: FORAMS s ó lid a s ORALES 12 7
La matriz está constituida po r una pieza m etálica perfo rad a con uno o varios
orificios (se45Úii se vayan a utilizar punzones simples o m úitipies), de sección, gene-
raím ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas for-
mas geom étricas para adaptarse a aquéllos.
El sistema de alm entación está constituido por una tolva en la que se iotrodir-
ce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle
nado hom ogéneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la
com presión directa.
El proceso de com presión, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi
dido en tres etapas:
....Primera fase. Descenso del punzón inferior dentro de la matriz, lo que da lugar
a una cavidad en la que el polvo o granulado fluirá por gravedad. La profun
didad a la que se sitóa el punzón inferior en la matriz determ inará el volumen
de la cámara de com presión y, en consecuencia, el peso del comprimido.
— Segunda fase. Aplicación de la fuerza por descenso del punzón superior úni
cam ente o por acción sim ultánea de am bos punzones, ejerciendo sobre las
partículas la presión necesaria para form ar un com prim ido consolidado.
— Tercera fase. A scenso de! punzón superior, al tiem p o q u e sube el p unzón
inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyección del com prim ido.
t r b
Figura 2.41. Etapas del proceso de compresión. M: matriz; G: granulado; P¡: punzón inferior; Ps:
punzón superior.
Existen numerosos modelos de máquinas de comprimir, pero todas ellas respon

den a dos tipos bien definidos: excéntricas, o de tolva móvil, y rotativas, o de tolva fija.
Las máquinas de com prim ir excéntricas poseen una única m atriz y dos p u n zo
nes, superior e inferior, aunque éstos p u ed en ser m últiples. L a m atriz perm anece
fija, siendo móvil la tolva de alim entación, la cual se desliza hacia adelante y hacia
atrás sobre la matriz, encargándose del llenado continuo de la mism a. El proceso
de com presión se realiza de la form a que se ilustra en la figura 2.42.
128 Par t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
I
Punzón
su p e rio r
I
'm
...Ji
N PiHi/án
' u iü M io r ’ ^
Fig u r a 2.42. Formación de un comprimido en una máquina de comprimir excéntrica.
P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cám ara
de com presión, fijando la posición del punzón inferior. L a d u reza del com prim ido
se ajusta regulando el recorrido del punzón superior, de m an era que cuanto más
desciende éste m ayor será la dureza del com prim ido obtenido.
E l rendim iento de este tipo de m áquina se sitúa en tre 150 y 200 com prim idos
po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequeña esca
la. E l hecho de ser de tolva móvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro
duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi
po. A dem ás, al producirse la com presión por impacto enérgico del punzón superior,
no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partículas, lo que puede ori
ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar
altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro
ducción de com prim idos de gran tam año.
Las m áquinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excéntricas, p rese n
tan el sistem a de alim entación o tolva fijo, m ientras que la m atriz es móvil. D ispo
n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices
y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sitúa un tam b o r que gira
a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le
corresp o n d e un pu n zó n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices
pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presión tiene lugar a m edi
d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les
im prim en a am bos la m isma presión, con lo que la m asa resulta com prim ida sim é
tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando
la separación entre los dos rodillos. E l hecho de que la presión se aplique p ro g re
sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra
esquem áticam ente la form a en que actúa una m áqum a de com prim ir rotativa.
La fuerza m áxim a de com presión de estas m áquinas es muy diversa; en g en e
ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento está condicionado p o r u n a serie
de factores, com o el núm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo
de punzones (sim ples o m últiples) y el núm ero de ciclos d e llenado y com presión
p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho más elevados que
C a p ít u i .0 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 129
los conseguidos con las m áquinas excéntricas; en m odelos especiales, s€; alcanza
ia cifra de un milióii de com prim idos por hora, lo que hace que éste sea el ec|iii"
po de elección de tas industrias farm acéuticas que elabo ran com prim idos a g ran
escala.
Tam bién se han desarrollado modelos de máquinas de compririiir rotativas para
p ro d u cir com prim idos de capas múltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis
tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p re-
com presión después’ del llenarJo, de modo que la granulación se com pacta ue poco
y se m antiene una superficie de separación bien definida entre cada capa.
T olva
Fig u r a 2.43. Formación de un comprimido en una máquina de c o m p rim ir rotativa.
D espués de la compresión, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe
rido a los com primidos. P ara ello, se han diseñados diversos dispositivos que su e
len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vacío.
B) Instrum entalización de las máquinas de com prim ir
La investigación del proceso de com presión se inició en 1959, cuando Higuchi

introdujo las “máquinas de comprimir instrum entadas”, cjue hacen posible la m edi
da exacta, por diferentes m étodos eléctricos, de las fuerzas que iritervierien en el
proceso. L a posterior introducción de los transductores piezoeléctricos p erm ite,
además, determ inar la posición de los punzones en cada momento. Las señales em i
tidas p o r estos transductores son enviadas a un osciloscopio y regi.stradas gráfica
m ente. La figura 2.44 presenta un trazado típico de la evolución de la fuerza y des-
plazaiiiierito de los punzones diiran,te el proceso com pleto de compresión, (perfil o

ciclo de com presión) en una m,áqiiiiia de com prim ir excéntrica.
Figura 2.44. Representación de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso

de compresión en una máquina de comprimir excéntrica.
Los perfiles de com presión, registrados gráficaniente, p erm iten evaluar la efi
cacia de los agentes antifriceiÓD m ediante la relación entre la fuerza so p o rtad a por
el punzón inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser
utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relación entre la
densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuación
propuesta p o r H eckel:
In 1/(1 - D) = /cP + A [2.6]
E n esta fórmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las
dim ensiones del com prim ido, y I ’ del perfil de com presión (figura 2.44). E sta rela
ción, más am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la física de la com
presión, perm ite, además, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entación
de aquellas que lo hacen por deformación, así como valorar el grado de plasticidad.
D el perfil de com presión tam b ién se p u ed en deriv ar las “ curvas fuerza-des-
plazam iento” en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi
ción del punzón, cuya área es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce
so de com presión.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó ij d a s o R A U fs 131
(Z) Fundam ento de la compresión
C uando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partículas aloja

das eii el interior de la m atriz para form ar el com prim ido (figura 2.45a), se p ro d u
cirán, de; form a seciiencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45;
.. . Reordenamiento o empaquetamiento de las partículas para formar un a estruc

tura menos porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras.
A unque la fuerza requerida en esta etapa es baja, habitualrnente estará aso
ciada con una fragm.entación parcial de las partículas, por efecto del desgaste
de las superficies rugosas al entrar en contacto unas con otras (figura 2.45b).
.- D eform ación de las partículas, como consecuencia del increm ento de la fuer
za aplicada, que irá acom pañada, en la m ayoría de los casos, de frag m en ta
ción (figura 2.45c y d). El que predom ine uno u otro efecto d ep en d e de las
propiedades de las partículas, pero, en cualquier caso, el resultado será un
descenso en la porosidad y un aum ento en el contacto interparticular.
D e esta última fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido,
influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r
ticular conseguidas. La deform ación inicial es, fundam entalm ente, elástica, pero
con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el límite elástico, p ro d u cié n
dose la deform ación plástica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a
ción u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r
gía de com presión se consume por la fricción con las paredes de la m atriz y p o r el
trabajo de deformación.
a. ::
® ©
Figu r a 2.45. Fases de la co n s o lid a c ió n d e un c o m p rim id o .
Si la deform ación ha sido fundam entalm ente plástica, la retira d a de la fuerza

de com presión no producirá cambios significativos en el volumen del com prim ido,
'13 2 í^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c é u t í c a s
ya que las uniones iiiterparticiilares no se rom perán. Sin em bargo, si la d efo rm a

ción predom ioaiite es la elástica, las partículas tienden a revertir a su form a inicial,
reduciéndose el área de contacto inerparticiilar y, én. consecuericia, la consistencia
del com prim ido (figura 2.46).
Lógicam.ente, eii la elaboracicSri de com prim idos, es preferible que predom ine
la defom iación plástica, que puede ser inducida, en caso de ser oecesario, median,-
te la adición de agiutiriantes.
R e t i r a d a d e ia
fu erza de
c o m p re s ió n
D e f o r m a c ió n e lá s lic a ; D e f o r m a c ió n p lá s tic a :
- L a s p a rtíc u la s - L a s p a rtíc u la s
r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia ! p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s
- P e r d id a d e c o h e s ió n - M a n t i e n e la c o h e s i ó n
Figura 2 .4 6 . Plasticidad y elasticidad en una masa de partículas.
L a distribución de las fuerzas transm itidas p o r los punzones al lecho de p a rtí

culas, investigada por Train (1957), no es hom ogénea debido, fu n d am entalm ente,
a la pérd id a por rozam iento in terparticular con las paredes de la matriz. L a figura
2.47 rep resen ta los contornos de nivel de presión y de densidad dentro de un com
prim ido ob ten id o en una m áquina de com prim ir excéntrica, p o n ien d o de m an i
fiesto las citadas diferencias. C onsiderando que el tipo de deform ación, elástica o
p lástica, d ep e n d e, en p arte , de la p resión a q u e son som etidas las p artícu la s, el
hecho de q u e ésta no se d istribuya u n ifo rm em en te d ará lugar a la existen cia de
zonas m enos consistentes en ia estructura del com prim ido, por las que, si la fu er
za ejercida no ha sido suficiente, tenderá a rom perse o laminarse, debido a la recu
p eración elástica. A dem ás, el aire que quede ocluido entre las partículas te n d e rá
a situarse en las zonas de m enor densidad, contribuyendo tam bién a la lam inación
o capping po r dichas zonas.
A u n q u e ei tipo de deform ación p redom inante sea la plástica, siem pre existirá
un cierto grado de deform ación elástica, de form a que cuando los punzones dejan
de ejerce r presió n sobre el com prim ido, éste sufre una cierta d ilatació n , c o n se
cuencia de la m ayor o m enor recup eració n elástica. Así, al ser ey ectado el com-
C a p ít u l o 2 ; F o r a n a s s ó ij d a s o r a i .es 133
priniido fuera de la matriz, se verá som etido, al te n er que atravesar u n espacio con
un d iám etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven
cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos más débiles (figura 2.48).
D e n sid a d (g /c iií)
Figura 2,47. Contornos de presión y densidad en un comprimido.
R elajación radia!
Relajación
lo ngitudin al
F ig u r a 2.48. Recuperación elástica de un comprimido durante b eyección de la matriz. La dilata

ción del comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.
D ) Problem as en la compresión
E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem ática, algunos problem as técnicos qu e

se p resentan durante la elaboración de com prim idos y sus causas m ás frecuentes,
m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e
lam inación o capping, que son los más habituales en la elaboración de esta form a
farm acéutica.
13 4 l’ ÁRTi; I; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2,8
Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas
PROBLEMA POSIBLES CAUSAS
laminación o capping Grcinulos demasiado secos

Presión deinasiado buja
G ránulos yoIuminosos
Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
V ebcidad de compresión demasiado rápida
Adherencia a los Gránuios demasiado húmedos

punzones o picking Punzones dañodos o insuficientemente pulidos
Humedad relativa elevada
Escasa dureza Presión demasiado baja

Insuficiente aglutinante
lenta disgregación Presión demasiado alta

Insuficiente disgregante
Inexactitud de dosis Insuíiciente lubricante

Granulos demasiado gruesos
Segregación de los gránulos
...
(a) (b )
(c )
RGURA 2.49. Ilustración de los problemas de laminación o capping: ¡a) comprimido decapado,
(b) laminado y (c) formación de un decapado en la eyección por problemas de baja densidad.
A dem ás de los problem as técnicos ya señalados, en la p rep aració n de com pri

midos, el personal responsable de la form ulación también debe conocer la influen-
cia que los com ponentes y los m étodos de preparación podrían tener sobre la dis-
ponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p é u
tica de la form a farmacéutica.
2 .2 .9 . Acondicionamiento
A u n q u e aún se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, m etal o p lástico

p ara el acondicionam iento de los com prim idos, la tendencia actual es su envasa
do u nitario entre dos bandas, habitualm ente de plástico, adecuadam ente m o ld e
ado, y alum inio, cerradas por term osoldadura, form ao d o un a am polla o blister.
Esta forma de presentación permite una identificación más fácil del comprimido
y su p ro tec ció n individualizada frente a agentes extern o s com o la h u m ed ad , la
luz, etc.
2 .2 .1 0 . Controles
U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro
de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mínimo, introduciendo controles apro
piados durante el procesado y observando las prácticas de buena fabricación (GM P).
E l reco n o cim ien to del interés que tien e la validación de equipos y procesos ha
increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan
to, la producción a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a
ción continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos,
envasado y controles, durante y después de la preparación, con objeto de g aran ti
zar la calidad del producto final.
Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar
de lotes de comprimidos term inados, son m últiples y de diferente naturaleza, inclu
yendo características físicas, químicas e indicadores de las propiedades biofarm a-
céuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bién repetirse tras la conservación
de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina
ción, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su
tiem po de caducidad.
Iâs especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arám etro s
incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carácter oficial, en d ife
ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los
ensayos, no existe un criterio unánime a nivel internacional, tanto en lo que se refie
re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.
13 ó PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.9
C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o
CARACTERISTICAS PARÁMETRO
Organolépticas Aspecto
0 !o r
fextuí'a
Sabor
Geométricas Forma y marcas

Dimensiones
Mecánicas Resistencia a la fractura

Resistencia mecánica (friabilidad)
Químicas Principio activo

Productos de degradación
Contaminantes
Humedad
Esfabiiidad Principio acfívo

Coíor
Frente a la humedod, Juz y color
Posoiógicas U niformidad de peso

U niformidad de contenido
Indicadores biofarmacóuticos Tiempo de disgregación

Velocidad de disolución
La eficacia y seguridad del tratam iento constituyen el objetivo final de un m edi

cam ento; p ara asegurar am bas, es preciso que éste se m antenga íntegro h asta ser
consum ido po r el paciente, y que p rese n te unas buen as características de d isgre
gación y disolución. P or ello, se describen a continuación los ensayos que se llevan
a cabo p ara evaluar la calidad de los com prim idos en estos dos aspectos.
A ) Resistencia mecánica
D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulación de los

com prim idos por parte del paciente éstos están som etidos a tensiones m ecánicas
que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los
com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis
tencia a la presión y a la abrasión.
P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presión se ejerce sobre
ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u ró -
m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,
etc., accionados m anual o electrónicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece
saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporción direc
ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) está condicio
nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diiróm ctro. Por ello
es preferiÍ3le ü.ti.!izar para su m edida dispositivos mecánicos o electrom ecánicos, en
lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los
resultados.
Figura 2.50. Esquema del durómetro de Monsanto.
Eís poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re
sión lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entará
continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua
les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partículas pequeñas.
P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasió n (friab ilid ad ), se utiliza
generalm ente el denom inado “friabilóm etro de R o ch e” (figura 2.51), constituido
por un cilindro de plástico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos,
en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a
rotación (25 rpm /4 min); finalizada la operación, se determ in a la p érd id a en peso
de los comprimidos. El ensayo será considerado satisfactorio cuando la pérdida de
peso es inferior o igual a 0,8%.
Figura 2.51. Esquema del friabilómetro de Roche.

13 8 PARTE I: FORAMS FARMACÉU'TICAS
B) U niform idad de peso y contenido
Los requerim ientos de las farm acopeas eti lo q u e se refiere a la v ariació n de

peso se especifican corno el porcentaje de desviación del peso medio teórico de una
m uestra de com primidos. Los lím ites de toíerancia. están, asociados con unos rriár-
j:>;eiies preestablecidos de pesos. Así, de acuerdo con Ja F arm acopea E u ro p e a, se
pesan un total de 20 comprimidos y se establece unos valores límites de aceptación
recogidos en el cuadro 2.10.
CUADRO 2.10
Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea
PESO DEt DESVIACIÓN MÁXIMA DESVIACION M AXIM A

COMPRIMIDO PARA 18 COMPRIMIDOS PARA 20 COMPRIMIDOS
La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o
de principio activo, en especial cuando éste constituye una p arte m inoritaria de la
form ulación. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus
trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90%
del principio activo, se establece una bu en a correlación lineal entre peso del com
prim ido y contenido del fárm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio
activo es bajo, po r ejemplo, de sólo un 23% del peso del com prim ido, la relación
A) B)
,o
Oü
s O
o
> 0
o
O C)..
‘o
o-
a qO
O
P eso del com prim ido (m g)
2.52. Relación entre peso de comprimido y contenido de fármaco. A) contenido de fárma

F ig u ra
co: 2 3 % del peso de comprimido. B) contenido de fármaco: 9 0 % del peso del comprimido.
es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe
rio r al 90% , según la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos
ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test
exige el análisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverización, que deberán
contener el 85-11.5% de fármaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar
gen, pero se m antiene en los límites del 7.5-125%, el ensayo se continuará con 20
com prim idos más, todos los cuales deberán q u ed a r d en tro del intervalo de to le
rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos fárm acos concre
tos, las farm.acopeas establecen límites específicos en sus m onografías.
C) Ensayo de disgregación
U na liberación, efectiva del principio activo requiere u na fácil disgregación del

com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la vía de
adm inistración a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a
dam ente lim itará la disolución y absorción del fárm aco y, en consecuencia, la res
p u esta te ra p éu tica no será la esperada. D e form a general, la disgregación, de un
com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53):
— H um ectación del comprimido.

— P enetración del disolvente en el espacio poroso.
— A dsorción de agua e liincharniento del disgregante.
— R u p tu ra del com prim ido en gránulos debido al hincham iento.
Las partículas o gránulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente
no son los mismos a p artir de los que se form ó y serán tan to más grandes cuanto
m ayor sea el núm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la
com presión, lo cual está relacionado con la m agnitud de la presión ejercida.
C o n d ic ió n inicia!;
..... ..O P o ro vacío
S u p erficie seca
B
""^Poro llen o
S uperficie h u m e c ta d a
H íncíianiíen.to def d isgrégam e

R u p tu ra d el c o m p rim id o
Figura 2.53. Etapas del proceso de disgregación de un comprimido.

140 Pa r t e l: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
E l tiem po de disgregación, de un com prim ido está con tro lad o p o r u n conjunto
de factores fíxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el
uso de lubricantes hidrófobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza
da en el proceso de com presión.
L a capacidad de disgregación es estab lecid a p o r rriétodos in vitro. G en eral-
m.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote
de fabricación; se realiza habitualm ente en agua a 37 ± 1°C, usando dispositivos
que in co rp o ran agitación mecánica. U no de los sistem as m ás em pleados p ara los
ensayos de disgregación adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons
ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases están constituidas p o r un a malla
m etálica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de
5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 ± 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es
c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre él
un disco de plástico de dimensión, y peso determ inados, cuya misión, es ejercer una
ligera p resió n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e
im pide que éste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra
inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.
Fig u r a 2..54. Esquema del a p a ra to USP p a ra el c o n tro l de disgregación.
E l ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de com

primido sobre la malla. El tiem po máximo de disgregación se suele fijar en 15 m inu
tos para com prim idos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos límites, no obstan
te, deben reconsiderarse para cada principio activo en función de su biodisponibilidad
y la velocidad deseada del efecto. Lógicamente, los ensayos de disgregación no se apli
can a algunos tipos de comprimidos de liberación retardada y masticables.
D ado que estos ensayos no tienen por que guardar relación con su co m p o rta
m iento in vivo, es im portante llevarlos a cabo siem pre en las mismas condiciones
y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum
plim iento de este test no garantiza la eficacia clínica; sin em b arg o , su incunipli-
m iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.
D) Ensayo de disolución
vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos
form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de
disgregación establecidos, no siempre presenta la misma actividad terapéutica. ífíllo
pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu
ción del principio activo, proceso condicionante de su absorción.
A unque los ensayos de disolución son de gran im portancia en el control de com'-
primidos que contienen fármacos muy poco solubles, es preciso señalar c}ue, p o r sí
solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem
pre ín vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son
aceptables, los ensayos de disolución pueden considerarse buenos indicadores de la
biodisponibilidad del fármaco en la formulación ensayada.
Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los
más habituales de los cuales son los m étodos recogidos en la U SP: m étodo del ces-
tillo y m étodo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55.
A)
2 cm
Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolución. Aj Método de cesiillo. B) Método
de la paleta
La composición del fluido de disolución p ara llevar a cabo el ensayo, ju n to con

el m étodo utilizado, se especifica en cada m onografía de las farm acopeas, donde
se incluye tam bién la proporción de fárm aco que debe di.solverse en un perío d o de
tiem po determ inado. E n general, los requerim ientos de disolución de la U SP esta-
l')lecen que al m enos un 75% del fármaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje
to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolución, la USP sugie
re el LISO de discos están d ares de ácido salicílico y p red n iso n a com o calibradores
del equipo de disolución.
2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s
Se incluye dentro de esta categoría a aquellos com primidos que presentan algu
n a característica farm acotéenica diferente de las descritas p ara los com prim idos
convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilización (sublinguales y
bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantación, de libe
ración sostenida y recubiertos) se describen a continuación.
A ) C om prim idos sublinguales y bucales
Son com prim idos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a m an

tenerse en la cavidad oral (bucales), donde se disuelven len tam en te lib eran d o el
principio activo para producir un efecto local o ser absorbidos a través de la m uco
sa y ejercer un efecto sistémico. E n general, presentan p equeño tam año y una for
m a p lan a u oval. Los com prim idos bucales d eb en disolverse con lentitud, p ara lo
cual en su form ulación se evita la presencia de agentes disgregantes y se incorpo
ran aglutinantes enérgicos (gelatina, gom a arábiga, carboximetilcelulosa...) y lubri
cantes de acción hidrofóbica, del tipo del estearato magnésico, que contribuyen a
aum entar el tiem po de disgregación. A dem ás, se utilizan fuerzas elevadas de com
presión p ara obtener comprimidos duros. Se pueden adm inistrar de esta form a h o r
m onas com o la m etiltestosterona, el citrato de oxitocina, la progesterona, antisép
ticos y antibióticos, etc.
Los com primidos sublinguales suelen contener fármacos que serían destruidos o
inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. E n general, están concebidos para
que el principio activo se ceda lentam ente, de m anera que la velocidad de liberación
sea del mismo orden de magnitud que la de absorción para asegurar el máximo apro
vecham iento de la dosis administrada. Si la liberación se produjera muy rápidam en
te, la mucosa no estaría en situación de absorber toda la cantidad de fármaco disuel
ta, por lo que una parte de éste sería deglutida junto con la saliva. P o r el contrario, en
ciertos casos especiales, cuando se recurre a esta forma de administración para el tra
tam iento de situaciones urgentes, como la angina de pecho o el asma, los com prim i
dos sublinguales deben disolverse fácilmente, perm itiendo una rápida absorción del
fármaco, por lo que para su obtención se em plean bajas fuerzas de com presión y se
les d o ta ele una form a lenticular y de gran superficie. D e este m odo se adm inistran
fármacos tales como la nitroglicerina, el clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de iso-
prenalina, el dinitrato de isosórbida, la Icetanserina, etc.
C a p ít u l o 2 : F'O r m a s s ó l id a s o r a l e s 143
Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azúcar y otros ed u lco ran
tes sintéticos de m ayor actividad, arom atizándose con aceites esenciales, todo ello
con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo
salivar con el consiguieBle riesgo de deglución.
B) Com prim idos masticables
Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y
posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistración de fár
macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te
ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor
agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del azú.car), p ro p o r
ciona sensación de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem ás, el
hecho de no ser higroscópico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com
prim idos m asticables que contengan fármacos sensibles a la hum edad. E l m anitol
pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulación y, en ocasiones, p u e
de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac
tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol
vo de cacao y otras sustancias aromáticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes,
ya que los dientes realizan la función de desintegración, p ero co ntienen un a p ro
porción relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulación húm eda
y utilizando fuerzas de com presión m oderadas. E ntre los fárm acos presentados en
esta form a destacan los preparados vitam ínicos, los antiácidos, algunos a n tih e l
mínticos y antibióticos y el ácido acetilsalicflico.
C) Com prim idos efervescentes
Los com prim idos efervescentes son diseñados p ara conseguir una ráp id a dis
persión en agua, con liberación simultánea de dióxido de carbono, previa a su adm i
nistración. Se preparan por compresión de los com ponentes activos junto con m ez
clas de ácidos orgánicos, como el cítrico o el tartárico, y un carbonato, habitualm ente
bicarbonato sódico, aunque tam bién pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag
nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone
en contacto con agua, se inicia la reacción química entre el bicarb o n ato y el ácido
para form ar la sal sódica de este ácido con producción de dióxido de carbono. E sta
reacción es bastante rápida, com pletándose en u n m inuto o m enos. L a eferv es
cencia, adem ás de contribuir a una ráp id a disgregación, p ro d u ce una sensación
agradable que enm ascara el mal sabor de algunos fármacos.
Estos comprimidos pueden preparase por granulación húm eda o seca m ediante
calor. En el prim er caso se procede a la preparación por separado de dos granulados
que contengan los componentes ácidos y básicos, respectivamente, o bien por el m éto
'1 4 4 F’a r t e !: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
do coiiveiiciotial, pero ernpieaiido agentes hum ectantes alcohcSlicos, com o e! etaiiol

o el isopropanol, incapaces de desencadenar la reacción, de efervescencia. La fusión
por calor requie;re el mezxiado en seco de todos los com ponentes de la formulación,
incorporando el ácido cítrico en su form a m onoliidratada. Los polvos mezclados se
calientan para liberar el agua de cristalizacióa del ácido cítrico, la cual actúa corno
agente gratrulante. Obviam ente, para su total disolución, deben em plearse lubrican
tes solubles, como los polietilenglicoles. Como edulcorante de la formulación se sue
le utilizar la sacarina, ya que el aziícar es higroscópico y confiere un volum en eleva
do al comprimido. En general, se formulan com o com prim idos efervescentes
analgésicos, descongestivos, aiitihistamínicos, suplementos de potasio y antiácidos.
D ado que este tipo de com prim idos es muy sensible a la h u m ed ad atm osféri
ca, deben tom arse precauciones en su acondicionam iento y envasado; se recurre,
así, a los tubos m etálicos con tapa de plástico que incorpora sustancias desecantes,
habitualrnente gel de sílice, o al envasado individual en blisters de alum inio y plás
tico term osellados que garanticen la herm eticidad.
El ensayo de disgregación, p ara este tipo de com prim idos, exige la disgrega
ción total, previa liberación de burbujas, al cabo de cinco m inutos de situar el com
prim ido en un vaso de precip itad o q u e contenga 200 rnl de agua a 20 ± 5 "C. La
operación debe repetirse con seis unidades.
D ) C om prim idos rnulticapa
U n comprimido rnulticapa está constituido por diferentes granulados, dispuestos

mío sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precom presión; el co njun
to es som etido a una com presión final p ara dar lugar a un com prim ido estratifica
do. Se utilizan para incorporar en un rnism.o com prim ido sustancias incom patibles
física o quím icam ente, com o por ejem plo el clorhidrato de fen ilefrin a y el ácido
ascórbico m ezclados con paracetam ol, o bien para producir form as de acción p ro
longada. P ara producir este tipo de com prim idos se req u ieren m áquinas de com
prim ir especiales, ya descritas en el ap artad o 2.2.8.
E) C om prim idos vaginales
Los com prim idos vaginales están destinados a disolverse y liberar lentam ente el
principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su
retención en la vagina. Eistán ideados p ara ejercer bien un a acción local so b re la
mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte
rianos, antifúngicos, antisépticos o astringentes, o bien una acción sistémica, como
en el caso de los esferoides. E n su formulación deben utilizarse exclusivametne exci
pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc
ción de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH ácido próxim o al fisiológico.
C a p í t u lo 2: F o r m a s SÓLIDAS ORALES 145
F) Com.primi.dos de implantación
Los coiiiprimidos de impiántacicSii están, diseñados para ser d epositados bajo

ia piel. Su objetivo es conseguir una acción prolongada (la duración del efecto osci
la e n tre un mes y un año); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,ga-
ción, y disolución en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada
presicSii de com presión o recurriendo a la fusióa conjunta del principio activo con
ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiióxido 6000). E n gene
ral, si es posible, se prefiere su fabricación sin la adición de excipientes; en el caso
de ser precisos, éstos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com
prim idos de im plantación son un reducido tam año (2-3 mrn de diám etro), la fabri
cación en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estériles. L a ad m i
nistración de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante técnicas quirúrgicas
o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilización en el h o m bre
lia caído en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificación, com o los
tubos de silieona de difusión controlada. No obstante, aunque su em pleo está prác
ticam ente restringido a la administración de hormonas estimulantes del crecimiento
anim al, un ejem plo característico del uso de este tip o de com prim idos en seres
h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R®, 100 mg), utilizado en el tr a ta
m iento crónico del alcoholismo.
G) Com prim idos de liberación controlada
Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.e-
ra que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te períodos
prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m
p rim idos de liberación retardada, en los que el principio activo no se libera h asta
u n tiem po después de la adm inistración o hasta que existan ciertas condiciones
fisiológicas; los de acción repetida, que liberan periódicam ente u na dosis com ple
ta del fárm aco en los líquidos gastrointestinales, y los de liberación sostenida, que
lib eran de form a continua una cantidad de fárm aco. Estos com prim idos p u ed e n
o b tenerse por distintos m étodos. U no de los más sim ples es ia incorporación del
p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim érica que fo rm e u na b a rre ra
mucilaginosa que controle la difusión del principio activo o que se erosione le n ta
m en te perm itiendo la liberación gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la
liberación consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia
les que perm iten la cesión del fárm aco p o r difusión, ósmosis, etc. E stos com prim i
dos req u ieren la realización de ensayos de disolución adecuadam ente ad ap tad o s
que perm itan dem ostrar si la liberación del principio activo se realiza de acuerdo
con la cinética prevista en su diseño. Este tipo de fármacos, dado su creciente in te
rés, será revisado en detalle en otro capítulo.
1 46 Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
2.2.12. Comprimidos recubierfos
A u n q u e el recu b rim ien to de form as sólidas ya era p racticad o en el antiguo

Egipto, una de las prim eras referencias escritas a las form as recul:)iertas aparece
en la literatura islámica y se debe a Rhaces (850'-923). Tal com o se conoce actual
m ente, el recubrim iento d ata de fines del siglo XíV, época en la que ya se elabora^--
ban “grageas” . E n Francia, en el siglo XVII, este m étodo se utilizaba p ara eiimaS'"
carar el sabor de algunos m edicam entos; con este fin, D erenoii revestía las píldoras
y pastillas con m etales (oro y plata); de aquí proviene el dicho castellano “dorar la
p íld o ra” . Los recubrim ientos azucarados se d esarro llaro n consid erab lem en te en
Francia a mediados del siglo XIX; en 1837 y 1840 se registraron dos patentes de esta
técnica. Sio em bargo, los recubrim ientos pelicular (el m étodo más em pleado en la
actualidad) y po r com presión son tecnologías relativam ente nuevas, introducidas
en la década de ios años 50 del presente siglo.
El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricación,
au m en ta el costo del pro d u cto ; así, la decisión de recu b rir u n com prim ido debe
estar justificada por la consecución de uno o más de los siguientes objetivos;
—- E nm ascarar el color, sabor u olor desagradables.

— Facilitar la adm inistración al presentar una superficie más suave y deslizante.
— P roporcionar una protección física y quím ica de los com ponentes de la fo r
m ulación frente a agentes externos (hum edad, oxígeno, luz...).
.E vitar incom patibilidades, incorporando p o r separado (cubierta y núcleo)
principios activos no com patibles entre sí.
— C onseguir u n a liberación controlada del fárm aco m ed ian te cubiertas gas-
trorresistentes, que sólo perm itan la liberación a nivel intestinal o cubiertas
especiales que regulen la velocidad de cesión.
Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales características, no d eben ser
fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili
dad del fárm aco, su grado de absorción o la seguridad del tratam iento.
Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen:
~ R e c u b r im ie n to con azúcar o grageado.

— R ecubrim iento pelicular.
— R ecubrim iento po r com presión.
D e ellos, el m enos em pleado es el último. El grageado, p o r razones históricas,

ha sido el más em pleado; sin em bargo, en la actualidad, está siendo sustituido por
el recubrim iento pelicular. D e hecho, la m ayoría de los nuevos m ateriales de recu
brim iento se ha desarro llad o p a ra este tipo de c o b e rtu ra que, adem ás, es el más
simple y m enos costoso.
AJ Recubrim iento p or azúcar o grageado
Consiste en la aplicación sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello

los clásicos bom bos de gragear o pailas, (''on este m étodo, la cubierta puede iiicre-
m en tar el peso dei com prim ido rmcleo entre un 30 y un 100%.
Eiii este tipo de recubrim iento, la form a y taniaíio dei núcleo que se va a recu
brir resultan esenciales; los m.ás adecuados son ios m ídeos biconvexos, con bordes
poco pronunciados, que puedan, ro d ar fáciimen.te sin adherirse en tre sí. Su resis
ten cia m ecánica (dureza y friabilidad) debe ser superior a la de los com prim idos
convencionales y es aconsejable la adición de cantidades suplem entarias de dis
gregantes para no increm entar el tiem po de disgregación. Por otra parte, con o b je
to de garantizar la firmeza y duración de las cubiertas, el núcleo debe p resen tar un
bajo contenido en hum edad.
E l proceso de recubrim iento con azúcar consta de varias etapas, cuya duración
oscila desde varias horas a varios días:
— Barnizado. Consiste en la form ación de una película de aislam iento im p er

m eable que debe proteger al núcleo de la acción del agua que se incorporará
com o com ponente de las capas sucesivas de jarabe, así como de la abrasión
que sufre durante todo el proceso. P ara ello, se utilizan polím eros insolubies
en agua, con capacidad filmógena, disueltos en solventes orgánicos (alcoho
les etílico, metílico o isopropílico, acetona, acetato de etilo, cloruro de otile-
no, etc.). Los agentes im perm eabilizantes más em pleados son el acetoftalato
de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivini-
lo zeína, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones lle
van incorporadas pequeñas cantidades de plastificaotes (aceite de ricino, fta-
latos de alquilo, etc.) para m antener una elasticidad adecuada, dado que, en
la aplicación de las diferentes capas, los núcleos se verán sometidos a pro ce
sos de dilatación y contracción térm icas, y para conseguir una m ayor im per-
meabilización. D ebe evitarse la sobreaplicación de estos agentes peliculares,
ya que pueden plantear problem as de disgregación del comprimido. E l incre
m ento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%.
— Engrosamiento. D urante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar
al com prim ido la form a definitiva. P a ra ello, se utiliza un a solución c o n
c e n tra d a de azúcar (jarab e ), al que se adiciona sustancias con capacid ad
adherente y filmógena del tipo de la gelatina, la polivinilpirrolidona, la gom a
acacia, etc., en pequeña proporción (3-5%). E n esta etapa se añaden, ad e
más, m ediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el
carbonato cálcico, el caolín..., cuyo objetivo es contribuir a en g ro sar y d a r
la form a definitiva al com prim ido y ad so rb er el exceso de hu m ed ad , ev i
tando que los com prim idos se ad hieran en una masa.
E l recubrim iento puede llevarse a cabo adicionando altern ativ am en te
el jarab e y los polvos o bien incorporando éstos en form a de suspensión en
148 Pa r te I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
el jarabe; a continuación se p ro ced e al secado. C u alq u iera que sea el p ro

cedim iento utilizado, estas operaciones se repiten sucesivam ente liasta que
se consiga la forma deseada. L a cobertura suele iiiciiiir unas 30 capas, lo cjiie
hace que la operación pu ed a durar varios días y el aum ento de peso q ue se
obtiene es de, aproxim adam ente, un 25% sobre el inicial.
....Alisado. U na vez dotados de forma, los comprimidos presentarán una siiper-^
íicie bastante rugosa. E n esta fase se consigue suavizar y alisar dicha su p er
ficie, m ediante la adición en 5) a 10 aplicaciones sucesivas de ja ra b e diluido.
Los com primidos deben secarse con aire después de cada aplicación.
— Coloreado de la cubierta. L a m ayoría de los com prim idos recu b ierto s con
azúcar (grageas) soa coloreados. Los procedim ientos más m odernos de gra-
geado utilizan pigm entos insolubles en agua, como lacas de alum inio u óxi
dos de hierro, po r su fácil aplicación y rapidez en la consecución del color,
reduciendo el tiem po de esta etapa, con respecto a los colorantes solubles
en agua. Se aplican en suspensión con las últimas capas de jarabe, tres o cua
tro, hasta coD.seguir el color adecuado.
— Abrillantado o pulido. L a fase de pulido tiene como objetivo conseguir una
b u e n a apariencia; se realiza en u n a paila lu stra d o ra cuyas p a re d e s están
cubiertas de fieltro y se adiciona u n a solución en solventes o rgánicos de
ceras, habitualm ente la de abeja y carn au b a, en pequeñas p ro p o rcio n es o
en form a de copos o virutas que se dejan girar durante cierto tiem po ju n to
con las grageas. El pulim en tad o p u ed e sustituirse p o r la aplicación de un
barniz, por ejem plo de gom a laca.
E l grageado de com prim idos se realiza, tradicionalrnente, en los denom inados

bom bos de gragear o pailas, que son recipientes en form a de elipsoide de revolu
ción capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los com prim idos. E l m o d e
lo m ás simple (figura 2.56) lleva incorporado un sistem a de inyección de aire p ara
el secado, controlado te rm o stática m en te, y un sistem a de extracción de polvo y
aire cargado de hum edad. Su tam año pu ed e oscilar entre 0,5 a 1,5 m de diám etro.
A l girar, por la fuerza centrífuga y p o r la fricción, los com prim idos ru e d a n y
ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer p o r gravedad
en cascada. Sobre esa m asa móvil se vierten las soluciones de recubrim iento, rem o
viendo la m asa m anual o au to m ática m en te, po r m edio de p aletas in co rp o rad as,
p ara asegurar una distribución uniform e.
Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automático, que
permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de seca
do, de m odo que se adaptan con más facilidad a los requerimientos de las normas GM P
que los equipos manuales. A dem ás, superan la poca capacidad de secado que tienen
las pailas tradicionales, al llevarse a cabo la desecación en todo el lecho de com primi
dos y no sólo en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para eje
cutar todas las etapas del grageado, tiem po que puede ser de tres a cuatro días en los
sistemas tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó ü d a s o rales 149
Kntxada de aire
N, L e c l i o ti© c c w B p r ís iíiá o a
Figura 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.
E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rápidos y con cierto gra
do de autom atización, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Cora-
pany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen
recogidos en la figura 2.57.
Figura 2.57. Esquemas de 1¡ Accela Cota, 2) Hi-coater y 3¡ Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali
da de aire. C: atomización. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora
dos. G: bordes perforados.
B) Recubrim iento pelicular
El recubrim iento pelicular consiste en la deposición, hab itu alm en te p o r ato

mización, de una fina película de polím ero que rodea el niicleo del com primido. El
polím ero puede ir disuelto en solventes orgánicos o bien dispersado en agua y ad i
cionado de otros com ponentes. P resenta indudables ventajas fren te al grageado
clásico, lo que lo hace un m étodo cada vez más utilizado. E n tre sus diferencias con
el grageado se pueden destacar:
150 PARTE I: Fo r m a s e a r m a c e u t ic a s
- . M'antieiie la form a del núcleo original y ésta no necesita ser redondeada.

..... El increnieiito, debido al m aterial de recubrim iento, es de 2-3% , frente al
30-100% de las grageas.
- Requiere lui menor núm ero de etapas, liabituaimeiite una,, y en consecuencia
disniirye el tiem po de procesado.
.... Ofrece mayores posibilidades de autom atización y de adaptación, a los reqiii'^
.sitos de las norm as GMP.
....Increm enta las posibilidades de rn,odificar los perfiles de liberación de fár
macos m ediante la utilización de polím eros especiales.
E n este m étodo, la formulación del líquido de recubrim iento incluye agente íil-
m ógeno, solventes, plastificantes y colorantes.
Los agentes filmógerios de natu raleza polim érica constituyen el co m p o n en te
esencial del recubrim iento. Los m ás utilizados son derivados de la celulosa com o
la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en
g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelícu
las finas, lisas y m ecánicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en
te utilizados desde hace años en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos
los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polím eros em pleados
son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato
de celulosa, en com binación con polietilenglicoles de alto peso m olecular o poli-
vinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolución.
D esde la introducción, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lím e
ros siem pre fueron disueltos en solventes orgánicos, norm alm ente etanol, isopro-
panol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti
dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de
explosión, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopción de
rigurosas m edidas de protección que resultan extrem adam ente caras.
Por ello, la industria farmacéutica está favoreciendo el empleo de materiales de recu
brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len
ta evaporación comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgáni
cos volátiles. Una dispersión coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente
es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudolátex de etil
celulosa, además del Eudragit E 30D® (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene
la ventaja de su alto contenido en sólidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per
mite utilizar una pequeña proporción de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de
evaporación del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes
de la fomiulación. Con el fin de modificar algunas propiedades físicas de la película, par
ticularmente la elasticidad, se añaden plastificantes, los más utilizados de los cuales son
los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus ésteres, y los ésteres de ftalatos.
vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse sólo plastificantes hidromiscibles.
H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparición
de fragm entos de la película, p equeños (picking) o grandes (peeling), form ando
C a p ít u l o 2 : F o r m a s s ó ij d a s o r a l e s 151
escarnas en la superficie del coni|)riinido; la rugosidad de la superficie del com pri

m ido debido a fallos en la atoinizacióii de las gotas p ara conseguir la coalescencia
(efecto de piel de naranja), una distribución no hom ogénea del colorante (motea^'
do) y el llenado de la ranura o el logotipo que lleva el com prim ido por el m aterial
pelicular y la desfiguración del núcleo del com prim ido cuando se som ete, d u ran te
tiem pos prolongados, a la dispersión de recubrim iento (erosión del com prim ido).
No obstante, la causa de cada uno de estos problem as se puede determ inar y resol
ver m ediante cambios apropiados en la form ulación, equipam iento, técnica o p ro
ceso.
O tro s com ponentes que pueden añadirse a ia form ulación de la película son
los surfactantes, para increm entar la extensibilidad de la película durante la apli
cación (por ejem plo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes com o
el óxido de titanio, edulcorantes y arom atizantes com o la sacarina, la vainillina...,
y co lorantes que puedan m ejorar la apariencia de los com prim idos y facilitar su
identificación.
U n a form ulación acuosa de recubrim iento pelicular típica suele co n ten er los
siguientes com ponentes:
.Polím ero fa rm ador de la película (7-18% ). Ejem plos; polím eros de éteres
de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa
y la metilcelulosa.
—- Plastíficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol
y dibutil subacetato.
— Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig
m entos de óxido de hierro.
— Vehículo (agua hasta com pletar el 100% ).
La cantidad de polím ero que es necesario aplicar se controla p o r el au m en to

de peso de las formas recubiertas respecto a los núcleos iniciales de partida, y depen
de de la función que se desee dar a la película de recubrim iento (gastrorresisten-
cia, liberación controlada, estética, etc.).
U n a innovación recien te es el rec u b rim ien to de com prim idos en fo rm a de
cápsula con gelatina, lo que facilita su deglución. Éstos reciben el nom bre de G E L-
CA PS R*. La ventaja de este tipo de com prim ido con apariencia de cápsula, fren
te a la cápsula tradicional, es que, para u n a m isma cantidad de producto, el com
prim ido es aproxim adam ente un tercio m ás pequeño que la cápsula.
El recubrim iento pehcular puede realizarse con los mismos equipos utilizados
en el grageado, pero introduciendo algunas m odificaciones en la técnica d el p ro
ceso que, además, facilitan su automatización. Las modificaciones incluyen la incor
poración de un equipo de atomización y una m ayor atención al proceso de secado
por aire m ediante sistemas que garantizan u n a distribución y extracción h o m o g é
neas en todo el lecho. El equipo más utilizado en este tipo de recubrim ietno es la
A ccela C ota (figura 2.57a).
15 2 PARTE I: FORMAS FARMACÉUTICAS
L a técnica de lecho fluido se em plea también., con frecuencia, en el reciibri-

niieo.to pelicular. Los inicíeos com prim idos se suspenden en una corriente de aire,
recibiendo siniultáiieam ente por atom ización la solución de recubrim iento (figura
2.58). Eis u n proceso rápido, de aproxim adam ente u n a h ora de duración, y ía p elí
cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciu-
y endo los grabados. La instalación y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'-
cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte
de energía; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este
m étodo, aún siga em pleándose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e
m ás, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecánicas, lo que provoca
u n increm ento de la friabilidad de los núcleos, po r lo qu e es esencial que p rese n
te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasión.
E n tra d a d e aire
Sistema de alimentación de
líquido por atomización
Figura 2.58. Esquema de un equipo de recubrimiento pelicular de comprimidos en lecho fluido.
C) Recubrim iento por compresión
L a tecnología del recubrim iento por com presión difiere radicalm ente de !a des
crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la
com pactación, m ediante m áquinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar
alre d ed o r de un núcleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro
de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r
esta técnica.
E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el
recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgánicos o al calor.
A dem ás, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulación o bien fo r
C a p ít u l o 2 : Fo r a a a s s ó l id a s o r a l e s 153
m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac
terísticas de liberación (liberación en distintos tram os del tracto gastrointestinal o
a diferentes velocidades).
Figura 2.59. Formatos de comprimidos recubiertos por compresión.
Las m áquinas de recubrim iento por com presión co ostan de dos unidades de
carga p ara transferir a la m atriz los núcleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en
incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el núcleo p ara asegurar un recu
brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de
una m áquina que realiza la com presión del núcleo y su p o ste rio r recu b rim ien to
m ediante una segunda compresión. U tilizando equipos apropiados es posible apli
car dos capas de recubrim iento sobre el núcleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es
un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada
adherencia entre el núcleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u
brim iento sea suficiente en todas las direcciones.
U N ID A D D E
P R O D U C C IÓ N D E L
Punzón U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O
NÚCLEO ;
/ s u p e rio r
tic
tra n s te rc n c ia L___I
re c u b rim ie n to
3 i
T o iv a d e
a lim e n ta c ió n
i \ Punzón
in f e r io r
E y e c c ió n d e l n ú c le o L le n a d o d e í fo n d o D c p ó .s ito d e l n ú c le o L le n a d o c o n g r á n u lo s C o m p re s ió n d e
al b raz o c o n g rá n u lo s d e c o n ip riin id o s o b re d e r e c u b rim ie n to la c u b i e r t a
F ig u ra 2.60. Esquema del proce.$o de recubrimiento por compresión.

1,54 PARTE I: Fo r m a s farmacéuticas
D ) R ecubrim iento gastrorresistente
El recubrim iento gastrorresistente o entérico, que puede ser realizado por cual
q uiera de las tfíciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, está esfjecialrnente
indicado en aquellos casos en que se requiere:
....Proteger fárm acos inestables en tiiedio ácido de !a acción de los fluidos gás
tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibióticos).
— P roteger el estóm ago del efecto irritante de ciertos fárm acos (por ejem plo
el naproxeno, el diclofenac).
— L ib e ra r p referen te m e n te los fárm acos en el intestin o p ara conseguir utia
acción local (por ejemplo los antihelm ínticos y los antisépticos).
...- Facilitar la absorción de fármacos absorbidos preferentemente en el intes
tino delgado.
Los m ateriales de recubrim iento entérico deben garantizar la integridad de la

cu b ierta a su paso p o r el estómago, m anteniéndose im perm eables e insolubles al
p H gástrico, que oscila entre 1,5 y 4, y durante el tiem po de tránsito, que varía con-
sid e ra b le m en te de unas situaciones a otras, en especial con la p resen cia de ali
m entos (0,5-5 h, con un tiem po medio de aproxim adam ente 3 h).
C om o m ateriales de recubrim iento se em plean, liabitualm ente, polím eros de
n atu raleza ácida que, en función de su pK y del pH del m edio, se m an ten d rán no
disociados (poco solubles) o se disociarán (solubles). E l polím ero ideal es aquel
q ue se disuelve o se hace perm eable a un pH próxim o o superior a 5. E n tre los más
utilizados se p u ed e n citar el acetoftaiato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo,
ios copolím eros del ácido metacrílico (Eudragits*), la gom a laca, el ftalato de hidro-
xipropilm etilcelulosa, etc. Para conseguir un perfil de liberación adecuado se su e
le recurrir a la m ezcla de diferentes agentes film ógenos. La figura 2.61 recoge el
perfil de disolución, en función del pl:l, de los E udragits L y S y de mezclas de los
m ism os en distintas proporciones.
M ezclas de E u d ra g it L/S
hGURA 2 .6 1. Perfil de disolución de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en función del pH,

C a p ít u í X) 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 155
El recubrim iento entérico puede realizarse mediante las técnicas d e grageado

y recubrimiento pelicular. En el prim er caso, el polím ero entérico se aplica en la
etapa de barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensa
yo de disgregación. El eiigrosaniierito y las etapas siguientes son sim ilares a las del
grageado coiiyenciona!. Lo.s polím eros gastrorresisteiites, an terio rm en te citados,
tienen suficiente capacidad filmógena como para aplicarse m ediante la técnica de
recubrim iento pelicular. Para asegurar un efecto en térico adecuado, se requiere
normalmente un peso de polímero entre dos y tres veces mayor del necesario para
un recubrim iento pelicular simple.
Las farm acopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregación en. m edio
ácido de los com prim idos gastrorresistentes que difiere de los p ro p u esto s para los
com prim idos convencionales. Así, se requiere que los com prim idos gastrorresis
tentes se m antengan intactos durante dos horas, en agitacicm con H C L 0,1 M, pero
que se disgreguen, en un tiem po máximo de 1 h, cuando, p o sterio rm en te, se agi
tan en presencia de una disolución tam ponada a pH 6,8.
P ara el estudio de nuevos m ateriales de recubrim ien to en térico p u ed en em
plearse com prim idos cuyo núcleo esté form ado p o r sulfato de bario, el cual p e r
m ite hacer un seguim iento de su disgregación a lo largo del tracto gastrointestinal
m ed iante exám enes radiográficos o por ecografía a intervalos reg u lares de tiem
po. La selección del m aterial de la cubierta, de form a que reú n a las características
adecuadas p ara su disolución en las condiciones descritas, es d e especial im p o r
tancia en este tipo de com prim idos, puesto que el objetivo final de esta form a de
recubrim iento es conseguir unas propiedades biofarmacéuticas determ inadas, m ien
tras que con el resto de los tipos de revestimiento, excepto las form as de liberación
controlada, se pretende dotar a la form ulación de unas características organolép
ticas tolerables po r el paciente o conferir estabilidad al principio activo.
1.3. O tro s fo rm a s .solidas de a d m in istra ció n
Las pastillas (lozenges), am pliam ente utilizadas en el pasado, están alcanzan

do de nuevo irna gran popularidad como m edio de liberación de diferentes tipos
de fármacos. Tradicionalm ente, fueron adm inistradas p ara aliviar síntom as m en o
res, com o irritaciones de garganta, y para la adm inistración tópica de anestésicos
y antibióticos. E n ¡a actualidad su adm inistración se ha am pliado a otros grupos de
fármacos, como analgésicos, antitiisígenos, corticoides, descongestivos, etc.
Las pastillas son form as farm acéuticas sólidas destinadas a disolverse le n ta
m ente en la cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistémico. E stán
constituidas p o r una elevada proporción de azúcar o una com binación de gelatina
y azúcar, sobre la que se incorpora el principio activo y otras sustancias,com o colo
rantes y arom atizantes. Presentan una tex tu ra suave, u n a form a y tam añ o v aria
bles y pesos com prendidos entre 1,5 y 4,5 g. H abitualm ente, se clasifican en pasti
llas duras, blandas y masticables.
156 PARTE I; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Las pastillas duras son mezclas de azúcar y otros carbohidratos en estado am or
fo o cristalino, p o r lo que podrían considerarse como jarab es sólidos, con im con
tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super
ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del fárm aco , y
disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente
unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de
requerir una elevada tem p eratu ra para su preparación, p o r lo qu e no pueden uti
lizarse p ara la form.ulación de fárm acos term olábiles.
Las pastillas blandas están constituidas p o r una mezcla de varios polietilengM-
coles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las
form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arábigaisacarosa; p re
sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran
tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el fá.rmaco, p ueden ser
disueltas en la boca o m asticadas y tragadas.
Las pastillas masticables tienen una com posición sim ilar a la de los caram elos
m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos años. T ienen un alto co n te
nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente ácido; consti
tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistración, especialm ente en los niños, de
fárm acos con sabor desagradable que estén destinados a la absorción en el tracto
gastrointestinal.
La preparación de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo
ran calentando los com ponentes de la formulación a una tem peratura adecuada para
su fusión; a continuación, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos
condicionarán su form a y tam año, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro
sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bién se pueden
o b te n er por com presión de los com ponentes de la form ulación en frío, utilizando
punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresión, lo que confiere a estas
pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.
Bibliografía
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3 ,1 . in tro ciijcdó ri
L a utilización de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia

dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza
ción de esta vía de adm inistración de principios activos: el desarrollo de la aguja y
la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y,
sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilización com o medio p ara
elim inar microorganismos.
L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a través de
u n a vía p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874
cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra
adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese año, el addendum a la British Phar-
m acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o
m edicam ento es descrito tam bién en 1888 en la prim era edición del N ational For-
m ulary am ericano.
E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos
fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilización en au to clav e se oficializa
m ediante su definición por el Codex francés en 1908.
A ctualm ente, el térm ino “inyectable” recoge una serie de form as d iferen tes
que tienen en com ún su aplicación por vía parenteral.
3. L 'l. Definiciones y clasificación
Según la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re
paracio n es estériles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu sió n o
implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se p resentan prin

cipalmente en cinco formas farm acéuticas: preparaciones inyectables, preparacio
nes inyectables p a ra perfusión (que en este trabajo se denominarán “preparacio
nes p ara infu sió n ”), prep aracio n es a diluir para uso p areriteral, polvos p ara uso
parenteral e im plantes.
Todas estas preparaciones deben ser elaboradas m ediante un m étodo que ase
gure su esterilidad, que evite la presencia de co n tam in an te s y de pír<5genos, así
como el crecim iento de m icroorganism os.
L os dos grupos de prep aracio n es de uso p a re n te ra l m ás im p o rtan tes son las
inyectables y las inyectables para infusión. G eneralm ente, las prim eras son formas
de p eq u eñ o volum en destinadas a la adm inistración de principios activos, m ien
tras ciue en el segundo grupo se incluyen los preparados de gran volum en y su cam
po de aplicación es m ucho más variado. Así, p o r ejem plo, en el caso de prepara
ciones p ara infusión en tra n todas aquellas p rep aracio n es destinadas a la terap ia
con electrólitos, a la nutrición p aren teral y a la regulación del balance hídrico.
Á ) Preparaciones inyectables
Las preparaciones inyectables son soluciones, em ulsiones o suspensiones esté

riles. E stán preparadas de m anera que perm itan la disolución, la em ulsión o la dis
persión de los principios activos y, eventualm ente, de las sustancias auxiliares aña
didas en agua p ara p rep a ra ció n inyectable (agua p.p.i.), en un líquido no acuoso
apropiado o en una m ezcla de estos dos vehículos.
Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas,
deben ser límpidas y estar prácticam ente exentas de partículas. Las emulsiones inyec
tables no han de presentar ningiln signo que evidencie una separación de fases. Las
suspensiones inyectables pueden presentar un sedim ento; en ese caso, éste tiene que
ser fácilmente dispersable po r agitación y la suspensión ha de ser lo suficientemente
estable com o para perm itir la extracción hom ogénea de la dosis terapéutica.
L as p reparaciones inyectables tam bién se p u ed en clasificar en p reparaciones
unidosis y m ultidosis.
— Preparaciones imiílosis. E l volum en de la p reparación inyectable contenida

en un recipiente unidosis corresponde a u n a cantidad de p reparación sufi
ciente com o p ara perm itir la retirada y la adm inistración de la dosis nom i
nal m ediante una técnica habitual. Estas preparaciones no d eb erán co n te
n er conservantes antim icrobianos.
— Preparaciones multidosis. E stas preparaciones contienen m últiples porcio
nes de una dosis nom inal. N orm alm ente, suelen ten er diez dosis e incorpo
ran un sistem a conserv ad o r antim icrobiano adecu ad o a la concen tració n
conveniente, a no ser que la p reparación tenga propiedades antim icrobia
nas suficientes por sí misma.
C a p ít u l o 3 : In y e c t a b l e s 159
Bj, Preparaciones inyectables para infusión
Las p reparaciones inyectables para infusión son soluciones acuosas o emul

siones de fase externa acuosa (eriiiiisión O/W ) exentas de pirógenos, estériles y,
noTmalmeiite, isotcjtiicas coa la sangre. Están destinadas principalm ente a ser adm i
nistradas en grao volurrien (superior o igual a 100 rnL). Además, las preparaciones
inyectables para itiñisión no deben contener ningún conservan/ce antirnicrobiaiio.
I.,as preparaciones inyectables para infusión de tipo solución, exam inadas en
condiciones apropiadas de visibilidad, son límpidas y están prácticam ente exentas
de partículas. Las em ulsiones para infusión intravenosa no presentan ninguna evi
dencia de separación de fases.
C) Preparaciones a diluir para uso parenteral
Las preparaciones a diluir antes de su utilización destinadas a la vía p aren teral

son soluciones concentradas y estériles destinadas a ser inyectadas o adm inistra
das por infusión. Se diluyen en un líciuido apropiado antes de la adm inistración.
Tras la dilución deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o
las de las preparaciones inyectables para infusión.
D) Polvos de uso parenteral
Los polvos para uso paren teral son sustancias sólidas y estériles, acondiciona
das en sus recipientes definitivos; éstos dan rápidam ente (después de ser agitados
con el volum en prescrito de un líquido apropiado y estéril) bien una solución lím
pida y prácticam ente exenta de partículas o bien una suspensión uniform e. Tras la
disolución o dispersión, la preparación satisface las exigeticias de las p rep a ra cio
nes inyectables o ¡a de las preparaciones inyectables para infusión.
Los polvos obtenidos por lioíiiización (liofdizados) p ara uso p aren teral están
incluidos dentro de esta categoría.
E) Implantes
Los implantes son preparaciones sólidas, estériles y de un ta.maño y form a apro

piados p ara su im plantación parenteral. D eb e n asegurar la liberación d e las sus
tancias activas incorporadas d u ran te un largo período de tiem po. Los im plantes
son acondicionados individualm ente en recipientes estériles.
160 Par te i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
3. J.2. Ventajas e inconvenientes cíe los inyectables
A pesar de los incocrveriientes evidentes de todas las form as destinadas a uso

pareiiteral (necesidad de trabajar c'oii un niate-rial y unos equipos muy específicos,
personal niariipulador com petente, efectos dolorosos, riesgos de itifeccióti, etc.), este
m odo de adm inistración de m edicam entos presenta un cierto núm ero de ventajas
que hacen recom endable su uso. Así, ía adm inistración paren terai es ventajosa;
.. - E n casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato o, incluso,

instantáneo.
..- C uando se qu iere evitar la d estrucción o la inactivación de los principios
activos a causa de los jugos digestivos o por las condiciones particulares de
las mucosas.
— En el caso de que el principio activo no se absorba por las mucosas gástri
ca o intestinal.
— Cuando el principio activo p resen ta un efecto de prim er paso muy im p o r
tante.
■
— Si se quiere minimizar ciertos efectos seximdarios del principio activo sobre
el sistem a digestivo.
— - Cuando la adm inistración oral se ve im posibilitada p o r vóm itos u o b
ción intestinal.
— Cuando se quiere asegurar una absorción íntegra de la dosis adm inistrada.
E n el caso de que no puedan ser utilizadas otras vías de adm inistración, ya
sea po r motivos fisiológicos o p o r la im posibilidad de cooperación p o r p a r
te del paciente.
— Para conseguir una acción terapéutica localizada.
— Para obten er niveles plasm áticos predeterm in ad o s y constantes e-n el tiem
po durante períodos más o m enos prolongados.
...- C uando es necesario co n tro lar algún p ará m etro farm acocinético corno el
tiem po de inicio de la acción, la concentración del principio activo en dis
tintos tejidos o la velocidad de eliminación.
3 .2 , ¥ícis de a d m in is fra c ió n
Las tres principales vías de adm inistración más com únm ente utilizadas p ara los
preparados destinados a la vía p aren terai son la intravenosa (i.v.), la intram uscu
lar (i.m.) y la subcutánea (s.c.). E n los tres supuestos se o btiene un efecto sistémi-
co. Cuando el inyectable se adm inistra por vía intravenosa, el principio activo pasa
directam ente al to rre n te circulatorio y el efecto sistémico es m uy rápido. E n caso
de utilizar una adm inistración intram uscular o su b cu tán ea el efecto sistém ico es
relativam ente rápido. U na vez adm inistrado el p rep a ra d o , se fo rm a un depósito
C a p ít u l o 3 ; I n y e c ia b l e s 161
de principio activo en el lugar de inyección y ei fármaco debe absorberse antes de

llegar al to rren te circulatorio (figura 3.1)- En gerieraí, este período de absorción, es
más lento desde la vía subcutánea que desde la vía intramuscular.
P or o tra p arte , existen otras vías utilizadas m enos frecueiitenieiite y q u e se
reservan p ara patologías especiales o para o b ten er efectos muy localizados'(cua
dro 3.1). Así, por ejemplo, se puede utilizar la vía intradérm ica (en la derm is de la
piel), ía intraarteria! (en !a luz de una arteria que irriga un órgano eo. particular),
la iiitraarticular (en el saco sinovial de una articulación), la iiitraespinal (en la m édu
la esp in al), la intratecal (en, el espacio siib araen o id eo de la m édula esp in al), la
in tra card ía ca (en el m úsculo cardíaco), la epid u ral (en el espacio epidirral de la
m édula espinal), la iiitrapleiiral (en la pleura), etc.
A dministración
del inyectable
Características
fisiológicas
Características
físicas del
preparado
Propiedades
físico-químicas
del principio activo
Figura 3 d . Diferencies en la administración de un inyectable por vía intravenoso (i.y.j, intramuscu

lar (i.m.) y subcutánea (s.c.j.
3.2. L Vía intravenosa
La adm inistración por vía intravenosa introduce la preparación p o r inyección

en la luz de una vena. Los principios activos así adm inistrados producen un efec
to terapéutico muy rápido en com paración con el de otras vías de adm inistración.
Esto es posible porque el principio activo es adm inistrado directam ente en ei torren
te circulatorio y se obvia la etapa de absorción. A dem ás, esto permite obtener nive
les plasm áticos con una exactitud y una rapidez im posible de o b te n e r p o r otras
rutas. E n situaciones de em ergencia, la adm inistración intravenosa pu ed e ser un
procedim iento que perm ita la acción rápida del fá.rmaco adecuado. Sin em bargo,
una vez que el principio activo se ha adm inistrado por esta vía, no puede ser reti-
16 2 Par te I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3,]
rairirf^rí-yfira" r h algunrr. Hr ''írr, ijfilirnrla'^ p a m h n rlm in iifryrió n pnrnnfnrni ch ¡n y rrfn h h ':
VÍ^ IJ( ./\l< V( )llJ M iN i ]i M lK ^ í ; r U lli|/A f ió f I
IfítrnvR fiosri Vc.nn Vnf!c4:>le /vitiiii-iisii>!<.í'j(! do íórmncos

Nutrición parenteral
Intramuscubr Músculo I 0,1-5 mi Adrninisfracitírí de vacunas
Subcufánea Tejido 1-1,5 mi Admirîsfración de insulina'

Adrrdnisiración de vacunas
Infradérmica Dermis, piel 0 , 1-0,5 mi Diagnóstico

Administración de vacunas
intraarticular Saco sinovial de ía Pequeño Tratamiento de patologías a nivei de una articulación

gríiculación
Intratecal Espacio subaracnoideo Iralamiento de la meningitis

del extremo caudal Diagnóstico
de la médula espinal
Hpidural Espacio epidurd Variable Anestesia
de la médijla esdnal
IntracardÍQca Múscuío cardíaco Pequeño Ataque cardíaco
Iníraaríeria! Arteria Variable Contraste radioopaco

Infusión de antineopiósicos a altas concentraciones
rado y, eo caso de reacción adversa, no es posible elim inarlo fácilm ente de la cir-
cuiación.
A unque muchas superficies de las venas son adecuadas p ara esta vía^ las venas
de la región antecubital (situada frente al codo) son las que generalm ente se selec
cionan para la inyección intravenosa. E n esta región las venas son anchas, su p e r
ficiales y fáciles de ver e inyectar.
P o r esta vía, la inyección debe hacerse lentam ente para que las soluciones sean
diluidas por el flujo sanguíneo. Los volúm enes de inyección son muy variados: d es
de unos pocos mililitros hasta grandes volúmenes. E sta es la vía com únm ente u ti
lizada a nivel hospitalario y !a em pleada para ios preparados de infusión. PII m ayor
riesgo de esta vía es la posible form ación de trom bos que p u ed e n ser inducidos,
bien por el rozam iento de la pared de la vena con la aguja o el catéter, o bien p o r
ia adm inistración de fárm acos o preparaciones que conten g an algún ag en te irri
tante para los tejidos biológicos.
Los fáim acos adm inistrados po r esta vía suelen estar en solución acuosa. E stos
d eb en m ezclarse bien con la sangre circulante y no han de p recip itar en contacto
con ella. Tam bién se p u eden adm inistrar p reparados en fo rm a de em ulsión O ÍW
o de aceite en agua (ejem plo: Intralipid®).
3 .2 .2 . Vía intramuscular
La inyección intramuscular es adm inistrada en el interior de los músculos esque

léticos, entre ias fibras musculares. E n principio, el lugar de inyección debe estar
lo más alejado posible de los nervios y de los vasos sanguíneos. E n los adultos, el
cuadrantes superior de la región glútea es el punto más utilizado p ara este tipo de
adm inistración. E n los niños, la región gliitea es p equeñ a y está form ada p rin ci
palm ente por tejido adiposo; por ello, se recomienda realizar la inyección a nivel
de los músculos deltoides del brazo o de los id.úscu1os del muslo.
G en eralm en te, ei volum en m áxim o recom endado p ara ser adm inistrado p o r
vía in tram u scu lar es de 5 m ililitros si se hace en la región glútea y de 2 m L si se
inyecta en el deltoides del brazo.
Las preparaciones destinadas a la vía intramuscular pueden ser soluciones (acuo
sas u oleosas), em ulsiones o suspensiones del principio activo. A l ser el m úsculo
un tejido regularm ente vascularizado, los efectos sistémicos conseguidos son m enos
rápidos, pero generalm ente más d u raderos que ios reflejados tras la ad m in istra
ción intravenosa. A dem ás, en el proceso de absorción., desde el depósito de f á r
m aco en el m úsculo al torrente circulatorio, influyen diferentes parám etros, com o
el tipo de preparación em pleado, la actividad m uscular y su te m p eratu ra (figura
3,1). A sí, en función del p rep arad o inyectable, la velocidad de absorción p u ed e
variar am pliam ente. Por lo general, se puede esperar que los principios activos en
solución se absorban más rápidam ente que los adm inistrados en preparaciones de
tip o suspensión; y los principios activos en prep aracio n es acuosas lo harán m ás
rápidam ente que los de form ulaciones de tipo oleoso.
3 .2 .3 . Vía subcutánea
La inyección se efectúa generalm ente en el tejido subcutáneo, en el espacio

intersticial de los tejidos de la superficie externa de la p arte superior del brazo, la
superficie anterior del muslo y en la porción inferior del abdom en. E sta región está
poco vascularizada, por lo que la absorción de los principios activos es re la tiv a
m ente lenta.
E sta vía puede ser utilizada para la inyección de pequeños volúm enes de p r in
cipios activos (alrededor de 1-1,5 mL), Volúmenes m ayores pueden producir u n a
sensación de presión muy dolorosa, ya que esta zona está muy inervada y es m uy
sensible.
Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en fo rm a
de un a suspensión densa pueden producir abscesos, inflam ación e incluso n e c ro
sis, y puede ser muy doloroso para el paciente.
U no de los fármacos que se adm inistra norm alm ente por esta vía es la insuli
na, así com o ciertas vacunas.
164 RWE I; F0RA4AS íy\RMACÉUTjCAS
3.3» ll©€|i.JÍs¡fos de los ¡riyectablfis
Las pre,paradones inyectables, al estar destinadas a franquear las barrciras p ro

tectoras que constituyen la piel, y las m ucosas, deben responder a uii, cierto n ú m e
ro de exigencias o de requisitos específicos. En realidad, ios inyectables han de estar
lo más adaptados posible a las condiciones fisiológicas de la sangre y de los tejidos.
C uanto m ayor sea esta adaptación, m ejor tolerados serán p o r el organism o. P o r
ello, las d iferentes preparaciones destinadas a iina vía parerrteral d eb en cum plir
los siguientes requisitos:
— Lim pidez.
— N eutralidad.
— Isotonía.
— E sterilidad.
— A pirogeaeidad.
3 .3 .1 . Limpidez
L a lim pidez es la ausencia de partículas en suspensión detectables p o r co n tro l

óptico. E ste concepto sólo se aplica, lógicam ente, a los preparados inyectables tipo
solución. D e acuerdo con la farm acopea, las soluciones inyectables, ex am inadas
en eondiciorres apropiadas de visibilidad, son lím pidas y están prácticam ente ex en
tas de partículas. E n la práctica, determ inar la lim pidez es un problem a m uy co m
plejo. Partiendo del hecho de que una solución ópticam ente vacía no existe, la lim
pidez depende del sistenra óptico utilizado para la detección de partículas. A dem ás,
dado que el núm ero de partículas detectadas en uira solución au m enta con el p e r
feccionam iento del m étodo de exam en de la misma, ningún control se pu ed e co n
sid erar teóricam ente como definitivo.
P or otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solución in y ecta
ble ó pticam ente vacía, no se p odría evitar la e n tra d a de partículas en el m o m en to
de la a p e rtu ra del vial o de la am polla; sin olvidar que el m aterial utilizado p ara
un a vía p aren teral no está libre de partículas.
A ) Orígenes e inconvenientes de las panículas
Las partículas que pueden encontrarse en suspensión d entro de un p rep a ra d o

inyectable tipo solución son de naturaleza y origen muy diverso. Así, p u ed e n ser
apo rtadas por los recipientes y las m aterias primas, introducirse d u ran te el p ro ce
so de elaboración y llenado de la preparación, aparecer durante el alm acenam iento
debido a degradaciones o a interacciones entre los distintos com ponentes de la for-
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s 165
m ulacióii, o d u ran te la m anipulación anterior a la utilización del inyectable. Las

partículas más com unes son;
....Partículas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricación de la am po

lla, dorante su apertura, por degradación quím ica, etc.
....PartícuJiis o residuos de, carbonización producidas diiraote la operaxión, de
esterilización o en el precintado de la am polla.
....Partículas de polvo iiitroducida,s durante la fabricación o tras la ap ertu ra de
la am polla o recipiente.
— Partículas de naturaleza muy diversa (caucho, m ateriales plásticos, caolín,
talco, gotículas de grasas o aceites, fibras de celulosa) p ro ced en tes de o rí
genes distintos (tapones, materiales de em balaje, tuberías de las m áquinas
de llenado, filtros).
.- M icroorganism os, aunque no se tratarán propiam ente en este subapartado.
— P recipitados debidos a modificaciones del producto.
U na form a de conseguir una determ inada limpidez puede ser por filtración cla
rificante. Sin em bargo, hay algunos filtros q u e ceden partículas a la solución. É stas
suelen ser principalm ente fibras, por lo que es necesario term inar el proceso a tra
vés de una placa o filtro de m em brana que n o ceda partículas.
A dm itiendo el hecho de que no existe p reparación inyectable com pletam ente
desprovista de partículas, el problem a es sa b er si éstas p u ed en ser nocivas por vía
parenteral. Por vía subcutánea o intramuscular, las partículas son digeridas o enquis-
tad as sin que ap arentem ente haya repercusiones im p o rtan tes, salvo en aquellos
casos en que las partículas son de sustancias potencialm ente cancerígenas.
P o r vía intrav en o sa se ha visto que la inyección de p artículas a anim ales de
laboratorio puede producir flebotomías, hinchazón del bazo, hem orragias renales,
agregación plaquetaria, em bolia pulm onar p o r obstrucción de capilares y g ran u
lom as pulm onares! E n el ser hum ano, de m a n era excepcional, se h an reseñ ad o
reacciones graves y cuadros m ortales tras la inyección de sustancias que h ab ían
precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas. Sin em bargo, se acepta que
la inyección de preparaciones con partículas en suspensión no provoca ninguna
reacción si, com o condición im perativa, la ad m inistració n se realiza muy le n ta
mente.
A ctualm ente, existe preocupación ac erca de las llam adas “partículas invisi
bles”, de tam año com prendido entre 1. y 10 pm, y que p u ed en ser inyectadas en
gran núm ero durante la infusión repetida de grandes volúm enes. A paren tem en te,
éstas provocarían granulom as y m icrotrom bos en diferentes tejidos (principalmente
a nivel pulm onar).
H oy en día, los accidentes debidos a las partículas presentes en las soluciones
inyectables son extrem adam ente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no está
falta de inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seg u ir
m ejorando sus m étodos de fabricación, con el fin de red u cir al mínimo los riesgos
166 R*>rte I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
de contam inación particular, inliereiites a todo ):)rocedimiento de fabricaci(Sii, lle

n ado y cerrado.
B) Métodos de control
E n la actualidad solam^crite se exige uii exam en visual del 100% de las ampo^''
[las o recipientes fabricados. D ad a la cadencia de fabricación, esto supone un per-
sonal muy cualificado, seleccionado y en trenado para poder controlar la to talid ad
de la producción de m anera continua. E ste control visual com prende el aspecto de
la p rep a ra ció n (en especial su coloración) y la lim pidez. P ara ello, u n a fu en te de
luz d ep o sitad a sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslum brar al o p era rio ) y
colocada lateralm ente, ilum ina el recipiente que se va a controlar. El lím ite de las
partículas que pueden ser detectadas po r este m étod o óptico es del o rd en de 100
¡im. T am bién es posible la utilización de m aquinaria que d etecte la p resen cia de
partículas en suspensión. Sin em bargo, esto tiene el inconveniente de no p o d er des
cubrir más que las que pueden ser puestas en m ovim iento p o r agitación. Las p a r
tículas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas.
Finalm ente, tam bién es aconsejable hacer un exam en más profu n d o a algunas
am pollas o recipientes tom ados al azar. P ara ello, se recogen las partículas en un
filtro apropiado y se examinan al microscopio. E stas observaciones p erm iten cono
cer su núm ero y el tam año de las partículas contam inantes si es su p erio r a 10 prn.
O tra posibilidad es tom ar unas m uestras y exam inarlas p o r m éto d o s ópticos
autom áticos, que utiMzan aparatos cuyo principio de detección se basa en la in te r
ceptación o difusión de la luz. E stas técnicas perm iten un control ráp id o y cu an ti
tativo. A lgunos aparatos incluso perm iten análisis granulom étricos d e las p o b la
ciones de partículas presentes en las m uestras.
F inalm ente, cuando se tra ta de soluciones inyectables p ara infusión, es conve
niente realizar los controles al m icroscópio y con aparatos ópticos autom áticos. La
F arm acopea F rancesa da ciertos límites en lo que se refiere al núm ero de p artícu
las p ara soluciones destinadas a hem ofiltración y diálisis peritoneal (cuadro 3.2).
CUADRO 3.2
N ú m e ro lím ite d e p a rtícu la s p o r m t p a ra las p re p a ra cio r)e s tip o solu ció n d e stin a d a s
a diá lisis p e rito n e a l y a h e m o filtra ció n (Fa rm a cop e a Francesa)
PARTÍCULAS SOLUCIONES PARA SOLUCIONES PARA

SUPERIORES A DIÁLISIS PERITONEAL HEMOFILTRACIÓN
2 |)m 500 1.000

5 pm 50 100 ■
10 (jm 25 10 ¡
25 |jm 5 5
C A p ÍT ijiX ) 3 : I n y e c t a b l e s 167
3 .3 .2 . N eutralidad
El pFI desem peña un papel importante en el proceso de fabricaci,ón de los inyec

tables, ya que puede condicionar la tolerancia biológica de la preparación y la e sta
bilidad y actividad del, principio activo.
El pH de la sangre, de la linfa y del líquido cefaloraquídeo está com prendido
entre 7,35 y 7,40, A unque la sangre y los tejidos tienen, un p o d er lam pón y pueden
to lerar relativam ente bien los inyectables con valores de p H alejados del fisiológi
co, la adm inistración de inyectables con pH m uy desviados de la neutralidad p u e
den producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios.
Por o tra parte, el pH puede influir decisivam ente en la estabilidad, conserva
ción y actividad del preparado. Hay muchos principios activos que no son estables
en condiciones de pH próxim as a la neutralidad. E ste es el caso, por ejem plo, de
la insulina (estabilidad máxima a pH com prendido entre 2,5 y 3,-5) y de la vitam i
na C (p H de estabilidad en tre 5 y 6). Ein esas condiciones hay qu e o p ta r p o r un
com prom iso y elegir un pH que no sea muy m al tolerad o por el organism o y que
asegure una estabilidad aceptable para el principio activo.
El ajuste del pH de una solución puede realizarse m ediante la adición de un áci
do o de una base (preparaciones no tam ponadas) o m ediante el empleo de una solu
ción reguladora de pH (preparaciones tam ponadas). Cuando las preparaciones han
sido tam ponadas a un pH no fisiológico, es necesario saber que serán p eor to lera
das que aquellas, del mismo pH, preparadas únicam ente por adición de un ácido o
mra base (no tam ponadas). Esto es debido a que al tener la sangre y los tejidos una
capacidad tam pón, la preparación no tam ponada queda rápidam ente neutralizada.
Sin em bargo, al adm inistrar una preparación tam ponada, se produce una com peti
ción entre los dos sistemas tampón, con lo que se ralentiza el proceso de n eu trali
zación y la sensación dolorosa es más duradera, con la posibilidad de lesionar los
tejidos.
P or ello, si la estabilidad del principio activo exige un p H no fisiológico es
p referib le ajustar el pH del prep arad o con u n ácido o una base. Ú n icam en te se
p o d ría utilizar u n a solución reguladora cu a n d o el in te rv alo de estab ilid ad sea
muy reducido. E n este caso, la solución reg u la d o ra será ta m p ó n débil y se u tili
zará a b aja concentración. Si ninguno de estos supuestos es posible, siem pre q u e
d a la a ltern ativ a de p re se n ta r el p re p a ra d o com o polvo estéril a disolver en el
m om ento de em pleo. Finalm ente, en el caso de los p rep arad o s de gran volum en
p a ra infusión, hay que evitar, en la m ed id a de lo p osib le, el uso de so lu cio n es
reguladoras de pH.
A ) Soluciones reguladoras para el ajuste del p H
E n la elección de una solución reguladora del pH para preparados inyectables,

las condiciones exigidas son:
168 Pa r t e I: F o r m a s f a r a m c é u t ic a s
.... {')btener un p H que garantice la m áxim a estabilidad del -principio activo.

....C apacidad y p oder tarnpón de la solución, reguladora.
— - N o p roducir efectos tóxicos en el organism o.
....N o ser incom patible coa los otros com ponentes de la preparación.
....E sta r form ada por constituyentes fácilm ente m etabolizables.
...No d a r lugar a com plicaciones p ara el paciente aiinc|ii.e sean utilizados en
exceso.
Las soluciones reguladoras más em pleadas son las mezclas de fosfatos rnoiio-
sódico y disódico. Estas mezclas perm iten tam ponar (en función de la relaciÓD. entre
las p ro p o rc io n e s de las dos sales) zonas de p H co m p ren d id as en tre 5,4 y 8, y su
p o d er reg u lad o r es máximo a p H 6,8. O tras soluciones tam.bién em pleadas son:
— Mezclas de ácido cítrico/citrato trisódico (pH 3-6).

— M ezclas de ácido acético/acetato sódico (pH 3,6-5,6).
.... M ezclas de bicarbonato sódico/carbonato disódico (pH 9,2-10,7).
B) Control del p H
P a ra c o n tro lar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar m étodos

clásicos com o el p H -m etro o la utilización de reactivos coloreados. Es im p o rtan te
re c o rd a r que el p H de una solución p u ed e m odificarse d u ran te la filtración o la
esterilización por calor, p o r lo que será necesario m edir el p H antes y después de
realizada alguna de esas dos operaciones.
O tro s c o n tro le s consisten en d e te rm in a r el p o d e r re g u la d o r del p re p a ra d o
em pleado. P ara ello se determ ina la cantidad de sosa o ácido clorhídrico n ecesa
rio p ara hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientem ente en la zona de
p H adecuado.
Finalm ente, en relación con el pH , es necesario realizar ensayos de co nserva
ción del p rep arad o a distintas tem peraturas en función del pH y de los agentes uti-
Hzados p ara ajustarlo. Tam bién es conveniente determ inar las posibles incom pati
bilidades que p u ed e hab er entre el principio activo y determ inados ácidos, bases
o soluciones reguladoras.
3 .3 .3 . Isoi'onía
Las preparaciones inyectables deben poseer, en la m edida de lo posible, la mis

ma presión osm ótica que los fluidos tisulares. E sta característica de ten er una p re
sión osm ótica próxim a a la del plasm a sanguíneo es p articu larm en te im p o rta n te
p ara las soluciones intravenosas. Si se tra ta de una solución de cloruro sódico, su
presión osm ótica será similar a la fisiológica cuando su concentración sea de 9 gra-
C a p ít u l o 3 ; I n y e c t a b l e s 169
ÍB.OS p o r litro (0,9% p/v). Al ¡joner en contacto glcSbulos rojos con u n a solución,
acuosa de cloruro sódico de concentración 0,9% p/v, como los dos sistem as tienen
la misma presión osmótica, no hay modificación aparente en, las células. E ste tipo
de solución, que presenta igual presión osmótica que el plasma sanguíneo, se cono
ce com o “solución isotónica”.
Sin, em bargo, la puesta en, contacto de ios eritrocitos con una solución acuosa
de .NaCl niuy inferior al 0,9% p/v da lugar a un [lincham iento de las células, d eb i
do a un proceso de difusión del agua desde la solución exterior hacia el interior de
las células, y puede incluso llegar a producirse su ro tu ra (fenóm eno de hem olisis)
si su m em brana exterior no es capaz de resistir el aum ento de p resió n generado.
Las soluciones que presentan una presión osmótica sensiblemente inferior a la fisio
lógica se conocen com o “soluciones hipotónicas”.
Finalm ente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hem atíes con una solu
ción de cloruro sódico más concentrada que el 0,9% p/v (solución hip ertó n ica),
sale líquido celular del interior de la célula al medio exterior, d ando lugar al fenó
m eno de plasmólisis (figura 3.2).
^lasxnóíisis
N aC I 0
N aC 10,2% , ,, ,1 H e m o lis is
Figu r a menos de iso to n ía .
T oda solución o preparado que presente una presión osm ótica equivalente a
la de una solución de cloruro sódico al 0,9% p/v será isoosm ótica, p ero po d ría ser
que no fu era realm en te isotónica. E n realidad, p u ed e ocu rrir q u e alguno de los
solutos em pleados tenga capacidad de atravesar la m em brana celu lar de los eri
trocitos, m odificando la tonicidad y dando lugar a una pérdida de presión osm óti
ca dei p reparado. E n este caso la solución es isoosm ótica, p ero no isotónica res
p ecto a la m e m b ran a celular de los eritrocitos. P o r lo ta n to , u n a so lu ció n que
contenga la cantidad de solutos calculada p ara que sea isoosm ótica con la sangre,
170 R4RTEI: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
sólo será isotónica cuando las células sanguíneas sean im perm eables a los solutos
y perm eables al disolvente.
L,os térm inos “isotoiiía” o “solución isotónica” significan com patibilidad fisio
lógica, m ientras que isoosmótico es un concepto íisicoqiiímico que significa igual--
dad en una p ro p ied a d física de la solución. Sin em bargo, se siguen, utilizando las
palabras “ liipotóiiica” (debería ser “ hipoosrnótica”) e “h ip ertó n ica” (debería ser
“.hiperosm ótica”), aunque no se haya com probado su com portam iento frente a los
hem atíes. U n ejem plo ilustrador es la solución de ácido bórico al 1,9% p/v. E sta
solución es isoosm ótica con una de cloruro sódico al 0,9% p/v (es decir, tien en la
misma presión osmótica), con la sangre y con las lágrimas; sin em bargo, la solución
de ácido bórico es isotónica con las lágrim as y produce hem olisis cuando se pone
en contacto con los glóbulos rojos. E sto es posible porque en el cuerpo hum ano se
da una distinta constitución de las p aredes celulares existentes en el organism o. Y
estas diferencias conducen a que el ácido bórico sea perm eable a la m em brana celu
lar de los hematíes, dando lugar a ima disminución de la presión osmótica del medio,
con lo que se produce un proceso de en tra d a de líquido al interior de la célula y la
p o sterio r lisis.
D esde un p u n to de vista ideal, sólo deberían adm inistrarse al organism o solu
ciones isotónicas. E n la práctica se intenta que sean isoosmóticas añadiendo al pre
p arado los excipientes adecuados (cloruro sódico, glucosa, etc.).
A ) Medida de la presión osm,ótica
La presión osmótica de una solución ideal puede calcularse a partir de la expre

sión m atem ática .siguiente:
P = r n- í - R - T [3.1]
d o n d e 1?, es la co n stan te de los gases, en atm ósferas p o r litro; T, la te m p e ra tu ra

ab so lu ta en grados K elvin (°K); i, es el n ú m e ro de io n es resu ltan tes de la d iso
ciación com pleta de la m olécula, y m, la m olalidad expresada en moles por 1.000
g de disolvente.
D esgraciadam ente, es bastante difícil m edir directam ente la presión osm ótica
de una solución, po r lo que se prefiere d esarrollar técnicas que perm itan evaluar
la de form a indirecta. A sí, es conocido que la presencia de sales en un a solución
da lugar a una dism inución de su punto de congelación. E ste descenso crioscópico
es una m agnitud física que depende de la concentración de solutos disueltos. A ctual
m ente, está adm itido que el valor de descenso crioscópico del plasma, al igual que
el de una solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v, es igual a -0,52 °C con respecto
al agua. Los valores correspondientes a otras disoluciones pueden extraerse de cier
tas tablas o calcularse m ediante las leyes de R aoult. Según la ley de Raoult, la dis
m inución del p unto de congelación se pued e expresar como:
C a p ít u l o 3 : INYECTABLES 171
zif = .^K- ( C/ M) =^~-K-m [3.2]
donde At, es la variación, del punto de congelación; K, la constante dependiente del

disolvente, que para el agua es 18,6 °C mol/1.00 g disolvente; C, la concentración
eii gram os de soluto por 100 g de disolvente, y M, el peso m otecutar de la sustaD.-
cía disoelta.
E sta expresión m atem ática es únicam ente válida m ientras no haya disociación
de las moléculas de la soliicióo. P ara las disoluciones de electrolitos hace falta intro
ducir un nuevo factor, el coeficiente de disociación i E n ese caso la ecuación 3.2
queda com o sigue;
Át = ../C ■i ■(C/M) = .■i - m [3,3]
Para una solución diluida de cloruro sódico, la disociación es total y, p o r lo tan^-

to, el valor de i es igual a 2. Sin em bargo, a concentración isotónica, la disociación
DO es com pleta y el valor de i es 1,85. A dem ás, como unidades de concentración se
suelen utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relación peso/peso entre las
partículas disueltas (osm óticam ente activas) y el disolvente. E n el caso de una solu
ción de un no-electrólito {i = 1), la osm olalidad coincidirá con la m.ola!idad. Si el
soluto es un electrólito (í distinto de la unidad), la osmolalidad equivaldrá a la mola-
lidad m ultiplicada p or el coeficiente de disociación del mismo. E sto sólo será cier
to si no se producen interacciones entre soluto y disolvente (como es el caso de una
solvatación, por ejem plo).
B) Ajuste de la isotonía de preparados inyectables
P ara ajustar la isotonía de los preparados inyectables, se pu ed e seguir alguno

de los cuatro m étodos descritos a continuación.
1. M étodo basado en la determ inación de la concentración m olecular
Ya se ha descrito que el descenso crioscópico del plasm a es de 0,52 °C, y que

una solución acuosa que contenga un osmol po r kg presen tará un descenso crios
cópico de 1,86 “C. E n consecuencia, aplicando la ecuación 3,2, la osm olalidad del
plasm a será;
m = (0,52/1,86) = 0,281 osm ol/kg disolvente
P ara soluciones diluidas se puede hablar d e osm oles/Iitro u osmoles/100 m L y,

por lo tanto, la concentración osm olar de la sangre será de 0,028 osmoles/100 mL.
E n el caso de que la osm olaridad de nuestra p reparació n sea inferior a ese valor,
172 Pa r t e I: Fo r m a s w r m a c é u t ic a s
d eb erán añadirse ios osrnoles necesarios de un agente isotonizante, generalm ente

cloruro sódico o glucosa, p ara oi')tei,ier una. fonnuladcSa isoosrnótica con ia sangre
o pl,asrn,a.
a) Caso de sustancias no ionizahles
L a presión osm ótica del plasm a puede tam bién venir definida por:
^ ‘plasm a ^'p la sm a [-^•4]
donde es la concentración osrnolar del plasm a.

Igualm ente, la presión osm ótica del p rep a ra d o inyectable será:
^înyectable înyectable P-5]
d onde C¡„ycctaUe concentración osm olar del p re p a ra d o inyectable.

Si las dos presiones han de ser iguales (Pi„y,.a„hie= las concentraciones
osrnolares tam bién y entonces la concentración del preparado debe ser;
^'inyectable == (m asa/volum en) (1/pcso molecular) = 0,028 osm oles/100 rriL |'3.6]
Y si consideram os el volum en de la p reparación com o 100 mL, la ecuación, 3.6

queda:
Cinyecabie = (mciut/peso moleculcir) = 0,028 [3.7]
! «' -Vlí '■■
Calcular la cantidad de glucosa que será necesaria para isotonizar 1 litro de agua. Sabien
do que nuestra solución debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo
les/100 mL) y que el único componente es una sustancia no ionizable, ia cantidad de glu
cosa para 100 mL se deducirá de la ecuación 3.7:
Cptem,, = = (masa/peso molecular)

0,028 = (masa/180)
La cantidad de glucosa que hay que añadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de
preparación: 50 g glucosa/litro.
C a p ít u l o 3 ; In y e c t a b l e s 173
b) Caso de sustancias ionizahles
P ara las sustancias ionizables es necesario introducir el co eficien te de diso-

ciaciíSn (i). E ntonces, la cantidad de cada sustancia iooizabíe se caiciiiará p o r la
e;xpresi()n:
^'inyectable(rruisa/volumeit) (i/peso molecular) = 0,028 osmoles/100 mi.. |3.8'|
P ara 100 rriL de pre|3aracióii la ecuación 3.8 queda:
Cinyeaabk = (masci/Peso molecular) i = 0,028 [3,9]
IJIM PiO 3.2
Calcular la cantidad de cloruro sódico que será necesaria para isotonizar 1 litro de agua.
El coeficiente de disociación de una solución isotónica de cloruro sódico es 1,85, Aplican
do la ecuación 3.9 la cantidad de NaCl a añadir a 100 inL será;
0,028 = (masa/,58,5)x 1,85 ,
La cantidad de NaCl para un volumen de 100 niL es 0,882 g. Lógicamente, en el ejem

plo, habrá que añadir 8,82 g de NaCl por litro.
En la práctica se toma el valor de 0,9 g de cloruro sódico por 100 mL. Si no se hubiese
conocido el factor de disociación, hubiera sido posible considerar que la sal se disocia com
pletamente y utilizar el valor de i igual a 2. El resultado en ese caso hubiera sido de 0,82%
p/v, cifra que está dentro de los límites aceptables.
Por otra parte, como la presión osmótica tiene la propiedad aditiva, en caso de prepa
raciones de varios componentes la presión osmótica del inyectable será ia suma de las pre
siones ejercidas por cada uno de los componentes.
¿Qué cantidad de cloruro sódico es necesario emplear para isotonizar la fórmula

siguiente?:
— Cloruro potásico 14 mg
— Solución de lactato sódico 5% p/v 5 mL
— Cloruro sódico c.s.
— Agua p.p.i. c.s.p. 100 mL
Datos: Lactato sódico: peso molecular ==112,1; i = 1,7. Cloruro potásico: peso molecu
lar = 74,6; i = 1,9. Cloruro sódico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.
174 I^RTE I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
5 m L d e soSiición d e la c ía to só d ic o al 5% p/v e q u iv a ie n a 0,25 g e n 100 iiiL ; a p lic a n d o

la p ro p ie d a d a d itiv a d e la p r e s ió n o sm ó tic a y la e c u a c ió n 3.9 (y a q u e to d o s lo s cornponeri^^
te s son io n iz a b le s ), se tie n e q u e;
(0 ,0 1 4 /7 4 ,6 ) 1,9 ■■!■(0,25/112,1) 1,7 -f (X g N a C l/5 8 ,5 ) 1,85 == 0,028

X == 0,754 g N aC I/100 m L
2. M’étodo basado en el descenso crioscópico
Según la ley de Lum iere-C hevrotier la cantidad de sustancia iiexesaria p ara iso-
tonizar una solución hipotónica puede deducirse de la siguiente fórm ula;
X =\ Q, 52~{ Á' 1WI {á T),^ [3.10]
donde X , es el peso de la sustancia isotonizante que se d eb e añ a d ir a 100 m L de

solución hipotónica; {AT)^, el descenso crioscópico de la solución inyectable res
pecto al agua (si la form ulación es de varios com ponen tes, este descenso corres
ponde a la sum a de los producidos p o r cada una de las sustancias), y (4T)2, el des
censo crioscópico de la sustancia que hay que añadir p ara isotonizar el p rep arad o
liipotónico.
L ógicam ente, el descenso crioscópico final del p rep a ra d o inyectable (zlT) ha
de ser:
{Á7) = (zlT), + (/i7)2 = 0,52 °C [3.11]
P ara la realización de los cálculos siem pre se han de utilizar los valores de des
censo crioscópico producidos por soluciones del com ponente considerado al 1 % p/v.
IJEMt * . l
Calcular la cantidad en mg de cada componente de la formulación siguiente:
-Penicilina G potásica 300.000 u.i,

-Citrato sódico c.s.p. isotonizar
-A guap.p.i. c.s.p. 5 mL
Datos: 1 u.i. de penicilina G sódica corresponde a 0,6 pg; (A7) ai 1% p/v de la penicili
na G sódica = 0,10 °C; (/iI”) al 1% p/v del citrato sódico = 0,17 °C.
La cantidad de penicilina G sódica (expresada en g) en eí preparado será:
300.000 u.i. X 0,6 10-'"’ g = 0,18 g penicilina G sódica

C a p ít u l o 3 ; I n y e c t a b l e s 175
La concentración de penicilina G sódica (expresacio en % p/v) se;rá:
C == (0,18 g/5 m,L) X 100 rtiL = 3,6% p/v
La cantidad de citrato sódico necesaria para isotoriizar 100 niL, aplicando la ecuación
3.10, será;
X = [ 0,52 ° C .(0,10 “C X3,6%)/0,17 “C ) = 0,94 g/100 mi.
Lógicamente, para un volunien de 5 niL, se ot)tiene que
(0,94/100) X 5 mL = 0,047 g de citrato sódico
3. M étodo basado en el equivalente isotónico en. cloruro sódico
C om o ya. se ha dicho, se considera como solución isotónica p atró n aquella que

contiene 9 g de N aCl p o r litro de agua. A partir de este concepto se utiliza el lla
m ado “equivalente en cloruro sódico” (El.) como m étodo de ajuste de la osmola-
ridad de los preparados inyectables. Este equivalente se refiere al peso d e cloruro
sódico que equivale a 1 gram o de la sustancia considerad a en cu an to a su co m
p o rtam iento crioscópico (que tiene el mismo efecto osmótico). Lógicam ente, si se
tiene un prep arad o cuyo equivalente en cloruro sódico es inferior a 0,9% , h a b rá
que añadir un agente isotonizante para que el preparado sea isoosm ótico.
Se lian preparado viales con 175 mg de clorhidrato de tetraciclina (equivalente isotó

nico en cloruro sódico = 0,14), 24,5 mg de cloruro de magnesio (E l = 0,48) y 44 mg de áci
do ascórbico (E’I = 0,18). Calcular en qué volumen de agua p.p.i. será necesario disolver el
contenido de cada vial, para que el preparado inyectable sea isoosmótico.
Con esas cantidades de cada componente el equivalente isotónico en cloruro sódico
será;
(0,175 g X 0,14) + (0,0245 g x 0,48) + (0,044 g x 0,18) =
0,044 mg equivalentes en NaCl
Sabiendo que uoa solución de NaCl es isotónica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para
una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar será:
(0,9/100) = (0,044/X)
luego
X = 4,9 mL de agua p.p.i.

17 6 l’ ARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
4. M étodo de la diliicicSfi
O tro posible m étodo sería, el que consiste en calcular la cantidad de agua: en la

que hay que disolver la sustancia en, cuestión para ob ten er u n a solución isoosrnó-
tica. E sta solución se com pleta con solución isotónica, del p ro d u cto isotonizante
que se desee, hasta el volumeti final correspondiente. P ara muclios prirtcipios acti
vos estos volíimeires de agua se dan en las tablas de Pederseri-B jeergaard.
C) Control de la isotonía
G eneralmente, el ensayo pai'a controlar la isotonía de ios preparados inyectables

se realiza poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos iiumanos.
Los dos m étodos m is utilizados son el del estudio Iiemolítico y el del hem atocrito.
1. M étodo del estudio hem olítieo
Fin este caso la solución que se va a estudiar se mezcla con sangre hum ana des-
fibrilada. Tras un período de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color
del sobrenadante se m ide en un colorím etro. L a coloración es función del grado
de hem ólisis. C om o p atro n e s se utiliza u n a gam a o b ten id a con la m ism a sangre
m ezclada con soluciones acuosas de cloruro sódico de concentraciones compren^^
didas en tre 3,2% p/v y 5,2% p/v.
A unque la hem ólisis puede ser debida a la liipotoiiía del p rep arad o , tam bién
hay otros factores que p u eden influir fuertem ente en ese fenóm eno de lisis, como
el p H o los com ponentes de la form ulación (principio activo, conservadores, etc.).
P o r eso, este m étodo, m ás que detectar si la solución es isoosm ótica o no, p erm ite
deducir si el prep arad o inyectable es o no com patible con la sangre hum ana.
2. M étodo del hem atocrito
Consiste en determ inar el volum en globular de los eritrocitos en condiciones

determ inadas. E n este caso, tras la incubación en tre los glóbulos rojos y la solu
ción inyectable se m ide el volum en ocupado po r los hem atíes. Si el volum en ocu
pado por los eritrocitos aum enta en relación a un control, la solución p rep a ra d a es
hipotónica. Si el volum en dism inuye, la solución será hipertónica.
3 .3 .4 . Esterilización
Las p reparaciones p ara uso p a re n te ra l se elab o ran m ed ian te algún p ro c e d i

m iento que asegure su esterilidad y que evite, en la m edida de lo posible, la p re
CAPÍTULO 3 ; INYECIABLES 177
sencia de agentes contam inantes y de pir<3gerios, así como e! crecimiento de m icro

organism os.
Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excep
to cuando aquél no pueda ser som etido al correspondiente tratamiento en dicho
recipiente. Entonces, cada com.poi.ierite de la forniulacióii se esterilizará por se p a
rado y la elaboración del preparado se hará en condiciones que eviten la coritami-
naci(3n microbiana. Además, se recom ienda observar ciertas precauciones a la hora
de elaborar preparaciones estériles:
..- C ontrol riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la in tro

ducción y el desarrollo de m icroorganism os.
— El nivel de contam inación m icrobiana de las m aterias prim as, del et|u ip o y
de todo el m aterial utilizado ha de ser m ínim o antes del proceso de esteri
lización.
— E fectuar controles de presencia de microorganismos en las m aterias primas.
— Validar cada proceso concreto de esterilización.
T am bién es cierto que no existe ningún procedim iento universal de esteriliza

ción p ara todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, m a te
riales plásticos, vidrio, caucho, etc. H oy en día, hay suficientes técnicas de esterili
zación como para p oder decir que Codas ellas se com plem entan. La elección de un
m étodo de esterilización se hará en función de la cantidad y el tipo de co n tam in a
ción que sufre el m aterial, así conro de su estabilidad frente a la te m p eratu ra , la
radiación o los agentes químicos esterilizantes.
Err la práctica, para las diferentes form ulaciones destinadas a la vía parerrteral
hay cinco m étodos de esterilización posibles: por calor húmedo, p o r calor seco, p o r
óxido de etileno, por radiaciones y m ediante filtración esterilizante.
Los m étodos de esterilización p o r calor, gas y radiaciones son m éto d o s d es
tructivos de los m icroorganism os, es decir, ejercen una acción letal sobre ios g ér
m enes. Sin em bargo, la filtración no destruye los gérm enes sino que los sep ara físi
cam ente del preparado. E n el caso de preparaciones inyectables líquidas, la técnica
m ás utilizada es la esterilización por calor húm edo. P ara las preparaciones líquidas
term olábiles se suele preferir la filtración esterilizante, seguida de un envasado asép
tico. E n este caso, la adición de un conservante antim icrobiano suele resu ltar útil.
Finalm ente, las preparaciones inyectables sólidas (polvos para uso parenteral) sue
len prepararse asépticam ente en am pollas o viales estériles.
A ) Procesos de esterilización por calor
L a esterilización por calor de preparados inyectables incluye dos procedim ientos

distintos: la esterilización por calor húm edo y la esterilización p o r calor seco. L a
178 Parte I; Formas farmacéuticas
sensibilidad de ios m icroorganism os al tratamicíiito térm ico está en foiición de los

si guie lites aspe ct os;
....La especie m icrobiana y su estado vegetativo o esporulado.

....La duración del tratam iento,
....Eil núm ero inicial de gérm enes presentes.
...- L a relacicSn tem peratura/tiem po.
—- El m edio en el que se encuentran los gérm enes.
C onsiderando que la m ortalidad de ios m icroorganism os som etidos a un p r o

ceso letal térm ico se produce a velocidad uniform e en el tiem po, la ecuación qu e
rige el proceso puede escribirse com o sigue:
( N /N J = e-'<‘ [3.12]
donde N, es el núm ero de m icroorganism os vivos al final del proceso de esteriliza

ción (a tiem po í); el núm ero de m icroorganism os vivos antes de com enzar el
proceso de esterilización (a tiem po 0 ); t, el tiem po del proceso de esterilización, y
K, la constante de destrucción dependiente de la tem peratura.
O bteniendo logaritm os neperianos la ecuación queda:
In (iV/AfJ = ..K t [3.13]
de donde, despejando í y pasando a logaritm os decimales;
t = (2,303/K) log { N J N ) [3.14]
Si se representa ahora en ordenadas la fracción de microorganismos que sobrevi

ven y en abcisas los tiempos, se obtendrá una recta de pendiente negativa (figura 3.3).
Si se au m en ta el tiem po de aplicación del proceso esterilizan te, se concluye,
siguiendo la recta de supervivencia, que habrá un m om ento en que existirá m enos
de un organism o viable, aunque siem pre más que O (cuando el log N JN ^ == -3 , el
núm ero de organism os sobrevivientes es 0,001). T eóricam ente, esto significa qu e
la esterilización com pleta no se consigue nunca, de ah í qu e p a re z c a m ás lógico
hablar de posibilidad de supervivencia.
Cada especie m icrobiana tiene una característica de esterilización que se d e n o
m ina “p arám etro D ” y que es la m edida de su resistencia a la destrucción térm ica.
Este valor D (tam bién denom inado “tiempo de reducción decim al”) se define com o
el tiem po necesario para destruir el 90% de las esporas o células vegetativas de un
m icroorganism o.
Según la figura 3.3, p ara reducir a una décim a p arte la p oblación m icro b ian a
ésta debe descender desde un valor hipotético 100 hasta otro valor 10 {N¡) y
el parám etro D se deduce de la ecuación 3.14 y se expresa como:
D = 2,303//C [3.15]
C a p ít u l o 3 : I n y e c ' ia b l e s 179
io g ( N t/N o )
4"
Pendiente --- k/ 2,303
2 3 4 l" ie m p (í
Figu r a 3..3. Supervivencia de microorganismos en función del Hempo.
N atu ralm en te, cuanto m ayor sea D, m ayor será la resistencia del g erm en al
proceso estejrilizaiite utilizado. A dem ás, existe u n a clara relación en tre el p a rá
m etro I) y la tem peratura absoluta, de m anera que el logaritm o decim al de D dis
m inuye linealm ente al aum entar la te m p eratu ra absoluta (figura 3.4). D esd e esta
representación, que muestra la resistencia térmica de un determinado microorga
nismo, se puede calcular ei parám etro Z, característico de la esterilización p o r calor.
E ste se define como el incremento de tem peratura necesario para disminuir el tiem
po de reducción decimal (D) a la décim a parte. Valores elevados de Z indican que
ios gérm enes son muy term orresistentes. E n la práctica, se aplica h ab itu alm en te
como referencia el valor Z = 10 °C, que corresponde a los valores experim entales
hallados para el B adilas stearothermophilus.
Finalm ente, tam bién existe la posibilidad de determ inar la letalidad total de un
proceso o parám etro F, que da una idea de la eficacia del tratam iento térm ico p ara
un germ en de valor I) conocido. E l p a rá m e tro F es el tiem po en m inutos, a un a
tem peratura determ inada, que es necesario para destruir un núm ero d eterm inado
de microorganism os presentes en una suspensión de esporas. Este p ará m etro F se
puede calcular tras el recuento del núm ero de gérm enes vivos antes y después del
tratam iento, según la siguiente expresión m atem ática;
f= = D (logjV „^logyV ,) [3.16]
L a F arm aco p ea E u ro p e a p ro p o rc io n a com o m éto d o e stán d a r p ara e s te rili

zación e n autoclave el calen tam ien to a 121 °C d u ra n te 15 m inutos. E s p o sib le
calcular el tiem po mínimo de esterilización a esa te m p eratu ra m ed ian te la ec u a
ción 3.16, y aplicando el valor ex p e rim en tal de D p ara la cepa de Bacillus stea-
rotherm ophílus.
18 0 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
F ig u ra 3.4. Curva de re-sistencia térmica. Cálculo del parámetro Z.
im
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminación ini-^
cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminación final por recipiente ha de ser de
lO’®colonias, ¿cuál será el tiempo mínimo de esterilización en autoclave a 121 °C?
Datos: D a 121 °C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos.
La solución es:
F= 1,.5 (log 100 log 10 '^’) = 1„5 (2^^(^6)) = 12 minutos
E n el ejem plo 3.6, el tiem po m ínim o aplicable a la solución de referen cia sería
12 m inutos a 121 °C. P ara productos term oestables (equipos de filtración y otros
m ateriales) se exceden norm alm ente las condiciones requeridas p o r la definición
d e esterilidad para proporcionar un am plio m argen de seguridad.
O tro .factor que influye notablem ente en el proceso de esterilización p o r calor
es la naturaleza del m edio. E n general, se puede afirm ar que en m edios secos los
gérm enes son m ucho más difíciles de destru ir que eo medios hiim edos. A dem ás,
algunos principios activos poseen un p o d er bactericida que no se p o n e de m an i
fiesto en frío, pero que aparece en el proceso de calentam iento. E sto sucede con
el carbonato ácido de sodio y con el salicilato sódico, que au m entan la eficacia de
la esterilizacióo por calor. Finalm ente, el pH de la preparación tam bién puede influir
m ucho en la eficacia del proceso. La destrucción de m icroorganism os es m ás fácil
e.a m edio ácido o alcalino que en naedio neutro.
4. E sterilización por calor húm edo
El calor húm edo es más eficaz que el calor seco a igual tem peratura, pues actúa
destruyendo los m icroorganism os p o r coagulación de sus proteínas. E l efecto de
una tem p eratu ra de 120 °C en presencia de vapor de agua es igual a u na de 170 °C
en atm ósfera seca.
Siem pre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los p re p a
rados inyectables y su material de acondicioriam ieiito, resistan las condiciones de
esterilización por calor húmedo se elige esta técnica por su rapidez y su precio com
petitivo. A dem ás, el procedimiento está libre de residuos tóxicos y puede ser fácil
m ente iiionitorizado.
L a esterilización por calor húm edo se realiza en, autoclaves. E stos utilizan el
v apor de agua a presióo, saturado y con exclusión del aire atm osférico. G e n e ra l
m en te, son, recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya p a rte in ferio r se
dep o sita una determ inada cantidad de-agua que generará, por calentam iento, el
vapor. El sistem a de calefacción es eléctrico y calienta ei conjunto. D urante la fase
de calentam iento, las válvulas de escape de aire y v apo r p erm an ecerán ab iertas
h asta llegar a los 100 °C, cerrándose a continuación. U na vez term inada la esteri
lización, y cuando ya ha com enzado a enfriarse el aparato, se ab rirán las válvulas
p ara reducir la presión del autoclave y perm itir elim inar el vapor de agua.
G e n e ra lm e n te , el tiem po de esterilización es función de la te m p e ra tu ra d e
v ap o r de agua. A 115 °C ei proceso du ra unos 30 m inutos; a 120 °C, 20 m inutos,
y a 135 °C, sólo 3 m inutos. Idealm ente, e iiu n autoclav e la v ariación de la te m
p e ra tu ra en función del tiem po se ajusta a una represen tació n sem ejante a la de
la figura 3.5. P ara llevarla a cabo ordenadam ente se puede definir la serie de tiem
pos siguiente:
..- Tiempo de calentamiento. Eis el intervalo que va desde la conexión del e s te

rilizador hasta la subida del term óm etro a la tem p eratu ra de esterilización
exigida.
..- Tiem po de equilibrio. Es el período que se extiende en tre el alcance de la
tem peratura de esterilización en el term óm etro y el calentam iento del m ate
rial a te m p eratu ra de esterilización. Eíste p ará m etro d ep e n d e del tip o de
esterilizador y de la cantidad y naturaleza del m aterial que se vaya a tratar.
Se puede determ inar experim entalm ente m ediante sondas de te m p eratu ra
colocadas dentro o junto al m aterial que se esteriliza.
— Tiem po de destrucción. Es el interv alo que se ex tiende d esd e el final del
tiem p o de equilibrio hasta la d estru cció n de todas las form as viables d e
m icroorganismos.
— Tiem po de seguridad. Constituye un increm ento del tiem po de destrucción
en un 50%.
— Tiempo de actuación. Constituye la suma de los tiempos de destrucción y de
seguridad.
— Tiem po de enfriamiento. A barca el intervalo que va desde la desconexión
de la calefacción hasta la caída de la tem peratura por debajo de 50 °C en el
indicador term om étrico.
— Tiem po de esterilización. íis la sum a del de equilibrio y del de actuación.
— Tiem po de servicio. Es la suma de los tiem pos de calentam iento, esteriliza
ción y enfriam iento.
182 Pa r t e I; Fo r m a s fa rm a c é u tic a s
T (°C) Tiem po de
enfriam iento
12S -
C ierre de las válvulas de escape
^ A pertura de las válvulas d e escape
SO T ie m p c i ( in in )
Representación ideal de la temperatura en función del tiempo de esterilización en un

Fig u r a 3 .5 .
autoclave (el trazo grueso representa la temperatura del interior, y el fino, la del exterior de los
recipientes).
2. Esterilización p o r calor seco
E ste m éto d o es m enos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destrucción

de gérm enes se debe a un proceso de oxidación de los com ponentes celulares. E n
g eneral, p ara una co rrec ta esterilización por calor seco debe alcanzarse la te m
p e ra tu ra de 180 °C du ran te 30 m inutos, o 170 °C durante un a liora, o bien 160 °C
d u ran te dos .horas.
L a esterilización po r calor seco se utiliza p referen te m e n te p ara m ateria l de
vidrio (frascos, am pollas, viales...) y los aparatos más utilizados son:
— E stufas de aire circulante (p ara operaciones discontinuas).

— Túneles de aire circulante (para operaciones continuas).
B) Esterilización por óxido de etileno
E,1 óxido de etileno es letal para los m icroorganismos p orque reacciona con las
moléculas proteicas, fundam entalm ente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidro-
xiio y am ino, blo q u ean d o to ta lm e n te el m etabolism o celular norm al. L a acción
esterilizante es función de la tem p eratu ra, de la concentración de gas esterilizan
te, de la humedad relativa de la atm ósfera en que se realiza la esterilización y del

tiem po de actuación,.
L,a actividad de este gas aum eoia con la te m p eratu ra , pero se suele trab a jar
en tre 3.5 y 5.5 °C, lo que perm ite utilizarlo con. productos term oiábiles. L.a activi
dad de! óxido de etilerio también crece con la concentración; generalm ente se u ti
lizan cantidades com prendidas entre 400 y 1.000 m g/ciir’. P or otro lado, la activi
dad está ligada tam b ién a la hum edad, d eb ién d o se tra b a ja r en tre 40 y 60% de
hum edad relativa. Eii cuanto al tiem po de actuación, éste depende de la n atu ra le
za del producto que se va a esterilizar, normalmente entre 4 y 12 horas.
L a esterilización con este gas se hará en com partim entos estancos, a m odo de
autoclaves, pudiéndose trabajarse tanto a presión, atrnosférica com o en vacío. El
óxido de etileiio tiene im coeficieote de difusión alto, lo que le perm ite d ifundir
en los m ateriales a esterilizar y después ser elim inado. E sta elim inación d eb e ser
to ta l, p ues este gas es tóxico. O tro p ro b lem a es que p u ed e dar lugar a m ezclas
explosivas con el aire, por lo que se utiliza mezclado con dióxido de carbono o con
derivados halogenados. Finalm ente, este gas se ha utihzado tam bién p ara e s te ri
lizar productos en polvo, como ciertos antibióticos que no reaccionan con el ó x i
do de etileno.
C) Esterilización por radiaciones ionizantes
E l proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algún elem ento vital
de la célula, fundam entalm ente el A DN. Las radiaciones ionizan y excitan las m olé
culas, produciendo interacciones químicas con form ación de radicales libres y p ro
ducción de efectos mutágenos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones:
electrom agnéticas y corpusculares.
L as prim eras son producidas por elem entos radiactivos, siendo la fu e n te de
rayos gam m a utilizada para radioesterilización la p ro d u cid a p o r el y '^''Cs.
E stas radiaciones son muy p enetrantes y conllevan un peligro p a ra el operad o r.
Las radiaciones corpusculares utilizadas en esterilización son haces de electrones
de energía inferior a 10 M eV obtenidos p o r acelerad o res de tipo electrostático.
Son m enos p en etran tes que las an terio res y, p o r tanto, m enos peligrosas p a ra el
operador.
Las ventajas de estas radiaciones radican fundam entalm ente en su gran efica
cia com o germ icidas a tem peratura am biente y en la posibilidad de poderlas apli
car a procesos continuos. Como inconvenientes están su elevado coste (ta n to del
equipo com o de los controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que
p u eden producir en el producto esterilizado (especialm ente modificaciones o rga
nolépticas).
D u ra n te el proceso de esterilización la dosis de radiación h a de ser c o n tro la
da regularm ente. D ebe dem ostrarse q u e la dosis aplicada es eficaz y ad ecu ad a a
] 8 4 P a r te I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
la riatiirateza del producto que se desea esteriiizai: y su material, de acondiciona-

mie;rit:o.
D) Filtración esteriUzante
E ste es un proceso que separa físicam ente los m icroorganism os del preparado,
pero no los destruye. Este m étodo de esterilización se aplica a todas las soluciones
inyectables que do toleran la acción del calor. D eb id o a las características d e este
proceso de esterilización, los productos som etidos a él no están en su envase defi
nitivo.
L a filtración esterilizante solam ente es un caso p articu lar de la filtración y en
ella se utilizan bien filtros en profundidad o filtros de m em brana. E n el prim er caso,
los m icroorganism os son separados principalm ente p o r adsorción o por atracción
electrostática. L a naturaleza, la viscosidad y el flujo de líquido influyen so b re el
fenóm eno de retención. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces
de rete n er sustancias con actividad pirogénica. Sin em bargo, este tipo de m aterial
tiene el inconveniente de ceder fibras o partículas al líquido filtrado, p o r lo qu e es
n ecesario utilizar un segundo filtro que las rete n g a (generalm ente, este segundo
filtro suele ser de m em brana).
Las m em branas filtrantes son, en general, muy finas. A q u í los fenóm enos de
adsorción no tienen un papel im portante. Los m icroorganism os son retenidos p o r
q ue estos filtros actúan com o pantallas o tam ices q u e los retienen. P ara la filtra
ción esterilizante se utilizan m em branas de tam año de poro de 0,22 (im. Su m ayor
inconveniente es que se pueden colm atar rápidam ente si la solución está m uy con
tam inada. P ara evitar este fenóm eno y alargar la vida del filtro de m em brana, se
suele utilizar uno de profundidad com o prefiltro.
El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con m ucha exactitud e
incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtración se puede co m p ro
b ar con una suspensión de m icroorganism os vivos d e p eq u eñ o tam año. El utiliza
do com o referencia es una cepa de P seudom onas dim inuta, que presen ta u n d iá
m etro medio de 0,3 ¡rm. El líquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano
en un m edio de cultivo apropiado. T am bién ha de ser com probada la com patibili
dad de la solución con los com ponentes del filtro.
U n a vez que la solución haya pasad o el filtro, será recogida y acondicionada
en el envase definitivo, en condiciones asépticas. P a ra ello hay que o b serv ar las
siguientes precauciones:
'— Todo el m aterial de filtración y acondicion am ien to d eb e ser esterilizado

antes de su uso.
— Se p artirá de una solución lo m ás pobre posible en gérm enes. E stá aco n se
jad o p ara ello esterilizar cada uno de los com ponentes del p rep a ra d o p o r
separado, p rep a ra r la solución de maruira aséptica y añadir, como m edida

de precaución, un conservante bacteriostáíico.
....Se asegurará un flujo o caudal regular y se evitará cualquier sobrepresión,,
no se prolongará la filtración;
....Los filtros de m em brana reiitilizables se controlarán esporádicam ente, pues
su porosidad puede variar con el tiempo.
E) M anipulación aséptica. Zona estéril
La m anipulación aséptica, o trabajo e a zona estéril, se aplica a m enudo p ara

elaborar p reparados que no soportarían la esterilización o que no pueden esterili
zarse en el envase definitivo. Estas zonas estériles o salas lim pias son de dim en
siones muy diversas, desde vitrinas a salas enteras. Las dificultades p ara m an ten er
un nivel alto de asepsia aum entan con el tam año y la complejidad de la instalación.
Las salas lim pias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su
interior. La norm a más conocida a nivel internacional, y que clasifica las zonas esté
riles en función de su lim pieza, es la US Federal Standard 209. Las clases definidas
ea ella se o rd en a n de 1 a 100.000 (cuadro 3.3). C ada clase de lim pieza se caracte
riza por u n a concentración máxima perm isible de partículas de u n tam año lím ite
dado por pie cúbico. P or otro lado, cada país ha desarrollado su no rm a particular;
actualm ente, la clase de limpieza 100 de los E E U U se corresponde a la clase E b ri
tánica, a la clase 4.000 francesa, a la clase 3 alem ana, etc.
CUADRO 3.3
Clasificación de ¡os ¡ugcjres de trabajo en función del número de partículas en el medio
¡según la norma US Federal Standard 209bj.
NÚMERO MÁXIMO DE PARTÍCULAS NÚMERO M ÁXIM O DE PARTÍCULAS
CIASE POR PIE CÚBICO DE AIRE POR METRO CÚBICO DE AIRE
> 0 ,5 \jm > 0 ,5 prn
100 100 4 ,0 0 0
1,000 1,000 4 0 .0 0 0
10.000 10,000 4 0 0 .0 0 0
100.000 100,000 4 ,0 0 0 ,0 0 0
N aturalm ente, el elem ento más im portante de una zona estéril son los filtros
que eliminan las partículas en suspensión. En cuanto a las posibles fuentes de gene
ración de partículas, la más im portante es el personal (cuadro 3.4).
186 P a rte I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3.4
Partículas de d iá m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en función da su actividad
a c t iv id a d CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR M INUTO
Inmóvil 100.000
Moyímíenfo de manos o cabeza 5 0 0 .0 0 0
Movimiento de brazos y cuerpo 1. 000,000
Levantar.se y ,santar.íe 2..500.000
A n d a r lentamente 5 .0 0 0 .0 0 0
Andar rápidamente 7 .5 0 0 .0 0 0
Apresurarse 10 . 0 0 0 .0 0 0
Brincar 1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0
E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir
culación de aire:
— Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te
ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta
m iento de aire.
... - Filtros de aire para polvo fino, tam bién denom inados “in term ed io s” , u tili
zados para proteger los conductos de impulsión.
— Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partículas) o los U LF A
(filtros de aire de penetración ultra-baja), que son aún mejores, usados como
filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire
requerido en la sala blanca.
Los filtros absolutos, o H E PA , son, generalm ente, filtros de fibra de vidrio en

placas plegadas en acordeón p ara a u m en ta r su eficacia. E stos han de ser rig u ro
sa m en te controlados, pues de ellos d ep e n d e t|ue se alcance el nivel de lim pieza
del aire req u erid o para el proceso o fabricación que va a ten er lugar d e n tro de la
zona estéril. G eneralm ente, se utiliza para ello el test D D F (tam bién llam ado “del
dio ctilftalato ”). Consiste en producir, en determ in ad as condiciones, partículas de
hum o de D D P de un diám etro de 0,3 pm aproxim adam ente. Los filtros absolutos
m ás corrientes d eb en ten er una eficacia superior al 99,97 % p ara las partículas de
0,3 |Jin.
La m,anipulación y el acondicionam iento de productos, en, los que se d eb a m an
ten er la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 1 0 0 , com o un a cabi
na de flujo lam inar (figura 3.6), ubicado den tro de u na zona que puede co rresp o n
der a una sala estéril de clase 1 0 0 o superior y con circulación de aire vertical (figura
3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).
C á PÍTULC:) 3: INYECTÁBIES 18 7
FíGURA 3 . ó . C a b in a d e ílu jo la m in a r v e rtic a l.
"“ Entrada
aire
L__J " L,
/\ / \
Flujo Disíribucióii
lammar turbulenta
Salida
aire
Figura 3.7. Esquema de salas con circulación de aire vertical en régimen laminar ¡A) y flujo mixto
o turbulento en todas direcciones (B).
F) Control de esterilidad
El control del proceso de esterilización se realiza m ediante indicadores de tipo

biológico o químico. Los controles o indicadores biológicos son dispositivos in o
culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento
esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ará m etro s de
esterilización a los que se está som etiendo el producto. Su función principal es co n
tro lar la hom ogeneidad de la operación en las distintas zonas de carga, y se colo-
188 F’a r t e I; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo
ne que es m ás difícil que se produzca la esterilizaciíSn. E stos indicadores biológi
cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie
nen el m icroorganism o y su medio de cultivo.
En caso de la esterilización por calor los m icroorganism os utilizados como indi
cadores biológicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilización por calor
húm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilización p o r calor seco.
P ara esterilización por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus
pum ilus para pequeñas dosis de radiación (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus
sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilización por óxido de
etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onito-
rizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biológicos de Bacillus subtilis
o Bacillus stearotherrnophilus.
Los controles químicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de
fusión definido y una p eq u eñ a cantidad de coioirante. L a fusión del p ro d u cto se
d etecta fácilm ente p o r la coloración que tom a al m ezclarse con el colorante. Las
sustancias más utilizadas son el beozonaftol (110 °C), la antipirina (114 °C), el áci
do benzoico (121 °C) y la fenacetina (135 °C). E ste tipo de control tiene un incon
veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem
po fijado para lograr la esterilización del m aterial. D en tro de los controles químicos
hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartón, im presas con un coloran
te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la
tem peratura.
E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan
indicaciones sobre:
— Eil m uestreo p ara ensayo de un lote.

