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revisión

Caninos derivación portosistémica congénita: Las desconexiones disecados

L. Van den Bossche, FG van Steenbeek *

Departamento de Ciencias Clínicas de Animales de Compañía, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Utrecht, Utrecht 3508 TD, Países Bajos

ARTÍCULO INFO RESUMEN

Historia del artículo: derivación portosistémica congénitas canina (CPSS) son anomalías vasculares que se conectan de la vena porta con la circulación sistémica,
29 aceptada de septiembre de el año 2015
por lo tanto, sin pasar por el parénquima hepático. Existen derivación portosistémica en dos subtipos diferentes: extrahepática y intrahepática.
Este trastorno congénito se describe también en ratones, gato, oveja y el hombre. La investigación se ha centrado en la fisiopatología,
palabras clave: diagnóstico y tratamiento de CPSS y esto ha dado lugar a un mayor conocimiento, aunque la etiología de la enfermedad sigue siendo poco
Canino derivación portosistémica
clara. Esta revisión se centra en la etiología y la base genética de las dos derivaciones intra y extrahepáticas.
congénita Genética Etiología

© 2016 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Introducción
Caninos derivación portosistémica congénita (CPSS) arehereditarydisorders que tienen un fuerte
impacto en el bienestar del perro afectado ( van den Ingh et al., 1995 ), A pesar de los antecedentes
genéticos no ha sido dilucidado. Los dos subtipos diferentes de CPSS, intrahepática y extrahepática,
muestran una epidemiología diferente ( van den Inghet al., 1995 ). derivaciones
Intrahepaticportosystemic (IHPSS) arealmost diagnosticados exclusivamente en perros de gran
tamaño de raza pura ( Hunt, 2004 ), mientras derivación portosistémica extrahepáticos (EHPSS) se
producen principalmente en razas de perros pequeños ( Tobias y Rohrbach, 2003; Van den Bossche
et al, 2012.; Fukushima et al., 2014 ), Lo que sugiere una base hereditaria. Por tanto IHPSS y
EHPSS, una asociación genética se ha observado en el Wolfhound irlandés ( van Steenbeek et al.,
2009 ), Así como en el Yorkshire terrier ( Tobias, 2003 ), Cairn Terrier ( van Straten et al., 2005 )
AndMaltese ( O'Leary et al., 2014 razas). Aunque ambos tipos de derivación como resultado el mismo
fisiopatología (como resultado de la derivación casi completa del hígado por el portal de flujo de la
sangre), una etiología diferente se sospecha basa en los procesos de desarrollo que intervienen y el
marco de tiempo en la cual el diferentes subtipos de CPSS surgen ( van Steenbeek et al., 2012 ). Esta
hipótesis está apoyada por los diferentes modos sugeridos de la herencia de los dos subtipos de
derivación ( Tobias, 2003; van Straten et al., 2005; van Steenbeek et al., 2009; O'Leary et al., 2014 ) Y
ha sido de significación fundamental en los estudios funcionales ( van Steenbeek et al., 2013b ). los
estudios genéticos en el tiempo confirman los diferentes orígenes de los dos trastornos.
den Ingh et al., 1995 ). La red vascular del hígado comprende venas portales, arterias hepáticas, y las
venas hepáticas. La sangre portal flujo contiene sangre, procedentes de todo el tracto
gastrointestinal, el bazo y páncreas, incluyendo las venas craneal y caudal mesentéricos, la vena
esplénica, la vena gastroduodenal, y la vena gástrica izquierda como los principales contribuyentes
de la vena porta ( van den Ingh et al., 1995 ). La sangre portal flujo perfunde el hígado a través de los
sinusoides hepáticos antes de entrar en las venas hepáticas y contribuye a 60-70% de la sangre
hepática total de flujo ( Cullen et al., 2006 ). Aunque la sangre portal es de origen venoso, proporciona
50% del suministro de oxígeno hepática ( Payne et al., 1990; van den Ingh et al., 1995 ). Dos o tres
ramas de la arteria hepática suministran el hígado y esta sangre de origen arterial aumenta el
contenido de oxígeno de la sangre sinusoidal ( Payne et al., 1990 ). El aferente ow total de hepática fl
sangre es por lo tanto el resultado de una interacción complicada de la arteria hepática y la sangre
venosa portal flujo, regulado por factores locales y sistémicos ( Payne et al., 1990; van den Ingh et al.,
1995 ). El eferente hepática de flujo de sangre es proporcionado por las venas hepáticas, que entran
en la vena cava caudal antes de cruzar la membrana ( Payne et al., 1990 ).
Los signos clínicos y anormalidades histológicas

derivación portosistémica congénitas causar atrofia hígado y disfunción hepática que conducen a
una diversidad de signos clínicos progresivos. Como amoníaco, aminoácidos aromáticos, absorbidos
bacterias y endotoxinas no se someten a metabolismo hepático, el cerebro está expuesto a las
toxinas y metabolitos que causan la encefalopatía hepática (HE) en el animal afectado ( Rothuizen et
al., 1982 ). La concentración de amoníaco plasma, utilizado como un método de diagnóstico en

anatomía vascular hepática y la función CPSS, también se ha demostrado ser predictivo de la presencia de HE en los perros, aunque los
errores de diagnóstico han sido reportados en la literatura ( Tivers et al., 2014 ).

