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INSONMIO
FAMILIAR FATAL
Josefa Eloísa Rodríguez Millán

Gerardo Pozo Góngora

Ángela Torreblanca Escudero

Fernando Tapia Sánchez

Andreea Vlasceanu.
Introducción

Conocemos por Insomnio familiar fatal a una enfermedad neurológica priónica hereditaria, muy poco
frecuente, que se basa en una compleja alteración genética, en la que el afectado sufre un insomnio
progresivo, que no se puede tratar con fármacos, y que llega a alterar el funcionamiento del sistema nervioso
central, hasta que al cabo de meses, o unos pocos años, ocasiona la muerte del paciente (I).

El insomnio se produce debido a una alteración irreversible del ciclo vigilia-sueño, que se caracteriza por la
incapacidad del paciente para desarrollar un patrón cíclico fisiológico propio del sueño REM y NO REM (I).

En las enfermedades priónicas, los priones actúan rompiendo el equilibrio celular, y desencadenan la
producción de más priones, incrementando de esta manera el depósito de proteína priónica patógena en el
cerebro. La mutación anómala que origina la enfermedad se transmite a la descendencia en el 50% de los
casos, y el insomnio no tratable es uno de sus síntomas más significativos (I).

Las enfermedades priónicas son procesos neurodegenerativos producidos por el metabolismo aberrante de una
proteína priónica, que afectan a seres humanos y animales durante un período de incubación prolongado, con
carácter transmisible y evolución clínica fatal². Son desórdenes degenerativos del Sistema Nervioso causados
por priones, partículas transmisibles que contienen una isoforma patogénica de la proteína priónica (PrPc),
una glicoproteína constituyente de las membranas celulares codificada por el gen PRNP. La proteína priónica
anómala, PrPSc, es resistente a proteasas, no provoca respuesta inmune y su acumulación en el cerebro es
característica de estas enfermedades¹.

La historia de estas enfermedades recoge, como primeras referencias, la descripción que hicieran en el siglo
XVIII los ganaderos europeos de una enfermedad neurodegenerativa total que afectaba a ovejas y cabras,
denominadas “tembladera” (scrapie, en inglés). Llama la atención el aspecto de esponja del cerebro de estos
animales, de donde se deriva el término de espongiforme. No fue hasta principios del siglo XX que se
describieron por Creutzfeldt y Jakob los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el hombre, por lo
que la enfermedad recibió la denominación de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. En 1960 el grupo de
Gajdusek demostró su transmisibilidad y en 1982 Stanley Prusiner descubrió el agente patógeno, el prión,
demostrando que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico, trabajo por el cual le fue
otorgado el Premio Nobel de Medicina en 1997².

El espectro de manifestaciones clínicas de estas enfermedades es amplio. Cada una de ellas parece estar
relacionada con una conformación específica de la PrPsc. El período de incubación puede alcanzar 30 o más
años. Los pacientes pueden presentar demencia, ataxia, insomnio, paraplejias, parestesias y conductas
anormales. Puede manifestarse un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras².

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Una de las más enigmáticas e inhabituales es el Insomnio Letal Familiar (ILF), trastorno hereditario
caracterizado por pérdida del sueño fisiológico con estupor onírico, hiperactividad autonómica y motora, y
anomalías motoras¹.

El ILF es la más inhabitual y atípica de la enfermedades priónicas familiares originada por una mutación en el
codón 178 del PRNP; se manifiesta clínicamente con alteraciones progresivas del sueño, hiperactividad
autonómica y trastornos motores¹.

La polisomnografía de esta entidad refleja la incapacidad para producir un patrón fisiológico del sueño NREM
y REM; la transición de vigilia a sueño está marcadamente alterada con desaparición precoz de los husos de
sueño. La hipótesis del origen de estos trastornos es la pérdida neuronal talámica, especialmente en los
núcleos anterior y dorsomedial, descrita en la neuropatología de estos pacientes¹.

Además de la neurodegeneración talámica puede haber mecanismos etiopatogénicos comunes en las

enfermedades priónicas en relación con la función biológica de la proteína priónica¹.

Etimología

Las características clínicas de insomnio familiar fatal (FFI) fueron descritas por Lugaresi y sus compañeros de
trabajo en 1986, siendo una enfermedad autosómica dominante progresiva fatal que incluye un conjunto de
características tempranas y tardía 5.

El rango de edad de aparición de la enfermedad oscila entre los 36 y los 62 aunque es posible el inicio juvenil;
y se da en ambos sexos. Se aceptan dos tipos de progresión, ambas letales; uno en el que la enfermedad es
más corta (supervivencia media de 9 meses) y en la que dominan estados oníricos y disautonomía, y otra más
prolongada (30 meses) donde son frecuentes los trastornos motores¹.