..... — L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra.
— E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras.
— Las m odalidades del ensayo en función del tipo de p reparado.
— E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra
ción que se va a estudiar.
Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan

todo riesgo de contam inación accidental del producto en el curso del ensayo. E sta
m anipulación se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad
del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r técnicas d e filtració n y/o de siem b ra en
m edios de cultivo.
1. Técnica de filtración a través de m em brana
Este ensayo está indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu
m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de
C a p í t u lo 3: I n y e c t a b le s 189
natu raleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones

miscibles o solubles en disolventes acuosos y oleosos que no ten g an efecto anti-
rriicrobiano en las condiciones del, ensayo. Siem pre qiie'sea posible, se utilizará el
con tenido íntegro del recipiente y, en caso de precisar uo,a dilución, se u tilizará
un dihiyente estéril adecuado (solución neutra de pep to n a al 0,1% tn/v). Ciiando
el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizará el de dos o m ás (cu a
dro 3.5),
2. Técnica de siem bra en m edio de cultivo
Los controles se realizarán en condiciones estériles y han de estar esp ecial

m ente diseñados para evitar la contam inación m icrobiana del m aterial a ensayar.
Además, se tomarán las medidas que aseguren la ausencia de contam inación. La
tom a de m uestras de cada lote estará en función del tam año (cuadro 3.6). La can
tidad de medio de cultivo será siem pre la que garantice que las propiedades n u tri
tivas no sean afectadas po r la adición del producto en estudio. A dem ás, p ara ase
gurar la distribución hom ogénea y elim inar la posible actividad an tibacteriana, el
producto en estudio será transferido adecuadam ente. Si se trata de aceites se p u e
de añadir un tensioactivo ai m edio de cultivo (generalm ente se prefiere polisorba-
to 80 a concentración com prendida entre 0,5 y 1% p/v).
CUADRO 3.5
Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (según la Farmacopea lnterr)acionalj
NÚMERO DE ENVASES POR LOTE NÚMERO M ÍN IM O DE MUESTRAS A EXAMINAR
Inferior a 100 unicíades 10% 0 4 unidades (el que sea mayor)
Entre 100 y 5 00 unidades 10 envases

Superior a 500 unidades 2% 0 20 unidades (el que sea menor)
L a btísqueda de contam inantes bacterianos y fúngicos se efectúa en un a m is

ma m uestra del producto que se va a ensayar. N orm alm ente, una vez realizada la
siem bra, la incubación es de siete días a 30-35 °C en caso de bacterias, o a 20-25 °C'
para hongos. Se considera contam inación negativa cuando no hay crecim iento b ac
teriano. E n casos de duda se repetirá el ensayo con el mismo núm ero de unidades.
Si después de este nuevo ensayo se m antiene la duda, se podrá rep etir con el doble
núm ero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep
tará el lote, y si hay dudas se deshecha po r considerar el ensayo positivo o el lote
contam inado.
CUADRO 3 i)
Cantidad de muestra a ensayar en función de las características del lote fabricado
(Farmacopea Internacional!
LIQUIDOS
Volumen por envase h u n d fif iiiimstra
ÍÍU(,
50% fjoi! oüienido
00 mg
3 .3 .5 . Pirógenos
Las preparaciones de uso parenteraJ deben elaborarse p o r procedim ientos que

eviten la presencia de pirógenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por
vía parenterai, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente.
L a presencia de pirógenos en un p rep arad o inyectable p u ed e d ar reacciones
febriles, acom pañadas de escalofríos, aceleración del pulso, disnea, cefaleas y mial-
gias. E stos cuadros pueden ser más o m enos intensos y puede llegarse incluso a la
m uerte. H ay que te n e r presente que, en ocasiones, las p reparaciones inyectables
se adm inistran a enferm os con equilibrios fisiológicos muy precarios.
No fue hasta 1876 que B urdon-S anderson utilizó p o r p rim e ra vez el térm ino
“pirógeno” para designar to d a sustancia pro d u cto ra de fiebre. U nos noventa años
m ás tarde, S eibert estableció la relación en tre la fiebre y las sustancias de origen
bacteriano.
A ) Origen y naturaleza de los pirógenos
E ntre los pirógenos se encuentran sustancias tanto endógenas com o exógenas,

de n aturaleza m ineral, biológica y química. E n tre las sustancias pirógenas en d ó
genas están las horm onas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. C om o su stan
cias pirógenas exógenas se han descrito ciertos principios activos (tales com o la
a n fo te ric in a B, la a tro p in a , la vancom icina y el azul de m e tile n o ), ad y u v an tes
(E D T A ), partículas de sílice y los procedentes de m icroorganism os, com o b acte
rias gram negativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin em bargo, se ha visto que
la m ayor p arte de los accideirtes pirogénicos debidos ai tratam ien to p o r vía in tra
venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias
son las responsables de la fiebre en el curso de m uchas infecciones b acterianas y
se trata de los lipopolisacáridos (LPS) de la pared de las bacterias gram negativas.
L as endotoxinas b acterian as actúan a dos niveles: d irectam en te com o p irógeno
C a p ít u í .o 3 : I n y e c t a b l e s 191
endógeno, ejerciendo su acción sobre el liipotálam o, y por iiiduccióo, de la síritesiíi

de inteiieiiqninas por las células del paciente.
lx)s pirógenos son a m enudo term oestables y resisten la esterilización en auto
clave; pasan a través de la m ayoría de los filtros, aunque pueden ser retenidos por
filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirógenos actúan a dosis
muy bajas, del orden del rnicrogranio. Todos los anim ales no tienen la niisrn.a sen
sibilidad. E n el conejo es grande, aunque inferior a la del hom bre. E n el ser hum a
no, a! inyectar una solución con pirógenos, hay un tiem po de latericia de un a hora
(+ 15 mino,tos) antes de que aparezca un pico febril. E n el conejo el tiem po de laten-
cia es más corto y pueden aparecer dos o más picos febriles.
B) Precauciones para evitar los pirógenos
D urante la preparación de inyectables, los pirógenos p ueden ser incorporados

a la formulación por el disolvente (generalm ente agua), por las sustancias disuel
tas (principio activo y adyuvantes) y por el m aterial.
Para evitar la incorporación de pirógenos a través del agua que se va a utilizar
en el inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas:
..No alm acenar el agua innecesariam ente.

— Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de m icroorganism os.
— Evitar en el diseño de canalizaciones y depósitos los puntos en que puedan
producirse estancam ientos.
— L im piar regular y rigurosam ente todas las canalizaciones con soluciones
antisépticas o vapor sobrecalentado.
P or otro lado, resulta relativam ente fácil conseguir productos quím icos de sín
tesis libres de pirógenos, pero esto es m ucho más difícil en el caso de los de origen
biológico. E n estos últim os, así com o p a ra la glucosa y los am inoácidos, se reco
m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirógenos. Finalm ente, en lo que
se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con ácidos o
bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirogénica. P ara m ayor seguridad se
p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras
superiores a 200 °C.
C) Procedimientos para eliminar los pirógenos
Los métodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos

y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedim ientos tienen
un interés limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus
recipientes definitivos. Tras el acondicionam iento y esterilización, un lote declara
do pirógeno no es recuperable. A continuación se describen b revem ente algunos
de los m étodos más utilizados.
192 Parte I: Forams farmacéuticas
1. Adsorción, sobre carbón activo
Se basa en la capacidad del carbón activo de adsorber físicamente; la endotoxina.

E l carÍ3Ón se añade a la solucióii, se agita y, finalmente, se elimina por filtración o sedi
mentación. IJrio de los m ayores inconvenientes de esta técnica es la gran afinidad del
carbón activo por las riioléculas no ionizadas de compuestos con alto peso in,oíeciiIar.
2. T ratam iento con agentes oxidantes
Se, utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fáciles de m anipular

y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y m ateriales sensibles a la oxi
dación.
3. Filtración
Los pirógenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor
utilizar m em branas de ultrafiltración, que separan las grandes m oléculas o rg án i
cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lím ite de peso m ole
cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002
|im. La unidad básica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en
te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solución con filtros de L PM N E
1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a
les de endotoxinas (10"'’ a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000.
La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucióa red u ce m ucho la
agregación del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E
m ucho más pequeño.
4. C alentam iento en m edio ácido o alcalino
El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 °C, inac
tiva los LPS po r un proceso hidrolítico. E n medio básico se produce la saponifica
ción del ácido graso del lipopolisacárido y puede utilizarse solución de N aO H 0,1
N en etanol ai 95% o en dim etilsulfóxido ai 80%.
5. C alor seco
Es el procedim iento de elección para la inactivación de ios pirógenos en caso

de am pollas y envases de vidrio, equipos m etálicos y p ro d u cto s quím icos term o-
estables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 °C d u ran te m edia hora.
Capítulo 3: Inyectables 193
6. O tros m étodos
E ntre ellos cabe citar la destilación, la, osmosis inversa y algunas técnicas ero-
rnatográficas.
D) Control de pirógenos
E xisten diversos m étodos para determ inar la existencia de pirógenos en p r e

parados parenterales. Según las farm acopeas europea y francesa, la búsqueda de
sustancias con actividad pirogénica se puede hacer por dos técnicas distintas:
— L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistra-
ciÓE intravenosa de ¡a solución que se desea controlar.
— E l m étodo de coagulación del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus
(m étodo LAL) po r las endotoxinas.
L M étodo de la m edida del aum ento de te m p eratu ra en conejos
Es el m étodo universalm ente reconocido para el control de pirógenos. E n este

ensayo se mide la respuesta febril al adm inistrar al animal p o r vía intravenosa una
cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es
muy sensible a los pirógenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal m uy
sensible tam bién a cualquier variación de tem peratura, lo que hace que el ensayo
resulte delicado.
P ara el mismo, se eligen anim ales m achos o hem bras que p esen al m enos 1,5
kg y que hayan sido previam ente m antenidos y controlados al m enos un a sem a
n a en cajas individuales. Se com prueba que los anim ales p rese n ten una sen sib i
lidad norm al frente a los pirógenos al inyectarles una cantidad conocida d e so lu
ción pirogénica adecuada, y los que no hayan reaccionado no serán aptos p ara el
ensayo.
P ara m edir la tem peratura las farm acopeas recom iendan term ó m etro s a d a p
tados a la anatom ía del animal o sondas term oeléctricas de alta precisión. A dem ás,
el m aterial (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cu id ad o sam en
te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 °C durante 20 m inutos.
D urante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de éste, los co n e
jos (tres p o r grupo) se m antienen en una sala de condiciones am b ien tales co n s
tantes. P ara el ensayo, los preparados se cahentan de antem ano a fin de adm inis
trarlos a la tem peratura interna del animal (entre 38,5 y 39 °C) y se inyectan m uy
lentam ente en la vena marginal de la oreja. La tem peratura se anota cada 30 m inu
tos y se obtiene la diferencia entre la te m p eratu ra m áxim a y la inicial. Si el en sa
yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualm ente, en
un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las
respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na
de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas está comprendida entre los valores
indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo
con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable será
pirogénico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^
cera colum na.
CUADRC3 3.7
Ensayo de pirógenos: interpretación de los resultados
EL PREPARADO SATISFACE EL PREPARADO N O SATISFACE

NUMERO DE C O M BO S EL ENSAYO SI LA SUMA DE EL ENSAYO SI LA SUMA DE
RESPUESTAS N O EXCEDE DE RESPUESTAS ES SUPERIOR A
1,15 X 2,65 °C
2 ,8 0 “C 4 ,3 0 °C
4 ,4 5 ”C 5 ,95 “ C
6 ,6 0 “ C 6,60 T .
2. M étodo de la coagulación del Usado de amebocitos (m étodo L A L )
Este m étodo se llam a tam bién “ensayo de endotoxinas b acterian as”. E l m é to

do L A L (L im ulus A m ebocyte Lysate) se basa en la utilización del lisado d el ame-
bocito del cangrejo am ericano L im ulus polyphem us, debidam ente tratad o y con
serv ad o , que p o se e una p ro e n z im a capaz de tra n sfo rm a rse en u n a en zim a en
presencia de endotoxinas bacterianas. E n ese m om ento se establece una serie de
reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia llam ada “ coagulina” q u e p ro
voca una turbidez o geliíicación y que perm ite visualizar la presencia de pirógenos
en el p rep arad o inyectable.
Las ventajas de este m étodo están en que es un ensayo in vitro de fácil puesta
a punto y de utilización puntual. A dem ás, es más rápido y no hace falta disp o n er
de un anim alario. El único inconveniente está en que sólo es específico p ara endo
toxinas de bacterias gram negativas.
Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac
ticable. A sí, por ejem plo, se suele utilizar para la determ inación de pirógenos en
productos radiofarm acéuticos, vacunas y preparados con productos derivados de
i a biotecnología, preparaciones de gran volumen p ara adm inistración p aren teral y
preparados inyectables destinados a la vía intravenosa e intrarraquídea de al m enos
15 mL.
C a p ít u l o 3 : I n y e c ia b l e s 195
E m io ío x in a
.. ^.
F acíO !’ B
F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o
F ro e n /J n s a Knxirísa
co;íg!ii;uííc'"......... '‘'"'^^'coííguíante
C o a g u ió g c n o ----- --------- C O A G Ü L I N A -f p c p í id o C
F o rm a c ió n d e
II n gei
Figura 3.8. Determinación de pirógenos por el método lAL.
Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lám ina de vidrio un poco
del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reacción es positiva si se p ro
duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulación de la m ezcla, u tilizán d o se
com o control un patrón de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re
hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m étodo LAL.
Además, el método LAL se puede utilizar para la cuantificación de la cantidad de
endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso
se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color
se m ide en un colorímetro. E sta técnica perm ite calcular la concentración m áxim a
admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del
inyectable. E sta concentración máxima se calcula a partir de la siguiente fórmula:
E L C = K I\M /c \ [3.17]
donde K eg la dosis límite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c
ción adversa, y [M/c|, la posología del p reparado, que incluye las condiciones de
infusión y suele venir expresado en ml/kg h.
Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r vía
intravenosa, es el valor máximo capaz de no inducir una reacción de tipo p iró g e
no. P ara los productos radiofarm acéuticos adm inistrados p o r vía intravenosa, este
valor máximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistración por vía intra-
rraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor
viene representado por K, que es la dosis límite de endotoxinas admisibles, en U l/kg
o por persona y por hora, en función de la vía de adm inistración p ro p u esta.
E J I M P I .í )
C alcular la concentración m áxim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ció n d e sti
nada a nutrición p a ren tera l y que tiene la siguiente fórm ula:
Aceite 50 g
.Triglicéridos 50 g
- Lcxitiiia 12 g
- Solubilizante 25 g
Agua p.p.i. q.s.p. 1.000 rnl.,
Datos: posología ■'=2 iiii,„/isg l:i
El cálculo de ELC en e! producto terminado según la ecuación 3.17 es ei siguiente:
ELC = (5 Ul/kg h) / 2 niL,/kg h = 2,5 UI/niL
C,álcuio de ELC en los excipientes: la sunia de la concentración máxima en endotoxi-

ñas para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/niL. Como la
suma cíe los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/iiiL), 137 mg de ingredientes no
deberán sumar más de 2,5 UI de endotoxinas.
3 A . Inyectable s de p eq u e ñ o v o lu m e n
Los inyectables de pequeño volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse

com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e
ras son las form ulaciones más com unes, fin principio, la form ulación de un inyec
table de pequeño volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n
siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o más principios
activos en agua, un vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con
la eventual introducción de algún excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se
req u iere un am plio conocim iento de los principios biológicos y fisiológicos y una
cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la elección del vehí
culo, la adición de agentes conservantes y la selección de los m ateriales de en v a
sado adecuados.
3 . 4 . 1. Preparaciones ir)yectables fipo solución
Las preparaciones inyectables tipo solución de pequeño volum en son disolu

ciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden en trar en su com
posición otros disolventes no acuosos, y suelen constar de:
...- Principio activo.

— Vehículo(s) o disolvente(s).
Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).
CAPÍTULOS: Inyectables 197
T am bién se p u ed e n incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara

ciones a diluir p ara utilización parenterai, que son soluciones concentradas (no iso-
tónicas) y estériles.
3.4.2. Preparaciones inyedxjbles tipo suspensión
Las preparaciones i.n)'ectables tipo siispeiisióii son sisterD,as dispersos, donde

las p artículas sólidas del principio activo están dispersadas en un vehículo (n o r
m alm ente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en
general, de fase líquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tam bién un
aceite vegetal. E n el caso de suspensiones acuosas se puede añadir p a ra la b u en a
conservación del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH ), agen
tes de suspensión o viscosizantes clásicos (con la única condición de que p u ed an
usarse p o r vía parenterai), tensioactivos y conservantes antim icrobianos.
E l principio activo suele estar en concentraciones inferiores al ,5% p/v, y en nirr-
gim caso ha de ser soluble en el vehículo (aunque sea m ínim am ente) p ara evitar
fenóm enos de crecim iento cristalino.
E sta form a suspen.sión inyectable se prefiere cuando el principio activo es inso-
luble en solución acuosa y la utilización de un vehículo no acuoso p u ed a presentar
más inconvenientes que ventajas. También se puede elegir cuando se desea un efec
to prolongado del fárm aco. E n principio, estas preparaciones están destinadas a
las vías intram uscular y subcutánea.
3.4 .3. Preparaciones inyectables tipo emulsión
U na em ulsión es una dispersión heterogénea de un líquido inmiscible en otro.

Este sistema, inestable de por sí, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun
ción es im pedir la cohalescencia de las gotículas dispersadas. Las emulsiones paren-
ferales son raras, porque exigen gotículas estables de tam año inferior a 1 pm para pre
venir em bolias a nivel de los vasos sanguíneos, el em pleo de tensioactivos está muy
limitado y la esterilización de estos preparados resulta problemática. Además, no sue
le ser indispensable tener que recurrir a una em ulsión para adm inistrar un principio
activo po r vía parenterai.
Se pueden citar, sin em bargo, las em ulsiones O /W de nutrientes, ad m in istra
das por infusión (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los
principales usos de las em ulsiones parénterales de pequeño volum en son;
-— Emulsiones W /O de extractos alergénicos (para administración subcutánea).

— Emulsiones OAV de preparaciones de liberacic3n sostenida por la formación
de un depósito de fárm aco en el lugar de la adm inistración (p o r vía in tra
muscular).
198 IZARTE I: Formas farmacéuticas
3.4.4. Polvos cíe uso parenteral
Los sólidos estériles son principios activos envasados tras desecaciíSii y que han
de ser disueltos o siispeíiididos en vehículos estériles antes de su admÍDÍstracióii y
justo antes de su eropleo. í,.a necesidad de esta form a farm acéutica está condicio
n ada por la inestabilidad del principio activo en solución o en m edio acuoso.
Los polvos serán lo suficientemente finos como para ser puestos fácilmente en
solución o suspensión. Los más em pleados y los más fácilmente reconstítuibles son
los obtenidos por liofilización. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite
la preseacia de algún crioprotector com o sustancia auxiliar.
3 .4 .5 . Implantes
Los im plantes son generalm ente objetos sólidos, pequeños, estériles y de for
m a cilindrica, prep arad o s por com presión y destinados a ser im p lan tad o s subcu
tán eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e
río d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel
(generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisión
quirúrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo
la piel y liberan el fárm aco de form a controlada hacia la circulación general.
E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y
atóxicos, que p erm itan la disolución y absorción total del sistem a reserv o rio sin
producir fenóm enos de toxicidad ni respuestas inm unológicas del sistem a inm une
del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilización de diversas form as
farmacéuticas (pequeños comprimidos estériles, micropartículas, etc.) como im plan
tes, por lo que no se tra ta rá en este capítulo todo lo relacionado con los excipien
tes y la fabricación de dichas formas.
Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no sólo deb en cum
plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino
que debe garantizarse tam bién la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c
to fabricado.
3 .5 . F orm ulación de inyectables de pecjiieñ© vo lu m e n
3 .5 .1 . Vehículos o disolventes
El vehículo o disolvente principal p ara la fabricación de p rep arad o s inyecta

bles.es el agua, debido principalm ente a su característica de elem ento fisiológico.
Sin em bargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes
para adm inistrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios
activos inestables en m edios acuosos o para obtener un efecto prolongado.
C a p ít u l o 3 : INYECTABLES 199
A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p. i.)
Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto d es

tinado a la preparación de m edicam entos adm inistrados por vía paren.teral, en los
que el vehículo es acuoso (agua p.pî. a granel), y a la disolución o dilución, de sus
tancias o preparaciones de administraci()ii pareiiteral e a el moinen,to del em pleo
(agua esterilizada para preparaciones inyectables).
E l agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a
las qu e se som ete a un procedim iento adexuado para ob ten er un p roducto apiro-
geno, transparente, incoloro e insípido. Si este agua ao se utiliza inm ediatam ente,
d eb erá ser conservada en condiciones que im pidan el desarrollo de m icroorganis
mos y así evitar la form ación de pirógenos. El desarrollo de m icroorganism os se
p u ed e im p ed ir conservando el agua en depósitos de alm acenam iento a 5 °C o a
tem p eraturas de 60-90 °C durante 24 horas,
Ed agua estéril p.p.i., destinada a la preparación extem poránea de inyectables,
ha de ser acondicionada en am pollas o recipientes herm éticam ente cerrados. Las
farm acopeas indican los requisitos y límites que debe cum plir este p roducto en lo
relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de
evaporación, puesto que tras la esterilización en su recipiente el agua puede sufrir
cam bios en sus propiedades. Estas am pollas o recipientes se consideran p re p a ra
ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili
dad, apirogeiiia y ausencia de endotoxinas bacterianas.
E xisten otros tipos de agua para inyección contem pladas en algunas farm aco
peas, tales com o el agua b acteriostática (agua estéril p.p.i., con agentes c o n s e r
vantes) y ciertas soluciones de electrólitos en agua p.p.i., destinadas a p rep aracio
nes p ara infusión.
B) Vehículos no acuosos
La selección de un vehículo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no

resulte tóxico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningún efecto adverso sobre
alguno de los com ponentes de la form ulación. E ntre las propiedades de los vehí
culos no acuosos destacan:
— L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n función de estas dos p ro p ie

dades los vehículos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y lipo-
solubles. E sta característica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua
influye sobre la difusión y, en consecuencia, sobre la rapidez de acción del
principio activo.
— Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec
ción más dolorosa y ralentizan la difusión del principio activo. E sto últim o
p u ed e con,stituir una v en taja cuando se desea una acci<}ii p ro lo n g ad a del

m edicam ento.
.... Pureza. Los disolventes no acuosos' tienen la ventaja de ser m enos contami-
iiables p o r microorganism os que el agua, pero, desde un punto de vista quí
mico, pueden, estar m enos definidos. Eín los productos de síntesis es necesa
rio com probar la ausencia de productos derivados del m étodo de obtención,
cpie pueden ser potencialniente tóxicos. Para mezclas de isóm eros o de polí
m eros de composiciones m ás com plejas, hay que estudiar las norm as límites
de las farmacopeas (lím ites de viscosidad, densidad, índices diversos, etc.).
.... Inocuidad. E ste es el problem a más im portante de los disolventes no acuo
sos. E n principio un disolvente d ebería ser atóxico, perfectam ente definido
y tolerado, bien adsorbido y carente de acción fisiológica propia. Sin em b ar
go, con excepción del agua, ningún disolvente cumple todas las condiciones
previas. •'
Los disolventes no acuosos p ara vía paren teral son de naturaleza m uy diversa,
com o se observa en el cuadro 3.8. E n tre ellos los hay de naturaleza lipófila (como
los aceites vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidrófila (como el eta-
nol y el propilenglicol). Los vehículos no acuosos liidrosolubles son miscibies con
el agua y generalm ente se usan p a ra au m en ta r la solubilidad de uo. d eterm in ad o
principio activo (ejem plo: la digoxina) o p a ra estabilizar u n principio activo que
pueda hidrolizarse en medio acuoso (ejemplo: los barbitúricos). Los vehículos lipo-
solubles son inmiscibles con el agua y se destinan principalm ente a principios acti
vos de naturaleza lipófila y a la obtención de preparados con efecto prolongado.
1. V ehículos no acuosos miscibies con el agua
Los vehículos no acuosos miscibies con el agua son los siguientes:
— Etanol. M ejora la solubilidad.de m uchos fárm acos y favorece la conserva

ción de los preparados al ten er una acción bactericida. A pequeñas dosis no
es tóxico; sin em bargo, la inyección de un preparado con etanol es doloro-
sa; de ahí que no suela utilizarse en concentraciones superiores-al 20 o 2.5%.
....- Propilenglicol. Es un líquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco m ás d en
so que el agua. Además, es higroscópico y miscible con el agua, etanol y cier
tos disolventes orgánicos. Se utiliza en co ncentraciones d e h a s ta el 60%
com o disolvente de principios activos insolubles o inestables en solución
acuosa (por ejem plo la acetilcolina) y posee una acción bactericida sim ilar
al etanol. Son bien absorbidos y poco tóxicos, y se p u ed en utilizar en p re
p aracio n es d estinadas a las vías su b cután eas e in tram u scu lar (a u n q u e se
inyectarán muy lentam ente). La inyección de un p rep arad o con p ro p ilen
glicol provoca sensación de quem azón.
C a p ít u l o 3 : iN Y K T A B ifs 201
' P olioxietüenglicol o polietilenglicol (P E G j. L os polioxietilen-glicoles son

polím eros de condensación del óxido de etileao y agua rep resen tad o s p o r
la fóm iiila general F avorecen la solubili
dad y la estabilidad de diferentes principios activos. Para la form ulación de
prtjparados inyectables se utilizan los PI3G líquidos de peso molexiilar infe
rior a 600. El más utilizado es el PEÍG 300, que es un l.(qiiido lím pido, inco
loro, de o.lor débil, ligeram ente viscoso, higroscópico y miscible con agua y
o tro s glicoles. Tam bién se suelen utilizar el P EG 200, PEG 400 y el PEG
600, h asta una coEceiitracióii próxim a al .50%. E stos polím eros p resen tan
ciertas incom patibilidades, entre las C[ue destacan la inhibición del p o d e r
antim icrobiano de los parabenos y la dism inución en la actividad de ciertos
antibióticos corno la penicilina.
Gücerol. T am bién es llam ado com únm ente “gliceriiia”. E l gliceroi tiene un
alto p o d er disolvente y perm ite.la disolución de ácidos (m inerales y o rgá
nicos), de un gran núm ero de sales y de azúcares. A l ser inyectado, ejerce
u n a cierta acción irritante, por lo que se recom ienda no so b rep asar el 5%
en p reparados destinados a la vía intravenosa y el 30% p ara los destinados
a la vía intram uscular.
CUADRO 3.8
Constante dieléctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehículos
y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e ■= 2,2
DISOLVENTES N O ACUOSOS £
Alcoholes ® Etanoi 24,5

® Alcohol benzílico 13,2
Palióles ■ ® Etilenglicoi 37,7

® Propiíengiico! 29
® Gíicerol 39
Esteres de alcoholes ® Acetato de etilo 6

® Lactato de etilo 16,2
® Oieaío de etilo 3,4
® Mirisfato de isopropiio 2,8
® Benzoato de benzilo 5,5
éteres ® Dietilenglico! 31,7

® Monoetiiéfer de dietilenglicol 13,5
Aceites vegetales 3 Aceite de aígodón 2,2

• ® Aceite de oliva 2,2
® Aceite de maíz 2,2
® Aceite de cacahuete 2,2
Otros ® Transcütol® 13,5
® MeHiefilceíona 18,5
® N,N-dimetiiacetamida 39,6
202 PARTE I: Formas farmacéuticas
..- Otros vehículos acuosos miscibles con el agua. A vecess tam bién se em plean
el Transcutol®, el iactato de etilo, el alcohol berizílico, el butileiiglicol, el gli-
cofirrol y la dim etilform am ida.
2. Vehículos no acuosos iiposoliibles
D e .este grupo de vehículos no acuosos hay qu e m encionar los siguientes:
— Aceites. Son de origen vegetal y se em plean en la formElación de inyectables

con principios activos liposolubles. Los más utilizados son el aceite de oliva,
el de soja, el de algodón, y el ele sésamo. En. todos los casos h an de ser límpi
dos, neutros y no estar oxidados. A dem ás, no deben contener restos de para-
finas o de aceites minerales que no son absorbidos por el cuerpo. D eben cum
plir una serie de requisitos químicos, definidos para cada aceite en las diferentes
farm acopeas y conocidos com o índices: índice de acidez, de saponificación,
de iodo y de peróxidos.
Se ha de evitar cualquier proceso de autooxidación que conlleve la ap a
rición de peróxidos y de ácidos grasos libres. Es p o r esto p o r lo que han de
em plearse únicam ente aceites de origen vegetal, in o d o ro s y sin signos de
enranciam iento. A sim ism o, y para evitar fenóm enos de oxidación, se en v a
sarán en ausencia de oxígeno y en recipientes de color topacio p ara p ro te
gerlos de la luz. Tam bién se puede añadir algún antioxidante, com o el butil-
hidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitolueno (BH T), el galato de p ropilo o
el palm itato de ascorbilo (en concentraciones no superiores al 0 , 0 2 % ).
Los aceites tien en la gran v en taja de carecer de toxicidad, p ero al ser
más viscosos que otros disolventes au m en tan el dolor causado p o r la .inyec
ción. N orm alm ente se utilizan en la form ulación de prep aracio n es inyecta
bles destinadas a las vías intram uscular y subcutánea.
— Oléalo de etilo. Eil oleato de etilo es un líquido aceitoso de co lo r am arillo
pálido y m enos viscoso que los aceites vegetales. A bajas te m p eratu ra s no
congela tan fácilm ente com o los aceites vegetales y, desde el p u n to de vis
ta biológico, es m ejor tolerado c[ue los aceites. Sin em bargo, tiene el incon
veniente de oxidarse m ucho más fácilm ente, por lo que se reco m ien d a su
esterilización en presencia de gas inerte.
— M iristato de isopropilo. Es un líquido estab le, resisten te a la o xidación y
poco tóxico.
— Otros vehículos liposolubles. D estacan el Miglyol 812®, el b enzoato de ben-
zilo y algunos hidrocarburos, como el aceite de vaselina.
E n conclusión, se puede afirm ar que la utilización de disolventes no acuosos

por vía p arenterai es bastante reducida debido a que siem pre hay inconvenientes
C a p í t u l o 3 : In y e c w b i e s 203
al inyectar un líquido no fisiológico. E n caso de principios activos insoíubles en

agua, se pueden anteponer, sin em bargo, las soluciones no acuosas a ías suspen-
siooes, y esto po r las razones siguientes:
....Dosificación más fácil de realizar.

....A bsorción más regular.
...- M ayor estabilidad.
3 .5 .2 . Susiandas auxiliares o excipientes
La incorporación de sustancias auxiliares a los p rep a ra d o s inyectables d eb e

responder a la necesidad o al propósito de m ejorar su estabilidad o seguridad. Eiri
las concentraciones utilizadas no deben interferir en la eficacia terapéutica del fár
m aco ni m odificar los ensayos de v aloración d el p rin cip io activo. P or ta n to , el
em pleo de cualquier excipiente debe resp o n d er a una función clara y justificada.
Así, los que se em pleen sólo p o r su efecto colorante están to talm en te prohibidos
en la form ulación de inyectables.
E n todos los casos, su pureza física y quím ica será elevada y no pueden conte-
ner pirógenos o contam inantes m icrobianos. N orm alm ente, las farm acopeas espe
cifican el tipo y cantidad de un excipiente concreto que puede llevar una d eterm i
nada preparación de uso parenteral. A dem ás, h an de ser atóxicos y no irritan tes
en la cantidad adm inistrada, perm anecer inalterados, ser activos durante todo el
plazo de validez de la form ulación y no ser incom patibles con otros com ponentes
de la misma. P or ello, la selección de estos com puestos es esencial y se valorará su
efecto sobre el conjunto de la form ulación. L os principales tipos de excipientes
para la form ulación de preparados inyectables tipo solución son los que se especi
fican a continuación;:
— A gentes solubilizantes.
— R eguladores del pH y agentes isotonizantes.
...- C onservantes antim icrobianos.
— C onservantes antioxidantes.
— O tras sustancias auxiliares.
A ) Agentes solubilizantes
Los agentes solubilizantes facilitan la disolución del principio activo, utilizán

dose p ara ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos an te
riorm ente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) o diversos tensioactivos,
como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.
204 P a r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
B) Reguladores del p H y agentes isotonizantes
E stos excipientes sirven para aproxim ar ei pH del p rep arad o inyectable a un

valor fisiológico o para aum entar la estabilidad del prin,cipio activo. Corno reg u la
dores del p H se utilizan soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas y solu
ciones reg u lad o ras a base de fosfatos (conceiitraciíSn: 0,8"^2,í)%), citrato s (cori-^
centracióii: 1-5%) o acetatos (concentración: i"2%). 'Tkrribiéri se utilizan soiiicioiies
reguladoras a base de am inoácidos, sobre todo p ara inyectables de polipéptidos.
P or otro parte, corno agentes isotoriizaates se usan corrien.temei:ite el cloruro
sódico, el cloruro potásico, la glucosa o la dextrosa.
C) Conservantes antimicrobianos
A unque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el m om en

to de ser utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario añadir agentes con
servantes, que im pidan el desarrollo de m icroorganism os y q ue sean capaces de
“au to esterilizarse” si tuviera lugar una contam inación. Pistas condiciones son las
siguientes:
— C uando la preparación ha sido esterilizada antes de su acoadicioiiarniento

e a el envase definitivo.
— C uando la preparación ba sido elaborada en condiciones asépticas, sin p o s
terio r esterilización.
.— C uando se trata de preparaciones inyectables multidosis.
E l único objeto de añadir un sistem a conservante antim icrobiano es garantizar

la seguridad y estabilidad microbiológica del producto, y siempre se añadirá la míni
m a cantidad que p erm ita cum plir este objetivo. P or o tra p arte, los co nservantes
antiinicrobianos a.o se añadirán a una p reparación cuando el volum en de la dosis
que se va a ad m inistrar sea superio r a 15 mL y cuan d o los inyectables sean p ara
vía intratecal o cualquier o tra vía de acceso al líquido cefaloraquídeo.
L a elección del antim icrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en
cuenta el tipo de producto, su uso, las características de la form ulación y su capaci
dad. El conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como:
— P oseer un am plio espectro de actividad.

— Ser estable y efectivo en un am plio intervalo de pH.
— Ser com patible con otros ingredientes de la form ulación y sus envases.
— No afectar a las p ropiedades físicas del p re p a ra d o (color, claridad, o lo r y
viscosidad).
— Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentración efectiva del
conservante en la fase acuosa.
....lo actívar los m icroorganism os lo más rápidam en te posible p a ra evitar la

adaptacicSn microbioiógica.
..vSer seguro en su uso: no tóxico, n.o irritante y no sensibilizan/te'.
Eli cuadro 3.9 pro p o rcio n a la lista de los conservantes antim icrobian.os m ás
com únm ente utilizados en la elaiooracióii de preparaciones inyectables, así com o
algunas de sus características fisicoquímicas y microbiológicas.
C U A D R O 3 .9
C a ra cte rística s físico-quím icas y m ic ro b io ló g ic a s d e a lg u no s co nse rva d ore s
que p u e d e n se r u tiliza d o s en la fo rm u la ció n de p re p a ra d o s in ye cta b le s
CONSERVANTE A B C D E F
Cloruro de benzaíconio 4-10 < 1,0 ■í-{’ 0,01-0,25

Alcohol bencílico < 5 1,3 1
Clorobutanoi <4 0,3-0,5
Clorocresol < 8 ,5 117-190 0,1
Cresol <9 0,3
Etanol 15-20
Fenol <9 - 0,2.5-0,5
Feniletanol <7 0,3-0,5
Sulfitos* <4 0,1
Tiomersal 7-8 0 , 002 -0,01
Parabenes 3-9,5 7,5 a 2 8 0 “ 0,01-0,4
Á: pH ópHmo de actividad. B: coeficiente da reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antirfticrobiana contra bacterios grarriposi-
tivQS. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativos, E: actividad aníimicrobiana contra hongos. F; coircentración reco-
mendada {% p /N j.
* Sulfitos inorgánicos: suifito sódico, metabisulfito sódico, pirosulfito. * * En fundón de la longitud de cadena carbonada. ■í-i-h: ocíi-
YO, +4": moderadamente activo; -i-: poco activo.
Hay que tener en cuenta que existen miíltipies factores que afectan a la eficacia
de los conservantes antimicrobianos, como la concentración, la tem peratura, el coe
ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El p H de la preparación puede
afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes
con grupos ionizables en sus moléculas; influye en la posible interacción entre los
conservantes y otros com ponentes de la form ulación o los envases, así como en el
coeficiente de reparto de la molécula antirnicrobiana en un sistema multifásico. Así,
por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su m olécula
suele residir en la form a no ionizada; po r ello, según el pH del m edio, la relación
entre form a no ionizada e ionizada de la m olécula será diferente y, lógicam ente,
tam bién su actividad. A dem ás, es sabido que la actividad de un conservador an ti
microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistem a bifásico, p o r lo
206 P a r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
que iodos aquellos factores (como el pH del m edio) que aum enten la solubilidad
d€:l conservante en la fase oleosa del p reparado reducirán la eficacia de! sistema.
Por otro lado, puede darse el caso de que com binando los aotim icrobianos con
otras sustancias se aum ente la potencia del conservante. El ejemplo más clásico de
potenciación, o sinergia es el c|ue se observa cuando se com binan el ácido etileii""
diainiriotetraacético o sus sales (ED T A ) con ciertos antim icrobiaiios com o el clo
ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos airíibióticos, alcoholes, azxi-
eares y los antioxidantes fenólicos, tam bién p u ed en potenciar la actividad de los
conservantes antiniicrobianos. Finalm ente, tam bién puede ocurrir lo contrario: que
algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas
últim as destacan los tensioactivos no iónicos, principalm ente los polisorbatos.
D) Conservantes antioxidantes
D esde el punto de vista químico, la oxidación causa pérdida de electrones des

de un átom o o m olécula que son aceptados p o r o tro átom o o m olécula receptor.
E ste proceso, conocido como “autooxidación” , está m ediado p o r radicales libres
y es responsable de algunos cam bios observados en m uchas p reparaciones farm a
céuticas. L a au tooxidación es esp o n tán e a bajo la influencia inicial del oxígeno
atm osférico, aunque la tem peratura, la luz y la presencia de elem entos m etálicos
p u ed en catalizar la reacción. El m ecanism o de degradación oxidativa está basado
en una reacción en cadena que com ienza al unirse un a m olécula de oxígeno a un a
de principio oxidable, form ando un radical libre, que participa en la d estrucción
de una segunda y así hasta el agotam iento de los grupos oxidables. E l proceso de
autooxidación es destructor p ara muchos tipos de principios activos, com o los alde
hidos, los fenoles, los azúcares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas.
P ara p rev e n ir este proceso y a u m en ta r la estab ilid ad del p rep a ra d o se usan
an tio x id a n tes que son capaces de reaccio n ar con u n o o más co m p o n en tes de la
reacción en cadena y retrasar, de esta manera, su progreso. E n los preparados inyec
tables los antioxidantes se añaden p ara proteger el principio activo de la oxidación,
especialm ente cuando la degradación se ve favorecida por las condiciones de la
esterilización. E n algunos casos, tam bién se pued e p ro teg er el p rep a ra d o tra b a
ja n d o en atm ósfera inerte y desplazando el aire que está en contacto con el p ro
ducto m ediante saturación de la preparación con nitrógeno o C O 2.
Los conservantes antioxidantes p u eden ser clasificados, aten d ien d o al m eca
nism o de acción, en dos grupos principales:
— A ntioxidantes prim arios, o rom pedores de la reacción en cadena.

— A ntioxidantes secundarios.
Los antioxidantes primarios actúan cediendo electrones que son más fácilm ente
aceptados p o r el oxígeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-
xidaiites secundarios reducen la velocidad de iniciación de la aiitooxidación por

qiielación de iones metálicos (agentes quejantes) o m ediante un proceso de “secues
tro ” del oxígeno. Entre los antioxidantes prim arios d estacan los tocoferol.es y los
antioxidantes fenólicos, como el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitohieno
(BH T) y los galatos. Los principales antioxidantes secundarios que actúan secues
trando el oxígeno son el ácido ascórbico y sus derivados, y los sulíitos. F in alm en
te, como cuidantes los más utilizados son el ácido etilendiam inotetraacético y sus
derivados (E D T A ) y el ácido cítrico y sus sales.
E n preparaciones de tipo oleoso se suelen utilizar com o antioxidantes:
— Tocoferoles (concentración recom endada: 0,05-0,075%).

— B H A (concentración máxima: 0,02%).
— B H T (concentración máxima: 0,01%).
— A lgunos galatos (concentración máxima: 0,01% ).
— P alm itato de ascorbilo (concentración recom endada: 0,01- 0,02%).
Com o agentes qiielantes-, en este tipo de preparados, se pu ed e utilizar las leci-

tinas (concentración: 0,5 y 2 % ), que adem ás tienen cierto p o d er em ulsificante.
E n las preparaciones de tipo acuoso se suelen em plear:
.-.Á cido ascórbico y sus sales sódica y potásica (concentración recom endada:
0,01-0,5%).
..- C isteína (concentración recom endada: 0,1-0,5% ).
- - M onotioglicerol (concentración recom endada: 0,1-1,0%).
— Sulfitos inorgánicos (concentración máxima: 0,2% ): sulfito sódico (N ajSO j)
y bisulfito sódico (N aH SO j).
Como agentes quelantes se usan el E D T A (concentración recom endada: 0,01-

0,05%), el ácido fosfórico y el ácido cítrico y sus sales.
Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siem pre las mínimas
que perm itan su acción y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen
con algún com ponente de la formulación. Así, por ejemplo, los sulfitos p ueden reac
cionar con ciertos principios activos (ejem plo: epinefrina) y d ar lugar a p recip ita
dos. A dem ás, en el caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriam ente
en la etiqueta, pues se han descrito reacciones alérgicas en personas asmáticas.
E) Otras sustancias auxiliares
H ay gran variedad de sustancias auxiliares con fines específicos utilizadas en

form ulaciones parenterales. E ntre éstas destacan los viscosizantes (para p re p a ra
dos tipo suspensión), los tensioactivos (para tipo p rep arad o s em ulsión y suspen
sión), los anestésicos locales, los vasoconstrictores y los crioprotectores (en el caso
de polvos liofilizados).
208 Pa r t e I; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Algunos exci{3ieiites pueden ejercer simiiltán€;amente más de un a tun.ción. Por

o tra parte, es im p o rtan te tener en cuenta que hay m árgenes de concentraciones
to lerables fijados p ara cada excipiente; (que p u ed e n ¥ aria r p a ra un, m ism o exci
piente si éste cum ple más de una iimción) y, antes de form ular el prep arad o , h ab rá
que revisar esos valores en la bibliografía.
1. Viscosizantes
Los viscosizantes se utilizan para estabilizar inyectables tipo suspensión o p ara

ob tener preparaciones de acción prolongada. Com o coloides viscosizantes, los m ás
utilizados son los derivados de celulosas (m etilcelulosa y carb o x im etilcelu lo sa),
alcoholes polivinílicos y polioxietilenglicoles.
2. Tensioactivos
La presencia de tensioactivos, incluso no iónicos y en baja coD,centracióii, es

poco d eseable en la form ulación de preparaciones farm acéuticas de ad m in istra
ción po r vía pareiiteral. E n caso de fuerza mayor, y p ara que m ín e n te la m ojabili-
dad de las partículas y evitar la form ación de cristales, se suelen utilizar el polisor-
bato 80, el m o n o o leato de sorbitan (ejem plo; Span® 80), el dio ctilsu lso siicd n ato
sódico y el Pluronic® F- 6 8 .
3. A nestésicos locales
A m en u d o se u san anestésicos locales p ara re d u c ir el d o lo r qu e co n llev a la

adm inistración parenteral, sobre todo cuando el p rep arad o no reúne las condicio
nes fisiológicas idóneas de viscosidad, tonicidad y pH . E n estos casos in teresa que
el anestésico ejerza un efecto localizado muy rápido en el lugar de adm inistración.
P ara esto se utiliza el alcohol bencílico y la lidocaína.
4. V asoconstrictores
Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el fárm aco ejerza su acción

de form a localizada y se quiere evitar la difusión del principio activo desde la zona
de adm inistración, que es el lugar de acción. P ara ello sirve la epinefrina.
5. C rioprotectores
Los crioprotectores perm iten m ejorar las características físicas de los liofiliza-
dos y pro teg er las estructuras biológicas del crecim iento cristalino y de un posible
choque osmcStico. P ara ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa,
mañosa, trehalosa), proteínas y am inoácidos (proliiia, glicina, albúm ina), electró
litos (cloruros sódico, potásico y/o cálcico) y algunos disolventes no ax;uosos (gli-
cerol y dim etilsulfóxido).
3 .6 . Fabricación de inyectables ele p e q y e fío veilunien
U na vez decidida la formulación de una form a p aren terai d eterm inada, iiiclii-
yeiido los disolventes o vehículos y los productos auxiliares, la p ro d u cció n d eb e
seguir los procediniientos de asepsia que perm itan cum plir los requisitos de este
rilidad y ausencia de pirógenos e a el preparado final.
La fabricación de estas preparaciones de pequeño volum en está prácticameri^
te lim itada al ám bito industrial, si bien se puede efectuar a nivel rtiagistral cuando
se dispone de los medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia
del p ro d u cto exigen que las etapas más críticas de su p roducción se realicen en
am biente estéril, que baya m edidas excepcionales en el control y en tre n am ien to
del personal y vestuario empleados, así como en el tráfico de m aterias prim as e ins-
tn im en tal en to d a la cadena de producción y en su esterilización antes de su uso.
T odo el proceso de producción deberá seguir los procedim ientos estan d arizad o s
de trabajo (denom inados PET ) y cumplir siem pre las norm as de co rrecta fabrica
ción (G M P).
Las etapas más im portantes que intervienen en el proceso de fabricación de las
form as inyectables son:
— T ratam iento de envases y accesorios (lavado y esterilización).

..- P reparación de la mezcla medicamentosa.
— Dosificación.
— Esterilización.
— A condicionam iento final.
3 . 6 . 1. Tratamiento de envases y accesorios
Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cie

rres, no deben reaccionar con los com ponentes de la preparación con los que están
en contacto ni alterar su potencia o eficacia. A dem ás, han de ser de un m aterial
suficientem ente transparente como para perm itir la inspección visual de! co n ten i
do (salvo en el caso de los im plantes) y que evite la difusión en o a trav és del reci
piente, así com o la entrada de elem entos extraños a la misma.
Ya se dijo anteriorm ente que las preparaciones inyectables pueden, p rese n tar
se en envases unidosis o multidosis. Los envases unidosis son recipientes h erm éti
cos que contienen uoa cantidad de principio activo estéril p ara la adm inistración
210 PARTE 1; Formas farmacéuticas
p arenterai de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se p odrá cerrar con
la g arantía de que conserve la esterilidad. U n envase m ultidosis es un recipiente
herm ético que perm ite la retirad a de porciones sucesivas del contenido sin m odi
ficar la calidad, actividad o pureza de la porción restante. Las farm acopeas pernii-
ten que las preparaciones pre.s'entada.s eri envases rriiiltidosis lleven conservantes
antim icrobiaaos que aseguren ¡a estabilidad, pero proiiíben (debido a la presencia
de ios conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vías intra-
espinal, in tra cistern ai y epidural. N orm alm ente, las p rep aracio n es envasadas en
recipientes m ultidosis contienen 1 0 dosis, y se recom ienda que el volum en total del
envase n.o supere los 30 niL p ara lim itar el n úm ero de en trad as al cierre y p ro te
ger la form ulación de la p érdida de esterilidad.
Los envases más utilizados son las am pollas, los viale.s y los frascos, y las je rin
gas “p recarg ad o r” o autoinyectables. E stas jeringas, listas p ara ser usadas, contie
nen la dosis de m edicación con aguja hipodérm ica estéril incorporada. Las am p o
llas suelen ser de un volum en com prendido e n tre 1 y 20 m L y se p u ed en utilizar
las de dos puntas o, más com unm ente, de una pu n ta con cuello ancho y fondo p la
no. Los viales y frascos (para volúmenes desde 5 m L) se utilizan p ara envasar lícjui-
dos y sólidos.
Los cierres d e b e n aseg u rar la cualidad e stan c a e im p ed ir la p e n e tra c ió n de
m icroorganism os o cualquier otro agente contam inante. E n caso de am pollas de
vidrio, éstas son cerradas p or fusión. P ara viales y frascos se utilizan cierres de m ate
rial plástico, caucho o elastóm ero, recubiertos con una cápsula de alum inio como
protección. E stos cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la
p enetración de una aguja hipodérm ica, produciendo la m enor cantidad posible de
fragm entos, y así p erm itir la retirad a de todo o parte del contenido sin ser despla
zados. E n el caso de envases m ultidosis, éstos se sellan con cierres de plástico o
caucho lo suficientem ente elásticos como para asegurar la obturación del paso de
la aguja hipodérm ica una vez retirada ésta. Tras la retirada de la aguja, el tap ó n se
cierra de nuevo, protegiendo así el contenido de las contam inaciones aéreas.
Los envases y accesorios se som eterán a un tratam ien to que garantice la este
rilidad del m a terial utilizado p ara envasar u n a p rep aració n p ara vía p aren terai.
liste tratam iento consiste generalm ente en un lavado y posterior esterilización del
m aterial. E l lavado se realiza en un proceso de tres etapas;
— La vado por chorro de agua a presión.

— A clarado po r chorro de agua purificada a presión.
— Secado en u n a corriente de aire limpio.
E n el caso más general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan m áquinas au to

m áticas y sem iautom áticas que facilitan el proceso (figura 3,9).
La esterilización de los recipientes de vidrio (am pollas, viales, frascos y je rin
gas) se realiza p o r calor seco a 120 °C durante 3 horas, a 180 °C durante 2 horas o
a 350 °C d u ra n te 10 m inutos. L os cierres elastornéricos se esterilizan p o r calor
C a p ít u l o 3 : iN Y E C iA B iE s 211
h úm edo y algunos plásticos (sobre todo poiietilenos de baja d ensidad) con oxide.)
de etilen,o.
Figu ra 3 .9 . M a q u in a p ara el la va d o d e am po lla s.
E n el caso de viales destinados a polvos suele haber una etap a suplem entaria,
que consiste en tra ta r los envases y tapones con un aceite o em ulsión de silicoiia
p ara evitar la adhesión de la preparación a los mismos.
3.6 .2 . Elaboración de la mezcla medicamentosa
A ) Preparaciones inyectables tipo solución
É stas son las form ulaciones más sencillas de preparar, puesto qu e no dan p ro
blem as particulares, a excepción de las precauciones que hay que to m ar p ara ev i
ta r la contam inación po r m icroorganism os y los pirógenos. P ara ello se u san los
m étodos de disolución clásicos. G eneralm ente, los principios activos y las su stan
cias auxiliares necesarias se disuelven de acuerdo con las norm as de buenas p rácti
cas de fabricación, bien en agua p.p.i., en alguno de los vehículos alternativos o en
la mezcla de disolventes elegida. U na vez preparada la solución, ésta se filtra m edian
te filtros de m em brana o utilizando un sistem a de filtración constituido de un p ri
m er filtro de profundidad y un segundo de m em brana (tam año de poro de 0 ,2 2 pm).
E sta operación se efectúa con una bom ba que impulsa la solución a través del sis
tem a de filtración (figura 3.10) o con. presión de gas.
Tras la filtración la solución se transfiere lo más rápido posible y con el m íni
mo tiem po de exposición posible dentro de sus envases definitivos. E l producto se
esteriliza entonces p referentem ente en autoclave y se seleccionan d eterm in ad as
m uestras para, realizar los controles pertinentes. L a (igiira, 3.11 iniiestra un esque
m a para la preparaci(3n de inyectables tipo solución esterilizados en. autoclave.
Fig u r a 3.10. Sistema de filtración utilizado para la elaboración de preparaciones in ye cta b le s tipo
solución.
P R IN C IP IO i V E H IC U L O i E X C IP IE N T E S
A C T IV O
Z o n a no
c síéril
F iltra ció n
■ - • --( E s fe r tjz a d ó i^ esteriliz an te
0,22 |.im
Zoíus
cñíérii
E sterilización
121 °C - 30 m in
Z o n a no
estéril
A condicionam iento
Fig u r a 3.1 1. Esquema de la fabricación de preparaciones inyectables tipo solución esterilizadas

en autoclave.
Cuando la form ulación no se pued e esterilizar por calor (p o r ejem plo, debido
a que eí principio activo es term olábil), la solución, p rep a ra d a de la m ism a m ane
ra que antes, se filtrará necesariam ente p o r filtros esterilizantes y la dosificación y
el envasado se h arán en zona estéril.
C a p ít u l o 3 : iN Y E C T A B tfs 213
B) Preparaciones inyectables tipo suspensión
E n caso de preparaciones inyectables tipo suspensión, los principios activos

serán preparados de m odo que el tam año de partícula de éstos qu ed e red u cid o a
un, polvo muy fino- El tam año de partícula estará cooipreiidido e n tre 0,10 |jm y 10
|jm. Para ello se utilizan las técnicas de m olienda en medio húm edo (con ayuda de
molinos de bolas) o en medio seco (em pleando microiiizadores de aire com prim i
do). U na vez con.segiiida la reducci<3ii graniilom étriea del principio activo, éste se
suspende en el líquido o en el vehículo en el que resulte insoluble. Frecueo,tem en-
te, es necesario esterilizar por separado los com ponentes individuales de un a sus
pensión antes de com binarlos (figura 3.12).
(Á M P O L L ^ [v e h íc u lo I [ ^ C I P IE N tE s '
Zossa no
e s té ril
Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricación de preparaciones inyectables tipo
.suspensión y emulsión.
C) Preparaciones inyectables tipo em ulsión
E o el caso de preparaciones de tipo em ulsión, se suelen utilizar técnicas des

critas y paten tad as que perm itan la obtención de quilom icrones. E stos vehículos
son esferas de tam año com prendido en tre 0,5 y 1,0 pm, com puestas de un núcleo
cen tral de triglicéridos y una capa exterior de fosfolípidos. Como agentes isotoni-
zantes se suele añadir glucosa y glicerol, m ientras que p ara p ro teg e r la p re p a ra
ción contra la oxidación se utilizan los tocoferoles.
E) Polvos para uso parenteml
La preparación de polvos de uso parentera! puede realizarse por tres técnicas

diferentes: cristalización esteíril, secado por atom ización y liolilizacióii.
1. Cristalizacióíi estéril
E l principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado p o r fil

tración. Eíri ese m om ento se añade u n a solución estéril de un no solvente, io que
provoca la cristalización del principio activo. Los cristales se recogen sobre un fil
tro de tipo Buchner y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A m enu
do, es necesario m oler los cristales obtenidos para dism inuir su graiiulom etría. Los
inconvenientes más im portantes de esta técnica residen en la ten d en cia a la h e te
ro g eneidad en tre lotes y en las num erosas o p o rtu n id ad es de co n tam in ació n del
m aterial. Com o ventajas cabe destacar la flexibilidad de la técnica y el bajo coste.
2. Secado po r atom ización
Para ello, la solución del principio activo se atom iza en una corriente de un gas
estéril calentado. E l disolvente se evapora rápidam ente en contacto con el gas, lo
que perm ite la recuperación del principio activo en form a de polvo esférico, u n i
form e y hueco. La m ayor v en taja de esta técnica reside en la o b ten ció n de lotes
muy hom ogéneos. C om o inconveniente destaca el núm ero reducido de disolven
tes que se p u eden utilizar.
3. L ioíilizadón
L a liofilización consiste en elim inar el disolvente (generalm ente el agua) d es

de un producto congelado a presiones extrem adam ente bajas. E sta operación p e r
m ite obtener m ateriales con estructura en form a de panal de m iel o enrejada, que
es m uy porosa y fácilm ente em bebida p o r el disolvente, lo qu e perm ite la ráp id a
reconstitución de la solución o suspensión.
C uando se tra ta de polvos liofilizados de adm inistración p are n teral, se suele
p rep a ra r u n a solución acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes
necesarias. E sta disolución se filtra p o r filtros esterilizantes, se dosificada en sus
envases definitivos y finalm ente se liofiliza (figura 3.13). L a utilización de polvos
liofilizados está destinada fundam entalm ente a principios activos sensibles a la oxi
dación y term olábiles, y que serían destruidos o afectados muy negativam ente por
la esterilización térm ica. L os m ayores inconvenien tes de la técn ica d eriv a n del
pequeño núm ero de disolventes que p u eden utilizarse y de su elevado coste.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s 215
( jA P 0 N Í F )( A Ín 5 > lL ^ ' ” " '1 1 w ! í£ V iíO j[ E X C iM iafiis]
Zona no
esíéri! ^ — ..
r ^
LsHvaiio ^ í-íSV!ído^
Figura 3.13. Esquema de la fabricación de polvos liofilizados de uso pareníeral y esi-erilizados

por filtración.
3 .6 .3 . Dosificación
U n a vez que los envases estériles y la m ezcla m edicam en.tosa llegan a la sala
estéril, las m áquinas dosificadoras llenan los recipientes con el volum en prescrito
de la misma. H ay dos m étodos diferentes de dosificación:
— Dosificación colectiva a vacío (utilizado p ara am pollas de doble p u n ta).

— Dosificación unitaria (para am pollas de cuello ancho, viales y frascos).
La dosificación en am pollas de doble p u n ta rai-aiiiente se usa p ara p rep aracio

nes inyectables, por lo que aquí se tratará únicam ente la dosificación unitaria. E n
el cuello ancho de la am polla o por la boca del vial o frasco se introduce un a agu
ja con la que se inyecta un volum en determ inado de solución. P ara la dosificación
en ampollas se utilizan m áquinas eciuipadas (figura 3.14) con jeringas de precisión,
que dosifican la cantidad exacta de líquido que se introduce en cada am polla. E n
el mismo aparato, se cierra la am polla p o r rotación en una llam a dirigida al cuello
y cuyas extrem idades se sujetan con u nas pinzas q u e p ro d u ce n el es tira m ie n to
durante la fusión del vidrio. El i'endirniento p o r hora de estas m áquinas es del orden
de 1.200 a 3.600 ampollas, según el núm ero de puntos de llenado.
216 Parte 1: Formas farmacéuticas
!
Figura 3.14. Máquina para la dosificación y cierre de ampollas.
E n algunas m áquinas m ás com plejas existe tam bién la posibilidad de d esp la
zar, antes del llenado, el aire de la am polla con un gas inerte, com o el n itró g en o o
el C O j. E ste tipo de m áquinas está destinado a la dosificación de fárm acos o fo r
m ulaciones fácilm ente oxidables.
E n el caso de los viales y los frascos las m áquinas son algo d iferen tes y, en vez
de te n e r u n a llama, perm iten ei cierre con un m aterial plástico, caucho o elastó-
m ero, sellándolo con una cápsula de aluminio.
E n la dosificación de líquidos en ampollas y viales se suele recom endar llenar los
recipientes un poco más para evitar problem as al llenar las jeringas (cuadro 3.10).
CUADRO 3.10
Exceso de volumen recomendado en la dosificación de inyectables
¡Farmacopea Americanaj
VOLUMEN DEL INYECTABLE ! EXCESO DE VOLUMEN EXCESO DE VOLUMEN

(mt| PARA LÍQUIDOS FLUIDOS (mL¡ PARA LÍQUIDOS VISCOSOS (mL)
0,5 0,10 0,12

1,0 0,10 0 ,15
2,0 0,15 0,25
5,0 0,30 0 ,5 0
¡0 ,0 0,50 0 ,75
20,0 0,60 0 ,9 0
30,0 0,80 1,20
50,0 0 más 2% 3%
L a dosificación de polvos estériles ha de ser siem pre aséptica. E l polvo se p u e

de dosificar en am pollas o, más a m enudo, en viales p o r pesada o m ed id a volum é
trica. Tam bién se puede realizar la dosificíición en, form a de solución estéril, que
luego se lioíiliza en los recipientes.
Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en form a de polvo esté
ril en el envase definitivo. Eil. polvo se puede acondicionar en el envase defin,itivo
con o sin excipientes.
3 .6 .4 . Esterilización
E tt general, las preparaciones destinadas a la vía p are n teral se esterilizan en

autoclave a una tem peratura de 121 °C duran.te 30 m inutos (figura 3.15). E n casos
especiales se puede utilizar tam bién el calor seco (150-180 °C durante 1 o 1,-5 horas)
o la filtración, esterilizante anterior a la dosificación (p ara productos term olábiles).
C uando la esterilización en autoclave no es practicable debido a la n atu raleza
de los ingredientes, los com ponentes de la preparación que sean sensibles a la tem,-
p era tu ra se pueden esterilizar por otros m edios apropiados y ser añadidos en con
diciones asépticas al disolvente esterilizado o a la mezcla estéril de todos los dem ás
com ponentes esterilizados en autoclave.
Figura 3.1.5. Autoclaves utilizados para la esterilización de inyectables.
La esterilización por autoclave de una suspensión puede alterar su viscosidad

y afectar a ia capacidad del vehículo para suspender el principio activo. D el m is
mo modo, la esterilización térm ica puede cam biar el tam año de partícula del p o l
vo suspendido, m odificando las características farm acéuticas y terapéuticas de la
preparación.
Si se colocan las am pollas en el autoclave boca abajo, las que no estén bien
selladas se vaciarán y así se podrán elim inar las que estén defectuosas. O tra posi
bilidad es colocar las ampollas, recién salidas del autoclave y aún tem pladas, en un
'baño frío coloreado para conocer la calidad del cierre por fusión; si la am polla está
ro,ai cerrad a el colorante p en e trará en ella.
3 .6 .5 . Acondicionamiento final
U na vez que el producto está envasado y estéril, los envases se lavan con so lu
ciones detergentes, se aclaran y se secan. E n caso de soluciones inyectables, d e s
pués de este lavado se procede al control de lim pidez para garantizar !a ausencia
de partículas en suspensión visibles en condiciones de ilum inación específicas.
F inalm ente, se etiq u etan todos los envases y se hace constar el n o m b re d e la
especialidad, el núm ero de lote, la fecha de caducidad, la vía de adm inistración, el
tipo de inyectabies y, si es necesario, el m odo de reconstitución. Por último, se colo
can los envases en estuches de papel o cartón.
A lgunos preparados inyectables se em p aq u e tan com o sólidos, g en e ralm e n te
junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitución, que p u ed e con
te n er o sólo el vehículo o el disolvente ju n to con la totalidad o p arte d e los exci
pientes. Si este líquido no estuviera incluido se deberá indicar de qué m an era y con
qué disolvente se h ará la reconstitución (agua p.p.i., solución p a ra inyección de
N aC l, etc.).
3.7. Controi de inyectabies de pequen© volumen
La m ayoría de los controles a los que se deben som eter los inyectables figuran
en las farm acopeas, aunque, p ara m ejorar la caracterización de la p rep aració n , a
m enudo se realizan otros que deberán figurar en los P E T de cada laboratorio. Los
controles m ás im portantes que hay que efectuar son los de;
— Limpidez.
— Esterilidad.
— A usencia de pirógenos.
— Sellado de envases (prueba de cierre herm ético).
— U niform idad de contenido.
— 'Valoración del principio activo.
— Rotulado.
E n algunos casos, y d ep e n d ie n d o del tipo de p ro d u cto fo rm u lad o , éste será

som etido a controles más específicos de:
— Isotonicidad,
-— Viscosidad.
C apítulo 3; Inyectables 219
.-..D ensidad.
....Eficacia del sistema conservante aiitirnicrobiaiio.
3.Z. I. Preparaciones inyectables
E n preparaciones inyectables que conteogaii veliículos d o acuosos, el control

de esterilidad se realizará tras la filtración de la preparació n p o r un filtro estéril,
que a continuación se pondrá en un medio de cultivo. A ctuando así, la in te rp re ta
ción de los re.sultados no estará influenciada por la presencia de otros disolventes
distintos del agua.
E n el caso de prep ii lo o ix s inyectables tipo suspensión, es conveniente que la
di.spersión de las partí el vehículo sea de fácil obtención por agitación de
la am polla y que dure lo unciente como p a ra facilitar la inyección sin que apa-
re/x an fenóm enos de sedim entación en la aguja hipodérm ica. Por ello, es necesa
rio controlar la cristalización y la distribución de tam años de las partículas y que
el sedim ento no se aglomere irreversiblem ente en el recipiente.
A dem ás, las suspensiones inyectables de bajo co n ten id o en principio activo
(inferior a 2 mg o cuando el principio activo representa m enos del 2 % de la m asa
total) deben som eterse a un ensayo de uniform idad de contenido.
3 .7 .2 . Polvos de uso parenteral
L.OS polvos de uso parenteral se som eterán a control de uniform idad de conte
nido y de masa. El ensayo de uniform idad de m asa consiste en p esar individual
m ente 20 unidades tom adas ai azar y determ inar la m asa m edia. El lím ite de des
viación respecto a la masa m edia es de ± 1 0 % , pero el lote cum plirá el requisito de
uniform idad de masa si son sólo dos unidades las que rebasan este límite, sin exce
der de ±20% . El ensayo dé uniform idad de contenido se aplicará a los polvos de
uso p a re n te ra l cuyo contenido en principio activo sea in ferio r a 2 mg, su p o n g a
m enos del 2 % de la masa tota! o cuando la m asa total de la preparación sea in fe
rior a 40 mg.
Todas las preparaciones en form a de polvos se han de som eter a un control de
velocidad de reconstitución. A dem ás, los que d eb a n dar lugar a un a suspensión,
h ab rán de pasar por un control de puesta en suspensión. F inalm ente, cuando son
liofilizados, hay que controlar la hum edad residual.
3.S. Formes parentera les de g ra n v o lu m e n
Las formas parenterales de gran volum en se definen com o aquellas soluciones

estériles de volum en igual o superior a 100 mL, destinadas a ser inyectadas a tra-
22,0 PARTE I: Formas farmacéuticas
vés de ia piel o las m ucosas, de m a n era ciue; las sustancias activas p asen d irec ta
m ente a los vasos sanguíneos, los órganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en
dosis únicas, tanto en recipientes de vidrio com o de plástico (figura 3.16),
Figura 3 d ó. Diversas soluciones parenterales de gran volumen.
L a elaboración de estas form as farm acéuticas, ai igual que ia del resto de los
inyectables, precisa una m etodología específica para coasegiiir preparados que reú
n an los requisitos de esterilidad, pirógenos, partículas m ateriales y otros contami'-
iiantes.
E n la form ulación de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con
los voltím enes que se infunden se adm inistrarían cantidades que p o drían resu ltar
tóxicas.
E stas form as p arenterales se em plean p ara fines muy diversos y esto hace que
se pued a hab lar de diferentes tipos de preparados;
.- Soluciones de gran volum en para uso intravenoso (fluidos intravenosos).

-— Soluciones p ara irrigación.
— Soluciones para diálisis.
— Soluciones cardiopléjicas.
Se excluyen de este grupo tanto la sangre com o sus derivados.
3 . 8 . 1. Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intravenosos
Se denom inan “fluidos intravenosos” o “fluidos para infusión” a las soluciones

d e gran volum en adm inistradas por vía intravenosa.
Estos fluidos se infunden directam ente en el sistema circulatorio. Por ello, para
minimizar la aparición de irritacicSn, o flebitis en ios vasos sanguíneos conviene que
sean soluciones isotónicas con el plasma. A veces, también, se em plean soluciones
0,0 isotCMiicas y en ese caso se admiriistra.!i en venas de gran calibre.
E n el, ám,bito hos{')itaiario, más de la mitad de los pacientes ingresados reciben
alguna form a de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden, p re
cisar la adm inistración de fluidos intravenosos por distintas cansas; incapacidad
p ara ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrólitos o calorías;
la aparición de alteraciones hidroelectrolíticas o pérdida significativa del volumen
de sangre. Así, las aplicaciones terapéuticas más usuales de estos fluidos in trav e
nosos incluyen:
— A p o rte de necesidades corporales básicas hidroelectrolíticas y d e glucosa.

— C orrectores de los desequilibrios hidroelectrolíticos.
— C orrectores de los desequilibrios ácido-base.
— E xpansores o sustitutos del plasma.
— A porte de elem entos nutricionales.
A dem ás de estos fines, se están usando mucho com o vehículos p ara la adm i
nistración de otros fárm acos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de
100 a 250 m L) com o en fluidos de 500 y 1.000 niL (m uy em p lea d o s p ara m e d i
cam entos eitostáticos). Así, la industria farm acéutica está p ro p o rcio n an d o div er
sos fárm acos prem ezclados (teofilina, ranitidina, lidocaína, m etronidazol, genta-
micina) y en los hospitales se realizan mezclas intravenosas de gran volum en con
muy distintos fárm acos (figura 3.17).
Figura 3 .1 /. Preparación de una mezcla infravenosa.

2 22 PARTE I: Formas farmacéuticas
A ) Principios de la fluidoterapia intravenosa (FTIV)
E n el organism o, en condiciones iiorm.ales, la proporción entre agua y electro

litos, carboiiidratos y proteínas se m antiene en unos m árgenes estrechos p o r com
binación de la ingesta, m etabolism o y excreción. Ein m uchas situaciones de en fe r
m edad o traum a se alteran los m ecanism os liorneostáticos iiorrriaies y es entonces
cuando ap a rece n alteraciones h idroeiectrolíticas. El em pleo de ía flu id o te ra p ia
intrav en o sa (FT IV ) tiene com o objeto evitar estas situaciones de desequilibrio o
corregirlas si aparecen, aunque su utilización resulta frecuentem ente com plicada,
debido a que estas alteraciones suelen estar asociadas a diferentes fallos de la fun
ción hepática y renal y del sistem a cardiovascular, respiratorio u horm onal.
Los fluidos que norm alm ente se adm inistran por vía intravenosa son solucio
nes de electró lito s, soluciones de d ex tro sa con o sin electrólitos, p re p a ra d o s de
n u trie n te s intravenosos, expansores del plasm a y soluciones osm óticas. P a ra un
uso racional de las mismas es preciso te n er en cuenta ciertos aspectos fisiológicos.
1. Fisiología del balance hídrico
E l agua es el com ponente más ab undante del cuerpo hum ano y supone ap ro
xim adam ente el 60% del peso corporal. E ste porcentaje varía en función del sexo,
la edad y la proporción de tejido adiposo.
En agua corporal está dividida en dos com partim entos: extracelular e intraee-
lular (figura 3.18). E n un hom bre adulto, no obeso, el agua intracelular, constitui
da por la sum a del agua contenida en todas las células, rep resen ta en tre el 40 y el
45% del peso corporal. E l agua extracelular se subdivide en dos com partim entos;
Compartimento
celular
AGUA
CORPORAL 40%
Agtia intersticial
C’ornpartimeiUo 75 %
“■ Agua plasmática
25 %
Figura 3.1 8. Distribución del agua corporal en el cuerpo humano.

el. intersticial (1145% del peso corporal) y ei vascular o plasm ático (5% del peso
corporal total). E l agua extracelular se mueve a través del sistema circulatorio y
linfático y contiene, en solución o suspensión, plasma, electrólitos, vitaminas, m ine
rales, proteínas, nutrientes y m ateriales de desecho.
El agua difunde a través de las m em branas celulares a las células,' donde ocii-
■¡."ten las reacciones esenciales para la vida. E sta distribución del agua entre fluido
celular y extracelular depende del número de partículas osm óticam ente 'activas en
cada com partim ento. Los solutos osmóticos dentro de la célula son potasio (el prin
cipal), m agnesio, proteínas y fosfato. E n el espacio extracelular son el sodio y sus
aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19).
La osm olaridad sérica fisiológica (concentración osm ótica) es, como ya se indi-
có, de ap ro x im ad am en te 280 m iliosm oles p o r litro (0,028 osrnoles/100 mL). La
ecuación risada p ara determ inar la osm olaridad plasm ática es:
I-\^,„ = 2 x N a - (glucosallS) + (N 2/2 ,8) [3.18]
donde es la presión osm ótica plasmática (expresada en m O sm /L); Na, la co n

centración en m l3q/L de iones sodio; glucosa, la concentración de este soluto en
mg/dL, y N^, la concentración de nitrógeno ureico expresada en mg/dL.
C uando la concentración de iones cam bia en algún co m p artim e n to , el agua
pasa a través de las m em branas celulares p ara restablecer el equilibrio osmótico.
El gradiente de concentración de sodio y potasio intracelular y extracelular se m an
tiene por tran sp o rte activo que requiere energía.
F h iid o infra c e iu la r F lu id o e x tr a c e lu la r
m E g /L
Nii 142
K 4
Mg 4
Ca 5
epo 1-4
ci 103
eco 2S
FíGURá 3 . 19. D istribución c o rp o ra l de e ie ctró íiio s .

224 P a r t e ¡: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
2. R equisitos para el m aiitenim iento del eqtiili'brio hidroelectrolítico
Eil balance hidroelectrolítico se consigue p o r un equilibrio dinám ico de en tra

das y salidas. E l agua se añade al organismo en la ingestión de alim entos y bebi
das, así com o m ediante la p roducida por e! m etabolism o. E l agua del organism o
se p ierde en. la orina, las heces, el sudor y la respiración. La aparición de vómitos
y d ia rre a o el dren aje de secreciones co rp o rale s p u ed en ser causa de un rápido
desequilibrio de agua y electrólitos.
La cantidad de agua que se precisa para reemplazar las pérdidas insensibles
(sudor, respiración) y m antener uiia diuresis fisiológica (1 a 1,5 L) varía con el tam a
ño corporal. Se puede hacer un cálculo aproxim ado m ediante la regla siguiente:
1500 inL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 niL/kg x (peso corporal - 20) [3.19]
P ara un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 m L/kg/día (entre
2.000 y 3.000 m L/día). D ebe tenerse en cuenta que las pérdidas insensibles varían
en gran m edida p o r la fiebre, la tem p eratu ra am biente, la hum edad, el sudor.
P ara cubrir las necesidades electrolíticas, sobre todo a corto plazo, se incluirá
la adm inistración de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrólitos se desa
rrollan más lentam ente y no siem pre se dan du ran te una terapia de corta duración.
Normalmente, se añaden de 70 a 140 m Eq/día de sodio y suelen ser suficientes entre
40 y 80 m E q de potasio. P ara reducir al m ínim o el catabolism o proteico e im pedir
la cetosis es necesario adm inistrar glucosa (un m ínim o de 100 g/día). Así, la m ayo
ría de los regím enes de fluidoterapia intravenosa recom endados p ara el m anteni
m iento de la hom eostasis hidroelectro lítica son a base de soluciones de cloruro
sódico al 0,9% , ju n to con soluciones de glucosa al 5% a las que se añade potasio,
o de soluciones giucosalinas con potasio.
3. A lteraciones hidroelectrolíticas
La concentración sérica de sodio es el principal determ inante del volumen intra-

vaseular. Ingestas o excreciones anorm ales de sal y agua modifican esta concentra
ción. E stas alteraciones tam bién influyen en el volum en del fluido intersticial, ya
que am bos com partim entos están en equilibrio. L a concentración sérica norm al de
sodio se considera entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denom ina
“hip ern atrem ia”, y si son inferiores, “M ponatrernia”. Estos térm inos son im preci
sos ya que se refieren a una concentración y no indican si la alteración es resultado
de cam bios en la cantidad corporal total de sodio, de agua o de ambos.
L a h ip e rn a trem ia es casi siem pre resu ltad o de un déficit de agua libre, p ero
tam bién pued e deberse a una ingesta excesiva de sal (si la función renal es norm al,
esto es casi im posible). E l tratam ie n to será d istin to si la causa es p o r exceso de
sodio o p o r p érd id a de agua. La hipernatrem ia p o r déficit de agua (deshidratación
fiipertónica) indica un descenso en el agua corporal total, no sólo en el voium en

intravasciilar. La cantidad cié agua libre necesaria p ara restablecer los valores a la
norm alidad se puede estim ar com parando el yolunien normal de agua corporal con
el actual:
Déficit de agua (í.,) = ("1.(140/Na) sérico (rnEq/L)| x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20¡
La reposición del déficit de agua se realizará m ediante soluciones sin elec tró
litos como la glucosa al 5% , adem ás de las posibles necesidades de otros electróli
tos. E n el caso de un exceso de sodio, el tratam ien to consistirá en la eliminación,
directa del sodio del organismo. E sto conlleva el uso de diuréticos y glucosa al 5% ,
p ara increm entar la elim inación m ientras se m antiene el agua corp o ral total.
" r i el caso de la hiponatrem ia, debe determ inarse la causa an tes de iniciar el
I i( imiento. Puede ser el resultado de una dilución o de una depledóti. E n la hipo-
m ia dilucional el sodio corporal total está aum entado, pero el agua corporal
10 esiá en mayor grado. La concentración baja de sodio es un estímulo para la A D H
(horm ona aiitidiurética) y la aldosterona y provoca una retención corporal de agua
y sal. Los pacientes presentan una situación edem atosa. Se debe realizar un a res
tricción en el aporte de sal y agua, sin que sea tan agresiva que com prom eta el volu
m en intravascular.
La hiponatrem ia po r depleción es una dism inución en el sodio corporal total,
con o sin déficit de agua. L a etiología más usual son las pérdidas gastrointestinales
debidas a vómitos, una terapia excesiva con diuréticos o el reem plazo de pérdidas
insensibles con fluidos sin electrólitos. El déficit de sodio se pued e calcular con la
siguiente ecuación;
Déficit de sodio (mEq) = [140 -■Na sérico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21]
Las soluciones de reem plazo adecuadas serán las de cloruro sódico al 0,9% ,
adem ás de los electrólitos de m antenim iento. E n el caso de situaciones p ro lo n g a
das de vóm itos, diarreas o fístulas gastrointestinales, se produce un a p érd id a de
agua y solutos del organism o. La com posición de estos fluidos d ep en d erá del área
afectada (cuadro 3.LI). E n la FTIV que se realice, adem ás de las necesidades de
m antenim iento, se tendrán, en cuenta estas pérdidas específicas.
3) Descripción de soluciones intravenosas de gran volumen
E xiste un num ero muy elevado de soluciones estériles acuosas de g ran volu
m en p a ra su em pleo com o FTIV. E sto es porque los lab o rato rio s farm acéuticos
intentan diseñar form ulaciones específicas que cubran las diversas situaciones cjue
se pueden presentar. E n la práctica se em plean un núm ero muy inferior de p re p a
raciones.
226 P a r t e I; F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
C U A D R O 3 .1 1
Composición electrolítica de fluidos corporales ¡ml:q/l.)
DI'SI (.illllJBRIO
i'kOHAW l
/'.Ir (iíosis me IdliíMii (

;K'i(iii:]a K, N a
Acidüsís metabólica
pérdida Na
FSuido pancreático Ácidosis metobóiica
Yeyuno Acidosis meíabóíica,

pérdida N a, K
íleosíornía Alteraciones diversas
T odas las soluciones intravenosas contienen p artículas de soluto que p u ed en

ser electrólitos en form a ionizada (Na+, íC+, Cl% y partículas no ioniza-
bles, com o la glucosa, la levulosa y el m anitol, en tre otras.
P ara cuantificar la concentración de soluto en estas soluciones se utilizan diver
sas nom enclaturas que aparecen en vadem écum s y en las etiquetas de los p ro d u c
tos, como:
■— Peso p o r unidad de volum en. Las unidades más frecuentes son g/L, mg/L,
mg/dL, mg/mL. También hay productos etiquetados en porcentaje (por ejem
plo: solución de cloruro sódico en agua al 0,9 % ).
— M oléculas po r unidad de volum en. Se expresa generalm ente com o rnolari-
dad (núm ero de m oles por unidad de volum en): m M o M.
— N úm ero de cargas eléctricas po r unidad de volum en. Se expresa g en e ral
m ente com o equivalentes. Se refiere sólo a partículas con carga y la unidad
m ás corriente es mEq/L.
A gran escala, las soluciones de gran volum en de uso intravenoso se clasifican

en soluciones de m antenim iento y reliidratación, soluciones correctoras del eq u i
librio ácido-base, soluciones coloidales y otras soluciones.
1. Soluciones de m antenim iento y reliidratación
E n el cuadro 3.12 se presenta una m uestra de este tipo de soluciones en E sp a

ña, con sus características principales.
C a p ít u l o 3-; iN YEcm uLES 227
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228 Pa r i t : I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
vSegún su composición, las solucionéis de rnariteniiiiierito y reliidratación se divi

den en:
....Soluciones de carbohidratos. Líis más iisuaies son las de glucosa en agua p.p.i.
(iiorm alm eiite al 5% ). Resiiitaii casi isotóiiicas con el plasm a, p ero hay que
tener en cuenta que la glucosa no se queda en el espacio extraceiuiar. IJoa vez
adm inistrada pasa al espacio iiitraceluiax, donde se metaboliza. Por esta razón,
las soluciones de glucosa se considerarán hipotórdcas, a no ser que conterigao
otros solutos. Otras posibles soluciones de carbohidratos son tas de levulosa.
— Soluciones electrolíticas. Las más em pleadas son las soluciones de cloruro
sódico al 0,9% en agua p.p.i. y la solución de R inger lactato. E l cloruro sódi
co 0,9% es isotónico y contiene 154 m E qíL de sodio y de cloro. R esulta muy
adecuada p ara corregir pérdidas o depleción del volum en intravascular. La
solución de Ringer lactato tiene, aproxim adam ente, la coricéntración elec
trolítica del espacio extraceiuiar.
— Soluciones glucoelectrolíticas. Las más características son las soluciones glu-
cosalinas com puestas po r agua p.p.i., glucosa y cloruro sódico, en distintas
proporciones. Sirven, para hidratar y reem plazar fluidos. AI no ten er potasio
son apropiadas para la reliidratación inicial cuando se desconoce la situación
de la función renal. Existen tam bién diversas form ulaciones, que se suelen
denom inar “equilibradas” y “de reem plazo”, com puestas p o r agua p.p.i., glu
cosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na+, K+, M g /'; CL, lactato, fos
fato). Su empleo no está muy extendido, ya que su composición no se encuen
tra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electrolíticos.
T radicionalm ente se han em pleado envases de 500 y 1.000 m L p ara FTIV, pero
tam bién se ha com ercializado una solución glucopolielectrolítica de 2.000 mL.
2. Soluciones correctoras del equilibrio ácido-base
H ay diversas soluciones de sales sim ples en agua y en diversas co n cen tracio

nes: cloruro am ónico, lactato sódico, bicarbonato sódico (cuadro 3.13).
3. Soluciones coloidales
D iversas situaciones (traum a, isquem ia tisular, end o to x em ia, h ipoalbum ine-

inia) p ueden (levar a una dism inución im portante del volum en plasm ático circu
lante (hipóvolem ia) po r daño de las m em branas capilares o p o r alteració n en las
;fuerzas hidrostáticas y oncóticas que gobiernan el m ovim iento de los fluidos.
P ara expandir un volum en de sangre deplecionado, adem ás de las soluciones
de cloruro sódico 0,9 % y R inger lactato (isotónicas con el líquido ex traceiu iar y
C apítulo 3; Inyectables 229
efectivas para m antener eí voliimeri circuiatorio), se em plean soluciones coloida

les. Eístas ejercen una presión coloidal osm ótica sim ilar a la de las p ro teín as plas
m áticas, que equilibra la distribución de agua entre el espacio iiitravascular y el
intersticial (cuadro 3.14).
CUADRO 3.13
Soluciones d e g ra n volum en c o rre d o ra s d e l e q u ilib rio ácid o -ba se
CONCENTRACIÓN PRESENTACIONES ¡mi.) INDICACIÓN
Bicarbonato sódico 1 /6 M 100, 250, 5 0 0 , 1000 Acidosis metabólica,

1M 250 reposición sodio
Ciofuro amónico 1 /ó M 500 Alcolosis metobóli
Lactato sódico I/M 250, 5 0 0 , 1000 Acidosis mefabólit
CUADRO 3.14
Soluciones co lo id a le s n o pla sm á tica s
SOLUCIONES DE DEXTRANO Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con glucosa 5%

Dextrano ó% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9%
Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9%
Dextrano 6% (P.M.: 70.000) con glucosa 5%
Dextrano ó% ¡P.M.: 70.000) con NaCI 0,9%
Presentación; 100, 250, 500 mL
SOLUCIONES DE HIDROXIETIIAIMIDÓN U idroxietilalinidón 6% (P.M.: 4 0.000) con electrólitos

(Expaíusin®) Presentación: 5 0 0 mL
SOLUCIONES DE GELATINA Gelatina 3% con electrólitos

(Geloplasma®) Presentación: 5 0 0 mL
Las soluciones coloidales han de ser capaces de m antener su efectividad d u ran

te varias horas, perm anecer estables en un amplio intervalo de tem peraturas, estar
libres de pirógenos, antígenos y m icroorganisinos, m etabolizarse y elim inarse sin
causar efectos adversos al paciente y no producir hernólisis.
E stos productos no tienen capacidad de transportar oxígeno, ni contienen p ro
teínas plasm áticas o factores de coagulación.
4. O tras soluciones intravenosas de gran volumen
E n este grupo se incluyen las de m anitol (10-20%); la adm inistración in tra v e

nosa de m anitol produce diuresis osmótica. E stá indicado en la profilaxis de la oli-
guria po r necrosis tubular, en el tratam iento del edem a cerebral y p ara au m en tar
la diuresis.
230 Parte 1: Formas farmacéuticas
3 .8 .2 . Otras soluciones parenterales de gran volumen
Auricjue las soluciones p ara irrigación y diálisis se asem ejan a los fluidos in tra
venosos en rniiciios aspectos, tienen, la característica de no adm inistrarse directa
m ente ai sistem a venoso. Su elaboracicSii está sujeta a, los mismos estrictos co n tro
les que la de los fluidos in trav en o so s, au n q u e m u ch o s de ellos se en v a sa n en
recipientes de volum en muy superior a los I.OOO m.L y pueden estar diseñados para
vaciarse rápidam ente.
.A) Soluciones para irrigación
1. Soluciones de irrigación, quirúrgica
Se em plean tópicam ente para el lavado y baño de tejidos corporales y heridas.

Las soluciones más utilizadas con este fin son el cloruro sódico 0,9 % y el agua esté
ril p.p.i. p ara irrigación.
2. Soluciones de irrigación urológica
SoD, de uso com ún en procesos quirúrgicos urológicos. Se em plean en grandes

cantidades d u ran te la intervención y ayudan a m a n ten e r la integridad del tejido,
elim inar la sangre y proporcionar un campo de visión limpio al cirujano. Las más
usuales son;
— Solución de glicina para irrigación (Uromatic® glicina). L a glicina se em plea

p ara elim inar el riesgo de hemolisis en procedim ientos quirúrgicos transu-
retrales. Se tra ta de un am inoácido relativam ente poco tóxico, no liemolí-
tico y m uy poco ionizable, que se p rese n ta en soluciones al 1,5% en agua
p.p.i. (ligeram ente hipotóniea, 200 m osm /L) y en envases de LOGO y 3,000
niL con un pH entre 4,5-6,5.
..- Solución de cloruro sódico ai 0,9% para irrigación (U rom atic* cloruro sódi
co). Son soluciones de cloruro sódico para inyección, en envases de LOGO,
3,000 y 5.000 mL.
B) Soluciones para diálisis
La diálisis es una m odalidad terapéutica para el tratam ien to de la enferm edad

renal term inal. Es el procedim iento por el que solutos, que norm alm en te se elim i
nan po r el riñón, se elim inen de la sangre por difusión a través de un a m em brana
sem iperm eable a la solución de diálisis. E n la diálisis p e rito n e a l se in fu n d e una
C a p ít u l o 3 : INYECTABIES 231
solución de glucosa y electrólitos meídiaiite im catéter en la cavidad peritoiieal. 151

peritoneo del paciente sirve com o m em brana de diálisis a través de la cual solutos
y fluidos del paciente se difunden en el líquido de diálisis.
Estas soluciones necesitan tener una concentración mínima de glucosa del 1,5%
para estim ular e! movimiento de partículas moleculares pequeñas (urea, potasio)
de la circulación peritorieal al líquido dializaiite. Existen soluciones de diálisis peri-
tooeal con concentraciones de glucosa del 1,36 al 4,25% . Las soluciones iio co n
tienen potasio; sin embargo, éste se puede añadir extem poráneam ente p ara com
pensar una hipokalemia. El cuadro 3.1.5 refleja los contenidos más usuales en iones
de dichas soluciones.
CUADRO 3.15
C om p o sición de las soluciones de d iá lisis p e rito n e a l y hem o d iá lisis
DIALISIS PERITONEAL HEMODIALISIS
Glucosa (g /d l| 1,36-4,25 0,15-0,20

Na* ¡nriEq/l) 127.-139 135-140
K* (mEq/L¡ 0 ,0 -2 ,0 0 , 0 -2,0
Ca^* ¡mEq/L) 2,50-3,50 3,25-4,25
Mg^* (mEq/L| 0,5 0 -1,50 1,5-2,0
Cl- (mEq/l| 98-11 1 100-112
lacíato (mEq/L) 35-45 35-45
Acetato ¡mEq/L) 35
Osmoíai'idad (rnosm/L) 347-486 286-301
C) Soluciones cardiopléjicas
Son soluciones que se utilizan en la cirugía a corazón abierto desde com ienzos
de los años 70. Con ellas ha aum entado la seguridad en este tipo de intervenciones
quirúrgicas. Se pretende conseguir un m iocardio flácido e inmóvil y un cam po o p e
ratorio con menos sangre para evitar la em bolia aérea.
Las soluciones cardiopléjicas protegen el m iocardio d u ran te la cirugía c a rd ía
ca. El daño intraoperatorio puede sobrevenir por isquem ia d u ran te el aislam iento
de la ao rta y durante la reperfusión a causa de fenóm enos destructivos. El efecto
positivo de estas soluciones radica en la ráp id a inducción y to tal p arad a de la acti
vidad eléctrica del corazón.
Se tra ta de soluciones que pueden ser desde isoosm óticas hasta h ip ero sm ó ti
cas, aunque a m enudo se preparan hiperosm óticas para m inim izar el edem a mio-
cárdico que se produce durante la isquem ia y reperfusión. P ara ello, se puede adi
cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o u n a com binación de éstos. E n cuanto al
232 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
pH son ligeram ente alcalinaíí (7,4-7,6 ) p ara conipcnsar la acidosis m etabólica que
acom paña a la isquem ia rniocárdica.
Las soluciones caidiopléjicas se p u eden clasificar en dos tipos, ex tra ce lu la r e
iatracelular, según la concentración iónica de cada solución (cuadro 3.16). Las extra-
celulares se basan en la concentración iónica extracelular. Así, el calcio y e! sodio
están presentes en conceiitraciones norm ales o ligeram ente reducidas. I„a p ara d a
se produce por una moderada elevación del potasio, aunque tam bién puede ir aconi-
pafiada de una com binación de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopléjicas
intraceiiilares difieren de las extracelulares en que no co n tien en calcio y poco o
n ada de sodio. Estas soluciones m im etizan la com posición de! fluido in traceh iiar y
provocan la parada p o r la depleeión de sodio y calcio.
CUADRO 3.1 ó
Ejemplo de posible composición de soluciones cardiopléjicas (en mM¡
EXTRACELULAR INTRACELULAR
Cioruro sódico 83 12
Cíovuvo poíásico 30 SO
Cloruro cáícico 0,5
Bicarbonato sódico 27
Cloruro magnésico 2
Glucosa 28
Manifol 239
P ara su preparación hay tres m étodos:
— Preparación propia. M uchos hospitales preparan sus p ropias soluciones de

cardioplejia en el Servicio de Farm acia a partir de soluciones estériles com er
cializadas.
— - Sistema de kit. O tra posibilidad es proporcionar al perfusionista u
que contenga los com ponentes de la solución. Se dispensan desde el Servi
cio de F arm acia en el envase original y se m ezclan en el m o m e n to de su
em pleo.
— Soluciones comercializadas. La industria farm acéutica ofrece algún tipo de
soluciones cardiopléjicas com o form ulaciones m agistrales. L a v e n ta ja de
éstas reside en que han sido som etidas a un control de calidad m ucho más
exigente. T ienen la gran desventaja de no acom odarse a la p ráctica de a lg u
nos cirujanos, ya que m uchas veces em plean una co n centración d e potasio
alta en la inducción y después la reducen.
C a p í t u l o 3': iN Y E c r n s L E S 233
3 . f . N u trició n p a re n te ra i
L a nutrición parenterai total (N P'f) consiste en el. aporte de sustancias nutriti

vas p o r vía intravenosa para satisfacer las necesidades iiutricioiiales del, paciente:
fluidos, hidratos de carbon,o, grasas, proteínas, electrólitos, vitam inas y elem entos
traza.
L a nutrición parenterai tiene bastantes indicaciones en la práctica clínica habi
tual; en general, se em plea en pacientes que no p u ed en utilizar su tracto gastroin
testinal o cuando se desea que esté en reposo por cuestiones terapéuticas. Con ello
se p reten d e m antener un estado nutriciooal óptim o eri el paciente, previniendo la
desnutrición.
P ara realizar este aporte existen preparaciones inyectables p ara infusión que
sirven de fuente para cada m acroiiutriente específico (proteínas, hidratos de ca r
bono y grasas), así como distintas preparaciones inyectables p ara ap o rtar las n ece
sidades e a m icronutrientes (electrólitos, vitam inas y elem entos traza).
L os nutrientes se pueden adm inistrar em pleando diversos m.étodos. U n a p ri
m era form a sería hacer la infusión de los distintos nutrien tes p o r separado (en su
envase original), utilizando un sistema de infusión, com ún. E sto obliga a realizar
un g ran núm ero de m anipulaciones en la vía de infusión, con lo qu e se in crem en
ta el riesgo de contam inación e infección; p o r ello se tiende a que no sea una p rác
tica com tin en el m edio hospitalario. O tro procedim iento consiste en adm inistrar,
'en un úrrico envase, una mezcla de hidratos de carbono y am inoácidos ju n to con
los m icronutrientes (m ezcla binaria), y realiza el ap o rte graso p o r sep arad o (téc
nica muy usada en los hospitales am ericanos). U n a últim a variante es reunir todos
los com ponentes de la m ezcla nutritiva en un envase único (am inoácidos, h id ra
tos de carbono, grasas, electrólitos, vitam inas y elem entos traza). E sta fo rm a de
nutrición paren terai es la que se denom ina “mezclas te rn a rias” o “todo en im o ”
(all in one).
E n este capítulo se hará referencia á la nutrición p aren terai com o m ezcla te r
n aria, ya que es la práctica más extendida en los hospitales españoles y, au n q u e
presenta una serie de inconvenientes, la seguridad de su em pleo y sus ventajas son
evidentes (cuadro 3,17). Estas preparaciones se elaboran norm alm ente en los S er
vicios de F arm acia de los hospitales p artien d o de soluciones base. E sto obliga a
los Servicios de F arm acia a disponer de zonas de p rep a ra ció n ad e cu ad as a los
requisitos de elaboración, así como del personal capacitado para la m anipulación
aséptica de estos preparados, y a realizar una serie de controles qu e validen ta n
to el am biente de la zona de trabajo com o el proceso de elaboración y la m ezcla
final.
Las N PT se form ulan como soluciones hipertónicas (p o r encim a de los 1.000
miliosm oles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistem a circulatorio p o r venas de
gran flujo sanguíneo. La vena cava superior es la más em pleada y p ara ab o rd arla
se realiza una punción percutánea en las venas próximas: subclavia, yugular in te r
na y externa. Estas vías de acceso venoso se denom inan “vías de acceso cen tral” .
Si se em plean venas periféricas de m enor flujo, se habla de “nutrición paren-

teraí periférica” (NPP), que debe estar formiilaxla con una osrnolaridad m enor (por
debajo 700-800 miliosmoles/L). .Esto obliga a infundir grandes volúmenes de nutrien
tes para cubrir las necesidades de! paciente o a realizar mezclas que no alcancert
estos requisitos. I,,a vía de acceso ha de ser ro tad a fre ciien te m eo te (cad a 36-72
horas) por la aparición de eritem a, edem a o dolor. Por todo ello, la N PP está indi
cada en situaciones específicas en que se la requiera durante poco tiem po y se dese^^
en evitar los peligros del cateterism o po r vía venosa central.
CUAr3R0 3.17
Ventajas e inconvenientes de las mezclas "lor/o oii uno"
VENTAJAS INf.OMVLNIENTHS
® Garantizan el equilibrio de los procesos homeostáfi- > Dificultan la observación de partículas materiales
eos corporales * No se pueden filtrar por filtros esterilizantes
® Su administrociór^ es fácil, reducen el tiempo de aten » Una vez preparadas tienen menor estabilidad que
ción de enfermería y mejoran el resuifado terapéutico las mezclas binarias
® Reducen ai riesgo de infecciones por monipuiaciones ‘ En comparación con las mezclas de aminoácidos y
en la vía de acceso venoso glucosa, el desarrollo microbiano puede estar facili
® Las grasas producen disminución de \o osmoiaridad tado
en la mezcla final
® El cumplirnienío de la prescripción mejora en pacien
tes domiciliarios
E n los últim os aaos se ven tam bién prep arad o s farm acéuticos p ara N F T en
form a de mezclas tern.arias (Nutriplasmal®, Vitrimix®, Trive® 1000) que llevan com
posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en con
diciones de preparacic3n industrial. O tro producto que ofrece la in d u stria farm a
céutica es el catering, coo una elaboración de la mezcla nutritiva sem ejante a la de
los hospitales.
3 .9 .1 . Soluciones y aditivos p aro la elaboración de la nutrición parenferal
A continuación se describen .las soluciones base em pleadas en la elaboración

de las N'PT, así com o los requisitos para su correcta preparación.
D udrick y col., en la década de los 60, .fueron los prim eros en utilizar una vena
de gran caudal (localización del catéter en vena cava superior) p ara la adm inistra
ción de estas preparaciones; desde entonces ha habido grandes avances en el cono
cim iento de la situación m etabólica de diversas patologías, lo q u e h a d ad o com o
C a p i t u l o 3 : In y e c t a b l e s 235
resultado un gran número de soluciones de aminoácidos, hidratos de carbono, em ul

siones grasas y m icrom itrientes disponibles.
A) Soluciones de aminoácidos
E l ap o rte de los requisitos nitrogenados se efectúa, en N.P, a p artir de solucio

nes de L-aminoácidos. Estos requisitos varían dependiendo de la patología del
paciente y de su situación metabólica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitróge-
no/kg/día en pacientes sin desnutrición previa y coa una patología leve, hasta 0,25-
0,3 g de nitrógeno/kg/día en pacientes coa un alto índice de estrés (p o litra u m a ti-
zados, quem ados, sépticos).
Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de am inoácidos Gpn con
centraciones que varían del 3 al 12,5% en voliímenes de 500 a 1.000 mL; además, se
diferencian en su espectro de aminoácidos, su contenido en nitrógeno, la osmolari-
dad, el p H y el contenido en electrólitos. Se pueden conservar a tem peratura am bien
te y se aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son ei vidrio y el
PVC. Las soluciones de am inoácidos se pueden dividir, en general, en dos grupos
principales;
— Soluciones equilibradas o estándares, concebidas p ara situaciones en qu e

■
existe una función orgánica y unos requisitos nutricionales relativ am en te
norm ales. B alancean la proporción en am inoácidos esenciales y no esen
ciales, aunque siguen diversos m odelos o patrones (de Rose, huevo-patata,
plasm ático) (cuadro 3,18);
— Soluciones específicas o modificadas, desarrolladas p ara situaciones clínicas
específicas. Suponen cambios más o m enos im po rtan tes en el espectro de
am inoácidos de estas soluciones con respecto a las estándares. Existen solu
ciones p ara insuficiencia renal y hepática, el estrés y adaptadas a neonatos.
B) Soluciones de hidratos de carbono
1. Soluciones de glucosa (dextrosa)
Es el hidrato de carbono más usado en la elaboración de mezclas de NP. T iene

u n a densidad calórica de 4 kcal/g y se encuentra disponible en una gran variedad
de concentraciones (del 5 al 70% ) (cuadro 3.19). Las soluciones de dextrosa p r e
sen tan un p H ácido (3,5-5,5) y son estables después de esterilización en autoclave.
Se p u eden alm acenar a tem peratura am biente durante períodos prolongados.
E n nutrición parenteral aportan entre un 50 y un 70% de calorías no proteicas
y se recom ienda una velocidad de infusión n o superior a 4-5 m g/kg/min, para evi
tar so b repasar la velocidad máxima de oxidación m etabólica.
236 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t íc a s
2. Soluciones de levulosa
E s u n nutrien te alternativo a la glucosa p ara pacientes diabéticos o en situ a

ción de estrés. No parece el sustrato ideal en form a aislada. Tiene u n p H ácido y
está disponible en soluciones al 5 5/ 10%.
C U A D R O 3 .1 8
C a ra cte rística s gen e ra le s y co m p o sició n d e dive rsa s soluciones d e L-am inoácidos
AMINOPIASMAL® L AMINOSTERIL® KE VAMIN® 1 8 ’ SYNTH AM IN ®N -17
Concenfración (%) 10 ro 10 10
g n itró g e n o /l 16 16,4 15,8 16,5
pH 6 ,5 7 ,5 5,5.6,3 5 ,4 5 ,8 ó
Aminoácidos
esenciales**
isoleucina 5,1 5 4,9 6

Leucina 8,9 7,4 6,9 7,3
Usina 5,6 ó,ó 7,9 5,8
Mefionina 3,8 4,3 4,9 4
Fenilahnina 5,1 5,1 6,9 5 ,6
Treonina 4,1 4,4 4,9 4,2
Friptoíano 1,8 2 1,7 1,8
Valina 4,8 6,2 6,4 5 ,8
Aminoácidos
no esenciales * *
Arginina 9,2 12 9,9 11,5

Histidina 5,2 3 6,0 4 ,8
G licina 7,9 14 6,9 10,3
Alanina 13,7 15 14,0 2 0 ,7
Prolina 8,9 15 6,0 6,8
Á cido aspártico 1,3 3,0
Asparragina 3,3 - ...
Cisteína 0,5 _ 0,5 _
Ácido glutámico 4,6 ... 4,9 _
Ornitina 2,5 ...
.Serina 2,4 - 3,9 4,5
Tirosina 1,3 - 0,2 0,4
Total a m in o ácido ** 100 100 100 100
E s e n cia le s"* 39,2 41 44,5 4 0,5

A ro m ático s*** 8,2 7,1 8,8 7 ,8
R am ificados*** 18,8 18,6 18,2 19,1
'■ Aunque el Vamin® 18 Hene una concentración en aminoácidos del 1 1,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com
paración de las composiciones ominoacídicas. * * En g/L. *'* * En porcentaje.
3. Soluciones con glicerot
Es un polial'coliol que se em plea en nutrición p are n teral porque provoca una

respuesta insulínica, mínima. Se emplea en diabéticos y fases posqiiinírgicas. 151 úni
co producto disponible es el, Periphramine® (Pharm acia Ibérica), que contiene ami
noácidos ai 3% y glicerol al 3% .
4. Soluciones con xilitoi/sorbitoi
Ei xilitol es un polialcohol utilizado en situaciones de agresión o estrés. Se meta-

boliza en el h íg a d o en un 70-80% y la tasa de utilizaciÓD, m etabólica se increm en
ta con el estrés. Ein el caso del sorbitol se transform a en fructosa a nivel hepático.
E xiste cierta controversia sobre su inocuidad. Estos productos se encuentran, al
igual que el glicerol, en soluciones para nutrición p are n teral periférica ju n to con
diferentes concentraciones de aminoácidos (alrededor del 3% ).
- CUADRO 3.19
Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa
PRESENTACIÓN GLUCOSA |g /l¡ Kcai/L pH (aprox.) OSMOLARIDAD (mosm/L)
Glucosa 5% 50 200 4 278

Glucosa 10% 100 400 4 5 55
Gluco.sa 20% 200 800 4 1.110
Glucosa 30% 300 1,200 4 1.Ó65
Glucosa 40% 400 1,600 4 2.220
Gluco.sa ,50% 500 2.000 4 2.775
Glucosa óO% 600 2.400 4 3.335
Glucosa 70% 700 2.800 4 3 .890
5. Soluciones de fructosa/glucosa/xilitol (2:1:1)
Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres subs
tratos y evitar sus inconvenientes. Se encuentran, disponibles en soluciones al 25%
y 40% en la relación 2:1:1.
C) Emulsiones lipídicas
Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energética no proteica em plea
da son las em ulsiones lipídicas. Adem ás de su función calórica, se em pleair para
corregir y prev en ir deficiencias en ácidos grasos esenciales.
238 Pa r t e I; F o r m a s (f a r m a c é u t ic a s
L a s emulsiones grasas so n em ulsiones de aceite en agua (em ulsión O /W ). Los

ácidos grasos, en form a de triglicéridos de cadena larga, proceden norm alm ente
del aceite de soja. Están form ulados con fosfolípidos de yema de huevo com o emul-
gente y glice'rol, como isotooizante. Las coiicentracioo.es de que se dispone son del.
1 0 y del 2 0 %.
A estas em ulsiones de í.rigiicéridos de cadena larga (LCT) se iian. incorporado
hace unos años em ulsiones form uladas com o mezcla al 5 0 % de L C T con triglicé
ridos de cadena inedia (M CT). Las concentraciones en. que se com ercializan son
tam bién del 10% y del 20% (cuadro 3.20).
E n la actualidad se em plean con gran seguridad p ara nutrición p a re n te ra l las
em ulsiones lipídicas de grasas. Se ap o rta alrededo r del 30-.50 % de calorías no p ro
teicas en forma de estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exce
so de hidratos de carbono.
CUADRO 3.20
Caracferí.5ííca.5 y compo.sición (en g / t | de cíerta.s emu/siones lipídicas
(también se encuentran disponibles al 10%¡
NOMBRE OSMOIARIDAD
LCT* MCT FOSFOLÍPIDOS GLICEROL Kcal/L pFl
COMERCiAL (mosm/L)
Inlralipid® 20% 200 12 22 2.000 265 8

Ivelip® 20% 200 12 2.5 2.000 270 8
lípofunciina® 20% 100 100 12 25 1.910 345 7,5-^S,5
Lipovenos® 20% 200 - 12 2,5 2.000 3 60 7,0-8,7
'■ Aceite de soja.
D) Electrólitos
P ara m an ten er la hom eostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec
trólitos que, en tre otras causas, d ep e n d en de la en ferm edad prim aria, la función
renal, la función hepática, la farm acoterapia, las pérdidas renales o ex trarren ales
y e! estado nutricional, etc.
Para dar un soporte n u tricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la
m ezcla nutritiva el aporte específico en estos minerales. P ara ello existen p re p a ra
ciones inyectables tipo solución de pequeilo volum en que contienen m últiples elec
trólitos y que se em plean h ab itu alm en te p ara necesidades norm ales. E n situacio
nes m ás específicas en las q u e se p rec isa in d iv id u aliza r el a p o rte , se u tilizan
soluciones form uladas con una única sai (cuadro 3.21).
AI añadir las distintas cantidades de electrólitos a la mezcla de nutrientes paren-
terales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de m acro-
Qutrientes: cloro y acetato en las de am inoácidos y fósforo en las em ulsiones lipí-
dicas. Adem ás, están incluidos en. cierta cantidad en determinadas soluciones de
am inoácidos (denom inadas “soluciones am inoacídicas con electrólitos”).
E) Elementos traza
Tienen una im portante función biológica, y ya en 1979 el Department o f Foods

and Nutrition de la Am erican M.edical Axsociation em itió unas guías p ara nutrición
parenteral. D e acuerdo con estas guías se han diseñado diversos preparados com er
ciales que se em plean en la elaboración de nutrición parenteral. Además, se dispo
ne de otras form ulaciones que incorporan selenio, iodo, m olibdeno, hierro y flúor
(cuadro 3.22).
CUADRO .,21
Concentraciones en mEq/L de ¡os iones utilizados como fuente electrolítica en NPT
ACETATO ACETATO FOSFATO FOSFATO

KCI NaCI SUIJvÊTIN*
POTÁSiCO SÓDICO MONOPOTÁSiCO DISÓDICO
Presentación (mL) 10/20 10 • 10 10 10 10 10

Potasio 2 ... 1 ... 1
Sodio 3,4 . 1 0,5
Magnesio 1,2
Cloruro 2 3,4 ... ...
Acetato ... ... 1 1 ...
Sulfato 1,2
Fosfato .. 1 1 ...
Osmobridad (mosm/l) 4.000 6.850 2.000 2.000 2.000 1,500 '1 2.500
CUADRO 3.22
Coinposicicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en pinoles)
OllGOELEMENTOS OllGOELEMENTOS OllGOELEMENTOS

ADDAMEL®
BRAUN PHARMACIA GRIFOIS
Presentación {nnlj 10 10 10 10
Hierro 20 -
Cinc 100 46 46 46,5

Manganeso 5 3,65 5,5 5,5
Cobre 20 7 ,85 1 8,85 15,2
Cromo 0,2 0 ,1 9 0,23 0,22
Flúor 50 ...
Yodo 1 ... .... 0,94

Molibdeno 0,2
Selenio 0,4 .. 0 ,7 6 0,76
240 Parte I: Fo r m a s farmacéuticas
F) Vitam inas'
Las vitam inas, al igual que los elem entos traza, son un com ponente im p o rtan
te en la forraiilacicíii de las NP. E n 1979, el A jM /í N utrition A dvisory G roup publi
có unas recom endaciones para formulaciones de yitamiiias de eiii.plec) en eistas pre-
paraciones. H ay varias form ulaciones de vitam inas disponibles que reúnen estas
í,;ondicioríes (cuadro 3.23). E n todo caso, siem pre se adm inistrarán en infusión intra
venosa y niin.ca po r inyección intravenosa directa. A dem ás, corno algunas vitam i
nas son sensibles a la luz, se conservarán protegidas de ella.
CUADRO 3.23
Preparados de vitaminas para su empleo en NP
CERNEVIT® RESIVIT®
Reíinoi jA) 3 .5 0 0 Ul 3.3 0 0 Ul

Tiamina (B,) 3,5 mg 3 mg
Ribofiavina (B^| 4,1 mg 3 ,6 mg
Nicofinamida (8 3 ) 4 6 mg 4 0 mg
Ac. panfoténico (B^) 17,2 mg 15 mg
Piridoxina (B^) 4,5 mg 4 mg
Cianocobalamina ¡Bi 2 ¡ ópg 5 |jg
Ac. ascórbico (C) 1 25 mg 1 0 0 mg
Ergocalciferol {D) 5,5 (jg 5 (jg
D-l-oífa-íocoferoí (E} 10,2 mg 10 mg
Ac. íóíico (M| 4 1 4 jjg 4 0 0 pg
3 .9 .2 . Fabricación de preparaciones p ara nutrición parenteral
A ) Área de trabajo
P ara la elaboración de las unidades de N P ternarias, se realiza im a tran sferen

cia aséptica, en un sistem a cerrado, de las divei'sas soluciones estériles base a un
único envase final estéril, bien sea po r gravedad o de forina autom atizada.
L a Am,erican Society o f H ospital Pharm acy (A S IiP ) d a p o r sistem as de tran s
ferencia cerrados a los envases que perm anecen intactos d u ran te el proceso asép
tico, sólo afectados por la penetración de agujas o cánulas estériles a través del cie
rre p ara la transferencia. Se considera generalm ente aceptable retirar un a solución
estéril de u,iia am polla en am biente de clase 1 0 0 (en cabina de flujo lam inar), au n
que se prefiere los cierres de goma.
P o r las particularidades de la p reparación de las N PT y las recom endaciones
de la A SH P sobre elaboración de productos estériles en los Servicios d e Farm acia,
el áre a de p reparación de estos productos estériles será un a zona de acceso limi
C a p ítu lo 3: iN Y E C iA B L E s 241
tado y bien separada del resto de las actividades de la farm acia. D eb e rá estar lim
pia y bien ilum inada y ser siificientem ente amplia, con ventilación y refrigeración
bien controladas.
L,os suelos serán de m ateriales iio porosos y lavables, para perm itir iina desin
fección regular, las superficies de trabajo estarán, desinfeíctadas, y el resto de las estan
terías y zonas de alniacéii de productos estériles deberán estar siem pre limpios.
Puede constar de dos áreas com unicadas entre sí (figura 3.20). L a p rim era de
ellas servirá de zona de program ación del trabajo y almacén de productos base y
nutriciones elaboradas. Deberá disponer, com o mínimo, de un lavabo con jabón
antiséptico para el lavado de manos y un frigorífico para la conservación de las p re
paraciones.
Z o n a p re p a ra c ió n
n u tric ió n p a r e iiíe ra l
( s o b r e p r e s io n a d a )
o
Z o n a de a lm a c é n y
p ro g r a m a c ió n d e l t r a b a jo
Figura 3,20. Esquema de una unidad de preparación de NPT en un Servicio de Farmacia.
La segunda zona es la destinada a la elaboración de la NP. D isp o n d rá de una

cabina de flujo lam inar horizontal ( C F U i) que perm ita el llenado de las bolsas de
NP en am biente clase 100. Puede ser conveniente que esta zona tenga un a sobre-
presión con respecto a la zona de almacén.
La m ayor desventaja del flujo lam inar es la aparente seguridad que puede dar
al operador. E l flujo laminar exige las mismas precauciones y técnicas asépticas que
serían seguidas sin él. El operador debe saber cjue el flujo lam inar no es un p ro ce
so de esterilización y, por lo tanto, no elimina contam inantes microbiológicos super
ficiales.
B) Llenado de las bolsas de nutrición parenteral
P ara el llenado aséptico de las bolsas de NP, se seguirá la norm ativa general de
trabajo en flujo lam inar horizontal. E sta norm ativa afecta tan to al personal m an i
pulador, com o al am biente de trabajo y m ateriales y técnicas del mismo.
1. Sistem as de llenado
Se han ido desarrollando en las farm acias de hospital un núm ero im p o rtan te
de técnicas o sistem as de llenado o de preparación. La elección de la técnica que
se vaya a seguir d epende de diversos aspectos; n ú m ero de p rep aracio n es diarias
que vayan a realizarse, esíaridarización en la com posición, posibilidad de disponer
de los equipos necesarios, etc.
La técnica m ás em pleada p ara el llenado de las bolsas de NP es la iiitroduceiíSn
de ios m acronutrienles po r gravedad desde su eo,vase original m ed ian te equipos
de transferencia de tres vías (figura 3.21). Las vitam inas, electrólitos y elem entos
tra z a se añ a d en con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. E ste
procedim iento d e llenado no precisa un equipo especial, ap a rte de los requisitos
del área de preparación.
F ig u ra 3.21. Llenado d e una bolsa de NPT p o r g ra v e d a d .
Las bolsas p a ra envases de nutrición p are n teral son de plástico (EV A : etilvi-
nilacetato) y están diseñadas con las conexiones necesarias p ara realizar un llen a
do de form a sencilla (figura 3.22). A ctualm ente, están surgiendo unas bolsas d en o
m inadas “m u lticap a”, que no son perm eables al oxígeno (el E V A sí lo es) y que,
adem ás, poseen algunas cualidades fotoprotectoras.
E l llenado o envasado de las bolsas de NP p o r gravedad tiene algunos in c o n
v enientes, ya q u e req u iere b astan te tiem po de p rep a ra ció n , se necesita un g ran
n úm ero de conexiones y se realizan m últiples pinchazos en la bolsa. E stas m a n i
pulaciones p u ed e n provocar contam inación m icrobiana y erro res en la com posi
ción de la preparación.
O tra form a de realizar el llenado aséptico de las bolsas de nutrición p are n te-
rai consiste en la utilización de equipos o bom bas específicam ente diseñados p ara
ello. Se tra ta de equipos de dispensación y mezcla autom áticos y sem iautom áticos
que facilitan la preparación de estas unidades y realizan el control de las mismas.
A lgunos de estos equipos emplean bom bas peristálticas para tran sferir los fluidos
a la bolsa de la preparación (Aiitomix®, MicroMâcro®) (figura 3.23), m ientras que
otros utilizan una cám ara de vacio (Víiciimat®). M uchos de estos equipos disponen
de un program a inform ático que perm ite una mayor autom atización de la pretDa-
ración, una disrniimcióii de los errores y que proporciona tiociiinentacióti, tanto de
etiquetas- corno de informes.
L a elección de un, determ inado equipo de trasvase depende de factores como
la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle
xibilidad del soporte inform ático, la disponibilidad y el coste del m aterial fungibie
(tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo aséptico.
o
L C o n e x ió n b o ls a p a r a e q u i p o í r a m í e r e n c i o
a d i t i v o s g r a n v o lu m e n
2 . C o n e x ió n b o ls a p a r a s i s te m a i n f u s i ó n i,v.
3. P n n ío d e in y e c d ó n d e a d itiv o s p e q u e ñ o
v o lu m e n
4 . E ts q fs c ta c o n !a c o m p o s ic ió n
FíGü RA 3.22. Esquema de una bolsa para NPT.
F ig u r a 3.23. Sistema de llenado automático ¡Auíomix®).

244 Pa r t e ¡: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
2. C onsideraciones sobre la estabilidad de la M'PT
Las form ulaciones “todo eo u no” , por su com posición tan com pleja presen tan
gran, núm ero de problem as de estabilidad, tanto en su preparacicSn com o d u ran te
su conservación o adm inistración al paciente. Las interacciones pueden darse entre
los com p o n en tes de la m ezcla, el envase, el oxígeno, la te m p e ra tu ra y la luz. E s
im p o rta n te conocerlas y sa b er cóm o evitarlas p a ra co n seg u ir u n p ro d u c to final
seguro y efectivo. L a estabilidad de las em ulsiones grasas y la precipitación calcio-
fósforo son dos de las situaciones que se p u ed en d ar en las mezclas de N P y que
tienen m ayor trascendencia.
Las em ulsiones de triglicéridos em pleadas se estabilizan, con fosfolípidos de
yem a de huevo que les dan carga negativa superficial que actiía de b arrera m ecá
nica y eléctrica. La m agnitud de esta carga repulsiva electrostática (po ten c'al 'e ia )
d eterm in a la estabilidad y condiciona el tam añ o de las p artícu las lipídica*, niny
sim ilar al de los f|uiiom icrones endógenos. L a reducción del potencial zeta IJ<'va a
la fusión de las gotícuias de la fase lipófila y p o sterio r ru p tu ra de la em ulsión, es
decir, se provoca su floculación y coalescencia.
Dos factores afectan de m a n era especial la estab ilid ad de la fase lipófila en
las p re p a ra c io n e s de n u tric ió n p are n teral: el p H y la com posición electro lítica
de la m ezcla. L a dism inución del p H de la m ezcla n u tritiv a (p o r adición de glu
cosa, p o r ejem p lo ) red u c e la estab ilid ad de la em ulsión. E s ta d ism in u ció n del
p H p ro d u ce un cam bio significativo en la d istrib u c ió n del ta m a ñ o de partícU"
las, con un in c re m en to en la velocidad de coalescencia. Sin em b arg o , las so lu
ciones de am ino ácid o s e jerce n un efecto positivo so b re la estab ilid ad d e estas
em ulsiones p o r su capacidad tam p ó n y su acción ten sio activ a. L a secu en cia de
m ezcla de grasas, glucosa y am inoácidos será crítica: p a ra m ayor estab ilid ad la
glucosa,.se a ñ a d irá al final o se m ezclará con los am inoácidos an tes de tra n s fe
rir los lípidos.
¡En cuanto a los electrólitos, los cationes neutralizan e l potencial superficial de
las gotícuias lipídicas produciendo im efecto desestabilizante de la em ulsión. Coii
el aum ento de su concentración se puede llegar a un a concentración catiónica que
cause la floculación y rup tu ra de la em ulsión. A la h ora de diseñar la form ulación,
hay que te n e r m u y en cuenta que los cationes polivalentes tienen un a capacidad
agregante m uy superior a los m onovalentes. E xisten fórm ulas p ara calcular lo que
se d en o m in a “n úm ero de agregación crítica”, que establece la co n cen tració n de
electrólitos que p u ed e causar agregación de la em ulsión. T ienen m uchas lim ita
ciones y sirven de orientación al diseñar las mezclas de NP.
Por o tra parte, la adm inistración de calcio y fósforo en el mismo envase puede
dar problem as de solubilidad si se mezclan en determ inadas proporciones o se aña
den en un determ inado orden. El fosfato aparece sim ultáneam ente en form a m ono
valente y divalente. La proporción de cada form a dep en d e del p H d e la solución.
E l fosfato m onobásico de calcio es relativam ente soluble (18 g/L), m ien tras que
el fosfato dibásico de calcio es muy insolubíe (0,3 g/L).
Increm entando el pH de la solución, se tendrá más fosfato dibásico y e! riesgo

de precipitación del calcio será mayor. Así, entre los factores qu<; afectan a su solu
bilidad están los que alteran el p H de la mezcla; soluciones de am inoácidos (tipo y
concentración), concentración de glucosa, emulsión lipídica, etc. El aum ento de te m
p era tu ra de la solución increm enta la disociación del calcio y, con ello, la cantidad
disponible para unirse al fosfato y disminuir su solubilidad. Para evitar este probiC'-
ma, se em plea el gliiconato cálcico, ya que presenta una disociación m en o r que el
cloruro cálcico y, de esta forma, disminuye el calcio disponible para unirse al fosfato.
P ara evitar esta precipitación fosfocálcica se han propuesto diversas soluciones;
— A dm inistrar el calcio en una form ulación distinta a la de nutrición paren-

terai.
■— Infundir a días alternos en la mezcla nntricional el calcio y el fósforo.
— Utilizar sales orgánicas de calcio o de fosfato.
E n función de las concentraciones, existen diversos diagram as de precipitación

calcio-fosfato y del pH de la solución, que perm iten diseñar prep aracio n es con el
aporte conjunto de calcio y fósforo dentro de m árgenes de seguridad.
3. O rden de adición de los nutrientes
P ara evitar problem as de estabilidad, un requisito hay que establecer al elabo

rar productos de NP es el orden de mezcla de los distintos constituyentes. M uchos
autores han dado recomendaciones que pueden servir de orientación, aunque es cada
Sei-vicio de Farmacia el que debe establecer su propia pauta de mezclado, teniendo
en cuenta las características específicas de las mezclas de NP que se preparen; form a
de elaboración (por gravedad, automatizada), fuente de electrólitos (soluciones rnul-
tielectrolíticas, soluciones simples), peculiaridades de las soluciones m acronutrien-
tes (soluciones de aminoácidos con o sin electrólitos), etc. Com o reglas generales se
dan los siguientes;
— A rladir el fosfato a la solución de glucosa, que po r su p H ácido favorece la

form ación de fosfato en su forma m onovalente y, con ello, la solubilidad del
calcio.
— No añadir consecutivam ente el fosfato y el calcio. P rim ero hay que in tro
ducir el fosfato, y cuando el volumen de la mezcla sea grande y se haya homo-
geneizado, entonces se adiciona el calcio.
— E n últim o lugar se añadirán los preparados coloreados (vitam inas) y o p a
cos (lípidos), para perm itir visualizar la fase acuosa y red u cir el riesgo de
ru p tu ra de la emulsión.
M uchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recom iendan el uso siste
mático de filtros de 1 ,2 ¡jm en el equipo de adm inistración intravenosa en todas las
246 Pa r t e i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
mezclas q u e contengan lípidos (de 0,22 fini si no los contienen) y vigilar la posible
aparición de precipitaxlos o flociilacióii, suspendiendo la ioliisión ao te cuaiquier
sospecha.
3.9.3. Control
Eil control de la zona de trabajo, de la técnica aséptica del p erso n al nianipula'''

do r y de las unidades de nutrientes elaboradas p erm itirán que las mezclas de NP
resulten productos farm acéuticam ente adecuados p ara su adm inistración a pacien
tes: estériles, libres de pirógenos y que no superen los lím ites tolerados en el co n
tenido de partículas m ateriales.
A ) Control de asepsia en el trabajo
C on este control se p retende constatar que la zona de trabajo y el proceso que

se sigue para la elaboración de las mezclas de N P soo los idóneos. Eisto implica rea
lizar un control de! am biente de trabajo, de la cabina de flujo y del proceso de lle
nado que se esté realizando.
E o el am biente de trabajo se controla el funcionamiento y la contaminación micro
biana de la cabina de flujo laminar. En lo que se refiere al funcionamiento de las cabi
nas, se verifica la velocidad del flujo y el funcionam iento del filtro HEPA ; tam bién se
efectúa un recuento de partículas y el recam bio de los filtros, si es necesario. E n lo
referente al control microbiológico, la tom a de muestras, que serán incubadas y eva
luadas, se hará po r dos procedimientos;
— C ualitativos: sedim entación (placas P etri abiertas d u ran te 30 m inutos).