La estructura anatómica del hígado es único debido a su papel en la conexión de la circulación

portal con la circulación sistémica ( camioneta

La interacción de amoníaco con otros factores, tales como la inflamación, como se determina

* Autor correspondiente. Tel .: +31 3025 32848. usando la sistémica en el síndrome de fl respuesta inflamación puntuación (SIRS), se ha encontrado
Dirección de correo electrónico: fgvansteenbeek@uu.nl (FG van Steenbeek). a desempeñar un papel crucial en la

http://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2015.09.025
1090-0233 / © 2016 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
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el desarrollo de SE. En perros con CPSS en la que los signos de resolvió después de la atenuación
con éxito de la derivación, la concentración de amoníaco plasma disminuyó significativamente. Los
SIRS también disminuye la puntuación, aunque no significativamente, ya que no puede ser un
marcador sensible para detectar cambios en la inflamación.
CPSS puede ser diagnosticado como a las 6 semanas de edad, lo que facilita la detección
rutinaria de las camadas ( Kerr y van Doorn, 1999; van Straten et al., 2005 ). Sin embargo, con base
en la presentación debido a los signos clínicos, los perros con CSPL se diagnostican en edades
variaban con la mayoría de los perros afectados detectedwithin el primer año de vida ( Tisdall et al.,
1994; Tobias y Rohrbach, 2003; Van den Bossche et al., 2012 ). Los signos clínicos son influenciados
por tipo shunt, la anatomía, la nutrición y las enfermedades concurrentes y por lo tanto la
presentación también es altamente variable ( Van den Bossche et al, 2012.; Kraun et al., 2014 ). Un
índice de sospecha sobre la base de predisposición racial y el propietario y el reconocimiento
veterinario de los signos clínicos tempranos ayuda al diagnóstico.
hallazgos patológicos en los perros con CSPL son el resultado de la derivación del portal de
bloodwith todo su contenido. cambios macroscópicos incluyen atrofia hígado y portal proximal
hipoplasia vena para el origen de derivación para EHPSS ( van den Ingh et al., 1995; Cullen et al.,
2006 ). hallazgos histológicos incluyen agrandados campos portal por la proliferación de pequeñas
arteriolas y la hiperplasia biliar junto con hipoplasia de la vena porta y de leve a moderada fibrosis en
las zonas portales ( Baade et al., 2006; Cullen et al., 2006; Parker et al., 2008 ). dilatación sinusoidal
en la zona periportal también se ha descrito ( Cullen et al., 2006; Parker et al., 2008 ). Además de los
cambios del parénquima, incluyendo atrofia de los hepatocitos y de los lípidos en filtración, se ha
reportado la presencia de quistes grasos, lipogranulomas y linfangiectasia ( Baade et al., 2006; Cullen
et al., 2006; Parker et al., 2008 ). Lipidosis, la acumulación de lípidos en los hepatocitos, se comparó
en los hígados de los perros con CSPL y control de perros usando conteo de puntos estereológicos
siguiente Oil Red O tinción ( Hunt et al., 2013 ). El aire estudio fi rmó que esta técnica puede demostrar
lipidosis en los hígados de los perros con CPSS, incluso en ausencia de lipogranulomas o grandes
vacuolas lipídicas, que son necesarias en una tinción de hematoxilina y eosina para alcanzar el
diagnóstico. Signi fi cantlymore pequeñas gotitas de lípidos se han observado en el tejido hepático de
los perros con CPSS comparación con los de los perros de control.
Amore estudio reciente demostró una fuerte asociación entre lipogranulomas y edad. perros < 12
meses de edad tenían significativamente menos lipogranulomas comparación con los perros> 12
meses. No relación se ha observado entre la esteatosis y la fracción de pre o postoperatoria shunt y
el efecto sobre corto termoutcome después de la atenuación de derivación ( Hunt et al., 2014 ). Si se
observa una diferencia en la cantidad de esteatosis entre perros sanos y CPSS ( Hunt et al., 2013 ) Y
la fracción de derivación no está correlacionada con esteatosis ( Hunt et al., 2014 ), Parece probable
que la esteatosis podría ser un factor determinado genéticamente. Se requerirá una amplia
investigación genómica para determinar si existe una base genética para la esteatosis en derivación.
Dado el papel activo de los lípidos mercantiles durante la regeneración del hígado ( Delgado-Coello et
al., 2011 ), Sería de gran valor añadido para determinar qué tipo (s) de los lípidos tienden a
acumularse.
El tratamiento y el pronóstico
El tratamiento de elección en los perros con CPSS que está diseñado para lograr una mejora a
largo plazo consiste en la atenuación quirúrgica del recipiente derivación ( Rothuizen et al., 1982;
Greenhalgh et al., 2014 ). Sin embargo, la ligadura completa puede ser fatal debido a un aumento
repentino de la sangre portal flujo resultante en la hipertensión portal y la hipoplasia shockwhen o
aplasia del portal craneal circulación venosa a la derivación está presente. La técnica no es aplicable
en la mayoría de los perros. atenuación de derivación gradual es implementa a menudo como una
alternativa, el uso de la ligadura parcial con ligaduras de seda en el que la derivación está cerrado al
nivel de máxima tolerada lo que la presión portal no alcanza valores críticos ( Winkler et al., 2003;
Kummeling
15
et al., 2004 ). colocación AMEROID anillo constrictor ( Falls et al., 2013 ), Celofán bandas ( Hunt et al.,
