ASPECTOS CLÍNICOS DE LA PANDEMIA DE 2009 LA GRIPE A (H1N1)

Durante la primavera de 2009, un nuevo virus de influenza A (H1N1) de origen porcino causado
infección humana y la enfermedad respiratoria aguda en México.1, 2 Después de comenzar a
difundir entre las personas en los Estados Unidos y Canadá, 3,4 la propagación del virus a nivel
mundial, resultando en la primera pandemia de gripe desde 1968 con la circulación fuera de la
temporada de gripe habitual en el hemisferio norte (véase el anexo complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). A partir de marzo de 2010, casi
todos los países habían presentado casos, y más de 17.700 muertes entre los casos
confirmados por laboratorio se había informado a la Organización Mundial de la Salud (OMS)
0.5 El número de casos confirmados por laboratorio subestima significativamente el impacto
de la pandemia. En los Estados Unidos, se estima que 59 millones enfermedades,
hospitalizaciones 265.000 y 12.000 muertes habían sido causadas por el virus de la gripe H1N1
2009 a mediados de febrero de 2010.6 En este artículo se virológica opiniones, epidemiológica
y de datos clínicos sobre la gripe H1N1 2009 las infecciones por virus y resume los temas clave
para los médicos en todo el mundo.

Características viral

Pandemia de virus H1N1 de 2009 se deriva seis genes de triple recombinación genética del
virus de América del Norte linajes porcina y dos genes (neuraminidasa codificación y proteínas
de la matriz) de virus porcino euroasiático lineages.4 Aunque el virus H1N1 de 2009 es
antigénicamente distinta de la gripe humana y otros porcina A (H1N1 ) virus, 4 cepas de este
virus han sido antigénicamente homogéneo, y la cepa A/California/7/2009 que fue
seleccionado para vacunas contra la gripe pandémica en todo el mundo es antigénicamente
similares a casi todos los aislamientos que se han examinado a date.7 varios grupos genéticos
sido reconocidos, incluyendo uno recientemente linaje predominante, 8, pero ninguna de
posible importancia clínica de los linajes diferentes sigue siendo incierto. Redistribución no ha
ocurrido con el virus de la influenza humana hasta la fecha. El nivel de la replicación pulmonar
del virus H1N1 de 2009 ha sido superior a la de la gripe estacional virus A (H1N1) en los
animales infectados experimentalmente ,9-11, pero la cepa pandémica de 2009 por lo general
carece de las mutaciones que se asocian con mayor patogenicidad en otros virus de influenza (
el cuadro 1 del anexo complementario).
Epidemiología
Infección, enfermedad, y la carga de la enfermedad

La mayoría de las enfermedades causadas por el virus H1N1 de 2009 se han aguda y
autolimitada, con las mayores tasas de ataque reportados entre niños y adultos jóvenes. La
relativa conservación de los adultos mayores de 60 años de Edad3 12,13, presumiblemente
debido a la exposición de las personas en este grupo de edad a los virus de la gripe
antigénicamente relacionados temprano en la vida, lo que resulta en el desarrollo de
anticuerpos de protección cruzada (Tabla 2 en la anexo complementario) .10,14

Las tasas de enfermedad de la infección por el virus H1N1 de 2009 han variado, pero durante
un brote en Nueva Zelanda, la tasa de ataque de la enfermedad se estima en 7,5%, y la tasa de
ataque de la infección en general se estimó en 11% .15 Se estima que un tercio de las
infecciones en un colegio de internos fueron subclinical.16 Tras el pico de una segunda ola de
infección en Pittsburgh, la seroprevalencia de anticuerpos de inhibición de la hemaglutinación
sugirió que alrededor del 21% de todas las personas y el 45% de los jóvenes entre las edades
de 10 y 19 años se había convertido en infected.17

La tasa de letalidad global ha sido inferior al 0,5%, y la amplia gama de las estimaciones (0,0004
a 1,47%) refleja la incertidumbre con respecto a la verificación de casos y el número de
infections.18-20 La tasa de letalidad de la enfermedad sintomática se estimó en 0.048 % en los
Estados Unidos States21 y 0,026% en el Kingdom.13 Unidos En contraste con la influenza
estacional, la mayoría de las enfermedades graves causadas por el virus de la pandemia se han
producido entre niños y adultos de edad mediana, y aproximadamente el 90% de las muertes
se han producido en los menores de 65 años años de edad.

