DESARROLLO DE

Tecnología
FARMACÉUTICA I

DESARROLLO DE
QF. Lorena Baeza
DESARROLLO DE
Consideraciones
PREVIAS
 COMPRESIBILIDAD

Se define como la capacidad de un polvo, contenido dentro de

un espacio determinado, de reducir su volumen mientras es
sometido a presión o compresión.
 COMPACTABILIDAD

Se define como la capacidad de un polvo, de formar una

tableta coherente como resultado de la compresión, es decir
comprimidos de alta resistencia a la fractura sin tendencia a la
laminación o decapado.
DESARROLLO DE
Fundamento proceso
DE COMPRESIÓN
Deformación de PARTÍCULAS
Deformación de PARTÍCULAS
DESARROLLO DE
Etapas proceso
DE COMPRESIÓN
 Fluido del Llenado de Aplicación Eyección de
polvo desde una matriz de una la masa
una tolva (molde) presión comprimida
DESARROLLO DE
Equipos
DE COMPRESIÓN
Comprimidora EXCÉNTRICA
Proceso de compresión
EXCÉNTRICA
https://www.youtube.com/watch?v=VARzWi_UMJY
Comprimidora ROTATIVA
https://www.youtube.com/watch?v=g4rrGMJqEdk

https://www.youtube.com/watch?v=4xggZRckfTE
Elaboración de COMPRIMIDOS

Obtención de un
polvo o granulado Compresión

Control de Control de
calidad calidad
 Obtención de polvo o granulado

Mezcla de excipientes con

Granulación para mejorar
buenas propiedades físico
propiedades físico mecánicas
mecánicas

Granulación húmeda

Granulación seca
DESARROLLO DE
Compresión Vía
GRANULACIÓN HÚMEDA
¿Qué es la GRANULACIÓN?
 Granulación
Es un proceso mediante el cual las partículas de polvo se
preparan para adherirse y formar estructuras mayores con
múltiples partículas, que se conocen como gránulos.

Gránulos obtenidos pueden ser un producto intermedio de

tamaño entre 0,2 y 0,5 mm o un producto final de mayor
tamaño.

Pueden utilizarse solos o mezclarse con otros excipientes.

¿Por qué GRANULAR?
 Razones para Granular

Prevenir la segregación de los componentes de la

mezcla de polvo.

Mejorar las propiedades de deslizamiento de la mezcla.

Mejorar las características de compactación de la

mezcla.
 Razones para Granular

Reducir el riesgo de toxicidad por la generación de

polvo durante la fabricación.
Evita la formación de pastas por materiales
higroscópicos.
Mejorar el almacenaje y transporte de polvos.
 Mecanismos de Granulación
Las propiedades del gránulo están influidas por el proceso de
fabricación.

Fuerzas de adhesión y cohesión de partículas de líquido inmóvil entre cada partícula individual del polvo primario.

Fuerzas interfaciales en películas de líquido móvil dentro de los gránulos.

Formación de puentes sólidos después de la evaporación de solvente.

Fuerzas de atracción entre partículas sólidas.

Entrelazamiento mecánico.
 Métodos de
Granulación

Vía Seca Vía Húmeda

Partículas primarias de polvo Amasado de partículas primarias

Se agregan a alta presión. De polvo usando un líquido de
Granulación.
DESARROLLO DE
Granulación
HÚMEDA
 Granulación por vía húmeda

Amasado de partículas primarias de polvo usando un líquido

de granulación.

Disolvente volátil que se elimina durante el secado (agua,

etanol e IPA solos o en combinación).