2004 ) Y bobinas intravasculares trombogénicos ( Gonzalo-Orden et al., 2000; Weisse et al., 2014 )
También se han utilizado para lograr la ligadura progresiva. Los resultados postoperatorios siguen
siendo variable ( Winkler et al., 2003; Kummeling et al., 2004 ), Lo que hace que cada intervención
quirúrgica un reto. Por lo tanto (y debido a los gastos de la cirugía) manejo médico proporciona una
terapia alternativa para la reducción de los signos clínicos tales como la encefalopatía hepática y
enfermedad del tracto urinario en perros con CPSS ( Watson y Herrtage, 1998; Winkler et al., 2003;
Greenhalgh et al., 2014 ). la terapéutica médicos incluyen ajustes en la dieta (de alta calidad, de fácil
digestión dietas bajas en proteínas) en combinación con agentes antimicrobianos (es decir, la
ampicilina o metronidazol) y / o un disacárido sintético, como la lactulosa ( Center, 1998; Proot et al.,
2009; Greenhalgh et al., 2010, 2014 ). La investigación se ha realizado sobre la influencia de la
proteína de soja aislar vs fuente de proteínas a base de carne en una dieta baja en proteínas sobre la
encefalopatía hepática ( Proot et al., 2009 ). Ambas dietas tenían un efecto de larga termpositive en
HE-resultados en perros con CSPL. Aunque no se observó diferencia en HE-resultados entre las dos
dietas, los basados ​dieta redujo los niveles de amoníaco plasma de proteína de soja y la disminución
de tiempo de protrombina en perros con CPSS en comparación con la dieta de control, lo que
disminuye el riesgo de HE y el apoyo a la función hepática.
Como este enfoque de gestión ofrece terapia puramente de apoyo para reducir los signos
clínicos, no se resuelve la enfermedad subyacente, ni tampoco a reducir la frecuencia de los
síntomas clínicos en curso y no parece haber mejorado el tiempo de supervivencia a largo plazo en
comparación con el tratamiento quirúrgico ( Greenhalgh et al., 2014 ). En los casos con alto riesgo
quirúrgico, o cuando el propietario ha disminuido la cirugía, esta terapia podría ser recomendada para
el apoyo a largo plazo como una alternativa a la atenuación y, además, se puede prever en la
preparación para la cirugía o en perros con mejoría clínica insu fi ciente después de la atenuación
quirúrgico ( Proot et al., 2009; Greenhalgh et al., 2014 ).
Etiología frente a la fisiología
Las venas situadas en la cavidad abdominal se derivan de los umbilicales, vitelinos y cardinales
caudal venas del embrión. La vena portal origina a partir de las venas umbilicales y vitelinos, mientras
que el drenaje venoso portal no de los órganos abdominales se deriva del sistema venoso cardinal
del feto. No existen conexiones vasculares funcionales entre las venas cardinales y las venas vitelline
umbilical-. Por el contrario, numerosas portocava vascular no funcional y portoazygos
comunicaciones están presentes y pueden llegar a ser funcional debido a la hipertensión portal ( Payne
et al., 1990 ). Las venas de vitelina incluyen una izquierda y una vena vitelina derecha, conectadas
por tres anastomosis separadas define como craneal, medio y caudal. El ductus venoso se conecta la
anastomosis craneal y la vena umbilical izquierda. El ductus venoso se hace responsable del flujo de
nutrientes y la sangre rica en oxígeno procedente de la placenta directamente a los órganos vitales,
sin pasar por los sinusoides hepáticos. En los perros de este recipiente se cierra funcionalmente
dentro de 2-9 días después del nacimiento, el establecimiento de la circulación hepática normal ( Cordero
y Burton, 2004 ). derivación portosistémica congénitas son anomalías vasculares que se conectan
directamente la venoso portal systemwith la circulación venosa sistémica, evitando de este modo los
sinusoides hepáticos. EHPSS representan las comunicaciones funcionales de desarrollo anormales
entre las venas vitelino embrionario, responsable de todo el sistema portal extrahepática y el sistema
venoso cardinal que contribuye sólo a todas las venas abdominales no portales ( Payne et al., 1990 ).
Las distinciones se han reportado entre derivación portosistémica intrahepática división izquierda,
centro y derecha, pero la mayoría de la izquierda se IHPSS derivaciones de las divisiones que son
clasificados como un ductus venoso patente, compatible con la embriología normal del perro ( White
et al., 1998 ).
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Figura 1. Vista esquemática del desarrollo del hígado y el sistema vascular portal hepática. Las venas umbilicales y vitelline existentes en la fase embrionaria temprana (A) con el tiempo dará lugar a la vena porta. No existe ninguna conexión
vascular funcional entre el umbilical-vitelina y venas cardinales en el animal post-natal sano normal (D). Las venas vitelinos retrocederán para estimular la vascularización del hígado (B) y el fracaso de este proceso provoca EHPSS. Una vez que
el hígado está completamente desarrollado el conducto venoso (C) debe cerrar después del nacimiento. La permeabilidad de los resultados ductus venoso en IHPSS. 1, venas umbilicales; 2, venas vitelinos; 3, brotes de hígado; 4, el duodeno; 5,
venas cardinales común; 6, sinusoides hepáticos; 7, la vena portal; 8, ductus venoso; EHPSS, derivación portosistémica extrahepáticos; IHPSS, derivación portosistémica intrahepática.

