ANEMIAS

1
ÍNDICE
ÍNDICE ............................................................................................................................. 2
MISIÓN ............................................................................................................................ 6
VISIÓN ............................................................................................................................. 6
INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 9
OBJETIVOS ................................................................................................................... 10
OBJETIVO GENERAL ................................................................................... 10
OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................... 10
MARCO TEÓRICO ....................................................................................................... 11
1.1 TRASTORNO DE LOS ERITROCITOS. SÍNTOMAS, EVOLUCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS PRINCIPALES ANEMIAS ..... 11
CONCEPTO ...................................................... Error! Bookmark not defined.
CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS .......... Error! Bookmark not defined.
1.2 ANEMIAS MICROCÍTICAS HIPOCRÓMICAS ............................................... 11
1.2.1 METABOLISMO DEL HIERRO .............................................................. 11
FISIOPATOLOGÍA ......................................................................................... 13
1.2.2 ANEMÍA FERROPÉNICA ........................................................................ 14
CONCEPTO ..................................................................................................... 14
ETIOLOGÍA .................................................................................................... 14
PATOGENIA ................................................................................................... 15
MANIFESTACIONES CLÍNICAS ................................................................. 19
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO ........................................................... 20
TRATAMIENTO ............................................................................................. 24
1.2.3 ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS ............................................................. 25
CONCEPTO ..................................................................................................... 25
PATOGENIA ................................................................................................... 26
CLASIFICACIÓN............................................................................................ 27
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITARIA ........................................... 27
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS
HEREDITARIAS ............................................................................................. 28
DIAGNÓSTICO DE LAS ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS HEREDITARIAS
.......................................................................................................................... 28
ANEMIA SIDEROBLASTICA ADQUIRIDA IDIOPATICA ....................... 29
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ANEMIA SIDEROBLASTICA
ADQUIRIDA IDIOPATICA ........................................................................... 29
2
ANEMIAS SIDEROBLASTICAS REVERSIBLES ....................................... 30
TRATAMIENTO ............................................................................................. 31
1.3 ANEMIAS MACROCÍTICAS ............................................................................. 32
1.3.1 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA .............................................................. 32
ETIOLOGÍA .................................................................................................... 34
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 Y DEL FOLATO ...................... 34
DEFECTO EN LA ANEMIA MAGALOBLÁSTICA DEBIDO A
DEFICIENCIAS DE FOLATO Y DE VITAMINA B12 .................................. 42
MANIFESTACIONES SISTÉMICAS DE LAS DEFICIENCIAS DE FOLATO
Y DE VITAMINA B12 ..................................................................................... 44
CAUSAS DE DEFICIENCIAS VITAMÍNICAS ............................................ 45
DEFICIENCIA DE FOLATO .......................................................................... 45
DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 ............................................................... 46
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO ........................................................... 47
PRUEBAS DE DETECCIÓN SISTEMÁTICA............................................... 48
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ESPECÍFICAS ............................................ 49
TRATAMIENTO ............................................................................................. 51
MORFOLOGÍA CELULAR ............................................................................ 52
1.3.2 ANEMIAS MACROCÍTICAS NO MEGALOBLÁSTICAS .................... 53
TRATAMIENTO ............................................................................................. 55
CRIBADO ANEMIA MACROCÍTICA NO MEGALOBLÁSTICA ............. 55
1.4 ANEMIAS NORMOCÍTICAS NORMOCRÓNICAS ........................................ 56
PRINCIPALES ANEMIAS NORMOCÍTICAS, NORMOCRÓMICAS ........ 57
ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS ..................................... 57
ETIOLOGÍA .................................................................................................... 57
SÍNTOMAS...................................................................................................... 58
DATOS DE LABORATORIO ......................................................................... 59
DIAGNÓSTICO ............................................................................................... 60
TRATAMIENTO ............................................................................................. 60
1.5 DEFECTOS EXTRÍNSECOS QUE PRODUCEN AUMENTO DE LA
DESTRUCCIÓN DE LOS ERITROCITOS POR CAUSAS INMUNITARIAS:
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNITARIAS, INMUNITARIA
INDUCIDA POR FÁRMACOS, ALOINMUNITARIAS ................................... 61
1.5.1 GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
INMUNITARIAS ....................................................................................... 61
HEMOLISIS Y ANEMIA HEMOLITICA ...................................................... 61
CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS ............................. 61
3
DEFECTOS EXTRINSECOS QUE PRODUCEN AUMENTO DE LA
DESTRUCCION DE LOS ERITROCITOS POR CAUSAS INMUNITARIAS
.......................................................................................................................... 65
FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA INMUNITARIA ............................... 66
HALLAZGOS DE LABORATORIO EN LA ANEMIA HEMOLÍTICA
INMUNITARIA ............................................................................................... 68
1.5.2 ANEMIA HEMOLÍTICA INMUNITARIA INDUCIDA POR FÁRMACOS
..................................................................... Error! Bookmark not defined.
TIPOS ................................................................ Error! Bookmark not defined.
POR INMUNOCOMPLEJOS ........................... Error! Bookmark not defined.
MECANISMO DE ABSORCIÓN DE HAPTENOS O FÁRMACOS ..... Error!
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AUTOANTICUERPOS .................................... Error! Bookmark not defined.
MECANISMO Y TRATAMIENTO ................. Error! Bookmark not defined.
1.5.3 ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA ................................... 69
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA POR ANTICUERPOS QUE
REACCIONAN AL CALOR ........................................................................... 71
ENFERMEDAD POR CRIOGLUTININAS ................................................... 74
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA POR FRÍO ....................................... 76
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA DE TIPO MIXTO........... 78
1.5.4 ANEMIAS HEMOLÍTICAS ALOINMUNITARIAS ............................... 78
REACCIÓN HEMOLÍTICA POR TRANSFUSIÓN ...................................... 78
CONCEPTO ..................................................................................................... 78
REACCIÓN TRANSFUSIONAL HEMOLÍTICA AGUDA
(INTRAVASCULAR)...................................................................................... 78
REACCIÓN TRANSFUSIONAL HEMOLÍTICA RETARDADA
(EXTRAVASCULAR) .................................................................................... 80
PRUEBAS DE LABORATORIO: ................................................................... 80
TRATAMIENTO: ............................................................................................ 80
ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL FETO Y DEL RECIÉN NACIDO .... 81
HALLAZGOS DE LABORATORIO .............................................................. 81
DIAGNÓSTICO ............................................................................................... 82
TRATAMIENTO DEL RECIÉN NACIDO AFECTADO .............................. 82
ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL FETO Y DEL RECIÉN NACIDO
CAUSADA POR OTROS ANTÍGENOS DEL GRUPO SANGUÍNEO ........ 83
4
1.6 ANÉMIA APLÁSICA .......................................................................................... 84
CONCEPTO ..................................................................................................... 84
PATOGENIA DE LA APLASIA..................................................................... 84
SIGNOS Y SÍNTOMAS .................................................................................. 86
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA .................................................................. 87
CAUSAS: ......................................................................................................... 87
SIGNOS Y SÍNTOMAS .................................................................................. 88
DIAGNÓSTICO:.............................................................................................. 89
TRATAMIENTO ............................................................................................. 89
ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA .............................................................. 90
HALLAZGOS CLÍNICOS............................................................................... 90
HALLAZGOS DE LABORATORIO .............................................................. 91
DIAGNÓSTICO ............................................................................................... 91
TRATAMIENTO ............................................................................................. 93
CONCLUSIONES .......................................................................................................... 94
RECOMENDACIONES ................................................................................................ 95
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................... 96
5
UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
MISIÓN
La Universidad Técnica de Manabí tiene como misión formar académicos, científicos y

profesionales responsables, humanistas, éticos y solidarios, comprometidos con los
objetivos del desarrollo nacional, que contribuyan a la solución de los problemas del país
como universidad de docencia e investigación, capaces de generar y aplicar nuevos
conocimientos, fomentando la promoción y difusión de los saberes y las culturas,
previstos en la Constitución de la República del Ecuador.
VISIÓN
La Universidad Técnica de Manabí tiene como visión el constituirse en una institución

universitaria líder, referente de la educación superior en el Ecuador, promoviendo la
creación, desarrollo, transmisión y difusión de la ciencia, la técnica y la cultura, con
reconocimiento social, proyección regional y mundial.
6
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
MISIÓN
Formar profesionales en Salud que contribuyan a la solución de los problemas de salud y

desarrollo del país, con conocimientos científicos y valores, definido sentido de liderazgo
y toma de decisiones, que responda a las necesidades de las Instituciones establecidas en
el Plan Nacional de desarrollo.
VISIÓN
Ser una Unidad Académica acreditada en el campo de la salud fortalecida en

Investigación, docencia, gestión y vinculación con liderazgo, reconocimiento social y
proyección nacional e internacional.
7
CARRERA DE MEDICINA
MISIÓN
Formar un médico general para prestar atención integral de salud individual, familiar y
comunitaria con sólidos conocimientos científicos, tecnológicos, éticos, de investigación,
definido sentido de liderazgo que pueda garantizar las demandas de las instituciones del
sector y las establecidas en el plan nacional de desarrollo.
VISIÓN
Ser una carrera acreditada en la formación de médicos para la atención integral de salud
del ser humano aplicando las herramientas del proceso enseñanza aprendizaje a la luz de
los nuevos adelantos tecnológicos que responda a los objetivos del plan nacional de
desarrollo.
8
INTRODUCCIÓN
En este trabajo hablaremos las anemias, sobre su respectivo metabolismo, su diagnóstico

e inclusive del tratamiento. Dado a que los eritrocitos sirven sobre todo como mecanismo
de transporte de la hemoglobina, para entregar a los tejidos el oxígeno necesario para su
funcionamiento metabólico adecuado.
La disminución en la capacidad de la sangre para entregar oxígeno suficiente a los tejidos

se llama hipoxia. La anemia es consecuencia de la disminución de la capacidad de
transporte de oxígeno de la sangre y se relaciona con hipoxia tisular. No se denomina
como una enfermedad o un diagnóstico en sí, sino una manifestación de una enfermedad
subyacente.
La anemia puede ser resultado de un defecto de la producción eritrocitaria, una

disminución de la vida media de los eritrocitos o una pérdida franca de estas células. En
términos ideales la anemia se define como una reducción de más del 10% del valor normal
en el número total de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina circulante y la masa
eritrocitaria en un paciente en particular. Sin embargo esta definición no suele ser
aplicable porque a menudo no se conocen los valores normales habituales de los
pacientes.
Cabe recalcar la importancia del metabolismo del hierro, este se absorbe en el duodeno y
el segmento superior del yeyuno, y depende del tipo de molécula de hierro y de qué otras
sustancias se ingieran. La absorción de hierro es óptima cuando los alimentos contienen
hierro en forma de hemo. El hierro no hemo de la dieta debe ser reducido a estado ferroso
y liberado de los alimentos por las secreciones gástricas. La absorción del hierro no hemo
se reduce en presencia de otros alimentos. El ácido ascórbico es el único elemento
conocido de la dieta habitual que aumenta la absorción de hierro no hemo. La deficiencia
de hierro evoluciona en estadios. En el primer estadio, el requerimiento de hierro supera
la ingesta, lo que causa depleción progresiva de los depósitos de hierro de la médula ósea.
A medida que disminuyen los depósitos, aumenta en compensación la absorción de hierro
de la dieta. La deficiencia de hierro intensa y prolongada también puede causar disfunción
de las enzimas celulares que contienen hierro.
9
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
 Describir los principales trastornos de los eritrocitos, síntomas, evolución,

diagnóstico y tratamiento de las anemias que se producen en el hombre.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
1. Establecer el diagnóstico clínico y de laboratorio de las anemias microcíticas

hipocrómicas.
2. Describir la etiopatología de la anemia macrocíticas megaloblásticas y no

megaloblásticas.
3. Identificar las principales características clínicas y de laboratorio presentes en las

anemias normocíticas normocrónicas.
4. Mencionar las características y las diferentes causas del aumento de la destrucción

de eritrocitos en los diferentes tipos de anemias hemolíticas.
5. Detallar las características, clasificación, etiopatogenia, hallazgos clínicos y de

laboratorio, tratamiento y pronóstico de las anemias aplásicas adquiridas y
hereditarias.
10
MARCO TEÓRICO
TRASTORNO DE LOS ERITROCITOS. SÍNTOMAS, EVOLUCIÓN,

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS PRINCIPALES
ANEMIAS
ANEMIAS MICROCÍTICAS HIPOCRÓMICAS
Las anemias microcíticas e hipocrómicas se manifiestan por un VCM menor de 80 fl y

una CHbCM menor de 32 g/dL, con células pequeñas que tienen aumento de la palidez
central en el extendido. Las anemias microcíticas se caracterizan por la producción de
glóbulos rojos más pequeños de lo normal. Se debe a la disminución de la producción de
hemoglobina, el principal componente de los eritrocitos, por lo general son consecuencia
de una anomalía de la síntesis de Hb, ferropenia, deficiencia de la síntesis del hemo
(anemia sideroblástica), deficiencia de la síntesis de globina (Talasemia), menor
liberación de hierro para el grupo hem de la hemoglobina (anemia de la inflamación),
falta de suministro de hierro al grupo hem (anemia por deficiencia de hierro) y
enfermedades crónicas. “Hipocrómica” hace referencia a una disminución de la
hemoglobina en los glóbulos rojos. Su color es más claro, de ahí el término hipocrómica.
La anemia microcítica se produce por un nivel de hierro insuficiente para mantener la

eritropoyesis normal y se caracteriza por resultados anormales en los estudios del hierro.
El desarrollo temprano de una anemia microcítica puede indicar depleción de depósitos
de hierro, pero sin desarrollo de una anemia evidente, las causas de deficiencia de hierro
varían en lactantes, niños, adolescentes y adultos, y es necesario encontrarlas antes de
iniciar el tratamiento.
METABOLISMO DEL HIERRO
El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso
en el varón y 35 a 40 en la mujer. El hierro forma parte de la molécula de hemoglobina,
mioglobina y otros compuestos.
La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la

descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En
situaciones como la menstruación, el embarazo y la lactancia, la pérdida de hierro se
incrementa.(3)
11
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben
aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La
absorción de hierro se incrementa en forma hémica y por la acción del ácido gástrico,
ácido ascórbico y citrato y disminuye por los fitatos y cereales de la dieta.
Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a través de la transferrina

en forma férrica (la absorción se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad
ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que
una de cada tres moléculas de transferrina está capacitada para transportar hierro en un
momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en plasma por la acción de la
ferritina, que presenta muy buena correlación con los almacenes de hierro del
organismo.(3)
A través de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente

a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el pigmento hem. El hierro que
no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depósito en los macrófagos en
forma de ferritina y hemosiderina.
Figura 1. Metabolismo del hierro.
12
FISIOPATOLOGÍA
El hierro supone 35 y 45 mg/kg del peso corporal de una mujer y un varón,

respectivamente. Alrededor del 60-70% forma parte del hemo de los eritrocitos
circulantes, otro 10% está en forma de mioglobina, citocromos y otras enzimas que
contienen hierro. El restante 20-30% se encuentra almacenado como ferritina y
hemosiderina en hepatocitos y en el sistema reticuloendotelial.(4)
La mayor fuente de hierro de nuestro organismo es el hierro reciclado a través del sistema
reticuloendotelial al fagocitar los hematíes al final de su vida. Este hierro es transportado
en el plasma por la transferrina, una glucoproteína que se une a 2 átomos de hierro. La
mayoría de las moléculas de transferrina cargadas de hierro están destinadas a unirse a
unos receptores específicos situados en la superficie de los precursores de la serie eritroide
para, seguidamente, pasar al interior de la célula. A continuación se libera el hierro, y el
complejo transferrina-receptor regresa a la superficie de la célula, donde las moléculas de
transferrina quedan nuevamente libres. El hierro liberado en el interior se usa para
sintetizar hemoglobina y el exceso se deposita en forma de ferritina. Las demás células
del organismo, especialmente las del parénquima hepático, captan, usan y almacenan el
exceso de forma similar.
Figura 2. Ciclo metabólico del hierro.
13
ANEMÍA FERROPÉNICA
CONCEPTO
Anemia ferropénica: se caracteriza por descenso en la concentración de hemoglobina tal

y como se ha definido anteriormente y por un perfil férrico deficitario. Generalmente los
glóbulos rojos son de menor tamaño (volumen corpuscular medio – VCM – inferior a
80fL).(5)
Ferropenia: descenso en la cantidad de hierro del organismo, que se refleja en un perfil

férrico deficitario: sideremia y ferritina generalmente descendidas e índice de saturación
de la transferina (IST) bajo, sin acompañarse de anemia.
ETIOLOGÍA
La anemia ferropénica se desarrolla cuando el aporte de hierro en la dieta es inadecuado

para cubrir el nivel usual de demanda, cuando aumenta la necesidad de hierro, cuando
hay un trastorno en la absorción o cuando hay una perdida crónica de hemoglobina.(6)
 Aporte inadecuado en la dieta: la anemia ferropénica puede aparecer cuando el

eritrón es lentamente privado de hierro. Cada día, el organismo pierde alrededor
de 1mg de hierro, sobre todo en las mitocondrias de la piel y el epitelio intestinal
descamados. Como el organismo conserva de modo tenaz todo el resto de hierro
de las células senescentes, como los eritrocitos, la reposición de 1mg de hierro en
la dieta diariamente mantiene el equilibrio férrico y cubre las necesidades para la
producción de eritrocitos, siempre que no haya otra fuente de perdida. Cuando el
hierro de la dieta es constantemente insuficiente, las reservas corporales de hierro
se agotan. Por último la producción de eritrocitos se demora debido a la
incapacidad de producir hemoglobina, dado que cada día muere en forma natural
cerca del 1% de las células, la anemia se hará evidente cuando la tasa de
producción no pueda reemplazar las células perdidas.
 Aumento de los requerimientos: la deficiencia de hierro también puede
producirse cuando el nivel de aporte de hierro por la dieta se torna inadecuado
para satisfacer las necesidades del eritrón en expansión. Esto sucede en los
periodos de crecimiento rápido, como la primera infancia, la niñez y la
adolescencia. Por ejemplo, aunque tanto los lactantes como los varones adultos
14
necesitan cerca de 1mg/día de hierro, esto corresponde a una cantidad por
kilogramo de peso corporal mucho mayor para el lactante. El embarazo y la
lactancia representan requerimientos similares para el organismo de la madre, con
el fin de proporcionar hierro al feto en desarrollo o al lactante y ara sus propias
necesidades. En estos casos, lo que antes había sido un aporte adecuado de hierro
para el individuo se torna inadecuado a medida que aumentan los requerimientos.
 Reducción de la absorción: aun cuando la dieta aporta cantidades adecuadas de
hierro, la incapacidad de absorberlo en la sangre a través del enterocito con el
tiempo dará lugar a una deficiencia de hierro. Las reducciones pueden ser
patológicas, como en la mala absorción debida a la enfermedad celiaca. Además,
las enfermedades que disminuyen la acides gástrica afecta la absorción de hierro
por la disminución de la capacidad de reducir el hierro férrico de la dieta a la
forma ferrosa absorbible. Cierta pérdida de acides acompaña al envejecimiento
normal. La cirugía gástrica y la bariátrica pueden alterar la absorción de hierro.
Medicamentos como lo antiácidos pueden inhibir la absorción, y otros incluso
pueden unirse al hierro en el intestino, lo que impide su absorción.
 Perdida crónica de sangre: la hemorragia crónica o hemolisis, producen la
pérdida de cantidades pequeñas de hierro del hemo durante un periodo
prolongado. Al final, se produce la anemia cuando la perdida de hierro excede en
forma continua el aporte por la dieta y se agotan sus reservas. Pueden perderse
cantidades excesivas de hierro a través de hemorragias digestivas crónicas por
ulceras, gastritis debidas al alcohol o al consumo de ácido acetilsalicílico,
tumores, parasitosis, diverticulosis, colitis ulcerosa o hemorroides. En las mujeres,
las menorragias prolongadas o los tumores, como fibromas o cáncer uterino,
también pueden causar pérdidas de hierro del hemo. Este también puede perderse
en forma excesiva por el aparato urinario en caso de cálculos, tumores o
infecciones crónicas renales. Los individuos con procesos hemolíticos
intravasculares crónicos, como la hemoglobinuria paroxística nocturna, pueden
desarrollar deficiencia de hierro debida a la perdida con la hemoglobina eliminada
por la orina.
PATOGENIA
El desarrollo de la anemia ferropénica es lento y progresa a través estadios que desde el

punto de vista fisiológico se superponen, pero son descripciones útiles para comprenderla
15
progresión de la enfermedad. Como se muestra en la figura, el hierro se distribuye en tres
compartimientos: 1) de almacenamiento, sobre todo como ferritina en los macrófagos de
la médula ósea y los hepatocitos, 2) de transporte de la transferrina sérica y 3) funcional
de la hemoglobina, la mioglobina y los citocromos. La hemoglobina y la ferritina
intracelular constituyen casi el 95% de la cantidad total de hierro.
Durante un cierto periodo en el que aumenta la demanda o la pérdida de hierro supera el

aporte de la dieta, la concentración de hierro permanece prácticamente normal. El
organismo intenta mantener el equilibrio de hierro mediante la aceleración de la absorción
por el intestino mediante la disminución de la producción de hepcidina en el hígado. Este
estado de disminución de hierro en el organismo con aumento de la absorción no se
verifica en los resultados de las pruebas de rutina del laboratorio ni por los síntomas del
paciente. El individuo parece saludable. Sin embargo, a medida que el equilibrio negativo
del hierro continúa aparece una etapa de agotamiento del hierro. (6)
 Estadio 1
El estadio 1 de la deficiencia de hierro se caracteriza por la pérdida progresiva de hierro

de las reservas. Sin embargo, el desarrollo de eritrocitos en esta fase es normal porque la
reserva de hierro es suficiente para mantener los compartimientos de transporte y
funcional. No hay evidencias de la deficiencia de hierro en la sangre periférica porque los
eritrocitos sobreviven 120 días y el paciente no experimenta síntomas de anemia. No
obstante, las concentraciones de ferritina sérica son bajas, lo que indica la disminución
del hierro almacenado y esto podría detectarse por las tinciones para hierro de la médula
ósea. Sin embargo, al no haber evidencias de anemia, no hay indicación para realizar estas
pruebas y los individuos parecen saludables.
 Estadio 2
El estadio 2 de la deficiencia de hierro se define por el agotamiento del compartimiento

de almacenamiento de hierro. Durante un cierto periodo, la producción de eritrocitos
continua siendo normal, mientras se utiliza el hierro disponible en el compartimiento de
transporte. Al final, el contenido de hemoglobina de los reticulocitos comienza a
disminuir, lo que refleja el comienzo de la eritropoyesis deficiente de hierro, pero como
la mayor parte de los eritrocitos circulantes se produjo durante el periodo de
disponibilidad adecuada de hierro, la medición de la hemoglobina global es aun normal.
En consecuencia, todavía no se manifiesta la anemia, aunque la hemoglobina puede
16
comenzar a disminuir y la amplitud de distribución de los eritrocitos (RDW) puede
comenzar a aumentar cuando se libera los eritrocitos más pequeños desde la médula ósea.
Otros tejidos dependientes de hierro como los músculos, pueden comenzar a verse
afectados aunque es probable que los síntomas sean inespecíficos. Las concentraciones
séricas de hierro y ferritina disminuyen, mientras que la capacidad total de unión al hierro
(TIBC), una medida indirecta de la transferrina, aumenta. La protoporfirina eritrocitaria
libre (PEL), la porfirina en la que se inserta el hierro para formar el hemo, comienza a
acumularse. Los receptores de la transferrina aumentan sobre la superficie de las células
privadas de hierro porque intentan capturar tanto hierro disponible como sea posible.
Estos receptores también se liberan hacia el plasma, de modo que sus niveles aumentan a
cifras medibles. La tinción con azul de Prusia de la médula en el estadio 2 revela la
ausencia de hierro almacenado y se observa la eritropoyesis deficiente de hierro. Como
en el estadio 1, la deficiencia de hierro en el estadio 2 es subclínica y no suele solicitarse
pruebas.
 Estadio 3
El estadio 3 de la deficiencia de hierro es la anemia franca. La concentración de

