Dinámica de la quasiespecie de los virus de ARN

Miguel Ángel Martínez, Gloria Martrus, Elena Capel,

Mariona Parera, Sandra Franco y Maria Nevo \

Resumen

Virus de ARN, como el virus de inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C, en el

virus de la gripe, y el poliovirus se replica con tasas de mutación muy altas y muestra Muy
alta diversidad genética. La extremadamente alta diversidad genética del virus ARN. Las
poblaciones se originan y se replican como espectros mutantes complejos conocidos como
virales quasispecies. La dinámica de la quasiespecie de los virus de ARN está
estrechamente relacionada con patogenia y enfermedad viral, y estrategias de tratamiento
antiviral. Sobre el pasado varias décadas, el concepto de cuasiespecie se ha ampliado para
proporcionar un marco de referencia para explicar el comportamiento complejo de las
poblaciones de virus de ARN. Recientemente, el concepto de cuasiespecie se ha utilizado
para estudiar otros sistemas biológicos complejos, tales como células tumorales, bacterias y
priones. Aquí, nos centramos en algunas preguntas con respecto a conceptos de
quasispecies virales y teóricos, así como aspectos más prácticos relacionados con
relacionado con la patogenia y la resistencia a los tratamientos antivirales. Un mejor
conocimiento de la diversificación y evolución de virus pueden ser críticos para prevenir y
tratar la propagación de virus patógenos.
1. Introducción
Los virus de ARN son patógenos importantes de humanos, animales y plantas. Este grupo
de virus exhiben una rápida evolución y alta variabilidad, lo que tiene importantes
implicaciones. Para el control y propagación de enfermedades virales. Las altas tasas de Commented [ds1]: Lo virus de RNA tienen altas tasas de
mutación de los virus ARN. Permitirles escapar de las defensas del huésped e mutaciones lo que les permite escapar de las defensas del
huésped, interacciones terapéuticas y adaptarse a cambios
intervenciones terapéuticas con antivirales o vacunas Estas entidades altamente mutables ecológicos
también pueden adaptarse rápidamente a nuevos entornos. y los cambios ecológicos, como
lo demuestra la aparición y reaparición de infecciones virales de reservorios animales,
incluido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), SARS, en gripe, fiebre del Nilo
occidental, ébola y dengue, entre otros. Los virus de ARN forman distribuciones complejas
de relaciones estrechamente relacionadas pero no con genomas idénticos que están sujetos a
un proceso continuo de variación genética, competencia, y selección (fig. 1 ). Estas Commented [ds2]: Los virus de ARN forman
llamadas especies de quasis virales han sido descritas in vivo. a través del análisis de clones distribuciones complejas relacionadas pero con genomas
distintos. Sujetos a procesos continuos de variación
moleculares y biológicos aislados de poblaciones virales, y más recientemente utilizando genética, competencia y selección.
técnicas de secuenciación ultradeep. La quasispecie viral Fue documentado por primera vez
Commented [ds3R2]:
con el bacteriófago Q b, durante la replicación en su huésped Escherichia coli (domingo et
al. 1978 );. Commented [ds4]: La primera quasiespecie viral descrita
fue el bacteriofago Qb
Commented [ds5R4]:
Fig. 1 Representación esquemática de una cuasiespecie viral. Los genomas virales se representan como
horizonte. Líneas de tal, y mutaciones como símbolos en las líneas. Tras la infección con un virus de ARN,
incluso con una partícula única, como se muestra aquí: la replicación viral conduce a un espectro mutante de
genomas relacionados, denominada quasispecies
Más tarde se confirmó para muchos virus de ARN
incluyendo virus animales (Sobrino et al. 1983 ) e importantes patógenos humanos tales
como en el virus de la gripe (LópezGalíndez et al. 1985 ), VIH tipo 1 (−1) (Meyerhans et
al. 1989 ), virus de la hepatitis C humana (VHC) (Martell et al. 1992 ) y poliovirus
(Vignuzzi et al. 2006 ), así como para virus de plantas y viroides (Ambros et al. 1999 ). El Commented [ds6]: Virus: gripe, VIH, Hesptitis C humana
termino queasiespecie fue usado por primera vez por Eigen y Schuster para describir poliovirus, virus de plantas y viroides.
teóricamente el tipo de estructura poblacional propuesta para haber mediado la
autorreproducción, auto- organización y adaptabilidad de los replicones primitivos durante
las primeras etapas de la desarrollo de la vida en la Tierra (Eigen 1971 ; Eigen y Schuster
1977 ). Ellos describieron la entidad que se reproduce a sí misma no como una sola Commented [ds7]: Quasiespecie._describe teóricamente
molécula sino como un "enjambre" o "nube" de moléculas reproductivas variantes con una el tipo de estructura poblacional propuesta para mediar la
autorreproducción, autoorganización y adaptabilidad de los
distribución numérica gobernada por una ecuación. Eigen y Schuster se refirieron a esta replicones primitivos durante las etapas iniciales del
distribución como "quasispecies" (Eigen y Schuster 1977 ). desarrollo de la vida en la Tierra.
