E – 14-015

Cartílago articular normal:

anatomía, fisiología, metabolismo
y envejecimiento
C.H. Roux

El cartílago articular (CA) recubre las superficies articulares de las articulaciones diartro-
diales. Se divide en distintas zonas y consta de una matriz extracelular (MEC) constituida
por líquido intersticial, colágeno, proteoglucanos, proteínas no colágenas, lípidos, etcé-
tera. También se divide en varias regiones y contiene un único tipo de célula: el condrocito.
La nutrición del CA se realiza a partir de dos fuentes: esencialmente a partir del líquido
sinovial por difusión, pero también a partir del hueso subcondral. La lubricación se rea-
liza por el líquido sinovial (ácido hialurónico, lubricina, lípidos, etc.) con cuatro tipos
de régimen de lubricación. El CA está sometido a estreses fisiológicos (beneficiosos),
a estreses excesivos (tan perjudiciales como la inmovilización) y a tensiones de ciza-
llamiento y de compresión. La homeostasis del CA se logra gracias a un equilibrio
anabolismo/catabolismo que depende de la mecanotransducción, en la que intervie-
nen los cilios primarios, integrinas, la vía de la proteincinasa activada por mitógeno
(MAPK, mitogen-activated protein kinase), los canales de Ca2+ mecanosensibles, la
conexina 43 (Cx43), otras proteínas y el factor CITED2. El condrocito está adaptado a
la hipoxia, sintetiza agrecano y colágeno II, interviene en el metabolismo del colesterol
y posee transportadores de glucosa (GLUT). Los factores anabólicos son esencialmente
el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), las proteínas morfogenéticas óseas (BMP,
bone morphogenetic proteins), el factor de crecimiento transformante ␤ (TGF-␤, trans-
forming growth factor β) y las citocinas antiinflamatorias (interleucina [IL]-4, IL-10,
IL-13). Los factores catabólicos son esencialmente proteasas y citocinas inflamatorias
(IL-1␤, factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor]-␣, IL-6, etc.). En los
ancianos, se observa sobre todo una reducción condrocítica cuantitativa, una menor
capacidad de mantener la MEC, una respuesta reducida a los factores de crecimiento,
un incremento de la producción de las especies reactivas de oxígeno y una reducción de
la autofagia. En la MEC, se observa una acumulación patógena de productos finales de
glucosilación avanzada y de sus receptores (RAGE). En la regulación epigenética en los
ancianos, intervienen histonas desacetilasas, la metilación de las histonas y microácidos
ribonucleicos (micro-ARN) no codificantes que participan en la homeostasis
© 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Condrocito; Matriz extracelular; Colágeno, Proteoglucanos; Homeostasis;

Tribología, Factores anabólicos y catabólicos; Senescencia

Plan ■ Fisiología 2
Nutrición del cartílago 2
■ Introducción 2 Lubricación articular 2
Modelos tribológicos 3
■ Anatomía 2 Mecanobiología 3
Macroscopia 2 Propiedades mecánicas 3
Microscopia 2 Homeostasis 4
■ Componentes del cartílago articular 2 ■ Metabolismo 5
Matriz extracelular 2 Actividades del condrocito 5
Condrocito 2 Factores anabólicos 6
Factores catabólicos 7

EMC - Aparato locomotor 1

Volume 49 > n◦ 2 > junio 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(16)78239-6
E – 14-015  Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento
■ Envejecimiento
Condrocitos
Matriz extracelular
Epigenética
 Introducción
El cartílago articular (CA) hialino es un tejido elástico
poroso que recubre las superficies articulares de las arti-
culaciones diartrodiales y es el elemento esencial de un
sistema tribológico (tribología: ciencia de la fricción) per-
fecto [1] .
 Anatomía
Macroscopia
El CA es firme, elástico, liso, brillante, blanco azulado
en los jóvenes y blanco amarillento en los ancianos. Su
índice de refracción elevado hace que las fibras de colá-
geno sean invisibles, por lo que recibe la denominación
de hialino. Su grosor (0,1-5 mm) es mayor en las zonas
que soportan más carga, lo que se debe a una adaptación
funcional precoz a las tensiones mecánicas, y es máximo
en los miembros inferiores, en el centro de las superficies
articulares cóncavas y en la periferia de las convexas. Este
grosor es mayor en varones que en mujeres [2, 3] .
Microscopia
Condrocitos
Los condrocitos están alojados en unas cavidades (con-
droplastos) que contienen una única célula o un grupo
de células (en este caso, hay cavidades secundarias). El
núcleo es central y acidófilo, redondeado con un con-
torno regular, pero con seudoindentaciones y uno o dos
nucléolos. El retículo endoplásmico es abundante, liso o
granuloso en fase de síntesis de la matriz. Las mitocon-
drias son alargadas o redondeadas. El aparato de Golgi
es bien visible y existen inclusiones: glucógeno, lípidos.
No hay células en división. El entorno pericondrocítico
está constituido por conglomerados de colágeno, que tie-
nen una función de protección y son reconocibles por su
estriación característica cada 64 nm.
Diferentes zonas del cartílago (Fig. 1)
Se distinguen cuatro zonas [4, 5] susceptibles de respon-
der de forma diferente a las cargas mecánicas debido a una
heterogeneidad estructural, secundaria a una adaptación
precoz a las tensiones mecánicas externas en los primeros
años de vida [6] .
 Componentes del cartílago
articular
Se distingue la matriz extracelular (MEC) y los elemen-
tos celulares [5] .
Matriz extracelular
La MEC es un gel constituido principalmente por agua,
colágeno (sobre todo tipo II) y proteoglucanos (sobre todo
agrecano).
Proteínas no colágenas
Constituyen el 15-20% del peso seco del cartílago. Sólo
se ha estudiado un pequeño número de ellas.
Lípidos [7]
Constituyen el 1% del cartílago (esencialmente coleste-
rol, ácidos grasos, fosfolípidos) y son una fuente de energía
2 EMC - Aparato locomotor
7
8
8
9 1
2
3
4
5
Figura 1. Esquema de las diferentes zonas del cartílago arti-
cular. 1. Zona superficial o zona tangencial (< 30%) Condrocitos
aplanados Fibras de colágeno paralelas a la superficie; 2. zona de
transición o intermedia (40-60%) Condrocitos esféricos Fibras
de colágeno entremezcladas; 3. zona media o radial (< 30%).
Condrocitos en filas. Fibras de colágeno perpendiculares a la
superficie; 4. tide mark; 5. zona calcificada (5-10%). Condrocitos
más pequeños.
y un sustrato para los elementos estructurales y las molé-
culas de señalización. El origen puede ser la síntesis de
novo por el condrocito, o alimentario. El colesterol tiene
un papel estructural importante, mientras que los fosfolí-
pidos intervienen en la lubricación.
Regiones de la matriz extracelular
Se distinguen tres regiones o compartimentos [5] .
Condrocito [8]
Los condrocitos son los únicos elementos celulares
del cartílago, dejando aparte la zona superficial. Sólo
representan el 1% del volumen total en el ser humano,
mientras que ese porcentaje es mayor en los pequeños
animales.
 Fisiología
Nutrición del cartílago [9]
En los adultos, la nutrición de los condrocitos se realiza
sobre todo por difusión (a través de poros) de sustancias
nutritivas fijadas a la albúmina del líquido sinovial.
En el hueso subcondral, se han descrito conductos vas-
culares en la artrosis, que son infrecuentes en el cartílago
normal más allá de la tide mark. Sin embargo, existen argu-
mentos para una nutrición de origen subcondral del CA,
más importante para las células de la zona calcificada, con
transportes de moléculas tanto en animales como en el ser
humano [10] .
En realidad, existe una combinación de los dos aportes,
con un predominio del líquido sinovial [9] .
Lubricación articular
Coeficiente de fricción (fuerza
friccional/fuerza normal)
Para el CA normal, es siempre muy bajo [11] , cercano a
cero, con diferencias notables según las condiciones y la
técnica de medición.
 Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento  E – 14-015
Lubricantes
El líquido sinovial tiene un papel esencial. Sus com-
ponentes interactúan entre sí: proteínas séricas, ácido
hialurónico, lubricina, lípidos y quizá condroitín sulfato.
Modelos tribológicos [1]
El bajo coeficiente de fricción y el desgaste mínimo en
régimen hidrodinámico (50% del ciclo de marcha) se atri-
buyen a una película fluida, homogénea y continua, y
en régimen límite (con un espesor continuo de la pelí-
cula lubricante menor de 100 nm) a una lubricación por
las diversas moléculas del líquido sinovial y del cartílago.