Una publicación reciente utilizando dos veces tantas muestras mostró Amore distribución igual tabla 1

entre izquierda, derecha y central de divisional ( Weisse et al., 2014 ). Las derivaciones del lado Los genes implicados en el desarrollo vascular y la vasoconstricción basado en ontología de genes clasi fi cación.

Ensembl ( www.ensembl.org ) ID gen

derecho son clasificados como un ductus persistencia del conducto derecha ( White et al., 1998 ) Pero
también son clasificados como una vena onfalomesentérico derecho persistente o una malformación gen Descripción

sinusoide hepático ( Cordero andwhite, 1998 ). Un claro clasi fi cación de estos tipos es deficiente,
pero con la presencia de una derivación portosistémica intrahepática observado tanto en el los
lóbulos derecho del hígado en una sola camada izquierda y ( van Steenbeek et al., 2009 ), Parece que ENSG00000006210 CX3CL1 Quimiocina (C-X3-C motivo) ligando 1
ENSG00000073756 PTGS2 Ptgs2
ambos de estos fenotipos pueden ser causados ​por el mismo defecto genético, lo que sugiere que el
ENSG00000078401 EDN1 La endotelina 1
cierre del ductus venoso es más probable regulada por una sola vía. ENSG00000100345 MYH9 Miosina, cadena pesada 9, no músculo
ENSG00000105974 CAV1 Caveolina 1, proteína caveolae, 22 kDa
ENSG00000107796 ACTA2 Actina, α 2, músculo liso, aorta
ENSG00000135744 AGT El angiotensinógeno (inhibidor de peptidasa
Estos hallazgos están de acuerdo con los hallazgos epidemiológicos informan de que la raza no
serpina, clado A, miembro 8)
es un factor predictivo para la ubicación de las derivaciones intrahepática ( Krotscheck et al., 2007 ).
ENSG00000142208 AKT1 v-akt timoma murino oncogén viral homólogo 1
Considerando que las consecuencias fisiológicas de ambos tipos CPSS son idénticos, el proceso de
cierre de la ductus venoso difiere enormemente de la formación de un recipiente. Ambos procesos ENSG00000148926 ADM adrenomedulina

tienen lugar durante totalmente diferentes fases de desarrollo ( Figura 1 ). Al comparar ambos ENSG00000151617 EDNRA La endotelina receptor de tipo A
ENSG00000160691 SHC1 SHC (Src homología 2 dominio que contiene) la transformación
procesos basados ​en sus términos de ontología de genes ( Ashburner et al., 2000 ), Un total de 455
de la proteína 1
genes fueron anotados para el desarrollo vascular, mientras que para la vasoconstricción se conocen
ENSG00000169032 MAP2K1 proteína quinasa activada por mitógeno 1
80 genes diferentes para estar involucrado en total. Se han reportado 14 genes simplemente estar ENSG00000204217 BMPR2 Morfogenética ósea receptor de la proteína, el tipo II
involucrados en ambos procesos ( tabla 1 ). (serina / treonina quinasa)
ENSG00000222040 ADRA2B los receptores adrenérgicos? 2B