El trabajo experimental realizado por los virólogos ha demostrado que en la genética Commented [ds8]: Describieron a una entidad que se
clásica los conceptos de tipo salvaje y mutante pueden no ser aplicables a elementos virales reproducía por sí misma no como una molécula solo si como
moleculares; en particular, la idea de individualidad no se relaciona con un solo ARN un enjambre o nube de moléculas reproductivas variantes
con distribución numérica gobernado por una ecuación.
replicativo moléculas, sino que deben aplicarse en términos de "enjambre", "nube" o Denominado Quasiespecie
quasispecies (Fig. 1). Los virólogos utilizan actualmente el término quasispecies para
referirse a distribuciones de genomas no idénticos pero relacionados que están sujetos a un
proceso continuo de genética variación, competencia y selección; en este concepto, los
"enjambres" o "nubes" de genomas, en lugar de los genomas individuales, funcionan como
unidades de selección (Lauring y Andino 2010 ; Mas et al. 2010 ; Ojosnegros et al. 2011 ;
Perales et al. 2010 ). Esto significa que la evolución de los genomas virales individuales es
decisivamente influenciada por el espectro mutante que los rodea y que, inevitablemente,
un grupo de individuos debe ser seleccionado. El trabajo experimental ha demostrado que
la evolvibilidad de virus individuales los genomas se ven limitados por la distribución de
sus vecinos mutacionales (Burch y Chao 2000 ; de la torre y holanda 1990 ). Debido a sus
altas tasas de mutación, rápida tiempo de generación y genomas cortos, los virus de ARN
son una herramienta excelente y simple para uso de la virología experimental para explorar
y desafiar la genética y el sistema de la población. conceptos de biología, incluyendo
variaciones de fitness (Chao 1990 ; Holland et al. 1991 ; Martínez et al. 1991 ), la teoría del
trinquete de Muller (Chao 1990 ), la hipótesis de la reina roja. (Clarke et al. 1994 ),
epistasis (Bonhoeffer et al. 2004 ; Sanjuan et al. 2004 ), etc. En este capítulo, describimos
cómo se generan las quasispecies virales y cómo Impactan la evolución viral, la
patogénesis y el tratamiento. También mostramos cómo el El concepto de cuasiespecie se
puede extender a otras entidades de rápida evolución, como el cáncer Células, bacterias o
priones.
2 Generación de Diversidad de Virus de ARN
A diferencia de las ADN polimerasas eucariotas, los virus de ARN carecen de actividad de
corrección de pruebas; así, la tasa de error durante la replicación se ha estimado en 10 −4 a
10 −5 mutaciones por nucleótido durante cada ciclo (Tabla 1 ) (Domingo et al. 2006 ). Si
uno asume que 109 a 1012 partículas virales están presentes en un momento dado en un
organismo con infección aguda, estos deben ser el producto de al menos 107 a 108 ciclos de
replicación. Dada la longitud del genoma del virus ARN (aproximadamente 10,000
nucleótidos), es probable que cada posible mutación puntual única (104 ) y muchas
mutaciones dobles se producirán por la cuando la población alcanza el tamaño de muchas
poblaciones de virus naturales. A diferencia de, El número total de posibles mutaciones
únicas para un genoma de mamífero es aproximadamente 1010, muy por encima del tamaño
de la población de las especies de mamíferos. En los virus de ARN, aunque combinaciones
específicas de mutaciones múltiples pueden ser raras, está claro que el grado de los cambios
genéticos potenciales impulsa su diversificación en respuesta a presiones selectivas de
respuestas inmunes del huésped o terapias antivirales (Tabla 1 ).
Commented [ds9]: Los conceptos de tipo salvaje y
mutante no se aplican a moleculas si no a terminus de
enjambre, nube o quasiespecie.
Commented [ds10]: Actualmente el término quasispecies
para referirse a distribuciones de genomas no idénticos pero
relacionados que están sujetos a un proceso continuo de
genética variación, competencia y selección; en este
concepto, los "enjambres" o "nubes" de genomas, en lugar
de los genomas individuales, funcionan como unidades de
selección
Commented [ds11]: La evolución del genomas viral
individual está influenciado por un espectro mutante de su
alrededor y un grupo de individuos van a ser seleccionados
Commented [ds12]: La capacidad de evolución de los
genomas virales individuales se ve limitada por la
distribución de sus vecinos mutacionales.
