Canalul ionic pentru calciu.

Mecanismele biofizice ale unor canalopatii în relație cu acesta

Canalele ionice sunt structuri proteice ale membranei celulare ce formează

pori de-a lungul acesteia. Prin intermediul canalelor, anumite proteine asigură
schimbul pasiv, fără consum de ATP, între mediul celular și cel extracelular, în
sensul gradientului de concentrație. Pentru ca acestea să fie integrate în bistratul
lipidic al plasmalemei, peretele lor exterior este format din helixuri hidrofobe
(amfiapatice) ce vin in contact cu bistratul, iar peretele interior este alcătuit din
formațiuni hidrofile (polare). Datorită acestor structuri, moleculele polare sunt
capabile să traverseze bistratul lipidic al membranei.
Canalele ionice sunt caracterizate prin arhitectura moleculară, proprietatea de
a fi închise/deschise (canale cu poartă) și selectivitate pentru unii ioni; sunt fie
anion-selective (pentru Cl-), fie cation-selective (pentru Na+, K+, Ca2+). Canalele
cu poarta sunt de trei tipuri: canale cu poartă comandată de voltaj, canale cu
poartă comandată de ligand și joncțiunile de tip gap.
Canalele de calciu voltaj-dependente sunt proteine care conțin pori selectivi
și sunt deschise de depolarizarea membranei. Acestea permit pătrunderea
calciului în celule excitabile precum neuroni, mușchi, precum și în celule
nonexcitabile.
Intrarea calciului în celule inițiază numeroase evenimente celulare diferite.
În celulele musculare cardiace și netede, activarea canalelor de Ca2+ inițiază
contracția direct, prin creșterea concentrației plasmatice de Ca2+, și indirect, prin
activarea eliberării calciului de către canalele eliberatoare de Ca2+ din reticulul
endoplasmatic. În celulele musculare scheletice, canalele voltaj-dependente
interacționează direct cu canalele eliberatoare de Ca2+ și le activează pentru a
iniția rapid o contracție. În celulele endocrine, acestea mediază intrarea calciului
care, la rândul lor, inițiază secreția de hormoni. În cazul neuronilor, canalele
inițiaza transmiterea sinaptică. În multe tipuri de celule, intrarea plasmatică a
calciului mediată de canalele voltaj-dependente reglează activitatea enzimatică,
expresia genelor și alte procese biochimice.
Astfel, canalele sunt traducătoarele-cheie de semnal al excitabilității
electrice, transformând semnalul electric al potențialului de acțiune al
membranei externe într-un ion tranzitoriu de calciu intercelular. Transducția
semnalului implică diferite subtipuri moleculare de canale de calciu voltaj-
dependente care mediază curenți cu diferite proprietăți fiziologice,
farmacologice și reglatorii. Aceste subtipuri sunt: L, N, P, Q, R, T și fiecare
subtip este format dintr-o serie de subunități (α1-CACNA, α2-CACNA1D1, β-
CACNB, γ-CNACNG, δ). Analiza proprietăților biochimice a acestor cinci
subunități a condus la un model ce cuprinde o subunitate α1 principală
transmembranară, asociată cu un α2δ dimer legat printr-o punte disulfidică, o
subunitate β intercelulară fosforilată și o subunitate δ, de asemenea,
transmembranară.
Subunitatea α1 este o proteină de aproximativ 2000 reziduuri de aminoacizi
în legătură cu o secvență de aminacizi cu o secvență de aminoacid și o structură
membranară prestabilită. Secvența de aminoacizi este organizată în patru
domenii repetate (I-IV), fiecare conținând șase segmente transmembranare (S1-
S6) și o buclă asociată membranei între segmentele S5 și S6. Subunitatea β nu
conține segmente transmembranare, iar subunitatea γ conține doar patru astfel de
segmente. Subunitatea α2 clonată este o glicoproteină extracelulară, membranare
extrinsecă, atașată de membrană printr-o punte disulfidică legată de subunitatea
γ. Subunitatea δ este codificată de capătul 3' al secvenței de codificare a
aceleiași gene ca și subunitatea a2, iar formele mature ale acestor două
subunități sunt produse prin procesare proteolitică posttranslațională și prin
legătură disulfidică.
 Există zece subfamilii ale subunității α1 care servesc diferite roluri în
transducția semnalului celular. Subfamilia CaV1 inițiază contracția, secreția,
reglarea exprimării genelor, integrarea comenzilor sinaptice în neuron și
transmiterea sinaptică în celulele senzoriale specializate. Subfamilia CaV2 este
responsabilă, în primul rând, de inițierea transmiterii sinaptice la sinapsele
rapide. Subfamilia CaV3 este importantă pentru pornirea repetitivă a
potențialelor de acțiune în celulele cu pulsare ritmică, precum neuronii talamici
sau celulele miocardice.
Așadar, în funcție de cele menționate și de valoarea prag a potențialului de
acțiune ce le deschide, canalele ionice pentru calciu sunt de tip:
TIP L – acestea se deschid la valori crescute ale potențialului, sunt blocate de
dihidropiridină (DPH), conțin în structură subunități α1, α2 și β și patru
subfamilii ale subunității α1 de tip CaV1 (CaV1.1, CaV1.2, CaV1.3, CaV1.4).
 CaV1.1: principala funcție fiziologică este cuplarea excitație-contracție în
mușchii scheletici și reglarea transcripției; boala asociată acestei
subfamilii este paralizia periodică hipocaliemică;
 CaV1.2: principala funție fiziologică este cuplarea excitație-contracție în
mușchiul cardiac și neted, secreția endocrină, transmiterea neuronală a
 calciului în celule și în dendrite, reglarea activității enzimatice, reglarea
transcripției; boala asociată acestei subfamilii este Sindromul Timothy –
aritmie cardiacă cu anomalii de dezvoltare și tulburări de spectru autism;
 CaV1.3: principala funcție – secreția endocrină, transducția auditivă,
transmiterea neuronală a calciului in celule și în dendrite;
 CaV1.4: principala funcție – transducția vizuală; boala asociată – starea
de orbire pe timp de noapte;