Un elegante experimento de micromatrices se realizó en el tejido hepático haciendo uso de la
fisiología compartida pero que difieren etiología entre EHPSS y IHPSS ( van Steenbeek et al., 2013b ).
El efecto beneficiario de utilizar ambos tipos de derivación (comparándolos con tejido sano del
hígado) se muestra en la pequeña lista de sólo 25 genes expresados ​de forma aberrante para uno de
los dos subtipos. Las diferencias en la expresión hepática de los genes en los perros con o bien
IHPSS o EPHSS en comparación con el grupo de control fueron interpretados como características
específicas de cada subtipo, mientras que las diferencias compartidos por ambas IHPSS y EHPSS
controles comparedwith perros aremost probable debido a los efectos secundarios, tales como la
ausencia de perfusión normal de la vena porta del hígado.
sobre regulación de WEE1 homólogo ( Schizosaccharomyces pombe)
(WEE1) en IHPSS y baja regulación de Vascular adhesionmolecule celular 1 (VCAM1) en EHPSS.
WEE1 parece jugar un papel esencial en procesos patológicos inducidos por hipoxia en las
células endoteliales, dado que es hasta reguladas en las células endoteliales en condiciones de
hipoxia y asegura la viabilidad celular ( Hong y col., 2011 ). Estas condiciones de hipoxia se
consideran ser el gatillo en el cierre postnatal de una estructura comparable, el conducto arterioso ( Starling
y Elliott, 1974 ). Un mecanismo comparable que implica la tensión de oxígeno podría ser esencial en
el cierre del ductus venoso también.