Commented [ds13]: Los virus de RNA son una excelente
herramienta por sus altas tasas de mutaciones, rápido tiempo
de generación y genomas cortos
Commented [ds14]: Tasas de errores de 10-4 a 10-5,
numero de partículas durante la infección que 109 a 1012 y
ciclos de replicación 107 a 108
Commented [ds15]: Genoma de 10.000 nucleotidos,
mutación puntual unica 104 y mutaciones dobles cuando se
alcanza el tamaño de una población natural
Commented [ds16]: Los virus de RNA tienen mutaciones
multiples raramente pero estos cambios geneticos potencian
la diversificación y esto se debe a las presiones selectivas en
respuesta a terapias virales y respuestas inmunes del huesped
El trabajo teórico predice la existencia de un valor limitante de error o mutación tasa,
denominada "umbral de error", que no debe superarse si el tipo salvaje se mantiene estable
(Eigen 1971, 2002 ). Se ha sugerido que las tasas de mutación para Los virus de ARN están
cerca del umbral de error y pueden ser forzados a una catástrofe de error por un aumento
moderado en la tasa de mutación. Los estudios pioneros demostraron que la mutagénesis se
debe a una variedad de mutágenos químicos que se confieren solo de 1.1 a 2.8 veces más.
en las frecuencias de mutación en sitios de base única definidos en el virus de la estomatitis
vesicular y poliovirus (Holland et al. 1990 ). Estos resultados sugieren que una alta tasa de
mutación es un rasgo adaptativo de los virus de ARN y que los genomas de virus de ARN
son incapaces de tolerar muchas mutaciones adicionales sin pérdida de viabilidad. Estudios
sobre el VIH-1, el virus de la coriomeningitis linfocítica y el virus de la fiebre aftosa han
llevado a conclusiones similares (Grande-Perez et al. 2002 ; Loeb et al. 1999 ; Sierra et al.
2000 ). Esta El concepto de umbral de error abrió un nuevo paradigma sobre cómo
combatir los virus, no inhibiendo su replicación, sino favoreciéndola con una mayor tasa de
mutación (fig. 2 ). Varios estudios en cultivo celular e in vivo han apoyado mutagénesis
letales como estrategia antiviral viable (Lauring y Andino 2010 ), y una clínica Se informó
recientemente un ensayo en el que se administró un análogo mutagénico de pirimidina. Los
pacientes infectados con VIH-1 (Mullins et al. 2011 ).
Commented [ds17]: Existe un valor limitante de error o
tasa de mutación denominada “umbral de error” dentro del
que se mantiene estable el tipo salvaje. Los virus de ARN
tienen tasas de mutaciones cercanas por lo que pueden ser
forzados a catástrofes de error
Commented [ds18]: La mutagenesis es causada por
mutagenos químicos que aumentan la frecuencia de 1.1 a 2.8
veces en estomatitis y poliovirus
Commented [ds19]: Las altas tasas de mutaciones son
rasgos adaptativos de los virus sin embargo estos virus son
incapaces de tolerar muchas mutaciones adicionales sin
perder viabilidad.
Commented [ds20]: Utilizando el concepto de umbral del
error -Para combatir los virus favoreciendo la tasa de
mutaciones.
ESTRATEGIA ANTIVIRAL

Fig. 2 Efecto de las tasas de

mutación elevadas en la
condición viral y la
supervivencia. Una vista
simplificada de Se muestra la
dinámica de sispecies y el
cambio de estado físico.
Replicación sin restricciones (
punta de flecha azul en el a la
derecha, con varios pasajes
indicados por varias puntas de
flecha, se obtiene una ganancia
de condición física, como se
muestra por el triángulo en la
parte inferior. La ganancia de
condición física puede ocurrir
con o sin variación del
consenso secuencia. Por el
contrario, la replicación en presencia de mutágenos o transferencias repetidas de cuellos de
botella ( rojo punta de flecha a la izquierda ) resulta en la acumulación de mutaciones que
modifican las secuencias de consenso, y disminución de la aptitud. Esta figura se basa en
datos publicados anteriormente (Domingo et al. 2006 )
Commented [ds21]: Además de las mutaciones
producidas por las polimerasas virales, otros mecanismos
están implicados en la generación de nubes mutantes. La
Además de las mutaciones producidas por las polimerasas virales, otros mecanismos son recombinación y la reordenación de ARN crean una
Implicado en la generación de nubes mutantes. Recombinación de ARN y reordenamiento diversidad genética en los virus de ARN(SE REQUIERE
QUE SE INFECTEN 2 O MAS VIRUS)
Ambos crean diversidad genética en virus de ARN; estos procesos son mecanisticamente
diferente, pero ambos requieren que dos o más virus infecten la misma célula huésped. La
recombinación puede ocurrir en todos los virus de ARN, independientemente de si su
genomas están compuestos de segmentos simples o múltiples. El proceso corresponde a la
formación de moléculas quiméricas a partir de genomas parentales de origen mixto. Un
modelo ampliamente aceptado de recombinación de ARN es la recombinación de "elección
de copia" (Lai 1992a, b ), en la que la ARN polimerasa en los virus ARN (y la transición Commented [ds22]: Recombinación se da en todos los
inversa scriptase en retrovirus) cambia de una molécula de ARN a otra durante la virus, un modelo es el de ELECCION DE COPIA en el que
la ARN polimerasa en los virus de ARN cambia de una
sincronización tesis, mientras que permanece unido a la cadena de ácido nucleico naciente, molécula de ARN a otra durante la síntesis, mientras
generando una Molécula de ARN con ascendencia mixta. El reordenamiento está permanece unida a la cadena de ácido nucleico naciente,
restringido a virus que Posee genomas segmentados, e involucra el envasado de segmentos generando una molécula de ARN con ascendencia mixta. La
redistribución está restringida a virus que poseen genomas
con diferentes ascendencia en un solo virion. Un ejemplo importante de reordenamiento segmentados e involucra el empaquetamiento de segmentos
ocurre en la en el virus de la gripe A; reordenamiento de diferentes segmentos de genes que con diferentes ancestros en un solo virión.Ejemplo virus de
codifican en la gripe proteínas de la envoltura o de la superficie, hemaglutinina (HA) y la gripe A
neuraminidasa (NA), es asociado con la evasión de la inmunidad del huésped y, a veces,
con la aparición de epidemias (Lindstrom et al. 2004 ).