Líquido de granulación puede agregarse solo o en

combinación con el aglutinante.
 DESARROLLO D.
Ventajas
GRANULACIÓN HÚMEDA
PREVIENE LA
AUMENTO DE
SEGREGACIÓN
COHESIVIDAD Y
DURANTE LA
COMPACTABILIDAD
MANIPULACIÓN

POSILIBILIDAD DE
MEJORA LA LIBERACIÓN
FORMULACIÓN DE
MANIPULACIÓN DE
ALTAS DOSIS CON
POLVOS MODIFICADA
BAJO FLUJO
PULVERULENTOS

FACILITA
APLICABLE A UNA
HOMOGENEIDAD DE
AMPLIA VARIEDAD
DROGAS Y
DE DROGAS
COLORANTES
 DESARROLLO D.
Limitaciones
GRANULACIÓN HÚMEDA
NUMEROSOS
ALTO CONSUMO DE
PROCESOS
TIEMPO Y ENERGIA
INVOLUCRADOS

POSIBILIDAD DE
POSIBLE PERDIDA DE
DISMINUIR LA
MATERIAL
LIBERACIÓN DE PA

NUMEROSOS POSIBILIDAD DE
EQUIPOS CONTAMINACIÓN
INVOLUCRADOS CRUZADA
 Etapas
GRANULACIÓN HÚMEDA
Preparación Mezcla de
Pesaje de drogas y
Mezcla de polvos solución aglutinante con
excipientes
aglutinante polvos

Granulación
Tamizado gránulos Tamizado gránulos
Secado granulado (tamizado
secos humedos
húmedo)

Mezclado gránulos
con desintegrantes Compresión
y lubricante
Mecanismos de Granulación
 Etapas Mecanismo de
Granulación
Crecimiento
Nucleación de la bola

Transición
Pendular a capilar Gránulos esféricos
Formando núcleos Unión de núcleos. grandes.
Formación gránulos
Pequeños.
SOBREAMASADO
 Mecanismo de Unión de
partículas: Puentes sólidos

Fusión parcial

Endurecimiento de aglutinantes

Cristalización de sustancias disueltas (lactosa)

Aglutinantes

Disgregantes

Diluyentes
 Excipientes de Granulación
Húmeda
Desintegrantes:
Adición interna.
Adición externa.
Deslizantes: externo.
Antiadherentes : externo.
Lubricantes: externo.
 Excipientes de relleno
GRANULACIÓN HÚMEDA
DESARROLLO DE
Equipos
GRANULACIÓN HÚMEDA
Granuladores
por
cizallamiento
Mezclador planetario
Granulador
OSCILANTE
Equipos de Secado
 Desventajas

Larga duración.

Necesidad de varias piezas del equipo.

Importantes perdidas de material que pueden producirse en

las etapas de transferencia.
Mezcladores-
granuladores
de alta
velocidad
Diosna o Fielder
Mezcladores-Granuladores de
Alta Velocidad
 Ventajas

Mezcla y amasado se producen en pocos minutos usando las

mismas piezas de equipo.
Granulación ocurre con rapidez (Sistema de monitorización
que indique punto final de la granulación).
Granuladores
de Lecho
Fluido
Glatt
 Ventajas
Todo el proceso requiere de un solo equipo.
Puede automatizarse.

Desventajas
Equipo caro.
Es difícil optimizar los parámetros del proceso.
 Secadores por pulverizado

Producto granulado seco se elabora a partir de una solución o

suspensión.
 Ventajas

Corto tiempo de secado.

Exposición mínima del producto al calor debido al breve

tiempo de residencia en la cámara de secado.
 Extrusión y Esferonización

Es un proceso en varios pasos que se usa para elaborar

partículas esféricas de un tamaño uniforme.

Su principal ventaja respecto a otros métodos es la

producciones la capacidad de incorporar concentraciones
altas de los componentes sin producir partículas
excesivamente grandes (se necesita un mínimo de
excipientes).
 Extrusión y Esferonización

Mezclado en Amasado
Extrusión
seco de MPs húmedo

Esferonización Secado Tamizado

https://www.youtube.com/watch?v=jkK6EqpF3hI
 Ventajas

Liberación controlada de fármacos: micro esferas de

liberación inmediata y prolongada.

Fabricar componentes incompatibles en micro esferas

diferentes.