sin embargo Esta estrategia micro-array tiene algunas limitaciones clave. Se espera que los
genes implicados en EHPSS están más probable transcriben activamente durante la fase embrionaria
y genes implicados en IHPSS están más probable expresado durante los primeros días después del
nacimiento. Si los defectos genéticos están presentes, alteración de la expresión de esos genes
durante adulthoodmay todavía ser detectado. Una preocupación adicional es la desventaja de usar
una micro-matriz, donde son anotados sólo la mitad de los genes caninos conocidos. Ambos
inconvenientes darán como resultado falso negativo en lugar de datos falsos positivos. Comparedwith
su expresión en muestras de hígado sano, van Steenbeek et al. (2013b) encontraron que 19 y 6 genes
anotados fueron específica a muestras de hígado de perros con o bien IHPSS o EHPSS,
respectivamente. Seguimiento de experimentos utilizando qPCR, inmunohistoquímica y
transferencias de Western confirmó
VCAM-1 se encontró que era abajo-regulada en el tejido hepático EHPSS, y VCAM1, después
de la unión con α4β1 integrina, está implicado en la angiogénesis. VCAM-1 se expresa
principalmente por la proliferación de células de músculo liso vascular, mientras que α4β1 integrina
se expresa por la proliferación de células endoteliales. La unión de α4β1 integrina y VCAM1 facilita la
adhesión de células endoteliales a vasculares pericitos musclelike lisas. Este proceso es esencial
para la supervivencia de las células endoteliales y murales durante la neovascularización.
Los antagonistas de este par integrina-ligando inducen células endoteliales y la apoptosis de
pericitos, inhibiendo así la angiogénesis ( Garmy-Susini et al., 2005 ). La expresión de cisteína
conjugado beta-liasa 1 proteína (CCBL1) fue significativamente más baja, medida por
inmunohistoquímica, en muestras fromdogs con IHPSS o EHPSS
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que en las muestras de los perros de control, mientras que en el nivel de ARNm sólo había una
indicación para una regulación a la baja en el hígado IHPSS. Sobre la base de estos resultados, se
concluyó que CCBL1 expresión era un efecto secundario de derivación portosistémica. CCBL1 juega
un papel en el metabolismo de los conjugados de cisteína de alquenos halogenados y alcanos que
conducen a la formación de metabolitos reactivos que pueden ser responsables de nefro- y
neuro-toxicidad ( Perry et al., 1995 ). CCBL1
por lo tanto, podría ser un candidato interesante para estudiar los aspectos aún no dilucidados en la
fisiopatología de la encefalopatía hepática.
En los seres humanos, CPSS se informó a ser rara ( Stringer, 2008 ), Mientras
en perros la enfermedad se diagnostica con frecuencia ( van Steenbeek et al., 2012 ). La prevalencia
total de CPSS en los perros es 0,06-0,2% ( Center, 1996 ), Donde los perros de raza parecen ser más
afectada en comparación con los perros de raza mixta ( Wolschrijn et al., 2000; Tobias y Rohrbach,
2003 ). En los perros, IHPSS afectan particularmente a los perros grandes razas incluyendo el Lobero
Irlandés ( Meyer et al., 1995; van den Ingh et al., 1995 ), El Golden Retriever y el perro labrador ( van
den Ingh et al., 1995 ), Mientras que EHPSS son diagnosticados principalmente en perros de razas
pequeñas como el Yorkshire terrier ( van den Ingh et al., 1995; Tobias, 2003 ), Cairn Terrier ( van den
Ingh et al., 1995; van Straten et al., 2005 ), Dachshund ( van den Ingh et al., 1995 ), Malta ( O'Leary et
al., 2014 ) Y Schnauzer miniatura ( van den Ingh et al., 1995 ), Lo que indica una base hereditaria en
estas razas predispuestas.
A pesar de que se observa por lo general hay predisposición sexo ( Rothuizen et al., 1982;
Tobias y Rohrbach, 2003; Hunt, 2004 ), Una sobrerrepresentación de hembras con EHPSS se ha
descrito en la literatura ( Van den Bossche et al., 2012 ). predisposición racial parece variar con la
ubicación geográfica, posiblemente debido a la falta de conciencia de CPSS en una raza en particular
( Tisdall et al., 1994; Hunt et al., 2000; Tobias y Rohrbach, 2003; Hunt, 2004 ). Otra explanationwould
ser simplemente la diferencia de población, que está muy bien ilustrado con miocardiopatía dilatada
en Doberman Pinchers de los EE.UU. ( Meurs et al., 2012 ) Y Europa ( Owczarek-Lipska et al., 2013 ),
Donde se muestra ningún solapamiento en sus antecedentes causalidad genética.
Canino derivación portosistémica intrahepática
IHPSS se observó principalmente en las grandes perros de raza pura de tamaño y una
distribución familiar fue primero descrita en Wolfhounds irlandeses que indica una base genética ( Meyer
et al., 1995; Ubbink et al., 1998 ). apareamientos de prueba en Wolfhounds irlandeses (entre un padre
afectado y dos hermanas afectadas) dio como resultado una camada totalmente afectado y una
camada parcialmente afectado, lo que demuestra una base hereditaria con una posible di-genicmode
de herencia.
Sólo unos pocos genes han sido descritas como causantes de IHPSS. El receptor de aril
hidrocarburos ( AHR) fue el gen primer documentado para causar la permeabilidad del ductus venoso
en ratones knockout ( Lahvis et al., 2000, 2005 ). Se obtuvieron resultados comparables cuando se
evalúan los ratones knockout para el receptor de aril hidrocarburos interacción de proteínas ( AIP) ( Lin
et al., 2008 ) Y del receptor de aril hidrocarburos translocador nuclear ( ARNT) ( Walisser et al., 2004 ).
No es de extrañar que todos estos genes están involucrados en una vía específica, aunque el hecho
de que se trata de una cascada de genes implicados en la respuesta toxicológica es sorprendente. El
mecanismo de conexión de la vía toxina inducido y los procesos fisiológicos de cierre de la ductus
venoso siguen sin estar claros. El hallazgo de que todos estos genes se originan en una y la misma