Las tasas de hospitalización y muerte han variado mucho de acuerdo con país.22 Las tasas de
hospitalización han sido más altos para los niños menores de 5 años, 22 en especial los
menores de 1 año, y el más bajo para las personas En 65 años de edad o older.23 los Estados
Unidos, entre los pacientes que fueron hospitalizados con influenza pandémica, 32 a 45% eran
menores de 18 años23, 24 Aproximadamente el 9 hasta el 31% de los pacientes hospitalizados
han sido ingresados en una unidad de cuidados intensivos (UCI), donde 14 a 46% de los
pacientes tienen died.23-27 La tasa global de letalidad entre los pacientes hospitalizados
parece haber sido mayor entre las personas de 50 años de edad o más y el más bajo entre los
niños.1, 13,23,27
Transmisión y brotes

Los mecanismos de transmisión de persona a persona del virus H1N1 de 2009 parecen ser
similares a los de la gripe estacional, pero las contribuciones relativas de los aerosoles de
partículas pequeñas, gotas grandes, y los fomites son inciertas. Las tasas de aparición de focos
secundarios de la enfermedad varían según la configuración y la población expuesta, pero las
estimaciones oscilan desde 4 hasta 28%. transmisión de los hogares es mayor entre los niños y
menor entre los adultos mayores de 50 años de age.28, 29 En el Reino Unido y los Estados
Unidos, las tasas de focos secundarios en los hogares fue del 7% y 13%, respectivamente, con
los niños en mayor riesgo de infección por un factor de dos a four.16, 28 Muchos brotes se han
producido en las escuelas, guarderías, campamentos y hospitals.16, 30,31 Las estimaciones del
número de reproducción básica (el número promedio de casos secundarios de las infecciones
de transmisión por un solo caso primario en una población susceptible) en general, rango 1,3 a
1,7 según la configuración, que son similares o ligeramente superiores a las estimaciones de la
influenza estacional, 20,32,33 pero puede ser tan alta como 3.0 a 3.6 en brotes en los
abarrotados schools.31

Los grupos de riesgo y factores de riesgo para la enfermedad de Grave

Tabla 1. Factores de riesgo para complicaciones graves de la infección por el virus H1N1 de
2009 .*

Aproximadamente una cuarta parte y la mitad de los pacientes con infección por el virus H1N1
de 2009 que fueron hospitalizados o morir había informado de ningún médica coexistente
conditions.13, 23,26,27,34 Las condiciones subyacentes que están asociados con
complicaciones de la influenza estacional también son factores de riesgo. omplicaciones a
partir de 2009 la infección por virus H1N1.

Las mujeres embarazadas (especialmente los del segundo o tercer trimestre), las mujeres
que están a menos de dos semanas después del parto, y los pacientes con trastornos
neurológicos o inmunosupresión también han sido representados entre las personas con
graves el virus H1N1 2009 infección.23, 24,26,35 Aunque las mujeres embarazadas
representan sólo el 1 al 2% de la población, entre los pacientes con infección por el
virus H1N1 2009, que han representado hasta el 7 y el 10% de los pacientes
hospitalizados ,22-24 6-9% de los pacientes de la UCI, 26,27 y 6 a 10% de los pacientes
que died.23, 35 Parece que hay un riesgo especialmente elevado de muerte entre las
mujeres infectadas durante el tercer trimestre, de 36 años, especialmente entre aquellos
que tienen la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .37

Entre los pacientes con casos graves o mortales de infección por el virus H1N1 de 2009,
la obesidad severa (índice de masa corporal [peso en kilogramos dividido por el
cuadrado de la altura en metros], ≥ 35) u obesidad mórbida (índice de masa corporal ≥
40 ) ha informado a tasas que son superiores en un factor de 5 a 15 que la tasa en la
población general population.23, 26,27,38 Además de los riesgos asociados con la
obesidad, tales como las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, los posibles
efectos inmunológicos adversos y los problemas de gestión relacionados con la
obesidad puede ser contributivas.