hemoglobina y el hematocrito están bajos en relación con los rangos de referencia. Frente
al agotamiento completo del hierro del almacenamiento y a la disminución del hierro de
transporte, los eritrocitos no pueden desarrollarse en forma normal. El número de
divisiones celulares por precursor aumenta porque la acumulación de hemoglobina en la
célula en desarrollo es más lenta, lo que implica más tiempo para las divisiones. El
resultado inicial es la presencia de células más pequeñas con una concentración de
hemoglobina adecuada, aunque al final ni siquiera estas células pequeñas pueden llenarse
de hemoglobina y los eritrocitos se convierten en microcíticos e hipocrómicos. Como es
de esperar, las concentraciones de ferritina son sumamente bajas. Otros estudios de hierro
también son normales y los niveles de PEL y receptores de transferrina se elevan cada
vez más.
En esta fase, los pacientes experimentan síntomas inespecíficos de anemia, como

cansancio y debilidad, sobre todo con ejercicio. La palidez es evidente en los individuos
de piel clara, pero también puede notarse en las conjuntivas, las mucosas o los pliegues
palmares de los individuos de piel oscura. En raras ocasiones se observan signos graves,
como el dolor de lengua (glositis) debido a la deficiencia de hierro en las células de
proliferación rápida del tubo digestivo y fisuras inflamadas en los ángulos de la boca
17
(queilitis angular). Si la deficiencia es de larga evolución puede verse coiloniquia (uñas
de cucaracha). Los pacientes también pueden experimentar deseos de comer productos
no alimenticios, cuadro conocido como pica. Pueden tener deseos de comer tierra, arcilla,
almidón de lavandería o, con mayor frecuencia hielo (pagofagia).
De esta descripción surge con claridad que numerosos individuos pueden tener
deficiencia de hierro y parecer sanos. Hasta muy avanzado el estadio 2, puede no
experimentar síntoma alguno y, por consiguiente, es improbable que soliciten atención
médica. Incluso en el estadio 3, los pacientes con anemia franca pueden no buscar
atención médica porque el organismo puede compensar notablemente la anemia de
desarrollo lento. Además, debido a que las pruebas de cribado, como el hemograma
completo, no se altera hasta que está muy avanzado el estadio 2 o hasta el comienzo del
estadio 3, la mayoría de los pacientes no se diagnostica hasta relativamente tarde en la
evolución del agotamiento del hierro.
Figura 3. Desarrollo de la anemia ferropénica.
18
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Secundaria, tanto a la ferropenia como a la anemia, aunque la mayor parte se encuentran

asintomáticos.(1)
Figura 4. La mayor parte de pacientes se encuentran asintomáticos, pero suelen

presentar las siguientes manifestaciones: glositis, coiloniquia, palidez, anorexia.
Ferropenia
 Repercusión sobre el sistema nervioso central: irritabilidad, déficit de atención,

dificultad de aprendizaje y disminución de rendimiento. Si sucede en épocas
tempranas, se produce una alteración en su maduración, con afectación de la
función cognitiva, motora y conductual; dependiendo de la intensidad y duración
de la ferropenia y de la edad a la que se produzca, algunos trastornos podrán ser
irreversibles, incluso tras la corrección del déficit.
 Pica: trastorno de la conducta alimentaria de patogenia desconocida, consistente
en la ingestión de sustancias no nutritivas, como tierra (geofagia) o hielo
(pagofagia).
 Alteraciones digestivas: anorexia (quizás la más precoz), queilitis angular,
glositis, hipoclorhidria y atrofia vellositaria.
 Alteraciones dermatológicas: xerosis, descamación cutánea, pelo ralo y escaso,
uñas quebradizas y coiloniquia (en forma de cuchara).
 Alteraciones inmunológicas: afectan a la quimiotaxis, a la función bactericida de
los neutrófilos y a otras formas de respuesta inmunitaria. Sigue la controversia
sobre si favorece o dificulta ciertas infecciones, pues afecta la función
inmunitaria, pero, por otra parte, los patógenos también precisan Fe para su
metabolismo, como sucede en el caso de la malaria.
 Alteraciones en la termorregulación: menor respuesta adaptativa al frío.
19
 Relación con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, con el
síndrome de las piernas inquietas, con alteraciones del sueño y con pausas de
apnea.
Anemia
 Palidez: el signo más clásico, pero habitualmente no es visible hasta valores de

Hb < 7-8 g/dl.
 Con valores de Hb más bajos (generalmente <5-6 g/dl): taquicardia, soplo
cardíaco sistólico, dilatación cardíaca, irritabilidad, anorexia y letargia.
 Astenia y fatigabilidad excesiva.
 Predisposición al accidente cerebral vascular (stroke) en la infancia: la AFe es 10
veces más frecuente en estos niños que en controles, y está presente en más de la
mitad de estos niños sin otra enfermedad subyacente.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
La deficiencia de hierro puede diagnosticarse con facilidad por medio de las pruebas de
rutina en los estadios tardíos. La detección en los estadios tempranos exige pruebas
sofisticadas, si bien es improbable que los individuos sean derivados para la realización
de estos estudios porque prácticamente no hay evidencias fisiológicas del deterioro del
estado del hierro. No obstante, la deficiencia temprana podría sospecharse en un grupo de
alto riesgo y solicitar las pruebas adecuadas. Estas pueden agruparse en tres categorías
generales: de cribado, diagnósticas y especializadas. (6)
 Cribado para la anemia ferropénica
Una vez que se establece la eritropoyesis deficiente de hierro, los resultados del
hemograma completo comienzan a mostrar evidencias de microcitosis e hipocromía. El
cuadro clásico de anemia ferropénica en el estadio 3 incluye la disminución de la
hemoglobina. Es de esperar una RDW mayor del 15%, que puede preceder a la
disminución real de la hemoglobina. En los pacientes pertenecientes a los grupos de alto
riesgo, la RDW elevada puede ser un indicador temprano y muy sensible de deficiencia
de hierro. A medida que la hemoglobina continúa su disminución se tornan más
pronunciadas la microcitosis y la hipocromía, con valores cada vez más bajos del volumen
corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentración
hemoglobínica corpuscular media (CHCM). Al principio puede haber policromasia,
aunque no es un hallazgo saliente. Un recuento de reticulocitos absoluto bajo confirmará
20
la disminución de la tasa de eritropoyesis eficaz, porque esta es una anemia no
regenerativa. Puede haber poiquilocitosis, que incluye algunos dianocitos y eliptocitos,
aunque ninguna forma en particular es característica o predominante. Puede haber
trombocitosis, sobre todo si la deficiencia de hierro es consecuencia de un sangrado
crónico, pero esta no es un parámetro diagnóstico. Los leucocitos son normales en numero
y aspecto. En resumen, la deficiencia de hierro debe sospecharse cuando los resultados
del hemograma completo muestran anemia hipocrómica y microcítica con RDW elevada,
pero sin cambios morfológicos uniformes en los eritrocitos.
Figura 5. Frotis periférica de un paciente con anemia

microcítica e hipocrómica. Observese la variación de los
diámetros de los eritrocitos en comparación con el de los
leucocitos.
 Diagnóstico de la deficiencia de hierro
Los estudios de hierro aún son la base del diagnóstico de una deficiencia de hierro.
Incluyen los ensayos de hierro sérico, TIBC, saturación de transferrina y ferritina sérica.
El hierro sérico es una medida de la cantidad de hierro unido a la transferrina en el suero.
La TIBC es una medida indirecta de la transferrina y los sitios de unión disponibles para
el hierro en el plasma. El porcentaje de transferrina saturada con hierro puede calcularse
a partir del hierro total y la TIBC.
En realidad, la ferritina no es una proteína extracelular, sino que proporciona un depósito

de reserva intracelular para el hierro metabólicamente activo. Sin embargo, la ferritina se
encuentra en el suero y las concentraciones séricas reflejan los niveles de hierro
almacenados dentro de las células, por lo que la ferritina sérica es un sustituto fácilmente
accesible de la tinción para hierro de la médula ósea. Los estudios de hierro se usan en
21
conjunto para evaluar el estado de hierro de un individuo. En el cuadro de a continuación
se muestra que, como es de esperar, los valores de ferritina y de hierro en suero
disminuyen en la anemia ferropénica. Los valores de transferrina aumentan cuando los
hepatocitos detectan concentraciones bajas de hierro y los datos de investigación revelan
que es una respuesta transcripcional y postraduccional a estas concentraciones bajas. El
resultado es la disminución de la saturación de hierro de la transferrina que es más
espectacular de lo que podría esperarse simplemente por la disminución de la
concentración de hierro sérico.
Es importante que los estudios de hierro se realicen en ayunas y muy temprano por la
mañana. Cuando las concentraciones son máximas. El hierro tiene variación diurna, con
concentraciones que descienden en el transcurso del día. Además, el hierro absorbido de
una comida puede elevar de modo falso las concentraciones. La cantidad de hemoglobina
en los reticulocitos puede evaluarse en algunos analizadores hematológicos
automatizados. El valor de la hemoglobina en los reticulocitos es análoga a la HCM, pero
para los reticulocitos. La HCM es el peso promedio de la hemoglobina por célula en toda
la población de eritrocitos. Algunos de los eritrocitos tienen casi 120 días de edad,
mientras que otros solo de 1 a 2 días. Si la deficiencia de hierro se encuentra en desarrollo,
la HCM no cambia hasta que una proporción sustancial de las células presenta la
deficiencia, y el diagnóstico se retrasa semanas o meses después del inicio de la
eritropoyesis deficiente en hierro. El valor de la hemoglobina de los reticulocitos permite
evaluar la eritropoyesis deficiente en hierro en días cuando las primeras células
deficientes en hierro abandonan la medula ósea. Es un indicador sensible de la deficiencia
de hierro. Incluso en el estadio 2 de la deficiencia de hierro, antes de que la anemia sea
evidente, la hemoglobina de los reticulocitos será baja.
22
Cuadro 1. Resultados de los estudios de hierro en las anemias microcíticas e
hipocrómicas
 Pruebas especializadas
Aunque no suelen usarse para el diagnóstico de la deficiencia de hierro, otras pruebas

detectan alteraciones que son importantes para el diagnóstico diferencial de cuadros
similares, las pruebas para evaluar los precursores de porfirina acumulada del hemo
brindan resultados elevados. La PEL se acumula cuando el hierro no está disponible y, en
ausencia de hierro, puede ser preferencialmente quelada con el cinc para formar
protoporfirina cinc. La PEL libre y el quelato de cinc pueden determinarse por métodos
fluorométricos. Los receptores solubles de transferrina pueden evaluarse también
mediante un inmunoensayo. Los niveles aumentan a medida que la enfermedad progresa
y las células buscan captar tanto hierro como sea posible.
La evaluación de la medula ósea no está indicada para la sospecha de deficiencia de hierro

no complicada. El ensayo terapéutico con hierro proporcionan una evaluación diagnóstica
menos invasiva y más económica. Sin embargo puede realizarse una biopsia de medula
ósea si el diagnóstico es complicado o si las otras pruebas son equívocas. Con las
tinciones de rutina, la medula ósea deficiente de hierro adopta un aspecto hiperplásico al
comienzo de la enfermedad, con una relación mieloide:eritroide (M:E) disminuida
secundaria a la reducción de eritropoyesis. A medida que la enfermedad avanza, la
hiperplasia disminuye y la deficiencia marcada de hierro conduce al retraso en la
producción de eritrocitos. Los normoblastos policromáticos muestran los cambios
morfológicos más espectaculares. Es evidente la asincronía entre el citoplasma y el
23
núcleo, en la que la maduración del citoplasma está retrasada respecto de la maduración
nuclear. Dada la ausencia de color rosa conferido por la hemoglobina, el citoplasma sigue
de color azulado después de que el núcleo ha empezado a condensarse. Las membranas
celulares tienen forma irregular, y se describen habitualmente como “vellosas”.
Figura 6. Preparación de medula ósea de un paciente con

anemia ferropénica. Los eritrocitos nucleados en esatado
avanzado muestran el citoplasma azul “velloso” característico
debido a la asincronía en la maduración.
TRATAMIENTO
Tratamiento Farmacológico
El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro debe dirigirse de manera esencial al

manejo de la causa que la originó, ofrecer al paciente suplementos con hierro.
Es recomendable ofrecer siempre que sea posible la administración de sulfato ferroso por
vía oral, la dosis con base al hierro elemental es (7) :
 Niños : 3 a 6 mg/kg/día dividido en una o tres dosis

 Adultos : 180 mg/día dividido en tres dosis
El tiempo de prescripción del hierro es variable: una vez obtenido el valor normal de
hemoglobina y hematocrito debe continuarse con su administración, a igual dosis, durante
un tiempo similar al que fue necesario para alcanzar la normalización de la hemoglobina.
La decisión de ofrecer hierro por vía parenteral deberá tomarla el hematólogo, ésta vía de
administración se recomienda en los siguientes casos :
 Intolerancia digestiva grave al hierro oral.
24
 Patología digestiva que contraindique la vía oral.
 Cuando se prevee que el tratamiento oral será insuficiente o inadecuado.
Tratamiento No Farmacológico
1. La indicación de transfusión de eritrocitos no puede estar regida solamente por el

valor de la hemoglobina, debe basarse en la evaluación completa del paciente
incluyendo estado hemodinámico, perfusión tisular y comorbilidad.
2. Las indicaciones precisas para transfundir a un paciente con anemia por
deficiencia de hierro son (7):
a) Descompensación hemodinámica.
b) Procedimiento quirúrgico de urgencia.
c) Comorbilidad asociada a hipoxia tisular.
ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS
CONCEPTO
La anemia sideroblástica es un
trastorno en el que la médula ósea
produce sideroblastos anillados en vez
de glóbulos rojos sanos. Puede
deberse a una alteración genética o ser
una consecuencia indirecta del
síndrome mielodisplásico. Los niveles
de hierro se encuentran elevados al
igual que la hemosiderina, pero el
metal no puede incorporarse a la
hemoglobina, apareciendo los cuerpos
de Papenheimer, inclusiones de hierro
no hémico que se acumula en
mitocondrias perinucleares. Al
explorar preparaciones en el
microscopio con tinción de azul de
Figura 7. Sideroblastos en anillo, en tinción Prusia se observan varios puntos
de azul de Prusia
oscuros disgregados.
25
Como sucede con la anemia resultante de la ingestión de cantidades inadecuadas de hierro
para la producción de hemoglobina, las enfermedades que interfieren con la producción
de cantidades adecuadas de hemo también pueden producir anemia. Como en el caso de
la deficiencia de hierro, la anemia puede ser microcítica e hipocrómica. Sin embargo, a
diferencia de ella, el hierro es abundante en la médula ósea. Una tinción con azul de Prusia
de la médula mostrará normoblastos con depósitos de hierro en las mitocondrias que
rodean el núcleo. Estos “sideroblastos en anillo” son la característica distintiva de las
anemias sideroblásticas.
PATOGENIA
La alteración de la síntesis del hemo en los precursores eritroides disminuye la producción

de hemoglobina y da lugar a unos glóbulos rojos mocrocíticos e hipocromos que reflejan
el trastorno en la utilización del hierro. Las consecuencias de la producción defectuosa
del hem son la eritropoyesis ineficaz y la sobrecarga de hierro tisular. En la eritropoyesis
ineficaz existe anemia con hiperplasia eritroide en médula ósea con ausencia de respuesta
reticulocitaria en sangre periférica. Los precursores eritroides son normales así como la
producción de eritropoyetina en respuesta a la hipoxia anémica.
La maduración de los precursores eritroides se altera por déficit de producción de la

hemoglobina y muchos de ellos al ser defectuosos son destruidos mediante hemólisis
intramedular por mecanismos que incluyen la apoptosis. En la eritropoyesis ineficaz hay
un incremento en la renovación del hierro plasmático y una reducción en la incorporación
del mismo a las células rojas circulantes.
También puede encontrarse una discreta hiperbilirrubinamia con incremento en la

excreción de urobilinógeno por la hemólisis intramedular.
La sobrecarga de hierro se produce porque, a pesar de la alteración en la síntesis del hemo,

continúa afluyendo hierro hacia las mitocondrias debido a que la tasa del mismo aportada
a las células eritroides no está regulada por retroalimentación. El grado de sobrecarga no
se correlaciona con la severidad de la anemia y si con el grado de hiperplasia de la médula
ósea, la edad y la duración de la enfermedad.
La absorción intestinal de hierro está incrementada aunque el mecanismo es desconocido.

También se observan cifras elevadas de sideremia, saturación de trasnferrina y ferritina.
26
CLASIFICACIÓN
Las anemiass. Sideroblásticas se clasifican en tres grupos claramente diferenciados:

hereditarias, adquiridas idiopáticas y reversibles.
Figura 8. Clasificación de las anemias

sideroblásticas
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITARIA
Anemia sideroblástica con herencia ligada al cromosoma X. En la anemia sideroblástica

con herencia ligada al cromosoma X la alteración en la síntesis del hemo reside en el
primer paso de esta vía metabólica. Se han encontrado mutaciones que afectan al primer
enzima, la delta-aminolevulínico sintetasa (ALA sintetasa) eritroide que es necesaria para
la síntesis del ácido delta amino levulínico a partir de una molécula de glicina y otra de
succinilcoenzima A, reacción en la que interviene el co-enzima fosfato de piridoxal
(vitamina B6).
Hay dos formas de ALA sintetasa, la doméstica o ALA sintetasa 1 que se expresa en todas
las células y está codificada por el cromosoma 3 y la ALA sintetasa 2 propia de las células
eritroides cuyo gen ha sido localizado en el cromosoma X. Se han descrito unas cuarenta
mutaciones diferentes en el enzima ALA sintetasa 2 que causan la enfermedad. Todas las
mutaciones conocidas están localizadas entre los exones 5 y 11, la región que codifica el
dominio catalítico (que suele residir en el exon 9) donde se une el fosfato de piridoxal. Se
ha observado un incremento de la actividad del enzima mutado tras la administración de
suplementos de vitamina B6 con corrección total o parcial de la anemia.
27
En las anemias sideroblásticas hereditarias, la anemia suele aparecer en la infancia pero

a veces no se detecta hasta la edad adulta o se descubre tras controles familiares por el
diagnóstico de algún pariente. Aunque la anemia puede permanecer estable durante años,
algunos individuos experimentan una progresión inexplicada que puede deberse entre
otras causas a un déficit de vitamina B6 por cambios en los hábitos dietéticos o a una
alteración del metabolismo de la vitamina con la edad.
Suelen presentar hepatoesplenomegalia moderada con poca alteración de la función

hepática inicialmente. Con el tiempo y debido a la sobrecarga de hierro desarrollan una
cirrosis con patrón de depósito similar al que se encuentra en la hemocromatosis
hereditaria y cuya severidad no se correlaciona con la intensidad de la anemia. También
pueden aparecer por la misma causa otras complicaciones como diabetes, insuficiencia
cardiaca, arritmias y alteración del crecimiento en los niños.
DIAGNÓSTICO
En sangre periférica, el nivel de hemoglobina es variable y los leucocitos y plaquetas son

normales excepto en presencia de esplenomegalia. Un hallazgo constante es la
hipocromía eritrocitaria y la microcitosis y en los más anémicos, las alteraciones en la
forma y tamaño con células en diana y siderocitos.
El examen confirmatorio de la anemia sideroblástica se hace mediante la visualización de

los sideroblastos en anillo por la tinción azul de Prusia (reacción de Perls), en la biopsia
de médula ósea se observa un anillo perinuclear de gránulos azules en el que se
recomienda que haya un mínimo de cinco gránulos sideróticos que cubran al menos un
tercio de la circunferencia del núcleo.
En mujeres con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X y anemia leve puede

observarse una doble población eritrocitaria, de tamaño reducido y normal. Este
dimorfismo puede darse también en mujeres portadoras y en la anemia sideroblástica que
responde a piridoxina.
Los niveles de ferritina y la saturación de transferrina están elevados y los niveles de

transferrina reducidos. El hierro medular del sistema reticuloendotelial está notablemente
incrementado y el grado de sobrecarga férrica se confirma mediante la biopsia hepática.
Los niveles de protoporfirina eritrocitaria libre (PEL) están disminuidos en la anemia
sideroblástica con herencia ligada al cromosoma X por la reducción de su producción
28
debido al déficit de la actividad enzimática ALA sintetasa 2. En la variante con ataxia y
en otras a.s. con anomalía en la fase de acoplamiento del hierro a la protoporfirina, la PEL
está incrementada.
La médula ósea muestra hiperplasia eritroide con el citoplasma pobremente

hemoglobinizado en los precursores. El hallazgo más característico lo constituyen los
sideroblastos en anillo que son evidentes en los estadios tardíos, en la fase de no división.
La concentración de hierro en los macrófagos está incrementada por la eritropoyesis
ineficaz y puede haber cambios megaloblásticos si existe déficit de folato.
ANEMIA SIDEROBLASTICA ADQUIRIDA IDIOPATICA
Es la anemia sideroblástica más prevalente y se origina por la expansión clonal de un

precursor hemopoyético alterado genéticamente. Ha sido incluida en la clasificación de
los síndromes mielodisplásicos de la FAB (grupo francoanglo-americano) como anemia
refractaria con sideroblastos en anillo. En la anemia sideroblástica adquirida existe un
trastorno en la síntesis del hem con excesivo acumulo de hierro a nivel mitocondrial pero
el mecanismo por el que se produce no está totalmente aclarado.
Estudios recientes sugieren que el defecto reside en el ADN mitocondrial, en el complejo

citocromo-oxidasa de la cadena respiratoria; mutaciones a este nivel podrían alterar el
metabolismo del hierro impidiendo la reducción de férrico a ferroso. No obstante, para
que se establezca una enfermedad clonal, se precisa una mutación adicional en el ADN
del núcleo. La mutación mitocondrial podría precipitar la disfunción clonal y la aparición
de la a.s. adquirida mediante mecanismos como el aumento de apoptosis o la inestabilidad
genética.
Se descubren cambios cromosómicos clonales hasta en un 60% y los más característicos

son la monosomía 7, la trisomía 8, el 5q- y varias traslocaciones balanceadas. El
desarrollo de cambios cromosómicos visibles probablemente es un hecho tardío en este
tipo de anemia y puede ser precedido por la expansión de un clon de célula madre
pluripotente genéticamente inestable.
Afecta a pacientes de edad media o avanzada aunque también puede darse en jóvenes.
La anemia se desarrolla de forma insidiosa y a veces se descubre en análisis de rutina. En

personas mayores puede ser sintomática si existe patología cardiovascular y en la
29
exploración inicial además de palidez se aprecia hepatomegalia hasta en un tercio de los
casos. Con el tiempo se desarrolla sobrecara de hierro y puede haber datos de
descompensación hepática, insuficiencia cardiaca y arritmias.
Se han propuesto dos tipos de a.s. adquirida idiopática con diferente pronóstico basado
en hallazgos citomorfológicos: una anemia sideroblástica pura, con displasia limitada a
la línea celular eritroide y otra con rasgos de verdadero s. mielodisplásico y afectación de
las series granulocítica y plaquetar.
ANEMIAS SIDEROBLASTICAS REVERSIBLES
La síntesis del grupo hemo en los precursores eritroides puede verse afectada por diversos
factores como el alcohol y algunos fármacos que ocasionan una anemia sideroblástica
habitualmente reversible si se elimina el agente causal. En estos casos la sobrecarga de
hierro es inusual.
Intoxicación por plomo
Ciertos fármacos como el cloranfenicol o la isoniacida, pueden inducir anemia