La lubricación límite suele considerarse predominante en
posición de pie. Se han propuesto cuatro tipos de lubrica-
ción, que probablemente se combinen in vivo.
Mecanobiología
El cartílago de los jóvenes soporta a diario entre 4.700
y 5.400 ciclos de carga, con picos de fuerza de 1,2-7,2
veces el peso del cuerpo en la rodilla y 2,5-5,8 veces
el peso del cuerpo en la cadera. La rugosidad del CA
hace que la presión no sea uniforme. En la cadera
puede alcanzar los 18 megapascales (MPa) (1 MPa = 106
Pa= 1.000.000 newtons [N]/m2 = 10 bar). La resonancia
magnética (RM) muestra que, durante la carga, el cartílago
se deforma poco, con un período más rápido inicialmente.
La recuperación se produce en 90 minutos [12] . La rigidez
se debe a la organización espacial de la MEC en la zona
superficial, a la estructura fibrilar del colágeno que pro-
tege de las tensiones (tensión y cizallamiento) y al alto
contenido en proteoglucanos [5] .
Los estreses fisiológicos son necesarios para la regu-
lación de la actividad de síntesis de los condrocitos [13] ,
con efectos anabólicos, anticatabólicos y antiinflamato-
rios potentes [14] . En los animales y en el ser humano, un
ejercicio moderado aumenta el grosor del cartílago y el
contenido en proteoglucanos [15] , pero es difícil comparar
los distintos estudios disponibles, debido a la heterogenei-
dad metodológica. In vitro, los resultados son variables,
dependiendo de la duración y del tipo de compresión.
Una compresión cíclica intermitente a baja frecuencia
aumenta la síntesis de los proteoglucanos y la expresión
génica de los componentes de la MEC [13] . Una presión
hidrostática aplicada de forma cíclica y una tensión com-
presiva pueden estimular la síntesis de la proteína central
del agrecano [5] . En el cartílago humano, una compre-
sión dinámica aumenta la síntesis de los proteoglucanos
y del colágeno, mientras que una carga cíclica de baja
intensidad aplicada sobre el condrocito inhibe las respues-
tas catabólicas e inflamatorias mediadas por interleucina
(IL)-1 y factor de necrosis tumoral (TNF)-␣. Una carga
moderada en la rodilla en ratones suprime la actividad
de las colagenasas, gelatinasas y metaloproteinasa de la
matriz (MMP matrix metalloproteinase)-13 [16] . Una tensión
cíclica de baja amplitud inhibe la expresión de óxido
nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synt-
hase) bajo la influencia de IL-1␤, ciclo-oxigenasa 2 (Cox2),
MMP-9 y MMP-13, y aumenta la síntesis del inhibidor
tisular de las metaloproteasas (TIMP-II, tissue inhibitor of
metalloproteases), de agrecano y de colágeno II. Un efecto
parecido se obtiene con una compresión dinámica que
se traduce por una inhibición de la producción de óxido
nítrico (NO) y de prostaglandinas E2 (PGE2). Diversos
mecanismos [12, 13] que aún no se comprenden por com-
pleto implican una serie de cascadas de señalización. El
estrés de las tensiones y compresiones provoca una res-
puesta antiinflamatoria en la que interviene la vía de
transducción del factor nuclear kappa B (NF-␬B, nuclear
factor kappa B) al que inhiben, pero existen mecanis-
mos independientes y también interviene una liberación
EMC - Aparato locomotor
de IL-4 mediada por integrinas, con participación del
citoesqueleto de actina, una perturbación mecánica de
los canales activados por el estiramiento, una vía puri-
nérgica que implica la liberación de adenosintrifosfato
(ATP) y la activación posterior de purinorreceptor (P2) o
del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), así como la vía
de la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK, mitogen
activated protein kinase).
Un estrés excesivo, o una carga estática (incluso fisio-
lógica, pero prolongada) suprime la síntesis de la matriz
y favorece la condrólisis, disminuye la producción de
colágeno II, de la proteína central del agrecano y de las
proteínas de enlace, disminuye la rigidez del cartílago,
reduce la viabilidad de los condrocitos y aumenta la expre-
sión de agrecanasas en los cartílagos bovinos explantados.
En ratones adultos, una compresión cíclica de 4,5-9,0 N
produce lesiones del cartílago cuya gravedad aumenta con
la duración, así como un adelgazamiento de dicho cartí-
lago [17] . Las carreras prolongadas en los perros reducen
el contenido en proteoglucanos de la zona superficial. La
identificación de un umbral crítico es difícil, debido a la
existencia de diferencias según las especies. El cartílago
humano parece más resistente que el bovino, donde el
umbral crítico para la mortalidad celular y las lesiones del
colágeno parece estar en 15-20 MPa [13] . In vitro, una com-
presión axial estática inhibe la síntesis matricial, mientras
que una compresión dinámica de 0,1-1 Hz la estimula.
Una sobrecarga activa la integrina ␣5␤1, que altera la
red de actina del citoesqueleto y estimula a los miem-
bros de NF-␬B y de la familia MAPK: cinasas reguladas
por señal extracelular (ERK, extracellular signal-regulated
kinases), cinasa de la región N-terminal de jun (JNK, jun
N-terminal kinase) y p38 MAPK. Estos factores aumentan
la producción de NO, de enzimas proteolíticas (MMP-1,
MMP-8 y MMP-13), de disintegrina y metaloproteasas con
motivo trombospondina (ADAMTS, a disintegrin-like and
metalloproteinases with thrombospondin) (4 y 5), de espe-
cies reactivas de oxígeno (ROS), de citocinas (IL-1, TNF-␣)
y de prostaglandinas (PGE2), lo que provoca lesiones del
cartílago. Indirectamente, las señales mecánicas pueden
interactuar con los canales iónicos activados por estira-
miento o aumentar los niveles de calcio intracelular, lo
que estimula la producción de caspasas (3 y 9) y da lugar a
la apoptosis [13] . Las proteasas aumentan la actividad cata-
bólica y destructiva por la producción de fibronectina,
de fragmentos de colágeno que se unen a las integri-
nas y anexina V que induce las citocinas. La obesidad
y la sobrecarga se combinan para interferir con la fun-
ción condrocítica, como se ha demostrado en modelos
experimentales (ratones obesos) con intervención de adi-
pocinas, en particular de la leptina, con una sinergia entre
leptina e IL-1 que activa las proteasas.
Por el contrario, la inmovilización provoca un adelga-
zamiento del cartílago, una pérdida de proteoglucanos y
un reblandecimiento. Mientras que una presión hidrostá-
tica fisiológica (5-15 MPa) aumenta la síntesis de cartílago
bovino en relación con la duración del apoyo, las presio-
nes más bajas (0,5-2,0 MPa) la inhiben (cartílago bovino y
también humano). La movilización articular previene la
pérdida de los proteoglucanos y el aumento de las protea-
sas. En el ser humano después de una lesión medular, el
grosor del cartílago femoral medido con ecografía mues-
tra una correlación negativa con la gravedad y la duración
de la enfermedad [18] . Una carga estática reducida o una
inmovilización estimulan el receptor de IL-1 que activa
ERK1/2, AP-1 y MMP, lo que disminuye la síntesis del
agrecano y del colágeno II [13] .
Propiedades mecánicas [19, 20]
Existe una teoría bifásica, lineal (la más simple) o no, y
una teoría trifásica ampliamente aceptada. Las tensiones
son de dos tipos: cizallamiento y compresión.
3
E – 14-015  Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento
Cizallamiento
La matriz sólida sostiene toda la carga aplicada, mien-
tras que las fibras de colágenos proporcionan la rigidez
debido a su disposición tangencial en la zona superficial.
La exudación es escasa y el comportamiento viscoelás-
tico se debe a interacciones entre los constituyentes de
la matriz sólida y, aparentemente, los proteoglucanos.