— C uantitativos; m étodos de im pacto sobre sólidos (por aspiración o p o r cen
trifugación).
E n cuanto al control de llenado aséptico, se sim ulará el proceso de llenado de

las m ezclas intravenosas. E l llenado se desarrolla de la m ism a m an era que en la
producción real, excepto que se utiliza un cultivo m icrobiano ap ropiado en lugar
de los productos reales. H a de llevarlo a cabo el personal que liabitualm ente re a
liza las m ezclas, con los m ism os procedim ientos y equipos. A co n tin u ació n , las
m uestras serán incubadas y evaluadas.
B) Control de la unidad de NP terminada
E l m ayor p ro blem a que plan tean los controles a las mezclas de N P es q u e se

tra ta de p re p a ra c io n e s ex tem p o rán e as de elab o rac ió n d iaria, n o rm alm en te en
n úm ero pequeño de unidades, y que se adm inistran ai paciente a las pocas horas
de su elaboración. E,sto hace que los controles del am biente d e trab ajo y de la téc
nica de llenado cobren, gran im portancia, pero no exime de la realización de coii^'
troles mínimos que deben establecerse de forma rutinaria.
1. C ontroles físicos
H ay que com probar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbi-

dez d u ran te y después de la elaboración de la me/xla. Se debe realizar un control
visual de la estabilidad de la em ulsión lipídica y lui control del p H y la osm olari-
dad de la m ezcla final. T am bién hay que com probar que el envase esté intacto y
verificar las soluciones base con el visor de partículas.
E l em pleo de técnicas más sofisticadas p ara el recuento d e partículas lipídicas
y m.ateriales suele estar fuera del alcance de la m ayoría de los servicios de farm a
cia de hospitales.
2. C ontroles microbiológicos de esterilidad
L a m ezcla de NP no es un m edio óptim o p ara el desarrollo de m icroorganis

mos, principalm ente por presentar un pH ligeram ente ácido y un a elevada osnio-
laridad, aunque la presencia de lípidos pued e facilitar el crecim iento m icrobiano
en com paración con mezclas que no los contienen. Pero si se p roduce una c o n ta
minación accidental de la mezcla de NP, ésta puede servir de vehículo p ara su trans
misión al paciente. Así, junto con el control que se realiza del am biente, la cabina
y la técnica aséptica, debe hacerse un control microbiológico de la unidad de nutrien
tes ya term inada.
D esde la preparación de las mezclas de NP hasta su adm inistración al p acien
te transcurre un tiempo limitado, por lo que no se puede conocer los resultados del
cultivo microbiológico con anterioridad a su empleo. E sto obliga a desarrollar p la
nes de m uestreo para efectuar controles microbiológicos periódicos qu e p erm itan
descubrir con rapidez situaciones en las que se estén p rep aran d o m ezclas p aren-
terales inadecuadas. Se recom ienda el uso de las cartas de co n tro l de sum as acu
m uladas para seguir este proceso.
E l test ideal consta de los siguientes rasgos: no ser destructivo (no se p ierd a la
m ezcla nutricional en estudio), detectar todos los niveles de contam inación y no
ser complicado. U n método razonable de control sería la filtración total de la m ues
tra seleccionada y posterior cultivo del filtro en un m edio sólido o líquido. E l volu
m en de m uestra debe suponer un 10% del volum en o bien un m ínim o d e 50 mL.
La siem bra de partes alícuotas de la mezcla de NP en un m edio de cultivo líquido
puede ser un m étodo alternativo aceptable.
El m uestreo debe seir aleatorio; ha de elegirse una de cada diez o veinte u n i

dades p reparadas en hospitales de g^ran volum en de produc-ción y con men,or fre-
ci.ieo.cia en los hospitales de voliim en de producción más reducida.
3.9.4. Conseívadón de las mezclas de nutrición pareriteral total
Las mezclas de N PT han de conservarse en frigorífico (4-8 °C) y protegidas de

la luz (figura 3.24). E n estas condiciones, la estabilidad de la m ezcla se establece,
según diversos estudios, en más de siete días. E sta estabilidad debe evaluarse en
cada caso concreto en función de la com posición de la mezcla, de las condiciones
de elaboración y de la presencia o no de electrólitos, ya que éstos aum entan la posi
bilidad de agregación de la em ulsión lipídica. E s aconsejable ad m in istrar lo antes
posible al paciente la m ezcla de N P y no m antenerla más de 24 horas a te m p e ra
tu ra am biente.
SERVÍCIO DE FARMACIA
U.C.M.I.V.
N P sin ad itiv o s" N F I’ co m p leta

- (pro tecció íi IiK 4-S '^C)
P ro tec ció n ínz

4»8^C
R c d d a je
lü c o rp o ra d ó ñ
aditivos
UNIDAD DE HOSPITALIZACIÓN
N P T a d m in is tra d a N PT no a d m in is tra d a
al p a c ie n te al p ac ien te
Fig u r a 3.24. Circuito de conservación y dispensación de la mezcla de NP,
Ü b lio f r a f Í G
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D esde la antigüedad y durante mucho tiempo, ios supositorios y los óvulos [ue~
ron las form as utilizadas p ara la adm inistración de sustancias m edicam entosas por
vía rectal y vaginal. Los excipientes utilizados para la preparación de estas form as
farm acéuticas son los mismos y puede considerarse análogo el m étodo de p re p a
ración. Sin embargo, en la actualidad existen, además, otras form as diferentes, tam
bién de consistencia sólida o semisólidas y líquidas que se utilizan p ara estas vías
y que serán objeto de consideración en este capítulo.
4. I , f^wpositorios
Los supositorios son form as farm acéuticas sólidas. Su form a (troncocónica o

sim ilar), superficie (lisa), volum en y consistencia facilitan su adm inistración por
vía rectal. Se adm inistran en dosis unitarias, y cada unidad puede contener u n a o
varias sustancias m edicam entosas. D eben disolverse o fundirse en la cavidad r e c
tal y el efecto que ejercen puede ser local o sistémico. Su peso oscila g eneralm en
te en tre uno y tres gramos.
4 . 1 . Tipos de supositorios
Los supositorios pueden destinarse a tres objetivos bien diferenciados, que, en

ocasiones, condicionan el tipo de excipientes que se vaya a utilizar y el p ro ce d i
m iento de preparación de la form a farm acéutica:
....A cción mecánica. E ste tipo de supositorios, destinados a p ro v o car la ev a

cuación en casos de estreñim iento, se form ula con excipientes hidrófilos dei
tipo de la glícero-gelatina. La glicerina por su acción liidrotrópica deshidrata
la m ucosa y provoca su exudación, lo que favorece el peristaltism o. L a adi
ción de catárticos refuerza la acción evacuadora.
....Efectos locales. E n general, se busca iiri efecto astringente y sed an te a oive!
de la mucosa rectal y de los esfínteres p ara aliviar los síntom as de p ru rito y
dolor que acom pañan a las irianifestaciooes hem orroidales; los supositorios
se form ulan con excipientes grasos y los fárm acos em p lead o s p u e d e n ser
astringentes, anestésicos locales, vasoconstrictores y, en ocasiones, an tisép
ticos y antiÍD.flamatorios. O tras veces se persigue una acción an tip arasitaria
local, en cuyo caso se form ulan con antihelm ínticos específicos.
E n am bos casos resulta conveniente que los principios activos se cedan
lentam ente para lograr efectos duraderos y evitar un a absorción sistém ica
rápida.
— Efectos generales o sistémicos. Los supositorios que tienen este fin están con
cebidos para la absorción dei fárm aco que contienen, con p aso de éste a la
circulación general y obtención de efectos sistémicos sim ilares a los que se
o btienen por adm inistración oral o parenteral.
4 .1 .2 . Excipientes de los supositorios
Los excipientes utilizados p ara la preparación de los supositorios tien en que ser
adecuados para cpe la form a farm acéutica preparad a se funda en el recto a 37 °C o
se disuelva en el líquido acuoso que baña la zona de adm im stradón. A dem ás, deben
reunir una serie de propiedades que, en líneas generales, son las siguientes:
D eb e n ser inocuos y bien tolerados po r la m ucosa rectal, qu e es, com o se

sabe, bastante sensible e irritable.
— H an de ser inertes fren te a los fárm acos que se les in co rp o ran y, al m isino
tiem po, estables frente a la acción de agentes externos.
T ienen que presentar una consistencia conveniente, ni muy blandos ni exce
sivamente rígidos o quebradizos. D eben solidificarse en un intervalo de tem
p era tu ra bastante reducido p ara asegurar la-hom ogeneidad del supositorio.
..- H an de presentar cierto poder de retracción al enfriarse para facilitar el vacia
do del molde.
— D eb e n p erm itir la liberación rá p id a y com p leta del p rin cip io activo en el
recto, excepto cuando se adaptan a una cesión controlada del mismo.
No todos los excipientes disponibles reúnen las cualidades descritas, p o r lo que,

en determ inados casos, es necesario recurrir a la adición de coadyuvantes especí
ficos que m ejoren sus propiedades.
C a p í t u lo 4 : F o r m a s de a d m in is tr a c ió n r e c ta l y v a g in a l 253
A ) Clasijicación de los excipientes
Los principales excipientes utilizados en la preparación de supositorios'se divi

den en dos grandes grupos para su descripción: lipófilos e hidrófilos.
1. E xcipientes lipófilos
Son p robablem ente los más utilizados debido a que poseen una acción e m o
liente que contrarresta, en parte, la acción irritante que puedan presentar algunos
principios activos, ya que form an una película hidrófoba p rotectora sobre la m uco
sa recta!. D eb en fundirse a la tem peratura corporal (37 °C),
M anteca de cacao
Eis una grasa blanca y sólida, obtenida por expresión de las semillas del Theo-
brorna cacao y constituida por una mezcla de triglicéridos, principalm ente del áci
do palm ítico, esteárico y oleico. A ctualm ente ha caído en desuso, debido, princi
palm ente, a los inconvenientes que se derivan del polim orfism o que presenta. Si la
m anteca de cacao se funde a 36 ®C y se deja solidificar len tam en te, se o btiene el
polim orfo (3 , cpie es el más estable y que presenta un p unto de fusión norm al (entre
30 y 36 °C). Sin em bargo, si se sobrecalienta a 40 “C, aparece el polim orfo y, que
funde alrededor de los 15 “C, y el polimorfo a, que funde en to m o a los 20 “C. A u n
que am bas form as son inestables y con el tiem po tie n d en a pasar a la form a P, su
aparición determ ina la pérdida del lote de producción y hace que la m anipulación
de la m anteca de cacao resulte engorrosa. Por ello, y po r otros inconvenientes que
presenta, ha sido sustituida con ventaja por los aceites hidrogenados.
Aceites hidrogenados
A ctualm ente, son las bases grasas más utilizadas para la preparación de suposi
torios. Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a p artir de acei
tes vegetales con cadenas grasas de 9 a 17 átom os de carbono. P ueden prep ararse
hidrogenando directamente los aceites para saturar los ácidos grasos; posteriorm ente,
se som eten a la acción del calor con el fin de que p arte de los triglicéridos pasen a
m onogiicéridos y diglicéridos, quedando, adem ás, una p eq u eñ a proporción de áci
dos saturados libres. También pueden obtenerse hidrolizando los triglicéridos natu
rales, hidrogenando y, finalmente, esterificando los ácidos grasos, ya saturados, con
glicerina, con lo que también se obtienen mezclas de monogiicéridos, diglicéridos y
triglicéridos. Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obte
ner una gam a muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monogli-
céridos y diglicéridos, lo que les confiere características especiales.
254 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
Teniendo en cuenta la longitud de las'cadenas carbonadas y la p ro p o rció n de

glicéridos parciales, se obtienen bases con diferencias relativas al p u n to de fusión
y la dureza. Esta versatilidad permite elegir el excipiente más adecuado según el
principio activo que deba adicionarse y las condiciones climáticas del país a que se
destinen los supositorios. A sim ism o, es posible elevar el p unto d e fusicSn adicio
n ando cera blanca.
La presencia de glicéridos parciales les proporciona, además, capacidad de cap
tación de agua, ya cpe algunos de ellos son em iilgentes W /O, com o ocurre con el
m onoestearato de glicerilo. Por consiguiente, estas bases, en m ayor o m enor p ro
porción, tienen capacidad autoem iilgeiite.
Los aceites hidrogenados se funden entre 33 y 37° C y se solidifican rápidamente
po r enfriam iento. Tienen la ventaja, frente a la m anteca de cacao, de cjue no se oxi
dan, po r ser los ácidos grasos saturados, y de que el punto de fusión no se m odifi
ca po r sobrecalentam iento.
P resentan buen p o d er de retracción al enfriarse, p o r lo que no resu lta estricta
m ente necesario lubrificar los m oldes; en todo caso, si se co n sid era conveniente,
p u ed en untarse ligeram ente los m oldes con glicerina, siliconas o un.a solución de
lauril-sulfato sódico.
El m ayor inconveniente que presentan es que, cuando están fundidos, son muy
poco viscosos, po r lo que a veces es necesario adicionar viscosizantes p a ra evitar
la sedim entación de los fárm acos incorporados en forma de suspensión; p a ra este
fin, pueden utilizarse estearato de m agnesio o bentonita, pero siem pre teniendo en
cuenta que estas sustancias in vivo, p u eden dificultar la difusión de fárm aco y, por
lo tanto, reducir su velocidad de absorción.
Aceites hidrogenados dispersables en agua
E n el m ercado se encuentran tam bién los denom inados “aceites hidrogenados

dispersables en agua” . Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados tensio-
activos de elevado valor de H LB. G en eralm en te se trata de tensioactivos no ióni
cos relacionados quím icam ente con los polietilenglicoles, com o los Tween® y los
ésteres de ácidos grasos con polietilenglicoles (Mirj®).
D ada la gran variedad de productos grasos semisintéticos que actualm ente exis
ten en el mercado, el técnico responsable de la fabricación debe corroborar, m edian
te los ensayos convenientes, que los productos utilizados en distintos lotes de fabri
cación p resentan las m ism as características en lo que se refiere a com posición y
propiedades físicas.
Los nom bres registrados con los ciue se identifican los excipientes d e suposi
torios obtenidos a p a rtir de aceites hidrogenados son, entre otros, M assa esteari-
nurn®, Witepsol®, Massupol®, Suppocire®.
E stas m arcas com erciales presen tan diferentes tipos de bases q ue se identifi
can m ediante letras o bien letras y núm eros (por ejemplo; Massa estarinum A , Mas-
C a p í t u i .o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a g i n a l 255
sa estaiiiium 13, Suppocire AM, Supjjocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, et'c.).
Cada tipo p resenta sus características físicas y quím icas propias (íadice d e ácido,
de hidroxilo, de iodo, de saponificación, ám bito de tem peratu ra de solidificación y
de fusión, índice de fractura, etc.) y se puede seleccionar el más adecuado para un
caso particular. Por ejem plo, la Massa estarinum. A es dispersable en agua y p re
senta p ropiedades aiitoemulgejnles. La. Massa estarim m i B, por sos propiedades,
posee un ám bito de aplicación muy amplio y resulta adecuada, además, para peque
ñas producciones. El W itepsol H12 es útil para formas con elevado contenido en
principio activo. En general, dada la gran variedad de bases existentes, siempre es
posible hallar una m asa adecuada a u n a determ inada form ulación.
Fin algunos formularios se encuentra am plia inform ación respecto a estas bases,
además de la que pueden proporcionar las casas com erciales que las preparan. Su
com entario detallado, sin em bargo, se sale del propósito de este trabajo.
2. Excipientes hidrófilos
E n líneas generales, los excipientes hidrófilos para supositorios no presentan p ro

blemas de conservación a tem peraturas elevadas, relacionados con la consistencia,
por lo que son adecuados para su uso en países tropicales. Sin em bargo, sí presen
tan el inconveniente de tener cierto poder de irritación para la mucosa rectal.
Excipientes a base de gUcerina
Se han utilizado mucho los excipientes de glícero-gelatina, que consisten en una

mezcla de glicerina con agua adicionada de gelatina.
L a gelatina se obtiene por hidrólisis parcial del colágeno animal; cuando no se
prepara p or m étodos especiales, es una sustancia anfótera, incompatible con n u m e
rosos fárm acos de tipo iónico. Para uso farm acéutico acostum bran a emplearse dos
tipos de gelatina específicos:
..- L a gelatina tipo A , que se prepara por hidrólisis ácida y es de tipo catióni-
co, con un punto isoeléctrico com prendido entre 7 y 9.
— L a gelatina tipo B, que se prepara por hidrólisis alcalina y es de tipo am ó
nico, con un punto isoeléctrico com prendido entre 4 y 7.
P uede elegirse una u otra variedad según las características iónicas del fárm a
co a incorporar.
La gelatina acostum bra a presentarse en form a de hojas o en polvo; esta ú lti
ma es la de m ejor calidad y la más usada en farm acia.
Los excipientes de glícero-gelatina adecuados para supositorios contienen, habi
tualmente, un 70% de glicerina y un 14% de gelatina. Si las formas que se van a p re
256 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
parar se hallan destinadas a países cálidos o el principio activo es capaz de reducir

la consistencia de¡ excipiente, puede aum entarse la proporción de gelatina. C u an
do el principio activo resulta incom patible con el agua, es posible em plear mezclas
de gelatina y gJicerina anhidra a partes iguales o en diferentes proporciones.
Sin em bargo, debido a su acción, irritante sobre la m ucosa colónica, la glícero-
gelatina no acostum bra a utilizarse com o base de supositorios, sino ím iaim eiite
p ara los de efecto laxante.
R esulta conveniente preparar las bases de glícero-gelatiaa extem poráneam ente,
ya que, con el tiem po, tieriden a desecarse y, adem ás, son un excelente m edio de
cultivo para muchos microorganismos. Por este últim o motivo, los supositorios de
glícero-gelatina deben contener antim icrobianos.
Los alveolos de ios moldes de supositorios, antes de su llenado, d eben lubrifi
carse con parafina líquida.
También son habituales los supositorios de glicerina laxantes, o glícero-jabonosos,
corno los que se indican en la siguiente fórm ula (USP XX), p ara unos 100 gramos;
G licerina 91 g
E stearato sódico ■ 9g
A gua purificada ,5g
P a ra sri preparación, la glicerina se calien ta a 120 °C, aproxim adam ente. El

e s te a ra to sódico se disuelve en la glicerina caliente m ed ian te agitación suave y
posterio rm en te se añade el agua purificada. Tam bién resulta conveniente lubrifi
car los m oldes, antes del llenado, con parafina líquida.
Polietilenglicoles
Son polím eros del etilenglicol. P ueden recibir otras denom inaciones segtin el
país de procedencia, com o “m acro g o les”. l’ôs de peso m o lecu lar com preociido
en tre 200 y 700 son líquidos, los com prendidos entre 800 y 1..500 tien en consisten
cia de m anteca, y los superiores, hasta el 6 .0 0 0 , son sólidos de aspecto céreo.
C om binando polietilenglicoles de diferentes pesos m oleculares, p u ed en o b te
nerse bases p a ra supositorios de características diferen tes en lo q u e se re fie re a
dureza, facilidad de disolución y capacidad de cesión del principio activo.
Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusión generalm ente superior
a la tem peratura corporal. Tras la administración no se funden, sino que se disuelven,
y tienden a ceder el principio activo lentam ente y confiriendo elevada viscosidad al
medio, lo que dificulta la difusión de los fármacos incoiporados. No es estrictam ente
necesario su conservación en frío y son adecuados para zonas de clima cálido.
E ntre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto com o bases
de supositorios se pueden citar las siguientes;
C a p ít u l o 4 ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a g in a l 257
a) Polietilenglicol 1000 96%

Polietilenglicol 4000 4%
b) Polietilenglicol IODO | 75%

Polietilenglicol 4000 ! 25%
La prim era base presenta bajo punto de fiisidn y req u iere conservación en fri
gorífico en la época estival. Sin em bargo, es conveniente cuando se desea una dis
gregación rápida. L a segunda es más estable que la an terio r fren te al calor y p u e
de conservarse a tem p eratu ra am biente incluso eii la épo ca estival. E s ad ecuada
cuando se desea una liberación lenta de los principios activos.
Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retracción al enfriar
p o r lo que no resulta estrictam ente necesario lubrificar el m olde, lo que, en todo
caso, puede hacerse con parafiiia líquida.
SoD. algo irritantes aim que no poseen el efecto laxante característico de la gií-
cerO'gelatina. E l p oder irritante puede reducirse por inc;orporación de un 20% de
agua a la masa.
Sin em bargo, las bases de polietilenglicol p rese n tan algunos inconvenientes
que conviene indicar;
— Son incompatibles con determ inados fárm acos (por ejem plo, sales de bis
muto, beozocaíria, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conser
vantes, como los ésteres del ácido para-liidroxobenzoico y los derivados de
am onio cuaternario. Tam bién p resentan interacciones con algunos p lásti
cos, lo que lim ita la elección del envase.
— Los supositorios preparados pueden resultar/tág ífes, especialm ente cuan
do llevan agua incorporada. Eísto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad
de los polietilenglicoles, que puede dar origen a m ía solución sobresatura-
da en agua y su posterior cristalización. Eiste efecto se puede corregir m edian
te la adición de agentes tensiactivos o plastificantes.
— Si el fármaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el periodo
de reposición, lo que retarda su cesión y produce una m ayor irritación en ia
mucosa rectal.
B) Ensayos de los excipientes para supositorios
D ada la gran variedad de excipientes disponibles p ara la elaboración de supo

sitorios, es necesario realizar determ inaciones físicas y quím icas que p erm itan su
identificación y la estandarización de los mismos para un determ inado lote de fabri
cación.
2 5 8 PARTE I; F o r m a s f a r m a c é u t í c a s
1. Ensayos físicos
D en tro de este apartado hay que mencionar los siguientes puntos:
....Z o n a de fusión. Como las bases grasas de su p o sito rio s son mezclas com
plejas de triglicéridos y no presentan puntos de fusión definidos, sus carac-
terfeticas de fusión se expresan com o un intervalo que indica la te m p e ra tu
ra a la que la grasa com ienza a fundirse y la te m p eratu ra a la gue concluye
su fusión. P ara los excipientes insohibles o no d ispersables en agua, esta
zona debe ser reducida y no superar el lím ite de 37 "C.
- Z o n a de solidificación. D eb e conocerse p ara cada excipiente con el fin de
program ar las condiciones de fabricación. Si el intervalo entre la fusión y la
solidificción es de 10 °C o superior, el tiem po req u erid o para la solidifica
ción d eb e rá reducirse program ando convenientem ente la refrigeración.
-— Dureza. Se determ ina con pen etró m etro s y debe ser la adecuada a la te m
p e ra tu ra am biente.
— D ensidad. D eb e ser co n stan te en cu a lq u ie r alícu o ta d e la m u estra. Essto
dem uestra que el excipiente es hom ogéneo, lo qu e es im portante, ya qu e el
rep a rto de la masa se realiza en volumen.
2. 'Ensayos quím icos
E n tre los ensayos químicos cabe m encionar los siguientes;
..- Aceites hidrogenados. Se determ inan los índices habituales en las grasas:
• índice de ácido. D ebe ser nulo o muy bajo, ya que los ácidos grasos libres
pueden resultar irritantes para la mucosa rectal. A dem ás, los ácidos libres
complican la formulación, pues pueden reaccionar con otros com ponentes
de la misma. Se expresa como el núm ero de miligramos de hidróxido p o tá
sico requeridos para neutralizar los ácido libres presentes en un gram o de
excipiente.
•• índice de iodo. Expresa el núm ero de gramos de iodo que reaccionan con
100 gramos de grasa. La posibilidad de descomposición de la grasa p o r la
hum edad, los ácidos o el oxígeno (enranciam iento) modifica este índice.
® índice de hidroxilo. Es una m edida de los hidroxilos no esterificados en
los glicéridos-y refleja el contenido en m onoglicéridos y diglicéridos de
la base grasa. El índice representa los miligram os de K OH consum idos
en neutralizar el ácido acético necesario p ara acetilar un gram o de g ra
sa. Este índice proporciona inform ación acerca de la hidrofilia de la m asa
y, adem ás, la presencia de grupos hidroxilo libres condiciona la rapidez
con que solidifica la masa.
C a p ít u l o 4 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n r ec tal y v a g in a l 259
® índice de agua. Indica la m asa de agua en gram os qu e p u ed e in co rp o

rarse de form a estable a 100 g de base. El valor d ep e n d e de la presen
cia o adición de tensiactivos, monogiicéridos y otros em iilgentes.
PolietüeMgücoíes. Debe, com probarse la ausencia de etileaglicol y dietileii-

glicol, sustancias muy tóxicas por metabolizarse a ácido oxálico.
3. Ensayos de tolerancia
R esulta conveniente, tam bién, realizar ensayos de tolerancia en la m ucosa rec

tal, para los que existen pruebas normalizadas, en anim ales de experim entación.
4.1.3. Preparación de supositorios
H ab itu alm eiite, los su positorios se obtienen por v e rtid o d e la m asa m e d i

cam entosa fluidificada por el calor en moldes que contienen alveolos adecuados,
en los cuales la m asa adquiere consistencia sólida po r enfriam iento. La p re p a ra
ción de la m asa implica la pesada de sus constituyentes, cuya mezcla sé dosifica en
volumen (capacidad del m olde). Como cada unidad m edicam entosa, debe co n te
n er una dosis exacta de fárm aco. D eben conocerse los gram os de excipiente des
plazados por aquél al realizar la preparación; este dato perm ite calcular con exac
titud, p ara cada supositorio, el peso de excipiente necesario. Si las densidades de
fármaco y excipiente fueran iguales, los gramos de excipiente desplazados serían
los mismos que los de fárm aco adicionado, pero, por lo general, las densidades son
muy diferentes y hacen necesaria esta determ inación (excepto en el caso de que el
fármaco se dosifique en porcentaje).
El cálculo se realiza a partir del llam ad o /acto r de desplazam iento (f), que se
define como el peso en gramos de excipiente desplazado p o r un gram o de fárm a
co. E n varias farm acopeas y en algunos textos, existen tablas qu e indican el factor
de desplazam iento de determ inados fármacos para los excipientes más usuales. E n
el caso de no conocerse este dato, puede determ inarse fácilm ente del m odo que se
indica a continuación.
Se funde el excipiente y se llenan en exceso los alveo lo s del m o ld e co rres
pondiente. Se deja enfriar y se separa el exceso de excipiente con u n a espátula.
Se coloca el m olde en u n a cám ara frigorífica, y cuando la m asa se ha en friad o
por com pleto, se ex tra en los supositorios del m olde y se pesan , an o tan d o dicha
cantidad en gram os (m). Se prep ara otra m asa de excipiente, en cantidad clara
m ente insuficiente p ara llen ar los alvéolos del m olde y se le ad icio n an los g ra
mos de fárm aco req u e rid o s. La m ezcla, fundida, se v ierte en ios alv éo lo s y se
com pleta el llenado de éstos con excipiente exento de fárm aco. Se deja en friar y
se procede com o se ha indicado anteriorm ente, anotando el p eso en gram os (B )
de los su p o sito rio s obtenidos. La diferencia e n tre este últim o peso y el de fá r

m aco adicionado (p) corresponde ai peso de excipiente necesario p ara p re p a ra r
ios supositorios íiriaieís.
lil valor rn antes indicado m enos el valor { B ..p) corresponde al peso d e exci
piente desplazado por el fármaco. D ividiendo este valor por p , se obtiene el factor
de d esp laz am ien to ,/, expresado en gramos:
[4.1]
P
El factor de desplazam iento podría calcularse tam bién utilizando un, solo alveo
lo, pero el procedim iento expuesto resulta más exacto, ya que el erro r experim ental
es m ucho m enor. Si se conoce el facto r de d esp lazam ien to d e u n fárm aco en un
excipiente dado y se desea calcular el peso de este últim o necesario p ara p rep a ra r
un núm ero determ inado de supositorios, se procede com o sigue: se llena el m olde
con ex c ip ie n te fundido, se d eja solidificar p o r co m p leto , se se p ara el exceso de
masa, se ex tra en los supositorios y se pesan; sea éste el valor m . Por definición, el
factor de desplazam iento /, m ultiplicado por el peso total de fárm aco p q ue deben
co ntener los supositorios, equivale al peso de excipiente desplazado p o r el fárm a
co {f -p). Si se resta este valor de m, se obtiene el peso de excipiente necesario para
la preparación:
Peso de excipiente necesario = rn -- ( f - p ) [4.2]
A ) Preparación de supositorios por f usión
E l p ro ce d im ie n to de obtención de supositorios p o r fusión es el que g en e ral

m ente se utiliza a escala industrial. Las etapas del p ro ced im ien to p u ed en esq u e
m atizarse com o sigue:
— Tratamiento del excipiente. Eil prim er paso consiste en fundir el excipiente a

u n a te m p eratu ra lo más baja posible, en cubetas de doble p ared por las que
circula un fluido a la tem peratura adecuada. E n el fondo de la cubeta se dis
p o n e un tam iz que rete n d rá los fragm entos de excipiente que no se hayan
fundido. L a m asa fundida se pasa, a través del tamiz, al mezclador.
— Incorporación del principio activo. Si el principio activo es insoluble en la
m asa y debe incorporarse com o suspensión, el tam año m edio de partícula
debe ser inferior a 1 0 0 mieras, fundam entalm ente p o r dos razones: p ara evi
ta r la se d im en tació n en el transcurso del en friam ien to y p a ra facilitar su
disolución en el recto. Si el principio activo es insoluble en la m asa, pero
soluble en agua, puede incorporarse la solución acuosa en form a de em ul
sión. E sta técnica p re se n ta a veces algunos in co n v en ien tes relativ o s a la
absorción del m edicam ento.
C a p í t u lo 4 : F o r m a s de a d m in is tr a c ió n r e c t a l y v a g in a l 261
líornogeneización de la masa. La homogeneidad de la mezcla constituida por

el principio activo y el excipiente, se lleva a cabo en la cubeta de doble pared
a tem peratura estrictamente controlada. .En ai cubeta existe un dispositivo de
agitación conveniente (de hélice, de turbina, etc.), y en el caso d e las supen-
siones y em uisiones la hom ogeneidad puede riiejorarse rn,ediante el paso a
través de un molino coloidal. La agitación debe m antenerse m ientras dure el
llenado de los moldes para evitar la sedimentación del principio activo.
• Moldeo. Frecuentem ente, los moldes se enfrían antes de! llenado para ace
lerar la solidificación de la masa. Para el vertido se utilizarán técnicas varia
bles, aunc|ue la más generalizada es la circulación de los m oldes m ediante
cintas sin fin, por debajo del conducto dosificador. Los moldes se llenan con
un ligero exceso.
■E nfriam iento de la masa. Se realiza, generalm ente, en dos tiem pos. Tras im
en friam ien to previo, se p rocede al rasp ad o del exceso de m asa, y tras el
enfriam iento final, se procede al vaciado o desmoldeo. Eil enfriam iento p u e
de llevarse a cabo en grupos frigoríficos estáticos o en túneles frigoríficos.
E n este últim o caso se trataría de dos túneles consecutivos p o r cuyo in te
rio r circulan los moldes; a la salida del prim er túnel se efectúa el raspado y
a la del segundo se procede al vaciado.
B) Tipos de moldes
E xisten diferentes tipos de receptáculos p ara el m oldeado de los supositorios.

Los m oldes manuales son los utilizados habitualm ente para pequeñas p roduccio
nes. C onstan de dos barras m etálicas con m edios alveolos que se mantienen, uni
das m ediante tornillos (figura 4.1).
( ,| i
. i
Figura 4.1. Molde manual.
E n ios moldes para el llenado automático todas las operaciones se realizan mecá
nicamente: el llenado de los alveolos se efectúa con bombas dosificadoras que depo
sitan en los alveolos el volumen exacto de masa m edicam entosa, por lo qu e se hace
innecesario el raspado. El proceso continúa con el enfriam iento y vaciado. E n este
262 PARTE i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
caso los m oldes deben hallarse a una tem peratura cercana a la de la m asa fundida.
D e esta m an era se evita que aparezca una concavidad en la base del. supositorio
debida a la retraccicSn de la masa.
Ein la actualidad se utilizao frecuentem ente ios m oldes embalaje d e m ateriales
terniom oideables. E n estos m oldes em.balaje se inyecta un volum en, exactarneo,te
m edido, de la m asa fundida. D e este m odo se ev ita el. d esn io ld eo . .Después del
en.friam.ieiito el orificio superior por el que se realiza e! llenado se cierra mediarr-
te una b an d a adhesiva. Los m oldes embalaje deben estar perfectam ente calibra
dos y no se usan lubrificantes. La contracción, de la masa es suficiente para facili
tar el desm oideo en el m om ento de uso.
(2) Preparación de supositorios p o r presión
E n algunos casos los supositorios se obtienen po r com presión de la masa m edi

cam entosa e n .frío m ediante una m atriz adecuada. E ste procedim iento p resen ta el
in conveniente de que la m ezcla, realizada en frío, no es ta n h o m o g én ea y pu ed e
producirse inclusión de aire en la masa.
4 , 1.4. Einsayos de los supositorios
A ) Control organoléptico
Los supositorios deben presentar un aspecto hom ogéneo en su superficie y en

profundidad. L a superficie debe ser lisa y brillante, ú n fisuras, que podrían ser debi
das a un enfriam iento excesivam ente rápido o a un desm oldeo p rem atu ro o exce
sivam ente tardío. N o lia de aparecer ningún tipo de cristalización de principio acti
vo en la superficie.
La base del supositorio debe ser perfectam ente plana lo que indica que el ras
pado se ha realizado en el m om ento adecuado del proceso de fabricación.
El exam en en profundidad se realiza cortando el supositorio longitudinalm ente,
del ápice a la base. N o debe observarse aglom eración o sedim entación del princi
pio activo en el ápice de la form a farmacéutica.
B) Ensayos físicos
E n lo que se refiere a las pruebas físicas, hay que controlar los siguientes p ará
m etros en los supositorios:
— Uniformidad de masa. D ebe practicarse el ensayo indicado en la Farm acopea

Eiuropea para las form as sólidas que se presentan en dosis unitarias.
C a p ít u l o 4 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n r e c ta l y v a g i n a l 263
Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para perm itir un a correc
ta rnanipiilacióii en el m om ento del acondicionam iento y del uso. E l ensa
yo consiste en d eterm in ar la presión de rotura de ¡a form a farm acéutica a
una tem peratura predeterm iaada, generalmente a 37 “C. En. realidad, el con
trol de dureza es un ensayo de fragilidad o resistencia a la ro tu ra de; la fo r
ma p re| 3 arada.
Se realiza tai como se indica a continuación. Se dispone una cám ara de
doble pared p o r la t|iie circuía agua a .37 °C. E l supositorio se coloca en el
interior de la cámara, entre dos discos. Sobre el superior, que es el que corres
p o n d e al ápice del supositorio, se van colocando pesas hasta que el suposi
torio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una pesa de 600 g y adi
cionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue procediendo de
este m odo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede d a
el p u n to de rotura de la form a farm acéutica (figura 4.2).
i« l
-J
Figura 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.
..- Tiem po de disgregación. E s un ensayo de fusión o de dispersión, según el

■
excipiente con que se ha p rep arad o la fo m ia farm acéu tica. Se realiza en
b año con agua a una tem p eratu ra constante de 36-37 °C. E l supositorio se
sum erge com pletam ente en el baño y se som ete a una ligera agitación.
Si el supositorio se halla destinado a fundirse en el recto, debe hacerlo
com pletam ente en el b añ o a una te m p eratu ra de 36,-5 °C, en un tiem po no
superior a 30 minutos. Si el supositorio se halla p rep arad o con excipientes
hidrosolubles o hidrodispersables, debe disolverse o di,spersarse com pleta-
1
m ente en el baño a líria tem p eratu ra de 557 "C, en un tiem po no superior a 60

minutos.
El eiasayo indicado perm ite la determinación, de la cesión in vitro del prin
cipio activo incorporado a la forma farm acéutica si d u ran te su desarrollo se
tornan m u estras de agua a tiem pos prefijados y se so m e te n a análisis por
m étodos adecuados.
Para la realizacióo de este ensayo se utiliza el ap arato ci'ije se rep resen
ta en la figura 4.3, que sirve tam bién p ara d eterm in ar el tiem po de disgre
gación de los óvulos y, en general, de todas las form as sólidas imidosis, rec
tales o vaginales. E stá constituido por un cilindro, ab ierto p o r los dos lados,
de vidrio o plástico trao sp aren te, de espesor adecuado, en cuyo in te rio r se
fijan, dos placas m etálicas en posición horizontal sujetas al cilindro p o r tres
ganchos y separadas e n tre sí p o r una distancia de 30 mm. Eistas placas se
hallan perforadas con 38 orificios de 4 rrirn de diám etro dispuestos de form a
anu lar alre d ed o r de uir orifico central ( 1 , 6 , 1 2 , 2 0 orificios en cada anillo,
respectivam ente). Eíste aparato se utiliza para una sola m uestra. P ara la rea
lización del ensayo, el ap a rato descrito se introduce d en tro d e un b añ o de 4
1 de capacidad lleno de agua a 36-37 "C. E l b año está provisto de un agita
d o r lento y de un dispositivo que perm ite m an ten er el cilindro 90 m m p o r
debajo de la superficie del agua, e invertir su posición cada 1 0 m inutos, sin
sacarlo del agua.
El ensayo se realiza con tres unidades y se considera correcto si las tres
se disgregan en el tiem po correcto. La disgregación se considera term in ad a
cuando:
• Se ha disuelto com pletam ente el supositorio.

• Los productos de disgregación caen to talm en te a través de los orifi
cios de la placa inferior o ascienden por la superior.
• C uando ninguna m.ateria sólida perm anece en tre las dos placas p e r
foradas.
— Ensayos de control de nuevas form ulaciones. C uando se p rep a ra un a nueva

formulación, debe hacerse un seguimiento en el tiempo de los controles indi
cados, especialm ente de las características físicas de la form a farm acéutica
y de cesión in vitro del fárm aco o fárm acos incorporados.
Se alm acena un lote de supositorios a te m p eratu ra am biente, co nside
rán d o se com o tal 25 ± 3 °C y otro lote a 4 “C. Se ensayan a tiem p o s regu
lares de un mes, tres meses, seis meses, un año y dos años, controlando posi
bles cam bios (que no d e b e n p ro ducirse) en el asp ecto físico, el p u n to de
fusión y de rotura, la estabilidad del principio activo y en sus características
de cesión.
C a p ít u l o 4 : F o r m a s de a d m in is t r a c ió n r e c t a i y v a g in a l 265
Figu ra 4.3, Aparato p a ra el ensayo de d is g re g a ció n -d iso lu ció n d e supositorios d e s c rito en la Far
macopea E uropea.
4.1.5. Acondicionamiento, y conservación
Los supositorios deben envasarse de form a individualizada para qu e no en tren

en contacto entre sí y evitar, de este modo, fusiones parciales. A dem ás de los m o l
des embalaje ya citados, pueden utilizarse placas de m aterial plástico, rígidas con
los alveolos preform ados.
T am bién se utilizan películas term osoldables sin alveolos p refo rm ad o s. L os
supositorios se colocan entre dos hojas que se unen por el calor. Se puede usar hojas
de celofán o alum inio revestido de una placa term osensible.
4 .2 . O tras fo rm a s de ad in in istre id ó n rectel
A continuación se describen otras form as p ara utilización p o r vía rectal qu e

pueden incorporar o no sustancias m edicam entosas y son de uso m ás restringido
que los supositorios.
266 PARTE I: F o r m a s (f a r m a c é u t i c a s
4 .2 .1 . Cápsulas
En la m onografía que la Farm acopea E uropea dedica a los supositorios se inclu

yen, tam bién, cápfjulas rectales o supositorios con cubierta, de uso riiiiclio más res
tringido. Son sem ejantes a las cápsulas con cubiertas blandas, soo, alargadas y lisas
y tienen un aspecto exteriKí uniform e. P ueden llevar reciibrirniento lubrificante.
vSus indicaciones son las niisnias que las descritas p ara los supositorios.
Las cápsulas rectales se fabrican industrialm ente m ed ian te la técnica de sol
dadura e inyección sim ultánea. D eben cum plir los ensayos de uniform idad de masa
y de disgregación descritos p ara los supositorios.
4.2 .2 . Enemas
Los enem as son formas farm acéuticas líquidas destinadas a la adm inistración
rectal. P ueden ser soluciones, suspensiones o em ulsiones. El efecto a que se desti
nan puede ser local o sistém ico (enem as terapéuticos o d e retención).
Los enem as de efecto local se destinan a la evacuación del in testin o . A ctú an
estim ulando el peristaltism o intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volu
m en de líquido com prendido en tre m edio litro y un litro. P u ed en ser to talm en te
acuosos o llevar adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sódico,
que ayudan a reblandecer las heces. T am bién pueden adicionarse jabones blandos,
que actúan com o irritantes suaves.
Los enem as terapéuticos contiefien fárm acos que p u ed e n ejerce r u n a acción
local en el colon, com o p u ed e ser el caso de algunos antiin flam ato rio s tópicos o
antihelmínticos. E n otros casos, los fárm acos se hallan destinados a una acción sis-
témica, como, por ejem plo, los narcóticos, los sedantes, los antiiriflam atorios gene
rales, los antipiréticos, los betabloqueantes, etc.
Finalm ente, debe indicarse que existen enemas con m edios de contraste (radio-
opacos) p ara rayos X, que se utilizan p ara fines de diagnóstico en enferm ed ad es
de colon, com o el enem a de sulfato de bario.
Bajo un p unto de vista tecnológico la preparación de estas form as farm acéu ti
cas no introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras form as de dosifica
ción líquidas (soluciones, suspensiones o emulsion.es) y que ya h an sido descritos
am pliam ente en otros capítulos.
4 .2 .3 . Pomadas
Son preparaciones de consistencia sem isólida qu e se aplican so b re la m ucosa

rectal para obten er una acción local. .Los excipientes utilizados y el m odo de p re
paración son los m ism os que se describen en el capítulo d estinado a las pom adas
de uso derm atológico.
C a p ít u l o 4 ; F o r m a s d e a d m i n i s t r a c ió n r ec ta l y v a g in a l 267
4.2 .4 . Espumas
E n sustitución de los encimas de retención, para algunos fármacos destinados

a aplicación tópica, se utilizan espumas. El principio activo se incorpora a uaa eimil-
si(5n y se envasa ésta, como aerosol, utilizando un gas soluble com primido, ( ’uaii-
do se usa el sistema, el gas convierte la em ulsión en espuoia. N orm alm ente, el sis
tem a se agita antes del uso para facilitar la dispersión del gas en el cooceiitrado,
Las burbujas form adas resultan estables debido a la presencia de teiisioactivos. La
preparación de estas formas se describe en el capítulo correspondiente.
4.2 .5 . Envasado
Las pomadas, enemas y espumas rectales se presentan en recipientes provistos de

una cánula u otro dispositivo apropiado para facilitar su administración por vía rectal.
4 .3 . Forinos de aclm.in¡stro€Íón v a g in a l
La adm inistración de m edicam entos po r vía vaginal se rem onta a tiem pos muy
antiguos. M ed ian te esta vía de ad m inistración se persiguen, en general, efectos
locales. Sólo en casos excepcionales se utilizan fárm acos destinados a ejercer e fe c
tos sistémicos, com o ocurre en el caso de los anovulatorios. E n la m onografía que
la F arm acopea E u ro p e a dedica a los óvulos se incluyen otras p reparaciones sóli
das destinadas a la adm inistración por esta vía, com o son las cápsulas y los co m
prim idos vaginales.
4.3. ]. Óvulos
Los óvulos son preparaciones de consistencia semisólida. Cada unidad p u ed e

contener una o varias sustancias m edicam entosas y se adm inistran en dosis u n ita
rias. Su form a, volum en y consistencia deben ser adecuados p ara facilitar su adm i
nistración p o r vía vaginal. L a m asa de un óvulo es de 1 a 15 g. Los excipientes u ti
lizados para la preparación son los mismos que se em plean p ara la fabricación de
supositorios.
Las bases grasas sólo se usan ocasionalm ente cuando se utilizan fárm acos de
carácter lipófilo. D e este m odo, su cesión a p artir del vehículo es muy lenta.
Las bases hidrófilas son mucho más utilizadas. E l excipiente más clásico es la
mezcla gelatina-glicerina-agua, que se prepara como se indicó al hablar de los supo
sitorios. La proporción en que intervienen los tres com ponentes pu ed e variar en
un ám bito muy amplio para adecuar la consistencia en función de la naturaleza del
fárm aco que debe incorporarse. Los óvulos p rep a ra d o s con glícero-gelatina son
268 P a r te 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
poco apreciados debido a su tam año, alred ed o r de 15 g, de m odo que al fundirse

originan u n a cantidad im p o rtan te de líquido. P o r ello, ios excipientes a b ase de
polietileaglicoles han reem plazado a ia glícero-geiatina. Son de preparación m iidio
más sencilla y están constituidos p o r mezclas de polietileiiglicol 1500 y 6000 en p ro
porciones que oscilan entre 60:40 y 40:60, respectivam ente.
íistas bases son especialm ente adecuadas p ara fárm acos muy activos, no lipcS-
filos, cuya dosificación es baja. L a m asa m edia es de ,5 g o m enos, con lo cual su
aplicación es m ucho más cóm oda y oo se p ierden p o r arrastre. Son sensibles a la
contam inación y deben, ir adicionados de conservantes.
4 .3 .2 . Comprimidos vaginales
Son form as farm acéuticas sólidas obtenidas p o r com presión, precedida, o rd i

nariam ente, de granulación. Su form a es variada y está orientada a facilitar su apli
cación; ovoide, elíptica, esférica, alm en d rad a o, m.ás co rrien tem en te, de b a rrita
biconvexa más o menos aplanada. C arecen de ángulos y aristas cortantes p ara evi
tar lesiones irritativas en la m ucosa vaginal, que se traducirían en un au m en to de
flujo con el consiguiente arrastre del fárm aco hacia el exterior.
A ctu alm en te son las form,as fai-macéuticas vaginales de uso m ás ex ten d id o y
han desplazado casi totalm ente a los óvulos. Su m asa es inferior a la de éstos (entre
0,5 y 3 g) p o r lo que el arrastre de fárm aco al ex terio r es m ucho m en o r y m ayor la
duración de los efectos terapéuticos. P or otro lado, la adm inistración es más cóm o
d a e higiénica, factores que han contribuido a su m ayor aceptación.
L os com prim idos vaginales presen tan las características generales de los com
prim idos no recubiertos. E n su form ulación in te rv ien e n , b ásicam en te, los exci
pientes clásicos em pleados en los com prim idos convencionales. L a selección de los
más adecuados, así como la proporción en que deben intervenir en cada caso, d eb e
rá ajustarse para que la cesión del principio activo se adapte a la acción que se p e r
sigue. E n tre los más utilizados cabe citar;
— Diluyentes. Suelen ser sustancias solubles. Se em plean, en general, azú ca

res com o la glucosa, el sorbitol, el m aaitol, la sacarosa y, sobre to d o , la lac
tosa, que se transform a en ácido láctico p o r acción del bacilo de D o d erlein
y provee un m icroam biente poco propicio al desarrollo de m icroorganism os
patógenos; se trata, p robablem ente, del único com puesto h id ro carb o n ad o
que no favorece la extensión de micosis vaginales.
• — A glutinantes. Son los coadyuvantes más im p o rtan tes cuando, com o g en e
ralm en te ocurre, los com prim idos se ad a p ta n a una cesión co n tro lad a del
principio activo o a una acción p ro lo n g ad a (gelatina, alcohol poiivinílico,
polivinilpirrolidoD .a, carboxim etilcelulosa, alginafos).
— Lubrificantes. Se seleccionan tam bién entre com puestos solubles. Se ha p re
conizado el uso de! ácido bórico, provisto adem ás de cierta acción antisépti
C a p ít u io 4 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a c s in a l 269
ca, pero que;, si se adici.oria en elevada proporción, p resen ta riesgo de toxi

cidad por absorción sistérnica. Se han recom endado tam bién los polietilen-
glicoles sólidos (entre 2 0 0 0 y 6000). M enos recom endables, aunque a veces
farraacotécnicamente necesarios, son el m onoestearato de giicerilo y el este-
ara te de magoesio, ambos insoliibies. N o debe utilizarse com o lubrificante
el talco, ya que aderaás de actuar como irritante, puede dar lugar, a largo p k t
zo, a granulomas, que requieren intervención quirúrgica para evitar que dege
neren en procesos locales niaiignos.
Es conveniente, además, utilizar reguladores de p l l , que se incorporan, gene

ralm ente, al líquido de granulación (ácido láctico, m ezclas reguladoras).
En ocasiones se incluye un tensioactivo coa el fia de que el principio activo p u e
da alcanzar con facilidad todos los repliegues vaginales. E l m ás utilizado es el laurii-
sulfato sódico, que actúa como humectante y adenrás es mierobicida. Incluso, en cier
tos casos, se recomiendan, comprimidos efervescentes prep arad o s con bicarbonato
sódico y ácidos tartárico, cítrico o bórico. La disgregación expansiva y rápida perm i
te a! fárm aco disuelto o dispersado en el fluido vaginal alcanzar todos los recovecos
de la mucosa vaginal. La adición de tensioaetivos y la preparación de este tipo de com
primidos, sin embargo, sólo es recomendable p ara fármacos poco absorbibles a nivel
de la mucosa vaginal, ya que, en caso contrario, podría producirse una absorción masi
va del principio activo que podría derivar en efectos sistémicos tóxicos.
La preparación de los comprimidos vaginales clásicos no se diferencia, en sus
líneas generales, de la de los comprimidos bucales y sublinguales.
Los ensayos para com prim idos vaginales que se incluyen en la F arm ac o p ea
E u ro p ea se refieren al control de uniform idad de m asa (lím ites 5 y 10%, com o en
el caso de los supositorios), de disgregación (30 m inutos) y de disolución (tiem po
no superior a tm a hora, en ensayo con 10 mi de líquido, a 37 °C, y en tam p ó n de
lactatos a pH 3,9-4,5).
4.3.3. Cápsulas vaginales
Las cápsulas vaginales, u óvulos con cubierta, son sim ilares a las cápsulas con
cubierta blanda. Son de formas variables, generalm ente ovoide, lisas y de aspecto
uniforme.
D eben cum plir los ensayos de disgregación y uniform idad de masa ya com en
tados p ara los óvulos.
4 ,4 . O tra s fo rm a s de a dm inistración v a g irio l
A dem ás de las formas farmacéuticas sólidas ya descritas, se em plean tam bién

por vía vaginal soluciones, cremas, espumas y geles.
270 PARTE I: F o r m a s ív\ r m a c é l j t i c a s
Las soluciones se adm inistran en forma de irrigaciones, m ediante ei uso de ap a

ratos p ara ducha, vaginal. vSe preparan extem poráneam ente a partir de polvos enva
sados en bolsas unidosis, form as com prim idas fácilm ente solubles en la cantidad
p re sc rita de agua, o con.centrados líquidos q u e se diluyen con agua an tes de sii
em pleo. 'Tambiéri se prescriben soluciones para irrigación de em pleo directo. Todos
estos preparados están isotonizados y regulados al p'H vaginal con su,stancias tam-
pones o ácido láctico, una vez dispuestos para el uso.
Las cremas vaginales que generalm ente se utilizan son las de fase ex tern a acuo
sa, com o p o r ejem plo el U ngüentum H idrophillicum (IJSP) muy utilizado. T am
bién p u ed e n utilizarse bases hidrófilas p rep arad as a p artir de m ezclas de polieti-
len g lico les de d ife re n te peso m o le cu lar con el fin de o b te n e r p ro d u c to s de
consistencia adecuada, p o r ejem plo la p o m ad a de polietilengiicol oficinal en la
USP:
Polietilengiicol 400 50 g
E sta pom ada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y perm ite la
adición de un 5% de agua; proporcion.es superiores la hacen excesivamente fluida.
O tra base muy utilizada es la denom inada “base II”, constituida por:
A gua 9g
Polisorbato 80 Ig
E sta base perm ite adicionar hasta un 8 % de agua para o b ten er la consistencia
deseada.
Los geles vaginales se p rep a ra n adicionando el agente gelificante a soluciones
acuosas del fármaco o fármacos que se desean aplicar. Los agentes geliíicantes más
em pleados son las resinas del tipo C arbopol, t|ue son polím eros earboxivinílicos
capaces de producir geles muy fluidos a pH ácido y que, salificados con carb o n ato
sódico al 1 0 % , generan geles m ucho más viscosos y de fácil aplicación y m ayor p er
sistencia una vez aplicados.
iibiiogrefíei
C oben, L. J. y Lieberm an, H. A.; “Suppositories”. E n Lachman, L., L ieberm an, H.

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Óvulos. F arm acopea E uropea. 2.'* ed. 1991.
■I411
5.1^ Introclu eeio n
El prim er paso al iniciar el capítulo dedicado al estudio de los sistem as aero

soles debe ser la diferenciación, del significado del térm ino “aerosol” desde el pun ;.S
to de vista fisicocpím ico y el que corresponde a la Tecnología F arm acéutica. E n el
prim er caso, se en tien d e por “aerosol” im sistem a disperso h etero g én e o de fase
in te rn a líquida {aerosol niebla) o sólida (aerosol h u m o ) y fase e x te rn a gaseosa.
P uesto que se trata de un sistem a disperso heterogéneo, un a de sus características
es la inestabilidad, que se m anifiesta por la tendencia a la separación de las fases
que lo com ponen. N o o bstante, se debe señalar que la carga, eí tam añ o y la dis
persión de tam años de partícula o gotícula de fase interna, así com o la relación de
densidades gas/Iíqiiido o sólido, condicionan fuertem en te el co m p o rtam ien to de
estabilidad de estos sistemas. E n Tecnología Farm acéutica el térm ino hace referen
cia más bien al envase aerosol, y por él se entiende un p roducto conservado en un
recipiente adecuado, que se dispersa gracias a la fu erza p ro p u lso ra qu e p ro p o r
ciona un gas, com prim ido o licuado, que se encuentra en el m ism o recipiente, aun
cuando el sistem a a que da lugar tras la descarga no sea lo qu e se en tien d e com o
un verdadero aerosol desde el punto de vista fisicoquímico.
5 .1 .1 . Aspectos biofarmacéuticos
E n la actualidad se dispone de una amplia gama de productos en envase aero

sol, de los cuales sólo una pequeña parte corresponde a p rep arad o s de interés far
m acéutico que p u ed e n ser adm inistrados po r distintas vías. A n te esta situación
parece inevitable la realización de un estudio biofarm acéutico en profundidad de
todas y cada una de las posibles vías de administración. Teniendo en cu e n ta que

en otros capítulos de esta o bra se tra ta rá n aspectos relativos a la ad m inistración
po r vía oral o tópica, a coatinuacicSn se ab o rd ará im icam eote el co m p o rtam ien to
biofarm acéutico de! sistem a respiratorio.
La adm inisíracióii de rtiedicarrieníos en el tracto respiratorio se p ro d u ce p o r
ir¡lialaci(5n. I„,a iniiaiacióri de sustancias activas es una práctica cjiie se utiliza d es
de hace muchísimos años (baste recordar la inhalación del polvo de coca, el rapé,
etc.), au n q u e para la adm inistració n de medicam,en,tos su eficacia h a sido rec o
nocida m ucho más tarde. E s conveniente, en p rim er lugar, distinguir e n tre in h a
lación a través de la nariz {nasal) o de la boca (pulm onar), e indicar a co n tin u a
ción que p a ra el tratam ien to de afecciones del ap a rato resp irato rio , ú n icam en te
tien e in te rés la inhalación a trav és de la boca, q u ed an d o restrin g id a la utilid ad
de la inhalación nasal al tra ta m ie n to de procesos que tienen lugar a nivel local,
en las vías aéreas superiores, corno es el caso, por ejem plo, de los distintos tipos
de rinitis.
La adm inistración de m edicam entos por vía pulm onar no es en sí m ism a com
plicada; a h o ra bien, se d eb e te n e r en cu en ta que la función p ro p ia del a p a ra to
resp ira to rio es prevenir la e n tra d a de elem entos extraños al pulm ón y elim inar
aquellos que, a pesar de todo, consigan penetrar. Según este mecanismo, también
q u ed a ría lim itada la p en e tració n de m edicam entos p o r esta vía si no se consigue
de alguna m an era alterar este proceso de defensa n atu ral del organism o. E l éxi
to de la te ra p ia inhalatoria q uedará entonces ligado a esta circunstancia, así com o
a la c o rre c ta fo rm u lac ió n del p ro d u c to en el en v ase aero so l y a la p e ric ia del
p acien te en la adm inistración. E n otras palabras, u na terap ia in h alato ria segura
y eficaz debe plantearse te n ien d o en cuenta factores de tipo anatom ofisiológico
y p atológico, las característica fisicoc}uímicas de! principio activo y el p ro c e d i
m iento de adm inistración.
E l árb o l respiratorio de p u ed e dividir en tres zonas o regiones b ien d iferen
ciadas (figura 5.1):
— Región nasofaríngea, o tracto respiratorio superior, que com prende la nariz,

la boca, la faringe y la laringe.
...- Región traqueobronquial, que incluye la tráquea, los bronquios y los bron-
quiolos term inales.
— R egión p ulm onar o respiratoria, que corresp o n d e a los bronquioios resp i
rato rio s, el canal alveolar, los sacos alveolares y los alvéolos, y que es en
donde únicam ente tiene lugar el intercam bio gaseoso.
Los principios activos adm inistrados en fo rm a de aerosol d eb en alcan zar un

lugar concreto en el árbol resp ira to rio y en la cantidad suficiente p ara qu e sean
efectivos. El trayecto que, a grandes rasgos, d eben cubrir se puede resum ir en las
etapas que se com entan a continuación.
C a p ít u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 275
REGIÓN
NASOF=ARÍNGEA
REGIÓN
TRAQ UEO BfíO NO UlAL
REGIÓN
RESPIRATORIA
Figura 5,1. Esquema del árbol respiratorio.
A ) Tránsito o inhalación
A través de tracto respiratorio superior tiene lugar la entrada de los aiedicamentos

inhalados, bien, por la nariz o bien por la boca. Se entiende por este proceso la ins
piración conjunta del aire y el principio activo que pueda contener en suspensión,
desde las proxim idades de la nariz o la boca hacia el interior del árbol respiratorio.
Las dos primeras regiones de este árbol están recubiertas de un epitelio de tipo pseu-
doestratificado columnar y ciliado, en el que están presentes también numerosas célu
las caliciformes encargadas se secretar el m ucus que lo recubre. Su función principal
es actuar como conducto de paso y no participa en el intercam bio gaseoso, si bien la
zona que corresponde a los bronquiolos term inales puede ser el lugar de acción de
m edicam entos broncodilatadores y otros sim ilares, de los que se espera un efecto
local sobre la m usculatura lisa de los bronquios. La tercera región es, com o ya se ha
com entado, la pulmonar, cuyos com ponentes son los que realm ente intervienen en
el intercam bio gaseoso. El epitelio de esta región no es de tipo ciliado y, a nivel de
los alveolos, es plano, simple y de tipo escamoso. A dem ás, está recubierto por u n
m aterial con propiedades tensioactivas, segregado p o r la propia pared alveolar, que
se encarga de prevenir el colapso de su frágil estructura.
Los factores que condicionan el tránsito de los medicamentos en form a de aero
sol son el tam año de partícula, el modo respiratorio, las características anatóm icas
de las vías respiratorias y posibles factores patológicos, entre otros.
276 I^RTE I: F o rm a s fa rm a c é u tic a s
B) Depósito
Se tra ta quizá de la etapa más im portante, sobre todo d esde un p u n to de vista

práctico. U na vez que el m edicainento lia logrado p en e trar liasta la zona ap ro p ia
da del tracto respiratorio, debe de|3ositarse en ella. E ste proceso coD,siste en un a
retención de la sustancia ÍHhalada en la capa que recubre el sistem a respiratorio.
A hora bien, sólo una parte de la cantidad totai inhalada p o d rá ser retenida, m ien
tras que el resto saldrá de iiiievo ai exterior, en. la respiración.
Diámetro de partícula Nivel máximo de

aerosolizada penetración
Fosas nasales
>10 (.irn Faringe
Laringe
Tráquea
1Q..5nm Bronquios
Bronquioios terminales
5-2 Jim ' Bronquioios respiratorios
Canal alveolar y
< 2 um alveoios pulmonares
Figura 5.2. Depósito de las partículas en el sistema respiratorio según su tamaño.
Las partículas con un tam año superior a 10 pm se depositan en su totalidad en

la región nasofaríngea, tras sufrir un im pacto po r inercia. L as que tien en un tam a
ño com prendido en tre 2 y 10 pm quedan retenidas en la región traq u eo b ro n q u ial
tras su sedim entación gravitacional. A quellas partículas que p resen ten un tam año
próxim o a 2 pm p o d rán alcanzar la zona resp irato ria; p o r ú ltim o, aquellas cuyo
tam año esté p o r debajo de 0,5 pm, tras alcanzar la zona respiratoria, serán elim i
nadas con el aire espirado. E n consecuencia, el tam añ o de p artícu la óptim o de un
sistem a aero so l p a ra inhalación se puede co n sid erar co m p ren d id o , en térm inos
generales, entre 3 y 6 pm.
C) Retención y aclaramiento
Con posterioridad a su depósito, las sustancias inhaladas en form a de aerosol

pueden perm anecer retenidas durante un tiem po m ás o m enos prolongado, hasta
que finalm ente son objeto de un proceso de aclaram iento o elimiiiacicSn. B ásica
m ente, si la retención se ha producido en un tram o dei tracto respiratorio con célu
las ciliadas y recubierto de rnucus, ei proceso de aclaram iento se lleva a cabo a tra
vés del ascensor rnucociliar, cuya misicSii es llevar a las partículas extrañas retenidas
en el mucus hasta la faringe, en doode son deglutidas. Si el depósito ha tenido ¡ug,ai
en ia zona res'piratoria, se producirá un. drenaje de las partículas a través del siste
ma linfático.
L a actividad de las partículas de m edicam ento depositadas está d eterm in ad a
tanto por su velocidad de disolución y difusión a través de la capa de mucus, corno
por la velocidad con que se produzca el recam bio de esta capa mucosa. Eíste p ro
ceso de captura de las partículas en el mucus, seguido del transporte hacia las vías
respiratorias superiores, tiene lugar en todo el árbol, a excepción de los canales,
los sacos alveolares y ios alveolos, ya que en esta zona sólo existe el film de ten-
sioactivo.
L a duración de este aclaram iento es, aproxim adam ente, de 100 horas, y en las
prim eras 24 horas se elim ina entre el 30-40%.
D) Absorción
D u ran te esta etapa, una p arte de la sustancia inhalada y reten id a en el tracto

respiratorio, es absorbida a través de la m ucosa que lo recubre, si bien este p ro ce
so puede resultar selectivo para determ inados principios activos. Así, por ejemplo,
para que una sustancia sea absorbida a nivel nasal, ésta debe exhibir u na ráp id a
disolución y capacidad de difusión a través de la mucosa, ya que la superficie dis
ponible para la absorción es relativam ente pequeña.
E n la boca y la faringe, la absorción se realiza a nivel de la superficie interna,
después de que el principio activo se haya diluido en la saliva. E n esta localización
puede ocurrir tam bién que una parte im portante de las partículas del aerosol rete
nidas puedan ser deglutidas y entonces pasen al tracto digestivo. E sta constituye
una de las vías principales p ara que se manifiesten efectos secundarios del princi
pio activos en otros órganos.
E n la tráq u e a se absorben bien algunos principios activos de carácter liposo-
luble, como e! barbital, el tiopental, la estricnina o el curare.
í2 n la m a y o ría de los casos se e sp e ra u n efecto a nivel local d e los m e d i
cam entos que se adm inistran p o r inhalación en form a de aerosol. Sin em bargo,
cuando el efecto se p roduce en los alvéolos, se debe ten er p re se n te la p o sib ili
dad d e una absorción sistém ica del principio activo, dad a la gran ex tensión dis
ponible para la absorción que presenta esta zona y la elevada vascularización que
la acom paña. E sta circunstancia explica el hecho de que, eventualm ente, se p u e
da recurrir a este tipo de adm inistración para obtener un efecto sisténiico de algu
nos m e d ica m e n to s, así com.o la ap a rició n de efecto s no d e se a b le s p a ra o tro s
muchos.
278 Parte I: F o rw a s fa rm a c é u tic a s
5 .1 .2 . Venfajas
U na de las principales razones para la rápida 3' am plia aceptación de los siste
m as aerosoiizados com o formas de dosificación de un elevado n úm ero de m ed i
cam entos, es que proporcionan rniiclias y variadas ventajas ai usuario. E stas v en
tajas liaD. sido descritas por diversos investigadores y, coiicretanieiite para los sistemas
presurizados, se podrían resum ir en las que m uestra el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1
Ventajas que ofrece la utilización de aerosoles farmacéuticos
® Rapidez en ei inicio de b acción

® Eliminación del efecto de primer paso hepático
® Eliminación de la degradación a nivel gástrico
* Mínimo riesgo de que se produzca una confaminación del preparado
® Disminución de la dosis terapéutica, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan electos secundarios
® Posibilidad de ajuste de b dosis a las necesidades de cada paciente
® Posíbilsdací de utilizar esta vics como alternativa &i el paciente recibe otro medicamento con ei que pueda
producirse interacciones
Posibilidad de utilizar esta vía como alternativa para principios activos con absorción errática tras admi
nistración oral o parenterol
Los aerosoles presurizados constituyen u n a form a de dosificación muy có m o

da y fácil de usar, y adem ás no necesitan u n a m anipulación previa al uso de la m is
m a por parte del paciente. No plantean problem as de conservación, puesto qu e las
características del propio envase garantizan la ausencia de cualquier tipo de co n
tam inación del prep arad o y, po r lo tanto, su esterilidad.
5 .1 .3 . Aplicaciones
Son muchos los productos disponibles en envase aerosol y, p o r lo tanto, su cam

po de aplicación es muy extenso y abarca sectores industriales muy diversos. Entre
aquellos q u e tienen una posible aplicación farm acéutica habría que diferenciar los
de adm inistración tópica y los sistem as p ara inhalación.
A ) Sistemas para administración tópica (piel y mucosas)
Son p reparados aerosol que se adm inistran sobre la superficie corporal o sobre
mucosas, com o la vaginal o la rectal. Los principios activos habituales en u n a apli
cación de este tipo son antisépticos, antibióticos, anestésicos locales, estero id es,
agentes form adores de películas protecto ras p ara grandes quem aduras, etc.
C a p ít u l o 5 ; A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 279
Estos p reparados lian, tenido una buena aceptación, adem ás d e por las venta
jas in h eren tes a cualquier sistem a aerosol, por otras propias de aquellos de uso
tópico. Entre ellas cabe destacar la reducción en el proceso irritativo que sigue a
la adm inistración de cualquier pom ada o crem a sobre la piel, de m an era que en
ocasiones llega a elim inarse. Son sistem as que resultan m ás económ icos, ya que
pueden aplicarse fácilmerrte en forma de una fina película que cubre una superfi
cie considerable, lo que favorece el proceso de absorción y, por lo tanto, se incre
m enta la eficacia de m uchos principios activos.
B) Sistemas para inhalación
(Zoma ya se lia indicado, la inhalación de sustancias activas se puede producir

a través de la nariz o de la boca. La vía nasal sólo resulta útil p ara tratar procesos
C[ue tienen lugar a nivel local, si bien en los últimos años se ha increm entado con
siderablem ente el interés por esta vía como alternativa a la adm inistración paren-
teral de moléculas de tipo peptídico (por ejemplo, la calcitonina), que hoy p o r b oy ; |i|
representa la única posibilidad, dada la extrem a labilidad que tienen estas molé- „i
culas. En lo que se refiere a la vía pulmonar, la enferm edad que mejor responde a í1
una terap ia de este tipo es, sin duda, la insuficiencia resp irato ria que se produce, ‘I
bien por asma, bien por una lim itación al flujo aéreo por causas de diversa índole. “I
Por esta razón, los m edicam entos que con más frecuencia se administran en aero- "1
soles p ara inhalación son los siguientes:
— Broncodilatadores: salbutarnol, terbutalina, salrneterol, form oterol, brom uro

de ipratropio.
— Antialérgicos: crom ogiicato, nedocromil.
— Corticoides: budesonida, beclom etasona.
Tradicionalm ente, los m edicam entos destinados a ser adm inistrados p o r inha
lación han sido incoiporados en sistemas aerosol de tipo dosificadores presurizadm,
sistemas que en la actualidad están siendo am pliam ente cuestionados a consecuen
cia de los problem as m edioam bientales que se asocian a los hidrocarburos cloro-
fluorados que, habitualm ente, llevan como propelentes. P or esta razón, en la actua
lidad, los esfuerzos se dirigen a la búsqueda de nuevos propelentes que, sin producir
deterioro en el m edioam biente, proporcionen sistem as aerosol de características
adecuadas para una inhalación eficaz, o al desarrollo de sistem as dosificadores no
presurizados, que básicam ente son inhaladores de polvo y nebulizadores.
5.2. Sisfemas p re su rizad o s
Una buena parte de los m.edicamentos que form an parte del actual arsenal tera
péutico han sido adm inistrados o aplicados al organism o p o r m edio de un sistema
280 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
presurizado. E sta form a de dosificación se ha utilizado tan to p ara la inbalación,

com o para la administración tópica de un buen número de principios activos (epi-
iiefrina, isoproterenol, albuterol, crom oglicato, beclo m etaso n a, d ex am etaso n a,
fírgotamina...) destinados ai tratam iento de diferentes procesos patológicos, com o
el asma, las m igrañas o distintas m anifestaciones derm atológicas. Son diversas las
ra'zone,s que justifican la biien,a aceptación, que ha recibido esta form a de admi^
nistracióii, y que pueden verse en el cuadro 5.1.
5 . 2 . 1. Clasificación de envases aerosol
P ara proceder a una clasificación de envases aerosol, se puede aten d er a ciiver-

so criterios; entre ellos los principales son el núm ero de fases y el tipo de descarga.
A ) Número de fases
rje n tro de un envase aerosol, los elem entos que co n stitu y en la form ulación
(generalm ente el propulsor y el concentrado) se p u ed en en co n trar form ando sis
tem as con diferente núm ero de fases.
■Sistemas bifásicos. Son los más sim ples de todos. E stán constituido p o r una
fase líquida y una gaseosa. E n el caso de que en el envase esté p resen te un
propulsor licuado, la fase líquida estará constituida p o r el propio propulsor
en estado líquido y en él estará disuelto el principio activo, p ara lo cual en
ocasiones es necesario incorporar un cosolvente. La elección de este cosol-
vente debe hacerse con cuidado, ya que en ocasiones p u ed e p la n tea r pro
blem as de toxicidad. La fase gaseosa será el propulsor, en form a de gas, en
equilibrio con el propulsor en estado líquido.
E n el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas com pri
mido, éste será el que constituya la fase gaseosa del sistem a, m ientras cpe
la fase líquida será una disolución del principio activo en un. disolvente ade
cuado.
-...Sistem as trifásicos. D en tro de ellos se p u ed en d a r las siguientes com bina
ciones:
* Una fase gas más dos fases líquidas inmiscibles. E stas dos fases líquidas
son el propio propulsor licuado y una disolución, gen eralm en te acuosa,
del principio activo. Estas dos fases se disponen en el in te rio r del enva
se de acuerdo con sus densidades i-elativas.
• Una fa se gas m ás dos fases líquidas em ulsionadas. E n este caso pued e
tratarse de una em ulsión O /W o W /O, si bien lo habitual es que se trate
de una em ulsión de fase ex tern a acuosa, siendo la fase in te rn a el p ro
pulsor en form a líquida. E ste tipo de sistem a es el qu e d a lugar a la for-
C a p ít u l o 5 : A e r o s o i í s f a r m a c é u t ic o s 281
¡nación de espuma; concretamente, cuando se acciona la válvula del aero

sol, la em ulsión sale al exterior de m anera que, al encontrarse a la p r e
sión atm osférica, el p ro p ele n te pasa al estado de v apor y con.vierte la
eiiiulsióii en una espuma. Jabones p ara el afeitado y champús, así com o
diversos principios activos para adm inistración tópica, han. sid o in co r
porados en aerosoles de este tipo.
Una fase gas más una fase líquida m ás una fase sólida. La fase sólida se
encuentra en suspensión en la fase líquida, que será el propulsor licua
do, lo que hace necesaria la incorporación de un agente suspensor y un
aiitiadherente para im pedir que se form en aglom erados a distintos nive
les (entre partículas, a las paredes, a la válvula, etc.). La fase gaseosa será
ei propulsor en form a de gas.
B) Tipo de descarga
La aplicación concreta a cpe se destina un envase aerosol condiciona el tipo de

descarga más conveniente. E l tipo de descarga es el resu ltad o de co m b in ar u n a
serie de factores tecnológico entre los que cabe destacar, entre otros, el núm ero de
fases presentes en el interior del envase, las propiedades fisicoquímicas de los com
p o nentes de la formulación y las características propias de la válvula de descarga.
G en eralm ente se acepta la siguiente clasificación;
— Aerosoles de descarga espacial C onducen a la form ación de un aerosol tipo

niebla, p o r dispersión del p roducto que contienen en form a de p eq u e ñ as
gotitas que perm anecen en, el aire durante períodos de tiem po prolongados.
E ste tipo de aerosoles se utiliza para la adm inistración pulm onar de m edi
cam entos y tam bién p ara insecticidas eficaces co n tra insectos v o lad o res o
p ara am bientadores.
— Aerosoles de descarga en polvo. Cuando se acciona la válvula de estos a e ro
soles se produce la salida al exterior de partículas sólidas, incluidas en el
seno de gotas del propulsor licuado, de tal m anera que cuando tien e lugar
ei consiguiente cambio de estado en éste, se genera un aerosol tip o hum o.
— Aerosoles de descarga superficial. E n cada descarga del aerosol de produce una
dispersión del producto en form a de gotas de tam año relativam ente grande,
que tienden a depositarse sobre las superficies. Se utilizan para la adm inistra
ción tópica de medicamentos, para insecticidas contra insectos no voladores y
en cosmética, en diversos productos como lacas, perfumes, colonias, etc.
— Aerosoles de descarga Ikiuida. Al accionar la válvula se p roduce una d es
carga continua del producto que contienen en form a de chorro, y a que no
llevan pulverizador en la válvula y el p roducto sale al exterior m ientras se
m antenga accionado el pulsador. Se utilizan para aplicar tónicos y lociones
sobre la piel.
282 PARTE 1: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
5 .2 .2 . Elementos de un envase aerosol
U n sistem a aerosol de tipo presurizado está form ado p o r diferentes elem entos
(figura 5.3) que se pueden encuadrar dentro de dos categorías fundam entales; ele
m entos m ecánicos y elem entos de formulación.
Figura 5.3. Sección de un aerosol presurizado.
A ) Elementos mecánicos
Son el recipiente o envase y la válvula, los cuales garan tizan , co n ju n tam en te,
el cierre herm ético del sistem a, adem ás de p ro p o rc io n ar la resisten cia n ecesaria
p ara so p o rtar la sobrepresión que es preciso que exista en su interior. A sim ism o,
deben ser considerados elem entos mecánicos las boquillas y espaciadores que faci
litan la correcta adm inistración de los sistemas p ara inhalación.
1. Recipientes
E n general, los recipientes tienen form a cilindrica y han sido fabricados a p a r

tir de diferentes m ateriales, que cum plen ei requisito de p re se n ta r una resistencia
adecuada p ara so p o rtar una sobrepresión en su interior, así com o una inercia quí
m ica que g ara n tice su estabilidad en contacto con ei p ro p u lso r y los d em ás e le
m entos de la form ulación. E n tre los que más se han utilizado se p u ed e n citar:
C a p ít u l o 5: A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 283
- Hojalata. Es chapa de hierro recubierta de estaño. Con este m aterial se fabri

can envases Ugeros y relativam ente económ icos, aunque en ocasiones no
basta el recubrim iento de estaño para dotarlos de suficiente inercia quím i
ca y es necesario un segundo recubrim iento con resinas o lacas.
• Vidrio. Es un material adecuado para sistemas aerosol de uso farm acéutico,
ya que no presenta incompatibilidades, tiene un alto valor estético y el con
tenido del envase resulta visible en todo m om ento al usuario. A un q u e p re
senta una buena resistencia m ecánica, su uso q u ed a lim itado a p reparados
que no necesiten una elevada sobrepresión interna ante el riesgo de explo
sión del envase. Por este motivo suele com binarse con plástico, unido o no al
envase, para evitar el riesgo de proyección de partículas en caso de explosión.
■A lu m in io . Es el m aterial de elección en la m ayoría de los aero so les p ara
aplicación tópica, y además es el preferido en sistem as dosificadores presu-
rizados para inhalación. Los envases de alum inio pueden ser de tipo m ono-
bloque, form ado por una única pieza, o estar constituidos p o r dos elem en
tos; en ambos casos llevan una abertura normalizada donde se aloja la válvula.
E stos envases son ligeros y prácticam ente inertes, ya que p u ed e n reaccio
n ar con algunos disolventes, com o el alcohol, y con ciertos principios acti
vos. P or ese motivo se pueden recubrir p o r su cara interna con revestimientos
sim ilares a los em pleados en el caso de la hojalata.
2. Válvulas
P robablem ente constituyan la parte fundam ental de los sistem as presurizados,

ya que se trata del elemento mecánico a través del que se realiza la descarga y, ju n
to con la propia formulación, determ ina que las características del p ro d u cto des
cargado resulten adecuadas. A dem ás, son los elem entos que garantizan el cierre
herm ético de] recipiente y regulan el flujo de producto desde el envase. P u ed en ser
d e dos tipos:
— D e descarga continua. Son dispositivos sencillos que p ro p o rcio n an un flujo

continuo de producto m ientras que se m antenga accionado el pulsador.
— Dosificadoras. Permiten la salida al exterior únicam ente de la cantidad deter
m inada de producto en cada pulsación, de acuerdo con un esquem a de fun
cionamiento corno el que se recoge en la figura 5.4. E n realidad, se trata de una
doble válvula cuya función es medir, de forma repetida y reproductible, peque
ños volúmenes del concentrado en el que está presente el producto activo.
Sea cual sea el tipo de válvula, se trata de un dispositivo form ado p o r d iferen
tes elem entos (figuras 5,5 y 5.6) fabricados a p artir de diversos m ateriales, de tal
m an era que el test de correcto funcionam iento de las mismas constituye uno de los
aspectos críticos en el control de calidad de aerosoles.
El núcleo es la pieza fundam ental, ya que es la que permite la comunicación entre

el interior del envase (a través del muelle) y el exterior, una vez que se h a accionado
el pulsador. E l cuerpo de la válvula aloja en su interior a todos ios elem entos que la
com ponen y lleva un orificio po r el que se une al tubo de alimentación, que es el ele
m ento que sirve p ara el tra n sp o rte del producto desde el fondo d el env ase hasta
núcleo de la válvula. E n aquellos casos en los que el envase aerosol d e b a ser des
cargado en posición invertido, no se requiere la presencia de este último com ponente.
Por último, el pulsador es elem ento que hace posible de form a rápida y convenien
te la liberación del contenido a partir de un sistema presurizado.
2 “ D u p a ití* la
J* E n rep aso pufsndón y D escolan
4** T r a s la h iU a lac iñ ii 5° L le n a d o
Ifl ci^mnra
F ig u ra 5 . 4 . E s q u e m a d e f u n c io n a m ie n to d e u n a v á lv u la d o s if ic o d o r a .
Cápsula metálica
Junta
Núcleo.
Cuerpo
Juma
F ig u ra 5 . 5 . E le m e n to s c o n s titu tiv o s d e u n a v á lv u la c o n v e n c io n a l.
Tubo
de alimentación
Figura 5.6. Elementos constitutivos de una válvula dosificadoro.
3. Boquillas y espaciadores
Las boquillas son elem entos especialm ente diseñados p ara la inhalación a tra
vés de la boca. Se acoplan al orificio de descarga interponiéndose en tre el propio
envase aerosol y la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se p roduzcan
m ovim ientos involuntarios del envase durante la inhalación, y adem ás constituyen
un canal adecuado para la aspiración del producto p o r p arte del paciente, con una
pequeña resistencia al flujo de aire. G eneralm ente están hechas de plástico y la for
m a habitual, más o m enos evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3).
L a p arte de la boquilla que se introduce en ia boca puede ser “au m en tad a” por
m edio de un n uevo elem ento, conocido com o espaciador. E ste n u ev o elem e n to
mecánico puede ser un simple tubo cilindrico o una cám ara de dim ensiones mucho
m ayores (figura 5.7); pero su función es, en cualquier caso, reducir los problem as
que se aso cian a la dificultad de coordinar pulsación/in h alació n , so b re to d o en
pacientes asmáticos, y de esta m anera increm entar la fracción de m edicam ento que
pued e acceder al pulm ón. A dem ás la presencia del espaciador facilita la ev a p o ra
ción com pleta del propulsor y disminuye ia posibilidad de depósito p o r im pacto de
las p artículas o gotículas en la boca.
B) Elementos de la formulación
Son el principio o principios activos, el propulsor y otras sustancias auxiliares

com o p u ed e n ser disolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc., qu e p u e
den contribuir a que el sistema aerosol que se genere resulte adecuado p ara el tipo
de ad m inistración que p ara él se haya previsto. E n cualquier caso, de to d o s ellos
quizá sea el propulsor el elemento fundamental, ya que todo el m ecanism o de fu n
Tubo espaciador
Figura 5.7. Boquillas y espaciadores (tubos o cámaras) para aerosoles de inhalación.
cionam iento del sistem a está fuertem ente condicionado por la n atu raleza del p ro
pulsor elegido (gas licuado o com prim ido).
1. Propulsor
H a sido considerado com o el corazón del aerosol presurizado, ya que, adem ás

de proporcionar la fuerza prop u lso ra para generar el sistem a aerosol deseado, en
m uchas ocasiones es tam bién un com ponente más de la form ulación y, p o r supues
to, es determ inante de las características que presente el producto u n a vez que sale
del propio envase aerosol.
F undam entalm ente son dos los tipos de propulsores que se utilizan en envases
aerosol; gases licuados y gases com prim idos, algunos de los cuales se recogen en el
cuadro 5.2.
C U A D R O 5 .2
P ropulsores m ás e m ple ad o s en sistemas farm acéuficos
GASES IICUADOS Hidrocarburos halogenados Clorofluorocarbonados (CFC)

Hidroclorofluorocarbonados (HCFC)
Hidrofluorocarbonados (HFC)
Hidrocarburos Butano
Isobutano
Propano
GASES COMPRíMiDOS Dióxido de carbono
O xid o nifroso
N itrógeno
Gas licuado
E s aquel que a presión y tem peratura am biente se presen ta en form a gaseosa,

pero qu e se licúa con facilidad al aum entar la presión del recinto que lo contiene.
Si u n recipiente herm éticam ente cerrado contiene un gas licuado, la presión en
su in te rio r vendrá determ inada por la presión de v apor del gas (P J a la te m p era
tura a la que se encuentre el envase. P or o tro lado, es im p o rtan te señalar que en
el in te rio r del recipiente en estado de reposo existe un equilibrio dinám ico en tre
el p ropulsor que se encuentra en fase líquida y el que se presen ta en fase gaseosa.
Así, cuando se produce una descarga de producto, el propulsor licuado sale al exte
rior ju n to con los otros com ponentes de la form ulación, de m anera que en el in te
rior dei envase se observa una caída m om entánea de la presión (figura 5.8A), con
secuencia del aum ento de volum en de la fase gaseosa. E sta situación se dice que
es m o m entánea, ya que, casi de inm ediato, tiene lugar un intercam bio de m olécu
las en tre la fase líquida y la gaseosa a través del cual se recu p era de nuevo el eq u i
librio y, p o r io tanto, el valor de presión inicial en el envase.
/ GAS \ / gas\
p 1
A )
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....! i ...... . .. i..... 1..... L.
Descarga
LÍQUIDO l í q u id o LÍQUIDO
A GAS
B) GAS
LÍQUIDO
Fig u r a 5 . 8 , E s q u e m a d e fu n c io n a m ie n to d e un s is te m a p r e s u r iz a d o , c o n un p r o p u ls o r ¡A ) lic u a d o
o (Bj c o m p r im id o .
C om o consecuencia de este proceso, se puede considerar que la presión in ter

na en un envase aerosol con propulsor de tipo gas licuado es constante e igual a la
del gas a la tem p eratu ra a la que se encuentre, siem pre que en su in terio r exis
ta un p eq u eñ o volum en del propulsor en form a líquida. E ste m ecanism o de fun
cionam iento garantiza la salida al exterior de la totalidad del p rep arad o que con
tiene el envase. A dem ás, es de destacar el hecho de que en este tipo de aerosoles
no se req u ie re la presencia de un pulverizador en la válvula, ya que el inm ediato
cam bio de estado que experim enta el propulsor al salir al exterior (líquido-^gas)
es el qu e da lugar a ima fina dispersión del producto.
E n m últiples ocasiones no se utiliza un único gas propulsor sino u na m ezcla de

varios. E n estos casos, la presión en el in te rio r del envase, o P j-otal' acu erd o
con la L ey de R aoult de las disoluciones ideales, es;
Y.P , = Pr=1X¡P<¡
donde es la presión parcial de cada com ponente a u na tem p eratu ra d ad a, es

la fracción m olar de cada com ponente en la mezcla y P " la presión de vapor de cada
com ponente a dicha tem peratura.
Los gases licuados que hasta hace poco tiem po se utilizaban en la fabricación
de sistem as aerosol de tipo presurizado e ra n los hidrocarburos clofluorados (C FC )
y fluorado, los más em pleados de los cuales eran los no inflamables y de toxicidad
reducida. E n todo el m undo, este tipo de com puestos se conocen con el nom bre de
freones seguido de un núm ero de tres cifras: la prim era hace referencia al n ú m ero
d e átom os de carbono presentes en la m olécula, la segunda corresponde al n ú m e
ro átom os de hidrógeno más uno, y la te rc era rep resen ta el núm ero de átom os d e
flúor. E l resto, hasta com pletar las valencias libres, serán átomos de cloro. E n el caso
de que existan isómeros, se asignarán las letras minúsculas a, b, c..., en orden de asi
m etría creciente y teniendo en cuenta que el isóm ero más simétrico de todos no lle
v a ninguna letra. Si el com puesto es cíclico, se an tep o n e la letra c- a la an o tació n
num érica. A lgunos ejem plos que ilustran este tipo de nom enclatura, ju n to con las
características más relevantes de cada uno, se pueden observar en el cuadro 5.3.
C U A D R O 5 .3
C a ra c te r ís tic a s d e a lg u n o s p r o p u ls o re s lic u a d o s e m p le a d o s e n s iste m a s fa rm a c é u tic o s
FÓRMULA PUNTO DE EBULLICIÓN PRESIÓN DE VAPOR INFLAMABILIDAD

PROPULSOR
MOLECULAR A ! at r q A 21 T M (% vol en el aire)
CFC-11 CCI3 F 23,8 -0,10 NF

CFC-12 c a ,F , -29,8 4,84 NF
CFC-114 CF^CICFjCl 3,ó 0,89 NF
HCFC-I24 CFjCHCIF -11,1 0,79 NF
FC-c-318 C^Fj cíclico -5,8 1,75 NF
HFA-134a C F jC H / -26,2 1,22 NF
D esde 1978 se vienen desarrollado en to d o el mundo acciones conjuntas, enca

m inadas a elim inar el consum o de CFC, con la única excepción de los C F C 11,12
y 114, cuyo uso se p erm ite to d a v ía en sistem as p resu rizad o s p ara in h alació n de
m edicam entos. E n 1986, el Protocolo de M ontreal sobre sustancias que dañan la
Capa de O zono hace una llamada para lograr una reducción en el consum o de C FC
en A m érica del N orte y Europa, al 50% del consumo en esa fecha p ara el año 1998.
C a p ít u l o 5; A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 289
Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC están en este m om en
to fuera del consum o general, aunque continúan utilizándose en aerosoles p ara
inhalación (rep resen tan m enos del 0,4% del consum o total en 1968) hasta que las
investigaciones en curso perm itan encontrar algiin p ropelen te alternativo, de efi
cacia sim ilar pero poco agresivos con el m edio am biente. Los hidrofluoralcanos
(HFA ), que no tien en cloro en su estructura, p o d rían ser u na b u en a alternativa;
concretam ente e! HFA-134^ se utiliza ya como p ro p ele n te en sistemas presuriza-
dos de 3M Pharm aceuticals (Airom ir™ , que contiene sulfato de salbutam ol).
Gas com prim ido
Es un gas generalm ente insoluble en prep arad o líquido contenido en el enva

se aerosol, de tal m anera que, a m edida que avanza el núm ero de descargas, se p ro
duce una caída en la presión en el interior del envase. A sí, suponiendo que en un
principio la ocupación del envase fuese al 50% gas/líquido (figura 5.8B), al final la
fase gaseosa ocupara prácticam ente el 100% del volumen del envase, siendo la p re
sión final igual a la m itad de la inicial.
E n sistem as que contienen un propulsor de este tipo, en el m om ento de la des
carga se produce la salida al exterior del preparado líquido (solución o dispersión)
en form a de chorro, lo que hace necesaria la p resen cia de un p u lv erizad o r en la
válvula del aerosol p ara p o d er garantizar una adecuada dispersión del p ro ducto.
D ependiendo de la n aturaleza de la form ulación y del tipo de válvula utilizado, el
producto que se puede obten er puede ser semisólido, espum a o una fina niebla, si
bien prácticam ente queda excluido su em pleo en sistem as p ara inhalación.
C U A D R O 5 .4
Características de los propulsores comprimidos de uso más frecuente
PROPIEDAD DIÓXIDO DE CARBONO ÓXIDO NITROSO NITRÓGENO
Fórmula molecular CO2 NO N2

Punto de ebullición (°Cj -7 8 ,3 3 -8 8 ,3 3 -1 9 5 ,5 5
Presión de vapor a 21 °C ¡bar) 5 8 ,7 4 5 0,6 8 33,93
Solubilidad en aguo a 25 °C 0 ,7 0,5 0 ,0 1 4
E ntre los gases com prim idos que más se utilizan se p u ed en citar el nitrógeno,
el anhídrido carbónico, el óxido nitroso, etc. E n el cuadro 5.4 se recogen algunas
de sus características más im portantes.
Ventajas e inconvenientes del gas com prim ido con respecto al gas licuado
Las principales ventajas que puede represen tar el uso de pro p elen tes tipo gas
comprimido en sistem as presurizados son:
— Bajo precio.
— G ran inercia química.
— B aja toxicidad.
— P resión interna independiente de la tem p eratu ra am biente.
— A usencia de problem as de contam inación am biental.
E n lo que se refiere a los inconvenientes, son sobre todo relativos a lo in a p ro

piados que resultan com o p ropulsores en sistem as presurizados p ara inhalación;
— Modificación de la presión interna a m edida que avanza el núm ero de descar

gas, es decir, a m ediada que se aum enta la relación de volúmenes gas/líquido.
— Presión de llenado suficientem ente alta {P¡„¡ági aprox. 6 kg/cm^) p ara g aran
tizar una sobrepresión in te rn a suficiente com o p ara com pletar la descarga
to tal del envase (P aprox. 3 kg/cm?).
— E levado porcentaje del volum en del envase ocupado por el p ro p u lso r com
prim ido.
— Deficiente dispersión del producto al salir al exterior como consecuencia de
la descarga en chorro, incluso disponiendo de un pulverizador e n la válvu
la del aerosol.
2. Principio activo y otros com ponentes de la formulación
E n sistem as bifásicos, cuando el pro p u lso r es un gas licuado, la fase líquida es

u n a disolución dei principio activo en dicho propulsor. Puesto que, en general, no
son buenos disolventes, casi siem pre hay que incorporar un cosolvente (p o r ejem
plo, etanol). Cuando se produce u n a descarga, la fase líquida sale al exterior, eva
p o rán d o se el propulsor rápidam ente y quedando un a fina dispersión de p eq u eñ as
gotas o partículas.
La form ación de espum a, com o ya se ha adelantado, se consigue a través d e un
sistem a trifásico que cum pla el req u isito de que el p ro p u lso r sea soluble o b ie n
constituya la fase interna de u n a em ulsión O/W. E n ocasiones, es necesario in co r
p o ra r u n agente tensioactivo que perm ita la estabilización de las burbujas q u e for
m an la espum a.
L a form ación de aei'osoles tipo hum o se consigue suspendiendo partículas sóli
das, generalm ente en el p ropulsor licuado, en presencia de diferentes adyuvantes
q ue previenen fenóm enos no deseados com o el caking, el crecim iento cristalino o
la obturación de la válvula del aerosol.
5 .2 .3 . Llenado de aerosoles
El procedimiento para el llenado de aerosoles depende de form a directa del tipo

de propulsor elegido. C uando el p ropulsor es un gas licuado, debe sum inistrarse al
envase en form a líquida, bien por presión o po r enfriam iento. Si p o r el contrario el

propulsor es un gas com prim ido, se sum inistra al envase com o tal gas y el llenado
tiene que hacerse p o r presión, introduciendo el propulsor a través de la válvula.
A ) M étodo de llenado por enfriamiento
Por este m étodo el propulsor se m antiene en fase líquida, p ara lo cual se enfría
por debajo de la te m p eratu ra de ebullición, y a continuación se dosifica. L a tem
p era tu ra de enfriam iento debe ser lo suficientem ente baja com o p ara que no se
produzcan grandes pérdidas de propulsor p o r evaporación d u ran te el proceso; al
mismo tiem po, los prim eros vapores que se produzcan han de desplazar el aire que
contiene el envase aerosol.
d e l c o n c e n tra d o d e i p ro p u ls o r d e ia v á lv u la d e l p u ls a d o r d e i fu n c io n a m ie n to
Figura 5.9. Etapas del procedimiento de llenado en frío.
D e form a esquem atizada, las etapas que se deben cubrir en un procedim iento
de este tipo son siguientes (figura 5.9):
— L im pieza de los recipientes p ara elim inar las partículas de polvo adheridas
a las paredes internas, para lo cual se acude bien a aire com primido o a vacío.
E n caso necesario tam bién pueden ser esterilizados.
— D osificación del concentrado frío en los recipientes, tam bién fríos. La can
tidad vertida se controla m ediante pesada.
— Dosificación del propulsor que se descarga librem ente en el interior del reci
piente. La cantidad vertida se controla, igualm ente, p o r pesada.
— Colocación y fijación autom ática de la válvula al recipiente.
292 P a r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
— C om probación de !a estanqueidad del cierre, colocación de! pulsador y veri-

ñcación del funcionamiento. La estanqueidad se pru eb a en un baño de agua
a 55 °C du ran te 5 m inutos, m ediante la salida de burbujas, que indican un
cierre defectuoso.
E ste procedim iento de llenado exige disponer de costosas instalaciones indus

triales, equip ad as con sistem as frigoríficos que p erm itan m a n ten e r tem p eratu ras
del o rd en de -4 0 °C.
B) M étodo de a presión
E l p ro ced im ien to se basa en inyectar el p ro p u lso r a presión elevada a través

de la válvula, una vez fijada ésta, trabajando a te m p e ra tu ra am biente. E l p ro p u l
sor se conduce desde los recipientes de alim entación, a través de un dispositivo de
llenado q u e atraviesa la válvula, hasta el in te rio r del envase. Las etapas que com
p o n en el proceso son las siguientes (figura 5.10):
— L im pieza de los envases, que se realiza del mismo m odo qu e en el procedi

m ien to anterior.
— D osificación del concentrado po r pesada.
— E lim inación del aire del interior del recipiente.
— C olocación y fijación de la válvula al envase.
— D osificación del propulsor a presión p o r inyección a través de la válvula.
— C om probación de la estanqueidad del cierre, colocación del pulsador y veri
ficación del b uen funcionam iento.
Figura 5.10. Etapas del procedimiento de llenado a presión.

P uesto que todo el proceso se desarrolla a te m p eratu ra am biente, no se plan

tean problem as derivados de la congelación y cristalización de algún elem en to de
la form ulación. P or ello es el m éto d o más utilizado con disoluciones acuosas o
hidroalcohólicas, así como con suspensiones y em ulsiones concentradas. A dem ás,
se tra ta de un m étodo más económ ico, ya que no req u iere instalaciones frigorífi
cas. L a etap a m ás problem ática es la de elim inación del aire residual del in terio r
del envase, lo cual se puede conseguir p o r dos procedim ientos;
— A ñadiendo unas gotas del propulsor en form a líquida antes de la colocación

de la válvula, ya que de esta m anera los vapores q ue se generan en el enva
se desplazan el aire que está en su interior.
—■P or el m étodo de la descarga gaseosa, que consiste en colocar la válvula, a
continuación invertir el envase y, en esa posición, efectuar una descarga, con
la consiguiente salida del aire que, en razón de su densidad, se en cuentra en
la parte superior del envase.
5.2.4. Control de aerosoles presurizados
D u ran te todo el proceso de fabricación, cada uno de los diferentes elem entos
que van a form ar parte del sistema presurizado debe ser som etido a diferentes con
troles. E ste es el caso del envase y la válvula, p ero tam bién de cada uno de los com
ponentes de la form ulación entre los que se incluye el propulsor, qu e se rá objeto
de diferentes ensayos dependiendo de su natu raleza fisicoquím ica (disoluciones,
suspensiones, em ulsiones). E n lo que se refiere al control sobre el procedim iento
de fabricación, ya se ha m encionado al com entar los procedim ientos d e llenado de
aerosoles (controles de peso de propulsor y concentrado, ensayo de estanqueidad,
com probación del pulsador...).
E n lo relativo al envase aerosol una vez term inado el proceso de fabricación,
tam bién han de ser objeto de ensayos de control, los m ás in teresan tes de los cua
les son los siguientes:
A ) Control de estanqueidad y presión interna
Puesto que el buen funcionam iento del sistem a depende en gran m ed id a de la

sobrepresión interna, el control de estanqueidad resulta fundam ental. D e hecho,
en las plantas de fabricación de aerosoles p resurizados, se realiza un co n tro l de
estanqueidad de cada uno de los envases que com ponen un lote.
E n el caso de que el p ropulsor utilizado sea un h id ro ca rb u ro clo ro flu o rad o ,
para realizar este control se suele utilizar un d etec to r de derivados haiogenados.
A dem ás se pueden aplicar m étodos gravim étricos (US, 23 ed.), y co m p ro b ar si se
ajusta a la norm a oficinal.
294 Pa r t e i: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
P ara determ inar la presión interna, se puede utilizar un m anóm etro que se aco
pla a la válvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un baño term ostatizado.
Este procedim iento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.
B) Control de descarga
C uando el sistem a lleva una válvula de descarga continua, la determ inación de

la ca n tid ad de p roducto que sale al exterior cuando se efectú a un a pulsación, se
p u ed e h ac er p o r pesada del envase antes y después de la o p eració n de descarga
d u ran te u n tiem po predeterm inado (USP, 23 ed.). A dernás, se pu ed e d eterm in ar
la concentración de m edicam ento que sale al exterio r realizando la descarga sobre
un líquido adecuado en el que se valo rará el m edicam en to p o r el p rocedim iento
analítico m ás conveniente (espectrofotom etría, fluorim etría, crom atografía, entre
otros).
E n el caso de sistemas que llevan válvulas dosificadoras, el procedim iento es
similar, p ero teniendo en cuenta la cantidad de p ro d u cto que qued a retenido en la
boquilla cuando la descarga se efectúa en el aire.
C) Control del tamaño de partícula y del comportamiento aerodinámico
N inguno de los procedimientos que se acaban de describir p ara controlar la des

carga perm ite asegurar que el m edicamento va a ser capaz de llegar al nivel del trac
to resp ira to rio en el que se espera que actúe, lo cual d ep en d e fundam entalm ente
del tam añ o de partícula o gotícuia del aerosol que se g en era tras la descarga.
E n térm inos generales, está claro que la probabilidad de que una partícula que
de rete n id a en las prim eras porciones del árbol resp irato rio es tan to m ayor cuan
to m ayor su tam año. Así, partículas de más de 30 |im no pasan de los orificios nasa
les, m ientras que las mayores de 10 ¡im no superan la boca q uedan retenidas sobre
la superficie de la m ucosa bucal. Sin em bargo, tam po co es d eseable un tam año de
partícula m uy reducido, ya que aunque p ueden alcanzar las vías aéreas inferiores,
dicho ta m añ o no perm ite que las partículas se d im en ten y, p o r lo tan to , éstas son
expulsadas con el aire espirado. E n este sentido, no son deseables tam años de p ar
tícula inferiores a 0,5 [im.
E l control del tam año de partícula si se trata de un aerosol hum o, puede hacer
se p or m icroscopía o por el m étodo Coulter. Si se trata de un aerosol niebla, se pu e
de rec u rrir a m étodos de dispersión de luz láser (llght scattering). L a distribución
de tam años de partícula suele ajustarse, en la m ayoría de los casos, a una distribu
ción logarítm ica norm al.
D esd e u n p u n to de vista biofarm acéutico, son m uy in te resa n tes los m étodos
que p erm iten m edir la distribución de tam años de p artícu la p o r m étodos ae ro d i
nám icos, es decir, con instrum entos que evalúan el tam añ o de partícula en relación
con el com portam iento que presentan éstas en corrientes convectivas de aire. Estos
procedim ientos aportan datos de interés p ara p o d er p red ecir el com portam iento
in vivo que va a desarrollar el sistema.
El instrumento quizá más interesante para hacer esta determ inación es el impac-
tador de cascada, que aparece esquem atizado en la figura 5.11. C onsta de varios
pisos o niveles con orificios de salida de tam año decreciente, en cada uno de los
cuales de encuentra una placa colectora recubierta de un líquido viscoso, sobre el
que q u ed an depositadas las partículas. El últim o nivel lleva un filtro qu e retiene
aquellas partículas que todavía no han sido depositadas. E l m ovim iento d e las p ar
tículas se consigue aplicando vacío por la p arte inferior del ap arato , y el funciona
m iento se basa en el depósito de las partículas en las diferentes placas, en función
de su m asa y velocidad. Así, las partículas m ás grandes q u ed an retenidas en el pri
m er nivel, m ientras que las m ás pequeñas siguen el flujo de aire, d epositándose
sucesivam ente en las placas de ios niveles inferiores.
Figura 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexión a vacío, C) placa colec
tora, D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) solida del impactador.
5.3. Sistem as dosificadores no presurizados
A dem ás de contribuir al deterioro de la capa de ozono, los h id ro carb u ro s clo-

rofluorados que se utilizan como propelentes en sistemas presurizados p ueden p ro
vocar ocasionalm ente efectos secundarios, p ero la principal d esv en taja qu e p re
s e n ta n estos sistem as es el p ro b le m a de co o rd in a ció n q u e se p la n te a e n tre la
liberación de la dosis (pulsación) y la inhalación del producto p o r p arte del pacien
te. A u n q u e este problem a ha sido corregido en p arte co n el em p leo de los espa
ciadores, estos elem entos tam bién han contribuido a p o n e r de m anifiesto la con
veniencia de desarrollar nuevos sistemas p ara inhalación que eviten la necesidad
de coordinar pulsación e inhalación.
29Ó PARTE I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Siguiendo estas directrices sé han desarrollado distintos dispositivos no presu-

rizados entre los que se incluyen;
— N ebuiizadores.
— Inhaladores de polvo seco.
5 .3 .1 . N ebuiizadores
Son sistem as adecuados p ara el tratam iento de crisis agudas q u e se p ro d u cen

en pacientes hospitalizados, particularm ente si p resen tan d ificultades de co o rd i
nación o falta de destreza. G eneralm ente se nebuiizan soluciones, au n q u e a veces
tam bién pueden nebulizarse suspensiones muy finas.-
En el m ercado se en cuentran dos tipos de dispositivos nebuiizadores: uno que
funciona p o r ultrasonidos y otro denom inado airjet (figura 5.12). E n el prim ero de
ellos, las ondas de ultrasonidos se form an en la cám ara o rea cto r del neb u lizad o r
p o r medio de un cristal piezoeléctrico que vibra a una frecuencia determ inada cuan
do se excita eléctricam ente; genera de esta m anera un aerosol niebla en la su p e r
ficie de la solución que se encuentra en el reactor del nebulizador. L a producción
d e un aerosol niebla p o r m edio del segundo dispositivo tiene lu g ar p o r un m eca
nismo com pletam ente diferente, ya que en este caso se fuerza a p asar un a co rrien
te de aire com prim ido a través de un orificio, generándose en esta zona un área de
p resió n negativa. C om o consecuencia, la solución m ed icam en to sa situ ad a en el
fondo del reactor puede ascender por un tubo colocado p erpendicularm ente {efec
to B ernouilli), h a sta m ezclarse con la co rrien te de aire p a ra p ro d u c ir p e q u e ñ a s
gotas que form arán el aerosol niebla. P ara facilitar este proceso, es h abitual colo
car en esta zona de m ezclado una o varia placas deflectoras.
^ E n tra d a <ie gas

. Producto
nebulizado
ÍOL
P rep a rad o
para nebuJizar v
/Vehuíizatfor A ir-je t
Figura 5.12. Nebuiizadores: formas de generar un sistema aerosol.

C a p ít u l o 5 : A e r o s o l e s f a r a m c é u t ic o s 297
L a m ayor parte de los nebulizadores com ercializados tienen unas dim ensiones
que los hacen difícilmente transportables. E n este m om ento existen algunos dis
positivos de m enor tam año, pero incluso éstos no resultan fácilm ente m anejables.
C om o ya se ha indicado, habiíualm ente se nebulizan soluciones, en g en eral
acuosas, en las que puede haber tam bién algún cosolvente (p o r ejem plo glicerina,
propilenglicol o etanol).
5 .3 .2 . Inhaladores de polvo seco
S on sistemas versátiles que requieren un cierto grado de destreza p ara su m ani

pulación. E l producto se dispersa en form a de polvo, p o r efecto de u n a co rrien te
de aire que genera el propio paciente.
B ásicam ente hay dos tipos de inhaladores de polvo: los sistem as unidosis, que
utilizan cápsulas de gelatina en cuyo interior va la dosis de m edicam ento que se va
a adm inistrar, y los sistemas multidosis, que llevan un reservorio de m edicam ento
o un sistem a m últiple de dosificación alm acenado en u n co n ten ed o r de alum inio.
A ) Sistemas monodosis
El primero de los dispositivos de este tipo, desarrollado para la adm inistración de

cromoglicato sódico, es el denominado Spinhaler®. Con un fundamento similar, poste
riorm ente apareció el Rotahaler® para salbutamol y dípropionato de beclometasona.
Los elem entos más importantes del sistema son los siguientes (figura 5.13):
, A le ta
B o q u illa \ \ C a r tu c h o d o s if ic a d o r
R e jilla
^ E n tr a d a d e aíre
FíGURA 5.1 3. Esquema de un inhalador de poivo seco unidosis (/?0i
- Cartucho dosificador. Se trata de una cápsula de gelatina rígida en la q u e va

incorporado el principio activo, acom pañado o no de excipientes (por ejem
plo lactosa).
- A leta. Es la parte del dispositivo que sirve p ara rom per la cápsula, dejan d o
de esta m anera la dosis de producto disponible p ara qu e p u ed a ser in h ala
d a p o r el paciente.
298 Pa r te I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
— Boquilla. E s el elem ento a través del cual se realiza la inhalación. G en eral

m ente son de plástico; po r un extrem o se acoplan a ios labios p a ra efectuar
la inspiración y p o r el otro llevan una ab e rtu ra qu e perm ite la e n tra d a de
aire p a ra lograr q u e el polvo pu ed a ser inhalado. E ste elem e n to necesita
una lim pieza rigurosa después de cada utihzación del dispositivo.
E n tre la principales ventajas que ostentan estos sistem as d estacan su tecnolo

gía y utilización relativ am en te sencillas, m ientras que com o inconvenientes cabe
m encionar la necesidad de recargar el dispositivo antes de cada nuev a aplicación,
lo que, adem ás de ser engorroso, requiere una cierta habilidad p o r parte de! pacien
te, requisito que no siem pre se cumple, puesto que dos de los grupos de población
potencialm ente usuarios de estos dispositivos son los constituidos p o r los ancianos
y los niños.
B) Sistemas multidosis
Los pioneros en el diseño de este tipo de sistem as han sido la división D raco
de A S T R A , con el Turbuhaler"^, y G L A X O , con el D iskhaler*. A m b o s han sido
diseñados p ara la inhalación de pequeñas dosis de principio activo (< 1 mg) en for
m a de polvo seco, sin necesidad de un flujo inspiratorio elevado p ara que actúen
con eficacia. E n la actualidad son varios los dispositivos m ultidosis qu e existen en
el m ercado, si bien el que p arece tener una m ayor im plantación, seg u ram en te p o r
su elevada eficacia, es el sistem a desarrollado por los laboratorios A S T R A , que en
la actuahdad se en cu en tra disponible con terbutalina y bud eso n id a p a ra adm inis
tración pulm onar, y con éste últim o principio activo en otros países europeos tam
bién p ara adm inistración nasal.
L Descripción del dispositivo
El Turbuhaler'^ se p u ed e considerar como el verdadero sistem a m ultidosis no

presurizado p a ra inhalación, sobre todo en razón de su diseño, com o a co n tin u a
ción se com entará. Se tra ta de un dispositivo que se activa por la p ro p ia resp ira
ción, razón p o r la cual la falta de coordinación pulsación-inhalación no constituye
un obstáculo p ara su uso eficaz, y adem ás funciona adecuadam ente incluso con flu
jos inspiratorios m uy bajos. C ontiene 200 dosis de principio activo, su uso es siem
pre inm ediato y u n a vez vacío el envase es'desechable.
El Turbuhaler'^ p re se n ta un diseño de fácil m anejo aunque, h ab lan d o en té r
m inos de ingeniería, es un instrum ento muy sofisticado. E stá fo rm ad o p o r trece
com ponentes plásticos, fab ricad o s según precisas especificaciones y condiciones
som etidas a rig u ro so co n tro l, y u n re so rte metáUco (figura 5.14). E n tre los e le
m entos más im portan tes se p u eden citar los siguientes:
— U nidad de alm acenam iento, que actúa como depósito del principio activo.
— U nidad de dosificación, fundam ental en el funcionam iento del sistema. E stá
form ada p o r un disco colocado debajo del depósito del principio activo, en
el que hay cinco grupos de seis orificios con form a de cono tru n ca d o , de
tam año perfectam ente calibrado,
— C anal de inhalación.
— Boquilla.
— O rificio de en trad a de aire.
Figura 5.14. Esquema de un inhalador de polvo seco multidosis {Turbuhaler^^}.
C uando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler^’, gira tam bién
el disco dosificador localizado bajo el depósito de principio activo. D e este m odo
se produce el llenado volumétrico de los orificios cónicos, al que contribuye ta m
bién u n a especie de raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). L a
ro tació n del disco dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan d e s
p lazando, hasta situarse debajo de la abertura del canal de inhalación. A esta m is
m a altura, pero en la parte inferior del sistema, hay un orificio que perm ite la en tra
da de aire que va a ser el que active el sistem a, ya que cuando el paciente inhala a
través de la boquilla, el aire entra po r el orificio, atraviesa la unidad de dosifica
ción y libera así la dosis de principio activo previam ente cargada en los orificios del
disco dosificador que, de esta forma, pasa al canal de inhalación. Los agregados de
partículas que puedan haberse form ado por la com pactación se rom p en con faci
lidad gracias a la turbulencias que se producen en prim er lugar en el p ro p io canal
de inhalación, pero sobre to d o en la boquilla. Precisam ente son estas turbulencias

las responsables de la denom inación elegida p ara este sistema, y garantizan que el
polvo inhalado presente un tam año de partícula adecuado p ara conseguir la m áxi
m a eficacia del preparado.
P or últim o, el Turbuhaler^ dispone de una especie de v entana p ro v ista de un
sistem a indicador, que alerta al paciente cuando sólo quedan 2 0 dosis y cuando el
in halador está totalm ente vacío.
l/n id a d de alm ace n am ie n to Canaf de inhalacíSn
R aspa d or
■ !
//////, 777yP777?i
Suporte U nidad de dosificación
F ig u ra 5-. 15. Detalle de la unidad de dosificación del sistema Turbuhalei*.
2. Formulación del contenido
E n la form ulación de este tipo de sistem as un aspecto que resulta crítico es la

evaluación, optim ización y control de las características de flujo y disp ersió n del
polvo m edicam entoso contenido en el dispositivo. E stas características d ep e n d en
fu n d am e n talm en te de las fu erzas de ad h esió n e n tre partículas, e n tre las q u e se
incluyen fuerzas de Van d er W aals, fuerzas electrostáticas y la tensión superficial
d e las películas de líquido adsorbido sobre las partículas. Todas estas fuerzas p u e
d en ser m odificadas por diversas p ro p ie d a d e s fisicoquím icas de c a rácter fu n d a
m ental, en tre las que se incluyen la densidad, el tam año y la distribución d e ta m a
ñ o s de p artícu la , la m o rfo lo g ía (fo rm a , te x tu ra superficial...) y la co m p o sició n
superficial (incluyendo la hu m ed ad adsorbida). A dem ás, el m aterial p lástico del
q ue están hechos la m ayor p a rte de los elem entos del sistem a p la n tea p ro b lem as
adicionales po r las cargas electrostáticas superficiales que, con ta n ta facilidad, se
p rese n tan en este tipo de m a terial, las cuales interaccionan con las p artícu las de
m edicam ento e im piden el correcto funcionam iento del sistema.
La posibilidad de captación de hum edad am biental por las partículas de polvo,
debe ser tenida en cuenta, para lo cual el sistema está provisto-de un agente desecante,
alm acenado en la base del dispositivo, con una capacidad de secado suficiente com o
p ara perm itir su alm acenam iento duran te dos años, con una frecuencia de ab ertu ra
y cierre de al menos 2 0 0 veces, es decir, equivalente a la capacidad total del dispositi
vo. Por último, el sistema lleva una tapa protectora que se enrosca tam bién en la base
y que perm ite que Turbuhaler^ quede herm éticam ente cerrado.
CAPÍTULO 5 : A er o so les FARMACÉUTICOS 301
5.4. Eficacia te ra p éu tica de los diferentes sistem es

p a ra inhalación
El efecto terapéutico que norm alm ente se persigue con una pauta inhalatoria
es una broncodilatación, bien p o r una reducción del broncoespasm o adrenér-
gicos), bien p o r un efecto antunfíamatorío so b re la m ucosa y el tejido conectivo
bronquial (coríicoides).
La liberación del principio activo directam ente en la vía aérea supone v en ta
jas evidentes frente a la adm inistración del mismo m edicam ento por vía oral, algu
nas de las cuales quedan reflejadas en el cuadro 5.5.
CUADRO 5.5
Comparación entré brocodilatadores orales e inhalados
ORALES ¡NHÁÍÁDOS
Dosis Alta Baja

Rapidez de inicio de! efecto Lenta Rápido
Efectos coíaterales Muchos Pocos
Admiftisfroción Fácil Con instrucciones
Duración del efecto 5-6 horas 5-Ó horas
Lugar de acción Indirecto Directo
E n lo que se refiere a los inconvenientes, es necesario m encionar dos p ro b le

mas fundam entales en este tipo de adm inistración;
— L a dosis inhalada no siem pre es evidente p ara el paciente.

— La inhalación puede p la n tea r problem as de coordinación en tre la d isp en
sación d e la dosis y la aspiración del p roducto p o r p arte del paciente, situa
ción especialm ente frecuente en niños y ancianos que, como ya se ha com en
tado, son dos de los grupos de población a los que precisam ente más afectan
los procesos patológicos con mejor respuesta a este tipo de terapia.
P ara llevar a cabo una adm inistración de m edicam entos p o r inhalación, los sis
temas que m ás se h an utilizado son los aerosoles dosificadores de tipo presuriza-
do. Sin em b arg o , la deposición de producto inhalad o en el pulm ón resu lta so r
p ren d entem ente baja (-10% ), y ¡a mayor parte es deglutida tras su im pacto en las
vías aéreas superiores (figura 5.16).
P or otro lado, diversas investigaciones han dem ostrado que sólo un 50% de los
p acientes són capaces de utilizar un sistema presurizado sin recibir instrucciones
adicionales; y m ás aún, que únicam ente el 80% alcanza un grado satisfactorio de
''oordinación tras un intenso entrenam iento.
Com o ya se ha indicado, el uso de los espaciadores desarrollados p a ra acoplar

a la boquilla de un aerosol p resurizado ha conseguido no sólo au m en tar el d e p ó
sito de m edicam ento en el pulm ón, sino tam bién reducir el im pacto en la cavidad
oral y, po r consiguiente, la fracción de la dosis que va a ser deglutida.
Figura 5.16. Distribución del producto tras la administración de un aerosol presurizado a través
d e la b o c a .
A p esar de todo, los pacientes con obstrucción grave del flujo aéreo m anifies
ta n un escaso alivio sintom ático tras el em pleo de sistem as p resu rizad o s, siendo
mucho m ejor la respuesta que se obtiene tras la utilización de un nebulizador. Estos
sistem as generan un aerosol tipo niebla a partir de una disolución co n cen trad a del
m edicam ento, p o r lo q u e resu ltan m uy eficaces, sobre todo en p ac ie n tes co n un
grado de obstrucción severo, com o es el caso de niños muy pequeños con crisis gra
ves de asma.
E n lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos m onodosis p ro
ducen u n a respuesta adecuada siem pre que se utilicen de form a correcta. L os dis
positivos m ultidosis son fáciles de usar, lo que explica el alto grado de p referen cia
hacia los mismos que se h a observado en los pacientes, en relación a los sistem as
presurizados o los in haladores de polvo m onodosis. E stos sistem as n ec esitan un
aprendizaje mucho menor, y hasta un 85% de los pacientes logra un a técnica inha-
latoria correcta únicam ente leyendo las instrucciones. Su principal inconveniente
en lo que se refiere al paciente es la falta de evidencia de que la dosis h a sido adm i
nistrada correctam ente.
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Formas de administración
sobre la piel y las mucosas
Sobre la piel se aplican, ya sea con fines terapéuticos o cosm éticos, num erosas
form ulaciones de diversa naturaleza fisicoquímica.
— has form as líquidas son bastante frecuentes. P ueden p rep ararse com o solu
ciones, suspensiones o emulsiones.
— Tam bién se utilizan form as sólidas, en tre las que se en c u en tra n los polvos
suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que co n tien en sustancias
m edicam entosas.
— Las form as de consistencia sem isólida constituyen, sin em b arg o , el grupo
. más am plio d en tro de las form ulaciones de aplicación sobre la piel y diver
sas mucosas.
Las características fisicoquímicas fundam entales de las soluciones, suspensio

nes y em ulsiones líquidas, así como de los polvos, son independientes de la vía de
adm inistración a la que se destinan y han sido tratadas am pliam ente en diferentes
capítulos de este texto. N o ocurre lo mismo con los sistem as sem isólidos, cuyas
características y pro p ied ad es se pueden considerar específicas de las p rep aracio
nes de aplicación tópica y son objeto de estudio en este capítulo.
Los sistemas sem isólidos satisfacen una exigencia de las preparaciones de apli
cación tópica, ya que, en general, poseen buen a adherencia, lo que hace que p e r
m anezcan sobre la superficie de aplicación p o r un tiem po razonable h asta que se
elim inan por lavado. Sus propiedades se deben a su com portam iento reológico de
tipo plástico, según el cual ios semisólidos m antienen su form a y se adhieren com o
una película, pero cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deform an con
facilidad y fluyen (capacidad de extensión).
6.1. P o m a d as: definición y características generales
L as pom adas constituyen un grupo de p rep a ra d o s farm acéuticos m uy h e te ro

géneo, caracterizado po r su consistencia sem isólida. E stán destinadas a ser aplica
das so b re ia piel o sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer u n a acción local o de
d ar lu g ar a la penetración cutánea de los m edicam entos que contienen.
C o n stan de un excipiente, sencillo o com plejo, en cuyo sen o se disuelven o se
disp ersan los principios activos.
T odos los preparados de consistencia sem isólida están, de hecho, englobados
en la definición genérica de “p om adas”, pero a m enudo se utilizan otras denom i-
n acionés m ás específicas, relacionadas con sus características fisicoquím icas y su
co n sistencia m ás o m e n o s blanda. A sí, en la F arm ac o p ea E u ro p e a se distinguen
varias categorías de pomadas:
— P om adas propiam ente dichas. C onstan de un excipiente de una sola fase en

el que se pueden dispersar sólidos o líquidos.
• H idrófobas (lipófilas). No pueden absorber más que pequeñas cantidades
de agua. L as sustancias que se em p le a n con m ás frecu en cia en su fo r
m ulación son la vaselina, la parafina, la parafina líquida, los aceites vege
tales, las grasas animales, los gücéridos sintéticos, las ceras y los poUal-
quilsiloxanos líquidos.
• A bsorbentes de agua. P ueden ab so rb er grandes cantidades de este líqui
do. Sus excipientes son los de las p o m a d a s h id ró fo b a s a ¡os cuales se
incorporan em ulgentes de tipo W /O , com o la lanolina, los alcoholes de
grasa de lana, los ásteres del sorbitano, los m onoglicéridos y los alcoho
les grasos.
• Hidrófilos. Se elaboran con excipientes miscibles en agua, tales com o los
polietilenglicoles líquidos y sólidos (m acrogoles). P u ed en con ten er can
tidades adecuadas de agua.
— Cremas. Son pom adas m ultifásicas constituidas p o r dos fases, u na lipófila y
o tra acuosa.
• Hidrófobas. La fase continua o ex tern a es la fase lipófila debido a la p re
sencia en su com posición de em ulgentes tipo W/O.
• Hidrófilas. L a fase externa es de n atu ra lez a acuosa debido a la p re se n
cia en su composición de em ulgentes tipo O/W, tales como jab o n es sódi
cos o de trietan o lam in a, alcoholes grasos su lfatad o s y p o liso rb a to s, a
veces com binados en p ro p o rc io n es conven ien tes con em ulgentes tip o
W /O .
— Geles. Estas preparaciones están form adas po r líquidos geliflcados con ayu
d a de agentes apropiados.
C a p ít u l o ó : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 307
® Hidrófobos (oleogeles). E stán constituidos por excipientes com o la para-

fina líquida adicionada de polietileno, aceites grasos gelificados con síli
ce coloidal o p o r jabones de alum inio o zinc.
• Hidrófilos (hidrogeles). Se elaboran con excipientes hidrófilos com o el
agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados co n sustancias com o
gom a de tragacanto, alm idón, derivados de la celulosa, polím eros car-
boxivinilicos, silicatos de magnesio y alum inio.
Pastas. C on tien en elevadas p roporciones de sólidos fin a m e n te dispersos

en el excipiente p o r lo que, generalm ente, su consistencia es b astan te ele
vada.
6 .1 .1 . Excipientes y bases para pomadas
E l principal papel del excipiente es servir d e soporte al principio activo que se

desea aplicar sobre la piel, aunque el excipiente podrá influir en la p enetración del
principio activo hacia lugares más o m enos profu n d o s situad o s p o r d eb a jo de la
zona de aplicación y contribuir de este modo en la eficacia del p rep arad o .
E n algunos casos (pom adas protectoras) el excipiente pued e influir en la capa
cidad de protección final de la pom ada frente a diversos agentes ex tern o s o inclu
so desprovisto de m edicam entos propiam ente dichos, puede utilizarse com o p ro
tector. E n otros casos, el excipiente contribuye a m antener las características físicas
y quím icas de la piel norm al (grado de hum edad, p H ), m e jo ran d o así sus m eca
nismos de defensa.
Las características que de m odo general deben reu n ir los excipientes de p o m a
das p ueden resum irse en las siguientes;
— D eb en ser bien tolerados y no m anifestar acciones que los inhabiliten (irri

tantes, sensibilizantes).
— T ienen que ser inertes frente al principio activo que in c o rp o ra n (co m p a
tib ilid ad física y quím ica), así com o f re n te al m a te ria l d e a c o n d ic io n a
m iento.
— H an de ser lo suficientemente estables frente a los factores am bientales com o
para garantizar su conservación.
— D eben presentar una consistencia conveniente p ara que su extensión sobre
la piel o las cavidades m ucosas se realice con facilidad y, adem ás, p u e d a n
dispensarse en tubos.
— E n determ inados casos (pom adas oftálm icas) se req u ie re que sean esterili-
zables.
— D eb en ceder adecuadam ente el principio activo que incorporan.
— E n la m edida de lo posible, tienen que p rese n tar caracteres organolépticos
no desagradables.
A) Clasificación de los excipientes
Los excipientes de pom adas p u ed en dividirse, de acu erd o con los d iferen tes
tipos de pom adas q u e se han identificado ai inicio de este capítulo, en los grupos
que se indican en el cuadro 6,1. Dos de estos grupos p ueden utilizarse directam ente
com o excipientes (2 y 4) ai tiem po que constituyen la base p ara la p rep aració n de
los excipientes emulsión correspondientes (3 y 5, respectivam ente), que son de uso
más extendido.
CUADRO 6,1
Clasificación de los excipientes de pomadas
SISTEMAS W / 0 Excípieníes hidrófobos

Bases de absorción ¡anhidras)
Emulsiones W /O
SISTEMAS 0 / W Bases emuígentes O /W (anhidras)

Emulsiones O /W
Excipientes hidrófilos
1. E xcipientes hidrófobos
Son vehículos de carácter graso o lipófilo, que p u ed en utilizarse aislados o en

mezclas. T ienen e n com tín su carácter ociusivo (d en o m in ad o “em o lie n te” en té r
m inos derm atológicos); inducen la hidratación en la zo n a d e aplicación y m an tie
n en una capa acuosa de cierto espesor en la interfase vehícuIo/piel, debido a la acu
m ulación del agua in te rn a y el sudor.
E n el grupo se incluyen hidrocarburos (vaselinas y parafinas), aceites vegeta
les, grasas sem isintéticas, diversas ceras y siliconas.
Vaselina y parafinas
L a vaselina y las parafinas líquida y sólida se o b tien en m ed ian te tratam ie n to

adecuado de d eterm in ad as fracciones del petróleo bruto.
L a vaselina constituye un sistem a de dos fases con es tru c tu ra de gel. L a fase
líquida, que rep rese n ta el 50-80% del total, está form ada p o r parafinas e isoparafi-
nas líquidas y p o r hidrocarburos olefinicos. La fase sólida está constituida p o r un
com ponente cristalino (n-parafinas) y un com ponente microcristalino (isoparafinas).
Los hid ro carb u ro s sólidos form an un esqueleto reticular, co herente, trid im en
sional en el que se alojan los hidrocarburos líquidos. Las buenas propiedades (pías-
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 309
ticidad, tixotropía) que caracterizan ^ n a vaselina de alto valor farm acéutico sólo
se p re se n ta n si existe una relación bren equilib rad a e n tre parafinas cristalinas y
m icrocristalinas por una parte, y parafinas líquidas p o r otra. La ductihilidad, p ro
pied ad a la que debe la vaselina su carácter filante, es atribuible a la p o rció n mic-
rocristalina de isoparafinas y parafinas cíclicas. Por el contrario, las vaselinas con
un co n tenido relativam ente alto en n-parafina poseen una textura m ás rígida. Se
suelen diferenciar, en relación con el procedim iento usado para su obtención, tres
variedades: vaselina natural, de nafta y artificial. E sta iíltim a se fabrica fu n d ien d o
conju n tam ente parafinas sólidas y líquidas.
E l p unto de fusión de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo q ue
garan tiza una óptim a extensibilidad sobre la piel. D ebido a su gran inercia quím i
ca, es com patible con la m ayoría de los m edicam entos y francam ente estable. E n
cam bio, posee ciertos inconvenientes, ya que es difícil de elim inar de la piel y m an
cha la ropa.
Todas las vaselinas son altam ente oclusivas y a m enudo se em plean com o em o
lientes, sólo para m antener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desa
rrollo y form ación del estrato córneo.
Las parafinas de consistencia líquida, así com o las de consistencia sólida, se u ti
lizan p ara rebajar o aum entar la consistencia de los vehículos, adicionadas a otros
excipientes grasos.
M odernam ente se em plean bases grasas form adas po r mezclas seleccionadas y
altam ente purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del o rd en de
L300. U na de ellas está registrada con el nombre de PLASTIBASE®. Está constitui
da por cinco partes de polietileno (P. M. -21.000) y 9,5 partes de parafina líquida y es
de gran consumo. Por sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a dife
rencia de esta iíltima su consistencia perm anece prácticam ente invariable en el ám bi
to de temperaturas que va desde -15 °C hasta +60 °C, y no se modifica apreciablem ente
cuando se le adiciona una proporción elevada de sólidos. Su manipulación es, en con
secuencia, más cómoda, particularm ente en la producción a gran escala. E n lo que se
refiere a la liberación de medicamentos, parece que se com porta de m odo más favo
rable que la vaselina.
Siliconas
Son polím eros sintéticos cuya estructura básica está form ada p o r cadenas que
contienen, alternativam ente, átomos de oxígeno y de silicio, con sustituyentes orgá
nicos variables (metilos o fenilos casi siem pre) en los átom os de este últim o. P re
sentan la siguiente fórm ula general:
R R
I
S i— O — Si— R
I
R R
Las m ás utilizadas son las dimeticonas, p ertenecien tes al grupo de los dimetil-
siloxanos.
Según el grado de polim erización, se obtienen desde líquidos fluidos hasta sóli
dos consistentes.
Las siliconas tienen cuatro propiedades básicas que las hacen ex trao rd in aria
m ente útiles desde e! punto de vista farm acéutico y derm atológico:
— H id ro fo b ia acusada, lo que les confiere p ro p ied ad es en extrem o hidrorre-

pelentes.
— G ra n inercia quím ica y, en consecuencia, ex trao rd in aria estabilidad.
— Inocuidad y ausencia de irritabilidad p ara la piel.
— E special afinidad hacia la piel, sobre la que tien d en a form ar películas muy
a d h e ren te s y ñnas.
E n F a rm a c ia se utilizan las de consistencia flu id a y no se em p lea n aisladas

sino ad icio n ad as a o tro s excipientes, a los que p ro p o rc io n an ad h eren cia y ca p a
cidad oclusiva. F orm an p arte de la fase grasa de m uchas crem as de tipo em ulsión
que se aplican sobre la piel en capa fina; cuando se evapora el agua, q uedan re c u -.
b rie n d o la p ie l en form a de película finísim a, casi invisible, em o lien te y p ro te c
to ra y, al m ism o tiem po, de oclusividad m o d e ra d a d ebido al ínfim o espesor de la
capa.
A p a rte de ello, se em plean p ara la p reparación d e crem as h id ro rrep elen tes y
p ro tec to ras fre n te a los agentes químicos (jabón, sustancias agresivas), m ezclada
con vaselina (30:70).
Ceras
Son excipientes no del todo hidrófobos y, po r supuesto, m ás polares que cual

quiera de los anteriores. La más em pleada es la de abejas, lavada y purificada, deno
m inada en F arm acia cera blanca, y que se p rese n ta en fo rm a de lam inillas o gru
m os sensiblem ente esféricos de fácil m anipulación. Q uím icam ente, es una m ezcla
de tres tipos de com ponentes principales:
— É steres de ácidos y alcoholes de elevado peso m olecular (en torno al 70%).

