IMUNOMODULAREA LA NIVEL CUTANAT

Solovan C, Frentiu Ioana, Feier V,

Universitatea de Medicina si Farmacie‘Victor Babes’,
Disciplina de Dermatologie, Timisoara

Organul cutanat fiind bariera principala/cea mai importanta a organismului fata de

mediul extern, pielea este constant confruntata cu factori de agresiune chimici, fizici,
si microbieni. Oricum pielea nu are rol doar de bariera mecanica ci foloseste si
sistemul imun pentru protectie. De aceea, pielea are capacitatea de-a genera un
raspuns imun natural cit si adaptativ.
De aceea nu este surprinzator faptul ca pielea exprima capacitatea de-a genera un
raspuns imun ceea ce a dat nastere termenului de tesut limfoid asociat pielii ( SALT ),
analog tesutului limfoid asociat inelului faringian si tubului digestive ( MALT ).
Exista 2 tipuri de raspuns imun: natural si adaptativ; amindoua pot fi generate la
nivelul pielii.
Astfel sistemul imun al pielii are in componenta celulele prezentatoare de Ag, ce
initiaza prezentarea Ag catre celulele T, si permit functia efectoare a celulelor T, si a
traficului celulelor T.
Am luat in discutie si modificarea răspunsului imun sub acţiunea radiaţiilor solare,
producerea cancerul cutanat prin expunerea la soare si cum modificările imune
combat leziunile cutanate
Este important de mentionat ca numeroase dermatoze ( psoriasis, eczema atopica,
dermita alergica de contact ) sunt mediate de celulele T. Astfel, inhibarea activarii
celulelor T reprezinta o cale provocatoare in tratamentul acestor afectiuni.
CUVINTE CHEIE:celula prezentatoare de antigen
Celulala T
Traficul celulei T

1
Raspunsul imun natural ( intrinsic, innascut ).Acesta reprezinta o reactie primitive dar
eficienta care actioneaza intr-un mod rapid dar nespecific. Acest raspuns, comparative
cu cel adaptativ este caracterizat prin lipsa memoriei imunologice. Componentele
esentiale ale raspunsului intrinsic sunt neutrofilele, eozinofilele, celulele natural
ucigase ( NK ), mastocitele, citokinele, sistemul complement si recent descoperite
peptidele antimicrobiene. Raspunsul intrinsic este rapid dar mai putin controlat decit
raspunsul adaptativ.
Raspunsul imun adaptativ. Acesta este caracterizat de specificitate si de faptul ca
devine din ce in ce mai efficient cu fiecare intilnire cu acelasi Ag ( MEMORIE ).
Componentele de baza, cruciale ale raspunsului adaptativ sunt celulele prezentatoare
de Ag ( Antigen Presenting Cell=APC ) si limfocitele T.

CELULELE PREZENTATOARE DE AG
La nivelul epidermului celulele Langerhans ( Langerhans Cell=LC ) sunt APC
relevante. LC sunt derivate din maduva osoasa caracterizate de forma dendritica si de
granule Birbeck, organite sub forma de bastonase/ racheta de tenis. LC exprima
molecule din complexul major de histocompatibilitate ( MHC ) de clasa II ( HLA-DR
la oameni) si I la soareci. LC umane de asemenea exprima markerul unic CD 1 a.
Pentru a initia sensibilizarea la nivelul pielii -inducerea sensibilitatii de contact de
exemplu- Antigenul (Ag) trebuie sa fie preluat de catre LC care il prelucreaza si in
final il prezinta celulelor T. De aici sensibilizarea de contact poate fi indusa in zonele
pielii care sunt lipsite de LC sau in zone unde LC sunt scazute ca de exemplu in zone
expuse radiatiilor UV. Prezentarea Antigenul are loc in nodulii limfactici regionali in
prezenta citokinelor inflamatorii care sunt induse de catre Ag sau de catre LC
auxiliare, care devin activate, parasesc epidermul si migreaza catre nodulii limfatici
de drenare. In timpul acestei ‘calatorii ‘ LC isi schimba fenotipul si comportamentul
functional, asemanindu-se cu cel al celulelor dendritice mature, cele mai potente APC.
Aceasta schimbare este asociata cu pierderea markerilor LC tipici ( granul Birbeck,
receptori Fc, cadherina-E ) si cu inducerea exprimarii a moleculelor de suprafata
( MHC clasa I, MHC clasa II,CD HO, CD 54,CD 58, CD 80, CD 86 ) care sunt
cruciale pentru amorsarea celulelor T.