Aumentan la densidad aparentes y las propiedades de

deslizamiento.
DESARROLLO DE
Granulación
VÍA SECA
 Granulación Vía Seca

Partículas primarias de polvo se agregan a alta presión

Obtener
Compacto
tamaño de
o
partícula
laminado
deseado
 Doble Compresión

Se comprime
Se muelen los
polvo en tabletas
compactos
de gran tamaño

Doble tamización
Compactación por Rodillos

Paso forzado del Se muelen los

polvo por rodillos compactos?

Tamización
Compactación por Rodillos
Doble compresión • Molienda
• Molino de martillo

Compactación por • Tamizado

rodillos
 Mecanismo de Unión de
Partículas Masa Seca
En ausencia de puentes líquidos o sólidos:

Fuerzas electroestáticas
Van der Waals
 Granulación por Fusión

La granulación se produce por la adición de un agente

aglutinante que es sólido a temperatura ambiente pero
funde entre los 50-80°C.

El método permite obtener gránulos o microesferas con

propiedades de administración o liberación modificada de
fármacos donde puede usarse una amplia gama de
excipientes lipídicos.
 Granulación por Fusión
Los lípidos con bajo balance hidrofílico-lipofílico (HLB) y un
punto de fusión 50-80°pueden utilizarse para la liberación
sostenida de fármacos.

También puede utilizarse PEG y algunos tensioactivos no

iónicos derivados de éste.
 Excipientes
Granulación por Fusión

Compritol: behenatode glicerilo

Precirol: diestearatode glicerilo
Ac Esteárico
PEG
Gelucire: Polyoxylestearato
 Granulación por Fusión
Cuando se funden, las propiedades termoplásticas de los
excipientes lipídicos les permite unirse a las partículas de
polvo del API.

Agregar fundidos sobre mezcla de polvo precalentada.

Agregar como sólido mezclar y luego fundir (en el equipo de

mezclado).
 Granulación por Fusión
Cuando se funden, las propiedades termoplásticas de los
excipientes lipídicos les permite unirse a las partículas de
polvo del API .

Mezclador de alta velocidad: formar gránulos o microesferas.

Extrusor: formación de gránulo

 Granulación por Fusión

Normalmente se usa entre un 15% y 25% p/p de aglutinantes

lipídicos dependiendo del tamaño de partícula de la mezcla de
polvo. Los gránulos o microesferas resultantes pueden usarse
en comprimidos, cápsulas y sobres.
 Características de los Gránulos
La forma y el aspecto depende del equipo utilizado.

Forzado manual o mecánico:

Irregulares
Gran porosidad
Mayor volumen aparente
Tamaño homogéneo
Granulador oscilante:
Formas irregulares
Más compactos
Menor porosidad
 Características de los Gránulos

Secado por spray:

Formas esféricas.
Tamaño homogéneo.
Granulación vía seca:
Formas irregulares.
Tamaños disímiles.
Gran cantidad de polvo.
DESARROLLO DE
Compresión
DIRECTA
 Compresión Directa

Los comprimidos se forman por compresión de un polvo que

se mantiene en un espacio limitado.

Puede incluir uno o más fármacos además de otras

sustancias.
 Ventajas
Ahorro de procesos (personal, tiempo y costos).

Evita el uso de humedad y calor.

Disminuyen los factores de variabilidad de la GH.

Mejor velocidad de disgregación del comprimido.

 Desventajas
Mezcla debe tener buenas propiedades de flujo y
compactación.

Se debe controlar la granulometría y forma de los

excipientes.

Puede ocurrir segregación.

Etapas Compresión Directa

Mezcla
Tamizado PA
PA+Excipientes

Compresión
Excipientes Compresión Directa
 Controles de Calidad
Comprimidos
a) Características organolépticas
b) Identificación PA.
c) Valoración o contenido.
d) Uniformidad de contenido.
e) Uniformidad de peso.
f) Ensayo impurezas y productos relacionados.
g) Humedad.
h) Friabilidad.
i) Dureza
j) Disgregación.
k) Disolución.
l) Control microbiológico.
a) Tamaño, forma y apariencia
b) Identificación PA.
Se toman entre 10 a 20 comprimidos al azar y se pulverizan en
conjunto. Se toma una muestra la cual es analizada
comparándola con un estándar.

Es una técnica CUALITATIVA.

HPLC Tr= tiempo de retención.

UV-VIS Espectro.
c) Valoración PA.
Se toman 20 comprimidos al azar y se pulverizan en conjunto.
Se toma una muestra la cual es analizada comparándola con
un estándar.

Es una técnica CUANTITATIVA.

RESULTADO:
90-110% 95-105%
d) Uniformidad de contenido.
Se toman 10 comprimidos al azar y se analizan individualmente
determinándose el contenido medio.
Es una técnica CUANTITATIVA.

RESULTADO:
Cumple: Todos los contenidos individuales dentro de los
límites: 85-115% del contenido medio.
No cumple:
Más de un contenido individual fuera de los limites (85-115%)
Un contenido individual fuera de 75-125%
d) Uniformidad de contenido.
RESULTADOS:
Si uno de los contenido individuales fuera de los limites 85-
115% pero dentro de 75-125%.

Se analizan 20 comprimidos más.

Cumple: Si no más de uno de los contenidos individuales de las

30 unidades queda fuera del 85-115% y ninguna fuera del 75-
125%.
e) Uniformidad de peso.
f) Impurezas.
Se determinan de acuerdo al producto.

g) Humedad.
Se pulverizan comprimidos (1-3 g)
Controles mecánicos: Dureza

Los límites dependen de la

calidad preestablecida.

No está establecida en

Farmacopeas.
Controles mecánicos: Friabilidad

Los límites están definidos

en Farmacopea.

20 comprimidos ó10 si peso

> 650 mg.

Menor a 1% pérdida de
peso , 25 RPM por 4 min
Controles Biofarmacéuticos:
Tiempo de desintegración

Se evalúa el tiempo que

tardan en desintegrarse
totalmente 6 comprimidos.
Controles Biofarmacéuticos:
Tiempo de desintegración
La disgregación se considera terminada cuando:
a) no queda residuo sobre la rejilla, o
b) si queda residuo, este esta constituido solamente por una
masa blanda que no constituye un núcleo no impregnado
palpable, o
c) no permanecen sobre la rejilla mas que fragmentos de
recubrimiento (comprimidos) o fragmentos de cubierta
(cápsulas) que pueden eventualmente adherirse a la cara
inferior del disco en caso de utilización de este (cápsulas).
Controles Biofarmacéuticos:
Tiempo de desintegración
Controles Biofarmacéuticos:
Tiempo de disolución

Se evalúa el tiempo que

tardan los comprimidos en
disolverse completamente.
Los límites (Q vs tiempo) se
establecen en la monografía
correspondiente.
 Control Microbiológico

Recuento de gérmenes aerobios viables totales.

No más de 10³ bacterias aerobias y no más de 10² hongos por
gramo.

Ausencia de Escherichia coli (en 1,0 g).

 Problemas técnicos en la
Elaboración de Comprimidos

Problemas relacionados con la formulación (ingredientes,

granulometría del producto, contenido de agua, etc.)

Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones

ambientales de producción)
 Problemas técnicos en la
Elaboración de Comprimidos

• Laminación o capping
• Adherencia a los punzones o picking
• Escasa dureza
• Lenta disgregación
• Inexactitud de dosis
 Laminación, capping, laminado
a) Rotura del comprimido por la zona de menor densidad.
b) Rotura del comprimido en láminas en distintas zonas.
c) Gránulos demasiado secos.
d) Presión demasiado baja.
e) Tiempo de residencia pequeño: no se produce deformación
plástica.
 Laminación, capping, laminado
Gránulos demasiado voluminosos: tienen distancia
interparticular grande y la aproximación de las partículas es
menor.
Matrices imperfectas: que transmiten imperfecciones al
comprimido.
Cantidad de aglutinante insuficiente: no se produce
deformación plástica.
 Adherencia a punzones: picking
Comprimidos con superficies rugosas a los que a veces les
faltan capas.
Si no está bien lubricado: se produce adherencia.
Gránulos demasiado húmedos: tienen tendencia a adherirse.
Humedad relativa del aire grande: humedad de los gránulos y
adherencia.
Punzones dañados o insuficientemente pulidos.
 Escasa dureza

