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Chez le même éditeur
Du même auteur
Pharmacologie cardiovasculaire et respiratoire, par la SFPT, coordonné par J. Bellien
et J.-L. Cracowski. 2016. 256 pages.
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Pharmacologie
des anti-infectieux
Société Française de Pharmacologie
et de Thérapeutique
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Elsevier Masson SAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex, France
Pharmacologie des anti-infectieux, 1re édition, de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et du Collège National
de Pharmacologie Médicale, coordonné par M.-C. Verdier.
© 2018 Elsevier Masson SAS
ISBN : 978-2-294-75300-8
e-ISBN : 978-2-294-75423-4
Tous droits réservés.
Les figures 6.2, 8.1, 8.2, 16.2 et 21.3 ont été réalisées par Carole Fumat.
Les indications et posologies de tous les médicaments cités dans ce livre ont été recommandées dans la littérature
médicale et concordent avec la pratique de la communauté médicale. Elles peuvent, dans certains cas particuliers,
différer des normes définies par les procédures d’AMM. De plus, les protocoles thérapeutiques pouvant évoluer dans le
temps, il est recommandé au lecteur de se référer en cas de besoin aux notices des médicaments, aux publications
les concernant et à l’Agence du médicament. L’auteur et l’éditeur ne sauraient être tenus pour responsables des pres-
criptions de chaque médecin.
Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute repro-
duction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le présent
ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part,
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4 Généralités
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Généralités sur les relations pharmacocinétique-pharmacodynamie 5
|
m
o
l’exposition intracellulaire au métabolite actif.
c
t.
o
p
Dans le cas des antipaludéens, l’efficacité est
s
g
lo
.b
liée au maintien de la concentration au-dessus
s
in
Figure 0.1. Principaux paramètres PK/PD
c
du seuil d’efficacité maximal, lequel correspond
e
d
des anti-infectieux en fonction de la CMI
e
m
à la concentration minimale parasiticide (CMP).
s
du micro-organisme causal.
e
rd
Lorsque ce seuil est atteint, l’efficacité est reflétée
o
s
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tr
par le taux de réduction de la parasitémie, qui
e
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Antiviraux, antipaludéens
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p
est fonction du couple molécule/plasmodium.
tt
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|
Par exemple, les dérivés de l’artémisinine rédui-
s
in
c
e
Dans le cas des antiviraux, l’efficacité serait cor- sent en général la parasitémie d’un facteur 104
d
e
M
rélée au maintien de la concentration au-dessus
s
à chaque cycle de reproduction asexuée, quand,
e
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o
d’un certain seuil d’efficacité, lequel pourrait pour d’autres antipaludéens, ce taux de réduction
s
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T
correspondre à l’IC50, sans que cela ait été for- est compris entre 10 et 100. Lors d’un traitement,
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/L
e
relation PK/PD des antiviraux, déjà difficile en au-dessus de la CMP pendant un nombre suffisant
s
p
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raison du site d’action intracellulaire et de l’accu- de cycles de reproduction asexuée pour permettre
|
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6 Généralités
Tableau 1.3. Spectre d’activité des bêtalactamines sur les principales bactéries isolées en clinique.
DCI Bactéries aérobie Bactéries Spirochète
anaérobie
Pénicilines CGP BGN
SAMS SARM STRP E. faecalis ENTB EBLSE PSDM
Péniciline G
Pénicilline G x x x
Benzathine x x
Benzylpénicilline
Pénicilline V
Pénicilline V x x x
Pénicilline M
Pénicilline M x x x (oxacilline)
Pénicilline A
Amoxicilline x Staphylococ- x x x
cus aureus x
Pimvecillinam x
Pénicilline antipyocyanique
Pipéracilline xa x x x x x
Ticarcilline xa x x x x x
Témocilline x
DCI Bactéries aérobie Bactéries Spirochète
anaérobie
Céphalosporines CGP BGN
SAMS SARM STRP ENTC ENTB EBLSE PSDM
C1G
C1G x x x (céfazoline) x (céfazoline)
C2G
C2G x x x x
C3G
Céfixime x x x
Cefotiam-hexétil x x x x x
Chapitre 1. Bêtalactamines 17
x Cefpodoxime- x x x x
Staphylococcus aureus
à SAMS, SCN quelle que soit l’indication. En
méticilline-sensible (SAMS),
revanche, en ville, les céphalosporines orales
staphylocoques à coagulase négative
seront privilégiées. On peut de plus noter que
(SCN), streptocoques A, B, C, G et
l’association d’inhibiteurs de bêtalactamases
non groupables (STRP)
à la pipéracilline ou à la ticarcilline restaure
Globalement, toutes les bêtalactamines sont leur activité sur les SAMS. De même, sauf
actives sur ces bactéries. Toutefois à l’hôpital, les quelques exceptions, toutes les bêtalactamines
pénicillines du type M dites « antistaphylococ- sont actives sur les STRP, l’amoxicilline ou la
ciques » (oxacilline, cloxacilline) demeurent le péncilline G étant les antibiotiques de première
traitement de première intention des infections intention.
18 Antibiotiques
Pénicilline G x x x x x x x x
Benzathine x x x
Benzylpénicilline
Pénicilline V
Pénicilline V x x x
Pénicilline M
Oxacilline x x x x x x x
Cloxacilline x x x x x x x x
Pénicilline A
Amoxicilline x x x x x x xa x x
Pimvecillinam x
Pénicilline antipyocyanique
Piperacilline x x x xb x x x
Ticarcilline x x x x x x
Temocilline x x x x
Céphalosporines
C1G x x
Céfazoline x x x x x x x
C2G
Céfuroxime-axétil x x
Céfoxitine Prophylaxie
Céfamandole Prophylaxie x
Chapitre 1. Bêtalactamines 19
DCI Septicémie Endocardite Pulmonaires ORL Cutanées Chirurgie SNC Neutropénies fébriles Intra-abdominales Ostéoarticulaires Urinaires
C3G
Céfixime x
Céfotiam-hexétil x x
Cefpodoxime-proxétil x x
Antibiotiques
Céfotaxime x x x x x
Ceftazidime x x x x x x x x x
Ceftriaxone x x x x x x x x x
C4G
Céfépime x x x x x
C5G
Ceftobiprole médocaril x x x x x
Ceftaroline x x x xd
Carbapénèmes
Ertapénem x x x x x
Imipénem-cilastatine x x x x x x x x
Méropénem x x x x x x x x
Monobactam
Aztréonam x x x xc x x
Bêtalactamines-inhibiteurs bêtalactamases
Ampicilline-sulbactam x x x x x x x
Ceftolozane-tazobactam x x x
Ceftazidime-avibactam x x
aEn ambulatoire. b Forme Tazocilline®. c Alternative si allergie aux autres groupes. d Utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM).
• T supérieur à CMI 100 % équivalente à T la perfusion suivante ces médicaments ayant des
supérieur à 4 CMI 60-70 % ; demi-vies d’élimination rapides (tableau 1.5) ;
Tableau 1.6. C
ibles de concentration plasmatique résiduelle totale mesurée pour une diffusion de 100 % au site
d’action et selon l’objectif PK/PD à atteindre.
Tableau 1.7. C
ibles de concentration plasmatique résiduelle totale mesurée pour une diffusion de 10 % au site
d’action et selon l’objectif PK/PD à atteindre.
Cibles C0 (mg/l)
DCI SAMPS STRP ENTC ENTB PSDM T > CMI T > 4 CMI LPP ( %) fT > CMI fT > 4 CMI
100 % 100 % 100 % 100 %
Pénicilline M 0,5 5 20 95 100 400
avec les doses maximales habituellement utilisées Dès lors que le médicament a une LPP supé-
en pratique clinique pour tous les médicaments, à rieure à 90 %, il est possible de satisfaire une
l’exception des pénicillines M et de la ceftriaxone contrainte type fT > 1 ou 4 CMI = 100 %
pour les T > 1 ou 4 CMI = 100 % ou de tous uniquement si la CMI est très faible (pénicilline
les médicaments (à l’exception de l’imipénem et M et ceftriaxone) ou si la diffusion au site d’action
de l’ertapénem) pour le T > CMI = 100 %. est excellente (proche de 100 %).
Tableau 1.8. Pharmacovigilance des bêtalactamines.
26
Péniciline G x x Bupropion, x x x x x x
chloroquine,
tétracyclines, myco-
phénolate mofétil,
probénécide, IPP,
tiagabine, tramadol
Benzathine x x AINS, probénécide, x x x x Flash x
Benzylpéni- CO, digoxine intraveineux
cilline
Péniciline V
Péniciline V x x x x x x
Péniciline M
Oxacilline x x Bupropion, x x x x x x x
chloroquine,
tétracyclines, myco-
phénolate mofétil,
probénécide, IPP,
tiagabine, tramadol
Cloxacilline x x x x x x x x x
Pénicilline A
Amoxicilline x x Allopurinol, bupro- x Mononucléose x
pion, chloroquine, infectieuse
tétracyclines, myco-
phénolate mofétil,
probénécide, IPP,
tiagabine, tramadol
Pivmécilli- x x Allopurinol x x
nam x
C1G
Céfaclor x x
Céfadroxil x x
Céfalexine x x
Céfradine x x
Céfazoline x x Alcool x x x x
C2G
Céfuroxime- x x x x x
axétil
Céfoxitine x x x x x x x Enfants x
< 15 ans
Céfaman- x x x x x x x Alcool x
dole
C3G
Céfixime x x x x
Cefotiam- x x x x x x x Insuffisants x
hexétil hépatique et
rénaux
Cefpo- x x x
doxime-
proxétil
Céfotaxime x x x x x x x x x
Ceftazidime x x x x x x x x
Ceftriaxone x x x x x x x x Nouveau- x
né < 28 j
Chapitre 1. Bêtalactamines 27
Enfin, pour les carbapénèmes (à l’exception incluant des atteintes digestives, hépatologiques
du méropénem), il est difficile de satisfaire les ou hématologiques. Les effets indésirables de
Les glycopeptides inhibent la synthèse des bac résistants à la méticilline, méti-S et méti-R), strep
téries à Gram positif en se fixant à l’extrémité tocoques (dont pneumocoque), entérocoques,
Figure 2.1. Structures comparées de la vancomycine (A), de la téicoplanine (B) et de la dalbavancine (C).