F u n d a m e n ta lm e n te son ésteres de ácidos lin e ales sa tu ra d o s d e n ú m e ro
p a r de átom os de carbono, entre y C jq, esterificados con alcoholes line
ales, ta m b ié n saturados y de núm ero p a r de átom os d e carbono, en tre
y ^32-
— A cidos libres (10-20%) fundam entalm ente de cadenas saturadas (en tre
yC jo).
— H id ro ca rb u ro s (10-20%), sobre todo de cadenas lineales de € 29, C jj y
saturados.
C a p ít u l o ó : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s 311
U n a característica de las ceras es la de inco rp o rar cierta p ro p o rció n de agua

cuando están fundidas, aunque la m ayor parte del agua se pierde al solidificar y el
resto q u ed a incorporada en form a d ^ aiasiem u lsió n , m uy lábil, que se cede fácil
m ente a la piel y actúa como refrescante?
N o rm alm en te no se em plea aislada, sino en m ezcla con parafin as líquidas o
sem isólidas, más frecuentem ente con aceites vegetales, que rebajan su consisten
cia. Las pom ad as que co n tien en u n a p roporción im p o rta n te de ceras se suelen
denom ina “ceratos”.
Glicéridos naturales y semisintéticos
A lgunas sustancias grasas utilizadas com o excipientes se o b tien en a p artir de

diferen tes semillas o frutos de distintas especies vegetales, p ero los m ás em p lea
dos en pom adas son el aceite de oliva, el de alm endra y el de cacahuete.
Se obtienen por expresión en frío o en caliente. E l prim er procedim iento es el
de elección para algunos aceites oficinales, ya que perm ite ob ten er aceites de exce
lente calidad que presen tan el interés particu lar de conserv ar los an tio x id a n tes
naturales (aceites vírgenes).
Los aceites vegetales están constituidos esencialm ente por triglicéridos, es decir,
triésteres de glicerol y ácidos grasos. Los ácidos más abundantes en los aceites son
los de núm ero p ar de átomos de carbono de cadena saturada o insaturada. Los áci
dos grasos saturados más im portantes son el ácido láurico (C j 2), el m irístico (C ^ ),
el palm ítico (Cjg), el esteárico (C,g) y el araquidónico (C^g).
Los ácidos grasos insaturados son, fundam entalm ente, el ácido oleico (C^g, un
doble enlace), el linoleico (C,g, dos dobles enlaces) y el linolénico (Cjg, tres dobles
enlaces).
Los aceites vegetales contienen tam bién una p eq u eñ a cantidad de ácidos gra
sos libres y una fracción insaponificable en la que se encuentran los pigm entos, los
esteróles y las vitam inas liposolubles. A lgunas de estas sustancias (to co fero les)
d esem p eñan el papel de antioxidantes naturales y evitan, en p arte, el en ran cia-
m iento de los aceites. Se utilizan, básicam ente, p ara reducir la consistencia de las
pom adas añadidas a otros excipientes, como las ceras o las bases de absorción. Los
aceites vegetales son sustancias afines con la piel y bien toleradas. P o r esta razón
se em plean en pom adas que deben absorberse. L a película aplicada so b re la piel
no im pide los procesos fisiológicos de la misma.
T am bién se utilizan glicéridos semisintéticos p rep arad o s p o r esterificación de
la giicerina, con ácidos grasos saturados de longitud de cad en a C , 2 -C,g, especial
m ente ácidos láurico y esteárico.
O tro s ésteres de ácidos grasos con alcoholes diversos son tam bién muy utUi-
zados, com o el miristato de isopropilo líquido, de baja viscosidad, que solidifica a
cinco grados y resiste bien la oxidación, de m odo que apenas se enrancia. P o r lo
dem ás, se parece bastante a los aceites, aunque es m enos polar; sus p ro p ied ad es
podrían considerarse interm edias entre las de éstos y las de los excipientes grasos
propiam ente dichos. E l oleato de oleilo (Cetioi®), p o r su p arte, posee propiedades
parecidas al anterior.
2. Bases de absorción anhidras
Son excipientes sin agua, constituidos por vehículos hidrófobos adicionados de emul-
gentes W/O. Se usan, po r sí mismas, como preparados em olientes que carecen de la
m arcada capacidad oclusiva que poseen los excipientes grasos, pero aun así, perm iten
m antener un grado de hidratación m uy conveniente en la piel. Sin embargo, tienen tal
vez mayor interés como bases para la preparación de los excipientes tipo emulsión W/O
p or simple incorporación de agua y sin perder apenas su consistencia primitiva.
La d enom inación de bases de absorción se debe, p recisam en te, a su capaci
d ad p ara absorber agua en form a de em ulsión W /O, capacidad q u e les confiere la
presencia de un em ulgente de bajo HLB en su composición. L a capacidad de incor
p o ración de agua que p o se en las bases de absorción se establece, p o r regla g en e
ral, m ediante el llam ado “índice de agua” , que equivale a la cantidad de este líqui
d o que p u ed e se r r e te n id a de m a n e ra e stab le p o r 1 0 0 g ram o s de b ase a la
te m p eratu ra am biente.
P ara su elab o rac ió n se em p lean sustancias hidrófobas com o las vaselinas, la
parafinas y otras a las q u e se adicionan, com o em ulgentes, lan o lin a o sus d eriv a
dos; tam bién se utilizan, con frecuencia, em ulgentes sintéticos.
Lanolina y derivados
La lanolina constituye, p o r sí mism a, u n a base de absorción. E s u n p ro d u cto

parecido, p o r su constitución, a las ceras, aunque más hidrófilo y se o b tien e p o r
purificación de la secreción que im pregna la lana de oveja, en la cual, adem ás de
los triglicéridos del sebo, se encu en tra la cera procedente de las células ep idérm i
cas queratinizadas.
E n la lanolina se p u ed e n encontrar los siguientes com ponentes:
— Ésteres de ácidos y alcoholes de elevado peso m olecular (90-95%). L os áci

dos grasos que co n m ayor frecuencia form an p arte de estos ésteres son los
de cadena lineal de núm ero de átom os de carbono entre y C 25 y tam bién
los hidroxiácidos en tre y Cjq.
Por su p a rte , los alcoholes que principalm ente fo rm an los ésteres p re
sentes en la lan o lin a son alcoholes alifáticos, esteróles y alcoholes triterpé-
nicos.
— Á cidos y alcoholes libres (-4 % ).
— H idrocarburos ( -4 % ).
' C a p ít u l o 6 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 313
C o ntiene, norm alm ente, un 25-35% de agua, que puede separarse p o r fusión
o rig in ando la lanolina anhidra. Sin em bargo, p u ed e incorporar m ayores can tid a
des de agua debido a la presencia de alcoholes grasos, que actúan com o em uigen-
tes W /O , en tre ellos el colesterol libre, cuya capacidad de incorporación de agua
es m uy elevada.
Es altam ente compatible con la pie! por ¡a similitud de su composición con ¡a de ¡os
lípidos cutáneos, pero posee inconvenientes; su inestabilidad, su tacto desagradable y
su elevado punto de fusión. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinación con
otras sustancias o en forma de sus derivados. D e estos últimos, merecen citarse los que
proceden del aislamiento de sus materiales y la purificación de los mismos; estos pro
ductos son más versátiles que la lanolina y el más im portante es ffBque se conoce con
la denom inación de “alcoholes de lanolina” o “alcoholes de lana” )'^nstituido por una
mezcla cruda de esteróles y alcoholes triterpénicos con gran proporción de colesterol.
Se prefieren actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorpo
ración de agua y de medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continua
ción se citan algunos ejemplos de bases de absorción que se encuentran incluidos en
farmacopeas y formularios. Una fórmula muy acreditada es el Ungüentum alcoholicum
lanae, oficinal en la Farmacopea Británica, que se prep ara p o r mezcla y fusión de sus
com ponentes, agitando hasta el enfriam iento, y cuya composición es la siguiente:
Alcoholes de lana 6%
Vaselina blanca 10%
Parafina sólida 24%
Parañna líquida 60%
C o n frecuencia se acude a la utilización de m ezclas vaselina-lanolina con el fin

de co m binar la capacidad absorbente de la lanolina con la oclusividad d e la vase
lina. E sta s bases de absorción, por sí mismas, previenen la evaporación y m an tie
nen la h idratación del estrato córneo, favoreciendo, en general, la p en etració n de
los fárm acos. A continuación se cita un ejem plo incluido com o U ngüentum sim -
plex en la BP:
Alcohol cetoestearílico 5%
Lanolina 5%
Parafina sólida 5%
Vaselina filante 85%
T am bién son muy frecuentes otras m ezclas en las que a la vaselina se le ad i

cionan alcoholes grasos alifáticos (cetílico, estearílico) o triterpénicos (colesterol
fundam entalm ente) con pequeñas proporciones de ceras. E stas bases de absorción
tienen com posición m ás fija y son m ás m anejables y con m ejores caracteres orga
nolépticos. Estas m ezclas poseen una notable capacidad de incorporación de agua,
d eb id o al ca rá c te r e m u lg en te W /O de los alcoholes. C om o ejem p lo de b ase de
absorción p erte n ec ien te a este grupo se incluye el llam ado P etrolatum hidrofilli-
cum de la USP, cuya com posición es la siguiente:
C olesterol
A lcohol estearílico
C era blanca
V aselina blanca
Todas ellas se p re p a ra n p o r fusión de la mezcla, agitando hasta enfriam iento.

E xisten tam bién m uchas bases de absorción elaboradas con excipientes grasos
(vaselina o aceites vegetales principalm ente) adicionados d e un em ulgente W /O
sintético, p o r ejem plo de la serie Span (ásteres grasos de sorbitán) o m onoésteres
de glicerina (m o n o estearato de glicerilo).
E stá n m uy difundidas en C osm ética y, generalm en te, n o se u san com o tales,
sino p ara la u lterior p rep aració n de las em ulsiones W /O.
3. E m ulsiones W /O
Todas las bases d e absorción citadas, por incorporación de agua, producen exci
pientes em ulsión W /O aptos p ara la adm inistración de fárm acos y tam b ién para
otros usos. L a adición de agua pu ed e hacerse en frío en algunos casos, pero , en
general, se realiza calen tan d o a tem peratura relativam ente baja (60-70 grados) la
base y el agua (provista o no del m edicam ento) p o r separado; el agua se añade a
la base fundida y se agita continuam ente hasta el enfriam iento.
L a utilización de las em ulsiones W /O tiene dos vertientes:
— L a prep aració n de crem as refrescantes, o cold-creams.

— C om o vehículos de m edicam entos tópicos o p enetrantes.
Las cremas refrescantes son em ulsiones lábiles, que ceden el agua con facilidad
cuando se aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la tem peratura, la emul
sión se rom pe. La ev ap o ració n del agua produce u n a sensación refrescan te. Las
cold-crearns m ás clásicas no son o tra cosa que ceratos con agua, qu e están inclui
dos en m uchas farm acopeas; en casi todas ellas, la consistencia se reb aja p o r adi
ción de aceites vegetales o parafinas líquidas y al agua se le añ ad en esencias p ara
m ejorar los caracteres organolépticos. U na fórm ula rep resen tativ a del grupo es e¡
C a p ít u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 315
cerato de galeno, incluido en el Form ulario N acional francés con la siguiente com
posición:
Cera blanca 13,0 g

A ceite de alm endras 53,5 g
A gua destilada de rosas 33,0 g
Bórax 0,5 g
í
O tra s cold-cream s se preparan p o r adición de agua a vehículos ya citados, es

decir, b ases de absorción, oficinales o no. D e éstas, ta l vez la m ás clásica sea el
U ngüentum alcoholicum lanae ci, (50;50), de la BP.
Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina sólida
Parafina líquida
A gua destilada
Sin em bargo, estas em ulsiones no son ta n refrescantes com o los cerato s con
agua, debido a que son más estables y ceden su agua con m ayor dificultad.
P o r o tra parte, las cold-creams, especialm ente los sistem as vaselina/alcoholes
grasos, p ueden em plearse como vehículos de medicam entos tópicos y p en etran tes,
pero, en general, son más usados los sistem as vaselina/lanolina y, sobre todo, las
m ezclas de vaselina o aceites con em ulgentes sintéticos W /O . M uchas p o m ad as
m ed icam entosas com erciales están elaboradas con estos tipos de excipientes, ya
que p u ed e n favorecer la penetración debido a su carácter m oderad am en te oclusi
vo y a su buena miscibilidad con el sebo.
4. B ases de em ulsión O/W anhidras
L os excipientes pertenecientes a este grupo se conocen tam bién con el n o m

bre d e “excipientes lavables” porque su carácter organoléptico más relevante es el
ser fácilm ente elim inables por lavado o aclarado con agua corriente. E stos vehí
culos g en eran con facilidad, por adición de agua, em ulsiones O /W gen eralm en te
muy estables.
E stá n constituidos por mezclas de vehículos grasos o lipófilos y em ulgentes
OAV, con o sin com ponentes hidrófilos. El em ulgente que contienen puede ser anió-
nico, canónico, anfolítico o no iónico; por razones de innocuidad se prefieren los
últim os, siem pre que sea posible. A dem ás de estos em ulgentes, se adicionan, m uy
frecuentem ente, alcoholes grasos (cetílico, estearílico) que, aunque son em ulgen-
tes de signo contrario, tienen la prop ied ad de reforzar considerablem ente la capa
cidad em ulgente de los an terio res y, adem ás, p o se en otras v en tajas, co m o la de
m ejorar la consistencia y estabilidad de las em ulsiones resultantes de la adición de
agua y la propia capacidad de in corporación de esta última. Sin em bargo, aunque
estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en general n o debe
adicionarse agua a una base de este tipo en proporción superior al 50% de su peso,
ya que la superación de este límite produce una disminución de su consistencia que
les hace p erd er su condición de pom adas.
Contrariam ente a lo que ocurría con las bases de absorción, no se em p lean ais
ladam ente casi nunca y se utilizan ta n sólo para p rep arar los excipientes tipo em ul
sión. E n el cuadro 6.2 se reúnen diversas fórm ulas de bases de em ulsión O/W, algu
nas de las cuales se incluyen en la BP.
CUADRO Ó.2
Composición de algunas bases de emulsión de uso muy extendido en la preparación
de medicamentos de aplicación sobre la piel
AN IÓ N IC AS CATIÓNICA N O IÓ N IC A
Cero Pomada Cera Pomada Base de

COMPONENTES
emulsiva emulsiva Lanelte de Cetrimida emulsión
(BP) ¡BP) (Lanette N®) IBP) no iónica
Alcohol ceíoestearílíco (Lanefte 0®) 90 27 90 27 30

Cetoesteariisuífato sódico ¡Laneíte E®] 10
Cetrimida 3
Lauri! sulfato sódico (Texapón Z®j 10 3
■ Parafinc líquida 20 20 10
Polisorbato 8 0 (Tween 80®j 10
Vaselina blanca 50 50 50
Las bases de emuísion se han cíasificac/o, de acuerdo con el fípo de emulgenfe que confienen, en aniónicas, cafíónícas y no ióni
cas, con ei fin de facilitar su elección a ía hora de preparar medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anión-catión.
5. Em ulsiones O /W
P u ed en obtenerse p o r adición de agua a cualquiera de las bases de em ulsión

q ue acabam os de citar, aunque la m ayoría de estos excipientes se p re p a ra n d irec
tam ente del siguiente modo:
— Fusión de los com ponentes grasos a tem peratu ra m oderada (60-70 grados).
— Calefacción, a esta m isma tem peratura, de los com ponentes de la fase acuosa.
— A dición de esta últim a, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitación
suave, hasta el enfriam iento.
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s de a d m in is t r a c ió n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s 317
E stos vehículos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las
v entajas que ello com porta. No son tan oclusivas com o las bases de absorción y
m ucho m enos que los excipientes grasos, p ero resultan m ucho más agradables en
todos los aspectos y gozan de m ayor aceptación p o r p arte de los consum idores,
especialm ente en el campo cosmético.
Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporación con relativa rapi
dez, lo que desvirtúa en parte sus propiedades com o vehículos. P o r esta razón, se
suelen añadir a las fases acuosas com puestos hidrotrópicos de punto de fusión más
alto que el agua, que retardan la evaporación; el m ás utilizado es la glicerina, pero
tam bién lo son el propilengiicol, el sorbitol y varios polioles.
Si la proporción de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporación, una vez apli
cada sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciabie y la piel queda con su aspec
to norm al (crem as evanescentes).
C onviene indicar, además, que las em ulsiones O /W son sensibles a la contam i
nación m icrobiana po r lo que casi todas co ntienen conservantes autorizados que
se incorporan en la fase acuosa.
A sim ism o pueden contener antioxidantes, ya que algunos com ponentes de la
fase oleosa p u eden enranciarse con facilidad.
C o nstituyen buenos vehículos para la aplicación de m edicam entos, son muy
utilizados y existe una gran variedad de form ulaciones d entro del grupo.
E n el cuadro 6.3 se esquem atiza la com posición de fórm ulas representativas de
emulsiones OAV que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas fórm ulas deben
tom arse como referencia y pueden modificarse por sustitución de parte de los com
ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades Teológicas o sus caracte
res organolépticos a un planteam iento específico.
C U A D R O 6 .3
Composición de fórmulas tipo emulsión O / W
a n ió n ic a s N O IÓ N IC A ,
componentes Ungüento hidrófilo Base de Beeler Ungijento hidrófilo

(USP) (Helv.)
Fose grasa Alcohol esteorílico 25

Alcohol cetílico 15 10
Cero blanco 1
Aceite de cocahuete hidrogenado 20
Vaselina blanco 25
Emulgente laurii sulfato sódico 1 2

Polisorboto 60 (Tween 60®| 5
Fase acuosa Propilengiicol 12 10 10

Agua purificada 37 72 55
Se incluyen ios conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable adicionar para garantizar su estabilidad.
6 . Excipientes hidrófilos
Son velifculos sin grasas, constituidos por m ateriales que, p o r sí m ism os o en

p resencia de agua, adquieren consistencia sem isólida y son útiles com o ex cip ien
tes p a ra la aplicación de fárm acos sobre la piel.
N o poseen capacidad oclusiva y no favorecen, por sí mismos, la p en etració n de
los fárm acos, A pesar de ello, se co n sid eran m uy ad ecu ad o s com o vehículos de
diversos fármacos. Las ventajas de estas bases residen en su acción favorable sobre
los tejidos y su fácil eliminación p o r lavado. Sin em bargo, presentan algunos incon
venientes, com o son, por una p arte, su tendencia a d esh id ratarse con p é rd id a de
su tex tu ra original y, por otra, la necesidad, casi siem pre, de adicionar co n serv an
tes que garanticen el grado de pu reza m icrobiana adecuado.
Se explicarán, en prim er lugar, las bases hidrófilas susceptibles de ser u tiliza
das com o excipientes anhidros y, p o ste rio rm en te , los excipientes que, en p re s e n
cia de agua, dan origen a la form ación de geles con consistencia ad e cu a d a p a ra
constituir una pom ada.
Excipientes anhidros
T ienen m ayor margen de com patibilidad con los m edicam entos y se utilizan en
m uchos casos como vehículos de éstos. Los más im portantes d entro del grupo son
los polietilenglicoles (m acrogoles). Son polím eros de fórm ula general:
HO-CH^-ÍCH^-O-CH^)^ -CHÔH
L os elem entos de peso m olecular 200-700 son líquidos de viscosidad crecien

te; los de peso m olecular 800-1500 tie n en consistencia semisólida, y los superiores,
3.000-6.000 son céreos o sólidos (C arbow ax). M ediante com binaciones en p ro p o r
ción conveniente de polietilenglicoles de bajo y elevado peso m olecular se o b tie
nen productos que poseen consistencia de pom adas.
Su ventaja principal es la de ser solubles en agua. A m edida que el peso m o le
cular aum enta, se van haciendo más y más com patibles con las grasas, hasta el p u n
to de que los últimos form an p arte de algunos excipientes grasos.
U n excipiente hidrófilo, de consistencia sim ilar a la de la vaselina filante, es la
d en om inada pom ada de polietilenglicol, oficinal en la F arm acopea de los E stad o s
U nidos, que se prepara m ezclando a 65 grados los siguientes com ponentes:

L ................... .... - _ .... i
' C a p ít u l o 6 ; Fo r m a s de a d m in is t r a c ió n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 319
E s Util com o excipiente de m edicam entos, que se le añaden, generalm ente, en

suspensión y, m ás raram ente, disueltos en agua. Es fácil de ex ten d er y posee una
bu en a adherencia a la piel.
P erm ite la adición de hasta un 5% de agua, pero cantidades m ayores alteran
su consistencia, que se hace dem asiado fluida p ara su aplicación com o pom ada. E n
estos casos, se recu rre a una modificación de su com posición adicionando un 1 0 %
de alcohol cetílico (45:45:10), fórmula también oficinal en la USP, que adm ite cómo
dam ente proporciones de agua superiores, hasta el 2 0 % .
Los polietilenglicoles son útiles como vehículos de fárm acos, pero poseen algu
nas incom patibilidades (compuestos fenólicos, ácido benzoico y algunos fárm acos
específicos). N o obstante, por sus propiedades derm atológicas, las bases de pohe-
tilenglicol han alcanzado gran difusión. Su utilización es especialm ente adecuada
p ara pieles seborreicas. No son irritantes, p oseen una b u en a capacidad de ad h e
rencia y extensibiU dad sobre la piel y no im piden la tra n sp ira c ió n gaseosa ni la
sudoración. Su elevada higroscopicidad hace que se co n sid eren excelentes exci
p ien tes p ara el secado de heridas; sin em bargo, esta p ro p ie d a d es desfav o rab le
cuando se pretende la penetración del m edicam ento, ya que sólo al cabo de un cier
to tiem po se equilibran las presiones osmóticas entre la p o m ad a y la piel, m om en
to a p artir del cual p odrá producirse la penetración.
H idrogeles
Los hidrogeles constituyen geles en el sentido “clásico”. E n general, se o b tie

nen por esponjam iento limitado de sustancias orgánicas m acrom oleculares o com
binaciones inorgánicas, m ediante procedim ientos especiales de ac u erd o con los
requisitos específicos de los diferentes agentes form adores de geles. Su contenido
en agua es elevado: 80-90%. El esponjam iento en presencia d e agua de estas sus
tancias cursa con un increm ento de volum en. E n el caso de las m acrom oléculas
lineales, com o, p o r ejemplo, los derivados de la celulosa, la cantidad de agua incor
porada d eterm in a las propiedades reológicas de la p rep aració n q u e se obtiene, de
tal m odo que, si ésta es pequeña, resultan cuerpos de consistencia elástica, m ien
tras que con una cantidad de agua conveniente se obtienen sistem as con deform a-
bilidad plástica titiles, po r su extensibilidad, com o bases de pom adas.
E n el cuadro 6.4 se incluyen las principales sustancias utilizadas en la e lab o
ración de geles de uso tópico, así como la concentración n ecesaria p ara su p rep a
ración.
E n el grupo de los hidrogelificantes inorgánicos se incluye el dióxico silícico de
alta dispersión y la bentonita.
— D ióxido silícico de alta dispersión. Es m ás conocido p o r su denom inación

com ercial, Aerosil®, y está constituido p o r partículas coloidales esféricas de
SiO j prácticam ente puro. Se obtiene p o r pirohidrólisis del SiCl^.
CUADRO 6.4
Concentración necesaria de diferentes sustancias gelifícantes para obtener,
por dispersión en agua, preparados adecuados para su aplicación sobre la piel
GELIFICANTE CONCENTRACIÓN !%)
Sustancias inorgánicas
Benlonila |Veegum®) 15-20

Dióxido silícico {Aerosil 15-20
Susfar)cias orgánicas
Eteres de celulosa
Metilcelulosa 3-10
Etilcelulosa 3-10
Hidroxietilcelulosa 10-15
Efilhidroxietiícelüíosa 10-15
Carboximetiícelulosa sódica Ó -1 2
Acido poliacrílico (Carbopol®) 1-5
Alcohol polivinílico ¡Polyviol®) 12-15
Polivinilpirrolidona |Koilidon®) 10-15
E l diám etro medio de las partículas prim arias es ap ro xim adam ente de
15 nm . L a sustancia es muy poco densa: un volum en d e un litro sólo p esa
alre d e d o r de 40 gramos. Com o consecuencia de su elevada en erg ía su p e r
ficial, el Aerosil® perm ite la form ación de geles tan to con agua com o con
líquidos apelares. P ara la p rep a ra ció n de geles acuosos se n ecesitan co n
centraciones del 15-20%, aunque la presen cia de electrólitos y en p a rtic u
la r de tensioactivos catiónicos, al dism inuir la repulsión electrostática in ter
p articu la r (poseen carga negativa), p erm ite la o btención de geles co n u n a
concentración inferior.
P uesto que el índice de refracció n del A erosil* es ap ro x im ad am en te
igual al de otros líquidos de utilización farm acéu tica (com o la g licerina),
p u ed e n obtenerse preparados de gran transparencia.
■B en to n ita . E s un silicato alu m ín ico h id ra ta d o (m o n tm o rillo n ita ) e s tr e
ch am en te relacionado con el caolín. C onsiste en un polvo m uy fino cuyas
partículas poseen la form a de finas lam inillas (espesor, 0,002-0,004 m ieras,
y longitud, 0,05-1 m ieras). E s in so lu b le en agua p e ro la a b so rb e rá p id a
m e n te con esponjam iento que v aría seg ú n el o rigen de la b e n to n ita y la
técnica de elaboración del p re p a ra d o . P a ra acelerar el tiem p o d e esp o n
ja m ie n to se p u ed e e m p le a r ag u a m uy c a lie n te (80-90 g rad o s). P a ra la
o b te n ció n de geles extensibles se re q u ie re n con cen tracio n es de 15-20% .
L a p resen cia de electrólitos, al igual qu e o cu rre con el Aerosil®, facilita
la gelificación.
C a p ít u l o ó : Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 321
P or lo que se refiere a ios hidrogelificantes orgánicos, hasta hace poco tiem po

se utilizaban casi exclusivam ente carbohidratos de elevado peso m olecular o b te
nidos a p a rtir de productos vegetales, como la acacia, el tragacanto y el alginato
sódico. Sin em bargo, los m ucílagos y geles obtenidos a p artir de estos pro d u cto s
constituyen excelentes m edios para el desarrollo m icrobiano, por lo q u e n ecesa
riam ente requieren la adición de conservantes, com o los p-hidroxibenzoatos. A d e
más, estos productos suelen contener enzimas que p u ed en afectar negativam ente
a la estabilidad de las sustancias m edicinales que se les adicionan. E sto s y otros
inconvenientes relacionados con diversos tipos de incom patibilidad han hecho que,
progresivam ente, estén siendo sustituidos p o r productos sem isintéticos o sin téti
cos de com posición más definida. Los más im portantes son los de la celulosa y los
derivados del ácido poliacrílico.
— Celulosa jy derivados. La celulosa es insoluble en agua a p e sa r de que las

cadenas moleculares filiformes están constituidas por unidades básicas, glu-
copiranosas, que contienen tres grupos -O H p o r unidad. Ello se atribuye a
la formación de enlaces hidrógeno entre las cadenas de moléculas. Sin em bar
go, estos enlaces p ueden rom perse introduciendo sustituyentes (m etilo, eti
lo, etc.) que conducen a la formación de éteres, y los productos así o b ten i
dos son solubles en agua. E l grado de sustitución (núm ero de grupos -O H
sustituidos por cada unidad de glucosa) es una característica crítica que, ju n
to con el grado de polim erización (longitud o unidades de glucosa que con
tiene la m olécula), determ ina las propiedades del producto obtenido.
La metilcelulosa corresponde al é te r m etílico que contiene en tre 1,3 y 2
grupos m etoxilo por unidad de glucosa.
L a etilhidroxietilcelulosa contiene éteres con am bos grupos, etilo e hidro-
xietilo.
La carboximetilceíuíosa sódica es u n a m etilcelulosa con un sustituyen-
te carboxilo (-O C H 2 C O O H ). El grado de sustitución oscila e n tre 0,5-0,9.
C ada uno de los productos, así como o tros sim ilares que no se citan aq u í
por no extender en exceso este apartado, se sum inistran en diferentes tipos
o variedades que corresponden a viscosidades diferentes.
E n resum en, si bien la celulosa (celulosa m icrocristalina, Avicel®) es
esponjable en agua hasta cierto límite, los productos eterificados m uestran
esponjabilidad ilimitada, o en otras p alabras, en presencia de cantidades ili
mitadas de agua se puede llegar al estado de “pseudosolución” . P ara la fabri
cación de pom adas hidrogel, se requiere concentraciones del p ro d u cto que
dependen de las características anteriorm ente citadas (grado d e sustitución,
grado de polim erización).
E xceptuando la carboxim etilceíuíosa sódica, todos los éteres de celulo
sa son de carácter no ionógeno, lo que re p re se n ta un a ventaja p o r cuanto
no dan origen a incom patibilidades con sustancias de c a rácter iónico. D e
hecho, el com portam iento tixotrópico de los geles de celulosa m icrocrista-
lina-carboxim etilcelulosa sódica sufre m odificaciones im portantes en p re

sencia de electrólitos.
La preparación de los geles se realiza, en general, agitando e! polvo en
agua fría o tem plada y dejándolo rep o sa r a continuación.
— Á cid o poliacrílico. A p artir del ácido acrílico se obtienen, p o r p o lim eriza
ción, pro d u cto s de peso m olecular variable. Las dispersiones acuosas d e
estos polím eros presentan un pH igual a 3 y una viscosidad p rácticam ente
sim ilar a la del agua. La neuti'alización de estas dispersiones con bases inor
gánicas u orgánicas conduce a la obtención de geles que oscilan de 1 a 5% ,
la concentración necesaria para la obtención de la consistencia de pom ada.
E l prod u cto com ercial de uso más ex ten d id o en nuestro país es el C arbo-
pol®. P ara valores de pH de 6 a 10, la viscosidad de los geles se m a n tien e
p rácticam ente constante; valores su p eriores de p H (10-11) conducen a u n a
rápida caída de la viscosidad. :
Su c a rácter aniónico hace que se an m uy sensibles a las sales, p r o d u
ciéndose, en presencia de cationes m etálicos, una dism inución de la consis
tencia. D esde un punto de vista fisiológico, estas bases son atóxicas y bien
toleradas po r la piel.
— A lcohol polivinílico. Tam bién conocido como Poliviol®, se presenta en diver
sos grados d e polimerización. P ara la form ación de geles sólo son adecuados
los productos de peso m olecular elevado (40.000), y son necesarias concen
traciones del 12-15% p ara o b ten er geles extensibles. Fisiológicam ente son
b ien tolerados, y son muy utilizados en preparados cosm etofarm acéuticos.
P resentan incom patibilidades con ácidos, sales, taninos y ácido poliacrílico.
- C H j-C H -
I
OH
■Polivinilpirrolidona. P or polim erización de la N -vinilpirrolidona se o b tie

n en p ro d u cto s cuyo peso m o lecu lar m edio varía de 20.000 a 700.000. E n
g en e ral, y d ep en d ien d o del grado d e polim erización, p ara o b te n e r geles
extensibles, se requieren concentraciones del 10 al 15%. Básicam ente se uti
lizan como pom adas protectoras. H ay que ten er presente que con algunos
m edicam entos (clorarrfenicol, sulfatiazol, anestésicos locales tipo procaína)
se producen com plejos que p u ed en ser causa de la inactivación del p re p a
rado.
-C H — CH>-
C a p ít u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 323
6.1.2. Métodos generales de preparación de pomadas
L a interposición de la sustancia medicinal en el excipiente seleccionado es uno

de los aspectos que determ in an el procedim iento utilizado en la p rep a ra ció n de
una pom ada. D e acuerdo con las características de solubilidad de los m edicam en
tos, éstos p u ed en disolverse o bien q uedar incorporados en form a de suspensión
en el excipiente; se pued e hablar por tanto de pom adas solución y p o m a d a s sus
pensión. Sin em bargo, en la práctica no existe una división tan clara; p o r u n a p a r
te, los m edicam entos incorporados en form a de suspensión en un excipiente p re
se n tan u n a c ie rta so lubilidad, aunque escasa, en el m ism o, y, p o r o tra p a rte ,
m edicam entos dotados de buena solubilidad en un excipiente, cuando se p reparan
a concentraciones elevadas, pueden llegar a sobrepasar la concentración de satu
ración, por lo que una fracción del mismo q u ed ará en form a de suspensión.
P or últim o, las p om adas elaboradas con bases grasas que co n tien e n adem ás ’
agua y em ulgentas se denom inan pom adas em ulsión y tam bién cremas', en ellas el
m edicam ento se incorporará disuelto en una de sus fases (acuosa o grasa) o en fo r
ma de suspensión.
A ) Pom adas solución
A lgunos principios activos (alcanfor, m entol, tim ol) son suficientem ente solu
bles en vaselina y algunas grasas, de modo que pueden p rep ararse pom adas solu
ción. E n estos casos, es frecuente practicar la operación en caliente, en cápsula u
otro recipiente adecuado. Ello puede conducir a la obtención de una solución sobre-
saturada. D urante el alm acenam iento, la sustancia puede cristalizar, de m odo que,
con frecuencia, estos cristales pueden alcanzar un tam año excesivo.
O tro procedimiento consiste en facilitar la incorporación de la sustancia m edian
te un disolvente apropiado (éter o alcohol) que se elim ina p o r evaporación d u ran
te la agitación de la mezcla. Tam bién en este caso pueden form arse gruesos crista
les si se supera el valor de solubilidad a la te m p e ra tu ra de alm acen am ien to . E n
conclusión, las pom adas solución deberán prepararse, en la m edida d e lo posible,
a la tem p eratu ra que prevalecerá durante su conservación y alm acenaje.
B) Pom adas suspensión
C onstituyen un grupo muy extenso en tre las pom adas. Es necesario esforzar
se p ara conseguir que la sustancia m edicinal quede incorporada en form a de p a r
tículas muy finas, como máximo alrededor de 50 mieras. M uchas de las sustancias
faabitualmente utilizadas se adquieren ya en forma de polvos muy finos ( 1 - 1 0 mieras)
pero con gran frecuencia y debido a fenóm enos eléctricos de superficie, presen tan
tendencia a form ar aglom erados grandes que d eberán disgregarse d u ran te la p re

p aración de la pom ada.
O tras sustancias, p o r su naturaleza, deberán tritu rarse previam ente y después
ser som etidas a un proceso de tam ización p ara seleccionar el tam año deseado.
P ara la p rep a ra ció n de estas pom adas el dispositivo m ás com únm ente utiliza
do, al m enos a p eq u e ñ a escala, es el m ortero. La sustancia m edicinal se interpone,
m uy finam ente pulverizada, con una pequeña porción del excipiente (en frío o en
caliente) h asta o b te n e r una m asa hom ogénea. D esp u és se añ ad e una nu ev a p o r
ción del excipiente, aproxim adam ente igual en m asa a la p asta inicial y se mezcla
h om ogéneam ente. E ste procedim iento se repite varias veces (dilución g eo m étri
ca) hasta que la sustancia m edicinal se encuentre u n ifo rm em en te dispersada en la
totalidad del vehículo. A gran escala, se recurre a la utilización de dispositivos agi
tadores m alaxadores de distinto tipo y adem ás se realiza p o sterio rm en te un a o p e
ración de hom ogeneización en los llam ados refinadores de pom adas, de los q ué el
tipo m ás extendido consta de tres cilindros que giran m uy próxim os en tre sí (figu
ra 6.1). L a p o m ad a se introduce entre el cilindro I y el II, que gira a m ayor veloci
dad; a p artir de éste la fina película de pom ada que se form a es transferida al cilin-.
d ro III, cuya v elocidad de giro es todavía m ás ráp id a. L a p o m a d a se recoge, ya
refináda, m ediante un raspador adecuado. Existen, con este mismo principio, m ode
los de p eq u eñ o ta m añ o aplicables a pequeñas producciones e incluso a la form u
lación m agistral.
F ig u ra 6 .1 . R efinadora d e cilin d ro s .
Cuando ios sólidos en suspensión constituyen un a fracción im portante las pom a

das reciben el no m b re particular de pastas. Los excipientes p ara la prep aració n de
las pastas dérm icas p u ed en ser de carácter hidrófobo o hidrófilo.
C a p ít u l o ó ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 325
C) Pom adas emulsión
L a preparación de las pom adas em ulsión se realiza generalm ente a te m p era

tura su perior a ia am biente. La fase grasa se calienta a la tem peratura de fusión de
sus com ponentes, generalm ente alrededor de 70-72 “C. La fase acuosa se calienta
a la m ism a tem peratura. D e este m odo, la operación de mezcla íntim a de las fases
se consigue con más facilidad.
E n el cuadro 6.5 se esquem atizan los procedim ientos p ara el m ezclado de las
fases en la elaboración de pom adas em ulsión:
— Incorporación sim ultánea de las fases en el mezclador.

— A dición de la fase interna sobre la extem a.
— A dición de la fase externa sobre la interna.
E l m étodo de adición sim ultánea de las fases en el mezclador es adecuado p ara

la elaboración de grandes lotes. El segundo m étodo puede utilizarse p ara la o b te n
ción d e sistemas em ulsión en los que el volum en de la fase dispersa es bajo. G en e
ralm en te se trata de em ulsiones W /O. E l tercer procedim iento se considera el de
elección para una gran mayoría de sistemas em ulsión, ya que durante la adición de
la fase externa el sistema sufre una inversión del signo de la emulsión que conduce
a un tam año de gotícula de la fase dispersa más pequeño. E n una em ulsión OAV, la
fase acuosa se añade lentam ente sobre la fase oleosa bajo agitación. L a baja con
centración inicial de agua en relación con la concentración de aceite conduce a la
form ación de una emulsión W/O. A m edida que aum enta la cantidad de agua aña
dida, ia viscosidad de la emulsión continúa increm entándose y el volumen d e ia fase
oleosa tam bién aum enta hasta que alcanza su m áxima expansión. A p artir de este
punto la viscosidad decrece y se produce la inversión de fases espontánea, de m odo
que la fase interna se dispersa finamente.
CUADRO 6.5
Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboración de pomadas emulsión
MÉTODO PROCESO OBSERVACIONES
Continuo-simpie Adición simultánea en ei mezclador de las Requiere la utilización de bombas

dos fases, externa e interna paro dar lugar dosificadoras paro ia adición simuítánea
0 la emulsión y proporcional de ambas fases
Directo Adición de !a fase interna sobre ia externa Utií para emulsiones con una proporción baja
de fase inferna (W /O )
Indirecto Adición de lo fase continua o externa sobre El sistema sufre una inversión del signo de
.0 por inversión la fase interna o discontinua lo emulsión durante la adición de la fase
de fase continua, lo que conduce a un tamaño de
gotícula más fino
Sea cual fuere el m étodo utilizado, la m ezcla em ulsionada debe m antenerse en

agitación hasta su enfriam iento. E sto es particularm ente im portante cuando la fase
grasa está form ada p o r mezclas de h idrocarburos y ácidos o alcoholes grasos, ya
q ue al no ser com pletam ente miscibles los com pon en tes solidificarían p o r separa
do d u ran te el enfriam iento.
Las sustancias m edicinales p u ed en in c o rp o rarse disueltas en la fase acuosa
o en la o le o sa (según su solubilidad) o b ie n se a ñ a d e n en fo rm a de suspensión
d e p artícu la s m uy finas. Los aspectos fu n d a m e n ta le s que p erm itan d eterm in ar
lo m ás co n v e n ie n te en cada caso están d eterm in a d o s p o r facto res biofarm acéu-
ticos.
P ara la elaboración a escala industrial se em plean cubas de doble pared por las
que se hace circular fluido caliente al principio, p a ra form ar em ulsión; p o sterio r
m ente se hace circular fluido cada vez m enos caliente hasta que se alcanza la tem
p e ra tu ra am biente.
Es bastante frecuente adaptar un equipo de vacío al sistem a de fabricación con
el ñn de evitar que se incorpore aire durante la preparación.
D espués del mezclado puede practicarse, en ocasiones, una operación de homo-
geneización. P uede llevarse a cabo en refinadores de cilindros, en m olinos coloi
dales, e n hom ogeneizadores tipo válvula o m edian te ultrasonidos.
H ay q u e te n er en cu en ta que, en general, la hom ogeneización increm enta la
consistencia de las em ulsiones debido a un increm ento del núm ero de gotículas de
la em ulsión.
D ) H idrogeles
E n la p re p a ra c ió n de pom ad as h idrogel in te rv ie n e n e! agua, el agente geli-

ficante seleccionado, a la concentración co n v e n ie n te p a ra o b te n e r la consisten
cia adecuada; adem ás, se requiere la adición de un a sustancia higroscópica com o
la glicerina, el propilenglicol o el sorbitol, que im p id a la desecación ráp id a una
v ez que la p re p a ra c ió n se aplica sobre la piel. E sta s sustancias actú an , asim is
m o, m e jo ran d o la elasticidad y hacen m ás fácil la ex tensión del p rep arad o sobre
la superficie cu tán e a. E s conveniente, adem ás, la ad ició n de un ag en te an tim i
crobiano.
P ueden p repararse por imbibición lenta del agen te gelificante en el agua, en la
q u e p re v ia m e n te se h ab rá n disuelto la su stan cia m ed icin al y los dem ás com po
nentes. Si se desea, se puede acelerar el proceso de preparación mezclando los com
p o nentes m ediante agitación fuerte. Este procedim iento favorece la incorporación
de burb u jas de aire que restan transp aren cia al gel; sin em bargo, si la viscosidad
no es dem asiado elevada, el aire incorporado se p od rá elim inar m anteniendo el gel
en reposo d u ran te un tiem po más o m enos prolongado. E n el cuadro 6 . 6 se indi
can algunas características de interés para la form ación y estabihdad de los hidro
geles de uso m ás extendido.
C a p ít u l o ó: Fo r m a s d e a d m in is t r a c ió n s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s 327
CUADRO ó .6
Aspectos prácticos de interés en la formación y estabilidad de hidrogeles de uso extendido
g e l if ic a n t e MARGEN DE pH in c o m p a t ib il id a d y o t r a s CARACTERISTICAS
Bentonita {Veegum®) 4,5-10,5 Formación de gel facilitada en presencia de electrólitos

Geles opalescentes.
Dióxido silícico (Aerosil®) Amplio Formación de gel facilitada en presencia de electrólitos
Geles opalescentes.
Eteres de celulosa Amplio Carácter no ionógeno. Geles casi transparentes.
Carboximetilceíulosa sódica 4-10 Carácter aniónico. Incompatibilidades propias.
Acido poliacrííico (Carbopoi®) Ó-IO Carácter aniónico. Geles transparentes.
Alcohol polivinílico (Poiyviol®) 4-10 Incompatible con Carbopoi®.
Poliviniípirroíidona (Koilidon®) 4-10 Forma complejos con diversos medicamentos:
procaína y anestésicos locales del grupo, sulfatiazol.
ó. 1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas
Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran m edida, del tipo de pom a
da de que se trate y de! uso a que se destine (cuadro 6.7).
C U A D R O 6.7
Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas
Estabilidad de los componentes activos

Estabilidad de los coadyuvantes
Comportamiento Teológico: consistencia, extensibílídad
Pérdida de agua y otros componentes volátiles
Homogeneidad: separación de fases, formación de exudados
Tamaño de partícuía de la fase dispersa: distribución de tamaño
pH aparente
Contaminaciones: partículas extrañas, microorganismos
L os aspectos generales concernientes a la estab ilid ad física y quím ica d e los

p re p a ra d o s de uso tópico son sim ilares a los estudiados en otras form as farm a
céuticas. Sin em bargo, existen características propias de los sistem as sem isólidos
que conviene com entar. A lgunos de los factores que deb en ser m otivo de ensayo
en estos sistemas se indican en el cuadro 6.7. Todos ellos deb en p resen tar valores
aceptables y, adem ás, p erm a n ec er invariables (de acuerd o con especificaciones
establecidas, en su caso) du ran te el período de validez del preparado.
Los estudios de estabilidad química son propios de los laboratorios de la indus
tria y p resentan una p roblem ática particular. La com posición, generalm ente com
pleja, de las pom adas dificulta la aplicación de los ensayos descritos en las farm a
copeas como consecuencia de las interferencias que p u ed en p ro d u cirse en tre sus
com ponentes. A dem ás, no pueden utilizarse tem p eratu ras elevadas p ara la reali
zación de estudios cinéticos de estabilidad con fines predictivos, com o consecuen
cia de las modificaciones físicas que tienen lugar en el sistema.
Sin em bargo la observación visual pu ed e p erm itir d etec tar algunos in d icad o
res cualitativos de inestabilidad quím ica. L a aparición de color am arillo o p ardo
puede indicar procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acom pañados de
olor desagradable (enranciam iento de grasas). P u ed en d etec tarse ta m b ié n cam
bios de textura en ei producto. Los cam bios en e l p //p u e d e n in d icar m odificacio
nes químicas (descom posiciones), p robablem ente de n atu raleza hidrolítica.
— Com portaittiento reológico: consistencia. Su m odificación d u ra n te la co n

servación puede indicar algún cambio físico o químico en el p reparado. P ara
m edir la consistencia en pom adas pueden utilizarse penetrómetros, que p e r
miten caracterizar la viscosidad en función de la p en etració n de un cono de
peso conocido en el sem isólido. T am bién es posible u tilizar viscosím etros
B rookfield provistos de dispositivos especiales que m iden la fuerza necesa
ria p ara su arrastre en el seno de la pom ada. E l reóm etro de extrusión p e r
mite m edir la fuerza necesaria p ara hacer p asar la p o m a d a a través de un
orificio estrecho.
— H om ogeneidad: separación de fases, form a ció n de exudados. E n sistem as
semisólidos como las pom adas puede producirse la separación de fases (rotu
ra de em ulsión); sin em bargo, la inestabilidad física más frecuente es la apa
rición de exudados, en forma de gotitas visibles sobre la superficie, que deben
atribuirse a una len ta reorganización y contracción de la estru c tu ra interna
o matriz. E sta causa de inestabilidad pued e ser inducida o acelerad a cuan--
do el p rep arad o se conserva a tem peraturas relativam ente elevadas. No es
posible re c u p e ra r la hom ogeneidad de distribución p o r sim ple-agitación,
como ocurre en las em ulsiones líquidas.
— Tamaño de partícula. E n las pom adas suspensión p u ed en producirse modi-
ficaciones en ei tam año de partícula y en la distribución de tam años. Son con
secuencia de u n crecim iento de cristales o cam bios hacia form as polimórfi-
cas m ás estables. P ara el control del tam añ o de p artícu la, el m éto d o m ás
seguro y reco m en d ab le es el m icroscopio. E n general, se suele indicar un
límite máximo de 50 pm para el tam año de partículas sólidas en las pomadas.
— Pérdidas p o r evaporación. E n las crem as y en los geles qu e contienen p ro
porciones im portantes de agua y.com ponentes volátiles p u ed e n producirse
pérdidas por evaporación com o consecuencia de la utilización de envases
inadecuados. E l proceso se favorece a tem peraturas altas. P u ed en d eterm i
narse a partir de las m edidas de peso (pérd id a de peso).
— Esterilidad. C uando las pom adas deben aplicarse sobre heridas abiertas de
gran extensión o bien sobre piel seriam ente d añada, d e b e rá n cum plir con
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y las m u c o s a s 329
el ensayo de esterilidad prescrito en la farm acopea (F. Eur.), del mismo modo
que las pom adas oftálmicas, que deb en ser estériles.
— Cesión. La cesión del fármaco po r p a rte del excipiente deb erá ser com pro
bada, m ediante técnicas específicas, p a ra cada pom ad a en particular. E xis
te n diferentes métodos in vitro para la realización de este ensayo.
E l m étodo de la placa de agar es bastante sencillo. Consiste en p rep a ra r una
placa con agar u otro gel hidrófilo y, con un sacabocados, practicar en la pla
ca orificios de unos 2 cm de diám etro en los que, a continuación, se deposita
la pom ada, enrasando a nivel de la superficie del gel. L a difusión de la sus
tancia medicinal en el gel es una indicación de la liberación de la m ism a por
parte del excipiente. E sta difusión p o d rá com probarse por diferentes m éto
dos: incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la su stan
cia m edicinal (formación de un derivado coloreado, precipitado, o un com
puesto fluorescente). Tarhbién es aplicable u n procedim iento microbiológico
cuando la sustancia medicinal es un antiséptico o bactericida.
ó. 1.4. Acondicionamiento y conservación
L as pom adas deben conservarse en recipientes cerrados y com pletam ente lle
nos y a ser posible a tem peratura constante. V ariaciones en la tem peratura p ueden
conducir a cristalizaciones de la sustancia m edicinal y a modificaciones im p o rtan
tes en el excipiente. H abitualm ente, las pom adas se envasan en tarro s de cristal o
p lástico o en tubos flexibles. Las que contengan agua (em ulsiones, hidrogeles) u
otros com ponentes volátiles deben envasarse en recipientes herm éticos p ara p re
ven ir la evaporación. Las estériles tienen q u e dispensarse en tubos, con el fin de
p ro teg e r el producto durante su uso, o en recipientes unidosis.
A dem ás, en las pom adas que, por su co n ten id o en agua, puedan co n tam in ar
se fácilm ente po r diversos m icroorganism os, es posible adicionar antim icrobianos
p a ra m e jo ra r su conservación. L a elección del ad e cu a d o debe realizarse indivi
dualm ente para cada tipo de preparación a la luz de los ensayos realizados con dife
ren te s microorganism os. E n el cuadro 6.8 se m uestran ¡os antim icrobianos de uso
más frecuente en preparados de aplicación sobre la piel, las concentraciones usua
les y otros aspectos de interés práctico. Asimismo, las pom adas que contienen exci
pientes grasos son susceptibles de autoxidación con form ación de peróxidos y otros
productos. T am bién algunas sustancias m edicinales son fotosensibles (com puestos
de m ercurio, agua oxigenada, com puestos fenólicos, nitrato de plata, etc.), p o r lo
que el envase deb erá garantizar la protección de la luz y otros factores am b ien ta
les. E n estos casos, la adición de antioxidantes a m enudo m ejora sensiblem ente su
estabilidad. Sin em bargo, en las em ulsiones, los antioxidantes p ueden ser secues
trad o s por la fase acuosa en razón de su afinidad p o r la misma; de ahí la necesidad
de seleccionar el antioxidante más conveniente a cada preparación. E n el cuadro
6.9 se incluyen los antioxidantes de uso más extendido en la preparación de pom a-
330 PARTS I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
oas
Q
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C a p ít u l o ó; Fo r m a s d e a d m in is t r a c ió n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 331
das y se indica, en cada caso, la concentración usual, el cam po de aplicación y la

sustancias que presentan efectos sinérgicos cuando coexisten en la preparación.
P o r o tra parte, la naturaleza de los m ateriales que constituyen los tubos p u e
de ser la causa de problem as de diferente tipo que el farm acéutico debe conocer
con objeto de establecer las m edidas oportunas para soslayarlos; p o r ejem plo los
tubos de estaño no son adecuados para pom adas hidrófilas, pues p u ed en conducir
a su corrosión. Los tubos de aluminio suelen estar recubiertos in terio rm en te p o r
una película plástica cuya integridad debe ser convenientem ente contrastada, gene
ralm ente m ediante m étodos electrolíticos. Los envases y tubos de m ateriales plás
ticos, de uso cada vez más extendido, pueden ser la causa de algunas incom patibi
lidades, en p articular respecto a la absorción y la p erm e ab ilid ad de la sustan cia
m edicinal, el agua, esencias y otros com ponentes.
6.2. O tras form as de administración
6 .2 .1 . Formas dermatológicas líquidas
U n im portante núm ero de preparados derm atológicos y cosm éticos p resen tan
consistencia líquida más o menos viscosa y untuosa. Los vehículos utilizados p ara
su p reparación son, por lo general, agua, mezclas hidroalcohólicas y aceites.
Las denom inaciones que reciben tratan de diferenciar los distintos p reparados
en razó n de la naturaleza del vehículo (acuoso u oleoso) o el m odo p articu lar de
aplicación (con o sin ayuda de fricción). A u nque no existe u n a definición exacta y
concordante en distintos países, se observa u n a cierta tendencia a utilizar la d en o
m inación de “lociones” para los preparados elaborados con un vehículo acuoso o
de bajo contenido en alcohol que contiene las sustancias activas disueltas o en for
m a de suspensión. Su viscosidad puede variar p o r la presencia, en proporción varia
ble, d e diversos coadyuvantes, sea con el fin de estabilizar el p rep a ra d o , m ejo rar
su adherencia sobre la piel, o incluso prolongar la duración d e su efecto o facilitar
la p en etración a través de la piel de la sustancia activa.
Com o ejemplo representativo, cabe citar la loción de calamina, de la que se han
descrito form ulaciones con diferente com posición en las distintas farm acopeas (la
que aquí se incluye procede de USP, 23 ed):
Calamina 6%
Óxido de cinc 8%
G licerina %
2
M agma de bentonita 25%
Solución de hidróxido cálcico 59%
O tra denom inación aplicada a las formas líquidas derm atológicas es la de “lini
m e n to s ”, que generalm ente se aplica a p rep arad o s líquidos cuyo vehículo es un
332 PARTE í: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
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C a p ít u l o 6 : Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s 333
aceite, de viscosidad variable, en el que se d isuelven o in te rp o n en en fo rm a de

em ulsión (W /O ) las sustancias medicinales. E l linim ento oleocalcáreo puede con
siderarse un ejem plo representativo. Se trata de una em ulsión W /O obtenida a par
tir de un aceite vegetal con un contenido adecuado de ácidos libres (fase oleosa) y
agua de cal (fase acuosa). E l emulgente (sal cálcica de ácidos grasos) se form ará in
situ .h z denom inación de “leches dérm icas” , más utilizadas en el cam po de la cos
m ética, se utiliza generalm ente para em ulsiones O /W de consistencia fluida.
6 .2 .2 . Formas dermatológicas sólidas
Las m ás frecuentes para aplicar sobre la piel están constituidas p o r polvos, que
se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes
com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus
tancias antisépticas o antipruríticos para tratam ien to s superficiales.
Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya
acción cáustica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prácticamente
en desuso. N o obstante, podrían incluirse en este apartado los p reparados elabora
dos en form a de barras de forma redondeada o cónica que pueden contener antisép
ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara
su preparación se utilizan polímeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen
tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.
6 .2 .3 . Formas bucales y farmgeas
Con frecuencia se trata de soluciones o suspensiones líquidas m ediante las que

se aplican m edicam entos diversos (antifúngicos, antibacterianos, astringentes, cal
m antes). L as diferentes denom inaciones que han recibido estos p re p a ra d o s a lu
den, fundam entalm ente, al m odo de aplicación y utilización. P u ed e ser m ed ian te
toques, pinceladas, pulverizaciones locales (colutorios) o gargarismos y enjuagues.
E l vehículo fundam entalm ente utilizado en la form ulación de estos p re p a ra
d os es el ag ua o diversos glicoles. C uando el vehículo es acuoso se req u ie re ad i
cionar coadyuvantes que aporten viscosidad y adhesividad convenientes p ara m an
te n e r el contacto, por un tiem po razonable, con la m ucosa que se va a tratar.
6 .3 . P rep arados pa ra uso o ftá lm ico
E xisten diferentes tipos de preparados para uso oftálmico;
— Los colirios o gotas oftálmicas son disoluciones o suspensiones estériles, de

u n a o varias sustancias m edicam entosas en un vehículo acuoso u oleoso,
destinadas a su instilación en el saco conjuntival.
— Las pom adas oftálmicas son preparaciones semisólidas estériles destinadas

a su aplicación en el saco conjuntiva! o en el m argen de los p árpados.
— Las soluciones p ara baños oftálm icos son soluciones acuosas estériles q u e
se utilizan directam ente, sin diluir.
— Las soluciones para lentes de contacto son soluciones acuosas estériles que
se utilizan con objeto de lubricar, limpiar, desinfectar e h id ra ta r las lentes
de contacto.
— Los preparados sólidos o insertos oculares son sistemas polim éricos que con
tienen m edicam entos.
6 .3 .1 . Gotas oftálmicas o colirios: características
Se utilizan con fines terapéuticos o de diagnóstico. E ntre los principios activos

que se aplican en colirios se en cuentran los antiinflam atorios, los antim icrobianos,
los anestésicos locales, los mióticos, los midriáticos, los ciclopléjicos. T am bién deben
incluirse entre los colirios las lágrim as artificiales que no contienen m edicam entos
p ropiam ente dichos.
Los colirios d eb e n ser estériles. L a utilización de colirios co n tam in ad o s p o r
m icroorganism os patógenos p u ed e producir serios daños oculares. E n situ ació n
norm al, el ojo se encu en tra p ro teg id o por la córnea y las lágrimas. E stas últim as
co ntienen una enzim a antib acterian a y adem ás elim inan los elem entos que co n ta
m inan la superficie del ojo arrastrán d o lo s por el conducto lacrim al h acia la cavi
dad nasal. Sin em bargo, cuando la córnea está dañ ad a puede p ro d u cirse la inva
sión del tejido subyacente de m e n o r resistencia al ataq u e m icrobiano. D iversos
m icroorganism os p ueden p roducir infecciones oculares (staphylococcus, bacillus,
aspergillus y ciertos adenovirus) au n q u e el más peligroso es P seudom onas aerugi-
nosa. P u ed e d esarro llarse en soluciones salinas sim ples y p ro d u ce u lc eracio n es
severas y ceguera. L a esterilidad es, por tanto, el requisito más im p o rtan te de los
colirios. Tienen que elaborarse con las mismas exigencias que los preparados inyec
tables.
Por o tra parte hay que tener presente que el ojo es un órgano muy sensible con
respecto al cual los colirios se co m p o rtan com o un cuerpo ex trañ o . E n m a y o r o
m enor intensidad, la instilación de un colirio puede provocar dolor, irritación (enro
jecim iento de la conjuntiva), reflejo palpebral (cierre de párpados) y lagrim eo.
El increm ento de la secreción lacrim al que se produce como consecuencia de
las m olestias (dolor, picazón, q u em adura) que ocasiona la instilación de un colirio
p ro d u ce u n a reducción del tie m p o de contacto del m edicam en to co n el ojo. E l
m edicam ento será arrastrado hacia las fosas nasales antes de que se desarrolle su
acción.
L a p resen cia de partículas contam inantes en las soluciones o ftálm icas, a d e
más de causar las m olestias citadas, p u ed en ser abrasivos p ara la có rn e a y facili
ta r la invasión de m icroorganism os patógenos. P o r ello, las soluciones oftálm icas
C a p ít u l o ó: Fo r m a s d e a d m in is t r a c ió n s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s 335
deb en ser convenientem ente tratadas por filtración. E n el caso de las suspensio
nes oftálm icas, el tam año de las partículas h a de situarse en tre lím ites bien defi
nidos.
Sin em bargo, las partículas sólidas no son la única causa de las m olestias que
pueden ocasionar los colirios. La instilación de soluciones cuyas características de
p H y de presión osm ótica se alejan de las fisiológicas pu ed e p roducir dolor e irri
tación. Tam bién hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com
ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por
sí mismos, dolor e irritación. La am etocaína, un anestésico local produce molestias
en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza
ción de p ro teín as. L a sensación de picazón p u ed e d eb erse al clorocresol y otros
conservantes utilizados en colirios.
E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi
da de lo posible, a las condiciones fisiológicas que prevalecen en el lugar de apli
cación (presión osmótica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este
rilidad, partículas contam inantes, etc.).
A ) F orm ulación de gotas oftálmicas
E n la form ulación de los colirios deberán intervenir, adem ás del vehículo líqui
do y el m edicam ento propiam ente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto,
p erm itan propo rcio n ar al preparado las características que se le exigen.
1. Vehículo
L a m ayoría de los medicamentos que se utilizan en colirios se form ulan en solu

ción o en suspensión acuosa. El vehículo a utilizar en estos casos será agua purifi
cada y estéril. E n algunas ocasiones, generalm ente tratándose de fárm acos in esta
bles en m edio acuoso, se preparan soluciones en vehículos oleosos. Se suelen utilizar
aceites vegetales (de oliva o de cacahuete) puros, neutro s y estériles. Tam bién es
posible em plear vehículos lipófilos semisintéticos.
2. C oadyuvantes
Se tra ta de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o

estabilizar el pH , m an ten er la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabili
zadores diversos,
— Presión osmótica: correctores. El fluido lacrim al es isoosm ótico con el plas

m a sanguíneo, es decir, equivalente a una solución del 0,9 p o r ciento (m/v)
de ClNa. Se h a dem ostrado que el ojo sano pu ed e to le rar soluciones con

u n m argen de presión osm ótica eq u iv ale n te a 0,5-2,0 por. ciento de C lN a
sin ap a ren te sensación de d o lo r ni lagrim eo excesivo. El ojo que p rese n
ta algún tipo de p atología su ele ser, p o r lo general, m ás sensible, p o r lo
que interesa p rep a ra r los colirios a u n a concentración isoosm ótica con las
lágrim as.
E l ajuste de la presión osm ótica se realiza frecuentem ente con ClNa. E n
caso de incom patibilidades p u ed e n usarse otras sales. Los m étodos p ara el
cálculo y ajuste de la presión osm ótica en disoluciones acuosas han sido estu
diados con detalle en el capítulo co rresp o n d ien te a los p rep arad o s inyec
tables.
C uando la concentración del principio activo en el colirio es m uy b aja
se pued e utilizar una disolución de C lN a a! 0,9 p o r ciento (m/v) ya estéril,
com o vehículo para disolver el principio activo, ya qu e las soluciones lige
ram e n te hipertónicas son m ejor to lerad as que las hipotónicas.
— R eguladores de pH . E l ajuste dei p H en los colirios es una práctica fu n d a
m ental que obedece a diferentes razones.
® Tolerancia. El fluido lacrimal presenta un valor de p H com prendido entre

7,4 y 7,7. Las diferentes patologías del ojo pueden modificar el p H de las
lágrim as. C on el fin de ev itar sensación de dolor, irritación y lagrim eo,
los colirios deben prepararse, com o n orm a general, al p H fisiológico.
C onviene saber que si p o r otras razones, que se com entan más ad e
lante, se utilizan soluciones de p H distinto al fisiológico, el p o d er tam -
pón que poseen las lágrimas (debido al ácido carbónico, los ácidos o rg á
nicos débiles y las proteínas) es suficiente p ara neutralizar, con relativa
rapidez, soluciones en un m argen am plio de pH (3,5-10,5) siem pre que
no se encuentren tam ponadas. E llo es debido a qu e el volum en instila
do es siem pre pequeño (0,05-0,1 m L) y la secreción lacrimal inducida en
las condiciones de pH no fisiológicas perm ite ajustarlo ráp id am en te al
valor de p H de las lágrimas. C uanto m ás alejado se encuentre el p H del
colirio del valor fisiológico más tiem po será necesario p ara la n eu tra li
zación. Fárm acos que se adm inistran a p H muy ácidos, com o el ta rtra to
ácido de adrenalina, provocan dolor inm ediato a su aplicación y éste p er
siste hasta que el volum en de lágrim as secretado h a sido suficiente p ara
alcanzar la neutralización.
L a utilización de soluciones ta m p o n a d a s p erm ite co m p etir con el
p o d er tam pón de las lágrimas, pero, en estos casos, si el valor de p H de
elección no es muy próxim o al fisiológico, d eben utilizarse mezclas de
bajo p o d er tam pón.
• E stabilidad química. La m ayoría de los m edicam entos qu e se adm inis
tra n en colirios son sales de ácidos fuertes y bases débiles, de m odo que
son m ás estables a valores bajos de p H (3 a 5). L a p rep aració n de sus
C a p ít u l o ó : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 337
soluciones a pH próxim o ai fisiológico supondrá un a dism inución en el

período de validez del preparado. La inestabilidad es m ayor a elevadas
tem peraturas (tratam iento en autoclave), por lo que la esterilización de
estos colirios debe conducirse convenientem ente.
Respuesta farm acológica. La absorción hacia el in terio r del ojo de fá r
m acos ionizables varía en función del pH . F recu en tem en te, el que p ro
porciona una buena estabilidad al colirio no coincide con el que favore
ce la biodisponibilidad del m edicam ento.
L a conclusión que se desprende de los hechos ap u n tad o s es la nece
sidad de seleccionar, para la preparación de un d eterm inado colirio, un
valor de pH que no com prom eta seriam ente la estabilidad de aquél, no
represente u n a pérdida de la capacidad p ara atravesar la córnea si ello
es necesario, y al mismo tiempo no genere fenóm enos de intoleraiicia no
deseados.
P ara el ajuste del pH en los colirios se seguirán norm as sim ilares a
las estudiadas en inyectables. P uede realizarse con ácidos, con álcalis o
más frecuentem ente, con mezclas reguladoras:
M EZCLA M A R G E N DE pH
Á cido bórico-tetraborato sódico 6 ,8-9,1

F osfato ácido de sodio-fosfato sódico 4.5-8,5
Á cido cítrico-citrato sódico 2.5-6,5
E n algunas farm acopeas se incluye la com posición de m ezclas Lam

pón que perm iten ajustar el pH a valores definidos. A dem ás indican la
cantidad de ClNa que es necesario añadir en cada caso para obtener líqui
dos isoosm óticos y de determ inado valor de pH . E n este sentido, en el
cuadro 6 . 1 0 se incluyen soluciones reguladoras ácido b ó rico -tetrab o ra-
to de sodio que no deben utilizarse en soluciones p ara adm inistración
intravenosa ni en heridas abiertas, ya que son hem olíticas.
■A ntisépticos y antifúngicos. C uando las gotas oftálm icas se d isp en san en
envases m ultidosis, con el fin de m a n te n e r la esterilidad a lo largo de su
utilización d e b e n in c o rp o rar conservantes en su fórm ula. D e este m odo
se p ro te g e al en fe rm o de los m icro o rg an ism o s p a tó g e n o s q u e de m odo
accidental p u ed e n ser introducidos en las sucesivas aplicaciones. B ajo un
p unto de vista ideal, el conservador de elección debe reu n ir una serie de
propiedades:
® E fectividad inm ediata y de am pho espectro m icrobiano (incluido Pseu-
dom onas aeruginosa).
CUADRO 6.10
Soluciones tarnpón para colirios y lavados oculares
GRAMOS DE CLORURO SODICO

ÁCIDO BORICO BORAX
pH A ADICIONAR A 100 mL
0,2 M (mL¡ ),2 M (mi)
DE SOLUCIÓN TAMPÓN
ó ,7 7 97 3 0,22
7,09 94 ó 0,22
7,36 90 10 0,22
7,60 85 15 0,23
7,78 80 20 0 ,24
7 ,9 4 75 25 0 ,24
8,08 70 30 0,25
8,20 Ó5 35 0 ,2 6
8,41 55 45 0 ,26
8,Ó0 45 55 0 ,27
8,Ó9 40 60 0 ,27
8 ,8 4 30 70 0,28
8 ,98 20 80 0,29
9,1 1 10 90 0 ,30
• Inocuidad frente al ojo sin que p rovoque dolor e irritación im portantes.

• Com patibilidad con los principios activos y otros com ponentes del colirio.
• Estabilidad en las condiciones de esterilización y durante su conservación.
• . L a concentración requerida será baja y ésta d eb e rá encontrarse lejos de
su valor de solubilidad p ara ev itar que se form en cristales a bajas te m
peraturas.
N inguno de los conservantes posee todas estas propiedades, p o r lo que

su elección requiere un estudio cuidadoso.
Las farm aco p eas rec o m ien d a n , s o b re to d o , clo ru ro de b en z alco n io
( 0 ,0 1 % m/v), n itrato o acetato de fenilraercurio (0 ,0 0 2 % m/v), cio ro b u ta-
nol (0,5% m/v), acetato de clorhexidina (0,01% m /v), alcohol feniletílico
(0,5% m/v).
O tros que tam bién se han utilizado son thiom ersal, p-hidroxibenzoatos,
clorocresol y cetrimida. Algunos son muy activos pero su elevado p oder irri
ta n te im pide considerarlos com o de uso general.
• Antioxidantes. Se requieren cuando se m anejan principios activos fácilm ente
degradables por oxidación. El más em pleado es el metabisulfito sódico. D eb i
do a su elevado p oder reductor, la oxidación, si se produce, le afecta p re fe
rentem ente protegiendo así al medicamento. Su acción protectora puede m ejo
rarse sustituyendo el aire del envase por un gas inerte. Sin embargo, presenta
diversos problemas que se relacionan con la posibilidad de incremento o reduc-
C a p í t u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a p ie l y la s m u c o s a s 339
ción de la actividad de algunos antibacterianos y su incompatibilidad con m ate

riales propios del envase.
Agentes secuestrantes como el edetato disódico se utilizan solos o com bi
nados con agentes reductores para m ejorar la estabilidad de algunos colirios.
- Viscosizantes. Las gotas oftálm icas contienen frecu en tem en te agentes vis-
cosizantes para prolongar el contacto con el ojo y m ejo rar así la resp u esta
terapéutica.
La instilación de una gota (-5 0 j-iL) de un fluido acuoso en el saco con-
juntival (cuya capacidad norm al oscila entre 7 y 10 ¡í L) provoca el d esb o r
dam iento inm ediato sobre los párpados y a través del sistem a de d renaje a
las fosas nasales. U na gran parte del m edicam ento d esap arece en escasos
segundos y la totalidad del mismo en unos 10 a 20 minutos. M ediante la u ti
lización de viscosizantes se consigue r e te n e r un volu m en de líquido algo
superior (25-30 ¡j L) y retard ar su drenaje.
C on este fin tilizan polím eros que, adem ás de p o seer otras p ro p ie
dades exigibles a todo coadyuvante, deben ser fácilm ente esterilizables, sus
soluciones tienen que filtrarse con facilidad y su índice de refracción debe
ser adecuado p a ra la correcta visión.
D e en tre los derivados celulósicos, el más em p lead o es la hid ro x ip ro -
pilm etilcelulosa, que proporciona soluciones tran sp a ren te s p o r filtración.
Por su parte, la m etilcelulosa presenta el inconveniente de form ar precipi
tados cuando se som ete a esterilización por calor, y no es dem asiado fácil
redispersar el coágulo form ado por agitación. E l alcohol polivim iico ta m
bién es muy utilizado. R ecientem ente se ha p ropu esto el uso de polím eros
dotados de propiedades bioadhesivas, en tre los que se en cu en tran el ácido
poüacrílico y el C arbopol* 941.
B) Elaboración de las gotas oftálmicas
Pueden p repararse com o disoluciones, com o suspensiones o en fo rm a de p o l

vo estéril que se acom paña del vehículo líquido, tam bién estéril, p ara la p re p a ra
ción extem poránea.
1. Disoluciones acuosas
Son más frecuentes y su elaboración incluye la preparación de la disolución, la'

clarificación y el llenado y esterilización.
— Preparación de la disolución. El vehículo se p rep a ra antes de la adición del

principio activo; en él se incorporan los conservantes antim icrobianos. U n a
vez disueltos éstos, se adicionan otros correcto res, com o an tio x id an tes y
re g u la d o re s de pH . D e este m odo se g aran tiza qu e la su stan cia activa se

disuelva en un vehículo form ulado p ara m an ten er su estabilidad. El pH de
las disoluciones no tam ponadas debe ajustarse después de la incorporación
del principio activo, justo antes dei enrase final.
— Clarificación. P ara evitar la presencia de partículas se req u iere la clarifica
ción m ediante filtración. P ara ello se p ueden utilizar filtros de vidrio, aun
que es preferible el em pleo de filtros de m em brana, que no ceden p artícu
las al filtrado. E l tam año de poro m edio ad e cu a d o es de 0,8 |um (0,45-1,2
(im). P a ra la filtración de pequeñas cantidades, es conveniente utilizar los
dispositivos filtrantes que se acoplan a una jeringa hipodérm ica. L a solución
clarificada se recoge en los recipientes siem pre qu e la esterilización d eb a
p racticarse p o r calor en el envase definitivo.
— Esterilización. Se realizará por un m étodo adecuado p ara preservar la esta
bilidad del preparado. P uede realizarse m ediante;
• C alentam iento en autoclave cuando el m edicam ento es suficientem ente

estable. Pueden seleccionarse convenientem ente la tem peratura y el tiem
p o de tratam iento (115 °C-30 m inutos o 121 °C-15 m inutos).
• C alentam iento a tem peratura inferior en presencia de bactericidas. C uan
do los m edicam entos se degradan p o r el tratam ie n to en el autoclave se
p u e d e n m an ten er a 98-100 “C durante 30 m inutos p ara la esterilización.
• F iltración. E l tam año de poro recom endado es de 0.22 con el fin de
aseg u rar la retención de los m icroorganism os más pequeños.
L os procedim ientos de esterilización por calor poseen la ventaja de que

las gotas oftálm icas se esterilizan en su envase definitivo. L a esterilización
p o r filtración requiere el em pleo de una técnica aséptica estricta que p e r
m ita la transferencia de la solución filtrada al envase, que h ab rá sido este
rilizado p rev iam en te, y el cierre del m ism o en au sen cia de m icro o rg an is
m os. Se realizará en recintos asépticos de flujo d e aire lam inar. D el m ismo
m odo que la filtración clarificante, la esterilizante de peq u eñ o s volúm enes
p u ed e realizarse m ediante sistemas acoplados a u n a jerin g a (figura 6 .2 ).
2. S uspensiones acuosas
Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adem ás de las p ro

pias a las gotas oftálm icas en solución.
Así, es estrictam en te necesario utilizar sólidos m icronizados. D eb e n incorpo
rar viscosizantes com o estabilizadores de la sedim entación y tam b ién p ara evitar
en lo posible el crecim iento de cristales durante el alm acenam iento. P u eden llevar
tensioactivos p a ra facilitar la dispersión. La esterihzación p o r calor de las suspen
siones oftálm icas term inadas no se puede practicar en la m ayoría de los casos, ya
C a p í t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a pie l y las m ucosas 341
q ue se podrían producir modificaciones en las características de ios coloides p ro

tectores y crecimieirto de cristales.
Se deben utilizar los componentes previamente esterilizados, así com o los enva
ses y p roceder a la elaboración y envasado en am biente aséptico.
Jeringa
t
membrana filtrante
soporte del
(0.22 mieras)
ffliro
i n r
i
aguja
Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilización por filtración.
C) Recipientes para gotas oftálmicas
Las gotas oftálmicas se sum inistran en recipientes unidosis o m ultidosis fab ri
cados en m aterial plástico o vidrio. Algunos com ponentes del envase p u ed en estar
elaborados con m ateriales elastóm eros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras).
T odos ellos deben cum plir las exigencias particulares establecidas y d escritas en
las farm acopeas oficiales.
1. Frascos de plástico
E n la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftálm icas se su m in istra en

botellas de plástico que llevan incorporado el sistem a de goteo o cu en tag o tas en
ía m ism a boca del frasco. Se elaboran norm alm ente en polietileno de baja d en si
dad y son flexibles. Perm iten la adm inistración de las gotas m ediante la presión del
frasco.
L a esterilización p o r calor produce generalm ente alteraciones en el plástico,
p o r lo que deben utilizarse para su esterilización o tro s m étodos, com o las ra d ia
ciones ionizantes, antes de proceder al envasado. E ste ha de realizarse con la solu-
d o n o la suspensión ya esterilizada y en recintos que perm itan garantizar las con

diciones de asepsia de la operación.
O tros inconvenientes de los plásticos son la perm eabilidad a los gases y al vapor
de agua, la absorción de algunos com ponentes im prescindibles en el p rep arad o y
la posibilidad de cesión al contenido líquido de algiin com ponente del envase (plas-
tificantes, antioxidantes, etc.).
2. Frascos de vidrio
L os envases tradicionales son pequeños frascos de vidrio con un tap ó n provis

to del dispositivo cuentagotas con tetina elab o rad a en m aterial elástico.
E l vidrio debe ser de color topacio (protección frente a la luz) y preferentem en
te neutro, en particular el del tubo cuentagotas, ya cjue la solución en su interior está
expuesta al contacto con una mayor superficie de vidrio por unidad de volumen de
líquido que la solución en el resto del frasco.
L a te tin a de silicona es preferible a otros cauchos y presenta m enos tendencia
a ios intercam bios (cesión, absorción) con el conten id o líquido.
D ) E nsayos
P a ra co m prob ar que las gotas oftálm icas resp o n d en a las caracteiísticas que se
les exigen, las farm acopeas incluyen los correspondientes ensayos.
— Esterilidad. Los colirios, así como los dispositivos de aplicación que se p re

s e n ta n separados, deben satisfacer el ensayo de esterilidad p ara el que se
utilizan los m étodos m icrobiológicos que se especifican.
— Transparencia. Cuando se trata de soluciones, las gotas oftálmicas deben ser
tran sp a ren te s (ausencia de partículas contam inantes).
— Tam año de panícula. Cuando se trata de suspensiones, las gotas oftálm icas
d e b e n som eterse a un exam en m icroscópico con el fin de com probar que el
ta m añ o de la m ayoría de las partículas es in ferio r a 25 |jm.
— L os controles en relación con la p resión osm ótica y el p H han sido estudia
dos en el capítulo de inyectables.
E ) Conservación y etiquetado
Las gotas utilizadas en cirugía ocular o en el tratam ien to de ojos que p resen
ta n lesiones im portantes, deben presentarse en envases de dosis única. N o deben
c o n te n e r conservantes.
Si el recipiente, en razón de su tamaño, no puede llevar etiqueta, deberá m arcar
se p ara que sea fácil identificar su contenido y la concentración de principio activo.
E l cartonaje externo debe indicar la denom inación y la composición detallada.
C a p í t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 343
P ara la utilización sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu
m en debe ser, como máximo, de 10 mL.
L a etiq u eta debe indicar el período de validez p a ra la utilización co n tad o a
p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . É ste será de u n a se m an a o h a s ta u n m es
com o m áxim o. T am bién tien e que constar, adem ás de la d en om inación, la co n
cen tración de los agentes antim icrobianos y otras sustancias añ ad id as a la p r e
paración.
ó. 3.2. Pomadas oftálmicas
L as pom adas oftálmicas se utilizan en sustitución de las gotas cuando se desea

prolongar el tiem po de contacto del principio activo con el ojo. Los excipientes uti
lizados en su preparación deben estar exentos de propiedades irritantes p ara la con
juntiva.
P u ed en ser p o m adas grasas, que se p re p a ra n g en e ralm e n te con ex cip ien tes
com o la vaselina, que se m ezcla en proporción conveniente con la paraflna líqui
da. T am bién p ueden in te rv en ir la lanolina o alcoholes de lana. L a p rese n cia de
estos últim os perm ite incorporar agua y o b ten er pom adas em ulsión W /O .
E n ocasiones puede tratarse de pomadas hidrosolubles o hidrogeles, que se p re
paran con sustancias polim éricas a la concentración conveniente p ara o b te n e r la
consistencia de gel. E n tre ellos cabe citar la m etilcelulosa y el CarbopoI®934.
P u ed en contener, adem ás de la sustancia activa, estabilizadores y co n serv an
tes d e distinto tipo.
D eb en cumplir una serie de requisitos establecidos claram ente en todas las F ar
m acopeas y formularios:
— H an de ser estériles, po r lo que sus com ponentes, el m étodo de elaboración

y el envase utilizado h an de garantizar la consecución de este requisito que
tiene que p erd u rar hasta el m om ento de su utilización. P ara su co m p ro b a
ción debe reahzarse el ensayo de esterihdad correspondiente.
— C uando contienen partículas sólidas en suspensión, el tam añ o de las m is
mas debe encontrarse den tro de lím ites bien definidos. E llo se d eb e obvia
m ente a que la córnea es muy sensible, capaz de detectar partículas de tam a
ño superior a 10 ¡jm. A dem ás de las m olestias, podrían producir irritaciones
y lesiones oculares severas. E l ensayo se realiza por observación al m icros
copio. Los detalles del m ism o se describen en la F arm acopea E u ro p ea.
6.3 .3 . Lociones oftálmicas o baños oculares
L os llam ados “b años oculares” se utilizan, generalm ente, en tratam ien to s de

prim eros auxilios, cuando se trata de lavar o eliminar, por arrastre, sustancias extra
ñas que accidentalm ente se introducen en el ojo. Se p ueden aplicar en com presas
o m ediante dispositivos lavaojos de especial diseño.
Se trata de soluciones acuosas estériles que pueden contener antisépticos. D eben
ser isoosm óticas con las lágrimas, ya que, si se com paran con las gotas oftálmicas,
los baños oculares producen una m ayor dilución del fluido lacrim al y, p o r tanto, su
aplicación p odrá producir m olestias más acusadas. L a esterilidad es otro requisito
im portante, ya que generalm ente se aplican sobre ojos d añados y m ás sensibles a
infecciones.
6.3 .4 . Líquidos pa ra lentes de contacto
Las lentes de contacto se fabrican a p artir de m ateriales polim éricos; algunos

son de carácter hidrófobo (lentes rígidas), aunque, en la actualidad, la gran m ayo
ría son de carácter hidrófilo (lentes blandas).
A diferencia de las gotas oftálm icas, las soluciones p ara lentes d e contacto se
utilizan a diario y durante años. Por ello sus características deben ser especialm ente
suaves.
Las len tes b landas, al igual que m uchos m ateriales p lástico s, m u e stran te n
dencia a ab so rb e r sustancias de las soluciones. A lgunos m ed icam en to s adm inis
trados en colirios p u ed e n ser retenidos en ellas de m odo qu e su actividad puede
verse reducida. A sim ism o, pueden ser retenidos los conservantes de las soluciones
hum ectantes y de conservación, increm entándose la concentración en la lente has
ta valores que ocasionen efectos irritantes. P or ello las soluciones p rep arad as p ara
la lim pieza y conservación de las len tes rígidas, que co n tien e n co n cen tracio n es
m ayores de antim icrobianos, no tienen que ser utilizadas p ara las lentes blandas.
P a ra la lim p ieza de las len tes (elim in ació n de d e p ó sito s) se em p le a n so lu
ciones que co n tie n e n ten sioactivos no iónicos o an fó tero s. P a ra la elim inación
de los m icroorganism os se em plean derivados de am onio cu a te rn a rio o sistem as
oxidantes q u e lib e ran p eró x id o de hidrógeno. G e n e ra lm e n te las soluciones de
m a n ten im ien to co n tie n e n los dos tipos de sustancias (d e te rg e n te s y an tim icro
bianos).
P ara el enjuague se utilizan soluciones estériles de cloruro sódico prep arad as
a la concentración isoosm ótica con las lágrimas (0,9% m/v).
Las soluciones h um ectantes son em pleadas sobre todo co n lentes rígidas que,
por su c a rácter h id ró fo b o , no se h u m ectan b ien co n las lágrim as, p o r lo qu e su
apHcación p u e d e re su lta r incóm oda. P ara su p rep a ra ció n se u tilizan p olím eros
hidrófilos, los más utilizados de los cuales son la h id ro x ip ro p ilm etilcelu lo sa y el
alcohol polivinílico. S uelen denom inarse “lágrim as artificiales” p o rq u e com ple
m en tan o sustitu y en la acción hum ectan te y lubricante qu e ejerce n las lágrim as
auténticas.
C a p ít u l o 6: Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 345
6.4. G o ta s nasales y óticas
D esde un punto de vista tecnológico, la elaboración de estas form as no in tro

duce aspectos diferentes a los ya estudiados en otras form as líquidas. Sin em b ar
go, conviene puntualizar algunos aspectos específicos relacionados con su fo rm u
lación.
L as gotas nasales deben form ularse de m odo tal que su instilación no lesione
la integridad del epitelio nasal; ha de perm itir que la función secretora y la función
ciliar se realicen con norm alidad. Las características que, en este sentido, d eb en
reu n ir se p ueden resum ir en las siguientes:
— D e b e n ser isoosm óticas o lig eram en te hipertónicas, ya que se h a d em o s

tra d o que las soiuciones h ip o tó n ic a s son p erju d icia les p a ra el e p ite lio
nasal.
— D eb e n prepararse a pH entre 6,5 y 8,3, ya que parece ser éste e! ám bito en
el cual el m ovim iento ciliar no se ve afectado de m odo im portante. Valores
bajos de pH pueden inducir parálisis del m ovim iento ciliar.
L a utilización de m ezclas ta m p ó n b ó ric o -b o ra to s no es aco n sejab le
p o rq u e poseen cierta toxicidad sobre los cflios de la m ucosa y p o r la posi
bilid ad de que se produzca una absorción sistém ica im p o rta n te p o r esta
vía.
— Los coadyuvantes viscosizantes son interesantes porque permiten prolongar el
tiempo de permanencia del preparado en el lugar de aplicación, pero conviene
saber que, aunque en general carecen de acciones tóxicas, pueden frenar el movi
m iento ciliar. La disminución de la actividad ciliar que se observa al administrar
soluciones acuosas adicionadas de viscosizantes (metiJcelulosa, carbopoi, etc.)
se restablece poco después de su aplicación. No ocurre lo mismo cuando se uti
lizan soiuciones oleosas, por lo que estas últimas están en desuso.
Las gotas óticas se utilizan fundam entalm ente p ara tratar determ inadas afec
ciones a nivel del conducto auditivo externo. L a constitución anatom ofisiológica
de la zona es sim ilar a la de ía piel. Así, la form ulación de estos prep arad o s debe
plan tearse de acuerdo con los mismos principios que los utilizados en p reparados
derm atológicos.
H ay que tener en cuenta que si el oído p rese n ta alguna lesión física o su p u ra
ción, que ocasione la pérdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de ab so r
ción sistém ica del m edicam ento adm inistrado.
Los vehículos habitualm ente utilizados en 'la elaboración de gotas óticas son ¡a
glicerina, el propilenglicol y otros glicoles. T am bién p u ed en utilizarse vehículos
acuosos adicionados de viscosizantes.
C u ando p o r necesidades del tratam iento sea conveniente utilizar p rep arad o s
de co n sistencia sem isólida, se pueden utilizar las pom adas elaboradas a base de
m ezclas vaselina-lanolina y sus derivados.
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Correctivos y colorantes
U n o de los objetivos de !a form ulación es p ro d u cir m edicam entos seguros y

eficaces. E n tre los parám etros que influyen sobre esta últim a p ropiedad del m edi
cam ento se encuentra la observancia por p arte de! paciente del tratam ien to p res
crito. E n algunas formas farm acéuticas destinadas a la vía oral, como los jarab es y
algunos com primidos, el sabor, el olor y ei color de los m edicam entos p u ed en ser
determ inantes en la adm inistración del preparado. E sto no se aplica sólo en p ed ia
tría o en pacientes de edad, sino que tam bién en pacientes adultos de m ediana edad
los parám etros de los sentidos p u ed e n determ inar la eficacia del preparado.
Es sabido que la aceptación de una p rep a ra ció n farm acéu tica p o r p a rte del
paciente puede aum entar si tiene un sabor, olor y color agradables. U n mal gusto
puede dar lugar a náuseas y vóm itos y llevar al rechazo parcial o to tal de la poso-
logia indicada. Además, un sabor y aspecto agradables p ueden anim ar al paciente
a continuar el tratam iento y a cum plir la indicación posológica. D entro de este con
texto, el color de la preparación tam bién ejerce un efecto psicológico im portante
que puede potenciar el éxito terapéutico del m edicam ento. P o r ello, es norm al el
uso de agentes correctivos del sabor y del olor p ara enm ascarar sabores d esagra
dables y hacer los m edicam entos m ás aceptables.
El problem a no es pequeño, po rq u e de la aceptación del paciente dep en d e el
cumplimiento o no de la terapia m arcada p ara la curación de la patología diagnosti
cada. La asociación de un color con un arom a tam bién puede ir en esta dirección.
7 .1. Correctivos
A lgunos tipos de moléculas del medio am biente actúan com o estím ulos esp e
cíficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepción; el olfatorio, que
p erm ite percibir m oléculas que están en el aire, y el gustativo, que d e te c ta m olé
culas de los m ateriales ingeridos. D ichas m oléculas son d etectad as p o r los o rg a
nismos vivos, m erced a receptores diferenciados que constituyen el p rim er eslabón
de am bas vías sensoriales.
Existen m ecanismos muy com plejos involucrados en la apreciación del sabor.
Las papilas gustativas de la lengua son sensibles a un núm ero reducido de sabores
básicos, aunque su respuesta puede ser m odificada por factores adicionales com o
la tem p eratu ra, la n aturaleza física y determ inadas características especiales del
m aterial ingerido (ejem plo: la astringencia y el picante). A dem ás, com o m uchos
sabores son olorosos, el cerebro recibe impulsos adicionales desde recep to res loca
lizados en la nariz que están coordinados con el estím ulo gustativo p a ra p roducir
la sensación com pleja conocida com o el sabor de una sustancia.
7 .1 .1 . Sabor y olor
Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce,
am argo y ácido. Los japoneses añad en un quinto sabor conocido com o “u m am i”
(delicioso en japonés). Todas las dem ás sensaciones gustativas son p ercep cio n es
que resultan de la fusión de los sabores fundam entales.
El sabor dulce puede ser producido por un buen número de moléculas; la mayor par
te 15rglli!Sr(azncáres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminoácitios, etc.),
que tienen en común dos radicales próximos, uno aceptor y otro dador de protones. La
unión de la molécula al receptor se cree que es por puentes de hidrógeno. La sacarosa
(azúcar común) se considera como el prototipo del estímulo que produce el sabor dulce.
Sin embargo, la intensidad de la sensación dulce varía según la molécula: si a la sacarosa
se le adjudica un índice edulcorante de 1, la fructosa tendría 1,2, la m altosa 0,5 y la lac
tosa 0,3. El sabor amargo se produce por moléculas orgánicas, especialmente alcaloides
(quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estímulo tipo y a la que se da
un índice de amargor 1. La estricnina tiene un índice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13.
El sabor salado típico lo da el cloruro sódico (sal común), al que se le adjudica un índice
de sabor 1. Otras sales ionizadas dan también sabor salado en distinto grado, así el clo
ruro potásico da 0,6. Parece ser que el estímulo salado se debe a la presencia de cationes
en solución y especialmente iones sodio. El sabor ácido se debe a los ácidos, siendo el
protón el que actúa sobre los receptores gustativos. El estímulo típico es el del ácido clor
hídrico, al que se da un índice de sabor 1. Los ácidos orgánicos tienen índices de sabor
relativos más bajos, así 0,6 para el ácido acético y 0,5 para el ácido cítrico.
L a concentración um bral para el estim ulo varía mucho p ara los distintos sab o
res: es 10 jjM para el cloruro sódico y la sacarosa, 9 pM p ara el ácido clorhídrico y
sólo 8 |jM p ara los am argos.
A dem ás, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca
rina, que puede dejar una sensación am arga residual; o según su localización en la
lengua, ya que dan sensación de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.
C a p ít u l o 7: C o r r e c t iv o s Y CO LO RA N TES 349
L a sensación deliciosa es diferente y se d eb e a la p resen cia de am in o ácid o s

libres (especialm ente giutam ato m onosódico) y de algunos 5-ribonucleótidos del
m aterial ingerido. E n solución acuosa simple, estos correctivos no p ro d u cen sen
saciones agradables, pero las aum entan y potencian cuando se añaden a la form u
lación d entro de ciertos límites.
P ara que la percepción del sabor sea adecuada, no hay que olvidar la aportación
de otras modalidades sensoriales, como son la tem peratura y las sensaciones táctiles
producidas por el m aterial ingerido. También influyen en la sensación gustativa las
circunstancias que rodean a la persona, las costum bres y su estado em ocional. A d e
más, un gran porcentaje de lo que se llama gusto o sabor es en realidad olfato, p o r
que el m aterial ingerido p o r la boca emite olores que van hacia la nariz. Los senti
dos químicos como el gusto y el olor son distintos anatóm icam ente, tienen diferentes
características funcionales, pero contribuyen a u n a única información.
A ) Gusto
Los receptores del gusto son las células gustativas, que están en el in te rio r de
las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliáceas y fungiform es), loca
lizadas principalm ente en la lengua; tam bién suelen hallarse en ei velo del p alad ar
duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am ígdalas, en la p ared
p o sterio r de la faringe, en la entrada del esófago y en la m ucosa de las mejillas.
E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham piñón
que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliáceas ap a
recen com o pliegues en las márgenes posteriores laterales de la lengua y contienen
una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es,
éstas están dispuestas en forma de “V ” en la parte dorsal posterior de la lengua. Los
pelos o receptores gustativos de estas células han de estar constantem ente bañados
por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensación gustativa. La
distribución tópica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la
figura 17.1. L a inervación sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tím
pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a
V p ar craneal), y po r el nervio glosofaríngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro
nas llevan la inform ación del estímulo gustativo al sistem a nervioso central.
B) Olfato
E l sa b o r no sólo es consecuencia del sen tid o del gusto, sino ta m b ié n d e una

serie de sensaciones añadidas, desencadenadas po r factores externos a través del
olfato (arom a, perfum e). E sta sensación com pleja es deb id a al d esp ren d im ien to
de moléculas olorosas, que en la espiración alcanzan la hendidura olfatoria. El sen
tido del olfato tiene un papel psíquico y psicológico m uy im p o rtan te, de m an era
que algunas reacciones afectivas pueden ser desencad en ad as o inhibidas p o r los
olores. A sí, puede estim ular la apetencia o inhibirla si percibe olores agradables o
desagradables, respectivam ente.
El cam po olfatorio nasal es una zona p equeña de 2 a 4 cm^ de epitelio, locali
zado en el ápice de la cavidad nasal. C ontiene apro x im ad am en te 10’^ recep to res,
q u e son células nerviosas bipolares (es decir, células sensoriales y p rim era n e u ro
n a de un nervio olfatorio). E stas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que tran sm i
te la inform ación a los centros olfatorios prim arios, situados en el b ulbo olfatorio.
No está claro el m ecanism o de acción po r el cual las m oléculas olorosas actúan
sobre las células sensoriales olfatorias. Lo único seguro es que las sustancias que
se evaporan p u ed e n ser olidas por el hom bre. Éstas han de ser sim u ltán eam en te
hidrosolubles y liposolubles. P ara d esencadenar una sensación se su p o n e q ue es
necesario sobrepasar un valor um bral de 10-15 m oléculas p o r mi de aire. E xisten
unos 30.000 olores distintos en la atm ósfera, de los cuales el h o m b re es capaz de
percibir 10.000 y de d iferenciar unos 200.
C) Sistema somatosensorio
Además de la información aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros
receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la tem peratura. L a informa
ción recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofaríngeo
y el trigémino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensa
ciones refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.
7 . 1.2. Principios generales de la corrección del sabor y del olor
La aceptación de un d eterm inado sabor está influido p o r la edad. E n general,

los niños prefieren p reparaciones dulces con sabor a fruta; los adultos, gustos más
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s 351
ácidos, m ientras que los ancianos encuentran más agradables los sabores a m enta
o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie
nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu
nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem ás, la respuesta puede no
ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem
po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la
ingestión de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patológicos p u e
den influir en el tipo y calidad de la sensación.
Lo ideal sería enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento.
P ara ello se pu ed e utilizar un único correctivo o, más com unm ente, la com bina
ción de varios que tengan un efecto sinérgico enm ascarador del sabor inicial de la
preparación. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulación hay que p ro
barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra
posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho
el sab o r del m edicam ento, y que resulta más efectivo que añadir un exceso de un
excipiente p o te n te pero no relacionado.
E n tre los sabores básicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m ás fre
cuencia y aquel con el que es más difícil hacerlo. A lgunos principios activos am ar
gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e
de encubrir con:
— Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melo

cotón.
— Correctivos que ejerzan una cierta acción anestésica local en las papilas gus
tativas, com o el m entol, el anís y el aceite piperm ín.
— Correctivos que reduzcan el amargor, com o el cloruro sódico y el ácido cítri
co, po r ejem plo.
— A sociación de sabores cítricos y m enta.
— A sociación con correctivos que están relacio n ad o s con el sab o r am argo,
com o los aceites esenciales de naranja o de genciana.
E n el caso de principios activos salados se recom ienda la utilización de ed u l

corantes y arom atizantes tales como los sabores a caram elo, canela o regahz. P ara
cubrir principios activos ácidos se puede recuiTir a la asociaón sinérgica en tre aro
m atizantes a base de frutas y ácido cítrico.
A d em ás, en algunos casos ciertos sabores e stá n asociados con algún tipo de
m edicam entos. Así, por ejem plo, estaría la asociación del arom a piperm ín a los
antiácidos utilizados para el tratam iento de la dispepsia.
F in alm ente, tam bién existen m étodos especializados que p erm iten enm asca
rar sabores desagradables. E ntre ellos destacan:
— F o rm u lar el m edicam ento como un dulce o caram elo. E sto se ha p ro p u es

to p a ra form ular la am etocaína p ara a n e ste sia r la g arg an ta an tes de una
broncoscopia.
— U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d rá m ucho m enos
sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios éste-
res cinam ato o palm itato.
— U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con
tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa
gradable del principio activo.
E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulación se realiza
rá n en la preparación com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes
antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem ás,
los correctivos seleccionados han de ser atóxicos, solubles, estables y com patibles
con el resto de los com ponentes de la form ulación.
7 .1 .3 . Edulcorantes
Los edulcorantes son aquellas sustancias naturales o sintéticas capaces de trans

m itir un sabor similar al de la sacarosa. P ertenecen al grupo de los correctivos sabo-
rizantes y son los más em pleados p a ra enm ascarar sabores am argos y salados en
la form ulación de m edicam entos.
La com paración de los edulcorantes se realiza m ediante el poder edulcorante. Se
considera poder edulcorante de una sustancia a los gramos de sacarosa que se han de
disolver en agua para obtener un líquido de igual sabor que el de la disolución d e un
gram o del edulcorante en el mismo volum en. E sta intensidad o p oder relativo de los
edulcorantes respecto a la sacarosa depende de su concentración, tem peratura en el
m om ento del ensayo, pH de la solución, y del sabor, arom a y textura del m aterial. E n
función de este parám etro los edulcorantes se pueden clasificar en:
— E d ulcorantes de bajo p o d er ed u lco ran te , com o el sorbitol, el m an ito l y la

glicerina.
— E dulco ran tes de p o d er e d u lc o ra n te alto o m edio, com o los ciclam atos, la
gücirricina, la sacarina y el aspartam o.
Estos correctivos tam bién se pueden dividir en dos grupos por su valor calórico:
— E dulcorantes no nutritivos: sustancias con m enos del 2% del valor calórico

del azúcar po r equivalente de capacidad edulcorante.
— E dulco ran tes nutritivos: con m ás del 2% del valor calórico d e la sacaro sa
po r equivalente de capacidad edulcorante.
C uando se quiere edulcorar una prep aració n líquida destinada a la vía oral, se
recom ienda utilizar en prim er lugar sacarosa en solución saturada (jarabe sim ple),
que no sólo enm ascara el am argor y las características salinas de algunos principios
activos, sino que también aum enta la viscosidad de la preparación y puede garantizar
la conservación del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilización de un mucflago
(preparado desde un éter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti
ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensación de boca. E n
algunos tipos de formas sólidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re
fiere utilizar en la formulación excipientes de com presión directa, que actúen como
diluyentes y que den una sensación agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeñas can
tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e
na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma;
— Em plear, prim ero, correctivos de bajo p o d er edulcorante como la sacarosa

o el sorbitol. Las texturas más viscosas favorecen el efecto en m ascarad o r
del sabor am argo.
— C om pletar el proceso con correctivos de alto y m edio p o d er edulcorante,
como la sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor resi
dual, am argo m etálico en el prim ero y ligeram ente m etálico en el segundo.
E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bién utilizar mezclas de dos correc
tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinérgicas de ed u lco
rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa
ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas
form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte
rísticas básicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si ésta se elim ina de la
formulación.
A dem ás, el uso prolongado de m edicam entos líquidos orales con sacaro sa u
otros azúcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e
paraciones p ediátricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes
no cariogénicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentración
de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de calorías no han de incluirse
en form ulaciones p ara diabéticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a
mente.
A continuación se describen brevem ente algunos de los edulcorantes más uti
lizados en la form ulación de m edicam entos destinados a la vía oral. E l cuadro 7.1
m uestra algunas de las características de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las
estructuras quím icas de algunos edulcorantes fuertes.
A ) Aspartam o
Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el p unto isoeléc

trico a pH 5,2), aunque se puede aum entar con la te m p eratu ra y a pH ácidos. E n
disolución acuosa se degrada rápidam ente por hidrólisis y su estabilidad es m áxi
ma a pH 4-5, E n solución acuosa, la estabilidad se puede aum entar añadiendo polie-
Aspartamo
CO OCH 3
H2N-CH-C0-NH-CH-CH2
C H j'C O O H
O
Sacarina
Ciciamato sódico
N H -S O ^N u
Figura 7.2. Fórmulas de edulcorantes sintéficos.
tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato cálci-
co y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por vía quím ica o en zim ática, p o r la
unión entre los am inoácidos L -fenilalanina (o su derivado éster m etílico) y el áci
d o aspártico. P or vía quím ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o
(no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r vía enzim ática
se obtiene únicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes
con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de
40 mg/kg peso corporal.
CUADRO 7.1
Características de algunos edulcorantes
e d u lc o r an te PODER EDULCORANTE NÚMERO E FARMACOPEAS^
Acesulfame potásico 1 80-200 E-950 _

Aspartamo 180-200 E-951 FF, USP
Ciciamato sódico' 30 E-952 FE, FF
Fructosa 1,2 FB, FE, FF, FA, FJ USP
Glucosa 0 ,7 FB, FE, FF FA, FJ, USP
Glicerina 0,6 E-422 FB, FE, FF, Fa, FJ, USP
Maltitol 0,8 FA, USP
Sacarino 500 E-954 FB, FF, USP
Sacarina sódica 300 E-954 FB, FE, FF, FA, FJ, USP
Sacarosa 1 FB, FE, FF, FA, FJ, USP
Sorbitol 0,5-0,6 E-420 FB, FE, FF, FA, FJ, USP
Solución dilu ida al 0 , 17%.

Farmacopeas en las que se describe el correctivo edulcorante.FB: Farmacopea Británica; FE; Farmacopeo E uropea; FF; Far
macopea Francesa; FÁ: Farmacopea A lem ana; FJ: Farm acopea Japonesa; USP:Ffarmacopea Am ericana.
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s Y COLORANTES 355
E) Fructosa
Es el azúcar simple de m ayor capacidad edulcorante. Se usa en com prim idos,

jarabes y soluciones com o agente arom atizante o edulcorante. Su acción edulco
rante se nota antes que con la sacarosa o con la glucosa. A dem ás, potencia los aro
mas de frutas en com primidos y jarabes y es capaz de enm ascarar los sabores desa
gradables de vitam inas y m inerales. E n com prim idos, se suele utilizar fru cto sa
com binada con sorbitol en la relación 3:1, satisfactoria p ara conseguir un a mezcla
para com presión directa.
Sin em bargo, se usará con precaución en pacientes diabéticos, porque se m eta-
boliza en el organism o dando lugar a glucosa.
Q M altitol
El m altitol se usa en solución como alternativa al ja ra b e sim ple en suspensio

nes orales, pues da soluciones más viscosas. A dem ás, no es cariogénico y tiene bajo
poder calórico.
D) Sacarina
E n form ulaciones destinadas a la vía oral se utiliza en concentraciones entre el

0,02 y el 0,5%. Tiene un sabor m uy intenso, con cierto regusto m etálico, que en la
concentración de uso normal lo puede detectar casi el 25% de la población. L a aso
ciación W H O recom ienda una ID A (incluyendo los derivados cálcico, potásico y
sódico) de 2,5 m g/kg peso corporal. A dem ás, la degrad ació n h id ro lítica p ro p o r
ciona productos amargos.
E) Sacarina sódica
Es m enos p o te n te que la sacarina, pero d eja tam bién un a sensación m etálica

residual más leve que ésta. Se utiliza en com prim idos m asticables, pastas de dien
tes y otras preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). T am bién se usa en p ro
ductos p ara diabéticos y en dietas de adelgazam iento. Si se req u iere una p rep a ra
ción viscosa se añade a un m ucílago como el alginato (2,5% alginato sódico), el
éster de celulosa (1,5% carboxim etil celulosa sódica) o el tragacanto (1,5% ).
F) Ciclamato sódico
Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom áticos. Se suele com binar con
otros edulcorantes fuertes. E n com paración con la sacarina p rese n ta ciertas ven
356 Pa r t e i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
tajas: tie n e m enor sabor m etálico residual y es estab le en m edio ácido y al calor.
Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (>
0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida
p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.
CUADRO 7.2
Utilización de la sacarina sódica
USO CO N C EN TRA C IÓ N 1%)
Pasta de dientes 0,12-0,3

Solución orai 0,075-0,6
jarabe 0,04-0,25
Comprimidos masticables 0,2-0,4
G ) Sorbitol
Sirve com o diluyente en comprimidos m asticables y efervescentes p o r sus carac

terísticas tecnológicas, su sabor ligeram ente dulce y sensación refrescante. E n p re
p a ra cio n e s líquidas se utiliza com o vehículo en form ulaciones libres de azúcar y
com o estabilizante de principios activos, vitam inas y suspensiones de antiácidos.
E n los ja ra b e s previene la cristalización (cuadro 7.3).
CUADRO 7.3
Utilización del sorbitol
USO C O N C EN TRA C IÓ N (%|
Soluciones orales 20-35

Suspensiones orales 70
Pasto de dientes 20-60
Excipiente en comprimidos 25-90
Se p rese n ta como polvo microcristalino blanco, ligeram ente higroscópico y muy

soluble en agua. E n el comercio, se encuentra com o solución (generalm ente al 70%)
o como excipiente para compresión directa (Neosorb®, Roquette Fréres). No aum en
ta la co n c en tra ció n de azúcar en la sangre y p u e d e ser usado p a ra reem p lazar el
ja ra b e sim ple en form ulaciones para diabéticos. T iene un valor energético de 16,7
J/g (4 cal/g) y es bien tolerado por pacientes diabéticos. Sin em bargo, hay que ten er
en cu en ta que en dosis altas puede producir diarreas.
H) Sacarosa
L a sacarosa se suele u tilizar en solución (jarab e ) en c o n c e n tra c io n e s co m

prendidas entre el 50 y el 67% p/p, y tam bién en form a p u lverulenta com o agluti
nante o como diluyante y edulcorante en com prim idos masticables.
E n solución la presencia de com ponentes ácidos puede provocar su hidrólisis
y p o ner en peligro la estabilidad de la preparación. E n farm acia tam bién se utiliza
como edulcorante el llam ado “azúcar invertido”, que es una m ezcla equim olecu-
lar de dextrosa y fructosa, obtenida por hidrólisis de la sacarosa en m edio ácido.
Es m ás dulce que el jarab e simple, ya que la fructosa tiene m ás p o d er ed u lco ran
te que la sacarosa.
I) X ilítol
Se utiliza com o edulcorante no cariogénico en com prim idos y ja ra b es. E s un

sólido g ranular blanco sin olor, con un sabor dulce que da u n a sensación refres
cante. Se encuentran en el com ercio en form a pulverulenta o granular; esta últim a
es utihzable en com presión directa (Xylisorb®, R o q u e tte F réres). E l p o d e r ed u l
corante es sim ilar al de la sacarosa y su valor energético es p eq u eñ o (2,4 kcal/g).
E l xiUtol produce una agradable sensación de frescura en la boca, que es m ucho
más intensa que la obtenida con otros polioles o azúcares. E sto se d eb e a la en tal
pia negativa de disolución del xilitol, y resulta p articularm en te in ten sa cuando la
preparación se ha arom atizado con m enta o clorofila. A dem ás, no está co n train
dicado para diabéticos, aunque su ingesta excesiva pued e p roducir diarreas.
7 .1 .4 . Aromatizantes
E n el cam po farm acéutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro
ductos de origen natural o sintético, simples o com puestos, destinados a ser incor
porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracterís
ticas organolépticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en
form a de polvos o soluciones líquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie
nen p o r adsorción de un líquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, mal-
todextrina, glucosa), por liofllización, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes
en polvo, por atomización de una solución o suspensión o por m icroencapsulación.
E l objetivo final, que justifica su utilización, es d a r un sab o r ag rad ab le a los
medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan así la adm inistración al pacien
te de un principio activo de características organolépticas-desagradables.
Los arom atizantes se som eten a controles organolépticos, fisicoquímicos y bac
teriológicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza quím ica de los p ro
ductos definidos y la com posición cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan
do al arom atizante se le adicionan colorantes, conservantes u otros aditivos, d e b e

rá conocerse la denom inación com ún y concentración de estos productos, así com o
los disolventes y coadyuvantes que se hayan utilizado. Si el arom atizante contiene
u no o varios productos C[ue no flguran en la farm aco p ea o no están en las listas de
m aterias arom atizantes naturales o artificiales, adm itidas o provisionalm ente adm i
tidas p o r el Consejo de E uropa, deben efectuarse los ensayos de toxicidad referen
tes a la n atu ra lez a del producto.
A ) Clasificación de los aromatizantes
Los arom atizantes están som etidos a reglam entaciones m uy rigurosas, aunque
las d isposiciones p u ed e n ser diferentes de u n país a o tro . Sin em bargo, se suele
coincidir en clasificarlos en tres grandes categorías (cuadro 7.4):
— P rod u cto s de origen natural.

— P rod u cto s de origen sintético.
— M ezclas o productos reforzados (m ezcla de naturales y sintéticos).
D e n tro de los arom atizantes se incluyen ta m b ié n los llam ados poten ciad o res
del sabor y del aroma. Estos se añaden a las preparaciones para suplementar, p o te n
ciar o m odificar el sabor y/o arom a original de un producto, sin dar un sabor o aro
m a característico. E n este grupo cabría citar el glutam ato m onosódico.
CUADRO 7.4
Clasificación de aromatizantes
CATEGORÍA TIPOS EJEMPLO
Naturales * Aromatos » Zumos de frutas, esencias

® Aromatizantes naturales ® Aceites esenciales, concentrados de zumos
® Aromatizantes naturales definidos quimicamente ® Mentó! natural
Sintéticos « Aromatizantes idénticos a los naturales ® Menfol, cifra!

® Aromatizantes artificiales ® Etilvaniilina
Mezclas ® Composiciones aromatizantes ® Aroma compuesto de frambuesa

® Aro/Tíaíizanfes reforzados » Zumo de frambuesa concenfrado y reforzado
B) A rom atizantes de origen natural
D e n tro de este grupo están los aro m atizantes tradicionales, com o ios arom a-
tos, las m aterias arom atizantes naturales y las sustancias arom atizantes naturales
definidas quím icam ente. Los arom atos son extractos vegetales o animales a los que
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s y co lo r an tes 359
no se ha añadido ninguna sustancia extraña. L as m aterias arom atizantes naturales

son productos complejos, obtenidos exclusivamente por procedim ientos físicos (sin
utilizar ni disolventes ni soportes) a partir de arom atos. Finalm ente, las sustancias
arom atizantes naturales son sustancias simples, quím icam ente definidas, o b te n i
das por procedim ientos de extracción física o química a partir de arom atos o m ate
rias arom atizantes naturales y cuya composición química es idéntica a la de las sus
tancias presentes en el producto original.
E n el grupo de arom atizantes de origen natural destacan p rin cip alm en te los
aceites esenciales y los extractos, concentrados y esencias de zumos.
1. A ceites esenciales
E l aceite esencial, aceite etéreo o aceite volátil es una m ezcla com pleja de sus
tancias volátiles de muy diversa com posición quím ica; se p re se n ta en fo rm a d e
líquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro
m áticas vegetales se sintetizan en células excretoras especiales y se ex traen de las
p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilación en co rrien te de v a p o r o p o r
extracción m ecánica (p resión). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza
(aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm ín), de las semillas
(aceite esencial de anís), de la piel del fruto (aceite esencial de lim ón), del zum o
de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de
las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jóvenes (aceite esencial de vale
riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol.
Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgánicas de diversas series
quím icas (alifáticas, arom áticas, terpénicas, a veces isocíclicas y heterocíclicas) y
cada uno posee las características que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei
tes son prácticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un
com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m oléculas (acei
te esencial de clavo), P ero la m ayoría son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m olé
culas m ayoritarias, un cierto núm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares
de m oléculas en trazas.
Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento físico m ás ad ecu ad o y
com pletos en su com posición se pueden definir com o “oficinales”. Sin em bargo,
éstos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas
de las características iniciales. Así, hay tam bién:
— Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilación del aceite esencial

oficinal.
— Aceites esenciales concentrados, obtenidos por elim inación parcial de algu
nos com ponentes del m aterial original, principalm ente terp en o s y sesqui-
terpenos. E n algunos casos, los aceites esenciales oficinales p resen tan p ro
blemas de conservación y desarrollan sabores desagradables. E ste es el caso
de los ac eites esenciales de lim ón y n ara n ja, q u e p u e d e n d a r sa b o r a tr e

m e n tin a . E x iste la p osibilidad de a u m e n ta r la esta b ilid a d elim in an d o la
m ayoría de los terpenos y/o sesquiterpenos. E stos aceites esenciales “deter-
p en a d o s” o “desesquiterpenados” son m ucho más p o ten tes en sus caracte
rísticas arom áticas, más solubles y tienen m ayor estabilidad.
— A ceites esenciales hidrosolubles e hidrodispersables, o b ten id o s del aceite
esencial p o r un procedim iento adecuado p ara au m en ta r considerablem en
te su solub ilid ad o dispersión en m edios acuosos. Se p rese n tan en form a
líquida, p asto sa o pulverulenta, según la natu raleza del excipiente.
— A ceites esenciales concretos, obtenidos prin cip alm en te de flores, frescas o
secas, p o r extracción con disolventes orgánicos. P o sterio rm en te se elim ina
el disolvente y qu ed a el aceite esencial com o un a m asa perfum ada de sus
tancias volátiles m ezcladas con ceras, pigm entos, etc.
—■A ceites esenciales absolutos, obtenidos tras elim inar las ceras, pigm entos y
otros com puestos no arom áticos de los aceites esenciales concretos.
2. E xtractos, concentrados y esencias de zumos
Todos estos m ateriales se obtienen de frutas. M uchas veces son débilm ente aro
m áticos, p ero sirven para red o n d ear la p reparació n y añ ad ir las notas arom áticas
características.
3. O tros
E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos sólidos, líquidos y tin
turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei
tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no volátiles de la
p lanta extraídos con disolventes orgánicos.
Los ex tracto s sóUdos, líquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales
p or extracción con alcohol o mezclas hidroalcohóUcas. Son m enos arom áticos que
las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posición hay azúcares, alca
loides y taninos.
C) Aromatizantes de origen sintético
Las sustancias arom atizantes sintéticas se suelen dividir en sustancias idénticas

a las naturales, quím icam ente definidas (ejemplo: m entol, vainillina), y en sustan
cias sintéticas artificiales, quím icam ente definidas (etil vainillina). E n general, estos
correctivos sintéticos son los arom atizantes preferidos p o r el form ulador, ya que:
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s y co lo r an tes 361
— T ienen una com posición definida y m ás constante.

— Son fáciles de obtener.
— Su coste es menor.
— P resentan una mayor estabilidad.
— Las posibles incom patibilidades con el resto de los com ponentes de la fo r
m ulación son más predecibles.
L a figura 7.3 presenta las estructuras químicas de ciertos arom atizantes de ori
gen sintético.
Vainillina E til vainillina

CHO CH O
V OH
0CH3
OH
Maltoi Etit maltoi

O 0
CH3
F ig u r a 7.3. E structura química de varios a ro m a tiz a n te s s in té tic o s .
1, M entol
Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de
dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem ás de características tales com o el sab o r a p ip e r
m ín, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la
boca u n a sensación fresca o refrescante. E n la form ulación y preparación de com
prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te
sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado.
E l í-mentdl está am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com
p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en
ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racémica, que es sintetizada p o r dife
rentes rutas (por ejem plo la hidrogenación del tim ol). E ste correctivo está descri
to en las m onografías de las farm acopeas británica, alem ana, francesa, eu ro p ea,
japonesa y am ericana.
CUADRO 7,5
Utilización del mentol
USO C O N CEN TRA C IO N (%|
Suspensiones orales 0,003

Jarabes 0,005-0,01
Comprimidos O,2-0,4
Posfas de dienfes 0,4
Soluciones de higiene bucal 0 , 1-2,0
Spray oral 0,3
2. V ainillina
Se p rese n ta en fo rm a de polvo o agujas cristalinas d e co lo r crem a o blanco y

con olor característico a vainilla y sabor dulce. E s utilizado, en co ncentraciones
com prendidas en tre un 0 , 0 1 y 0 ,0 2 % , para enm ascarar o lores y sab o res d esag ra
dables de algunos principios activos (como la cafeína y algunas vitam inas) form u
lados en com prim idos, jarabes, soluciones y polvos.
La vainilla de origen natu ral se presenta,com o aceite esencial o en vainas p ro
cedentes de la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. In d u strialm en te se p rep a ra
desde la lignina o p o r condensación en medio básico de un exceso de guayacol con
ácido glioxílico.
L a relación de p o d e r arom atizante entre la vainillina y las vainas n atu rales es
de 400 a 1. Las farm acopeas britanica, europea, francesa, alem ana y am ericana tie
nen una m onografía d e esta sustancia.
3. E til vainillina
Su olor y sabor es tres veces más intenso que el de la vainillina. Se utiliza en la

formulación de jarabes en una concentración de aproxim adam ente 0,01%. Su mayor
inconveniente es que a concentraciones elevadas confiere a las p rep aracio n es un
sabor am argo d esagradable. E ste arom atizante está descrito en las farm acopeas
francesa y am ericana.
C a p ít u l o 7: C o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s 363
4. Maltol (E-636)
E s un sólido cristalino blanco cón un olor y un sabor característicos sem ejan

tes al caram elo que potencia las notas dulces de la preparación; perm ite, así, dis
m inuir el contenido en azúcar o edulcorantes. E n soluciones diluidas confiere un
sabor a fresa o piña a la preparación. El maltol se sintetiza químicamente por h idró
lisis alcalina de sales de estreptom icina o p o r otros m étodos. Tam bién se o btiene
por extracción desde sus fuentes naturales, como la m ad era de haya, las agujas de
pino y la corteza de alerce joven.
5. E tilm altol (E-637)
E ste derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces más inten
so que el del m altol) recuerdan al caram elo. Se utiliza a p equeñas co n cen tracio
nes, no superiores al 0,004% , p ara la arom atización de ja ra b es y p ro p o rc io n a a
estas preparaciones un sabor dulce y un olor afrutado.
6. Á cido málico (E-296)
E ste correctivo, que proporciona a las preparaciones un arom a de m anzana, se

utiliza para enm ascarar sabores am argos y d ar acidez. Tam bién sirve com o an tio
x idante, quelante, acidulante y excipiente en mezclas efervescentes. Las fu en tes
naturales del ácido málico son las m anzanas y otros frutos.
D) Aromatizantes mezclas
D en tro de este grupo se encuentran los productos obtenidos m ezclando m a te

rias arom atizantes de origen diverso, con adición o no de otros excipientes.
1. M aterias arom atizantes reforzadas
Son m aterias arom atizantes naturales en las que eJ o lor y el sabor se potencian
p o r adición, en cantidades lim itadas, de sustancias arom atizantes naturales o sin
téticas idénticas a las sustancias naturales.
E n este grupo se podrían incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos rep ro
d ucen las características del aceite esencial natural y se o b tien en m ezclando sus
tancias naturales y sintéticas, que intentan reproducir su olor natural.
3ó4 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
2, Com posicioaes arom atizantes
Son mezclas de una o varias sustancias aro m atizan tes n atu rales o sintéticas,
que pueden ir acom pañadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colo
rantes o disolventes. A lgunas de estas mezclas llevan tam bién a veces reforzadores
dei arom a como el glutam ato m onosódico. D en tro de este grupo d estacan los ja ra
bes arom atizados.
Los jarabes arom atizados son p re p a ra d o s de zum os de algunas fru ta s (fram
buesa, cereza) o de extractos de fru to s cítricos (limón y naranja). E sto s jarab es se
utilizan especialm ente en la elaboración de preparaciones pediátricas. A dem ás, los
jarabes a base de frutos cítricos son excelentes para asociar sus notas sápidas y aro
m áticas con sabores ácidos. E l ja ra b e arom atizado de fram buesa sirve p a ra co rre
gir sabores salinos y am argos (sulfonam idas).
E) Estabilidad de los aromatizantes
Cuando se desarrolla un arom atizante, es preciso com probar que es estable en

la p rep aració n y que tío in te racc io n a con el envase. L os aro m a tiz an te s son m uy
sensibles a las degradaciones hidrolíticas y oxidativas, p o r lo qu e las condiciones
fisicoquímicas de la p rep aració n influyen fu ertem en te en su estab ilid ad . P or o tra
parte, el recipiente ha de ser de un m aterial que evite la adsorción del arom atizante
y llevar un cierre que asegure la estanqueidad para evitar pérdidas d el m ism o por
volatilización. L a p reparación d eb e ría som eterse a un ensayo de alm acenam iento
acelerado p ara dem ostrar !a ausencia de estos problem as.
H ace años que los fabricantes buscan m ejorar la estabilidad d e los arom as. La
arom atización con correctivos encapsulados en ji-ciclodextrinas se co n sid era una
posible solución reciente del p ro b lem a. E stos com plejos au m en tan significativa
m ente la estabilidad de los arom as gracias a su efecto de encapsulación m olecular
total, que reduce espectacularm ente los fenóm enos de oxidación y volatilización.
L as principales ventajas que ap o rta la utilización de ciclodextrinas en com paración
con otros soportes tradicionales son;
— E stabilidad de las sustancias volátiles,

— P rotección contra la descom posición térm ica, oxidación, fo todegradación,
o pérdida por sublim ación o evaporación.
— Presentación en form a de polvo de m aterias prim as hidrófobas.
— Soporte de origen natural.
A ctualm ente, están ya disponibles diferentes sustancias arom atizantes con esta
nueva presentación. A sí, p o r ejem plo, se encuentran:
— A ceites esenciales: lim ón, piperm ín, pim ienta, tomillo.

C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s Y COLORANTES 365
— S ustancias arom atizantes sintéticas o n atu ra les, quím icam ente definidas:
citrai, 1-m entol, vainillina,
— Sustancias arom atizantes sintéticas artificiales, quím icam ente definidas; p lá
tano, lim ón, fresa.
7.2. Colorantes
Los colorantes son sustancias utilizadas p a ra im partir, preservar o potenciar el

color o el som breado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizado
res y fijadores de! color.
Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, m edicamentos y cos
méticos, con el fin de m ejorar la apariencia del producto. A ntiguam ente, los colo
rantes m ás utilizados eran los de origen natural y servían únicam ente a la creativi
dad cu lin aria de la época. Sin em bargo, en el siglo X I X se em pezaron a utilizar
colorantes m inerales que, a menudo, daban lugar a serios problem as de salud. Hoy
en día la utilización de este grupo de sustancias está regulada p o r las diferentes adm i
nistraciones que controlan el ámbito en el que se pueden usar los colorantes.
Las form as farm acéuticas más frecuentem ente coloreadas son las de vía oral,
rectal, vaginal y cutánea; destacan los com prim idos (recu b ierto s o no), las cáp
sulas de g elatin a y las preparaciones líquidas orales. T am bién suelen estar colo
reados los m inigránulos de liberación sostenida, dosificados en cápsulas duras de
gelatina.
L as p reparaciones farm acéuticas se colorean por diferentes razones:
— F a m elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable.