La recombinación y reordenamiento de ARN se produce en frecuencias altamente variables
en Virus de ARN. La frecuencia de recombinación varía en positivo monocatenario. Los
virus de ARN, que ocurren en niveles altos en algunos grupos, pero mucho menos
frecuentemente en otras familias como Flaviviridae, especialmente HCV (Morel et al. 2011
), en que solo se han reportado casos ocasionales. La recombinación parece constantemente
ocurren con menos frecuencia en virus de ARN monocatenario negativos, aunque algunos Commented [ds23]: La recombinación en virus de ARN
de ellos todavía pueden someterse a una reordenación (por ejemplo, en el virus de la gripe monocatenario negativos, con frecuencia en retrovirus
especialmente el VIH con tasa de recombinación de 1.38x10-
A). La recombinación ocurre con frecuencia en algunos retrovirus, especialmente en el 4
VIH. El VIH se recombina a tasas extremadamente altas (Jung et al. 2002 ),
aproximadamente uno orden de magnitud más frecuentemente que en los retrovirus gamma
simples, como Virus de la leucemia murina y virus de la necrosis del bazo. La tasa de
recombinación del VIH-1. ha sido calculado con precisión para ser 1.38 × 10 −4 por sitio y
generación (Shriner et al. 2004 ); por lo tanto, la tasa de recombinación para el VIH-1 es
aproximadamente cinco veces mayor que la tasa de sustitución de puntos de 3,4 × 10 −5
mutaciones por bp por ciclo (Mansky y Temin 1995 ). Dada la dinámica del volumen de
negocios del VIH-1 in vivo y una tasa de recombinación de aproximadamente tres cruces
por ciclo, algo de genoma los linajes de una infección de 15 años de edad pueden haber
experimentado tantos cruces como Mutaciones de base en el genoma. Se ha propuesto que
la recombinación acoplada la mutación influye profundamente en la evolución del VIH, Commented [ds24]: Se ha propuesto que la
dándole un carácter no clonal y naturaleza transitoria in vivo (Meyerhans et al. 2003 ). Un recombinación junto con la mutación influye profundamente
en la evolución del VIH, dándole una naturaleza no clonal y
ejemplo del potencial adaptativ. de la recombinación del VIH-1 es el hecho de que las transitoria in vivo
variantes del VIH-1 resistentes a múltiples fármacos puede existir en las células como
quasispecies defectuosas, y puede ser rescatado por superinfección con otras variantes Commented [ds25]: El potencial adaptativo del virus del
defectuosas de VIH-1 (Quan et al. 2009 ). Este fenómeno es el más probable atribuible a la VIH , se puede ver en variantes resistentes a fármacos que
recombinación durante las segundas rondas de infección, y sugiere que las variantes pueden existir como quasispecies defectuosas y son
rescatados por super infecciones junto con otras variables
defectuosas del VIH-1 pueden constituir parte del reservorio del VIH-1 (Li et al. 1991 ). Se defectuosas
han estimado tasas de recombinación más bajas para el VHC, con un recombinante LAS VARIANTES DEFECTUOSAS CONSTITUYEN EL
frecuencia normalizada a un rango de cruce de un nucleótido de alrededor de 4 × 10 −8 por RESERVORIO DEL VIH
sitio por generación (Reiter et al. 2011 ). Sin embargo, debido a la rápida rotación del virus
y la gran cantidad de células hepáticas infectadas por el VHC in vivo, se espera que las La Commented [ds26]: Otro virus ejemplo es el VHC
combinación tendrá una importancia biológica cuando se produzcan fuertes presiones de
selección. operativo (Morel et al. 2011 ). Las células huésped ssDNA citidina desaminasas
(APOBEC3) son otra fuente de VIH diversidad. Estas citidinas desaminasas pueden
extinguir la infectividad del VIH-1 por la incorporación de clasificación en las partículas de
virus; la subsiguiente actividad de la citosina desaminasa ataca la ADNc viral naciente
durante la transcripción inversa, causando mutagénesis letal. Tiene ha demostrado
recientemente que APOBEC3G también puede inducir mutagénesis subletal, que mantiene Commented [ds27]: Las células huésped ssDNA citidina
la infectividad del virus y contribuye a la variación del VIH-1 (Sadler et al. 2010 ). La desaminasas (APOBEC3) son otra fuente de VIH diversidad,
pueden extinguir la infectividad del VIH, además atacan al
mutación por las desaminasas APOBEC3 de la célula huésped no está restringida a los ADNc viral naciente causando mutagenesis letal y
retrovirus. Los virus Hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B (VHB), también son mutagenesis subletal contribuyendo a la varaiación del VIH.