Source : dictionnaire de l’Académie nationale de pharmacie. http://dictionnaire.acadpharm.org/w/Acadpharm:Accueil).
Chapitre 2. Glycopeptides 33
tantes à la téicoplanine mais sensibles à la van par voie parentérale, car ces molécules de
comycine. Cette dernière sera donc privilégiée grande taille ne sont pas ou peu absorbées
dans les infections graves liées à ce germe dans le tube digestif. Pour la vancomycine,
spécifique. seule la voie intraveineuse est possible, en per
Les glycopeptides sont des antistaphylococ fusion discontinue (1 heure) ou continue. La
ciques majeurs et la vancomycine constitue tou téicoplanine peut être administrée par voies
jours le traitement de référence des infections intraveineuse, intramusculaire et, parfois, sous-
graves à staphylocoques méti-R : staphylocoque cutanée. L’administration sous-cutanée de la
doré (S. aureus méti-R, désigné par l’acronyme téicoplanine, bien que non autorisée officielle
SARM ou MRSA en anglais) et staphylocoques ment, est assez courante en France et peut être
à coagulase négative (staphylocoques blancs), utile en cas d’accès veineux difficile (gériatrie,
en particulier Staphylococcus epidermidis. Les soins palliatifs). La voie sous-cutanée semble
indications sont notamment les bactériémies, présenter une biodisponibilité et une tolérance
endocardites, péritonites, infections ostéoar satisfaisantes, bien que peu de données publiées
ticulaires, infections pulmonaires, infections soient disponibles [1-3].
des voies urinaires, infections sur cathéters, La vancomycine et la téicoplanine sont égale
méningites. ment indiquées dans le traitement des infections
La vancomycine est également utilisée dans digestives à C. difficile, bactérie responsable
le traitement des neutropénies fébriles en cas de diarrhées postantibiothérapie. Dans ce cas
d’infection à CGP résistants à la méticilline uniquement, les glycopeptides sont adminis
suspectée ou prouvée et en prophylaxie de trés par voie orale. Il est nécessaire de faire
certaines chirurgies dans les services ou chez boire la préparation injectable au patient car il
les patients à risque élevé d’infections à SARM. n’existe pas de forme orale adaptée à cet usage
Les glycopeptides constituent une alternative en France.
en cas d’allergie aux bêtalactamines pour le À titre indicatif, les posologies initiales de
traitement des infections graves à staphylocoque vancomycine et de téicoplanine recommandées
méti-S ainsi qu’à streptocoque, entérocoque et dans les résumés des caractéristiques du produit
pneumocoque. (RCP) sont indiquées dans le tableau 2.2. Cepen
Dans toutes les indications précitées, la van dant, les besoins posologiques sont très variables
comycine et la téicoplanine sont administrées d’un individu à l’autre et la posologie doit
34 Antibiotiques
Tableau 2.2. Posologies initiales standards de la vancomycine et de la téicoplanine chez le patient normorénal.
impérativement être individualisée dans le traitement 12 heures chez l’adulte normorénal. La demi-vie
des infections systémiques par voie parentérale, est considérablement allongée en cas d’insuffi
en fonction notamment de l’indication, de la sance rénale, jusqu’à 150 heures chez les patients
fonction rénale, de l’âge, des concentrations plas ayant une clairance de la créatinine (ClCr) infé
matiques (voir ci-après) et de la sensibilité de la rieure à 10 ml/min [4]. Quand la vancomycine
bactérie identifiée. est administrée par voie orale, le passage sys
témique semble faible, voire nul.
Concernant la téicoplanine, sa diffusion tissulaire
Pharmacocinétique est similaire à celle de la vancomycine. Le Vd est
de 0,9 à 1,6 l/kg. Elle semble mieux diffuser dans
Après administration par voie intraveineuse, la l’os mais ne pénètre pas dans les méninges. Elle est
vancomycine diffuse dans la plupart des tissus. La davantage liée aux protéines plasmatiques que la
diffusion dans l’os est limitée d’où la nécessité de vancomycine (90-95 %). La téicoplanine n’est pra
posologies et de concentrations plasmatiques plus tiquement pas métabolisée (2 à 3 % de la dose) et
élevées dans le traitement des infections ostéoar est éliminée presque exclusivement par le rein sous
ticulaires. La pénétration dans les méninges saines forme inchangée. Sa demi-vie terminale est parti
est très faible, mais elle est augmentée en cas culièrement longue, de l’ordre de 83 à 168 heures.
d’inflammation. Dans le traitement des ménin Seul un tiers de la dose est éliminé après 24 heures
gites, il est recommandé d’administrer la vanco et l’élimination de la totalité de la dose nécessite
mycine en perfusion continue afin de maintenir 25 jours Par conséquent, l’état d’équilibre des
une concentration élevée constante dans le LCS. concentrations n’est pas atteint avant plusieurs
Le volume de distribution varie entre 0,4 et jours (sept à dix jours), délai rallongé en cas
1 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques d’insuffisance rénale. Du fait de cette demi-vie
est faible, elle varie entre 25 et 55 % d’après la longue, un schéma posologique spécifique est
littérature. La vancomycine se lie principalement utilisé avec une dose de charge répartie sur les
à l’albumine et aux immunoglobulines A (IgA). premiers jours de traitement afin d’atteindre rapi
La vancomycine n’est pas métabolisée dans dement des concentrations efficaces.
l’organisme. Elle est excrétée par le rein sous La vancomycine et la téicoplanine étant prin
forme inchangée, 75 à 90 % de la dose sont cipalement éliminées par voie rénale sous forme
éliminés dans les urines après 24 heures chez le inchangée, on observe une forte variabilité de la
patient normorénal après administration d’une pharmacocinétique et des besoins posologiques
dose unique. La demi-vie terminale est de 6 à dans les populations caractérisées par une
Chapitre 2. Glycopeptides 35
modification de la fonction rénale : insuffisant vancomycine n’est pas le temps passé au-dessus
rénal, sujet âgé, nouveau-né. de la CMI (T > CMI) mais le ratio AUC/CMI
mentionne une toxicité périnatale et sur la repro vancomycin in neonates, infants and children. Clin
duction chez l’animal, mais il n’y a aucun élément Pharmacokinet 1997;33:32–51.
Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases [23] Davani S, Berard M, Royer B, Kantelip JP, Muret P.
Society of America, and the Society of Infectious Comparison of fluorescence polarization immuno
Elle s’allonge sensiblement en cas d’altération de la antibiotiques, son usage peut être associé à une
fonction rénale, atteignant en moyenne 16 heures augmentation de l’INR chez les patients sous AVK.
Cette quadrithérapie initiale est poursuivie pendant et EmbB) et des lipoarabinomannanes (EmbC),
quatre mois par une bithérapie de consolidation constituants essentiels de la paroi cellulaire des
|
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o
c
t.
o
Mécanisme d’action Relations PK/PD et STP
p
s
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s
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La rifampicine est l’antibiotique majeur du traite- En fonction de leur mode d’action, les médica-
d
e
m
ment antituberculeux. La rifampicine appartient ments antituberculeux peuvent être bactéricides
s
e
rd
à la famille des rifamycines, antibiotiques bac- (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) ou bacté-
o
s
e
tr
téricides bloquant la synthèse d’acide ribonu- riostatiques (éthambutol).
e
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p
cléique (ARN) par inhibition de la sous-unité β La rifampicine est un antibiotique concen-
tt
h
|
s
de l’ARN polymérase bactérienne acide désoxy- tration-dépendant et demeure l’agent stérilisant
in
c
e
d
ribonucléique (ADN)-dépendante. L’isoniazide le plus puissant de l’arsenal thérapeutique antitu-
e
M
s
est le second antibiotique majeur du traitement berculeux. Il présente une efficacité tant contre
e
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o
antituberculeux. Après activation par la catalase/ les bacilles intracaverneux à croissance rapide,
s
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T
peroxydase bactérienne KatG en adduits réactifs les bacilles intracaséeux à métabolisme ralenti
e
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INH-NAD, l’isoniazide inhibe deux enzymes – que les bacilles intramacrophagiques quiescents.
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s
InhA et KasA – impliquées dans la biosynthèse Les ratios AUC/CMI et Cmax/CMI sont les
p
tt
h
des acides mycoliques, constituants majeurs de la principaux paramètres PK/PD associés à une
|
s
in
c
paroi mycobactérienne. Contrairement aux autres efficacité de la rifampicine mais aussi à la pré-
e
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M
d’éliminer les mycobactéries à l’intérieure du gra- de Cmax habituellement observée deux heures
o
s
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nulome. Cette capacité particulière du pyrazina- après une prise de 600 mg, dose actuellement
T
e
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mide a permis de réduire la durée du traitement recommandée, se situe entre 8 et 24 mg/l. Une
s
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de 9-12 mois à 6 mois. L’activité antitubercu concentration inférieure à 8 mg/l est considérée
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m
o
leuse du pyrazinamide, spécifique à M. tuber- comme insuffisante. Il n’y a pas d’utilité à mesu-
.c
k
o
culosis, semble liée à sa conversion en acide rer la concentraton résiduelle de rifampicine qui
o
b
e
c
pyrazinoïque – dont le système d’efflux est défi- est bien souvent indétectable.
a
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w
w
cient chez M. tuberculosis – par la pyrazinamidase, L’isoniazide est l’antibiotique le plus rapide-
w
|
s
enzyme absente des souches résistantes à cette ment bactéricide. L’activité bactéricide de l’iso-
in
c
e
d
molécule. Cependant, l’action de l’acide pyrazi- niazide est ainsi maximale lors des deux à quatre
e
M
s
noïque n’est pas totalement élucidée à ce jour. premiers jours de traitement lorsque la très grande
e
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o
Les principales hypothèses actuelles évoquent une majorité des bacilles sont en phase de multiplica-
s
re
T
e
inhibition de l’acide gras synthase de type I (FasI) tion. Au-delà de cette période, cet effet décline
/L
m
o
une inhibition du transport des nucléotides et des pas d’efficacité sur les bacilles des foyers caséeux.
o
b
e
c
acides aminés, nécessaires à la synthèse d’ARN L’activité bactéricide de l’isoniazide est corrélée
a
.f
w
w
et des protéines, par diminution du potentiel avec le ratio AUC/CMI mais aussi secondaire-
w
|
membranaire. L’éthambutol, considéré comme ment avec le ratio Cmax/CMI. La Cmax attendue,
le quatrième antibiotique de la quadrithérapie observée une à deux heures après une prise à jeun,
initiale, exerce son activité antituberculeuse par se situe entre 3 et 5 mg/l et entre 9 et 15 mg/l
inhibition de trois arabinosyltransférases : EmbA, pour des schémas d’administration respectifs de
EmbB et EmbC. Ces enzymes sont impliquées 300 mg par jour et de 900 mg deux à trois fois
dans la biosynthèse des arabinogalactanes (EmbA par semaine.
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Chapitre 4. Antituberculeux 47
Le pyrazinamide est un antibiotique bactéricide sur les bacilles intracaverneux et sur les bacilles
stérilisant dont l’efficacité est dose-dépendante. intramacrophagiques. L’utilisation de cet anti-
Néanmoins, l’optimisation d’efficacité pouvant biotique lors des deux premiers mois de phase
être obtenue par augmentation des doses doit initiale intensive permet d’empêcher l’apparition
être mise en balance avec la toxicité hépatique de résistance à la rifampicine dans le cas d’une
décrite avec le pyrazinamide dont la fréquence résistance non encore connue à l’isoniazide.
est jugée inacceptable au-delà de 50 mg/kg/ La dose recommandée pour l’éthambutol est
jour. La dose de 35 mg/kg/jour semble être une comprise entre 15 et 25 mg/kg/jour afin de
dose optimale permettant de garantir l’efficacité garantir l’efficacité du traitement tout en pré-
comme la sécurité du traitement. D’un point servant le patient du risque de toxicité oculaire
de vue PK/PD, un ratio AUC/CMI supérieur concentration-dépendante. La concentration
à 11 semble être le paramètre qui présente la maximale observée deux à trois heures après une
meilleure association avec l’activité stérilisante de prise de 20 à 25 mg/kg/jour se situe habituelle-
cette molécule. La Cmax habituellement observée ment entre 2 et 6 mg/l.
une à deux heures après la prise du médicament
se situe dans des valeurs comprises entre 20 et
60 mg/l. Des Cmax supérieures à 35 mg/l ont été Pharmacocinétique
le plus souvent associées à une évolution favorable
de la maladie. Le tableau 4.1 [2] récapitule les principaux para-
L’éthambutol est un antibiotique bacté- mètres pharmacocinétiques utiles des molécules
riostatique concentration-dépendant efficace de la quadrithérapie initiale antituberculeuse.
48 Antibiotiques
Réactions immuno-allergiques Urticaire, œdème, insuffisance rénale aiguë, choc anaphylactique, syndrome pseudo-
grippal, arthralgies
Purpura thrombocytopénique immuno-allergique (nécessite l’arrêt du traitement)
Facteur de risque : traitement intermittent
Pyrazinamide Hépatiques Hépatite cytolytique (dose dépendante)
Hépatite fulminante, hépatite granulomateuse (rare)
Facteurs de risque : âge avancé, éthylisme chronique, hépatopathie, association
d’autres médicaments hépatotoxiques (notamment isoniazide et rifampicine)
Métaboliques Hyperuricémie (fréquente)
Articulaires Polyarthralgies (sensibles aux AINS)
Gastro-intestinaux Nausées, vomissements, douleurs abdominales
Cutanés Rash urticarien diffus, érythème, acné
Éthambutol Troubles oculaires Névrite optique
Cutanés Rashs cutanés
Caractéristiques PK/
Tableau 5.1. Bactéries sensibles in vitro aux
aminosides.
PD des aminosides
Espèces La bactéricidie des aminosides est de type
Bacilles à Gram négatif Entérobactéries, P. aeruginosa, « concentration dépendante ». Ainsi, l’efficacité
aérobies Acinetobacter spp.,
est maximale lorsque le rapport Cmax/CMI (ou
CGP aérobies SAMS quotient inhibiteur) est compris entre 8 et 10
Bacilles à Gram positif L. monocytogenes, Bacillus spp, (figure 5.1).
aérobies corynébactéries De plus, les aminosides possèdent un effet
Bacilles acido- Mycobacterium sp. (amikacine, postantibiotique important : l’activité antibio-
alcoolo-résistants aérobies streptomycine)
tique persiste jusqu’à plusieurs heures après que
Chapitre 5. Aminosides 59
●● En pratique
La prescription des aminosides en monothérapie
Sources de variabilité
est rare. Ils sont le plus souvent associés à de la réponse
d’autres antibiotiques afin d’obtenir une synergie
bactéricide pour provoquer une diminution rapide Mécanismes de résistances
de l’innoculum bactérien dès l’initiation du traite-
ment et élargir le spectre antibactérien.
aux aminosides
Trois principaux mécanismes de résistance aux
aminosides ont été identifiés :
Pharmacocinétique • la production d’enzymes inactivant les amino-
sides, par adénylation, acétylation ou phospho-
Les propriétés pharmacocinétiques des amino- rylation. Les gènes codant pour ces enzymes
sides sont comparables. Ces molécules ne sont sont le plus souvent portés par des plasmides.
pas absorbées par voie orale (elles ne sont pas Le phénomène de transmission plasmidique
dégradées dans le tractus gastro-intestinal). Pour pose des problèmes épidémiologiques impor-
une utilisation systémique, seule la voie paren- tants. Ce mécanisme de résistance est le plus
térale est possible. Ce sont des molécules très fréquemment rencontré ;
polaires, très hydrosolubles et peu liposolubles. • le blocage de l’influx de l’aminoside dans la
Elles présentent une faible fixation aux protéines, bactérie. Ce mécanisme peut résulter de la
de l’ordre de 20 %. mutation d’un gène codant pour une protéine
60 Antibiotiques
des porines ou pour une protéine impliquée Surveillance des effets : STP
dans le maintien du potentiel de membrane.
Variabilités d’ordre
pharmacocinétique STP au pic plasmatique
intra- et interindividuelles
Le dosage des concentrations plasmatiques au
Les aminosides sont caractérisés par une variabilité pic (Cmax) permet exclusivement d’évaluer l’effi-
pharmacocinétique interindividuelle considérable. cacité antibiotique du traitement. Ce dosage est
Ainsi, en fonction des patients, leurs demi-vies conseillé dès la 1re injection chez tous les patients
d’élimination peuvent varier de façon très impor- fragiles, surtout si des modifications des para-
tante (de 2 à plus de 70 heures). Il en va de même mètres pharmacocinétiques sont attendues ou
pour le volume apparent de distribution qui peut probables (augmentation du Vd et/ou diminu-
passer de 0,15 à 0,8 l/kg. Les facteurs de cette tion de la diffusion tissulaire).
variabilité (et leurs conséquences) sont résumés Le prélèvement sanguin pour un dosage de la
dans le tableau 5.2. Cmax doit être obligatoirement effectué 30 minutes
●● En pratique ●● En pratique
Des études cliniques ont mis en évidence que les Concernant le STP, en 2010, le groupe de travail
toxicités rénales et auditives des aminosides ne de STP de la Société Française de Pharma
sont pas corrélées à la concentration plasmatique cologie et de Thérapeutique classait le STP des
obtenue au pic (Cmax). aminosides comme « indispensable » dans le
cas d’administrations en plusieurs fois par jour
et comme « fortement recommandé » dans le
STP en résiduelle cas d’administration en dose unique journalière.
En 2011, l’Agence nationale de sécurité du
Le dosage des concentrations plasmatiques en médicament et des produits de santé (ANSM)
résiduelle (Crés ou Cmin) est uniquement prédictif publiait une mise au point sur le bon usage des
de la toxicité des aminosides. aminosides pour intégrer le STP dans la routine
Ce dosage est en principe réservé à certaines clinique.
situations :
• durée de traitement supérieure à cinq jours
(dosage à effectuer après 48 heures de traite- Effets indésirables
ment) ;
• insuffisance rénale préexistante. L’index thérapeutique des aminosides est étroit,
Le prélèvement sanguin pour un dosage de la avec l’existence de toxicités rénales et auditives
Cmin doit être effectué juste avant l’administration importantes (incidences respectives de 5 à 20 %
de l’aminoside (figure 5.2). et de 1 à 5 %). La toxicité rénale est réversible
Figure 5.2. Illustrations des prélèvements au pic et à la vallée pour la réalisation du STP des aminosides.
62 Antibiotiques
Pharmacocinétique
Figure 6.1. Structure de l’érythromycine, premier
macrolide extrait de la bactérie Streptomyces,
Absorption
découvert en 1950.
Du fait d’une certaine instabilité en milieu acide,
même si plusieurs d’entre eux sont beaucoup plus
Les macrolides et apparentés vont agir en inhi- résistants que l’érythromycine, il est préférable de
bant la synthèse protéique bactérienne par fixation prendre les macrolides per os avant un repas (au
réversible à la sous-unité 50 S du ribosome, plus moins 15 minutes), ou plus de deux heures après.
précisément au niveau du complexe 23 S du ARNr. Dans l’ensemble, leur absorption est moyenne
Ils vont ainsi inhiber la peptidyl-transférase, ce qui avec une biodisponibilité autour de 40 %.
va empêcher l’intégration des nouveaux acides ami- Leur biodisponibilité va dépendre de leur sta-
nés formés aux chaînes peptidiques. L’arrêt de la bilité au pH gastrique, de leur résorption intes-
synthèse protéique conduit à la mort de la bactérie. tinale et d’un éventuel effet de premier passage
hépatique. Si la clarithromycine est très stable en
milieu acide, l’azithromycine et la roxithromycine
Spectre et indications vont subir 20 à 30 % de dégradation au niveau
de l’estomac et leur absorption sera diminuée si
Le spectre antibactérien, assez vaste, est essen- elles sont administrées au cours d’un repas. L’éry-
tiellement ciblé sur les germes à gram positif car ils thromycine base sera complètement dégradée par
pénètrent mal au travers de la membrane externe dégradation du macrocycle et cyclisation intra-
des bactéries à gram négatif, à quelques excep- moléculaire et son métabolite intermédiaire sans
tions près (très utiles en clinique : Neisseria spp, activité antibiotique peut être incriminé dans les
Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella effets indésirables digestifs liés à l’érythromycine.
pneumoniae entre autres). Parmi les molécules subissant un effet de premier
Spectre préférentiel : passage hépatique, on retrouve l’azithromycine, la
• bactéries intracellulaires : Chlamydophila sp., clarithromycine dont certains métabolites sont
Mycoplasma sp., Legionella pneumophila, Barto- actifs (métabolites déméthylés de l’azithromycine
nella henselae (maladie des griffes du chat) ; et le 14-hydroxyclarithromycine par exemple).
• cocci à gram positif : streptocoques bêtahémo- La plupart des macrolides sont substrats de
lytiques, SARM ; la protéine d’efflux glycoprotéine-P [1], ce qui
• bacilles à gram positif : Corinebacterium dyphte- contribue aux interactions médicamenteuses
riae, Actinomyces ; imputables aux macrolides.
• cocci à gram négatif : Branhamella catarrhalis,
méningocoque ; Distribution
• bacilles à gram négatif : H. pylori (clarithromy-
cine), Campylobacter jejuni, Bordetella pertussis, Compte tenu de leur lipophilie, les macrolides
Treponem pallidum. ont une bonne diffusion dans de nombreux tissus
Les macrolides ont également une activité sur et en intracellulaire. Ils se concentrent dans les
Toxoplasma gondii. phagocytes, où les concentrations d’azithromycine
Chapitre 6. Macrolides 67
à dix heures permet une administration uniquoti- La clindamycine est relativement bien tolé-
dienne. Elle ne nécessite pas d’adaptation de poso- rée, elle présente des effets indésirables digestifs,
Points-clés Structure
Les tétracyclines voient leur usage limité du
et mécanisme d’action
j
façon importante l’absorption intestinale des des tétracyclines. Il est recommandé de les
cyclines en augmentant le pH. administrer à distance avec un délai d’au moins
que la situation clinique du patient le permet. infections bactériennes aiguës de la peau et des
Linézolide : tissus mous chez l’adulte à partir de 18 ans ;
j le linézolide est indiqué dans le traitement des j le tédizolide n’est pas dialysable ;
Médicaments existants
Deux oxazolidinones sont actuellement commer-
cialisés en France : le linézolide et le phosphate
de tédizolide :
• le linézolide est commercialisé sous forme
injectable et orale (liste I, médicament sou-
mis à prescription hospitalière et rétrocession
possible). La posologie recommandée est de
600 mg deux fois par jour pour une durée de
10 à 14 jours, pouvant aller jusqu’à 28 jours ;
• le phosphate de tédizolide (Sivextro®), est Figure 8.1. Mécanisme d’action des oxazolidinones
commercialisé sous forme injectable et orale dans la bactérie.
(liste I, médicament soumis à prescription hos-
pitalière et rétrocession possible). La posologie
du phosphate de tédizolide est de 200 mg une Le linézolide, en plus de son activité antibac-
fois par jour pour une durée de six jours. Par térienne, inhiberait l’expression de facteurs de
mesure de simplification, le métabolite actif du virulences des CGP : diminution de l’expression
phosphate de tédizolide étant le tédizolide, le de la coagulase et des α- et δ-hémolysines de
terme tédizolide sera utilisé par la suite. S. aureus, inhibition de la streptolysine O et de la
DNase de Streptococcus pyogenes et augmentation
de la sensibilité à la phagocytose à des concen-
Mécanisme d’action trations sub-inhibitrices.
Tableau 8.1. Concentrations critiques pour le linézolide et le tédizolide (d’après l’EUCAST https://mic.eucast.org/
E. faecalis, E. faecium et S. pneumoniae, des SARM, les S. aureus de sensibilité intermédiaire/
études d’efficacité ont été réalisées sur d’autres hétérogène aux glycoprotéines (GISA/hGISA)
germes moins fréquemment isolés à l’hôpital ainsi que les ERV.
mais potentiellement dangereux. Elles ont mis Le linézolide est indiqué dans le traitement des
en évidence une activité antibactérienne sur les pneumopathies nosocomiales et communautaires
bactéries à Gram positif suivantes : Bacillus, et des infections compliquées de la peau et des
Corynebacterium, Rhodococcus, Listeria, Actino- tissus mous chez les adultes à partir de 18 ans
myces et Nocardia spp. Le linézolide est actif lorsqu’elles sont documentées ou suspectées à
contre toutes les espèces de Nocardia, notam- Gram positif.
ment, démontré avec les succès cliniques dans
le traitement d’abcès du cerveau. Le linézo-
lide a également une bonne activité in vitro Infections à bactéries à Gram
et in vivo sur M. tuberculosis, y compris sur positif multirésistantes
les souches multirésistantes (multidrug-resis-
tant [MDR] : résistantes à l’isoniazide et à la Son efficacité a été démontrée dans les infections
rifampicine) et ultrarésistantes (extensively drug- à SARM ou à ERV.
resistant [XDR]). De plus, cet antibiotique est
actif in vitro sur d’autres mycobactéries comme
Mycobacterium marinum, Mycobacterium kan-
Infections pulmonaires
sasii et Mycobacterium szulgai. En revanche, Le linézolide est utilisé comme traitement des
le linézolide a une activité discutable sur des pneumopathies communautaires à bactéries
souches de mycobactéries atypiques telles que à Gram positif, il ne doit cependant pas être
Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus considéré comme un antibiotique de première
et Mycobacterium chelonae. intention. Dans les pneumopathies nosocomiales
Il est inactif sur certaines bactéries à Gram à SARM, l’efficacité du linézolide a bien été
négatif aérobies dont les entérobactéries, Pseudo- établie. Il a montré une supériorité d’activité
monas, Neiseiria, Mycoplasma et Chlamydia. antibactérienne par rapport à la vancomycine.
Le tédizolide agit sur les bactéries à Gram
positif, comme le linézolide, avec toutefois une
activité in vitro sur des souches résistantes au Infections de la peau
linézolide. Tout comme le linézolide, il n’est et des tissus mous
généralement pas actif contre les bactéries à
Gram négatif. L’intérêt clinique potentiel du Les infections cutanées constituent la troisième
tédizolide réside dans son activité in vitro sur les indication du linézolide (S. aureus et S. pyogenes
78 Antibiotiques
études ont montré qu’une coadministration avec Tout comme le linézolide, le tédizolide est un
la clarithromycine, qui inhibe la glycoprotéine P inhibiteur des monoamines oxydases. À cause
Contre-indications
Linézolide
Les contre-indications à l’utilisation du linézolide
sont les suivantes :
• hypersensibilité à la substance active ou au
tédizolide ou à l’un de ses excipients ;
• patients recevant un IMAO A ou B (sélégiline,
rasagiline, moclobémide, toloxatone) ou dans
les deux semaines suivant la prise de ces médi-
caments ;
• le linézolide ne sera pas administré aux patients
présentant une hypertension artérielle non
contrôlée, un phéochromocytome, un carci-
noïde, une thyréotoxicose, une schizophrénie,
une dépression bipolaire, une confusion mentale
ou aux patients prenant concomitamment l’un
des traitement suivants : ISRS, triptans, sympa-
thicomimétiques directs et indirects (dont les
bronchodilatateurs adrénergiques et la pseudoé-
Figure 8.2. Toxicité du linézolide dans la mitochondrie phédrine), vasopresseurs (par exemple : adréna-
humaine. line, noradrénaline, dobutamine, dopamine) ;
82 Antibiotiques
|
m
o
La prévalence de la résistance acquise à l’acide AUC0-∞ (mg.h/l) 411 804
c
t.
o
p
fusidique peut varier en fonction de nombreux
s
Vd (l/kg) 0,30 0,21
g
lo
.b
paramètres (lieux, temps). Il est donc utile de Demi-vie plasmatique (h) 9,8 14,1
s
in
c
disposer d’informations sur la prévalence de la
e
d
Clairance (ml/min) 21,4 11,1
e
m
résistance locale, notamment pour le traitement
s
e
Liaison aux protéines plasmatiques ( %) > 90 > 90
rd
des infections sévères. Ces données ne peuvent
o
s
e
Élimination Biliaire Biliaire
tr
apporter qu’une orientation sur les probabilités
e
/l
:/
p
de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet
tt
h
|
antibiotique.
s
in
c
e
d
e
M
d’administrations répétées. Ce phénomène est dû
s
e
rD
Pharmacocinétique à une auto-inhibition de la clairance d’élimination
o
s
re
T
de l’acide fusidique. En raison de cette auto-
e
/L
e
dique de 18 %.
s
e
rD
synoviale, sécrétions hépatobiliaires, sécrétions L’acide fusidique possède une action bactériosta-
.c
k
o
bronchiques, mucus, humeurs aqueuse et vitrée, tique à faible dose et bactéricide à doses plus
o
b
e
c
pus). La liaison aux protéines plasmatiques est élevées. La concentration critique séparant les
a
.f
w
w
L’acide fusidique subit une métabolisation médiaire est de 2 mg/l. Celle séparant les souches
in
c
e
d
pal métabolite est un glucoronoconjugué (15 %). est de 16 mg/l (source EUCAST). Afin d’éviter
e
rD
o
D’autres métabolites, plus mineurs sont des déri- l’apparition de mutants résistants en cours de
s
re
T
e
nombre de ces métabolites présentent encore une lococcique est recommandé. Il n’est pas néces-
.c
k
o
activité antibactérienne, mais plus faible que celle saire de procéder au STP par dosage plasmatique
o
b
e
c
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Chapitre 9. Acide fusidique 85
efficace dans une étude clinique de phase 2. complémentaires, le même raisonnement est à
Une seconde étude clinique de phase 1 a mis appliquer pour les médicaments à marge théra-
Source : d’après les résumés des caractéristiques de produits Floxin®, Levaquin®, Cipro®, Avelox® (FDA) [1-3, 5].
par voie intraveineuse) et l’ofloxacine (200 mg préférée en cas d’infection des voies biliaires (The
par prise par voie orale ou intraveineuse) néces- sandford guide to antimicrobial therapy, 2014).
sitent deux administrations par jour à 12 heures
d’intervalle, voire dans certains cas jusqu’à trois
administrations par jour. Relations PK/PD et STP
Bien que de nombreuses études aient été menées
Diffusion tissulaire chez l’animal, les données de PK/PD dispo-
nibles chez le patient sont plus rares. Les pre-
Eu égard à leur capacité de diffusion dans diffé- mières études faisant le lien entre exposition aux
rents tissus, il est possible de proposer des critères fluoroquinolones et succès clinique remontent
de choix préférentiels selon le type d’infection. aux années 1990. Ainsi, les travaux de Forrest et
al. montrent un lien entre le rapport des AUC
Infections du SNC des concentrations des 24 heures sur la CMI de
La moxifloxacine est vraisemblablement la molé- la bactérie à traiter, et le succès clinique lors d’un
cule dont la diffusion dans le système nerveux traitement par ciprofloxacine [6]). Un rapport
central est la plus importante. C’est également la AUC/CMI supérieur ou égal à 125 assurait un
molécule de choix lors d’infections de l’œil. succès clinique dans 80 % des infections (majo-
ritairement des pneumopathies à P. aeruginosa)
Infections urinaires contre seulement 42 % des cas lorsque le rapport
était inférieur à 125. Ces travaux ont été repro-
Ofloxacine et lévofloxacine sont les molécules duits pour les bactériémies à entérobactéries
de choix dans les infections urinaires de par leur avec des résultats relativement similaires par
élimination majoritaire par cette voie [4]. Pour les Zelenitsky et al., lesquels retrouvent un rapport
infections prostatiques, la ciprofloxacine pourrait AUC/CMI supérieur à 250 associé au succès
disposer d’une diffusion tissulaire supérieure aux clinique [7].
autres fluoroquinolones. Pour ce qui est du traitement des CGP, les
données chez le patient sont limitées. Dans un
Infections digestives travail mené chez 376 patients traités par gati-
La diffusion de la ciprofloxacine dans la bile est la floxacine ou lévofloxacine pour une exacerba-
mieux documentée et cette molécule devrait être tion de bronchite chronique à S. pneumoniae,
92 Antibiotiques
Tableau 10.2. Effet des cations et du sucralfate sur la biodisponibilité des fluoroquinolones.
Effet de l’association sur la biodisponibilité Mg2+/Al3+ Fe3+ Ca2+ Sucralfate
Ciprofloxacine ↓75-85 % ↓60 % ↓40 % ↓95 %
Lévofloxacine/ofloxacine ↓55-80 % ↓80 % Pas d’effet Pas d’effet
Moxifloxacine ↓45 % ↓40 % Pas d’effet Pas de données
Source : d’après [4].
Chapitre 10. Quinolones 93
[4] Aminimanizani A, Beringer P, Jelliffe R. Compara- pharmacokinetic model and optimal sampling strate-
tive pharmacokinetics and pharmacodynamics of the gies for intravenous ciprofloxacin. Antimicrob Agents
à des changements au niveau de la cible : muta- La sulfadiazine par voie systémique est indiquée
tion de résistance sur le gène de la dihydropte- dans le traitement de la toxoplasmose, particu-
roate synthétase (Pneumocystis jirovecii) ou sur le lièrement chez l’immunodéprimé, en association
gène de la DHFR (E. faecalis and Campylobacter habituellement à la pyriméthamine.
jejuni) ; hyperproduction d’enzymes ou produc- L’association sulfafurazole/érythromycine
tion d’enzymes additionnelles par exemple. (Pediazole®) est indiquée dans le traitement de
Parmi les résistances naturelles, on retrouve l’otite moyenne de l’enfant, en particulier due à
P. aeruginosa dont la résistance est liée à l’exis- Haemophilus influenzae résistant aux bêtalacta-
tence d’un système d’efflux médié par les pro- mines (ou si allergie aux bêtalactamines).
téines membranaires OprM et OprJ, ainsi que les
bactéries anaérobies strictes.
L’association triméthoprime-sulfaméthoxazole Pharmacocinétique
est également active sur certains protozoaires, en
particulier Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis Les sulfonamides peuvent se différencier selon leur
carinii) (tableau 11.1). durée d’action. Les molécules à action courte sont
Cette association est ainsi le traitement de la sulfadiazine, le sulfaméthizol et le sulfafurazole
première intention des pneumocystoses, en curatif (sulfisoxazole) ; le sulfaméthoxazole a une durée
mais également en prophylaxie chez l’immunodé- d’action intermédiaire tandis que la sulfadoxine a
primé (VIH, transplantation, greffe de moëlle). une durée d’action très longue conduisant à un
Les autres indications sont : les infections uro- schéma posologique en une prise unique ou prises
génitales chez l’homme (prostatite) et la femme ; répétées espacées de huit jours en cas de nécessité.
les otites et sinusites infectieuses, après documen- La plupart des molécules ayant des indications
tation bactériologique. très limitées, nous nous focaliserons sur deux d’entre
Le triméthoprime (Delprim®) est également elles : l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole
indiqué seul dans le traitement des infections et la sulfadiazine. Le tableau 11.2 résume leurs
urinaires de la femme adulte et adolescente. caractéristiques pharmacocinétiques principales.
Chapitre 11. Sulfamides antibiotiques 99
Concernant l’association triméthoprime-sulfa- non plus d’effet inducteur ou inhibiteur sur ces
méthoxazole, voici quelques points supplémen- enzymes.
taires qui peuvent être utiles. Chez le prématuré et le nouveau-né, la demi-
Les caractéristiques pharmacocinétiques propres vie est allongée du fait de l’immaturité hépatique.
du sulfaméthoxazole et du triméthoprime ne sont En revanche chez l’enfant à partir de 8-10 ans,
pas modifiées lorsque les deux molécules sont la demi-vie sera semblable à celle de l’adulte. Par
associées. conséquent les rythmes d’administration seront
plus rapides chez l’enfant avec une administration
toutes les 8 heures contre une administration
Distribution toutes les 12 heures chez l’adulte.
Les sulfonamides sont bien distribuées dans le
compartiment extracellulaire. Elles diffusent rapi-
dement dans les tissus et dans les sécrétions : le Élimination
LCS, l’oreille moyenne, les amygdales et la salive,
La demi-vie augmente avec l’âge et semble direc-
les poumons et les sécrétions bronchiques, la
tement corrélée à la clairance de la créatinine.
prostate et le liquide séminal, les sécrétions vagi-
Cependant en cas d’insuffisance rénale, c’est
nales, l’os. Elles traversent la barrière placentaire
essentiellement la demi-vie du triméthoprime
et passent dans le lait maternel. Leur volume de
qui sera affectée, et celle du métabolite N-acétyl-
distribution est de 0,2 à 0,5 l/kg. Le volume de
sulfaméthoxazole. Il semble que le métabolisme
distribution du sulfaméthoxazole est plus élevé
hépatique du sulfaméthoxazole soit augmenté
chez l’enfant que chez l’adulte.
en cas d’insuffisance rénale, la fraction éliminée
Le triméthoprime est plus lipophile avec une
sous forme inchangée diminuant lorsque la fonc-
diffusion intracellulaire importante. Son Vd est
tion rénale se dégrade [1]. Les recommandations
élevé, de l’ordre de 1 à 2 l/kg.
del’AMM sont de diminuer la posologie de moi-
tié en cas de clairance de la créatinine entre 15
Métabolisme et 30 ml/min, cependant, le risque est d’obtenir
des concentrations de sulfaméthoxazole infra-
Ces molécules subissent un métabolisme hépa- thérapeutiquestandis que les concentrations du
tique par acétylation. Ce métabolisme peut être métabolite inactif augmenteront. Pour une clai-
modifié chez les sujets dits « acétyleurs lents », rance de la créatinine inférieure à 15 ml/min,
chez qui la molécule-mère peut alors s’accumuler l’administration n’est pas recommandée si le
ou au contraire chez les « acétyleurs rapides » patient n’est pas hémodialysé. Dans ce cas, une
chez qui le métabolite N-acétyl-sulfaméthoxa- posologie réduite de moitié administrée après
zole, inactif, peut s’accumuler. Ces molécules dialyse est recommandée. Un suivi des concen-
ne sont pas substrats des CYP450 et n’ont pas trations plasmatiques est préconisé. Enfin, la
100 Antibiotiques
CMI 100 % du temps entre deux administrations Les associations déconseillées sont :
semble être une cible raisonnable. • la phénytoïne : par inhibition de son méta-
Cette action de la daptomycine se traduit par cœur droit ou à une infection compliquée de la
une activité bactéricide s’exerçant sur les bactéries peau et des tissus mous ;
le poids corporel ne semble pas être relié au volume être augmentées d’un facteur 2 ou 3. En cas de
du compartiment central [9, 10]. Enfin, de récents clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min,
risque élevé de développer une myopathie (insuf- bacteria. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin
fisant rénal, autres médicaments myotoxiques). Microbiol Infect Dis 2006;12(Suppl 1):24–32.
En raison de la lente transformation du CMS en le STP n’est actuellement pas jugé pertinent pour
colistine, plusieurs jours peuvent être nécessaires cette famille d’antibiotiques.
Médicaments existants
Rappels physiopathologiques
Les antifongiques azolés sont des médicaments
On estime actuellement que les infections fon- que l’on peut diviser en deux groupes selon leur
giques représentent 5 à 10 % des pathologies structure chimique : les triazolés et les imi-
infectieuses dans les pays développés. La fré- dazolés (figure 14.2). Malgré un mécanisme
quence des infections par les champignons s’est d’action pharmacologique commun, ils sont
considérablement accrue au cours des dernières caractérisés par des indications et des paramètres
décennies, en particulier du fait de l’évolution
continue des pratiques médico-chirurgicales.
Cette évolution des pratiques est paradoxale-
ment associée à une augmentation de facteurs
de risque d’infections opportunistes, de par leur
caractère invasif : interventions chirurgicales,
poses de cathéters ou de prothèses, traitements
immunosuppresseurs, chimiothérapies antican-
céreuses ou antibiothérapies à large spectre.
Des facteurs physiopathologiques et environne-
mentaux contribuent également à la survenue
d’infections fongiques : âges extrêmes, patholo-
gies du système immunitaire, infections préexis-
tantes, cancers, pathologies hématologiques,
dénutrition ou encore travaux de rénovation Figure 14.1. Aspergillus fumigatus, bleu lactophénol,
grossissement × 400.
des infrastructures hospitalières. Les infections Source : http://www.medical-labs.net/aspergillus-flaus-under-
fongiques sont de ce fait majoritairement microscope-1450/
pharmacocinétiques variables. Les triazolés sont à fongique. De plus, au niveau cellulaire, l’accumu-
usage systémique et les imidazolés à usage local. lation de lanostérol altère la perméabilité membra-
Figure 14.2. Structure chimique des antifongiques azolés. A. Antifongiques triazolés à usage systémique. B. Princi-
paux antifongiques imidazolés à usage local (liste non exhaustive).
Chapitre 14. Antifongiques azolés 117
Tableau 14.2. S
pectres indicatifs des antifongiques azolés à usage systémique sur les principaux agents fongiques
rencontrés.
cytochromes hépatiques. Il est indispensable d’éva- Enfin, il convient de suivre les concentrations
luer le risque d’interaction avant tout changement plasmatiques des azolés chez les patients insuffi-
Tableau 15.1. Médicaments disponibles dans la classe des échinocandines et posologies recommandées (RCP 2017).
de glucane dans la paroi varie selon les espèces et entre chacun des représentants de la classe des
est prédictive de l’activité de ces molécules. Le échinocandines sont minimes.
glucane prédomine dans les parois de Candida En revanche, l’effet est fongistatique sur la
et Aspergillus mais est absent chez les Zygomycetes plupart des espèces d’Aspergillus. Pour Aspergillus
[4]. Le bêta (1,3)-D-glucane n’est pas présent spp, la CMI ne peut être utilisée pour évaluer
dans les cellules de mammifères (RCP), ce qui l’activité in vitro. À la place, il est recommandé
explique son profil de toxicité favorable. Chez d’évaluer la CME qui permet de définir la Cmin
aspergillus spp, le complexe enzymatique est situé associée à des modifications morphologiques
à l’apex des hyphes en croissance et son inhibition microscopiques des filaments [6]. Les activités
diminue donc la capacité invasive. sur Aspergillus sont équivalentes pour les trois
représentants de cette classe avec des CME variant
d’inférieure ou égale à 0,25 à inférieure ou égale
Spectre et indications à 0,125 mg/l [7].
Les échinocandines ne sont pas actives sur les
L’effet est fongicide sur la plupart des espèces de mucorales (Fusarium spp, Scedosporium spp), sur
Candida, y compris celles résistantes aux azolés Trichosporon spp et Cryptococcus neoformans.
(C. kruzei et C. glabrata) et à l’amphotéricine Les RCP de ces médicaments définissent les
B (C. lusitaniae). Les concentrations minimales indications suivantes :
inhibitrices (CMI) limites pour chaque espèce de • traitement des candidoses invasives chez l’adulte
candida et pour chaque molécule sont rapportées (anidulafungine, caspofungine, micafungine) et
dans le tableau 15.2 [5]. On peut noter que les chez l’enfant (caspofungine et micafungine) ;
CMI pour C. parapsilosis sont plus élevées que • traitement de l’aspergillose invasive chez les
celles pour C. albicans et que les différences patients adultes ou pédiatriques réfractaires
Tableau 15.2. CMI vis-à-vis des différentes espèces de Candida d’après le Clinical and Laboratory Standards
Institute (CLSI) pour chaque médicament de la classe des échinocandines.
CMI limites (mg/l) d’après CLSI
C. albicans C. glabrata C. kruzei C. parapsilosis C. tropicalis
S R S R S R S R S R
Anidulafungine 0,25 > 0,5 0,12 > 0,25 0,25 > 0,5 2 >4 0,25 > 0,5
Caspofungine 0,25 > 0,5 0,12 > 0,25 0,25 > 0,5 2 >4 0,25 > 0,5
Micafungine 0,25 > 0,5 0,06 > 0,12 0,25 > 0,5 2 >4 0,25 > 0,5
Chapitre 15. Échinocandines 123
Anidulafungine Références
Ils sont très fréquents (≥ 1/10) : l’hypokaliémie, [1] Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, Garbino J,
les diarrhées et nausées ; fréquents (≥ 1/100 Kullberg BJ, Lortholary O, et al. ESCMID* guide-
à <1/10) l’hyperglycémie, les convulsions, line for the diagnosis and management of Candida
diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin
les maux de tête, l’hypo- et l’hypertension, les
Microbiol Infect 2012;18:19–37.
bronchospasmes, la dyspnée, les vomissements, [2] Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ,
l’augmentation des enzymes hépatiques (alanine Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, et al. Clinical Prac-
transaminase [ALT], aspartate transaminase tice Guideline for the Management of Candidiasis:
[AST]) et de la bilirubine, la cholestase, le rash, le 2016 Update by the Infectious Diseases Society of
prurit et l’augmentation de la créatinine sérique. America. Clin Infect Dis 2016;62:409–17.
[3] Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet
Les réactions liées à la libération d’histamine de 2003;362:1142–51.
type rash, prurit, hypotension, bronchospasme et [4] Chen SC, Slavin MA, Sorrell TC. Echinocandin
angio-œdème sont souvent transitoires et peuvent antifungal drugs in fungal infections: a comparison.
être réduits en diminuant le débit de perfusion Drugs 2011;71:11–41.
[5] Perlin DS. Echinocandin resistance, susceptibility tes-
ting and prophylaxis: implications for patient mana-
gement. Drugs 2014;74:1573–85.
Caspofungine [6] Kurtz MB, et al. Morphological Effects of Lipopep-
tides against Aspergillus fumigatus Correlate with
Jusqu’à une dose de 150 mg, la caspofungine est bien Activities against (1,3)-1-D-Glucan Synthase. Anti-
tolérée. Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à microb Agents Chemother 1994;38(7):1480–9.
< 1/10) sont : une diminution de l’hématocrite, [7] Aguilar-Zapata D, Petraitiene R. Petraitis V.
une leucopénie, l’hypokaliémie, les maux de tête, Echinocandins: The Expanding Antifungal
la phlébite, la dyspnée, les nausées, les diarrhées, Armamentarium. Clin Infect Dis 2015;61:S604–11.
[8] Muilwijk EW, Lempers VJ, Burger DM, Warris A,
les vomissements, l’augmentation des enzymes
Pickkers P, Aarnoutse RE, et al. Impact of spe-
hépatiques (ALT, AST, phosphatases alcalines et cial patient populations on the pharmacokinetics
bilirubine), le rash, le prurit, l’érythème, l’arthralgie, of echinocandins. Expert Rev Anti Infect Ther
la fièvre, les frissons et l’hypoalbuminémie. 2015;13:799–815.
126 Antifongiques
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Chapitre 16
et donc à l’internalisation des éléments génétiques qui est l’étape limitante, puisque variable en fonc-
et enzymatiques viraux nécessaire à sa réplication. tion des cellules et de la phase du cycle cellulaire
Après décapsidation, une première enzyme virale dans laquelle elles se trouvent. On obtient ainsi
intervient, la transcriptase inverse, pour transcrire une conversion plus rapide et plus complète en
l’ARN viral en ADN proviral simple brin, qui sera produit actif triphosphorylé.
ensuite répliqué en ADN double brin. Le dérivé triphosphorylé va alors inhiber la trans-
Comme leur nom l’indique, les INTI sont des criptase inverse selon deux mécanismes (figure 16.3) :
analogues de nucléosides/nucléotides naturels • par compétition avec les nucléosides triphos-
qui vont inhiber la transcriptase inverse et bloquer phorylés naturels lors de l’incorporation dans la
le cycle de réplication viral. Les INTI sont des chaîne d’ADN en cours de synthèse ;
prodrogues et, comme les nucléosides naturels, ils • par effet « terminateur de chaîne » corres-
nécessitent une « activation » intracellulaire sous pondant à l’arrêt prématuré de la synthèse de
forme de dérivés mono-, di- et triphosphorylés. la chaîne d’ADN lorsque les analogues sont
Ces phosphorylations intracellulaires sont effectuées incorporés, du fait de l’absence de groupement
par des enzymes cytoplasmiques ou mitochondriales 3’-hydroxyle indispensable à l’élongation.
cellulaires et non virales (figure 16.2). Les analogues La synthèse de l’ADN proviral est alors bloquée
nucléosidiques nécessitent trois étapes de phospho- et le cycle de réplication du virus est interrompu.
rylation, alors que le ténofovir, analogue nucléo- Les INTI agissent à un stade précoce du cycle
tidique n’en nécessite plus que deux. L’avantage de réplication virale, avant son intégration au sein
d’utiliser un dérivé déjà monophosphorylé est de du génome cellulaire de l’hôte et donc principale-
court-circuiter la 1re étape de phosphorylation, ment sur les cellules nouvellement infectées.
Chapitre 16. Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse 133
Tableau 16.3. Trithérapies disponibles en combinaisons fixes en France en 2016. En gras, les INTI.
Spécialités Molécules associées Formes et dosages
Atripla® Emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate/éfavirenz Comprimés pelliculés
200 mg/245 mg/600 mg
Eviplera® Emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate/rilpivirine Comprimés pelliculés
200 mg/245 mg/25 mg
Stribild® Emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate/élvitégravir Comprimés pelliculés
cobicistat 200 mg/245 mg/150 mg/150mg
Triumeq® Abacavir/lamivudine/dolutégravir Comprimé pelliculé 600 mg/300 mg/50 mg
134 Antiviraux
Tableau 17.2. Combinaisons d’INTI disponibles en France en 2016. En gras, les INNTI.
Spécialités Molécules associées Formes et dosages
Atripla® Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil fumarate Comprimés pelliculés 600 mg/200 mg/245 mg
Eviplera® Emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil fumarate Comprimés pelliculés 200 mg/25 mg/245 mg
Cette auto-induction résulte en une diminution recommandée ou contre-indiquée avec les INNTI
de la demi-vie plasmatique terminale, qui passe sauf avec l’éfavirenz dont la posologie devra être
• une hépatotoxicité, avec élévation des trans- certains antimycobactériens (rifampicine, rifapen-
aminases, syndrome de cytolyse ; de rares cas tine) ou encore la dexaméthasone (sauf en cas de
à l’indétectabilité après réintensification du trai- en jouant sur diverses pompes d’efflux dont la
tement. L’utilisation de la classe des inhibiteurs glycoprotéine P. L’exposition est améliorée par
via la bile puis les fèces (79 %, dont 20 % d’ata- tôt, le darunavir voit ses valeurs de concentrations
zanavir inchangé) et minoritairement par les reins totales diminuer en parallèle de la diminution de
L’exposition à ces doses est, en moyenne, simi- moyennes efficaces. Cependant, un STP est recom-
laire à celle des adultes. Les doses prévues en mandé pour adapter la posologie si besoin [14].
pouvant cependant être complètement contreba- Les principales interactions sont reportées sur
lancées par l’effet inhibiteur de l’atazanavir si les le tableau 18.2.
Tableau 18.2. Interactions entre les inhibiteurs de protéase et les molécules pouvant être coadministrées
(liste non exhaustive).
Molécules associées Exposition Exposition Exposition de la molécule associée
de l’ATV du DRV
Ténofovir Diminuée Augmentée Augmentée
Abacavir, emtricitabine, Inchangée Inchangée
lamivudine, zidovudine
Névirapine Diminuée Inchangée Augmentée
Éfavirenz Diminué Diminué Augmenté
Étravirine Diminuée Diminuée Augmentée
Rilpivirine Inchangée Augmentée
Raltégravir Inchangée Diminuée Atazanavir : augmentée ; darunavir : inchangée
Elvitegravir (avec cobicistat) Augmentée Augmentée si utilisation avec ritonavir (CI)
Dolutégravir Inchangée Atazanavir : augmentée ; darunavir : diminuée
Maraviroc Inchangée Augmentée
Daclatasvir Inchangée Augmentée
Sofosbuvir/lédipasvir Augmentée Inchangée LDV augmentée, SOF inchangée
Grazoprevir/elbasvir Inchangée Inchangée Augmentée (CI)
Velpatasvir Augmentée Inchangée Atazanavir : augmentée ; darunavir : diminuée
Rifampicine Diminuée (CI relative) Inchangée
Rifabutine Inchangée Augmentée Augmentée
Voriconazole Diminuée Non documenté Atazanavir : variable (fonction statut CYP2C19
du patient)
Darunavir : diminuée
Posaconazole Augmentée Augmentée Inchangée
Itraconazole Augmentée Augmentée
Fluconazole Inchangée Inchangée
Macrolides Inchangée Clarithromy- Inchangée Augmentée
cine : augmentée
Antiacides Diminuée (CI relative IPP) Inchangée Inchangée
Hypolipémiants Inchangée Statines augmentées (CI : simvastatine, lovas-
tatine)
Antihypertenseurs Inchangée Augmentées : inhibiteurs calciques (CI
lercanidipine)
Anticoagulants Inchangée Augmentées : xaban (CI)
Diminution effet AVK
Antiagrégants Inchangée Augmentée : ticagrelor (CI)
Diminunée : clopidogrel, dipyridamole
Immunosuppresseurs Inchangée Utilisation non recommandée (exposition
fortement augmentée) x
Chapitre 18. Inhibiteurs de protéase 149
concentrations dans le méconium et le déve- on stable treatment with two nucleos(t)ide reverse
loppement neurologique (langage et développe- transcriptase inhibitors + atazanavir/ritonavir with
[16] Foisy MM, Yakiwchuk EM, Hughes CA. Induction Pour en savoir plus
effects of ritonavir: implications for drug interactions.
Tableau 19.1. Descriptif des caractéristiques pharmacocinétiques des trois INI disponibles.
le LCS est bonne, avec toutefois un quotient pauvre, moyenne et riche en lipide augmente
inhibiteur (Cmin/concentration inhibitrice 50) l’AUC (+33, +41 et +66 %), la Cmax (+46, +52 et
for end stage liver disease (MELD) supérieur à Relations PK/PD et STP
15 ainsi qu’une cirrhose sont à l’origine d’une
Raltégravir Elvitégravir
En raison de son métabolisme par les enzymes de Un grand nombre de médicaments sont contre-
phase II, le raltégravir est la molécule la moins à indiqués avec l’association elvitégravir-cobicistat
risque d’interaction médicamenteuse. L’atazanavir (cf. « Contre-indications »).
entraîne une augmentation de l’exposition en
raltégravir de l’ordre de 70 % (par inhibition Dolutégravir
vraisemblable de l’UGT1A1) réduite à 30-40 % en Le dolutégravir ne doit pas être administré en
cas d’association au ritonavir (qui est un inducteur même temps que les cations qui sont à l’origine
de l’UGT1A1). A contrario, l’association à l’éfa d’une importante diminution de la biodisponibi
virenz ou au maraviroc induit une diminution des lité du dolutégravir (de 40 à 75 %). Le magné
concentrations du raltégravir d’environ 35 % [16]. sium, l’aluminium, le calcium et le fer doivent
être administrés deux heures avant la prise de
Dolutégravir dolutégravir [12, 13].
Dans une étude conduite en vie réelle, Cattaneo Les inducteurs enzymatiques puissants entraî
et al. ont montré que la Cmin du dolutégravir nent une diminution de l’exposition en dolutégra
est augmentée en association avec l’atazanavir vir. Ainsi la carbamazépine induit une diminution
(AUC multipliée par 2) et, inversement, dimi de 50 % de l’AUC de dolutégravir tout comme la
nuée avec le darunavir boosté [11]. L’association rifampicine [12, 17].
dolutégravir/darunavir/ritonavir n’est pas bonne Le dolutégravir, de son côté, provoque l’accumu
sur le plan pharmacocinétique. L’association lation de la metformine en raison de son caractère
Chapitre 19. Inhibiteurs d’intégrase 159
[5] Podany AT, Scarsi KK, Fletcher CV. Comparative Integrase Inhibitors From the French Named Patient
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Program. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am
Mécanismes d’action
Spectre et indications
Ces deux médicaments vont agir très précocement,
empêchant l’infection de la cellule par le virus. L’enfuvirtide est actif uniquement sur le VIH-1,
Le VIH est un rétrovirus enveloppé portant en le VIH-2 étant naturellement résistant. En raison
surface deux glycoprotéines : 120 et 41. Il a pour de sa cible spécifique, l’enfuvirtide reste actif en
cible les cellules porteuses de récepteurs CD4, présence d’un virus résistant à d’autres molécules
principalement les lymphocytes T mais aussi les antivirales. À l’inverse, la résistance à l’enfuvirtide,
monocytes, macrophages, cellules dendritiques et liée à des mutations de la glycoprotéine 41, ne
microglies cérébrales. C’est la glycoprotéine 120, devrait pas être croisée avec la résistance à d’autres
du fait de sa grande affinité pour les récepteurs classes d’antirétroviraux.
Pharmacologie des anti-infectieux
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
162 Antiviraux
Le maraviroc est actif sur les VIH-1 et -2 mais Le maraviroc est un inhibiteur puissant de
uniquement à tropisme CCR5. Cela implique que la réplication virale et la valeur de sa Cmin est
La protéine C (core protein) ainsi que les glyco- de l’ARN viral. Le génome viral code ainsi deux
protéines d’enveloppe E1 et E2 participent à la modules fonctionnels : un module d’assem-
construction de la particule virale. Les protéines blage (C→NS2) et un module de réplication
p7 et NS2 participent à l’assemblage des parti- (NS3→NS5B) (figure 21.1) [1].
cules. Les autres protéines issues du clivage de L’identification et la caractérisation des diffé-
la polyprotéine précurseur (NS3, NS4A, NS4B, rentes protéines du cycle de réplication du VHC
NS5A et NS5B) interviennent dans la réplication ainsi que de leurs unités fonctionnelles (p7, NS2,
Figure 21.1. Organisation du génome du VHC et typologie membranaire des protéines virales.
Source : d’après Pawlotsky J-M. Hepatitis C virus. Med Sci (Paris) 2002 ; 18 : 303–314.
Chapitre 21. Antiviraux d’action directe contre le VHC 169
NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) ont consti- intracellulaire pour former un analogue de
tué une avancée majeure. Leur reconnaissance l’uridine triphosphate (GS-461203) actif sur
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NS3/4A par fixation sur le site actif sérine tion directe du site actif de la NS5B.
