ARTICOLE DE SINTEZÃ
EFECTELE FUMATULUI ASUPRA SCHIZOFRENIEI
Liana Fodoreanu*
Rezumat:
Prevalenþa abuzului de substanþe toxice la paci-
enþii schizofreni este mare comparativ cu alte categorii
de bolnavi; cel mai frecvent aceºtia consumã alcool,
nicotinã ºi cannabis ºi mai rar heroinã, halucinogene,
amfetamine ºi inhalante. Comparativ cu populaþia ge-
neralã, la care prevalenþa fumatului este de 25–30%, la
schizofreni aceasta este de 60–70%, dupã unii autori
chiar 85%. S-a demonstrat cã bolnavii schizofreni fu-
mãtori au mai multe simptome psihotice ºi internãri
mai numeroase, necesitã doze duble de antipsihotice,
pentru cã metabolizarea tutunului afecteazã enzima
CYP450 din ficat.
Efectele fumatului asupra schizofreniei sunt com-
plexe ºi au la bazã alterarea funcþiei dopaminergice,
serotoninergice, noradrenergice, gabaergice, gluta-
matergice ºi opioidelor, inactivarea receptorului nico-
tinic acetilcolinic în condiþiile administrãrii cronice de
nicotinã. Schizofrenii au mai puþini receptori nicotinici
în creier; ar putea fi o legãturã geneticã implicând
transmiterea ereditarã a genei receptorului nicotinic
alfa-7 de la o generaþie la alta.
Mulþi schizofreni au început sã fumeze având simp-
tome negative pe primul plan, alþii agreeazã efectul seda-
tiv al þigãrii. Rolul neuroprotector al nicotinei a fost
dovedit de studii pe animale ºi confirmat la om prin ame-
liorarea tulburãrilor de atenþie ºi memorie, normalizarea
procesãrii informaþiilor auditive deficitare la schizofreni
ºi la rudele de gradul I ale acestora.
Antipsihoticele de nouã generaþie sunt benefice la
schizofrenii fumãtori pentru cã ele amelioreazã activi-
tatea receptorului nicotinic acetilcolinic din hipocamp.
Cuvinte cheie: schizofrenie, neuroprotectie, fumat.
INTRODUCERE
Prevalenþa pe viaþã a tulburãrilor legate de abuzul
de substanþe este crescutã la subiecþii cu tulburãri psi-
hiatrice majore iar asocierea consumului de nicotinã
este semnificativã. Fumatul se noteazã mai frecvent la
psihotici, apoi la anxioºi, dependenþi ºi la cei cu tul-
burãri de personalitate. Clinicieni ºi cercetãtori ºi-au
propus sã gãseascã explicaþia acestei asocieri ºi chiar
eventuale relaþii de cauzalitate.
DATE EPIDEMIOLOGICE
Numeroase studii atestã rata crescutã a fumãtorilor
printre pacienþii schizofreni, prevalenþa raportatã fiind
între 74% ºi 85%, chiar 93% (1,2,3) comparativ cu 25
- 30% în populaþia generalã. Schizofrenii fumãtori sunt
*Profesor universitar, ºef Catedra Psihiatrie, UMF”Iuliu Haþieganu” Cluj-Napoca
20
Abstract:
The prevalence of drug abuse in schizophrenic
patients is greater as compared with other patients;
more frequently the schizophrenics use alcohol, nico-
tine, cannabis and rarely heroine, halucinogenes,
amphetamines and inhalants. In general population the
prevalence of smoking is 25–30%, in schizophrenics
this is 60–70%, or, according to some authors, 85%. It
is demonstrates that smoker schizophrenic patients
have more symptoms, more hospitalizations, they need
double doses of antipsychotics because the metabolism
of tobacco modifies the enzime CYP450 in the liver.
The effects of smoking on schizophrenia are com-
plex and are based on altered dopaminergic, sero-
toninergic, noradrenergic, gabaergic, glutamatergic
and opiode function as well as the inactivation of the
nicotine acetylcholinic receptor when nicotine is chron-
ically administered. The schizophrenics have less nico-
tinic receptors in the brain; this could be a genetic link
that involve a hereditary transmision from a generation
to another of the gene of nicotinic receptor alfa-7.