vulnerables a la mutación por APOBEC3 (Suspene et al. 2005 ). Aunque el espectro Otros virus afectado por este es el VIRUS DE LA
HEPATITIS B, SARMPION PAPERAS SINCITIAL.
mutante resultante de La edición APOBEC3 es altamente perjudicial, una pequeña fracción REDUCE LA INFECTIVIDAD Y AUMENTA LA
de APOBEC3G ligeramente Los genomas editados pueden afectar la replicación del VHB FRECUENCIA DE MUTACIONES
in vivo y posiblemente contribuir a escape inmune (Vartanian et al. 2010 ). APOBEC3
también puede reducir la infectividad viral y aumentar la frecuencia de mutación de los
virus de ARN de cadena negativa, como el sarampión (MV), paperas y virus sincitial
respiratorio (Fehrholz et al. 2011 ). El factor de restricción celular adenosina desaminasa
que actúa sobre el ARN (ADAR1). cataliza la conversión de adenosina (A) a inosina (I) en
ARN de doble cadena sustratos (Samuel 2001 ), introduciendo así mutaciones de A a G; Commented [ds28]: El factor ADAR1 cataliza la
esta acción inhibe replicación de MV, virus de la enfermedad de Newcastle, virus Sendai y conversion de A(adenosina) a I(inosina ) introduce
mutaciones de A a G inhibiendo la replicación de MV
virus de la gripe virus (Ward et al. 2011 ). Es tentador especular que ADAR1 funciona
como un host factor de restricción de virus ARN, análogo al papel de APOBEC3. Es
posible que las hipermutaciones extensas del gen de la matriz (M) de MV vistas in vivo son
las resultado de la dispensabilidad conocida de la proteína M para la replicación viral
(Young and Rall 2009 ), con las secuencias del gen M que representan objetivos de señuelo
viral para hiper- mutación. Sin embargo, también se observan hipermutaciones en menor
medida en la fusión. (F) y genes hemaglutinina (H). Una complicación grave de la
infección por VM es infección persistente del sistema nervioso central, conocida como
panesclerosis subaguda cefalitis (EPE), que se produce con una frecuencia de 4 a 11 por
cada 100.000 casos de VM infección. SSPE es una enfermedad neurodegenerativa
progresiva, fatal con el carácter Característica de la replicación de VM en neuronas (Grif fi
n 2007 ). Curiosamente, sesgada Las hipermutaciones desempeñan un papel directo en la
patogénesis de SSPE al facilitar significativamente prolongada la persistencia de MV Commented [ds29]: Las hipermutaciones desempeñan un
dentro del SNC, en oposición a la mera contabilidad la acumulación También se han papel en la pathogenesis ya que prolongan la persistencia del
virus en el sistema ejemplo el MV
observado sustituciones significativas de A a G en el gen viral M secuencias de virus de la
gripe A recuperadas de animales de tipo salvaje (Tenoever et al. 2007 ). Esta fuente
alternativa para generar nubes mutantes tiene el potencial de jugar un papel en la evolución
viral, la patogénesis, el escape inmune y la resistencia a los medicamentos. Commented [ds30]: Son una fuente alternativa para
generar nubes mutantes. ESTAS MUTACIONES juegan un
papel en la evolución viral, patogénesis, escape inmune y
3 Quasiespecies, enfermedad viral y patogenia resistencia a medicamnetos

Si la diversidad genómica del virus ARN afecta la patogénesis viral es uno de los más
Temas intrigantes en el campo de la evolución del virus ARN. Caracterización de la
virulencia. Los determinantes de los agentes patógenos son de la mayor importancia para el
diseño de estrategias de control de enfermedades. Típicamente, la determinación de
virulencia ha sido atribuida a nucleótidos. Cambios en regiones genómicas específicas. Por
ejemplo, en la cepa de vacuna de tipo 3, P3 / Sabin, un residuo de uridina en el nucleótido
472 en la región no codificante de 5 ¢, y un fenilo La lalanina en el aminoácido 91 de la
proteína de la cápside VP3 ha sido identificada como contribuyente para reducir la
neurovirulencia del poliovirus (Minor et al. 1989 ). Las tres vacunas de Sabin. Las cepas Commented [ds31]: La virulencia ha sido atribuida a los
contienen fuertes determinantes de atenuación. Sin embargo, trabajos más recientes han nucleótidos o cambios en regiones genómicas
especificas Ejemplo la vacuna tipo 3 donde el residuo de
demostrado que otros factores, tales como la diversidad de las especies de quasis, pueden uridina y alanina en ciertas regiones contribuyen a reducir la
determinar el patógeno potencial de una población viral; En estos casos, se determinará la virulencia del poliovirus
patogenicidad. por la "quasispecie" y no por el "individuo". Poliovirus portador de una alta Commented [ds32]: La diversidad de quasis especies
fidelidad. La polimerasa se replica a niveles de tipo salvaje pero genera menos diversidad pueden determiner el patóheno potencial de una población
genómica (Pfeiffer y Kirkegaard 2003, 2005 ; Vignuzzi et al. 2006 ), lo que conduce a una viral PATOGENICIDAD POR QUASISPECIE
Ejemplo el poliovirus replica su genotipo salvaje sin mucha
pérdida de El neurotropismo y un fenotipo patógeno atenuado. Es importante destacar que diversidad de mutaciones causando perdida de
la expansión de la Diversidad de especies de especies de virus de alta fidelidad por neurotropismo y un fenotipo patógeno atenuado. Y se probo
mutagénesis química. antes de la infección restauró el neurotropismo y la patogénesis que la expansión de la diversidad antes de la infección
(Vignuzzi et al. 2006 ). Estos resultados indican que la complementación entre miembros restauro el neurotropismo y patogénesis.