TIP N – acestea se deschid la valori intermediare ale potențialului de acțiune ce

corespund tipurilor T și L, sunt blocate de ω-contoxină, conțin în structură
subunități α1, α2 și β și o subfamilie a subunității α1 de tip CaV2 (CaV2.1)
CaV2.1: principala funcție fiziologică este eliberarea de neurotransmițători.

TIP P/Q - acestea se deschid la valori ale potențialului de acțiune ridicate,

conțin în structură subunități α1, α2 și β și o subfamilie a subunității α1 de tip
CaV2 (CaV2.2), având aceeași funție ca și CaV2.1. Bolile asociate sunt ataxia
cerebeloasă, migrena familială hemiplegică.

TIP R - acestea conțin în structură subunități α1, α2 și β și o subfamilie a

subunității α1 de tip CaV2 (CaV2.3), indepinind aceeași funcție.

TIP T - acestea se deschid la valori ale potențialului de acțiune reduse, conțin

în structură subunități α1 și trei subfamilii ale subunității α1 de tip CaV3
(CaV3.1, CaV3.2, CaV3.3). Funcție: pacemaking; mediază intrarea calciului în
neuroni și controlează funcții dependente de calciu, cum ar fi reglarea altor
canale, enzime etc. Boala ascociată acestei subfamilii: absențele epileptice.
CANALOPATII
Canalopatiile sunt afecțiunile cauzate de disfuncții ale canalelor ionice, în
special blocarea acestora.

Paralizia periodică hipocaliemică

Paralizia periodică hipocaliemică este o afecțiune care provoacă episoade
de slăbiciune musculară extremă, de obicei începând din copilărie sau
adolescență. Cel mai adesea, aceste episoade implică o incapacitate temporară
de a mișca mușchii brațelor si picioarelor. Această paralizie poate dura de la
cateva ore, până la 24-48 ore. Unii oameni pot avea episoade aproape în fiecare
zi, în timp ce alții, săptămânal, lunar sau doar foarte rar. În general, atacurile
apar spontan, însă acestea pot fi declanșate de exerciții fizice, boli virale sau
unele medicamente. Adesea, o masă bogată în carbohidrați sau exercițiile fizice
de seară pot cauza un atac în dimineața următoare. Deși persoanele afectate își
recapătă forța musculară între atacuri, pe termen lung, slăbiciunea musculară
persistă.
Se aproximează că această boală afectează 1 din 100.000 de persoane, iar
bărbații sunt mai predispuși decât femeile.
Cauze: această boală este asociată cu un nivel scăzut de potasiu seric; este
dobândită autozomal dominant, ceea ce inseamnă că o singură copie a genei
modificate din fiecare celulă este suficientă să cauzeze afecțiunea. Studiile
demonstrează că o mutație este localizată pe primul cromozom într-o zonă în
care se află și un canal de calciu și care este responsabilă de carența de potasiu.
O alta mutație este localizată pe al 17-lea cromozom, unde se regăsește canalul
de sodiu muscular. Dacă structurile canalului de calciu de tip L este afectată,
acestea nu se închid la timp, ceea ce determină și un nivel de calciu crescut în
celulă și, implicit, o depolarizare a membranei mai prelungită.
 Numărul de accese de deficit motor poate fi diminuat prin administrarea
pacientului unui supliment de potasiu sau prin tratarea cu acetazolamidă.