Many schizophrenics begun to smoke having neg-
ative symptoms, others like the sedative effects of ciga-
rette. The neuroprotective effect of nicotine was demon-
strated in animals and confirmed in humans by improv-
ing memory, attention, normalizing the auditive pro-
cessing which is impaired in schizophrenic patients and
their first degree relatives.
The novel antipsychotics are benefic in smoker
schizophrenics because they improve the activity of the
nicotinic acetylcholinic receptor in hypocamp.
Key words: schizophrenia, neuroprotection, smok-
ing.
mai frecvent „havy smokers” - fumeazã peste 20 þigãri
zilnic - faþã de subiecþii cu alte afecþiuni psihiatrice sau
fãrã boli psihice: 68% (4) ºi dezvoltã mai frecvent
semne de dependenþã. În ciuda acestui fapt schizofrenii
au încã o mãsurã rezonabilã a motivaþiei de a renunþa la
bãuturã, peste 52% dintre ei afirmând cã ar dori sã
renunþe la fumat, faþã de 49% în populaþia generalã. Un
fapt important este constatat de Olincy et al (5) ºi se
referã la concentraþia urinarã a cotininei (metabolit al
nicotinei) în urina schizofrenilor fumãtori comparativ
cu fumãtorii nonschizofreni cu istoric asemãnãtor de
fumat, ceea ce sugereazã cã schizofrenii consumã cu
cel puþin 50% mai multã nicotinã din þigãrile lor, pro-
babil prin inhalarea mai adâncã a fumului.
Consecinþele clinice ale fumatului asupra schizo-
freniei sunt evidente ºi se traduc prin numãrul mai mare
 Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 1-2, 2008
de simptome psihotice cu scoruri mari la Brief
Psychiatric Rating Scale atât pentru simptome pozitive
cât ºi pentru simptome negative, internãri mai frec-
vente, necesitatea unor doze duble de antipsihotice din
cauzã cã metabolizarea tutunului (nu a nicotinei) afec-
teazã enzima citocrom P450 din ficat. Fumatul deter-
minã creºterea morbiditãþii ºi mortalitãþii pacienþilor
schizofreni, dar nu existã date clare epidemiologice
referitoare la morbiditatea ºi mortalitatea legatã de
fumat în schizofrenie. Speranþa de viaþã a schizofre-
nilor fumãtori este cu 20% mai micã în comparaþie cu
populaþia generalã ºi se noteazã creºterea mortalitãþii
din cauze naturale, între care cea mai frecventã o
reprezintã bolile cardiovasculare ºi respiratorii, ambele
corelate cu fumatul (6).
ASPECTE NEUROBIOLOGICE
Nicotina altereazã sisteme de neurotransmiþãtori
care sunt implicaþi în patogeneza celor mai multe boli
psihiatrice: dopamina, noradrenalina, serotonina, gluta-
matul, acidul gama aminobutiric ºi opioide endogene
(7). Receptorul nicotinic din creier este receptorul nico-
tinic acetilcolinic (nAChRs) ºi are rol în medierea anti-
nocicepþiei, asupra performanþelor cognitive, în modu-
larea afectului ºi creºte eliberarea altor neurotransmiþã-
tori. În schizofrenie este afectat în principal cortexul
prefrontal care controleazã în primul rând dopamina.
Simptomele pozitive din schizofrenie au la bazã exce-
sul de dopaminã în substanþa neagrã iar simptomele
negative, deficitul de dopaminã în cortexul cerebral.
Utilizarea nicotinei de cãtre pacienþii schizofreni în nu-
mãr atât de mare ar putea avea semnificaþia unei auto-
medicaþii în scopul remedierii hipofuncþiei dopaminer-
gice din cortexul prefrontal.