sideorblastica. También se implicaron otras toxinas, como los metales pesados. Entre
estos, el plomo es un problema importante de salud publica. Los adultos pueden estar
expuestos y los niños que viven en casas viejas pueden estar expuestos al plomo de las
pinturas fabricadas antes de la década de 1970. Estas personas están en riesgo si aspiran
el polvo producido durante las refacciones. Los niños pequeños y los lactantes que gatean
tienen un riesgo mayor al contaminar sus manos con polvo y llevarlas después a su boca.
Aunque cualquiera puede experimentar intoxicación por plomo, esta plantea una
preocupación especial en los niños, poque el plomo afecta el sistema nervioso central y
el sistema hematopoyético y produce deterioro del desarrollo mental. En los niños y los
adultos con intoxicación por plomo puede observarse una neuropatía periférica con
cólicos abdominales y vomitos o convulsiones.
La anemia, cuando se presenta en la intoxicación por plomo, con frecuencia es

normocitica y normocromica, aunque con la exposición crónica al plomo pueden verse
un patrón microcitico e hipocromico. El grado de anemia en los adultos puede no ser
importante, pero en los niños puede ser mas marcado. El recuento de reticulocitos en la
intoxicación aguda puede estar bastante elevado, lo que sugiere que la anemia tiene un
componente hemolítico. El punteado basófilo es un hallazgo clásico asociado con la
toxicidad por plomo. El plomo inhibe la pirimidina 5-nucleotidasa, una enzima implicada
30
en la degradación del ácido ribonucleico ribosómico en los reticulocitos. Esto determina
la agregación de los ribosomas no degradados y la formación del punteado basófilo. Dado
que el punteado basófilo también se observa en otras anemias, este no constituye un
hallazgo patognomónico. La eliminación del fármaco o la toxina suele resultar
beneficiosa en el tratamiento de las anemias sideroblasticas adquiridas. En el caso del
plomo, a menudo se emplean sales del acido etilendiaminotetraacetico que produce la
quelacion del plomo presente en el organismo para que pueda excretarse por la orina.
Porfirias
La intoxicación por plomo es un ejemplo no solo de una anemia sideroblastica adquirida,

sino también de una porfiria adquirida. Las porfirias son enfermedades que se caracterizan
por el deterioro de la producción de hemo. Los transtornos de la síntesis del hemo pueden
ser adquiridos, como sucede con la intoxicación por plomo, o hereditarios
El termino porfiria se usa con mayor frecuencia para referirse a los cuadros hereditarios.
Entre los transtornos hereditarios se identificaron deficiencias aisladas de la mayoría de
las enzimas de la via metabolica de la síntesis del hemo.
Cuando falta una enzima en la síntesis del hemo, los productos de los pasos previos de la
via metabolica se acumulan en las células que en forma activa producen proteínas del
hemo, como los eritrocitos y los hepatocitos. El exceso se elimina de las células a medida
que envejecen y mueren, y pueden ser excretados por la orina o las heces, lo que permite
el diagnostico. Los productos acumulados también se depositan en los tejidos corporales;
algunos de ellos son fluorescentes. Su depósito en la piel puede producir fotosensibilidad
con quemaduras graves tras la exposición a la luz solar. La acumulación durante la niñes
produce fluorescencia de los dientes y los huesos en desarrollo. Solo dos de las porfirias
presentan manifestaciones hematológicas; las otras tienen un efecto mayor en las células
hepáticas. Incluso en aquellas con efectos hematológicos, el impacto en la sangre es
relativamente minimo y la fotosensibilidad constituye el problema clínico mayor.
La fluorescencia de los compuestos acumulados puede utilizarse para el diagnostico,

como se describió antes para PEL. En una muestra de medula ósea, los eritroblastos
presentan brillo rojo cuando se observan en el microscopio de fluorescencia.
TRATAMIENTO
Muchas personas con anemia sideroblástica, ya sea adquirida o congénita, necesitan con
frecuencia recibir transfusiones de sangre. El tratamiento por excelencia para este tipo
31
de anemia es la Piridoxina (vitamina B6) en dosis de 50 a 200 mg al día (a veces se indica
conjuntamente con ácido fólico).
ANEMIAS MACROCÍTICAS
Existe macrocitosis cuando los eritrocitos tienen un tamaño superior al normal, lo que se
traduce en un aumento del volumen corpuscular medio (VCM > 98 fL). Cuando la
macrocitosis va acompañada de anemia (anemia macrocítica) obedece, prácticamente
siempre, a un trastorno madurativo de la serie eritropoyética (megaloblastosis) casi
siempre debido a un déficit de factores vitamínicos, esencialmente, cobalamina (vitamina
B12 y folato). Otras veces, la macrocitosis obedece a causas diversas sin implicación de
un trastorno de la maduración (macrocitosis no megaloblástica). En estos casos, la
macrocitosis no suele ir acompañada de anemia. Ambas formas de macrocitosis pueden
diferenciarse por el aspecto morfológico de los macrocitos. Así, mientras que en la
macrocitosis megaloblástica los macrocitos son ovalados y con valores de VCM
generalmente muy elevados (VCM >110 fL), en la macrocitosis no megaloblástica los
macrocitos tienen forma normal (normocitos) y el valor de VCM sólo es algo superior a
100 fL. Cabe destacar que en la macrocitosis megaloblástica, debido al problema
madurativo implicado y que afecta a todas las líneas madurativas de la hematopoyesis,
suelen observarse otras alteraciones morfológicas características, tanto en los eritrocitos,
por ejemplo, inclusiones diversas (cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y punteado
basófilo) como en los granulocitos neutrófilos o en las plaquetas.
Clasificación:
 Anemia megaloblástica
 Deficiencia de folato
 Deficiencia de vitamina B12
 Otras causas de megablastosis
 Anemias no megaloblásticas macrocíticas
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
En la anemia megaloblástica el trastorno de la maduración eritroblástica puede

evidenciarse fácilmente mediante el examen morfológico de la médula ósea, que muestra
precursores eritroides (proeritroblastos y eritroblastos) con alteraciones morfológicas
características, consistentes en un tamaño superior al que corresponde a su estadio
madurativo y un núcleo de cromatina laxa y aspecto inmaduro. El trastorno madurativo
32
produce la muerte precoz de los eritroblastos en la médula ósea, es decir, antes de terminar
el proceso madurativo, fenómeno que se conoce como aborto medular o eritropoyesis
ineficaz.
Igualmente, los eritroblastos que llegan a madurar dan lugar a eritrocitos grandes y con
las alteraciones antes mencionadas, motivo por el cual presentan un acortamiento de su
supervivencia en la circulación o hemolisis. El mecanismo fisiopatológico de la anemia
megaloblástica es, por tanto, doble: eritropoyesis ineficaz y hemolisis aunque el primero
es el que contribuye mayoritariamente a la anemia. La macrocitosis megaloblástica
obedece prácticamente siempre a un déficit de alguno de los factores vitamínicos
esenciales para la síntesis del DNA (cobalamina y folato) y, por ello, constituye una forma
de anemia carencial. En las etapas muy iniciales del desarrollo de una anemia
megaloblástica puede existir una macrocitosis aislada que puede confundirse con otras
causas de macrocitosis no megaloblástica. En este caso, la determinación de los factores
vitamínicos en el suero o plasma, o la de homocisteína plasmática (HCY) permite realizar
un diagnóstico precoz y aplicar el tratamiento antes de que aparezca la anemia. Una
anemia megaloblástica carencial responde siempre a la administración terapéutica de la
vitamina deficiente, y cuando ello no es así, o cuando sólo responde a dosis
farmacológicas, no es carencial, y puede obedecer a otros mecanismos hereditarios o
adquiridos. Aunque la macrocitosis es el signo más característico del déficit de
cobalamina o folato, no debe olvidarse que puede existir también la afectación de otros
tejidos del organismo con elevado recambio celular, como el epitelio o las mucosas.
Además, el 10%, aproximadamente, de los pacientes con déficit de cobalamina presentan
trastornos neurológicos debido a la desmielinización de los cordones laterales y
posteriores de la médula espinal. En el déficit de folato, la afectación sistémica es más
rara, aunque se han descrito también signos de afectación metabólica, psicosis o
trombofilia debido al aumento concomitante de la HCY. Además, el déficit de folato
puede facilitar también la aparición de defectos del desarrollo (espina bífida), cambios
tróficos de los epitelios y lesiones preneoplásicas en el aparato digestivo y en el sistema
pulmonar. La macrocitosis no megaloblástica, a diferencia de la megaloblástica, suele
cursar sin anemia y con síntesis normal de DNA. Debido a ello, la macrocitosis no
megaloblástica nunca va acompañada de trastornos tróficos de piel o mucosas ni de
neuropatía.
33
ETIOLOGÍA
La causa principal de la anemia megaloblástica es la alteración de la síntesis del DNA.

Recibe su nombre por la presencia de células muy grandes en la médula ósea que
muestran una morfología distintiva debido a una reducción en el número de divisiones
celulares. La anemia megaloblástica es un ejemplo de una anemia macrocítica. Para
comprender la etiología de la anemia megaloblástica es necesario realizar una revisión de
la síntesis de DNA, con especial atención a las funciones de la vitamina B12 (cobalamina)
y del ácido fólico (folato).
METABOLISMO DE LA VITAMINA B12 Y DEL FOLATO
Vitamina B12 (Cobalamina)
Las necesidades diarias de cobalamina oscilan entre 2 y 5 ug, y no existen grandes

variaciones con la edad y el sexo. El contenido total de cobalamina del organismo oscila
entre 2 y 5 mg (en los adultos), de los cuales 1 mg se halla en el hígado, reserva que se
agota en 3 a 4 años si cesa el aporte.
Esta deba ser necesariamente aportada con la dieta. Las fuentes de cobalaminas son los
alimentos de origen animal, como la carne (tejidos muscular y cardíaco), hígado, riñones,
glándulas, huevos, queso, leche, pescado y crustáceos. De ellos, destacan el hígado y los
riñones, cuyo contenido en cobalamina puede superar los 150 ug por cada 100 g. Una
dieta normocalórica estándar (2.500 kcal) contiene, aproximadamente, unos 15-30 ug de
vitamina, de los que se absorben entre 2 y 5 ug, cantidad que cubre ampliamente las
necesidades diarias de la misma.
Absorción
Para la absorción de la cobalamina se requiere la presencia de otro compuesto que, se

conoce como factor intrínseco (Fl). El Fl, es una glucoproteína (peso molecular: 45 kDa)
sintetizada por las células parietales (oxínicas) del fundus y cardias gástricos. El Fl se une
exclusivamente a la Cbl (Cbl-FI) pero no a sus análogos, y su secreción es estimulada por
los mismos efectores que la del ácido clorhídrico, y es inhibida por la somatostatina y los
bloqueantes del receptor H-2 (cimetidina). Este efecto inhibidor explica que una toma
excesiva y prolongada de cimetidina pueda dar origen a una anemia megaloblástica.
El Fl desaparece en una enfermedad autoinmune denominada gastritis atrófica, que es la

causa más frecuente de anemia megaloblástica por déficit de cobalamina.
34
Las etapas que intervienen en su absorción son fundamentalmente tres: gástrica,
duodenoyeyunal e ileocólica.
Fase gástrica. En el estómago, la Cbl es liberada de los alimentos y se combina con

transportadores digestivos, una vez liberada de los alimentos, se une a un transportador
llamado haptocorrina (HC) que es una glucoproteína de movilidad electroforética rápida
(proteína-R) segregada por la saliva y la mucosa gástrica. En medio ácido, tal como
sucede en el estómago, la HC presenta mayor afinidad por la Cbl que por el Fl, por lo que
existirán muchos más complejos HC-Cbl que Fl- Cbl.
Fase duodenoyeyunal. En el duodeno la alcalinización del medio y la acción de las

proteasas pancreáticas (quimotripsina, tripsina y elastasa) degrada la HC (HCd) que
pierde su afinidad por la Cbl, y ésta se une al Fl (Fl-Cbl).
Por su parte, la HCd se une a los análogos de la Cbl que, junto al exceso de Cbl, se elimina
por la bilis entrando a formar parte del ciclo enterohepático de la Cbl. En este ciclo, la
Cbl biliar, una vez en el duodeno se unirá al Fl, con lo que en esta fase duodenoyeyunal
coexisten diversos complejos: Fl-Cbl, HC-Cbl, HC-análogos y HCd-análogos.
Esta etapa es tan importante en la absorción de la Cbl que los pacientes con pancreatitis
crónica e insuficiente formación de proteasa duodenal pueden padecer anemia
megaloblástica por déficit de cobalamina.
Fase ileocólica. La Cbl es absorbida en forma de complejo Fl-Cbl este se une a un

receptor específico situado en la membrana apical de las células del íleo conocido como
cubilina o IFCR y una vez en el interior de la célula ileal, se forma un lisosoma en el que
el Fl es destruido por la acción conjunta de la exoglucosidasa y la peptidasa, y la Cbl es
liberada y captada por la transcobalamina II (TC-II), forma en la que es transferida al
plasma sanguíneo a través de un proceso de transcitosis. Los análogos y el resto de la Cbl
no absorbida son eliminados por las heces junto con las HCd.
Transporte
La Cbl es transportada por el plasma unido a dos tipos de proteínas circulantes: la

transcobalamina II (TC-II), que es el transportador natural, y las cobalofilinas que fijan
la Cbl, pero no la transportan. Normalmente, sólo el 30% de la Cbl se halla unida a la TC-
II y el resto (70%) se halla unida a las cobalofilinas.
35
La transcobalamina II (TC-II), sintetizada por diferentes células del organismo (hígado,
fibroblastos, macrófagos, células endoteliales y probablemente también enterocitos) y es
el único transportador plasmático de la Cbl. En el déficit hereditario de TC-II, la elevada
concentración de Cbl circulante (unida a las-cobalofilinas) no puede ser utilizada, y
aparece una anemia megaloblástica neonatal o prenatal.
Las cobalofilinas son glucoproteínas que se hallan bajo dos formas moleculares:
transcobalamina I (TC-I) y transcobalamina III (TC-lll). Ambas fracciones presentan una
movilidad electroforética que las sitúa en la región de las globulinas alfa-1 y alfa-2,
respectivamente, y aunque fijan la mayor parte de la Cbl circulante, no la transportan. Su
función precisa se desconoce, aunque es posible que intervengan en la reutilización de la
Cbl vía ciclo enterohepático, o que eviten un posible efecto tóxico de los análogos de la
vitamina B12 facilitando su catabolismo hepático y eliminación por las heces.
La TC-I, sintetizada preferentemente por los precursores granulomonocíticos, es la que

presenta un mayor grado de saturación, mientras que la TC-lll, sintetizada por los
granulocitos neutrófilos, se halla poco saturada.
Ello explica que en los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) con intensa
leucocitosis neutrofílica exista un marcado aumento de las cobalofilinas circulantes, y
una mayor capacidad del plasma para fijar la Cbl (CSCbl). El estudio de la Cbl y CSCbl
del plasma pueden utilizarse como un criterio diferencial bioquímico entre leucemia
mieloide crónica (LMC) y policitemia vera (PV), ya que mientras en la LMC predomina
laTC I y el aumento de Cbl circulante va acompañado de un aumento de la CSCbl, en la
PV predomina el aumento deTC III, y el aumento de la CSCbl va acompañado de una
concentración normal de Cbl.
Metabolismo y utilización de la Cbl
La membrana celular posee un receptor específico para la TC-II (RTC-II), y el complejo

TC-ll-Cbl es internalizado mediante endocitosis con formación de una vacuola lisosómica
en la que la TC-II es degradada. La Cbl liberada es activada mediante transformación en
metil-cobalamina (metil-Cbl) y adenosil-cobalamina (ado-Cbl) que realizan su función
en dos vías metabólicas fundamentales.
Bajo forma de Metil-Cbl, actúa como coenzima de la metionina sintetasa (MS), reacción
en la que el 5' metiltetrahidrofolato (metil-THF) cede un grupo metilo a la homocisteína
y se transforma en metionina. Esta reacción está acoplada a la transformación del metil-
36
THF, forma circulante del folato, en THF o forma activa de folato (THF), cofactor
indispensable para la síntesis del DNA. El déficit de Cbl, al bloquear esta reacción, impide
la formación de metilén-THF y, con ello, la síntesis de DNA. Al mismo tiempo, al no
poderse formar metionina, se produce un exceso de homocisteína que se elimina por la
orina (homocisteinuria) y facilita el desarrollo de fenómenos trombóticos (trombofilia).
Simultáneamente, y dado que la metionina es necesaria para la síntesis de la S-
adenosilmetionina (SAM), metabolito que interviene en el mantenimiento de la mielina,
el bloqueo de esta reacción podría explicar los trastornos neurológicos (desmielinización
de los cordones nerviosos) que pueden observarse en el déficit de Cbl. En la mitocondria,
la Cbl, bajo forma de 5 desoxicobalamina (ado-Cbl) actúa como coenzima de la
metilmalonil coenzima A mutasa, reacción en la que el ácido metilmalónico
(metilmalonil-CoA), proveniente del metabolismo aminoacídico (ácido propiónico,
metionina, leucina, isoleucina y valina), se transforma en ácido succínico (succinil- CoA).
En esta reacción contribuye a la reutilización del propionil-CoA procedente de la
oxidación de los ácidos grasos (AG) y por tanto a la obtención de energía en forma de
ATP para la célula. Cuando existe un déficit de Cbl, se produce un exceso de ácido
metilmalónico que se elimina por la orina (aciduria metilmalónica) y contribuye al
desarrollo de la neuropatía que puede aparecer en el curso de la anemia por déficit de Cbl
y en ciertos defectos congénitos del metabolismo de la Cbl.
Folato
Su forma activa es el tetrahidrofolato (THF) o éster del ácido fólico, resultado de la

reducción de cuatro de sus carbonos. En condiciones fisiológicas y en la naturaleza, sus
formas más abundantes son las que poseen más de una molécula de ácido glutámico
(poliglutamatos).
Los derivados activos del THF, a excepción del formil-THF (ácido folínico), nunca se
hallan como tales fuera del organismo, por lo que el folato ingerido con los alimentos
debe ser previamente reducido por el organismo a THF para poder ser utilizado. Aunque
puede hallarse en cualquier tipo de alimento incluidas las proteínas de origen animal
(hígado y riñones), predomina; en vegetales, especialmente verduras (espinacas, lechuga,
coles) y fruta (plátanos, melones y limones) donde se halla siempre en forma de
poliglutamatos. Los requerimientos diarios de folato en un sujeto normal varían entre 50
y 100 ug pudiendo aumentar en determinadas situaciones fisiológicas, como el embarazo
o la lactancia, hasta los 500 y 300 ug/día, respectivamente.
37
Una dieta normal contiene entre 200 y 400 ug de folato pero, a diferencia de lo que ocurre
con la cobalamina, se trata de un compuesto muy lábil y fácilmente destruido por la
temperatura. Por ello, el aprovechamiento del folato existente en una dieta es máximo
sólo cuando los vegetales y verduras se toman frescos.
Al igual que la cobalamina, el principal reservorio de folato es el hígado, en la forma de

pteroilglutamatos, aunque debido a su mayor consumo, la capacidad de reserva del
organismo frente a una dieta totalmente desprovista de folato no suele ser superior a los
tres meses. En parte, el folato se acumula también en el citoplasma de los eritroblastos,
que lo conservan incluso después de su maduración a eritrocitos.
El folato circula por el plasma en forma de metil-THF, y en un individuo sano su

concentración, determinada mediante el método microbiológico, varía entre 6 y 20 ug/L
(9-41 mmol/L). La concentración de folato en los eritrocitos es mucho más elevada, y
oscila entre 250 a 1.000 ug/L (375-1.800 mmol/L), y dado que este compuesto no puede
atravesar la membrana eritrocitaria, constituye un reflejo de la reserva de folato del
organismo y un índice más fidedigno que la concentración de folato sérico en el
diagnóstico de hipofolatemia. De acuerdo con estos valores de referencia, una
concentración de folato en plasma inferior a 4 ug/L, y a 300 ug/L en eritrocitos, son
indicativos de déficit.
Absorción
En los alimentos (vegetales), el ácido fólico (ácido pteroilglutámico) se halla en forma de

glutamatos (pteroilpoliglutamatos) cuya absorción por la célula intestinal se realiza, en
parte, previa hidrólisis a monoglutamatos por una conjugasa intestinal, la glutamato
carboxipeptidasa o poliglutamato hidroxilasa, y en parte, reducidos a metil-THF por una
reductasa, la dihidrofolato reductasa (DHFR). La mayor parte del folato ingerido
(pteroilmonoglutamatos) penetra en la célula intestinal por difusión pasiva, tanto más
intensa cuanto más elevada es la concentración intraluminal de monoglutamatos.
En el proceso de absorción están implicadas algunas proteínas de membrana del

enterocito con capacidad para transportar el folato que, una vez absorbido, pasa al hígado
y recircula por el organismo (ciclo enterohepático). Una de ellas es la proteína fijadora
del folato (FBP), y otra, un transportador específico de folato reducido (RFC).
Ya en el interior de la célula, la enzima DHFR transforma todos los monoglutamatos en

metil-THF, que pasa directamente a la circulación.
38
Transporte
El folato plasmático es captado por las células a través de dos mecanismos, uno mediado
por proteínas transportadoras de folato reducido (TFR), y otro, más específico y mediado
por receptores celulares de folato (RF) que concentran el folato en el interior de las
células.
Los TFR son moléculas integrales de transporte iónico (carríers) que se hallan bajo dos
formas moleculares: TFR tipo 1 y TFR tipo 2. El transportador tipo 1 (SLC19A1) se
expresa preferentemente en células intestinales y hematopoyéticas, y su ausencia es
incompatible con la vida. Su déficit parcial puede ir acompañado de alteraciones
sanguíneas (aplasia medular) o inmunológicas (inmunodeficiencia), pero no de síntomas
neurológicos. Existe una buena respuesta a la administración de altas dosis de folato no
reducido. El transportador tipo 2 (SLC19A2) es una proteína integral implicada en el
metabolismo de la vitamina B1 (pirofosfato de tiamina), y su déficit es causa de una
anemia megaloblástica sensible a la administración de tiamina. Esta forma de anemia
megaloblástica sensible a la tiamina, se hereda con carácter autosómico recesivo, y cursa
con sideroacresia (sideroblastosis en anillo), sordera neurosensorial y diabetes mellitus.
Puede aparecer entre los 7 y los 20 años, y sólo responde a altas dosis de vitamina B1. En
los niños, el cuadro clínico es parecido al del déficit adquirido de vitamina B1 (beri-beri),
mientras que en los adultos predominan la cardiopatía y la neuropatía.
Los RF, más específicos, son de tres tipos: RFa (forma del adulto o tipo 1), RF alfa (forma
del adulto o tipo 1) RF beta (forma fetoplacentaria o tipo 2) y RFy/y (tipo 3). Todos ellos
son proteínas solubles que se hallan unidas a la membrana celular mediante un grupo
glucosilfosfatidilinositol (GPI), y poseen una afinidad más elevada por las formas de
folato no metilado. La FR alfa abunda en los plexos coroideos, túbulo renal y en los
líquidos orgánicos (orina, leche materna, suero). Su presencia es fundamental en el
metabolismo del sistema nervioso central (SNC), y el déficit puede asociarse a defectos
del tubo neural; su ausencia es incompatible con la vida.
El déficit de FR alfa va acompañado de un gran acúmulo de homocisteína

(hiperhomocisteinemia), y el déficit de FR beta no produce anomalías neurológicas pero
sí hiperhomocisteinemia.
Metabolismo y utilización del folato
39
Una vez en el interior de las células, el folato es transformado en poliglutamato, que al
ser impermeable a la membrana queda retenido en el interior del citoplasma.
El folato actúa en la síntesis del DNA y otras vías del metabolismo y, según el tipo de
radical, se distinguen diferentes formas activas. El THF no metilado actúa en la vía del
metabolismo unicarbonado, pero en la síntesis del DNA sólo intervienen formas
metiladas.
Las formas de folato activas más importantes son el 5,10 metilén-THF (metilén-THF) que
interviene en la síntesis de la timidina, y el metil-THF (metil-THF) que interviene en la
síntesis de la metionina a partir de la homocisteína.
En esta reacción, catalizada por la metionina sintetasa (MS o MTR), el metil-THF dona
su grupo metilo a la homocisteína para formar la metionina y en ella actúa como cofator
la metil-Cbl. El metilén-THF es la coenzima de la timidilato-sintetasa (TS), enzima que
transforma la desoxiuridina monofosfato (dUMP) en desoxitimidina monofosfato
(dTMP), imprescindible para la síntesis del DNA. La Cbl (metil-Cbl) al ser un cofactor
necesario para la activación del folato (formación de THF a partir del metil-THF) resulta
imprescindible para la síntesis del DNA y en su ausencia (déficit de Cbl) el metil-THF,
al no poder transformarse en THF, queda atrapado en el plasma («trampa de metilo»). A
su vez la metionina se transforma en S-adenosilmetionina (SAM) y ésta en S-
adenosilhomocisteína (SAH), que puede reconvertirse en homocisteína. En el paso de
SAM a SAH se genera un grupo metilo, que es usado por múltiples metiltransferasas
implicadas en la síntesis de fosfolípidos, proteínas, mielina, catecolaminas, cratina,
carnitina, DNA y RNA.
Finalmente, la homocisteína en exceso es metabolizada a glutión mediante una reacción

de transulfuración en la que intervienen la cistationina |3-sintetasa (CBS), y su coenzima,
el fosfato de piridoxal (vitamina B6).
En el hígado, y en parte también en el riñón, existe otro sistema metabólico capaz de

donar grupos metil a la homocisteína para formar metionina, que se basa en la
transformación de betaína a dimetilglicina mediante una reacción catalizada por la
betaína-homocisteína metiltransferasa. Estos últimos procesos de metilación se han
implicado en la aparición de ciertos trastornos neurológicos (defectos del tubo neural),
trombofilia, aumento del riesgo de accidentes cardiovasculares y desarrollo de neoplasias
40
que pueden acompañar a defectos del metabolismo del ácido fólico, de la Cbl y también
de la vitamina B6.
Funciones fisiológicas de la vitamina B12 y del folato.
La vitamina B12 (cobalamina) es un nutriente esencial que consta de un anillo tetrapirrol

(corrina); contiene cobalto, que está unido al 5,6-dimetilbenzoimidazolil ribonucleótido.
La vitamina B12 es una coenzima en dos reacciones bioquímicas en los seres humanos.
Una de ellas es la isomerización de metilmalonil coenzima A (CoA) en succinil CoA, que
requiere de la vitamina B12 (en forma de adenosilcobalamina) como cofactor y es
catalizada por la enzima metilmalonil CoA mutasa. Es ausencia de la vitamina B12 la
actividad alterada de metilmalonil CoA mutasa conduce a una concentración sérica
elevada de ácido metilmalónico, que es útil para el diagnóstico de la deficiencia de
vitamina B12. La segunda reacción es la transferencia de un grupo metilo a partir del 5-
metiltetrahidrofolato a la homocisteína, que de ese modo genera metionina. Esta reacción
es catalizada por la enzima metionina sintasa y utiliza la vitamina B12 como coenzima. La
metilcobalamina se sintetiza a través de la reducción y la metilación de la vitamina B12.
Esta reacción representa el enlace entre las coenzimas folato y vitamina B12 y parece
explicar el requerimiento de ambas vitaminas en la eritropoyesis normal.
Folato es el término general que se utiliza para cualquier forma de la vitamina ácido
fólico. El ácido fólico es la forma sintética en los suplementos y alimentos fortificados.
Los folatos están formados por un anillo de pteridina unido a paraaminobenzoato con uno
o más residuos de glutamato. La función del folato es transferir unidades de carbono en
forma de grupos metilo de los donantes a los receptores. En esta capacidad, el folato
cumple una función importante en el metabolismo de los aminoácidos y los nucleótidos.
La deficiencia de la vitamina conduce a la alteración de la replicación celular y a otras
alteraciones metabólicas. El folato circula en la sangre sobre todo como 5-
metiltetrahidrofolato.
Este último es inactivo desde el punto de vista metabólico hasta que es desmetilado a
tetrahidrofolato, con lo cual tienen lugar las reacciones dependientes del folato.
El folato cumple una función importante en la síntesis del DNA. Dentro del citplasma de
la célula, un grupo metilo se transfiere desde el 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína,
que la convierte en metionina y genera THF. Esta reacción es catalizada por la enzima
metionina sintasa y requiere de la vitamina B12 en la forma de metilcobalamina como
41
cofactor. Después, el THF es convertido en 5,10-metilentetrahidrofolato; el grupo metilo
para esta reacción proviene de la serina cuando es convertida a glicina. El grupo metilo
del 5,10-metilentetrahidrofolato se transfiere entonces a desoxiuridina monofosfato, que
lo convierte en desoxitimidina monofosfato. Esta reacción es catalizada por la timidilato
sintetasa y produce la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato en dihidrofolato.
Desoxitimidina monofosfato es un precursor de desoxitimidina trifosfato, que al igual que
los otros nucleótidos trifosfatos, es parte de la molécula de DNA. El THF se regenera por
la conversión de DHF en THF por la enzima DHF reductasa. Debido a que algunos de los
folatos se cataboliza durante el ciclo, la regeneración de THF también requiere más de 5-
metiltetrahidrofolato proveniente del plasma. Es importante señalar que una vez en la
célula, el folato se convierte con rapidez en un compuesto poliglutamado por el agregado
de uno o seis residuos de ácido glutámico. Esta conjugación se requiere para la retención
de THF en la célula y también favorece la unión de folato a las enzimas.
DEFECTO EN LA ANEMIA MAGALOBLÁSTICA DEBIDO A DEFICIENCIAS

DE FOLATO Y DE VITAMINA B12
Cuando falta folato o vitamina B12 se deteriora la producción del nucleótido timidina para
la síntesis del DNA. La deficiencia de folato tiene el efecto más directo que en última
instancia, impide la metilación del dUMP. El efecto de la deficiencia de vitamina B12 es
más indirecto, impide la producción de THF a partir del 5-metiltetrahidrofolato. Ante esta
deficiencia, cada vez más y más folato queda metabólicamente atrapado como 5-
metiltetrahidrofolato. Esto constituye lo que se conoce como trampa de folato cuando el
5-metiltetrahidrofolato se acumula y es incapaz de aportar THF al ciclo del folato. Parte
del 5-metiltetrahidrofolato también se escapa de la célula si no es poliglutamado con
facilidad. Esto da como resultado la disminución del folato intracelular. Además, ante la
deficiencia de folato o de vitamina B12 se acumula homocisteína, poruqe la vitamina B12
no es capaz de convertirla en metionina.
En este estado de disminución de la disponibilidad de timidina, se incorpora uridina en el

DNA. El proceso de reparación del DNA puede eliminar la uridina, pero sin timidina
disponible, el proceso de reparación no tiene éxito. Aunque el DNA puede desenrollarse
y comenzar la replicación en cualquier punto donde se necesita un nucleótido timidina,
hay esencialmente un espacio vacío en la secuencia del DNA replicado, lo que se traduce
en muchos fragmentos de hebras simples. Cuando coinciden las escisiones en sitios
opuestos de la cadena de DNA, se producen roturas en la doble cadena. Las roturas
42
repetidas de la cadena de DNA conducen a su fragmentación. El DNA resultante no es
funcional y su proceso de replicación es incompleto. La división celular se detiene, lo que
resulta en la lisis celular o bien en la apoptosis de muchas células eritroides. Las células
que no lisan se liberan en la circulación. La dependencia de la producción de DNA en los
folatos se utilizó en la quimioterapia contra el cáncer.
En el caso del desarrollo de los eritrocitos, estas deficiencias de vitaminas producen

hematopoyesis ineficaz con aumento de la apoptosis de las celulas progenitoras eritroides.
Las células eritroides restantes son más grandes que las que suelen verse durante las
etapas finales de la eritropoyesis y sus nucleos tienen aspectos inmaduros en comparación
con el citoplasma. A diferencia de la cromatina densa normal de los normoblastos
comparables, las células precursoras eritroides megaloblásticas tienen un patrón reticular
abierto, con punteado fino. Los cambios nucleares observados en las células
megaloblásticas se relacionan con el retraso del ciclo celular, la fase de reposo prolongada
y la detención en la maduración nuclear. La microscopia electrónica reveló que la
reducción de la síntesis de las histonas determina también los cambios morfológicos en
la cromatina de las celulas megaloblásticas, con independencia de las causas. Puesto que
el ácido ribonucleico contiene uracilo en lugar de residuos de timidina, su función no se
ve afectada por la deficiencia de vitamina B12 o de folato. Por lo tanto, en estas células en
general no se altera el desarrollo citoplasmático, lo que resulta en la asincronía entre el
citoplasma y el núcleo. Juntos, la acumulación de células en los primeros estadios de
diferenciación y las células con aumento de tamaño e inmadurez da por resultado el
aspecto de las células eritroides en la médula ósea que son patognomónicas de la anemia
megaloblástica. Debido a la hematopoyesis ineficaz, también se observa pancitopenia,
con ciertos cambios celulares característicos.
Otras causas de megaloblastosis
Las células eritroides displasicas en el síndrome mielodisplasico también pueden tener

características megaloblastoides. En este síndrome, los eritrocitos macrociticos y sus
progenitores muestra de modo característico un retraso de la maduración nuclear
citoplasmática, que incluye la formación de vacuola citoplasmática, brotación nuclear,
multinucleación fragmentación nuclear y, por tanto, se pueden distinguir los eritrocitos
megaloblastico observados en las deficiencias de vitaminas. Además, la asincronía
núcleo-citoplasma y los eritrocitos megaloblasticos pueden observarse en la anemia
diseritropoyética congénita de tipos I y II.
43
En la anemia diseritropoyética congénita de tipo I se observa formación de puentes de
cromatina internucleares de células eritroides o formas binucleadas gigantes. Otra
enfermedad rara en la que los precursores de eritrocitos tienen un aspecto megaloblastico
es la eritroleucemia aguda. En esta enfermedad, las células son macrocíticas y el aspecto
inmaduro de la cromatina nuclear es similar al aspecto más abierto de la cromatina de los
megaloblastos, ademas del aumento de mieloblastos en la médula ósea.
MANIFESTACIONES SISTÉMICAS DE LAS DEFICIENCIAS DE FOLATO Y

DE VITAMINA B12
Cuando la síntesis de ADN y la división celular resultante se ven afectadas por falta de
folato o B12, se desarrolla la anemia megaloblastica y sus manifestaciones sistemáticas.
Aunque las anemias asociadas a la deficiencia de ambas vitaminas son indistinguibles
entre sí, las presentaciones clínicas varían. En ambas enfermedades los pacientes pueden
presentar síntomas generales de la anemia (fatiga, debilidad, dificultad respiratoria), así
como síntomas relacionados con el tubo digestivo. La pérdida de epitelio de la lengua
produce una superficie lisa y dolorosa (glositis). La pérdida de epitelio a lo largo del
aparato gastrointestinal puede generar gastritis, náuseas o estreñimiento.
Si bien los cuadros sanguíneos observados en ambas deficiencias de vitaminas son

indistinguibles, las presentaciones clínicas varían. En la deficiencia de vitamina B12, los
Síntomas neurológicos pueden ser pronunciados y aparecer incluso en ausencia de
anemia. Estos incluyen pérdida de memoria, entumecimiento, hormigueo en los dedos de
los pies y de las manos, pérdida del equilibrio, y mayor deterioro al caminar por la pérdida
del sentido vibratorio, sobre todo en los miembros inferiores. También puede haber
síntomas neuropsiquiátricos, corno cambios de personalidad y psicosis. Estos síntomas
parece ser el resultado de la desmielinización de la médula espinal y los nervios
periféricos, pero la relación de esta desmielinización con la deficiencia de vitamina B12
es poco clara. Las deficiencias de folato durante el embarazo pueden dar lugar a
problemas de formación del sistema nervioso del feto, que provocan defectos del tubo
neural, como espina bífida, a pesar del hecho de que el feto acumula folato a expensas de
la madre. El embarazo exige un aumento considerable de folato para cumplir con los
requerimientos relacionados con el rápido crecimiento fetal, la expansión del útero, la
maduración placentaria y el aumento del volumen sanguíneo.
44
Figura 9. Paciente con espina bífida Figura 10. Glositis causado por anemia
causada por deficiencia de folato. por defciencia de B12 o folato.
CAUSAS DE DEFICIENCIAS VITAMÍNICAS
Las deficiencias vitamínicas en general pueden surgir por que la vitamina es

relativamente escasa, se altera su utilización o se pierde en forma excesiva.
DEFICIENCIA DE FOLATO
Ingestión inadecuada
La causa más frecuente de deficiencia de folato es el aporte inadecuado en la dieta. El

folato está presente en muchos alimentos, pero una dieta escasa en general puede causar
deficiencia, al ser los folatos termolábiles una cocción excesiva de los alimentos puede
disminuir el valor nutricional.
Aumento de los requerimientos
El aumento de los requerimientos de folato se produce durante el embarazo y la lactancia,

cuando la madre debe suplir sus necesidades más la del feto o el lactante estos y los nulos
tienen mayores requerimientos durante el crecimiento.
Déficit en la absorción
Los folatos se absorben a partir de la dieta en el intestino delgado; sin embargo, solo el
50% de lo que se ingiere está disponible para la absorción. Una deficiencia autosómica
recesiva de una proteína transportadora de folato disminuye intensamente su absorción
intestinal. La absorción de folato también puede alterarse por enfermedad intestinal, sobre
todo el esprue, que se caracteriza por debilidad, perdido de peso y esteatorrea, lo cual es
evidencia de que el intestino no absorbe los alimentos de modo adecuado.
45
Alteración de la utilización de folato
Numerosos fármacos alteran el metabolismo del folato, los más conocidos son los
fármacos antiepilépticos, que dan como resultado macrocitosis con anemia
megaloblastica franca. En la mayoría de los casos resulta suficiente la administración de
suplementos de ácido fólico para superar este problema y permitir que el paciente
continúe el tratamiento.
Pérdida excesiva de folato
La pérdida fisiológica de folato se produce a través del riñón. La cantidad es pequeña y

no es causa de deficiencia., sin embargo, los pacientes sometidos a diálisis renal pierden
folato en el líquido de diálisis; por esto, en estos pacientes se administra de manera
sistemática suplementos de ácido fólico para prevenir la anemia megaloblastica
DEFICIENCIA DE VITAMINA B12
Ingestión inadecuada
La deficiencia dietaría verdadera de vitamina B12; se observa en los vegetarianos totales,

que no comen carne, huevos ni productos lácteos (veganos). Aunque es una vitamina
esencial para los animales, las plantas no la utilizan y, por lo tanto, no está disponible en
los vegetales. Las mejores fuentes dietarías son los productos animales como el hígado,
la leche y los huevos.
Aumento de los requerimientos
Como sucede con el folato, durante el embarazo, la lactancia y el crecimiento aumentan

los requerimientos de vitamina B12. Una dieta que en otras circunstancias sería adecuada
en su contenido de vitamina B12 puede ser inadecuada durante estos períodos, cuando la
tasa de reproducción celular es intensa.
Déficit en la absorción
La vitamina B presente en los alimentos se liga a una proteína específica de la saliva, la

haptocorrina. En el intestino delgado se libera por la acción de la tripsina. Luego se une
al factor intrínseco (FI) producido por las células parietales gástricas. La unión de la
vitamina B12 al FI es necesaria para su absorción por las células del Íleon, que poseen un
receptor para el complejo B12-FI. El receptor y su ligando se internalizan por acción de
la célula del íleon, y la vitamina B, se libera en el citoplasma de la célula. Allí, la mayor
46
parte de la vitamina B12 está unida a la haptocorrina. Sin embargo, ésta no parece ser la
proteína de transporte metabólicamente activa.
Una mínima porción de la vitamina se une a la transcobalamina II (TC11), para la que

hay un receptor en la membrana celular lo que indica que la proteina de transporte
importante desde el punto de vista metabólico es la TCII. El complejo TCII-B entra en la
célula por endocitosis y luego libera a la vitamina B12 de su portador. La absorción de
la vitamina B12 puede estar afectada por:
1) Imposibilidad para separar la vitamina B12 de la haptocorrina: La falta de

tripsina por una enfermedad pancreática crónica puede impedir la absorción de la
vitamina porque esta permanece ligada a la haptocorrina y no está disponible para el FI.
2) Falta de Factor Intrínseco: Puede ser resultado de la pérdida de las células

parietales por una gastrectomía o por una destrucción autoinmune por una enfermedad
mediada por linfocitos, esta enfermedad se llama anemia perniciosa.
En la anemia perniciosa la perdida de las células parietales gástricas secretoras de H+ y

FI por destrucción por parte de los linfocitos TCD4 patológicos causa la perdida de FI,
por lo tanto, impide la absorción de la vitamina B12. Los anticuerpos contra FI bloquean
el sitio de unión de la vitamina B12 con el FI, así inhibe la formación del complejo y la
absorción de la vitamina. Estos se detectan en el 70% de pacientes y los anticuerpos contra
células parietales en el 90%. La pérdida del factor intrínseco se determina mediante la
prueba de Schilling y puede ser fundamental para el diagnóstico diferencial de la anemia
megaloblastica.
3) falta de separación de la vitamina B12 de las proteínas de los alimentos: Puede

ser consecuencia de las mismas condiciones que interfieren en la mala absorción del
folato.
4) Competición por la vitamina disponible: Puede provenir de los microorganismos

intestinales.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Las pruebas para el diagnóstico de anemia megaloblástica son las de detección de rutina
y las diagnósticas específicas para diagnosticar la deficiencia vitamínica.
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PRUEBAS DE DETECCIÓN SISTEMÁTICA
Las cuatro pruebas para la detección de rutina de anemia megaloblástica son el

hemograma completo con fórmula (HC). El recuento de lóbulos de los neutrófilos y la
determinación de bilirrubina y lactato deshidrogenasa (LDH).
Hemograma completo con fórmula
Los pacientes con anemia megaloblástica no complicada suelen tener pancitopenia y

disminución de la hemoglobina y el hematocrito. El volumen corpuscular medio (VCM)
por lo general está entre 100 y 150 fL. Por encima de I20 fL. El índice de amplitud de
distribución eritrocitaria (RDW) también está elevado. La hemoglobina corpuscular
media (HbCM) está elevada por el tamaño grande de las células, pero la concentración de
la hemoglobina corpuscular media (CHbCM) suele hallarse dentro de los valores de
referencia. Los hallazgos morfológicos característicos de la anemia megaloblástica en
sangre periférica son macrocitos ovalados (eritrocitos agrandados de forma oval) y
neutrófilos hipersegmentados, con cinco o más lóbulos. La alteración de la producción
celular implica que el recuento absoluto de reticulocitos será bajo, sobre todo en vista de
la anemia, y no se verá policromatófila en el extendido de sangre periférica. Los cambios
morfológicos adicionales son dacrocitosis, fragmentación y microesferocitosis, lo que
aumenta el RDW. Con frecuencia pueden verse eritrocitos nuclearios, cuerpos de Howell-
Jolly y punteado basófilo. También es factible observar anillos de Cabot.
Recuento de los lóbulos de los neutrófilos
La hipersegmentación de los neutrófilos es casi patognomónica de la anemia

megaloblástica. Aparece en etapa temprana en el curso de la enfermedad y persiste
durante el tratamiento, Por consiguiente, el informe de neutrófilos hipersegmentados en
el HC de rutina es un hallazgo muy importante y requiere una regla para su informe que
pueda aplicarse siempre, dado que incluso los individuos sanos pueden tener algún
neutrófilo hipersegmentado. Una regla de este tipo es informar hipersegmentación cuando
se encuentran por lo menos cinco neutrófilos polimorfonucleares (PMN) con cinco
lóbulos por cada 100 leucocitos o por lo menos un PMN de 6 lóbulos. Algunos
laboratorios realizan un recuento de lóbulos sobre 100 neutrófilos y luego calculan el
promedio. En la anemia megaloblástica, el promedio debe ser superior a 3:4. la causa de
la hipersegmentación no se conoce, a pesar de que se realizaron investigaciones extensas.
48
No obstante, su hallazgo en el extendido de sangre periférica es una prueba de rutina de
costo accesible y sensible para la anemia megaloblástica.
Bilirrubina y LDH
Aunque por lo general se considera una anemia nutricional. La anemia megaloblástica es

en cierto sentido hemolítica: las células mueren durante su división en la médula. Esta
muerte celular intramedular se conoce como eritropoyesis ineficaz, porque muchos
eritrocitos nunca entran en la circulación sanguínea. Y por eso no hay reticulocitos en la
sangre periférica. Sin embargo, los signos habituales de hemolisis son evidentes en el
suero. Éstos son una elevación de la bilirrubina total e indirecta y de la LDH, que. Si se
determina en forma fraccionada, provendrá en mayor medida de los eritrocitos.
La detección de pancitopenia moderada a marcada, macrocitosis con macrocitos ovalados

y PMN hipersegmentados. Más un aumento de la bilirrubina y de la LDH. Justifica la
realización de otras pruebas para confirmar el diagnóstico de anemia megaloblástica y
establecer su causa. A veces los resultados clásicos pueden enmascararse por cuadros
coexistentes, como la deficiencia de hierro, lo que dificulta el diagnóstico. Además, las
aberraciones flemáticas no aparecen hasta que la avitaminosis está bastante avanzada.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ESPECÍFICAS
Examen de la médula ósea
La prueba confirmadora de la anemia megaloblástica es una biopsia de la médula ósea

para identificar el aspecto megaloblástico de las células. Megaloblástica. Al contrario de
macrocítica, se refiere a los cambios morfológicos específicos que se producen en los
eritrocitos en desarrollo.
Las células se caracterizan por un asincronismo nucleocitoplasmático. En la que el

citoplasma parece evolucionar como es de esperar con aumento de la intensidad del color
rosado a medida que aumenta la hemoglobina. Sin embargo, el núcleo queda retrasado, y
aparece más joven de lo esperado para el grado de madurez del citoplasma. Este
asincronismo es muy evidente en la etapa de normoblasto policromático. El citoplasma
tiene el aspecto esperado para este estadio. Sin embargo, la cromatina nuclear es más laxa
de lo esperado, y se parece más al núcleo de un normoblasto basófilo. En conjunto, la
médula es hipercelular, con una proporción mieloide-eritroide (M:E) de alrededor de 1:1,
en virtud del aumento de la actividad eritropoyetica. Esto puede parecer incoherente con
el cuadro en la sangre periférica. Sin embargo, la hematopoyesis es ineficaz y, aunque la
49
producción celular en la médula está aumentada, la muerte de las células en la médula
produce pancitopenia periférica.
Los leucocitos también están afectados y parecen más grandes de lo normal. Esto es muy
evidente en los metamielocitos y los neutrófilos en cayado porque, en el desarrollo normal
de los neutrófilos las células deben disminuir de tamaño en estos estadios. El resultado es
lo que se llama metamielocitos y neutrófilos en cayado "gigantes". Los megacariocitos
no muestran cambios característicos en la anemia megaloblástica. Pueden aumentar o
disminuir en número y mostrar menor lobulación. Este último hallazgo no se ve siempre
e incluso, cuando se presenta, es difícil de evaluar.
Pruebas para folato y vitamina B12
Aunque la punción de la médula ósea es confirmadora, el carácter invasivo y el costo del

procedimiento hacen antes que se realicen otras pruebas. Además, la confirmación de la
morfología megaloblástica en la médula no identifica su causa. Las pruebas para folato y
vitamina B12 en suero por radioinmunoensayo están ampliamente disponibles.
Análisis gástrico
El análisis gástrico puede usarse para confirmar aclorhidria, un hallazgo esperado en la