Los m edicam entos han de tener un aspecto agradable que dé confianza y ayu
de al paciente a seguir el tratam iento. E s sabido que la inclusión de un colo
rante asociado al sabor de la preparación m ejora la aceptación, p o r parte del
pacien te. A dem ás, si se utihzan excipientes de distintos colores p u ed e ser
necesario añadir un colorante que hom ogenize y dé uniform idad a la p rep a
ración, evitándose así productos m oteados o de coloraciones desagradables.
— Para m ejorar la eficacia de la preparación. R ecientem ente, se ha descrito la
relación entre el éxito terapéutico de la m edicación y su coloración. A sí, si
el m edicam ento tiene acción tranquilizante, el color de la preparación d eb e
ría ser azul oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir un a sensación
calmante. Igualmente, en el tratam iento de la hipertensión, los medicamentos
no d eb en tener tonalidades fuertes co m o los rojos y naranjas, ya que se h a
observado que m irar estos colores aum enta el pulso, la respiración y la p re
sión arterial.
— P ara ayudar a la identificación. Los co lo ran tes p u ed en ser utilizados p ara
identificar un determ inado tipo de p rep aració n o de principio activo. E sto
tie n e la v entaja p ara el fabricante de facilitar (n o de reem p lazar) la apü-
3Ó Ó PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
cación de los procedim ientos G M P existentes. A dem ás, el uso d e un color

en un m edicam ento, ju n to a otros factores com o la fo rm a y el envase, sir
ven p ara re fo rz a r la im ag en de la em p resa. E ste d istin tiv o co m ercial es
útil tam b ién p a ra p re v e n ir falsificacion es. F in alm en te , la fácil d ife re n
ciación del p ro d u cto resu lta beneficiosa p ara pacientes con m edicaciones
m últiples. D e to d a s form as, el uso de form as de d osificación o rales colo
read as in c re m e n ta el p elig ro de in g e stió n accid en tal p o r co n fu sió n con
caram elos.
— Para prevenir la degradación de algún com ponente de la form ulación. A lgu
nos colorantes tienen la ventaja adicional de dar recubrim ientos opacos que
pueden m ejorar la estabilidad de principios activos o excipientes sensibles
a la luz.
— Otras. Los colorantes pueden servir p ara señalar preparaciones que no deban
ser adm inistradas p o r una determ in ad a vía o p ara diferenciar alguna carac
terística del producto. Así, p o r ejem plo, el color verde (m ezcla de V erde S
y tartracina) se utiliza en preparaciones d e m etadona.
Las características ideales de cualquier colorante deben ser las siguientes:
— Ser inocuo y sin actividad farm acológica.

— Ser un com puesto quím ico definido, pues así su p o d e r c o lo ra n te será fia
ble, se p o d rá v a lo ra r y se p o d rá aseg u rar la ausencia de im p u re zas p eli
grosas.
— Ser un colorante p o te n te p ara utilizar únicam ente p eq u eñ as cantidades.
— M antenerse estable frente a la luz, las tem peraturas tropicales y los m icro
organismos.
— No ser afectado p o r los agentes oxidantes o reductores o p o r los cam bios
de pH,
— Ser com patible con los distintos ingredientes de la form ulación.
— No interferir en las valoraciones y ensayos generales de la p reparación.
— No ser adsorbido p o r partículas en suspensión.
— No ten er olor y sabor desagradables.
— Ser asequible y barato.
7.2.1. Clasificación
D e las m uchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farm acéutico,

la más simple es la que se realiza en función de su solubilidad en agua. A sí, los que
son solubles en este líquido se denom inan “tin tes”, y los insolubles, “p ig m en to s”.
Tam bién se pueden clasificar en tres grupos principales: colorantes orgánicos y sus
lacas, colorantes inorgánicos y colorantes naturales.
C a p ít u l o 7 ; C o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s 367
A ) Colorantes orgánicos y sus lacas
Los co lorantes orgánicos son solubles en agua y sirven prin cip alm en te p ara
colorear preparaciones líquidas destinadas a la vía oral. C om o ejem plos de colo
rantes orgánicos se pueden citar la tartracina, la eritrosina y el am arillo de quino-
ieína. P or otro lado, las lacas son las formas insolubles en agua d e estos colorantes
y se o btien en po r adsorción en un soporte m uy fino de alúm ina hidratada. É stas
están destinadas a colorear superficies (com prim idos, cápsulas, form ación de pelí
culas, etc.).
B) Colorantes inorgánicos o pigm entos
E stos colorantes son insolubles en agua y se caracterizan p o r ser m uy estables

frente a la luz. O tra ventaja que tien en es su gran ac ep tació n p o r las d iferen tes
regulaciones existentes, p o r lo que resu ltan m uy in te re sa n te s p ara las m u ltin a
cionales que quieren estandarizar una formulación a nivel internacional. Sin em bar
go, tienen el inconveniente de que la gam a de colores disponibles es bastante lim i
tada. G e n e ra lm e n te se utilizan p a ra c o lo re a r fo rm a s só lid as (co m p rim id o s y
cápsulas) y en preparaciones destinadas a uso externo. C om o colorantes inorgáni
cos destacan, el bióxido de titanio y ios óxidos de hierro.
C) Colorantes naturales
E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista físico y quí
mico. L a descripción de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayoría se o b tie
nen p o r síntesis química en vez de extracción de su fuente n atu ral (e l'¡3- caroteno,
por ejem plo). E! térm ino “n atural” se aplica a los m ateriales idénticos a los encon
trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz
como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho más caros
que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por
las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilización en farm acia no
es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car
m ina y los antocianos.
7.2.2. Regulaciones y especificaciones
D esde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farm acéutico
son u n grupo especial, porque en muchas p artes están som etidos a requisitos aje
nos a las especificaciones de las farm acopeas. A dem ás, y debido a problem as toxi-
cológicos (hipersensibilidad y/o carcinogénesis), no son muchos los colorantes acep-
368 PARTE 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
lados um versalm ente. D e hecho, los únicos son los óxidos de hierro, y en algunos
países, la dosis diaria de estas sustancias está lim itada.
Tanto en la U nión E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso
farm acéutico están regulados por una legislación especial que no sólo recoge las sus
tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bién proporcionan las especificacio
nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos
m éticos. E n la U nión E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de
pureza contenidos en las Directivas de la U nión. Igualm ente, en los Estados U nidos,
el Código de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.
A ) Legislación europea
E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos
en la U n ió n E uropea. E sta legislación d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido
m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran núm ero de directivas eu ropeas,
las autoridades farmacéuticas de cada país m iem bro p u ed en im poner restricciones
adicionales en la utilización de colorantes. D en tro de la U nión se restringe el uso
d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crónicas y e s p e
c ia lm e n te en los de tratam ientos alérgicos. A d em ás, este últim o co lo ra n te está
p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.
B) Legislación Americana
E n 1960, una enm ienda al acta de la F o o d a n d D rug A d m in istra tio n (P D A )

d efin ió su responsabilidad en el área de los colo ran tes de uso farm acéutico. L os
cuad ro s 7.7,7.8 y 7.9 m uestran las listas de colorantes perm itidos. A u n q u e la lista
es m uy extensa, muchos colorantes tienen un uso restringido.
E l Código de Regulaciones F ed erales (C R F ) clasifica estos agentes de uso en
m edicam entos com o colorantes F D & C (food, drug &. cosmeíic), colorantes D & C
{drug a nd cosmetic) y colorantes D & C p ara uso externo. E n el caso de las lacas, el
nom bre de “laca” (o “laca de alum inio”) se añade al del colorante a partir del que se
h a obtenido el pigmento. Por ejemplo, el nom bre de la laca preparada por adsorción
del F D & C A zul N° 1 sobre alúmina será “F D & C A zul N° 1 - Laca de alum inio”.
P a ra los colorantes sujetos a certificación (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote p ro d u
cido será verificado por la P D A como analíticam ente correcto. La A dm inistración
em ite un docum ento analítico y un n úm ero d e certificación necesarios p ara p o d e r
v en d e r dicho lote. Los colorantes perm itidos no incluidos en ninguna de las d e n o
m inaciones anteriores, o colorantes no sujetos a certificación, son p rincipalm ente
los de origen natural (cuadro 7.9).
H ay tam bién un sistema de clasificación de estos colorantes según su aparición
e n la lista com o p erm anente o provisional. L os provisionales req u ie re n la inter-
C a p í t u io 7 : C o r r e c t iv o s y c o lo r an tes 369
CUADRO 7,ó
Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la UE ( ju n io 1993)
NÚMERO NÚM ERO CARACTERÍSTICAS'

NOMBRE COM ERCIAl
UE CAS
E-100 Curcumina [458-37-7] Amarillo (MA = 420)

E-101 Riboflavina (lactoflavinal [83-88-5] Amarillo (MA = 444, 475]
E-102 Tartracina [1934-21-0! Amarillo (MA = 425|
E-104 Amarillo de quinoieína [8004-92-0] Amarillo (MA = 413)
E-IIO Amarillo naranja S [2783-94-0] Amarillo [MA = 482)
E-120 Cochinilla ¡ácido corminico) [1260-17-9] Rojo (MA = 500)
E-122 Azorufaina (Carmesinaj [3567-69-9] Rojo
E-123 Amaranto [915-67-3] Rojo (MA = 523|
E-124 Rojo cochinilio A [Ponceau 4R¡ [2611-82-7] Rojo ¡MA = 5081
E-127 Eritrosina [1Ó423-Ó8-0] Rojo (MA = 527)
E-13I Azul patente V [3536-49-0] Azul (MA = 607)
E-132 Carmín índigo {indigotina) [860-22-0] Azul (MA = 604)
E-140 Clorofilas [479-61-8] Verde
E-141 Complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas Verde
E-142 Verde ácido briüanfe 8S (verde íisamina, verde S| [3087-1Ó-9] Verde
E-150 Caramelo [8028-89-5] Negro, marrón
E-151 Negro brillante BN [2519-30-4] Negro
E-153 Carbón vegetal Negro
E-160 Carotenoides' Naranja
E-161 Xantofilas^ Naranja
£-162 Rojo de remolacha ¡beíaína) Rojo
E-1Ó3 Antocianos^ Rojo, azul
E-170 Carbonato calcico'' [471-34-1] Blanco
E-171 Bióxido de titanio [13463-67-7] Blanco
E-172 Óxidos de hierro e hidróxidos [977053-38-5] Rojo, amarillo,
negro, marrón
E-173 Aluminio'^ [7429-90-5] Negro
E-174 Plata'* [7440-22-4] -
E-175 Oro't [7440-57-5] Negro
' a, P, y y-carofenos: £-160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfína, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 óOd; âpo-S'carQte-
nal: E-160e; éster eíííico del ácido P<3po-8'carotenoico: E-lóOf.
^ Fiavoxanfina: E-1ó!q; íuteína; E -ló lb ; criptoxanfina: £ -ló lc ; rubíxanfina: £-1óld; víobxanfína: £-l61e; rodoxantina: E-lóH ;
cantaxanfina: E -]ó]g,
^ Cianidina: E-163a; delfidina: E-163b; malvidina; E-1 ó3c; pelargonídina: E-163d; peonidina: E-163e; peíunidina: E-1 Ó3f.
Para coloración de superficies únicamente.
vención regular del C om isionado de la F D A p ara m a n ten e r estos excipientes en

las listas. Sin em bargo, la tendencia es a incluirlos p ron to com o p erm an en tes o eli
minarlos.
C) Farmacopeas
Finalm ente, se observa que los colorantes no están bien descritos ni rep rese n
tados en las farm acopeas (cuadro 7,10). En algunos casos sucede que el colorante
C U A D R O 7 ,7
Colorantes permanentes (salvo indicación contraria] sujetos a certificación
para uso en rnedicamentos y cosméticos (a enero de 1997)
C O IO R D ENO M IN ACIO N C O M U N N UM ERO CAS APLICACIONES
FD&C Azul # I Azul brillante FCF [2650-18-2] A

FD&C A zul# 1-Laca Azul briílaníe FCF [5302Ó-57-Ó] B
FD&C Azul #2 Indigotino [860-22-0] C, D
FD&C Verde #3 Verde rápido FCF [2353-45-9] A
FD&C Rojo #3 Eritrosina [16423-68-0] C
FD&C Rojo #40 Allura® rojo AC [25956-17-6] A
FD&C Rojo #40-Laca Altura® rojo AC [68583-95-9] B
FD&C Amarillo #5 Tarfrocino [1934-21-0] A
FD&C Amarillo #5-Laca Tartracina [12225-21-7] B
FD&C Amarillo #ó Amarillo ocaso FCF -[2783-94-0] A
FD&C Lacas
D&C Verde #5 Verde F [4403-90-1]
D&C Naranja #5 Dibromofluoresceíno [596-03-2] G', I
D&C Rojo #ó Rubí litol B [5858-81-1]
D&C Rojo #7 Rubí lifol 8 calcico [5281-04-9]
D&C Rojo #21 Tetra bromofluoresceína [15086-94-9]
D&C Rojo #22 Eosina [17372-87-1]
D&C Rojo #27 Tetraclorotetrobromo fluoresceína [13473-2Ó-2]
D&C Rojo #28 Floxino B [18472-87-2]
D&C Rojo #30 Rosa helio CN [2379-74-0]
D&C Rojo #33 Fucsina ácida [3567-66-6] C-i, G I
D&C Rojo #36 Rojo flamingo [2814-77-9] C^G
D&C Amarillo #10 Quinoleína amarilla W S [8004-92-0]
D&C Lacas K
A : medicamentos y cosméticos, inclusive los oftálmicos; B: medicamentos y cosméticos destinados ai área ocular; C: medicamentos
destinados a ia vio o ral; D; suturas quirúrgicas de nyion; E; provisionales y preparados desde cualquiera de los colorantes FDáiC
anteriores, excepto el FD&C Rojo # 3 ; F: medicamentos en general y suturas (iímite 0 ,6 % p /p sutura); G ; productos de uso exter
no; H: lápices de labios; I: soluciones p ara lavado de boca y postas de dientes; j; rnedicamentos y cosméticos; K: provisionales
y p re pa ra do s desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores.
' Límite: 5 m g /d ia .
^ Limite: 5% producto terminado,
^ C o m b ina ción D&C Rojo # ó y # 7 (límite de 5 m g /d ía ).
Límite: 0 ,7 5 m g /d ía ,
^ Límite: 3% p / p en el producto final.
Límite: 1 ,0 -1 ,7 m g /d ía .
descrito en la farm acopea lo está po r su uso m edicinal (bióxido de titanio, ribofla

vina). P o r otro lado, es cierto que algunas farm acopeas (la am ericana y la fra n ce
sa, p o r ejem plo) prohíben expresam ente la utilización de sustancias destinadas ú ni
c am en te a dar color en preparaciones destinadas a la vía parenteral.
U n caso ap arte sería el de la farm acopea suiza, que recoge un capítulo sobre
los colorantes autorizados en m edicam entos. B ásicam ente esa lista es sim ilar a !a
C U A D R O 7.8
Colorantes permanentes (salvo indicación contraria) sujetos a certificación
para uso en medicamentos y cosméticos externos ¡a enero de 1997)
COIOR D ENO M INACION C O M U N NUMERO CAS
D&C Castaño #1
D&C Rojo #4 Ponceau SX [4548-53-2]
D&C Rojo #17 Sudan III [85-86-9]
D&C Rojo #31 Laca brillante roja R [Ó371-7Ó-2]
D&C Rojo # 3 4 Laca burdeos B [6417-83-0]
D&C Rojo # 3 9 ' Rojo alba [6371-55-7]
D&C Violeta #2 Púrpura alizurol SS [81-48-1]
Ext. D&C Violeta #2^ Violeta de alizarina [4430-18-6]
D&C Azul #4 Alfazurina FG [6371-85-3]
D&C Verde #6 Verde quinizorina SS [128-80-3]
D&C Verde # 8 ^ Piranína concentrado [Ó358-69-Ó]
D&C Amarillo #7 Fluoresceíno [2321-07-51
Ext. D&C Am arillo #7 Amarillo naftol S [846-70-8]
D&C Amarillo #8 Uranina/fluoresceína [518-47-8]
D&C Amarillo #11 Amarillo quinoieína SS [8003-22-3]
D&C N aranja #4 Naranja II [633-96-5]
D&C N aranja # 1 0 Diyodofluoresceína [38577-97-8]
D&C N aranja #11 Eritrosina amarillo sódica [38577-97-8]
Ext. D&C Lacas**
Ú n ic a m e n te p a ra solu cio n e s g e rm ic id a s d e a m o n io c u a te rn a rio (lim ite : 0 , 1 ?

U n ic a m e n te co s m éticos.
Lím ite: 0 ,0 1 % p / p .
P re p a ra d o s d e s d e c u a lq u ie ra d e los ante rio re s.
de la U nión E u ro p e a (cuadro 7.6) y las únicas diferencias resid en en la no inclu

sión de la capsantina (E160c) y de! licopeno (ElóOd), adem ás de la adición del fos
fato de riboflavina (E106) y de una lista de cuatro colorantes, que p u ed en ser u ti
lizados cuando ninguno de la lista general es com patible con la p rep aració n p ara
evitar confusiones o p o r razones médicas.
7 .2 .3 . Descripción de algunos colorantes
A ) Colorantes orgánicos de síntesis
Este grupo de sustancias es muy num eroso y abarca un am plio espectro de colo
res (figura 7.4). Se caracterizan por ser la m ayoría de ellos hidrosolubles, catióni-
cos o aniónicos, de intensidad uniform e y p o r p rese n tar problem as de incom pati
bilidad con otras sustancias iónicas en solución acuosa.
C U A D R O 7 .9
Colorantes permanentes exentos de certificación y en listas
de uso en medicamentos y cosméticos ¡a enero de 19 9 7 )’
CO IO R COLOR NÚMERO CAS APLICACIONES
Alúmina Negro [1332-73-Ó] A

Alúmina (polvo) Negro [7429-90-5] B, C
A m a to (bixina, norbixina) Naranja [80I5-Ó7-Ó] B, C
Oxicloruro de bismuto Blanco [7787-59-9] B, C
Poiyo de bronce Negro [7440-ÓÓ-Ó] B, C
Carbonato calcico Blanco [471-34-1] A
Capsaníina Naranja [514-78-3] D
Caramelo Marrón [8028-89-5] A, C
Carmina Rojo [I390-Ó 5-4] A, C
Cochinilla, extracto Rojo [1260-17-9] A
Beta-caroteno Naranja [7235-40-7] A2, C
Oxidos de cromo, cobalto, aluminio - [68187-11-1] E (imite: 2%)
H idróxido de cromo, verde Verde [12182-82-0] B ,C
Oxidos de cromo, verde Verde [1308-38-9] B, C
Cobre, polvo metálico Negro [7440-50-6] 8,C
Complejo de clorofilina cúprica Verde C, F (límite: 0,1%)
Dihidroxiacetona - [62147-49-3] C, G
Citrato férrico amónico Rojo [11 85-57-5] H
Ferrocianuro férrico amónico Azul [25869-00-5] B, C
Ferrocianuro férrico {azul de Prusiaj Azul [14038-43-8] B, C
Guanina - [68-94-0] B, C
Madero de leño Negro [8005-33-2] 1 ¡límite: 1 %)
M ica Blanco [12001-26-2] B, C, F
Pirogalol Blanco [87-66-1] H
Pirofilita (silicatos de aluminio) - [8047-76-5] C,J
Oxidos de fiierro sintético Amarillo, rojo, negro, [977053-38-5] A, C (límite: 5 mg Fe/dia)
marrón
Talco Blanco [14807-96-0] A
Bióxido de titanio Blanco [13463-67-7] A2, B, C
O xido de zinc Blanco [1314-13-2] B, C
A ; m e d ic a m e n to s e n g e n e ra !; A 2 ; m e d ic a m e n to s en g e n e ra l in c lu y e n d o los o ftá lm ic o s ; B,: m e d ic a m e n to s d e uso e x te rn o in c lu

y e n d o ios d e s tin a d o s a l ó r e a o c u la r; C : cosm é tico s; D: m e d ic a m e n to s a d m in is tra d o s só lo p o r v ía o ra l; E: suturas q u irú rg ic a s de
p o lie tile n o ; F; d e n tífr ic o s ; G ; m e d ic a m e n to s d e a p lic a c ió n e xte rn a p a ro d a r c o lo r al c u e rp o ; H : suturas c a tg u t (lím ite: 3 % }; I; sutu
ra s d e n y lo n o s e d a ; J, m e d ic a m e n to s d e uso exte rn o .
' En el c a s o d e c o lo ra n te s p a ra c o sm é tico s, ta m b ié n se inclu ye n el g u a y a z u le n o o a z u le n o , los azu le s d e u ltra m a r (s u ífo silica -

tos a lu m ín ic o s ó d ic o s ) y eí v io le ta d e m a n g a n e s o (Fosfato a m ó n ic o d e m a n g o n e s o ); p a ra c ie rta s a p lic a c io n e s c o sm é tíca s, tam
b ié n se p e rm ite n e í a c e ta to d e p lo m o , eí c ítra to d e b is m u to y e! ED TA c ú p ric o .
C a p ít u l o 7; C o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s 373
C U A D R O 7 .1 0
Lista de colorantes descritos en las farmacopeas británica (FB¡, francesa ¡FF¡,
japonesa ¡FJ¡ y an\ericana (USPj
COIORANTE .FARMACOPEAS
Amaranto FF
Amarillo de quinoleína FF
Amarillo naranja 5 FF
Azafrán FF, FJ
Azo rubina FF
Bióxido de titanio FF, USP
Caramelo USP
Carmina FF
Cochinilla FB
Eosino FF
Eritrosína FF', USP
Frambuesa^ FB
Negro brillante BN FF
1 Oxidos de hierro FF, USP
Pétalos de amapolo FF
Pétalos flor de rosa FF, FJ
Riboflavina^ FB, FF, FJ, USP
Rojo cochinilla A FF
Tartracina FF
' Sales d is ó d ic a s y d ip o tá s ic a s .
2 C o n c e n tra d o d e zu m o d e írcm b uesa o ja ra b e d e fram buesa (fam-
b ié n u tiliz a d o s c o m o a ro m a tiz a n te s ).
^ C o m o v ita m in a ,
1. C arm ín índigo o indigotina (FD&.C A z u l #2; E132)
Es un polvo azul oscuro cuyas disoluciones acuosas tienen tonalidades azula

das o azul-m oradas. Este colorante es incom patible con el ácido ascórbico, la gela
tina, la glucosa y la lactosa. Se utiliza principalm ente p ara colorear p rep aracio n es
orales y tópicas y, sobre todo, mezclado con colorantes amarillos p ara ob ten er tonos
verdes. Tam bién se usa p ara colorear suturas quirtírgicas de nylon.
2. T artracina (FD & C A m arillo #5; E l 02)
Polvo am arillo o am arillo-anaranjado cuyas soluciones acuosas tie n e n to n o s

am arillos. Es incom patible con el ácido ascórbico y la lactosa. L a gelatina acelera
la desaparición de! color. Su mayor inconveniente es que puede d ar reacciones alér
gicas, incluyendo asma bronquial, en personas sensibles. A u n q u e la susceptibili
dad de la población es en general baja, se observa con frecuencia en pacientes tam-
Am arillo naran ja S
C I 15985
N aSO
SOaNa
N aO O C
T artracina
C I 19 140
N aSO r(Cy^ N =N -
- S O jN a
OH
F ig u r a 7 , 4 , Estructura,? q u ím ic a s d e a lg u n o s c o lo r a n te s o r g á n ic o s d e síntesis.
b ién hipersensibles a la aspirina. La incidencia de reacciones alérgicas debidas a la

ta rtra c in a es d e 1 /1 0 .0 0 0 .
3. A m arillo naranja S o A m arillo ocaso (F D & C A m arillo #6; E llO )
Polvo am arillo rojizo cuyas soluciones acuosas están coloreadas de un n aran

ja lum inoso. E s estable a pH ácido, pero a pH alcalino pu ed e dism inuir su capaci
d ad c o lo ra n te o cam biar de color de m an era apreciable. P re sen ta incom patibili
dades con el ácido ascórbico, la gelatina y la glucosa. Tiene un máximo de absorción
en solución acuosa (0,02 N acetato am ónico) a 482 nm.
4. E ritro sin a (FD & C Rojo #3; E127)
E s u n polvo higroscópico rojo o ligeram ente m arronáceo. E s soluble en agua y

da lugar a disoluciones de tonalidades rojizas. Se usa com o colorante en alimentos,
m edicam entos y cosméticos y tam bién com o agente revelador de la placa bacteria
na dental. Su máximo de absorción en agua es a 524 nm y en alcohol a 531 nm.
5. L acas
L as lacas son form as insolubles en agua de colorantes orgánicos sintéticos. Se

p re p a ra n p o r adsorción de una sal sódica o potásica del colorante orgánico sobre
un su strato muy fino de alúm ina hidratada insolubie; por últim o, tras añ ad ir u n a
sal soluble de aluminio, la laca se purifica y se seca. E stas lacas presen tan u n a gra-
n ulom etria inferior a 50 fim y son estables a p H com prendidos entre 4 y 9.
E stas lacas de alúmina se utilizan principalm ente com o colorantes superficia
les. D esarrollan una coloración uniform e im posible de o b ten er con los derivados
hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son:
— R ecubrim iento excelente.

— A usencia de fenóm enos de migración.
— G ran estabilidad.
Se suelen añadir a agentes de recubrim iento o film ógenos (celulosas, E u d ra -

git®, polietilenglicol, etc.) en form a de suspensión alcohólica p ara recu b rir y fo r
m ar películas coloreadas.
B) Colorantes inorgánicos
E ste grupo de colorantes, ju n to con las lacas, son de uso p referen te en el rec u
brim iento de formas sólidas. Estos pigm entos perm iten evitar el m oteado de com
prim idos observado durante el recubrim iento con colorantes hidrosolubles. A d e
más, los pigm entos reducen la p erm eabilidad de las películas fren te al v ap o r de
agua y al oxígeno y son tam bién m ucho más opacos que los co lo ran tes solubles,
con lo q ue aum entan la estabilidad de la form a. P o r otro lado, el uso de p ig m en
tos reduce, en el proceso de recubrim iento, los fenóm enos de adhesión de los núcle
os entre sí o con las paredes de la turbina.
1. Ó xidos de hierro (E l 72)
P oseen una estabilidad quím ica, térm ica y lum ínica m uy elevadas. T odos los
óxidos de hierro son insolubles en agua y etanol. Se solubilizan en ácido clorhídri
co al 5% y a 50 °C. Los óxidos de hierro se diferencian p o r su color y su com posi
ción quím ica (cuadro 7.11).
2. Bióxido de titanio (E171)
Es m uy utilizado como pigm ento blanco p ara p roducto s destinados a las vías
oral o tópica. Es un polvo blanco, amortb, sin olor ni sabor y no higroscópico. C uan
do se mezcla con otros colorantes o pigmentos es m ucho más degradante del color
que los otros pigm entos blancos (por ejem plo, el óxido de cinc). Se co n sid era no
irritan te ni tóxico. D ebido a su elevado índice de refracción, tiene p ro p ie d a d e s
únicas de dispersión de la luz, lo que pem iite su utilización com o agente de opaci
dad. E l rayo de luz que pu ed e ser dispersado puede variar en función del tam año
de partícula del polvo. H ay que tener en cuenta que si la granulom etría es muy fina
(< 80 nm ) p ie rd e su ca p acid ad de pigm entació n y a u m en ta la b lo q u e a n te de la
radiación ultravioleta (uso com o filtros U V ).
CUADRO 7.11
Características de los distintos óxidos de hierro para colorear medicamentos
COMPOSICION COLOR CONTENIDO EN FeO NUMERO Cl
Fe203 . HjO Amarillo > 85% O Cl 77492

feP3 Rojo > 99% O Cl 77491
Fep, Negro > 75% > 17% Cl 774 9 9
(FeOl, (F e P j)^ Marrón > 90% >5% Cl 774 8 9
E ste es el pigm ento que m ás se usa p ara dar color a com prim idos recubiertos
de películas, grageas y cápsulas de gelatina. E n E E U U , es obligatoria su declara
ción en los m edicam entos y su presencia ha de indicarse en el envase.
3. F errocianuros férricos (azul de Prusia)
La fórm ula em pírica del azul de P rusia es F e 4 [F e (C N )j 3 . A p arece com o p o l

vo de m uy peq u eñ o tam añ o de partícula (inferior a los 1 0 0 nm ), lo que hace difí
cil su dispersión h om ogénea en las form ulaciones. P or ese m otivo se com ercializa
tam bién m ezclado con otros pigm entos o en form a de predispersión m icronizada.
Su m ayor inconveniente es su inestabilidad en m edio alcalino.
4. O tros pigm entos
D entro de este grupo están los pigm entos form ados por polvos de m etales (alu
minio, bronce, oro), de granulom etría muy fina. A dem ás, hay otros pigm entos de
color blanco en los que, adem ás de su opacidad, se valoran las p ropiedades tácti
les, absorbentes o lubricantes. Los más conocidos son el oxicloruro de bism uto, el
óxido de zinc, el ca rb o n ato cálcico, la m ica y el hidrato de alúm ina.
C) Colorantes naturales
Los colorantes n atu ra les constituyen un grupo m uy h etero g én e o de m a teria

les aislados, extraídos o derivados de plantas y anim ales (figura 7.5). Sus m ayores
C a p ítu lo 7 ; C o r r e c t i v o s y c o lo r a n t e s 377
inconvenientes están en la variabilidad que p u ed e h a b e r entre los lotes y su lim i

tada estabilidad frente a la luz, el pH y los agentes oxidantes y reductores.
P-caroteno
C I 75130 (natural)
C I 40800 (sintético)
CH,
F ig u r a 7 .5 . Estructuras q uím ica s d e o lg u n o s c o lo r a n te s n a tu ra le s .
1. p-caroteno (ElóOa)
E s capaz de d ar coloraciones muy variadas, desde am arillo pálido a n ara n ja

oscuro. D isu elto en cloroform o presenta dos m áxim os de absorción a 466 y 497
nm. P u ede usarse p ara colorear grageas, aunque es muy inestable a la luz y al aire.
Los carotenos son muy poco solubles en agua, por lo que no se pueden utilizar para
co lo re ar soluciones o sistemas acuosos. El m a terial com ercial disponible se p re
senta norm alm ente adsorbido sobre un soporte de m altodextrinas. También se p u e
de o b te n er bajo form a de cristales m icronizados suspendidos en aceite vegetal.
2. Á cido carm ínico, carm ín de cochinillas (E120)
E l carm ín de cochinillas es la laca alumínico-cálcica del ácido carm ínico. É ste

se ex trae del cuerpo de las cochinillas hem bras que parasitan diversas especies de
cactus.
3. C aram elo (E150)
E s un polvo m arrón oscuro, de sabor am argo, olor a azúcar quem ado y solu
ble en agua. E ste colorante se obtiene por calentam iento de azúcar o glucosa, añ a
diendo pequeñas cantidades de álcali, carbonato alcalino o trazas d e aceites m ine

rales du ran te el proceso.
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Nuevas formas
de administración
de medicamentos
L a instauración de una terapia racional consiste en ad ecu ar la adm inistración

del m ed icam ento a las necesidades de la situación de tal fo rm a que, em p lean d o
unas can tid ad es óptim as y mínimas de principio activo, sea posible cu ra r o co n
tro lar un estado patológico. Esto supone que, en algunas situaciones, ten d rá lugar
un a in tensa liberación por un corto período de tiem po, m ientras que en otras cir
cunstancias será necesario prolongar en el tiem po unos niveles plasm áticos efica
ces. E sto tom a en consideración que el m edicam ento deb e alcanzar u na concen
tración adecuada en su lugar de acción (aspecto espacial) y que ha de m antenerse
una concentración suficiente durante un cierto tiem po (aspecto tem poral).
C u ando un m edicam ento se adm inistra a un organism o incluido en una form a
de dosificación convencional, ésta tiene que lib erar el principio activo que contie
ne p a ra que, prev ia disolución, se absorba y ap arezca en los fluidos circulantes;
p osteriorm ente, y po r un proceso de distribución en el organism o, alcanza su lugar
de acción. L a llegada del principio activo al lu g ar d e acción puede ser insuficiente
o bien éste pueda distribuirse a ciertos tejidos que determ inan la aparición de efec
tos indeseables. E n estos casos la optim ización terapéutica pasa p o r u n a modifica
ción d e las características de distribución del m edicam ento, la cual pu ed e co n se
g u irse p o r p ro ced im ien to s tecnológicos q u e se en g lo b an bajo el té rm in o de
“v ectorización”.
E n otras ocasiones, el principio activo alcanza una concentración adecuada a
nivel d e sus receptores específicos, pero esta concentració n se m an tien e durante
un co rto período de tiempo. Ello obliga, utilizando las form as de dosificación con
vencionales de liberación inm ediata, a repetir la adm inistración del m edicam ento
a pequeños intervalos de tiem po. E n la figura 8.1 se rep resen ta la evolución en el
tiem po de las concentraciones plasm áticas de un principio activo y p u e d e o b ser
varse cóm o, adm inistrando una sola dosis, los niveles plasm áticos eficaces se m an
tienen durante un corto período de tiempo. Si se adm inistran dosis iguales de m edi
camento, a intervalos fijos de tiem po, se observa que es posible m antener los niveles
plasm áticos eficaces durante un largo período de tiem po. C onseguir esta situación
implica frecuentem ente tener que adm inistrar el m edicam ento a intervalos de tiem
po p equeños (por ejem plo cada 3, 4 o 6 h o ras), lo que d eterm in a qu e, e n tr a ta
m ientos de larga duración, se produzca frecuentem ente una falta de cum plim ien
to del tratam iento por parte del paciente y, en consecuencia, un fallo terap éu tico .
Número de dosis
Fig u r a 8 . 1 . C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c ió n r e p e t id a d e d o s is

ig u a íe s de un p r in c ip io a c tiv o .
A n te esta problem ática, y fu n d am e n talm en te a p artir de los años sesen ta, se

com enzaron a realizar m odificaciones tecnológicas en las form as farm acéu ticas
con el objetivo de increm entar la duración del proceso de liberación del principio
activo y conseguir que los niveles plasm áticos eficaces se m an tu v ie sen d u ra n te
m ás tiem po. Las m odificaciones tecnológicas p ro p u estas diero n lu g ar a la ap ari
ción de las form as farm acéuticas de lib eració n m odificada d e n tro d e las q u e se
pueden diferenciar, con una term inología aún muy confusa y num erosa, las siguien
tes categorías;
— Liberación diferida: térm ino utilizado tanto p o r la F D A com o p o r la USP.

— Liberación prolongada (térm ino utilizado p o r la F D A ) o extendida (em plea
do por la USP).
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 381
L a liberación diferida es aquella en la que el principio activo se lib era a d eter

minados tiem pos o en determ inadas zonas a partir de unidades de liberación inm e
diata, las cuales constituyen una única form a de dosificación. É ste sería el caso de'
una cápsula que contiene gránulos recubiertos cuya cubierta se disgregase a dife
rentes tiem pos o en diferentes tram os del aparato digestivo. Com o se puede obser
var en la figura 8 .2 , con una liberación diferida se consigue increm entar el tiem po
d u ran te el cual se m antienen unos niveles plasm áticos eficaces, lo cual m ejo ra el
cum plim iento p o r parte del paciente, pero hace que los niveles plasm áticos sufran
oscilaciones d entro del intervalo terapéutico.
Horas
Fig u r a 8 . 2 . C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a ia a d m in is tr a c ió n d e un p r in c ip io

a c tiv o p o r v ía i.v. b o lu s y en u n a fo rm u la c ió n d e lib e r a c ió n d if e r id a .
L a liberación prolongada o extendida p u ed e p rese n tarse bajo dos m o d alid a

des: en unos casos, el proceso de liberación se hace de form a más len ta que en las
form ulaciones convencionales, mientras que, en otros casos, la liberación se m odu
la de tal form a que se m antienen constantes en el tiem po los niveles plasm áticos
terapéuticos, tal y como se recoge en la figura 8.3. E n este últim o caso se habla de
una liberación controlada.
M uchos autores consideran los sistemas de liberación controlada como aquellos
con los que se consigue una mayor duración d e los niveles plasmáticos eficaces y una
liberación del principio activo perfectam ente definida y reproductible. E ste concep
to es, evidentem ente, menos restrictivo que el que se ha expuesto anteriorm ente.
E n el caso de muchos principios activos de c a rácter peptídico o p roteico, así
como de aquellos otros que presentan una farm acocinética o farmacodinámica suje
ta a ritm os circadianos, la optim ización te ra p éu tica pasa en m uchos casos p o r el
logro d e una liberación pulsátil, la cual se p u e d e definir com o la capacidad que
posee un sistem a para liberar un principio activo a velocidades muy grandes o muy
'3
e
Concentración
Terapéutica
Horas
F ig u r a 8 . 3 . C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c ió n d e un m is m o p r in
c ip io a c tiv o e n u n a fo rm u la c ió n c o n v e n c io n a l d e lib e r a c ió n p r o lo n g a d a y d e lib e r a c ió n c o n t r o la d a .
p eq u eñ as du ran te un intervalo de tiem po deseable. P ara un fu tu ro m ás o m enos

próxim o se vislumbra la necesidad de disponer de formas farm acéuticas q u e m ues
tre n un perfil de liberación pulsátil.
L a aparición de nuevas form as de dosificación ha d eterm in ad o q u e se re c o
nozcan los beneficios que se derivan de una más apropiada liberación de los p rin
cipios activos, aunque tam bién se argum ente que, dados los notables éxitos qu e se
o b tie n en en terapéutica utilizando las form as farm acéuticas con v en cio n ales, no
existen suficientes razones p ara m odificarlas. Los éxitos alcanzados con los actu a
les fárm acos son evidentes, pero ello no excluye que se pueda m ejo rar su eficacia
cuando se incorporan a sistem as de liberación controlada. Con las clásicas form as
de dosificación no es posible lograr u n adecuado control del efecto del principio
activo, ya que sus concentraciones plasm áticas eficaces se obtienen a través d e un a
adm inistración interm itente, con cam bios constantes e im predecibles en las co n
centraciones plasmáticas, las cuales se sitúan frecuentem ente en niveles su b tera-
péuticos o supraterapéuticos. C uando se trata de form ulaciones de liberación con
troladas, los niveles plasm áticos son más constantes y predecibles.
AI m argen de ésta ventaja tam bién se p u eden señalar las siguientes:
— M ejor cum plim iento del tra ta m ie n to p o r p arte del p acien te gracias a un a
adm inistración más fácil, m ás adecuada y m enos frecuente.
— Increm ento en la seguridad del fármaco al emplearse, en muchos casos, dosis
m enores y m enor d istribución del principio activo a órganos o te jid o s no
involucrados en la respuesta farm acológica.
— Posibilidad de conseguir u n a velocidad de liberación más en co n so n an cia
con e! lugar y el m ecanism o de acción del principio activo.
— Posibilidad de reducir la form ación de m etabolitos tóxicos.
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d ic a m e n t o s 383
— D ism inución de trastornos asociados con la intolerancia gástrica cuando se

recurre a la adm inistración oral.
— Paso de fárm acos a través de barreras fisiológicas poco perm eables com o,
por ejem plo, la piel.
— M ejora de las características de liberación para principios activos obtenidos
por biotecnología.
F ren te a estas ventajas, tam bién se pueden señalar las siguientes desventajas:
— R educción en la cantidad de principio activo absorbido p o r vía oral, p a rti

cularm ente en aquellos que presentan una ventan a de absorción.
— Posibilidad de una sobredosificación po r alteración del sistema de liberación.
— Posible desarrollo de tolerancia cuando un m edicam ento se adm inistra en
form a continua durante un largo período de tiem po.
U n a revisión de la literatura perm ite concluir que las form as de liberación con
tro la d a p u e d e n suponer, en m uchos casos, u n a no tab le v en taja, la cual debe ser
d em o strad a, fre n te a las form ulaciones clásicas. P o r o tro lad o , tam b ién p u ed e n
presentarse desventajas, cuya ausencia debe ser igualm ente dem ostrada.
8.1. Sistem as de liberación controlada
8.1.1. Mecanismos implicados en la liberación controlada
L a puesta a punto de un sistema de liberación contro lad a precisa, más que en

cualquier o tra form a de dosificación, un profundo conocim iento de los diferentes
m ecanism os im plicados en la liberación de u n principio activo a p artir de una fo r
ma de dosificación.
E l proceso que interviene con m ayor frecuencia en estas form as d e dosifica
ción es la difusión, pero, puesto que los m ecanism os capaces de co n tro larla son
mtlltiples, es conveniente establecer la siguiente clasificación:
a) Sistem as monolíticos o matriciales.

b) Sistem as reservorio.
c) Sistem as activados por el disolvente
d) Sistem as controlados químicamente.
A ) Sistemas m onolíticos o matriciales
Son aquellos en ios que el principio activo está uniform em en te distribuido en

el sen o de u n polím ero, ya sea en form a de so lución o de su sp en sió n . Según la
384 P a r te l; F o r a m s farmacéuticas
estructura de la matriz polimérica, se pueden distinguir dos tipos de sistemas; hom o

géneos y heterogéneos.
1. Sistem as hom ogéneos
S on sistem as m atriciales no porosos form ados p o r una fase continua en la que

difunde el soluto, e! cual debe ser soluble. E sencialm ente, estos sistemas están cons
titu id o s p o r m atrices de carácter hidrófobo o hidrogeles.
E l tra ta m ie n to m atem ático de la cinética de liberación del principio activo a
p a rtir de estos sistem as m atriciales es com plejo, p ero es posible o b ten er expresio
nes sencillas que se cum plen hasta que se ha lib erad o aproxim adam ente un 60%
del principio activo;
Qt = 2 - S - C o J ^ [8.1]
1 7t
z-t
d o n d e Q t es la cantidad de m edicam ento liberado p ara un tiem po f; S, la superfi

cie del sistem a; Co, la concentración inicial de m edicam ento, y D, su coeficiente de
difusión en el m edio considerado.
C om o se puede apreciar a la vista de la ecuación 8.1, un a representación de la
raíz cu a d rad a del tiem po frente a la cantidad de principio activo liberado, d a lugar
a u n a lín ea recta, siem pre que los restantes factores perm anezcan constantes. La
form a geom étrica del sistem a desem peña un im p o rtan te papel en el perfil de libe
ración; p a ra sistem as con igual superficie, la fo rm a en film es la que p resen ta una
liberación m ás lenta, m ientras que la form a esférica posee una liberación más rápi
da, tal com o se puede observar en las curvas de la figura 8.4.
Si el principio activo se encuentra en la m atriz polim érica en form a de suspen
sión, la cinética de liberación puede expresarse m ed ian te la siguiente ecuación, en
la que es el coeficiente de solubilidad en la m em brana;
Q t = S - ¡ 2 -D - C o - C l- t
[8,3]
2. S istem as heterogéneos
Son sistem as m atriciales porosos en los que el proceso de libei'ación depende

del coeficiente de difusión de la solución form ada en el interior de los poros, de la
p o ro sid ad de la m atriz polim érica y de la to rtu o sid ad de los poros.
C a p ítu lo 8: N u evas fo rm a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s 385
Horas
Fig u r a 8 . 4 . in flu e n c ia d e la fo rm a g e o m é tr ic a s o b re el p e rfil d e lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o

in c lu id o en un siste m a m a tr ic ia i h o m o g é n e o .
Si el m edicam ento se encuentra incorporado en cantidades pequeñas y es solu

ble en el medio que p enetra en el sistema, entonces su liberación puede ser ex p re
sada p o r la siguiente ecuación;
Da - e - t
Qt=2-Co [8.4]
■X-K
donde Da es el coeficiente de difusión; e, la porosidad, y x, la tortuosidad de los poros.

El parám etro “tortuosidad” es la fracción de la m atriz que se encuentra en form a de
poros o canales a través de los que puede penetrar el disolvente y rep resen ta la to ta
lidad de la m atriz después de haberse liberado el principio activo, p o r lo que será
igual a la porosidad inicial más la porosidad resultante de la liberación del m edi
cam ento al medio de disolución. Si A es la cantidad de principio activo p o r unidad
de volumen y 1 /p es el recíproco de la densidad del m edicam ento, entonces;
£=£(, + A ( 1 /p) [8.5]
P uesto que en la m ayoría de ios casos e es muy superior a e,, se p u ed e estable

cer que:
e = A/p [8 .6]
E l térm ino “tortuosidad” tiene en cuenta la influencia del recorrido de la difu

sión debido a la ram ificación de los poros, por lo que la tortuosidad tien d e a dis
m inuir la cantidad de principio activo liberado y po r ello aparece en el d en o m in a
386 PARTE 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
d o r de la ecuación 8,4. U a canal recto y sin ram ificaciones tiene u n a to rtu o sid ad
de 1, pero en la práctica son frecuentes los valores de 2 o 3. P ara algunos sistemas,
el v a lo r de la tortuosidad es muy elevado y, en estos casos, la ecuación 8.4 no es
v álida p a ra describir el proceso de liberación del principio activo y es necesario
e s tu d ia r con más detalle el sistem a p ara estab lece r los factores qu e co n tro lan la
p erm eab ilid ad de la matriz.
C u an d o el m edicam ento se en cu en tra en la m atriz polim érica a una co n cen
tració n superior al coeficiente de solubilidad, la cinética de liberación viene ex p re
sa d a p o r la siguiente ecuación:
D-e
Qt = S- C f 2 C , - e C : ■/ [8.7]
B) Sistem as reservona
E stá n constituidos por un reservorio de principio activo rodeado de un a m em

b ra n a polim érica que regula el proceso de difusión. E squem áticam ente, el m o d e
lo im plica la existencia de dos capas de difusión, un a en el interior del reservorio
y o tra en el exterior, y separadas po r una m em b ran a (figura 8.5).
Se p u e d e establecer que la perm eabilidad P de cada capa es igual a:
D K
P= P = [8 .8]
d o n d e D es el coeficiente de difusión del m edicam en to en cada capa; K, el coefi

c ie n te de re p a rto del m edicam ento e n tre la cap a acuosa y la m em b ran a, y h, el
esp eso r de la capa. L a cantidad de m edicam ento liberado viene expresada p o r la
siguiente ecuación:
R e s e r v o r io M em b ra n a M e d io e x te r n o
F ig u r a 8 . 5 . L ib e ra c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r t ir d e un s is te m a tip o re s e r v o rio .

C a p í t u lo 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d i c a m e n t o s 387
Qt = S --------- -------------------C l - t [8,91
donde C'l es el coeficiente de solubilidad del principio activo.

Cuando la resistencia que ofrece la m em brana supera en m ás de diez veces la
resistencia ofrecida por la capa de difusión acuosa, entonces la an terio r ecuación
se puede simplificar, obteniéndose:
E n cuyo caso, la liberación del principio activo viene co n tro lad a p o r la m em

brana.
Si la resistencia de la capa de difusión acuosa es superior a la de la m em brana,
la ecuación 9.9 se simplifica y se obtiene:
[8 . 1 1 ]
P ara esta situación, el proceso de liberación viene condicionado p o r el p ro ce

so de difusión del m edicam ento en la capa acuosa.
C) Sistemas activados p o r el disolvente
El ejem plo más característico en Tecnología F arm acéutica es aquel en el que

la liberación de un principio activo viene controlada p o r la presión osmótica. E sen
cialm ente, estos sistemas están constituidos por un núcleo que contiene el princi
pio activo y un agente osm_ótico, rodeado de una m em b ran a p erm eab le al agua,
que se encuentra en el exterior del sistema.
El perfil de liberación que se obtiene es trifásico y se o b serv a un p erío d o ini
cial o de latencia d u ran te el cual va aum en tan d o la velocidad de lib eració n del
p rincipio activo, un segundo período de lib e ra c ió n co n stan te, y u n te rc ero de
velocidad de liberación decreciente. En la fase de liberación co n stan te, la velo
cidad con que se lleva a cabo el proceso puede expresarse por medio de la siguien
te ecuación:
dQ S
^ — [8 ,1 2 ]
E n ella S es la superficie de la m em brana de espesor h^; K, una constante depen

d iente de la p erm eabilidad del polím ero form ad o r de la m em brana; es la p re
sión osm ótica deb id a a la solución saturada creada en el núcleo, y C;’, la solubili
dad en agua del principio activo. P or o tra parte, el valor de ;r, se p u ed e expresar
p o r la siguiente ecuación:
rt = i . R . T - ^ [8.13]
M
d onde i es el fac to r de V an't Hoff; R, la constan te de los gases; T, la te m p e ra tu

ra ab so lu ta, y M , el peso m olecular. C om binand o las ecu acio n es 8 . 12 y 8.13 se
obtiene:
í Q S „ , „ t
[8 .M 1
P ara un sistem a de dim ensiones y características de p erm eabilidad d eterm in a

das, la velocidad d e liberación constante es p ro p o rc io n al al cu a d rad o d el coefi
ciente de solubilidad del principio activo e inversam en te p ro p o rcio n al a su peso
molecular.
U n segundo tipo de sistem as activados por el d isolvente está constituido p o r
aquellos en los q u e la liberación del principio activo está m odulado p o r la veloci
dad de hincham iento del polím ero. Cuando un polím ero está reticulado, bien quí
m icam ente p o r uniones covalentes o físicam ente a través del en tram ad o de la for
mación cristalina, su hincham iento, en presencia de un vehículo acuoso, continuará
hasta que se alcanza un estado de equilibrio en el que se igualan las fuerzas de hin
cham iento osm ótica y elástica. D ependiendo de la m agnitud relativa de la veloci
dad de hincham iento del polím ero y de la velocidad de difusión del principio acti
vo, es p o sib le o b te n e r d iferen tes perfiles de lib eració n . E n el caso en el qu e el
reo rd en a m ie n to del polím ero, al p en e trar el solvente, se p ro d u zca de fo rm a más
rápida que la difusión del principio activo, la cinética de liberación será función de
la raíz cuadrada del tiem po.
E n el caso de o tros polím eros, su hidratación se hace de fo rm a más len ta y el
hincham iento es m ás limitado. E n estos sistemas, la penetración del disolvente pro
voca un fen ó m en o de transición de fases, ya que el polím ero p asa de una estru c
tu ra vitrea a o tra d e tipo caucho.
L a len ta reo rd en ació n de las cadenas polim éricas, en p resen cia de las m olécu
las de! solvente, conduce a perfiles de liberación no fickianos, y son particularm ente
in te resa n te aq u ello s casos en que existe una relació n lin eal e n tre el tiem p o y la
velocidad de liberación del principio activo y la situación del fre n te de hincha-

m iento.
P ara analizar estas situaciones, se recurre frecuentem ente a ex p resar la frac
ción de principio activo liberado por m edio de la siguiente ecuación:
= K- t " ?.15]
Qo
C uando n es igual a 0,5, el proceso de liberación transcurre de acuerdo con un

m ecanism o fíckiano m ientras que p ara el caso en q u e n sea igual a 1 tien e lugar
según u n a cinética de orden O o de Uberación constante, hecho que se d esea fre
cuentem ente en un sistema de liberación controlada.
E n la figura 8 . 6 se recoge el perfil de liberación de un principio activo incluido
en un film de polihidroxietil m etacrilato. P a ra tiem pos elevados se o b se rv a un a
relación lineal entre la fracción de principio activo liberado y la raíz cu ad rad a del
tiem po (liberación segiin un mecanismo fickiano), m ientras que p ara tiem pos cor
tos, la no existencia de linearidad indica una liberación según un m ecanism o no fic
kiano y únicam ente cuando el hidrogel está suficientem ente hid ratad o , se p ro d u
ce una relajación de las cadenas del polímero que perm itirá la liberación del principio
activo según un mecanismo fickiano.
R a íz c u a d r a d a d e l tie m p o
F ig u r a 8 . ó . E fe c to d e l c o n te n id o en c lo r h id r a to d e tia m in a s o b re su lib e r a c ió n a p a r t ir d e un film

d e p o íih id r o x im e fil m e ta c rila to en e s ta d o v itre o .
390 Pa r t e l: F o rm as f a r m a c é u t ic a s
E n la figura 8.7 se puede observar cóm o e! alcohol polivinílico, con un a tem

peratu ra de transición vitrea sobre los 85 °C, pasa a m enos de 37 °C cuando el con
tenido en agua del sistem a es superior al 8 % . E sta transición de fases provoca una
relajación de las cadenas polim éricas, que adquieren gran m ovilidad y perm iten la
difusión del soluto.
P o r c e n ta je d e a g u a
F igu ra 8.7. Relación entre la temperatura de transición vitrea de un alcohol polivinílico reticulado
y su contenido en agua.
D) Sistemas controlados quím icam ente
Son aquellos en los que la liberación de un principio activo está controlada bien
p o r una reacción quím ica hidrolítica o enzim ática, qu e ro m p e uniones lábiles de
un polím ero, o bien por una ionización o protonización.
D entro de estos sistem as es conveniente diferenciar aquellos que están consti
tuidos p o r polím eros capaces de escindirse, química o enzim áticam ente, en peq u e
ños fragm entos que son elim inados del organism o p o r las vías habituales de excre
ción (polím eros b io d eg rad ab les), de aquellos otros en los qu e el polím ero sufre
u n a p ro to n iz ació n o ionización p revia a su disolución, p ero no se originan frag
m entos lo suficientem ente pequeños com o para ser elim inados del organism o.
De acuerdo con H eller, ios m ecanism os de bioerosión p u ed e n ser agrupados
en ios tipos conocidos con los nom bres de tipo I, I I , I I I (figura 8 .8 ).
— Bioerosión tipo I. Tiene lugar sobre m acrom oléculas hidrosolubles que for
m an un retículo tridim ensional; m ientras el retículo p erm anezca intacto, el
sistem a es insoluble, pero cuando se pone en co n tac to con un disolvente
acuoso, au m e n ta de volum en hasta un nivel q ue está condicionado p o r el
grado de reticulación. E stos sistem as se erosionan p o r reacciones hidroiíti-
CAPÍTULO 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 391
Tipo i A
Tipo (í
A -----> B
Hidrólisis
JJJJJ -------- > T ÍT ¡T Ionización
Protoniíación
Tipo li
Fig u r a 8 .8 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e lo s m e c a n is m o s d e b io e ro s ió n .
cas que p u ed en te n er lugar e n tre las cadenas p o lim éricas qu e fo rm a n el

entram ado (tipo lA ) o bien en las cadenas polim éricas (tipo IB). A m edida
que las cadenas se fragm entan, dism inuye la densidad de reticulación y el
sistem a puede captar una nueva cantidad de agua hasta que el grado de reti
culación desciende a un punto en el q u e el sistem a se desintegra y disuelve
com pletam ente.
Estos sistemas tienen dos im portantes limitaciones; p o r una parte, pues
to que las reacciones que conducen a la hidrólisis de las cadenas p o lim éri
cas dan lugar a un aum ento del volum en, su uso queda lim itado a aquellos
casos en los que no es im portante una estabilidad dim ensional del sistema.
E n segundo lugar, y tal vez ello constituye la lim itación más im portante, la
m atriz polim érica es perm eable al agua y, po r ello, la hidrosolubilidad del
principio activo desem peña un papel im portante, ya que agentes te ra p é u ti
cos que posean un bajo peso m olecular y una notable hidrosolubihdad, no
serán retenidos por estos sistemas, ni aun cuando su erosión sea lenta.
— Bioerosión tipo II. Tiene lugar sobre m acrom oléculas hidroinsolubles que
se convierten en hidrosolubles como consecuencia de u n a ionización, pro-
tonización o hidrólisis de cadenas laterales. E n este tipo de bio ero sió n no
tiene lugar una modificación significativa del peso m olecular del polím ero
po r lo que no es elim inable a través de las vías d e excreción.
— Bioerosión tipo III. Se produce sobre m oléculas hidrófobas, lineales o ram i
ficadas, que se convierten en pequeñas m oléculas por hidrólisis de uniones
lábiles existentes en las cadenas polim érica. L a gran m ayoría de los p o lí
m eros utilizados actualm ente por vía parenteral, p ara lograr una liberación
controlada, sufren una bioerosión de acuerdo con el m ecanism o expuesto.
L a liberación de principios activos a p artir de polím eros bioerosionables p u e

de te n e r lugar por cualquiera de los m ecanism os que se recogen en la figura 8.9.
E; E spadador
o: Medicamento
0 0 0 0
Erosión
Completa
Mecanismo C
O Erosión
Completa
Erosión
Completa
F ig u ra 8 . 9 . M e c a n is m o s d e lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r tir d e p o lím e r o s b io e ro s io -

n a b le s .
E n el m ecanism o A , el principio activo se encuentra unido co v alen tem en te a

las cadenas polim érica a tra v é s de un esp a c ia d o r E , el cual su fre u n a reacció n
hidrolítica que perm ite lib erar el principio activo del sistem a polim érico. E n una
fase p o ste rio r tiene lugar la fra g m en tació n de la cad en a p o lim érica a p eq u e ñ as
m oléculas.
E n el mecanismo B, el principio activo se encuentra incluido en u n a m atriz poli
m érica que está ro d ea d a p o r u n a m em b ran a, tam bién de n atu ra lez a polim érica,
que perm ite controlar la liberación del principio activo. E v id en tem en te, prim ero
tiene lugar la difusión del principio activo a partir de la m atriz p o lim érica y, úni
cam ente cuando h a tran scu rrid o este proceso (du ran te un tiem po t-¡), tiene lugar
la bioerosión de la m em brana (que se produce durante un tiem po íj)- M ediante un
adecuado control de la m e m b ran a se p u ed e conseguir u n a lib eració n según una
cinética de orden O (velocidad de liberación constante) y no resulta n ecesaria una
intervención quirúrgica p ara re tira r el im plante, gracias al carácter b iodegradable
d e la m em brana y m atriz polim érica.
El m ecanism o C pu ed e p re se n ta r dos m odalidades: en la p rim e ra el principio
activo está unifórm ente rep a rtid o en una m atriz polim érica y el proceso de libera
ción se realiza por difusión del principio activo. U na vez que se ha liberado el prin
cipio activo, tiene lugar la biodegradación de la m atriz polim érica p a ra d ar lugar a
pequeñas m oléculas fácilm ente elim inables del organism o. E n la segunda m odali
dad, el proceso de liberación del principio activo viene controlado p o r la erosión
de la m atriz polim érica.
P ara los polím eros que sufren este m ecanism o de bioerosión p u e d e n p rese n
tarse dos situaciones: p a ra algunos, la erosión sólo afecta a la superficie del siste
ma, m anteniéndose la integridad ta n to física com o química en su in te rio r (b io ero
sión heterogénea); p o r el contrario, otros polím eros sufren no sólo u n a bioerosión
en su superficie, cuando se ponen en contacto con un fluido acuoso, sino tam bién
en su interior, lo cual determ ina que el disolvente p enetre más fácilm ente en el sis
tem a (bioerosión hom ogénea).
E n el caso de una bioerosión heterogénea que sea una lám ina de superficie S
y con un contenido inicial de principio activo Co, la velocidad de liberación se p u e
de establecer m ediante la siguiente ecuación:
^ = A-B-C^ [8.17]
dt
donde B es la velocidad de degradación del polím ero (cm/s). La integración de esta

ecuación conduce a la siguiente expresión:
Q^ = A - B C „ - L [8.18]
L a fracción de principio activo liberado a un tiem po t sería:
e, t
Si se tra ta de una form a esférica, la ecuación obtenid a sería:
1 - ^ [8.20]
t
E n el caso de un sistem a que sufre una b io e ro sió n h o m ogénea, la liberación

del p rincipio activo se realiza por una com binación de un p roceso d e difusión y
erosión. Si se parte de la existencia de una proporcionalid ad entre la perm eabili-
dad F del polím ero y el ntim ero de uniones lábiles N existentes, se obtiene:
F N
J = . [8 .2 1 ]
E n la ecuación, es la perm eabilidad inicial, y P, la perm eabilidad después de

que se rom pan Z uniones lábiles. Por otro lado, si se considera que el proceso de
ro tu ra de uniones lábiles se realiza de acuerdo con una cinética de o rd en 1 , se p u e
de establecer la siguiente ecuación;
¿z
'■k- N - Z ] [8.22]
dt N-Z
Sustituyendo en la ecuación 8.22, se obtiene;
P = Po ■ [8.23]
La velocidad de difusión de un soluto en una m atriz pu ed e conocerse a través

de la siguiente ecuación;
dM, ^ .y 2 - P C,
[8.24]
dt 2i t
E l prim er m iem bro de la ecuación es la velocidad de difusión; es la concdn-

tración a tiem po infinito, y P es igual a k. D. C om binando las ecu acio n es 8.23 y
8.24, se obtiene, finalm ente:
2 -P
[8.25]
L a figura 8.10 m uestra los perfiles de liberación teóricos p ara un sistem a en el

que el control de liberación de un principio activo se realiza p o r un efecto com bi
nado de difusión y erosión.
Tiempo
Fig u r a 8 . 1 0 . C u rv a s fe ó ric a s d e lib e r a c ió n d e un p r in c ip io a c tiv o a p a r t ir d e un film , s e g ú n un

m e c a n is m o d e d ifu s ió n o c o m b in a d o d e d ifu s ió n m á s e r o s ió n .
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 395
A l principio se observa un perfil de liberación sensiblemente igual al que corres

p o n d e a un proceso de difusión, pero a m edida que se va produciendo la hidróli
sis del polím ero aum enta su perm eabilidad y se increm en ta de form a n otable la
cantidad de principio activo liberado.
8 .1 .2 . Sistemas orales de liberación controlada
L a m ayoría de los sistemas orales de liberación controlada son sólidos, aunque

tam b ién se han introducido algunos sistem as líquidos. Según G u p ta y Robinson,
se puede realizar una clasificación de estos sistem as atendiendo no sólo a los m eca
nism os im plicados en el proceso de ü beración del principio activo, sino tam bién
to m an do en consideración algunos elem entos de la fisiología del ap arato digesti
vo. C om binando ambos aspectos, se puede establecer la siguiente clasificación:
a) Sistemas con liberación continua del principio activo

b) Sistemas con liberación continua del principio activo, pero con tránsito gas
trointestinal retardado.
c) Sistemas con liberación diferida.
A ) Sistemas con liberación continua de principio activo
Son aquellos que tienen por finalidad p ro p o rc io n ar el principoio activo, en la

zona de absorción, a una velocidad conocida y predeterm inada. D e acuerdo con el
m ecanism o de liberación implicado se p u ed en considerar los siguientes sistemas;
1. Sistem as osmóticos
E l sistem a osmótico O ros constituye el que h a alcanzado m ayor popularidad

y, ta l y com o se aprecia en la figura 8 .1 1 , está constituido p o r un núcleo osm ótico
en el que intervienen el principio activo, agentes osm óticos com o el cloruro sódi
co, el potásico o el manitol, y excipientes de com presión com o diluyentes, agluti
nantes, etc. El control de la liberación se realiza p o r m edio de una m em brana semi
p erm eable que perm ite el paso de agua desde el exterio r del sistem a, constituida
a b ase de alcohol polivimlico, acetato de celulosa, p o h ésteres, etc., así com o de
plastiflcantes y estabilizadores. La p erm eabilidad de la m em brana se controla en
función del polím ero utilizado y de su esp eso r (en general e n tre 0 , 1 y 0 , 2 m icró-
m etros).
L a salida del principio activo al exterior se realiza a través de un orificio p rac
ticado en la m em brana polim érica, una vez que ha p en e trad o agua al núcleo os
m ótico
39Ó Pa r t e f: Fo r a m s f a r m a c é u t ic a s
O rific io d e s a lid a d e l p r in c ip io a c tiv o
M e m b ra n a s e m ip e r m a n e n te N ú c le o o s m ó tic o c o n
p r in c ip io a c tiv o
Fig u r a 8 . 1 1 . S is te m a o s m ó tic o O ro s .
L os factores que controlan la velocidad de liberación del principio activo son,

esencialm ente;
— Solubilidad del principio activo. Si es poco soluble, la presión osm ótica será
insuficiente p ara originar un flujo efectivo, m ientras que si la solubilidad es
m uy elevada, la fase de liberación a velocidad constante transcurrirá d u ran
te un período de tiempo muy corto. L a resolución de estos problem as requie
re, tratán d o se de principios activos po co solubles, el em pleo de u n a a d e
cuada proporción de agentes osmóticos que se incorporan ai núcleo, mientras
que si la solubilidad es elevada, se recu rre al em pleo de sales del principio
activo que posean una adecuada solubilidad.
— Naturaleza de la cubierta. L a c u b ierta d eb e perm itir la e n tra d a de líquido
acuoso ai interior de! com prim ido osm ótico, y la velocidad con que se re a
liza este proceso d ep en d e de n u m e ro so s facto res, com o el esp eso r d e la
cubierta, el tipo de polím ero em pleado, el m étodo utilizado en la form ación
de la cubierta, la presencia y n atu ra lez a de agentes plastificantes, etc.
— D iám etro del orificio. E n función de las características de solubilidad del
principio activo y de la naturaleza de los restan tes com ponentes del núcleo
osm ótico, existe un intervalo de ta m añ o de orificio den tro del cual el p ro
ceso de liberación del principio activo se realiza d e form a constante, u n a
vez que se ha alcanzado un estado de equilibrio que requiere un tiem po de
1 a 2 horas.
E l sistem a O ros que se acaba de describir tien e la lim itación de no ser aplica
b le p a ra principios activos muy hid ro so lu b les o poco solubles. P ara estos m e d i
cam entos se ha ideado un sistema osm ótico conocido con el nom bre de O ros Push-
P u lí C om o se puede apreciar en la figura 8.12, este sistem a está constituido p o r un
reserv o rio superior que contiene el principio activo, y o tro inferior que constituye
el nú cleo osm ótico. A m bos com partim entos están separados p o r una m em b ran a
flexible. C on ¡a en trad a del fluido acuoso, el principio activo se dispersa o disuel
ve, m ie n tras que en el com partim ento in ferio r se crea u n a presión osm ótica qu e
ac tú a so b re la m em brana flexible y p ro v o ca la salida de! principio activo al ex te
rior. C om o ejem plo de principio activo hidrosoluble que h a sido incluido en este
sistema se puede citar el clorhidrato de procaína, m ientras que com o principio acti
vo poco soluble se puede m encionar el nifedipino, que ha sido com ercializado en
form a de com prim ido osmótico con 30 mg del indicado principio activo.
R eservorio
O rificio
m e d icam en to
F ig u r a 8.12. Sistemo osmótico Oros Push-Pull.
E n la figura 8.13 se m uestra, a título de ejem plo, la excelente constancia d e los

niveles plasm áticos de nifedipino obtenidos cuando se ad m in istra este principio
activo en un sistem a O ros, una vez al día, fre n te a la ad m in istració n d e cápsulas
convencionales, cada 8 horas.
E
"dj
c
100
o 90
c — Cápsula
'o. 80 Oros
x¡
70
60
1 50
E
40
<0
a 30 i m— — M— a— «
■o 20
'o
2 10
c
ts
o 0
E
o 10 20 30 50
Horas
F ig u r a 8.13. Niveles plasmáticos de nifedipino obtenidos tras la administración de 30 mg en una

cápsula y en un sistema Oros.
2. Sistem a con m em braaa m icroporosa
E stá constituido po r un com prim ido, que contiene el principio activo, ro d e a

do de una cubierta polim érica gastrorresistente, com o por ejem plo un copolím ero
de cloruro de poiivinilo y acetato de polivinilo. E sta cubierta contiene un a p e q u e
ñ a p ro p o rc ió n de sustancias, com o el laurilsulfato sódico, que al disolverse d an
lugar a la aparición de pequeños poros, tal com o puede observarse en la figura 8.14.
M odificando la proporción del agente form ador de poros, se pued e conseguir u n a
le n ta o rápida liberación del principio activo.
^C om prim ido^ C o m p rim id o
C u b ie rta p o lim érica con M e m b ra n a m icro p o ro sa

ag en te fo rm ad o r d e poros
Fig u r a 8 . 1 4 . C o m p r im id o co n m e m b ra n a m ic ro p o r o s a .
U n a modificación de este sistem a se pued e em plear p ara liberar en el in testi

no principios activos que se degradan en el m edio ácido del estómago. E n este caso,
la cu b ierta que rodea al núcleo com prim ido está constituida p o r polím eros insolu-
b íes en el m edio ácido del estóm ago (com o la etilcelulosa y el ftalato de hidroxi-
m etilcelulosa). A l llegar al intestino, se disuelve el segundo polím ero m encionado
y q u ed a una m em brana porosa que perm ite la liberación del principio activo (figu
ra 8.15).
/M e d ic a m e n ío iVíedicamento
inestable en inestable en
gástrico medio gástrico medio gástrico
(pH < 3) Cubierta formada por Membrana microporosa

Polímero insoluble fluido intestinal polímero insoluble en Huido
Polímero soluble fluido intestinal intestinal
Fig u r a 8 . 1 5 . E s q u e m a d e un c o m p r im id o c o n c u b ie r t a m ic r o p o r o s a p a r a la lib e r a c ió n d e un p r in
c ip io a c tiv o in e s ta b le en m e d io g á s tr ic o .
C a p ít u l o 8: N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 399
3. F orm ulaciones pH -independientes
P u esto que el valor del pH varía de form a considerable a lo largo del tracto
gastrointestinal, las formulaciones pH -independientes se presentan como una alter
nativa m uy interesantes para su uso por vía oral. E stas form ulaciones se o btienen
m ezclando un principio activo, ácido o base, con agentes buffer (sales de ácido cítri
co) y excipientes que perm iten o btener unos gránulos que se recu b ren con d eri
vados de la celulosa que dan lugar a cubiertas sem iperm eables. C uando los g rá
nulos se encuentran en el aparato digestivo, penetra fluido a su interior y, p o r efecto
del sistem a buffer, el p H adquiere un valor adecuado, según el tipo d e principio
activo, se disuelve éste y difunde a través de la m em brana polim érica a velocidad
constante.
4. M atrices hidrofílicas
L a form ulación de principios activos en cápsulas gelatinosas o en com primidos,

utilizando polím eros hidrofílicos con elevada capacidad gelificante como excipientes
base, representa una alternativa de indudable interés en el campo de la liberación con
trolada oral. Cuando estas formulaciones entran en contacto con un medio acuoso se
produce una rápida hidratación de las macromoléculas situadas en la interfaz sólido-
líquido, seguida de la formación de un lecho viscoso. Tal como se recoge en la figura
8.16, a m edida que el agua va penetrando en el sistema con una velocidad que depen
de en gran m edida de la naturaleza del polím ero, la capa de gel ex p erim en ta una
expansión progresiva que externam ente se manifiesta en un increm ento de su espe
sor. A l mismo tiempo, los estratos exteriores ya com pletam ente hidratados se van dis
persando en un proceso de erosión que lleva consigo la posibihdad de que el proce
so de penetración de agua se prolongue hasta la total dispersión del sistema.
C o ntenido m edio o sólidos;
F ig u ra 8.1 ó . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic o d e l p ro ce so d e h id r a t a c ió n d e un c o m p r im id o d e
m a tr iz h id r o f ílic a .
L a liberación del principio activo a partir de un sistema matricial hidrofílico pue

de producirse po r dos procesos simultáneos, tal com o se recoge en la figura 8.17.
— Erosión, o desgaste de las capas m ás ex tern as y de m enor consistencia del

gel.
— D isolución del principio activo en el m ed io líquido y difusión a través del
gel b arrera, una vez que éste se ha form ado.
M edicam ento soluble:

D ifusión
C o m p rim id o H u m e c ta c ió n E x p a n s ió n d e la M ed ic a m e n to insolu-
in ic ia l inicial c a p a d e gel ble: E ro sió n
Figura 8 .1 7 . L iberación d e un p rin cip io activ o a p a rtir d e una m atriz hidrofilica.
E l p red o m in io de uno u otro m ecanism o está directam ente relacionado con la

hidrosolubilidad del principio activo. vSi ésta es reducida, las posibilidades de cesión
p o r difusión serán prácticam ente nulas y la liberación se producirá casi exclusiva
m e n te p o r erosión superficial, con lo que se o b te n d rá n perfiles característicos de
la cin ética de o rd en 0. E n cam bio, si el principio activo es m o d erad a o m arcad a
m en te h idrosoluble, el m ecanism o im plicado en la liberación será la difusión; en
este últim o caso, pueden distinguirse tres etapas en eí proceso global de liberación;
— E n la fase inicial el agua disuelve el princip io activo que se encuentra en la

superficie, lo que provoca su liberació n in m ed iata. E l agua p e n e tra en la
m a triz a través de los poros y se p ro d u ce la gelificación del polím ero. E n
e s ta p rim e ra e tap a la velocidad de p e n e tra c ió n del líquido d ep en d e d e la
p o ro sid a d del sistem a y la capa de gel no co n stitu y e n ecesariam en te una
ca p a de gel continua, especialm ente cuando las partículas son relativam en
te grandes.
— E n la segunda etap a o estacionaria, que ab arca del 60 al 70% del proceso,
el fre n te de agua p enetra de form a contin u a en el sistema, al tiem po que se
p ro d u c e la expansión de la capa de gel. D u ra n te la misma, la liberación del
p rin cip io activo está controlada p o r el pro ceso de difusión y no p o r el de
d isolución del principio activo o p o r la velocidad de p en etració n del agua
e n el sistem a.
— E l p erío d o final o de agotam iento com ienza cuando el fren te ha alcanzado
el c e n tro del sistem a y la co n c en tra ció n d e principio activo h a caído p o r
C a p ít u io 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 401
debajo de su coeficiente de solubilidad. E sta etap a se caracteriza p o r u n a

reducción gradual de la velocidad de liberación del principio activo.
Com o polím eros que se p u ed e n utilizar en la elaboración de m atrices hidrofí-

licas se pueden considerar los siguientes:
— Polímeros naturales o semisintéticos. Son productos de origen vegetal (agar-

agar, alginatos, etc.) o bien transform ados m ediante procesos físicos o de
semisíntesis (chitosanos, alm idones m odificados, etc.).
— Éteres de la celulosa. E ste grupo de derivados sem isintéticos de la celu lo
sa es el que ha en c o n trad o m ayor aplicación en el cam po d e las m atrices
hidrofílicas. Se o b tie n en substituyendo algunos átom os de h id ró g en o d e
los grupos hidróxilo de la celulosa, de las unidades de glucosa, p o r grupos
m etilo, hidróxietilo, hidroxipropilo o carboxim etilo. Las p ro p ied ad es físi
cas y fisicoquím icas de los éteres de la celulosa están d eterm inadas p o r el
tipo, proporción y, en su caso, variedad de los grupos substituyentes. E sto
sucede, por ejem plo, con la viscosidad de las dispersiones acuosas,, asp ec
to de gran im portancia en relación con m uchas de las aplicaciones de estos
excipientes.
— Polímeros del ácido acrílíco. Integrados en el grupo de los carbom er y com er
cializados bajo el nom bre de Carbopol®, constituyen actualm ente unos polí
m eros con variedades que difieren en su peso m olecular y en su capacidad
viscosizante.
Los carbom er han encontrado interesantes aplicaciones en el cam po de las fo r

mas orales de liberación co n trolada y con su em pleo p u ed en conseguirse básica
m ente tres tipos de sistemas:
— Sistemas de inclusión en los que las moléculas se alojan en los espacios abier
tos en la red m olecular deJ polím ero, tras provocar la floculación de éste en
m edio acuoso m ediante una modificación contro lad a del pH . F inalm ente,
el aducto así form ado se separa por filtración, se deseca y se com prim e.
— Sistemas m egaloporosos. E stán constituidos p o r dos fases: un a fase co n ti
nua denom inada “h o sp e d ad o ra”, que controla la velocidad de p en etració n
del líquido en el sistem a, y otra en la que se encuentra el principio activo y
que se encarga del control de su liberación duran te un tiempo prolongado.
Cuando uno de estos sistem as, obtenido por com presión de un a m ezcla de
granulados de una y o tra fase, se pone en contacto con un m edio acuoso, el
líquido p enetra en la fase hospedadora debido a la presencia de cantidades
im portantes de com ponentes solubles, provocando la formación de grandes
poros en el sistem a. A m ed id a que el líquido va p en etran d o en las p a rte s
internas del dispositivo, una parte cada vez m ayor de la superficie de la fase
responsable del control de la liberación se pone en disposición de ceder prin
402 Pa r t e 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
cipio activo al líquido de los poros. P uesto que la velocidad con que aum en
ta la superficie útil para liberar principio activo a los m egaloporos dism inu
ye, m ientras que aum enta la superficie to tal de los poros expuesta al líqui
do, los sistem as m egalo p o ro so s p u e d e n p ro p o rc io n a r v elo cid ad es de
liberación sensiblem ente constantes.
— M atrices hidrofíUcas. L a capacidad gelificante de los carbom er los convier
te en productos potencialm ente útiles en la form ulación de sistem as m atri-
ciales de carácter hidrofflico. L a m ayoría de las publicaciones se centran en
la utilización de la variedad 934 y persiguen, com o objetivo fundam ental, la
obtención de u n a form ulación ad ecu ad a p ara el principio activo seleccio
nad o en cada caso. P ara ello se acude a m odificaciones en las condiciones
de elab o ració n y, en algunas ocasiones, a la in co rp o ració n de otros exci
pien tes de diferente naturaleza.
5. M atrices lipídicas
Las m atrices lipídicas constituyen una in teresan te alternativa para la obtención

de niveles sostenidos en plasm a de un principio activo adm inistrado p o r vía oral.
L a base de estos sistem as m atriciales está constituid a p o r com puestos de tipo gra
so o lipídico que, en contacto con los fluidos gastrointestinales, sufren un gradual
proceso de erosión, liberando lentam ente el principio activo al medio. Sin em b ar
go, las m atrices lipídicas presentan gen eralm en te problem as de estabilidad en las
condiciones habituales de alm acenam iento, ya que las grasas n atu rales y los com
p u esto s lipidíeos suelen sufrir con el tiem po transiciones polim órficas o am orfo-
cristalinas que dan lugar a un endurecim iento y, en consecuencia, a una dism inu
ción de la velocidad de cesión del principio activo.
E n tre los procedimientos utilizados para dispersar el principio activo en el m ate
rial graso, se puede citar el consistente en adicionar una solución o dispersión del
principio activo y aditivos en la grasa fundida y po sterio rm en te elim inar el disol
v en te p o r evaporación. O tra altern ativ a co nsiste en in c o rp o rar d irec tam en te el
p rincipio activo y los aditivos a la m atriz grasa, prev iam en te fundida a una te m
p e ra tu ra ligeram ente superior a su punto de fusión.
L a liberación de principios activos a p artir de m atrices lipídicas está controla
da por los mecanismos de difusión y erosión, y prevalece uno u otro según las carac
terísticas del principio activo y del propio excipiente lipídico. Las m atrices lipídi
cas p re se n ta n un cierto grado de porosidad q u e perm ite la penetración inicial del
m edio de disolución y, en consecuencia, la disolución y difusión del principio acti
vo en el mismo. Paralelam ente, se producirá una gradual erosión de la m atriz p o r
lipólisis enzim ática, sim ple hidrólisis o solubilización p o r ionización. A sí, la v e
locidad de liberación y, consecuentem ente, la absorción de un principio activo a
p a rtir de u n a m atriz lipídica d ependen en g ran m ed id a de la com posición de los
fluidos digestivos. Las variaciones de p H y el conten id o enzim ático del tracto gas
tro in testinal d eterm in a rá n que no sea fácil controlar los perfiles de liberación a
partir de este tipo de m atrices. P ara solventar este inconveniente se h a propuesto
una original alternativa que consiste en adicionar lipasa pancreática y carbonato
cálcico. L a lipasa es activada en contacto con la hum edad y, en consecuencia, p ro
mueve la erosión de la m atriz, independientem ente de la com posición de los flui
dos intestinales. El carbonato cálcico contribuye a contro lar las características de
liberación, ya que los iones de calcio actúan como pro m o to res de la acción de la
lipasa.
Es interesante señalar que, de no incluirse otro tipo de excipientes en la com
posición del sistem a m atricial, la liberación del principio activo será excesivam en
te lenta e incom pleta. P ara solventar este problem a, es frecuente la incorporación
de agentes tensioactivos o polím eros hidrofílicos (figura 8.18) que p rom ueven la
penetracióii de agua y posterior erosión de la matriz, llegándose a conseguir p e r
files de liberación de o rden 0. P o r ejemplo, p artien d o de u n a m ezcla constituida
por cera de carnauba y alcohol estearílico o ácido esteárico en la pro p o rció n 1 : 1,
se ha com probado que la adición de un 10 -2 0 % de polím ero hidrofflico es muy efi
caz en el control de la liberación del cloruro de tripelam in a. Ig u alm en te se h an
em pleado mezclas de cera de carnauba y polietilenglicol p ara p rep a ra r com prim i
dos de liberación sostenida de teofilina cuyos perfiles de liberación p o d ían con
trolarse modificando la relación cera-polietilenglicol.
-P rin c ip io activo
“ E x c ip ie n te lipofílico
-E x c ip ie n te liidrofílico
F ig u ra 8.1 8. Matriz lipídica que contiene un excipiente hidrofilico.
R ecientem ente se han introducido una variedad de excipientes grasos que se

agrupan bajo el nom bre de gelucire; se tra ta de un grupo de m ateriales inertes,
derivados de grasas y aceites naturales hidrogenados com estibles, que están cons
tituidos po r mezclas definidas de m onoésteres, diésteres y triésteres del glicerol y
monoésteres y diésteres de polietilenglicoles. Estos excipientes han sido diseñados
de m anera que presentan un punto de fusión específico y un determ inado valor de
HLB, de form a que se cubra un amplio rango de necesidades de form ulación. Ini
cialm ente fueron com ercializados para form ular principios activos en cápsulas de
gelatina dura y posteriorm ente se ha extendido su utilización a la p reparación de
com primidos.
E stos excipientes p erm iten conseguir un elevado co n tro l d e la liberación de
com puestos tanto hidrofílicos com o lipofílicos por simple selección de la variedad
de partida. E n general, en tre las num erosas variables que p u ed e n condicionar la

velocidad de liberación del principio activo a p a rtir de este tipo de excipientes,
habrá que considerar, aparte de las propias del sistem a principio activo-excipien
te (tam año de partícula y solubilidad del principio activo en el excipiente, m étodo
de incorporación del principio activo en el excipiente), las correspondientes al pun
to de fusión y H LB del gelucire.
D ep e n d ien d o del p u n to de fusión y H L B , los gelucires son insolubles o dis-
persables en agua, lo cual influye sobre su com portam iento de disgregación en el
medio acuoso y sobre la velocidad de liberación del principio activo. Las v arieda
des que no se disuelven o disgregan en el m edio de d isolución o lo h acen len ta
m ente (gelucires 46/07,48/09, 62/05) dan lugar a u n a lenta liberación del principio
activo. E n contraposición, la variedad 44/14 (el p rim e r n ú m e ro indica el p u n to de
fusión y el segundo el H L B ) que se dispersa ráp id a m en te en el m edio d e disolu
ción, da lugar a una liberación inm ediata del principio activo. E n general, p ara un
determ inado H L B , cuanto m ayor es el punto de fusión, más len ta es la liberación,
m ientras que, p ara un determ inado punto de fusión, la velocidad de liberación dis
minuye generalm ente a m edida que es más bajo el valor del H L B (figura 8.19).
10 12
HLB
F ig u ra 8.19. Relación entre la velocidad de liberación del ácido salicilico y el valor del HLB de
los gelucire, mostrando el comportamiento anómalo del Gelucire 50/2.
Resinas cam biadoras de iones
El intercam bio iónico es una form a atractiva de co n tro lar la liberación de un

principio activo p o r cuanto que este proceso está condicionado p o r la co n cen tra
ción iónica del m edio, la cual, a nivel del tracto gastrointestinal, se pu ed e conside
rar más constante que el p H de los fluidos a pesar de la influencia q ue sobre aquél
C a p ít u lo 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d ic a m e n t o s 405
tiene Ja cantidad de líquido ingerido, la natu raleza de los alim entos, el contenido
gastrointestinal, etc.
Las resinas cambiadoras de iones son m ateriales insolubles que contienen gru
pos am ónicos o catiónicos situados en d eterm in ad as posiciones repetitivas de la
cadena de la resina. La resina aniónica o catiónica, según la n aturaleza del princi
pio activo, se carga al ponerla en contacto con una solución que contiene el p rin
cipio activo, y en esta resina cargada se p roducen los siguientes procesos cuando
se expone frente a una solución iónica;
R esina (N (CH 3))'"X ^ + Z “ <=> R esina (N ÍC H j))^ Z"-h X"

Resina (SO 3 ))” + B *■ <=> R esina (SO j))^ + A"
U n a form a más completa de expresar los procesos de intercam bio iónico en el

estóm ago la constituye el siguiente esquem a:
Resina (SOj)^ A % CIH ^ R esina (SO j)'” + CIA

R esina (N (C ff))"‘ X’' + CIH « R esina (N ((C H 3)"" CF + X H
Y en el intestino:
Resina ( S O j) -A % ClNa o R esina (SO 3) 'N a " '+ CIA

R esina (N(C H ,))^ X" + ClNa R esina (N (C H 3)-" CV + X N a
E n los sistemas constituidos po r resinatos de principios activos, el proceso de

liberación está influenciado p o r u na serie de factores, entre los que se p u ed en des
tacar:
— Grado de reticulación, ya que condiciona la porosidad de la resina y, así, un

aum ento en el grado de reticulación conduce a una dism inución de la velo
cidad de liberación del principio activo com o consecuencia del im pedim ento
estérico y de la mayor resistencia a la difusión que opondrá la partícula de
resina.
— Tamaño de partícula. C onstituye un p ará m etro esencial, ya que un tam año
de partícula pequeño p roporciona u n a elevada superficie de difusión que
acelera el proceso de intercam bio.
— Fuerza iónica del medio. E ste p a rá m e tro se re la c io n a d irec tam en te con
la concentración de iones existentes en el m edio de disolución, de tal fo r
m a que u n aum ento de la m ism a p ro v o c a rá un in crem en to en la lib e ra
ción del principio activo a p a rtir del resinato. Es conveniente señ alar que
no todos los iones tienen la m ism a afinidad p o r los grupos funcionales de
las resinas, po r lo que, p ara u n a m ism a fu erza iónica, la lib eració n p u e
de ser d iferen te en función del tip o de iones existen tes en e¡ m ed io de
disolución.
406 Pa r t e i: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
La eficacia de los complejos iónicos, com o form as de liberación controlada p o r

vía oral, ha sido dem ostrada p ara una gran variedad de principios activos com o la
efedrina, la noscapina, el propranolol, la procainam ida, etc.
El recubrim iento de resinatos de medicam entos con polím eros insolubles, com o
la etilcelulosa, el polim etacrilato, el acetobutirato de celulosa, etc., ofrece la posi
bilidad de ejercer un m ayor control sobre la liberación del principio activo, al com
binarse el m ecanism o de intercam bio iónico con ia difusión a través de la m em
b ran a . B a sa d o en este p rin cip io se ha d e s a rro lla d o u n sistem a (d e n o m in a d o
Penkinetic) que consta de una resina cam biadora de iones (A m berlita IR 120) sobre
la que se fija el principio activo. Si este resinato se recu b re directam ente, se hincha
y rom pe la cubierta cuando se pone en contacto con un m edio acuoso; p o r ello, el
resinato se recubre inicialm ente con un ase n te de solvatación, com o el polietilen-
glicol 4000. La resina, junto con el poheciienglicol, se granula y los gránulos se recu
bren con una cubierta sem iperm eable de etilcelulosa y agente plastificante.
B) Sistemas con tránsito gastrointestinal retardado y liberación continua
El tiem po de tránsito gastrointestinal p resen ta im p o rtan tes variaciones in te r

individuales e intraindividuales, p o r lo que la m ayoría de los sistem as orales están
d estinados a q u e la liberación del principio activo te n g a lu g ar en un tiem p o no
superior a unas 12 horas.
D ad a la n atu ra lez a de la m otilidad gastrointestin al, la única fo rm a viable de
aum entar el tiem po de perm anencia de las form as orales de dosificación es re tra
sar el vaciam iento gástrico. Los sistemas estudiados lib eran el principio activo de
acuerdo con los m ecanismos expuestos anteriorm ente, pero, al estar m odificado el
tránsito gastrointestinal, el proceso se realiza d u ran te un tiem po mayor, tai com o
se puede o b servar en la figura 8 .2 0 .
Fig u r a 8 . 2 0 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e l c o m p o r ta m ie n to d e un c o m p r im id o c o n v e n c io n a l
(1) y d e un s is te m a f lo ta n te |2 ).
U no de los m étodos para lograr un retraso en el vaciam iento gástrico consiste

en fo rm ar un com prim ido con u n a densidad inferior a la del contenido gástrico.
Este tipo de comprimidos está constituido por un hidrocoloide que contiene el prin
cipio activo, y que en contacto con el jugo gástrico origina una b arrera que aum en
ta el volum en del com prim ido y m odula la liberación de dicho principio activo; a
m edida que se produce la lenta disolución de esta barrera, se va form ando una nue
va capa hidratada de m anera que el proceso continúa hasta la total liberación del
principio activo. E ntre los hidrocoloides propuestos, es la hidroxipropilcelulosa el
más utilizado, pudiéndose incorporar sustancias com o alcohol cetflico, m onoestea-
rato o diestearato de glicerilo como agentes retard an tes del proceso de liberación
o bien lactosa o m anitol com o aceleradores.
E l m ism o procedim iento ha sido utilizado p ara p re p a ra r cápsulas flo tan tes,
d enom inadas HB Capsule (H ydrodynam ically B alanced C apsule), las cuales se
m antienen en el estóm ago du ran te 5 a 12 horas. U n sistem a qu e contiene diaze-
pam como principio activo ha dem ostrado su utilidad en un estudio realizado sobre
un paciente al que se le adm inistraron du ran te 14 días tres cápsulas/día que con
tenían cada una 5 mg de principio activo. E l día 15 se adm inistró una cápsula flo
tante con 15 mg de diazepam, obteniéndose unos niveles plasm áticos com parables
a los alcanzados con el tratam iento inicial, pero con oscilaciones m enos acusadas,
tal com o se puede observar en la figura 8 .2 1 .
D ía s
Figura 8.21. Concentraciones plasmáticas de diazepann: los primeros 14 días se administraron 3

cápsulas/día de 5 mg y los siguientes una cápsula flotante/día de 15 mg.
Los sistemas flotantes han sido criticados a la vista de los resultados obtenidos
en estudios de escintigrafía. Estos estudios han puesto de m anifiesto que el tiem
po de vaciam iento gástrico está fuertem ente influenciado p o r la posición del in d i
viduo y el tam añ o del sistem a. E n individuos ergu id o s, los ta m añ o s p e q u e ñ o y
m ediano presentan un tiem po de vaciam iento gástrico m ayor que los sistem as no
flotantes, pero para los tam años grandes, la diferencia no es significativa. Si el indi
viduo perm anece acostado, entonces las diferencias no son significativas p a ra nin
guno de los tam años (figura 8 .2 2 a y b).
B)
A)
■I 400
Sujetos erguidos
350
|3 0 0
5 250
i
g 150
á 100
i a
a “ i
i O
p 0 1 2 3 . 1 2 3
Tamaños de partícula Tamaños de partícula
Unidades flotantes
Unidades no flotantes
F ig u ra 8 , 2 2 . T ie m p o s m e d io s d e v a c ia m ie n to g á s tr ic o d e p a r tíc u la s flo ta n te s y n o flo ta n te s .

- ¡ : ta m a ñ o p e q u e ñ o ; 2 : ta m a ñ o m e d ia n o ; 3 : ta m a ñ o g r a n d e .
O tro aspecto a considerar es el referente al distinto co m p o rtam ien to del siste

m a flotante segiín el régim en alim enticio. Tal com o se observa en la fig u ra 8.23,
cuando el sistem a se adm inistra con una com ida, al cabo de unos 2 0 0 iTiinutos se
sitúa en una posición que puede pasar el pfloro, pero si se realizan rep etid as inges
tiones de alimento, es posible m an ten er el sistem a en el estóm ago d u ran te un tiem
po mayor.
U n m ecanism o p o te n cia l p a r a in c re m e n ta r el tiem p o de p e rm a n e n c ia g as
tro in te stin a l consiste en u tiliza r sistem as bioadhesivos. Se sabe q u e la m u co sa
del estó m ag o y del in te stin o e s tá n re c u b ie rta s p o r un a fin a p elícu la de m u cu s
qu e p u ed e in teraccio n ar con diversos polím eros d en o m in ad o s, p o r esta razó n ,
bioadhesivos. E sq u em ática m en te , tal com o se recoge en la fig u ra 8.24, un siste
m a bioadhesivo está constituido p o r un polím ero, en el que se e n c u en tra el p rin
cipio activo; en una d e te rm in a d a zo n a del a p a ra to digestivo se p ro d u c e la in te
racción en tre la capa de m ucus y el polím ero, y com ienza a lib erarse el principio
activo.
CAPÍTULO 8 : N ue v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 409
Minutos
F ig u ra 8.23. Altura rebfiva intragástrica para un sisfetna flofante en individuos en ayunas y con
un régimen normal de comidas.
T racto g astrointestinal
M ucosa L um en
F ig u ra 8.24. Interacción de un sistema bioadhesivo con la capa de mucus que recubre el tracto
digestivo.
410 Pa r t e I : F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
T eóricam ente, un sistem a bioadhesivo que se ad hiere a la ca p a de m ucus del

estóm ago podría lib erar un principio activo duran te un largo p erío d o de tiem po.
Sin em bargo, en la práctica existen problem as para conseguir este objetivo. E n tre
ellos, cabe señalar los siguientes:
— L a m otilidad gástrica es lo suficientem ente intensa, en p articu lar en la fase

III interdigestiva y en la fase digestiva, como p ara d esp ren d er el sistem a de
la capa de mucina.
— L a renovación de la capa de m ucina en el estóm ago es b astan te intensa, lo
que provoca el desprendim iento del sistema, el cual no p u ed e volver a fijar
se debido a que los pun to s de unión del polím ero están blo q u ead o s p o r la
presencia de mucina.
— E l pH del estóm ago no es adecuado para que se produzca un a bioadhesión
.tensa.
— E l tracto digestivo no es directam ente accesible p ara conseguir, m ed ian te
una fuerza m ecánica, u n a prim era adhesión a la m ucina gástrica.
No obstante, todos estos problem as p u eden superarse con el em pleo de polí

m eros que, en lugar de adherirse a la capa de mucina, lo hagan a la m em brana gas
trointestinal. E n esta línea se está estudiando el em pleo de lectinas, que abren inte
resantes pei'spectivas en el cam po de los sistem as bioadhesivos.
C) Sistemas con liberación diferida
E ntre estos sistemas se pueden considerar aquellos que proporcionan u na libe

ración selectiva a nivel co.lónico, la cual constituye una interesante alternativa para
la adm inistración de determ inados principios activos, ya que esta p a rte del tracto
gastrointestinal supone en ocasiones un m edio m enos hostil que el estóm ago o el
intestino delgado, especialm ente en lo que se refiere a la actividad enzim ática. Por
o tra p arte, el factor que confiere al colon un valor especial en la adm inistración de
m oléculas activas es el elevado tiem po de perm anencia de la form a de dosificación
en esta zona del intestino, hecho que resulta especialm ente útil tan to a la h o ra de
p rolongar la absorción sistém ica de principios activos com o en lo qu e resp ecta a
conseguir un efecto localizado a dicho nivel.
Los tram os más favorables para que se produzca la absorción de principios acti
vos en el intestino grueso son el ciego y el colon ascendente, en d o n d e los co n te
nidos son todavía fluidos, perm itiendo un m ejor acceso de la m olécula activa a la
pared intestinal. E stas zonas son tam bién las ideales p ara que tenga lugar la libe
ración de principios activos con los que se desea un efecto local que, de este modo,
p odrá te n er lugar a lo largo de todo el colon. P ara alcanzar el colon proxim al, es
necesario recurrir a la adm inistración oral, a diferencia del colon distal, al cual se
puede acceder tam bién p o r vía rectal.
C a p ít u l o 8 : N u e vas f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 41 ]
Las form ulaciones de liberación colónica son, hoy en día, objeto central de la
investigación galénica por lo atractivo que resultan sus posibles aplicaciones, entre
las qu e se pueden destacar:
— M ejora de la eficacia en el tratam iento de patologías localizadas a nivel coló-

nico, com o las enferm edades inflam atorias intestinales. L a vectorización
colónica perm itirá reducir la dosis que se adm inistra, con lo que dism inui
rá considerablem ente el peligro de aparición de efectos secundarios.
— Increm ento de la baja biodisponibilidad oral que p resen tan la gran m ayo
ría de las moléculas peptídicas, m otivada en buena m edida p o r la deg rad a
ción que sufren tanto a nivel gástrico com o intestinal p o r p arte d e los enzi
m as proteolíticos, cuya presencia es considerablem ente inferior en el colon,
en donde es m ayor la riqueza de enzimas procedentes de la flora m icrobia
n a (figura 8.25);
— M ejora del tratam iento de enferm edades sujetas a ritm os circadianos, com o
el asm a o la artritis, que presentan un recrudecim ien to d u ra n te la noche
(asm a nocturna) o bien en las prim eras horas de la m añ an a (artritis), p o r
lo que la liberación colónica perm itiría o b te n e r el retraso necesario p ara
a d a p ta r el com ienzo del efecto a aquellos m om entos en qu e los síntom as
se agravan.
M Bacterias Totales
□ Esíaíliococos
fa Bacíeroides
□ Hongos
Estómago Yeyuno íle o n Heces
Fig u r a 8 .2 5 . C o n te n id o en m icroorganism os existenfes en las diferentes re g io n e s d e l tra cto g a s

trointestinal.
E l éxito de la liberación colónica req u ie re que el principio activo alcance el

colon ascendente en un tiempo preciso. A dem ás, se debe m inim izar la p érd id a de
principio activo como consecuencia de la actividad enzim ática p ropia del íleon o
del secuestro del principio activo por las heces ya com pactadas en el colon distal.
P o r ello, y de una m anera general, los objetivos de una form a de dosificación oral
destinada a una absorción colónica se dirigen a:
— P ro teg er el principio activo a lo largo de tránsito gastrointestinal h asta su

llegada al colon.
— U niform izar el tiem po de perm an en cia a nivel colónico.
— A segurar el reconocim iento del sistem a por p arte de la m ucosa colónica
— A segurar una zona de liberación específica, que puede estar d e term in a d a
por las propias características fisiológicas de la zona.
L as form a farm acéuticas de liberación colónica coinciden en la utilización de

señales específicas que perm iten el reconocim ien to , p o r p arte del sistem a, d e su
llegada al colon, com o son el cam bio de p H que experim enta el contenido in testi
n al al alcanzar el colon, el tiem po de trán sito in testin alp arám etro relativ am en te
constante que perm ite p rogram ar de m an era precisa la llegada al colon o b ien la
presen cia de enzimas procedentes de la flora bacteriana colónica (figura 8.26).
Cam bio de pH Tiempo de Flora

tránsito colónica
i liberación
liberación Degradación
pH-sensIble controiada por microbloiógica
el tránsito
Figura 8.26. Principaies esfraíegias seguidas en e! diseño de sistemas de ílberación colónica.
L os sistem as b asad o s en las dos p rim e ra s a lte rn a tiv a s u tiliz a n p o lím e ro s

pH -sensibles, po r lo que su com entario se realizará bajo la denom inación de siste
m as entéricos, m ientras que en lo que resp ecta a la tercera alternativa se en g lo b a
en las matrices hiodegradables.
A ) Sistemas entéricos
U n o de los m étodos p ara p ro te g e r al principio activo de su posible d e g ra d a

ción a nivel grastrointestinal o conseguir una acción localizada en el colon es la uti
lización de polím eros de solubilidad d ep en d ien te del pH.
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d i c a m e n t o s 413
P ara este fin se han pro p u esto polím eros de distin ta natu raleza, fu n d a m e n
talm ente derivados celulósicos y acrílicos. E n tre ellos, los copolím eros de los áci
dos m etacrílico y m etilm etacrílico (Eudragits) destacan com o los más fre c u e n te
m ente utilizados. D ependiendo de su composición, estos polím eros son insolubles
a valores de pH inferiores a 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S), pero se disuelven rápi
dam ente tras la desprotonización de los grupos carboxílicos a valores sup erio res
de pH. La utilización de esta alternativa tecnológica trata de explotar el supuesto
incremento del pH que se detecta al ir avanzando en el tracto intestinal, y que alcan
zaría su valor m áxim o a nivel del colon. Hoy en día se sabe, sin em bargo, q ue tras
un valor de 7,5 ± 0,4 en el íleon term inal, el pH cae hasta 6,4 + 0,6 al pasar al cie
go por lo que, incluso utilizando recubrim ientos de E udragit S, no se asegura una
liberación específica en el colon, sino que ésta com enzaría ya en las últim as p o r
ciones del intestino delgado (figura 8.27).
I>H
(i>)
Figura 8.27. Variación del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.
La m ayor p arte de los sistemas entéricos de liberación colónica descritos has

ta el m om ento son cápsulas o com prim idos rec u b ierto s fu n d am e n talm en te con
E udragit S o L , acetoftalato de celulosa o m icrosferas elaboradas con estos polí
meros o a p artir de mezclas con otras variedades polim éricas. A p esar de la limi
tación que supondría la falta de especificidad de estos sistem as, existen varias for
m ulaciones com ercializadas p ara el tratam ien to de la en ferm ed ad in flam ato ria
intestinal que ü b era n ácido 5 aminosalicílico (5-A SA ) a nivel colónico. T an to el
5-A SA com o algunos corticoides utilizados para el mismo fin, así com o péptidos y
proteínas, han sido y son objeto de un gran n úm ero de investigaciones relacio n a
das con estos sistemas.
O tros sistemas se basan en la utilización dei tiem po de tránsito en el intestino

delgado p ara reconocer la llegada al colon. E n este caso se recurre a un polím ero
entérico que se disuelve una vez que la form ulación alcanza el intestino, lugar en
el que com ienza un período de latencia que se hace coincidir con el tiem po de per
m anencia en el intestino delgado (3 ± 1 horas). Algunos de estos dispositivos están
constituidos por un núcleo (pellets o com prim idos) que incluye el principio activo,
ro d ea d o p o r dos cubiertas, una ex tern a de carácter entérico (soluble a p H > 5) y
la o tra fo rm ad a p o r un p o lím ero hidrofílico hinchable (por ejem plo, la hidroxi-
propilm etilcelulosa), cuyas características condicionarán la duración del período
de latencia. Bajo esta idea se ha desarrollado la cáspsula entérica d en om inada Pul-
sincap®, que está constituida por un cueipo hidroinsoluble y una prim era tap a hidro-
soluble que se disuelve en el estóm ago, m ientras que perm anece un a segunda tapa
insoluble que se solubiliza cuando la cápsula alcanza el intestino delgado. E llo p er
m ite que com ience a h id ratarse u n ta p ó n de hidrogel, que, al cabo de u n tiem po
determ inado, se desprende del cuerpo de la cápsula y perm ite la liberación del prin
cipio activo (figura 8.28).
Las m inibom bas osm óticas re c u b ie rta s con polím eros en térico s co n stitu y en
o tro de los sistem as encuadrables d e n tro de esta alternativa; en este caso son las
características de perm eabilidad y el espesor de la m em brana sem iperm eable las
que definen el com ienzo de la liberación.
B) Matrices biodegradables
O tra de las m aneras de conseguir un m ecanism o de liberación realm ente especí

fico a nivel de colon consiste en utilizar los mecanismos de degradación típicos de la
abunante flora bacteriana existente a este nivel, y en los que intervienen fundam en
talm ente polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas. Con este fin, además de inves
tigar distintas macromoléculas naturales, se ha recurrido también a la síntesis de polí
m eros específicos. Los polisacáridos naturales constituyen, dentro de esta alternativa,
uno de los grupos de elección, ya ciue m uchos de ellos atraviesan intactos el tracto
gastrointestinal y sólo los enzimas bacterianos existentes en el colon son capaces de
degradarlos. Las pectinas constituyen un ejem plo de estos polímeros de origen vege
tal cuya degradación tiene lugar p o r enzimas pectinolíticos presentes en las bacterias
colónicas. Así, los comprimidos m atriz del pectinato cálcico (sal insoluble de la pee-
tina) se han evaluado como posibles sistemas específicos de liberación colónica.
E l sulfato de chondroitm a es un m ucopolisaeárido soluble que puede ser utili
zado tam bién como sustrato de las bacterias existentes en el colon. La utilización
de este polím ero en. com prim idos m atriciales de liberación colónica sólo es posi
ble si se procede a su reticulación, ya que la m acrom olécula original es m uy hidro-
soluble, por lo que no podría p ro te g e r al principio activo.
A dem ás de los polím eros naturales, se h a desarrollado un elevado n ú m ero de
polím eros sintéticos degradables a nivel colónieo. E n muchos de ellos pred o m in an
C u e rp o C u b ie rta
in s o lu b le so lu b le
F ig u r a 8.28. Esquema del funcionamiento del sistema Pulsincap®.

los enlaces azo, de tal form a que las azorreductasas se encargan de su degradación.
C om o ejem pios se podrían citar el copolím ero del estireno y del 2-hidroxietilm e-
tacrilato, reticulado con divinilazobenceno, utilizado com o recubrim iento de cáp
sulas de gelatina, o bien copolim eros sin tetizad o s a p artir d el 2 -hidroxietiIm eta-
crilato y del m e tilm eta crila to (H E M A -co -M M A ) en p rese n cia de d iferen tes
azocom puestos.
O tro tipo de sistem as degradables ú n icam en te a nivel colónico son los hidro-
geles sintéticos que contienen co-m onóm eros ácidos y enlaces azoaromáticos degra
dables enzimáticamente. E n el medio ácido del estóm ago, su grado de hinchamiento
es m uy bajo, lo que evita la posible degradación d e moléculas activas, p ero a m edi
da que se incrementa el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aum en
ta com o resultado de la ionización y repulsión de cargas. Al llegar al colon el grado
de hincham iento alcanza un valor que perm ite el acceso de las azorreductasas a las
uniones azo, produciéndose una expansión del gel y la difusión de la m acrom óle-
cula incorporada. La velocidad de degradación depende de distintos factores, como
la e s tru c tu ra y la longitud del agente re tic u la n te y el grado de hincham iento del
hidrogel. Los m ás utilizados son term opolím eros del ácido acrflico N -t-butilacrila-
m ida y N,N-dim etilacrilam ida, reticulados con diferentes com puestos azoarom áti
cos com o el 4-4’-di(m etacriloilam ino) azobenceno.
8.1 .3 . Sistemas administrados po r vía percutánea
L a adm inistración de m edicam entos a través d e la piel, con la finalidad de con

seguir u n efecto sistémico, ha conducido al d esarro llo de unas form as de dosifica
ción conocidas con el nom bre de sistem as transdérm icos, o TTS {transdermal the-
rapeutic system s). E sta nueva form a de ad m inistració n ha sido definida com o un
sistem a destinado a su aplicación sobre una zo n a d eterm in ad a de la piel, que sir
ve de so p o rte o vehículo para uno o varios principios activos destinados a ejercer
un efecto general después de su liberación y p aso a través de la piel.
C o n tra riam e n te a las clásicas form as tópicas, los sistem as transdérm icos p e r
m iten u n control de la posología y el m antenim ien to constante de los niveles plas
m áticos del m edicam ento du ran te el tiem p o d e aplicación del sistem a. P o r ello,
re su lta n p articu la rm en te interesan tes p a ra aq u ello s m edicam entos que se u tih -
zan en tratam ie n to s prolongados, que re q u ie re n unos bajos niveles plasm áticos
que d e b e n m an ten erse constantes d u ra n te larg o s perío d o s de tiem po. P o r estas
características, los sistem as transdérm icos han en c o n trad o apücación te ra p é u ti
ca en la adm inistración de m edicam entos com o la nitroglicerina, la clonidina, la
esco p o iam in a, el estradiol, etc., y en un fu tu ro co n stitu irán un a in teresan te fo r
m a de adm inistración de algunos analgésicos y analgésicos antiinflam atorios no
esteroídicos.
U n sistem a transdérm ico está constituido p o r una serie de capas consecutivas,
cada u n a de las cuales posee una función específica:
— C ubierta externa protectora, im perm eable al agua y a los com ponentes del
sistema.
— R eservorio de principio activo en form a de gel, suspensión, em ulsión, film
rígido, etc.
— M em brana (facultativa) porosa o no p o ro sa que controla la liberación del
principio activo contenido en el reservorio.
— C apa adhesiva hipoalérgica que puede estar presente en to d a superficie del
sistema, sólo en los bordes o no existir en el caso de que los com ponentes
del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas.
— Lám ina protectora in te rn a , que se re tira antes de aplicar el sistem a sobre
la piel.
E n la actualidad se señalan, p ara los sistem as transd érm ico s, algunas d e las
siguientes ventajas:
— E vita los riesgos y los inconvenientes derivados de un a adm inistración i.v.

— Increm enta la biodisponibilidad y eficacia de m uchos m ed icam en to s que
sufren un efecto de prim er paso por vía oral.
— M antiene de form a prolongada y constante los niveles plasm áticos d entro
de rangos terapéuticos.
— Perm ite una excelente colaboración p o r p arte del paciente.
— Posibilita el cese de la adm inistración del m edicam ento tras la retira d a del
sistem a de la piel.
Según la existencia o no de u n a m em brana que controle la liberación del p rin

cipio activo, los sistemas transdérm icos p u ed en ser de tipo m atricial (carentes de
m em brana) o de tipo reservorio.
A ) Sistemas matriciales
Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas m atriciales con
difusión controlada, con gradiante de difusión controlada y sistemas m icrorreser-
vorios con disolución controlada.
1. Sistemas matriciales con difusión controlada
Estos sistemas están constituidos por una m atriz adhesiva a base de butilacrila-
tos de peso molecular entre 45.000 y 65.000 daltons y ácido acrflico, adicionándose
un espesante (poliacrilato sódico) y un agente de reticulación (trialquilam ina). A la
masa así obtenida se le incorpora el principio activo. E sto s sistemas son utilizados
para la preparación de TTS que contengan nitroglicerina y dinitrato de isosorbida.
418 Pa r t e 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
L a velocidad de liberación de un principio activo a p artir de estos sistem as es

función de la raíz cu adrada del tiem po, p o r lo q u e el m an ten im ien to de niveles
plasm áticos sensiblem ente constantes sólo se consigue d u ran te la liberación de un
p equeño porcentaje de la dosis inicial de m edicam ento. E ste hecho se puede ap re
ciar a la vista de los resultados que se recoge en el cu ad ro 8 , 1 , referentes a un sis
tem a que contiene nitroglicerina.
CUADRO 8.1
Caracterísiicas de liberación de un sistema transdérmico matricial que contiene nitroglicerina
Superficie ¡cm^) 5 10 15 20 30
Contenido total de nitroglicerina (mg) 20 40 ÓO 80 120
Nitroglicerirío liberada en 24 h 2,5 5 7,5 10 15
Flujo nitroglicerina ¡n vivo (mg/crn^/24hj 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Rendimiento: 12,5%
2. Sistem as matriciales con gradiante de difusión controlada
P a ra obviar el inconveniente de una liberación no constante, en este sistem a

se crea u n g radiante de concentración de principio activo en ei seno de la m atriz
polim érica, tal y como se puede observar en la figura 8.29.
C
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo A 0
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo n
OOOOCOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOOOOOOOOOOQOOOl u
OOOOQOOOOOOOOOOOOQOOOOOOOOOOOOOOOO c
oooooooooooooooooooooooooooooooooo m t
oooooooooooooooooooooooooooooooooo a
oooooooooooooooooooooooooooooooooo e 0
OQQOOQOQOOQQQQOOOQOQQOOQOQOQQOOQOQ
n m
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O Q O O O O O n
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 e
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
00000000000000 00 o o ooooooo t
n
0 d
t
0
o
Piel
F ig u r a 8.29, Sistema fransdérmico con gradiente de difusión conlrolada.
Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como prin
cipio activo dem uestran que la velocidad de liberación es más lenta que en el sis
te m a a n terio r, p ero más constante, lo que p e rm ite qu e en 24 h o ras se lib ere un
m ayor porcen taje de nitroglicerina (aproxim adam en te un 30% frente al 12,5%).
C a p ít u l o 8; N u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 419
3. Sistem a m icrorreservorio con disolución controlada
E stá constituido este sistem a por m ultitud de m icrocom partim entos hidroffli-
cos (de tam año entre 10 y 40 ¡am) dispersados en una m atriz polim érica hidrófoba
(figura 8.30). El proceso de liberación del principio activo es más com plejo que en
los sistemas anteriores, ya que inicialmente debe difundir del com partim ento acuo
so a la m atriz polim érica y de ésta a la piel. E l ejem plo m ás característico de estos
sistemas es el que se conoce con el nom bre de N itrodisc, que contiene nitroglice
rina como principio activo.
F ig u r a 8.30. Sistema transdérmico microrreservorio con disolución controlada. Cada círculo

representa un microrreservorio hidrofílico.
B asándose en el m ism o principio, se ha d e sarro llad o u n sistem a qu e lib era

sim ultáneam ente una com binación de un progestágeno y un estrógeno; cada m edi
camento se libera a velocidad diferente pero constante durante un tiem po de 7 días
y se em plea como dispositivo anticonceptivo transdérm ico.
B) Sistemas de tipo reservorio
Los sistemas reservorio p u eden diferir en su estructu ra según estén diseñados

para contener un reservorio de m edicam ento sólido o líquido p ero , en cualquier
caso, es característica la existencia de una m em brana qu e controla la liberación del
principio activo (figura 8.31).
Com o ejem plos de un sistem a con reserv o rio p a ra m edicam entos sólidos se
pueden citar el Scopoderm , que contiene escopolam ina, y el C atapress, que con
tiene el antihipertensivo clonidina. E l prim ero perm ite adm inistrar p o r vía trans-
dérm ica una cantidad de 1,5 mg de escopolam ina d u ran te 3 días; el sistem a debe
colocarse en el lóbulo de la oreja, ya que la absorción transdérm ica del medicamento
varía segiín la zona de apücación. El sistema C atapress libera clonidina d u ran te 7
días, y aunque la dosis to ta l adm in istrad a es ap ro x im ad am en te la m itad q ue la
req u erida po r vía oral, es frecuente la intolerancia dérm ica, lo cual obliga a sus
pender el tratam iento por vía transdérm ica.
420 PARTE í: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Película exterior Película exterior
R eseryorio solido R e s e r/o n o fluido :
M em brana M em brana
____ 'lesiVQ Adhesivo
PeEcuia a retirar [ Peilcma a retirar
Figura 8.31. Sistema fransdérmico h'po reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liqui
do o fluido.
Com o represen tan te de un sistem a reservorio p ara líquidos se p ueden citar el

sistema Transderm -N itro y el E straderm . El prim ero contiene un a suspensión flui
da de nitroglicerina que se deposita en las oquedades de un a lám ina de alum inio;
seguidam ente se coloca la m em brana, que en este caso es de copolím ero acetato
de vinilo-etileno. A continuación se coloca la capa adhesiva p a ra fijar el sistem a a
la pie!, y puesto que la m em brana es perm eable a la nitroglicerina se produce una
p eq u eñ a liberación de principio activo, lo cual asegura u n a dosis de ataq u e sufi
ciente p ara cubrir el período de latencia que se p resen ta al existir u na m em brana
entre el reservorio de m edicam ento y la piel.
El sistem a E straderm es análogo ai Transderm -N itro, pero en este caso ei p rin
cipio activo es el estradiol, que se utiliza para paliar el déficit h orm onal d u ran te la
m enopausia. El sistem a se m antiene sobre la piel d u ran te 3-4 días y el tratam ie n
to se hace duran te tres sem anas, seguidas de o tra de descanso.
M uchos principios activos no se pueden absorber a través d e la piel a un a velo
cidad lo suficientem ente elevada com o p ara alcanzar concentraciones te ra p é u ti
cas, po r lo que, en estos casos, es necesario dism inuir la resisten cia q u e ofrece la
piel y particu larm en te el estrato córneo. C on esta finalidad se han p ro p u esto las
siguientes alternativas: em pleo de prom edicam entos, em pleo de p ro m o to res de la
absorción e iontoforesis.
1. E m pleo de prom edicam entos
E n el caso de la administración a través de la piel, un principio activo poco lipó-

filo (por tanto poco perm eable) puede transform arse en otro com puesto más lipófi-
lo y éste, después de su absorción, sufre en las capas internas de la piel una transfor-
máción que origina nuevamente el principio activo. Como ejemplo de las posibilidades
de em pleo de prom edicam entos, se puede citar el caso del estradiol. Diversos estu
dios han dem ostrado que los 3-17 diésteres del estradiol son m ás lipófilos y se absoi'-
ben mejor a través de la piel que el estradiol. Los estudios de hidrólisis enzimática han
dem ostrado que la constante correspondiente al grupo en 3 es m ayor que la corres
pondiente al grupo en 17, po r lo que el 17 acetato de estradiol p odría considerarse
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 421
como un promedicamento intermedio entre el diéster adm inistrado y el estradíoi que

pasa a la circulación sanguínea.
2. E m pleo de prom otoras
L a perm eabilidad de la piel puede in crem entarse de fo rm a m u y n o ta b le p o r

medio de prom otores de la absorción, los cuales afectan a la resistencia que o fre
ce el estrato córneo. Son muchas las substancias capaces de m odificar la ultraest-
ructura del estrato córneo, pero en la práctica sólo algunos cum plen, ai m enos p a r
cialm ente, las siguientes condiciones:
— Ser inactivos farmacológicamente.