Explicaþii posibile ale asocierii fumatului cu schi-
zofrenia
Se discutã trei posibile explicaþii, prima se referã
la aspecte legate de boalã: particularitãþi ale schizofre-
niei care îi fac pe bolnavi sã fumeze mai mult, a doua
este faptul cã fumatul reprezintã un factor de risc pen-
tru schizofrenie iar a treia este reprezentatã de factori
comuni, genetici ºi de mediu, care determinã atât addic-
þia la nicotinã, cât ºi schizofrenia. Fumãtorii schizofreni
sunt de cele mai multe ori tineri de sex masculin a cãror
boalã debuteazã mai devreme. Se sugereazã cã fumatul
este o formã de automedicaþie cu nicotinã care ajutã la
reglarea disfuncþiei sistemului dopaminergic mezolim-
bic; poate creºte eliberarea dopaminei în cortexul pre-
frontal ameliorând simptomele pozitive ºi negative. În
acest sens s-a observat agravarea simptomelor psihotice
o datã cu renunþarea la fumat (8). Mai mult, nicotina
creºte performanþele cognitive, în mod special sus-
þinerea atenþiei, focalizarea atenþiei, memoria de lucru,
memoria de scurtã duratã ºi memoria de recunoaºtere
aspect care este descris de mulþi schizofreni ºi se dato-
reazã stimulãrii receptorilor nicotin acetilcolinici.
Totuºi majoritatea schizofrenilor fumãtori au început sã
fumeze înaintea apariþiei simptomelor psihotice, ceea
ce înseamnã cã, probabil, sunt importante anumite trã-
sãturi de personalitatea premorbide; Clara Kelly, R.
McCreadie (4) noteazã cã pacienþii fumãtori au fost în
copilãrie mai prost adaptaþi comparativ cu nefumãtorii.
Schizofrenii ar putea fuma mai mult din cauza medi-
caþiei antipsihotice care acþioneazã blocând receptorii
dopaminergici, iar numãrul cel mai mare de schizofreni
fumãtori se întâlneºte între cei trataþi cu haloperidol. O
a doua explicaþie a asocierii schizofreniei cu fumatul ia
în considerare faptul cã fumatul acþioneazã ca un factor
de risc pentru schizofrenie. Activarea repetatã, timp
îndelungat a sistemului mezolimbic de cãtre nicotinã ar
putea precipita debutul psihozei, astfel cu cât vârsta la
care începe fumatul este mai micã, cu atât debutul este
mai precoce (3). Existã factori genetici ºi de mediu care
predispun atât la apariþia schizofreniei cât ºi a depen-
denþei la nicotinã.
FUMATUL ªI MEDICAÞIA ANTIPSIHOTICÃ
Schizofrenii fumãtori de þigarete au nevoie de do-
ze mai mari de antipsihotice pentru a obþine acelaºi
efect terapeutic deoarece nivelul plasmatic al acestora
este redus prin inducerea enzimelor microsomale he-
patice (9, 10). În aceste condiþii o datã cu renunþarea la
fumat s-ar produce o creºtere a concentraþiei sanguine
de antipsihotice, ceea ce impune reducerea dozelor
(11). Cu toate cã aceste doze pot fi duble faþã de cele
necesare schizofrenilor nonfumãtori efectele secundare
parkinsoniene induse de antipsihotice sunt mai puþin
frecvente ºi severe (12). Simptomele de diskinezie tar-
divã sunt agravate în contextul fumatului ºi acest efect
poate fi atribuit creºterii activitãþii dopaminei la nivel
subcortical indusã de nicotinã (13, 14). Alte studii nu
au remarcat o creºtere a frecvenþei diskineziei la schi-
zofrenii fumãtori (15, 16). Antipsihoticele diferã între
ele în ceea ce priveºte comportamentul de a fuma, ast-
fel haloperidolul se însoþeºte de creºterea fumatului ºi a
concentraþiei sanguine de nicotinã, pe când clozapina
se asociazã cu reducerea fumatului (17) la aceºti pa-
cienþi constatându-se valori reduse ale monoxidului de
carbon în aerul expirat (indicator al fumului inhalat).
CANCERUL PULMONAR
LA SCHIZOFRENII FUMÃTORI
Având în vedere rata crescutã a schizofrenilor fu-
mãtori ºi faptul cã fumatul predispune la cancer, cea
mai frecventã localizare a acestuia fiind aceea pulmo-
narã, ar fi de aºteptat ca numãrul pacienþilor schizofreni
care fumeazã ºi fac cancer pulmonar sã fie semnificativ
mai mare. Cu toate acestea frecvenþa cancerului la
aceºti pacienþi este redusã, se pare cã schizofrenii ar fi
parþial rezistenþi la efectul carcinogen al fumatului de
þigarete. Dr Hoffer A. ºi Foster H. (18) au observat cã
din cei aproximativ 4000 de schizofreni trataþi de ei
începând cu anul 1952 doar un procent de 1% au avut
ºi cancer. Ei au constatat cã schizofrenia se asociazã cu
21
Liana Fodoreanu: Efectele fumatului asupra schizofreniei
concentraþii crescute de adrenocrom (care se formeazã
prin oxidarea adrenalinei) cu efect halucinogen.