Prezentarea Ag catre celulele T

2
Limfocitele T nu sunt capabile sa recunoasca Ag complet ci doar peptidele derivate,
care sunt legate de moleculele MHC pe APC. In timp ce celulele CD4+ recunosc Ag
in asociere cu moleculele MHC clasa II. Daca Ag a fost produs endogen in celula
( ex.proteine virale, tumorale ) se asociaza cu MHC clasa I prin intermediul cailor de
procesare intracelulara. Ag exogene sunt prezentate intr-un mod de asociere a MHC
clasa II cu celule T CD4+. Pentru a genera peptide imunogenetice, APC trebuie sa
proceseze Ag. In cursul acestei procesari Ag sunt prezentate celulelor T-receptoare (T
Cell Receptor=TCR) de catre moleculele MHC. De aici, secventele aminoacide
recunoscute de TCR deriva atit din moleculele MHC cit si din peptidele antigenice.
Un process de selectie foarte complex la nivelul timusului garanteaza faptul ca
celulele T permise sa se dezvolte pot distinge MHC proprii de peptide straine
evitindu-se astfel autoimunitatea.
Sistemul imun furnizeaza TCR specifice pentru fiecare Ag posibil. Un process unic de
recombinare care taie, imbina, si modifica regiunile variabile genetice (ale genelor)
face posibila aceasta diversitate fantastica cu toate ca aceste proteine numeroase sunt
codate de doar 400 de gene.
Mai presus de legarea Ag de TCR specifice, CD3-complex, care este asociat cu TCR,
transmite semnale care in final induc activarea transcriptionala a genelor ce codifica
citokinele inducind proliferarea si diferentierea celulara. Semnalarea complexului
TCR singura , totusi nu este suficienta pentru activarea celulelor T dar este
dependenta semnificativ de semnalele co-stimulatoare. Interactiunea TCR cu
complexele MHC-peptide prezentate de APC ( primul semnal) determina
specificitatea raspunsului imun. Al 2-lea semnal co-stimulator implica suprafata
moleculelor si a citokinelor care induc expansiunea clonala a celulelor T cu TCR
potrivit, care se diferenteaza in final in celule T efectoare si celule T memorizatoare
( de memorie ). In absenta semnalului co-stimulator activarea doar a TCR va duce la
lipsa reactivitatii (anergie). Semnalele co-stimulatoare sunt furnizate de interactiunea
moleculelor accesorii cu liganzii respectivi, si de catre citokinele inflamatorii
incluzind Il-1,Il-6, si TNF-alfa.
Dupa prezentarea antigenica ,celulele T efectoare parasesc nodulii limfatici si
,dependente de exprimarea receptorilor proprii migreaza in diverse organe, inclusive
pielea.

Functia efectoare a celulelor T

3
Celulele T efectoare sunt CD4+ si CD8+. Celulele T helper CD4+ ( Th ) sunt
implicate predominant in raspunsul imun impotriva Ag straine. Celulele T ( CD8+ )
citotoxice sunt implicate in taspunsul antitumoral si antiviral.
Celulele Th pot fi impartite in Th1 si Th2, functie de tipul secretiei citokinice.
Th1 secreta IFN gama, TNF alfa si Il-2
Th2 secreta Il-4, Il-5, Il-6, Il-9, Il-10, Il-13.
Astfel celulele Th1 si Th2 produc raspunsuri diferite.Th1 induc un raspuns inflamator
mediat cellular ( ex. Leziuni granulomatoase de tuberculoza).
In contrast citokinele eliberate de Th2 induc productia de Anticorpi (Ac), stimuleaza
celulele B sa produca IgE si stimuleaza cresterea eozinofilelor. De aceea un raspuns
de tip celular Th2 este adesea asociat cu afectiuni alergice inclusive dermatita atopica.
Prin comparatie ,celule T CD8+ recunosc Ag in asociere cu moleculele MHC clasa I
si sunt direct citotoxice cu celulele purtatoare de Ag ( ex. celule tumorale, sau
infectate viral ).Comparabil cu Th1 si Th2 celulele T citotoxice Tc1 si Tc2 sunt
diferentiate functie de tipul diferit al secretiilor citokinice.

Celulele CD8+ au fost recunoscute recent ca jucind un rol important in medierea

hipersensibilitatii alergiei de contact, activitate ce pentru o buna bucata de
vreme a fost atribuita celulelor Th1.

Foarte recent a fost identificat un alt subtip de celule T denumite celule T regulatoare.
Aceste celule joaca un rol important in modularea raspunsului imun, activitate ce a
fost atribuita anterior celulelor T supresoare. Pot exista diferite tipuri de celule T
regulatoare (Tr), majoritatea exprimind atit CD4 cit si CD25 ( lantul alfa a
receptorului Il-2 ). Celulele Tr se pare ca sunt implicate si in imunosepresia indusa de
radiatiile UV. Alterari in functionarea celulelor Tr pot juca un rol important in
generarea bolilor autoimmune.

Traficul celulelor T
Celulele T de memorie sunt caracterizate prin abilitatea lor de a-si aminti regiunea
anatomica drenata de nodulul limfatic respectiv. Datorita exprimarii specifice la
nivelul suprafetei moleculare ele migreaza primar in acele locuri unde a fost intilnit
pentru prima data Ag-ul de catre gazda. Prin acest mecanism celulele T de memorie
specific tisulare sunt generate. Datorita exprimarii la nivelul suprafetei moleculare

4
Ag-ul limfocitic cutanat ( cutaneos lymphocitic antigen=CLA ) 10-20% dintre celulele
T de memorie migreaza la nivelul pielii. Prin interactiunea cu selectina E exprimata la
nivelul microvaselor ( capilarelor ) cutanate CLA face posibila aderarea celulelor T la
endoteliu, permitind apoi extravazarea. In plus, alte molecule cum ar fi LFA-1 ( CD
11a), Ag 4
( intirziat), ICAM-1 ( CD 54 ) si VCAM-1 ( CD 106 ) sunt implicate in acest process.
Majoritatea acestor molecule vor creste prin actiunea citokinelor proinflamatorii care
pot fi induse de catre Ag sau chiar de catre adjuvanti.
Odata ce celulele T parasesc vasele sanguine.ele se pot activ daca intilnesc Ag proprii
intr-un anume mod. In contrast cu raspunsul primar
(sensibilizare) , raspunsul secundar ( manifestarea ) nu necesita Ag pentru a fi
prezentate de catre Lc sau de celule dendritice; prezentarea poate fi facuta si cu
ajutorul macrofagelor, mastocitelor si probabil al keratinocitelor. Datorita memoriei
lor , celulele T devin active foarte repede si elibereaza citokine, care in schimb atrag
alte celule inflamatorii care , in final, contribuie la aparitia raspunsului imun la nivelul
pielii

Modificarea răspunsului imun sub acţiunea radiaţiilor solare

Expunerea la radiaţiile solare ultraviolete ( UV A, UV B) produc supresia funcţiei
imune cutanate. Acest fapt este in general util , ineficienţa acestui mecanism
producînd fotodermatoze ca erupţia polimorfa la lumină, dermatita cronică actinică. În
cazul leziunilor premaligne si maligne acest lucru nu este bun. Pe lîngă imunosupresie
expunerea la UV poate avea şi efect carcinogenic. Unii pacienţi dezvolta ambele:
imunosupresia funcţiei imune cutanate si transformări premaligne si maligne induse
de UV a celulelor cutanate. Din fericire experienţele pe animale au arătat ca acest
proces este reversibil. Experimentele pe soareci au arătat ca daca aceste tumori sunt
transferate in piele neiradiata imunitar normală ea poate sa le anihileze.

Cum expunerea la soare produce imunosupresie

Studii recente au arătat ca UV A produce imunosupresie la nivel cutanat prin
diminuauarea numarului si funcţiei celulelor Langerhans; ele scad capacitatea de-a
prezenta Ag celulelor T. In tegument celule Langerhans sunt inhibate de eliberarea de
citokine ca IL10. Iradierea cutanată poate converti cromophori cutanati normali la

5
agenti imunosupresori asa cum se întîmplă cu conversia acidului trans-urocanic la
acid cis-urocanic.

Cum expunerea la soare produce cancerul cutanat

Keratinocite lezate acut prin UV duc la activarea genei tumorale supresoare p53, care
este responsabilă pentru reparaţia AND si apoptoză. Dacă expunerea este cronica
atunci se pot produce alterări ale replicarii si reparaţiei AND-ului cu rezultarea unor
mutaţii a genei p53. Leziunea este foarte particulara: chimic baze pirimidinice
adiacente legate sub forma de dimeri; aceşti dimeri sunt de 2 tipuri majore:pirimidi-
pirimidon fotoproduşi între reziduri adiacente de pirimidina si ciclobutan dimeri între
radicali timina sau citozina adiacente. De fapt acumularea în formă singulara de C-T
sau tandem CC-TT sunt cunoscute ca semnătura UV. Mutaţia genei p53 in
keratinocite este rolul major in procesul carcinogenetic din piele. Pe lîngă aceasta se
mai descrie si mutaţia genei patched (PTCH) ,o altă gene tumorale supresoare cu rol
in formarea carcinoamelor pielii.

Cum modificările imune combat leziunile cutanate

Modificatorii răspunsului imun joacă un rol interesant in distrucţia leziunilor pre si
canceroase cutanate. Aplicate topic ele activează o nouă familie de receptori de
recunoastere patogeni numiţi Toll-like receptori. Aceşti receptori se află pe suprafaţa
celulelor prezentatoare de Ag (celula Langerhans, alte celule dendritice), sunt o
familie de 10 membrii, fiecare recunoscînd semnale de celule lezate sau microbi.
Activarea Toll-like receptori duce la producerea de citokine si chemokine ca IFN-alfa,
TNF-alfa, IL-12, MCP-1, si MIP-1alfa. Chemokinele atrag celule imune la locul de
aplicare, iar citokinele determina activarea celulelor imue. Agoniştii Toll promoveaza
eliberarea de citokine si chemokine de către celule dendritice din derm si epiderm.
Activarea celulelor imune si eliberarea de citokine de către celule dendritice poate
echilibra sistemul imun local (al deficitului de celule Langerhans). Mecanismul de
acţiune a acestor modificatori imuni locali duce la o crestere posttratament in
activarea celulelor dendritice si a numărului de celule CD-4 , cînd au fost aplicate pe
keratoze actinice sau epitelioame bazocelulare, o data cu distrugerea celulelor
maligne. Studii în desfăşurare arată că modificatorii răspunsului imun sunt capabili
de-a deveni o parte integrantă a tratamentului keratozelor actinice si epitelioamelor
bazocelulare.

6
Concluzii
Pielea poate fi privita ca un organ imun potent de vreme ce satisface cerintele de
inducere a unui raspuns intrinsic cit si a unui raspuns adaptativ imun. Avind aceasta
capacitate , pielea poate proteja in mod constant gazda de ‘atacurile’ externe, constind
in factor microbieni si chimici, totusi, pielea poate declansa un raspuns imun
impotriva celulelor maligne. Astfel, imunoterapia sistemica si topica reprezinta o
modalitate foarte importanta in tratamentul cancerului de piele. Pe de alta parte, un
raspuns imun nu este intotdeauna benefic, protector ci poate fi chiar patologic in
special daca raspunsul induce distrugeri tisulare grave, severe sau este orientat direct
impotriva autoAg. Este important de mentionat ca numeroase dermatoze ( psoriasis,
eczema atopica, dermita alergica de contact ) sunt mediate de celulele T. Astfel,
inhibarea activarii celulelor T reprezinta o cale provocatoare in tratamentul acestor
afectiuni.

Teorii despre piele ca si organ imunologic

Dezvoltarea teoriilor despre piele ca si organ imun cere o atentie speciala. Potrivit
lui Silverstein (1989), Alexander Besredka a fost poate primul care a descoperit
existenta imunitatii specifice organelor, la inceputul secolului. In timp ce lucra la
Institutul Pasteur cu imunologul Ilya Methnikoff, Besredka a scris cel putin doua carti
despre acest subiect, dar pielea pare sa-I fi scapat atentiei.
In 1970, Fichtelius si alti colaboratori au publicat un articol in care sugerau ca pielea
trebuie considerata ca un organ limfatic de prim nivel, comparabil cu tesutul limfatic
principal, timusul.Ei faceau referire la microorganele limfoepiteliale din pielea nou-
mascutilor si a fetusilor, care au fost localizare in orificiile corpului: sub unghii, in
fornixul preputial, in fornixul vaginal, cuta cojunctivala, in jurul tesutului glandular al
canalului urechii externe, in jurul unitatilor pilosebacee ale lobilor urechii inferioare,

7
in pielea de la nivelul scrotului si in pielea din jurul areolei mamare. Despre aceste
colectii de limfocite s-a spus ca ar reflecta mediile limfatice educationale, in care
imunitatea sistemica la agenti exogeni s-a format si in care celulele au fost educate sa
discearna (sa faca diferenta) intre antigeni self sau nonself. Localizarea lor in
apropierea orificiilor corpului sugereaza, ca aceste zone sunt destul de vulnerabile.
Dezvoltarea unei imunitati specifice in aceste zone sa se faca mai rapid decit alte
localizari pe piele.
La adulti, aceste acumulari limfoidale pot recidiva pentru ca mai apoi sa fie
diagnosticate ca si tumori benigne limfoproliferative cutanate (limphadenosis cutis
benigna). Pentru dermatologi, aceasta pare sa fie cea mai plauzibila ipoteza a originii
unor tumori limfatice benigne cutanate. Teoria pielii ca si organ limfatic de prim nivel
trebuie inca demonstrata.
Poate fi pielea un organ limfatic de nivel secund? S-a sugerat ca in clasicul tip IV
de hipersensibilitate indusa, reactia poate avea loc in intregime in interiorul pielii fara
a fi nevoie de drenaj limfatic zonal. Totusi, acest fenomen de
sensibilizare“periferica”nu s-a impus definitiv, fiind ca o practica comuna in vivo.
Confirmarea acestei teorii ar duce la incadrarea pielii in categoria organelor limfatice
secundare precum tesuturile excrescentelor limfatice si splina.
In prezent, nu s-a dovedit exact daca pielea este un organ limfatic secundar sau
primar. Constatarile lui Fichelius si ale colaboratorilor sai nu exclud rolul limfatic
principal in timpul embriogenezei si, mai tirziu, a vietii fetale.
Daca termenul nu face parte din organele centrale ale sistemului imunitar, unele
trasaturi specifice au dus la avansarea unor teorii care incearca sa dea pielii locul
meritat in imunologie. O varietate de modele au fost propuse in scopul acestui lucru.
Acestea sunt, in ordinea aparitiei lor in literatura de specialitate: SALT, SIS, DMU, si
DIS.La sfirsitul acestui capitol sunt discutate aceste concepte.Streilein,in 1978, a
inventat termenul skin associated lymphoid tissues (SALT) (tesuturile limfatice
asociate pielii) care include cheratinocitele,celulele intraepidermice Langherhans
(LCs) si celulele prezentatoare de antigen (APCs), limfocitele T care au fost
descoperite de la primele investigatii ale celulelor cutanate T maligne, celule
endotelice ale pielii care directioneaza aceste celule in derm si excrescentele de limfa
drenate in piele, ca si localizarea specifica a inducerii imunitatii prin antigeni care au
fost produsi si transportati de celulele Langerhans

8
 Tabel 1.1

Pielea umana normala: Privire de ansamblu a tipurilor de celule si

a diferentelor intre celulele tip raspuns imun asociat si
raspuns non-imun

Raspuns imun asociat Raspuns non-imun

Cheratinocite Celule Merkel

Celule dendritice imature Melanocite
Limfocite
Fibroblasti/Fibrocite/Miofibroblasti
Celule endoteliale vasc./limfatice Pericite
Granulocite Celule ecrine granulare
Tesut microfag Celule glandulare apocrine
Monocite Sebocite?
Celule dendritice tesut matur Celule musculare netede

Mai tirziu, Streilein a extins propria teorie despre SALT, definind 2 subsisteme
numite endoSALT si exoSALT (1990). In aceasta subdiviziune, receptorul celulelor T
epidermice dendritice (TRC) care exprima gama celule T sunt cruciale. Aceste celule
dendritice TRC gama sunt foarte comune in epiderma soarecilor si pot avea o functie
in aparatrea imuna primara. Totusi, echivalentul lor uman pare sa nu existe, aratind ca
o asemenea subdiviziune este mai putin atractiva in sustinerea rolului pielii umane in
apararea imunologica.
In 1986, am propus considerarea sistemului imun al pielii (SIS) ca o denominare
a complexitatii celulelor asociate raspunsului imun, prezente in pielea umana. Facind
un inventar al tipurilor de celule existente in corpul uman, s-a dovedit ca aproape o
jumatate dintre ele au functii imunologice si astfel se integreaza in sistemul imunitar
(tabel 1.1) O asemenea observatie simpla subliniaza importanta rolului tegumentului

9
in imunologie. Conceptul SIS a fost mai tirziu intarit prin adaugarea constituientilor
celulari cit si cei umorali ai SIS asa cum ii cunoastem noi astazi.

Tabel 1.2

Constituientii celulari si umorali ai sistemului imun al pielii

Constituienti celulari Constituienti umorali

Cheratinocite defensis,cathelicidins
Cel.dendritice imature proteine complementare si regulatoare
Monocite/Macrofage imunoglobuline
Granulocite citochine, chemochine
Mastocite neuropeptide
Cel. endoteliale vasculare/limfatice eicosanoide si prostaglandine
Limfocite T radicali liberi

De la introducerea conceptului SALT, citiva autorisi-au indreptat atentia exclusiv

catre epiderma si au sugerat ca aceasta este un organ imunologic impreuna cu,
combinatiile sale de cheratinocite, celule dendritice, limfocite T. Este evident ca o
abordare exclusiva a epidermului este incompleta dat fiind faptul ca exclude
principalele zone de actiune imunologica a pielii. Astfel, distributia preferentiala a
celulelor T, a monociteleor si a majoritatii celorlalti constituienti celulari ai sistemului
imun pot fi gasiti in derm, in special in zona papilara. Astfel, Sontheimer, in 1989, a
dat propria definitie a unitatii microvasculare dermice (DMU), legata de reactivitatea
imunologica in majoritatea imunodermatozelor. In jurul venuleleor postcapilare,
gasim acumulari de celule T, celule ale sistemului monocit-macrofag, celule
dendritice. Toate elementele unei reactivitati imunologice sunt prezente si nu e de
mirare ca majoritatea bolilor de piele inflamatorii prezinta extinderea elementelor
celulare al DMU.Astfel, DMU, poate fi considerat ca un subsistem al SIS.
Nickoloff (1993) a propus termenul sistemului imun dermal (DIS) ca un echivalent
al SALT.Acesta include fibroblasti, in principal pentru ca acestia sunt legati de
homeostazia altor componenti tegumentari, cum ar fi epidermul. Cu exceptia SALT

10
excrescentele limfatice si fibroblastii DIS, acest doua concepte pot fi considerate
subsisteme functionale ale SIS.Diferentele conceptuale in termeni de componente
dintre SALT, DMU, DIS si SIS sunt redate in tabelul 1.3

Tabel 1.3

Comparatie a constituientilor propusi ai SALT, DMU, DIS, SIS

SALT DMU DIS SIS
Cheratinocite + - - +
Celulele Langherhans + - - +
Limfocitele T epidermice + - - +
Limfocitele T dermale - + + +
Mastocite - + + +
Celule endoteliale vasculare + + + +
Celule endoteliale limfatice + - - +
Celulele tesutului dendritic - + +
+
Monocite/Macrofage - + +
+
Fibroblasti - - +
+
Granulocite - - - +
Radicali liberi - - -
+
Imunoglobuline - - -
+
Factori complementari - - -
+
Eicosanoizi - - -
+
Retea citochinica - - +
+
Coagulare/sistem fibrinolitic - - -
+

11
Neuropeptide - - +
+
Excrescente limfatice drenate din piele + - -
-

III. Sistemul imun al pielii

A. Celulele rezidente, recrutate si recirculatorii

Teoria SIS, poate fi privita mai degraba ca una statica. Bineinteles, exista o
intensa activitate in ea, care poate fi ilustrata, cel mai bine, privind constituientii
celulari. Unele dintre ele sunt rezidente, altele pot fi recrutate, iar altele pot fi
desenmate ca si o categorie de celule recirculatorii. In ciuda unor diferente dintre
aceste categorii, de ajutor este o subdiviziune a acestora deoarece ea reprezinta o
reflexie a pasilor esentiali in dezvoltarea cazurilor inflamatorii si imunitare.
Celulele imunocompetente ale pielii pot fi impartite in celule ale sistemului imun
inerent al pielii si celule ale sistemului imun adaptabil al pielii, fiecare continind
subpopulatii recirculatorii, recrutate si rezidente (tabel 1.4). Eozinofilele, de exemplu,
reprezinta subpopulatii celulare recrutate, fiind prezente in piele numai in anumite
stari patologice. Se crede ca macrofagele tisulare (histiocitele) sunt rezidente, desi
deriva din maduva osoasa. Limfocitele T sunt cel mai bun exemplu de constituient
celular al SIS, despre care se crede ca sunt recirculatorii, in special intre piele si
organele imunitare secundare, drenarea pielii de excrescentele limfatice.
Pe linga constituientii celulari ai sistemului imun al pielii, o larga varietate de
mediatori inflamatorii si imuni se gasesc in tegumentul normal. O parte dintre ele
ajung in piele prin ruta circulatorie, in timp ce multe sunt produse chiar in organul
respectiv. Constituientii umorali ai SIS pot fi considerati ca mediatori prezenti in stare
fiziologica normala (“rezidenti”) in timp ce altii ajung in piele, provenind din alta
parte (recrutati sau recirculatorii).

12
Tabel 1.4
Celule inerente si adaptabile ale sistemului imun al pielii, impartit in
populatii rezidente, recrutate si recirculatorii.

Rezidente Recrutate Recirculatorii

Inerente cheratinocite monocite cel.natural

ucigase
cel. endoteliale granulocite cel. dendritice
vascular bazofile
limfatic eozinofile
neutrofile
mastocite mastocite promonocite
tesut macrofagic celule epiteloide

Adaptabile limfocite T limfocite T limfocite T

cel. dendritice limfocite B

B. Subcompartimente adaptabile si inerente

O abordare obiectiva a descrierii elementelor celulare si umorale ale sistemului

imun al pielii ar insemna o divizare a lor in 2 categorii: subsisteme inerente si
adaptabile, asa cuma am aratat mai sus. Imunitatea inerenta a tegumentului este
reprezentata de un numar de factori biochimici si fizici, unii secretati de glandele
sudoripare si sebacee, in combinatie cu constituienti celulari precum fagocite si celule
natural ucigase (NK) in eliminarea potentialilor componenti daunatori si a
microorganismelor. Sistemul adaptabil va include acele elemente care sunt esentiale in
pastrarea homeostaziei naturale, limitind sensitivitatea la autogeni precum si la
aloantigeni.

13
IV. Diferenta dintre imunitatea sistemica si cea cutanata

Unii ar putea sustine ca simpla prezenta a limfocitelot T, a celulelor dendritice si a

monocitelor in mediul celulelor endoteliale vasculare nu sunt specifice pielii.Cu alte
cuvinte, acestea sunt elemente normale ale tesuturilor conjunctive si nu exista nici o
diferenta intre cele din derm si cele din tesutul conjunctiv al altor organe.
Totusi, exista unele deosebiri care pot fi precizate.Mai intii, pielea ca si ochii, este
expusa in permanenta la lumina UV.O adaptare in evolutie este prezenta
melanociteleor.
Alta adaptare o reprezinta relativa insensibilitate a ADN din keratinocite???
Capacitatea lor de a se regenera dupa afectul daunator al UV este mare comparativ cu
celulele asociate raspunsului imun. Studiul efectelor UV asupra functiei imune
cutanate reprezinta principalul interes in fotoimunologie. Se crede ca UV au un efect
imunosupresiv asupra raspunsurilor imunologice cutanate, dar exista si efecte
imunostimulatorii. Modurile in care aceste efecte apar sunt prezentate partial.
O a doua mare diferenta este aceea ca pielea este in continuu expusa la o varietate
infinita de antigeni, fie sub forma de infectii sau provenind din mediul inconjurator,
de la plante sau chimicale. Desi pielea impartaseste aceste caracteristici cu tractul
pulmonar si cel gastrointestinal, exista o diferenta clara intre felul in care pielea si-a
dezvoltat raspunsurile imunologice la acesti antigeni.In imunologia pulmonara si
gastrointestinala s-a impus termenul de sistem imunitar al mucoaselor (MIS). O
caracteristica importanta este localizarea submucoasa a acumularilor limfatice. Aceste
acumulari de tesut limfatic extranodular par sa joace un rol important in producerea
secretiei IgA, independent de imunitatea sistemica. Chiar daca IgA a fost identificata
in excretiile cutanate umane, cantitatea este icomparabila si tesuturile limfatice
extranodulare subepidermice nu fac parte din pielea unui organism normal. Astfel,
subsistemul inerent si cel adaptabil ale SIS sunt foarte diferite de cele ale MIS.
O a treia mare caracteristica a SIS, care o diferentiaza ,este data de prezenta
celulelor Langerhans.Aceste celule sunt celule dendritice imature care sunt un subset
al celulelor prezentatoare de antigen (APCs), numite celule cu antigen profesional.

14
Celulele dendritice au capacitatea unica de a induce raspunsuri imune primare si sunt
impartite in cele care adapostesc tesuturile conjunctivale (cel. ale tesutului dendritic),
organe limfatice (cel. dendritice limfoide) si cele existente in epitelii (cel. dendritice
epiteliale:Langerhans). Desi nu suntem pe deplin siguri de ce epidermul are nevoie de
o asa densa infiltratie de celule dendritice , este evident ca aceaste celule joaca un rol
important in inducerea raspunsurilor imunologice primare. Exista probe ca aceste ca
celule fac ele insele distinctia intre antigeni care trebuie recunoscuti si cei care trebuie
inlaturati. O asemenea functie este in dezacord cu paradigmele prezente asupra
imunitatii, care atribuie celulelor T rolul de a face aceasta importanta distinctie.
Pe linga aceste trei importante diferente intre imunitatea cutanata si cea sistemica,
putem adauga existenta limfocitelor T specifice organismului. Aceste cel. T care cauta
pielea timp indelungat, suspectate ca fiind plasate acolo din cauza existentei celulelor
limfatice T cutanate, sunt definite prin mecanismele de migrare specifice pielii.

V.Celulele recirculatorii specifice pielii

Celulele T sunt prezente intr-un numara foarte mic in epidermul normal uman. Sunt
prezente si in dermul uman , unde grupuri mici de celule T pot fi detectate in jururl
venulelor postcapilarii. Se stie de peste 10 ani ca celulele T atunci cind apar in
circulatia periferica au un subset (estimat la 16%)care este supus unui proces limfatic
recirculatoriu specific pielii. Recunoasterea antigenului limfatic cuatanat (CLA) intr-
un subset de celule T a dus la o serie de studii care au elucidat acest fenomen.
Prezenta celulelor T recirculatorii se crede ca serveste diferitelor scopuri: creste
eficacitatea raspunsului imun regional, scade posibilitatea reactiilor adverse a
antigenului din tesut , permite specializarea imunitatii functionale a anumitor tesuturi,
de ex. Pielea. Mecanismul homing? Al celulelor cutanate T a fost deja descris iar
diferitele molecule de adeziune si chemochinele au fost numai partial caracterizate.
Migrarea cel. T este descrisa in general in mai multe faze. Celulele endoteliale
exprima diferite molecule de adesiune care au roluri in diferitele faze ale aderentei
cel.T si in migrarea transendoteliala in derm.Adesiunea apare cind CLA exprimata in

15
microvili ai celulelor T rapide se leaga de E- selectina, prezenta la suprafata luminala
a celulelor endoteliale. Migratia transendoteliala apare prin legarea diferitelor
molecule de adesiune la celulele endoteliale si structurile corespunzatoare ale
celulelor T. Migrarea cel. T prin tesutul conjunctival al dermului depinde de legarea
celulelor de strucurile echivalente ale matricilor proteice.
Chemochinele si receptorii lor au fost identificati ca si elemente cheie in acest proces,
adaugind specificitatea tesutului ,migrarii subpopulatiilor de celulele T. Celulele
CLA*T exprima preferential receptori de chemochina CCR4, CXCR3 si CCR10.In
pielea umana, mai ales in stari inflamatorii, exista exprimarea preferentiala a
chemochinelor specifice pentru acesti receptori ai chemochinei dincel. T din piele.
Recunoasterea acestor celule endoteliale exprimate ,chemochina TARC(CCL17)de
receptorul cel. T CCR4 formeaza o parte integrala a procesului de deplasare si de
migrare. Dupa ce a ajuns in derm, monocitele derivate chemochinele
MDC(CCL22)activeaza migrarea cel. T la receptorii CXCR3 si CCR10.
Migrarea cel. T ale pielii se crede a fi necesara in mod special in supravegherea
imunologica, servind raspunsurilor primite la infectiilor microbiene si la impiedicarea
dezvoltarii diferitelor forme maligne in particular keratinocitele.
Dimpotriva, migrarea cel. T este vazuta ca dezavantajoasa in bolile de piele unde
cel. T sunt mediatoare.
Cunoasterea procesului molecular implicat in migrarea cel. T poate fi de folos in
diferite situatii. Detectarea moleculelor de adesiune circulatoare pare sa fie corelata cu
activitati de boala, mai ales in dermatita atopica.Cresterea nivelului moleculelor de
adesiune in stari de boala poate fi utilizata pentru o diagnosticare in viitor.Intelegerea
polimorfismelor genetice ale moleculelor chemochine si de adesiune poate contribui
la intelegerea varibilitatii pe care bolile de piele le au la diferiti indivizi. In sfirsit,
moleculele de adesiune si chemochinele se pot constitui ca si tinte de terapie .Noile
introspectii in mecanismele migrarii cel. T cutanate au rezultat in dezvoltarea a noi
abordari terapeutice inovative menite sa previna migrarea cel. T .Cele mai raspindite
boli mediate de celulele T cum ar fi psoriazisul si deramtita atopica au fost selectate in
vederea dezvoltarii unei terapii contra migaraii celulelor T.

16
 VI.Concluzii
In concluzie, consideram ca este esentiala intelegerea imunologiei
cutanate pentru a putea diferentia pielea de celelalte organe. Din toata
paleta de imunofiziologii specifice ale pielii, putem incerca sa intelegem
iregularitatile sale asa cum la cunoastem in forma unui numar
surprinzator de mare de boli inflamatorii si imunodermatologice. Stiinta
imunofiziopatologiei cutanate poate fi dezvoltata cel mai bine prin luarea
in consderare a intregii imunitati cutanate asa cum este reflectata in
varietatea sa larga de factori celulari si umorali, sintetizati sub numele de
SIS.

17