Compresión
El comportamiento también es viscoelástico debido a
interacciones entre el líquido y la fase sólida (fuerza de
arrastre friccional) y entre los componentes de la fase
sólida. Los sitios de agrecano cargados negativamente
están próximos, lo que incrementa la capacidad de repul-
sión, limita la expulsión de agua y de iones positivos,
y aumenta la rigidez. El líquido intersticial atrapado
soporta el 70-100% de una carga dinámica aplicada. En
compresión estática, la presión del líquido disminuye pro-
gresivamente hasta 0 (estado de equilibrio), momento en
el que la carga es soportada por la matriz. Una parte
del líquido se escapa del cartílago y otra parte pasa a
la matriz, con una fricción muy importante (fenómeno
de disipación por fricción). La permeabilidad del cartí-
lago disminuye durante el aumento de la compresión, lo
que incrementa la rigidez. La rigidez correlaciona con la
concentración de proteoglucanos, pero no con la concen-
tración de colágeno. Un segundo fenómeno de disipación
independiente del flujo corresponde a las deformaciones
de las macromoléculas sólidas (dependiente del tiempo).
Un tercer mecanismo de disipación es la fricción de super-
ficie que depende de la rugosidad y de la lubricación.
La resistencia a la compresión se ve favorecida por el
aumento de la concentración de agrecano de la capa
superficial a la capa profunda. Durante la relajación, el
agua y los iones positivos expulsados se reintroducen por
atracción eléctrica [1] .
Mediciones: compresión confinada,
indentación
Proporcionan una estimación de la rigidez (módulo
de agregación) cuyos valores para un cartílago normal
son de 0,5-0,9 MPa. El módulo de Young (constante que
relaciona tensión y deformación) es de 0,45-0,80 MPa.
La permeabilidad (constante de proporcionalidad) es de
10−15 -10−16 m4 /Ns, en unidades estándar internacionales
según la ley de Darcy. Es más elevada en superficie y más
baja en profundidad. Disminuye con la compresión. El
coeficiente de Poisson, que caracteriza la contracción per-
pendicularmente al esfuerzo aplicado, suele ser menor de
0,4.
Condrona [21]
En la mayoría de los casos, se explora mediante aspira-
ción con micropipeta o con microscopia de fuerza atómica
(MFA). La matriz pericelular (MPC) es más rígida que
el condrocito. Los valores del módulo de Young de la
MPC parecen comparables en todas las capas de cartílago
humano. La rigidez del condrocito de la zona superficial es
mayor que en las otras zonas. Los núcleos de los condro-
citos, que transmiten las fuerzas mecánicas, son in vitro
más rígidos que las células, mientras que in vivo la rigidez
es comparable. La ruptura de los filamentos intermedios
de vimentina reduce 2,8 veces la rigidez del condrocito
humano, mientras que la ruptura de los filamentos de
actina reduce drásticamente el módulo elástico y la vis-
cosidad.
Homeostasis [21, 22]
En condiciones fisiológicas, el condrocito mantiene un
equilibrio anabolismo/catabolismo (Fig. 2). Además de
4 EMC - Aparato locomotor
Catabolismo Anabolismo
IL-1
IL-18 IGF-1
TNFα BMP
MMP
Agrecano
IL-1
MMP IGF-1
Agrecanasas
IL-6
TIMP
Colágeno
TNFα tipo II
Aggrécane BMP
TGFβ
Condrocitos
Agrecanasa Colágeno tipo II
Figura 2. Homeostasis (según [23] ). En la artrosis: aumento de
las MMP y agrecanasas, inhibición de la expresión del colágeno II
y del agrecano. IL: interleucina; IGF: factor de crecimiento insulí-
nico; MMP: metaloproteasas de la matriz; TIMP: inhibidor tisular
de metaloproteasa; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF: factor
de crecimiento transformante; BMP: proteínas morfogenéticas
óseas.
muchos receptores, hay varios microácidos ribonuclei-
cos (miARN) que pueden intervenir. Tanto el miR-140
como el miR-675 parecen estar implicados en la regu-
lación del colágeno humano, el miR-181a podría influir
negativamente en la retroalimentación en el mante-
nimiento de la homeostasis y otros son reguladores
de vías de mecanotransducción: miR-221, miR-222 y
miR-365 [24] .
Mecanotransducción
Es el proceso molecular por el que las células convier-
ten las fuerzas mecánicas en señales bioquímicas. Las
tensiones se transmiten directamente, en el caso de las
compresiones (estática o dinámica), o por la presión del
líquido sinovial en las tensiones de cizallamiento. Una
tensión de tracción sólo se produce en casos particu-
lares (yoga, estiramientos). Una compresión dinámica
incrementa la expresión de los genes del agrecano y
del colágeno II, mientras que una compresión estática la
disminuye. En el cartílago bovino, la expresión de los
proteoglucanos y del colágeno II es mayor con el cizalla-
miento que con la compresión. Las tensiones osmótica
e hidrostática asociadas aumentan la expresión de genes
del anabolismo (agrecano, colágeno II) y del catabolismo
(MMP-3 y MMP-13).
En la actualidad, se insiste en el papel de los cilios
primarios [25] , que responden en unos minutos, con cam-
bios de longitud, a las modificaciones de la osmolaridad,
en particular durante las compresiones alternativas. Tam-
bién son sensibles al entorno pericelular más alejado y
son un compartimento para muchas señales de la meca-
notransducción. Su número y su longitud son menores
en la zona superficial, y se adaptan a los efectos mecáni-
cos de las cargas. Una carga mecánica sólo activa la vía
del Ca2+ intracelular en los condrocitos con cilios [26] . Los
ratones con deleción de la proteína polaris (necesaria para
la formación de los cilios) carecen de respuesta de meca-
notransducción. Los cilios de los condrocitos de la zona
superficial, en una zona de carga, están implantados en el
lado del hueso subcondral, al contrario que en la zona que
no está sometida a carga, lo que sugiere su intervención en
la mecanotransducción [27] . El aumento de las señales Hh
provocado por una carga mecánica requiere la presencia
de cilios.
Los mecanismos moleculares incluyen las integrinas, la
vía MAPK/ERK, los canales de calcio, así como diversas
citocinas y factores de crecimiento.
 Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento  E – 14-015
Las integrinas transmembrana fijan la célula a la MEC
y la unen al citoesqueleto. Una tensión mecánica provoca
una modificación de las integrinas con una conexión más
fuerte entre integrina y MEC.
Las integrinas ␣2, ␣3, ␤1 y el proteoglucano NG2,
presentes en los cilios primarios de los condrocitos, pare-
cen participar en el contacto con las moléculas de la
MEC. Los receptores de membrana del condrocito pare-
cen importantes para la fijación a la MEC. En presencia
de fibronectina, la integrina ␣5␤1 estimula la vía MAPK,
conductor central de las fuerzas de cizallamiento y de
compresión.
La familia MAPK (ERK, JNK, p38 cinasa) participa en la
transducción de la señal mecánica. El flujo líquido activa
a ERK, lo que reduce la expresión del gen del agrecano. Un
estrés hiperosmótico participa en la regulación de varios
genes que intervienen en la transducción mediante las
vías p38, JNK y ERK.
Los canales de Ca2+ mecanosensibles, regulados por
las fuerzas y también por las condiciones ambientales
(temperatura, MEC) incluyen la vía de la fosfolipasa (PLC)-
inositol 1,4,5 trifosfato intracelular, los canales iónicos
activados por el estiramiento y el canal de potencial
receptor transitorio vainilloide 4 (TRPV4, transient receptor
potential vanilloid 4), que utiliza el Ca2+ inducido por una
carga mecánica y que se ha encontrado en la membrana
celular de los condrocitos y en los cilios. Se activa por el
edema celular inducido por la hipotonía. En el condro-
cito, regula la expresión del factor de transcripción SOX9
e interviene en la respuesta al estrés osmótico. Su bloqueo
in vitro o in vivo (ratón knock-out) bloquea la respuesta a
la hipoosmolaridad. Las mutaciones de TRPV4 provocan
una degeneración articular.
Los cilios de los condrocitos humanos más próximos a
la superficie expresan los hemicanales de la conexina 43
(Cx43) [28] . En la mecanotransducción purinérgica, inter-
viene la liberación de ATP por su mediación. Al igual que
la entrada de Ca2+ , el ATP es un segundo mensajero en
muchos sistemas, como la mecanotransducción. Una vez
liberado de la célula, el ATP se une a receptores de la
purina, de los que se han identificado varios en el con-
drocito articular humano.
Una carga mecánica aumenta el AMPc del condrocito.
Es otro segundo mensajero cuya producción está catali-
zada por la AC6 adenilciclasa, enzima localizada en los
cilios.
Se han identificado otras proteínas implicadas en los
procesos mecanosensibles, relacionadas con la función
ciliar, como el biglucano, MMP-9, la proteína regula-
dora CBP/p300 interacting transactivator with ED-rich tail 2
(CITED2) y AHNAK («gigante» en hebreo), que interviene
en la señalización. En ratas, se ha demostrado la interven-
ción intracelular de la miosina no muscular II (NMMII) y
de las integrinas ␣1, ␤1 y ␤3 así como del miembro A de
la familia de genes homólogos de RAS (RhoA, ras homolog
gene family, member A) y de paxilina [29] .
El factor de transcripción CITED2 podría tener un papel
central, pues su expresión in vitro aumenta por una pre-
sión hidrostática y un flujo de cizallamiento moderados e
in vivo por la movilización articular [14] .
 Metabolismo
Con un nivel de remodelación del CA muy bajo y una
producción de ATP por glucólisis anaerobia, los condro-
citos se encargan de la síntesis y la degradación de las
proteínas de la matriz bajo la influencia de varios factores
anabólicos y catabólicos. Mantienen un sistema de mem-
brana activo de intercambios de cationes Na+ , K+ , Ca2+ ,
H+ , cuyas concentraciones intracelulares fluctúan según
la carga y la composición de la MEC.
EMC - Aparato locomotor
Actividades del condrocito
Síntesis y modulación
Los condrocitos expresan factores que modulan la acti-
vidad de los factores de transcripción SMAD1 y RUNX2,
y previenen la osificación encondral. Uno de ellos es C-1-
1 (de la familia erythroblast transformation-specific [ETS]),
que inhibe la actividad hipertrofiante de RUNX2. La
capacidad de mineralización, que es exclusiva de los con-
drocitos de la zona profunda, está controlada por la
proteína relacionada con la parathormona/Indian Hedge-
hog (PTHrP/Ihh, parathyroid hormone-related protein/Indian
hedgehog).
Los condrocitos se encargan de la síntesis de agrecano
y de colágeno II bajo la influencia de las condiciones fisi-
coquímicas del espacio pericelular y de muchos factores
como SOX9 (L-SOX5 y SOX6 en su ausencia), esencial
para la expresión de los genes Col-2 A1 y del agrecano,
miR-140, que es protector contra la artrosis, miR-145,
regulador de SOX9, miR-675, que estimula la expresión
de Col-2 A1 [23] , así como GADD45 ␤ [30] . La biosíntesis de
los glucosaminoglucanos (GAG) se realiza en el aparato
de Golgi a partir de la glucosa convertida en glucosa-
mina, y la síntesis del ácido hialurónico se produce en
el retículo endoplásmico. El catabolismo comienza por
la parte proteica bajo la acción de la MMP (estromeli-
sina, agrecanasas). El colágeno de tipo II en el ser humano,
codificado por el gen COL2A1, se sintetiza en el retículo
endoplásmico rugoso con intervención, además de los
factores ya citados, de la Krüppel-box del colágeno, que
inhibe la expresión de colágeno II en el condrocito, así
como de las proteínas de dedo de zinc ubicuas Sp1 y Sp3,
que desempeñan un papel importante e intervienen en
la disminución de la expresión de colágeno II inducida
por IL-1␤ e IL-6. NF-␬B, bajo la influencia de la IL-1␤,
reduce la expresión del colágeno II. Las moléculas de pro-
colágeno se transfieren al aparato de Golgi. Después de la
escisión de los extremos propeptídicos, el tropocolágeno
sale del condrocito y se ensambla en la MEC para formar
fibrillas de colágeno. La degradación de produce por la
colagenasa.
Se expresan varias moléculas, implicadas en la síntesis
del colesterol y de los ácidos grasos, así como el recep-
tor LOX-1, que es un receptor basurero (scavenger) de la
lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL, oxidized
low-density lipoprotein) y el receptor LXR, sensible a los
derivados oxigenados del colesterol y activador de genes
protectores. La membrana del condrocito presenta una
gran abundancia de colesterol, que tiene un papel estruc-
tural importante. El colesterol favorece la condrogénesis
y la viabilidad condrocítica, y es necesario para la expre-
sión de Ihh. Es un sustrato para la síntesis de eicosanoides
y de prostaglandinas. Los ácidos grasos omega 3 tienen
un efecto inhibidor sobre la degradación de la matriz y la
inflamación, que, por el contrario, se incrementa por los
ácidos grasos omega 6. Los lípidos peroxidados inhiben la
síntesis de la matriz y son degradativos [7] .
Hipoxia
El condrocito vive en un entorno con baja concentra-
ción de oxígeno: 10% en la superficie, menos del 1% en
la zona profunda. En este entorno al que está adaptado, el
condrocito sintetiza más colágeno II y agrecano, y menos
MMP-1, MMP-13 y fragmentos de escisión del colágeno II
que en las condiciones normales de oxigenación. Los con-
drocitos porcinos presentan en condiciones de hipoxia
una producción menor de PGE2 y de NO en respuesta
a la IL-1 y al TNF-␣.
El factor inducible por hipoxia 1␣ (HIF-1␣, hypoxia
inducible factor 1-α) es un factor de transcripción hetero-
dimérico (␣/␤) regulado por el oxígeno molecular (O2 )
y es importante para la supervivencia y la función del
condrocito. El condrocito posee proteínas transportadoras
5
E – 14-015  Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento
de la glucosa constitucionales (GLUT-3 y GLUT-8) e indu-
cibles por citocina (GLUT-1,6). In vitro, el aumento de
HIF-1␣ inhibe la expresión de colágeno I, favorece la
expresión de los GLUT y de factores angiogénicos como
el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vas-
cular endothelial growth factor), así como de otros muchos
genes que intervienen en el metabolismo del cartílago y la
diferenciación condrocítica, como SOX9, TGF-␤ y el fac-
tor de crecimiento del tejido conjuntivo. La deleción del
gen Epas 1, que codifica HIF-1␣, se acompaña de apopto-
sis condrocítica. El 2-metoxiestradiol, inhibidor de HIF-1,
provoca en ratones degradaciones del cartílago compara-
bles a la artrosis. La hipoxia interviene a la vez por un
efecto anabólico (HIF-2␣) y por una acción anticatabólica
(HIF-1␣) [31] .
Factores anabólicos [23, 32]
Familia de los factores de crecimiento
transformantes ␤
La superfamilia de los TGF-␤ consta de unos
40 miembros, como las activinas y las proteínas mor-
fogenéticas óseas (BMP). El TGF-␤ se expresa a un alto
nivel en el cartílago y se secreta en forma inactiva.
La activación se produce por medio de receptores
serina/treonina transmembrana que permiten la trans-
misión de la señal a través de las proteína Smad con dos
vías, una protectora (ALK5/Smad2/3P) y otra deletérea
(ALK1/Smad1/5/8P), dependiendo del ligando fijado [33] .
Los TGF-␤1, 2, y 3 activados estimulan potentemente la
síntesis de proteoglucanos y del colágeno II. Intervienen
en la mecanotransducción a través de las integrinas.
Una compresión mecánica del cartílago, fisiológica o
excesiva, activa la señalización Smad2/3P protectora y
bloquea la diferenciación condrocítica terminal [34] al
aumentar la expresión de PTHrP. El TGF-␤ favorece de
forma débil la proliferación condrocítica y se opone
al efecto inhibidor de la IL-1 sobre la síntesis de los
proteoglucanos. Los ratones knock-out con anomalías
de la vía TGF-␤ tienen una degeneración articular pre-
matura. El TGF-␤ induce la expresión de ADAMTS en
el condrocito humano y aumenta la degradación del
agrecano, por lo que interviene en el recambio de los
proteoglucanos. Al final, los efectos sobre la matriz
son variables, tanto anabólicos (ALK5, Smad2, 3) como
catabólicos (ALK1, Smad1, 5, 8). El TGF-␤ también puede
activar las vías ERK, JNK y p38 MAPK, cuya inhibición
disminuye la síntesis de proteoglucanos inducida por
el TGF-␤ [35] . También intervienen varios correceptores:
endoglina (ALK1), betaglucano (Smad y MAPK), CD109
(Smad2/3).