de quasispecies proporciona Poblaciones virales con mayor capacidad de evolución y Commented [ds33]: Se da una complementación de las
adaptación a nuevos entornos. y desafíos durante la infección, lo que indica la selección en quasiespecies proporcionando poblaciones virales con mayor
capacidad de evolución y adaptación a nuevos entornos
la población (quasispecies) nivel en lugar de en mutantes individuales. En consecuencia, la
patogenia viral. sería modulada por la proporción de genomas atenuados y virulentos, y su Commented [ds34]: La patogenia viral esta modulada por
interacciones Esta conclusión desafía el dogma de la biología evolutiva en el que Los la proporción de genomas atenuados y virulentos y sus
interacciones
individuos son el objetivo final de la selección. Se han obtenido resultados similares con el
virus chikungunya (CHIKV), un mosquito virus transmitido que ha causado brotes en
humanos desde el siglo XVIII y que, desde 2004, ha aparecido en África, islas del Océano
Índico, sudeste asiático, Italia, y Francia (Poderes y Logue 2007 ). Paso en serie de CHIKV
en ribavirina o fluorouracilo dio lugar a la selección de una variante resistente a mutágenos
con un solo cambio de aminoácido (C483Y) en el gen de la ARN polimerasa que aumenta
la replicación fidelidad. Esta variante de fidelidad única de arbovirus aumenta la fidelidad
de replicación y Erige poblaciones con diversidad genética reducida. En mosquitos, de alta
fidelidad. CHIKV produce menores títulos de infección y diseminación que los de tipo
salvaje. En nuevo- Ratones nacidos, CHIKV de alta fidelidad produce viremias truncadas y
títulos de órganos inferiores. Estos resultados indican una vez más que una mayor fidelidad
de replicación y una reducción de la capacidad genética. La diversidad tiene un impacto
negativo en la aptitud de arbovirus en invertebrados y hospedadores vertebrados (Coffey et
al. 2011 ). Virus ARN de alta fidelidad mutantes, junto con otros atenuadores mutaciones,
podrían ser útiles para desarrollar vacunas de virus vivos genéticamente estables (Vignuzzi
et al. 2008 ). La diversidad genética viral es importante para la supervivencia de la
población viral como Todo en presencia de presiones selectivas que favorecen mutaciones
que producen bene fi cios. fenotipos. Se espera que estos mutantes sobrevivan y actúen
como fundadores de la próxima. Generacion. Sin embargo, también se observan altas tasas
de mutación en los virus de ARN que infectar las bacterias y por lo tanto no enfrentan una
respuesta inmune adaptativa, sugiriendo que La alta tasa de mutación de los virus de ARN
no se puede atribuir completamente a un factor específico. Historia de la vida (Belshaw et
al. 2008 ). Del mismo modo, se ha propuesto provocativamente que La variación del VIH-1
(un paradigma de la diversidad viral) es esencialmente el resultado de "su vida estilo en
lugar de una perversa predilección por el error "(Wain-Hobson 1996 ). A pesar de que la
tasa de mutación del VIH-1 es un orden de magnitud inferior a la de la gripe Un virus, la
extensión de la variación encontrada durante el curso de 5 a 10 años de una la infección
individual por VIH-1 individual es mayor que la deriva genética global de 1 año de en la
gripe A (Korber et al. 2001 ). Esta enorme diversidad genética del VIH-1 tiene
inevitablemente condujo a una búsqueda de vínculos entre la variación del VIH-1 y la
patogénesis. Tiene Se ha sugerido que después de la infección, es necesaria la generación
de novo de variantes. para la aparición del SIDA (Nowak et al. 1991 ; Nowak y McMichael
1995 ). Genético La diversidad en el sobre del VIH-1 de pacientes típicos y niños
infectados ha sido correlacionado con los estadios de la enfermedad (Ganeshan et al. 1997 ;
Shankarappa et al. 1999 ). El VIH-1 puede usar dos receptores de quimiocinas, CCR5 y
CXCR4, como coreceptores para entrada viral, y utiliza el correceptor CCR5 en
aproximadamente el 90% de las infecciones primarias. las Sin embargo, una proporción Commented [ds35]: El VIH usa los receptors CCR5 y
sustancial de individuos desarrollan virus que usan el CXCR4 co-receptor, que se asocia CXCR4 como correceptores para la entrada viral. Los virus
que usan el CXCR4 como correceptor , se les asocia la
con una disminución acelerada de células T CD4 + y una progresión más rápida hacia el disminución de las células T CD4+ y progresión más rápida
SIDA (Koot et al. 1993 ). Linfocitos T citotóxicos (CTL) que matan a las células diana del SIDA.