vía sería sin embargo sugerir una herencia poligénica. Una desventaja de los modelos de ratón es
que una enfermedad es a menudo inducida bymanipulation de un único gen, mientras que las
enfermedades en especies objetivo son generalmente espontánea y a menudo poligénica. Por otra
parte, las manipulaciones genéticas en ratones se centran en un gen mayor sola, mientras que las
enfermedades humanas y de perro complejos son invariablemente poligénica.
Se investigaron los genes candidatos murinos reportados en IHPSS y los genes en las vías de
IrishWolfhounds ( van Steenbeek et al., 2013A ). Debido a que las vías incluyen múltiples genes
conocidos por estar involucrados en la permeabilidad de la ductus venoso en ratones knock-out,
17
tantos genes como sea posible de estas vías se incluyeron en el análisis. Una inserción
retrotransposón (LINE-1) se encontró en el intrón 2 de Wolfhounds irlandeses utilizando
secuenciación de ADN.
El uso de un análisis de microarrays combinada con qPCR experimentos, hemos confirmado la
baja regulación de AIP, receptor de aril hidrocarburos translocador nuclear 2, los citocromos P450
1A2 y 1B1 y 90AA1 proteína de choque térmico ( HSP90AA1) expresión, mientras que la expresión de
factor inducible por hipoxia 1α ( HIF1A) estaba regulada ( van Steenbeek et al., 2013A ). Se realizó
inmunohistoquímica para confirmar las diferencias observadas y hemos encontrado niveles de AHR,
HIF1A, y factor de crecimiento endotelial vascular A de proteínas en el núcleo y los niveles más bajos
de proteína ARNT y HSP90AA1 reducido en el citoplasma de los hepatocitos del Wolfhounds
irlandeses. La expresión alterada de HSP90AA1 parece haber sido el fi clave Nding en este
experimento, ya que podría desencadenar las diferencias observadas inmRNA y los niveles de
proteína y, por tanto, explicar la relación entre dos funciones muy diferentes de AHR, a saber, la
regulación del cierre del ductus venoso y la respuesta a las toxinas . Además, se ha encontrado en
los ratones que HSP90α parece estar reprimiendo retrotransposones ( Ichiyanagi et al., 2014 ),
Fuertemente que señala hacia una explicación para la inserción LINE-1 en el Wolfhound irlandés.
Desafortunadamente, no se observó asociación evidente entre la vía se investigó y IHPSS en
IrishWolfhounds, subrayando la diferencia entre trastornos inducidos y de origen natural.
Sorprendentemente, tanto HSP90 tanto como WEE1 se sabe que interactúan y son esenciales en el
control del ciclo celular ( Aligué et al., 1994 ). La quinasa WEE1 es capaz de fosforilar un residuo de
tirosina conservado en HSP90. Actualmente un combinado WEE1 / HSP90 inhibición se indica como
nueva estrategia terapéutica en el tratamiento del cáncer ( Iwai et al., 2012 ). Si la combinación de
ambos genes podrían desempeñar un papel en el proceso fisiológico de cierre de ductus venoso
debe ser investigada.
La relevancia del esfínter y su respuesta a un sistema de citocromo P-450 único en el cierre del
ductus venoso se ha descrito en corderos ( Adéagbo et al., 1990 ). El proceso fisiológicamente
comparable de cierre del conducto arterioso está asociado con endotelina-1 ( Baragatti et al., 2011 ),
Que también se encuentra a desempeñar un papel en el tono contráctil por su función en las células
de músculo liso ( Rapoport y Zuccarello 2012 ). Las mutaciones que causan la permeabilidad del
conducto arterioso en los seres humanos se han encontrado inmyosin cadena pesada 11 ( Harakalova
et al., 2013 ), Que también juega un papel en las células smoothmuscle. En los perros se presentaron
la derecha y la izquierda de la división IHPSS, lo que sugiere que la ubicación está regulada por una
vía genética importante. Sin embargo, IHPSS es más probable que sea poligénica, posiblemente
digénico, o tri-alélica ( van Steenbeek et al., 2009 ).
Canino derivación portosistémica extrahepática
El primer informe de un caso EHPSS humana fue documentado por John Abernethy en 1793. En
este informe de caso un examen post-mortem de un bebé hembra withmultiple anomalías
congénitas, incluyendo una inserción de la vena porta a la vena cava inferior, fue descrito ( Abernethy
y Bancos de 1793 ). En los perros EHPSS eran previamente clasificarse en dos subtipos sobre la
base de los vasos que conectan, a saber, portocava y portoazygos shunts ( Payne et al., 1990 ).
Computados imágenes angiografía por tomografía reveló que, además, un tercer tipo de derivación
puede clasificarse en base a la contribución de una vena frénico entra en el recipiente de maniobra
antes de su inserción en la vena cava caudal ( Nelson y Nelson, 2011 ). Combinado con los
anatómicas de fi niciones de las venas asociados con los shunts y origen shunt, seis tipos de
derivación generales fueron fi ed, a saber, splenocaval, splenoazygos, gastric- identi splenophrenic,
haga gástrico cava, derecho gástrico-cava con un bucle de derivación caudal, y derecha ácigos con
un bucle de derivación caudal ( Nelson y Nelson, 2011 ). Además, otras variaciones se han descrito
desde la publicación inicial ( Blanco y Parry, 2013; Fukushima et al., 2014 ). los
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Tipo portoazygos descrito en estudios previos más probable que contenga cualquiera de portoazygos
o inserciones vena (frénicos Kraun et al., 2014 ). Cabe destacar que, en la población de perros
japoneses, la variación splenophrenic es el tipo de derivación más frecuentemente observada ( Fukushima codifican genes e isoformas alternativas adicionales por gen ( Hoeppner et al., 2014 ). A pesar de que
et al., 2014 ), Mientras que en el estudio realizado en América del Norte se encuentran las
derivaciones esplenomegalia-ácigos ( Nelson y Nelson, 2011 ). Fukushima et al. (2014) sugirió que
esta discrepancia puede explicarse probablemente por la distribución geográfica de la raza debido a
la popularidad de los Dachshunds miniatura y Toy Poodle que contribuyen a la alta incidencia de la