Deterioro de la estructura compacta cuando son

transportados.
Presión baja.
Cantidad aglutinante insuficiente.
 Lenta disgregación

Lo cual puede modificar la biodisponibilidad del P.A.

P muy alta
Cantidad de disgregante añadida muy baja
Exceso de aglutinante
 Inexactitud de dosis

Lubricantes o agentes antifricción insuficientes

Gránulos demasiado gruesos: el llenado volumétrico es
erróneo
Segregación de gránulos: polvo que se produce en el llenado o
“vaiven” de la tolva de llenado.
DESARROLLO DE
Excipientes
CO-PROCESADOS
 Excipientes Co-procesados
Propiedades necesarias para CD:
Fluidez.
Compresibilidad.
No higroscópico.
Baja sensibilidad al lubricante.
Buena compactabilidad.
 Estrategias desarrollo
Excipientes Co-procesados
Desarrollo de nuevos excipientes químicos.
Mejoramiento de propiedades del material ya existente
(FISICO-MECÁNICAS).
Combinación de materiales ya existentes (CO-PROCESADO).
Nuevos excipientes: muy caro y con muchas exigencias
regulatorias.
 Estrategias desarrollo
Excipientes Co-procesados

Mejoramiento de propiedades del material

(físico mecánicas):
Mejora el comportamiento del material.
No aumenta la funcionalidad del material.

Ej. Almidón pregelatinazado, croscarmelosa, crospovidona.

 Estrategias desarrollo
Excipientes Co-procesados
Excipientes CO-PROCESADOS.
Ingeniería de partículas como fuente de nuevos materiales
Estado Sólido
Moléculas: estructura cristalina
Partículas: forma, tamaño, área y porosidad.
Lecho de partículas: prop. físico-mecánicas: flujo,
compresibilidad, potencial de dilución
 Excipientes Co-procesados

Son obtenidos mediante la

incorporación de un
excipiente en la estructura
particular de otro excipiente
utilizando diversas técnicas.
Se obtienen materiales
(generalmente granulados)
con propiedades superiores
comparado con la mezcla
física de los componentes.
 Excipientes Co-procesados
La identificación de los excipientes que se desea coprocesar.
La selección de las proporciones de los excipientes.
La determinación del tamaño de partícula requerido para co-
procesar.
Selección de un proceso de secado adecuado, ej. secado por
aspersión (spray-dry) o secado instantáneo (flash-dry).
Optimización del proceso para evitar variaciones entre un lote
y otro.
 Excipientes Co-procesados

•Los excipientes co-procesados son una combinación de dos

o más excipientes.
Poseen ventajas en su desempeño que no se pueden obtener
usando una mezcla física simple de la misma combinación de
excipientes.
Una característica que deben poseer estos excipientes co-
procesados es que deben diferenciarse en al menos una
propiedad, no referida al desempeño, de la mezcla obtenida
por mezclado físico simple.
 Excipientes Co-procesados

Un excipiente co-procesado típicamente se obtiene por algún

método de fabricación especializado como granulación,
secado por aspersión o extrusión .
La característica física o química en la que difiere el excipiente
co-procesado de la mezcla física simple, puede ser la causa o
relacionarse con las mejoras en el desempeño del excipiente.
Tal característica diferente del co-procesado debe ser
demostrable analíticamente y cuantitativamente, antes de su
incorporación en el producto farmacéutico terminado.
 Excipientes
CO-PROCESADOS