En ciertos grupos desfavorecidos, incluidas las poblaciones indígenas de América del

Norte y la región de Oceanía y el Pacífico, las tasas de infección severa del virus H1N1
de 2009 se han incrementado por un factor de cinco a seven.23, 26,27 Los factores que
pueden contribuir a esta tendencia son el hacinamiento ; una mayor prevalencia de
trastornos médicos subyacentes, el alcoholismo y smoking27; retraso en la búsqueda o
el acceso a la atención, y posiblemente no identificados los factores genéticos. recepción
condición de aborigen, la presencia de condiciones coexistentes, y el retraso de la
terapia antiviral se asociaron independientemente con la enfermedad grave de un
canadiense study.39
Patogenesia
Replicación viral

Estudios de la hemaglutinina-receptor indican que el virus H1N1 de 2009 se adapta bien

a los anfitriones de mamíferos y se une a los receptores celulares α2 ,6-vinculados (al
igual que los virus de la gripe estacional) y los receptores α2 ,3-vinculados, de 40 años
que están presentes en el vías respiratorias conjuntiva, distal, y neumocitos alveolares.
El virus H1N1 de 2009 muestra un aumento de la replicación "ex vivo" en el epitelio
bronquial humano a 33 ° C, en comparación con un virus de la influenza estacional, 41
y también se caracteriza por aumento de la replicación y los cambios patológicos en los
pulmones de los primates no humanos y el aumento de la replicación en humanos ex
vivo pulmón tissues.10 Estas observaciones pueden ayudar a explicar la capacidad del
virus para causar graves neumonitis viral en humanos.

En la enfermedad no complicada, nasofaríngeo ARN viral pico de carga en el día de

inicio de los síntomas y la disminución gradual afterward.42 Sin embargo, la replicación
viral puede ser más prolongada que en la gripe estacional, y el día 8 de enfermedad no
complicada en adultos y adolescentes, han hisopados nasofaríngeos dado el ARN viral
en el 74% de los pacientes y el virus infeccioso en el 13% de patients.30, 43 infecciosa
se ha recuperado de los niños de hasta 6 días después de la resolución de la fiebre.

cargas virales nasofaringe se incrementan en los pacientes con neumonía grave y

disminuyendo lentamente en estado crítico patients.44 Entre los pacientes intubados, el
ARN viral se ha detectado en niveles más altos y durante más tiempo en el tracto
respiratorio inferior que en el tracto respiratorio superior ARN viral tract.45 puede ser
detectado en las secreciones del tracto respiratorio inferior hasta 28 días después de la
aparición de graves pneumonia46 y más largo en pacientes con inmunosupresión. El
ARN viral y (pocas veces) el virus infeccioso se han detectado en las heces de los
pacientes, y el ARN viral se ha detectado con poca frecuencia en la sangre o la orina de
los pacientes, 44,45 aunque un estudio pequeño informó la detección frecuente de ARN
viral en la sangre, independientemente de la gravedad de la illness.47
Respuesta inmune

Los patrones de la respuesta inmune innata y adaptativa en pacientes con infección por
el virus H1N1 de 2009 no están completamente caracterizados. Estacional y pandémica
H1N1 de 2009 los virus inducen respuestas similares mediadores proinflamatorios en
las células humanas en vitro41 pero no activan las respuestas eficaces innata antiviral en
las células dendríticas y macrophages.48 aumento de los niveles plasmáticos de
interleucina-15, 12p70 interleucina-8 de la interleucina-, y sobre todo interleucina-6
pueden ser marcadores de la crítica illness.45, de 47 años altos niveles sistémicos de
interferón-γ y mediadores implicados en el desarrollo de tipo 1 y 17 auxiliares
respuestas de células T han sido reportados en hospitalizados patients.47 En
comparación con los pacientes con menos enfermedades graves, los pacientes que
murieron o que tenían el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) ha aumentado
los niveles plasmáticos de interleucina-6, la interleucina-10, y la interleucina-15 a lo
largo de la enfermedad y del factor estimulante de colonias de granulocitos,
interleucina-1α, interleucina-8, la proteína interferón-inducible 10, y factor de necrosis
tumoral α durante la fase tardía de illness.44 Los niveles de suero de inhibición de la
hemaglutinación y los anticuerpos neutralizantes lugar inmediatamente después de la
infección en personas inmunocompetentes, 14, pero reinfecciones sintomáticas han sido
reported.49
Las características patológicas