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Los primeros síntomas pueden ser de alteraciones de la vigilia o cambios de personalidad como apatía o
desinterés. Suelen coincidir con fatiga visual, diplopia y activación simpática (febrícula vespertina no
explicada, hipertensión arterial, sudoración y taquicardia/taquipnea). Durante la evolución los pacientes
presentan insomnio con pérdida del sueño reparador nocturno, hiperactividad autonómica y parecen
somnolientos durante el día. En fases de ensoñación presentan episodios de “estupor onírico”, tanto con ojos
abiertos como cerrados. En fases más avanzadas pueden aparecer en algunos pacientes trastornos motores
(signos piramidales, mioclonias, dismetría, desequilibrio, disartria, disfagia y pérdida del control de
esfínteres). Los tests neuropsicológicos muestran alteraciones progresivas de atención y vigilia, memoria de
trabajo y ordenación temporal de los sucesos. Las funciones del lóbulo frontal están especialmente alteradas
aunque la inteligencia global está preservada¹.

Mecanismos neurobiológicos

• Genética molecular

El ILF es una enfermedad hereditaria autosómica dominante aunque algunos casos parecen presentarse de
forma esporádica. Se asocia con una mutación puntual en el codón 178 del gen de la proteína priónica ubicado
en el cromosoma 20; la transición de guanina por adenina cambia la secuencia del codón 178 de GAC a AAC
convirtiendo el ácido aspártico de la proteina priónica normal (D) en asparagina (N). Esta mutación se
denomina ASP178ASN o D178N. Se cree que el factor modificador en el ILF es la presencia de metionina
(M) en el codón 129 del alelo mutado del gen mientras que la valina (V) está presente en el codón 129 de
familias con 178ECJ¹. Así mismo, esta mutación se transmite con un patrón de herencia autosómico
dominante y una de las principales características es que en la mayoría de los casos esta enfermedad se
manifieste en la edad adulta, lo que aumenta la probabilidad de haber tenido descendencia y de que a esta
descendencia le sea transmitida la mutación del prion con un 50% de posibilidades³.

En relación con la evolución de la enfermedad y su correlación con el polimorfismo del codón 129 se ha
aceptado la existencia de dos variantes principales: rápida progresión (D178N, 129M) y la de más larga
evolución (D178N, V129M), fácil de confundir inicialmente con las formas atípicas de ECJ14. Por tanto,
mientras que la mutación en el codón 178 determina la enfermedad, la expresión del fenotipo ILF está
relacionada con el codón 129. El ILF representa el primer ejemplo de una enfermedad genética en la que la
expresión fenotípica está relacionada con un polimorfismo intragénico¹.

• Neuropatología

La neuropatología de esta enfermedad incluye anomalías en tálamo y oliva bulbar inferior. En el tálamo se
puede apreciar pérdida marcada o subtotal de neuronas, especialmente en los núcleos anterior y dorso medial,
asociada con astrogliosis. No se observa espongiosis en el tálamo, pero pueden encontrarse focos aislados en
la corteza cerebral y la sustancia blanca subyacente, fundamentalmente en áreas límbicas y en la capa de
células de Purkinje del cerebelo².

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Las olivas inferiores, en los núcleos principal y accesorio, muestran pérdida llamativa de neuronas y
astrogliosis reactiva. Hay notable pérdida de células de Purkinje en cerebelo y menos marcada de células
granulares; también puede haber cambios menores e inconstantes como astrogliosis moderada de hipotálamo
y sustancia gris periacueductal, en ganglios basales y mesencéfalo. Por tanto, a nivel neuropatológico, el ILF
se puede considerar una degeneración tálamo-olivar con cambios corticales leves, especialmente límbicos, en
relación con la duración de la enfermedad¹.

• Fisiopatología.

Los trastornos clínicos y neurofisiológicos del sueño en el ILF hacen de esta enfermedad un modelo para el
conocimiento del papel del tálamo en la regulación del sueño y en el control autonómico¹.

Las correlaciones clínico-patológicas implican al tálamo y en concreto los núcleos anterior y dorsomedial en
el sueño y en los disturbios
autonómicos; numerosos estudios
avalan que el tálamo regula el
ciclo vigilia-sueño y es el
generador del sueño de ondas
lentas¹.

Los estudios
electroencefalográficos del ILF
evidencian una desaparición
precoz de husos de sueño y de
complejos-K, ritmos regulados
por el tálamo y núcleo reticular
que se han visto afectados en otras
patologías talámicas y por
lesiones esterotácticas de
estructuras talámicas en humanos
y en animal de experimentación. La pérdida de spindles refleja una alteración en el paso de vigilia a sueño y
de sueño NREM a REM¹.