— No ser tóxicos ni irritantes y no provocar reacciones alérgicas.
— E l agente prom otor debe reducir la resistencia cu tán ea en una sola d irec
ción, de tal form a que no perm ita la p érd id a de electrólitos ni substancias
endógenas.
— D eben ser física y quím icam ente com patibles con la gran m ay o ría d e los
principios activos y excipientes utilizados en las prep aracio n es d erm ato ló
gicas.
— D eben ser excelentes disolventes de los principios activos.
— D eben carecer de olor, color y sabor.
E l paso de los medicamentos a través del estrato córneo puede realizarse p o r las
células que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones exis
tentes entre ios queratinocitos (ruta paracelular o apolar); ello justifica que prom o
tores de absorción que actúan esencialmente sobre la ruta apolar, no tengan influen
cia sobre principios activos cuya ruta de absorción es transcelular.
Los prom otores que afectan a la ru ta p o la r actúan p o r h id ratació n e hincha-
m iento de la queratina, lo que provoca cam bios conform acionales en su estru ctu
ra y una disminución de su resistencia. El agua actúa com o prom otor por este m eca
nism o, aunque tam bién produce una so lv atació n de las reg io n es p o la re s d e las
ceram idas y glucoesfingolípidos (com ponentes lipidíeos del estrato córneo).
Los agentes tensioactivos presentan p ro b ab lem en te u n doble m ecanism o, ya
que afectan a la estructura terciaria de las proteínas, pudiendo incluso p roducir su
desnaturalización, y favorecen la disolución de los lípidos del estrato córneo. Los
agentes tensioactivos tienen, en su estructura, u n a región polar y una cad en a ap o
lar, y se ha com probado que los que poseen una cadena de 1 2 carbonos, en el caso ■
de los alquilsulfatos, son los que m ejor actúan com o prom otores, p u esto qu e son
lo suficientemente lipóíilos como para disolver los lípidos del estrato córneo, y lo su
ficientem ente hidrófilos como para modificar la estructura de la queratina.
Es bastante frecuente recurrir al em pleo de sistem as binarios qu e actúan ta n
to sobre la ru ta polar com o sobre la no polar. U n o de los m ejores sistem as está
422 P A R T E !: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
constituido p o r un ácido graso insaturado, com o p o r ejem plo el ácido oleico, y un

diol, com o el propilenglicol. O tra m ezcla b astan te u tilizada está constituida p o r
laurocapram y propilenglicol.
El uso de los prom otores de absorción transdérm ica ha dado lugar al desarrollo
de nuevos sistemas como los que se recogen en la figura 8.32. E l prim ero de ellos tie
ne un reservorio con el principio activo y el prom otor de la absorción, una m em bra
na que controla el paso del principio activo pero no el del prom otor, y finalmente una
m em brana adhesiva que permite la fijación del sistema a la piel. E ste sistema presenta
la limitación de que el prom otor puede modificar las propiedades adhesivas de la capa
que está en contacto con la piel. El segundo sistema tiene la capa adhesiva lim itada a
los bordes de! sistema; la capa que está en contacto con la piel lleva una cantidad de
prom otor y de principio activo suficiente para ejercer una rápida respuesta, y presenta
tam bién una m em brana que controla la liberación, tanto del prom otor como del prin
cipio activo que se encuentran en el reservorio.
C ubierta exterior C ubierta exterior

?erm ea ble
Reservorio R eserí/oiio
M edicam ento- M edicam ento-
prom otor prom otor
M em brana M em brana
M edie am en to -p ro m o to r
C ubierta adhesiva
Piel
Figura 8.32. Esquema de dos sistemas iransdérmicos que contienen un promotor.
3. lontoforesis
Es una técnica q u e perm ite un notable increm ento en la p en etració n a través

de la piel cuando se aplica una corriente eléctrica (figura 8.33).En los últim os años
esta técnica, conocida a principios del presente siglo, h a suscitado un gran interés,
ya que perm ite de form a segura, cóm oda y económ ica, co n tro lar el paso de m olé
culas, cargadas o no, a través de la piel. E n tre las últim as aplicaciones con m ayor
atractivo de la iontoforesis aparece la posibilidad de ad m in istrar péptidos p o r vía
transdérm ica.
8.1.4 . Sistemas de liberación controlada para vía parenferal
La utilización de la vía parenterai para la adm inistración de m edicam entos pre

senta una serie de ventajas, como son la elevada biodisponibilidad, la ausencia del
C a p ít u l o 8: N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 423
■e
M e d ic a m e n to (H + A )
a m o r tig u a d o r a
P iel
A n ió n (C1-) C a tió n (N a+ )
C a p i 1a r s a n g u í n e o
F ig u ra 8.33. Esquema de un sistema de iontoforesis.
efecto d e prim er paso, el acceso del principio activo a la circulación sistém ica sin
necesidad de salvar barreras fisiológicas y, más recientem ente, la posibilidad de con
trolar la liberación de moléculas durante largos períodos de tiem po (varios meses);
asimismo, es la vía de elección para la adm inistración de principios activos de carác
ter peptídico o proteico. L a disponibilidad actual de muchas macromoléculas de indu
dable interés terapéutico, pero con una sem ivida muy corta, ha contribuido a incre
m entar el interés de la vía parenteral para la adm inistración de m edicam entos.
A ) Polímeros para vía parenteral
L a aparición de polímeros sintéticos de naturaleza bien definida, aptos p ara su

utilización biom édica, con una velocidad de liberación del principio activo cons
tante y fundam entalm ente de carácter biodegrádáble, lo cual perm ite evitar la reti
rada del sistem a una vez que se ha liberado el principio activo, h a co n trib u id o a
in c re m e n ta r el interés de la liberación c o n tro la d a de principios activos p o r vía
parenteral.
D e los diversos tipos de polím eros biodegradables que se han pro p u esto p ara
la vía p are n teral destacan los ácidos polilacticos-poliglicólicos y copolím eros, ios
poU epsiloncaprolactona, los poliortoésteres y los polianhídridos. Todos ellos son
de carácter hidrófobo y en su degradación originan m onóm eros no tóxicos y fácil
m ente excretables.
1. Á cidos polilácticos-poliglicólicos y copolím eros
Los ácidos poliláctico y poliglicólico constituyen los polím eros y copolím eros
estudiados en m ayor profundidad. La estructura del ácido poliláctico es:
HO - CH - C O - ( - o - C H - C O O -CH - C O O H
CH, CH, CH,
P or su parte la estructura del ácido poliglicólico es:
H O - C H j- C O - (- O - C H ,- C 0 ) ^ - 0 - CH ^-CO O H
E stos polím eros fueron desarrollados inicialm ente como suturas reabsorbibles
y d ebido a que en su d eg rad ació n originan ácidos láctico y glicólico, resp ectiv a
m ente, han sido am pliam ente estudiados como polim éros bioerosionables de adm i
nistración po r vía parenteral.
Los copolím eros de D L -láctico y glicólico se m uestran co m p letam en te am o r
fos para un porcentaje de ácido glicólico com prendido entre el 25 y 65 m ol % (figu
ra 8.34). No obstante, los copolím eros situados fuera de los lím ites señalados, así
com o los hom opolím eros, norm alm en te sem icristalinos, p u ed en ser o b ten id o s en
fo rm a am orfa p o r enfriam ien to brusco del p ro d u cto fundido au n q u e ex iste una
tendencia hacia la cristalización transcurrido un cierto tiempo.
P o r c e n t a je d e á c id o g lic ó lic o
F ig u ra 8.34. Porcentaje de crisfalinidad en copolímeros D-L-lóctico-glicólico.
La biodegradación de los ácidos polilácticos ópticam ente activos, de e stru c tu

ra sem icristalina, y del ácido poliglicólico es lenta (sem ivida de 6 , 6 m eses p a ra el
C a p ít u l o 8 ; N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d ic a m e n t o s 425
L-poliláctico y 5 meses para el poliglocólico). L a erosión es de tipo hom o g én eo ,

por lo que no tiene lugar a la m isma velocidad en todo el sistema; com ienza en las
zonas am orfas, más fácilmente accesibles al agua, y continúa en la zona cristalina
a m enor velocidad. Los copolímeros se degradan más rápidam ente, ya que, com o
se puede apreciar en la figura 8.35, la semivida p ara el copolím ero 50:50 es de ap ro
xim adam ente una semana.
P o r c e n ta je d e á c id o p o lilá c tic o
Figura 8.35. Semivida de degradación en rata de diferentes copolímeros láctico-glicólico.
El ácido láctico presenta un carbono asimétrico, y el L poliláctico es el que p re

sen ta u n a sem ivida de biodegradación más elev ad a. E n función de los fac to re s
com entados, y p ara pesos m oleculares sim ilares, se p u ed e establecer la siguiente
secuencia de velocidad de biodegradación de p olím eros o copolím eros del ácido
láctico (D L -L A ) y glicólico (GA ):
75 D L -L A /2 5 -G A >75DL-L,A/25-GA>90 D L-LA/10-G A>,50DL-LA/50 GA>100 D L-LA>100 D -L
A ctualm ente existen en el m ercado farm acéutico diferentes especialidades que

contienen diversos análogos sintéticos de la L H R H , com o la nafarelina, el deca-
peptil y el leuprolide. Todos ellos se em plean en form a de suspensión m icroparti-
cular o peq u eñ o s im plantes, de un mes de duración, p ara el tratam ien to del cán
cer de p ró stata testosterona dependiente.
O tra form ulación inyectable a base de m icropartículas de ácido poliláctico con
tiene brom ocriptina, para su liberación durante un mes, y se usa en el tratam ien to
de prolactinom as. O tros medicam entos incluidos en m icrosferas son la noretiste-
rona, utilizada com o anticonceptivo con una duración de 3 a 6 meses; los antineo-
plásicos, los antagonistas de narcóticos, los antibióticos, los anestésicos locales y
las vacunas.
2. P oliepsiloncaprolactona
E ste polím ero, así com o los copolím eros con DL-láctico, se h an utilizado en la
p reparación de sistem as de liberación controlada por vía p aren teral. L a poliepsi
loncaprolactona es un p o lím ero sem icristalino y en co m p aració n con los ácidos
polilácticos y sus copolím eros es relativam ente poco hidrófilo. L a incorporación
de DL-láctico dism inuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, au m en ta la
biodegradación del copolím ero.
3. P oliortoésteres
C onstituyen los p rim e ro s p olím eros investigados que p re se n ta n d o u n a a d e

cuada biocompatibilidad sufren un proceso de bioerosjón heterogénea o en la super
ficie. H eller y col. h an p ro p u e sto la utilización de p ó lio rto ésteres o b ten id o s p o r
adición de polioles al 3,9 tetrao x asp iro 5,5 undecano;
/OCHjv /OCHjs,
C H 3 -C H = C C C = CH- CH3 + HO
''O C H / " 'O C H ,"
C H s - C H js , /O C H ^ x / O C H o n / C H - j -C H o
C C c ■
-- ----------- O '" " 'O C H j^ '" O C H i'" ' ' O - R ------------
Tam bién es posible p re p a ra r u n prepolím ero, que se p rese n ta com o un líqui

do viscoso a la te m p eratu ra am biente, y realizar la reticulación con u n triol:
C H 3 -C H = C C C = C H ^C H 3 + H O - R - O H
''0CH2^ YH j O'"
^0CH2.^ ^ OCH j ^ ^ CH s O^
C H 3 -C H = C C C C C=CH^CH3 P «poM m «o
CH2O'' ^ O — R — 0 OCH2"' 'CH2O
R'(0 H)3
Poíünero R etí c ita d o

E ste procedim iento es particularm ente útil, porque el principio activo pu ed e

ser in corporado al polím ero sin hacer uso de disolventes o tem peraturas elevadas;
para ello, el m edicam ento y el triol se m ezclan a te m p eratu ra am biente y la m ez
cla se retícula a una tem peratura inferior a 40 °C.
L a bioerosión de los poliortoésteres p u ed e ser m odificada den tro d e am plios
rangos p o r m edio de ácidos, incorporados a la m atriz polim érica, p e ro en estos
casos no es posible m antener una erosión superficial m ás de una sem ana. M ejores
resultados se obtienen si se em plean anhídridos de los ácidos itálico o 2,3 piridin-
dicarboxílicos. Finalm ente, el entorno ácido necesario para acelerar la bioerosión
de poliortoésteres se puede conseguir utilizando dioles con grupos carboxilo, como
por ejem plo el ácido 9,10 dihidroxiesteárico.
Las uniones ésteres de estos polím eros p ueden ser estabilizadas en medio bási
co, p ara lo cual se adiciona a la m atriz polim érica hidróxido magnésico, con lo que
la hidrólisis sólo se puede producir una vez q u e la base ha sido elüidá' o n eu tra li
zada.
H asta el mom ento, los poliortoésteres han sido utilizados como implantes capa
ces de ceder levonorgestrel durante un año.
4, Polianhidridos
E stán constituidos por unidades m onom éricas unidas p o r enlaces anhidro. La

degradación del polím ero tiene lugar por ro tu ra de dichos enlaces, lo que da lugar
a dos grupos ácido-carboxílico:
- (- CO- R ,- CO - O - CO - I V CO -O - (- CO - Rj- C O O H + H O O C - R^- CO - O -) -
Los p rim eros polianhídridos estudiados con vistas a su utilización biom édica
fueron de la serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bis-
p-(carboxifenoxi) m etanol) el que abrió las p u ertas hacia la liberación controlada
de m edicam entos. La curva de bioerosión de este polím ero se caracteriza p o r un
período de inducción inicial seguida de una cinética de pseudoorden 0. E l período
de inducción se considera debido a una hidrólisis no productiva de las uniones anhí
drido de las moléculas de polím ero presentes en la superficie del sistema.
Los m onóm eros utilizados p ara la obtención de los diferentes polianhidridos
p ueden ser los siguientes:
H O O C - (CHj),,- C O O H H O O C - CH = CH - C O O H
n = 8 ácido sebácico (AS) Á cido fum árico (A F )

n = 10 ácido dodecanoico (A D )
428 Pa r t e l; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
H O O C - CgH^- O - (C H j),,- CgH,- C O O H
n = 1 bis (p-carboxifenoxi) m etano (CFM )

« = 3 1,3 bis (p-carboxifenoxi) p ropano (CFP)
« = 6 1,6 bis (p-carboxifenoxi) hexano (CFH )
H O O C - (CHj),,- O - COOH
« = 1 ácido p- carboxifenoxi acético (CFA)

« = 4 ácido p- carboxifenoxi valérico (CFV )
n = 8 ácido p- carboxifenoxi octainoico (C FO )
E n estado sólido los polianhídridos arom áticos, como el p-(CFM ) y el p-(C FH ),

m a n tie n en su peso m olecular cuando se alm acenan en atm ósfera seca o a vacío a
21 °C. P o r el contrario, los polianhídridos aiifáticos, com o el p-(A S) y el p -(A D ),
m u e stran un descenso en su peso m olecular cuando se conservan en las condicio
nes m encionadas. E n el caso de copolím eros del CFP y el AS, el peso m olecular
dism inuye en la m edida en que aum enta el conten id o en AS. D e todo ello se d es
p re n d e la conveniencia de conservar los polian h íd rid o s a vacío y, en función del
tipo, a tem p eratu ra am biente o a —20 °C.
L a im portancia del peso m olecular de los polianhídridos, desde el p unto de vis
ta de su utilización en form ulaciones de liberación controlada, es radical, d ad a su
influencia en la velocidad de erosión del sistem a y, consecuentem ente, en la lib e
rac ió n de los principios activos. E n este sentido se h a puesto de m anifiesto que la
velocidad de liberación no se ve afectada, si b ien el tiem po du ran te el cual tran s
cu rre la liberación se altera en gran m edida.
O tro s factores que influyen en la b io e ro sió n de los polianhídridos son:
— E l p H del medio en el que se encuentra el sistema (es tanto más rápida cuan
to m ayor sea el pH del m edio).
— E n los polianhídridos bis (p -carb o x ifen o x ialcan o s) el n ú m ero d e g rupos
m etileno condiciona la hidrofobicidad y con ello el proceso de bioerosión.
— M étodo de preparación del polím ero.
— F o rm a geom étrica del sistem a (m icroesferas, cilindros, etc.) y m é to d o de
preparación del sistema (ya que ello influye en la porosidad y rugosidad de
la superficie).
U n o de ios aspectos más interesantes que p rese n tan los polianhídridos es que
su bioerosión se realiza en la superficie, p o r lo qu e se p u ed en incluir en las m a tri
ces polim éricas, m edicam entos que se deg rad an con pequeñas trazas de hum edad,
com o sucede, por ejemplo, con el citostático B C N U , el cual es inestable cuando se
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d i c a m e n t o s 429
incluye en m atrices polim éricas con biodegradación h o m o g én ea y en cam bio es

estable cuando se incluye en un polím ero constituido p o r CFP-A S (80:20). O tro
aspecto investigado con los polianhídridos es su utilización com o sistem as m atri-
ciales en el tratam iento de tum ores cerebrales malignos.
Los polianhídridos m u estran un futuro p ro m eted o r en el cam po de la lib era
ción controlada de m edicam entos por vía parenteral. E n la actualidad, aunque la
m ayoría de los estudios giran en torno a la incorporación de distintas m oléculas,
algunos se encuentran ya en fase clínica, hecho que señala lo que puede ser una no
muy lejana presencia de estos sistemas en el m ercado.
B) Diseño y desarrollo de sistemas de liberación controlada p o r vía parenteral
E xisten m uchos factores que se deben to m a r en consideración, y la duración

del efecto es uno de ellos. P ara conseguir una adecuada duración del efecto se debe
tener en cuenta la potencia del principio activo, las lim itaciones físicas y químicas
del sistema de liberación controlada seleccionado, requisitos clínicos, la aceptación
del paciente, etc.
L a cantidad de principio activo requerido, que está relacionada con su actividad
y la eficacia del sistema de liberación, así como la cantidad de excipiente requerido
determ inan la m áxim a duración del proceso de liberación de tal form a que cuanto
más potente sea un principio activo y m enor la cantidad de excipientes, más se podrá
extender la duración del proceso de liberación. A sí por ejemplo, para la adm inistra
ción de un sistema m icroparticular p o r vía intram uscular o subcutánea, se aconseja
un volumen máximo de 1,5 mi con un contenido máximo en sólidos d e un 20-30%,
lo que representan unos 300-500 mg de m icropartículas; si éstas contienen un 10%
de principio activo, se tendría de éste unos 30-50 mg, lo que permitiría diseñar un sis
tema que liberase entre 1 -1,7 mg/día de principio activo durante un mes.
E n otras ocasiones conviene ajustar la duración del proceso de liberación a la
frecuencia de las visitas médicas que debe realizar el paciente, de tai form a que si
el tratam iento m édico requiere una supervisión m ensual, será conveniente diseñar
un sistem a con este tiem po de duración.
Todo este conjunto de aspectos determ inan que, aunque sea posible d iseñ ar
sistemas p ara que liberen un principio activo du ran te un tiem po de 6 o 1 2 meses,
en la práctica se utilizan fundam entalem ente los que req u ieren una adm inistración
de entre 1-3 meses.
O tro aspecto que hay que considerar es la selección del excipiente. Se utilizan
aquellos que están aceptados para su utilización po r vía parenteral, que dan lugar
a partículas de tam año adecuado, que son com patibles con el principio activo, que
originan sistem as que son estables desde el p u n to de vista tan to físico com o q u í
mico y con una eficacia y un rendim iento de encapsulación adecuados.
L a preparación de las m icropartículas se realiza recurriendo a la m icroencap-
sulación, y aunque existen num erosos procedim ientos, sólo se utilizan, en el caso
d e preparaciones parenterales, las técnicas de atom ización, separación de fases y

evaporación del solvente.
P o r o tra p arte , los p re p a ra d o s p a r e n te ra le s d e b e n cum plir un o s re q u isito s
de calidad m uy estrictos en cu a n to a esterilid ad , disolventes orgánicos re s id u a
les, p a rtíc u la s con tam añ o que p u e d a n ser fác ilm e n te inyectadas, e s ta b ilid a d ,
e tc é te ra .
C) Futuro de las preparaciones parenterales de liberación controlada
A m ed id a que se van in tro d u c ie n d o p é p tid o s y p ro teín as en el cam p o te r a

p éu tico , crece el interés en el d esarro llo de p re p a ra d o s m icroencapsulados p a ra
adm inistración parenteral. E n general, las pro teín as son más difíciles de encapsu-
lar que los péptidos, debido a su m ayor peso molecular, m enor solubilidad en gene
ral, y fundam entalm ente porque la estru c tu ra de la p ro teín a no se d eb e m odificar
d u ra n te el proceso de m icroencapsulación, lo cual p lan tea difíciles p ro b lem as de
resolución en la práctica.
U n aspecto altam ente in teresante es la capacidad qu e presentan las m icropar-
tículas de increm entar la inm unogenicidad de péptidos y proteínas. Si las m icro-
p artículas poseen un tam año inferior a los 1 0 m icróm etros, pueden ser fácilm ente
fagocitadas por los m acrófagos y d ar lugar a la producción de anticuerpos. E n el
caso de las vacunas, este fenóm eno resu lta m uy interesante, porque las m icrosfe-
ras pueden aum entar la inm unogenicidad de un antígeno de bajo título. Sin em b ar
go, p ara péptidos y proteínas que producen anticuerpos, este efecto constituye una
desventaja.
E n la actualidad no existe duda de que los sistem as de liberación co n tro lad a
p o r vía paren teral van a ejercer u n a gran influencia en la industria farm acéutica,
especialm ente por la posibilidad de liberar de form a eficaz los ftituros medicam entos
o btenidos por biotecnología.
8 .1 .5 . Sistemas de liberación controlada p a ra la vía oftálmica
L a zona externa del ojo es una zona de adm inistración de m edicam entos, p ero
debido a su función en el órgano de la visión existen numerosos mecanismos, fu erte
m e n te desarrollados, para realizar la elim inación de partículas extrañas q u e p u e
d a n m odificar la visión. Ello determ in a que, con los colirios y pom adas oftálmicas,
la biodisponibilidad de los m edicam entos en el área precorneal esté lim itada a valo
re s d ei i al 10%. E n los últimos años, la form ulación de m edicam entos de uso oftál
m ico se ha centrado en gran parte en la consecución de form as de liberación con
tro la d a que se pueden clasificar en sistem as reservorio tipo m atricial y los látex o
pseudolátex.
A ) Sistemas reservorio tipo matricial
D entro de los sistemas reservorio tipo m atricial, el ejem plo más típico y el que
ha alcanzado m ayor popularidad es el Occusert®, desarrollado en 1974 para el tra
tam iento del glaucom a con pilocarpina. Tal com o se pu ed e observar en la figura
8.36, el sistem a está constituido por un reservorio de pilocarpina base en un gel de
alginato, rodeado p o r dos m em branas de copolím ero polietileno-acetato de vinilo
y un anillo de la m ism a com posición, pero opacificado con óxido de titanio p ara
visualizar el sistema.
M em brana poiim érica que

controla la difusión
M argen opaco que posiciona el

sistem a
R eservorio policarpina
M em brana im perm eable
F ig u ra 8 .3 ó . Esquema del sistema oftálm ico OccuserI*.
El exceso de pilocarpina que perm anece en el resorvorio al cabo de una sem a

na, tiene p o r objeto m antener una velocidad de liberació n co nstante. Tal com o
se puede o b serv ar en la figura 8.37 la liberación de p ilo carp in a se hace a veloci
dad constante (cinética de orden 0) después de un p erío d o d e 24 horas. L a velo
cidad de liberación de la pilocarpina, para tiem pos inferiores a 24 horas, es m ayor
que la que m u e stra el sistem a u n a vez alcanzado el eq u ilib rio , p ero esta m ayor
liberación no supone ia aparición de efectos tóxicos, ya q u e la cantidad total de
p ilocarpina lib e ra d a es inferio r a la cantidad existen te en u n a g o ta de solución
de pilocarpina al 4% .
L a m e m b ran a poiim érica es p erm eab le a! alcaloide p e ro poco p erm eab le al
agua, ya que, en caso contrario, se crearía u n flujo osm ótico del exterior al interior
del sistema. Ti'as num erosos estudios, que h an dem ostrado la buena tolerancia del
sistema con la m ucosa ocular, se h an com ercializado dos tipos de O ccusert, cono
cidos con los nom bres de Pilo 20 y Pilo 40, cuyas características se encuentran reco
gidas en el cuadro 8.3.
El sistem a O ccusert Pilo* presenta im portantes ventajas con respecto a la ins
tilación de gotas de un colirio de pilocarpina; así, por ejem plo, e! tratam ien to del
glaucom a con soluciones de pilocarpina im plica su instilación cada seis horas y la
432 Pa rte I: F o r a m s f a r m a c é u t ic a s
consiguiente miosis y modificación de ia agudeza visual tan to próxim a com o leja

na, Con el sistem a O ccusert Pilo® no se produce m odificación de la agudeza visual
ni de la refracción.
E l sistem a Occusert® ha sido tam bién utilizado p a ra otros m edicam entos como
la adren alin a y la adrenalina-pilocarpina.
Días
Figura 8 .3 7 . Velocidad de liberación de la pilocarpina a p a rtir de Occuser Pilo 20® y Pilo 40®.
CUADRO 8.3
Características de los sistemas Occusert Pilo 20® y Pilo -
CARACTERÍSTICAS P liO 2 0 P llO 40
Velocidad de liberoción |m cg/h¡ 20 40

Dosis fotol dei sistema {mg} 5 11
Duración actividad terapéutica {dias) 7 7
Dosis liberada de medicamento (mg) 3,4 6,7
B) Sistem as látex y pseudolátex
L a utilización de sistemas látex y pseudolátex se b asa en que si la viscosidad de

un p reparado oftálmico se incrementa por encim a d e un determ inado valor, la d u ra
ción de la resp u esta farm acológica producida p o r el m edicam ento que contiene la
p rep aració n se aum enta considerablem ente. Sin em b arg o , la utilización de siste
m as de e lev a d a viscosidad da lugar a problem as de ad m in istració n y tolerancia.
R ecientem ente se han propuesto sistemas cuya tran sició n sol-gel se sitúa sobre los
35 °C, con lo que son sistem as fluidos a la te m p e ra tu ra am b ien te, p ero que ai ser
aplicados sobre la cornea, aum entan la te m p eratu ra y adquieren una n otable vis
cosidad.
Más interesantes y prácticos resultan aquellos sistem as cuya transición sol-gel
es función del pH, de tal form a que el p rep a ra d o oftálm ico presen ta un p H inicial
de 4 ,5 y es fluido, pero cuando se aplica sobre la córnea y se mezcla con las lágri
mas, aum enta el pH y se produce un increm ento muy notable de la viscosidad del
sistema. Algunas soluciones de polím eros cuya viscosidad es p H d ep en d ien te p re
sentan características bioadhesivas sobre la córnea, lo cual perm ite increm entar de
forma m uy notable el tiem po de perm anencia del p rep arad o en la superficie cor
neal y, con ello, un mayor tiem po de liberación del principio activo.
E n la práctica, la utilización de polím eros cuyas soluciones acuosas cam bian de
viscosidad en función del pH o de la te m p eratu ra p rese n tan ciertas lim itaciones,
como son el que estos sistem as tienen una elevada concentración d e p o lím ero y
frecuentem ente poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a p ro b lem as de
tolerancia. E sta situación no se p resen ta en el caso de polím eros cuya viscosidad,
en solución acuosa, es función de la concentración iónica. E n este sentido el polí
mero G elrite, en solución acuosa al 0,6% , da lugar a un gel por acción del ion sodio
existente en las lágrimas.
8.2. Vectorización
8 .2 .1. Concepto
El concepto de vectorización surge como resp u esta a los inconvenientes que

representa la distribución tisular indiscrim inada que sufren los principios activos
en una terapia sistémica convencional. E sta distribución no selectiva es la resp o n
sable de que sólo una fracción, m ás o m enos im portante, de la dosis adm inistrada
pueda alcanzar el tejido diana, m ientras que el resto de la m ism a se distribuye a
otros órganos o tejidos, con el consiguiente riesgo de que aparezcan efectos secun
darios no deseables. El objetivo de la vectorización es la liberación del principio
activo d e form a preferente a nivel del órgano o célula diana. D e este m odo es posi
ble acentuar el efecto farm acológico y reducir los efectos colaterales adversos.
U n a de las estrategias prop u estas p ara conseguir esta liberación selectiva se
basa en el em pleo de transportadores de m edicam entos, los cuales h an de cum plir
los siguientes requisitos:
— Tam año y form a adecuados p ara la vía de adm inistración a la que se d esti
nan. Para una administración intravenosa, el tam año h a de ser lo más peq u e
ño posible (siem pre inferior a 1 m iera), con objeto de evitar la obstrucción
de los capilares sanguíneos. Los sistem as tran sp o rtad o res p a ra vías extra-
vasales presentan requisitos m enos estrictos; se adm iten form as y tam años
diversos.
434 P a r t e !: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
— B iocom patibilidad y biodegradabilidad. L o s sistem as tra n sp o rta d o re s de

m edicam entos deben ser biocompatibles y biodegradables. Además, los p ro
d uctos de degradación que se form en a p a rtir del m aterial constitutivo del
sistem a deben ser no tóxicos y fácilm ente elim inables.
— A decuada capacidad de asociación de principios activos. L a asociación p rin
cipio activo-transportador ha de ser lo suficientem ente estable com o p ara
q u e no se produzca una liberación p re m a tu ra de la m olécula activa, pero,
al mismo tiempo, debe ser reversible para que, en el lugar de acción, el prin
cipio activo se libere en las m ejores condiciones p ara que produzca su efec
to terapéutico con la m áxim a eficacia.
— Facilidad para su producción a gran escala y en condiciones de esterilidad.
— E stabilidad durante el alm acenam iento. E n este sentido se h a de garantizar
q u e las propiedades fisicoquímicas del tran sp o rtad o r y el principio activo se
m antengan sin variación en las condiciones de alíti’a cenam iento p ree stab le
cidas.
8 .2 .2 . Sistemas transportadores de medicamentos
D e n tro de los sistemas transportadores de m edicam entos desarrollados hasta

el m om ento, los que suscitan m ayor interés son los sistem as coloidales, debido sin
du d a a su capacidad de tran sp o rtar cantidades im p o rtan tes de principios activos.
E n tre ellos los más interesantes son los liposom as y las nanopartículas.
A ) L ip o so m a s
S on estru ctu ras vesiculares constituidas p o r u n a o m ás bicapas lipídicas co n

céntricas que encierran un núm ero igual de com p artim en to s acuosos. E stas bica
pas lipídicas están form adas, fundam entalm ente, p o r fosfolípidos y colesterol, y se
organizan de form a sim ilar a las m em branas celulares. Los principios activos que
se in co rp o ran a estas estructuras presentan diferen te localización en función de su
solubilidad, de m odo que los principios activos lipófilicos se asocian a las bicapas
lipídicas q u e constituyen la pared del liposom a, m ie n tras que los hidrofílicos lo
h acen en los com partim entos acuosos.
Se p u eden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a su tam a
ño y al n ú m e ro de bicapas de fosfolípidos que form an la p ared (figura 8.38);
— L ip o so m a s multilaminares (M LV). F orm ad o s p o r varias lám inas o bicapas

y varios com partim entos acuosos concéntricos. Son los que p rese n tan un
m ay o r tam año, com prendido entre 0,5 y 5 mieras.
— L ip o so m a s unilaminares (UV). F orm ados p o r una única lám ina o bicapa y
un solo com partim ento acuoso central. D en tro de ellos hay que diferenciar:
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s 435
® Liposom as unilaminares pequeños (SUV). T ienen un tam año com pren

dido entre 25 y 200 nm aproxim adam ente .
® Liposom as unilaminares grandes (LU V ). T ienen un tam año com prendi
do entre 2 0 0 nm y 1 miera.
Figura 8.38. Representación esquemática de los diferentes tipos de liposomas.
1. Procedim ientos de elaboración
Los liposomas se form an a p artir de diferentes fosfolípidos, con o sin coleste-

rol. N orm alm ente, los fosfolípidos son fosfatidilcolinas naturales o sintéticas (dimi-
ristoil, dipalmitoil o diesteroilfosfatidilcolinas), cuyas características se recogen en
el cuadro 8.4. Tam bién es posible utilizar otros fosfolípidos, com o las esñngom ie-
iinas o las lisofosfatidilcolinas, pero en estos casos es siem pre necesaria la adición
de colesterol.
CUADRO 8.4
Principales características Je los lípidos que se utilizan en la preparación de liposomas
LIPiDO c a r a c t e r ís t ic a s
Fosfatidilcoiina de yema de huevo Componente mayoritorio utilizado con más írecuencia.

Dipaimitoilfosfatidiicoiina Fosfoiípfdo siníétíco fotaímente saturado
Diesteroilíosfatidiícolina Fosfoíípido menos permeable a ia fose acuosa que !a fosfatidilcoíina
Esfingomieíinas Utilizadas en estudios inmunológicos. Aumenta la establidad de los
liposomas in vivo
Colesterol Reduce la permeabilidad de las peclículas de fosfatidiicoíina
Estearilamina Confiere carga positiva. Puede resultar tóxica para las células
Dicetilfosfato Confiere carga neta negativa. Puede ser tóxico para las células
Ácido fosfatídíco Confiere carga neta negaNva
Cardiolípido Lípido antigénico que se utiliza en aplicaciones inmunoiógicas
Fosfatidiletanolamina No da lugar a vesículas cerradas. Se usa cuando se quiere pegar algún
material a la superficie del liposoma
Usofosfatidilcolíno Aumenta ía permeabilidad dei liposoma. Puede favorecer ia fusión de
ios liposomas con las células.
436 P a r te I: F o r m a s fa r m a c é u tic a s
A los fosfolípidos señalados se pueden añadir otros, bien am ónicos o catióni-

cos, que confieren a los liposomas una carga neta superficial positiva o negativa, lo
que se trad u c e en la aparición de fenóm enos electrostáticos en tre las d iferen tes
¡aminas que constituyen el liposom a.
E l colesterol en la m em brana del liposom a da lugar a u n a m odificación de las
características de la m ism a, ya que tiene lugar u n a com pactación de la p ared , un
aum ento de la te m p eratu ra de transición de fase y una dism inución de la p erm e a
bilidad cuando la m em b ran a del liposom a está en estado fluido. Si la m em b ran a
está en estado de gel, el efecto que se produce es ju stam en te el contrario.
E l núm ero de procedim ientos descritos hasta la fecha es muy elevado, bien p o r
que se p rete n d e a d a p ta r el tipo de técnica a la n aturaleza d el principio activo que
se desea inco rp o rar al sistem a, o porque se busca u na g aran tía de estabilidad que
haga factible la utilización del sistem a durante un p erío d o d e tiem po su ficien te
m ente prolongado. E n cualquiera de ellos se incluye un a etap a de h id ratación de
los lípidos constitutivos de la pared, y como resum en g eneral de los m étodos p ro
puestos h a sta el m om ento, se p u ed e aceptar el esq u em a q u e se re p re se n ta en la
figura 8.39.
E l p ro ce d im ie n to m ás sim ple, y tam bién el p rim ero , es el qu e se re p re se n ta
en la figura 8.40. A gran d es rasgos, se disuelven to d as las su stan cias q u e v an a
constituir la estru c tu ra del liposom a en un disolvente orgánico (p o r ejem plo, clo-
FlGURA 8 ,3 9 . Representación esquemática de los procedimientos más utilizados para la obtención •

de liposomas, incluyendo el tipo de vesícula a que da fugar cada uno ellos. MLV: liposomas multi-
iaminares; SUV; liposomas unilaminares pequeños; LUV: liposomas unilaminares grandes; REV: lipo
somas obtenidos por evaporación en fase reversa; SPLV: liposomas estables plurilaminares.
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n d e m e d i c a m e n t o s 437
refo rm o ); a continuación se procede a su evaporación a p resión red u cid a en un

ev ap o rador rotativo, de m anera que se consiga la form ación de una fina película
sobre las p are d es del balón de evaporación. U n a vez elim inada la to ta lid a d del
disolvente, se procede a la hidratación de la película de fosfolípidos co n un a solu
ción acuosa, generalm ente tam ponada, proceso que, de m an era ex p o n tán ea, da
lugar a la form ación de las vesículas, aunque se puede facilitar p o r algún tipo de
agitación continua. Los liposomas que se obtienen aplicando este p ro ced im ien to
son del tipo m ultilam inar y presentan una am plia distribución de tam años. L a soni-
cación o filtración a través de filtros de m em brana de estas suspensiones de lip o
somas m ultilam inares conduce a la formación de liposomas unilam inares de ta m a
ño p eq u eñ o y hom ogéneo.
F ig u r a 8 . 4 0 . P r e p a ra c ió n d e lip o s o m a s n n u itila m in a re s (MLV) p o r e l p r o c e d im ie n t o c lá s ic o d e

h id r a ta c ió n d e u n a fina película d e fo s fo líp id o s .
438 PARTE !: FO R M A S FARMACÉUTICAS
La capacidad p ara incorporar solutos en el interior varía en función del tipo de

liposoma. A sí, los m ultilam inares resultan m oderad am en te eficaces, m ientras que
los unilam inares de tam año pequeño, aunque interesan tes p o r su hom ogeneidad
y reproductibilidad, se m uestran francam ente ineficaces a la h o ra d e in co rp o rar
sustancias activas. U n a solución de com prom iso entre tam año y eficacia de encap-
sulación es lo que se ha buscado con la elaboración de liposomas unilaminares gran
des que, p o r p rese n tar un espacio central más volum inoso, son capaces de adm itir
una cantidad de principios activos solubles en agua hasta tres o cuatro veces mayor.
Estos liposom as unilam inares grandes se pueden o b ten er fu n dam entalm ente por
evaporación en fase reversa de soluciones de fosfolípidos en cloroform o o éter etí
lico, o po r elim inación del detergente.
A dem ás de las características de los liposom as en los qu e se incluyen, un fac
to r determ in an te p a ra la encapsulación eficaz de un principio activo son sus p ro
pias características fisicoquímicas. Com o ya se ha indicado, si se tra ta de u n p rin
cipio activo de carácter polar, se incorporará disuelto en el espacio interno acuoso
del liposoma, m ientras que si es de tipo apolar perm anecerá asociado a las bicapas
de fosfolípidos q u e constituyen la pared.
2. C om portam iento in vitro e in vivo
E l in te ré s que su scitan los liposom as com o vecto res o p o rta d o re s de m ed i

cam entos depende, en gran m edida, de su capacidad p ara lograr que cum plan dos
objetivos fundam entales:
— A lcanzar las células del tejido diana.

— C olocar el principio activo en la situación m ás favorable p ara que p ro d u z
ca su efecto.
P ara conseguir que se cum plan ambos objetivos es necesario que la célula dia
na y el liposom a en tre n en contacto. E sta interacción se puede producir sobre todo
p o r uno de ios cu atro m ecanism os que se recogen en la figura 8.41;
— E ndocitosis p o r células con capacidad fagocitaria del sistem a reticuloendo-

telial, com o m acrófagos o neutrófilos.
— A dsorción en la superficie celular a través de u niones débiles e inespecífi-
cas de carácter hidrofóbico o electrostático, o de interacciones específicas
con com ponentes de la superficie celular.
— Fusión con las m em branas de las células sanguíneas p o r inserción de los lípi-
dos de la p are d del liposom a en dichas m em branas, produciéndose al mis
mo tiem po el vertido del contenido del liposoma en el citoplasm a de la célu
la sanguínea.
C a p ít u l o 8; N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 439
— T ransferencia lipídica entre los fosfolípidos dei liposom a y los com ponen
tes de las m em branas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incor
poración del contenido de! liposoma.
R esu lta casi siem pre com plicado establecer el m ecanism o op erativ o en cada
caso y si p u eden actuar más de uno al mismo tiem po. No obstante, la posibilidad
de que, al m enos en determ inadas circunstancias, estos m ecanism os p u ed an p ro
ducirse ha sido confirm ada a través de cultivos celulares efectuados con diferentes
líneas celulares.
F ig u r a 8 . 4 1 . In te ra c c ió n lip o s o tn a -c é lu la ¡n vitro. i: e n d o c ifo s ls ; li: a d s o rc ió n ; lia : c o n p a s o d e l c o n

te n id o a l m e d io in tra c e iu la r ; llb : c o n s a lid a d e l c o n te n id o a l m e d io e x tra c e lu la r ; lie: c o n in te r c a m b io
l i p í d i c o e n tr e lo m e m b r a n a c it o p la s m á t i c a 'y el lip o s o s m a ; III: f u s ió n ; IV: in t e r c a m b io o t r a n s
fe re n c ia d e líp id o s .
E n lo que se refiere a su com portam iento in vivo, su destino tras una adm inis
tració n i.v. d epende de sus p ro p ied ad es físicas, com o el tam año, la fluidez de su
p are d y la carga superficial. P u ed en p erm a n ec er en el tejido desde cu atro h o ras
hasta incluso días, en función de su com posición, y su vida m edia en la sangre p u e

de oscilar de pocos m inutos a varias horas. Los liposomas de tam año grande, como
los MLV o los LUV, son fagocitados con rapidez po r las células del sistem a reticu-
loendotelial, io que quiere decir q u e el éxito de una terapia con vesículas d e estas
características queda restringido al p ropio sistem a reticuloendotelial. P a ra p o d er
aban d o n ar la circulación general, sólo existe la posibilidad de hacerlo a trav és de
los poros de los endotelios capilares, com o es el caso de los sinusoides del hígado
o el bazo, lo que explica que precisam ente estos órganos sean lugares m ayoritarios
p ara su captura. P or o tra p arte, los S U V m u estran una am plia d istrib u ció n a los
tejidos, aunque tam bién son cap tu rad o s en proporción elevada p o r el hígado y el
bazo.
E ste esquem a de com portam iento, tras su adm inistración a un organism o vivo,
h a lim itado sus posibles aplicaciones terapéuticas exclusivam ente a aquellos órga
nos capaces de cap turarlos en m ay o r p ro p o rc io n (sangre, hígado, bazo, m é d u la
ósea y otros órganos linfoides).
3. Aplicaciones terapéuticas
Tal y com o se acaba de com entar, el tipo de aplicación que cuenta con m ejores
expectativas es el tratam ien to de procesos patológicos asociados a las células del
sistem a reticuloendotehal o a los órganos d o nde éstas se acum ulan m ay o ritaria-
m ente.
E n un intento de lim itar este destino m ayoritario, se han pro p u esto diferentes
alternativas. U na de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposom as, anti
cuerpos m onoclonaies capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específi
cos localizados en la superficie de d eterm inadas células. O tra posibilidad tie n e su
fundam ento en el uso de determ in an tes carbohidratados (como las glicoproteínas
o los com ponentes glucohpídicos de la superficie celular), de los q ue se sab e que
desem peñan un papel d eterm in an te en el proceso de reconocim iento célula-célu
la, así com o en la p osterior interacción y adhesión. A unque el m ecanism o preciso
de actuación no se conoce todavía en profundidad, estos determ inantes, incluidos
en la m em brana de los liposom as, p are cen capaces de dirigirlos hacia un tip o de
células en particular.
E n ios últimos años, las preparaciones que contienen principios activos incluidos
en liposom as han experim entado un notable increm ento como consecuencia de su
estabilización. Así, hoy día se encuentra com ercializada una formulación de anfote-
ricina incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igual
m ente, ya se dispone de una form ulación de doxorubicina, con una m ejora de la car-
diotoxicidad, y otra del antibiótico am ikacina. Todos estos hechos p erm iten p en sar
que los liposomas pueden tener utilidad terapéutica en situaciones com o las qu e se
recogen en el cuadro 8.5.
C U A D R O 8 .5
Aplicaciones terapéuticas de los liposomas
Terapia antiinfecciosa
Tratamiento de tumores y metástasis
Terapia enzimótica
Desintoxicación por metales
Diagnóstico
Administración de principios activos por vía oral
Administración tópico
Orientación selectiva (targetingj
Administración de vacunas
B) Nanoparticulas
Son sistemas coloidales de tam año inferior a una m iera y generalm ente de natu
raleza polim érica. D ependiendo del m étodo de preparación, se p ueden diferenciar
dos tipos de estructuras (figura 8.42):
— Nanosferas. Son sistemas matriciales constituidos p o r el entrecruzam iento

de oligóm eros o unidades de polím ero, en los que el principio activo se pu e
de en co n trar atrapado en la red polim érica, disuelto en ella o adsorbido en
su superficie. A estas estructuras se les suele d en o m in ar in d istin tam en te
“nanopartículas” o “nanosferas”.
— Nanocápsulas. Son sistem as reservorio constituidos por un núcleo líquido
oleoso rodeado de una m em brana polim érica. E n este caso el principio acti
vo suele encontrarse disuelto en el núcleo oleoso, aunque tam bién pu ed e
estar adsorbido en la superficie.
N a n o s fe ra s
Principio activo itrapado Principio activo adsorbido

N anocápsulas
F ig u r a 8 . 4 2 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e lo s d ife r e n te s tip o s d e nanoparfícuias

H asta el m om ento se h an u tilizad o , p a ra la preyjaración de n an o p a rtícu las,

m acrom olécuias hidrofílicas de origen n atu ra l (proteínas o polisacáridos) o p o lí
m eros hidrofóbicos sintéticos (poliésteres o policianoacrilatos). A p esar del in te
rés que ofrecen los polím eros naturales, su adm inistración com o vectores p lan tea
ciertos problem as de antigenicidad. D e hecho, aún no se dispone de estudios que
dem uestren de m anera ro tu n d a la ausencia de toxicidad de estos sistem as. P o r el
contrario, la seguridad de los p o liésteres está dem ostrada al h ab e r sido aceptadas
p ara su em pleo en hum anos algunas form ulaciones (en form a de m icrosferas). E n
el caso de los pohcianoacrilatos de alquilo, las expectativas son b u en as si se tiene
en cuenta que nanopartículas que contienen doxorubicina están som etidas a estu
dios clínicos en fase II.
1. Procedim ientos de elaboración
Los m étodos de elaboración de los sistem as nanoparticulares p u ed e n ser muy

variados. Puede distinguirse e n tre aquellos que utilizan el polím ero p refo rm ad o y
los que parten de los m onóm eros p a ra constituir el polím ero d u ran te la p re p a ra
ción de las nanopartículas.
D en tro de los prim eros se p u ed e n diferenciar aquellos que utilizan m acrom o-
léculas naturales de los que utilizan polím eros sintéticos.
— Polímeros naturales. Se distinguen de m anera especial aquellos q ue utilizan

proteínas (albúm ina y gelatina) y polisacáridos (alginato). Los m étodos p re
parativos coinciden en la utilización de una em ulsión W /0 , en la que la p ro
teína se som ete a una d esnaturahzación por el calor o un a reticulación con
agentes químicos, o b ien p a rte n de u n a solución acuosa de la m acrom olé-
cula que se som ete a u n pro ceso de separació n de fases (d eso lv atació n o
gelificación iónica).
El prim er m éto d o p ro p u esto p ara p re p a ra r nan o p artícu las d e m acro-
moléculas naturales consistió en la desnaturalización de la albúm ina a altas
temperaturas. E ste tratam iento daba lugar a la agregación de la proteína con
tenida en la fase in te rn a de u n a em ulsión W /O , constituyéndose las n an o
partículas gracias al peq u eñ o tam año de las gotículas de la em ulsión, conse
guido m ediante hom ogeneización o sonicación. Como m étodo alternativo,
p ara evitar la aplicación de calor, se propuso el em pleo de ag en tes reticu-
lantes de la proteína com o el form aldehído o la 2,3 butanodiona, lo que hace
posible la encapsulación de m oléculas term olábiles. Sin em bargo, el incon
veniente de ambos m étodos sigue siendo la eliminación de las elevadas can
tidades de aceite utilizadas. L a técnica basada en la desolvatación de las p ro
teínas soluciona este problem a al desarrollarse totalmente en un medio acuoso,
sin la necesidad de calor. E ste m étodo consiste en inducir la agregación de
la proteína m ediante la adición de un agente desolvatante (sulfato sódico).
siendo necesaria una posterior adición de un agente resolvatante (isopropa-

nol) para obtener partículas de tam año coloidal, que posteriorm ente se reti-
culan con glutaraldehído.
— P olím eros sintéticos. D estacan en e ste grupo las n an o p artícu las e la b o ra
das con poliésteres de carácter hidrofóbico com o el poliácido láctico y los
copolím eros de éste con el ácido glicólico. El m éto d o d e elab o ració n m ás
conocido es el de em ulsión-evaporación del disolvente, en el que el p o lí
m ero se encuentra en la fase in tern a de u n a em ulsión O A ¥ disuelto en un
disolvente clorado (diclorom etano). Las n an o p artícu las se o b tien en tras
la evaporación de este últim o bajo p resión reducida. L a técnica es sim ilar
a la ya descrita en el capítulo de m icroencapsulació n , excepto en lo que
re sp e c ta al tam año de las gotículas de la em ulsió n (ah o ra m ucho m en o
res), lo que se consigue m ediante sonicación, ho m ogeneización o micro-,
fluidización.
O tro m é to d o muy sencillo es el den o m in ad o de “n an o p re cip itac ió n ” , en el

qu e se p ro d u ce la precipitación in stan tán ea del p o lím ero tras la adición de u na
solución orgán ica del mismo sobre una fase acuosa. E l único req u isito exigible
en esta técnica es que el disolvente del polím ero (aceto n a o m etanol) sea misci-
ble con la fase acuosa a la que se incorpora. A p a rtir de este m éto d o se p u ed en
o b te n er nanocápsulas incorporando un aceite m iscible con el solvente del p o lí
m ero e inm iscible con la fase acuosa, con lo que el polím ero p recip itará (p reci
pitación interfacial) alrededor de una gotícula oleosa y se fo rm ará un a e stru c tu
ra capsular.
L a obtención de nanopartículas por técnicas de poüm erización se b asan en la
dispersión de un m onóm ero hidrofóbico en una fase acuosa o bien en su disolu
ción en un no solvente del polím ero. Las nanopartículas más interesantes de este
grupo son las constituidas po r policianoacrilatos de alquilo, que se p rep aran por la
técnica de polim erización en emulsión en la que el m onóm ero hidrofóbico se emul-
sifica en una fase externa acuosa ácida, produciéndose la polim erización d e m an e
ra instantánea. El medio ácido es necesario p ara ralen tizar la reacción, ya que se
trata de un proceso de polim erización am ónico que transcurriría dem asiado ráp i
do en m edio neutro, dando lugar a la form ación de agregados. La duración de la
reacción de polim erización puede variar desde 2 hasta 1 2 horas, dependiendo de
la longitud de la cadena polim érica, tras lo cual se neutraliza el m edio y se som ete
a un a hofiUzación.
P ara la introducción de m edicam entos lipofflicos se desarrolló una técnica de
elaboración de nanocápsulas en la que el m onóm ero cianoacrílico se disuelve en
un a m ezcla de disolvente polar (acetona o m etanol) y aceite, que se inco rp o ra a
una fase acuosa, produciéndose la polim erización del m onóm ero en la interfaz de
ia nanoem ulsión form ada. A sí se constituye una estru ctu ra capsular que contiene
un núcleo oleoso. Como etap a final, el disolvente orgánico se elimina bajo presión
reducida.
2. E studios de distribución y posibles aplicaciones terapéuticas
A l igual que sucede con los liposom as, las posibilidades que ofrecen las nano-
p artícu las de modificar pautas de d istribución de un principio activo se ven lim i
ta d a s p o r la captación p re fe re n te p o r p a r te de las células del sistem a reticu lo -
en d o telial. Así, en estudios de distribución en anim ales realizados con n an o p ar-
tículas biodegradables de distinta n atu ra lez a, se h a observado un a acum ulación
m ayoritaria de las mismas en el hígado (40-80% de la dosis adm inistrada), los p u l
m ones (0,7-3% ) y el bazo (0,6-2% ). P or o tra p arte, aunque en ciertos casos se ha
o b se rv a d o un increm ento de la actividad te ra p é u tic a de citostáticos asociados a
n an o p artícu las frente a determ inados tu m o re s experim entales, se ha d em ostrado
q ue, en general, la concentración de p o rta d o re s en el tu m o r es siem pre m uy baja
(< 1% ). E sto quiere decir que, p o r el m o m e n to , las posibles aplicaciones d e los
sistem as nanoparticulares han de orien tarse al tratam ien to de enferm edades aso
ciad as a células del sistem a retícu lo -en d o teh al (p o r ejem plo, leishm aniosis) o a
ó rg an o s en los que predom inan dichas células (po r ejem plo, infecciones intrace-
lu lares hepáticas y tum ores hepáticos).
L a única posibilidad de modificar la d istribució n de estos sistemas coloidales,
p a r a lo g rar u n a orientación selectiva hacia d eterm in a d o s tejidos, exige, cuando
m enos, u n a reducción de su captación m asiva p o r p arte del sistema retículo-endo-
telial. A este respecto se han estudiado diferen tes alternativas, como la aplicación
de un cam po m agnético externo p ara guiar las nanopartículas, o el recubrim iento
d e las m ism as con agentes tensioactivos o an ticuerp o s monoclonales.
— Nanopartículas magnéticas. Se han elab o rad o nanopartículas que contienen

m agnetita con la finalidad de que p u e d a n ser guiadas p o r un cam po m ag
nético exterior hacia el órgano o tejido deseado. E stos sistemas, co n creta
m e n te los elab o rad o s con alb ú m in a, h a n p erm itid o o b te n er m uy b u en o s
resultados en pequeños anim ales en los que el tejido diana se encuentra en
un lugar fácilmente accesible al cam po m agnético, pero no parece que estas
situaciones se puedan reproducir de m a n era sim ilar en seres hum anos.
— Nanopartículas recubiertas con agentes tensioactivos. El recubrimiento con agen
tes tensioactivos no iónicos es otra de las posibilidades que se están investigando
para reducir la hidrofobicidad de las nanopartículas y lograr así una mayor per
manencia de las mismas en la sangre circulante y una m enor captación por par
te del sistema retículo-endotelial. A este respecto se ha estudiado el efecto pro
vocado por la adsorción de diferentes variedades de copolímeros de óxido de
etileno y propileno (Poloxamer), capaces de de modificar características super
ficiales de los sistemas nanoparticulares. D icha modificación ha permitido obte
ner una disminución de la captación p o r el hígado y el bazo de nanopartículas
de poliestireno, así como una reducción de su opsonización por parte de las pro
teínas circulantes. No obstante, es, preciso apuntar que los estudios realizados
no han resultado igual de concluyentes cuando se trató de nanopartículas bio-
degradables. E n este caso, parece necesaria la presencia de restos hidroñlicos

en la superficie de la partícula durante el proceso de erosión, para lo cual te n
drían que estar distribuidos en toda la m atriz polimérica, unidos, por ejemplo,
mediante enlace covalente.
^ Nanopartículas recubiertas de anticuerpos monoclonales. La idea de asociar
anticuerpos específicos a nanopartículas parte de estudios en los que se lle
vó a cabo la form ación de conjugados entre principios activos y an ticu e r
pos, tratan d o de conseguir (aunque sin éxito) la orientación del principio
activo hacia determ inados tejidos. Con el mismo planteam iento se pensó en
la utilización de anticuerpos m onoclonales com o conductores de n an o p a r
tículas hacia ciertas células que poseen antígenos específicos, com o son las
células tum orales. Sin em bargo, aunque in vitro sí se ha podido d em o strar
la capacidad de las nanopartículas de unirse de m anera inm unoespecífica a
las células tum orales, se ha constatado que la presencia de anticuerpos ta m
poco es capaz de proteger a los vectores de su cap tu ra masiva p o r p arte del
sistem a retículo-endotelial.
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Kreuter, J.: Colloidal drug delivery systems. M arcel D ek k er Inc. N ueva York, 1994,
Control de calidad
Acondicionamiento
de los medicamentos
9 .1 . introducción
Existe una gran variedad de preparados farm acéuticos con características muy
diversas: p ueden ser sólidos, líquidos o sem isólidos; estériles o no; p ro d u cto s de
alta estabilidad o, por el contrario, p resen tar un elevado grado de in estab ilid ad
frente a agentes externos. Sin em bargo, todos ellos tienen algo en com ún: u n a vez
que h an sido fabricados, deben ser som etidos a una serie de operaciones, conoci
das genéricam ente como envasado y acondicionam iento, p ara que p u e d a n llegar
al usuario como auténticos m edicam entos, en condiciones óptim as de estabilidad,
seguridad y eficacia.
P o r una parte, se hace totalm ente im prescindible que todos ellos vengan dis
p u esto s en envases o recipientes que posibiliten su identificación, m anipulación,
tran sp o rte, distribución, alm acenam iento, dispensación y utilización. A d em ás, el
p ro ceso de envasado tam b ién p ro p o rcio n a pro tecció n fre n te a las co n d icio n es
am bientales, garantizando así la estabilidad. P or último, es evidente que todo m edi
cam ento debe ir acom pañado de inform ación suficiente, que sea útil al pacien te y
al p ersonal sanitario, con objeto de asegurar su correcta dispensación y adm inis
tración. E n este capítulo se tratarán todos aquellos procesos y operaciones rela ti
vos al envasado y acondicionam iento, prestando especial atención a las funciones
que cum plen, las características de los diferentes sistem as, los m ateriales qu e se
utilizan, el etiquetado, la m aquinaria, la gestión de la calidad de m ateriales y la vali
dación de los procesos.
450 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
9.2. El acondicionam iento de los m edicam entos
E l p ro c e so de fabricación de un m e d icam en to co m p ren d e diversas fases de

n atu ra lez a m uy variada. E n un prim er estadio, tras la aplicación de ciertos p ro ce
sos sobre principios activos y excipientes, se obtien en unos productos interm edios,
que re c ib e n el no m b re de “productos se m ite rm in a d o s” , los cuales se p rese n tan
bajo diferentes form as farm acéuticas. A continuación, se som eten a determ inadas
o peraciones de acondicionam iento (envasado, etiq u etad o y estuchado) y de este
m odo se obtiene, po r fin, el m edicam ento.
E n la actualidad, la liltim a referencia legal qu e recoge el concepto de acondi
cionam iento es el R eal D ecreto 2236/1993, de 17 de diciem bre, por el que se regu
la el etiq u e ta d o y el p rospecto de los m edicam entos de uso hum ano. E n él, en tre
otros aspectos, figuran las definiciones de acond icio n am ien to prim ario y secun
dario (cu a d ro 9.1).
9 ,2 .1 . A condicionam iento prim ario y secundario
Según el citado R eal D ecreto, el acondicionam iento prim ario se define com o
“el envase o cualquier otra form a de acondicionam iento que se encuentre en con
tacto d irec to con el m edicam ento”. Se trata, p o r tan to , del que se efectúa al dis
p o n er el p ro d u cto sem iterm inado d entro de su envase prim ario; por ejem plo, un
tubo, blister, frasco o am polla.
El acondicionam iento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y
se define como “el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario”. Bási
cam ente, consiste en colocar el producto, previam ente envasado y etiquetado, dentro
de su envase secundario, estuche en el cual se introducirá tam bién el prospecto.
Los elem entos que com ponen el acondicionam iento de las especialidades farm a
céuticas son el envase y la etiqueta, que conform an el acondicionam iento primario, y
el estuche o caja y el prospecto, que constituyen el secundario.
P or reg la general, las especialidades farm acéuticas poseen todos los elem entos
citados an terio rm en te. No obstante, en algunas ocasiones no existe físicam ente la
etiqueta, ya que to d a la infoi'mación que debe incluirse en ella figura impresa direc
tam en te so b re el envase prim ario. C onstituyen o tra excepción los inyectables de
gran volum en y algunos otros preparados, envasados generalm ente en frascos, los
cuales sólo cuentan con acondicionam iento prim ario.
C U A D R O 9 ,1
Definición del a c o n d ic io n a m ie n f o p r im a r io y s e c u n c /a río
1 A C O N D ia O N A M íE N T G PRIMARIO a c o n d i c í o n á m í e n t o s e c u n d a r io
Envase o cualquier ofra forma de acondicionamienfo que Embaiaje en que se encuentre e¡

se encuentre en contacto directo con el medicamento. acondicionamienfo primario.
C a p ít u l o 9 : a c o n d ic io n a m ie n t o de l o s m e d i c a m e n t o s 451
9.3. Funciones
E n una industria farm acéutica, el acondicionam iento del m ed icam en to p r e

senta gran im portancia, ya que puede condicionar la vida útil de cu alq u ier p r o
ducto farm acéutico. Si no se efectúa correctam ente, de poco sirve el h ab er ejecu
tado perfectam ente el resto de las operaciones de fabricación, ya que no se p o d rá
com ercializar el producto.
D e un m odo muy general, sus funciones se centran en proveer protección fren
te a factores externos, proporcionar una presentación aceptable que contribuya a
m ejorar el aspecto final del m edicam ento y conferirle adecuadas características de
identificación e inform ación (figura 9.1). P or otra parte, debe ser económ ico.
C ada una de estas funciones posee una indiscutible trascendencia, pero entre
todas ellas deb en destacarse dos: p o r una p arte , la de p ro teg e r al m ed icam en to
frente a una serie de riesgos de tipo mecánico, am biental, biológico o químico, ade
más d e garantizar su inviolabilidad, y, por otra, la de p ro p o rcio n ar inform ación,
tanto al paciente como al personal sanitario, de ciertas cuestiones de interés referen
tes a su elab o ració n y utilización. A este resp e cto , el ya citad o R e a l D e c re to
2236/1993 po r el que se regula e! etiquetado y el prospecto d e los m edicam entos
de uso hum ano indica que “el etiquetado y prospecto de las especialidades farm a
céuticas y dem ás m edicam entos de fabricación industrial h abrán de ser conform es
a la ficha técnica, y garantizarán su correcta fabricación propo rcio n an d o la infor
m ación necesaria para su correcta adm inistración y uso ”.
E n ciertos casos, el envasado puede form ar parte del propio sistem a de adm i
n istra ció n y ser un elem en to im prescindible en la p ro p ia u tilizació n d el m e d i
cam ento. Tal es caso de los aerosoles o las jeringas precargadas.
FUNCIONES DEl ACONDICIONAM IENTO
Protección Información Presenfación Identificación
FIGURA 9 . 1 . F u n c io n e s d e l a c o n d ic io n a m ie n to .
9.3.1 . El acondicionamiento como protección
A unque cada una de las funciones m encionadas tiene su im portancia, la p ro

tección es, casi siempre, el factor crítico más relevante, puesto que incide sobre la
estabilidad y el aspecto o apariencia del m edicam ento. Com o cabe suponer, no se
p odrá com ercializar ninguna especialidad que se haya degradado p o r encim a de
ciertos niveles perm isibles o cuyo acondicionam iento haya sufrido cualquier tipo
de deterioro.
452 PARTE II: C o n t r o l d e c a l id a d
A continuació n, se d escrib en d e te rm in a d o s riesgos a los q u e p u e d e n v erse

expuestos los m edicam entos, algunos de los cuales son más relevantes p ara ciertas
form as farm acéuticas que p ara otras (cuadro 9.2). C on el fin d e p aliar o evitar sus
efectos, el acondicionam iento d eb e rá p ro p o rcio n ar p ro tecció n física, am biental,
biológica y química. T am bién debe im pedir o dificultar una utilización inadecuada
del m edicam ento en determ inadas situaciones, tales com o la m anipulación m alin
tencionada o la ap e rtu ra del envase p o r parte de los niños.
C U A D R O 9 .2
Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento
PROTECCiÓN RIESGO
Física Golpes
Caídas
Presión
Ambiental Humedad
Temperatura
luz
Gases
Biológica Animales
Microorganismos
i Química Reacciones degradafivas
Pasiva Manipulación malintencionada

Apertura por parte de los niños
A ) Protección mecánica
E n tre las co n tin g en c ia s de tip o físico que p u ed e su frir u n m e d icam en to , se

podrían citar los golpes, caídas, vibraciones, abrasión, pinchazos, presión, etc. E n
función de los riesgos que se prevean y del tipo de m aterial de que se trate, se u ti
lizarán diferentes tipos de protección.
Inicialmente, el estuche de cartón, que constituye p arte del acondicionam iento
secundario, puede servir como elem ento de protección para preservar al envase pri
mario de golpes o choques de carácter leve. A pesar de ello, en aquellas situaciones en
las que el acondicionamiento primario es demasiado frágil, como en el caso de las ampo
llas de vidrio, se pueden incorporar en el acondicionamiento secundario determinados
elementos de sujeción que eviten el movimiento de los envases primarios. D e este modo,
además de proteger frente a los golpes, se eliminan los problem as ocasionados p o r la
vibración que se produce durante el transporte y que podrían ocasionar la separación
de algunos de los componentes del producto, el erosionamiento en las etiquetas, la abra
sión en ciertos elementos de decoración o la apertura de algunos tapones de rosca. D e
C a p ít u l o 9 : A c o n d íc ío n a m ie n t o de l o s m e d i c a m e n t o s 453
cualquier modo, la mejor protección frente a estos riesgos de tipo mecánico se basa en
una cuidadosa manipulación del medicamento desde que sale de las líneas de produc
ción hasta que llega al lugar de dispensación. H ay que teiier en cuenta que una simple
presión sobre el cartonaje puede ocasionar su deformación y hacer un producto inven
dible, aunque su contenido interior no haya sufrido ningún deterioro.
B) Protección ambiental
Se debe prestar especial atención a los riesgos am bientales. Es necesario ten er

presen te que el m edicam ento, durante su vida útil, puede encontrarse som etido a
te m p eratu ra s de alm acenam iento muy diversas según la clim atología del país en
cuestión. Igual ocurre con la ubicación de los botiquines caseros, ya qu e algunos
de ellos se en cu en tran en zonas de especial riesgo p o r su hum edad am b ien tal o
te m p e ra tu ra . Tal es el caso del cuarto de bañ o , la cocina y los lugares vecinos a
puntos de calefacción o a focos de luz.
Los factores de tipo am biental que p ueden afectar a los m edicam entos son los
siguientes:
— H umedad. El agua, ya sea como vapor o com o líquido, puede producir daños
de tipo físico (ablandam iento, endurecim iento, em peoram iento del aspec
to ) o de tipo químico (efervescencia, hidrólisis). A dem ás, puede servir de
tran sp o rta d o r de otros contam inantes.
E xisten m ateriales, como el vidrio o ciertos m etales que son to ta lm e n
te im perm eables y resistentes a la hum edad, cosa que no ocurre con otros,
com o el papel, el cartón y algunos plásticos. Pero, de cualquier m odo, au n
q u e el envase esté com puesto de m ateriales resistentes, es necesario asegu
r a r la estanqueidad del cierre, ya que, en caso contrario, p odría p e n e tra r
hum edad en el interior del envase.
— Temperatura. Los valores extrem os de te m p eratu ra pueden causar el d ete
rioro de los productos y tam bién de ciertos envases. La alta tem peratura ace
le ra las reacciones degradativas, la evaporación de disolventes, etc., m ien
tras que las bajas pueden facilitar el deterioro de algunos materiales plásticos.
— L u z. L a radiación ultravioleta constituye una clara am enaza p ara aquellos
com puestos que sufran fotodegradación. A dem ás, ciertos m ateriales p u e
d en experim entar cambios en su coloración: am arilleam iento en el papel
blanco, pérdida de brillo o intensidad del color, etc. P ara evitar el acceso de
la luz al medicamento, se utilizan m ateriales opacos o resistentes a las radia
ciones, tanto en el acondicionam iento prim ario com o en el secundario.
— Gases atmosféricos. E ntre ellos, el oxígeno es el que más problem as puede
plantear, puesto que favorece la oxidación de ciertas sustancias. P o r su p a r
te, el dióxido de carbono puede dar lugar a cam bios en el pH de las so lu
ciones, pudiendo producir la precipitación de algún com puesto, así com o
inducir la form ación de carbonatos insolubles.
454 P a rte II: C o n t r o l de c a lid a d
Si en la form ulación del m edicam ento se utilizan productos volátiles, tam bién
se deben extrem ar las precauciones p ara que no se p ierd an a través de un cierre
poco eficaz o de las paredes del recipiente. Igual ocurre, p ero en sentido inverso,
con ciertos gases que poseen olor: p u eden contam inar el co n ten id o de un envase
penetrando a través de las paredes o de u n tapón mal cerrado d ar lugar a sabores
u olores desagradables.
Existen otros factores, como la presión, que sólo presentan interés en casos muy
concretos. Por ejemplo, los cambios en la presión atm osférica p ueden afectar a cier
tos materiales. Esto puede ser im portante cuando se fabrica un m edicam ento en un
lugar y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del m ar m uy dife
rente o tam bién cuando se efectúa el tran sp o rte de m edicam entos en aviones no
presurizados.
C) Protección biológica
Los problem as asociados a este apartado pueden ser debidos al ataq u e de ani
males (roedores, pájaros, gusanos,'insectos, etc,), o bien al crecim iento y d esarro
llo de bacterias, hongos o levaduras. E videntem ente, si se desea qu e un p roducto
estéril se m antenga com o tal, debe estar provisto de un envase que no perm ita bajo
ninguna circunstancia el ingreso de cualquier tipo de m icroorganism o.
T am bién es im p o rta n te d estac ar el a ta q u e q u e, en co n d icio n es elev ad as de
hum edad, puede sufrir el papel o el cartón por hongos, así com o la ferm entación
que se puede p ro d u cir en un m edicam ento con azúcares, d eb id o a la co n tam in a
ción con levaduras.
D ) Protección quím ica
Si en un m edicam ento se produce una degradación de tip o quím ico d ebido a

sus propios com ponentes, el seleccionar un determ inado envase poco pu ed e ayu
dar a evitarla. P ero si esta reacción degradativa se ve favorecida p o r un a in terac
ción en tre el in te rio r y el exterior del envase, la elección sí ad q u iere m ucha más
im portancia, ya que en este caso se podría evitar m ediante el em pleo de un cierre
totalm ente herm ético.
E n cualquier caso, siem pre se debe evitar la interacción continente-contenido,
que puede originar fenóm enos tales como adsorción sobre la superficie in tern a del
recipiente, absorción, con posible salida hacia el ex terio r d e la sustancia ab so rb i
da; corrosión, erosión, etc. Todos estos fenóm enos p u ed e n o casio n ar diferentes
cam bios en el contenido, en tre los que se incluyen la p érd id a de com ponentes, la
aparición de nuevas especies químicas, los cam bios en sus características organo
lépticas, las m odificaciones de pH , las precipitaciones, la turbidez, etc.
C a p ít u l o 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de l o s m e d i c a m e n t o s 455
E ) P ro te c c ió n p a s iv a
F inalm ente, tanto el acondicionam iento prim ario com o el secundario d e b e n

p ro v eer ai m edicam ento de determ inados atributos de seguridad pasiva. U n o de
ellos es la inviolabilidad, im portante cualidad que se pued e conseguir utilizando
determ inados tipos de sistemas de cerrado, tales como el sellado por fusión de las
am pollas, el term osellado de las tiras y blisters o los cierres con anilla de seguridad
(figura 9.2). D e este m odo, se pu ed e asegurar al usuario qu e el m edicam ento no
lia sufrido ningún tipo de m anipulación, in te n cio n ad a o no, desde qu e salió del
laboratorio que lo fabricó.
P or o tra parte, desde el punto de vista de la seguridad, se puede evitar el acce
so de los niños a los m edicam entos, m e d ian te la utilización de un a c o n d ic io n a
m iento prim ario adecuado.
Figu ra 9 .2 . R epresenfación e squ e m á tica d e un cie rre d e s e gu rida d
9.3.2. El acondicionamiento como información
Com o se indicó previam ente, adem ás de p roveer protección, o tra de las fu n

ciones del acondicionamiento consiste en presentar, de un m odo norm alizado, to d a
aquella inform ación necesaria p ara conocer el m edicam ento tanto desde el p unto
de vista industrial (es un efectivo que se fabrica dentro de una producción a gran
escala) como desde la vertiente sanitaria, p ro porcionando inform ación sobre sus
aspectos farmacológicos, toxicológicos, etc., con el fin de conseguir una adm inis
tración más segura. Toda esta información viene recogida en el etiquetado del acon
dicionam iento primario, en el prospecto y en el acondicionam iento secundario.
Su contenido debe ser aprobado previam ente por las autoridades sanitarias, ya
que form a p arte de la docum entación n ecesaria p ara solicitar la autorización de
las especialidades farm acéuticas.,En la norm ativa legal que la regula se indica que
se presentará, al menos, en lengua española. A dem ás, se p o d rá red actar en otros
idiomas, siem pre que en todos ellos figure la m ism a inform ación. E n estos casos,
se acom pañará la docum entación acreditativa de la fidelidad de la traducción.
456 P a r te II: C o n t r o l de c a l i d a d
P or o tra parte, cualquier m odificación del etiquetado o del p ro sp ecto re q u ie

re, asimismo, autorización previa de la D irección G enera! de F arm acia y P ro d u c
tos Sanitarios, la cual deberá resolver en un plazo máximo de noventa días. E n todo
caso, p ara que pueda ser autorizado cualquier cambio, es necesario qu e en la soli
citud se exponga, razonadam ente, que las modificaciones propuestas no están rela
cionadas con la ficha técnica.
Com o puede suponerse, la im portancia del acondicionam iento desde esta ver
tiente es innegable, ya que el consum idor de un m edicam ento tien e el d erech o y
la obligación de conocer, entre otros muchos aspectos, qué lab o rato rio lo h a fab ri
cado, su fecha de caducidad, la com posición, las contraindicaciones, las reacciones
adversas, el m odo de adm inistración, las precauciones en su uso, etc.
P ru e b a de ello son los inco n v en ien tes que p o d rían d eriv arse del d esco n o ci
m iento de ciertos aspectos de los m edicam entos. E n el cuadro 9.3 se recogen algu
nos de ellos, junto con la im portancia y utilidad que posee esta inform ación, tanto
p ara el farm acéutico com o para el paciente.
C U A D R O 9 .3
Pautas que tienen que seguir el farmacéutico y el paciente, y problemas que se pueden producir
por falta de información sobre algunos aspectos da! medicamento
NFO R M ÁC IÓ N FARMACÉUTICO PACiENTE PROSiEMAS
Fecha de caducidad Confroí de stock Conocimiendo de la fecha o Degradación

partir de la cua! no se debe Toxicidad
consumir eí medicamento Pérdida de eficacia
Precauciones en su uso Advertencia al paciente Embarazadas Riesgos para el feto

Deportistas Doping positivo
Conductores Riesgo de accidentes
Contraindicaciones Advertencia a los Pacientes con patologías Agravamiento de ia

pacientes de riesgo concretas patología
Reacciones adversas Aviso ai paciente Conocer ias reacciones Temor
adversas Abandono de la
medicación
M odo de admin/sfrocíón Consejo aJ paciente Seguir las pautas de Iníeracciones
administración medicamentosas
Pérdido de eficacia
Toxicidad
M odo de conservación : Consen/oción en ia Conservar el Degradación
oficino de farmacia medicamenío en Pérdida de eficacia
Aviso ai paciente condiciones especiales
Por ello, es conveniente que el farm acéutico inform e a sus clientes d e q ue en

el acondicionam iento se recoge u n a gran cantidad de inform ación so b re el m edí-
C a p ít u l o 9 : A c o n d i c i o n a m ie n t o de lo s m e d ic a m e n t o s 457
camento e instarles a que la lean con detenim iento. E n este sentido, el R eal D e c re
to 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los nnedicamen-
tos de uso hum ano, indica, explícitam ente, en su artículo quinto que to d a publici
dad destinada al público debe incluir, entre sus aspectos mínimos, “un a invitación
expresa y claram ente visible a leer las instrucciones que figuran en el prospecto, o
en su caso, en el em balaje exterior o en el acondicionam iento p rim ario ” . ,
9.4. Selección
Es difícil seleccionar un envase ideal de u n m odo genérico, ya que la elección

depende de num erosos factores relacionados con las características fisicoquímicas
del producto que se va a envasar, la forma farm acéutica y la vía de adm inistración,
los aspectos com erciales, etc.
E n cu alq u ier caso, d eben hacerse unas consid eracio n es previas qu e p u ed e n
ayudar mucho a facilitar la resolución del problem a. E n prim er lugar, se debe saber
qué tipo de form a farm acéutica adoptará el m edicam ento, puesto que ésta d e te r
minará, en ciertos casos, el tipo de envase prim ario (tubos, frascos, am pollas, via
les, etc.). Seguidam ente, es necesario conocer perfectam en te las características de
estabilidad del m edicam ento frente a agentes tales como la luz, el oxígeno, la hum e
dad, etc., ya que éstos condicionarán en num erosas ocasiones las p ropiedades del
m aterial que se vaya a utilizar (estructura, o p acid ad , etc.), el tipo d e cierre y el
acondicionam iento secundario. Finalm ente, se d eben estudiar todas las incom pa
tibilidades e n tre m ateriales de acondicionam iento y sustancias activas y excipien
tes, con el fin de evitar posibles interacciones continente-contenido.
E videntem ente, todas estas premisas van com plicando, en cierto m odo, la elec
ción del acondicionam iento ideal. Por ello, su selección d eb e fo rm ar p a rte de un
cuidadoso proceso, en el cual suelen estar im plicados criterios científicos, técnicos,
comerciales, estéticos y, por supuesto, legales.
9.5. El acondicionamiento primario
Se denom ina acondicionam iento prim ario al recipien te destinado a co n ten er

el producto m edicam entoso, el cual se encuentra, o p o d rá encontrarse, en co n tac
to d irecto con él. D eb e estar diseñado p ara p e rm itir la salid a del co n ten id o de
m anera apropiada para el em pleo al que esté destinado. E l cierre, si existiera, tam
bién h a de ser considerado parte integrante del envase prim ario.
9,5.1. Características
El acondicionam iento prim ario tiene que cum plir una serie de características
de tipo general:
458 P a rte II; C o n t r o l de c a lid a d
— No debe reaccionar con el preparado.

— No tiene que ceder ningún com ponente al preparado.
— No se lia de p ro d u c ir ni ab so rc ió n ni ad so rció n del p re p a ra d o so b re el
mismo.
— No debe afectar a la id en tid ad , estabilidad, seguridad, p o te n cia o calidad
del preparado.
— Asimismo, p ro p o rc io n ará protección adecuada frente a los ag en tes ex ter
nos que puedan d e te rio ra r o contam inar el m edicam ento d u ra n te to d o su
período de alm acenam iento y utilización.
P o r otra parte, el acondicionam iento prim ario ha de reunir ciertas caracterís

ticas específicas para ofrecer al contenido distintos grados de p rotección, según su
n aturaleza y los riesgos a los que pu ed a estar expuesto.
H a sta hace algunas d écad as, casi todos los pro d u cto s farm ac éu tico s ven ían
envasados exclusivamente en recipientes de vidrio. La llegada de los plásticos hizo
cam b iar esta práctica, y em p e z a ro n a coexistir am bos tipos de m a teria les. E v i
dentem ente, al haber diferentes posibilidades de utilización, se han in crem en tad o
las exigencias relativas a la calidad de los productos, por lo que en la actualidad,
todos los m ateriales que se e n c u e n tre n en contacto directo con el m ed icam en to
deben superar estrictos controles.
E n este sentido, las farm acopeas suelen establecer una serie de requisitos que
deben cumplir los m ateriales y los envases p ara poder ser utilizados en el acondicio
nam iento primario de m edicam entos. P or citar algunos a título de ejem plo, la USP
23 recoge, entre otros, los siguientes ensayos: transmisión de luz para plásticos y vidrio,
resistencia química para el vidrio, cesión de arsénico en vidrio tipo I, p ru eb as bioló
gicas en plásticos utilizados en inyectables y preparados oftálmicos, p ru eb as quím i
cas en recipientes de polietileno usados en envases de formas sólidas de adm inistra
ción orai y ausencia de sustancias carcinogénicas y tóxicas en elastómeros.
E n lo que respecta a sus características como fuente de información, el acondicio
nam iento primario deberá incluir los mismos datos en su etiquetado que el secunda
rio, con excepción del precio de venta al público, el cupón precinto del Sistema Nacional
de Salud y las indicaciones referentes a prescripción, dispensación y utilización.
P ero existen algunos casos p articulares. U no de ellos se p rese n ta cu an d o un
m edicam ento posee un acondicionam iento prim ario muy pequeño en el cual no se
pueden incluir todos estos datos. E n este caso no es necesario que se recojan todos
ellos, aunque sí se deben h acer constar, como mínimo, el nom bre de! m ed icam en
to, el lote de fabricación, la fecha de caducidad, la vía de adm inistración y el co n
tenido, expresado en peso, vo lu m en o unidades. C uando suceda esto , el m e d i
ca m e n to debe co n tar con u n ac o n d ic io n am ien to secu n d ario en el q u e v en g an
incluidos aquellos otros aspectos que no figuren en el primario.
También puede suceder que el medicamento no posea acondicionam iento secun
dario. E n este caso, toda la inform ación que debería venir recogida en él, y que se
relacionará en páginas posteriores, tiene que aparecer en el envase prim ario.
C a p ít u l o 9 : A c o n d íc io n a m e n t o de lo s m e d ic a m e n t o s 459
A continuación se estudiarán, por separado, los dos integrantes dei acondicio

nam iento prima-rio: los envases y el sistema de cierre.
9.5.2. Envases
E l envase es el lugar donde va alojado el p reparado farm acéutico, en contacto

íntimo y directo con él, por lo que su selección constituye una decisión muy im por
tante d en tro del program a de acondicionam iento de un m edicam ento.
Existen diversos criterios para abordar la clasificación de los envases. Puede hacer
se según su forma, su tamaño, el material con el que han sido elaborados, etc. La Far
m acopea E uropea recoge, en su monografía sobre recipientes, los siguientes tipos:
— Recipiente unidosis. Es el que contiene una cantidad de prep aració n d esti

nada a ser utilizada total o parcialm ente en una sola adm inistración.
— R ecipiente multidosis. Es el que contiene una can tid ad suficiente de p ro
ducto p ara dos o más dosis.
— R ecipiente bien cerrado. Es aquel que protege su contenido de la contam i
nación po r m aterias extrañas, sólidas o líquidas, y de la p érd id a de conteni
do en condiciones normales de m anipulación, conservación y transporte.
— Recipiente hermético. Es impermeable a los sólidos, a los líquidos y a los gases,
en las condiciones usuales de manipulación, conservación y transporte. Si el
recipiente está destinado a ser abierto más de una vez, debe ser concebido de
form a que recobre su estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar.
— Recipiente sellado. Se trata de un envase cerrado p o r fusión del m aterial del
mismo.
— Recipiente con cierre inviolable. Es un recipiente cerrado provisto de un dis
positivo especial que revela, sin lugar a dudas, si ha sido abierto.
A dem ás, la U SP 23 recoge entre los diferentes tipos de envases, el recipiente

resistente a la luz, que es aquel que protege a su contenido de los efectos de la luz
en virtud de las propiedades específicas del m aterial del que esté elab o rad o o de
cualquier recubrim iento que se le haya aplicado.
Los envases también pueden clasificarse en función del estado físico de los p re
p arados que contienen y según su form a y el m aterial del que estén elab o rad o s,
como se recoge a continuación. A su vez, dad o que existe una gran v ariedad de
envases, con el fin de facilitar su clasificación, se desglosarán, en segundo térm ino,
de acuerdo con la vía de adm inistración del m edicam ento que contengan.
A ) Form as líquidas
P ara form as líquidas, se usa habitualm ente el vidrio o el plástico (cuadro 9.4).
Los envases con estos materiales poseen una capacidad muy variable; desde 1 m L
4Ó 0 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 9.4
Envases para formas líquidas
TIPO CAPACIDAD SISTEMA

ADMINISTRACION MATERIAL
DE ENVASE |mL) DE CIERRE
Oral Ampollas bebibles Vidrio 2-5 Sellado

Viales bebibles Vidrio 5 Tapón o presión
Tapón enroscado
Frascos Vidrio, plásHco 10-800 Tapón enroscado
Parenieraí Ampollas Vidrio 1 -20 Sellado
Viales Vidrio 5-1.000 Tapón a presión
con cápsula
metálica
Cartuchos Vidrio 2-5 Tapón a presión
Jeringas precargados Vidrio 2-10 Émbolo a presión
Bolsos Plástico 100-5.000 Tapón
Rectal Frascos Vidrio, plástico 10 -500 Tapón enroscado
Tópica Frascos Vidrio, plástico 5-250 Topón enroscado
ap ro x im ad am en te (algunas am pollas de vidrio p ara inyectables) hasta 5.000 m L

(bolsas de plástico p ara preparados destinados a la diálisis peritoneal).
L as form as de adm inistración o ral suelen ir envasadas e n recipientes ta n to de
p lástico com o de vidrio, con capacidad v ariab le: desde unos 5 mL, en el caso de
am pollas y viales bebibles, hasta unos 200 m L , en el caso de jarabes, soluciones o
suspensiones orales. T am bién existen envases de m ayor capacidad, pero so n poco
frecuentes.
P o r vía p aren teral, existen distintas p o sib ih d ad es de elección en fun ció n de
la com posición, el tipo de inyectable de q u e se tra te y sus p au tas de ad m in istra
ción. E l m a teria l de envasado d e los in y e cta b le s d ep en d e, fu n d am e n talm en te,
d e su capacidad. L os de p eq u e ñ o v olum en se en v asan en am pollas, viales, c a r
tu c h o s o jeringas, de vidrio, con capacidad co m p ren d id a en tre 1 y 20 mL. P o r el
c o n tra rio , los inyectables de gran v olum en vien en envasados en bolsas de m a te
rial plástico o en viales grandes, de vidrio, con contenido variable (de 100 a LOOO
m L ). T am b ién existen bolsas de p lástico m a y o re s qu e se u tilizan p a ra d iálisis
p e rito n e a l.
L as am pollas son recipientes de p eq u e ñ o v olum en, to talm en te de vidrio, de
p a re d e s finas, en los cuales el ce rra d o se e fe c tú a después del llenado m e d ian te
fusión. E l contenido se extrae de una sola vez, previa ru p tu ra del envase.
L os viales son recip ien tes con ca p acid ad v ariab le, de p ared es más o m enos
gruesas, cuyo cerrado, después del llenado, se efectú a con un tapón constituido
p o r u n m aterial diferente del vidrio, com o p o r ejem plo m ateriales plásticos o elas-
tó m ero s. Su contenido se extrae en una o varias veces. Los viales de gran ta m a
C a p í t u l o 9 : A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d i c a m e n t o s 461
ño, que se utilizan p a ra inyectables de gran volum en, tam bién se conocen com o
frascos.
Los cartuchos son recipientes de pequeño volum en, cilindricos, una de cuyas
bases está constituida po r un tapón. Se adm inistran insertándolos en jeringas espe
ciales en las que un ém bolo hace deslizar el tapón de su base a lo largo de todo el
cilindro hasta que se agote su contenido. Se utihzan, frecuentem ente, p ara en v a
sar anestésicos locales que se em plean en O dontología.
Las bolsas son recipientes con volum en variable (entre 100 y 5,000 mL). E stán
elaboradas a p artir de lám inas de m aterial plástico, aunque existen algunos tipos
que están form ados p o r la unión de diferentes láminas, con el fin d e m ejo rar sus
características.
Las form as de ad m inistración por vía rectal y tópica son en v asad as en re c i
p ien tes b astan te diversos. E n lo que resp ecta a su tam año, p re se n ta n capacidad
variable: los m enores, de unos 5 m L (en vidrio o plástico), suelen ir destinados a
colirios, soluciones nasales, etc. Los de m ayor volum en, que p u ed en ser h asta de
unos 500 m L, están dedicados al envasado de enem as. Son de asp ecto v ariad o ,
dependiendo de la form a farmacéutica y del modo de administración, y pueden lle
var, en los casos en los que sea necesario, un tubo aplicador o cualquier otro dis
positivo para facilitar la adm inistración del m edicam ento.
B) Formas semisólidas
Las form as sem isólidas com o p om adas y crem as suelen v en ir en v asad as en

tubos de plástico o m etal de capacidad variable; p o r su p arte, los supositorios se
envasan individualm ente en lám inas de plástico o alum inio selladas (cuadro 9.5).
Los tubos dedicados a envasar formas semisólidas son recipientes más o m enos
cilindricos, de volum en variable, que puede oscilar entre unos 5 m L, com o es el
caso de ciertos envases de pom adas oftálmicas (figura 9.3), hasta unos 100 mL. P u e
den ser m etálicos o plásticos.
E l tubo de m etal es un recipiente m uy utilizado p ara este tip o de form as fa r
macéuticas, ya que perm ite una fácil dispensación del preparado, con buen cierre
y una protección adecuada del producto. Si se utiliza de form a correcta, el riesgo
C U A D R O 9 ,5
Envases p a ra algunas form as sem isólidas
TIPO SISTEMA DE
ÁDMiNiSTRACiÓN MATERIAL CAPACIDAD
DE ENVASE CIERRE
Recial Láminas sellados Plástico, metal 1 unidad Sellado
Tópica Tubos Plástico, metal, 5 - 2 5 0 mi Tapón enroscado

laminados
4 62 P a r te II: C o n t r o l d e c a lid a d
Fig u r a 8 . 3 . T ubo p a r a e n v a s a d o d e p o m a d a s o ftá lm ic a s .
de contam inación de la fracción rem anente es m ínim o, ya que el tubo, al ser colap-
sable, no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrom
pibles, aunque se deform an con facilidad tras ser som etidos a una ligera presión.
E n principio, se puede utilizar cualquier m etal que sea dúctil para este tipo de
envases, pero los más com únm ente utilizados son el aluminio y el estaño; este últi
m o es el m ás caro.
Si el contenido no es com patible con el m etal, el in te rio r del tubo p u ed e ser
recubierto con formulaciones céreas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incre
m e n ta ligeram ente su coste.
L os tubos fabricados con plástico p re se n ta n un gran núm ero de ventajas con
re sp e c to a otros recipientes: son inodoros, irrom pibles, poseen gran inercia q u í
m ica, bajo costo, peso ligero, tacto agradable, m ejor m anipulabilidad, m ayor v er
satilidad de adaptación a una línea de producción y bu en a flexibilidad, lo que p e r
m ite la fácil salida del producto.
A diferencia de los tubos m etálicos, éstos son capaces de m antener su form a a
lo largo de toda su vida útil, circunstancia q u e im plica tan to ventajas com o incon
v enientes. E n tré las prim eras, se p u ed e n citar factores estéticos, ya que su aspec
to n o se ve deteriorado tras la adm inistración de una o varias dosis. P or el co n tra
rio, la recu p eració n de la form a original m otiv ad a p o r la elasticidad dei m aterial
p u e d e favorecer la degradación del p re p a ra d o rem an en te debido a la succión de
aire y producto, que puede estar contam inado, hacia el interior dei recipiente. A d e
m ás, cuando el tubo se encuentra parcialm ente vacío, se dificulta la adm inistración
del p reparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la salida dei producto. Los
m ateriales m ás utilizados en la elaboración de tubos de plástico son los polietile-
nos de alta y baja densidad, los p rim eros de los cuales ofrecen m ayor p rotección
que los últimos.
P a ra evitar los problem as inherentes a los m ateriales metálicos o plásticos cita
dos anteriorm ente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtención de un
m aterial lam inado form ado por distintas capas de plásticos, papel o lám inas m etá
C a p ít u l o 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de lo s m e d ic a m e n t o s 463
licas. D e este m odo, se obtienen tubos colapsables, de aspecto agradable y resis

tentes a la presión.
C) Formas sólidas
Finalm ente, las form as sólidas de adm inistración oral, como com prim idos, gra
geas o cápsulas, se suelen envasar en frascos de plástico o vidrio y sobre todo en recep
táculos tipo blister, que están constituidos por una lámina moldeada en forma de peque
ñas cavidades, selladas p or la parte inferior (figura 9,4). L a prim era de ellas puede ser
de aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinación con otras sustancias, y
la inferior es de aluminio. D e este modo, cada unidad se dispone en un alveolo indi
vidual, posibilitando la obtención de envases unitarios si se perfora adecuadam ente
a 1o largo y ancho de toda la plaqueta.
Si se im prim e u n calendario en la lám ina m etálica de la p arte posterior del en
vase, se puede facilitar al paciente el control de la adm inistración diaria del m e
dicam ento, lo cual p u e d e ser m uy útil en cierto s grupos te ra p éu tico s, com o los
an tihipertensores, los anticonceptivos orales, etc. E s lo qu e se conoce com o los
“envase calendario” .
O tro procedim iento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas
formas sólidas entre dos láminas compuestas por plástico, papel y aluminio. M edian
te el term osellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo
que se conoce com o envase de tiras. Este acondicionam iento se utiliza frecu en te
m ente para com prim idos efervescentes, ya que garantiza un a excelente protección
contra la hum edad. O tra posibilidad consiste en envasar estas form as farm acéu ti
cas en tubos de plástico o m etal, con tapones en los que se incluye un d esecan te
como el silicagel, y que cierran a presión p a ra protegerlos al m áxim o de la h u m e
dad am biental.
F ig u r a 8 . 4 . D e ta lle d e l e n v a s a d o d e c á p s u la s e n blisfers.
O tras form as farm acéuticas sólidas, com o los granulados o los polvos, se p u e
den envasar en recipientes de otros tipos com o frascos de plástico o vidrio, aunque
más fre c u e n te m e n te vienen envasados en bolsas o so b res elab o rad o s a base de
láminas m ixtas de aluminio, papel y plástico, lo que Ies d ará un a m ayor protección
frente a agentes externos.
E l cuadro 9.6 presenta las características de algunos tipos de envase utilizados
p ara m edicam entos de adm inistración oral.
CU AD R O 9 .ó
Envases para algunas formas sólidas de administración oral
TIPO SISTEMA DE
MATERIAL CAPACIDAD
DE ENVASE CIERRE
Blister PVC y aluminio, Sellado

aluminio
Tiras Metal, Sellado

bíTiinados
Tubos Metal, plástico 10-20 Tapón a presión
Frascos Vidrio, plástico 3 0 - 2 0 0 mL Tapón enroscado

Tapón a presión
9.5.3. Cierres
E n el acondicionam iento prim ario, el cierre se efectiía de d iferen tes m odos,

segiín los requisitos del producto y el envase que se utilice. E videntem ente, el tipo
de recipiente condiciona habitualm ente el m odo de cerrad o . Tal es el caso de las
am pollas de vidrio, que se cerrarán p o r fusión; los tubos, que cuentan con disposi
tivo de cierre m ediante enroscado, o los viales, que se cierran con un tapón de cau
cho protegido con cápsula metálica.
E n cu a lq u ie r caso, en función de los deseos o n ec esid ad e s del fab rican te, se
p u eden conseguir diferentes grados de protección. P o r ejem plo, si interesara con
seguir un ce rra d o herm ético que no perm itiera ningiín tip o de intercam bio entre
el contenido y el ex terio r del envase, el sellado p o d ría efectuarse m ediante fusión
utilizando am pollas de vidrio, Si solam ente se deseara establecer una b arrera efec
tiva fre n te a u n ataq u e m icrobiológico, se p o d rían utilizar viales cerrados con un
tapón de caucho y su correspondiente cápsula m etálica. E n este caso, com o el cau
cho es perm eable a la hum edad y a los gases en cierto grado, se conseguirá un sella
do bacteriológico aunque no se p odrá considerar herm ético.
Pero el cierre no sólo es útil como sistema aislante en tre el contenido de un reci
piente y la atm ósfera exterior Sii-ve también'como elem ento de seguridad, ya que exis
ten diferentes clase de cierres en los que es posible observar claram ente si el m edi
camento ha sufrido cualquier clase de manipulación. D e este modo, se puede poner en
C a p ít u l o 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de lo s m e d ic a m e n t o s 465
evidencia si se ha producido la apertura previa por parte de alguna otra persona y se

garantiza ai consumidor una máxima seguridad. Tai es el caso de los envases blister, las
ampollas de vidrio, los cierres con anilla de seguridad, etcétera, por citar sólo algunos
ejemplos.
P or o tra parte, existen tapones con m ecanism os de ap ertu ra mixtos, que com
binan el giro y la presión, y que se utilizan p ara dificultar el acceso de los niños a
los m edicam entos (figura 9..5).
FIGURA 9 .5 . R epresentación e squ e m á tica d e un cie rre d e se g u rid a d p a ra niños.
La mayoría de ios sistemas para efectuar el cerrado de un envase prim ario están
relacionados con la com presión física o el sellado p o r calor.
D entro del primer grupo podrían enum erarse los tapones con agente desecante
que cierran a presión, para tubos cilindricos destinados a form as sólidas; los o b tu
radores y tapones de rosca, p ara frascos de plástico o vidrio; los tapones de rosca,
para tubos que incluyan form as sem isólidas, y los tapones de caucho, p ara viales
(figura 9.6).
Fig u r a 9 .6 . D iferentes sistemas d e cie rre u tiliza d o s en re cip ie n te s p a ra fo rm a s líq u id a s d o n d e :

a p re c ia n obtu rad o res, tapones a presión y d e ro sca, y envases cu en tag o ta s.
4ÓÓ P a r te II: C o n t r o l de c a l i d a d
E n tre los sistem as de cierre m ediante calor, se p u ed e n incluir el sellado p o r

fusión de las am pollas de vidrio y los envases blister y de tiras utilizados p ara fo r
mas sólidas. E n este últim o caso, para lograr que el cierre sea efectivo, es n ec e
sario que los dos com ponentes que se vayan a u n ir sean com patibles. A dem ás,
deben controlarse cuatro factores im portantes: la tem p eratu ra, la presión, el tiem
po d u ran te el que se aplican am bos y el p erío d o de refrigeración, aunque la efec
tividad del term osellado tam bién d e p e n d e rá de o tras variables, com o el tipo de
sellado, sus dim ensiones, la form a del envase y la p resen cia de pliegues o líneas
de fuerza.
Las condiciones de sellado varían según el tipo de m aterial, si bien h a b itu a l
m en te se realizan en tre 75 y 1.50 °C. C om o regla general, d eb e evitarse la co n ta
m inación de cualquier zona de sellado, au n q u e algunos tipos de plásticos sellan
m ejor que otros en presencia de algún contam inante.
E n tre las cualidades que deben evaluarse en el m om ento de seleccionar un sis
tem a de cerrad o se encuentran las siguientes:
— R esistencia y com patibilidad con el contenido. Se debe tener en cuenta que,

aunque inicialmente el cierre no se encuentre en contacto directo con el pre
p ara d o , las condiciones pueden variar según la posición del envase (v erti
cal, invertido, horizontal), contactos in te rm ite n tes d u ra n te el tran sp o rte,
m ovim ientos, etc.
— P revención o lim itación del intercam bio con el exterior hasta un nivel p e r
m isible, evitando la en tra d a de hum edad, líquidos o gases, así com o la p é r
didas de contenido.
— C apacidad para seguir siendo efectivo al cerrarlo, u na vez abierto p o r pri
m e ra vez.
— A p titu d p ara ser acoplado en las cadenas autom atizadas de alta velocidad,
necesarias para una producción industrial rentable.
— P osibilidad de ofrecer funciones adicionales, en los casos en los que se esti
m e necesario. P or ejem plo, faciUtar la salida del producto, su dosificación,
adm inistración, ofrecer resistencia a su ap e rtu ra p o r los niños, etc.
— Siem pre que sea posible, el tapón debe ser decorativo y con una form a capaz
de com binarse adecuadam ente con el recipiente principal.
Com o se ha indicado anteriorm ente, algunas farm acopeas clasifican los en v a

ses en función de su grado de estanqueidad y hacen referencia a recipientes bien
cerrados, herm éticos, etc. P ara establecer la eficacia de un cierre, es decir, la capa
cidad para p rev e n ir intercam bios indeseables e n tre el contenido y el m edio ex te
rior, así com o p ara determ inar en qué grupo deben ser clasificados, proponen cier
tos en say o s en ios que u tilizan u n ag e n te d e s e c a n te y so m e te n los en vases a
d eterm inadas condiciones de tem p eratu ra y hum ed ad relativa. A continuación se
recogen algunos de ellos:
C a p ít u l o 9 ; A c o n d íc ío n a m íe n t o de l o s m e d i c a m e n t o s 467
■Para evaluar la entrada de hum edad, se coloca un agente d esecante en el

interior del envase, se alm acena en condiciones de elevada hum edad re la
tiva y se observa si se ha producido increm ento en el peso.
■Para evaluar pérdidas, se pone una cierta cantidad de líquido en el interior
del envase, alm acenándolo en condiciones de elevada te m p eratu ra y b aja
hum edad relativa y se d etec ta cualquier p érd id a de líquido, a través d e la
reducción de! peso.
Para determinar la estanqueidad, se m antiene el envase cerrado bajo el agua,
se aplica vacío y se advierte si hay pérdidas o en tra d a de líquido. Si se a ñ a
de un colorante al agua, se favorece la visualización.
9.6. El acondicionamiento secundario
C o m o se ha com entado con an terio rid ad , el acondicio n am ien to secu n d ario

puede asim ilarse al em balaje exterior. A diferencia del prim ario, que es im p res
cindible en todo m edicam ento, en algunas ocasiones no existe acondicionam iento
secundario, como por ejemplo en los preparados parenterales de gran volum en, ya
sean de plástico o de vidrio.
Posee funciones de protección, presentación, identificación, inform ación, im a
gen de m arca hom ogénea, etc. Se divide en dos partes: el estuche o caja y el p ro s
pecto.
9 .6 .]. Estuche
Es el em balaje donde se introduce el envase prim ario. Sue.le estar constituido

por una caja de cartulina, satinada, con el fin de conseguir una m ejor presentación
y m ayor protección frente a la hum edad.
U na de sus funciones más im portantes es p ro teg e r al envase prim ario fren te a
golpes, roces o caídas. Tam bién actúa como elem ento de identificación externa, ya
que perm ite reconocer el m edicam ento a una cierta distancia.
A dem ás, en el estuche o caja se recoge cierta inform ación, conocida genérica
m ente bajo la denom inación de “e tiq u e ta d o ”. Todos los datos que deb en figurar
vienen reglam entados por norm ativas legales. El R eal D ecreto 2236/1993 es el que
actualm ente regula el etiquetado de ios m edicam entos de uso hum ano; lo define
como “¡as informaciones que constan en el em balaje exterior o en el acondiciona
miento prim ario”.
E n este decreto se enum eran los datos que han de m encionarse o b lig a to ria
mente en el etiquetado. E starán expresados en caracteres fácilm ente legibles, cla
ram ente comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirán a erro r sobre la n atu
raleza del producto ni sobre las propiedades terapéuticas, para garantizar su correcto
uso o adm inistración. A sim ism o, en el A nex o I de dicho d ecreto se estab lece la
información que debe incluirse en e! em balaje exterior de los m edicam entos, y que
es la siguiente:
— D enom inación del m edicam ento, seguida de la D enom inación Oficial E sp a

ñola, la D enom inación C om ún Internacional o, en su defecto, su d en o m i
nación com ún o científica cuando el m edicam ento no co n ten g a más que un
único principio activo y su denom inación sea un nom bre de fantasía. E n el
caso de existir varias form as farm acéuticas y/o varias dosificaciones del m is
mo m edicam ento, en la denom inación de éste d eb e rá figurar la form a fa r
m acéutica y/o la dosificación, o, en caso necesario, “la c ta n te s ” , “n iñ o s” o
“ ad u lto s”. C om o n o rm a general, las den o m in acio n es no d e b e n incluir ni
abreviaturas ni siglas, y pueden im prim irse en braiile,
— Com posición cualitativa y cuantitativa en principios activos p o r u nidad de
adm inistración o po r un volum en o peso determ inados, utilizando la D e n o
m inación Oficial E spañola, 1a D enom inación Com ún Internacional o, en su
defecto, su denom inación com ún o científica.
— F orm a farm acéutica y contenido en peso, volum en o u n id ad es de adm inis
tración.
— R elación cuantitativa de los excipientes que posean acción o efectos cono
cidos. A dem ás, d eb e rán indicarse de m odo cualitativo to d o s ios excipien
tes, cuando se tra te de un prod u cto paren teral, de u n a p rep a ra ció n tópica
o de un colirio.
— F orm a y, si fuere necesario, vía de adm inistración.
— A dvertencia: “M anténgase fuera del alcance de los niños” y cualquiera otra,
cuando sea necesario.
— Fecha de caducidad, con indicación expresa de mes y año.
— C uando sea necesario, condiciones particulares de conservación. Si se tra
ta de u n m e d ica m e n to de p re p a ra c ió n ex tem p o rán e a, se d eb e in d ic ar el
tiem po de validez de la preparación, una vez reconstituida, incluyendo u n
recuadro, tan to en el em balaje exterio r como en el acondicionam iento p ri
m ario, p ara que el paciente pu ed a an o tar la fecha de caducidad.
— Precauciones especiales de elim inación de los productos no utilizados o de
los residuos derivados de estos productos, en su caso,
— N om bre y dirección del titular de la autorización del m edicam ento.
— Código N acional de M edicam entos.
— Identificación del lote de fabricación.
— Si se trata de especialidades farmacéuticas publicitarias, la indicación de uso.
— Precio de venta ai público, y precio de venta al público con im puestos inclui
dos.
— Condiciones de prescripción y d isp e n sac ió n .,
— Si procede, cupón precinto para su reembolso por el Sistema Nacional de Salud.
— Todos aquellos sím bolos, siglas y leyendas descritos en el A n ex o II del m is
m o R eal D e c re to , en los casos en q u e sea n ec esario (c u a d ro s 9,7 y 9.8).
C a p ít u l o 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o d e l o s m e d ic a m e n t o s 469
C U A D R O 9.7.
Símbolos utilizados en los embalajes de medicamentos
SÍMBOLO SIGNIFICADO
O Dispensación con receta médica

Dispensación con receta de estupefacientes
e Especialidades que contienen sustancias psicotrópicas incluidas en el Anexo I del Real
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7
(D Especialidades que contienen sustancias psicotrópicas incluidas en el Anexo II del Real
Decreto 2 8 2 9 /1 9 7 7
■1 Caducidad inferior a cinco años
Conservación en frigorífico.
CUADRO 9 .8 .
Siglas utilizadas en los embalajes de medicamentos
SIGíAS SIGNIFICADO
EFP Especialidad farmacéutica publicitaria

H Especialidad de uso hospitalario
DH Especialidad de diagnóstico hospitalario
ECM Especial control médico
TLD Tratamiento de larga duración
EFG Especialidad farmacéutica genérica |
Los símbolos y siglas deben estar situados en el ángulo superior derecho de

las dos caras principales del embalaje exterior o debajo del Código Nacional,
y en el ángulo superior derecho del acondicionam iento prim ario, en las mis
mas condiciones.
L os sím bolos y siglas m encionados van ac om p añ ad o s en el em b alaje
ex terio r de las siguientes leyendas, colocadas en lugar bien visible: “ C on
receta m édica”, “Sin receta m édica” , “U so hospitalario”, “D iagnóstico h o s
pitalario” y “.Especial control m édico”. E n el caso de m edicam entos que no
posean em balaje exterior, las leyendas se incluirán en el acondicionam ien
to prim ario.
A dem ás, en todas las especialidades debe figurar el código de barras. E l ad o p

tado p or el sector farmacéutico consta de 13 dígitos, de los cuales los dos prim eros
co rresp o n d en al país (84 en el caso de E sp añ a ), el te rc ero indica q ue es un p r o
ducto farm acéutico (siem pre es 7), del cuarto al sexto son 000, en los lugares del
séptim o al duodécimo figuran los seis dígitos correspondientes al Código N acional
y el décim o tercero es un dígito de control.
470 Pa r t e II; C o n t r o l d e c a l id a d
Si se trata de m uestras gratuitas, en todos los envases debe figurar la m ención

“M uestra gratuita. P ro h ib id a su v en ta”. A dem ás, aquéllos no llevarán código de
barras ni cupón precinto o, en todo caso, se encontrará anulado.
9.6.2. Prospecto
Según el m encionado decreto por el que se regula el etiq u etad o y el p ro sp ec

to de los m edicam entos de uso hum ano, se define el p rospecto com o la in fo rm a
ción escrita dirigida al consum idor o usuario, que acom paña al m edicam ento.
El prospecto es d iferente a la ficha técnica, que posee carácter m ás específico,
ya que va dirigida a profesionales sanitarios. D ebe estar redactado en térm inos cla
ros y com prensibles p a ra el paciente y está perm itida la inclusión d e m otivos grá
ficos que com plem enten la inform ación escrita.
E n el A nexo III de este decreto se establece el contenido mínimo del prospecto
de las especialidades farm acéuticas y dem ás m edicam entos de fabricación indus
trial. Se recogen los siguientes aspectos:
— Identificación del m edicam ento:
• D enom inación del m edicam ento, seguida de la D en o m in ació n O ficial

E spañola, la D enom inación C om ún Intern acio n al o, en su defecto, su
denom inación com ún o científica cuando el m edicam ento no co ntenga
más que un único principio activo y su denom inación sea un n o m bre de
fantasía. E n el caso de existir varias formas farm acéuticas y/o varias dosi
ficaciones del m ism o m edicam ento, en la denom inación de éste d eb erá
figurar la form a farm acéutica y/o la dosificación o, en caso necesario, la
indicación “lactan tes”, “niños” o “adultos”.
® C om posición cualitativa com pleta, tanto de principios activos com o de
excipientes, así com o la com posición cuantitativa en principios activos
y excipientes que tengan acción o efectos conocidos. Se d eb e utilizar,
com o en los casos an terio res, las denom in acio n es O ficial E sp añ o la o
Com ún Internacional, o, en su defecto, su denom inación com ún o cien
tífica.
• F orm a farm acéutica y contenido en peso, en volum en o en unidades de
toma.
• Categoría farm acoterapéutica o tipo de actividad, en térm inos fácilmente
com prensibles p o r el consumidor.
® N om bre y d irec ció n del titu la r de la au to rizació n sa n ita ria del m e d i
cam ento y, en su caso, del fabricante.
— Indicaciones terapéuticas.
— Inform ación necesaria previa a la tom a del m edicam ento:
C a p ít u l o 9 ; A c o n d ic io n a m ie n t o DE LOS M ED IC A M EN T O S 471
<» Contraindicaciones.
® Precauciones de empleo.
» Interacciones m edicam entosas o de cu a lq u ie r o tro tip o (alcohol, ali
m entos, tabaco) que puedan afectar a la acción del m edicam ento.
• A dvertencias especiales a ciertos usuarios, com o niños, m ujeres em b a
razadas o en período de la lactancia, ancianos, deportistas o personas con
ciertas patologías específicas.
» Posibles efectos del medicamento sobre la capacidad de conducir un vehí
culo o m anejar determ inada m aquinaria.
• Excipientes que posean acción o efectos conocidos, cuyo conocim iento
sea im portante para una utilización más racional del m edicam ento.
- Instrucciones necesarias p a ra conseguir una b u e n a u tilización del m e d i

cam ento:
• Posología.
® F orm a y, si fuere necesario, vía de adm inistración.
® F re cu e n cia de adm inistración, p rec isan d o en los casos n ecesario s el
m om ento en el que se pueda o d eb a adm inistrar el m edicam ento.
• D uración dei tratam iento, cuando tenga que ser lim itada.
• M edidas que se deben tom ar en casos de sobredosis.
• A ctitud que ha de adoptarse en caso de hab er om itido la adm inistración
de una o varias dosis.
• Indicación, si es necesario, del riesgo de síndrom e de abstinencia.
• nstrucciones, si ha lugar, para la correcta preparación extem p o rán ea del
m edicam ento.
- D escripción de las reacciones adversas que p ued an observarse d u ran te el

uso norm al del m edicam ento y, en su caso, m edidas que d eben ad o p tarse.
A sim ism o, se tiene que indicar expresam ente al pacien te que debe co m u
nicar a su médico o farm acéutico cualquier reacción adversa no descrita en
e! prospecto.
■A spectos referentes a la conservación y fecha de caducidad:
® A dvertencia de no sobrepasar dicha fecha.

» Condiciones especiales de conservación, si procede.
• E n ciertos casos, advertencia con respecto a signos visibles de deterioro.
,® E n el caso de preparaciones extem poráneas m ultidosis, se debe indicar
las condiciones de conservación del p rep arad o reconstituido, así com o
su plazo de validez, ya sea a tem p eratu ra am biente o en frigorífico.
■F echa de la últim a revisión del prospecto.

E n últim o lugar, al final del texto, en p árrafo aparte, d eb erá figurar la fra
se: “Los medicam entos deben m antenerse fuera del alcance de los n iñ o s”.
9.7. Acondicionam ientos especiales
A dem ás de los procedim ientos de acondicionam iento seguidos h a b itu alm en

te, existen algunos casos particulares que requieren ciertas especificaciones o m odi
ficaciones concretas, ya sea en el acondicionam iento prim ario, en el secundario o
en am bos. E n este apartado se recogen algunas de estas situaciones.
9.7.1. Radiofármacos
L o s radiofárm acos son p rep a ra d o s farm acéuticos que co ntienen algún co m

p o n e n te radiactivo y se utilizan ta n to con fines diagnósticos com o te ra p éu tico s.
P oseen la plena consideración de m edicam ento, es obligatorio su registro com o tal
en todos los países de la U nión E u ropea.
D eb e n envasarse en recipientes herm éticos protegidos p o r un c o n ten e d o r de
plom o, que sirve de defensa frente a la irradiación, de conformidad con las norm as
nacionales e internacionales que regulan la conservación de sustancias radiactivas.
E n lo que respecta a la inform ación, tanto el acondicionam iento prim ario com o
el secundario de estos m edicam entos deben encontrarse etiquetados de acu erd o a
las disposiciones legales vigentes que regulan el transporte del m aterial radiactivo.
A dem ás de los datos que tienen que figurar en el acondicionam iento de cualquier
especialidad farmacéutica, en el etiquetado del blindaje de protección de estos p re
parados se incluirá la explicación com pleta de los códigos que se han utilizado. A si
m ism o, se indicará la cantidad de radiactividad total del contenido del recip ien te
- s i es un producto liofilizado-, de un m ililitro -si es un líq u id o - o p o r un id ad , en
el caso de que sean cápsulas, siem pre en u n a fecha y h ora determ inadas.
E n la etiq u eta del envase p rim ario constará la siguiente inform ación:
— N om bre y código del m edicam ento, con inclusión de! nom bre o sím bolo q u í
mico del radionucleido.
— L ote y fecha de caducidad.
— El sím bolo internacional de la radiactividad.
— N om bre del fabricante.
— La cantidad de radiactividad.
— V ía de adm inistración.
E n el prospecto destinado a los usuarios, adem ás de la inform ación req u e rid a

p a ra las restantes especialidades farm acéuticas, se debe incluir:
— N om bre de! producto y descripción de su uso.

— D escripción del contenido.
— N om bre y dirección del fabricante.
— Identificación y características de los com ponentes radiactivos p ara la p re
paración extem poránea del radiofárm aco.
— Instrucciones detalladas para su preparación extem poránea, incluyendo el

rango de actividad y volum en, así com o los requisitos para la conservación
y período de validez del fárm aco una vez preparado.
— Indicaciones y contraindicaciones del radiofárm aco preparado.
— A dvertencias y precauciones relativas a los com ponentes y al rad io fárm a
co prep arad o , incluidos los aspectos de seguridad radiológica.
— Precauciones especiales necesarias por parte del usuario y del paciente duran
te la p reparación y adm inistración del radiofárm aco, así com o p ara la eli
m inación del envase y de los residuos generados.
— C uando sea aplicable, farm acología y toxicología del radiofárm aco, vía de
elim inación y vida m edia efectiva.
— D osim etría interna del paciente debido al radiofárm aco prep arad o .
— P ureza radioquím ica requerida y otras características im portantes y m é to
do analítico para realizar el control de calidad final.
— R ecom endaciones de utilización del radiofárm aco p rep arad o y dosis reco
m endada.
P o r o tra p a rte , los locales donde se m anipulen pro d u cto s rad iactiv o s d eb en
satisfacer los requisitos de radioprotección recogidos en el R eg lam en to de p r o
tección sanitaria contra las radiaciones ionizantes (R eal D ecreto 53/1992, de 24 de
enero) y estar autorizados como instalación radiactiva.
9.7.2. Especialidades publicitarias
L a inform ación que figura en el m aterial de acondicionam iento de las especia

lidades farmacéuticas publicitarias será semejante a la de ios restantes medicamentos,
excepción hecha de ciertos aspectos, que vienen recogidos específicam ente en el
R eal D ecreto 2236/1993 referente a etiquetado y prospecto de los m edicam entos
de uso hum ano.
— C on respecto a su nom bre, no podrá ser igual al de o tra esp eciah d ad fa r
m acéutica o inducir a confusión con él,
— Se debe hacer constar en el acondicionam iento secundario el uso al que está
dedicada.
— E n los casos necesarios, cuando así lo exija la adm inistración sanitaria, se
d eb e rán incluir o resaltar ciertos textos, para evidenciar o d estacar alguna
característica de ese m edicamento.
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto
El etiquetado de estos productos viene regulado por el Real D ecreto 1082/1991,

de 28 de junio. E n él se indica que en el acondicionam iento de estos preparados se
474 Parte II: C o n t r o l de c a lid a d
deben incluir, en lengua española y con caracteres legibles, al menos los siguientes
datos:
— D enom inación del prep arad o .

— Com posición cuantitativa de los com ponentes activos y conservantes.
— Función del prep arad o y tipo de lente a que se destina.
— C ontenido del envase, ex p resad o en unidades del sistem a internacional.
— E l vocablo “estéril” , si se tra ta de form as líquidas.
— N om bre y dirección del fabricante y del responsable de la puesta en el m er
cado.
— N úm ero de inscripción del producto en el R egistro de la D irección G e n e
ral de Farm acia y P roductos Sanitarios.
— L ote de fabricación.
— F echa de caducidad, referid a al producto no abierto y en condiciones a d e
cuadas de conservación, indicándose m es y año.
— Tiem po de utilización recom endado, una vez abierto el envase.
— Instrucciones p ara su utilización y conservación, así como contraindicacio
nes y precauciones de em pleo del preparado.
Si no fuera posible incluir to d a esta inform ación en el etiquetado, se a d ju n ta

rá en un folleto de instrucciones en el in te rio r del envase. E n los envases m ono-
dosis y en todos aquellos en los que no fuera posible la consignación en la e tiq u e
ta de los datos an terio rm en te citados, se debe hacer constar en el envase, com o
mínimo, los datos referentes a la denom inación, lote de fabricación y fecha de cadu
cidad, así com o el vocablo “ estéril” , si el prep arad o lo fuera.
9.7.4. Medicamentos veterinarios
L os m edicam entos v eterin ario s te n d rá n que ser com ercializados en en vases

ad ecuadam ente identificados, con un cierre tal que garantice su co n ten id o y qu e
una vez abierto quede inutilizado.
C om o queda recogido en la L ey del M edicam ento, en dichos envases d eb e rá
figurar en caracteres indelebles y legibles, al m enos en castellano, los siguientes
datos:
— D enom inación autorizada bajo la cual se com ercializa el producto.

— Grupo en el que se ha incluido el producto, de acuerdo con la legislación vigente.
— Com posición cuaütativa y cuantitativa de los ingredientes activos, bajo las
condiciones que figuren en la autorización.
— Precauciones.
— Fecha de caducidad.
— Peso neto o volum en, según proceda, utilizando el sistem a m étrico decimal.
C a p ítu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ica m e n to s 475
N úm ero de lote de fabricación y de subióte, si éste existiera.

La expresión “de uso veterinario”, con caracteres suficientem ente visibles.
N om bre y dirección de la entidad que ostenta el registro.
N iim ero de autorización de la entidad y del registro del producto.
Sím bolos que se puedan establecer al efecto.
Especies anim ales a las que se destina.
N orm as para su utilización, conservación y m anejo, de acuerdo con las con
diciones en las que ha sido autorizado. D eb erán incluir el p eríodo de re ti
rada previo cuando el m edicam ento esté destinado a animales productores
de alim entos para el consumo hum ano.
9.8. M ate riale s de acondicionamiento
E n una industria farmacéutica, la adquisición, m anipulación y control del m ate

rial de acondicionam iento exige idéntica atención que la p restad a a las m aterias
p rim a y se deben seguir los mismos trám ites.
E n prim er lugar, se efectúa la recepción de los productos, la cual se desarrolla
siguiendo las siguientes fases: recepción física, lim pieza de los contenedores, ins
pección visual, recuento de la m ercancía, docum entación del acto de recepción y
etiq u etad o de los contenedores, que se deb erá efectuar sobre todos los p aq u etes
recibidos colocando una etiqueta de color am arillo. A continuación, se p asará la
m ercancía a la zona de cuarentena, donde se realiza el correspondiente m uestreo
y se señala con una etiqueta de color azul. A llí debe perm anecer hasta su a p ro b a
ción o rechazo, una vez efectuados los anáUsis pertinentes. Si éstos son conform es,
se coloca a la m ercancía una etiqueta de color verde y se ubica en el alm acén de
m aterial de acondicionam iento. E n caso contrario, la etiq u eta será de color rojo y
los productos pasan al alm acén de productos rechazados.
T oda esta labor es responsabilidad del D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad.
D ebe efectuarse en el m enor tiempo posible p ara que la m ercancía pueda ser u ti
lizada o d evuelta al proveedor, según proceda.
E n lo que respecta a su ubicación, no se requieren cubículos ni ninguna o tra
protección am biental especial. Puede alm acenarse en áreas separadas, ad ecu ad a
m ente delim itadas y señalizadas.
A continuación, se recogen las características más im portantes de los m ateria
les h ab itu alm en te utilizados en el acondicionam iento de m edicam entos.
9.9.1. Vidrio
E l vidrio ha sido una de las sustancias m ás em pleadas p ara la elaboración de

envases de productos farmacéuticos, ya que presenta una serie de propiedades que
lo h acen especialm ente útil para ello, como el transparencia, el brillo, la facilidad
de lim piado, la rigidez, inercia química, etc. N o obstante, tiene dos inconvenientes
básicos, com o son su fragOidad y elevado peso, que explica que su uso haya q u e
d ad o restringido a preparaciones farm acéuticas m uy específicas y qu e haya sido
sustituido, en gran medida, po r el plástico.
A ) Estructura y composición
Se tra ta de un m aterial que no p resenta ana estructura quím ica definida ni una
com posición constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta fo r
ma, al perm itirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades qu e ostenta.
L as tendencias actuales consideran al vidrio com o un polím ero, aunque d u ran
te m ucho tiem po ha sido tratado com o un sólido am orfo, consideración erró n ea si
se tien e en cuenta que sí existe cierta ordenación en sus elem entos constituyentes,
p re se n ta n d o una estructura de carácter reticular. P o r o tra p arte, tan to las curvas
de fusión com o las de enfriam iento del vidrio son continuas, sin exhibir in te rru p
ciones bruscas que indiquen punto de fusión o de solidificación, rasgo típico de las
sustancias cristalinas. Por lo tanto, se puede consid erar al vidrio como un m aterial
no cristalino, pero cuyos com ponentes están dispuestos form ando un a estru ctu ra
reticular.
E sta estructura, derivada de la unión del oxígeno (constante en todos los vidrios)
con o tro s com ponentes más o m enos variables, constituye el retículo vitreo.
E n tre estos com ponentes, hay que destacar unos elem entos indispensables: los
form adores del retículo. Los más utilizados en ios vidrios de uso farm acéutico son
el silicio y el boro.
A dem ás, con objeto de modificar las propiedades que esta estructura base con
fiere al vidrio, tam bién se em plean otras sustancias, conocidas com o elem en to s
deform adores de retículo (sodio, potasio, litio, calcio y bario, principalm ente). P or
últim o, existe un tercer grupo de elem entos, constitu id o s p o r iones, qu e p u ed e n
actuar com o form adores o deform adores del retículo (alum inio, hierro, m a n g an e
so, p lo m o y titanio).
B) Características
L a com binación adecuada de todos estos elem en to s da lugar a distintos tipos

de vidrio con diferentes características, auncjue únicam ente el que cum pla con unos
requisitos específicos podrá ser em pleado para la fabricación de envases de uso far
m acéutico.
D e m a n era muy general, el vidrio debe ser hom ogéneo y p resen tar p ro p ied a
des de fusión adecuadas que le perm itan evitar ro tu ra s debidas a tensiones in te r
nas. A sim ism o, debe poseer suficiente resistencia m ecánica, con objeto de so p o r
ta r los p equeños golpes que pueda sufrir d u ra n te su m anipulación. Su coeficiente
C apítulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o de los m e d ic a m e n t o s 477
de expansión térm ica ha de ser pequeño para que pueda tolerar los cam bios bru s
cos de tem peratura y las diferencias de presión que experim entará d u ran te el p ro
ceso de esterilización en autoclave. A dem ás, debe ser im perm eable a los constitu
yen tes del m edicam ento y aislante de ag e n te s ex tern o s tales com o el aire, la
hum edad o las radiaciones lum inosas. P or o tra parte, tiene que m o strar una e le
vada resistencia hidrolítica en un amplio intervalo de tem peratura.
C) Tipos
El vidrio utilizado p ara la fabricación de los recipientes destinados a las p r e

paraciones farm acéuticas se clasifica en función de la resistencia hidrolítica que
presenta. Se entiende com o tal la ofrecida p o r el vidrio a la cesión de sustancias
minerales solubles en agua, en condiciones determ inadas. Ésta resistencia se d eter
m ina v alorando la alcalinidad que se cede al m edio, u tilizan d o com o tal ag u a
recientem ente destilada. Sobre esta base, existen tres tipos de vidrio:
— Tipo 1. Es el vidrio neu tro , en el que las sustancias alcaünas se h an elim i

nado utilizando óxido bórico. P resenta una tem peratura de fusión muy ele
vada; 1750 °C; adem ás, el intervalo de tem p eratu ra en el que se puede tra
bajar con él es sum am ente estrecho. Todo ello, ju n to con el coste del óxido
bórico, se traduce en un precio de fabricación muy elevado que restringe el
em pleo de este vidrio solam ente a situaciones específicas.
— Tipo II. Se obtiene tras som eter la superficie del vidrio tipo III a un tra ta
m iento en caliente con dióxido de azufre, sulfato am ónico o cloruro am ó
nico. A sí se neutraliza parte de los radicales básicos presentes en la su p er
ficie del m aterial. E ste proceso deja la superficie con un aspecto nebuloso,
debido principalm ente a la presencia de sulfato sódico, por lo que se hace
necesario lavar el vidrio antes de su utilización.
— Tipo ni. Es un vidrio alcalino o tratado con sosa. E s el m aterial más amplia
m en te u tilizado en las situaciones en las q u e la ex tracció n d e los iones
m etálicos alcalinos no constituye un facto r crítico para el p rep a ra d o fa r
m acéutico.
Los recipientes de vidrio tipo I o II se utilizan p ara contener soluciones inyec

tables; la elección entre estas dos clases de vidrio depende de las propiedades fisi
coquím icas de las diferentes preparaciones. L os recipientes fabricados en vidrio
tipo III se destinan, únicam ente, a contener polvos o inyectables líquidos con vehí
culos no acuosos.
A continuación, se recoge el ensayo de resistencia hidrolítica del vidrio, según
la F arm acopea E u ro p ea. É l ensayo se debe efectu ar con recipientes nuevos. El
núm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volúm enes d e líquidos de
ensayo para la valoración final se indican en el cuadro 9.9.
478 Parte II: C o n tr o l de c a lid a d
CUADRO 9 .9
Número de recipientes que han de ser examinados y volúmenes de líquidos de ensayo para la
valoración final
CAPACIDAD O VOLUMEN VOLUMEN (mL) DEL LIQUIDO

NUMERO DE RECIPIENTES
N O M IN AL (mL| DE ENSAYO A VALORAR
Hasta 5 Al menos I O 50
Superior a 5 y hasía 30 a ! menos 5 50
Superior a 30 Al menos 3 100
E l m odo o p eratorio es el siguiente: se lava cuidadosam ente, dos veces com o

m ínim o, cada recipiente con agua purificada m antenida a tem p eratu ra am biente;
después, justo antes del ensayo, se vuelve a lavar con agua recientem ente d estila
da. D u ra n te esta operación se llenan los recipientes hasta el desb o rd am ien to , se
vacían y se calcula el volum en m edio. C on agua recientem ente destilada, se llenan
las am pollas hasta el volum en m áxim o com patib le con su cerrado p o r fusión del
vidrio, y se cierran. Se llenan los viales h asta el 90% de su capacidad de d esb o rd a
m ie n to y se cubren con cristalizadores d e vidrio borosilicatado lavados con agua
recien tem en te destilada.
Se colocan los recipientes sobre el cestillo de autoclave, a la tem peratura am bien
te; el nivel de agua en el autoclave estará a una altura inferior a la del cestillo. Se
c ierra el aparato y se efectúan las operaciones siguientes:
— Se elim ina el aire m ediante u n a p u rg a de 10 minutos.

— Se eleva la tem peratura de 100 a 121 °C en 20 minutos.
— Se m antiene la tem p eratu ra a 121 °C du ran te 60 minutos.
— Se baja la tem p eratu ra de 121 a 100 °C en 40 minutos.
C on las precauciones pertinentes, se retira n los recipientes del autoclave y se

enfrían en un baño de agua corriente.
Se efectúa la valoración en la h o ra siguiente a la salida de los recipientes del
autoclave. Se reúnen los líquidos de ensayo procedentes del conjunto de los reci
pientes tratados y se mezclan. Se m ide el volum en prescrito (cuadro 9.9) y se in tro
duce el líquido en un m atraz cónico. E n otro m atraz idéntico, se añade el m ism o
volum en de agua recientem ente destilada.
E n cada m atraz se añade la cantidad necesaria de disolución de rojo de m e ti
lo R, es decir, 0,1 m L por 50 m L de líquido. Se valora el blanco con ácido clo rh í
drico 0,01 N. A continuación, se valora el líquido de ensayo con el m ism o ácido,
hasta que el color del viraje sea idéntico al obtenido en la valoración del blanco.
Se resta al valor obtenido en la valoración del líciuido de ensayo, el obtenido en la
valoración del blanco y se expresan los resultados en mililitros de ácido clorhídri
co 0,01 N por 100 mL. El valor en co n trad o no debe sobrepasar los lím ites indica
d os en el cuadro 9.10.
C a p ítu lo 9; A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 479
CUADRO 9 ,1 0
Valores límites de la resistencia hidrolltica del vidrio
VOLUMEN (mL) DE HC! 0.01 N *

c a p a c id a d d el r e c ip ie n t e e n mL*
Vidrio de los tipos i y II Vidrio del tipo i
Hasta 1 2,0 20,0

Superior o 1y hasta 2 1,8 I7 ,ó
Superior a 2 y hasta 5 1,3 13.2
Superior a 5 y hasta I O 1,0 10.2
Superior a 10 y hasta 20 0,80 8,1
Superior o 20 y hasta 50 0,Ó0 6,1
Superior o 50 y hasta 100 0,50 4.8
Superior a 500 0,20 2,2
^ Volumen correspondiente al 90 % de! volumen medio de desbordamiento.