En los casos mortales de infección por el virus H1N1, los hallazgos histopatológicos
más consistentes son diferentes grados de daño alveolar difuso con membranas hialinas
y edema septal, traqueitis y bronquiolitis necrotizante

Otros cambios tempranos incluyen congestión vascular pulmonar y, en algunos casos,

hemorragia alveolar. Además de infectar las células en el epitelio del tracto respiratorio
superior y traqueobronquial y las glándulas de la mucosa, el virus H1N1 de 2009 los
objetivos de las células alveolares revestimiento (tipo I y II neumocitos)
antígenos virales han sido fácilmente detectable en aproximadamente dos tercios de los
pacientes que murieron dentro de 10 días después de la aparición de la enfermedad y
puede ser detectable durante más de 10 days.50 resultados de la autopsia Otros incluyen
hemofagocitosis, tromboembolia pulmonar y hemorragia, y myocarditis.44
bronconeumonía con evidencia de coinfección bacteriana se ha encontrado en 26 a 38%
de los mortales cases.50-52
Características clínicas
Periodo de incubación

El período de incubación parece ser de aproximadamente 1,5 a 3 días, que es similar a la

de la temporada influenza.18, 28,31,32,53 En una minoría de pacientes, el plazo puede
extenderse a 7 días.
Presentación clínica

La infección con el virus H1N1 de 2009 causa un amplio espectro de síndromes

clínicos, que van desde enfermedades respiratorias sin fiebre superior a la neumonía
viral fulminante. enfermedad leve sin fiebre se ha reportado en 8 a 32% de los
infectados persons.53 mayoría de los pacientes que presentan para el cuidado de tener
una enfermedad típica de influenza con fiebre y la tos son síntomas que a veces
acompañados de dolor de garganta y rinorrea

Los síntomas sistémicos son frecuentes. Los síntomas gastrointestinales (como náuseas,
vómitos y diarrea) son más frecuentes que en la gripe estacional, especialmente en
adultos.3, 57 disnea, taquipnea en los niños, dolor torácico, hemoptisis o esputo
purulento, fiebre prolongada o recurrente, alteración del estado mental, las
manifestaciones de deshidratación, y la reaparición de los síntomas del tracto
respiratorio después de la mejora son los signos de progresión a una enfermedad más
grave o complicaciones.2 ,25-27, 58

El síndrome clínico principal que conduce a la hospitalización e intensivo es difusa

neumonitis viral asociada con hipoxemia grave, SDRA y, a veces de choque y renal
failure.26, de 27 años, este síndrome se representó aproximadamente el 49-72% de los
ingresos en la UCI para el año 2009 la infección por virus H1N1 .26,27, la progresión
rápida es común, por lo general a partir del día 4-5 después de la aparición de la
enfermedad, y la intubación a menudo es necesario un plazo de 24 horas después del
ingreso. algoritmos de pronóstico disponibles en la actualidad para la neumonía
adquirida en la comunidad, tales como el CURB-65 (una medida de confusión,
nitrógeno ureico, la frecuencia respiratoria y la presión arterial y una edad de 65 años o
más), puede no apply.58 hallazgos radiográficos incluyen comúnmente difusa mixtos
infiltrados intersticiales y alveolares, aunque las distribuciones lobular y multilobar
ocurrir, especialmente en pacientes con coinfección bacteriana. La tomografía
computarizada de tórax mostró múltiples áreas de vidrio deslustrado, broncograma
aéreo, y la consolidación alveolar, sobre todo en la parte baja lobes.24 derrames
pleurales pequeños ocurrir, pero un mayor volumen sugiere sobrecarga de volumen o,
posiblemente, empiema. tromboembolia pulmonar se han producido en algunos
pacientes gravemente enfermos con SDRA.

