GUÍA DEL TRATAMIENTO CON FÁRMACOS DIRIGIDOS CONTRA

LAS ONCOPROTEÍNAS

1. ¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?

Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el
crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas ("blancos
moleculares") que participan en el crecimiento, el avance y la diseminación del cáncer.
Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman algunas veces "fármacos dirigidos
molecularmente", "terapias dirigidas molecularmente", "medicinas de precisión", o
términos semejantes.
Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia en varias formas:

 Las terapias dirigidas actúan en blancos moleculares específicos que están

asociados con el cáncer, mientras que la mayoría de las quimioterapias
regulares actúan en todas las células que se dividen con rapidez, normales
y cancerosas.
 Las terapias dirigidas se eligen o diseñan deliberadamente para que actúen en
sus blancos, mientras que muchas quimioterapias regulares se identificaron
porque destruyen células.
 Las terapias dirigidas son con frecuencia citostáticas (es decir, bloquean
la proliferación de las células tumorales), mientras que las sustancias ordinarias
de quimioterapia son citotóxicas (es decir, destruyen células tumorales).
Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en donde se centra la mayor creación de
fármacos contra el cáncer. Son la piedra angular de la medicina de precisión, una forma
de medicina que usa información de los genes y proteínas de una persona
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.
Muchas terapias dirigidas contra el cáncer han sido aprobadas por la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar tipos específicos de cáncer. Otras se
investigan en estudios clínicos (estudios de investigación con personas) y muchas más
están en estudio preclínico (estudios de investigación con animales).

2. ¿Cómo se identifican los blancos de terapias dirigidas para el

cáncer?

La formulación de las terapias dirigidas requiere la identificación de buenos blancos; es

decir, blancos que tienen una función clave en el crecimiento y en la supervivencia de
las células cancerosas.— (Por este motivo, algunas veces las terapias dirigidas se dice
que son el producto del diseño "racional" de fármacos).
Un método de identificar posibles blancos es el de comparar la cantidad de proteínas
individuales en las células cancerosas con las normales. Las proteínas que están
presentes en las células cancerosas, pero no en las células normales o que son más
abundantes en las células cancerosas serían blancos posibles, especialmente si se
sabe que participan en el crecimiento o en la supervivencia de las células. Un ejemplo
de un blanco de este tipo que se expresa diferencialmente es la proteína receptor 2 del
factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). La HER-2 se expresa en altas
concentraciones en la superficie de algunas células cancerosas. Varias terapias
dirigidas se dirigen contra la HER-2, incluso el trastuzumab (Herceptina®), el cual fue
aprobado para tratar ciertos cánceres de seno y de estómago que sobre-expresan
HER-2.
Otro método para identificar blancos posibles es determinar si las células cancerosas
producen proteínas en mutación (alteradas) que conducen al avance del cáncer. Por
ejemplo, la proteína BRAF que señala el crecimiento celular está presente en una forma
alterada (conocida como BRAF V600E) en muchos melanomas.

El vemurafenib (Zelboral®) se dirige a esta forma en mutación de la proteína BRAF y ha

sido aprobado para tratar pacientes con melanoma inoperable o metastático que
contiene esta proteína alterada de BRAF.
Los investigadores buscan también anormalidades en los cromosomas que están
presentes en las células cancerosas pero no en las células normales. Algunas veces
estas anomalías de los cromosomas resultan por la fusión de un gen (un gen que
contiene partes de dos genes diferentes) cuyo producto, llamado proteína de fusión,
puede impulsar la formación del cáncer. Tales proteínas de fusión son blancos posibles
de terapias dirigidas contra el cáncer. Por ejemplo, el mesilato de imatinib (Gleevec®)
se enfoca en la proteína de fusión BCR-ABL, la cual está formada de piezas de dos
genes que se unen en algunas células de leucemia y promueve el crecimiento de
células leucémicas.

3. ¿Cómo se formulan las terapias dirigidas?

Una vez que se identifica un blanco candidato, el paso siguiente es formular una terapia
que afecta al blanco de una forma que interfiere con su habilidad de promover el
crecimiento o la supervivencia de las células cancerosas. Por ejemplo, una terapia
dirigida podría reducir la actividad del blanco o impedirle que se una a un receptor al
que activa de ordinario, entre otros mecanismos posibles.
La mayoría de las terapias dirigidas son pequeñas moléculas o anticuerpos
monoclonales. Los compuestos de moléculas pequeñas se crean de ordinario para
blancos que están ubicados dentro de las células porque tales sustancias tienen la
habilidad de entrar en las células con relativa facilidad. Los anticuerpos monoclonales
son relativamente grandes y, en general, no pueden entrar en las células, por lo que
solo se usan en blancos que están fuera de las células o en la superficie de ellas.
Las moléculas pequeñas candidatas se identifican de ordinario en lo que se conoce
como "pruebas de alta producción", en las que se examinan los efectos de miles de
compuestos de pruebas en una proteína blanco específica. Los compuestos que
afectan al blanco (llamados algunas veces "compuestos principales") se modifican
luego químicamente para producir versiones numerosas del compuesto principal que se
relacionan muy de cerca. Estos compuestos relacionados se evalúan luego para
determinar cuáles son más efectivos y tienen los menores efectos en moléculas que no
son el blanco.
Los anticuerpos monoclonales se producen al inyectar animales (generalmente ratones)
con proteínas purificadas blanco, lo que hace que los animales produzcan muchos tipos
diferentes de anticuerpos contra el blanco. Estos anticuerpos se evalúan luego para
encontrar los que se unen mejor a los blancos sin unirse a proteínas que no son el
blanco.
Antes de usar los anticuerpos monoclonales en humanos, se "humanizan" al remplazar
lo más que se pueda la molécula anticuerpo del ratón con porciones correspondientes
de anticuerpos humanos. Este proceso de humanización es necesario para evitar que
el sistema inmunitario humano identifique al anticuerpo monoclonal como "forastero" y
lo destruya antes de que pueda unirse a su proteína blanco. La humanización no es
problema para los compuestos de moléculas pequeñas porque el cuerpo no las
reconoce de ordinario como forasteras.

4. ¿Qué tipos de terapias dirigidas hay disponibles?

Se han aprobado muchas terapias dirigidas diferentes para usarse en

el tratamiento del cáncer. Estas terapias incluyen terapias hormonales, inhibidores de
transducción de señales, moduladores de la expresión de genes, inductores
de apoptosis, inhibidores de apoptosis, inhibidores de la angiogénesis, inmunoterapias
y moléculas para depositar toxinas.

 Las terapias hormonales hacen lento o detienen el crecimiento de los tumores

sensibles a las hormonas, los cuales requieren ciertas hormonas para crecer.
Las terapias hormonales actúan para impedir que el cuerpo produzca hormonas
o para interferir en la acción de las hormonas. Las terapias hormonales han sido
aprobadas tanto para el cáncer de seno como para el cáncer de próstata.

 Los inhibidores de transducción de señales bloquean las actividades de

moléculas que participan en la transducción de señales, el proceso por el cual
una célula responde a señales de su entorno. Durante este proceso, una vez
que una célula recibe una señal específica, la señal se transmite dentro de la
célula por una serie de reacciones bioquímicas que, en resumidas cuentas,
producen las respuestas apropiadas. En algunos cánceres, las
 células malignas son estimuladas para que se dividan continuamente sin ser
impulsadas por factores externos de crecimiento para que actúen de esa forma.
Los inhibidores de transducción de señales interfieren con esta señalización
inapropiada.

 Los moduladores de la expresión de genes modifican la función de

las proteínas que tienen una función en el control de la expresión de los genes.

 Los inductores de la apoptosis hacen que las células cancerosas sufran un

proceso de muerte celular controlada llamado apoptosis. La apoptosis es un
método que el cuerpo usa para deshacerse de células innecesarias o anómalas,
pero las células cancerosas tienen estrategias para evitar la apoptosis. Los
inductores de la apoptosis pueden evadir estas estrategias para causar la muerte
de las células cancerosas.

 Los inhibidores de la angiogénesis bloquean el crecimiento de vasos

sanguíneos nuevos para los tumores (proceso que se llama angiogénesis de
tumores). Un suministro de sangre es necesario para que los tumores crezcan
más de cierto tamaño porque provee el oxígeno y nutrientes que necesitan los
tumores para un crecimiento continuo. Es posible que los tratamientos que
interfieren con la angiogénesis bloqueen el crecimiento de tumores. Algunas
terapias dirigidas que inhiben la angiogénesis interfieren con la acción del factor
de crecimiento endotelial vascular(VEGF), una sustancia que estimula la
formación de nuevos vasos sanguíneos. Otros inhibidores de la angiogénesis se
apuntan a otras moléculas que estimulan el crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos.

 Las inmunoterapias impulsan al sistema inmunitario para que destruya las

células cancerosas. Algunas inmunoterapias son anticuerpos
monoclonales que reconocen moléculas específicas en la superficie de las
células cancerosas. La unión del anticuerpo monoclonal a la molécula blanco
resulta en la destrucción inmunitaria de células que expresan esa molécula
blanco. Otros anticuerpos monoclonales se unen a ciertas células inmunitarias
para ayudar a que estas células destruyan mejor las células cancerosas.

 Los anticuerpos monoclonales que depositan moléculas tóxicas pueden

causar la muerte de células cancerosas específicamente. Una vez que
el anticuerpo se ha unido a la célula que está en su blanco, la molécula tóxica
que está conectada al anticuerpo— ya sea una sustancia radioactiva o un
compuesto químico venenoso— es absorbida por la célula, lo que
ultimadamente mata a esa célula. La toxina no afectará a las células que les
falta el blanco para el anticuerpo— es decir, la gran mayoría de las células en el
cuerpo.

Las vacunas contra el cáncer y la terapia génica se consideran algunas veces

terapias dirigidas porque interfieren en el crecimiento de células cancerosas específicas.
La información acerca de estos tratamientos se puede encontrar en las hoja informativa
del NCI Terapias biológicas para el cáncer.
 5. ¿Cómo se determina si un paciente es candidato para terapia dirigida?

Para algunos tipos de cáncer, la mayoría de los pacientes con ese cáncer tendrán un
blanco apropiado para una terapia dirigida en particular y, de esta manera,
serán candidatos para ser tratados con esa terapia. La LMC es un ejemplo: la mayoría
de los pacientes tienen el gen de fusión BCR-ABL. Sin embargo, para otros tipos de
cáncer, se deben hacer pruebas en el tejido del tumor del paciente para determinar si
hay, o no, presente un blanco apropiado. El uso de una terapia dirigida puede estar
restringido a pacientes cuyos tumores tienen una mutación génica específica que
codifica al blanco; los pacientes que no tienen la mutación no serían candidatos porque
la terapia no tendría algún blanco.
Algunas veces, un paciente es candidato para una terapia dirigida solo si satisface
criterios específicos (por ejemplo, su cáncer no respondió a otras terapias, si se ha
diseminado, o si no se puede operar). Estos criterios los establece la FDA cuando
aprueba una terapia dirigida específica.

6. ¿Cuáles son las limitaciones de las terapias dirigidas contra el cáncer?

Las terapias dirigidas tienen ciertamente sus limitaciones. Una de ellas es que
las células cancerosas pueden hacerse resistentes a dichas terapias. La resistencia
puede ocurrir de dos formas: el blanco mismo cambia por mutación de tal manera que
la terapia dirigida ya no interactúa bien con él, o el tumor encuentra un camino nuevo
para lograr crecer que no depende del blanco.
Por esta razón, las terapias dirigidas pueden funcionar mejor en combinación. Por
ejemplo, un estudio reciente encontró que el uso de dos terapias que se dirigen a
diferentes partes de las vías de señalización celular que están alteradas en el melanoma
por la mutación BRAF V600E hizo más lentas la presencia de resistencia y
la evolución de la enfermedad en mayor grado que si se hubiera usado solo una terapia
dirigida (1).
Otra opción es usar una terapia dirigida en combinación con un fármaco tradicional
de quimioterapia o más. Por ejemplo, la terapia dirigida trastuzumab (Herceptina®) se
ha usado en combinación con docetaxel, un fármaco tradicional de quimioterapia, para
tratar mujeres con cáncer metastático de seno que sobre-expresa
la proteína HER2/neu.
Otra limitación de la terapia dirigida en la actualidad es que los fármacos para algunos
blancos identificados son difíciles de formular debido a la estructura del blanco o a la
forma como es regulada su función en la célula. Un ejemplo es Ras, una proteína de
señalización que tiene mutaciones hasta en la cuarta parte de todos los cánceres (y en
la mayoría de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas). Hasta la fecha, no
ha sido posible formular inhibidores de señalización de Ras con la tecnología existente
de formulación de fármacos. Sin embargo, nuevos métodos prometedores ofrecen la
esperanza de que esta limitación pueda vencerse pronto.

7. ¿Cuáles son los efectos secundarios de las terapias dirigidas contra el

cáncer?

Los científicos habían esperado que las terapias dirigidas contra el cáncer serían
menos tóxicas que los fármacos tradicionales de quimioterapia porque
las células cancerosas dependen más de los blancos que las células normales. No
obstante, las terapias dirigidas contra el cáncer pueden tener efectos
secundarios importantes.
Los efectos secundarios más comunes que se ven con las terapias dirigidas son
la diarrea y problemas de hígado, como hepatitis y enzimas elevadas del hígado. Otros
efectos secundarios que se ven con las terapias dirigidas son:
 Problemas de piel (irritación en forma de acne, piel reseca, cambios en las uñas,
decoloración del pelo)
 Problemas con la coagulación de la sangre y curación de heridas
 Presión arterial alta
 Perforación gastrointestinal (un efecto secundario poco comun de algunas
terapias dirigidas).
Ciertos efectos secundarios de algunas terapias dirigidas se han relacionado con
mejores resultados de los pacientes. Por ejemplo, los pacientes que presentan irritación
en forma de acne (erupciones de la piel que parecen acne) cuando
reciben tratamiento con los inhibidores de transducción de señales erlotinib (Tarceva®)
o gefitinib (Iressa®), los cuales se apuntan al receptor del factor de crecimiento
epidérmico, tendían a responder mejor a estos fármacos que los pacientes que no
presentaban la irritación (2). En forma semejante, los pacientes que presentan presión
arterial alta cuando reciben tratamiento con el inhibidor de la
angiogénesis bevacizumab han tenido generalmente mejores resultados (3).
Las pocas terapias dirigidas que han sido aprobadas para usarse en niños pueden tener
diferentes efectos secundarios en los niños y en los adultos, incluso supresión
inmunitaria y producción debilitada de espermatozoides (4).

8. ¿Cuáles terapias dirigidas han sido aprobadas para tipos específicos de

cáncer?

La FDA ha aprobado terapias dirigidas para el tratamiento de algunos pacientes con los
siguientes tipos de cáncer (algunas terapias dirigidas han sido aprobadas para tratar
más de un tipo de cáncer):
Adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica: Trastuzumab
(Herceptina®), ramucirumab (Cyramza®)

Cáncer cerebral: Bevacizumab (Avastin®), Everolimus (Afinitor®)

Cáncer colorrectal: Cetuximab (Erbitux®), panitumumab

(Vectibix®), bevacizumab (Avastin®), ziv-aflibercept (Zaltrap®), regorafenib
(Stivarga®), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab (Opdivo®), ipilimumab
(Yervoy®)

Cáncer de cuello uterino: Bevacizumab (Avastin®), pembrolizumab

(Keytruda®)

Cáncer de estómago: Pembrolizumab (Keytruda®)

Cáncer de hígado: Sorafenib (Nexavar®), regorafenib (Stivarga®), nivolumab

(Opdivo®), mesilato de lenvatinib (Lenvima®), pembrolizumab
(Keytruda®), cabozantinib (Cabometyx™), ramucirumab (Cyramza®)

Cáncer de páncreas: Erlotinib (Tarceva®), everolimus (Afinitor®), sunitinib

(Sutent®)

Cáncer de piel: Vismodegib (Erivedge®), sonidegib (Odomzo®), ipilimumab

(Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib
(Tafinlar®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®), cobimetinib
(Cotellic™), alitretinoina (Panretin®), avelumab (Bavencio®), encorafenib
(Braftovi™), binimetinib (Mektovi®), cemiplimab-rwlc (Libtayo®)

Cáncer de próstata: Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamida (Xtandi®), acetato

de abiraterona (Zytiga®), cloruro de radio 223 (Xofigo®), apalutamide
(Erleada™)

Cáncer de pulmón: Bevacizumab (Avastin®), crizotinib (Xalkori®), erlotinib

(Tarceva®), gefitinib (Iressa®), dimaleato de afatinib (Gilotrif®), ceritinib
(LDK378/Zykadia™), ramucirumab (Cyramza®), nivolumab
(Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), osimertinib (Tagrisso™), necitumumab
(Portrazza™), alectinib (Alecensa®), atezolizumab (Tecentriq®), brigatinib
(Alunbrig™), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), durvalumab
(Imfinzi™), dacomitinib (Vizimpro®), lorlatinib (Lorbrena®)

Cáncer de riñón: Bevacizumab (Avastin®), sorafenib (Nexavar®), sunitinib

(Sutent®), pazopanib (Votrient®), temsirolimus (Torisel®), everolimus
(Afinitor®), axitinib (Inlyta®), nivolumab (Opdivo®), cabozantinib
(Cabometyx™), mesilato de lenvatinib (Lenvima®),ipilimumab
(Yervoy®), pembrolizumab (Keytruda®), avelumab (Bavencio®)

Cáncer de seno: Everolimus (Afinitor®), tamoxifeno, toremifeno

(Fareston®), trastuzumab (Herceptina®), fulvestrant (Faslodex®), anastrozol
(Arimidex®), exemestano (Aromasin®), lapatinib (Tykerb®), letrozol
(Femara®), pertuzumab (Perjeta®), ado-trastuzumab emtansina
(Kadcyla®), palbociclib (Ibrance®), ribociclib (Kisqali®), neratinib maleate
(Nerlynx™), abemaciclib (Verzenio™), olaparib (Lynparza™), atezolizumab
(Tecentriq®)

Cáncer de tiroides: Cabozantinib (Cometriq®), vandetanib

(Caprelsa®), sorafenib (Nexavar®), mesilato de
lenvatinib (Lenvima®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®)

Cáncer de vejiga: Atezolizumab (Tecentriq®), nivolumab

(Opdivo®), durvalumab (Imfinzi™), avelumab (Bavencio®), pembrolizumab
(Keytruda®), erdafitinib (Balversa™)

Cáncer de cabeza y cuello: Cetuximab (Erbitux®), pembrolizumab

(Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)

Cáncer epitelial de ovarios, cáncer de trompa de Falopio, cáncer del

peritoneo primario: Bevacizumab (Avastin®), olaparib (Lynparza™), rucaparib
camsylate (Rubraca™), niraparib tosylate monohydrate (Zejula™)

Dermatofibroma protuberans: Mesilato de imatinib (Gleevec®)

Leucemia: Tretinoina (Vesanoid®), mesilato de imatinib (Gleevec®), dasatinib

(Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), rituximab
(Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab
(Gazyva®), ibrutinib (Imbruvica®), idelalisib (Zydelig®), blinatumomab
(Blincyto®), venetoclax (Venclexta™), ponatinib hydrochloride
(Iclusig®), midostaurin (Rydapt®), enasidenib mesylate (Idhifa®), inotuzumab
ozogamicin (Besponsa®), tisagenlecleucel (Kymriah®), gemtuzumab
ozogamicin (Mylotarg™), rituximab and hyaluronidase human (Rituxan
Hycela™), ivosidenib (Tibsovo®), duvelisib (Copiktra™), moxetumomab
pasudotox-tdfk (Lumoxiti™), glasdegib maleate (Daurismo™), gilteritinib
(Xospata®), tagraxofusp-erzs (Elzonris™)

Linfoma: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), denileukin diftitox

(Ontak®), brentuximab vedotin (Adcetris®), rituximab (Rituxan®), vorinostat
(Zolinza®), romidepsina (Istodax®), bexaroteno (Targretin®), bortezomib
(Velcade®), pralatrexato (Folotyn®), ibrutinib (Imbruvica®), siltuximab
(Sylvant®), idelalisib (Zydelig®), belinostat (Beleodaq®), obinutuzumab
(Gazyva®), nivolumab (Opdivo®), pembrolizumab (Keytruda®), rituximab and
hyaluronidase human (Rituxan Hycela™), copanlisib hydrochloride
(Aliqopa™), axicabtagene ciloleucel (Yescarta™), acalabrutinib
(Calquence®), tisagenlecleucel (Kymriah®), venetoclax
(Venclexta™), mogamulizumab-kpkc (Poteligeo®), duvelisib (Copiktra™)

Mastocitosis sistémica: Mesilato de imatinib (Gleevec®), midostaurin

(Rydapt®)

Mieloma múltiple: Bortezomib (Velcade®), carfilzomib

(Kyprolis®), panobinostat (Farydak®), daratumumab (Darzalex™), ixazomib
citrate (Ninlaro®), elotuzumab (Empliciti™)

Neuroblastoma: Dinutuximab (Unituxin™)

Sarcoma de tejido blando: Pazopanib (Votrient®), alitretinoina (Panretin®)

Trastornos mielodisplásicos y mieloproliferativos: Mesilato de imatinib

(Gleevec®), ruxolitinib phosphate (Jakafi®)

Tumor de células gigantes de hueso: Denosumab (Xgeva®)

Tumor del estroma gastrointestinal: Mesilato de imatinib (Gleevec®), sunitinib

(Sutent®), regorafenib (Stivarga®)
 Tumores endocrinos y neuroendocrinos: Acetato de lanreotida (Somatuline®
Depot), avelumab (Bavencio®), lutetium Lu 177-dotatate
(Lutathera®), iobenguane I 131 (Azedra®)

Tumores sólidos con una fusión del gen NTRK: larotrectinib sulfate
(Vitrakvi®)
Tumores sólidos microsatélites con alta inestabilidad o deficientes en ser
reparados por incompatibilidad: Pembrolizumab (Keytruda®)

 Objetivo:

El propósito de las terapias dirigidas contra el cáncer es conocer cómo se

formulan los diferentes fármacos para combatir el crecimiento o supervivencia
de células cancerosas y optar por un mejor tratamiento y menor efectos
secundarios em pacientes con neoplasias.

 Conclusión:

 En la actualidad, uno de los métodos más prometedores empleados en la

prevención, progresión y propagación del cáncer son las terapias dirigidas.

 Este tipo de tratamientos presenta diferentes ventajas con respecto a las

terapias convencionales, ya que actúa sólo frente a dianas específicas. Pero
también existen algunas limitaciones, entre las que se encuentran las derivadas
de la aparición de resistencias, así como la dificultad de identificación de dianas
moleculares, lo que supondría un obstáculo importante en las primeras etapas
del desarrollo de un nuevo tratamiento.

 Bibliografía

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3. Cai J, Ma H, Huang F, et al. Correlation of bevacizumab-induced hypertension and
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