Para 100 mi de líquido de ensayo
La F arm acopea E ui'opea recoge tam bién dos ensayos para diferenciar el vidrio
tipo I y II. El prim ero de ellos es el m étodo de vidrio pulverizado. P ara llevarlo a
cabo se trituran groseram ente con el martillo, 100 g de vidrio p ro ced en te de tres
recipientes como mínimo; la dimensión mayor d e los fragm entos obtenidos no debe
sobrepasar los 25 mm. Se introduce una parte de la m uestra en el m ortero, se inser
ta el pistilo y se golpea fuertem ente con el m artillo una sola vez. Se pasa el co n te
nido del m ortero a través del tam iz superior (a) del juego. Se repite la operación
cuantas veces sea necesario, hasta que se haya tratad o la totalidad de la m uestra.
Se pasa rápidam ente p o r los tamices y se som ete el vidrio que qu ed a en los tam i
ces (a) y (b) a una nueva trituración. Se repite la operación hasta que sólo queden
sobre el tam iz (a) 20 g de vidrio aproxim adam ente. Se elim ina esta fracción, así
como la que ha pasado a través del tam iz (c) y que se encu en tra en el recipiente
receptor. Se som ete el juego de tamices a una agitación m anual o mecánica d u ran
te cinco minutos. Se conserva p ara el ensayo la fracción de polvo de vidrio c{ue ha
pasado el tam iz (b) y que es retenida por el tam iz (c).
Se elim inan las partículas metálicas que pu ed a contener el polvo p o r m edio de
un imán y se introducen en un m atraz cónico aproxim adam ente 22 g de polvo de
vidrio y 60 m L de acetona R, se agita y se decanta rápidam ente el líquido so b re
nadante. Se repite esta operación cinco veces. Se extiende el polvo de vidrio sobre
un cristahzador y, previa evaporación de la acetona a la tem p eratu ra am biente, se
seca en la estufa a 110 °C, durante 20 minutos.
A continuación, sé colocan 20 g exactam ente pesados de la m uestra de polvo
de vidrio en un m atraz cónico de 250 m L previam ente “envejecido” (m atraz que
ya ha sido utihzado con anterioridad para efectuar este ensayo; alternativam ente.
480 Pa rte II: C o n t r o l de c a li d a d
p u ed e serv ir un m atraz que se haya llen ad o de agua re c ie n te m e n te d estilad a y

som etido a una tem p eratu ra de 121 °C en el autoclave, d u ran te una hora). Se añ a
den 100 mL de agua recientem ente destilada y se pesa el conjunto. E n o tro m atraz
“envejecido”, del mismo modelo, se introducen 100 m L de agua recientem ente des
tilada, que servirá de ensayo en blanco, y se pesa el conjunto. Se tapan los dos reci
pientes con un cristalizador. Se verifica la disposición uniform e del polvo de vidrio
sobre el fondo del m atraz y se calienta a una te m p e ra tu ra de 121 °C, d u ran te 30
minutos, siguiendo el m étodo descrito anterio rm en te en el ensayo de la resisten
cia hidrolítica del vidrio.
D espués de enfriar, se retiran los cristalizadores q ue tap ab an los m atraces, se
secan cuidadosam ente éstos y se llevan a los pesos prim itivos respectivos, adicio
nando agua recientem ente destilada.
P ara efectu ar la valoración se introducen 50 mL (co rresp o n d ien tes a 10 g de
vidrio) de líquido sobrenadante transparente en un m atraz cónico. E n otro m atraz
idéntico se hace lo mismo utilizando agua rec ien te m e n te d estilad a p ara o b ten er
un blanco. E n cad a m atraz se introducen 0,1 m L de disolución de rojo de m etilo
R. Se valora el blan co con ácido clorhídrico 0,01 N. Se v alo ra a co n tin u ació n el
líquido de ensayo h asta que el color del viraje sea idéntico al obtenido en la valo
ración del blanco. Se resta al valor obtenido en la valoración del líquido de en sa
yo el o btenido en p rim e ra valoración del blanco y se ex p resan los resu ltad o s en
mililitros de ácido clorhídrico 0,01 N por 10 g de vidrio,
Los valores m áxim os característicos de los vidrios del tipo I y II son, respecti
vam ente, 2 m L y 17 m L de ácido clorhídrico 0,01 N.
El segundo ensayo es el m étodo de superficie con recipiente tratado con ácido
fluorhídrico. E l núm ero de recipientes que han de ser exam inados y los volúm enes
de líquido de ensayo necesarios se indican en el cuadro 9.9.
P ara llevar a cabo este ensayo se lavan dos veces los recipientes con agua p u ri
ficada. D espués se llenan com pletam ente con u n a disolución del 4% v/v de ácido
fluorhídrico R y se dejan a tem p eratu ra am biente d u ran te 10 m inutos. Se vacían
los recipientes y se lavan cuidadosam ente cinco veces seguidas con agua purifica
da. Justo antes del ensayo, se vuelven a lavar con agua recien tem en te destilada.
Los recipientes así preparados se som eten a continuación a un tratam iento idén
tico al realizad o en la d eterm inación de la resisten cia h id ro lítica del vidrio. Los
resultados se calculan según las indicaciones m encionadas al hablar del ensayo de
resistencia hidrolítica del vi^drio.
Los resultados obtenidos se com paran con los valores de la resistencia h id ro
lítica; su significación viene dada en el cuadro 9.11.
Los recipientes de vidrio disponibles en el m ercado varían en un intervalo de
tam año com prendido entre 1 y 1.000 mL y p u ed en p resen tarse com o cristal tran s
parente, ám bar o incluso verde, en ocasiones especiales.
■ E n cualquier caso, a pesar de las características tan ventajosas que presen ta el
vidrio p ara la fabricación de envases de productos farm acéuticos, las lim itaciones
derivadas de su fragilidad y peso, en com binación con los avances realizados en el
C a p ít u lo 9; A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 481
cam po d e los plásticos, explican que el uso de estos últim os m ateriales vaya hacién
dose cada vez más habitual en casi todas las form as de dosificación.
CUADRO 9.11
Distinción enke los vidrios de lipa I y II Iras el ensayo de superficie con recipiente tratado
con ácido fluorhídrico
VIDRIO DE TIPO I VIDRIO DE TIPO II
Los valores están próximos a ios de !a resistencia Los valores encontrados sobrepasan ampliamente a
hidrolíHca. ios de ia resisfencia hídrolítica. Se aproximan a los
vaiores de los vidrios de Hpo iil.
9 .8 .2 . Plásticos
E l plástico es un m aterial que está com puesto principalm ente p o r u n a o varias

sustancias poiim éricas de elevado peso molecular. Se tra ta de un p ro d u cto sólido
que p rese n ta la capacidad de ser m oldeado d u ra n te su p rocesam iento h asta u n a
form a final determ inada.
D u ran te los últimos treinta años, el plástico ha ido sustituyendo a o tro s m a te
riales de envasado tradicionales, como el m etal o el vidrio, por presentar bajo peso
y ser resistente a los golpes. A dem ás, el plástico posee b aja reactividad, es ec o n ó
mico y goza de una gran versatilidad, po r !o que se pueden fabricar envases de p o si
bilidades muy variadas, adaptables a cualquier tipo de exigencia.
P or todo ello, se com prende que el plástico se haya introducido en el cam po
del envasado farmacéutico con gran auge. D e hecho, actualm ente el plástico se u ti
liza con gran profusión, form ando p a rte de num erosos elem entos de la vida c o ti
diana.
A p esar de estas ventajas, tienen tam b ién ciertos inconvenientes, com o p r o
blem as derivados de la cesión de algunos constituyentes del envase, fenóm enos de
adsorción o absorción, perm eabilidad, baja resistencia frente al calor, etc.
A ) Composición
El conocim iento preciso de los com ponentes que form an p arte de un envase
de plástico es sum am ente im p o rtan te, ya que una m ínim a cesión de algunos de
ellos puede alterar su contenido, m uchas veces de form a irreparable. E sto s cons
tituyentes se pueden clasificar en cuatro categorías: polím ero (com ponente m ayori-
tario y principal), residuos (asociados con el proceso de pohm erización y d eriv a
dos del mismo, com o algunos m o n ó m e ro s y d iso lv en te s), aditivos (su sta n cia s
añadidas al polím ero base para m odificar el plástico en alguna de sus caracterís
ticas específicas) y, finalmente, otros com ponentes adicionados durante el proceso
482 PARTE li: C o n t r o l de c a li d a d
de fabricación, em pleados para favorecer su desarrollo (agentes catalíticos, acele

radores y am plificadores).
1. Polím eros
E xisten más de cien polím eros diferentes, con cualidades y costos de fabrica
ción muy variados, que pueden ser em pleados en la producción de envases de plás
tico p ara uso farm acéutico. É stos se p u eden clasificar, globalm ente, en dos g ran
des categorías: termoplásticos (plásticos rígidos a tem peraturas norm ales de trabajo,
p ero que p u ed e n ser fundidos a altas tem p eratu ras y, p o r lo tanto, reprocesados)
y plásticos term oendurecidos, que son aquellos que experim entan u n cam bio quí
mico d u ran te el proceso de prensado en caliente que los endurece, sin que puedan
luego ser ablandados. P or tanto, son m ateriales que, al no fundir, no pueden repro-
cesarse.
A continuación, se hace un breve resum en de los m ás habituales, y se indican,
so m eram ente, sus propiedades y usos.
P olím eros termoplásticos
— 'Polímeros acrílicos. E n este grupo se incluyen los polim etacrilatos, polia-

crilatos y copolím eros de acrilonitrilo. T am bién son h abituales las com bi
naciones de m etacrilato y ásteres de acrilato y acrilonitrilo. P resen tan cier
tas ventajas que perm iten su uso com o m aterial de envasado de num erosos
productos farmacéuticos. E ntre ellas, se p u ed en citar sus excepcionales pro
piedades ópticas, su escasa absorción de agua, la b u en a resistividad eléctri
ca, u n a excelente resistencia a las condiciones am bientales y la baja tensión
superficial. C om o inconveniente, es necesario señ alar que p resen tan baja
resistencia al calor.
— N ylon. E l térm ino “nylon” designa, g en éricam en te, un a clase de poliam i-
das que contienen, en sus estructuras polim éricas, grupos repetidos de am i
das conectados con unidades de m etileno. P resen tan un a elevada resisten
cia química a la mayoría de los disolventes y productos químicos (a excepción
de soluciones concentradas de determ inados ácidos m inerales, com puestos
fenólicos y oxidantes fuertes). A sim ism o, fo rm an películas relativam ente
tra n sp a re n te s de gran resistencia m ecánica. P o r todas estas razones, este
tipo de m aterial plástico es muy utilizado en el envasado p ara la fabricación
de lám inas.
— Poliolefinas. D entro de este grupo cabe d estacar el poetileno y el polipro
pileno.
• Polietileno. E xisten dos tipos de polietileno: el de baja densidad o ram i

ficado, que es el convencional, y el de alta densidad o lineal, más crista-
C a p ít u lo 9: A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 483
lino y con m ayor resistencia al calor que el prim ero. P resen tan buenas
propiedades en cuanto a perm eabilidad frente al oxígeno, absorción de
agua, inercia frente a ácidos y bases, resistencia a los im pactos y no tie
nen ni olor ni sabor. G lobalm ente, y sobre la base de sus num erosas v en
tajas, los diversos polietilenos se adaptan perfectam ente a los requisitos
de envasado de muchos productos farm acéuticos, ya sean líquidos, sóli
dos o incluso estériles.
Al ser unos de los plásticos más empleados habitualm ente como m ate
rial de envase, a continuación se exponen, de m an era más particulariza
da, sus características y usos.
El polietileno de baja densidad se obtiene p o r polim erización del eti-
leno a alta presión en presencia de oxígeno o de iniciadores generadores
de radicales libres em pleados como catalizadores. Se presen ta en form a
de bolitas, granulados o láminas translúcidas de espesor variable, prácti
cam ente insolubles en agua, etanol, m etanol, cloroform o, éter y hexano.
Es flexible, no resiste la esterilización al autoclave, ya que se ab landa a
partir de unos 100 °C, y se suele utilizar para fabricar recipientes destina
dos a contener preparaciones parenterales y oftálmicas. E n este caso, no
contiene ningún tipo de aditivo.
El polietileno de alta densidad es obtenido por polim erización de eti-
leno a baja presión en presencia de catalizadores. Se p resen ta en form a
de polvo, bolitas, granulados o láminas translúcidas de espesor variable.
Es prácticam ente insoluble en agua, etanol, hexano y m etanol, y soluble
en hidrocarburos arom áticos a tem peraturas elevadas. R esiste el a u to
clave y se suele utilizar p ara la elaboración de recipientes y cierres p ara
preparados parenterales.
Con el fin de determ inar la perm eabilidad frente al vapor de agua de
los recipientes de polietileno se pued e efectu ar el ensayo recogido en
U SP 23. E! procedim iento es el siguiente: se seleccionan doce envases
de form a y tam año hom ogéneos y se lim pian cu id ad o sa m en te con un
paño que no ceda ningún tipo de partículas. A continuación, se tom an
diez de ellos y se les añade un agente desecante (cloruro cálcico anhidro
de 4 a 8 m esh, d esecado a 110 °C d u ra n te un a h o ra y en friad o p o s te
riorm ente en un desecador).
La cantidad de desecante que hay que adicionar es función de !a capa
cidad del recipiente: aquellos con volum en igual o superior a 20 m L se lle
nan hasta 13 mm por debajo del cierre, m ientras que los que poseen un a
capacidad inferior a 20 m L se van llenando hasta com pletar sus dos terce
ras partes. Los dos recipientes restantes (control), se llenan con perlas de
vidrio hasta alcanzar un peso sim ilar al de los anteriores. Finalm ente, se
cierran todos m ediante term osellado utilizando una lám ina com puesta.
A continuación se pesan todos los envases de m odo individual y se
alm acenan a una tem p eratu ra de 23 ± 2 °C y hum edad relativa del 75 ±
484 Pa r t e il: C o n t r o l d e c a l id a d
3% , E ste p o rce n taje de h um edad pued e conseguirse colo can d o en un

desecador u n a solución saturada de cloruro sódico en agua al 35% p/v.
D espués de 336 ± 1 hora (equivalentes a 14 días), se pesan de nuevo
todos los recipientes de m odo individual.
La perm eabilidad al vapor de agua, que está expresad a en velocidad
(mg/día ■litro), se calcula aplicando la siguiente ecuación;
1000
V=
141/
donde v es la velocidad; V, el volum en del envase, ex p resad o en mL; {Tj-

- T¡), la diferencia entre el peso final y. el inicial de cada uno de los enva
ses ensayados, expresada en mg; y finalmente, (C ^ - C¡), la m edia de las
diferencias en tre el peso final y el inicial de los dos envases control, expre
sada en mg.
El polietileno de alta densidad cumple los requisitos de esta F arm a
copea si solam ente en uno de los diez envases ensayados la perm eabili
dad al vapor es superior a 10 m g/día • litro y en ninguno de ellos se supe
ra los 25. P a ra el polietileno de baja densidad se indica lo mismo, pero
con valores de 20 y 30 mg/día ■litro, respectivam ente.
• Polipropileno. E l polipropileno es un liom opolím ero del propileno o un
copolímero de propileno que contiene hasta un 20% de etileno, o una mez
cla de polipropileno con polietileno, cuya proporción p u ed e ser de hasta
un 20%. Es m ás ligero, rígido y term oestable que el polietileno, y presen
ta las mismas características de inercia química. Tiene prácticam ente idén
ticas aplicaciones que el polietileno como material de envasado y puede ser
esterilizado en autoclave.
Poliestireno. E ste tipo de polím ero es uno de los plásticos más antiguos, muy
utilizado para la fabricación de envases y jeringas. Sus resistencias química y
térmica no son dem asiado elevadas, pero actualmente están siendo mejoradas
m ediante el em pleo de copolímeros que contienen acrilonitrilo y butadieno.
Plásticos de vinilo. A p artir del grupo vinilo [CHÍ2 =CH-] se o b tien en nu m e
rosos productos sum am ente versátiles en cuanto a sus p ro p ied a d es (b lan
dos o duros, flexibles o rígidos, etc.). Los derivados m ás conocidos son el
cloruro y el ac etato de vinilo, que pueden ser em pleados com o hom opolí-
m eros en tre sí o com o copolím eros con otros d erivados del vinilo o p ro
ductos m onom éricos. E l m aterial plástico más usado d e n tro de este grupo
es el copolím ero de cloruro y acetato de vinilo.
Se p resentan en form a de polvo, bolitas, granulados o lám inas translú
cidas de espesor variable, incoloras o con una coloración ligeram ente am a
rilla pálida. Son inodoros.
C a p ít u l o 9: A c o n d ic io n a m ie n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 485
Las formulaciones derivadas de estos plásticos vinílicos contienen nu m e

rosos aditivos, a veces en proporción elevada, lo que puede orig in ar alg u
nos problem as de cesión. A pesar de ello, estos m ateriales son muy em p le
ados p a ra la elaboración de envases plástico s p o r la m u ltip lic id a d de
propiedades que ofrecen. E n concreto, son muy utilizados p ara la fabrica
ción de recipientes destinados a contener sangre hum ana, h em oderivados
e inyectables de gran volumen.
Policarbonatos. Se obtienen por la condensación de diversos polifenoles que
confieren a la formulación una gran transparencia y una resistencia térm ica y
mecánica muy elevada. A su vez, exhiben una dureza similar a la de los m eta
les, por lo que están sustituyendo a éstos en num erosas aplicaciones indus
triales. Los productos farmacéuticos que requieren envases plásticos muy trans
parentes están siendo fabricados, actualm ente, a partir de policarbonatos.
P olím eros termoendurecidos
E l uso de estos polím eros para la fabricación de recipientes plásticos se rese r

va p ara cuando se necesite una elevada estabilidad térm ica.
E n tre los diversos productos de este tipo, los derivados del form aldehído son
los m ás utilizados para la fabricación de cierres de recipientes de vidrio o de plás
tico, así com o en todos aquellos casos en los que haya que em plear envases en don
de se requiera aplicar altas tem peraturas p a ra su esterilización. Los derivados más
em p leados son el form aldehído de m elam ina, el de fenol y el de urea.
2. A ditivos
A dem ás de los polím eros anteriorm ente citados, en la fabricación de los en v a

ses d e plástico se suelen adicionar ciertos aditivos con el objeto de conferir al p ro
d u cto final determ inadas propiedades. E stos aditivos deben ser su ficien tem en te
estables en la formulación, no pudiendo ser, bajo ningún concepto, cedidos al con
ten id o del envase en cantidades, tales que p u ed an condicionar la eficacia o la esta
b ilid ad del p roducto o aum entar su toxicidad. P o r este m otivo, se su elen exigir
ensayos m uy variados, tanto químicos com o farm acológicos y toxicológicos, que
evalúen el com portam iento final de las mezclas obtenidas.
L a n atu ra lez a y la cantidad de los aditivos q u e se vayan a ad icio n a r vien en
d eterm in a d as po r el tipo de polím ero, el proceso utilizado para la o b ten ció n del
p ro d u cto y po r el uso esperado del envase final. D e form a muy general, a co n ti
n u ación se com entan los aditivos que se em p lean m ás h ab itu alm en te en las fo r
m ulaciones de envases plásticos.
— Lubricantes. Son utilizados para co n trib u ir al procesam iento del m aterial

hasta su form a definitiva.
48Ó P a rte il: C o n t r o l de c a li d a d
— Estabilizantes. Su objetivo es aum entar la estabilidad del polím ero fren te a

la luz y la te m p eratu ra . Su em pleo, aunque in teresan te, no está exento de
problem as, ya que presentan una clara tendencia a m igrar desde la superfi
cie del envase durante el almacenamiento. Como poseen, a su vez, una solu
bilidad acuosa lim itada, pueden precipitar en el contenido de los envases.
— Plastificantes. Son adicionados para proporcionar flexibilidad. A l igual que
los estabilizantes, tien d en a m igrar del envase, p o r lo qu e resu lta im p res
cindible seleccionar estos aditivos muy cuidadosam ente.
— Antiestáticos. Se utilizan p ara prevenir el desarrollo de cargas electro státi
cas en la superficie de los envases plásticos.
— Reforzadores mecánicos. Se em plean, básicamente, con las poliolefinas para
reducir el coeficiente de fricción del m aterial.
A dem ás existen otros m enos utilizados como los antioxidantes, colorantes, opa-
ciflcantes, deslizantes, antideslizantes, agentes de liberación o em ulsificadores, que
tam bién p resentan problem as de cesión desde el envase hacia el contenido, p o r lo
que se deben co n tro lar exhaustivam ente.
Es evidente la conveniencia de em plear estos com ponentes en la form ulación de
envases plásticos, pero tam bién lo es la posibilidad de que sean cedidos al contenido
del recipiente. Por lo tanto, se hace imprescindible garantizar la seguridad y estabili
dad del sistema sim ulando las condiciones a las que se prevé pu ed a verse sometido.
A su vez, los posibles residuos y aditivos que p ueden ap arecer en el contenido
de envases plásticos, cedidos a p artir de éstos, varían d ep en d ien d o del polím ero
base em pleado. C om o ejem plo, cabe destacar que el polietileno d a lugar a un nivel
bajo de residuos; p o r el co n tra rio , el cloruro de polivinilo co n tien e, in v ariab le
m ente, un agente estabilizador necesario p ara reducir las degradaciones q ue este
polím ero puede sufrir d u ran te el proceso de calentam iento.
B) Fabricación
Las propiedades finales de los envases plásticos no sólo d ep en d en del polím e

ro seleccionado o de los aditivos añadidos a la form ulación, sino tam bién del p ro
ceso escogido p ara conferirle al m aterial polim érico su form a definitiva. P or ello,
las condiciones exactas del proceso de fabricación de estos envases d eb en co n tro
larse estrecham ente con objeto de poder garantizar la uniform idad de los p ro d u c
tos procedentes de los diferentes lotes de fabricación.
Existen num erosos m étodos de fabricacióü de envases de plástico p ara prepara
ciones farmacéuticas. E n tre ellos, los más frecuentes son el m oldeo p o r inyección, el
moldeo por extrusión e inyección y el moldeo por compresión.
Independientem ente del proceso de que se trate, todas las operaciones de m ol
deo se efectúan m ed ian te el siguiente ciclo: la resina básica se caü en ta, se ab lan
da, se le da form a en uno o varios m oldes y se enfría hasta u n a te m p eratu ra a la
C a p ít u l o 9: A c o n d ic io n a m ie n t o d e l o s m e d ic a m e n t o s 487
cual el envase puede ser m anipulado sin distorsionarse. D espués del m oldeo, los
plásticos se pueden decorar o pintar m ediante o tra serie de procesos, como la seri-
grafía, im presión en offset, etc.
9.8.3. Elastómeros
P o r regla general, los elastóm eros se utilizan p ara elaborar tapones de viales o
cierres de cartuchos inyectables. Se tra ta , en am bos casos, de envases p a ra p ro
ductos estériles, que contienen un sólido o un líquido, acuoso u oleoso.
Como es conocido, los viales requieren un sistema de cerrado que permita la com u
nicación entre el interior y el exterior del envase sin perder sus condiciones de este
rilidad. E n algunos casos se necesita introducir un líquido, como por ejemplo, en los
inyectables de preparación extem poránea. E n otros, se precisa obtener dosis sucesi
vas m anteniendo la esterilidad del producto (inyectable de dosis múltiples).
P ara ello, se utiliza una aguja que, atravesando el tapón, perm ita el in tercam
bio descrito. P or tanto, se debe utilizar un m aterial que cum pla dos requisitos: p o r
una p arte, ser fácilm ente perforable p ara perm itir el paso de la aguja sin ro m p er
el ta p ó n y originar pequeñas partículas de elastóm ero que irían a p a ra r al co n te
nido del vial, y, por otra, poseer unas condiciones óptimas de elasticidad que le p e r
m ita recuperar su form a primitiva, m anteniendo el estado inicial de estanqueidad.
C on este fin se utilizan los elastóm eros.
A ) Tipos y composición
E stos m ateriales están com puestos p o r unas sustancias base a las que se añ a
den determ inados aditivos con el fin de facilitar su producción o modificar sus carac
terísticas.
D en tro de los elastóm eros base se p ueden incluir los siguientes productos: el
caucho natural, los cauchos sintéticos y ios cauchos de siliconas.
Estos compuestos necesitan someterse a un proceso de vulcanización, previo a su
utilización. D e este modo, se disminuye su plasticidad y aum enta su elasticidad. P ara
ello, al elastóm ero base se le agrega un agente vulcanizante, sometiendo esta mezcla
a p resión y tem peratura elevadas. Con este tratam iento, el vulcanizante provoca la
formación de enlaces transversales entre las cadenas elastoméricas, impidiendo el des
lizamiento de unas sobre otras. El más utilizado es el azufre.
E n tre los aditivos qíie se suelen añadir se encuentran los aceleradores, activa
dores, sustancias de carga, antioxidantes, plastificantes o colorantes, los cuales p ro
porcionan al producto final diferentes propiedades.
— Aceleradores. Son moléculas orgánicas que se utilizan p ara reducir el tiem

po de vulcanización.
— Activadores. Se ad icio n an p a ra o ptim izar la acción de los a c elerad o res y

favorecer la vulcanización.
— Antioxidantes. Son sustancias que previenen el ataque del oxígeno y del ozo
no sobre los dobles enlaces existentes en estos com puestos, ev itan d o así la
pérdida de flexibilidad y elasticidad.
— Sustancias de carga. Se tra ta de polvos inertes de tam año de p artícu la muy
fino que se utilizan p ara m odificar las propiedades m ecánicas del elastóm e-
ro vulcanizado y dism inuir los costes de producción.
— Plastificantes. Son p ro d u cto s que facilitan la incorporación y la dispersión
de las sustancias de carga en la mezcla.
— Colorantes. Son pigm entos inorgánicos de diferentes tonalidades q u e sirven
p ara colorear los elastóm eros.
B) Características
Las características de los d ife re n te s pro d u cto s que se utilizan d e p e n d e n del

m aterial de partida, de los aditivos in corporados y del proceso de vulcanización
que se haya em pleado. E n el cu ad ro 9.12 se recogen las propiedades m ecánicas y
fisicoquímicas de algunos de los elastóm eros más utilizados como m aterial de acon
dicionam iento de productos farm acéuticos.
Com o se indica an terio rm en te, en tre los problem as asociados a la utilización
de tapones de caucho se puede citar el denom inad o coring, que consiste en la for
m ación de pequeñas partículas de elastóm ero debido a la punción de la aguja en
el tapón. Estas partículas pueden pasar al preparado parenteral y después ser inyec
tadas en el organism o ju n to con el m edicam ento. E videntem ente, los efectos p e r
niciosos se encuentran directam ente relacionados con el número de partículas inyec
tadas y con su tam año.
U no de los m étodos utilizados p a ra d eterm in a r esta cesión de p artícu las ha
sido la n o rm a alem ana D IN 58366. E n ella se indica que p ara cada e lastó m ero
q u e se som ete a estudio se p rec isan 20 tapones, que se p rep a ra n 24 h o ras antes
del ensayo en viales exentos de partícu las, que co n tien en agua d estilad a p rev ia
m en te filtrada, hasta la m itad de su capacidad. C ada efectivo se p in ch a p e rp e n
dicularm ente cinco veces en la z o n a delim itada a tal efecto, con u n a aguja de 0,8
m m de diám etro exterior p rev ia m en te desengrasad a con acetona. U n a vez efec
tu a d o s los cinco pinchazos, se to m a 1 m L de ag u a d estilad a con la je rin g a y se
inyecta a través de la aguja en el vial. U na vez finalizada la pru eb a en los 20 tap o
nes, se re tira la cápsula m e tálica y el ta p ó n de cada vial y el líq u id o se filtra al
vacío a través de un filtro de 0,45 m de poro, asegurando que no q u ed e n inguna
partícula en el vial. A continuación, se procede al recuento de las p artícu las re te
nidas en el filtro, clasificándose en función de su tam año. El resu ltad o se ex p re
sa en p o rce n taje , es decir, n ú m e ro de p a rtíc u la s observ ad as p o r cad a 100 p in
chazos.
C a p ít u l o 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 489
CUADRO 9.12
Características de los elastómeros más utilizados en el acondicionamiento de productos farmacéuticos
ElASTOMERO PROPIEDADES MECANICAS PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Caucho natura! Resistencia a ia ruptura +++ Resistencia ai calor +

Aíargomie/ito +++ Resistencia a lo oxidación 4-
Resistencia a la propagación del corte ++ Resistencia a ácidos y bases +
Eiasticidad ++ Resistencia a los aceites +
Impermeabilidad al vapor y a los gases ++
Se despolímeriza fácilmente
Poliisopreno Resistencia a la ruptura ++ Resistencia oí cabr +■

Resistencia a la propagación del corte ++ Resistencia a los aceites y a los disolventes -
Eiasticidad Resistencia a la oxidación +
Resistencia a los ácidos y o las bases +
Impermeabilidad al vapor y o los gases h-+
Caucho butilo Resistencia a la ruptura + Resistencia ai calor +

Resistencia a la propagación del corte - Resistencia a lo oxidación ++
Elasticidad ++ Resistencia a los aceites +
Resistencia a ios ácidos y a los bases +-i-
Impermeobilidad ai vapor y a los gases +++
Butiios Resistencia a la ruptura + Resistencia ai calor ++

haiogenados Resistencia a la propagación del corte + Resistencia a (a oxidación -<-+
Resistencia a los ácidos y a las bases ++
Impermeabilidad al vapor y a los gases +++
Caucho de Resistencia a la ruptura ++ Resistencia ai cabr ++

etiíenpropileno Resistencia a la propagación del corte ++ Resistencia a la oxidación +++
Resistencia a los ácidos y o las bases +++
impermeabilidad ai vapor y a los gases +
Olor característico
-f-f+ Muy alto. -I-4- ÁÍto. + Bajo. - Muy baio.
P ara evitar este fenóm eno se debe p ro cu rar que la aguja posea el m en o r diá
m etro posible y que cuente con borde biselado de ángulo inferior a 45°. P or otra
parte, se ha observado que la producción de partículas es superior en aquellos pre^
p arad os que se conservan en frigorífico; p o r ello, es aconsejable d ejar que alcan
cen la te m p eratu ra am biental antes de p roceder a su utilización.
9.8.4. Metales
H ace ya algunas décadas que se utilizaban ciertos m etales, principalm ente ei

estaño o el alum inio, para fabricar recipientes rígidos destinados a envasar co m
prim idos, cápsulas, pastillas, polvos e incluso productos líquidos. E n la actualidad,

se em plean otros m ateriales p ara acondicionar tales preparados, y el uso de los ele
m entos m etálicos ha quedado lim itado a la elaboración de envases p ara aerosoles
a presión, láminas m etálicas (p ara los envases blister y de tiras), tubos, rígidos p ara
form as sólidas, o colapsables, p a ra semisólidas, y cápsulas metálicas, p ara el cierre
de viales. Tam bién fo rm an p a rte , ju n to con el papel y el plástico, de m ateria les
lam inados complejos.
El alum inio es el m etal no férreo más utilizado en el mundo. Lo m ism o ocurre
en el acondicionam iento de p roductos farm acéuticos, ya que posee ciertas carac
terísticas que le confieren p ro p ie d a d e s adecuadas p ara este fin. E s un elem en to
m aleable de baja densidad y escasa resistencia química, que se pu ed e m e jo rar por
la form ación de una capa p ro te c to ra de alúm ina en su superficie o p o r la aplica
ción de una resina epoxi. Es, adem ás, un nlatérial opaco, resistente a la luz y a los
gases, que no se rom pe ni arde ni se oxida. Asimismo, se alea fácilm ente con otros
m etales. P or otra parte, desde un p unto de vista ecológico, es un m etal que se p u e
de reciclar fácilm ente y cuyas p ro p ied ad es no se alteran tras un p ro ceso d e reci
clado, po r lo que se puede re c u p e ra r indefinidam ente.
9.8.5. Complejos
Los com plejos son com puestos lam inados mixtos form ados por diferentes aso
ciaciones: aium inio-polietileno, cloruro de polivinilo-alum inio-cloruro de polivi-
nilideno, poliéster-polietileno, alum inio-laca, etc. Son m ateriales muy utilizados en
el acondicionam iento prim ario de com prim idos y supositorios, ya que m ed ian te el
term osellado de las lám inas se consigue un envase individual de óptim as ca racte
rísticas.
La m ayor ventaja que poseen es que cada uno de los elementos individuales que
com pone la lámina ap o rta a la m ism a una cualidad beneficiosa que co m p en sa las
posibles deficiencias que p resen tan cuando se utilizan aisladam ente. A sí, los m a te
riales plásticos aportan flexibilidad y la posibilidad de efectuar term osellado, m ien
tras que el aluminio contribuye con su opacidad y buenas características mecánicas.
9.8.6. Papel y cartón
El papel y el cartón form an p arte del acondicionam iento de los p ro d u cto s far
m acéuticos; se em plean en d iferen tes com ponentes; estuches, p ro sp ecto s, cajas,
etc. El p ap el tam bién in terv ien e en la com posición de diversos m a teria les com
plejos, com o es el caso de los elem en to s lam inados constituidos p o r co m binacio
nes de papel, plástico y lám inas de alum inio.
Se obtienen a p artir de celulosa, papel usado o m adera, y se diferencian en tre
sí en función de su gram aje (peso q u e p oseen p o r unidad de superficie). P a ra el
C A P ÍT U io 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o DE LOS M ED IC A M EN TO S 491
papel oscila en tre 6 y 250 g/m^; para la cartulina, en tre 250 y 500 g/tn^, y en el ca r
tó n alcanza hasta 1.000 g/m^.
E stos m ateriales participan en funciones tanto pro tecto ras, p ro p o rcio n an d o
defensa al acondicionam iento prim ario frente a agentes mecánicos y am bientales,
com o de identificación e inform ación, a través de todos los datos recogidos en el
estuche y prospecto.
L a cartulina es el m aterial tradicionalm ente utilizado p ara elaborar el estuche
de la m ayor p arte de los productos farmacéuticos. D ebido a sus características, p ro
porciona protección física, especialm ente a los recipientes de vidrio, frágiles, y a
los tubos de m etal utilizados para envasar form as sem isólidas, fácilm ente defor-
mables. A sim ism o, puede em plearse para elaborar los elem entos internos de suje
ción que po seen algunos estuches, aunque éstos tam bién p ueden ser de m aterial
plástico. A dem ás, com o es una sustancia opaca, p ro teg e igualm ente de las rad ia
ciones lumínicas.
El cartón ondulado, po r su parte, se utiliza p ara elab o rar tas cajas grandes de
em balaje, au nque éstas están siendo sustituidas por lám inas plásticas que se con
traen con el calor, dando lugar a lo que se conocen com o “retractilados” .
El principal inconveniente que p resentan estos m ateriales es su baja resisten
cia a la hum edad. E sta lim itación puede paliarse parcialm ente utilizando p ap el o
cartulina satinados.
Finalm ente, existe otro derivado de la celulosa, el celofán, que se puede usar
com o m aterial de cubierta. Es un producto transparen te, flexible y resistente a la
rotura, ofreciendo buena protección frente al polvo y los olores. Sin em bargo, tam
bién es perm eable al v apor de agua, por lo que no resu lta adecuado p ara p ro teg er
al m edicam ento de la hum edad. E n la actu ah d ad , está siendo reem p lazad o p o r
lám inas de polipropileno.
9.9. O peraciones de en vasado y acondicionam iento
E stos procesos incluyen las fases de envasado o llenado, cierre, etiq u etad o ,
estuchado y em balado. P ara llevarlas a cabo, se p artirá del producto sem iterm ina-
do, que se encontrará adecuadam ente identificado y etiquetado. A continuación,
será necesario em itir las correspondiente^ órdenes de entrega de m aterial de acon
dicionam iento y de acondicionado.
L a orden de entrega de material de acondicionam iento es el docum ento en el
que se enum eran todos los m ateriales de acondicionam iento que se van a utilizar.
E n ella figurarán, entre otros, los siguientes datos: nom bre de la especialidad, rela
ción y cantidad de m ateriales solicitados y entregados, precauciones, observacio
nes, etc.
A su vez, la orden de acondicionado es el docum ento en el que se recogen, de
form a detallada, todos los procesos, m étodos y controles precisos p ara efectuar las
fases de envasado, etiquetado, estuchado y em balado del lote en cuestión. E n ella
49 2 P a rte II; C o n t r o l de c a li d a d
se incluirán, entre otros, los siguientes apartados: relación del equipo y utillaje que
se va a em plear, m odo de revisión de los locales, descripción de los procesos con
las instrucciones pertinentes, identificación y etiq u etad o del producto term inado
y estudio del rendim iento sobre producto term in ad o .
9.9.1. Maquinaría y locales
L a m a q u in a ria utilizada en el e n v a sa d o y ac o n d icio n am ien to de los m e d i

cam entos debe diseñarse, construirse, ubicarse y m antenerse de m odo que facilite
todas las actividades para las que ha sido concebida, con el fin de garantizar la fia
bilidad de la producción.
P o r o tra parte, ha de p oderse m an ejar fácilm ente, satisfacer todas las norm as
vigentes de seguridad y cumplir todos los requisitos d e las norm as de correcta fabri
cación. Las piezas que se encuentren en m ovim iento deben estar protegidas a d e
cu a d am en te p ara evitar riesgos a los o p erad o res. L ógicam ente, aquellas su p erfi
cies q u e estén en contacto con ios productos no d eb en reaccionar con éstos co n el
fin de no alterar sus cualidades.
A n te s de su utilización, to d a la m a q u in a ria d eb e lim piarse cu id ad o sam en te
p a ra e v ita r la contam inación cru zad a d e b id a a o tro s p ro d u cto s utilizados a n te
riorm ente. Todas las partes que estén en contacto con dichos productos serán lava
bles y/o esterilizables, además de ser fácilm ente desm ontables y sustituibles, cu an
d o sea necesario. P a ra conseguir to d o esto, el acceso a las distintas piezas de la
m áq u in a será lo más asequible posible.
E s un hecho evidente que las m áquinas p u e d e n alterar la calidad del p ro d u c
to final. P o r ello, antes de efectuar cualquier tipo de proceso se deben considerar
factores tales com o la variación o cam bio de m áquina, la modificación de su reg la
je, el envejecim iento, la falta de m antenim iento y la fiabilidad de sus instrum entos
y dispositivos de control.
Los locales dedicados al acondicionam iento d eb en cum plir los requisitos bási
cos exigidos en una industria farm acéutica en cuan to a dim ensiones, luz, ubicación
y calidad del aire.
Según el tipo de operación que se p reten d a realizar, las características del recin
to serán diferentes, ya que, como es lógico, no se necesitarán las mismas condicio
nes p a ra llevar a cabo el acondicionam iento secu n d ario de un blister que p ara lle
n ar unas am pollas inyectables, por citar un ejem plo.
9.9.2. Envasado y cerrado
E n el ám bito industrial, todos estos procesos se efectúan secuencialm ente en

una o, com o máximo, dos estaciones. E n líneas generales, los dispositivos que se
utilizan son análogos para todo tipo de productos, independientem ente de su esta
C apítulo 9; A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 493
do físico y de su grado de elaboración: m áquina Ilenadora-dosificadora, aplicación

del sistem a de cerrado, etiquetadora, si procede, y, finalm ente, estuchadora, siem
pre que el m edicam ento posea acondicionam iento secundario.
No obstante, existen ciertas diferencias, según el preparado de que se trate, por
lo que en este apartado se considerará se p arad a m en te el aco n d icio n am ien to de
productos líquidos, semisóiidos, sólidos y aerosoles a presión.
A ) Acondicionam iento de productos líquidos
P or regla general, ia m aquinaria utilizada a nivel industrial consta de diversas

partes perfectam ente diferenciadas.
E n prim er lugar existe un área de alim entación en la que se d isp o n en , a u to
m ática o m anualm ente, los envases lim pios y vacíos; éstos avanzan p o r un a cinta
transportadora que los coloca debajo de unas boquillas inyectoras, d o n d e se rea
liza el llenado propiam ente dicho.
La introducción del líquido en el recipiente se efectúa m ediante inyectores de
diferente diám etro, en función de la cantidad que se va a envasar, el tip o de reci
piente, la velocidad del proceso y ciertas características del líquido, com o por ejem
plo, la densidad y la viscosidad.
Estos inyectores se deben introducir parcialm ente dentro del envase, ya sea un
frasco, una am polla o un vial, con el fin de p erm itir la salida del aire del in terio r
del recipiente sin que existan fugas del líquido. A dem ás, p ara facilitar este pro ce
so de descarga, deben p o se er el m áxim o d iá m etro posible, siem pre acorde, evi
dentem ente, con las dim ensiones de la em bocadura del recipiente.
La bom ba dosificadora debe estar construida con m aterial adecuado, h a de ser
fácilmente desm ontable y estar colocada en lugar accesible p ara p erm itir los opor
tunos controles y reglajes, así como una cuidadosa limpieza.
Finalmente, según el tipo de preparado de que se trate, existirán diferentes opcio
nes para efectuar el cierre. U na de ellas consiste en un equipo de sellado m ediante
calor, que se utilizará p ara cerrar am pollas por fusión. O tra se basa en hacer pasar
el envase, ya lleno, por un lugar en donde se le coloca el obturador, si lo lleva, y el
tapón, elementos ambos que descienden p o r una ram pa. E n último lugar, en un dis
positivo adecuado se efectuará el cerrado, m ediante enroscado y/o presión.
D e m anera análoga se envasan los viales, aunque con diferencias en el sistema de
cierre, que este caso está constituido por un tapón de caucho y una cápsula metálica
que lo fija al recipiente. E n cualquier caso, en función de la forma farm acéutica que
se va a acondicionar, existen ciertas peculiaridades que se detallan a continuación:
L Llenadoras de am pollas
Existen dos tipos: sin fase de apertu ra, que se utihza p ara am pollas d e p u n ta
abierta, y con fase de apertura, para am pollas de pu n ta cerrada.
L a elección de estas m áquinas se debe efectu ar teniendo en cuenta el tipo de

p ro d u cto , el tam año de los lotes de producción y las características de los locales
disponibles. U n aspecto im portante es el riesgo de contaminación cruzada; p o r ello,
todas las piezas que puedan entrar en contacto con los líquidos que se van a enva
sar serán fácilm ente desm ontables, lavables y esterilizables.
D e b e n poseer un sistema que detecte la falta de am pollas debajo del grupo de
llenado. Si éste se efectuara con gas inerte, el sistem a estará provisto de filtros este
rilizantes adecuados y de un rotám etro que asegure la cantidad de gas aplicada y
que posibilite, sim ultáneam ente, la detección de una eventual falta del mismo. El
ce rrad o se efectúa m ediante fusión del vidrio p o r aplicación de calor.
Estas máquinas deben estar situadas en am biente estéril o de alto grado de lim
pieza, incluso en el caso de que las am pollas sean esterilizadas p osteriorm ente en
autoclave.
2. L lenadoras de viales y frascos
E s ta m aqu in aria es muy sim ilar a la d e sc rita en eJ a p a rta d o previo, au n q u e

p o see pequeñas modiñcaciones que se resaltan a continuación.
Se diferencian de los equipos anteriores en la estación de cerrado: p o r calor en
aquéllos, y m ediante la colocación de un o b tu ra d o r y tapón (en los frascos) o de
u n ta p ó n y una cápsula m etálica, en el caso de los viales.
D e b e n p o seer u n dispositivo que co n tro le la p resen cia del envase y del e le
m e n to de cierre correspondiente, antes de p ro c e d e r a su cerrado. Si faltara cual
q u ie ra de ellos se produciría la p ara d a in stan tá n ea de la m áquina. A dem ás, si se
utiliza m aterial preetiquetado, debe h ab er un lector óptico p ara asegurar la id e n
tid ad del vial.
B) A condicionam iento de productos sem isólidos
E l sistem a de llenado es muy sim ilar al descrito previam ente para los líquidos,
efectuando, lógicam ente, las modificaciones oportu n as, ya que la viscosidad de los
p ro d u cto s que se van a envasar es superior a la de las form as líquidas.
P o r el contrario, aparecen diferencias en lo q u e se refiere al sistem a de cierre.
Si se tra ta de crem as o pom adas envasadas en tub o s de plástico o lam inados, se
c e rra rá n p o r sellado del m aterial m e d ian te la aplicación de calor con dos placas
calientes. E n el caso de tubos metálicos, el cerrad o se efectúa a través de sucesivos
p lieg u es de la zona p o r donde se ha re a liz a d o el llen ad o , q u e c o rresp o n d e a la
o p u esta a donde se sitúa el tapón.
C uando se trata de supositorios, lo m ás usual es v erter la m asa fundida sobre
p equeños alveolos, que pueden estar ya hechos o form arse in situ. A continuación,
pasan p o r un sistema de refrigeración para enfriar y solidificar la masa y, finalmente,
C apítulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de los m e d ic a m e n t o s 495
se cierran por term osoldado. E n este caso, los receptácu lo s actiían sim u ltá n ea
m ente com o m olde y com o envase prim ario. E l m aterial del q u e está elab o rad o
puede ser papel de alum inio o sustancias plásticas (figura 9.7).
A
LkJiLf»,
FIGURA 9.7. Acondicionamiento*de supositorios: a j en lámina de plástico; b) en lámina de alumi
nio y plástico.
C) Acondicionam iento de productos sólidos
A grandes rasgos, este tipo de m aquinaria es análoga a las anteriores, d eb ien

do adaptarse, lógicam ente, a las nuevas características del p ro d u cto a envasar.
U n problem a inherente a la propia n atu raleza del p ro d u cto que se m anipula
es la producción de polvo durante ei proceso de envasado. P o r ello, es necesario
tom ar m edidas com plem entarias específicas p ara evitar contam inaciones cruzadas
y facilitar la lim pieza de los equipos. T am bién se ad o p tarán las precauciones p e r
tinentes cuando se m anipulen productos higroscópicos. A sí, las m áquinas d eb en
estar colocadas en locales apropiados, con te m p e ra tu ra y hum ed ad relativ a co n
troladas.
E n general, se pueden distinguir diversos productos y envases: p o r un a p arte,
los polvos y granulados, que se envasan habitualm ente en frascos, viales, bolsas o
sobres; por otra, las form as sólidas, com o com prim idos, grageas o cápsulas, que
p ueden venir acondicionadas en blisters, tiras, o incluso tubos de plástico, com o es
el caso de algunos com prim idos efervescentes.
P o r tanto, existen diferentes tipos de equipos segtín las características p articu
lares de cada sistema de envasado:
1. L lenadoras de viales y frascos
E stos equipos se utilizan para envasar polvos y granulados. E xisten diferentes

m odelos; de aspiración y expulsión, de espiral, de vacío p o r volum en y p o r peso.
L a llenadora de aspiración y expulsión se aconseja p articu larm en te cuando se
utilicen dosificaciones muy bajas, se requiera una alta productividad o las caracte
rísticas reológicas del polvo no sean dem asiado buenas. La dosificadora de espiral
496 Parte II: C o n t r o l d e c a l id a d
es m ucho más sencilla que la anterior desde un punto de vista m ecánico, necesita
m enos espacio y se puede em plear para p equeñas partidas o producciones discon
tinuas. F inalm ente, las de vacío po r volum en son aconsejables cuando se utilicen
dosificaciones superiores a 10 gramos, m ientras que las llenadoras p o r peso se sue
len em plear cuando se requiere u n a dosificación muy precisa y son de producción
baja.
Todas ellas han de contar con ios dispositivos de control habituales, com o los
de falta del recipiente bajo el grupo dosificador, presen cia de polvo en el frasco
(llenado efectuado), nivel de la tolva de alimentación y presencia de frascos y tapo
nes antes de la colocación de la cápsula, si se tratara de viales.
D el mismo m odo, d eb en poseer u n indicador de dosificación, así com o un sis
tem a de codificación si el envase no está etiquetado, o un lecto r óptico, si estuvie
ra previam ente etiquetado.
2. L lenadoras de sobres y bolsas
E sta s m á q u in as rea liza n sim u ltá n eam en te dos p ro ceso s; la fab ricació n del
envase, que se efectíía m ediante el sellado de dos lám inas, y el llen ad o del reci
p iente form ado, q u e sigue las pautas generales de cualquier eq uipo d e envasado
(figura 9.8).
FIGUKA 9 . 8 . R e p re s e n fa c ió n esquemática del envasado en s o b re s .
E xisten diferentes m odelos en función de los dos procesos considerados a n te

riorm ente. Según el m odo de form ación del sobre o bolsa, sistem as horizontales o
verticales, y de acuerdo con el procedim iento de llenado: de plato con caída libre,
aconsejables para productos poco fluidos y baja velocidad de producción, d e p la
to con caída forzada, y de eje hueco, de alta velocidad de producción, reco m en d a
bles p a ra productos con buenas características reológicas.
E n tre los dispositivos de control necesarios, deben incluir sistem as de seguri
dad que im pidan la puesta en m archa de la m áquina, o bien provoquen su p arad a,
si la tem peratura de las partes calientes, donde se efectúa el term osellado, no es la
prefijada o si faltara m aterial de acondicionam iento.
3. E nvasadoras en blisters
E ste tipo de acondicionam iento es el más utilizado p ara envasar com prim idos,
grageas y cápsulas.
E l blister se form a por la com binación de dos elem entos; el superior, qu e es el
alveolo donde va alojada la forma farmacéutica, y el inferior, que actúa com o agen
te de sellado. El primero de ellos se form a m ediante el paso de una lám ina de PVC,
solo o en com binación con otros com puestos, o de aluminio, a través de un rodillo
con cavidades, en presencia de calor y aire com prim ido. A continuación se en fría
la tira ya m oldeada y se procede al llenado individual de los alveolos fo rm ad o s.
F inalm ente, se sella con una lám ina de aluminio (figura 9.9).
P ara que se form en adecuadam ente los alveolos es necesario controlar p erfec
tam ente la tem peratura de las placas calefactoras, la presión de trabajo del aire com
prim ido y la tem peratura del agua de enfriam iento de la estación de m oldeado.
4 5 6 7 11 1 2 ‘ 13'. 14; '16,17 18
%
"r“ 1"
—Tr- -
/ 8 9 10 '" 5, ' 19 '
FIGURA 9 . 9 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e l e n v a s a d o en blisters.

D eb e n ten er un control de seguridad que im pida la p u esta en m archa o d e te n

ga la m áquina, en el caso de que la tem p eratu ra de las zonas calientes no fu era la
adecuada o si faltara m aterial de acondicionam iento. A dem ás, deben poseer detec
tores de alveolos vacíos que expulsen al final de la línea aquellas p laquetas que no
se en cuentren ocupadas plenam ente.
4. E nvasadoras de tiras
E n cierto m odo, son m áquinas análogas a las utilizadas p ara fabricar sobres o
bolsas, ya que, al igual que las anteriores, efectúan sim ultáneam ente la form ación
del envase y la introducción de la form a que se va a acondicionar. A diferencia del
blister, el envase de tiras está form ado habitualm ente p o r dos láminas de igual com
posición. P u ed en ser de un solo com ponente, com o el alum inio, o estar constitui
das p o r u n m aterial lam inado a base de papel, alum inio y polietileno.
E xisten dos tipos de máquinas: de m ovim iento rotatorio y de m ovim iento alter
nativo.
L as prim eras de ellas trabajan po r lo general en dos o m ás hileras. Son m áqui
nas de alta velocidad. E n ellas, se debe p restar especial atención al grupo de co r
te, que es la única parte de la m áquina de funcionam iento discontinuo. C uando se
vayan a envasar productos especialm ente sensibles a los agentes atm osféricos, es
conveniente utilizar m áquinas con dispositivo de conform ado previo de alvéolos,
con el fin evitar la form ación de m icroporos du ran te el sellado de las láminas.
Las de m ovim iento alternativo son m áquinas más lentas que las rotatorias, pero
p erm iten u n a m ejo r soldadura del m aterial. Se em plean cuando se deb en envasar
p roductos higroscópicos, ya que pueden usarse con lám inas de espesor superior al
utilizado norm alm ente. E v identem ente,'en estos casos, se debe instalar la m áq u i
na en un lugar con te m p eratu ra y hum edad relativa controladas.
A m b o s tip o s de m á q u in as d e b e n eq u ip arse con los dispositivos ad ecu ad o s
q u e p o sib ilite n su d e te n c ió n o que im p id an su p u e s ta en m a rc h a cu an d o falte
m aterial de acondicionam iento o la te m p e ra tu ra de las zonas cah en tes no sea la
adecuada.
D ) A condicionam iento de aerosoles a presión
B ásicam ente, las instalaciones necesarias p ara efectuar el acondicionam iento

de los aerosoles a presión están com puestas p o r tres unidades conectadas en tre sí:
un alim en tad o r rotativ o de recipientes, un grupo de llenado de p ro d u cto y, final
m ente, un sistem a com binado p ara colocar las válvulas y dosificar el gas p ro p e-
lente. T am b ién es conveniente co n tar con u n d ep ó sito de acero inoxidable con
recirculación de agua a te m p eratu ra regulada a fin de efe ctu a r el ensayo de con
trol de p érdidas en los recipientes presurizados.
L a instalación ha de ser de fácil m antenim iento y debe ten er reglajes sencillos

que perm itan un cambio rápido de tipo de producto. Asimismo, es aconsejable que
esté dotada de un sistema de aspiración de polvos y gases.
Las partes del equipo que en tra n en contacto con el gas p ro p u lso r d e b e n ser
de un m aterial resistente a la corrosión y a la presión; es aconsejable h acer p asar
el p ropelente a través de un cartucho filtrante y esteriüzante.
P or lo general, se em plean m áquinas autom áticas de funcionam iento n e u m á
tico. E l sistem a de avance debe ser de tipo universal para p o d er ad ap tar recip ien
tes de características parecidas.
9,9.3. Etiquetado y estuchado
A ) Etiquetado
E n muchas ocasiones, en el envase prim ario ya figura im presa to d a la in fo rm a

ción que debe recogerse en el etiquetado. Tal es el caso de los blisters, ios tubos de
plástico para comprimidos efervescentes, las tiras, ios tubos para formas semisólidas,
algunos frascos de plástico para líquidos, etc. Sin embargo, ciertos tipos de envases
necesitan ser etiquetados antes de efectuar el acondicionam iento secundario.
P ara ello se utilizan m áquinas etiquetadoras que colocan la co rresp o n d ien te
etiq u eta sobre el envase prim ario. E xisten diversos tipos: equipos p ara etiq u etas
autoadhesivas, term oadhesivas y etiquetas que necesitan cola.
Las máquinas para etiquetas adhesivas requieren m enor m antenim iento que las
de cola, pero el costo de la etiqueta es más elevado. P or o tra parte, en estas últimas
se debe prestar una especial atención al adhesivo, que deberá conservarse siem pre
en condiciones óptim as de viscosidad. Estas m áquinas pueden venir dotadas de un
dispositivo de identificación y de un grupo impresor. A dem ás, se hace aconsejable
la presencia de un tercer lector óptico para la identificación de la etiqueta.
B) Estuchado
U na vez finalizados todos los procesos relativos al acondicionam iento prim ario,
se p ro cederá a efectuar el secundario. P ara ello, se utilizan m áquinas estuchado-
ras de tipo universal que p ueden estar acopladas en la m ism a línea del envasado
prim ario y cuya función consiste en introducir dicho envase en un estuche o caja,
adicionando, sim ultáneam ente, el prospecto. Según su grado de autom atización,
se clasifican en dos tipos: sem iautom áticas y autom áticas.
E n el proceso de estuchado se pueden diferenciar los siguientes elem entos: un
sistem a de alimentación, que es p o r donde accede la form a de dosificación, aco n
d icio nada en su envase prim ario; dos ram pas de alim entación, que ap o rta n a la
cadena, respectivam ente, los estuches y prospectos plegados; y una tercera p arte.
500 P a r te II; C o n t r o l de c a l i d a d
que es donde tiene lugar la form ación del estuche, la introducción en él del pro s
pecto y el envase prim ario, y el posterior cierre de la caja. T am bién suelen incluir
un sistema de impresión o de troquelado con el fin de señalar sobre la caja el núm e
ro de lote, la fecha de caducidad y, en ciertos casos, el precio.
E n tre los dispositivos de control que deben incorporar cabe citar el de falta de
envases o m aterial de acondicionam iento y el de presencia de p ro d u cto en el estu
che. Tam bién es in teresante disponer de un lector óptico p ara co m p ro b ar la id en
tidad de estuches y prospectos.
A dem ás, existen dispositivos que controlan, a través de p ro ced im ien to s elec
trónicos, el peso final del m edicam ento, con inclusión, claro está, de su acondicio
nam iento tanto prim ario com o secundario. Estas m áquinas deb en ser ubicadas en
línea, al final del acondicionam iento secundario, y convenientem ente protegidas de
co m en tes de aire o vibraciones que puedan d a r lugar a determ inaciones erróneas.
■
Fig u r a 9 . 1 0 . M á q u in a e m b lis ta d o r a y e s tu c h a d o ra .
9.9.4. Maquinaria auxiliar
E n tre el equip am ien to au x iliar m ás utilizado en el pro ceso de ac o n d ic io n a

m iento se encuentran las lavadoras de envases. Se trata de m áquinas destinadas a
efectuar la lim pieza de los recipientes, antes de proceder a su llenado. Irán ubica
das en un recinto aislado, con el fm de obviar la eventual em isión de vapores.
D eb en contar con dispositivos de control y seguridad que d eten g an la m áq u i
na cuando falte alguno de los fluidos utilizados para la lim pieza de los envases.
E n función del tipo de recipiente que se vaya a lavar, se p ueden p racticar dife
ren tes tratam ientos. P a ra un envase norm al, sería válido el siguiente ciclo: agua
corriente, agua desionizada, v ap o r lim pio y aire com prim ido filtrado. P ara envases
C a p ít u lo 9: A c o n d i c i o n a m i e n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 501
destinados a una producción estéril: agua desionizada, vapor limpio, y agua estéril
y apirógena p ara el aclarado final. E videntem ente, todos los fluidos citados deben
som eterse, antes de su utilización, a filtración m ediante procedim ientos idóneos.
O tro tipo de equipo, bien diferente al anterior, pero tam bién im prescindible
en la industria farm acéutica, son las cabinas de flujo laminar, que se utilizan cuan
do se desean envasar productos en am biente estéril.
E n otros apartados se precisan sus tipos, funciones y características con m ayor
detalle, p o r lo que en éste sólo se recogerán algunos aspectos particulares, de inte
rés p a ra el proceso de acondicionam iento.
E sta s cabinas deben garantizar la ausencia de partículas, así com o la esterili
zación total del aire po r filtración a través d e filtros H E PA , clase 100. El desplaza
m iento del aire filtrado tratado se efectuará de m odo constante a lo largo de líneas
p aralelas, flujo lam inar, y su velocidad óptim a es de 0,5 ± 0,1 m/s a 50 cm de dis
tancia de la salida del flujo. Se encontrarán ubicadas en locales adecuados y se acon
seja la colocación a lo largo de todo su perím etro de láminas de m aterial tran sp a
ren te, flexible y lavable. C on el fin de asegurar su correcto funcionam iento, será
necesario efectuar un control periódico de la eficacia de sus filtros m ediante la u ti
lización de un anem óm etro y m anóm etro diferencial, y deben ser sustituidos cuan
do la velocidad del aire o la presión diferencial sean anormales.
9 .10. Gestión de la calidad del m aterial de acondicionamiento
E l principal objetivo de un program a de gestión de la calidad en u na industria

farm acéutica se centra en fabricar m edicam entos que cumplan determ inados req u i
sitos, previam ente establecidos, exigibles a u n producto de elevada calificación. L a
gestión de la calidad incluye los conceptos de control de calidad y aseguram iento
de la calidad.
E l prim ero de ellos hace referencia a la inspección diaria que se efectúa en una
industria farm acéutica con el propósito fundam ental de que el producto final resul
ta n te cum pla un conjunto determ inado de especificaciones y, por tanto, pu ed a ser
acep tado. E sto im plica el control exhaustivo de las m aterias recibidas, procesos,
p ro d u cto s sem iterm inados, envases, m aquinaria, docum entación, etc., a lo largo
de to das las fases de producción.
P o r el contrario, el aseguram iento de la calidad pu ed e ser definido com o el
com prom iso o responsabihdad de esa industria p ara establecer, d ocum entalm en
te, los sistem as de control adecuados, ponerlos a disposición del personal que los
debe aplicar y exigir su obligado cumplimiento con fidelidad. Si se encuentra implan
tado un program a de control de calidad, la función prim ordial del aseguram iento
será la supervisión, recom endando las m odificaciones que se consideren o p o rtu
nas so bre procedim ientos o sistemas.
P ara p o d er lograr estos objetivos es necesario que todos los procedim ientos se
en c u en tre n descritos con el máximo detalle, sean totalm ente reproductibles y se
apliquen eficazmente.
A continuación se describe, de un m odo m uy general, los métodos de control

que se deben efectuar sobre el material de acondicionamiento:
— Recepción del material cuando llega a la industria. Se emite un albarán de

entrada en el que figurarán, entre otros datos, la fecha de recepción, el nom
bre del producto, el núm ero de lote, los nom bre del proveedor y la canti
dad total y núm ero de envases recibidos. Asim ism o, se debe com probar el
estado de los productos adquiridos. Si existen anomalías, se emitirá una nota
de reserva o no se aceptará la mercancía. Seguidamente, se almacenará en
un lugar destinado a productos en cuarentena.
— U n a vez recibido el albarán de entrada en el D epartam eoto de C ontrol de
Calidad, se procederá al m uestreo de! material recibido, el cual se realiza
siguiendo procedim ientos previamente establecidos.
— A continuación, las m uestras seleccionadas son som etidas a las pruebas
correspondientes. M ien tra s tanto, el material quedará en cuarentena hasta
la emisión del dictamen, que decidirá si es aceptado o no. D urante este perí
odo de tiempo, el producto debe permanecer en su embalaje de origen, que
dando identificado con un a etiqueta de color amarillo, fechada con el día
de la toma de muestra. Ad em ás, será colocado en el almacén en un lugar
destinado a los p roductos en cuarentena, separados del resto de las m er
cancías hasta el m om ento de su aprobación o rechazo.
— E l Departam ento de C ontrol de Calidad emite el dictamen, que es el juicio
razonado en el que se decide la aptitud de un determ inado m aterial para
poder ser utilizado. E sta consideración pone fin al período de cuarentena,
y se identifican los productos autorizados con una etiqueta de color verde
con la palabra “a p ro b a d o ” y los denegados con otra de color rojo con la
leyenda “rechazado”.
— Finalmente, los embalajes aceptados se almacenan en un lugar apropiado,
durante el tiempo que sea necesario, hasta que sean solicitados para su uti
lización a través de la correspondiente orden de entrega de material de acon
dicionamiento, ya mencionada en el apartado anterior. Evidentemente, todo
el flujo de entradas y salidas del almacén debe quedar perfectamente reco
gido en un libro de control. Siem pre que se pueda, debe aplicarse el siste
ma F I F O (first input, first output).
C o n el fin de asegurar unas condiciones adecuadas de conservación, los loca

les de almacenamiento deben reunir ciertas cualidades, como amplitud, buena ilu
minación, protección adecuada frente a la entrada de polvo, insectos o animales y
control de humedad y temperatura, por citar algunas de las más importantes.
9.10.1. Control de componentes, envases y cierres
C o n el fin de especificar y agrupar las pruebas de control a las que se ven som e
tidos los materiales de acondicionamiento, en el cuadro 9.13 se recogen algunos de
los productos más utilizados por la industria farmacéutica (tubos y cápsulas de alu
minio, vidrio, frascos y tubos de plástico, láminas de P V C o P V D C , etiquetas, pros
pectos, estuches y cajas) y se clasifican las deficiencias que puedan presentar en
función de su importancia: defectos críticos, mayores y menores.
C U A D R O 9 .1 3
Diferentes defectos que puede presentar el material de acondicionamiento
DEFECTOS CRÍTICOS DEFECTOS MAYORES DEFECTOS MENORES
Cápsulas de aluminio Contaminación intensa Brillo excesivo Contaminación leve no

Marcas ilegibles adherente
Parfícuías extrañas Variaciones deí color
Tubos de aluminio Capacidad inferiora ¡o Capacidad incorrecta Manchas pequeñas

especificado Color erróneo Tapones sucios
Material incorrecto Doble impresión Texto borroso
Modelo incorrecto Suciedad interior
Poros
Tapones rotos
Texto incorrecto o ilegible
Vidrio Fisuras Dimensiones o capacidad Paredes ligeramente

Roturas fuera del límite de las inclinadas
especificaciones
Falta de espesor
Frascos y tubos Agujeros o poros grandes Acabado irregular Manchas pequeñas

de plástico Capacidad inferiora !o Capacidad incorrecta Suciedad leve
especificado Color erróneo Tapones sucios
Maferiaí incorrecto Doble fexto
Modelo incorrecto Impresión defectuosa
Tapones rotos Paredes hundidas o
Texto incorrecto o ilegible abolladas
Suciedad o grasa
Láminas de PVC Dimensiones incorrectas Impresión defectuosa Rebabas de los bordes

oPVDC de la bobina Núcleo suelto o flojo de las láminos
Poros 0 grietas Texto incorrecto
Producto equivocado Tonalidad
Rugosidades
Suciedad o manchas
Efiquefas Faifa de símbolos C obres diferentes a Letras defectuosas por

obligatorios los de! modelo suciedad o deterioro
impresión borrosa Corrimientos en las tintas de los clichés
0 ilegible Manchas Tonalidades de color
Impresión desplazada de diferentes
los colores o de! texto
Texto con errores
504 Parte II: C ontr o l de ca lid a d
C U A D R O 9 .1 3
(Confinuadónj
DEFECTOS CRÍTICOS DEFECTOS MAYORES DEFECTOS MENORES
Prospectos Dimensiones fuero de los Imagen general sucia Superficie impresa sucia
límites tolerados Prospectos arqueados Texto mal impreso pero
Plegado incorrecto Texto mai impreso pero legible, sin información
Texto incorrecto o legible, sin información errónea
difícilmente legible errónea
Estuches Código erróneo o ilegible Aspecto sucio o borroso Impresión ligeramente

Encoladura defectuosa Colores desplazados defectuosa
Plegado incorrecto de Texto mol impreso pero Superficie sucia, con
solapas legible, sin información rozaduras o pequeñas
Texto incorrecto o errónea manchas
difícilmente legible .
Cajas Dimensiones incorrectas Cajas descuadradas Superficie impresa sucia

Materiales distintos o los Pegado interior o exterior Texto mal impreso pero
especificados Textos 0 colores legible, sin información
Texto incorrecto o ilegible desplazados errónea
P o r otra parte, en el cuadro 9.14 se recogen las pruebas de control a las que se
ven som etidos los materiales de acondicionam iento de m ayor utilización. N o se
describen detalladamente los protocolos de inspección, ya que pueden encontrar
se en cualquier normativa al respecto.
C U A D R O 9 .1 4
Pruebas a las que so n sometidos los materiales de acondicionamiento
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Vidrio Frascos y viales Aspecto

C apacidad
Clasificación de! vidrio [resistencia hidrolítico, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie]
Dimensiones
Idoneidad con tapones y cápsulas
Transmisión de la luz
Ampollas Aspecto
C apacidad hasta el cuello
Clasificación del vidrio (resistencia hidrolítica, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie)
Dimensiones
C a p ít u l o 9: A c o n d i c i o n a m i e n t o d e l o s m e d ic a m e n t o s 505
C U A D R O 9.1 4
(Continuación!
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
Goma caucho Tapones Acidez

Alcaiinidod
Aspecto
Cloruros
Densidad
Dimensiones
Especfro ÍR y UV
Fusión
Idoneidad con viales y cápsulas
Ignición
Iones amonio
Metales pesados
Residuo por incineración
Residuo seco
Sulíuros voíátiíes
Sustancias reductoras
Turbidez
Aíummio Tybo5 Apertura de! tapón

Aspecto
Banda de goma
Capacidad
Dimensiones
Esmalte interior
Estanqueidad
Identificación
lacas de protección interior (espectro IR, ataque químico)
Peso
Prueba en máquina
Texto
Cápsulas Aspecto
Dimensiones
Identidad
Idoneidad con viales y tapones
Plástico Frascos, tubos Aspecto

Aspecto de ía solución
Capacidad
Cenizas
Cloruros
Dimensiones
Espectro UV
C U A D R O 9 .1 4
(Continuaciónj
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
PíásHco Frascos, lubos Extracto etéreo seco

Iones amonio
Mefaies pesados
Peso
Residuo de evaporación
Sensibilidad
Sulfatos
Sustancias reductoras
Texfo
Váriadón de pH
Efiquefa Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gramaje
M aterial; tipo y cíase
Número de pantone
Texfo y distribución
Troquelado
Láminas PVC, PVDC C alidad (identificación, atoxicidad, aditivos, etc)

termosoidables Dimensiones
Dureza SHORE
Estabilidad dimensional en caiiente
Gramaje
Humedad
O br
Tonalidad
Complejos como el Adhesión de la laca

aluminio-poiietileno, el Anclaje de la impresión
poliésfer-aluminio- Aspecto
polieHleno, el Atoxicidad
PVCâíuminio-PVDC, Color o tonalidad
el aluminio-laca Dimensiones
Estabilidad dimensional en caliente
Humedad
Impresión
O lor
Resistencia de la impresión al calor y la presión
Separación, identificación y semicuantíficación de los
componentes del complejo
C a p ítu lo 9: A c o n d ic io n a m ie n to de lo s m e d ic a m e n to s 507
CUADRO 9.14
(Continuación)
p r o d u c t o de
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
Papel y cartonajes ENquetas adhesivas Acabado de la superficie

Aspecto
Capacidad de despegado del soporte siíiconado
C obr
Dimensiones
Dirección dei bobinado
Espesor
Gramaje
Materia!; tipo y clase
Número de pantone
Orientación
Sentido de la fibra
Separación entre etiquetas
Texto y distribución
Troqueiado
Etiquetas no adhesivas Acabado de la superficie

Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gromaie
Material: tipo y clase
Número de pantone
Sentido de la fibra
Troquelado
Prospectos Color
Dimensiones y troquelado
Espesor
Gramaje
Material: clase y tipo
Número de pantone
Estuches Acabado de la superficie

Color
Cordón de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramaje
Hendido
Moteriaí: clase y tipo
508 PARTE il: C o n tr o l de calidad
CUADRO 9.14
¡C o ntin u ación )
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Papel y cartonajes Estuches Número de pantone

Sentido de (a fibra
Troquelado
Cojas de embalaje Color

Cordón de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramoje
Grapado
Hendido
Material; ciase y tipo
Número de pantone
Troquelado
9.11. V alidación de m aquinaría y equipos de acondicionam iento
L a validación se pued e definir com o el p ro g ra m a d o cu m en tad o que asegura

que un d eterm in ad o proceso proporciona, de form a hom ogénea y reproductible,
u n p ro d u cto que cum ple con las especificaciones previam ente establecidas.
L a v alid ac ió n de la m aq u in aria y eq u ip o de ac o n d ic io n am ien to es un paso
im prescindible p ara conseguir la m áxim a calidad en el acondicionam iento de los
m edicam entos.
P ara efe ctu a r la validación de un proceso se d eb en considerar todos aquellos
factores q u e intervienen. E n el caso concreto de la fabricación de un m edicam en
to, se p o d rían evaluar la m ateria prim a, la m aquinaria, la fase operativa y la v aria
bilidad p ropiam ente dicha, que estará influenciada por ios tres factores anteriores.
D ad o el contenido del presente capítulo, en este ap artad o se describirá tan sólo el
pro ced im ien to de validación de la m aquinaria utilizada en el acondicionam iento.
E l objetivo básico de esta validación consiste en com probar que la m áquina en
cuestión esté correctam ente ubicada e instalada, qu e cum pla las especificaciones
dadas p o r el fabricante y satisfaga adecuadam ente la función concreta p ara la que
h a sido diseñada.
P or ejem plo, si se tratara de una m áquina envasadora de supositorios, d eb erá
re p a rtir la m asa fundida form ada por excipientes y principios activos en todos los
alveolos, cerrarlos herm éticam ente y prom over su solidificación; si fu era una lie-
C a p ít u l o 9: A c o n d ic io n a m ie n t o d e l o s m e d ic a m e n t o s 509
nadora de pom adas o líquidos, habrá de llenar y cerrar los tubos o frascos, etc.
C om o se ha indicado previam ente, dentro del proceso de acondicionam iento
se p ueden considerar dos aspectos; el acondicionam iento prim ario, qu e se realiza
al p o n er el producto dentro de su envase prim ario, y el acondicionam iento secun
dario, que consiste en colocar el producto sem iterm inado ju n to con el p ro sp ecto
dentro de un estuche, envase secundario, e introducirlos en cajas de cartó n p ara su
colocación en palléis y su posterior almacenamiento.
A continuación, se recogen los procedim ientos generales de validación p a ra
cada uno de los procedim ientos m encionados, citando a título de ejem plo, el de
una m áquina em blistadora y el de una estuchadora.
9.11. ]. Validación de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario
A unque en una m áquina em blistadora se pueden identificar diversas fases op e

rativas (form ación de los alveolos, llenado á&iblister, term o so ld ad u ra, co rtad o ,
etc.), e n su conjunto se trata de un proceso que viene realizado en u n a so la línea
de acondicionam iento, y com o tal, puede considerarse como, un solo eq u ip o , que
debe ser exam inado en su to ta lid a d . El protocolo de validación c o m p re n d e los
siguientes apartados:
— Objetivo. C onsiste en com probar que la m áquina es capaz de o b te n e r un

blister de características estéticas y físicas conformes a la especificación p re
determ inada.
— Descripción del equipo. Línea de blister com pleta con estación de form ación
de alveolos, alim entación de producto, soldadura, troquelado y m arcado.
— Cm lificación del equipo. E n esta fase se com prueban las características de
funcionamiento del equipo relativas a sus partes mecánicas y eléctricas, para
confirmar la eficacia del proceso que desarrollan. Se verifica el correcto fun
cionam iento de la prensa y los elem entos de calentam iento.
E n esta e ta p a se rea liza tam bién la calibració n del in stru m e n ta l q ue
posea la máquina. D e este modo se determ ina, por una parte, su exactitud
frente a elem entos estandarizados y, p o r otra, su eficacia en la cuantifica-
ción de los parám etros del proceso que interese controlar.
— Cualificación de las operaciones. Se basa en el seguim iento detallad o de las
variables a considerar. E n este caso concreto son:
• T em peratura de la estación de term oform ado. C onsiste e n co m p ro b a r

que la tem peratura en la estación corresponde a la especificada. P uede
efectuarse colocando sondas de tem peratura en diversos p u n to s
» Presión de la estación de term oform ado. Se fundam enta en la co m p ro
bación de la presión en los diversos puntos, a través del seguim iento de
ciertas características del producto elaborado. E n este caso, p o r ejem -
510 PARTE II: C o n tr o l de calidad
pío, se puede evaluar la hom ogeneidad de espesor del blister.

• T em p eratu ra en la superficie de placa o rodillo soldante. E n este caso
interesa com probar la hom ogeneidad de la tem peratura. Se pro ced e de
m odo sim ilar a apartados anteriores, donde se com probó la estación de
term oform ado.
• P resión constante de la estación de»soldadura. Se tra ta de ac re d ita r la
hom ogeneidad de la presión aplicada y el correcto sellado entre las lámi
nas.
• S istem a de alim entación. C onsiste en confirm ar el co rrecto fu n cio n a
m iento del sistem a de alim entación y verificar si existe abrasión, se p ro
duce polvo en exceso, etc.
• Sistem a de control de blister vacío. Se evaluará el com portam iento del
dispositivo de control constatando q u e los blisters vacíos q u ed a n d ese
chados.
® Im presión del blister. C om probación de que los caracteres im presos en
el blister son correctos en cuanto a lote y caducidad.
® Sistem a de troquelado. Se basa en asegurar que el cortado de la tira de
blisters es acorde a lo esperado.
• Eliminación de blister incorrecto. Se fundam enta en la verificación del fun
cionam iento correcto del sistema que elimina los blisters en mal estado.
• Velocidad de la, máquina. Se trata de establecer la velocidad a la que fun
ciona correctam ente el equipo y el m arg en de operación que se tiene en
condiciones usuales de trabajo.
• M antenim iento de información en paradas. Consiste en com probar que la
inform ación acum ulada se m antiene a! hacer paradas momentáneas.
— L os parám etros de control de las pru eb as de validación son:
• C orrecta form ación de los alveolos, m ediante com probación visual del
envase.
• L lenado correcto de los blisters, determ in an d o la proporción de blisters
que tienen algiín alveolo vacío y la posición de éstos.
® D atos de inform ación, observando si la fecha de caducidad y núm ero de
lote vienen recogidos correctam ente, según las especificaciones prefija
das, y son legibles.
• C errado del blister, som etiéndolo a una prueba de cierre bajo vacío.
» T roquelado, m ediante inspección visual del blister, com probando ta m
b ién si el etiquetado que figura sobre la lámina de alum inio está co rrec
tam ente ubicado, dentro de los lím ites de tolerancia establecidos.
. • T em peratura del producto en las diversas estaciones, m idiendo su tem
p e ra tu ra en las diversas estacio n es y p arad as, sobre todo en aq u ello s
casos en los que se pueda deg rad ar debido a este factor.
C apítulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de los m e d ic a m e n t o s 511
9. / 1.2. Validación de maquinaria utilizada en acondicionamiento secundario
E l protocolo de validación de una estuchadora abarca los siguientes aspectos;
— Objetivo. Se trata de com probar que el equipo es capaz de producir un em pa

quetado, consistente en estuche enfajado y em balado, que sea física y estéti
cam ente aceptable de acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas.
— Descripción del equipo. L a línea estará form ada p o r una estuchadora-encar-
to nadora y puede llevar incorporado un dispositivo de control de peso,
— Cualificación de la instalación. E n este apartado se recogerán documentalmente
las características de funcionam iento de la máquina, una vez verificadas.
— Cualificación de las operaciones. Las variables que hay que considerar son:
• Sistem a de alim entación d e estuches y prospectos. C om probación d e su

adecuado funcionam iento.
• Sistem a de im presión o troquelado de los datos en el estuche. Se realiza
m ediante inspección visual de los datos que deben figurar: lo te de p r o
ducción, fecha de caducidad, etc.
• Form ación del estuche y de la caja. Se verifica el correcto en sam b lad o
del estuche y la caja.
• Velocidad de la m áquina. Se efectúa determ inando la velocidad de o p e
ración más idónea p ara la m aquinaria y el m argen de operación.
• M antenim iento de la información en las paradas. Se asegura que la infor
m ación acum ulada se m antiene, al m enos, en las detenciones cortas.
• Sistem a de control del estuche vacío o semivacío. Se efectúa m ed ian te
la detección de estuches vacíos, bien en la estuchadora, bien en la b alan
za en línea de control de peso.
• Sistem a de control del llenado de cajas. Se verifica qu e el sistem a com
prueba el correcto llenado de las cajas, por ejem plo, p o r j3esada.
— Los parámetros utilizados p ara controlar las pruebas de validación son:
® Presencia del producto en el estuche. Se determ ina, p o r pesada, su p re

sencia y se establece el porcentaje de fallos.
® Presencia del folleto en el estuche. Se determ ina, p o r p esad a o revisión,
su presencia y se establece el porcentaje de fallos.
• Im presión de los datos. Se examina, m ediante inspección visual, el p o r
centaje de datos im presos incorrectam ente.
• L lenado de cajas com pleto. Se com prueba, p o r pesada, el porcentaje de
cajas que-no se encuentran correctam ente llenadas.
U na vez finalizadas todas estas pruebas, se elabora el Inform e Técnico de Vali

dación, que consta de los siguientes apartados: objetivo, resultados, dictam en y cer
tificado de validación. P ara ello, el responsable de la validación d eb e recoger toda

la docum entación que se haya generado, en la cual se h ab rá n incluido to d o s los
resultados de las diferentes fases del protocolo. S eguidam ente, se analizan todos
ellos y se valora su conform idad con los criterios de aceptación p reviam ente esta
blecidos.
M ediante este informe, que debe ser aprobado y certificado por el Comité de Vali
dación, se garantizará el correcto funcionam iento del equipo correspondiente.
Aseguramiento de la calidad
10.1. La calidad en la industria farm acéutica
La industria farmacéutica, ai igual que otras industrias, está som etida a las reglas
del m ercado, que im ponen unas exigencias de calidad sin las cuales un d eterm in a
do p roducto no sería utilizado por los consum idores.
El consum idor es especialm ente sensible a los productos farm acéuticos, y los
laboratorios fabricantes cuidan mucho la calidad de éstos, ya que cualquier deficien
cia pu ede originar problem as sanitarios, en ocasiones graves para la salud de los
pacientes y provocar la inm ediata retirada del producto e incluso el cierre del labo
rato rio fabricante por parte de las autoridades sanitarias.
E n este capítulo se abordará la descripción de los ensayos y p ru eb as qu e hay
que realizar en las distintas etapas de la producción industrial y en el producto ter
m inado, al considerar que estos aspectos, au n q u e están íntim am ente ligados a la
calidad, se estudian en los capítulos co rresp o n d ien tes a las distintas form as fa r
m acéuticas. Sí se abordarán, sin em bargo, aspectos generales e im portantes p ara
garantizar la calidad de las especialidades farm acéuticas y que son independientes
de los ensayos o análisis que finalm ente se realizan sobre los m ateriales recibidos
o los productos fabricados en los laboratorios farm acéuticos.
10.1.1. Concepto de calidad
D e acuerdo con el diccionario de la R eal A cadem ia de la Lengua E spañola, la

calidad se puede definir como “el conjunto de atributos o cualidades que constituyen
la m anera de ser de una cosa”, lo cual quiere decir que la calidad está determ inada
por las características de un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un
deseo del consumidor.
514 PARTE II: C o n t r o l de c a lid a d
En la práctica, la calidad es un concepto relativo, ligado al binom io producto-

consum idor, y en este sentido se puede aceptar com o definición la que identifica
calidad con “ai grado de satisfacción que ofrecen las características del producto
en relación con las exigencias del consum idor al qu e éste se d estin a”.
Con frecuencia, la gente relaciona la calidad con un producto caro y piensa que
el p roducto barato carece de calidad. E sto difiere del concepto técnico, ya que en
la in d u stria ta n to el p ro d u cto caro com o el b ara to tien en una calidad intrínseca
definida p o r sus p ropias características, in d e p en d ie n te m en te de su precio. E n el
caso de la industria farm acéutica, debido al riguroso control de las adm inistracio
nes sanitarias y a los sistem as de reem bolso de la seguridad social, los precios están
controlados, al m enos en lo que se refiere a los m edicam entos de prescripción, y se
p u ed e considerar, en líneas generales, que los m ed icam en to s más antiguos, aun
siendo te ra p éu ticam en te tan útiles como los productos nuevos, puedan te n er p re
cios más bajos que los m edicam entos m odernos y, sin em bargo, su nivel d e calidad
sea el mismo.
E n consecuencia, se puede afirmar que la calidad no es una opinión subjetiva, sino
una propiedad que posee todo producto, y si se quiere opinar sobre su calidad, han
de definirse sus características con parám etros cuantitativos y cualitativos.
10.1.2. Calidad y coste
E n igualdad de condiciones, el coste de pro d u cció n a u m e n ta a m ed id a que

a u m en ta la calidad. E ste se ría el caso de com prim idos d e ácido acetilsalicílico
(A A S), en los que la m ejora de la calidad vendría dada p o r un contenido cada vez
m enor de ácido salicíüco (A S) com o subproducto de degradación. Las exigencias
am bientales (riguroso conti'ol de la hum edad relativa), la utilización de excipien
tes no higroscópicos, procedim ientos de com presión directa, por vía seca o granu
lación con solventes orgánicos, con una m ateria prim a o btenida tras m últiples cris
talizaciones y recristalizaciones en solventes orgánicos anhidros, un m aterial de
acondicionam iento im p erm eable al vapor de agua, etc., incidirían en que el coste
fu era au m en ta n d o , y al re p re se n ta r los valores de calidad/coste, se o b te n d ría la
curva del tipo exponencial represen tad a en la figura 10.1.
El aum ento de coste rep e rc u tirá en el precio final del producto hasta un cier
to lím ite p o r encim a del cual el productor no conseguirá d ar salida a su producto.
E n el ejem plo que hem os m encionado, si se supone que un contenido de AS del
0,01% repercute en un precio de 10 ptas. por com prim ido, y que un increm ento en
la calidad hasta alcanzar un contenido de AS del 0,001% sube el precio p o r com
prim ido hasta 100 ptas., entonces este últim o producto no tendría salida en la Ofi
cina de Farm acia, al te n e r un precio 10 veces sup erio r al precio medio del m erca
do y no rep rese n tar un beneficio terapéutico relevante la reducción efectuada en
el contenido de AS.
C a p ítu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de la c a lid a d 5 15
C o ste de fra b ric a c ió n (p ís .)
O 0.002 0,004 0,006 0,008 0,01 0,012

Porcentaje de A S libre
Fig u r a 1 0 ,1 . R elación c a lid a d /c o s te de fa b ric a c ió n .
10.1,3, Calidad óptima
Se ha visto que si se aum enta el nivel de calidad del producto, se puede registrar
un increm ento tanto en los costes de producción como en los precios de venta. Los
ingresos máximos obtenidos por la producción de un producto tienden a aum entar
más rápidam ente que los costes industriales del mismo. Teniendo en cuenta las cur
vas m encionadas, es posible conocer el beneficio máximo obtenido por la p ro d u c
ción de un determ inado producto, y esto proporciona la calidad óptim a (figura 10.2).
Fig u r a 1 0 .2 . Evolución d e los costes in dustriales, los ingresos m áxim os y los bene ficio s, en fun
ció n de la c a lid a d d e l p rod u cto .
5]ó P a rte il: C o n t r o l de c a l i d a d
10.1.4. Atributos básicos para definir la calidad
Los atributos o ca racterísticas fu n d am en tales de un p ro d u cto farm acéutico,

especialm ente en el caso de u n a fo rm a farm acéutica útil p ara su consum o p o r el
individuo enferm o, son fun d am en talm en te las siguientes:
— Identidad. La form a farm acéutica contiene exactam ente el principio activo

que se desea utilizar. Se suelen em plear m étodos analíticos de índole cuali
tativa, como por ejem plo la espectrofotom etría de infrarrojos (IR ), la espec-
trofotom etría U V y visible, la resonancia m agnética nuclear (R M N ) y reac
ciones de identificación.
— Pureza. Lo ideal es que el principio activo no contenga contam inantes (im pu
rezas). E n la práctica, esto es muy raro y lo norm al es que se señalen, lími
tes en las m onografías de las farm acopeas, o bien, p ara p ro d u cto s nuevos,
en las especificaciones de los la b o ra to rio s qu e han d escu b ie rto el nuevo
m edicam ento.
L as im purezas m ás frecuentes son ias siguientes;
® M ateriales de partida.
• Interm edios o subp ro d u cto s de síntesis.
• P ro d u cto s d e d e g ra d a c ió n d u ra n te la síntesis y d u ra n te el alm a c e n a
miento.
® M etales pesados.
• A rsénico.
® Cloruros.
• Sulfatos.
• Agua.
• Solventes residuales.
L as im purezas co n stitu id as p o r sustancias orgánicas se d e te c ta n n o r

m alm ente m ediante técnicas crom atográficas de capa fina, de gases o líqui
da de alta presión (H P L C ).
— Potencia o riqueza. El contenido en principio activo de la form a farm acéutica
se determ ina por un m étodo analítico cuantitativo, como por ejemplo:
• Potenciom etría.
• E spectrofotom etría U V -Vis con p atró n de referencia.
• H PLC con patrón de referencia.
Es norm al en c o n trar valores de en tre el 9.5-105% del contenido teórico

declarado.
Si el m étodo es biológico (p o r ejem plo, m icrobiológico) los lím ites se
am plían (es frecuente 90-125% ).
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de la ca lid a d 517
Eficacia. Significa q u e existe un principio activo con una acción farm aco
lógica que actúa produciendo un efecto con una intensidad dentro de lími
tes establecidos. Su estudio se efectúa d u ra n te la investigación del m edi
ca m e n to . Se rea liza prim ero en a n im ales y d esp u és m e d ian te estu d io s
clínicos en seres hum anos, en los q u e ta m b ié n se d eterm in a la biodispo-
nibilidad.
Seguridad. S upone una dosificación co rrecta y la m anifestación de un m íni
mo de efectos secundarios. Se establece m ediante estudios de toxicidad agu
da y crónica en anim ales y m ediante estu d io s clínicos en seres hum anos,
p ara conocer las posibles reacciones adversas.
Estabilidad. Indica que el producto farm acéutico m antiene en el tiem po las
cualidades iniciales, es decir, los que te n ía cuando estaba recién elaborado.
10.1.3. Garantía de calidad
La garantía de calidad se puede definir com o “la sum a total de actividades orga
nizadas con el objeto de garantizar que los m edicam entos posean la calidad req u e
rida p ara su uso previsto”. E ste sistema sustituye al concepto antiguo que suponía
que la calidad era com petencia únicam ente del servicio de control d e calidad del
laboratorio farm acéutico. El objetivo del sistem a de garantía de calidad es conse
guir qu e to d o salga bien desde el principio, con la ayuda d e todo el personal del
laboratorio que participa en las distintas fases de consecución de un producto far
macéutico.
10.2. Control de calidad
El control de calidad es una función de la em presa que tiene p o r objeto m an

tener la calidad prevista para la producción y la reducción de los costes de calidad.
Es tam bién una actividad directiva que no d eb e confundirse con un d ep artam en
to especial que suele denom inarse de la m ism a m anera. La calidad se encuentra
en el p ro d u cto y es el resultado de las actividades de todos los grupos o personas
que form an parte de la em presa, desde el o perario de m enor cualificación al direc
tivo de m ayor responsabilidad.
A ctualm ente, el control de calidad se con sid era com o una ram a tecnológica
especializada en ciertos m étodos de trabajo q u e han sido aplicados con éxito a las
más diversas actividades industriales.
L a calidad dé los m edicam entos se basa fundam entalm en te en dos factores:
— Fabricación de acuerdo a las normas recom endadas.

— C ontroles realizados inicialmente so b re los m ateriales, d u ran te el proceso
de fabricación y en el producto term inado.
1 0.3. N orm as de c o rre cta fa b ric a c ió n de m edicam entos
Las N orm as de C o rre c ta F abricación de M edicam entos, d en o m in ad a s com o

N C F en E spaña y G M P in ternacionalm ente (G ood M anufacturing Practices), son
una consecuencia lógica de la industrialización en la p rep a ra ció n de form as far
macéuticas. U na serie de acontecim ientos relacionados con fenóm enos d e ad u lte
raciones en alim entos e intoxicaciones y efectos secundarios con m edicam entos,
han hecho reaccionar a las adm inistraciones sanitarias de los países m ás avanza
dos, exigiendo a las industrias el cum plim iento de unas norm as ca d a vez más rigu
rosas. Los antecedentes históricos que han motivado las exigencias actuales se deta
llan en el cuadro 10.1.
CUADRO 10,1
Antecedentes históricos de las NCF
ACONTECIMIENTO ACTUACION
Adulteraciones en alimentos 1906. Fundación de ia FDA (Estados Unidos)
Intoxicaciones con preparaciones líquidas de 1938 . La FDA exige que se garantice la seguridad
suífanilamida con dietilenglicol (ausencia de toxicidad) en las especialidades
farmacéuticas
Efectos secundarios de la tolidomida 1962. La FDA estudia la aplicación de NCF
1963. Se publican las NCF
1969, La OMS recomienda la aplicación de las NCF
1970. Creación de la PIC en Europa
1971 . La OMS recomienda que las NCF sean

obligatorias
Detección de formas parenterales contaminadas 1976. La FDA revisa las NCF

y de falta de fiomogeneidad en confiprimidos
1978. Aparece el concepto de validación en las NCF
1983 . La PIC publico unas pautas para armonizar

y unificar los distintas NCF de los países asociados
a dicfia institución.
1983. Publicación de normativa de la OMS

sobre validación
1985. Publicación en España de las NCF
1989. Última revisión de las NCF de la CEE
1989. Redacción de las NCF de la PIC
1992 . Entrada en vigor de las NCF de la CE
FDA: Food and Drung Administrotion. OMS; Organización Mundial de la Salud, PIC: Pharmaceutical Inspection convection.
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de la ca lid a d 519
E n E spaña se siguen actualm ente las norm as N C F de obligado cum plim iento
de la U E . E stas normas se aplican en el ám bito de los proveedores de la industria
farmacéutica, de la planta de fabricación y de los alm acenes de distribución o inclu
so de las oficinas de farmacia. E sto significa q u e un producto farm acéutico debe
de fabricarse siguiendo las NCF con m ateriales de garantía y que el producto fabri
cado d ebe conservar sus características originales m ientras perm anece en el m er
cado, es decir, durante su período de validez.
E n el laboratorio farm acéutico y más co n cretam en te en lo que se refiere a la
planta de fabricación, las norm as N C F establecen, previam ente, una serie de defi
niciones (glosario) entre las que cabe destacar las reflejadas en el cuadro 10.2.
A continuación, se establecen unas D irectrices Básicas ordenadas en los n u e
ve capítulos siguientes:
— C apítulo 1: G estión de la calidad.

— C apítulo 2: Personal.
— C apítulo 3: Locales y equipo.
— C apítulo 4: Docum entación.
— C apítulo 5: Producción.
— C apítulo 6: C ontrol de calidad.
— C apítulo 7: Fabricación y análisis por terceros.
— C apítulo 8: Reclam aciones y retiradas de productos.
— C apítulo 9; Autoinspección.
Al m ismo tiempo, existen unas directrices suplem entarias que aclaran o amplian
determ inados aspectos de las D irectrices B ásicas o bien incluyen tem as concretos
que no se han tratad o en éstas.
10.3.1. Gestión de !a calidad
El titu lar de una autorización de fabricación debe fabricar los m edicam entos
asegurando que los mismos sean adecuados p a ra su uso previsto, que cum plan los
requisitos de la autorización de com ercialización y que no exponen a los pacientes
a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad y eficacia. E l alcanzar el o b je
tivo de calidad es responsabilidad de la dirección de la em p resa y p ara ello debe
poner en m archa un sistema de garantía de calidad, diseñado globalm ente y apli
cado de form a adecuada según las NCF.
Los conceptos básicos de garantía de calidad, N C F y control de calidad g uar
dan una estrecha relación entre sí. La garantía de calidad, ya definida en otro ap ar
tado an terior, es un sistema que debe garantizar que:
— Los m edicam entos se diseñan y desarrollan de form a qu e tengan en cuen

ta lo requerido por las NCF.
520 Parte I!: C o n tr o l de ca lid a d
Las especificaciones de producción y control están claram ente d eterm ina-

das y se adoptan las NCR
— Las responsabilidades del personal directivo están claram ente especificadas.
— Se tom an m edidas p ara el co rrec to abastecim ien to y utilización d e m a te
riales de partida y acondicionam iento duran te su producción.
—- Se realizan todos los controles necesarios de productos intermedios y cualquier
otro tipo de controles durante el proceso y las validaciones necesarias.
- El producto term inado se ha producido y controlado de form a correcta, se-
gún procedim ientos definidos.
CUADRO 10.2
Algunas definiciones de interés que figuran en el glosario de los NCF
LOTE. C antidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborada en un pro
ceso o serie de procesos de íorma que debe ser homogénea*.
MATERIAL DE ACON DICIO N AM IEN TO . Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medica

mentos, o excepción de los embalajes utilizados p ara el transporte o envío. El material de acon d icio
namiento se clasifica en primario o secundario, según que esté o no en contacto directo con e! producto.
MATERIA PRIMA. Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricación de un medicamento, ya per
manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso de! proceso.
MEDICAMENTO. Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en las
personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, ali
viar o curar enfermedades o dolencias o paro afectar a funciones corporales o al estado menta!. También se
consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a
personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ellos.
PRODUCTO A GRANEL. Producto que ha pasado por todas las fases de producción, excepto el acondiciona
miento final.
PRODUCTO INTERMEDIO. M aterial elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras íases de !a pro
ducción antes de convertirse en producto a granel.
PRODUCTO TERMINADO. Medicamento que ha pasado por todos las fases de producción, incluyendo su acon
dicionamiento en el envase final.
Con ei fin de realizar ciertas fases de eíaboración, puede ser necesario dividir un íote en diversos sublotes, que se unen des
pués para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el !ote debe corresponder a una fracción defi
nida de !a producción, caracterizada por su homogeneidad prevista.
En relación con el control de! producto terminado, la Directiva 7 5 /3 1 8/CEE recoge la siguiente definición: "A fines de con
trol del producto terminado, un lote de una especialidad farmacéutica comprende todas los unidades de una forma farma
céutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha sufrido una única serie de operaciones de fabrica
ción o una sola operación de esterilización o en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en
un período de tiempo determinado."
C a p ít u lo 10: A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d 521
— Los m edicam entos no se venden o sum inistran antes de qu e el director téc

nico, directam ente o po r delegación, haya certificado que cada lote de fab ri
cación se ha producido y controlado con arreglo a los requisitos de la au to
rización de com ercialización y cualquier otro tipo de disposiciones relativas
a la producción, control y aprobación del m edicam ento.
— Existen las disposiciones adecuadas p ara garantizar que los m edicam entos
se almacenan, distribuyen y manipulan posteriorm ente de form a que su cali
dad se m antenga íntegra hasta la fecha de caducidad.
— H ay un p ro ced im ien to de autoinspección y/o au d ito ría de la calidad qu e
evaltía periódicam ente la efectividad y apUcabilidad del sistem a de g aran
tía de calidad.
E n la práctica, p ara alcanzar la calidad deseada, el sistem a de garantía de cali

dad establece dos vías muy im portantes para conseguir el m encionado objetivo:
— Fabricar según las N CR

— G arantizar el cum plim iento de las- N CR
P ara concluir, m erece la pena decir que la filosofía vigente hoy en día es la de
control total de la calidad, cuyo objetivo es “h acer todo bien desde el prin cip io ” .
El control de calidad se inicia cuando se proyecta el producto y no term ina hasta
que llega al consum idor y le satisface. La calidad prevista de m ed icam en to s sólo
se pu ed e alcanzar en instalaciones industriales concebidas con las m o d ern as exi
gencias, capaces de cum plir las NCR
Las N CF constituye la p arte de la garantía de calidad que velan p o r qu e los
productos se fabriquen de form a homogénea y se controlen para conseguir los nive
les de calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la a u to
rización de Com ercialización. Las N C F se refieren, tanto a la producción com o al
control de calidad y se desarrollan de acuerdo a las D irectrices B ásicas a n te rio r
m ente mencionadas.
El control de calidad es parte de las N C F que se refieren al m uestreo, especi
ficaciones y ensayos, así com o a los procedim ientos de organización, d o cu m en ta
ción y aprobación, de form a que se garantice que los m ateriales de partida, los p ro
ductos interm edios y los productos term inados no puedan ser aprobados hasta que
su calidad haya sido considerada satisfactoria.
JO.3.2. Personal
El laboratorio farm acéutico debe contar con personal suficiente y con cualifi-
cación adecuada. C ada trabajador ha de te n er conocim iento d e sus responsabili
dades y funciones. Su cum plim iento será la base fundam en tal p ara alcanzar una
522 Parte il: C o n tr o l de c a lid a d
adecuada calidad en la fabricación de ios m edicam entos. E n este sentido, hay que
te n e r en cuenta los siguientes factores:
— Organización. E n un laboratorio farm acéutíco el responsable últim o de la

calidad del m edicam ento es el d ire c to r técnico farm acéutico. H a b rá ta m
bién un responsable de la producción y un responsable del control de cali
dad. A m bos dependerán del directo r técnico y serán independientes en tre
sí. Existirá, además, o tro p ersonal con distintos niveles de cualiíicación en
producción, control de calidad, alm acenes, m antenim iento, etc., p ara p oder
realizar correctam ente todas las funciones asignadas.
Los deberes y responsabilidades de cada em pleado deben estar claros
y detallados en una norm a escrita que describe cada puesto de trabajo.
—• Cualificación y experiencia. C ada perso n a tendrá unos conocim ientos y una
experiencia mínima suficiente para cum plir con las tareas propias de su pues
to de trabajo. Se desarrollarán periódicam ente programas de form ación para
actualizar la form ación de los trabajadores.
— Entrenam iento. Se estab lece rán p o r escrito program as de en tre n a m ie n to
para todo el personal, tan to antiguo com o el recién incorporado. Con ello,
se p retende que los trabajad o res estén cada vez más capacitados p ara re a
lizar las tareas encom endadas y que conozcan bien las NCF, incluyendo la
correcta utilización de equipos e instalaciones.
— Higiene y salud. E l p ersonal del la b o ra to rio debe tener un b uen estad o de
salud y sufrirá revisiones periódicas q u e lo garanticen. Asimismo, se le fo r
m ará en lo relativo a la higiene que hay que observar en su puesto de tr a
bajo y a la ropa que debe utilizar en el mismo.
Si el trab a jad o r sufriese alguna e n fe rm e d ad infecto-contagiosa, heridas, etc.,

n o d eb e rá intervenir en procesos de producción y especialm ente en zonas lim pias
y en procesos en los que pueda estar en contacto directo con ingredientes de la fo r
m ulación o la propia form a farm acéutica. E n cualquier caso, se deberá notificar al
su p e rv iso r p ara que el o p era rio a b a n d o n e las zonas de producción h asta qu e se
cure.
E n la actualidad, las N C F p rohíben com er, beber, m asticar chicle, fum ar, etc.
e n las áreas de producción. E n algunos laboratorio s farmacéuticos, la prohibición
se extiende a zonas de control de calidad e incluso a estancias dedicadas a la ges
tió n y adm inistración, especialm ente en lo que respecta al hábito de fumar.
10.3.3. Locales y equipo
L a ubicación, diseño y co n stru c ció n d e un la b o ra to rio fam acéu tico d e b e n

o rie n ta r s e a elim in a r c u a lq u ie r a sp e c to n eg a tiv o so b re la calid ad , fu n d a m e n
ta lm e n te, a;
C a p ít u l o 1 0: A s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d 523
— R educir al m ínim o el riesgo de errores.

— Poder realizar una adecuada limpieza y m antenim iento.
— E lim inar contam inaciones, tanto cruzadas como am bientales (polvo, gases,
etc.).
Los aspectos fundam entales más im portantes se m encionan a continuación:
— Diseño. Los locales deben disponer de unas condiciones am bientales a d e

cuadas, com o luz, te m p eratu ra , hum edad relativa, polvo, hum o, etc. A si
mismo, deben existir dispositivos para evitar la en tra d a de insectos u otros
animales.
D eb e n p erm itir un flujo de m ateriales y p erso n al cóm odo y rápido, y
han de tom arse m edidas para evitar la entrada de personal no autorizado.
Las áreas de producción, alm acenam iento y control de calidad no deben de
utilizarse como lugar de paso por personal ajeno a las mismas.
— Edificios de almacén. D ebe contar con las siguientes zonas:
• Z ona de recepción. D onde se reciben las m ercancías de los proveedores.

D ebe estar protegida de las inclemencias del tiempo.
• Z ona de cuarentena. D onde el m aterial perm anece hasta que el control
de calidad lo rechaza o aprueba.
» Z o n a de aprobados. D on d e el m aterial a p ro b a d o p erm an ece h asta su
utilización en alguna orden de producción. Los productos m uy activos
d eben alm acenarse en lugar seguro.
• Z o n a de rechazados. D on d e el m aterial que ha sido rechazado p e rm a
nece hasta su destrucción o devolución al p ro v ee d o r y debe g uardarse
en lugar seguro.
• Zona de pesada de materias primas. D onde se pesan las m aterias prim as
p ara servir a órdenes de producción. D eb e disponer de vestuario, áre a
de lavado del m aterial y área de pesada con extracción de polvo.
• Zona de despacho. D onde se realiza la distribución del producto term i
nado para su envío a los clientes.
— Edificio de producción. Las instalaciones y equipos de producción tien en

que estar aislados del exterior, el espacio ha de ser suficiente p ara colocar
de form a lógica y ordenada el equipo, y los locales deben disponerse de for
ma que la producción se realice según un orden lógico, corresp o n d ien te a
la secuencia de operaciones y a los niveles requeridos de limpieza.
Las canalizaciones de servicios (agua, gases, etc.) y ios puntos de luz y
ventilación deben ser fáciles de ümpiar y todas las zonas de producción han
de contar con instalaciones de aire acondicionado adecuadas al tipo de p ro
ducción.
i
P a ra ev itar co n tam inaciones cruzadas, las in stalacio n es han de estar

separadas, preferen tem en te en edificios distintos, sobre todo si se fabrican
productos muy sensibilizantes (por ejem plo, la penicilina y derivados), pre
parados biológicos, citotóxicos, m edicam entos muy activos, etc.
Si los productos son tóxicos, com o los plaguicidas y herbicidas, no debe
perm itirse su fabricación en locales d ond e se producen medicamentos.
— Edificio de control de calidad. Los laboratorios de control de calidad deben
e s ta r se p a ra d o s de las zonas de p roducció n . Los lab o rato rio s de control
de productos biológicos, microbiológicos y radioisótopos han de estar sepa
rados e n tre sí. E l espacio tiene que se r suficiente p ara evitar confusiones
y c o n tam in ac ió n cru z ad a y p ara a lm ac en a r m u estras y reactivos. D e te r
m inados ap a rato s de control pueden n ecesitar salas separadas p ara evitar
los efe c to s de v ib racio n es, in te rfe re n c ia s eléctricas, luz, h u m e d ad , etc.
D eb e n d isp o n e r de espacio suficiente p ara m uestras, archivo y docu m en
tación.
— Z onas auxiliares. Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas del
resto de las zonas.
Los vestuarios, lavabos y duchas y servicios sanitarios d eben ten er un
fácil acceso, estar adecuados al núm ero de usuarios y no com unicar direc
tam en te con las áreas de producción y alm acenam iento.
E n la m edida de lo posible, los talleres de m antenim iento estarán sepa
rados de las zonas de producción. Si determ inadas herram ientas y piezas de
las m áquinas se en cuentran en la zona de producción, deben alm acenarse
en lugares dedicados a tal fin.
Los estabularlos y animalarios estarán aislados del resto de las áreas, con
instalaciones de aire acondicionado independientes y con entrada aparte.
— E quipo. T odo el eq u ip o de fabricación d eb e estar diseñado, em plazado y
m a n ten id o de form a ad ecu ad a a su uso previsto. Las o peraciones de lim
pieza y m antenim iento no deben re p re se n ta r ningún riesgo p ara la calidad
de los productos.
E l d iseñ o de los equipos de fabricación tiene que asegurar que la lim
pieza sea fácil y com pleta. E xistirán procedim ientos escritos en los que se
detallen las operaciones de lim pieza de los diferentes equipos, que se con
servarán en estado lim pio y seco.
E l sistem a de lavado y lim pieza d eb e seleccionarse, utilizarse e in sta
larse de form a que no sea fuente de contam inación.
Las p artes del equipo de producción q u e en tre en contacto con el p ro
ducto no deb en reaccionar con éste, ni contam inarlo, ni absorberlo, de fo r
m a que no altere su calidad.
Todos los instrum entos de m edición, pesada, registro y control, dispon
drán de la escala y precisión adecuadas y d eb en com probarse y calibrarse
periódicam ente, de acuerdo con m étodos establecidos y las pruebas han de
archivarse.
C a p ítu lo 1 0 ; A s e g u ra m ie n to de la c a lid a d 525
10.3.4. Documentación
U na buena docum entación es una p a ite fundam ental del sistem a de garantía
de calidad. La docum entación escrita de form a ciara evita los erro res d e la com u
nicación oral y perm ite un seguim iento adecuado de los lotes de producción.
Existen diferentes tipos de docum entación, entre los que destacan los siguientes:
— Las especificaciones son los requisitos que deben cum plir los m ateriales que
intervienen y los productos que se obtienen en los procesos de producción.
— L& fórm ula patrón, el m étodo patrón y las instrucciones de acondicionamiento
determ inan los m ateriales q u e se utilizan y establecen las operaciones de
fabricación.
— Los procedim ientos describen cómo se deben realizar ciertas o peraciones
(lim pieza, m uestreo, ensayos, etc.) y cóm o han de ser las in stalacio n es y
equipos.
— Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto y tam bién el res
to de circunstancias que p uedan afectar a la eaUdad del mismo.
Todos los docum entos deben estar redactados con claridad, ser aprobados, fir
m ados y fechados por personal autorizado y revisarse periódicam ente.
La docum entación puede m anejarse con m étodos electrónicos de tratam ien to
de datos y éstos sólo podrán introducirse en el ord en ad o r por personal au to riza
do. E l acceso se restringirá m e d ian te el uso de contraseñ as y o tro s m edios. Los
archivos de lotes conservados electrónicam ente deben protegerse m ediante copias
de seguridad en cinta m agnética, microfilme, papel y otros medios.
A ) Especificaciones
D eb e disponerse de especificaciones autorizadas para las m aterias prim as, el

material de acondicionam iento, los productos interm edios y a granel y p ara los p ro
ductos term inados.
Las especificaciones de m aterias primas y m aterial de acondicionam iento deben
incluir una descripción detallada que incorpore lo siguiente:
— D enom inación y código de referencia.

— Referencia, si es posible, a una m onografía de farmacopea.
— Proveedores aprobados.
— M uestra del m aterial im preso.
— N orm as de m uestreo y ensayo o referencia a los procedimientos.
'— R equisitos cualitativos y cuantitativos con límites de aceptación.
— Condiciones de alm acenam iento y precauciones.
— P eríodo máximo de alm acenam iento antes de repetir el exam en.
L as especificaciones de productos interm edios o a granel, deben ser sim ilares

a las de las m aterias prim as o a las de los productos term inados, según convenga.
Las especificaciones de estos últim os incluyen:
— D enom inación del p roducto y código de referencia.

— L a fórm ula o su referencia.
— D escripción de la form a farm acéutica y del envase.
— Instrucciones de m uestreo y ensayo o referen cia a los procedim ientos.
— R equisitos cualitativos y cuantitativos, con los lím ites de aceptación.
— C ondiciones de alm acenam iento y precauciones, en su caso.
— P erío d o de caducidad.
B ) Fórm ula patrón, m étodo patrón e iones de acondicionam iento
E n estos docum entos figuran todos los m ateriales que constituyen la especia
lidad farm acéutica y tam bién todas las operaciones necesarias para fabricarla.
ha. fó rm u la patrón debe co n ten er la denom ación del p roducto y su código de
referencia, una lista de cada u n a de las m aterias prim as y del m aterial de acondi
cionam iento con las cantidades po r lote y una d eclaració n de ren d im ien to final,
límites de aceptación y rendim ientos interm edios.
El m étodo patrón debe incluir el lugar de em plazam iento de la m aquinaria prin
cipal que se va a utilizar y su denom inación y referencia, los m étodos de referen
cia que se vayan a em plear p ara p o n er a p u n to la m a q u in aria fu n dam ental (lim
pieza, calibrado, esterilización, etc.), el p ro ced im ien to de fabricación detallado,
sobre to d o en las etap as críticas, los controles en p roceso, incluyendo lím ites de
aceptación, y si fuese el caso, las instrucciones de alm acenam iento de los p ro d u c
tos a granel.
Las instrucciones de acondicionam iento deb en incluir un mínimo de inform a
ción que esté reg u lad a por las au to rid ad es sanitarias. H a de existir un a relación
com pleta de todos los m ateriales de acondicionam iento en las cantidades necesa
rias p ara fabricar un lote. H ab rá m uestras en las que se indique el lugar de m arca
do del n ú m ero de lote y de la fecha de caducidad.
Se describirán las operaciones de acondicionam iento con inclusión de cualquier
operación auxiliar significativa, el equipo que debe utilizarse y los controles d u ran
te el proceso, detallando el tipo de m uestreo y los lím ites de aceptación.
C) Protocolos de producción de lotes
D eb e conservarse un protocolo de producción p o r cada lote que se elabore y

ha de incluir;
C a p í t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d 527
N úm ero del lote y denom inación del producto.

Fechas y horas del inicio, procesos interm edios y final de ¡a producción.
N om bres, iniciales y firm as de los responsables, cuando sea necesario, en
las distintas fases y co n tro les realizados d u ran te to d o el p roceso de p r o
ducción.
Registros, gráficas, referencias de los m ateriales y equipos y rendim ientos
en cada fase de elaboración.
A notación de cualquier problem a especial, incluyendo justificación de cual
quier desviación con autorización firmada.
D) Protocolo de acondicionam iento de lotes
E n la fase de acondicionam iento debe conser\ irse un protocolo p o r cada lote

que se elabore y ha de incluir docum entos y datos similares a los m encionados para
la fase de producción. U n aspecto característico de este protocolo es la conveniencia
de conservar m uestras del m aterial impreso, incluyendo el núm ero de lote, la fecha
de caducidad y cualquier im presión adicional.
E) Procedimientos y registros
D eben existir docum entos en los que se detallan los procedim ientos y los regis
tros que deben archivarse, especialm ente en la recepción, m uestreo y ensayos efec
tuados sobre las m aterias primas, m ateriales de acondicionam iento y productos en
diferentes fases de fabricación.
O tros procedim ientos de gran im portancia son los de aprobación y rechazo de
materiales y productos, sobre todo de producto term inado para la venta por parte del
d irector técnico. Tam bién ha de disponerse de procedim ientos sobre validaciones,
montajes, calibraciones y funcionam iento de equipos, control am biental, etc.
Se indicará cuándo se deb en co nservar registros de los d iferen tes ensayos y
co n tro les realizados; esp ec ialm en te im p o rta n te es el co n serv ar reg istro s de la
distrib ución de cada lote p ara p osibilitar su retira d a de! m ercado en caso n e c e
sario.
10.3.5. Producción
Todas las operaciones de producción se realizarán de acuerdo con los p ro ce

dim ientos detallados con claridad y que cum plan las NCF, con el objetivo de con
seguir productos con la calidad descrita y definida en la m em oria de registro que
sirvió de base para la autorización de fabricación y com ercialización. Los puntos
más im portantes se describen a continuación.
A ) Norm as generales
H ay que establecer aspectos básicos de la producción com o, p o r ejem plo, los

siguientes:
— L a producción d eb e ser realizada y supervisada por p ersonal com petente.

—• Cualquier m anipulación de m ateriales y productos debe efectuarse con arre
glo a procedim ientos escritos y, en su caso, q uedar registrada.
—■Todos los m ateriales que en tre n en la zona de producción han d e com pro
barse para garan tizar q u e corresponden a! artículo pedido. C u alq u ier p ro
blema que pueda afectar a la calidad de un material será objeto de una inves
tigación y un inform e al D ep a rtam e n to de C ontrol de C alidad.
— Los m ateriales y los p ro d u cto s term in ad o s se m a n ten d rán en cu a ren te n a
hasta que se haya ap ro b a d o su utilización o distribución.
—■Todos los m ateriales y p roductos deben alm acenarse o rd en a d am e n te y en
las condiciones establecidas p o r el fabricante.
— E n la m ism a sala no es aconsejable realizar de form a sim u ltán ea o conse
cutiva operaciones con distintos productos, salvo q ue no haya riesgo de con
fusión ni de contam inación cruzada.
— D ebe evitarse la contam inación m icrobiana y de cualquier o tro tipo, com o
puede ser la producción y difusión de polvo cuando se trab aja con m aterias
prim as pulverulentas.
— D eb en id entificarse los envases, equipos y salas con indicaciones claras e
inequívocas, utilizando incluso colores p ara indicar la situación (p o r ejem
plo: en cuaren ten a, aceptado, rechazado, revisado, limpio, etc.).
B ) Prevención de la contam inación cruzada
D eberá evitarse la contam inación de una m ateria prim a o p ro d u cto p o r la libe

ración incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles o m icroorganism os p ro ce
dentes de otras m aterias prim as o productos en proceso, de residuos en la m aqui
naria y de la ropa de los operarios.
Especialm ente peligrosos son los m ateriales muy sensibilizantes, los m ateria
les biológicos, las horm onas, los citostáticos y los principios muy activos.
La contam inación cruzada d e b e rá evitarse con una serie de m edidas, en tre las
q u e destacan, entre otras:
— Producción en áreas separadas o po r cam pañas (separación tem poral) segui

das de una adecuada lim pieza.
— Existencia de esclusas y sistem as de tratam ien to de aire específicos p ara las
zonas de productos con riesgo de contam inación cruzada.
C a p ítu lo 10: A s e g u ra m ie n to de la c a lid a d 529
— U so de ropa pro tecto ra dentro de las zonas en donde se elab o ran p ro d u c

tos especialm ente contam inantes.
— E m pleo de procedim ientos de limpieza y descontam inación efectivos, espe
cialm ente de las partes de los equipos que vayan a estar en contacto con las
m aterias primas.
— Ensayos para d etectar residuos de contam inantes y uso de sistem as cerra
dos de producción.
C) Validación
C uando se adopte una nueva fórmula, un nuevo m étodo de fabricación o cual

quier modificación im portante del proceso de fabricación, se deberán realizar estu
dios de validación con arreglo a procedim ientos definidos y quedarán registrados
sus resultados y conclusiones.
D) Materias prim as
L as m a terias prim as se d eb e rán a d q u irir a p ro v ee d o re s ap ro b a d o s, p r e

feren tem en te fabricantes, y es recom endable que las especificaciones establecidas
por el fabricante sean discutidas con los proveedores, así com o los aspectos de la
producción, el control, las reclam aciones y las devoluciones.
Las partidas o lotes de m aterias primas sólo deberán ser fraccionados por p e r
sonal designado a tal fin y siguiendo un procedim iento escrito.
Las m aterias primas, en la zona de alm acenam iento, deberán estar etiquetadas
ad ecuadam ente y proporcionarán com o m ínim o la siguiente inform ación;
— D enom inación y código interno de referencia del producto.

— N úm ero de lote asignado en la recepción.
— Situación del producto (cuarentena, aprobado, rechazado, etc.)
— F echa de caducidad o de nuevos análisis.
Si se usan sistemas inform atizados, no será necesario que la m encionada infor

m ación figure de form a legible en la etiqueta.
C u ando se fraccionan las m aterias prim as para su utilización en cada lote de
producción, deben m antenerse unidas y etiquetadas com o tales en form a visible.
E) Productos intermedios y a granel
A ntes de iniciar cualquier operación de elaboración en la que intervengan p ro

ductos interm edios y a granel, la zona de trab ajo y el equipo deben estar limpios,
sin resto de m aterias prim as y docum entos ajenos a la operación en curso.
530 P a r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
Al igual que ocurre en otras operaciones de producción, se h abrán validado los

procesos fundam entales y se realizarán todos los controles que resulten necesarios.
F) Materiales de acondicionam iento
E n cuanto a su adquisición, m anipulación y control, los m ateriales de acondi

cionam iento se tratarán igual que las m aterias primas.
El m aterial im preso se rá ob jeto de especial atención. Se m a n ten d rá en luga
res restringidos p a ra e v ita r que p u ed a ser m anip u lad o p o r p erso n a l no a u to ri
zado.
G) Operaciones de acondicionam iento
En todas las operaciones con m aterial de acondicionam iento, ten d rá que extre
m arse las precauciones p ara evitar la presencia de co n tam in an tes en los envases
prim arios (partículas m etálicas o de vidrio, m anchas de grasa, polvo, etc.) y co n
fusiones o sustituciones, especialm ente en m ateriales impresos.
Siem pre que exista una o p era ció n de etiq u etad o , ésta d eb e rea lizarse in m e
d ia ta m e n te d esp u és del lle n a d o y c e rra d o o, en caso c o n tra rio , d e b e rá n u tili
zarse procedim ientos q u e se an adecu ad o s p a ra ev itar erro re s y confusiones en
el proceso de etiq u etad o .
En la línea de envasado se tienen que realizar como mínimo las siguientes com
probaciones;
— A specto de los envases.

— Si los envases están com pletos.
— Si son los m ateriales de acondicionam iento correctos.
— Si son correctas las sobreim presiones .
— B uen funcionam iento de los controles de línea.
Todo el m aterial que haya qued ad o con las sobreim presiones del n úm ero de
lote y la caducidad d eb e rá destruirse, y esta destrucción q u ed ará registrada.
H ) Productos term inados
Los productos term inados d eberán m antenerse en cu aren te n a hasta su ap ro

bación final. Si con arreglo a los procedim ientos de control de calidad, el p ro d u c
to resulta aprobado, se alm acenará en las condiciones establecidas por el fabricante
y se dispondrá del prod u cto term inado p ara su venta.
C a p ítu lo 10: A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d 531
I) Materiales rechazados, recuperados y devueltos
Los m ateriales y productos rechazados se alm acenarán co rrectam ente identi

ficados en zonas restringidas y serán devueltos a los prov eed o res o, en el caso de
pro d u cto s elab o rad o s en el propio la b o rato rio , p o d rá n ser re e la b o ra d o s o d es
truidos.
La incorporación total o parcial de producto procedente de lotes anteriores en
un lote del mismo producto, en una determ inada fase de fabricación, podrá hacer
se siem pre que se haya autorizado y se hayan evaluado los riesgos, incluyendo los
posibles efectos sobre la fecha de caducidad. E stas recuperaciones quedarán siem
pre registradas en el protocolo del lote.
Los productos devueltos del m ercado d eb e rán destruirse, salvo evidencia de
que su calidad se rnantiene d entro de los lím ites establecidos p ara su aprobación;
pod rán , entonces, destinarse de nuevo a su v enta, re e tiq u etad o o incorporación
como producto a granel en un lote posterior, todo ello siem pre que exista una p ro
funda evaluación, de acuerdo con un procedim iento escrito. E n otros casos, p u e
de realizarse una operación de aislam iento y purificación quím icas del principio
activo, que podría utilizarse de nuevo como una m ateria prim a que entra en el labo
ratorio.
10.3.ó. Control de calidad
E l control de calidad com prende el m uestreo, las especificaciones y los en sa

yos de m ateriales y productos que se utilizan o producen en el laboratorio y tam
bién la organización, docum entación y procedim ientos que garanticen la utiliza
ción de los ensayos n ecesarios y que no se a p ru e b e n m ateria les p a ra su uso o
productos para su venta hasta que no se haya evidenciado que la calidad es satis
factoria. Se pueden destacar los aspectos que siguen:
A ) N orm as generales
El D epartam ento de C ontrol de C alidad es obligatorio en cualquier lab o rato

rio farm acéutico. D ebe ser independiente de los dem ás y a su fren te ha de estar
una persona con la cualificación y experiencia adecuadas. El control de calidad será
independiente de la producción y sus principales obligaciones ya se han resum ido
anteriorm ente. Como obhgaciones añadidas están las de establecer, validar y aph-
car todos los procedim ientos de control de calidad, realizar el estudio de estabili
dad de los productos, conservar m uestras de referencia y de producto term inado,
in terv enir en la investigación de reclam aciones relativas a la calidad de los p ro
ductos, etc.
B ) D ocum entación
El D epartam ento de C ontrol de C alidad debe tener a su disposición los siguien

tes docum entos:
— Especificaciones.
— Procedim ientos de m uestreo.
— Procedim ientos de control y resultados de las pruebas.
— Inform es y/o certificados analíticos.
— D atos de control am biental, cuando sea necesario.
— R egistros de validación de los m éto d o s analíticos,
— P rocedim iento para la calibración de ap arato s y registro d e los resu ltad o s
obtenidos.
Cualquier documentación de control de calidad relativa a un lote, deberá conser

varse dos años tras la fecha de caducidad del mismo.
C) M uestreo
E sta operación se realizará de acuerdo a procedim ientos escritos que d eb en de

incluir;
— El tipo de m uestreo y equipo q u e se va a utilizar.

— Tam año de la m uestra.
— Instrucciones para la subdivisión de la m uestra.
— Tipo y características del envase p ara la m uestra.
— ■Identificación de los envases m uestreados,
— Precauciones especiales que hay q u e seguir con determ inadas m aterias p ri
mas estériles, tóxicas, etc.
— Condiciones de alm acenam iento.
— Instrucciones de lim pieza y alm acenam iento del equipo de m uestreo.
D ) Ensayos
Los ensayos realizados se registrarán en ios correspondientes protocolos, que

incluirán, com o mínimo, los siguientes datos:
— D enom inación del m aterial o p ro d u cto y, en su caso, form a farm acéutica.

— N úm ero de lote y, en su caso, fabrican te y/o proveedor.
— R eferencias de las especificaciones y procedim ientos de ensayo pertinentes.
— R esultados de los ensayos, con observaciones y cálculos, y referen cia a los
eventuales certificados de análisis.
C a p ít u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d 533
— Fecha de los ensayos.

— Iniciales de las personas que realicen y verifiquen los ensayos.
— A probación o rechazo con firma y fecha del responsable.
Los reactivos de laboratorio, los m ateriales de vidrio, las soluciones v o lu m é

tricas, los patrones de referencia y los medios de cultivo ten d rán una calidad bien
definida y se p rep ararán según procedim ientos escritos. C uando sea necesario, se
indicará la fecha de caducidad y las condiciones de alm acenam iento.
E n el caso de utilizar anim ales, éstos se m a n te n d rá n y c o n tro la rá n a fin de
garantizar su idoneidad p ara el uso previsto. Los anim ales estarán identificados
y se llevarán registros adecuados donde se reflejarán las circunstancias de su u ti
lización.
10.3.7. Fabricación y análisis por terceros
Cuando un laboratorio farmacéutico se ve en la necesidad de contractar la fabri

cación y análisis de especialidades farm acéuticas con otro laboratorio, p ara evitar
m alentendidos que p uedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto,
es necesario tener en cuenta, sobre todo, los siguientes puntos;
— N orm as generales. Se realizará un co n tra to p o r escrito que cu b ra la fab ri

cación y/o análisis acordado. Los aspectos técnicos se ajustarán a lo esta
blecido en la docum entación presentada para la autorización de com ercia
lización.
— A gente contratante. El contratante se responsabilizará de la evaluación de
la com petencia del contratista para realizar correctam en te el trab ajo con
tratad o y de garantizar por medio del contrato que se siguen las N CR
El co n tra tan te entregará al contratista to d a la docum entación necesa
ria para realizar correctam ente las operaciones co n tratad as y com p ro b ará
que todos los productos elaborados p o r el co n tratista cum plen especifica
ciones y cuentan con la aprobación del director técnico.
— A gente contratista. El contratista d eb e rá co n tar con locales, instalaciones,
equipos y personal adecuados para el tipo de trabajo co n tratad o y dispon
drá de una autorización de fabricación.
El contratista com probará que todos los m ateriales o productos que reci
ba son adecuados para el fin previsto y no p odrá encargar a un tercero p ar
te del trabajo sin una autorización previa del contratante.
— Contrato. E n el contrato escrito se d eben especificar claram ente las respec
tivas responsabilidades sobre fabricación y control del producto. El co n tra
to tam bién ha de dejar claro la form a en que el director técnico que libera
el lote para su venta garantiza que cada lote ha sido fabricado y analizado
para cum plir lo establecido en la autorización de com ercialización.
534 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l íd a d
El co n trato d eb e in d icar quién se va a responsabilizar de la a d q u isi

ción, co m p ro b ació n ,y a p ro b a c ió n de m a teria s prim as, rea lizació n d e la
p roducción y del c o n tro l de la calidad, incluyendo los co n tro les en p r o
ceso.
El contratante deberá conservar los protocolos de producción y las m ues
tras de referencia y cualquier d ato im portan te que pueda afectar a la cali
dad del producto y así p o d er aten d e r a posibles reclam aciones de los co n
sumidores.
?0 .3 .8 . Redamaciones y retirada de productos
D eb e rá n existir procedim ientos escritos que traten sobre las actu acio n es del
lab o rato rio ante reclam aciones de los usuarios por alteraciones o defectos en los
productos comercializados y debe establecerse un sistema para retirar rápidam ente
del m ercado, en caso necesario, un p roducto defectuoso o supuestam ente pelig ro
so para la salud.
C ualquier reclamación relativa a un defecto en un producto será objeto d e una
p ro fu n d a investigación y m otivará la intervención del responsable de co n tro l de
calidad en el estudio del problem a.
A n te problem as graves de calid ad de un produ cto , se d eb e rá in fo rm ar a las
autoridades sanitarias sobre las m edidas que el fabricante considera necesario tom ar
en relación con el producto.
E n el caso de que el producto se hubiese distribuido por diferentes países, todas
las au to rid ad es com petentes en la m a teria d eb erán ser rápidam ente in fo rm ad as
so bre la intención de retirar el producto.
10.3.9. Autoinspección
Será necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicación y

cumplimiento de las NCE Si existe algún fallo, se propondrán las oportunas correccio
nes. Se exam inarán periódicam ente los siguientes aspectos:
— A suntos de personal.
— Locales y equipos.
— D ocum entación.
— Producción.
— C ontrol de calidad.
— D istribución de m edicam entos.
— M edidas sobre reclam aciones y retira d a de productos.
— A utoinspección.
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d 535
La labor de autoinspección, la realizará una persona o grupo de personas y será

un trabajo independiente con personal de la em presa o bien con expertos ajenos a
la em presa.
10.4, Control de la calidad de procesos
Se entiende por “proceso” la com binación de personas, equipo, m ateria prim a,

m étodos y m edio am biente, em pleados para producir un d eterm in ad o p roducto o
servicio.
La inform ación sobre la calidad del proceso se pued e o b te n e r d irectam en te
durante la producción m ediante el C ontrol de la Calidad del Proceso. Si esta infor
mación se estudia e interpreta correctam ente, perm ite conocer si el proceso se desa
rrolla bien o to m ar las m edidas necesarias p ara corregirlo.
Si en un proceso se estudia la distribución de las frecuencias de las diferentes
m edidas obtenidas, la distribución que se obtiene con m ayor regularidad es la de
Gauss, tam bién llam ada N orm al. É sta es una función sim étrica con un a frecu en
cia m áxim a en el p unto central, donde está situada la m edia aritm ética. C onocida
la m edia (x) y la desviación típica (cr) de una m uestra distribuida según una N o r
mal, es posible sa b er con suficiente exactitud la proporción de la población com
prendida entre la curva y las ordenadas correspondientes a los diferentes múltiplos
de la desviación típica, com o se m uestra en la figura 10.3
Fig u r a 1 0 .3 . D istrib u ció n N o rm a l.