Otros síndromes importantes incluyen exacerbación grave y prolongada de la

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma (en cerca de 14 a 15% de los
pacientes), las coinfecciones bacterianas, y descompensación de enfermedades
coexistentes graves (Tabla 1) .23,26,27 Entre hospitalizados pacientes con infección por
H1N1 de 2009, antecedentes de asma se ha reportado en 24 a 50% de los niños y
adultos, y la EPOC en el 36% de adults.23, 24 de la neumonía bacteriana, generalmente
causada por Staphylococcus aureus (a menudo resistente a la meticilina), Streptococcus
pneumoniae, S. pyogenes, y algunas veces otras bacterias, se ha sospechado o
diagnosticado en 20 a 24% de los pacientes de la UCI y se ha encontrado en 26 a 38%
de los pacientes que murieron, a menudo en asociación con un corto course.26 clínicos,
27 , 50,52 La muerte por el virus H1N1 2009 y la coinfección bacteriana se ha
producido un plazo de 2 a 3 días en algunos casos. Los casos esporádicos de las
manifestaciones neurológicas (confusión, convulsiones, pérdida del conocimiento, la
encefalopatía aguda o post-infecciosa, cuadriparesia, y la encefalitis) 59 y miocarditis
han sido reportados, incluyendo algunos casos fulminante.

Los hallazgos de laboratorio en la presentación en pacientes con enfermedad grave

típicamente incluyen el recuento de leucocitos normales o bajos de lo normal, con
linfocitopenia y elevaciones en los niveles de transaminasas en suero, lactato
deshidrogenasa, la creatina quinasa, y creatinine.2, 25,27 miositis y rabdomiolisis se han
producido en los casos graves . Un mal pronóstico se asocia con mayores niveles de
creatina quinasa, creatinina, lactato deshidrogenasa y tal vez, así como con la presencia
de trombocitopenia y acidosis metabólica (cuadro 3 del anexo complementario) .2
Poblaciones Especiales

Los niños pequeños con infección por el virus H1N1 de 2009 puede haber marcado la
irritabilidad, letargo severa, la ingesta oral pobre, la deshidratación resultando en un
choque, y seizures.56, 60 Otras complicaciones son invasoras coinfecciones bacterianas,
encefalopatía o encefalitis (a veces necrotizante), y diabéticos ketoacidosis.59 , 61
bronquiolitis en los lactantes y crup en los niños pequeños pueden requerir
hospitalización, pero por lo general no requieren cuidados intensivos. Sospecha de
transmisión transplacentaria del virus H1N1 de 2009 se ha informado, de 62 años y la
transmisión respiratoria de la madre sintomática a un recién nacido puede ocurrir
durante el puerperio. Los recién nacidos también pueden tener apnea, taquipnea,
cianosis, y el letargo. Las mujeres embarazadas están en mayor riesgo de enfermedad
grave, el aborto espontáneo, parto prematuro y el parto, y fetal distress.35, 36,57

Sin fiebre o presentaciones atípicas se han producido en las mujeres embarazadas,

pacientes con inmunosupresión, en hemodiálisis, y otros grupos de riesgo (Tabla 1). Los
pacientes con inmunodepresión grave tienen un riesgo mayor para la replicación viral y
prolongada pneumonia.63, de 64 años
Diagnóstico
Factores clínicos

La sospecha clínica y la exactitud del diagnóstico varían considerablemente,

dependiendo de si el caso se presenta esporádicamente o durante un brote reconocido,
cuando una presentación típica de la enfermedad similar a la influenza es probable que
representan 2.009 infección por el virus H1N1. Sin embargo, el amplio espectro clínico
de la infección por el virus H1N1 de 2009 y sus características que se solapan con las de
otras infecciones comunes han llevado a veces a los errores de diagnóstico de otras
infecciones potencialmente tratable (por ejemplo, la legionelosis, meningococemia,
leptospirosis, dengue y malaria) .58 coinfección con el dengue o ciertos virus
respiratorios (virus de la parainfluenza y el virus sincitial respiratorio) y la detección de
S. pneumoniae se han reportado en algunos pacientes con severa virus H1N1 2009
infection.65 coinfección con otros virus respiratorios, incluido el virus de la gripe
estacional, también se ha informado. 34,65
Factores virológicos

Detección del ARN viral por la convencional o en tiempo real de la transcriptasa inversa
de la polimerasa en cadena de la reacción (RT-PCR) sigue siendo el mejor método para
el diagnóstico inicial de infección por el virus H1N1 2009. 58 aspirados nasofaríngeos
de raspado poco después de la aparición de los síntomas son muestras adecuadas, pero
aspirado traqueal o broncoscopia tienen rendimientos más altos en los pacientes con las
vías respiratorias inferiores illness.46, 58,66 Un estudio mostró que entre los pacientes
con H1N1 detectar ARN viral en broncoscopia muestras, el 19% había negativos del
tracto respiratorio superior samples.66 muestras respiratorias del tracto inferior
negativos se han observado en el 10% o más de los pacientes con severa infección por el
virus H1N1 2009. En consecuencia, los resultados negativos en un solo muestras
respiratorias no descartan la gripe H1N1 2009 infección por el virus, y se repetirá
colección de múltiples tipos de muestras respiratorias se recomienda cuando se
sospecha clínica es alta.

Disponibles en el mercado ensayos rápida antígeno de la gripe tienen poca sensibilidad

clínica (11 a 70%) para la detección del virus H1N1 de 2009 en muestras respiratorias y
no puede diferenciar entre los subtipos de influenza A (Tabla 4 en el anexo
complementario). En consecuencia, los resultados negativos de la prueba no debe ser
utilizada para tomar decisiones relativas al control del tratamiento o infección. Directa o
pruebas de inmunofluorescencia indirecta son menos sensibles que RT-PCR. 66

El virus H1N1 de 2009 se replica en varios tipos de células, de 67 años pero el

aislamiento por lo general toma varios días. pruebas serológicas (microneutralización y
la inhibición de la hemaglutinación) que detectan el aumento de los niveles de
anticuerpos en muestras de suero pareadas proporcionar un diagnóstico retrospectivo,
solo títulos altos en muestras de suero de pacientes convalecientes puede ser indicativo
de infección reciente, 14, pero las pruebas de rutina de una sola muestra para la
detección de los últimos infección no se recomienda.
Gestión Clínica
Antiviral Therapy

El que circula actualmente el virus H1N1 2009 es susceptible a los inhibidores de la

neuraminidasa oseltamivir (Tamiflu) y zanamivir (Relenza), pero casi siempre es
resistente a la amantadina y la rimantadine.3, 10, el tratamiento con un inhibidor de la
neuraminidasa es especialmente importante para los pacientes con factores de riesgo
subyacentes, como el embarazo, 68 y aquellos con enfermedad clínica severa o
progresiva

Las dosis estándar de oseltamivir o zanamivir inhalado puede ser utilizado para el tratamiento
de una enfermedad leve, a menos que la resistencia viral al oseltamivir se ha documentado o
se sospecha (por ejemplo, debido a la falta quimioprofilaxis), en los que se prefiere zanamivir
caso.

El tratamiento temprano con oseltamivir en pacientes con infección por el virus H1N1 de 2009
pueden reducir la duración de hospitalization70 y el riesgo de progresión a la enfermedad
grave que requiere ingreso en UCI o que resulten en death.24, 35,36 En un estudio con 45
pacientes con el virus H1N1 2009 que había trasplante de cáncer o habían sido objeto de
células madre hematopoyéticas, el 18% tenía neumonía y el 37% fueron hospitalizados, todos
los pacientes recibieron oseltamivir, y las muertes no fueron reported.71 pacientes tratados
con oseltamivir con infección por el VIH que estaban recibiendo terapia antirretroviral
altamente activa tenido un curso clínico similar a la de inmunocompetentes persons.72
muertes se han producido a pesar del tratamiento precoz, de 73 años, pero la administración
de oseltamivir, incluso después de un intervalo de más de 48 horas desde la aparición de la
enfermedad se ha asociado con menores tasas de muerte entre los pacientes hospitalizados
infectados con el 2009 virus H1N1, 25 virus de la gripe estacional, o el virus H5N1. Las
decisiones sobre el tratamiento antiviral no debe esperar la confirmación de laboratorio, y los
pacientes con enfermedad progresiva más de 48 horas después de la aparición de la
enfermedad deben ser tratados empíricamente con oseltamivir tan pronto como sea posible.
Los pacientes con enfermedad progresiva o severa que tienen un resultado negativo en la
prueba inicial para el año 2009 el virus H1N1 debe seguir recibiendo tratamiento a menos que
un diagnóstico alternativo se establece.

En la enfermedad no complicada, la utilización temprana de oseltamivir se asocia

generalmente con el pronto despacho de las enfermedades infecciosas 2009 el virus H1N1 de
la parte superior tract.53 respiratorias Sin embargo, el virus infeccioso que comúnmente se ha
detectado después de la resolución de la fiebre y algunas veces se ha detectado después de la
finalización de la terapia , el 30 y el ARN viral de significación clínica incierta puede ser
detectable hasta 12 días después del inicio de illness.74 En un estudio, los factores de riesgo
independientes para la detección del ARN viral prolongada fueron una edad de menos de 14
años, sexo masculino, y un intervalo de más de 48 horas entre la aparición de la enfermedad y
el inicio de oseltamivir treatment.53

En pacientes gravemente enfermos, el ARN viral puede detectarse en los aspirados

endotraqueales durante varias semanas después del inicio de oseltamivir therapy.45, de 46
años un aumento de la dosis del fármaco (por ejemplo, 150 mg dos veces al día en adultos) y,
en particular un aumento en la duración de la terapia ( por ejemplo, un total de 10 días) con la
evitación de interrupciones del tratamiento son razonables en los pacientes con neumonía o
evidencia clínica de progression.69 dosis de hasta 450 mg dos veces al día se han administrado
con éxito en los adultos sanos, y estudios controlados de los regímenes de dosis más altas
están en curso. Las dosis más altas en función del peso también son necesarios en los bebés y
niños pequeños para proporcionar la exposición al fármaco similar a la de adults.69, el 75 de
biodisponibilidad en pacientes críticamente enfermos que reciben oseltamivir por sonda
nasogástrica parece ser similar a la de pacientes con complicaciones illness.76 El tolerabilidad y
eficacia de zanamivir inhalado no ha sido adecuadamente estudiado en pacientes con influenza
grave. Sin embargo, el fracaso de la terapia zanamivir inhalado para borrar virus en pacientes
con neumonía ha sido reported.63 Algunos pacientes gravemente enfermos tratados con
zanamivir inhalado han tenido dificultad respiratoria, nebulizaciones y entrega de soluciones
preparadas en el momento de polvo de zanamivir con su compañía se ha asociado a la lactosa
con ventilador letal dysfunction.77
La resistencia al oseltamivir

Una mutación His275Tyr en la neuraminidasa viral confiere alto nivel de resistencia al

oseltamivir, pero no a zanamivir.3, más resistentes a oseltamivir 78-2009 los virus H1N1 han
sido esporádicos aislados de pacientes tratados, en particular aquellos con inmunosupresión
prolongada que recibieron oseltamivir therapy63, de 64 años o aquellos en los quien después
de la exposición failed.78 quimioprofilaxis con oseltamivir Sin embargo, resistente al
oseltamivir aislados se han encontrado en pacientes sin exposición conocida al oseltamivir y en
grupos limitados de casos asociados con la transmisión de persona a persona en pacientes
sanos y aquellos con immunosuppression.78, 79 A pesar de en la mayoría de los casos las
variantes resistentes a oseltamivir-han causado una enfermedad leve, autolimitada, que se han
asociado con neumonía en los niños y con graves, a veces fatal enfermedad en los pacientes
con immunosuppression.64, 78,80
Intravenosa inhibidores de la neuraminidasa

La administración intravenosa de zanamivir o peramivir proporciona una rápida entrega de la

droga en dosis altas (cuadro 5 del anexo complementario). La eficacia de peramivir intravenosa
parece ser similar a la de oseltamivir en un estudio de adultos hospitalizados con influenza
estacional, de 81 años, pero peramivir es menos activa en un factor de al menos 80 de los virus
resistentes a oseltamivir-que lleva la mutación His275Tyr que para los sensibles al oseltamivir
virus. zanamivir por vía intravenosa (si está disponible) es la opción preferida para los pacientes
hospitalizados con sospecha o documentado resistente al oseltamivir virus H1N1 2009
infection.63, 64,80 Ambos medicamentos están disponibles en una base de uso compasivo
para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos, y fue recientemente peramivir
autorizados para uso de emergencia en los pacientes hospitalizados en los Estados Unidos
States81 y con licencia para su uso en Japón.