AP. Sin embargo, la aclorhidria se encuentra en otras enfermedades, como el
envejecimiento natural, de forma que apoya, pero no confirma el diagnóstico de AP.
Cuando se eliminaron otras causas de deficiencia de vitamina B12 la aclorhidria puede
sugerir el diagnóstico de AP. Se determina al medir la acidez del jugo gástrico después
de la estimulación con compuestos como la cafeína.
Prueba de Schilling
La prueba de Schilling se usa para diagnosticar AP y determinar si hay FI disponible

proveniente de las células parietales gástricas. La prueba se basa en el principio de que.
Una vez absorbida, una parte de cualquier dosis de vitamina B12 administrada por vía oral
que el organismo no utiliza terminará por excretarse en la orina. Si la vitamina no se
detecta en la orina, se continua la malabsorción. La prueba se realiza en dos etapas, para
detectar primero la malabsorción y luego determinar si su causa es la falta de FI.
En la primera etapa el paciente recibe una dosis por vía oral de vitamina B12 marcada con
un Isótopo. Varias horas después se administra una inyección intramuscular de vitamina
B12 no marcada. Esto se denomina "dosis de saturación" y se usa para saturar el hígado
50
de manera que la vitamina marcada absorbida a través del intestino esté libre para
excretarse en la orina. En un individuo con deficiencia de la vitamina sin la dosis de
saturación, la vitamina B12 marcada absorbida sería captada por el hígado, y no aparecería
en la orina. Esto llevaríaa un diagnóstico erróneo de malabsorción. Si en el estómago del
paciente hay FI y la absorción de vitamina B12 es normal, la vitamina marcada se absorbe
y puede detectarse en la orina excretada durante las siguientes 24 horas. Si la absorción
está alterada. La vitamina B12 marcada atravesará el intestino en forma directa a las heces
y no se detectará en la orina. Con estos datos puede establecerse un diagnóstico de
malabsorción, aunque su causa es dudosa. Por consiguiente, la prueba se repite con una
variación.
En la segunda fase, la dosis oral de vitamina B12 marcada se acompaña de FI. Si la

vitamina marcada aparece en la orina en esta etapa, se confirma el diagnóstico de AP
porque el FI agregado corrigió la malabsorción. La ausencia de vitamina B12 marcada en
la orina incluso cuando se administra con FI, indica que deben investigarse otras causas
de malabsorción. La prueba de Schilling debe ser el último examen diagnóstico realizado
para la anemia megaloblástica. Debido a que la dosis de saturación de vitamina B12
empezará a corregir la anemia al aumentar los niveles de la vitamina en sangre y alterará
la celularidad de la médula ósea en el término de horas.
Ensayos de anticuerpos
Los anticúenlos contra FI y las células parietales pueden detectarse en el suero de la

mayoría de los pacientes con AP, como se mencionó, los anticuerpos bloqueantes del FI
se detectan por enzimoinmunoensavo en fase sólida (ELISA). Los anticuerpos contra las
células parietales se de terminan por inmunofluorescencia indirecta en telillas de
estómago de ratón.
TRATAMIENTO
El tratamiento debe dirigirse a la deficiencia de vitamina específica, establecida por las

pruebas de diagnóstico. Esto es impórtame porque el cuadro sanguíneo puede
corregirse en forma parcial por el tratamiento cruzado (esto es, un paciente con
deficiencia de folato tratado con vitamina B12). Pero los trastornos neurológicos asociados
con la deficiencia de vitamina B12, no se corregirán por el folato. La vitamina B12, por lo
general se administra por vía intramuscular para obviar la necesidad de factor intrínseco.
Esto es esencial en los pacientes con AP. que dependen de estas inyecciones durante el
51
resto de mis vidas. Él folato puede administrarse por Vía oral. A menudo se acompaña de
suplementos de hierro para favorecer la rápida producción celular que acompaña el
tratamiento eficaz.
MORFOLOGÍA CELULAR
Los cambios morfológicos específicos que se producen en los eritrocitos en desarrollo.

Las células se caracterizan por un asincronismo nucleocitoplasmático. en la que el
citoplasma parece evolucionar como es de esperar con aumento de la intensidad del color
rosado a medida que aumenta la hemoglobina. Sin embargo, el núcleo queda retrasado, y
aparece más joven de lo esperado para el grado de madurez del citoplasma. Este
asincronismo es muy evidente en la etapa de normoblasto policromático. El citoplasma
tiene el aspecto esperado para este estadio. Sin embargo, la cromatina nuclear es más laxa
de lo esperado, y se parece más al núcleo de un normoblasto basófilo. En conjunto, la
médula es hipercelular, con una proporción mieloide-eritroide (M:E) de alrededor de 1:1,
en virtud del aumento de la actividad eritropoyetica.
En las anemias macrocíticas la observación de la morfología eritrocitaria también tiene

gran importancia. Las deficiencias vitamínicas que originan las anemias megaloblásticas
provocan hematíes de mayor tamaño que en el resto de las anemias macrocíticas y pueden
observarse en modo característico macro-ovalocitos y neutrófilos polisegmentados con
más de 5 segmentos nucleares llamados pleocariocitos.
Cribado anemia macrocítica megaloblástica
Cribado de patología de base fármacos determinar RET, vitamina B12 ácido fólico.
Conviene detectar síntomas de cansancio, palidez, disnea, cefalea u otras alteraciones
neurológicas, sobre todo en caso de sospechar un déficit de vitamina B12. Asimismo, se
realizará una valoración de la dieta que lleva el paciente y de su ritmo intestinal. Se
aconseja que toda mujer embarazada reciba tratamiento con suplementos farmacológicos
de ácido fólico o ácido folínico, teniendo en cuenta, además, que la deficiencia de folatos
se ha asociado a prematuridad, aborto espontáneo, eclampsia, abruptio placentae y
defectos del tubo neural. En pacientes con síndromes hemolíticos crónicos (anemia
hemolítica autoinmune, esferocitosis hereditaria, talasemia), existe un aumento del
consumo de folatos. En algunos estudios, el déficit de folatos en personas mayores de 65
años supera el 40%. En estos casos, está indicada la administración profiláctica de folatos.
No obstante, se aconseja la administración de suplementos de folatos, cuando se detecten
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niveles bajos de fólico eritrocitario. Sin embargo, las manifestaciones clínicas en general,
y hematológicas en particular, son escasas. El tratamiento de forma profiláctica se
recomienda, además, en todos los pacientes sometidos a gastrectomía total o resección
ileal, prematuros de bajo peso, pacientes en hemodiálisis o con nutrición parenteral total
que pueden desarrollar anemia megaloblástica aguda, cuando la administración
de difenilhidantoína sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con artritis
reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexate. Las recomendaciones diarias de
folatos para un individuo adulto son de 400 ìg. Los folatos abundan en espinacas,
guisantes, coles, judías, aguacates, naranjas, nueces y almendras. También en cereales,
legumbres y algunas vísceras animales como el hígado. A pesar de que las necesidades
de folatos se pueden cubrir a partir de todos estos alimentos, el calor de la cocción, la
oxidación o la luz ultravioleta pueden llegar a inactivarlos. (10)
ANEMIAS MACROCÍTICAS NO MEGALOBLÁSTICAS

La anemia no megaloblástica también se caracteriza por la presencia de eritrocitos
grandes, que son redondos en su mayor parte, pero los nucleados presentes en la médula
no muestran alteraciones megaloblásticas de maduración. Las anemias macrocíticas se
ven en los pacientes con hepatopatías crónicas, anemia hemolítica crónica con recuento
elevado de reticulocitos, en la anemia mielodisplásica refractaria al tratamiento y otros
tipos de anemias.
Lo primero que hay que descartar ante un aumento del VCM es que exista reticulocitosis.
Los reticulocitos, que aparecen como una respuesta medular a hemorragia aguda o a
hemólisis, tienen un volumen que puede exceder los 140 fl con lo que, cuando el
porcentaje es elevado (>20%) el VCM se puede incrementar hasta 110-120 fl. En estos
casos, en el histograma de hematíes se observa una doble población.
La macrocitosis puede ser reflejo de un exceso de lípidos depositados en las membranas

de los hematíes. Una de las causas más frecuentes es el consumo de alcohol, que produce
macrocitosis en ausencia de anemia e incluso de alteración detectable de la función
hepática. La hepatopatía, la ictericia obstructiva, el hipotiroidismo, la neumopatía crónica
y el hábito tabáquico también producen macrocitosis.
En el mieloma múltiple, la presencia de paraproteína en sangre puede causar un aumento

del VCM sin que se vean macrocitos en la extensión de sangre periférica (SP). En algunas
eritropatologías congénitas como la xerocitosis y la estomatocitosis se ve un aumento del
53
VCM. De forma fisiológica se puede ver macrocitosis durante el embarazo y en el período
neonatal. A veces el hallazgo puede ser un artefacto debido a la presencia de aglutininas
frías, hiperglucemia intensa, hiponatremia o en la sangre conservada. Por último, si se
han descartado todas las causas anteriores, se considera macrocitosis idiopática.
El consumo de alcohol. Se trata de una causa común de macrocitosis, mucho antes incluso
de que esta se acompañe de anemia. La ingesta crónica de alcohol puede producir una
macrocitosis no megaloblástica. La anemia secundaria al alcoholismo se debe a
numerosos factores. El alcohol suprime directamente la eritropoyesis. Los alcohólicos no
sólo presentan riesgo de malnutrición con la consiguiente deficiencia de folato, sino que,
además, el alcohol interfiere con el metabolismo de éste y provoca la aparición de una
anemia megaloblástica. También puede existir una deficiencia de hierro secundaria a
pérdida crónica de sangre por gastritis, úlceras y varices. En presencia de hepatopatía, la
anemia empeora. Así mismo, los alcohólicos presentan una mayor predisposición a la
anemia sideroblástica o a la anemia hemolítica. También presentan un mayor riesgo de
aparición de infecciones capaces de producir la anemia propia de las enfermedades
crónicas. Puesto que las manifestaciones hematológicas del consumo de alcohol son
diversas, un seguimiento exhaustivo deberá consistir en un estudio de las múltiples causas
de la anemia de los alcohólicos
La hepatopatía crónica en relación o no con el consumo de alcohol. El hábito tabáquico.

El déficit de ácido fólico o cianocobalamina (vitamina B12). Hay
numerosos fármacos que producen macrocitosis, bien por mecanismos como la
inhibición de enzimas (la hidroxiurea o el metotrexato) o bien por mecanismos
desconocidos. existen otras enfermedades que también van a cursar con elevación del
VCM, como los síndromes mielodisplásicos, las leucemias, los linfomas y el mieloma
múltiple, dentro de las hematológicas, o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), dentro de las neumopatías. Algunos pacientes con hipotiroidismo presentan
macrocitosis sin megaloblastosis. La infección por VIH puede producir macrocitosis
secundaria a déficit de cianocobalamina. Esplenectomía.
El embarazo, y por último, existen determinadas situaciones que originan macrocitosis

espurias, como las leucocitosis marcadas, valores de glucemia que superan los 200mg/dl
o valores de sodio menores de 130mEq/l.
54
Hipotiroidismo: La hormona triiodotironina es necesaria para la reducción del tamaño del
eritroblasto durante el estadío de diferenciación terminal en la eritropoyesis, por lo tanto
su deficiencia produce macrocitosis.
TRATAMIENTO
El tratamiento consiste en eliminar la causa subyacente, en el caso del alcoholismo. El

tratamiento consiste en la reducción del consumo de alcohol, los suplementos de folato y
el tratamiento de las complicaciones secundarias. La anemia macrocítica del paciente
hipotiroideo se corrige con la instauración del tratamiento.
CRIBADO ANEMIA MACROCÍTICA NO MEGALOBLÁSTICA
Estrategias para el diagnóstico de macrocitosis:
Cuando se identifica macrocitosis el interrogatorio, el examen físico, el recuento

reticulocitario, la evaluación del frotis de SP puede orientarnos al diagnóstico presuntivo.
Con la utilización de contadores automatizados se pueden encontrar resultados falsos
positivos en pacientes con hiperglucemia, aglutininas frías y leucocitosis.
55
ANEMIAS NORMOCÍTICAS NORMOCRÓNICAS
Una anemia es normocítica normocrómica cuando los eritrocitos observados son de
tamaño y contenido de hemoglobina normales y el volumen corpuscular medio (VCM)
se encuentra entre 80 y 100 fL. Sin embargo constituye un grupo heterogéneo de anemias
cuyo estudio es difícil de sistematizar. Dentro de este tenemos las anemias por sangrado
56
agudo, las secundarias a aplasias medulares, procesos inflamatorios crónicos, infiltración
medular, síndromes mielodisplásicos y algunas anemias hemolíticas.
Pueden dividirse en regenerativas y arregenerativas. Dentro de las primeras están la

anemia aguda y la anemia hemolítica. En el grupo de las arregenerativas están la anemia
asociada a enfermedades crónicas, síndromes mielodisplásicos, insuficiencia medular e
infiltración medular.
PRINCIPALES ANEMIAS NORMOCÍTICAS, NORMOCRÓMICAS
ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS
La anemia de la enfermedad crónica es multifactorial y a menudo coexiste con deficiencia

de hierro aunque por lo general es normocrómica. Por lo general, el diagnóstico requiere
la presencia de infección crónica, inflamación o cáncer, anemia microcítica o normocítica
marginal y valores de receptor sérico de transferrina yferritina sérica que se encuentran
entre los típicos de la anemia ferropénica y la siderobástica. El tratamiento consiste en
revertir el trastorno de base o, si éste es irreversible, administrar eritropoyetina.
En todo el mundo, la anemia de la enfermedad crónica en la segunda orden de frecuencia.

Al principio, los eritrocitos son normocíticos; con el tiempo, se tornan microcíticos. El
problema principal es que la masa eritroide medular no se expande apropiadamente en
respuesta a la anemia.
ETIOLOGÍA
Se consideraba que este tipo de anemia formaba parte de un trastorno crónico, la mayoría
de las veces una infección, una enfermedad inflamatoria (especialmente, artritis
reumatoidea) o un cáncer; sin embargo, el mismo proceso parece comenzar de manera
aguda durante casi cualquier infección o inflamación. Se han identificado 3 mecanismos
fisiopatológicos:
Supervivencia ligeramente acortada de los eritrocitos a través de mecanismos

desconocidos en pacientes con cáncer o infecciones granulomatosas crónicas.
Alteración de la eritropoyesis debido a la disminución de la producción de eritropoyetina

(EPO) y de la respuesta de la médula ósea a la EPO.
Alteración del metabolismo intracelular del hierro.
57
Las células reticuloendoteliales conservan hierro de los eritrocitos envejecidos, por lo que
no puede ser reutilizado para la síntesis de Hb. Por lo tanto, no hay compensación de la
anemia con mayor producción de eritrocitos. En pacientes con infecciones, estados
inflamatorios o cáncer, las citocinas derivadas de macrófagos (p. ej., IL-1β, factor de
necrosis tumoral-α, interferón-β) causan el descenso de producción de EPO y la alteración
del metabolismo del hierro, o contribuyen a éstos.
Las dos causas más importantes de este tipo de anemias son los trastornos crónicos (ATC)
y la anemia por insuficiencia renal. La hepatopatía crónica es también causa de discreta
anemia. Los síndromes mielodisplásicos y las alteraciones tiroideas pueden presentarse
como anemia normocítica, aunque normalmente existe cierto grado de macrocitosis. Las
anemias hemolíticas, por último, comprenden un porcentaje muy pequeño de los casos.
Dentro de la anemia normocítica, la ATC es la primera causa, y, de forma general, la

principal de anemia en el anciano. Sin embargo, a pesar de su importancia, es la menos
conocida. Resulta difícil definir las causas concretas de este trastorno, que tiene mucho
que ver con los procesos inflamatorios. Para intentar comprenderla es necesario recordar
la eritropoyesis. Durante un proceso inflamatorio de cualquier origen se producen una
serie de mediadores, de los cuales el primero es la interleukina . Estos mediadores, en
relación con la eritropoyesis, producen una serie de efectos, de los cuales los más
importantes son:
 Disminución de la producción de eritropoyetina, así como de la sensibilidad a ella

de las células madres eritroide.
 Dificultad para la movilización y el uso efectivo del hierro, tanto de los
macrófagos como de los depósitos. Esto provoca que, en algunos casos, exista
cierto componente de microcitosis.
 Disminución per se de la producción medular de eritroblastos con cifras bajas de
hematíes.
SÍNTOMAS
Los síntomas tienden a aparecer con el tiempo. Debido a que es una forma de anemia,
puede sentirte débil y mareado periódicamente. Con el flujo sanguíneo fallando, puedes
verte muy pálido y sentirte cansado la mayor parte del tiempo.
Los síntomas adicionales incluyen:
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 Debilidad
 Latidos cardíacos irregulares o rápidos
 Dolores en el pecho
 Dolor de cabeza
 Manos y pies fríos
 Pérdida del apetito
 Labios pálidos
 Uñas quebradizas
 Úlceras en la boca
 Párpados pálidos
 Mareos
 Dificultad para respirar después del ejercicio
 Palidez
 Problemas de concentración
 Problemas para dormir
 Dificultad para deglutir
 Piel fría
DATOS DE LABORATORIO
Las anemias normocíticas cursan con VCM normal (82-98 fl) pero su evaluación
diagnóstica es complicada, ya que en ocasiones anemias clásicamente asociadas a
microcitosis o macrocitosis pueden presentarse con VCM normal, como la anemia
ferropénica o el síndrome mielodisplásico (SMD), respectivamente. Las anemias
normocíticas suelen tener hemoglobina corpuscular media (HCM) normal, y por ello se
denominan normocrómicas. En el estudio inicial de cualquier tipo de anemia, es
fundamental realizar una anamnesis y una exploración física detalladas como primer paso
para la aproximación diagnóstica. En el caso de las anemias normocíticas esto es
especialmente importante, por ser la que más se relaciona con otros trastornos sistémicos
(hepatopatía, endocrinopatía, etc.), sangrado y hemólisis . Debe interrogarse sobre la
presencia de síntomas propios del síndrome anémico e indagar sobre la utilización de
fármacos, consumo de drogas de abuso, enfermedades de base o intervenciones
quirúrgicas recientes. En la exploración física se deben buscar los signos propios de
anemia. La realización de una exploración sistemática debe incluir un tacto rectal para
59
descartar sangrado digestivo, así como identificar signos de posibles patologías asociadas
(arañas vasculares, circulación colateral abdominal y eritema palmar en el caso de
hepatopatía, o bien fragilidad vascular, fetor urémico, edemas y pigmentación pajiza
cutánea en el caso de la insuficiencia renal crónica)
DIAGNÓSTICO
Por lo general, los hallazgos clínicos son los del trastorno de base (infección, inflamación
o cáncer). Se sospecha anemia de la enfermedad crónica en pacientes con anemia
microcítica o marginal con infección crónica, inflamación o cáncer. En caso de
presunción de anemia de la enfermedad crónica, se determina hierro sérico, transferrina,
receptor de transferrina y ferritina sérica. Por lo general, la Hb es > 8 g/dL, a menos que
otro mecanismo contribuya a la anemia. Si además de la anemia de la enfermedad crónica
hay deficiencia de hierro, la ferritina sérica suele permanecer < 100 ng/mL, y si hay
infección, inflamación o cáncer, un nivel de ferritina ligeramente < 100 ng/mL sugiere
que hay deficiencia de hierro sobreagregada a la anemia de la enfermedad crónica. Sin
embargo, como puede haber una falsa elevación de la ferritina sérica como reactante de
fase aguda, la determinación del receptor sérico de transferrina puede diferenciar mejor
la anemia ferropénica de la anemia de la enfermedad crónica cuando la ferritina sérica es
> 100 ng/mL.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la anemia normocítica dependerá de la causa: si es por carencia de hierro

como consecuencia de una úlcera interna será necesario atender la úlcera y si se trata de
una deficiencia en la alimentación habrá que cambiar la dieta.
En casos leves los suplementos pueden funcionar como tratamiento, en situaciones más
grave podría ser necesario hacer transfusiones sanguíneas. Este tipo de anemia puede ser
generada por el consumo de algunos medicamentos, de forma que también será necesario
evaluar esa posibilidad.
60
DEFECTOS EXTRÍNSECOS QUE PRODUCEN AUMENTO DE LA
DESTRUCCIÓN DE LOS ERITROCITOS POR CAUSAS
INMUNITARIAS: ANEMIAS HEMOLÍTICAS
AUTOINMUNITARIAS, INMUNITARIA INDUCIDA POR
FÁRMACOS, ALOINMUNITARIAS
GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS INMUNITARIAS
HEMOLISIS Y ANEMIA HEMOLITICA
La palabra hemolisis significa destrucción de la sangre y hace referencia al acortamiento

de la vida o sobrevivencia de los eritrocitos en la circulación sanguínea. La hemolisis
puede obedecer a causas muy diversas, pero su denominador común es una lesión del
eritrocito que condiciona su desaparición precoz de la circulación.
Desde que salen de la medula ósea hasta que son eliminados por el sistema mononuclear
fagocítico (SMF), los eritrocitos viven aproximadamente 120 días, es decir, unos cuatro
meses, y cuando este periodo disminuye existe hemolisis.
Una consecuencia inmediata de la hemolisis es la disminución de la concentración de

hemoglobina (anemia) que tiende a ser contrarrestado por un estímulo de la eritropoyesis
secundario a un aumento de la eritropoyetina. Bajo condiciones de máximo estimulo, la
medula ósea normal es capaz de aumentar entre seis y ocho veces la producción de
eritrocitos, lo que en teoría permite evitar la aparición de anemia incluso en casos de
supervivencia eritrocitaria inferior a 20 días. Ello explica que algunos enfermos con
hemolisis bien demostrada no presenten anemia, ya que esta es contrarrestada por un
aumento de la producción de eritrocitos. Esta situación se conoce como hemolisis
compensada, y se caracteriza por la existencia de un aumento de la concentración de
reticulocitos (reticulocitosis).
Las causas de hemolisis implican siempre una lesión del eritrocito, que puede ser de
origen hereditario o adquirido.
CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Las anemias hemolíticas pueden clasificarse desde cuatro puntos de vista: etiológico,
fisiopatológico, clínico y genético.
61
Clasificación etiológica. Según su etiología, las anemias hemolíticas se clasifican en
intracorpusculares y extracorpusculares. Las primeras obedecen a un defecto intrínseco
del eritrocito y todas ellas obedecen a defectos genéticos, hereditarios o adquiridos. Las
segundas siempre se deben a una lesión secundaria del eritrocito normal por agentes
diversos de origen plasmático o vascular
Clasificación fisiopatológica. Según su mecanismo fisiopatológico, las anemias

hemolíticas se clasifican en extravasculares e intravasculares. Las primeras constituyen
una exacerbación de la eliminación fisiológica de los eritrocitos en el SMF, y las segundas
obedecen a rotura (lisis) o fragmentación de los eritrocitos en el interior del sistema
vascular.
Aunque en todo proceso hemolítico siempre existe un comportamiento mixto, cuando

predomina el mecanismo extravascular, la característica fundamental es un aumento de
hierro en el SMF y la concentración plasmática de bilirrubina, pigmento resultante de la
degradación del grupo hemo. Este aumento de bilirrubina, principalmente a expensas de
su fracción prehepática o no conjugada (fracción indirecta), va acompañado casi siempre
de ictericia, cuya intensidad depende de la propia concentración de bilirrubina.
La hemolisis intravascular produce siempre hemoglobina libre en el plasma, con