Starea de orbire congenitală pe timp de noapte

În cazul stăreii de orbire congenitale pe timp de noapte există un deficit în
transmiterea semnalului fotoreceptorului. Această tublurare este non-progresivă
și se transmite X-linkat. Persoanele cu această afecțiune au dificultăți în a vedea
în lumină scăzută. Pe lângă acest simptom, pacienții prezintă acuitate vizuală
redusă, miopie severă, nistagmus (mișcări involuntare ale ochilor) și strabism.
Problemele de vedere asociate cu acest tip de afecțiune sunt congenitale, ceea ce
înseamnă că sunt prezente de la naștere și tind să rămână stabile în timp.
Cercetătorii au descoperit doua tipuri majore de orbire congenitală pe timp de
noapte: completă și incompleta, acestea prezentând simptome similare. Tipurile
se disting prin cauza lor genetică și prin rezultatul unui test numit
electroretinogramă care măsoară funcția retinei.
Prevalența acestei afecțiuni este incomplet cunoscută. Este frecventă în
cazul persoanelor de origine olandeză-germană sau în cazul familiilor cu origini
etnice diferite. Forma incompletă este mai frecventă decât cea completă.
Cauze: mutațiile în genele NYX și CACNA1F determină tipurile forma
completă și incompletă a bolii.
Proteinele produse de aceste gene joacă un rol important pentru retină.
Proteinele NYX și CACNA1F sunt localizate pe suprafața celulelor detectoare
de lumină, numite fotoreceptori. Aceasta conține doua tipuri de celule receptoare
– cu conuri și cu bastonaș. Cele cu bastonaș sunt necesare pentru vizibilitatea la
lumină scăzută, iar cele cu conuri pentru vederea cromatică și la lumină
puternică. Proteinele asigură transmiterea semnalelor vizuale din celulele cu
conuri și bastonașe către alte celule retinale, numite celule bipolare, ceea ce
reprezintă un pas esențial în transmiterea informațiilor către creier.
 Mutațiile din gena NYX sau CACNA1F perturbă transmiterea semnalelor
vizuale între fotoreceptori și celulele bipolare, ceea ce afectează vederea. La
persoanele care prezintă forma completă a afecțiunii (legată de mutația genei
NYX), funcția celulelor cu bastonaș este grav afectată, în timp ce funția
celulelor cu conuri este slab afectată. La persoanele cu forma incompletă (care
rezultă din mutația genei CACNA1F) sunt afectate ambele tipuri de celule, deși
acestea își păstrează capacitatea de a detecta lumina.
Tratament: ochelari sau lentile de contact pentru corectarea erorilor de
refracție (miopie sau hipermetropie); poate fi necesară o operație chirurgicală
clasică de strabism, pentru a îmbunătăți binocularitatea.
Migrena familială hemiplegică
Migrena familială hemiplegică este o formă de migrenă ce se moștenește
în familii. Acestea provoacă o durere intensă și pulanstă într-o anumită zonă a
capului, adesea însoțită de greață, vărsături și sensibilitate extremă la lumină și
sunete. Aceste dureri recurente apar din copilărie sau adolescență și pot fi
declanșate de anumite alimente, stres emoțional sau traumatisme minore la
nivelul capului. Migrena poate dura de la câteva ore, la câteva zile.
În cazul acestei afecțiuni, există câteva simptome neurologice, numite
aura, care precedă durerile de cap. Cele mai frecvente simptome asociate cu o
aură sunt modificări vizuale temporare, cum ar fi scotoamele (pete negre în
câmpul vizual al pacientului), lumini intermitente, vedere dublă. La persoanele
cu migrenă familiala hemiplegică aura se caracterizează și prin amorțeală sau
slăbiciune temporară (hemipareză), dificultate în vorbire, confuzie, somnolență.
O aură se instalează de obicei în mod treptat în câteva minute și durează
aproximativ o oră. Au fost raportate episoade neobișnuite de migrenă la unii
pacienți cu această afecțiune, acestea incluzând febră, convulsii, slăbiciune
prelungită, comă și, rareori, moarte. Deși majoritatea persoanelor se recuperează
complet între episoade, simptomele neurologice, cum ar fi pierderea memoriei și
problemele de atenție pot dura săptămâni sau chiar luni. Aproximativ 20% din
persoanele diagnosticate cu această boală dezvoltă dificultăți ușoare, dar
permanente, de coordonare a mișcărilor (ataxie) care se pot accentua în timp sau
mișcări oculare rapide involuntare (nistagmus)
Prevalența globală a migrenei hemiplegice familiale nu este complet
cunoscută. Studiile sugerează că în Danemarca 1 din 10.000 persoane suferă de
această afecțiune și este răspândită atât în familiile cu multiple persoane
diagnosticate cu boala, cât și în familiile fără istoric familial al afecțiunii.
Aceasta afectează femeile mai frecvent decât bărbații.
Cauze: mutațiile în genele CACNA1A, ATP1A2, SCN1A și PRRT2 s-au
dovedit a provoca migrena hemiplegică familială. Primele trei gene furnizează
instrucțiuni pentru proteinele care sunt implicate în transportul ionilor pe
membranele celulare. Mișcarea acestor ioni este importantă pentru semnalizarea
normală între celulele nervoase (neuronii) din creier și din alte părți ale
sistemului nervos. Funcția proteinei produsă de gena PRRT2 nu este cunoscută,
deși studiile sugerează că interacționează cu o altă proteină care ajută la
controlul semnalizării între neuroni.
Comunicarea între neuroni depinde de substanțele chimice numite
neurotransmițători care sunt eliberați de un neuron și preluați de neuronii
învecinați. Cercetătorii sunt de părere că mutațiile în genele CACNA1A,
ATP1A2 și SCN1A pot distruge echilibrul ionilor din neuroni care perturbă
eliberarea și absorbția normală a unor neurotransmițători din creier. Modificările
rezultate în semnalizarea dintre neuroni îi determină pe cei afectați cu migrenă
hemiplegică familială să dezvolte acele dureri severe de cap.
Există puține dovezi care arată că mutația acestor patru gene joacă un rol
în migrenele comune care afectează milioane de oameni în fiecare an.
Cercetătorii caută modificări genetice suplimentare ce pot sta la baza unor tipuri
rare de migrene, cum ar fi cea descrisă mai sus, dar și la baza celor mai
frecvente forme de migrenă.
 REFERINȚE BIBLIOGRAFICE