Principios generales de la gestión clínica y la prevención se resumen en WHO58 y directrices

específicas de cada país y se examinan en el anexo complementario.
Direcciones futuras

Una gran cantidad de información sobre la historia natural y el manejo clínico de la infección
por el virus H1N1 de 2009 se ha obtenido en un período muy corto de tiempo, pero aún
existen lagunas considerables. La evolución incierta de este virus entre los humanos y otras
especies potencialmente pone de relieve la necesidad de una vigilancia virológica continua de
cambios antigénicos, recombinación viral, resistencia a los antivirales, y la virulencia alterada.
Las mejoras en la capacidad mundial para la detección del virus de la gripe por el análisis
molecular, tales como análisis de RT-PCR, y por el aislamiento viral se necesitan. Una prueba
simple, económica y rápida de la gripe de alta precisión de diagnóstico que es fácil de
desplegar en todo el mundo aún no se ha desarrollado. La carga y el carácter de la enfermedad
en comunidades de escasos recursos son todavía no se entienden completamente, de 82 años,
especialmente en lo que respecta a las poblaciones desfavorecidas, incluidos los marginados,
los refugiados y las poblaciones aborígenes. La pobreza, la indigencia, el analfabetismo, la
inmigración reciente, las barreras del idioma, y los factores culturales pueden impedir el acceso
a la atención, con el potencial para obtener resultados más graves de la influenza. Por lo tanto,
los esfuerzos de salud pública y reducir los factores de riesgo para identificar las poblaciones en
riesgo con el fin de ofrecer la inmunización y la atención temprana, incluyendo el uso de
medicamentos antivirales, debe centrarse en los factores sociales, así como clínica. Tanto la
experiencia de pandemias anteriores y los esfuerzos de los últimos modelos indican que el
sesgo de la edad observada en los brotes de infección por el virus H1N1 de 2009 pueden
cambiar en los próximos meses a las personas de edad, con implicaciones para la asignación de
la salud pública resources.83

Existen grandes lagunas en nuestra comprensión de la transmisión viral, patogenia de la

enfermedad, factores genéticos y otros relacionados con susceptibility84, 85 o severidad de la
enfermedad, y la gestión óptima de una enfermedad grave. El desarrollo de nuevos regímenes
de antivirales con mayor eficacia, las combinaciones con terapias dirigidas adyuvante (es decir,
immunodulators y anticuerpos neutralizantes o inmunoterapia) y un mejor manejo del SDRA
asociada con la influenza son las prioridades, junto con una mejor prevención, reconocimiento
y tratamiento de las coinfecciones bacterianas invasoras . Disponible resultados destacan la
importancia del uso temprano de antivirales y antibióticos en el tratamiento de casos graves y
del valor potencial de las vacunas específicas a la influenza y neumococo para la prevención.
Tanto las lagunas en los conocimientos y la experiencia hasta la fecha subrayan la urgente
necesidad de mejorar la colaboración internacional en la investigación clínica, particularmente
en el caso de las enfermedades con potencial pandémico, por lo que la rápida detección,
investigación y caracterización de síndromes clínicos son requisitos previos para la mitigación
de la mejora de sus consecuencias para la salud pública.

Las opiniones expresadas en este artículo son las de los miembros del Comité de Redacción y
no reflejan necesariamente los de las instituciones u organizaciones con las que están afiliados.

El Dr. Kumar informes que reciben apoyo de subvención (de la Universidad de Manitoba) de
Roche para el estudio de oseltamivir, y el Dr. Nicholson, que reciben los gastos de viaje y
honorarios por conferencias y asesoramiento de Baxter, Novartis y GlaxoSmithKline.

formas La información proporcionada por los autores están disponibles con el texto completo
de este artículo en NEJM.org.

Ningún otro conflicto de intereses pertinentes a este artículo se informó.

Damos las gracias a Rebecca Harris, de la OMS, Ginebra, por su ayuda en la preparación del
manuscrito y nuestros colegas que compartieron información no publicada en la Consulta de la
OMS sobre los aspectos clínicos de la pandemia (H1N1) de influenza de 2009, 14 hasta 16
octubre, 2009, en Washington , DC, y posteriormente.

Th e new england journal of medicine

NEJM.ORG MAY 6, 2010