posibilidad de eliminación urinaria (hemoglobinuria). Dado que la hemoglobina no debe
circular nunca libre en el plasma, cuando existe es inmediatamente fijada y eliminada por
la haptoglobina (Hpt), proteína del plasma sintetizada por el hígado. Si la hemolisis
intravascular es leve, la poca hemoglobina liberada produce una importante disminución
(o incluso desaparición) de la haptoglobina, sin más; pero si sobrepasa la capacidad
fijadora de la Hpt, el exceso de hemoglobina es eliminada directamente por el riñón,
donde es captada por las células tubulares, que la degradan y acumulan el hierro en forma
de hemosiderina. Cuando la hemolisis intravascular es muy intensa y sobrepasa la
capacidad de fijación de las células tubulares del riñón, la hemoglobina, ya degradada a
metahemalbumina y otros compuestos, es eliminada por la orina (hemoglobinuria) la
cual, debido a ello, adquiere un color oscuro muy característico y semejante al de la Coca-
Cola.
Al igual que la hemosiderinuria, la hemoglobinuria es siempre un signo de hemolisis

intravascular, en este caso aguda y generalmente intensa.
62
Clasificación clínica. Según el comportamiento clínico, la anemia hemolítica puede
clasificarse en aguda o crónica.
La anemia hemolítica aguda es la que aparece bruscamente en un sujeto previamente

sano, y se caracteriza por un rápido descenso de la concentración de hemoglobina,
manifestaciones clínicas llamativas y, ocasionalmente, hemoglobinuria.
La anemia hemolítica crónica es la que aparece de forma más solapada, con disminución
variable de la concentración de hemoglobina y con signos clínicos de hemolisis crónica,
como ictericia y esplenomegalia.
Cabe señalar la importancia que en ambos tipos de anemia hemolítica tiene el recuento
de reticulocitos, ya que estos se hallaran siempre muy aumentados (reticulocitosis).
Clasificación genética. Según su mecanismo genético, las anemias hemolíticas se

clasifican en hereditarias y adquiridas. Las primeras obedecen a defectos en los genes que
codifican la síntesis de proteínas imprescindibles para la vida del eritrocito y que se
transmiten con la herencia: hemoglobina, proteínas de membrana y enzimas. En la gran
mayoría de casos, aparecen poco después del nacimiento (congénitas) y permanecen
durante toda la vida. Las adquiridas aparecen en el curso de la vida, y no se transmiten
con la herencia, pero al igual que las primeras, obedecen a alteraciones del eritrocito que,
inducidas por causas muy diversas (algunas de ellas también genéticas), disminuyen su
supervivencia en la circulación.
El sindrome hemolitico
En general, el síndrome hemolítico presenta un comportamiento clínico y biológico

bastante característico pero debido a la existencia de situaciones diversas que pueden
inducir a confusión, la valoración de los datos aportados por el laboratorio debe hacerse
siempre dentro del contexto de la anamnesis y exploración física del paciente. En primer
lugar, la expresividad clínica de un síndrome hemolítico depende de la intensidad de la
anemia y de su forma de presentarse (aguda o crónica). Dado que ambos factores
dependen en gran medida de la causa que origina la hemolisis, la expresividad clínica de
un síndrome hemolítico puede variar desde la práctica ausencia de sintomatología hasta
una anemia grave con requerimiento transfusional.
63
Anemia hemolítica aguda
Aparece bruscamente en un sujeto previamente sano, y se caracteriza por manifestaciones

clínicas muy llamativas, como fiebre, malestar general, mareo, dolor abdominal, ictericia
o palidez intensa, fatiga muscular, taquicardia con palpitaciones y, eventualmente,
emisión de orina oscura debido a la hemoglobinuria. Si la anemia es muy intensa, puede
existir perdida del conocimiento, signos de insuficiencia renal y shock hipovolémico, con
grave riesgo para la vida del paciente. Si se trata de un niño o un adulto joven, el
antecedente de ingesta medicamentosa es altamente sugestivo de déficit de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa (G6PD), anemia hemolítica medicamentosa o hemoglobinopatía
inestable. Por el contrario, en un sujeto adulto, lo más probable es que se trate de una
anemia hemolítica de origen inmune (anemia hemolítica autoinmune o
inmunomedicamentosa), microangiopatica (hemolisis mecanica) o de una
hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
Anemia hemolítica crónica
Esta forma de anemia hemolítica se caracteriza por su forma de aparición generalmente

lenta e insidiosa, lo que permite al organismo desarrollar los correspondientes
mecanismos de adaptación. Por ello, si la hemolisis no es muy manifiesta, la expresividad
clínica es tan poco acusada que incluso puede pasar desapercibida. En formas más graves,
puede existir un síndrome anémico de intensidad variable.
El examen físico pone de relieve una palidez cérea o una franca ictericia con
esplenomegalia palpable. La intensidad de la ictericia y su distribución (piel y/o mucosas)
es variable, aunque en la mayoría de los casos se halla limitada a la conjuntiva ocular. La
ictericia hemolítica obedece al exceso de bilirrubina no conjugada o libre por lo que,
incluso cuando es muy intensa, nunca va acompañada de coluria y prurito, excepto cuando
coexiste con una enfermedad hepatobiliar (litiasis y obstrucción de las vías biliares).
La edad es un dato clínico de gran trascendencia en el diagnóstico de las anemias

hemolíticas crónicas. Al igual que en las formas agudas, cuando aparece en niños y
personas jóvenes, lo más probable es un origen hereditario, por lo que debe indagarse la
posible existencia de antecedentes personales o familiares de hemolisis (ictericia neonatal
o frecuentes hepatitis). La realización de un estudio familiar lo más completo posible,
también puede ser de gran utilidad clínica. Por el contrario, cuando aparece durante la
edad adulta, debe sospecharse, en primer lugar, el mecanismo adquirido.
64
DEFECTOS EXTRINSECOS QUE PRODUCEN AUMENTO DE LA
DESTRUCCION DE LOS ERITROCITOS POR CAUSAS INMUNITARIAS
La anemia hemolítica inmunitaria y la anemia hemolítica no inmunitaria son las dos

grandes categorías que comprenden a las anemias hemolíticas extrínsecas, trastornos en
los que los eritrocitos son normales desde el punto de vista estructural y funcional, sin
embargo, una condición externa de los eritrocitos provoca la hemólisis prematura.
Las anemias hemolíticas extrínsecas no inmunitarias son el resultado de una lesión física
o mecánica para los eritrocitos.
Las anemias hemolíticas inmunitarias son las enfermedades en las que la supervivencia
de los eritrocitos se acorta debido a un mecanismo mediado por anticuerpos. Estos pueden
ser autoanticuerpos, es decir dirigidos contra un antígeno propio del eritrocito, o
aloanticuerpos, cuando son dirigidos contra el antígeno eritrocítico de otra persona; o
antígenos dirigidos contra un fármaco o su metabolito.
Algunos anticuerpos pueden activar la vía clásica del complemento, lo que resulta en la
unión de las proteínas del complemento activado a la membrana del eritrocito. Los
eritrocitos con anticuerpos o complemento unidos pueden ser eliminados en forma
prematura de la circulación de modo extravascular por los macrófagos por vía
intravascular mediada por el complemento, por hemólisis o una combinación de ambos
mecanismos.
La anemia se desarrolla cuando la cantidad de hemolisis excede la capacidad de la médula

ósea para responder a los eritrocitos perdidos. El grado de anemia varía de asintomática
y leve a grave y potencialmente mortal.
Las anemias hemolíticas inmunitarias pueden clasificarse en los siguientes grupos:
 Anemia hemolítica autoinmunitaria

 Anemia hemolítica inmunitaria de tipo mixto
 Anemia hemolítica aloinmunitaria
Es importante determinar la causa de la anemia hemolítica inmunitaria de modo que

pueda administrarse al paciente el tratamiento adecuado.
65
FISIOPATOLOGÍA DE LA ANEMIA INMUNITARIA
En la hemólisis inmunitaria el anticuerpo se une al antígeno en la superficie de los

eritrocitos y esa unión produce la eliminación prematura de esas células de la circulación
mediante la hemólisis extravascular o intravascular.
Las dos clases o isotipos de anticuerpos que participan en la mayoría de las anemias
hemolíticas inmunitarias son IgG y IgM.
La IgG es un monómero con una estructura similar a una Y que posee dos cadenas pesadas
idénticas y dos cadenas ligeras idénticas conectadas por enlaces disulfuro. En la parte
superior de la estructura en Y hay dos dominios de unión al antígeno (Fab), cada uno
formado a partir del N-terminal del dominio variable de una cadena ligera y una cadena
pesada. La IgG tiene un dominio FC (el tallo de la Y) qué consiste en el extremo C-
terminal de las dos cadenas pesadas.
La IgM es un pentámero que consiste en 5 unidades monométricas unidas por enlaces

disulfuro en el extremo C-terminal de sus cadenas pesadas. Dado que la composición, la
estructura y el tamaño de la IgG y la IgM son diferentes, sus propiedades y mecanismos
en la mediación de la hemólisis también son distintos.
La vía clásica del complemento es un mediador importante de la hemólisis inmunitaria.

Las principales proteínas de la vía clásica del complemento se designan de C1 a C9 y sus
componentes o fragmentos se designan con sufijos en minúscula.
La primera proteína, C1, tiene tres componentes C1q, C1r, C1s. Después de que el
anticuerpo se une al antígeno en la superficie del eritrocito, C1q de unirse a los dominios
adyacentes Fc para activar la vía. En teoría sólo se necesita una molécula de IgM para la
activación debido a su estructura pentamérica con cinco dominios Fc; sin embargo, con
la IgG monomerica se requieren por lo menos dos moléculas en estrecha proximidad. Por
lo tanto los anticuerpos IgM son muy eficaces en la activación de complemento, mientras
que los anticuerpos IgG son incapaces de activar la vía a menos que haya un número
suficiente de moléculas IgG en la superficie del eritrocito. Además, las subclases IgG1 e
IgG3 tienen alta afinidad de unión por C1q mientras que las subclases y IgG2 e IgG4
tiene una capacidad mínima para unirse al complemento.
La unión de C1q a dominios adyacentes Fc activa hace C1r, que después activa a C1s. A
continuación. C1s activa a C4 y C2 lo que resulta en la unión de un pequeño número de
complejos C4bC2a a la membrana del eritrocito. El complejo C4bC2a es una enzima C3
66
convertasa activa que escinde a C3 en el plasma, lo que resulta en la unión de muchas
moléculas C3b sobre la superficie del eritrocito. C3b se a C4bC2a para activar C5 a C5b.
A continuación, C5b, C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque a la membrana que

se inserta en la bicapa lipídica y forma un poro que permite el ingreso de agua y de iones
pequeños a la célula, que próximo provoca la lisis intravascular. Los reguladores
negativos inhiben diversas proteínas del complemento y complejos en la vía para evitar
la activación no controlada y las hemolisis excesiva.
La hemólisis mediada por anticuerpos IgM requiere complemento y puede resultar tanto
hemólisis extravascular como intravascular. Cuando las moléculas de IgM se adhieren a
la superficie del eritrocito en una densidad relativamente baja, la activación del
complemento produce la unión de C3b a la membrana, pero los inhibidores del
complemento evitan la activación completa de la vía hasta el complejo de ataque a la
membrana terminal. Los eritrocitos sensibilizados a C3b son destruidos por hemólisis
extravascular, sobre todo por los macrófagos en el hígado que tiene receptores para C3b.
Sin embargo, parte del C3b sobre los eritrocitos puede escindirse, lo que deja el fragmento
C3d sobre la célula. Los eritrocitos sensibilizados sólo con C3d no se eliminan antes de
tiempo de la circulación porque los macrófagos carecen del receptor para C3d. En los
casos graves de hemólisis inmunitaria que implican una fuerte sensibilización de los
eritrocitos con anticuerpos IgM se activa mucha mayor cantidad de complemento, que
sobrepasa los inhibidores del complemento. En estos casos la activación del complemento
prosigue de C1 a C9 y ocasiona hemólisis intravascular rápida.
La hemólisis mediada por anticuerpos IgG sucede con la presencia de complemento o sin
ella y sobre todo por mecanismos extravasculares. Los eritrocitos sensibilizados con IgG
se eliminan de la circulación por los macrófagos en el brazo, que tienen receptores para
el componente Fc de IgG1 e IgG3.
Los anticuerpos IgG no son eficientes en la activación del complemento; por lo tanto, la
hemólisis intravascular por la activación completa del complemento de C1 a C9 es rara.
Sin embargo, hay alta densidad de IgG1 o IgG3 unida los antígenos de los eritrocitos,
parte del complemento se activa y C3b se une a la membrana. Si en la membrana del
eritrocito están IgG y C3b, se produce la eliminación más rápida la circulación por los
macrófagos del bazo y del hígado a menudo los eritrocitos sensibilizados a IgG son solo
fagocitados en parte por los macrófagos, lo que resulta en la eliminación de parte de la
67
membrana. El resultado de este proceso son los esferocitos, que son las células
características de la hemólisis mediada por IgG. Con el tiempo los esferocitos son
eliminados de la circulación por atrapamiento en la pulpa roja del bazo dónde son
fagocitados con rapidez por los macrófagos
HALLAZGOS DE LABORATORIO EN LA ANEMIA HEMOLÍTICA

INMUNITARIA
Los hallazgos de laboratorio en la anemia hemolítica inmunitaria son similares a los de

otras anemias hemolíticas y comprenden la disminución de la hemoglobina, el aumento
del recuento de reticulocitos, el aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina
indirecta y del lactato deshidrogenasa y la disminución de la concentración sérica de
haptoglobina. (11)
Si la hemólisis tiene predominio intravascular, la concentración de haptoglobina mostrará

a una disminución moderada a intensa, la hemoglobina plasmática estará aumentada y el
paciente puede presentar hemoglobinuria o incluso hemosidenuria. El volumen
corpuscular medio puede estar aumentado debido a la reticulocitosis y puede haber
leucositosis y trombocitosis por el aumento de la proliferación eritroide en la médula ósea.
Los hallazgos en sangre periférica incluyen policromasia, esferocitos (causados por el
daño de la membrana mediada por IgG por los macrófagos) y aglutinación de los
eritrocitos. Asimismo, en el frotis pueden observarse eritrocitos nucleados, esquistocitos
ocasionales y eritrofagocitosis.
Para determinar si la hemólisis se debe a un mecanismo inmunitario se realiza una prueba

de antiglobulina directa (PAD). Esta prueba detecta la sensibilización in vivo de la
superficie del eritrocito por IgG, C3d o ambos. En el procedimiento de PAD se agrega
antiglobulina humana poliespecifica a eritrocitos del paciente lavados con solución
fisiológica. Está antiglobulina humana poliespecifica tiene especificidad por la porción
FC de la IgG humana y el componente C3d del complemento y aglutinará los eritrocitos
si hay un número crítico de una o más moléculas sobre la superficie del eritrocito.
Si el resultado de la PAD es positivo con la antiglobulina humana poliespecifica, entonces

las células se prueban con anti-IgG monoespecífica y anti-C3d para identificar el tipo de
sensibilización. Si se detecta IgG sobre los eritrocitos se utilizan procedimientos de
elusión para eliminar el anticuerpo.
68
La especificidad del anticuerpo puede determinarse por la reacción del eludido con
eritrocitos de cribado y panel de reactivo que utiliza la prueba de antiglobulina indirecta.
La identificación de los aloanticuerpos o autoanticuerpos circulantes por la prueba de

antiglobulina indirecta también es importante la investigación. El resultado de la PAD
puede ser negativo en pacientes con algunas anemias hemoliticas inmunitarias. Un
resultado positivo de PAD se informó individuos en apariencia sana y en donantes de
sangre sin evidencia de hemolisis. Asimismo, otros trastornos, además de la anemia
hemolítica inmunitaria, pueden causar un resultado positivo de PAD. Por consiguiente al
diagnóstico de anemia hemolítica inmunitaria no puede basarse solo en la PAD y deben
tenerse en cuenta los antecedentes del paciente, las medicaciones recientes, las
transfusiones previas, las enfermedades coexistentes, el embarazo y los resultados de las
pruebas hematológicas bioquímicas y serológicas pertinentes.
ANEMIA HEMOLITICA INMUNITARIA INDUCIDA POR

FÁRMACOS
Esta enfermedad es rara con una incidencia anual estimada de alrededor de 1 por cada
millón de personas. Se sospecha cuando aparece una disminución repentina de la
hemoglobina después de la administración de un fármaco, evidencia clínica y bioquímica
de hemolisis extravascular o intravascular y un resultado positivo de PAD. Se comunicó
que más de 125 fármacos pueden causarla; las dos categorías principales son los fármacos
antimicrobianos, antiinflamatorios y antineoplásicos.
MECANISMO DE LA HEMOLISIS INMUNITARIA INDUCIDA POR

FÁRMACOS
1. Absorción del fármaco

2. Complejo inmunógeno entre la proteína de la membrana del eritrocito y el
fármaco
3. Inducción de autoanticuerpo eritrocítico
Absorción del fármaco; el paciente produce un anticuerpo IgG contra un fármaco.

Cuando el paciente recibe el fármaco, este se une con firmeza a los eritrocitos del
paciente. El anticuerpo IgG contra el fármaco se une a éste unido a su vez al eritrocito, en
general sin activación del complemento. Como el anticuerpo desencadenante es IgG y
esta adherido con firmeza al eritrocito a través del fármaco, la hemolisis es extravascular
69
por los macrófagos esplénicos, que eliminan de la circulación los eritrocitos recubiertos
por el anticuerpo y por el fármaco.
Complejo inmunógeno entre la proteína de la membrana del eritrocito y el fármaco;

un fármaco se une de manera laxa a una proteína de la membrana del eritrocito para
formar un complejo inmunógeno entre la proteína del eritrocito y el fármaco o epítopo.
El paciente produce anticuerpos IgM, IgG, o ambos, que se unen al complemento, lo que
causa hemolisis intravascular aguda.
Inducción de autoanticuerpo eritrocítico; un fármaco induce al paciente para producir

autoanticuerpos IgG reactivos al calor contra los antígenos propios eritrocíticos. La
hemolisis es extravascular y esta mediada por los macrófagos predominantes en el bazo.
CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTICUERPOS
Los anticuerpos implicados en la anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos

pueden dividirse en dos tipos generales:
 Anticuerpos dependiente del fármaco (más frecuentes)

 Anticuerpos independientes del fármaco.
Anticuerpos dependientes del fármaco
Solo reaccionan cuando está presente el fármaco presunto o su metabolito. Estos

anticuerpos pueden ser de dos tipos:
1. Anticuerpos que reaccionan solo con células tratadas con el fármaco

2. Anticuerpos que reaccionan solo ante la presencia del fármaco
 Anticuerpos que reaccionan solo con células tratadas con el fármaco; estos
son anticuerpos IgG contra el fármaco que se unen a este cuando está asociado
con firmeza a la superficie del eritrocito (mecanismo de absorción del fármaco).El
complemento no suele activarse.
Ejemplos de farmacos que pueden inducir anticuerpos en esta categoría están la
penicilina y el cefotetán. Las características de laboratorio incluyen una reacción
positiva de PAD con anti-IgG, mientras que la reacción con anti C3d suele ser
negativa.
70
 Anticuerpos que reaccionan solo ante la presencia del fármaco; estos
anticuerpos IgG, IgM o ambos, se unen al fármaco o a su metabolito solo cuando
esta débilmente asociado en un complejo entre la proteína de la membrana del
eritrocito y el fármaco (mecanismo de complejo inmunógeno entre la proteína de
la membrana del eritrocito y el fármaco). Los anticuerpos activan el complemento
e inducen la hemolisis intravascular aguda que puede progresar a la insuficiencia
renal. ejemplos de fármacos que inducen anticuerpos de esta categoría son
piperacilina, quinidina, ceftriaxona. Las características de laboratorio son una
reacción PAD positiva con anti-C3d y en ocasiones con anti-IgG
Anticuerpos independientes del fármaco.
Son autoanticuerpos IgG, reactivos al calor, contra los eritrocitos, inducidos por el
fármaco (mecanismo de inducción de anticuerpos contra los eritrocitos). La hemolisis es
extravascular, mediada por macrófagos predominante en el bazo. Ejemplos de fármacos
que inducen anticuerpos de esta categoría son fludarabina, metildopa y procainamida. Las
características de laboratorio son una reacción PAD positiva con anti-IgG.
TRATAMIENTO
Después de diagnosticar y confirmar la anemia hemolítica inmunitaria inducida por

fármacos, la primera medida terapéutica consiste en suspender el fármaco.
Si la anemia es grave, puede ser necesaria la transfusión de eritrocitos o la plasmaféresis.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA POR ANTICUERPOS QUE

REACCIONAN AL CALOR
Este es el tipo de anemia hemolítica autoinmunitaria que se encuentra con mayor

frecuencia y comprende cerca del 70% de los casos. Los autianticuerpos que se producen
reaccionan de manera óptima a 37 °C y en su enorme mayoría son IgG. Se la encuentra
más a menudo en adultos mayores de 40 años y en nilos menores de 4 años. Puede
clasificarse como idiopática o sencundaria. En los pacienress con la forma idiopática se
desconoe la etiología. La forma secundaria puede encontrarse en muchas enfermedades
como trastorno lonfoproliferativos (leucemia linfocítica crónica, linfomas de linfocitos B,
71
macroglobulinemia de Waldenstrom), neoplasias no linfoides (timoma y cánceres de
colon, riñon, pulmoón y ovario), tratarnos autoinmunitarios (artritis reumatoide,
esclerodermia, poliarteritis nudosa, sindrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico),
trastornos por inmunodeficiencia e infecciones virales.
El comiendo de la anemia hemolítica autoinmunitaria que reaccionan al calor suele ser

insidioso, con sintomas de anemia (cansancio, mareos, disnea), pero algunos casos
pueden ser agudos y potencialmente mortales con fiebre, ictericiaa, esplenomegalia y
hepatomegalia, sobre todo en niños con la forma secundaria a infecciones virales. Un
trastorno linfoproliferativo subyacente se sugiere en adultos con esplenomegalia masiva,
linfadenopatía, fiebre, petequias, equimosis o insuficiencia renal.
Aunque la mayoria de los autoanticuerpos que causan esta anemia es de la clase IgG, se
informaron casos ocasionales que involucran autoanticuerpos IgA, asi como casos con
desenlace fatal causados por anticuerpos IgM que reaccionan al calor. La hemólisis es
predominante extravascular y los casos de hemólisis intravascular fulminante son raros.
El resultado de PAD es positivo en mas del 95% de los pacientes cerca del 85% tiene IgG
sola o IgG Y C3d en sus eritrocitos, y del 10 al 14% tiene solo C3d, entre el 1 y el 4% de
los pacientes teien un resultado del PAD negativo.
Este ressultado negativo puede ser causado por autoanticuerpos IgA o IgM que no son
detectados por la antioglobulina huana poliespecífica, por la presencia de IgG O C3d en
una cantidad por debajo del límite de deteccion del reactivo, por la disociación de
anticuerois IgG, con baja avidez durante la fase de lavado de la PAD o por diferentes
errores técnicos. Por consiguiente, un resultado negativo de PAD no descarta la anemia
hemolítica autoinmunitaria.
Los autoanticuerpos que reaccionan al calor suelen ser panrreactivos, es decirm aglutinan
todas las celulas de cribado y del panel, los eritrocitos donantes y los eritrocitos propios
del paciente por lo que la especificidad del autoanticuerpo no es evidente. En algunos
casos puede demostrarse la especificidad del complejo Rh. En raras ocasiones se
identifica un autoanticuerpo específico de un antígeno del sistema de grupo sanguíneo
Rh. Los autoanticuerpos contra otros antígenos (como LW, Jk, K, Di, Ge, Lu, M, N, S, Y
y Wrb) se encuentran en muy raras ocasiones. En la mayoria de los pacientes (alrededor
del 80%) el autoanticuerpo es panrreactivo, puede enmascarar reacciones de
aloanticuerpos con células del panel de eritrocitos. Si se necesita transfusión de
72
eritrocitos, es crucial realizar pruebas para determinar si tambien hay aloanticuerpos
clínicamente significativos. Para la transfucion se selccionan las celulas donantes que
carecen de los antígenos correspondientes a todos los aloanticuerpos clínicamente
significativos.
Esta anemia por anticuerpos que reaccionan al calor puede ser leve o grace, con una vida
útil de los eritrocitos a veces reducida a 5 días o menos, los hallazgos de laboratorio en
suero y orina reflejan la hemólisis extravascular que se produce en forma rpedominante
en la hemólisis inmunitaria mediada por IgG. La policromasia y los esferocitos son los
hallazgos típicos en el frotis de sangre periférica. En ocasiones, esta anemia se acompaña
de púrpura trombocitopénica inmunitaria y disminución del recuento de plaquetas; este
cuador se conoce como síndrome de Evans.
En los casos de anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos que reaccionan al