Las BMP constituyen una gran subclase de la superfami-
lia TGF-␤. Las BMP 2, 4 (papel embriológico fundamental
junto con los inhibidores nordina y cordina), 6, 7, 9, 13
(proteínas morfogénicas derivadas del cartílago 2 [CDMP-
2, cartilage derived morphogenic proteins 2]) y 15 (CDMP-1)
aumentan la síntesis del agrecano y del colágeno II por el
condrocito in vitro. Las BMP 2, 7 y 9 se oponen a varias
respuestas catabólicas inducidas por la IL-1␤, en particular
la inducción de MMP-1 y MMP-13, la disminución de la
expresión de TIMP y de la síntesis de los proteoglucanos
por el condrocito humano. La BMP-7 (proteína osteogé-
nica 1 [OP-1, osteogenic protein 1]) es el estimulante más
potente in vitro de la síntesis del agrecano y del colá-
geno II, superando al factor de crecimiento insulínico 1
(IGF-1). Al final, se ha demostrado la necesidad de la vía
BMP para la homeostasis del cartílago normal in vitro con
efectos pleiótropos. Los condrocitos expresan antagonis-
tas/inhibidor de la vía de señalización BMP, lo que permite
el mantenimiento del fenotipo [36] .
Las CDMP 1 y 2 expresadas en el condrocito intervienen
en la formación del cartílago.
6 EMC - Aparato locomotor
Familia de los factores de crecimiento
fibroblástico [37]
Consta de más de 20 glucoproteínas cuya acción se
ejerce a través de receptores transmembrana con actividad
tirosina cinasa (receptores de los factores de crecimiento
fibroblástico 1-4 [FGFR-1-4], fibroblast growth factors recep-
tors 1-4). Se ha implicado a varios FGF, pero el que más
se ha estudiado es el factor de crecimiento fibroblástico
básico (bFGF, basic fibroblast growth factor) (FGF-2) pro-
ducido en el cartílago y que se asocia al perlecano en
la MEC. Sus efectos son ambiguos: catabólicos en el ser
humano y condroprotectores en la rata. Es un mitógeno
potente de los condrocitos adultos, con efectos disociados
en cuanto a la mitogénesis y la síntesis de los proteoglu-
canos: estimulante en dosis baja, efecto contrario en dosis
alta. Se libera en caso de lesión mecánica o cuando el
cartílago está sometido a carga. Modula la proliferación
condrocítica y el anabolismo. In vitro, inhibe las acti-
vidades anabólicas del IGF-1 y de OP-1. La deleción del
FGFR-3 en los ratones tiene efectos catabólicos, mientras
que la deleción de FGFR-1 tiene efectos anabólicos. FGF-
2 y FGF-8 tienen efectos catabólicos, mientras que FGF-9
y FGF-8 aumentan la síntesis condrocítica de la matriz
y FGF-19 favorece la reparación del cartílago en ratas.
Las diferencias de acción podrían deberse a la expresión
de receptores o de vías de señalización mal conoci-
das. En el proceso intervienen las cascadas p38 MPK
y ERK1/2.
Factor de crecimiento insulínico
El condrocito expresa IGF-1, receptores de IGF-1 en dife-
rentes estadios y sus proteínas de unión (IGFBP), lo que
constituye un sistema regulador. La leptina aumenta la
síntesis de IGF-1 y de TGF-␤ [38] . IGF-1 estimula la síntesis
del colágeno II y de los proteoglucanos, con intervención
de las vías de la proteína cinasa B (AKT) y ERK, favorece la
supervivencia de los condrocitos y estimula in vitro la sín-
tesis de los proteoglucanos y del colágeno con una buena
calidad de la matriz extracelular, además de favorecer la
diferenciación condrocítica en cultivo (cartílago bovino).
La asociación simultánea o secuencial de varios factores
parece aumentar la eficacia.
Citocinas antiinflamatorias [39]
Son esencialmente la IL-4, IL-10 e IL-13:
• la IL-4 tiene un importante efecto condroprotector
por disminución de las MMP y por inhibición de la
degradación de los proteoglucanos y de la apoptosis
condrocítica;
• la IL-10 estimula la síntesis de los proteoglucanos y del
colágeno II, inhibe la producción de MMP y la apoptosis
condrocítica, y estimula la proliferación condrocítica
por mediación de las BMP;
la IL-13 tiene un efecto condroprotector y reduce la pro-
ducción de las MMP y de las citocinas inflamatorias por
inhibición del antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1Ra).
Otros factores anabólicos
Pueden citarse [40] :
• factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF,
connective tissue growth factor). Estimula la expresión
genética del agrecano y de los colágenos II y IX;
• factor de crecimiento hepatocítico (HGF, hepatocyte
growth factor). Se ha encontrado en la zona profunda del
cartílago y podría estar producido por los osteoblastos;
• glucoproteína del cartílago humano-39 (HC-gp39,
human cartilage glycoprotein-39). Es una lectina identi-
ficada en el condrocito. Inhibe la respuesta a varias
citocinas inflamatorias;
• galectina-3. También es una lectina, sintetizada por el
condrocito. Tiene un papel protector;
 Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento  E – 14-015
• PTHrP (inhibición de la diferenciación terminal del
condrocito), T3 (estimulación de la síntesis de colá-
geno X y de los proteoglucanos).
Factores catabólicos [40, 41]
Proteasas
La familia de las MMP dependientes de zinc engloba
más de 26 endoproteasas como las colagenasas (MMP-1,
MMP-8, MMP-13), las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), las
estromelisinas (MMP-3, MMP-7, MMP-10 y MMP-11) y las
MMP de membrana, como la MMP de tipo membrana 1-
4 ([MT]-MMP 1-4) y las adamalisinas (ADAM y subgrupo
ADAMTS). Se inhiben por los TIMP.
Metaloproteinasa de la matriz 13 (colagenasa 3)
Se secreta por los condrocitos hipertróficos en forma
latente y se activa por mediación de su dominio estructu-
ral N-terminal, al igual que las MMP-1, MMP-8 y MMP-13.
Interviene en la degradación del colágeno II con una acti-
vidad 5-6 veces superior sobre este tipo de colágeno que
otras MMP, como la MMP-1, también implicada en el
desarrollo de la artrosis. La MMP-13 se encuentra sobre
todo en las zonas media y profunda del CA, mientras
que la MMP-1 y MMP-8 están en la zona superficial. Los
ratones knock-out para MMP-13 sufren menos erosiones
cartilaginosas. La pérdida de agrecano abre la puerta a
una degradación del colágeno II mediada por MMP-14
que también parece intervenir en la degradación de otras
proteínas de la matriz. Los sustratos de MMP-2 y MMP-
9 (gelatinasas) son los colágenos IV y V, mientras que
MMP-3 (estromelisina) tiene una amplia especificidad de
sustratos, incluidos el agrecano de la matriz. Por su parte,
MT-MMP-1 tiene actividad colagenolítica y agrecanasa.
Disintegrina y metaloproteasas con motivo
trombospondina
Entre los 19 miembros de la familia de las ADAMTS,
sólo cinco son capaces de degradar el cartílago y de actuar
sobre la pareja agrecano-proteoglucano. Dos agrecanasas
(ADAMTS-4 y ADAMTS-5) parecen particularmente impli-
cadas, con una regulación muy precisa para mantener un
equilibrio entre el anabolismo y el catabolismo del agre-
cano.
En el cartílago humano y en los condrocitos, la expre-
sión del ARN mensajero (ARNm) de ADAMTS-4 se induce
por la acción de citocinas catabólicas como la IL-1␤,
TNF-␣, así como por la acción del TGF-␤. En cambio, la
expresión del ARNm de ADAMTS-5 no depende de estas
mismas citocinas.
Otras proteasas
La catepsina B (tiol proteasa), que se expresa en el cartí-
lago, escinde los colágenos II, IX y XI y es un activador de
las MMP. Las serinproteasas activadoras del plasminógeno
también parecen estar implicadas.
Otros factores catabólicos
Fibronectina
Sus fragmentos de degradación aumentan la pérdida de
proteoglucanos y disminuyen su síntesis, con interven-
ción de la integrina ␣5 ␤1. Activan la MMP-13 e inducen
NO con intervención de la vía MAP: ERK, p38, JNK y el
receptor CD44 del hialuronano.
Fragmentos del colágeno II
Al igual que los fragmentos de fibronectina, se fijan a
receptores integrinas de los condrocitos, con producción
de citocinas, quimiocinas y proteinasas.
Receptor con dominio discoidina 2 (DDR2, discoidin
domain receptor 2)
Pertenece a la familia de los receptores de la tirosina
cinasa y es un receptor de las fibrillas de colágeno II que,
EMC - Aparato locomotor
tras su activación, induce sobre todo MMP-13 por la vía
MAPK.