infectadas desempeñan un papel importante en el control del VIH-1 durante las fases aguda
y crónica de una infección por VIH-1 (Ogg et al. 1998 ). los El mecanismo de escape de Commented [ds36]: Los CTL tienen un mecanismo de
CTL más documentado es la adquisición de sustitutos de aminoácidos. dentro del epítopo escape que es la adquisición de sustitutos de aminoácidos
dentro del epitopo del CTL reduciendo la capacidad de
CTL y / o sus regiones de fibrilación. Estos cambios reducen la capacidad del péptido viral unirse a las moléculas de HLA de clase I generación de
para unirse a las moléculas de HLA de clase I, y conducir a células T deterioradas epitopos defectuosos y conducir a células T deterioradas al
reconocimiento de receptores y generación de epítopos defectuosos (Ogg et al. 1998 ). Un reconocimiento de receptores
pequeño número de personas demuestra capacidad sostenida para controlar la replicación
del VIH-1 sin terapia. Dichos individuos, denominados controladores de VIH,
generalmente mantienen recuentos de células CD4 + estables, no desarrollan una
enfermedad clínica y tienen menos probabilidades de transmitir el VIH a otros (Deeks y
Walker 2007). El análisis de asociación del genoma en una cohorte multiétnica de
controladores y progresores de VIH-1 ha demostrado que la naturaleza de la interacción del
péptido viral HLA es el principal factor que modula el control duradero de la infección por
VIH (Pereyra et al. 2010). El costo de la capacidad viral impide la aparición de variantes Commented [ds37]: la interacción del péptido viral HLA
dentro de los epítopos CTL reconocidos por los HLA de los controladores, lo que indica es el principal factor que modula el control duradero de la
infección por VIH. El costo de la capacidad viral impide la
que la variación permite la evasión de la vigilancia inmunitaria y, por lo tanto, contribuye a aparición de variantes dentro de los epítopos CTL
la patogénesis (Phillips et al. 1991). reconocidos por los HLA de los controladores, lo que indica
que la variación permite la evasión de la vigilancia
inmunitaria y, por lo tanto, contribuye a la patogénesis
4 Cuasiespecies y tratamiento de virus

Una de las consecuencias prácticas más importantes del concepto de cuasiespecie viral. Es
su impacto en las terapias antivirales. Diversificación de las poblaciones de virus ARN
claramente. impulsa la respuesta de la terapia antiviral. Un ejemplo importante de la alta
adaptabilidad de Los virus ARN son la alta frecuencia de virus mutantes con uno o unos
pocos aminoácidos Sustituciones que confieren sensibilidad reducida a los inhibidores
antivirales. Este general fenómeno ha sido documentado para muchos virus en las últimas
décadas, y ha hecho que sea muy difícil tratar varias enfermedades virales (Briones et al.
2006 ). El mejor ejemplo de selección adaptativa es el virus VIH-1, mutantes que son
resistentes. a los inhibidores antirretrovirales. Todas las clases actualmente disponibles de
terapia antirretroviral (transcriptasa inversa, fusión, antagonistas de co-receptores e
inhibidores de la integrasa) ejercer presión selectiva para las mutaciones del gen diana que
confieren resistencia a los medicamentos de alto nivel (Johnson et al. 2011 ). La capacidad
de los nuevos compuestos para ejercer presión selectiva para una mutación se usa ahora
como evidencia de actividad anti-VIH-1. Los estudios experimentales de las poblaciones de
VIH-1 han demostrado la existencia de muchos mutantes resistentes en las poblaciones de
VIH-1 antes de haber sido expuestos a los inhibidores (Najera et al. 1995). Estos mutantes
resistentes pueden existir a frecuencias muy bajas en la población viral ingenua, pero luego
Commented [ds38]: El concepto de quasiespecie viral –
diversificación de las poblaciones de virus ARN – impulsan
las terapias antivirales.
Ejemplo de la adaptabilida de los virus de ARN es que el
cambio de unos pocos aminoácidos reduce su sensibilidad a
inhibidores antivirales
Commented [ds39]: terapia antirretroviral (transcriptasa
inversa, fusión, antagonistas de co-receptores e inhibidores
de la integrasa) ejercen presión selectiva para mutaciones
que confieren resistencia. Antes de ser expuestos a los
inhibidores había muchos mutantes resistentes. Estos se
encuentran en baja frecuencia pero se multiplican en
presencia del inhibidor.
se multiplican selectivamente en presencia del inhibidor. Los valores de ajuste relativo de
los mutantes resistentes y de tipo salvaje en ausencia y presencia del inhibidor determinan
la cinética y el grado de dominancia de los mutantes resistentes. (Cof fi n 1995 ). Al igual
que el VIH, otros virus de ARN también pueden evadir los tratamientos antivirales, como
el virus de la gripe, el VHC y el VHB. El VHB es un virus de ADN, pero su ADN se
replica a través de un ARN genómico intermedio y utiliza una transcriptasa inversa
codificada por virus. En consecuencia, se produce una cantidad significativa de diversidad,
similar a la observada en los virus de ARN, en las secuencias de los aislados de VHB.