calor sintomática, pero que no plantea una amenaza para la vida, el tratamiento inicial de
elección es con un corticoesteroide como prednisona. Entre el 70 y el 80% de los
pacuentes muestra mejoria con prednisona, pero la mayoría de los pacientes adultos tiene
que recibir una dosis de mantenimiento a largo plazo para permanecer asintomáticos. Los
niños suelen responder muy bien a los corticoesteroides y experimentan una remisión
completa. La esplenectomía es una opción en pacientes con la enfermedad crónica que es
resistente al tratamiento con prednisona o necesita este tratamiento a largo plazo y en
dosis alta; se logra una respuesta favorable en el 50 al 75% de los pacientes. Los fármacos
inmunosupresores, como ciclofosfamida o azatioprina, se utilizan en los casos en que esta
enfermedad sea resistente al tratamiento, pero los efectos secundarios pueden ser graves.
También se ha utilizado rituximab, que causa efectos secundarios mínimos y produce una
tasa de respuesta del 17 al 100% de acuerdo con diversos informes de casos publicados.
La gammaglobulina intravenosa o la plasmaféresis se utiliza tambien en la enfermedad
grave, pero no se recomienda para la rutina o el uso a largo plazo. En la forma secundaria
de la enfermedad, el tratamiento exitoso de la afección subyacente con frecuencia controla
la hemólisis y la anemia. En la forma potencialmente mortal de la anemia se requiere
transfusión de eritrocitos. Si el autoanticuerpo tiene amplia especificidad, todas las
unidades de eritrocitos pueden ser incompatibles con el autoanticuerpo. En estos casos se
utiliza un volumen mínimo de eritrocitos y el paciente es monitorizado de manera
cuidadosa durante la transfusión.
73
ENFERMEDAD POR CRIOGLUTININAS
Las crioglobulinas son autoanticuerpos de la clase IgM que reaccionan de manera óptima
a 4°C. Se hallan con frecuencia en individuos sanos. Estas crioglutininas que no causan
enfermedad son policronales, se producen en títulos bajos (menos de1:64 a 4°C) y no
tienen reactividad por encima de 30°C. Casi todas las crioglutininas que causan
enfermedad son monoclonales, aparecen en títulos altos (mayor de 1:1000 a 4°C) y son
capaces de reaccionar a temperaturas superiores a 30°C. Dado que las crioglutininas
patológicas reaccionan a la temperatura corporal, pueden inducir a la enfermedad por
crioglutininas. Las aglutininas que pueden unirse a antígenos de los eritrocitos a
temperaturas cercanas a 37°C (amplitud termina alta) causan síntomas más graves. La
enfermedad por crioaglutininas comprende casi un cuarto de los casos de anemia
hemolítica autoinmunitaria.
La enfermedad por crioaglutininas crónica es una anemoa hemolítica grave que de manera
típica afecta a individuos de mediana edad y mayores. En un estudio reciente, la media
de edad de inicio de los síntomas fue de 67 años con un rango de 30 92 años. Puede ser
idiopática, sin causa conocida, o secundaria debida a neoplasia linfoproliferativas, como
linfoma de linfocitos B, macroglobulimenia de Waldenström o leucemia linfocítica
crónica. El autoanticuerpo suele ser IgM monoclonal con cadenas ligeras k.
La enfermedad aguda suele ser secundaria a la infección por Mycoplasma pneumoniae,

mononucleosis infecciosa y otras infecciones virales. Estas crioalgutininas son IgM
policlonales con una distribución normal de cadenas ligeras k y A.
El autoanticuerpo IgM se une a los eritrocitos tras la exposición al frío, sobretodo en la

circulación periférica y los vasos sanguíneos de la piel cuando la temperatura disminuye
a 30°C. Durante el breve tránsito por estas zonas más frías, los anticuerpos IgM activan
la vía clásica del complemento. Cuando los eritrocitos retornan a la circulación central,
los anticuerpos IgM se disocian, pero los componentes C3b permanecen sobre la célula.
La hemolisis predominantemente extravascular, la realizan los macrófagos hepáticos, que
tienen receptores para C3b.
Sin embargo, si el autoanticuerpo tiene gran amplitud térmica o hay deficiencia de las
proteínas reguladores del complemento, puede producirse la activación del complemento
completo y la hemólisis intravascular.
74
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad por crioaglutininas crónicas son variables.
Casi todos los pacientes tienen anemia leve con hemoglobina que varía de 9 a 12g/dL
pero otros pueden desarrollar anemia potencialmente mortal con valores de hemoglobina
por debajo de 5g sobre todo después la exposición a temperatura fría.
Los individuos a menudo experimentan fluctuación entre los síntomas leves y graves, y
cerca de la mitad requiere transfusiones en el transcurso de la enfermedad. Los síntomas
incluyen debilidad, cansancio, disnea, palidez y acrocianosis. Esta última es la coloración
azulada de las extremidades, (dedos de las manos y de los pies, lóbulos de las orejas,
nariz) debido a la autoaglutinacion de los eritrocitos que causa estasis capilar local.
Algunos pacientes también tienen episodios de hemoglobinuria en especial después de la
exposición a bajas temperaturas. Por el contratario los pacientes con enfermedad agua
dpeuden tener hemolisis de leve a grave que aperece en forma bruzca dentro de dos a tres
semanas después de la aparición de mononucleosis infecciosa, otra infección viral o
infección por M. pneumoniae pero se resuelve de modo expontaneo en días o algunas
semanas.
El resultado de PAD es positivo debido a la presencia de C3d sobre la superficie del

eritrocito. La especificidad de la crioaglutinina es con mayor frecuencia anti- l, pero puede
ser anti-i, muy rara vez, anti – Pr. Prácticamente todos los eritrocitos adultos son positivos
para el antígeno L, de modo que anti- l aglutinara todas las células del cribado y de panel,
eritrocitos de donante y eritrocitos del propio paciente a temperatura ambiente y
superiores, dependiendo de la amplitud térmica del autoanticuerpo. Anti –l mostrara
reacciones más débiles o negativas con eritrocitos del condón umbilical (las células del
cordón son negativas para el antígenos l, pero positivas para el antígeno i).
Los métodos con crioaglutininas se utilizan para determinar el título de anticuerpo a 4°C,
las criaglutininas patológicas pueden llegar a títulos de hasta 1;10000 o 1;1000000 a 4°C.
Las muestras de sangre que se utilizan para terminar el título de crioaglutininas se
mantiene a 37°C luego de la recolección, para evitar que se unan los anticuerpos a los
propios eritricitos del paciente, y así provocar un descenso falso de los títulos séricos de
anticuerpos. Como alternativa, se puede calentar una muestra anticuoagulada con ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) durante 10 a 15 minutos a 37°C para disociar los
anticuerpos autoadsorvidos antes de determinar el título de anticuerpos.
75
Cuando hay títulos elevados de criaglutininas una muestra de sangre anticoagulada con
EDTA puede mostrar aglutinación visible en el tubo a temperatura ambiente o más baja.
La aglutinación también se puede observar en un frotis de sangre periférica. Las muestras
de sangre perférica con crioaglutininas deben ser calentadas a 37°C durante 15 minutos
antes del estudio mediante analizadores de hematología automatizados. La aglutinación
de eritrocitos eleva de forma marcada el volumen corpular medio, reduce el rencuentro
de eritrocitos y tienen efectos impredecibles en otro índice. Cuando la muestra se calienta
a 37°C, los anticuerpos se disocian de los eritrocitos y por lo general desaparece de la
aglutinación. Si no, se recolecta una nueva muestra y se mantiene a 37°C durante todo el
tiempo antes de realizar la prueba.
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA POR FRÍO
Esta enfermedad es la forma aguda de la anemia hemolítica reactiva al frío. Puede ser
idiopática o secundaria. Históricamente, esta última se asoció con el último estadio de la
sífilis, pero ahora se observa con mayor frecuencia en niños pequeños después de una
infección viral respiratoria. La hemoglobinuria paroxística por frío es rara en los adultos.
Se informó que la incidencia en niños es del 32 al 40% de los que tienen anemia
hemolítica autoinmunitaria, con una mediana de edad en el momento de la presentación
de 5 años.
El autoanticuerpo anti- P, también llamado anticuerpo de Donath- Landsteiner, es una

hemolisina IgG de unión al complemento con especificidad para el antígeno P sobre los
eritrocitos. El autoanticuerpo anti- P es bifásico ya que a temperaturas bajas se une al
antígeno P de los eritrocitos y activa en forma parcial al complemento (C1 a C4), pro la
activación completa del complemento (C3 a C9) y la hemólisis suceden solo tras el
calentamiento a 37°C. La exposición a temperaturas bajas no es necesaria para las
manifestaciones hemolíticas in vivo, no obstante, aún deben explicarse las razones de
esto. La unión óptima del autoanticuerpo anti-P al antígeno se realiza a 4°C y tiene una
amplitud térmica de menos de 20°C. A temperaturas más cálidas, el autoanticuerpo anti-
P se disocia de eritrocitos. El título suele ser menor de 1:64.
De manera característica, los niños presentan fiebre aguda, malestar general y dolor
lumbar, en las piernas y abdominal 1 a 2 semanas después de una infección de las vías
respiratorias superiores. Con frecuencia se observa palidez, ictericia y orina oscura debido
a la hemoglobinuria. El comienzo abrupto de la hemólisis causa anemia grave que
76
progresa con rapidez, con concentraciones de hemoglobina que a menudo disminuyen por
debajo de 5 g/Dl.
La reticulocitosis es típica, pero puede ser precedida por reticulocitopenia. El frotis de

sangre periférica muestra policromasia y esferocitos, pero también pueden observase
esquistocitos, eritrocitos nucleados anisocitosis y eritrocitofagia. Al principio puede
haber leucopenia, pero más tarde puede producirse leucocitosis. Además, se encuentran
los hallazgos de laboratorio típicos de hemólisis intravascular. Como el autoanticuerpo
anti-P se disocia de los eritrocitos a la temperatura corporal, el resultado de la PAD suele
ser positivo sólo para C3d.
La prueba de Donath- Landsteiner clásica para anti- P se realiza mediante la recolección

de muestras de sangre en dos tubos, uno para la prueba del paciente y para el control del
paciente. La muestra de prueba del paciente se incuba a 4°C durante 30 minutos, después
a 37°C durante 30 minutos. El tubo de control del paciente se mantiene a 37°C durante
ambas incubaciones (un total de 60 minutos). Después de la centrifugación se examina el
sobrenadante para determinar la hemólisis. Un resultado positivo de la prueba para anti –
P se indica por la hemólisis en el tubo de muestra del paciente mantenida a 37°C. En el
tubo de control, el anti –P no puede unirse al antígeno a 37°C, de modo que el
complemento no se activa y no se produce la hemólisis. Los resultados iniciales de la
prueba pueden ser falsamente negativos debido a las concentraciones bajas del
complemento, de anti –P o de ambas en la nuestra del paciente por la hemólisis rápida in
vivo. La incubación del suero del paciente con complemento y eritrocitos del grupo O
compatibles tratados con papaína aumenta la sensibilización de la prueba para detectar
anti –P. El tratamiento enzimático provee mayor exposición den antígeno P sobre la
superficie del eritrocito para la unión del anticuerpo.
La hemoglobinuria paroxística por frío es grave, si bien autolimitada, que se resuelve en

varios días o algunas semanas con un pronóstico excelente. En la mayoría de los
pacientes, la anemia es grave y potencialmente mortal, de modo que suelen necesitarse
transfusiones hasta que se resuelven los síntomas. Como el autoanticuerpo anti –P
reacciona sólo a temperaturas más bajas y la sangre negativa para el antígeno P es muy
rara, puede transfundirse sangre P positiva.
77
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA DE TIPO MIXTO
La anemia hemolítica autoinmunitaria de tipo mixto es muy poco frecuente. En esta

enfermedad, el paciente desarrolla de manera simultánea autoanticuerpos IgG con
reactividad optima a 37°C (anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos que
reaccionan al calor) y un anticuerpo patológico IgM que reacciona de manera óptima de
0 a 10 °C, pero tiene una amplitud térmica de más de 30°C (enfermedad por
crioaglutinina). Los pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos que
reaccionan al calor y crioaglutinina no patológica (es decir, una aglutinina que no
reacciona a una temperatura mayor de 20°C) no deben clasificarse como una anemia
hemolítica autoinmunitaria de tipo mixto porque la crioaglutinina no es clínicamente
significativa.
La hemólisis se produce por una combinación de mecanismos extravasculares e

intravasculares. La evolución de la enfermedad parece ser crónico, con episodios
intermitentes de anemia grave. El resultado de la PAD puede ser positivo con IgG con
solo, C3d solo o IgG Y C3d. El autoanticuerpo reactivo en calor es de manera
característica panrreactivo con especificidad no clara, mientras que el anticuerpo que
reacciona en frío suele tener especificidad anti- I. El tratamiento es igual al descrito para
anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos que reaccionan al calor.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ALOINMUNITARIAS
REACCIÓN HEMOLÍTICA POR TRANSFUSIÓN
CONCEPTO
Es una de las complicaciones más graves y potencialmente mortal de la transfusión

sanguínea es la reacción transfusional hemolítica debida a la destrucción mediada por
mecanismos inmunitarios de las células del donante por anticuerpo del receptor. El
anticuerpo agresor del receptor puede ser IgM o IgG, el complemento puede activarse de
manera parcia, total o no activarse en absoluto y la hemolisis puede ser intravascular o
extravascular según las características del anticuerpo. El comienzo de esta reacción puede
ser agudo o retardado.
REACCIÓN TRANSFUSIONAL HEMOLÍTICA AGUDA (INTRAVASCULAR)
Las reacciones transfusionales hemolíticas agudas aparecen minutos a horas después de

iniciar la transfusión. La causa más común es la transfusión accidental de eritrocitos ABO
78
incompatibles del donante en un receptor. Un ejemplo es la transfusión de eritrocitos del
grupo A un receptor del grupo O. El receptor tiene naturalmente anti-A (IgM) que es
capaz de activar por completo al complemento hasta C9 tras la unión al antígeno A de los
eritrocitos del donante.
La gravedad de la reacción es variable y está afectada por la velocidad de la infusión y el

volumen de sangre transfundido. Tiene una mortalidad estimada del 2%. Si bien las
reacciones transfusionales hemolíticas agudas pueden ser ocasionadas por
incompatibilidad de otros grupos sanguíneos, estas son raras.
Se afecta el sistema renal y el de coagulación. Provoca insuficiencia renal aguda porque

la hemoglobina en forma de hematina ácida precipita en el túbulo distal y causa una
obstrucción mecánica tubular y esto se relaciona inversamente con el pH urinario y la
diuresis. Puede provocar CID, quizá porque se rompe el estroma de los eritrocitos y se
libera eritrocitina, que activa la vía intrínseca de la coagulación que provoca la formación
de la fibrina. (8)
Comienzan en el transcurso de minutos u horas y puede comprender escalofríos, fiebre,

urticaria, taquicardia, náuseas y vómitos, dolor torácico y lumbar, anafilaxia, edema
pulmonar, insuficiencia cardiaca congestiva y hemorragia debido a la coagulación
intravascular diseminada (CID). La transfusión debe finalizar de inmediato. El
tratamiento es urgente e incluye las medidas para evitar o corregir el shock, mantener la
circulación renal y el control de la CID.
Ante la presunción de reacción transfusional hemolítica aguda, la investigación inmediata

debe comprender: 1) control de los errores del personal, 2) examen de una muestra
postransfusión para determinar la hemólisis y 3) realización de una PAD en la muestra
postransfusion. Si esta reacción se produjo, se detectan hemoglobinemia y
hemoglobinuria y el resultado de PAD es positivo. Sin embargo, la PAD puede ser
negativa si se produce la hemólisis de todas las células donantes. Las concentraciones de
hemoglobina y haptoglobulina sérica disminuyen, pero la bilirrubina indirecta sérica no
comenzara a elevarse hasta 2 a 3 días después del episodio. Deben repetirse las pruebas
de tipificación ABO y Rh, la detección de anticuerpos y la compatibilidad sobre la sangre
del receptor y el donante para identificar la incompatibilidad del grupo sanguíneo. Las
pruebas de coagulación revelan y evalúan el riesgo de CID.
79
REACCIÓN TRANSFUSIONAL HEMOLÍTICA RETARDADA
(EXTRAVASCULAR)
Las células del donante pueden sobrevivir bien al principio, pero se hemolizan tras un
periodo variable (2-21 días). Este tipo de reacción ocurre sobre todo en receptores que
están sensibilizados a los antígenos eritrocitarios por trasfusiones o embarazos previos.
Por consiguiente, este tipo de reacciones retardadas es más frecuente en mujeres que
tienen una predisposición conocida a la aloinmunización. El nivel de anticuerpos en el
momento de la trasfusión es demasiado bajo para ser detectado o para destruir eritrocitos.
Esto último sólo ocurre cuando aumenta el nivel de anticuerpos después de un estímulo
secundario (respuesta anamnésica). El anticuerpo suele ser IgG, reactivo a 37 grados, y
puede activar en forma parcial o total al complemento o no. Los anticuerpos implicados
con mayor frecuencia en esta reacción están dirigidos contra los siguientes antígenos: jka,
jkb, E, C, c, K, Fγa, S y s. el anticuerpo del paciente se une a los eritrocitos transfundidos,
lo que conduce a la hemolisis extravascular, con activación del complemento o sin ella.
Los anticuerpos del sistema RH y Kidd están mayormente implicados que los ABO.
Signos.- descenso postransfusional del hematocrito, los resultados positivos de PAD para
IgG, Cd3 o ambos, la evidencia morfológica de hemólisis y la bilirrubinemia indirecta,
ictericia, hemoglobinuria y cierto grado de insuficiencia renal.
PRUEBAS DE LABORATORIO:
o Haptoglobina sérica
o Hemoglobina en plasma y orina
o Bilirrubina
o Determinaciones directas de antiglobulina.
TRATAMIENTO:
o Mantener una diuresis superior a 75 ml/h (administrar abundantes líquidos

intravenosos y diuréticos: Ringer Lactato, manitol, furosemida.
o Alcalinización de la orina.
o Analizar las concentraciones plasmáticas y urinarias de hemoglobina.
o Determinar el recuento de plaquetas, el tiempo de tromboplastina parcial y los
niveles séricos de fibrinógeno.
o Evitar la hipotensión para asegurar un flujo renal adecuando.
80
Esta enfermedad aparece cuando un aloanticuerpo IgG producido por la madre atraviesa
la placenta y llega a la circulación fetal donde se une con los eritrocitos fetales que son
positivos para el antígeno correspondiente. Los eritrocitos fetales sensibilizados con la
IgG son eliminados de la circulación por los macrófagos en el bazo fetal y se desarrolla
en forma gradual la anemia. Hay hiperplasia eritroide en la medula ósea fetal y
eritropoyesis extramedular en el bazo, el hígado, los riñones y las glándulas suprarrenales
del feto.
Se liberan muchos eritrocitos nucleados en la circulación fetal. Si la anemia intrauterina

es grave puede llevar a edema generalizado, ascitis y un cuadro conocido como hidropesía
fetal, que es mortal si no se trata.
En la enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido por Rh, una madre Rh (D)
negativa forma anticuerpos anti-D (IgG reactiva a 37 grados) por la exposición al antígeno
D, ya sea a través de la inmunización en un embarazo previo con un niño D positivo o
por una transfusión anterior de derivados de sangre con eritrocitos D positivos. En
embarazos ulteriores, el anti-D atraviesa la placenta y, si el feto es D positivo, el anti-D
se une a los sitios del antígeno D sobre los eritrocitos fetales. Estos eritrocitos fetales
sensibilizados anti-D se eliminan de la circulación por hemolisis extravascular en el bazo
fetal con la aparición de anemia e hiperbilirrubinemia. Durante el embarazo, la bilirrubina
indirecta producida por el feto atraviesa la placenta y es excretada por la madre. Sin
embargo, después del parto el hígado inmaduro del recién nacido no puede conjugar de
manera eficaz la bilirrubina indirecta y, a medida que continua la destrucción de
eritrocitos del recién nacido, se acumula la bilirrubina indirecta en el suero. Si la
bilirrubina indirecta excesiva atraviesa la barrera hematoencefálica puede producirse
daño cerebral permanente debido a la encefalopatía bilirrubínica (kernícterus). Por
consiguiente, en el neonato debe controlarse de modo estricto la hiperbilirrubinemia junto
con la anemia.
HALLAZGOS DE LABORATORIO
Durante el primer trimestre de embarazo se realiza el estudio de grupo ABO y Rh en la

sangre de la madre, junto con la prueba de antiglobulina humana indirecta para determinar
anticuerpos en su suero. Una madre D negativa no inmunizada recibe inmunoglobulina
Rh a las 28 semanas de gestación y de nuevo dentro de las 72 horas del parto de un recién
81
nacido D-positivo para evitar a aloinmunización contra el antígeno D. La mujer Rh
negativa que experimenta aborto espontaneo o inducido también debe recibir
inmunoglobulina Rh. Si la madre esta aloinmunizada con el antígeno D, el titulo de anti-
D se determina mediante la prueba de antiglobulina humana indirecta. Los títulos de
anticuerpos se repiten a las 18 semanas de gestación y cada 2 a 4 semanas después, hasta
el parto. La titulación de los anticuerpos no predice la gravedad de la enfermedad
hemolítica del feto y del recién nacido; más bien, ayuda a determinar cuándo monitorizar
la enfermedad por otros métodos, como análisis espectrométrico de la bilirrubina del
líquido amniótico. La amniocentesis es exacta para predecir la anemia fetal grave, pero
es un procedimiento invasivo y plantea cierto riesgo de pérdida fetal. Si se sospecha
anemia fetal grave y enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido por anti-D puede
obtenerse una muestra de sangre fetal umbilical por vía percutánea y se evalúa la
concentración de hemoglobina con el fin de determinar la gravedad de la anemia.
En el parto se realiza la comprobación en el recién nacido en sangre de cordón umbilical.