Neuromediadores
La leptina y el receptor de leptina, así como varios neu-
ropéptidos, en particular la sustancia P, se han detectado
en los condrocitos y podrían intervenir en la producción
de citocinas inflamatorias.
Factores inflamatorios
Citocinas
Interleucina-1␤. La familia de la IL-1 consta de 11
miembros, entre ellos la IL-1␤, que aumenta la síntesis
de prostaglandinas y de las principales enzimas proteolí-
ticas implicadas en la degradación del cartílago. MMP y
ADAMTS, así como la expresión de múltiples mediadores
proinflamatorios, como el TNF-␣ y la IL-8, la complemen-
tan.
La IL-1␤ reduce la actividad anabólica del condrocito,
sobre todo por una acción negativa sobre los proteoglu-
canos y sobre la síntesis del colágeno. Además, reduce
la síntesis de factores inhibidores (TIMP). Parece inducir
la apoptosis condrocítica por un mecanismo mal cono-
cido. Aparentemente, está modulada por el IL-1Ra, entre
otros.
Factor de necrosis tumoral-␣. Se sintetiza en forma
de un precursor proteico de 76 aminoácidos y se activa
por la acción de la enzima convertidora de TNF-␣ (TACE,
TNF-α converting enzyme). Ejerce sus efectos a través de dos
receptores, TNF-R75 y TNF-R55, implicado en los tejidos.
El TNF-␣ reduciría la actividad anabólica del condro-
cito al inhibir la síntesis de los constituyentes de la MEC,
sobre todo de los proteoglucanos. También tendría efec-
tos sobre el catabolismo al inducir la secreción de MMP y
de ADAMTS.
Interleucina-6. Se produce en particular por el con-
drocito, bajo la influencia de la IL-1 y del TNF-␣.
Disminuye la producción de colágeno II y aumenta la de
las MMP. Su papel es ambiguo, porque los ratones con
deleción del gen de la IL-6 tienen lesiones degenerativas
más marcadas y puede inducir la producción de factores
protectores, como las TIMP. La oncostatina M (OSM), per-
teneciente a la familia de la IL-6, actúa en sinergia con
otros mediadores inflamatorios y tiene efectos catabólicos
sobre el colágeno y los proteoglucanos.
Otras citocinas. La IL-17 y la IL-18 se expresan a nivel
del cartílago y de la membrana sinovial de las articulacio-
nes artrósicas y podrían desempeñar un papel, al igual que
el factor inhibidor de la leucemia (LIF, leukemia inhibitory
factor). La IL-17 y la IL-18 inhiben la síntesis condrocítica
de los proteoglucanos.
Otros factores inflamatorios
Eicosanoides. La PGE2 tiene un efecto potenciador de
los otros mediadores de la inflamación e influye en la pro-
ducción de MMP, mientras que el leucotrieno B4 estimula
la producción de IL-1␤ y de TNF-␣.
Receptores activados por proteasas. Entre los cuatro
receptores de proteasas activados conocidos, los recepto-
res de tipo 2 (PAR2) se expresan en el condrocito humano
y se modulan por citocinas proinflamatorias y factores
de crecimiento. Su activación podría inducir las citocinas
proinflamatorias en asociación con NO, COX2, PGE2 y
MMP.
Óxido nítrico. Sintetizado por la iNOS, puede indu-
cir la apoptosis de los condrocitos, reducir los principales
procesos anabólicos y aumentar los procesos catabólicos.
 Envejecimiento
Con la edad, se observa una reducción del grosor del
cartílago que afecta prioritariamente a la zona superficial,
con diferencias según las estructuras: es más marcada en
7
E – 14-015  Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento
el fémur que en la tibia, tanto en varones como en muje-
res [3] . Corresponde tanto a una pérdida celular como a
una reducción de la matriz.
Condrocitos
Senescencia [33]
Se observa un acortamiento de los telómeros, disfuncio-
nes de la actividad de síntesis, una reducción de las mitosis
y un aumento de la actividad ␤-galactosidasa, indicativos
de fenotipos senescentes. El acortamiento de los telóme-
ros puede sugerir un proceso de senescencia intrínseca,
aunque en realidad parece más bien extrínseca, inducida
por los diversos estreses oxidativos, inflamatorios u onco-
génicos.
Se produce un desarrollo del fenotipo de senescencia
secretoria, asociado a la producción de IL-1, IL-6, MMP-3,
MMP-13 y de colágeno tipo X. La producción de MMP-13
estimulada por la IL-1␤ aumenta con la edad. También
se produce una acumulación de neoepítopos (colágeno
desnaturalizado o escindido). El aumento de expresión de
las MMP con la edad provoca degradaciones de la matriz,
en las que también están implicadas diversas colagenasas
y la catepsina K.
Otros factores de senescencia celular intervienen: fac-
tores de unión a repeticiones teloméricas (TRF, telomeric
repeat binding factors) 1 y 2 que forman y mantienen la
estructura de los telómeros, proteína del gen de reparación
de la lesión por rayos X complementario del gen defec-
tivo en células de hámster chino 5 (XRCC 5, X ray repair
complementing defective repair in chinese hamster cells 5)
que intervienen en la reparación del ADN bicatenario, y
sirtuina 1 (SIRT1) que previene la interrupción del creci-
miento, la senescencia y la apoptosis, cuyo aumento de
la expresión en el cartílago se acompaña del incremento
de colágeno II, colágeno IX, agrecano y proteína oligomé-
rica de la matriz del cartílago (COMP, cartilage oligomeric
matrix protein). Los factores protectores de los oxidantes
se producen menos y la menor tolerancia a los oxidan-
tes provoca un acortamiento de los telómeros [42] y una
acumulación de las lesiones del ADN. La expresión de la
caveolina 1 está aumentada, lo que provoca un fenotipo
senescente.
La activación de la vía Wnt canónica inhibe la expre-
sión de MMP-13 inducida por IL-1, mediada por NF-␬B en
los condrocitos humanos, lo que sugiere una posible pro-
tección de Wnt respecto a la edad, dado que las actividades
de la proteína con dominio del grupo de alta movilidad 2
(HMGB 2, high mobility group box protein 2), que son impor-
tantes para la supervivencia condrocítica, y de Wnt se
localizan en la zona superficial del cartílago.
La capacidad de los condrocitos de mantener la MEC
está alterada, su actividad de síntesis está disminuida y las
proteínas de unión son menos funcionales; en el buey, su
viscosidad intrínseca es más baja [43] . El colágeno es más
rígido debido a enlaces cruzados en los que interviene la
pentosidina. Los proteoglucanos son de menor tamaño e
irregulares.
Celularidad
El número de condrocitos se reduce con la edad. Se ha
observado una reducción del 30% en la cadera entre los
30 y los 70 años. Parece menor en la rodilla en otro tra-
bajo (5%) y es más importante en la zona superficial. Se ha
sospechado un aumento de la apoptosis y/o de la muerte
celular por mecanismos distintos a ésta (retículo endoplás-
mico, disfunción mitocondrial). Los argumentos a favor
de un aumento de la apoptosis apenas son convincentes,
y en el cartílago normal de ancianos ya no hay activi-
dad proliferativa condrocítica [44] . La HMGB 2 que regula
la transcripción génica mediante la organización de la cro-
matina se reduce con la edad. Su disminución se asocia a
8 EMC - Aparato locomotor
un incremento de la mortalidad de los condrocitos, a la
pérdida del estatus inmaduro y al incremento de ROS en
los ancianos.
La ausencia de condrocitos da lugar a una acumula-
ción de residuos de apoptosis que producen pirofosfatos
y calcio básicos, cuyos depósitos pueden estimular la pro-
ducción de mediadores inflamatorios.
Respuestas a los factores de crecimiento
Los factores anabólicos se producen en menor can-
tidad [8] , y la sensibilidad del condrocito senescente a
los factores de crecimiento TGF-␤, bFGF, IGF-1, OP-1 es
menor. Las anomalías relacionadas con la edad de la vía
de señalización TGF-␤, en particular con el aumento de la
proporción ALK1/ALK5, podrían ser la causa de la pérdida
del estado quiescente del condrocito, con adquisición de
un fenotipo autolítico que culmine en la degradación
de la MEC. Asimismo, en la vía FGF podría intervenir
el incremento de la proporción FGFR1/FGFR3, causante
de una expresión de marcadores de la senescencia. Tam-
bién es verosímil una alteración de la vía IGF-1, cuya
supresión retrasa los procesos de senescencia en varias
especies, así como una alteración de la vía OP-1. Ambas
pueden estar relacionadas con los estreses oxidativos [45] .