Hasta hace poco, las monoterapias o los tratamientos secuenciales con análogos de
nucleósidos se utilizaban ampliamente para tratar la infección crónica por VHB. No es
sorprendente que este enfoque haya dado como resultado la generación de virus resistentes
a múltiples fármacos (Locarnini y Warner 2007). El tratamiento actual de la infección
crónica por VHC se basa en la combinación de interferón pegilado y ribavirina; este
régimen elimina el virus en hasta el 80% de los pacientes infectados con genotipos 2 o 3,
pero solo en el 40–50% de los pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC (Pawlotsky
2011).

Los estudios de moléculas antivirales de acción directa contra el VHC desarrolladas

recientemente tienen demostrado que la administración de estos fármacos por sí sola puede
conducir a la selección de virus, lo que plantea la preocupación de que la resistencia puede
socavar la terapia basada en antivirales de acción (Pawlotsky 2011 ). Dos inhibidores de la Commented [ds40]: En el tratamiento del VHC el
proteasa NS3 del VHC, telaprevir y boceprevir, ya han sido aprobados para el tratamiento tratamiento con estos fármacos pueden conducir a la
selección de virus, lo que plantea preocupación por la
de la infección por VHC, y varios Otros medicamentos que se dirigen contra diferentes resistencia
proteínas del VHC se encuentran en las fases II y III de desarrollo clínico. Como era de
esperar, mutantes resistentes a telaprevir y boceprevir. preexisten en las poblaciones de
VHC antes de que hayan sido expuestos a los inhibidores (Bartels et al. 2008 ; Cubero et al.
2008 ; Franco et al. 2011 El modelado matemático sugiere que se deben usar al menos tres
moléculas antivirales de acción directa (Rong et al. 2010), pero el número final dependerá
de sus modos de acción y de la probabilidad de que las variantes del VHC tengan
sustituciones en diferentes regiones del genoma que confieren resistencia A las diferentes
clases de drogas están presentes en la misma cepa (Pawlotsky, 2011). El VHC comparte Commented [ds41]: El modelado matemático sugiere que
muchas propiedades con el VIH; Ambos son virus altamente variables con distribución de se deben usar al menos tres moléculas antivirales de acción
directa (Rong et al. 2010), pero el número final dependerá de
cuasiespecies, grandes poblaciones virales y una rotación muy rápida en paciente vidual sus modos de acción y de la probabilidad de que las variantes
Afortunadamente, a diferencia del VIH, el ciclo replicativo del VHC es exclusivamente del VHC tengan sustituciones en diferentes regiones del
citoplásmica, sin integración del genoma del huésped o persistencia episomal en infectados genoma que confieren resistencia A las diferentes clases de
drogas están presentes en la misma cepa
Células; por lo tanto, la infección por VHC es intrínsecamente curable, pero el desarrollo
de antivirales la resistencia en infecciones virales crónicas como el VIH, el VHC o el VHB
puede frustrar el éxito. de futuros tratamientos. Por ejemplo, el desarrollo de resistencias a Commented [ds42]: El VHC y VIH son virus con alta
primera generación. Los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, boceprevir y telaprevir, distribución de variables de cuasiespecies.
pueden comprometer el tratamiento. El éxito de la próxima generación de inhibidores de
NS3, ahora en desarrollo clínico. Además, los virus resistentes pueden transmitirse,
comprometiendo la eficacia de nuevos Antivirales a nivel poblacional. Las cuasiespecies
virales están dotadas de memoria de su historia evolutiva intrahospitalaria pasada,
mantenida en forma de variantes minoritarias (Briones et al. 2006 ; Briones y domingo
2008 ). Estas variantes pueden resurgir y convertirse en una importante variante de la
quasispecie si la cuasiespecie está sometida a presiones selectivas. Esto es particularmente
relevante en el tratamiento antiviral porque las variantes resistentes a los medicamentos de
memoria minoritaria pueden expandirse rápidamente bajo la presión de selección del
medicamento. Un ejemplo del papel clave de las variantes minoritarias del VIH-1 es el
hecho de que las mujeres que reciben monoterapia con nevirapina intraparto tienen menos
probabilidades de presentar supresión virológica después de 6 meses de tratamiento
posparto con un régimen que contiene nevirapina (Jourdain et al. 2004). Los virus de ARN
pueden escapar de la actividad antiviral a través de mutaciones en el gen viral objetivo, lo
que causa una disminución de la afinidad al inhibidor y conduce a la resistencia.