Los neonatos con enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido por Rh tienen
concentraciones disminuidas de hemoglobina, aumento del recuento de reticulocitos y
aumento de la bilirrubina indirecta sérica. El frotis de sangre periférica muestra
policromasia y muchos eritrocitos nucleados. También se realizan la tipificación ABO,
así como la PAD. El resultado de esta última prueba muestra positividad para IgG y puede
demostrarse anti-D en el eluido de eritrocitos del recién nacido.
DIAGNÓSTICO
Se basa fundamentalmente en la realización de la PAD o PAI en una muestra de sangre

del recién nacido. Ambas pruebas serán positivas debido a la presencia de anticuerpos
fijados en los eritrocitos o circulantes en el plasma, respectivamente. Debe investigarse
tanto la madre, mediante estudio del grupo Rh y búsqueda de anticuerpos anti-D durante
el embarazo (mediante la PAI), como el padre, mediante determinación del grupo
sanguíneo Rh, y el niño. En este último caso, debe identificarse el grupo sanguíneo, tipo
de Rh, presencia de anticuerpos fijados a los eritrocitos (PAD) y determinación de
concentración en sangre de hemoglobina y bilirrubina indirecta. (9)
TRATAMIENTO DEL RECIÉN NACIDO AFECTADO
El tratamiento de la EHRN puede ser preventivo o paliativo. El preventivo pretende evitar

la aparición de la aloinmunización, mientras que el paliativo tiene como finalidad reducir
82
la producción de anticuerpos maternos contra el feto. El tratamiento de un feto afectado
por enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido puede incluir la transfusión
intrauterina, que puede utilizarse para corregir la anemia fetal y evitar la hidropesía fetal.
Después del parto, el neonato puede necesitar exanguinotransfusión con lavado de los
eritrocitos sensibilizados y reinfusión de los mismos totalmente desprovistos del
aloanticuerpo y fototerapia para reducir la concentración sérica de bilirrubina indirecta y
evitar el kernícterus. (6)

CAUSADA POR OTROS ANTÍGENOS DEL GRUPO SANGUÍNEO
La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido por ABO es más común que la del
Rh y puede aparecer durante el primer embarazo. A diferencia de la enfermedad por Rh,
la enfermedad por ABO es asintomática o produce hiperbilirrubinemia leve y anemia. Se
observa en algunos lactantes con sangre del grupo A o B nacido de madres del grupo O
que, además de los anticuerpos usuales IgM para el ABO, producen IgG anti-A y anti-B
que es capaz de atravesar la placenta. La enfermedad es más leve que la producida por
Rh, porque la mayoría de los anticuerpos anti-A y anti-B maternos pertenece al isotipo
IgM y no atraviesa la placenta.
El resultado de PAD para el recién nacido con la enfermedad por ABO solo es positivo
débil y puede ser negativo. Es característica la presencia de esferocitos y policromasia en
el frotis de sangre periférica.
La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido puede ser causada por otros
anticuerpos IgG, sobre todo los dirigidos contra los antígenos K, c y Fya. La enfermedad
debida a anticuerpos contra otros grupos sanguíneos es rara. En todas las formas de la
enfermedad, puede haber grados variables de anemia, ictericia y kernícterus como
desenlaces clínicos adversos. (9)
83
Fig. 11. Sangre periférica: Policromasia, aumento del
número de eritrocitos nucleados, macrocítico
/esferocitos normocrómicos, más comunes en la
incompatibilidad ABO
Asociado con: incompatibilidad fetal-materna Rh y / o
ABO.
ANÉMIA APLÁSICA
CONCEPTO
La anemia aplásica es una anemia normocítica-normocrómica que se debe a la pérdida de

precursores de las células sanguíneas, que causa hipoplasia de la médula ósea, eritrocitos,
leucocitos y plaquetas. Los síntomas se deben a anemia, trombocitopenia (petequias,
hemorragia) o leucopenia (infecciones) graves. El diagnóstico exige demostrar
pancitopenia periférica y ausencia de precursores celulares en la médula ósea.
PATOGENIA DE LA APLASIA.
Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia:
1. Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea.

2. Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido vascular y
conectivo de soporte.
3. Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular) de la hemopoyesis.
84
Fig. 12. Patogenia de la aplasia. Cortes de médula ósea
El término anemia aplásica suele implicar una panhipoplasia de la médula ósea con
leucopenia y trombocitopenia asociadas. En cambio, la aplasia pura de eritrocitos se
limita a la línea celular eritroide. Aunque ambos trastornos son infrecuentes, la anemia
aplásica es más común. La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el
diagnóstico de aplasia, y debería orientarnos hacia otras patologías.
Las causas incluyen:
 Sustancias tóxicas, como pesticidas, arsénico y benceno

 Radioterapia y quimioterapia para el cáncer
 Ciertos medicamentos
 Infecciones como la hepatitis, el virus de Epstein-Barr o el VIH
 Trastornos autoinmunes
 Ciertas condiciones heredadas
 Embarazo
En muchas personas, la causa es desconocida.
El grave de los síndromes de insuficiencia de la médula ósea es la anemia aplásica y se

caracteriza por tres elementos:
1. La insuficiencia de la médula ósea por depleción de las células de la médula ósea

y la sustitución de la médula ósea con grasa (células adiposas)
2. Pancitopenia en sangre periférica
3. Depuración plasmática de hierro retardada.
Es más común en personas de 15 - 25 años, y hay mayor incidencia en el Lejano Oriente.

El desarrollo de anormalidades citogenéticas clonales como la trisomía 8 y la monosomía
7 relacionan a esta enfermedad con el Síndrome mielodisplásico (SMD) y la leucemia
mieloide aguda. 15-20% de estos pacientes desarrollan SMD en 5 años. Se cree que
85
aproximadamente el 50% de los pacientes con AA tienen inmunofenotipo de (HPN)
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.
Los pacientes con anemia aplásica pueden presentar al inicio una anemia normocítica sin
reticulocitosis. En función de la evolución de la insuficiencia de la médula ósea, la
pancitopenia puede demorar cierto tiempo en aparecer. Sin embargo, más de la mitad de
las anemias aplásicas progresa con rapidez, con abolición completa de la eritropoyesis.
SIGNOS Y SÍNTOMAS
Los síntomas de la anemia aplásica son causados por recuentos bajos de las células
sanguíneas. Los síntomas dependen del tipo de célula sanguínea afectada, los recuentos
bajos de glóbulos rojos causan fatiga, los recuentos bajos de glóbulos blancos aumentan
el riesgo de contraer infecciones y los recuentos bajos de plaquetas causan hemorragias y
hematomas. (Neal S. Young, 2014).
Fig. 14. Manifestaciones clínicas de la anemia aplásica
El comienzo de la anemia aplásica suele ser insidioso, a menudo semanas o meses después
de la exposición a un tóxico, pero a veces es agudo. Los signos varían con la gravedad de
la pancitopenia. Por lo general, los síntomas y signos de anemia (p. ej., palidez) son
intensos. La trombocitopenia grave puede causar petequias, equimosis y hemorragia
gingival, conjuntival o de otros tejidos. La agranulocitosis suele provocar infecciones
potencialmente fatales. No hay esplenomegalia, a menos que sea inducida por
hemosiderosis transfusional. En general, los síntomas de aplasia pura de los eritrocitos
son más leves y se relacionan con el grado de anemia o con el trastorno subyacente.
86
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA
Las anemias aplásicas se clasifican como primarias cuando el trastorno se hereda

(congénito), idiopáticas cuando la causa no se conoce o secundarias cuando puede
identificarse la etiología. Alrededor del 30% de las anemias aplásicas de la infancia son
hereditarias.
 Anemia aplásica adquirida: La anemia aplásica adquirida puede comenzar en

cualquier momento de la vida. La mayoría de los casos de anemia aplásica
adquirida son idiopáticos. Esto significa que se desconoce su causa. Sin embargo,
se sabe que algunos casos de anemia aplásica adquirida son causados por
radiación y quimioterapia de tratamientos anteriores contra el cáncer. En algunos
casos también se asoció la anemia aplásica adquirida con ciertos medicamentos,
exposiciones a productos químicos y embarazos.
CAUSAS:
A) Adquiridas: Generalmente Por Toxicidad En La Médula Ósea.
 Drogas: aines (poco frecuente), sales de oro (usados en AR por ejemplo),

cloranfenicol, sulfonamidas, anticonvulsivantes, diuréticos. En este grupo se
incluyen algunas drogas que a diferencia de las anteriores producen una
mielotoxicidad transitoria, conocida de previo y controlada, como por ejemplo el
caso de los quimioterapéuticos (dependiendo del tipo de quimioterapia y la dosis
ya se conoce cuánta aplasia puede producir y el tiempo que dura).
 Radiación: al igual que la quimioterapia, es Controlada. Igual depende de la dosis
y en algunos casos podría ser una aplasia más prolongada.
 Químicos: benceno, insecticidas. Es una aplasia que se presenta a largo plazo,
después del contacto con la sustancia, y depende mucho de si se le dio o no un
manejo adecuado.
 Virus: CMV, EBV, HCV. Parvovirus y VIH producen una aplasia que puede ser
transitoria o puede ser prolongada.
 Otros: rara vez, pero se ha encontrado asociada al embarazo (de novo, transitoria)
y que se recupera después del parto, y si vuelve a embarazar vuelve a aparecer la
aplasia. Y si es una paciente con Aplasia que se embaraza, también puede
empeorar. También algunas enfermedades reumáticas se han visto asociadas.
B) Idiopáticas: en más del 50% de los casos. (50-65%) No se conoce la causa.
87
C) Anemia aplásica hereditaria: Anemia de Fanconi (MIR): es la aplasia medular
congénita más frecuente y se suele manifestar a los 5-10 años. Su transmisión genética es
autosómica recesiva. Existe un defecto en la reparación del DNA y una mayor
sensibilidad a los radicales de oxígeno.
Se caracteriza por: • Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la
trombocitopenia la primera alteración. • Malformaciones: baja estatura, pulgares
anormales, manchas cutáneas “café con leche”, microcefalia, alteraciones renales,
oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian estas anomalías. •
Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos o
tumores sólidos). • El Trasplante de Médula Ósea con HLA-idéntico emparentado
proporciona un 80% de supervivencia. - Disqueratosis congénita: ligada al cromosoma
X, asocia alteraciones cutáneas. - Aplasias selectivas congénitas: • Síndrome de Blackfan-
Diamond o Eritoblastopenia Congénita: aplasia selectiva de serie roja y anomalías
faciales, esqueléticas y enanismo. • Síndrome de Schwachman: neutropenia que asocia
insuficiencia pancreática exocrina y displasia metafisaria. • Trombocitopenia
Amegacariocítica Congénita o TAR (trombopenia en ausencia de radio).
La anemia aplásica no es contagiosa y no puede transmitirse de una persona a otra.
SIGNOS Y SÍNTOMAS
Los números bajos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas causan la mayoría
de los signos y síntomas de la anemia aplásica.
Los signos y síntomas de la célula bajos conteos sanguíneos
Glóbulos Rojos
El síntoma más común de un recuento bajo de glóbulos rojos es la fatiga (sentirse

cansado o débil). No tener suficiente hemoglobina en la sangre provoca fatiga. La
hemoglobina es una proteína rica en hierro en los glóbulos rojos que transporta oxígeno
al cuerpo.
Un recuento bajo de células rojas de la sangre también puede causar dificultad para
respirar, mareos, especialmente al ponerse de pie, dolor de cabeza, frío en las manos o
los pies, piel pálida, las encías y las uñas, y dolor en el pecho.
Si usted no tiene suficiente hemoglobina, glóbulos rojos que transportan la sangre, el

corazón tiene que trabajar más para hacer circular la cantidad reducida de oxígeno en la
88
sangre. Esto puede dar lugar a arritmias, soplo en el corazón, un corazón agrandado, o
incluso la insuficiencia cardíaca.
Glóbulos Blancos
Los glóbulos blancos ayudan a combatir infecciones. Los signos y síntomas de un

recuento bajo de glóbulos blancos incluyen fiebre, infecciones frecuentes que pueden
ser graves, y las enfermedades similares a la gripe que se rezagan.
Las plaquetas
Las plaquetas se adhieren juntos para sellar pequeños cortes en las paredes de los vasos
sanguíneos y detener la hemorragia. Las personas que tienen un recuento bajo de
plaquetas tienden a estropearse y sangrar fácilmente, y el sangrado puede ser difícil de
detener.
Los tipos más comunes de hemorragia vinculada a un bajo recuento de plaquetas

incluyen sangrado nasal, sangrado de las encías, manchas rojas puntiformes sangrado
en la piel y la sangre en las heces. Las mujeres también pueden tener sangrado menstrual
abundante.
DIAGNÓSTICO:
Hemograma y frotis sangre periférica (SP): pancitopenia (anemia normocítica-

normocrómica, neutropenia, trombopenia), ↓↓ reticulocitos en sangre (MIR 08, 107). -
Biopsia de médula ósea (MO) (MIR 00F, 127): hipocelular con pérdida del tejido
hematopoyético y sustitución por grasa. Sirve para el diagnóstico definitivo y para el
diagnóstico diferencial con otras entidades. (12)
 BIOPSIA: Generalmente reportan MO hipocelular con aumento del tejido graso
TRATAMIENTO
 Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donante emparentado

en caso de aplasia severa: curación del 80%.
 Inmunosupresores: globulina antilinfocítica/antitimocí- tica (ALG/ATG),
ciclosporina A, corticoides, andrógenos.
 Tatamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad avanzada): transfusiones
de hematíes y plaquetas, profilaxis de infecciones (factores de crecimiento como
G-CSF).
89
ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA
La anemia aplásica adquirida se clasifica como idiopática cuando se desconoce la causa

y como secundaria cuando esta puede identificarse. En alrededor del 70% de los casos la
anemia es idiopática y entre el 10 y 15% es secundaria. Ambas tienen hallazgos clínicos
y de laboratorio similares. Al inicio los pacientes presentan anemia macrocítica o
normocítica con reticulopenia.
La anemia aplásica adquirida es un síndrome caracterizado por pancitopenia periférica y

medula ósea hipocelular junto con el compromiso de al menos 2 líneas celulares en sangre
periférica. Se clasifica en:
Tabla. 1. Criterios diagnósticos de aplasia medular
PATOGENIA
Se considera a la anemia aplásica adquirida como un proceso autoinmune en el que se

produce la activación, por un mecanismo aún no identificado, de celular T citotóxicas que
producen la destrucción inmune de células stem y progenitoras hematopoyéticas.
HALLAZGOS CLÍNICOS
En la anemia aplásica adquirida, los síntomas son variables; el trastorno puede ser desde
muy grave a leve o asintomático. Lo habitual es que los pacientes presenten los síntomas
típicos de anemia de aparición insidiosa: palidez, cansancio y debilidad.
La anemia grave puede causar complicaciones cardiacas graves, como insuficiencia

cardiaca y muerte. En ocasiones puede haber petequias, equimosis, epistaxis,
gingivorragia, menorragia, hemorragias retinianas, sangrado intestinal y hemorragia
intracraneal secundarias a la trombocitopenia. La fiebre y las infecciones bacterianas o
micoticas son poco frecuentes en la presentación inicial, pero pueden aparecer después
de periodos prolongados de neutropenia.
La esplenomegalia y la hepatomegalia están ausentes.
90
HALLAZGOS DE LABORATORIO
La pancitopenia es típica, aunque al inicio pueden estar disminuidas solo una o dos líneas
celulares. El recuento absoluto de neutrófilos esta disminuido y el recuento absoluto de
linfocitos pueden ser normal o estar disminuido. La hemoglobina suele ser menor de
10g/dL, el volumen celular medio (MCV) aumentado o normal, y los recuentos de
reticulocitos absolutos y porcentuales están disminuidos. En sangre periférica se observa
reducción de los neutrófilos, los monocitos y las plaquetas y los eritrocitos son
macrocíticos o normocíticos.
Fig. 15. Frotis de sangre periférica de un paciente con

anemia aplasica (500x). Obsérvense los macrocíticos
ocasionales y la ausencia de leucocitos y plaquetas..
En los neutrófilos puede observarse granulación toxica, pero los eritrocitos y plaquetas
tienen un aspecto normal. Hay ausencia de blastos y otras células sanguíneas inmaduras.
La concentración sérica de hierro y el porcentaje de saturación de transferrina se

incrementan, esto refleja la disminución del uso de hierro para eritropoyesis.
Los resultados de las pruebas de función hepática pueden ser anormales si la pancitopenia
fue precedida por hepatitis.
DIAGNÓSTICO
Valoración
1. La valoración diagnostica incluye principalmente un aspirado de medula ósea con

biopsia y pruebas de laboratorio (HC y estudio de un frotis).
91
2. La exploración medular suele mostrar escasez o ausencia completa de precursores
eritroides o mieloides; los pacientes con aplasia pura de hematíes pueden mostrar
solo ausencia de precursores de serie roja en la medula.
Pruebas de laboratorio
1. El HC muestra pancitopenia. Puede observarse macrocitosis y granulación toxica

de los neutrófilos. En fases precoces puede haber citopenias aisladas.
2. Reticulocitopenia.
3. Los estudios de laboratorio iniciales deben incluir también prueba de Ham para
descartar una hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y pruebas de la
hepatitis C. (13)
Diagnósticos por imagen
1. Radiografía de tórax.
2. Ecografía o TC abdominal para valorar esplenomegalia.
3. Radiografía de la mano y el antebrazo en enfermos con anemia constitucional.
4. TC de la región tímica si se sospecha una aplasia de hematíes asociada a un
timoma.
Diagnósticos diferenciales de la anemia aplásica adquirida
1. Síndrome Mielodisplásico Hipoplásico (SMDH): en la biopsia de MO puede

observarse intensa displasia de la serie roja, tanto en SMD como en AAA. En esta,
NO se observa displasia de las series megacariocitica ni granulocítica, hallazgos
propios de un SMDH. La severa hipoplasia puede impedir visualizar la displasia
en las series granulocítica y megacariocitica.
2. Leucemias agudas, que debutan con una fase hipoplásica.
3. Leucemias de células vellosas sin esplenomegalia.
4. Linfoma Hodgkin o no Hodgkin en medula ósea con mielofibrosis.
5. Infección micobacteriana.
6. Anorexia nerviosa o desnutrición prolongada.
7. HPN: hasta 50% de los pacientes con AA presentan pequeños clones HPN en
ausencia de anemia hemolítica. Estos pacientes tienen mayor tasa de respuesta al
tratamiento inmunosupresor.
92
TRATAMIENTO
Es recomendable un enfoque multidisciplinario para la atención de estos pacientes. Las

opciones terapéuticas disponibles son:
1. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) de donante

relacionado histoidentico: tratamiento de primera línea en pacientes pediátricos o
adultos hasta 50 años.
2. Tratamiento inmunosupresor (IS): en pacientes sin indicación de TCPH o que no
cuenten con donante histoidentico relacionado.
3. Trasplante de CPH de donante no relacionado, ante falta de respuesta a
tratamiento IS. (14)
93
CONCLUSIONES
La anemia hemolítica autoinmune es un trastorno muy poco frecuente que puede ocurrir
a cualquier edad. Afecta más a las mujeres que a los hombres. En aproximadamente el
50% de los casos no se puede determinar la causa de la anemia hemolítica autoinmune.
También puede ser causada por otras enfermedades como el lupus eritematoso sistémico,
ciertos fármacos como la penicilina, etc.
La anemia hemolítica representa aproximadamente el 5% de todas las anemias. La

incidencia general de la muerte causada por este trastorno es baja. Sin embargo, los
pacientes mayores y los pacientes con deterioro cardiovascular tienen un mayor riesgo.
La mayoría de los trastornos que conducen a la hemólisis no son específicos de ninguna
raza o género.
La anemia hemolítica ocurre cuando la médula ósea es incapaz de compensar la

destrucción prematura de los glóbulos rojos aumentando su producción. Los
autoanticuerpos destruyen los glóbulos rojos. Esto puede ocurrir repentinamente o puede
desarrollarse gradualmente. En algunas personas, la destrucción puede detenerse después
de un período de tiempo mientras que en otras personas persiste y se convierte en crónica.
Lo que desencadena estos anticuerpos para atacar estos glóbulos rojos es todavía
desconocido.
Algunos tipos de anemia hemolítica extrínseca son temporales y se resuelven a lo largo

de varios meses. Otros tipos pueden volverse crónicos con periodos de remisión y
recurrencia.
Se puede sospechar de la anemia hemolítica por hallazgos generales en un historial

médico completo y examinen físico, como quejas de cansarse fácilmente, piel y labios
pálidos o taquicardia, así como también, datos del hemograma completo, examen de frotis
de sangre periférica, pruebas bioquímicas pertinentes en suero y orina y pruebas de
antiglobulina directa e indirecta, son necesarios para determinar el tipo de hemólisis
inmunitaria.
El tratamiento para la anemia hemolítica variará dependiendo de la causa de la

enfermedad.
94
RECOMENDACIONES
 Tratar la enfermedad de base. Suspender los fármacos que puedan causar la

hemólisis.
 Aumentar las cifras de glóbulos rojos o la concentración de hemoglobina para
mejorar la capacidad de la sangre de transportar oxígeno.
 Se recomienda a las niñas y las mujeres que tienen menstruaciones abundantes
hacerse exámenes periódicos y controles médicos para prevenir o controlar la
anemia por deficiencia de hierro.
 Consumir alimentos y bebidas que contengan muchos nutrientes: verduras, frutas,
cereales integrales, productos lácteos descremados o con bajo contenido de grasas,
mariscos, carnes magras y aves, huevos, frijoles, guisantes (arvejas), nueces y
semillas.
 Prevenir complicaciones de la anemia, como daños del corazón o los nervios
95
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4. Mencionar las características y las diferentes causas del aumento de la destrucción

5. Detallar las características, clasificación, etiopatogenia, hallazgos clínicos y de

TRASTORNO DE LOS ERITROCITOS. SÍNTOMAS, EVOLUCIÓN,

ANEMIAS MICROCÍTICAS HIPOCRÓMICAS

Las anemias microcíticas e hipocrómicas se manifiestan por un VCM menor de 80 fl y

La anemia microcítica se produce por un nivel de hierro insuficiente para mantener la

METABOLISMO DEL HIERRO

La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la

Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a través de la transferrina

A través de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente

Figura 1. Metabolismo del hierro.

El hierro supone 35 y 45 mg/kg del peso corporal de una mujer y un varón,

Figura 2. Ciclo metabólico del hierro.

Anemia ferropénica: se caracteriza por descenso en la concentración de hemoglobina tal

Ferropenia: descenso en la cantidad de hierro del organismo, que se refleja en un perfil

La anemia ferropénica se desarrolla cuando el aporte de hierro en la dieta es inadecuado

 Aporte inadecuado en la dieta: la anemia ferropénica puede aparecer cuando el

El desarrollo de la anemia ferropénica es lento y progresa a través estadios que desde el

Durante un cierto periodo en el que aumenta la demanda o la pérdida de hierro supera el

El estadio 1 de la deficiencia de hierro se caracteriza por la pérdida progresiva de hierro

El estadio 2 de la deficiencia de hierro se define por el agotamiento del compartimiento

El estadio 3 de la deficiencia de hierro es la anemia franca. La concentración de

En esta fase, los pacientes experimentan síntomas inespecíficos de anemia, como

Figura 3. Desarrollo de la anemia ferropénica.

Secundaria, tanto a la ferropenia como a la anemia, aunque la mayor parte se encuentran

Figura 4. La mayor parte de pacientes se encuentran asintomáticos, pero suelen

 Repercusión sobre el sistema nervioso central: irritabilidad, déficit de atención,

 Palidez: el signo más clásico, pero habitualmente no es visible hasta valores de

 Cribado para la anemia ferropénica

Figura 5. Frotis periférica de un paciente con anemia

 Diagnóstico de la deficiencia de hierro

En realidad, la ferritina no es una proteína extracelular, sino que proporciona un depósito

Aunque no suelen usarse para el diagnóstico de la deficiencia de hierro, otras pruebas

La evaluación de la medula ósea no está indicada para la sospecha de deficiencia de hierro

Figura 6. Preparación de medula ósea de un paciente con

El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro debe dirigirse de manera esencial al

 Niños : 3 a 6 mg/kg/día dividido en una o tres dosis

 Intolerancia digestiva grave al hierro oral.

1. La indicación de transfusión de eritrocitos no puede estar regida solamente por el

La alteración de la síntesis del hemo en los precursores eritroides disminuye la producción

La maduración de los precursores eritroides se altera por déficit de producción de la

También puede encontrarse una discreta hiperbilirrubinamia con incremento en la

La sobrecarga de hierro se produce porque, a pesar de la alteración en la síntesis del hemo,

La absorción intestinal de hierro está incrementada aunque el mecanismo es desconocido.

Las anemiass. Sideroblásticas se clasifican en tres grupos claramente diferenciados:

Figura 8. Clasificación de las anemias

ANEMIA SIDEROBLÁSTICA HEREDITARIA

Anemia sideroblástica con herencia ligada al cromosoma X. En la anemia sideroblástica

En las anemias sideroblásticas hereditarias, la anemia suele aparecer en la infancia pero

Suelen presentar hepatoesplenomegalia moderada con poca alteración de la función

En sangre periférica, el nivel de hemoglobina es variable y los leucocitos y plaquetas son