1. Boycott KM, Sauvé Y, MacDonald IM. X-Linked Congenital Stationary Night

Blindness. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
2008 Jan 16

1. Bruce P Bean, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA. Calcium

channels. September 2010

2. Catterall WA. Voltage-Gated Calcium Channels. Cold Spring Harb Perspect

Biol. 2011 Aug; 3(8): a003947.

3. Cotrutz C.E., Cotrutz C., Petreuș T., Bădescu L., Biologie celulara si moleculara,
2011. 140-142

4. Koncz R., Maiorescu D., Buta M., Cojol M. Studii clinice și de laborator.
PARALIZIA PERIODICĂ FAMILIALĂ HIPOPOTASEMICĂ.
CONSIDERAȚII GENERALE PE MARGINEA UNUI CAZ. REVISTA
ROMÂNĂ DE PEDIATRIE – VOL. LVI, NR. 2, AN 2007

5. Lister Hill National Center for Biomedical Communications U.S. National Library
of Medicine National Institutes of Health Department of Health & Human
Services. Familial hemiplegic migraine. Ianuarie 2014

6. Lister Hill National Center for Biomedical Communications U.S. National Library
of Medicine National Institutes of Health Department of Health & Human
Services. Hypokalemic periodic paralysis. Octombrie 2016

7. Lister Hill National Center for Biomedical Communications U.S. National Library
of Medicine National Institutes of Health Department of Health & Human
Services. X-linked congenital stationary night blindness. Mai 2009

8. Tsang. SH, Sharma.T. Congenital Stationary Night Blindness. Adv Exp Med
Biol. 2018;1085:61-64