Deoarece schizofrenii au valori foarte scãzute de sele-
nium ºi glutation peroxidazã ei nu pot preveni transfor-
marea excesivã a adrenalinei în adrenocrom ºi astfel au
un deficit de adrenalinã. Ar fi una dintre exlicaþiile fap-
tului cã schizofrenii fumeazã mai mult atâta timp cât
nicotina creºte turnoverul adrenalinei la nivel cerebral
(susþine ipoteza cã fumatul ar fi o automedicaþie). Tra-
tarea acestor pacienþi cu doze mari de niacinã ºi coen-
zima Q10 care diminuã nivelul crescut de adrenocrom
a dat rezultate foarte bune (18). În accepþiunea aceloraºi
autori creºterea adrenocromului la schizofreni ar putea
sã-i protejeze de apariþia tumorilor. În acest sens me-
dicamente noi în tratamentul cancerului se bazeazã pe
acþiunea lor asupra adrenalinei, este cazul cisplatinei
sau al cisplatinei asociatã cu adrenalinã.
Frecvenþa scãzutã a cancerului la schizofreni ar
putea fi explicatã ºi prin mortalitatea crescutã a acestor
pacienþi din alte cauze, cum ar fi bolile cardiovasculare
ºi suicidul. Ann Olincy ºi col. (19) au examinat rãspun-
sul biologic al plãmânului la fumatul de þigarete pentru
a vedea dacã existã diferenþe la pacienþii schizofreni
faþã de nonschizofreni. Plãmânul rãspunde la iritante
prin hiperplazia celulelor pulmonare neuroendocrine
ceea ce presupune ºi creºterea eliberãrii unei peptide
bombesin-like. Determinarea ei în urinã este un indica-
tor indirect al proliferãrii celulelor neuroendocrine în
plãmân, semnalând faza precanceroasã. Autorii nu au
gãsit diferenþe între schizofrenii fumãtori ºi nonfumã-
tori în ceea ce priveºte nivelul peptidei bombesin-like
ceea ce dovedeºte cã potenþialul de creºtere al tumorilor
este redus în schizofrenie independent de efectele
fumatului. Faþã de pacienþii schizofreni, la nonschizo-
frenii fumãtori s-a constatat, cum era de aºteptat, creº-
terea valorii urinare a peptidei bombesin-like compara-
tiv cu nonschizofrenii nonfumãtori. Mecanismele care
ar explica diferenþele valorilor peptidei bombesin-like
la schizofreni ºi nonschizofreni nu se cunosc, dar una
dintre cauze ar implica alterarea receptoruli α7-nicotin
acetilcolinã care mediazã unele linii celulare neuroen-
docrine in vitro (19). La pacienþii schizofreni existã un
rãspuns modificat al receptorului α7 la celulele neuro-
endocrine pulmonare. Desi nu s-a studiat expresia re-
ceptorului α7 nicotinic in þesutul pulmonar al schizo-
frenilor, aceasta este scãzutã la nivelul hipocampului
(20). Date recente sugereazã rolul receptorului α7 nico-
tinic în cogniþie ºi efectul benefic al agoniºtilor acetor
receptori asupra deficitelor cognitive ºi procesãrii
informaþiilor.
Deºi de aproape un secol s-a observat cã pacienþii
schizofreni au un risc scãzut de a face cancer nici astãzi
nu existã explicaþii confirmate. Menþionãm în conti-
nuare câteva ipoteze biologice care îºi propun sã rãs-
pundã la întrebarea dacã bolnavii schizofreni sunt pro-
tejaþi împotriva cancerului. Excesul de dopaminã ar
avea un efect protector alãturi de alte modificãri bio-
chimice specifice bolii (21), creºterea activitãþii celu-
22
lelor natural killer (22), creºterea apoptozei (23) ºi mo-
dularea de cãtre medicamentele antipsihotice a enzi-
melor citocrom umane implicate în activarea ºi elimi-
narea mutagenului.
TRATAMENTUL ADDICÞIEI LA NICOTINÃ
ÎN CAZUL PACIENÞILOR SCHIZOFRENI
Având în vedere complexitatea problemelor legate
de asocierea fumatului ºi schizofrenie tratamentul
addicþiei la aceastã categorie de bolnavi este în acelaºi
timp dificil ºi cu rezultate modeste. Se acceptã cã redu-
cerea fumatului este mai probabilã decât întreruperea
totalã acestuia. Elaborarea stategiei de tratament pre-
supune parcurgerea unor paºi obligatorii: este necesarã
evaluarea complexã medicalã, psihiatricã ºi a depen-
denþei la nicotinã (pentru care se utilizeazã teste speci-
fice); mãsurarea monoxidului de carbon în aerul expirat
ºi a valorii cotininei plasmatice sunt parametri care eva-
lueazã obiectiv cantitatea de nicotinã inhalatã; rãspun-
sul la tratament trebuie deasemenea monitorizat prin
utilizarea de chestionare ºi scale specifice pentru sevra-
jul nicotinic (DSM IV). O problemã importantã pe care
trebuie sã o avem permanent în vedere este acþiunea
fumatului asupra metabolismului hepatic (de exemplu
asupra citocrom P450 1A2) al unor medicamente psi-
hotrope între care menþionãm câteva benzodiazepine,
antidepresive triciclice, antipsihotice: haloperidolul,
clozapina, olanzapina. Întreruperea fumatului creºte
concentraþia acestor medicamente ºi posibilele efecte
secundare care se instaleazã în câteva sãptãmâni de
abstinenþã (24) ceea ce impune monitorizarea lor în
primele trei - ºase sãptãmâni.
Pentru sistarea fumatului pacienþii schizofreni be-
neficiazã de terapii de înlocuire a nicotinei care dimi-
nuã simptomele de sevraj ºi cravingul (25). Referitor la
terapia specificã pentru întreruperea fumatului existã
studii care sugereazã cã tratamentul cu clozapinã ºi alte
antipsihotice de nouã generaþie sunt utile, de altfel se
pare cã bolnavii schizofreni trataþi cu astfel de antipsi-
hotice în combinaþie cu plasture transdermal cu nicotinã
au o ratã a renunþãrii la fumat de 2,5 ori mai mare (26,
27, 28). Bupropiona s-a dovedit eficientã în sistarea/re-
ducerea fumatului fiind în acelaºi timp un preparat
sigur în doze de 150mg/zi sau 300 mg/zi. La subiecþi
nonschizofreni bupropiona singurã sau în asociere cu
plasture de nicotinã determinã o creºtere semnificativã
a ratei întreruperilor de duratã a fumatului comparativ
cu utilizarea plasturilor fãrã bupropionã. Explicaþia efi-
cacitãþii asupra abstinenþei faþã de nicotinã în schizofre-
nie a bupropionei decurge din modul ei de acþiune: fiind
un antidepresiv adrenergic produce o creºtere semni-
ficativã a rãspunsului la stimulare al celulelor dopami-
nergice din regiunea tegmentului.
Farmacoterpia trebuie asociatã intervenþiilor psi-
hoterapeutice comprehensive care includ terapia de
creºtere motivaþionalã ºi trainingul de prevenire a re-
cãderilor.
 Revista Românã de Psihiatrie, seria a III-a, vol. X, nr. 1-2, 2008
BIBLIOGRAFIE
1. Goff DC, Henderson DC., Amico E. Cigarette smoking in
schizophrenia: relationship to psychopathology and medication side-
effects. Am J Psychiatry 1992; 149:1189-94.
2. DeLeon J, Dadvand M, Canuso C. Schizophrenia and smok-
ing: an epidemiological survey in a state hospital. Am J Psychiatry
1995; 152:453-55.
3. Kelly C, McCreadie RG. Smoking habits, current symptoms,
and premorbid characteristics of schizophrenic patients in Nithsdale,
Scotland. Am J Psychiatry 1999; 156:1751-57.
4. Kelly C, McCreadie RG. Cigarette smoking and schizophre-
nia. Adv Psychiatric Treatment 2000; 6:327-31.