variación esplenomegalia-frénico observado en Japón ( Fukushima et al., 2014 ). En nuestra opinión
sesgo genético también podría ser responsable de esta discrepancia.
Con el fin de determinar si una base genética común para ambos tipos extrahepáticas es
plausible, se analizó la distribución de porto-cava y portoazygos derivaciones en varias razas de
perros ( Van den Bossche et al., 2012 ). Los datos de 135 perros con una sola EHPSS se investigaron
de forma retrospectiva. Nuestro principal observación fue el hallazgo de ambos subtipos en todas las
razas de perros (aparte del barro amasado). En general, una predisposición para EHPSS se observa
en una variedad de razas de perros pequeños ( Tobias y Rohrbach, 2003; Van den Bossche et al,
2012.; Fukushima et al., 2014 ). En Yorkshire terriers ( Tobias, 2003 ), Terrieres de mojón ( van Straten
et al., 2005 ) AndMaltese ( O'Leary et al., 2014 ) Se determina engendra un fondo genético para este
tipo de derivación. En Yorkshire terriers el modo de herencia de EHPSS no se piensa actualmente
que ser ligada al sexo, autosómica dominante o autosómica sencilla sencilla recesivo ( Tobias, 2003 ).
Una forma de herencia compleja, probablemente poligénica, también se sospecha en el terrier de
mojón ( van Straten et al., 2005 ). análisis Pedigree realizado en 299 perros malteses con 164 perros
de apoyo fenotipo incierto, al menos hasta un cierto grado, una base genética compleja para EHPSS,
y un modo recesivo parcialmente penetrante de la herencia fue sugerido por O'Leary et al. (2014) . En
las razas de perros con una predisposición para EHPSS, los dos tipos de derivación (portocava y
portoazygos) coexisten en casi todas las razas. Esto ha llevado a la idea de que los dos subtipos de
EHPSS se determinan comúnmente por un pequeño número de genes mayores, y que un gen menor
o factor no genético determina el sitio de inserción ( Van den Bossche et al., 2012 ). Es de suponer
que la penetrancia parcial sugerido en los perros malteses ( O'Leary et al., 2014 ) Es causada por
theseminor componentes genéticos también. Al llevar a cabo un estudio genético parece, por tanto,
razonable utilizar ambos tipos de derivación de fi ne-mapping.
la investigación genética futuro
Se espera que el fondo genético de IHPSS y EHPSS ser diferente teniendo en cuenta los
procesos fisiológicos implicados. Esperaríamos que IHPSS a ser causada por las diferencias en la
composición del ductus venoso, mientras que la aparición de EHPSS es susceptible a eventos especí
fi cos durante el desarrollo. Durante el desarrollo temprano, los vasos sanguíneos se forman
inicialmente por la vasculogénesis, que representa la diferenciación de las células endoteliales a
partir del mesodermo en los vasos primarios. Los recipientes primarios dentro de esta circulación
embrionaria se remodelan en las arterias y venas para desarrollar un adulto circulación vascular
funcional de la angiogénesis, que implica la formación de nuevos capilares, la división y la
remodelación ( Risau, 1997 ). Themature carácter de estos vasos después de la diferenciación
arterial-venosa se mantiene a través de la interacción entre ephrin-B2 y ephrin receptor de tipo B-4 ( Le
Noble et al., 2004 ). Para EHPSS, se ha postulado que la regresión disfuncional de la vitelina venas
es causal ( Payne et al., 1990 ).
Dada la fi c punto de tiempo específico, los vasos y el conocimiento de que EHPSS
normalmente no se refiere a problemas vasculares adicionales, lo más probable es que EHPSS no es
causada por factores angiogénicos generales; en cambio, la variación epigenética puede jugar un
papel importante. El genoma canino anotada está todavía en desarrollo y mucho se sabe sobre el
paisaje epigenético en el perro. Los primeros pasos hacia
un genoma canino mejorada han sido hechas por los conjuntos de datos ARN de secuenciación a
partir de 10 tejidos diferentes caninos resultantes en la anotación de proteínas novedosas que
esta será una herramienta inestimable en la investigación genética canino, el genoma canino requiere
un mayor desarrollo comparable a la ENCODE Humano ( Pennisi, 2012; Skipper et al., 2012 ) Para
resolver trastornos causados ​por variantes no codificantes como se ha encontrado, por ejemplo, en el
osteosarcoma ( Karlsson et al., 2013 ) Y trastornos obsesivos obligatorias ( Tang et al., 2014 ).
conclusiones
Las consecuencias fisiológicas de IHPSS y EHPSS son idénticos. sangre Portal pasa por el
hígado o bien a través del conducto venoso patente o a través de la anomalía vascular extrahepática.
A pesar de la fisiología compartida, la etiología de los diferentes tipos CPSS no es idéntica a la del
proceso de cierre del ductus venoso difiere enormemente de la angiogénesis y estos procesos tienen
lugar durante las diferentes fases de desarrollo. La gravedad de ambos IHPSS y EHPSS y la alta
prevalencia de estas enfermedades en numerosas razas indican que hay un grado de urgencia para
desentrañar la base genética de la enfermedad y proporcionar los criadores con una prueba genética
fiable. Genotipado de los perros afectados y no afectados tanto de una población predispuesta, a
continuación, ejecutar el mapeo de definir el uso de casos de otras razas de perros como un
experimento de seguimiento, es probable que sea la estrategia más exitosa. Además, el genoma
canino requiere una mejora con respecto al paisaje genética no codificante como andmice Inman se
muestra. Resolver un trastorno complejo como CPSS podría beneficiarse en gran medida de un
enfoque de este tipo CanCode.
El conflicto de intereses declaración
Ninguno de los autores de este trabajo tiene un fi nanciera o una relación personal con otras
personas u organizaciones que puedan inapropiadamente influencia o sesgar el contenido del
documento.
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