536 P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
A quellos procesos en que la distribución de las frecuencias de las naedidas o b te

nidas fu eran análogas a la norm al serían perfectos, y estadísticam ente se diría que
estas distribuciones tienen la misma m edia aritm ética y la misma desviación típi
ca, es decir, la m ism a tendencia norm al ( i) y la m ism a variabilidad ( ct).
E n la práctica este caso no existe, ya que la calidad de un producto fabricado
es una variable aleato ria y está sujeta a u n a variación debida al azar; p o r ello se
pu eden en c o n trar los siguientes casos;
— L as d istribuciones no tienen las m edias aritm éticas (x) iguales, p ero sí la

variabilidad (a). L a representación gráfica se corresponde con la figura 10,4.
Figura 10.4. Proceso con variación de las medias (xj.
L as distribuciones m antienen la m edia (x) en cada m uestra, p ero la varia

b ilidad (d) resulta distinta (figura 10.5)
Fig u r a 1 0 .5 . Proceso co n variación d e ios d esvia cio ne s ¡o j.

C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o DE LA CALIDAD 537
L o más fre cu e n te es en c o n trarse con una rep resen tació n gráfica q ue sea
com binación de las anteriores, es decir, ias distribuciones de las frecuencias
de las m uestras tienen distintas tendencias centrales y distinta variabilidad,
com o se m uestra en la figura 1 0 .6 .
Fig u r a 1 0 , ó . P ro c e s o c o n v a r ia c ió n d e las m e d ia s |x) y d e la s d e s v ia c io n e s (crj.
Las causas de esta variabilidad se pueden deber a la m ano de obra, a la m aqui

naria, a la m ateria prim a, al m edio am biente, etc., y pueden ser de dos tipos:
— Inherente. Es una variación inevitable, debida a causas m últiples p ráctica

m ente im posibles de d e te c ta r y que producen una variación alea to ria lla
m ada tam bién “ n atu ra l” o “interna”.
— Asignable. Es una variación producida por causas que p ueden ser d etec ta
das y corregidas; se las ilam a también “causas esporádicas” y producen una
variabilidad externa. E n el cuadro 10.3 se m uestran las diferencias en tre los
dos tipos de causas.
Si en un proceso sólo existe variación aleatoria el proceso es estable y se d en o

mina “Proceso bajo C ontrol” . Se pueden utilizar entonces “Técnicas de M u estreo ”
para hacer predicciones.
U na herram ienta que sirve para descubrir las “causas asignables” de variación
en el proceso, son los “ Gráficos o C artas de C ontrol” .
CUADRO 10.3
Diferencias entre las causas de variación aleatorias y asignables
C A U SA S ALEATORIAS (INHERENTES] CAUSAS ASIGNABLES
Descripción Descripción
Consiste en muchas causas individuales. Uno causo Consiste en uno o en pocas causas individuales, Una
aleatoria da como resultado una variación minúscula, causa asignable puede dar como resultado una
pero muchas causas que actúan simultáneamente variación importante.
producen una variación sustancial.
ínferprefacion interpretación
La variable aleatoria no puede eliminarse del proceso La variación asignable puede detectarse, y por lo
económicamente. Cuando sólo hay variaciones general está justificada económicamente la acción
aleatorias, el .proceso tiene un funcionamiento óptimo, emprendida para eliminarla.
y es !o suficientemente estable como para utilizar Si existe variación asignable el proceso no funciona
procedimientos de muestreo que sirvan para predecir de manera óptima y no es lo suficientemente estable
la calidad de la producción total o para hacer como para utilizar procedimientos de muestreo con
estudios de optimización del proceso. objeto de hacer predicciones.
1 0 ,5 . C a rta s de control
U na carta de control es una com paración gráfica y cronológica de alguna carac

terística de calidad de un producto, con unos lím ites prefijados que indican la capa
cidad del proceso.
E n la figura 10.7, se m uestran las características esenciales de una carta de con
trol aplicada a m edias m aestrales y recorridos, que se dibujan p o r orden cronoló
gico.
A continuación se exponen ios distintos tipos de cartas de control:
— Gráficos de control p o r variables. Se contro la un a característica de calidad

m edible sobre una escala continua, m ed ian te un p arám etro de centraliza
ción y un p arám etro de dispersión. Se utilizan p ara diagnosticar problem as
y los m ás em pleados son:
» G ráfico (x,R). G ráficos de m edias y recorridos.

• G ráfico (x,a). G ráficos de m edias y desviación típica.
— G ráficos de control p o r atributos. Se c o n tro la un atrib u to que en general

to m a dos p o sib les v alores, “ a c e p ta b le o r e c h a z a b le ”, “ p asa-n o p a s a ”,
“cu m p le o no cum ple las especificaciones” , etc. Se utilizan p ara diagnos
tic ar problem as. P ro p o rcio n an una in form ació n resum ida y los más u tili
zados son:
C a p ít u l o 10: A s e g u r a m ie n t o d e i a c a l id a d 539
Fig u r a 1 0 . 7 . C a r t a d e c o n tro l p a r a m e d ia s y re c o r rid o s .
• Gráfico p. Gráfico de la fracción de unidades defectuosas.

» Gráfico lOQp. G ráfico del porcentaje de unidades defectuosas.
• Gráfico n p . G ráfico del núm ero de unidades defectuosas.
• Gráfico c. Gráfico del núm ero de defectos por muestra.
« Gráfico u. Gráfico del núm ero de defectos po r unidad.
/ 0 . 5 . 1. Diseño y construcción de un gráfico de control
E n el m om ento de realizar un gráfico de control hay que te n er en cu en ta los

siguientes puntos:
— Elegir aquellas variables que aporten la clase de datos necesarios para diag
nosticar problem as.
— D eterm inar el punto más próximo a la iniciación del proceso en que puedan
tomarse muestras para prevenir la aparición precoz de unidades defectuosas.
— Elegir el tipo de carta de control.
— D ecidir la línea central que se va a utilizar y las fórm ulas p ara calcular los
límites de c o n tro l La línea central pued e ser la m edia de d atos an terio res
o un valor prefijado. Los límites de control se suelen fijar a tres veces la des
viación típica, pero pueden elegirse otros m últiplos p ara riesgos estad ísti
cos diferentes.
540 Pa r t e II; C o n t r o l d e c a l id a d
— Los subgrupos d eb erán elegirse de form a que tengan la m áxim a probabili

dad de que las m ediciones realizadas en cada subgrupo sean sem ejantes y
la m áxim a probabilidad de que los subgrupos se diferencien en tre sí.
— La frecuencia en la tom a del subgrupo dep en d e en g en e ral del proceso y
debe considerarse el coste de tom ar estos subgrupos fren te al valor de los
datos obtenidos.
— El tam añ o del subgrupo estará form ado g en eralm en te por cu atro o cinco
unidades. U n m ayor tam añ o de m uestra no com pensa la m ayor precisión
que se o btiene del proceso con el aum ento del costo q u e supone.
— En las cartas de control se representan los valores m edios de los subgrupos,
y esto es d eb id o a que las m edias son más sensibles a los cam bios q u e los
valores individuales, según se m uestra en la figura 1 0 .8 .
— Es conveniente que los lím ites de control se establezcan so b re la base de,
por lo m enos, 25 subgrupos, p ara que la inform ación o b te n id a sea lo más
fiable posible.
D is trib u c ió n
o rig in a l
L ím ites d e ± 3 a p a ra
y u n id a d e s in d iv id u ales
Desviación
del proceso ^
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
u n id a d e x c e d a los lím i
A tes p rim itiv o s (2 ,2 8 % )
y
------ !1 ]
D is trib u c ió n
p a ra m u e s tra s
L ím ite s d e ±3a~ p a ra m e d ia s ^
d e n. u n id a d e s
d e m u e stra s d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
m u e stra ex c ed a los
lím ites p rim id v o s (1 5 ,8 7 % )
Fig ura 10.8. Sensibilidad de ía medía muestrai.

C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e la c a l id a d 541
10.5.2. Gráficos de control por variables
E n control de calidad las m edias de los subgrupos (x) siem pre se distribuyen
según una norm al que tiene de m edia (jj) y de desviación típica (ct), d o nde n es el
tam añ o del subgrupo. E stos valores de la m edia y de la desviación típica del lote,
se estim an a partir de las m edidas obtenidas en los subgrupos. Así, si se denom ina
(x) al valor m edio aritm ético de los subgrupos y (¡j) al valor medio aritm ético del
lote, p u ed e ponerse ¡a = x. D e igual form a si (ju) es la desviación típica del lote y n
es el ta m añ o del subgrupo, la desviación típica de las m edias m uéstrales es (o~).
E stas relaciones quedan reflejadas en el cuadro 10.4.
CUADRO 10.4
Relaciones entre los parámetros estadísticos
PARÁMETROS ESTADÍSTICOS LOTE MUESTRA RELACIÓN
Media aritméHca ¡J X
(j
Desviación típica a
Si se designa con {x) la m edia aritm ética que se o btien e calculando la m edia
de las m edias ( i) de los subgrupos, las expresiones m atem áticas de las líneas de
control son, en el caso de las líneas de control para el valor m edio aritm ético de la
variable:
— L ím ite de control superior (LCS); x + a -

— L ínea central: x
— L ím ite de control inferior (LCI): x + Jcr-
y p ara las líneas de control para la dispersión de las m edidas de la variable calcu
ladas con el recorrido m edioR;
— LCS:i^*f
— L ínea central: R
— L C I:l? -Jcr«
E n la práctica para facilitar los cálculos se utiliza el recorrido (R) com o p ará
m e tro d e la dispersión de las m edidas efectuadas en los subgrupos m ultiplicado
p o r unas constantes que se encuentran reflejadas, en el cuadro 10.5.
CUADRO 10.5
Factores para calcular las líneas de los gráficos de control
GRAFICO DE LAS MEDIAS GRAFICO DEL RECORRIDO

TAM AÑO
DE LA
F acittoesredsepacorantr¡oosl Falcíntoeraescepnatrraalla
lím losF
líam
cittoesredsepacorartírol
MUESTRA
A, A, 1/d, D, D, D,
2,12 3,7Ó 1,88 1,13 0,88 0,85 O 3,Ó8 O 3,26
1,73 2,39 1,02 1,Ó9 0,59 0,88 O 4,35 O 2,57
1,50 1,88 0,73 2,06 0,48 0,88 O 4,ó9 O 2,28
1,34 1,59 0,57 2,33 0,43 0,8ó O 4,92 O 2,11
1,22 1,41 0,48 2,53 0,39 0,85 O 5,08 O 2,00
1,13 1,27 0,42 2,70 0,37 0,83 0,20 5,20 0,07 1,92
1,06 1,17 0,37 2,85 0,35 0,82 0,38 5,31 0,14 1,86
1,00 1,09 0,34 2,97 0,34 0,81 0,54 5,39 0,18 1,81
0,95 1,03 0,31 3,10 0,33 0,80 0,Ó9 5,47 0,22 1,78
Las expresiones matemáticas de las líneas de control para el valor medio arit
mético de la variable quedan de la siguiente forma:
— - L C S : I + A^R _
— Línea central: I
-L C L x -A ^R
Y las líneas de control para el recorrido son las siguientes.
— LCS: D,^R
— Línea central: 7?
— L C I: D^R.
A ) Gráficos de control para valores m edios y recorridos sin especificaciones
Este caso se presenta en la práctica cuando se inicia un proceso desconocido,

ya sea la fabricación de un nuevo preparado o la utilización de una nueva m áqui
na de envasar, y para controlar este proceso se utilizan los gráficos de control. A h o
ra bien, como no existen especificaciones previas que fijen los valores medios y las
desviaciones típicas, el procedim iento que se sigue para calcular estos límites es el
siguiente:
— Se toma una serie de subgrupos (20-25) del proceso, en calidad de fuente

de datos.
C apítulo 1 0 ; A s e g u r a m ie n t o DE LA CALIDAD 543
— D u ran te la recogida de los datos no se regulará la m áquina, pero sí se an o

tarán todos los cambios que ocurran en e l proceso, com o cam bio de o p era
rio, de m aterial, etc.
— Los intervalos de tom a de m uestra serán cortos.
— El tam año del subgrupo será de cinco elem entos.
— Los lím ites de control se calcularán a p a rtir de estos datos, utilizando las
fórm ulas dadas anteriorm ente.
— Por último, se señalarán en el gráfico ios datos para com probar si hay m ues
tras fuera de control. Si no hay m uestras fuera de los límites, se dice que el
proceso está bajo control. Si se com prueba que el proceso está fuera de con
trol, hay que investigar, descubrir y elim inar las causas asignables y rep etir
el proceso hasta alcanzar un estado de control.
B) Gráficos de control para valores m edios y recorridos con especificaciones

conocidas
E n este caso existen especificaciones que fijan el valor m edio aritm ético (x ’) y
el valor de la desviación típica {&) correspondientes a una distribución norm al de
la p oblación que form a el lote de fabricación. E stos valores se utilizan entonces
p ara calcular la línea central y los límites del gráfico de control.
G en eralm en te, el valor de la m edia aritm ética se fija a rb itra ria m e n te p o r el
valor teórico de la variable que se mide, po r ejem plo, peso teórico del com prim i
do, volum en del inyectable, etc. E l valor de la desviación típica está fijado por los
resultados anteriorm ente obtenidos en la fabricación del producto en idénticas con
diciones, utilizando la misma m ateria p rim a y la m ism a m aquinaria. F re c u e n te
m ente, estos valores de la m edia y la desviación típica son considerados provisio
nales, de acuerdo con los datos que se tienen y están sujetos a revisiones posteriores.
Las líneas para los gráficos de control se calculan con las siguientes expresio
nes m atem áticas:
— L C S :x ’ + /lo"
— L ínea central: x '
— L C h x ’-A c f
Las líneas para el gráfico de control para el recorrido se calculan del siguiente
modo:
— LCS: Dj cr’
— Línea central: dj cf
— L C I : Di CT’
Los valores que tienen los factores A , d,, y /?, de las expresiones anteriores
se m uestran en el cuadro 10,5.
U n punto que sobrepase los lím ites de control pone en evidencia qu e la m edia
del proceso y la desviación típica no se m antienen, uno o ambos están fu era de con
trol, por lo que se deben to m ar m edidas correctoras. Los gráficos x y R se analizan
por separado, pero la unión de am bos perm ite com prender m ejor las causas ex ter
nas que afectan ai proceso.
C) Análisis de los datos en el gráfico R
E n prim er lugar, se m arcan los pun to s que están fuera de co n tro l p a ra su p o s

terior análisis y tom a de m edidas correctoras seguidam ente se com prueba si el pun
to está correctam ente señalado y si el lím ite ha sido bien calculado. L a existencia
de un p u n to fuera de los lím ites de control indica que la variabilidad del proceso
ha em peorado. P uede o cu rrir a veces que cam bios anorm ales en el p ro ce so sean
d etec tad o s antes de q u e ex istan p u n to s fu era d e los lím ites. E sto s cam b io s son
advertidos por un sesgo o una tendencia en el gráfico. Se habla de “sesgo” cuando
siete puntos sucesivos perm anecen a un lado de la línea R sin salirse de los límites;
cuando se presentan siete p u n to s o m ás en una línea siem pre cre cie n te o d e c re
ciente se habla de “te n d en c ia” . E n la figura 10.9, se m uestra una carta d e control
con sesgo, y en la figura 1 0 . 1 0 o tra con tendencias crecientes y decrecientes.
LCS
LCI
F ig u r a 1 0 . 9 . C a r t a d e c o n tr o l c o n s e s g o .
LCS
LCl
U n sesgo en el gráfico significa m ayor variabilidad en la producción d ebido a

una causa e x te rn a cuando el sesgo está por en cim a de la línea cen tral, y m e n o r
variabilidad cuando está por debajo. E n este caso, la m enor variabilidad es un índi
ce de m ejora del proceso que tendrá que ser ten id o en cuenta.
U n solo p u n to fuera de control debe ser suficiente p ara realizar el análisis y
estudio del proceso. D espués de conocer la causa anorm al surgida, se deben p o n er
los m edios p ara su elim inación y repetición en el tiem po. Seguidam ente se calcu
larán de nuevo los límites de control.
D ) A nálisis de los datos en el gráfico x
Si los recorridos están bajo control, la variabilidad del proceso es estable, en ton
ces se analiza el gráfico de m edias (x), para verificar si el ajuste del proceso cam
bia a lo largo del tiem po. U n punto fuera de control indica la aparición de causas
externas en el proceso, que con toda probabilidad están modificando el valor cen
tral. Existen, igual que en el gráfico R, cambios en el proceso que pueden ser detec
tados sin que existan puntos fuera de control. A sí, un sesgo indica que h a cam bia
do y que todavía puede continuar haciéndolo el valor central o de ajuste del proceso.
U na tendencia puede significar un desajuste gradual del proceso.
T am bién debe cum plirse, igual que en el gráfico R , que ap ro x im ad am en te el
60% de los datos registrados (x) se halle en el tercio central de la zona existente
entre los lím ites de control, y que el 40% se h alle en los dos tercios restan tes. Si
esto no es así, las m uestras p rovienen de procesos diferentes, los d ato s h a n sido
corregidos o los lím ites de control son incorrectos.
E) Procesos con m edia m óvil
Existen situaciones en las que las causas de variación del proceso, aunque id en
tificadas po r los gráficos de control como causas externas, son consideradas com o
una ca racterística del proceso, p orque quizá resu lte excesivam ente c a ro y poco
práctico elim inar la variación detectada. Esto deb erá tenerse en cuenta en el tra
zado de un gráfico de control de un proceso que m uestre tendencia a d esaju star
se. P ara co ntrolar esta tendencia se utilizan los gráficos de m edia móvil.
Los datos son recogidos en la form a conocida, anotán d o se todos los cam bios
que puedan afectar al proceso. Las medias m uéstrales se anotan de la m anera habi
tual, acusándose una tendencia, creciente o decreciente según los casos, qu e se con
sidera aceptable siem pre que las medias (x.) pertenezcan al intervalo m arcado por
los límites de control.
E n estos gráficos se denom ina “línea de tendencia” o “línea de ajuste” a la que
une los valores extrem os co rresp o n d e n tes a la tendencia. Los límites de co n tro l
se calculan con la línea de ajuste + A 2R, doade A ^ y R son los vaiores utilizados en
546 PARTE II: C o n t r o l de c a li d a d
los gráficos normales. Estos límites sirven para detectar las causas externas m ed ian
te los criterios habituales p ara puntos fuera de control. La eliminación de estas cau
sas pone de manifiesto la v erd a d era tendencia del proceso.
Los límites del proceso se calculan de la siguiente forma:
— L ím ite superior: f + 0,5 M ov(x) + A ^ R

— Lím ite in fe rio r;f --0,5 Mov(x) - A ^ R
E l M o v i^ ) es la p en d ien te de la línea de ajuste y p ara calcularla se u tiliza la

regresión lineal. Estos límites sirven p ara conocer cuándo debe h acerse el rea ju s
te o cam bio del proceso. E sto s gráficos se utilizan cuando la d isp e rsió n es m uy
p eq u e ñ a com parada con las tolerancias. E n la figura 10.11, se m u estra un gráfico
de estas características.
F ig u r a 10 , 1 1. G r á f ic o d e m e d ia m ó v il p a r a la s m e d ia s (x) y el r e c o r r id o R.
10.5.3. Gráficos de control p o r atributos
Se llam a “atributo” a cada una de las características cualitativas qu e d eb e re u

n ir un producto según indica su especificación o diseño. El control p o r atrib u to s
tiene algunas ventajas como:
— Es más sencillo de aplicar que el gráfico de control p o r variables.

— Suele ser más económ ico.
— Se pueden controlar características no medibles, como el aspecto, el acab a

do, la ro tu ra etc.
L a inspección que se sigue con este tipo de gráficos pu ed e ser:
— Inspección al 100%. Es un procedimiento de inspección que consiste en veri

ficar todas las unidades fabricadas. N orm alm ente se realiza sobre ca racte
rísticas críticas. No es una garantía de calidad total ello es debido a erro res
hum anos motivados po r la fatiga de verificar un m ism o p ro d u cto d u ran te
un largo tiempo.
— Inspección p o r muestreo. Se verifican sólo las unidades de un a m uestra e le
gida de cada lote y con los resultados se hace una inferencia estadística sobre
la calidad del lote. ,
E ste tipo de inspección presenta algunas ventajas con respecto a la inspección

al 100%, com o son:
— E s m ucho más económica.

— No se produce la fatiga del inspector, ya que verifica pocas piezas d e un mis
mo producto,
— Es im prescindible en las pruebas destructivas.
Todo ello, ju n to con el hecho de que se conocen los riesgos de erro r y de que
los resultados obtenidos con la inspección p o r m uestreo son p len am en te satisfac
torios, ha dado lugar a la generahzación de este m étodo en la industria.
A ) Gráfico de control para fracción de unidades defectuosas (gráfico p)
Se define “ d efe cto ” com o cualquier disconform idad resp ecto a las esp ecifi
caciones. L a “unidad defectuosa” es un elem ento de la m uestra que contiene uno
o más defectos. Se denom ida “fracción defectuosa” o “fracción rech azad a” (p) a!
cociente del ntím ero total de unidades defectuosas en tre el n úm ero to tal de u n i
dades inspeccionadas. El porcentaje rechazado es lOOp.
P ara el cálculo de los límites de control se utiliza la fracción rechazada, y p ara
la construcción del gráfico y la presentación de los resu ltad o s se suele u tilizar el
gráfico lOOp. E n este gráfico se controla el porcentaje de piezas defectuosas que se
van o bteniendo en el desarrollo de un proceso.
E n estos gráficos (figura 10.12), la línea central corresponde al valor m edio de
la fracción defectuosa (p), y los límites superior e inferior corresponden a los valo
res p ± 3 (7 - siendo cr- la desviación típica de la fracción defectuosa (p) que se d eter
m ina como:
p { i-p )
[10 ,1]
d o n d e (p) es ei valor medio de la fracción defectuosa, y n es el núm ero de u n id a

des d e la m uestra inspeccionada.
? +■ 3
Figura 1 0.1 2. G ráfico de control de la fracción defectuosa.
E n ocasiones se utiliza el núm ero de unidades defectuosas (np) en lugar d e la

fracción defectuosa (p), siendo el valor de la línea central (líp) y los valores de las
líneas lím ites
np±3^¡í(l^) [10.2 ]
1. G ráficos de control sin especificaciones conocidas
E l gráfico de la fracción defectuosa (p) se inicia con un estudio que co m p ren

d e las siguientes etapas;
— Se hace una relación de los defectos que se van a inspeccionar y se estab le
ce u n a clasificación en críticos, principales y secundarios.
— H a de disponerse de los resultados de la inspección de al m enos de 20 a 25
lotes. Se calculan los estadísticos de contro l de cada lote (p).
— Se calcula la fracción defectuosa m edia (p ).
— Se determ inan los límites provisionales de control con la expresión:
p (l-p
P±h [10.3]
C a p ít u l o 1 0 : A_s e g u r a m i e n t o de ia c a l id a d 549
— Se trazan en el gráfico de control las líneas correspondientes al valor cen

tral y a los valores límites superior e inferior.
— Se com prueba que los puntos representativos de la fracción d efectuosa (p)
de los lotes inspeccionados caen dentro de los límites trazados. Si esto suce
de, se trabaja con estos límites en procesos futuros,
— C uando alguno de los puntos representativos se e n c u en tre n fu e ra d e los
límites provisionales de control, se investigarán las causas justificativas de
este valor anóm alo, y si puede ser explicado, se prescindirá de este valor y
se calcularán unos nuevos límites con el resto de los lotes.
U na vez que se ha establecido el gráfico de control, según la localización de ios

puntos representados se puede seguir un criterio para juzgar la m archa de las futu
ras fabricaciones;
— Si los puntos representativos de las fracciones defectuosas están situados en

la zona com prendida entre ios dos lím ites de control, el proceso m an tien e
el valor m edio de la fracción defectuosa.
— Si algún punto de la fracción defectuosa se sitúa por encim a d e la línea del
límite superior, la fracción defectuosa m edia del lote fabricado es superior
al valor m edio de la gráfica; por tanto, se ha producido un au m en to de la
fracción defectuosa y hay que estudiar la causa.
— Si el punto de la fracción defectuosa se sitúa por debajo de la línea del lím i
te de control inferior, se puede afirm ar que ha dism inuido la m ed ia de la
fracción defectuosa y hay que revisar los límites y ajustarlos a la producción.
2. Gráficos de control con especificaciones conocidas
E n este caso se fija un determ inado valor para la fracción defectuosa m edia (p’)
y se considera constante el núm ero («) de unidades que com ponen los lotes fab ri
cados.
Los límites de control superior e inferior se calculan por la siguiente expresión:
po,4]
B) Gráfico de control del núm ero de unidades defectuosas (gráfico n pj
Si la fracción defectuosa es p en una m uestra form ada por n unidades, el núm e

ro de unidades defectuosas de dicha m uestra será np. E l gráfico d e co n tro l (figura
10.13) se construirá con las siguientes expresiones:
55 0 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
— LCS: p n + 3 J p n ( l ~ p
— L ín ea central:p n
— LCI; p n - ? > J p n { í- p
A n álo g am en te a lo que sucede con el gráfico de control (p), la m ayor utilidad

del gráfico d e unidades defectuosas {np) se o b tie n e con m uestras relativ am en te
grandes, es decir cuando el niím ero de unidades defectuosas que se espera encon
tra r en la m uestra (n) es m ayor o igual a 5 {lip > 5); así, la inspección de un p ro ce
so con u n a fracción defectuosa p = 0 , 0 2 (2 % ) se hace con m uestras que com pren
den 250 unidades, y esto tiene, entre otros, el inconveniente de que exige un tiem po
excesivo p a ra o b ten er una inform ación inm ediata. E n estos casos, lo que se hace
es em plear el m étodo de W harton, el cual p erm ite utilizar gráficos de control cuan
do el n ú m ero de m uestras es pequeño y no sirven los gráficos p convencionales.
E ste m étodo extrae a intervalos de tiem po iguales una m uestra de tam año ñjo.
Los resultados se representan en una gráfica especial en la que se trazan dos líneas,
u n a llam ada “línea de acción” y otra llam ada “línea de aviso”, que se construyen
según las especificaciones del cuadro 10.7.
C uando la m uestra contiene m enos unidades defectuosas que las indicadas por
el co rrespondiente lím ite de aviso, se acepta el lote. Se rechaza cuando el núm ero
d e ejem plares defectuosos de la m uestra es m ayor que el lím ite de acción co rres
p o n d ie n te al tam año de la m uestra utilizado. Si el porcentaje de unidades defec
tu o sa se en c u en tra entre los dos límites, se hace un segundo m uestreo y se acepta
el lote sólo si el núm ero de unidades defectuosas es m enor que el límite de aviso.
P uede concluirse que los gráficos de control p son m enos sensibles que los grá
ficos de control p o r variables para diagnosticar causas que produzcan falta de con
trol. C on el gráfico p - se conoce la causa, únicam ente el m om ento en el que se
produjo la falta de control.
CUADRO 10.7
Especificaciones para el método de Wharton
TAM AÑO DE LA MUESTRA

PORCENTAJE PERMITIDO
5- 10 20 30 40 50 60
0,5 límite de aviso # # # 0 0 0 1

Límite de acción 1 1 1 2
1 Límite de aviso # # 1 1 1 1 2
Límite de acción 2 2 3 3 3
2 Límite de aviso # 1 ] 2 2 3 3
Límite de acción 2 3 3 4 4 5
3 Límite de aviso 0 I 2 2 3 4 4
Límite de acción 2 2 3 4 5 ó 7
4 Límite de aviso 1 1 2 3 4 4 5
Límite de acción 2 3 ■ 4 5 6 7 8
5 límite de aviso 1 2 3 4 4 5 7
Límite de acción 2 3 4 ó 7 8 10
1
Las aplicaciones más im portantes de los gráficos (p) son;
— Inform ar sobre los niveles de calidad global del proceso.

— C ontrolar procesos en los que es difícil hacer m edición num érica.
— Cuando es conveniente considerar los defectos agrupados.
C) Gráfico de control p o r defectos (gráfico c)
Este gráfico se utiliza cuando interesa conocer la totalidad del núm ero de defec
tos que se presentan en una m uestra, form ada por un determ inado núm ero de uni
dades, para obtener una inform ación más com pleta del proceso.
Lo esencial en esta técnica es que la probabilidad de presentarse el defecto sea
la m ism a en todas las m uestras, por lo que estos d eb e n estar co n stitu id o s p o r el
m ismo núm ero de unidades y cada unidad igual a las otras. P ara el cálculo d e los
lím ites de control se utiliza la distribución de Poisson.
Las expresiones m atem áticas para determ inar los valores lím ites y cen tral son
los siguientes:
— LCS: c + 3 a/ c
— Línea central: c
— LCL c --:
y c se define com o el cociente e n tre el n úm ero de d efecto s observados en cada

m uestra y el núm ero de muestras. E n la figura 10.14 se m uestra un gráfico con estos
límites.
A
Y
S — 3 V c
1 , ^ I I ----------j--------- ¡----------j.— j— ^
Figura ] 0.14. Gráfico de control de número de defectos por muestra.
D ) Gráficos de control de defectos p o r unidad (gráficos uj
Los gráficos de con tro l de defectos por unidad o gráficos u (figura 10.15) coin
ciden con los gráficos c cuando el tam año de la m u estra es la unidad. Se define u
como la relación e n tre el núm ero total de defectos en co n trad o s en la m u estra y el
niím ero total de unidades de la m uestra.
Cuando el núm ero de defectos por unidad es desconocido, puesto que se care
ce de especificaciones, los límites de control se calculan m ediante las siguientes fór
mulas:
— LCS: ü + :
— Línea central; u
— LCr. m-3
n
a-f. 3
»— 3
Fig u r a 1 0 .1 5 . G rá fic o de c o n tro l del núm ero total d e d efe cto s p o r u n id a d .

C a p ít u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d 553
Si el valor medio de w es conocido por especificaciones ü ’, las expresiones an te

riores se transform an en las siguientes, donde n es el núm ero de unidades que com
p o n en la muestra:
u
— LCS: u'+'i
n
— Línea central: ü ’
— LCI: a ' -3
La aplicación más significativa del gráfico de control de n úm ero de defectos

p o r unidad, en la fabricación de productos farm acéuticos y sanitarios, está re la
cionada con el control de unidades com plejas form adas p o r varios com ponentes;
un ejem plo lo constituye el control de una envasadora de am pollas que tiene que
etiq u etar la ampolla, introducirla a la vez que el prospecto en la caja, cerrar la caja
y p o n er el núm ero de lote y la caducidad, constituyendo la caja la u nidad q u e se
m uestrean.
A ntes de iniciarse una inspección por defectos, se debe disponer de u n a re la
ción donde figuren perfectam ente identificados y definidos cada u n o de los d efec
tos que son controlados, así com o su clasificación.
Según la N orm a U N E 66-020-73, los defectos se clasifican en tres grupos, cuyas
definiciones son las siguientes:
— Defectos críticos. Son la causa de que la unidad no sea útil p ara cum plir sus
funciones. P ueden conducir a situaciones arriesgadas o inseguras p ara los
individuos que utilicen el producto.
— Defectos principales. R educen de form a notoria la utilidad del producto p ara
cum plir sus funciones.
— D efectos secundarios. N o reduce sensiblem ente la utilidad del p ro d u cto y
no tiene un efecto apreciable sobre la utilización o fu n cio n am ien to d e la
unidad producida.
10.6. El proceso y las especificaciones
Se ha visto hasta ahora que los gráficos de contro l indican el estad o del p ro
ceso, com parando las m edidas de pequeñas m uestras con unos lím ites llam ados
de control. Sin em bargo, estos límites no dicen nada de las características del p ro
d u cto respecto a la to le ra n c ia técnica o a las especificaciones, p o r ello se va a
e stab lece r una relación e n tre el estado del proceso (gráficos de c o n t r o l) y las
tolerancias.
554 P a rte II: C o n t r o l de c a li d a d
10.6.1. Capacidad de un proceso
La capacidad de un proceso es la m edida de la reproductibilidad intrínseca del

p ro d u cto resu ltan te de un proceso. L a form ula m ás am p liam en te u tilizad a p ara
conocer la capacidad de un proceso es 6<f, donde c f es la desviación típica del p ro
ceso bajo control estadístico, es decir, sin cam bios ni desviaciones estadísticas.
L a capacidad de un proceso se calcula sin necesidad de con o cer las tolerancias
de un producto y perm ite cuantificar el grado de aptitud que tiene el p roceso para
fabricar los productos d en tro de las tolerancias preestablecidas.
Los estudios de capacidad del proceso (m iden la variación de las causas in te r
nas y verifican si esta variación es adecuada para fabricar d en tro de las tolerancias)
y los gráficos de control (com prueban que en el proceso sólo actiían causas in ter
nas, siendo capaces d e d etec tar causas asignables) se realizan seg ú n el esquem a
que m uestra la figura 10.16:
Capacidad
if
Gráficos de control
Capacidad -------------------------------------- ►
Figura 10.1 ó . Relación entre los estudios de capacidad del proceso y los gráficos de control.
Si un proceso es capaz, su variación p ro p ia le p erm ite o b te n e r p e rm a n e n te

m ente piezas d entro de las tolerancias especificadas.
A ntes de iniciar este tipo de estudios conviene cum plir u n a serie de requisitos
relativos a:
— Elección de la variable.
— Tam año de la m u e stra (n) y dei núm éro de subgrupos (k). E n general, se
recom ienda q u e 100 < n k < 200 y que 5 < n < 30, pero estos valores d ep en
den de las características del producto fabricado. E n m uchos casos existen
norm as establecidas que se deben seguir.
— C om probación de todos los m ateriales, así com o de la m áquina.
— P rever que el proceso no se interrum pe antes de h ab er fabricado las m ues
tras necesarias p ara el estudio de capacidad.
— O bservar el proceso y estudiar las causas que p roduzcan m ediciones an o r
males.
C a p í t u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d 555
H ay que distinguir entre la capacidad de la m áquina, o capacidad a co rto p la

zo, y la del proceso, o capacidad a largo plazo.
A ) Capacidad de la máquina
Se determ ina m ediante técnicas que evalúan en períodos de tiem po co rto s la

variación producida principalm ente por la m áquina y el m étodo. E n ocasiones se
confunde la capacidad de la m áquina con las tolerancias de! producto, cuando en
realidad son conceptos absolutam ente distintos. La capacidad es una característi
ca de la m áquina que no depende de las tolerancias del p roducto que se fijan en la
etap a de diseño.
Existe, no obstante, un índice que relaciona las tolerancias del p roducto con la
capacidad de la m áquina y viene definido por
^ _ T olerancia su p e rio r-T o le ra n c ia inferior [10 5]

6cr'
C uando > 1,33, se dice que la m áquina es capaz. La desviación típica (cf)
se puede estim ar a partir de la desviación típica m edia (a) de los subgrupos (k) de
tam año (n) po r la siguiente expresión:
=^ [10.6]
o m ediante el recorrido m uestral po r la expresión:
donde i? es la m edia de los recorridos, y y son valores tabulados que d e p e n

den del tam año de la muestra.
B ) Capacidad del proceso
Se evalúa a lo largo del proceso la variación producida por la máquina, el m ate

rial, el operario y el entorno. E l m étodo que se utiliza es el del gráfico de control.
Se seleccionan, en general, 10 m uestras de tam año 5, que no tienen por qué ser
consecutivas; los datos obtenidos se rep resen tan en los gráficos de control (x,R ).
556 Pa r t e II: C ontrol d e c a l id a d
Si ao hay falta de control, la capacidad del proceso se calcula m ed ian te la desvia

ción típica de las m uestras ( 6 cr') o m ediante el recorrido m edio d e las 1 0 m uestras
(6 R lá ^ . Si los datos evidencian falta de control, se repite el ensayo, in te n ta n d o eli
m inar las causas de variación e x te rn a o se p u ed e aceptar el resu ltad o com o un a
aproxim ación de la capacidad del proceso. E l índice de capacidad del pro ceso (C^)
p ara distribuciones norm ales se define como:
^ _ T olerancia superior - T olerancia inferior

6 < j‘
10.7. Muestre© estadístico
Es m aterialm ente im posible que un lote de cualquier m aterial que e n tra en un

laboratorio o de un producto o b tenido en el mismo no tenga defectos. P a ra co n o
ce r el núm ero de unidades defectuosas y p o d er decidir si se acep ta o rec h aza un
lote, será preciso realizar un m u estreo , operación que consiste en la reco g id a de
un determ inado núm ero de m uestras de una población p ara o b te n er inform ación
extrapolable al total de la población.
Los tipos de población sobre los que p referen te m e n te se aplica el m u e streo ,
son los m ateriales que entran en el laboratorio (recipientes, tapones, m aterias p ri
m as, etc.), los productos en proceso y los productos term inados.
Los datos necesarios p ara realizar un adecuado m uestreo son los siguientes:
— Tam año de la m uestra,

— N úm ero de m uestras.
— M om ento en el que se to m an las m uestras (por ejem plo, en p ro ceso ).
— Puntos o zonas de m uestreo.
Los tipos de m uestreo m ás característicos se indican a continuación:
A ) Inspección del cien p o r cien
Es el m étodo de la revisión total de todas las unidades. Es un p ro ce d im ie n to

caro en el caso de lotes grandes, debido a que el control dura m ucho tiem po y, ad e
más, puede haber muchos erro res p o r cansancio del operador. P u ede ser tam b ién
u n m étodo absurdo en el caso de ensayos destructivos. No obstante, p u e d e resu l
ta r necesario cuando no es destructivo, en el caso de defectos críticos en lotes red u
cidos (p o r ejem plo, im plantes clínicos de m arcapasos o válvulas cardiâcas) o de
defectos críticos en lotes grandes, com o puede ser que una am polla v ay a lle n a o
C a p í t u lo 1 0 : A s e g u r a m ie n to de la c a lid a d 557
vacía. E n este último caso, se recurre a sistem as autom áticos com o son las céluclas
fotoeléctricas en la línea de llenado.
B) Inspección del diez p o r ciento
Consiste en tom ar una m uestra que resulte ser la décim a p arte del lote. Según
qu e el n úm ero de unidades defectuosas q u e aparezca sea m ayor o m en o r qu e el
fijado, se aprueba o se rechaza el lote. Los inconvenientes de este m éto d o son los
siguientes:
— No da una idea real de los defectos del lote.

— Puede ser una m uestra pequeña para un defecto crítico y para defectos m eno
res puede ser un núm ero excesivo, todo lo cual d ep en d e m ucho del ta m a
ño del lote,
Supóngase, po r ejem plo, que se inspeccionan 100 lotes que rea lm en te tien en
un 5% de unidades defectuosas (según u n a inspección del 100% ) con los resu lta
dos reflejados en el cuadro 10.8 (tam año de m uestra de 100 unidades). Según esto,
si se asigna un límite de defectos del 5% , se tendrían que rechazar 44 lotes, inclu
so h ab ien d o puesto un lím ite del 1 0 % , se h u b ie ra n te n id o q u e rec h aza r 2 lotes,
cuando el porcentaje real de defectuosos es sólo del 5% en todos los lotes.
C) Inspección para muesíreo estadístico
La calidad del lote se estima a través de una m uestra. E l tam año de la m uestra
d ep enderá de los siguentes factores:
— M áxim o porcentaje de defectos adm isible.

— Riesgo de error que se tolera.
— G aran tía que nos ofrece el proveedor.
— Tam año del lote.
E ste m étodo tiene ciertas ventajas sobre otros sistem as de m uestreo:
— M en o r coste.
— Según el riesgo de tom ar decisiones equivocadas, pu ed e elegirse el tipo de
m uestreo más adecuado.
— P uede establecerse un control sobre el proveedor.
— R educe el cansancio en la inspección.
— P erm ite la inspección durante el proceso de fabricación y, p o r tan to , d etec
ta anom alías en el m om ento de producirse.
558 P a r t e II: C o n t r o l de c a l i d a d
CUADRO 10.8
inspección del diez por ciento
N==DE DEFECTOS/MUESTRA DE LOTES
0 1
1 3
2 7
1 3 10
4 17
5 18
6 16
7 13
8 7
9 5
10 1
1
111 1
1
12 1
13 0
14 0
Las condiciones p ara un correcto m uestreo estadístico son las siguientes:
— Q ue el producto sea hom ogéneo (fabricación sim ilar del p ro d u cto : la m is
m a m áquina, el mismo producto, el mismo operario, etc.).
— Q ue la m uestra sea aleatoria (las unidades representativas del lote han te n i
do la misma posibilidad de ser extraídas para form ar p arte de la m u estra).
Si no pueden m ezclarse todas las unidades del lote, se p ueden seguir dos siste
mas:
N um erar los distintos recipientes y elegirlos p o r m edio de un p ro ced im ien

to aleatorio (por ejem plo, la últim a cifra de la colum na de unas tablas lo g a
rítmicas)
H acer un reparto proporcional. P or ejemplo, en un lote de 10.000 frascos la
m uestra a ex traer es de 1 0 0 frascos y las diferentes cajas c o n tien e n 1 .2 0 0 ,
1.300,1.500.1.300,1.600,1.400 y 1.700. L a repartición p ro p o rcio n al sería:
d / g 100
1.200 1300 L500 " 1.300 L600 L400 1700 10.000
10.000 10.000
D) Tablas de muestreo
E stas tablas relacionan el tam año de m uestra con el núm ero de unidades defec
tuosas, to d o ello calculado p o r m étodos estadísticos. L as tablas p u e d e n ser p o r
variables o p o r atributos. E n las prim eras, se m iden y registran los valores que se
controlan; en las tablas por atributos, sólo se registra si la característica qu e se ins
pecciona es correcta o defectuosa.
L a nom enclatura abreviada que se m aneja en las tablas es la siguiente: N es el
núm ero de unidades de un lote; n es el núm ero de unidades de la m uestra; A c es el
núm ero de aceptación (unidades defectuosas), y R e es el núm ero de rechazo (uni=
dades defectuosas). El frecuentam iento se representa p o r la siguiente expresión:
Re = A c -I-1 [10.9]
E) Plan de muestreo
D e acuerdo con el tam año del lote {N) se establece un determ inado tam año de
m uestra (n) y un núm ero de aceptación { A c ) . L ógicam ente, al au m en ta r el ta m a
ño de lote, au m en ta el tam año de la m uestra. C om o o rien tació n p u ed e serv ir la
relación del cuadro 10.9,
E n las norm as Military Standard (M IL -ST D ), y en concreto en la M IL -ST D -
105-D, que se estudiará más adelante, está reflejado el n úm ero de u n id ad es que
d eb en ser inspeccionadas en cada lote y el criterio p ara su aceptabilidad, clasifi
cando los planes de m uestreo en simple, doble o m últiple. C on el p rim er caso, se
e x tra e u n a m u e stra única del lote. E n el segundo caso, la decisión de a c e p ta r o
rechazar es tom ada después de retirar u n a o dos m uestras. Finalm ente, si la deci
sión se tom a después de retirar más de dos m uestras en form a sucesiva del mismo
lote, se estaría ante el plan de m uestreo m últiple.
CUADRO 10.9
Relación entre tamaño del lote y cantidad de muestra
TAMAÑO DEL LOTE TAM AÑO DE LA MUESTRA

(Unidades) (Unidades)
50 8
100 20
500 50
1.000 80
3.000 125
15.000 315
50.000 500
20.000 800
560 PARTE il: C o n t r o l d e c a l id a d
F) P robabilidad de aceptación de un lote (Pa)
L a probabilidad de aceptación de un lote (Pa) de N unidades que contenga un

p o rcentaje conocido de unidades defectuosas y al que se le aplica un plan de m ues-
treo n-A c, indica que de cada cien veces que este m ism o lote se p resen ta a inspec
ción, se acep tará Pa veces.
E sto se pu ed e com prender m ejor con un ejem plo. Supóngase que un p ro v e e
d o r envía lotes con un 5% de unidades defectuosas y considérese un plan de mues-
treo d o n d e n = 100, y A c = l . L a inspección resu lta ser:
N inguna unidad defectuosa en la m uestra O lotes

C on 1 unidad defectuosa en la m uestra 4 lotes
C on 2 unidades defectuosas en la m uestra 8 lotes
C on m ás de 7 unidades defectuosas en la m uestra 15 lotes
C on lo cual resulta que de cada 100 lotes que se reciben con un 5% de d efec
tuosos y con un lím ite de aceptación A C = 07, sólo se aceptan 85 lotes.
P a ra establecer criterios de aceptación y rechazo de lotes de m ateriales y p ro
du ctos, se p u e d e n construir curvas que relacio n en ia p robabilidad de acep tació n
de un lo te \P a) con el núm ero de unidades defectuosas (P) utilizando un d eterm i
n ado p la n de m uestreo. Estas curvas reciben el n o m b re de curvas características
de o peración (C C O ) y se encuentran publicadas en la norm a Military Standard. Su
uso es de gran utilidad para controlar a los proveedores.
Si se sup o n e que se inspeccionan lotes con distintos porcentajes reales de u n i
dades defectuosas y se aplica un plan n = 100 y A c = 7, la curva característica corres
p o n d ie n te, se refleja en la figura 10.17.
L os v alo res P a -P que han servido p ara re p re se n ta r la curva, se indican en el
cu ad ro 1 0 . 1 0 .
U n a vez establecido el plan de m uestreo y la curva característica de operación
co rrespondiente, es posible conocer la probabilidad de aceptar un lote con un p o r
centaje de defectos determ inado. Por ejem plo, si se fija un plan de m uestreo d o n
de n = 100 y A c = 7, p a ra un lote de 1.000 unid ad es del que no se conoce el p o r
centaje reai de defectuosos, debería procederse de la form a siguiente: hay que hallar
la curva característica de operación p ara este plan de m uestreo (supóngase que se
co rresp o n d e con la de la figura 10.17) e interpolar en ella el porcentaje d efectu o
so q u e se con sid ere tolerable. Si se fija en un 11% , se ve que la p ro b ab ilid ad de
acep tació n p a ra el lote así considerado sería del 14% , lo que quiere decir qu e de
cada 1 0 0 veces que se inspeccionase sería rechazado 8 6 veces.
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d 561
Probabilidad de aceptación
Porcentaje defectuosos
Figura 10.17. Curva característica de operación para un plan n - 100 y Ac - 7.
CUADRO 10.10
Valores utilizados para construir la curva de la figura 10.1 ó
PORCENTAIE DEFECTUOSOS REAL Pa
3 98
5 85
7 60
9 32
11 14
13 5
15 2
G) N ivel de calidad aceptable y calidad límite
E l nivel de calidad aceptable (NCA) es el porcentaje mínimo de unidades defec

tuosas que se adm ite com o prom edio de los porcentajes defectuosos d e todos los
lotes que se reciban de un proveedor o se produzcan en la fábrica. E ste valor equi
vale al de calidad media.
Este concepto tam bién se puede definir com o el porcentaje de unidades defec
tuosas que contaría con una alta probabilidad de ser acep tad o , n o rm alm en te el
95% de probabilidad. E l N C A corresponde al A O L {Aceptable Q uality Level) de
la bibliografía anglosajona. La calidad límite (C L ) es el máximo porcentaje de u ni
dades defectuosas que p u ed en adm itirse en un lote determ inado. E n la term in o
logía inglesa es conocido como R Q L {Rejectable Quality Level).
562 P a r t e II: C o n t r o l de c a li d a d
H ) P robabilidad de rechazo
L a p ro b ab ilid ad de rechazo es el riesgo que corre el proveedor de que su lote

sea rechazado. Se le suele denom inar a (alfa) y es igual a 100 - Pa. Se correspon
de con la probabilidad de que un lote de buena calidad sea rechazado, p o r eso se
le d en o m ina, en general, “riesgo del p ro d u cto r” .
L a situación contraria sería el riesgo de a p ro b a r un lote de m ala calidad, con
un p o rce n taje de unidades defectuosas en el nivel de calidad límite. A esta situa
ción se le den o m in a fi (beta), y norm alm ente se le suele dar un valor del 10%. Es
conocida tam b ién como la probabilidad de aceptación de un lote de m ala calidad
o “riesgo del consum idor”.
Si se tie n e u n a curva característica com o la reflejada en la figura 10.18 al ins
p ec cio n ar un lo te con un 1,5% de unidades defectuosas, existe una probabilidad
del 95% d e que sea aceptado, el valor a será del 5% . Lotes con valores inferiores
al N C A te n d rá n todavía una m ayor probabilidad de ser aceptados y el riesgo del
p ro d u c to r se rá inferior al 5% . E n la figura 10.18 el valo r a estaría com prendido
e n tre la lín ea continua de nivel de calidad aceptable y el valor 1 0 0 % de probabili
d ad de aceptación.
Si el lo te inspeccionado presenta un p o rc e n ta je de unidades defectuosas del
8 % , e¡ valor 6 , probabilidad de aceptación o riesgo del consumidor, es sólo del 1 0 %.
C o n m ayor n úm ero de unidades defectuosas dism inuye la probabilidad de acep
tación y llegará un m om ento en el que se rechacen el 100% de los lotes. E n la figu
r a 10.18, el valo r fi estaría entre la línea d isco n tin u a de calidad lím ite y el eje de
abcisas.
P r o b a b il id a d d e a c e p ta c ió n
P o r c e n ta je d e f e c tu o s o s
■ C alidad lím ite ------ C a lid a d a c e p ta b l e
Figura 10.18. Curva característica para un N C A de! 1,5%.

C a p ít u l o 10: A s e g u r a m ie n t o d e la c a l id a d 563
10.7.1. Norma MIL-STD-105-D
E sta norm a está b asad a en la interp retació n de las curvas características de

o p eración y tra ta de estab lecer planes de m uestreo y p ro ced im ien to s de a c e p ta
ción p o r atributos.
P ara aplicar la norm a es preciso disponer de los siguientes datos:
— Clasificación de defectos en críticos, principales y secundarios.

— Nivel de calidad aceptable.
— Niveles de inspección (especiales y generales).
— Clases de m uestreo (simple, doble y múltiple).
— Planes de m uestreo con diferentes clases para inspección reducida, nc i 1
o rigurosa.
Su cam po de aplicación en la industria farm acéutica se ex tien d e fu n d a m e n

talm en te a m ateriales de p artid a, productos en proceso y p ro d u cto s term in ad o s,
au n q u e puede aplicarse tam b ién a otras actividades distintas, com o son d ato s y
registros o procedim ientos adm inistrativos.
A ) Clasificación de defectos
Com o ya se indicó antes, los defectos que pueden aparecer en las unidades que
constituyen la m uestra objeto de ensayo se p ueden clasificar en críticos, p rin cip a
les y secundarios.
— Defecto crítico. Es aquel que implica riesgo para el consumidor, p ara el o p e

rario o p ara el equipo de producción. Com o ejem plo, serviría la presencia
de una etiqueta equivocada en un frasco de una especialidad farm acéutica.
— Defecto principal. Es aquel que, sin ser crítico, pued e ocasionar un fallo en
el equipo de producción o reducir sensiblem ente la utilidad prevista de un
producto. U n ejem plo sería la im presión de un núm ero de lotes ilegile o la
presencia de am pollas o comprimidos rotos.
— Defecto secundario. Es aquel que no reduce sustancialm ente la utilidad del
producto y afecta sólo a lo accesorio. Así, una ligera suciedad en la etiqueta o
en la caja o un núm ero de lote borroso pero legible serían ejem plos de este
tipo de defectos. .
B ) Selección del N C A
Com o ya se sabe, el N C A será el número máximo de defectos por cada 100 uni
dades que puede considerarse admisible como una m edia del proceso. E n la p rác
564 Pa r t e II: C o ntrol d e c a l id a d
tica, es un valor interm edio entre la calidad deseada por el cliente y la ofrecida por
el proveedor.
Los factores más im portantes que influyen en la elección del N C A son:
— Tipo de defecto. U n defecto crítico ten d rá u n N C A m e n o r que un defecto

secundario.
— Coste de la inspección. U n N C A pequeño im plica un m u estreo cuantioso
que en m uchas ocasiones resulta im practicable.
— Reclam aciones de clientes. P ueden justificar un N C A m e n o r
— Com portam iento del proveedor. Si la calidad del producto se m antiene y no
se rechazan lotes d u ran te largos períodos de tiem po, p o d rá aum entarse el
NCA.
La p au ta m ás seguida en los m uéstreos consiste en asignar un valo r de N C A

por cada grupo de defectos que se considere, aunque p u ed en seguirse otros crite
rios: utilizar un solo N C A para todo el conjunto de defectos, d ar un valor N C A por
cada defecto que aparezca o dar valores acum ulativos p ara los diferentes tipos de
defectos.
C) Criterios para la selección del tipo de inspección
C uando se va a c o n tro lar por p rim era vez un lote de un m aterial o un p ro d u c

to, sería conveniente utilizar las tablas para inspección norm al, salvo que se d es
confíe del p roveedor o que el producto sea tan im portan te q ue se justifique el uso
de las tablas p a ra inspección rigurosa.
Se pasaría de la inspección normal a la rigurosa cuando se hayan rechazado de
2 a 3 lotes sucesivos, y de inspección la rigurosa a la norm al cuando se hayan ap ro
bado cinco lotes consecutivos. Se podría cam biar de una inspección norm al a una
reducida cuando sistem áticam ente se m antiene la calidad del m aterial o producto,
por ejem plo cuando se h an aprobado 1 0 lotes consecutivos después de su p erar la
inspección norm al.
D ) Planes de m uestreo según M 1L-STD -105-D
E n el plan de m uestreo simple, se da un solo tam año de m uestra, una sola cifra
de aceptación y una sola cifra de rechazo.
E n el plan de m uestreo doble, se d an dos tam años de m u estra, dos lím ites de
aceptación y dos lím ites de rechazo. Si después de la inspección del prim er m ues
treo, la cifra de unidades defectuosas es m ayor que el prim er lím ite de aceptación
y m enor que el prim er lím ite de rechazo, se reahza un segundo m uestreo, utilizando
entonces los otros lím ites de aceptación y rechazo.
C a p ít u l o 1 0 : a s e g u r a m ie n t o de la c a l id a d 565
E n el plan de m uestreo m últiple, se dan siete tam años de m uestra, siete n ú m e

ros de aceptación y siete núm eros de rechazo. Si después de la prim era inspección,
el n úm ero de unidades defectuosas p resen ta un valor interm edio en tre el n ú m ero
d e aceptación y el de rechazo, no se tom a ninguna decisión y se hace un segundo
m u estreo. Se sum an los núm eros de unidades defectuosas y si el total re su lta un
v alo r interm ed io entre los lím ites coiT espondientes a este m uestreo, no se to m a
ninguna decisión y se continúa de la m ism a m anera hasta la m uestra séptim a. Si en
cu alq u iera de los m uéstreos el resu ltad o de defectuosos es igual o m en o r que el
núm ero correspondiente de aceptación, el lote se aprueba, y se rechaza si el resu l
tad o es igual o mayor que el núm ero correspondiente de rechazo.
E ) E jem plo de aplicación de las tablas M IL -ST D -105-D
Supongam os que se recibe de un pro v eed o r 10 bidones con 100.000 cápsulas

de gelatina vacías, siendo el total del lote recibido de 1.000.000 de cápsulas. Si se
exam ina la tabla m aestra de inspección (cuadro 1 0 .1 1 ) y se decide utilizar el nivel
de inspección general de la colum na II, se ve que po r el tam año de lote recibido
corresponde la letra Q.
Si se desea efectuar un m uestreo simple p ara inspección normal, se consulta la
tabla m aestra correspondiente (figura 10.19) y se observa que a la letra Q le corres
p onde un tam año de m uestra de 1.250 unidades a retira r del lote recibido.
Se p la n tea ahora un prim er problem a; ¿se usan los 10 bidones p ara sacar al
azar 1.250 cápsulas? E sta posibilidad no es correcta, ya qu e en el caso d e d e v o
lución al p ro v ee d o r es preferib le m a n te n e r el m ayor nú m ero de b id o n es in ta c
tos. Lo norm al es aplicar la ta b la m a estra de inspección (cuadro 10.11) p a ra 10
bidones: la letra B es la que corresponde a este tam año de lote. E n la tab la m aes
tra p ara m uestreo simple e inspección norm al (figura 10.19) a la letra B se le asig
na un tam año de m uestra de 3 unidades (bidones). E sto significa que deb en ex tra
erse m uestras de 417 cápsulas (1.250/3) de cada uno de los 3 bidones elegidos al
azar.
Se seleccionas ahora el N C A p ara cada grupo de defectos y en la figura 10.19
estarán reflejados los valores de aceptación (Ac) y rechazo (Re). Así, se o btiene lo
siguiente:
Aceptación Rechazo
Defectos (Ac) (Re)
Críticos (N C A = 0,015) 0 1
Principales (NCA = 0,65) 14 15

Secundarios (N CA = 2,50) 21 22
566 Pa r t e II: C o n t r o l de c a l id a d
C U A D R O 10.1 1
Tabla maestra de inspección
NIVELES DE INSPECCIÓN NIVELES DE INSPECCIÓN

TAM AÑO DEL LOTE ESPECIALES GENERALES
DE PARTIDA
S-1 S-2 S-3 S-4 1 II III
2a 8 A A A A A A B
9 a 15 A A A A A B C
l ó a 25 A A B 8 B C D
26 a 5 0 A B B C C D E
51 a 90 B B C C C E F
91 a 150 B B C D D F G
151 a 280 B D E E G H
281 a 500 B C D E F H J
501 a 1.200 C C E F G J K
1.201 a 3.200 C D E G H K L
3.201 a 10.000 Q Q F G J L M
10.001 a 35.000 c D F H K M N
35.001 a 150.000 D E G i L N P
150.001 a 500.000 D E G J M P Q
a partir de 500.001 D E H K N Q R
E n la figura 10.19 se observa que para el N C A 0,015 (defectos críticos) el úni

co tam año de m uestra es 800, lo cual quiere decir que no serán necesarias las 1.250
cápsulas, sino qu e b astará con 800/3 cápsulas de cad a uno de los tre s bidones. Si
aparece u n a cápsula defectuosa, el lote será rechazado.
P ara defectos principales, será necesario ex traer 1.250/3 cápsulas de cada uno
de los tres bidones, y si se encuentran 15 cápsulas defectuosas, el lote será rech a
zado.
P or últim o, p a ra defectos secundarios, b astará con ex traer 500/3 cápsulas de
cada uno de los tres bidones. Con 22 cápsulas defectuosas ei lote será rechazado.
10.8. V alidación de procesos; concepto
L a validación form a p arte del sistem a de g aran tía de calidad y perm ite asegu
rar, por una p arte, la fiabilidad y reproductibilidad de cualquier proceso, pro ced i
m iento, equipo y m etodología em pleados en la fabricación y control de uo m edi
camento, y po r otra parte, la obtención de la calidad definida para ese medicamento.
L a definición de la calidad de un m ed icam en to se hace a d iferen tes niveles:
investigación, desarrollo, producción y control de p ro d u cto acabado.
C a p ít u l o 10: A s e g u r a m i e n t o de l a c a l id a d 567
❖-
3
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i.|
568 Pa r te II: C o n t r o l d e c a l id a d
A la obtención de la calidad de un producto se contribuye con la validación de

ios métodos, sistemas y tecnologías que intervienen en el proceso de fabricación y
control. Cuando se habla de validación, es frecuente em plear ios térm inos valida
ción y cualificación de fo rm a indistinta. Sin em bargo, co n cep tu alm en te son d ife
ren te s p uesto que cualificar es d o ta r de cualidad es o c a racterísticas a técnicas,
m aquinaria, aparatos, etc., m ientras que validar es co m p ro b ar y certificar que un
m étodo, proceso o sistem a cum ple aquello para lo que está cualificado. D el p ro
pio concepto de validar se deduce que la cualificación es un req u isito de la propia
validación.
La definición de la validación de procesos que se da en las N C F es “ obtención
de pruebas, con arreglo a las norm as de correcta fabricación, d e qu e cualquier p ro
cedim iento, proceso, eq uipo, m aterial, actividad o sistem a p ro d u ce el resu ltad o
previsto”.
Verificar el cum plim iento de estas consideraciones antes de que se com erciali
ce el producto constituye la validación prospectiva y la g aran tía co n statad a a tra
vés de los datos aportados p o r los controles analíticos y de p roceso d e un p ro d u c
to com ercializado, la validación retrospectiva.
] 0.8.1. Validación prospectiva
La validación prospectiva es el establecim iento d o cu m en tad o d e la evidencia

de que un sistem a hace lo que debe hacer basándose en un p ro to co lo p ree stab le
cido. La validación prospectiva de un proceso de fabricación significa co n tro lar el
proceso de fabricación con un m ayor núm ero de m uestras y ensayos de los p ro
ductos, en cada una de las operaciones consideradas como fu n d am en tales o críti
cas en el proceso.
Los elem entos que hay que ten er en cuenta en la validación p ro sp ectiv a son:
— Especificaciones de los productos.

— Cualificación de los equipos.
— Validación de los procesos.
— Interpretación de los resultados.
10.8.2. Validación retrospectiva
E ste tipo de validación se efectúa en productos que se e n c u en tra n en el m e r

cado sin tener validados los procesos de fabricación. Se realiza m ed ian te un a valo
ración crítica de los datos analíticos, de los controles en p roceso y de los inform es
aportados durante la fabricación, apoyada en un tratam ien to estadístico.
Estos estudios de validación a posteriori pueden p ro p o rcio n ar la seguridad de
que los lotes an terio rm en te fabricados eran de calidad aceptable.
10.8.3. Revalidación
E n general, m ientras no varíen las condiciones y los p arám etro s controlados,

el sistem a o m étodo continúa validado.
L a introducción de un cambio que pued a afectar al proceso establecido en la
validación obliga a realizar una revalidación total o parcial de dicho proceso.
E n tre los motivos que exigen la revalidación se encuentran:
— Cam bios im portantes en la com posición, tam año del lote etc.
— Modificaciones en las características de los m ateriales de partida, com o gra-
nulom etría, tipo de cristalización.
— U tilización de nuevos equipos o instalaciones.
— Modificaciones en los procesos de fabricación o en las técnicas analíticas.
J0 . 8.4. Documentación
U n protocolo de validación tiene que ad ju n ta r la d o cum entación co rresp o n

d ien te a los siguientes apartados:
— Proceso de validación (analítico, fabricación, instalaciones, etc,).

— P artes críticas del proceso.
— P arám etros que se van a com probar.
— N úm ero de pruebas que hay que realizar durante la validación.
— Fecha de inicio y final de la validación.
— Responsabilidad.
10.9. Validación de procesos de producción
L a validación de cualquier proceso de producción debe cum plir tres requisitos

básicos:
— Garantía de calidad. La validación contiábuye a g aran tizar la calidad (del

equipo, procedim iento, m aterial, actividad o sistem a que in terv en g a en 1a
fabricación de un producto) y asegurar el m antenim iento de las p ro p ied a
des de calidad del producto final,
— D emostración. La validación de un proceso ha de p erm itir d em o strar con
un alto grado de seguridad la fiabilidad y la reproductibilidad del proceso y
todo ¡o implicado en él.
— Documentación. La validación de un proceso de producción debe estar debi
dam ente docum entada gracias a los datos obtenidos en las pruebas realiza
das en función del protocolo de validación previam ente establecido.
570 P a rte II; C o n t r o l d e c a lid a d
Según esto, la validación de procesos de producción se sitúa d en tro de un sis

tem a de garantía de la calidad, y, por lo tanto, el asunto se debe ab o rd a r en el co n
texto del problem a de la calidad. P ara un correcto p la n tea m ie n to del trab a jo , la
validación de la producción ha de tener en cuenta no sólo to d o s los facto res que
influyen directa o indirectam ente en los atributos de calidad del p ro d u cto acab a
do, sino tam bién todos ios elem entos surgidos en etap as a n te rio re s a la de p r o
ducción, como por ejem plo en la fase de desarrollo galénico de u n p ro d u cto o p ro
ceso, en la cual se deb en d etectar los factores que p uedan te n er u n efecto directo
o indirecto sobre el pro d u cto final y si alguno de ellos es o no significativo.
La validación debe tam bién llevarse a cabo cuando se adopte:
— U na nueva fórm ula de fabricación.

— U n nuevo m éto d o de preparación.
— U na modificación im portante del proceso de fabricación (cam bio en el equi
po o en los m ateriales) siem pre que tenga un a incidencia d irecta o indirec
ta en la calidad ñ nal del producto.
A unque la validación es un procesó siem pre incluido en el co n tex to de la co n

secución de la calidad, su aplicación a la producción de form as no estériles se dife
rencia, en parte, de la ad o p tad a en el caso de form as estériles.
Ello es debido a la característica fundam ental de las form as estériles; la esteri
lidad, ha de garantizarse con el máximo de seguridad, teniendo en cu en ta la im po
sibilidad de verificar la m ism a en todas las unidades del producto acabado. P o r esta
razón tien e que aplicarse de form a rigurosa una serie de n o rm as con resp e cto a
toda la producción y con especial referencia a la fase de esterilización, norm as que
están publicadas y que p roporcionan indicaciones detalladas so b re las m odahda-
des de trabajo y sobre las variables críticas del proceso que se d eb en m an ten er bájo
control. L a aplicación rig u ro sa de dichas norm as p erm itirá v alid ar el p ro ceso de
producción de form as estériles.
Las form as no estériles, sin em bargo, no presen tan un a característica única y
específica de elevado v alor crítico, sino que tienen atrib u to s de calidad variados y
características distintas según el tipo de producto. A dem ás, el proceso d e p ro d u c
ción implica la utilización de diferentes tipos de instalaciones cuyo funcionam ien
to resulta, en ocasiones, difícilm ente estandarizable.
E n general, la rela tiv a m en te m enor im portan cia de a trib u to s de calidad crí
ticos en las form as no estériles con relación a las estériles y la d ificultad de id e n
tificar u n a sola fase o p e ra tiv a crítica, siem pre en térm in o s relativ o s, ex plican la
ausencia de n orm as específicas p ara la ejecución de la v alid ació n d e estos p ro
cesos.
P ara llevar a cabo la validación de la producción de form as farm acéuticas, se
deben desarrollar los siguientes puntos, de los cuales ha de q u e d a r constancia en
el protocolo de validación que se irá redactando a m edida qu e se va d esarro llan
do el proceso:
— Objetivo. Es asegurar que el proceso de fabricación, o la fase concreta que

se esté validando, realizado de acuerdo a su correspondiente p rocedim ien
to de elaboración, es capaz de cum plir de form a consistente y repetitiva las
especificaciones establecidas. E n el protocolo de validación se ofrecerá u n a
breve descripción de la fase operativa y de su significado.
— Descripción del producto o proceso. Se indica la fórm ula del producto p ara
d ar iugar al lote estándar, detallando el contenido de todos los productos que
intervienen: m aterias primas, productos interm edios, productos term inados
y m ateriales de acondicionam iento. D ebe adjuntarse o hacerse referencia,
adem ás, al protocolo de fabricación propuesto, así com o a las m onografías
analíticas utilizadas en la valoración de m aterias primas, productos a granel
o interm edios, productos term inados y m ateriales de acondicionam iento.
,— Equipos utilizados y cualificación de los mismos. Se indican los equipos fun
dam entales necesarios p a ra la ejecución de la fase o p erativ a en exam en,
debiéndose adjuntar a esto, o haciéndose m ención al expediente de v alida
ción de los equipos en el cual se h a b rá verificado el p erfecto y rep ro d u cti-
ble funcionam iento de los mismos. Se deben detallar las variables o p era ti
vas más significativas del proceso, que se refieren tan to a los parám etro s de
funcionam iento de los equipos (cualificación) com o a las distintas m odali
dades de ejecución de las operaciones y a las condiciones ad optadas en la
fase operativa. También se han de considerar los parám etros de control que
se refieren a la m edida de las características del producto en la fase o p e ra
tiva de que se trate y que pueden ser químicos, físicos y tecnológicos, bio-
farm acéuticos y microbiológicos.
— Ensayos. E n el protocolo de validación se deberán describir los ensayos que
hay que realizar tanto en lo que se refiere al proceso como al producto te r
m inado. D entro de cada uno de los ensayos deb erá q u ed ar p erfectam en te
especificado su objetivo, el procedim iento de realización, en form a muy d eta
llada, indicando el tipo de m aestreo necesario, así com o el tratam iento esta
dístico, si procede, y los criterios de aceptación que se van a em plear y en fun
ción de los cuales se va a juzgar la idoneidad o no del resultado obtenido.
S obre la base de lo expuesto para el desarrollo de la validación de los p ro c e

sos de producción, se presentará un análisis detallado del proceso, evidenciando
las posibles variables operativas y los parám etros de control, así com o los criterios
fundam entales en los que basar un juicio crítico y, consiguientem ente, identificar
las m odalidades experim entales p ara la validación de la fase en sí y, p o r to tanto,
de la totalidad del proceso.
10.9.1. Formas farmacéuticas no estériles
Las form as farmacéuticas no estériles se han subdividido tan to en función de

su estado físico (sólido, líquido y sem isólido) como del proceso de producción apli
5 /2 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l íd a d
cado a ¡as mismas, teniendo en cu en ta que, en algunos casos, a u na m ism a fo rm a

farm acéutica corresponde más de un proceso de producción (p o r ejem plo, co m
p rim idos);
A ) Formas farmacéuticas sólidas
Las formas farmacéuticas sólidas q ue se exponen en este capítulo han sido selec
cionadas considerando su gran difusión y teniendo en euenta los m iíltiples p ro c e
sos de producción que se pueden realizar p ara su obtención.
A ntes de pasar a exam inar en detalle las distintas fases de producción d e cad a
form a farm acéutica de este grupo, se com en tará el acondicionam iento p rim ario ,
p o r ser éste un proceso com ún a todas ellas. P ara este tipo de acondicionam iento
se necesitará una m áquina de em b listar que será d eb id am en te cualificada re a li
zando una serie de pruebas en ella p ara garantizar que cumple las especificaciones
establecidas. Las pruebas hay que realizarlas para el producto en concreto q u e se
e stá validando, ya que éste tendrá un form ato y unas características especiales. E n
general, dichas pruebas son las siguientes: com probación de la correcta form ació n
d e los alveolos, llenado correcto de los blisters, im presión correcta de los d ato s de
lote y caducidad, cierre perfecto y troquelado. Hay que com probar tam b ién qu e la
te m p eratu ra a que se realiza dicha fase no produce degradación quím ica o a lte ra
ción de los caracteres organolépticos del principio activo.
1. Com prim idos sencillos
El proceso de producción que lleva a la obtención de com prim idos p u e d e r e a

lizarse según distintos métodos:
— G ranulación por vía húm eda.

— G ranulación p o r vía seca.
— C om presión directa.
Granulación p o r vía húm eda
Las fases operativas de este proceso son las siguientes:
— Pulverización. Esta fase, que no siem pre es necesaria, tiene p o r objeto re d u

cir el tam año granulom étrico del principio activo p o r razones b io farm a -
céuticas o tecnológicas del p ro d u cto acabado. Se utilizan p ara ello m olinos
y micronizadores que se deben cualificar previam ente verificando la luz n eta
de malla, la velocidad de la m áquina y la velocidad de alim entación del pro-
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o d e la c a l id a d 573
ducto. El p arám etro de control fundam ental es el tam añ o granulom étrico

después de la pulverización y, eventualm ente, y derivados de ello, la su p e r
ficie específica, el perfil térmico y la valoración química.
- Tamización. Tiene como objetivo la obtención de un polvo con tam año gra
nulom étrico adecuado, para lo que se utilizan tamices vibratorios en los que
hay que verificar la luz de malla, la velocidad de la m áq u in a y la intensidad
de la vibración. Las variables operativas son la luz de malla, la velocidad de
la m áquina, la intensidad de la vibración y la velocidad de alim entación del
polvo. El parám etro de control más significativo es el tam añ o g ran u lo m é
trico.
- Mezcla. El objetivo es conseguir u n a hom ogeneización del p ro d u cto previa
a la granulación. La m aquinaria utilizada es un m ezclador de polvos en el
que se verifica su capacidad útil y su velocidad. Las variables operativas son
el tiem po de m ezcla, la velocidad de m ezcla y la carga del m ezclador. E l
parám etro de control a objetivar es la uniform idad de distribución del p rin
cipio activo en la mezcla.
E sta fase sólo puede considerarse crítica y necesitad a de validación en
caso de form ulaciones con bajo contenido p o rcen tu al d e principio activo,
puesto que las fases siguientes producen u n a ulterior m ezcla de los com po
nentes, que, generalm ente, es m ás que suficiente.
- Preparación del líquido aglutinante. El objetivo es la disolución o dispersión
de un agente aglutinante en un solvente adecuado. Cuando el líquido granu
lante es un solo com ponente, por ejemplo agua, esta fase se omite. L a m aqui
naria em pleada es un reactor provisto de un sistema de agitación y, eventual
m ente, de un sistem a de calefacción. E n el reacto r se d e b e n verificar su
capacidad, las características del agitador y del sistema de calentam iento. Las
variables operativas que hay que considerar son la velocidad de agitación, el
tiem po de agitación, la tem peratura del líquido y el tiem po de conservación
antes de la utilización. Los parám etros de control son las características orga
nolépticas (aspecto, color, transparencia), la viscosidad, el P h y la carga micro
biana.
P or regla general, esta fase no requiere una validación específica, puesto
que se pueden aplicar condiciones suficientemente estandarizadas; no obstan
te, entre las variables operativas puede tener valor crítico el tiem po de conser
vación.
- Humectación. El objetivo es la obtención de una m asa adecuada a p aitir de
la mezcla de polvos por adición de líquido aglutinante, p ara lo cual se utili
zan m ezcladores y granuladores que se pueden diferenciar sobre la base de
sus características de funcionam iento en:
• G ranuladores tradicionales,
» G ranuladores rápidos.
® G ranuladores de lecho fluido.
574 Pa r t e II: C o n t r o l de c a u d a d
E l equipo se cualifica verificando y docum entando acerca de las carac

terísticas de funcionam iento de la m áquina, sobre todo de la velocidad del
sistem a de granulación.
Con respecto a las variables operativas hay que distinguir:
• E n el caso de granuladores tradicionales y rápidos: el tiem po de ad i

ción de líquido aglutinante, la te m p eratu ra del polvo y la velocidad
del granulador.
• E n el caso de granuladores de lecho fluido: la tem peratu; f’. y el cau
dal de aire a la en tra d a y a la salida, la presión del aire de ato m iza
ción, la te m p e ra tu ra del polv o , la velocidad de adición del líq u id o
aglom erante y el tiem po que tard an en saturarse los fiitros.
Los parám etros de control son las características organolépticas del gra
nulado, la m edida del esfuerzo mecánico del sistema de granulación, las carac
terísticas granulom étricas y reológicas del granulado seco y tam izad o y la
carga m icrobiana.
E n esta etap a todas las v ariables en um eradas p u ed en asum ir un valo r
crítico y se seleccionan en función d e las características específicas estab le
cidas para el granulado y del tipo de m áquina utilizada.
— Extrusión. E l objetivo es la fragm entación de la m asa hum ectada. E sta fase
sólo es necesaria en el caso de em plear granuladores tradicionales. La m aqui
naria utilizada son tam izadores oscilantes o rotatorios que se cualifican veri
ficando y d o cum entado acerca de las características dim ensionales de la
m alla y de la velocidad de la m áquina.
Las variables operativas son la luz neta de malla, la velocidad de la m áqui
na y la velocidad de alim entación de la m asa hum ectada. Los parám etro s d e
control son las características organolépticas del granulado obtenido. E sta
no es una fase crítica que req u ie ra una validación específica, siem pre que se
hayan preestablecido las características dim ensionales de la malla.
— Secado. E l objetivo es elim inar el solvente utilizado en la p rep aració n del
líquido aglutinante. La m aquinaria utilizada son secadores de polvo de los
que hay dos tipos fundam entales:
• D e lecho estático
• D e lecho fluido.
Para cualificar la maquinaria hay que verificar las características dim ensio
nales y de funcionam iento, las características del sistema de calentam iento y
del vacío y las características del sistem a de tratam iento de aire. Las variables
operativas son, en el caso de secadores estáticos, la tem peratura y el caudal del
aire de secado, el tiempo de secado y la cantidad de carga, y en el caso de seca
dores de lecho fluido, la tem peratura del aire a la entrada y a la salida, el cau-
C a p ít u lo 1 0-, A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d 575
dal de aire a la entrada, el tiempo de secado, la tem p eratu ra del producto, el

tiem po de saturación de los filtros y la cantidad de carga. Los parám etros de
control son la'hum edad residual o los solventes orgánicos residuales, la valo
ración del principio activo y los productos de degradación y, en función de las
especificaciones del producto, puede ser necesario el perfil térmico.
E sta es una fase crítica dentro del proceso, puesto que ios solventes resi
duales p u ed en afectar a las características tecnológicas y de estabilidad del
producto acabado por lo que hay ciue controlar sobre todo la te m p eratu ra y
el tiem po de secado.
— Tamización en seco. El objetivo es hacer uniform e el tam año granulom étri-
co del granulado seco. Todo lo relativo a esta operación ha quedado expues
to anteriorm ente. E sta fase tiene valor crítico, puesto que la op eració n de
tam ización contribuye a determ inar las características tecnológicas del gra
nulado, que a su vez afectan a las fases posteriores. E n tre las variables en
juego, la luz n eta del tam iz es la que se puede co n sid erar com o crítica, de
m anera que si se ha establecido el valor y se ha optim izado el proceso, no es
necesaria una vaüdación específica.
— M ezclado fin a l El objetivo es hom ogeneizar la m ezcla tras la adición de los
com ponentes añadidos en seco, habitualm ente el lubrificante. L a variable
crítica en esta fase es la hom ogeneidad de distribución del principio activo
y el lubrificante.
— Com presión. E l objetivo es obtener com prim idos conform es con las esp e
cificaciones establecidas. Las m áquinas de com prim ir que se utilizan d eb en
ser verificadas previam ente en lo relativo a su funcionam iento y a las carac
terísticas de sus matrices. Las variables operativas son la velocidad de tra
bajo, la velocidad de alimentación de la mezcla de polvo y la fuerza de com
presión aplicada. Los parám etros de control son los siguientes:
® E n la m áquina: los niveles de presión m edidos.

• E n los comprimidos obtenidos: la uniformidad de peso, espesor y con
tenido, la friabilidad, la re.sistencia a la fractura, el tiem po de disgre
gación, la velocidad de disolución, la h u m e d ad resid u a l y la carg a
m icrobiana.
E s la fase más im portante, por ser la que origina directam ente el producto aca
bado, E n tre las variables operativas de esta fase, la velocidad de la m áquina es la
que reviste generalm ente m ayor im portancia práctica.
G ranulación p o r vía seca
Las fases que se llevan a cabo, por orden de elaboración, son la pulverización
(opcional), la tamización, la mezcla, la com pactación, la tamización, la mezcla final
y la com presión. L a m ayoría de estas fases operativas son idénticas a las del p ro
ceso por vía húm eda, por lo que sólo se hará alusión a la fase de com pactación o
precom presión.
El objetivo de esta fase es conseguir, a p artir de una mezcla de polvos, un g ra
nulado a p to p ara la com presión. C on este fin, se utilizan, o bien un com pactador
de polvos, o bien una m áquina de com prim ir conven ien tem en te equipada. E n el
caso de u sa r un com pactador, hay que v erificar sus características de fu n cio n a
m iento y las características dim ensionales de los tam ices. Si se em plea un a m áqui
na de com prim ir, se verificarán sus características de funcionam iento, la velocidad
de la m áq u in a y las características de las m atrices. Las variables operativas son, en
el com pactador, la velocidad de alim entación, la p resió n aplicada y la luz n eta del
tam iz, y en la m áquina de com primir, la velocidad de la m áquina, la velocidad de
la alim entación y la presión.
Los p ará m etro s de control son, en el com pactador, las características tecnoló
gicas del granulado obtenido, sobre todo su tam año granulom étricom y en la m áqui
n a de com prim ir, principalm ente la dureza del com pactado.
C om presión directa
Las fases operativas que tienen lugar son las siguientes: pulverización (opcio
nal), tam ización, mezcla y compresión. Todas estas fases han sido exam inadas an te
rio rm en te p o r lo que sólo cabe destacar que las características del polvo (tam año
g ranulom étrico, densidad, propiedades teológicas...) asum en u n valor crítico.
2. C om prim idos recubiertos
E l recubrim iento de los com prim idos se pu ed e efectuar por diversos m étodos.
A q u í se co n sid erarán el recubrim iento con película y el recubrim iento con capas
de ja ra b e (grageado):
R ecubrim iento con película
E ste proceso puede constar de cuatro fases operativas:
— Preparación del barniz. El objetivo de esta fase es p rep arar soluciones o sus
pensiones que se aplicarán a los núcleos (elaboradas tal y com o queda espe
cificado en el apartad o correspondiente a la preparación del líquido agluti
nante en la fabricación de comprimidos sencillos), disolviendo o suspendiendo
u n a su stan cia film ógena en un solvente ad ecu ad o ; p ara ello se utiliza un
rea cto r provisto de un sistem a de agitación y, si fu era necesario, de calefac-
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d 577
ción. La m aquinaria deberá estar debidam ente cualificada: se verificarán las

características del reactor, las del agitador y, si lo hubiere, las del calefactor.
Las variables operativas con que hay que contar son la velocidad de agita
ción, el tiem po de agitación, la te m p eratu ra del barniz y el tiem po de con
servación antes de su utilización.
Los parám etros de control son las características organolépticas, el aspec
to microscópico, la viscosidad, el pH , la velocidad de sedim entación y la car
ga microbiana.
- H om ogeneización del barniz. El objetivo de esta fase es p ro p o rc io n ar u na
dispersión fina de las sustancias en suspensión, por lo que no es necesario
realizarla en todas las formulaciones.
P ara llevarla a cabo, se utilizan hom ogeneizadores de válvula, m olinos
coloidales, etc., en los cuales debe verificarse que su fu n cio n am ien to sea
correcto y reproductible. Las variables operativas y los parám etro s de con
trol son sim ilares a los de la fase anterior.
- Recubrim iento con película. El objetivo es proporcionar a los núcleos u na
cubierta que m odifique sus propiedades tanto organolépticas com o biofar-
m acéuticas. Se em plean bombos de gragear de diversos tipos y el barniz se
puede aplicar en flujo continuo o p o r pulverización m ediante pistola n e u
mática. Siem pre está presente un sistem a de insuflación de aire term ostati-
zado y un sistem a de aspiración de aire.
E n esta fase se deberán cualificar tanto el bom bo como la bom b a de ali
m entación del barniz y el sistema de insuflación de aire. Las variables o p e
rativas con las que se va a trabajar son la carga del grageador, la velocidad
de giro, las dim ensiones, la ubicación y el caudal del nebulizador del barniz,
la tem peratura y el caudal del aire de entrada y de salida y, eventualm ente,
los tiem pos de parada. D e todas ellas las más críticas son el caudal del b a r
niz, el caudal y la tem peratura del aire de secado y los eventuales tiem po de
parada.
Los parám etros de control son las características organolépticas, el incre
m ento de peso, la valoración del principio activo y de los productos de degra
dación, el tiem po de disgregación, las características biofarm acéuticas, el
contenido de solvente residual y la carga microbiana.
■Secado. El objetivo es la eliminación del solvente, que se efectúa en el m is
mo sistem a de recubrim iento (bom bo, lecho fluido...) o en secaderos está
ticos de ventilación forzada. Es necesario verificar el funcionam iento de la
instalación de secado, sobre todo en lo que se refiere a las características del
sistema de regulación term ostática y a las características del sistem a de tra
tam iento del aire de entrada y de salida.
Las variables operativas serán diferentes según el m éto d o de d eseca
ción. Así, si el secado se realiza en el bom bo, dichas variables son la veloci
dad de rotación del grageador, la te m p eratu ra del mismo, la te m p eratu ra y
el caudal del aire de extracción y el tiem po de secado; m ien tras q u e si el
secado se realiza en secaderos estáticos, la tem p eratu ra del aire y el tiem po

d e secado son las principales variables que hay que ten er en cuenta.
Los parám etros de control son: las características organolépticas de los
com prim idos recubiertos, la valoración del principio activo y sus productos
de degradación, las características tecnológicas y biofarm acéuticas de los
com prim idos recubiertos, el contenido residual de solvente y la carga m icro
biana.
Recubrim iento con capas de jarabe
E l grag ead o es un proceso largo, con m uchos pasos, cuyo resu ltad o se v alo
ra esencialm ente por el aspecto agradable del p rod u cto acabado, aunque en algu
n os casos pued e verse afectada la estab ilid ad y/o biodisponibilidad del principio
activo.
Las prim eras fases de este proceso son aquellas que están dirigidas a la p re p a
ración de los barnices protectores, los jarab es concentrados y los jarab es diluidos,
y tien en p o r objeto p rep a ra r disoluciones o suspensiones con unas características
adecuadas, p ara lo cual se utilizan calderas term ostatizadas provistas de sistem as
de agitación y filtración. Estas calderas o rea cto res deb en ser previam ente cualifi
cados: hay que verificar sus características (capacidad, las características del siste
m a de calefacción, las del sistem a de agitación y las del sistem a de filtración). Las
variables operativas que hay que controlar son la tem p eratu ra de preparación, la
velocidad de agitación, el tiem po y la te m p eratu ra de conservación antes de su uti
lización y, en el caso de suspensiones, la hom ogeneidad. Los p arám etro s de co n
trol en este caso son las características organolépticas, el pH, la densidad, la p o ten
cia de agitación y la carga m icrobiana.
H ay q u e h acer n o ta r que las condiciones operativ as adoptadas en la p ro d u c
ción son críticas, puesto que pueden suponer, p o r un lado, la inversión y caram e-
lización del azúcar, y, p o r otro, la obtención d e un ja ra b e que pu ed e no ser lo sufi
cientem ente denso como para ser utilizado. P o r este motivo se deberán determ inar,
con las o p o rtu n as pruebas previas, los intervalos operativas d e las variables tem
p e ra tu ra y tiem po que son com patibles con la obtención de un jarabe con las carac
terísticas deseadas.
El aislamiento de los núcleos es una fase que tiene por objeto recubrir los núcle
os con u n revestim iento con el fin de ta p ar la poro sid ad superficial y protegerlos
de la hum edad. Se utilizan grageadoras de distintos tipos y las soluciones se apli
can m ed ian te sistem as hidráulicos o neum áticos. E l equipo debe ten er un sistem a
de insuflación de aire term ostatizado y de aspiración o retirad a del aire utilizado.
Si se ap lican suspensiones, sería necesario, adem ás, un sistem a de agitación a d e
cuado.
L a cualificación de la m aquinaria y las variables operativas son sim ilares a las
qu e se m encionarán en el recubrim iento con película. Los parám etro s de control
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o de la c a l id a d 579
en esta fase son las características organolépticas y dim ensionales, el increm ento
de peso, la hum edad residual o los solventes residuales, el tiem po de disgregación,
las características biofarm acéuticas y la valoración del principio activo y de los p ro
ductos de degradación.
L a fase de aislam iento es la más delicada del proceso. Las condiciones críticas
d ep en d en de dos im p o rtan tes parám etros: la sensibilidad del principio activo al
agua o los solventes y las características de cesión del principio activo, p o r lo que
será necesario valorar continuam ente am bos parám etros.
Las fases siguientes son:
— Engrasamiento. E n ella se aplica una gruesa capa de azúcar con objeto de

cubrir las irregularidades superficiales y facilitar su coloración.
— Afinado. Es necesario para igualar la superficie de los núcleos ya engrosa
dos, m ediante jarab es diluidos y sólidos en suspensión,
— Coloracion. E n ella se colorea uniform em ente la gragea, aplicándole ja ra
bes que contengan, en solución o en suspensión, el agente colorante.
E stas tres fases se realizan utilizando la m isma m aquinaria, ten ien d o en cuen
ta las mismas variables operativas y cuantificando los m ism os p arám etro s de con
trol que en la fase de aislam iento.
E stas fases asum en en el proceso un valor crítico referid o al asp ecto e sté ti
co que debe te n er el p ro d u cto acabado. E l buen resultad o y la rep ro d u ctib ilid ad
se consiguen, n o rm a lm e n te , gracias, e n tre o tro s facto res, a la p e ric ia d el o p e
rario.
— Abrillantado. Tiene po r objeto aplicar una capa de sustancias que confieran

un aspecto b rilla n te a la gragea, p a ra lo ciial se utilizan b o m b o s de a b ri
llantado previam ente verificados. Las variables operativas son la cantidad
de grageas cargadas, la velocidad de rotación, las m odalidades d e adición
de la sustancia abrillantadora, la duración de la fase, la tem p eratu ra de tra
bajo... Los parám etros de control son las características organolépticas y la
eventual presencia de disolventes residuales.
— Secado. E s la fase final y tiene p o r objeto elim inar los resid u o s de h u m e
dad o solventes e interviene no sólo com o fase final sino com o fase in te r
m edia del proceso. Se utilizan estufas o arm ario s de circulación fo rzad a
p reviam ente cualificados según se ha com entad o en procesos an terio res,
con idénticas variables operativas y estu d ian d o análogos p a rá m e tro s de
control.
Los ensayos que hay que realizar son básicam ente ios m ism os q ue en el caso
de los com prim idos sencillos, haciendo especial hincapié en los referen te al aspec
to, la uniform idad de peso y el tiem po de disolución.
3. Cápsulas duras
Las fases operativas que intervienen en el proceso de fabricación de cápsulas

rígidas son las siguientes: pulverización (opcional), tam ización, m ezcla, g ran u la
ción (opcional), secado, adición del lubrificante, llenado de las cápsulas y acondi
cionam iento. D e todas estas fases, la única que es específica d e este tipo de form as
farmacéuticas es la de llenado, y puesto que de todas las dem ás se h a hecho referen
cia en la elaboración de com prim idos sencillos, en este ap a rtad o se revisará exclu
sivam ente dicha fase de llenado.
El llenado pu ed e hacerse con polvos, gránulos, com prim idos o fluidos p asto
sos o la com binación de varios de estos productos.
Las m áquinas se distinguen e n tre sí p o r el sistem a de llen ad o en función del
tipo de producto. T odas las m áquinas de encapsular tien en u n a serie de ca racte
rísticas operativas que son la carga y orientación de las cápsulas, la ap ertu ra, el lle
nado, el cierre y el sellado (eventual). D icha m aquinaria d eb e estar d ebidam ente
cualificada verificándose y docum entando convenien tem en te acerca de las carac
terísticas de funcionam iento de la encapsuladora, en p articu lar revisando los sis
tem as autom áticos de detección y elim inación de cápsulas d efectuosas, así com o
los servicios necesarios p a ra su funcionam iento (vacío o aire com prim ido). In d e
p endientem ente del tipo de producto que se va a llenar, el valor crítico es la uni
form idad de dosificación en el llenado.
Las pru eb as que hay que realizar en la fase de llenado so n el aspecto, la uni
form idad de peso, la uniform idad de contenido, el tiem po d e disolución y la con
centración del principio activo, todas las cuales, así com o las co rresp o n d ien tes al
acondicionam iento prim ario, son similares a las m encionadas p ara los comprimidos.
B) Formas farmacéuticas líquidas
Se exam inan en este ap artad o las form as farm acéuticas líquidas m ás im p o r

tantes, destinadas a uso oral o tópico. Las fases operativas qu e intervienen son las
siguientes: disolución de las m aterias primas, filtración, p rep aració n del polvo, dis
persión, hom ogeneización y llenado. Las fases corresp o n d ien tes a la p reparación
del polvo, dispersión y hom ogeneización del mismo sólo so n n ecesarias si algún
producto va en suspensión.
Las fases operativas en la preparación de soluciones son las siguientes:
— Disolución. Su objetivo es disolver en un mismo solvente todos los com po

nentes, lo cual se h ará en frío o en caliente, según las características de las
m aterias prim as. P ara este proceso se utilizan reacto res provistos de siste
mas de agitación y, eventualm ente, de calefacción term ostatizada. E s n ece
sario verificar en dicho equipo las características del reactor, del agitador y
del sistem a de calefacción.
Las variables operativas con las que hay que contar son la m odalidad y
el o rden de adición de los com ponentes, el tiem po de agitación y la te m
p eratura de adición de los com ponentes.
Los parám etros de control son las características org an o lép ticas de la
solución, la valoración del principio activo, la densidad, las características
reológicas, el pH y la carga m icrobiana.
El valor crítico de esta fase se establece, básicam ente, en función de las
características de solubilidad de los com ponentes en el m edio solvente y de
estabilidad del mismo.
— Filtración. El objetivo es elim inar partículas extrañas. La m aq u in aria utili
zada son equipos de filtración com o filtros prensa, cartuchos de p ro fu n d i
dad, etc., en los que h ab rá que verificar sus características y la in te g rid ad
del filtro. Las variables operativas con las que se cuenta son el tipo de sis
tem a y la presión dé trabajo o velocidad de filtración.
Los parám etros de control son las características de la solución filtrada,
la valoración del principio activo, la densidad, las propiedades reológicas,
el pH y la carga m icrobiana.
— Llenado. Su objetivo es situar el líquido en el envase final, p a ra lo qu e se
utilizan máquinas llenadoras y m áquinas taponadoras, cuyas características
de funcionam iento en lo que se refiere al llenado y cerrado hay qu e verifi
car. Las variables operativas son la velocidad de trabajo, la regulación del
sistem a de dosificación y la regulación del sistem a de cierre. Los p a rá m e
tros de control son las características organolépticas de la solución, el volu
m en dosificado, las características externas del producto llenado y cerrado,
la herm eticidad del cierre y la carga m icrobiana.
Si lo que se prepara son suspensiones p ara uso oral o tópico, hay que incluir
las siguientes fases:
— Preparación del vehículo. E n ella se lleva a cabo la disolución de los com

ponentes solubles en el mismo solvente, po r lo que se p u ed e tratar de fo r
m a análoga a la fase de disolución.
— Preparación del polvo a suspender. El objetivo de esta fase es reducir y homo-
geneizar el polvo que se va a suspender. P uede ser necesario ta m b ié n una
tamización. Todo esto ha quedado reflejado en el ap artad o co rresp o n d ien
te al proceso de com presión simple.
— Dispersión. Esta fase com prende la adición del polvo al vehículo que se hace
en ei mismo recipiente usado hasta ahora o en hom ogeneizádores.
— Homogeneizació'n. Su objetivo es conseguir la suspensión h o m o g én ea del
polvo en el vehículo, para lo que se utilizan los hom ogeneizádores. E l fu n
cionam iento de la m áquina debe ser verificado, y las variables o p erativ as
con que se cuenta son la velocidad y la duración del proceso d e hom oge-
neización y la regulación del sistem a. '- 5,
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'í M
582 Pa r t e II: C o ntro l d e c a l id a d
Los p ará m etro s de con tro l son las características org an o lép ticas de la
su sp e n sió n , la te m p e ra tu ra , la v alo ra ció n del p rin c ip io activ o y d e los
eventuales p ro d u cto s de degradación, las p ro p ied a d es teo ló g icas, el pH ,
la densidad, la velocidad de sedim entación, el potencial Z y la carga m icro
b iana.
Las pruebas que hay que realizar tanto en el granel, después de hom o-
geneizar, com o en el p ro d u cto final están d estin a d as a la ev alu ació n de!
aspecto, la concentración del principio activo y la uniform idad d e peso/volu
m en dosificado.
C) Formas farmacéuticas semisólidas
L C rem as (em ulsiones O /W y W /O)
Las fases operativas son las siguientes:
— Preparación de la fase Upófila. E l objetivo de esta fase es reu n ir to d o s los

co m ponentes de la m ism a y fundirlos, p ara lo cual se utilizan sistem as de
calefacción term ostatizados, habitualm ente d o tad o s d e sistem as de agita
ción, habiéndose verificado en ellos la capacidad del rea cto r y las ca racte
rísticas de los sistem as de agitación y calefacción. L as variables operativas
son la te m p eratu ra de fusión, la velocidad de agitación y las m odalidades y
el o rd en de adición de los excipientes y del principio activo que se d isu el
ven en la fase grasa. Los parám etros de control son las características orga
nolépticas, la valoración del principio activo y de sus eventuales productos
de degradación y la carga m icrobiana.
E l valor crítico de esta fase depende de las características de liposolu-
bilidad y term oestabilidad de los com ponentes.
— Preparación de la fase hidrófila. El objetivo de esta fase es la disolución en
agua de todos los com ponentes hidrófilos, g en eralm en te m ed ian te ap o rte
de calor con o b je to de facilitar la disolución y p re p a ra r el p ro d u cto p ara
fases sucesivas. E sto se lleva a cabo en reactores d otados de calefacción ter-
m ostatizada y agitación, en los que se habrá verificado previam ente su capa
cidad y las cai'acterísticas de los sistem as de ag itació n y calefacción. Las
variables operativas de esta fase son la tem peratura de calefacción, las m oda
lidades de agitación y el orden de adición de los com ponentes,
Los p arám etro s de control que se han de estu d iar serán las caracterís
ticas organolépticas, la valoración del principio activo y de los eventuales
productos de degradación y la carga m icrobiana.
A nálogam ente a lo que sucede én la fase anterior, el p arám etro crítico
de ésta d e p e n d e de las características de hid ro so lu b ilid ad de los co m p o
nentes adicionados en ella.
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l id a d 583
- Filtración. E l objetivo es la elim inación de partículas extrañas p resen tes en

el m edio, p ara lo que se utilizan sistem as de filtració n tales com o m allas
m etálicas, cartuchos filtrantes, etc. E n ellos se h ab rá verificado p rev iam en
te la porosidad. Sus variables críticas son la luz n eta de la m alla y la veloci
dad y la tem p eratu ra de filtración. Los parám etro s que hay que co n tro lar
son las características organolépticas, incluyendo el exam en m icroscópico
y m acroscópico y la carga m icrobiana. La validación de esta fase se pu ed e
lim itar a la determ inación de la integridad del sistem a de filtración an tes y
después del proceso.
- Emulsificación. El objetivo es form ar una em ulsión del signo previsto, p ara
lo cual se utilizan reactores dotados de sistem as de calefacción term o stati-
zada, de agitación y, a veces, de producción de vacío. E n todos ellos h ab rá
que verificar previam ente su funcionam iento, co m probando la capacidad
del reactor, las características del agitador y del sistem a de calefacción ter-
m ostatizada. Las variables operativas son: la tem p eratu ra de form ación de
la em ulsión, la m odalidad de adición de las dos fases, la velocidad y condi
ciones de enfriam iento, la velocidad y la duración de la agitación y la d u ra
ción y el grado de vacío.
Los parám etros de control son el aspecto m acroscópico y m icroscópico,
el pH , la valoración del principio activo y de los eventuales p ro d u cto s de
degradación, la uniform idad de distribución del principio activo en la em ul
sión, las propiedades reológicas y la carga m icrobiana.
E sta fase es especialm ente crítica, p uesto que es d e te rm in a n te d e lás
características del producto acabado.
- Alm acenam iento. E l objetivo es la conservación d el p ro d u cto an tes de su
llenado, no siendo necesaria esta fase en los casos en que el p ro d u cto se lle
na inm ediatam ente. El alm acenam iento se lleva a cabo en rec ip ien tes de
varios tipos dotados, en ocasiones, de sistema de calefacción y vacío. Se veri
fica la capacidad de los mismos, así com o el funcionam iento del sistem a de
calefacción term ostatizada. Las variables operativas con que hay qu e co n
ta r son la tem p eratu ra y el tiem po de conservación antes del llenado. Los
parám etros a controlar son las características m acroscópicas y m icroscópi
cas, la valoración del principio activo y de los productos de degradación, el
pH , las propiedades reológicas y la carga m icrobiana. La validación de esta
fase se lim ita a la com probación del tiem po máximo de conservación com
patible con los requisitos del p roducto acabado.
■L lenado de los envases prim arios. El objetivo es incluir la p rep a ra ció n en
los envases prim arios, para lo cual se utilizan m aquinas llenadoras, dotadas
de agitación y calefacción y en las cuales se verifica previam ente sus carac
terísticas de funcionam iento y las características del form ato. Las variables
operativas que hay que tener en cuenta son la tem p eratu ra del producto, la
velocidad de llenado y la regulación de los sistemas de dosificación y de cie
rre. Los parám etros de control que ha de seguirse son la cantidad dosifica-
da, en función de las variaciones de peso, las características externas del cie
rre, la carga m icrobiana y la valoración dei principio activo y sus e v e n tu a
les productos de degradación.
2. Producción de pom adas
E n el proceso de fabricación intervienen las fases operativas siguientes: íxisión de

los com ponentes de la fase lipófila, filtración, incorporación del principio activo y
otros com ponentes al estado sólido, alm acenam iento y llenado en envase prim ario.
H ay que hacer no tar que algunas de las fases operativas son iguales a las d es
critas en el proceso a n te rio r Tal es el caso de la fusión, de la filtración, d el alm a
cenam iento y del llenado. E n este proceso sólo se describirá,-por lo tan to , la fase
co rresp o n d ien te a la in c o rp o ració n del principio activo y o tro s co m p o n e n te s al
estado sólido que se dispersarán en m edios lipófilos.
L a m aquinaria utilizada es sim ilar a la descrita en la form ación d e u n a em u l
sión, en el apartado an terio r Las variables-operativas que hay que co n sid erar son
la te m p eratu ra de adición de los productos, la velocidad y la d u ración d e fu n cio
nam iento del agitador, la tem p eratu ra y el tiem po de refrigeración y la d u rac ió n y
el g rado de vacío. Los p a rá m e tro s de co n tro l son los aspectos m ic ro scó p ico s y
m acroscópico, la valoración del principio activo y de los eventuales p ro d u cto s de
degradación, la uniform idad de distribución del principio activo, las p ro p ied a d es
reológicas, el pH y la carga m icrobiana.
3. G eles
Las fases operativas son las siguientes: filtración del vehículo, d isp ersió n del
agente gelificante, incorporación del principio activo y.otros com p o n en tes, gelifi-
cación, tam ización, alm acenam iento y llenado en envases prim arios.
L a p rim era fase ya ha sido descrita en apartados anteriores (so lu cio n es), por
lo q ue se pasa d irectam ente a la descripción de la fase co rresp o n d ien te a la d is
persión del agente gelificante, cuyo objetivo es la obtención de la dispersión h o m o
g énea de un agente adecuado en la fase líquida p ara asegurar las ca racterísticas
tecnológicas idóneas al producto acabado. P ara llevar a cabo esto se utilizan re a c
tores provistos de sistemas de calefacción term ostatizada, de un sistem a d e ag ita
ción y de un sistem a de vacío. E sto s reactores d eberán ser previam ente cualifica
dos m ediante la verificación de su capacidad, de las características del a g ita d o r y
de las del sistem a de calefacción term ostatizada.
Las variables operativas son la velocidad y la duración de la agitación, la te m
p eratura del medio, el grado de vacío y la duración del mismo. Los p arám etro s que
hay que co ntrolar son las características organolépticas, las p ro p ied ad es reo ló g i
cas, la densidad, el pH y la carga m icrobiana.
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e i a c a l id a d 585
C on respecto a la fase de incorporación de principios activos y otros c o m p o

nentes, se puede decir que es análoga a la descrita en apartados anteriores.
La fase de gelificación tiene por objetivo conferir una estru ctu ra d eterm in ad a
a las cadenas poliméricas del agente gelificante p ara dar lugar a la consistencia p ro
pia de un gel. Los equipos utilizados, así com o sus parám etros de control, ya h an
sido descritos en apartados anteriores.
L a fase siguiente, el tamizado, tien e po r objeto elim inar ev en tu ales cu erp o s
ex traños m ediante el paso forzado del gel a través de un elem en to filtrante en el
que se deberán verificar previam ente la luz n eta de la m alla filtrante, la presión de
trab a jo y el caudal del sistema. Los p ará m etro s de control son las características
organolépticas, macroscópicas y m icroscópicas, ia valoración del principio activo,
las propiedades reológicas. Ja densidad, el pH y la carga m icrobiana. El alm acen a
m iento y el llenado son análogos a los descritos en procesos anteriores.
Las pruebas que hay que reaüzar, en pom adas, crem as, geles..., se efectu arán
tan to en el granel como en el producto envasado y estarán destinadas a evaluar el
aspecto, la uniform idad de contenido en principio activo y, en el p roducto en v asa
do, adem ás de éstas, la uniform idad de peso.
Las pruebas correspondientes a la fase de acondicionam iento son sim ilares a
las m encionadas en los comprimidos.
4. Supositorios lipófilos
Las fases operativas son las siguientes: fusión de la fase grasa, filtración de la
m asa, tratam iento del principio activo, incorporación del principio activo y otros
com ponentes, tamizado final, alm acenam iento y llenado. Todas estas fases han sido
estudiadas en apartados anteriores, po r lo que sólo cabe destacar que si el princi
pio activo está presente al estado sólido será conveniente verificar la hom o g én ea
d isp ersió n en el vehículo en todas las fases, en especial si su v elocidad d e s e d i
m entación es particularm ente rápida. Las pru eb as que hay que realizar son a n á
logas a las m encionadas en la elaboración de pom adas.
D) Acondicionamiento secundario
E l acondicionam iento secundario de los distintos envases p rim ario s se hace

m ediante estuchadoras y los estuches se p u eden acondicionar en cajas e n c a rto n a
doras. Si se desea realizar una com probación del acondicionam iento final para cada
p ro d u cto , h ab ría que añadir a la validación del proceso de p roducción un a fase
o p erativa últim a más en el proceso anteriorm ente visto. Si se incluye esta fase, las
p ruebas a realizar serían las siguientes:
— Presencia de producto (envase prim ario, prospecto...). D e la m u estra to m a

da se com probará la existencia de todos los com ponentes del mismo.
— Im presión de datos (lote y caducidad en estuche). Se co m p ro b ará p o r ins

pección visual que van grabados los datos correctam ente,
— L lenado de cajas com pleto. Se co m p ro b ará p o r insp ecció n visu al q u e ei
núm ero de cajas elegidas llevan el núm ero de estuches especificado.
10.9.2. Formas farmacéuticas estériles
L a validación de procesos fue aplicada inicialm ente a la p ro d u cció n de solu

ciones parenterales de gran volum en y sólo más recientem ente a otros pro d u cto s
tanto estériles com o no estériles.
L a producción de pro d u cto s estériles (soluciones inyectables, colirios, liofili-
zados...) rep resen ta uno de los problem as m ás com plejos con los qu e la in d u stria
farm acéutica debe en fren tarse a diario, ya que los requisitos de p u rez a exigidos
son mucho más rigurosos que los correspondientes a las dem ás form as farm acéu
ticas. A dem ás, hay que h acer n o ta r que el te st de esterilidad del p ro d u cto te rm i
nado no es suficiente p ara garan tizar la esterilidad del lote, puesto q u e tien e una
significación estadística lim itada, ya que se ha dem ostrado que cuando existen nive
les de contam inación muy pequeños, se pueden escapar a la detección y esto ocu
rre aunque se aum ente m ucho el tam año de la m uestra estudiada.
E n consecuencia el proceso de validación de la producción es el único m edio
de garantizar la correcta elaboración del lote.
P ara la descripción de los procesos, se h ará referencia a dos de ellos, q ue son
los m ás habituales:
— Producción de form as farm acéuticas esterilizables en su envase final.

— Producción m ediante llenado aséptico.
A ) Formas farmacéuticas esterilizables en su envase final
E n este caso hay que te n er en cuenta tanto las fases críticas del p ro ceso com o
los procesos com plem entarios, ya que todos son esenciales para la calidad del p ro
ducto. A continuación se describen los puntos principales.
1. Cualificación de los equipos
Los equipos y aparatos m ás significativos en [a producción de inyectables son

las balanzas, los reactores, los pH -m etros, ios recipientes de tran sp o rte y alm ace
nam iento, las lavadoras, las estufas de despirogenación, los aparato s d e filtración,
las m áquinas llenadoras dosificadoras, los autoclaves y las m áquinas p a ra la ins
pección autom ática de las disoluciones.
A continuación se describen las variables operativas que hay qu e considerar y

se hace especial hincapié en las de aquellos aparatos o sistem as qu e no hayan sido
descritos en las form as no estériles, puesto que algunos son com unes.
E n lo que se refiere a los aparatos en general, hay que com probar que cum plan
perfectam ente con las especificaciones exigidas en cada caso, calibrándolos p erió
dicam ente con patrones certificados.
E n el caso de los recipientes, h ab rá que com pro b ar la co m p atib ilid ad de los
m ateriales de construcción del mismo con respecto al contenido, m ediante análisis
quím ico de la solución, así como el funcionam iento de los sistem as de calefacción
y refrigeración, los sistemas de vacío y presión y el funcionam iento de las válvulas.
E n la m áquina lavadora de frascos y am pollas habrá que verificar los tiem pos
y la tem peratura de lavado, la funcionalidad de los inyectores, la presión d el agua
de lavado y del aire de secado, así como los sistemas de seguridad y alarmas m edian
te sim ulación de condiciones críticas.
E n cuando a las estufas o túneles de despirogenación, h ab rá q ue re a liz a r su
validación p ara verificar su idoneidad, realizando la calibración y estu d ia n d o el
fu n cionam iento correcto, p ara lo cual se exam inará la in fo rm ació n que p ro p o r
cionen una serie de instrumentos, como los reguladores de tem p eratu ra y sus regis
tradores, los m edidores de tiempo, los term óm etros, los tem porizadores, los m anó
m etros, los m edidores de flujo... Todos estos instrum entos inform an de las variables
críticas del proceso, com o pueden ser, en tre otras, la te m p eratu ra y el tiem p o de
esterilización, la presión dentro de la estufa o túnel...
Los aparatos de filtración deben cum plir una serie de req u isito s y d e b e n ser
cualificados, verificándose en ellos que se cum plen los requisitos previstos (estru c
tura, m aterial, tam año y núm ero de poros...) en función del p roducto a filtrar, ase
gurándose, entre otras cosas, de que el filtro se m antiene íntegro y co m probando
su capacidad de retención de m iroorganism os.
C on respecto a las m áquinas llenadoras; igual que en las form as no estériles,
se debe garantizar que llenan las cantidades establecidas y que cierran con la p r e
cisión adecuada.
P ara cualificar un autoclave, hay q u e verificar que la precisión de los in stru
m entos de regulación, m edida y registro es la adecuada p ara el proceso qu e se lle
va a cabo y se debe realizar, además, la calibración y el ajuste de los mismos.
E n las m áquinas para inspección autom ática de soluciones hay que cuaüficar
funcionalm ente sus com ponentes, así com o definir los parám etros operativos ó p ti
m os y los lím ites en función de los pro d u cto s que haya qu e in sp eccio n ar y d e la
calidad deseada. Tam bién deben verificarse los sistemas de seguridad y alarm as.
2. Validación de los procesos de lavado de los envases prim arios

y de los equipos de producción
H ay que verificar la calidad del agua de alim entación, p ara lo cual se estu d ia
rá la contaminación microbiana, por partículas o por endotoxinas. Tam bién es n ece
588 Pa r t e II: C o n t r o l de c a l id a d
sario verificar si existen residuos de d eterg en tes y definir el tiem po m áxim o e n tre
iavado y esterilización, en el caso de que no se esterilicen ni despirogenen in m e
d iatam ente. Finalm ente, hay que verificar la eficacia del lavado en las condiciones
o perativas previstas y tam bién en condiciones límites.
3. V alidación de procesos de esterilización de envases prim arios y equipos

de producción
El proceso de esterilización se puede realizar en autoclave m ediante vapor satu

ra d o o bien m ediante calor seco. La validación de este proceso consiste en d em o s
tra r que, de form a reproductible y en el p u n to más frío del autoclave, se alcanzan
u nas condiciones mínimas d.e esterilización. E sta dem ostración supondrá to d a una
se rie de p ru eb a s p ara determ in ar el p u n to m ás frío con una carga prefijad a. L a
reproductibilidad se asegurará repitiendo las determ inaciones varias veces. L a vali
dación tien e dos vertientes:
— Validación física. Su finalidad es d em o strar que el m edio de esterilización

es uniform e y estable d u ran te todo el proceso y d eterm in ar el p u n to m ás
frío, para lo cual se colocan sondas en distintos puntos críticos, según la con
figuración geom étrica establecida, procurand o que no toquen las p ared es o
puntos metálicos. Es necesario indicar el grado de calor que alcanza el p ro
ceso de esterilización y hay que d em o strar que, independientem ente de su
colocación dentro de la cámara, el p roducto que se va a esterilizar está som e
tido a un tratam iento térm ico suficiente.
Se efectúan tres pruebas con cám ara vacía y se repiten con cám ara lle
n a con cargas estándar representativas.
Se registrarán las tem peraturas a intervalos regulares y la duración será
igual a la del ciclo de esterilización.
— Validación biológica. Los estudios de penetración de calor en la m uestra se
sirven de indicadores biológicos para com probar que el proceso está en con
diciones de destruir los m icroorganism os. Los indicadores deben estar situa
dos en los m ism os envases d onde e stá n las sondas térm icas y en el p u n to
m ás frío de las muestras. Se p u eden ad o p tar dos m étodos de validación y la
aplicación de uno u otro depende de la resistencia al calor de los productos
que se vayan a esterilizar.
4. Validación de los procesos de elaboración
L a validación de los procesos de elaboración de las formas farm acéuticas q u e

d a reflejada en la p arte correspondiente de las form as farm acéuticas no estériles,
p o r !o que en esta ocasión sólo hay que añadir que, aparte de todos esos controles.
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d 589
se debe definir los lím ites de carga m icrobiana al final de la disolución m ed ian te
análisis m icrobiológico y el intervalo de tiem po m áxim o al final de la disolución,
e n tre la elaboración y la filtración.
5. Validación del proceso de filtración
L a finalidad es v erificar que el sistem a de filtración esterilizan te sea eficaz,

g arantizando u n a dism inución de la carga m icrobiana de siete logaritm os, com o
mínim o, por cada cm^ de superficie filtrante. Para ello se deben realizar u n a serie
de controles físicos; com patibilidad física de los filtros, integridad de los mismos...
Todo ello se lleva a cabo m idiendo parám etros como presiones, velocidad y tiem
po total de filtración del proceso, tem peratura de trabajo y determ inación del p u n
to de burbuja.
Tam bién se llevan a cabo controles de partículas después de la filtración, que
se realizan habitualm ente con un contador electrónico; asimismo, se realizan c o n
troles quím icos p ara verificar la com patibilidad quím ica entre el filtro y el disol
vente del proceso y los controles habituales del proceso.
6 . V alidación del proceso de llenado y cierre
La validación del proceso de llenado y cierre ha quedado descrita en el a p a r

tado correspondiente de formas no estériles; solam ente hay que destacar la verifi
cación de la carga m icrobiana de la solución llenada, con la posible valoración de
la resistencia al calor de los microorganism os aislados, p ara productos esteriliza-
bles en el envase final.
7. Validación del proceso de esterilización de las soluciones en los envases finales
E n este a p a rta d o se va a hacer referencia, exclusivam ente a la esterilización

p o r óxido de etileno, dado que la esterilización por calor se describió en apartados
anteriores.
P ara la validación se suelen emplear cargas de cámaras com pletas con producto
real o con producto sim ulado, de tal m anera que un program a de validación debe
incluir las siguientes fases;
— E nsayos en la cámara del esterilizador vacía (sin carga). Se llevan a cabo

dos ciclos d u ran te los cuales se determ inará la tem p eratu ra en varios p u n
tos de la cám ara utilizando sondas. T am bién hay que c o n tro lar la h u m e
dad de la cám ara, la tem peratura de entrada del gas y la concentración del
mismo.
— Ensayos con carga simulada. Se llevan a cabo cinco ciclos, L a carga sim ula
da se p are cerá lo m ás p osible al p ro d u cto real. Se em p learán in d icad o res
biológicos a las concentraciones de 10'', 10® y 10* esporas de Bacillus subti-
lis, variedad níger, acom pañados de un indicador químico. Se co n tro larán
los mismos parám etros que en el estudio anterior.
— Ensayos con producto real. Se llevan a cabo realizando diez ciclos d e e s te
rilización, Se em plean indicad o res biológicos con 10* esporas. Se colocan
tam bién indicadores quím icos p o r p artid a doble, fuera del envase y d en tro
del producto, en la p arte te ó ricam en te de más difícil acceso p o r el gas. Se
van controlando los m ism os parám etro s que en ios casos anteriores.
Las pruebas a realizar en p ro d u cto acabado serán las mismas que se m en cio
n a ro n en el apartad o de las form as farm acéuticas líquidas no estériles. A d em ás,
hay que añadir en este caso el ensayo de esterilidad que es el único m edio an alíti
co p ara garantizar la esterilidad del producto, aunque es un a pru eb a d estructiva y
no puede aplicarse a la totalidad de las unidades del lote, p o r lo qu e por sí solo no
puede garantizar la esterilidad y hay que tom ar para ello una serie de m edidas com
plem entarias, com o validaciones, bu en as prácticas de fabricación etc., ya co m en
tadas.
A dem ás de validar todos los p u n to s principales, tam bién se d eb e n v alid ar lo
que se denom inan com plem entarios: locales, servicios (gas, agua...), procesos de
lim pieza de locales y m áquinas, procesos operativos de personal...
B) Proceso de llenado aséptico
L a validación del llenado aséptico es la etap a final de los procesos de p ro d u c

ción aséptica de los inyectables y de los productos estériles no inyectables.
Estos procesos se realizan cuando la esterilización puede degradar el principio
activo y/o el recipiente por lo que h a b rá que esterilizar previam ente p o r los m é to
dos adecuados, no destructivos, todos los p roducto s y p o sterio rm en te rea liza r el
llenado en zona aséptica con un m edio am biente controlado para conseguir un p ro
ducto acabado con el grado de esterilidad adecuado.
El prim er objetivo del p ro cesad o aséptico es im pedir la introducción d e co n
tam inantes durante la m anipulación de los m ateriales usados , Las principales fuen
tes de contam inación son el aire, el p ersonal, los m ateriales y el equipo q u e p a rti
cipan en el proceso.
E n consecuencia, es necesario co m p letar las pruebas de cuahficación y valida
ción de todos los elem entos (locales, equipos, servicios, personal,,,) que in te rv ie
nen en el proceso de producción y que ya han sido estudiadas en ap artad o s a n te
riores.
H ay que tener en cuenta que, aún disponiendo de los mejores equipos y actuan
do con todas las precauciones necesarias, no será posible ten er un área con esteri
C a p ít u l o 1 0 ; A s e g u r a m ie n t o DE LA CALIDAD 591
lidad absoluta, fundam entalm ente por dos razones: la eficacia de los filtros de aire
(que nunca es del cien por cien) y el personal que trab a ja en el área.
L a validación dei llenado aséptico se realiza llenando, en ¡as condiciones p ro
ductivas norm ales, caldo de cultivo estéril o polvo estéril con el em pleo de todos
los equipos, aparatos y p ersonal de un ciclo productivo norm al. Las unidades así
llenadas se controlan posteriorm ente para detectar posibles contam inaciones.
D u ran te el llenado se deben efectuar controles microbiológicos (aire, superfi
cies, equipos, pren d as estériles dei personal) y control de partículas.
Los p arám etro s críticos que hay que considerar son, en tre otros, las ca ra c te
rísticas de los caldos de cultivo y la verificación de sus propiedades nutritivas, los
tiem pos y tem p eratu ras de incubación, el volum en de llenado y el niim ero de u n i
dades llenadas y las condiciones am bientales.
Bibliografía
Berry, R. y N ash, R. A.; Pharmaceutical Process Validation. T ed. M arcel D ekker.

N ueva York, 1993.
G rant, E. L. y L eavenw orth, R. S.: Control Estadístico de Calidad, 6 “ ed. C o m p a
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Juran, J. M.; G ryna, E M. y Bingham, R. S.: M anual de Control de Calidad. T' ed.
E ditorial R ev erté S.A. Barcelona, 1990.
Técnicas de control de calidad. Asociación Española p ara !a Calidad. A E C C . Tomos
1-5. M adrid, 1990.
Validación de procesos de producción. Formas estériles. M onografía A E FL M anual
Técnico n° 1. M adrid, 1990.
Validación de p rocesos de producción. F orm as no estériles. M o n o g rafía A E F L
M anual T écnico n° 2. M adrid, 1991.

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TECNOLOGIA FARMACÉUTICA

José Luis Lastres G arcía

© Jo sé Luis V ila J a lo (E d ito r)

D e p ó s ito Legal: M. 17.437 -2001

R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E stá p ro h ib id o , b ajo las san cio n es

Ballesteros Papanlvnakis, Paloma Lacasa Arregui, Carlos

Frutos Cabanillas, Paloma

G iráldez Deiró, Joaquín Raboseo Alvarez, Antonio M aría

Herráez Domínguez, M arína Remuñán López, M ° Carmen

Renedo Ornaechevarría, M " Jesús Torres López, Dolores

Sanios Huelga, Dolores Vila Jato, José} Luis

Seijo Rey, Begoña Ygartua Ayerra, Pilar

FORMAS FARM ACÉUTICAS

1, FORM AS LÍQ U ID A S O RA LES..................................................... 25

1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... ......... 26

2.1. Cápsulas .................................... ...................................................................... 55

2.1.4. C'ápsulas gelatinosas blandas ...................... .................. .......... 62

3. IN Y E C T A B L E S ................................ ................................................................... 1.57

3.1. Introducción ............................................................................................... 157

3.7. Control de inyectables de peqoefio volumen ....... ................................... 218

4.1. Supositorios ...................................................................................... ............. 251

5.1. Introducción.......... ....................................... .................................................. 273

5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b

6. F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C IÓ N S O B R E l.A PD31.

6.1. Pomadas: definición y características generales .......... ...................... ....... 306

7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... . 347

7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. ................. 347

8.1. Sistemas de liberación controlada.............................................................. 383

8.1.4. Sistemas de liberación controlada para vía parenteral ....... . 422

C O N TRO L J3E CALIDAD

9.1. Introducción.............................................................. ............,.................. . 449

9.11. Validación de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508

iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. ..................................... 513

10.1. La calidad en la industria farm acéutica................ .......................... ......... SVi

G é n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c ió n .......» A dm iriistracicSn ....... ¡ R e s p u e s ta

Tecnología Farmacéutica; conceptos básicos

D eb e en tenderse po r tecnología, de acuerdo con la definición dada p o r el D ic­

píos de un oficio m ecánico o arte industrial”. Si se le aplica eJ txhm m o farm acéuti­

— MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga­

® Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy

■Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son

LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N TIPO DE ADM INISTRACION

Tracto gasírointestinai Peroraí

Tejido subcutáneo Subcutáneo

C avidad nasal Intranasol

Si se com bina el lugar de adm inistración con el estado tísic o de la fo r­

LUGAR DE AD M INISTRACION ESTADO FÍSICO POÍ^MA DE DOSIFIC ACIÓ N

O ral Sólido Cápsulas, comprimido5i,

[jq u id o Soluciones orales, jarabes,

Recta! Sólido Supositorios

Pareníera! Sóiido C om prim idos de implant-ación

Líquido vSofuciones inyectables,

Piel y mucosas Semisólido Pomadas

líq u id o C olirios, gofos nasales y

La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con­

....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas, de

Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma­

Desarroil© de le le c n o lo g ia Farm acéutica

La Tecnología Farmacéutica ha experim entado un rápido desarrollo en las dos

Gastos de investigación y productividad en lo industria farmacéutico norteamericana

1960 1965 1975 1 990

Gasto-s de investigación (millones de dólares) <100 365 1.06? 8 .2 2 9

ProducHvídad (n^ medicamentos que recibieron su aprobación) 50 25 15 2:3

D eb e en tenderse po r tecnología, de acuerdo con la definición dada p o r el D ic

píos de un oficio m ecánico o arte industrial”. Si se le aplica eJ txhm m o farm acéuti

— MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga

Si se com bina el lugar de adm inistración con el estado tísic o de la fo r

La administración de un principio activo a través de una vía alternativa, con

Sistemas farmacéuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma

— L a introducción de un gran n úm ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a

No se incluyen en la clasificación los preparados obtenidos p o r disolución extrac

E l proceso de preparación supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la

E l ja ra b e de cerezas tien e como bastí jarabe de sacarosa al que se añade alre

Los com ponentes básicos de un ja ra b e son azúcares, agua purificada, co n ser

....Disolución del azúcar m ediante agitación. Para disolver la sacarosa se co lo

E n sacarolizador. La disolución del azúcar en frío es iin procedim iento len

L a aplicación de calor facilita la disolución del azúcar y p erm ite ob ten er ja ra

Se obtiene a partir de una suspensión acuosa de celulosa, p o r hidrólisis con áci

El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia

E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre