Aspectos Básicos en la

Estabilidad Fisico-Química
de los Medicamentos

Manuel Cameán Fernández

UGC Farmacia. HU Virgen Macarena (Sevilla)
18 de Octubre de 2017
Concepto Estabilidad
• Capacidad que tiene un medicamento para mantener en el
tiempo las propiedades y características propias, dentro de
márgenes de calidad establecidos.
• El período de tiempo debe de contemplar desde su
fabricación, y abarcar el tiempo de almacenamiento y de
uso (vida útil)
• Estamos hablando de conservar las propiedades físicas,
químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas que definen a
los medicamentos.
¿Qué nos interesa saber?
• Cuales son las circunstancias que pueden afectar su
estabilidad

• Conocer los métodos de estabilización; para

proteger y evitar las causas de su alteración

• Métodos y medios disponibles para determinar el

grado de estabilidad
Tipos de Estabilidad (USP 35)
Tipo de Estabilidad Condiciones mantenidas durante toda la Vida Útil del Producto
farmacéutico
Química Cada ingrediente activo conserva su integridad química y la potencia
declarada en la etiqueta, dentro de los límites especificados
Física Se conservan las propiedades físicas originales, entre ellas, aspecto,
palatabilidad, uniformidad, disolución y capacidad de suspensión
Microbiológica Se conserva la esterilidad o resistencia a la proliferación microbiana
según los requisitos especificados. Los agentes antimicrobianos que
están presentes conservan la eficacia dentro de los límites especificados
Terapéutica No se altera el efecto terapéutico

Toxicológica No se produce ningún aumento significativo de la toxicidad

The United states Pharmacopeia, 35 nd and The National Formulary 29th. Ed .Rockville, MD: United States Pharcopeia
Factores que afectan a la estabilidad de medicamentos

Factores relacionados con la composición y

formulación

Factores ambientales durante los procesos de

fabricación y almacenamiento

Tiempo transcurrido desde su elaboración hasta

la administración

Dávila Pousa C. Estabilidad, caducidad y conservación de Fórmulas Magistrales EN: Piñeiro G.Aspectos Prácticos de la Farmacotecnia en un Servicio de
Farmacia. Astellas Pharma (Eds) Madrid 2011, p 133-148
 Factores relacionados con la composición y formulación
• Incompatibilidad potencial entre los principios activos y los
excipientes
• Proceso de elaboración
• Forma de dosificación
• Propiedades del disolvente y pH
• Tamaño de partícula
• Tipo de envase
• Grado de contaminación
• Pureza
Factores relacionados con la composición y formulación
INCOMPATIBILIDADES
• Sustancia acida con sustancia alcalina
• Sustancia catiónica con sustancia aniónica
• Sustancias oxidantes con sustancias de carácter
reductor
• Precipitación
• Formación de complejos
 Factores relacionados con la composición y formulación
• Incompatibilidad potencial entre los principios activos y los
excipientes
• Proceso de elaboración
• Forma de dosificación
• Propiedades del disolvente y pH
• Tamaño de partícula
• Tipo de envase
• Grado de contaminación
• Pureza
Impurezas en los Medicamentos

Fármaco Impureza
Isoniazida Hidrazina
Etambutol Aminobutanol
Ampicilina Dimetilanilina
Clotrimazol Imidazol
•Producto de degradación de la Isoniazida mediante hidrólisis
•Potencial Genotóxico
•Punto crítico de aceptación de nuestras formulaciones
 Condiciones Ambientales
• Humedad
• Temperatura
• Oxígeno
• Luz
• Radiación
 Procesos Degradativos

• Hidrólisis • Descomposición fotoquímica

• Epimerización • Fuerza iónica
• Decarboxilación • Influencia pH
• Deshidratación • Incompatibilidad iónica
• Oxidación • Estabilidad estado sólido
• Temperatura
 Hidrólisis
 Uniones químicas propensas a la hidrólisis:
- Esteres
- Β-lactamas
- Azometina
 Hidrólisis

Procaína
• Principales catalizadores:
• pH
• Sustancias específicas
• Cu2+
• Glucosa

Procainamida
 Oxidación
• Grupos químicos más lábiles: • Principales catalizadores:
• Grupo fenol (catecolaminas) • pH > óptimo
• Metales pesados polivantes:
• Dienos conjugados (vitamina • Cu
A, grasas insaturadas) • Fe
• Oxígeno
• Luz U.V.

• Derivados nitrito y nitroso

• Aldehídos (saborizantes)
 Oxidación

• Factores desestabilizadores
• pH
• Iones metálicos
• Temperatura

Escribano MJ el al. Estudio de estabilidad de soluciones acuosas de captopril en concentración de 1 mg/ml

Farm Hosp 2004;29(1):30-36
 pH
• La degradación de muchos fármacos en solución se acelera o desacelera
exponencialmente según aumente o disminuya el pH en un intervalo específico

< pH > 1
Estabilidad del fármaco en un factor de 10 ó más

• Soluciones Tampones
• Fijar el pH en la zona de menor degradación
• Aumentar la solubilidad (pH/pK)
 pH Estabilidad de Principios Activos
pH Intervalo pH Estabilidad
Midazolam 2.5-3.7
Propranolol 2.8-4.0
Hidralazina 3.0-5.0
Flecainida 3.8-4.8
Clonidina 3.5-5.5
Ranitidina 6.7-7,5
Furosemida 7-10
Fenobarbital 9,2-10,2
The United states Pharmacopeia, 34 nd and The National Formulary 29th. Ed .Rockville, MD: United States Pharcopeia
 Temperatura

>10ºC
Duplica
• Hidrolisis
• Oxidación

>20ºC - 25% vida útil medicamento

 Tiempo Transcurrido
• Plazo de Validez: el período de tiempo durante el
cual los ejemplares de la especialidad farmacéutica
mantienen la composición y actividad que se declara
dentro de los límites de tolerancia establecidos de
manera reglamentaria
• Caducidad: fecha que señala el final del plazo de
validez de cada lote
Real Decreto 726/1982, de 17 de marzo, por el que se regula la caducidad y devoluciones de las especialidades farmacéuticas a los laboratorios farmacéuticos.
 Método de Estabilización
Agente o Proceso Control
Humedad Humedad ambiente, tipo de envase

Temperatura Descenso de temperatura

Oxígeno Antioxidantes, secuestrantes, nitrógeno

Luz Envases opacos, bolsas fotoprotectora

Hidrolisis Control de pH óptimo, disolventes polares, modificando la

estructura
Oxidación Protección de la luz, eliminación de oxígeno, secuestrantes,
control de temperatura, antioxidantes
Fotolisis Envases opacos, microencapsulación