5. Olincy A, Yound DA, Freedman R. Increased levels of the
nicotine metabolite cotinine in schizophrenic smokers compared to
other smokers. Biol Psychiatry 1997; 42:1-5.
6. Mortensen PB, Juel K. Mortality and causes of death in first
admitted schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1993; 163:183-9.
7. George TP, Verrico CD, Picciotto MR, Roth RH. nicotinic
modulation of mesoprefrontal dopamine neurons: pharmacologic and
neuroanatomic characterization. J Pharmacol Exp Ther 2000; 295(1):
58-66.
8. Dalack GW, Meador-Woodruff JH. Smoking, smoking with-
drawal and schizophrenia: case reports and a review of the literature.
Schizophrenia Res 1996;22:134-141.
9. Salokangas RKR, Saarijarvi S, Taiminen T. Effect of smoking
on neuroleptics in schizophrenia. Schizophrenia Res 1997; 23:55-60.
10. Lohr JB, Flynn K. Smoking and schizophrenia.
Schizophrenia Res 1992; 8:93-102.
11. Crocker A. The neuropharmacology of tobacco smoking.
Adelaide. 2000.
12. Decina P, Caracci G, Sandik R. Cigarette smoking and neu-
roleplic induced parkinsonism. Biol Psychiatry 1990; 28(6):502-8.
13. Yassa R, Lal S, Korpassy A, Ally J. Nicotine exposure and
tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1987;22(1): 67-72.
14. Dalack GW, Healy DJ, Meador-Woodruff JH. Nicotine
dependence in schizophrenia: clinical phenomena and laboratory
findings. Am J Psychiatry 1998; 155:1490-1501.
15. Menza MA, Grossman N, Van Horn M. Smoking and move-
ment disorders in psychiatric patients. Biol Psychiatry 1991; 30:109-
15.
16. Chiles JA, Cohen S, Roland M. Smoking and schizophrenic
psychopathology. Am J Addiction 1993; 2:315-19.
17. McEvoy JP, Freudenreich O, Levin ED. Haloperidol increas-
es smoking in patients with schziphrenia. Psychopharmacology 1995;
119:126-124.
18. Hoffer A, Foster HD. Why schizophrenics smoke but have a
lower incidence of lung cancer: implications for the treatment of both
disorders. J Orthomolecular Med 2000; 15:141-44.
19. Olincy A, Sherry L, Young DA, Sullivan B, Freedman R.
Decreased Bombesin Peptide to Cigarette Smoking in Schizophrenia.
Neuropsychopharmacology 1999; 20:52-9.
20. Freedman R, Hall M, Adler L.E, Leonard S. Evidence in
postmortem brain tissue for decreased number of hippocampal nico-
tinic receptors in schizophrenia. Biol Psychiatry 1995; 38:22-33.
21. Basu S, Dasgupta PS. Role of Dopamine in Malignant tumor
growth. Endocrine 2000; 12:327-241.
22. Yovel G, Sirota P. Higher natural killer cell activity in schiz-
ophrenic patients: the impact of serum factors, medication, and smok-
ing. Brain Behav Immunity 2000; 14: 153-169.
23. Catts VS, Catts SV. Apoptosis and schizophrenia: is the
tumor suppressor gene, p53, a candidate susceptibility gene?
Schizophrenia Res 2000; 41:405-15.
24. Ziedonis DM, George TP. Schizophrenia and nicotine use:
report of smoking cesation program and review of neurobiological
and clinical issue. Schizophr Bull 1997; 23(2):247-54.
25. Dalack GW, Meador-Woodruff JH. Acute feasibility and
safety of reduction strategy for smokers with schizophrenia. Nicotine
Tob Res 1999; 1:53-7.
26. George TP, Sernyak MJ, Ziedonis DM, Woods SW. Effects
of clozapine on smoking in chronic schizophrenic outpatients. J Clin
Psychiatry 1995; 56:3-9.
27. McEvoy J, Freudenreich O, McGee M. Clozapine decreases
smoking in patients with chronic schizophrenia. Biol Psychiatry
1995; 157:550-552.
28. George TP, Zeidonis DM, Feingold A, Pepper Th, Satterburg
CA, Winkel J, et al. Nicotine transdermal patch and atypical antipsy-
chotic medications for smoking cessation in schizophrenics.
Psychiatry 2000;157:1835-1842.
23