Se ha sugerido que el tálamo paramediano actúa como una vía final común para el mantenimiento de la vigilia
y promoción del sueño NREM. Estudios anatómicos demuestran que los núcleos dorsomedial y anterior
talámicos están interpuestos en el circuito de unión de áreas límbicas a hipotálamo y prosencéfalo basal, zonas
implicadas en el control autonómico central¹.

El núcleo dorsomedial del tálamo representa una estación intermedia en el circuito que conecta los ganglios
basales con el sistema límbico, relacionando al estriado y pálido ventral con el córtex prefrontal¹.

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Se pueden explicar todos los aspectos clínicos del ILF porque las lesiones talámicas introducen una diasquisis
entre regiones límbicas (conducta instintiva) y córtico-subcorticales (prosencéfalo basal, hipotálamo y tronco)
que promueven sueño generando un desequilibrio funcional en forma de activación simpática y pérdida de
sueño lento¹.

Conclusiones

El hallazgo más típico que caracteriza a estos enfermos es la reducción anticipada de los husos de sueño y los
complejos K que desaparecen progresivamente durante el curso de la enfermedad. El sueño se va
fragmentando y se reduce progresivamente hasta que desaparece por completo 4.

Aunque algunas de las características polisomnográficos difieren entre los pacientes con un curso de
enfermedad largo o corto, los cambios observaron en los husos de sueño y complejos K son universales y
tempranos en todos los casos. Este sería el hallazgo más relevante, proporcionando una explicación patógena
de las dificultades del sueño en el Insomnio Familiar Fatal 4.

Tras estudiar este tema y comprobar que no existe ningún tratamiento, ya que los fármacos no funcionan con
estas personas, quisimos investigar sobre si existía algún caso en el que se viera una luz de esperanza.

Un paciente fue capaz de superar el tiempo promedio de supervivencia de casi un año con distintas estrategias,
incluyendo la terapia de vitaminas y la meditación. Utilizó, además, diferentes estimulantes y narcolépticos
así como privación sensorial. Este paciente incluso completó un intento de inducir el sueño por la noche para
aumentar el estado de alerta durante el día en la medida de lo posible. Se las arregló para escribir un libro ,
pero no obstante en el transcurso de sus estudios el paciente sucumbió a la clásica progresión de las cuatro
etapas 6.

La esperanza para el futuro reside en la terapia génica. Esto implica la inserción de un gen concreto para
reparar el gen defectuoso. Para ello, los médicos deben primero detectar la enfermedad antes de que se
desarrolle, lo que hace que este procedimiento sea muy difícil, pero no imposible, ya que al saber que es
hereditario, a los descendientes de enfermos se les puede hacer un seguimiento y así estar alerta ante cualquier
síntoma 6.

Bibliografía

• Artículos

6
1 Ayuso, T., Tuñón, T. y Erro, M.E. (2007). Patología del sueño en las enfermedades priónicas. Anales del
Sistema Sanitario de Navarra, 30(1), 135-141

2 Rubio González, T. y Verdecia Jarque, M. (2009) Enfermedades priónicas. MEDISAN, 13(1) <http://
bvs.sld.cu/revistas/san/vol13_1_09/san08109.htm>

3 Goldfarb, L. G., Petersen, R. B., Tabaton, M., Brown, P., LeBlanc, A. C., Montagna, P., Cortelli, P., Julien,
J., Vital, C. y Penderbury, W. W. (1992). Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease:
disease phenotype determined by a DNA polymorphism, Science, 258, 806-808

4 Sforza, E., Montagna, P., Tinuper, Cortelli, Avoni a, Ferrillo, F., Petersen, R., Gambetti, Lugaresi, E.(1995)
Sleep-wake cycle abnormalities in fatal familial insomnia. Evidence of the role of the thalamus in sleep
regulation. Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 94, 398-405

5 Fiorino, A.S. (1996) Sleep, genes and death: fatal familial insomnia. Brain Research Reviews, 22, 258-264

6 Montes-Rodríguez, C.J., Rueda-Orozco, P.E., Urteaga-Urías, E., Aguilar-Roblero, R. y Prospero-García, O.

(2006) De la restauración neuronal a la reorganización de los circuitos neuronales: una aproximación a las
funciones del sueño. Revisión en Neurociencia, 43(7), 409-415

• Páginas Web

I http://www.webconsultas.com/insomnio-familiar-fatal/insomnio-familiar-fatal-3744#

II http://dormir.org.es/insomnio-fatal-familiar

III http://centrodeartigo.com/articulos-de-todos-los-temas/article_31679.html