En resumen, se observa una ruptura del equilibrio anabo-
lismo/catabolismo, con un predominio de este último [33] .
Especies reactivas del oxígeno
Las ratas ancianas tienen una producción condrocítica
elevada de ROS y una actividad antioxidante de la catalasa
reducida. La actividad y el número de mitocondrias, que
desempeñan un papel importante en la protección celular
contra las ROS, se reducen con la edad. Las consecuencias
son lesiones del ADN, el acortamiento de los telómeros,
la disminución de la producción de la matriz, la senes-
cencia del condrocito, la apoptosis y el aumento de las
MMP y de citocinas proinflamatorias, que son factores de
degradación del cartílago.
Las ROS pueden intervenir por distintas vías de
señalización [33] , en particular por la inhibición de la vía
IRS-1PI-3 cinasa AKT, que favorece la síntesis de matriz,
o por la activación de la vía ERK MAPK, que suprime
la expresión por el condrocito de los agrecanos, colá-
geno II y SOX 9, y cuya activación prolongada puede
inducir una senescencia celular. Las ROS inhiben la vía
AKT mediante LDL oxidadas, cuya fijación al receptor
LOX-1 del condrocito induce una senescencia prematura
con un fenotipo de condrocito hipertrófico en el cartílago
artrósico bovino [46] .
Autofagia
Una deficiencia de la autofagia se ha observado en car-
tílagos de ratones y de seres humanos ancianos. Es más
intensa en la zona superficial con lesiones de la matriz
y paucicelularidad. Una activación excesiva de mTOR,
observada en ancianos, podría intervenir en la regulación
de la autofagia y ser la causa de un fenotipo senescente [42] .
Matriz extracelular [47, 48]
El cartílago de los ancianos presenta una acumulación
de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE,
advanced glycation end products), la mayoría de los cuáles
aún no se han caracterizado, y que se producen por una
reacción no enzimática espontánea entre azúcares reduc-
tores y grupos aminados libres de los prótidos, lípidos o
ácidos nucleicos, con un aumento de los enlaces cruzados
pentosidina (marcador) del colágeno II, lo que le vuelve
rígido y quebradizo. El fenómeno, presente en la diabetes
y en ancianos no diabéticos, corresponde a una acumu-
lación de azúcares en la MEC. El aumento de los AGE es
patógeno. Aumenta la inflamación y el estrés oxidativo.
 Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento  E – 14-015
En el condrocito, el incremento de los AGE correlaciona
con la reducción de la actividad anabólica. Suprimen la
producción de colágeno II y aumentan la expresión de
TNF-␣, de PGE2, de óxido nítrico, de MMP y de ADAMTS.
El condrocito expresa receptores (RAGE) cuya activación
por ligandos aumenta la producción de MMP-13 y activa
la vía ERK MAPK y NF-␬B [47] .
Se han observado también modificaciones de tamaño,
de estructura y de sulfatación del agrecano, lo que modi-
fica las capacidades de resiliencia y de hidratación del
cartílago. Con la edad, el agrecano aumenta su contenido
de monómeros de pesos moleculares menores, debido a
un recambio más lento.
Epigenética [49–52]
En la regulación epigenética de la expresión de los genes
en algunas afecciones relacionadas con la edad intervie-
nen en particular la metilación del ADN, la metilación y
acetilación de las histonas y los micro-ARN.
Las histonas desacetilasas (sirtuina) son dependien-
tes del ADN y están controladas por la proporción
NAD+/NADH, en relación con la edad. Las SIRT1 tienen
un papel protector para el cartílago. Favorecen la super-
vivencia y la expresión de genes de la matriz. El TNF-␣
escinde e inactiva a SIRT1 y contribuye a la reducción de
la expresión de genes de la matriz. Los ratones heterocigo-
tos para SIRT1 que tienen una expresión de SIRT1 reducida
parecen tener una apoptosis condrocítica aumentada y
desarrollan una artrosis precoz.
La metilación de las histonas está implicada en la
expresión dependiente de la edad del factor nuclear cito-
plásmico de transcripción de células T activadas, que es
un factor de homeostasis del cartílago.
Los pequeños ARN no codificantes miR-199a-3p y miR-
193b se elevan con la edad, mientras que miR-320c
disminuye. Estas dos elevaciones de micro-ARN son para-
lelas a la reducción de la expresión del agrecano y del
colágeno in vitro, lo que sugiere que tienen una actividad
antianabólica y que podrían intervenir en la reducción
con la edad de los genes de la matriz. Por ejemplo, miR-
140 es abundante en el cartílago articular y parece tener
un factor protector contra la artrosis, y miR-675 estimula
la síntesis del colágeno. Aún se han realizado pocos estu-
dios sobre el papel de los micro-ARN en la artrosis y las
relaciones con la edad, así como sobre el ARN largo no
codificante.
 Bibliografía
[1] Noble P, Collin B, Lecompte-Beckers J, Magnee A, Denoix
J-M, Seyrten D. L’articulation synoviale : un système tribolo-
gique parfait. Ann Med Vet 2010;154:83–93.
[2] Muehlemann C, Kuettner KE. Distribution of cartilage thick-
ness on the head of the human first metatarsal bone. J Anat
2000;197(Pt4):687–91.
[3] Hudelmaier M, Glaser C, Hohe J, Englmeier KH, Reiser
M, Putz R, et al. Age-related changes in the morphology
and deformational behavior of knee joint cartilage. Arthritis
Rheum 2001;44:2556–61.
[4] Poole AR, Kojima T, Yasuda T, Mwale F, Kobayashi M,
Laverty S. Composition and structure of articular cartilage:
a template for tissue repair. Clin Orthop 2001;391(Suppl.):
S26–33.
[5] Buckwalter JA, Mankin HJ, Grodzinsky AJ. Articular carti-
lage and osteoarthritis. Instr Course Lect 2005;54:465–80.
[6] Hyttinen MM, Holopainen J, Van Weeren PR, Firth EC,
Helminen HJ, Brama PA. Changes in collagen fibril net-
work organization and proteoglycan distribution in equine
articular cartilage during maturation and growth. J Anat
2009;215:584–91.
[7] Villalvilla A, Gómez R, Largo R, Herrero-Beaumont G. Lipid
transport and metabolism in healthy and osteoarthritic carti-
lage. Int J Mol Sci 2013;14:20793–808.
EMC - Aparato locomotor
[8] Hidaka C, Goldring MC. Regulatory mechanisms of chondro-
genesis and implications for understanding articular cartilage
homeostasis. Curr Rheumatol Rev 2008;4:136–47.
[9] Wang Y, Wei L, Wei X. Nutrition and degeneration of
articular cartilage. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc
2013;21:1751–62.
[10] Lyons TJ, Stoddart RW, McClure SF, McClure J. The nor-
mal human chondro-osseous junctional region: evidence for
contact of uncalcified cartilage with subchondral bone and
marrow spaces. BMC Musculoskelet Disord 2006;7:52.
[11] Ateshian GA. The role of interstitial fluid pressurization in
articular cartilage lubrication. J Biochem 2009;42:1163–76.
[12] Eckstein F, Hudelmaier M, Putz R. The effects of exercise on
human articular cartilage. J Anat 2006;208:491–512.
[13] Bader DL, Salter DM, Chowdhury TT. Biomechanical
influence of cartilage homeostasis in health and disease. Arth-
ritis 2011;2011:979032.
[14] Leong DJ, Hardin JA, Cobelli NJ, Hui B, Sun B. Mecha-
notransduction and cartilage integrity. Ann N Y Acad Sci
2011;1240:32–7.
[15] Roos EM, Dahlberg L. Positive effects of moderate exercise
on glycosaminoglycan content in knee cartilage: a four-month,
randomized, controlled trial in patients at risk of osteoarthritis.
Arthritis Rheum 2005;52:3507–14.
[16] Hamamura K, Zhang P, Zhao L, Shim JW, Chen A, Dodge
TR, et al. Knee loading reduces MMP13 activity in the mouse
cartilage. BMC Musculoskeletal Disord 2013;14:312.
[17] Ko FC, Dragomir C, Plumb DA, Goldring SR, Wright TM,
Goldring MB, et al. In vivo cyclic compression causes car-
tilage degeneration and subchondral bone changes in mouse
tibiae. Arthritis Rheum 2013;65:1569–78.
[18] Kara M, Tiftik T, Öken O, Akkaya N, Tunç H, Özçakar L.
Ultrasonographic measurement of femoral cartilage thick-
ness in patients with spinal cord injury. J Rehabil Med
2013;45:145–8.
[19] Mansour JM. Biomechanics of cartilage. En: Oatis CA, editor.
Kinesiology: the mechanics and pathomechanics of human
movement. Philadelphia: Lippincott-Williams and Wilkins;
2003. p. 66–79.
[20] Lu XL, Mow VC. Biomechanics of articular cartilage and
determination of material properties. Med Sci Sports Exerc
2008;40:193–9.
[21] Chen C, Tambe DT, Deng L, Yang L. Biomechanical proper-
ties and mechanobiology of the articular chondrocyte. Am J
Physiol Cell Physiol 2013;149:C1202–8.
[22] Houard X, Goldring MB, Berenbaum F. Homeostatic mecha-
nisms in articular cartilage and role of inflammation in
osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep 2013;15:375.
[23] Demoor M, Ollitrault D, Gomez-Leduc T, Bouyoucef M,
Hervieu M, Fabre H, et al. Cartilage tissue engineering:
molecular control of chondrocyte differentiation for pro-
per cartilage matrix reconstruction. Biochim Biophys Acta
2014;1840:2414–40.
[24] Hong E, Reddi H. MicroRNAs in chondrogenesis, articular
cartilage, and osteoarthritis: implications for tissue enginee-
ring. Tissue Eng B 2012;18:445–53.
[25] Ruhlen R, Marberry K. The chondrocyte primary cilium.
Osteoarthritis Cartilage 2014;22:1071–6.
[26] Wann AK, Zuo N, Haycraft CJ, Jensen CG, Poole CA,
McGlashan SR, et al. Primary cilia mediate mechanotrans-
duction through control of ATP-induced Ca2+ signaling in
compressed chondrocytes. FASEB J 2012;26:1663–71.
[27] Farnum CE, Wilsman NJ. Orientation of primary cilia of
articular chondrocytes in three-dimensional space. Anat Rec
2011;294:533–49.
[28] Knight MM, McGlashan SR, Garcia M, Jensen CG, Poole CA.
Articular chondrocytes express connexin 43 hemichannels and
P2 receptors - a putative mechanoreceptor complex involving
the primary cilium? J Anat 2009;214:275–83.
[29] Sanz-Ramos P, Mora G, Ripalda P, Vicente-Pascual M, Izal-
Azcárate I. Identification of signalling pathways triggered by
changes in the mechanical environment in rat chondrocytes.
Osteoarthritis Cartilage 2012;20:931–70.
[30] Ijiri K, Zerbini LF, Peng H, Otu HH, Tsuchimochi K, Otero
M, et al. Differential expression of GADD45b in normal and
osteoarthritic cartilage: potential role in homeostasis of arti-
cular chondrocytes. Arthritis Rheum 2008;58:2075–87.
9
E – 14-015  Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento
[31] Thoms BL, Dudek KA, Lafont JE, Murphy CL. Hypoxia pro-
motes the production and inhibits the destruction of human
articular cartilage. Arthritis Rheum 2013;65:1302–12.
[32] Fortier LA, Barker JU, Strauss EJ, McCarrel TM, Cole BJ.
The role of growth factors in cartilage repair. Clin Orthop
2011;469:2706–15.
[33] Li YP, We X, Zhou JM, Wei L. The age-related changes in car-
tilage and osteoarthritis. Biomed Res Int 2013;2013:916530.
[34] Madej W, van Caam A, Blaney Davidson EN, van der
Kraan PM, Buma P. Physiological and excessive mechanical
compression of articular cartilage activates Smad2/3P signa-
ling. Osteoarthritis Cartilage 2014;22:1018–25.
[35] Studer RK, Bergman R, Stubbs T, Decker K. Chondrocyte res-
ponse to growth factors is modulated by p38mitogen-activated
protein kinase inhibition. Arthritis Res Ther 2004;6:R56–64.
[36] Gelse K, Ekici AB, Cipa F, Swoboda B, Carl HD, Olk A, et al.
Molecular differentiation between osteophytic and articular
cartilage–clues for a transient and permanent chondrocyte
phenotype. Osteoarthritis Cartilage 2012;20:162–71.
[37] Ellman MB, Yan D, Ahmadinia K, Chen D, An HS, Im H.
Fibroblast growth factor control of cartilage homeostasis. J
Cell Biochem 2013;114:735–42.
[38] Goldring MB, Marcu KB. Cartilage homeostasis in health and
rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2009;11:224.
[39] Wojdasiewicz P, Poniatowski AA, Szukiewicz D. The role of
inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathoge-
nesis of osteoarthritis. Mediators Inflamm 2014;2014:561459.
[40] Martel-Pelletier J, Boileau C, Pelletier JP, Roughley PJ. Car-
tilage in normal and osteoarthritis conditions. Best Pract Res
Clin Rheumatol 2008;22:351–84.
[41] Roux CH. Arthrose des membres inférieurs : aspects épidé-
miologiques, cliniques et fondamentaux [thèse de Sciences].
Nice; 2014. 136p.
[42] Lotz M, Loeser RL. Effects of aging on articular cartilage
homeostasis. Bone 2012;51:241–8.
[43] Chahine NO, Blanchette C, Thomas CB, Lu J, Haudenschild
D, Loots GG. Effect of age and cytoskeletal elements on the
indentation-dependent mechanical properties of chondrocy-
tes. PLoS One 2013;8:e61651.
C.H. Roux, MD-PhD (ROUX.C2@chu-nice.fr).
Laboratoire motricité humaine éducation sport santé (LAHMESS) EA6309, Université de Nice-Sophia Antipolis, 261, boulevard du Mer-
cantour, 06205 Nice, France.
Service de rhumatologie, Hôpital Pasteur 2, 30, voie Romaine, CS 51069, 06001 Nice cedex, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Roux CH. Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, meta-
bolismo y envejecimiento. EMC - Aparato locomotor 2016;49(2):1-10 [Artículo E – 14-015].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos
complementarias Animaciones legales
10
[44] Aigner T, Hemmel M, Neureiter D, Gebhard PM, Zeiler G,
Kirchner T, et al. Apoptotic cell death is not a widespread
phenomenon in normal aging and osteoarthritis human arti-
cular knee cartilage: a study of proliferation, programmed
cell death (apoptosis), and viability of chondrocytes in nor-
mal and osteoarthritic human knee cartilage. Arthritis Rheum
2001;44:1304–12.
[45] Loeser RF, Gandhi U, Long D, Yin L, Chubinskaya
S. Aging and oxidative stress reduce the response of
human articular chondrocytes to Insulin like growth fac-
tor 1 and Osteogenic protein 1. Arthritis Rheum 2014;66:
2201–9.
[46] Kishimoto H, Akagi M, Zushi S, Teramura T, Onodera Y,
Sawamura T, et al. Induction of hypertrophic chondrocyte-
like phenotypes by oxidized LDL in cultured bovine articular
chondrocytes through increase in oxidative stress. Osteoarth-
ritis Cartilage 2010;18:1284–90.
[47] Loeser RF, Yammani RR, Carlson CS, Chen H, Cole
A, Im HJ, et al. Articular chondrocytes express the
receptor for advanced glycation end products: poten-
tial role in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2005;52:
2376–85.
[48] Chen AC, Temple MM, Ng DM, Verzijl N, DeGroot J, TeKop-
pele JM, et al. Induction of advanced glycation end products
and alterations of the tensile properties of articular cartilage.
Arthritis Rheum 2002;46:3212–7.
[49] Goldring MB, Marcu KB. Epigenomic and microRNA-
mediated regulation in cartilage development, homeostasis,
and osteoarthritis. Trends Mol Med 2012;18:109–18.
[50] Gabay O, Sanchez C, Dvir-Ginzberg M, Gagarina V, Zaal KJ,
Song Y, et al. Sirtuin 1 enzymatic activity is required for car-
tilage homeostasis in vivo in a mouse model. Arthritis Rheum
2013;65:159–66.
[51] Barter MJ, Bui C, Young DA. Epigenetic mechanisms
in cartilage and osteoarthritis: DNA methylation, histone
modifications and microRNAs. Osteoarthritis Cartilage
2012;20:339–49.
[52] Gibson G, Asahara H. MicroRNAs and cartilage. J Orthop
Res 2013;31:1333–44.
Información Informaciones Auto- Caso
al paciente complementarias evaluación clinico
EMC - Aparato locomotor