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(Ser139) de la protéase NS3, bloquant ainsi le
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clivage protéolytique de la polyprotéine codée
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Spectre et indications
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du VHC (en formes matures des protéines
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NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B), essentiel
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à la réplication virale ; Les antiviraux d’action directe sont indiqués dans
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• les inhibiteurs de la NS5A agissent par inhi- le traitement de l’hépatite C chronique, en asso-
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bition directe de la protéine non structurale ciation de deux ou trois antiviraux à action directe
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NS5A impliquée dans la réplication mais dont de classe thérapeutique différente. Ils peuvent être
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le rôle est mal connu. Elle interviendrait au encore associés à la ribavirine pour le traitement
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de certains génotypes pour réduire la durée du
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niveau du complexe de réplication du VHC, en
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traitement, ou pour optimiser le taux de réponse
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agissant sur l’assemblage des virions ;
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• les inhibiteurs de la NS5B agissent par inhibi- chez les patients cirrhotiques.
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NS5B essentielle pour la réplication du virus. Il avec des antiviraux à action directe dits « de 1re
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Figure 21.2. Cycle de réplication du VHC et cibles des antiviraux à action directe.
Source : d’après [2].
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170 Antiviraux
disponibles pour les plus récents, voxilaprévir, sain recevant une dose unique de 400 mg, atteint
glécaprévir/pibrentasvir. d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Le sofosbuvir, promédicament, présente un Cette augmentation était plus faible chez le
profil pharmacocinétique particulier. Le sofos- patient hémodialysés (28 et 60 % respectivement
buvir n’est pas métabolisé au niveau hépatique avant et après dialyse pour le sofosbuvir et d’un
mais au niveau intracellulaire par la CatA, la facteur 10 et 20 pour le GS-331007).
carboxylestérase 1 (CES1) et l’histidine triad Une étude récente conduite chez 12 patients
nucleotide-binding protein 1 (Hint1). Le dérivé infectés par le VHC hémodialysés recevant
triphosphate actif, GS-461203, est formé après un traitement par sofosbuvir à la posologie de
plusieurs étapes de phosphorylation par la pyri- 400 mg trois fois par semaine ou de 400 mg
midine nucléoside monophosphate kinase (UMP- tous les jours, n’a pas montré d’accumulation
CMPK) et la nucléoside diphosphate kinase significative du sofosbuvir ou de son métabolite,
(NDPK). Il est ensuite hydrolysé en GS-331007, malgré une exposition du GS-331007 très aug-
principal métabolite retrouvé aux niveaux sanguin mentée par rapport aux patients à fonction rénale
et urinaire (figure 21.3). normale. Les tolérances clinique et biologique
Aucune adaptation de posologie chez l’insuffi- ont été bonnes chez tous les patients mais deux
sant rénal n’est recommandée et le choix des anti- échecs sont survenus chez les patients traités trois
viraux d’action directe dans cette population tient fois par semaine, conduisant les auteurs à recom-
compte surtout des données des essais cliniques mander le maintien de la posologie journalière
disponibles ou des interactions médicamenteuses associé à une surveillance clinique et pharmacolo-
(patient greffé ou co-infecté par le VIH). gique [4]. Sur le plan réglementaire, le sofosbuvir
Concernant le sofosbuvir qui présente une élimi- n’est pas recommandé chez l’insuffisant rénal
nation majoritairement rénale, une augmentation sévère (débit de filtration glomérulaire estimé
significative de son exposition (de 62 à 171 %) [DFGe] < 30 ml/min/1,73m2) en l’absence de
et de celle de son métabolite GS-331007 (de données sur la sécurité d’emploi et la dose appro-
57 à 451 %) a été rapportée chez le volontaire priée ainsi qu’en cas d’insuffisance rénale terminale
172 Antiviraux
Les interactions médicamenteuses sont plus Il faut également tenir compte du risque
nombreuses, notamment dans la population co- d’interaction avec les autres comédications. Une
Grossesse Références
Pour prévenir ou traiter les infections virales On peut décrire trois grands mécanismes d’action
par virus de type herpès, nous disposons de ces molécules anti-Herpesviridae (figure 22.1).
aujourd’hui de cinq molécules parmi lesquelles
seules l’aciclovir et le ganciclovir et leurs formes Inhibition de l’ADN
orales peuvent être indiquées en prophylaxie polymérase virale
(tableau 22.1). Plusieurs molécules sont à ce jour
en cours d’évaluation dans des essais cliniques L’aciclovir, le ganciclovir et le penciclovir inter
de phases 2 et 3. Les médicaments aujourd’hui rompent l’élongation de l’ADN viral après
disponibles peuvent être différenciés selon leur une étape d’activation par triphosphorylation
mécanisme d’action. intracellulaire. La première étape de phosphorylation
Figure 22.1. Cibles d’action des médicaments indiqués dans les infections à CMV.
Source : d’après [1].
est catalysée par des thymidines kinases virales Les valaciclovir, valganciclovir et famciclovir
(aciclovir, penciclovir), ou par la phospho agissent exactement de la même façon mais doi-
transférase virale UL97 (ganciclovir). Les deux vent préalablement être transformés en aciclovir,
autres phosphorylations sont ensuite effectuées ganciclovir et penciclovir, respectivement. Le
par des enzymes intracellulaires. Ces trois molé- valaciclovir et le valganciclovir sont des L-valine
cules actives, aciclovir, ganciclovir et penciclovir, esters rapidement hydrolysés respectivement en
sont des analogues de la guanine qui entrent en aciclovir et ganciclovir par des enzymes de type
compétition avec la déoxyguanosine triphosphate hydrolase ou estérases intestinales et hépatiques.
en s’incorporant dans l’ADN viral, ou en inhibant Le famciclovir est transformé en penciclovir par
de façon compétitive l’ADN polymérase virale. l’action d’aldéhyde oxydase.
Chapitre 22. Anti-Herpesviridae 179
chez 4 % des patients. Une relation concen- alopécie (12 %) ont été rapportés à des fréquences
tration-toxicité a été évoquée sans qu’un seuil relativement élevées. Le cidofovir est mutagène,
with letermovir: results of a Phase 2a study. Transpl ganciclovir in renal impairment. Clin Pharmacol Ther
Int 2014;27:77–86. 2002;72:142–50.
Rappels
physiopathologiques
Cinq espèces appartenant au genre Plasmodium
sont responsables du paludisme chez l’homme :
• Plasmodium falciparum, espèce courante sous
les tropiques, à l’origine de la majorité des
formes graves et décès ;
• Plasmodium vivax et Plasmodium knowlesi
(parasite du singe) pouvant aussi provoquer des Figure 23.1. Le cycle de vie du parasite.
infections graves ;
• Plasmodium ovale (rare, Afrique subsaharienne)
cycles de maturation, apparaissent dans les
et Plasmodium malariae.
hématies des formes sexuées non pathogènes, les
Les sporozoïtes du Plasmodium envahissent
gamétocytes. Lors d’une piqûre de moustique
les cellules hépatiques après piqûre par un mous-
chez une personne impaludée, les gamétocytes
tique femelle appartenant au genre Anopheles.
sont aspirés par le moustique et se transforment
Les schizontes deviennent matures dans les
en sporozoïtes infectieux (figure 23.1).
hépatocytes. Dans l’infection à P. falciparum et
P. malariae, les hépatocytes parasités libèrent en
une seule fois dans la circulation sanguine des Principales molécules
mérozoïtes qui envahissent les hématies. Dans et mécanismes d’action
l’infection à P. vivax et P. ovale, des formes para-
sitaires quiescentes, les hypnozoïtes, persistent Dérivés de la quinine
également dans les hépatocytes et sont à l’ori-
gine de récidives plusieurs années après la primo- La quinine extraite de l’écorce du quinquina (Cinchona
invasion. Les mérozoïtes se transforment dans officinalis) est le traitement historique de l’accès
les hématies en trophozoïtes puis en schizontes. palustre. Elle agit comme tous les dérivés des quino-
Durant cette phase érythrocytaire, le parasite léines (chloroquine, méfloquine, luméfantrine) sur
utilise l’hémoglobine pour son développement. l’utilisation de l’hémoglobine par le parasite.
L’hémoglobine est la principale source d’acides La quinine et ses dérivés sont des bases faibles qui
aminés de l’hématozoaire. Elle est ingérée dans s’accumulent dans la vacuole digestive du parasite
la vacuole digestive du parasite et dégradée. et diminuent son acidité. La ferriprotoporphyrine
L’hème non digéré et toxique sous forme libre IX libérée après protéolyse de l’hémoglobine
est cristallisé sous forme d’hémozoïne (appelé est toxique pour le Plasmodium. Le parasite
également pigment malarique). Après plusieurs se protège de cette toxicité en polymérisant ce
produit de dégradation de l’hème en un pigment s’explique par la synergie d’action pour empêcher
insoluble cristallisé, l’hémozoïne. Les dérivés des la synthèse des bases pyrimidiques du parasite.
raison d’une forte fixation tissulaire, notamment La quinine possède également une bonne dis-
dans les tissus riches en mélanine et dans les ponibilité par voie orale. La quinine est forte-
érythrocytes. La longue demi-vie d’élimination ment liée aux protéines plasmatiques (alpha-1
plasmatique (10 à 30 jours) s’explique par une glycoprotéine acide). Plus le Vd est diminué,
libération tissulaire lente. plus l’infection est grave car la quinine se lie au
192 Antiparasitaires
parasite et diffuse dans les érythrocytes de façon intraveienuse, l’artésunate est rapidement métabo-
proportionnelle à la parasitémie. En raison de la lisé en un métabolite actif, la dihydroartémisinine.
Rappels
physiopathologiques
Figure 24.1. Exemples de parasites : vers ronds :
nématodes. Vers plats : cestodes et trématodes.
Les parasitoses sont des pathologies causées par Source : http://parasite.org.au/para-site/contents/helminth-
des organismes (parasites) qui vivent au dépend intoduction.html.
Tableau 24.1. Principales molécules indiquées pour le traitement des parasitoses et leurs mécanismes d’action.
Molécules Indications (parasites ciblés) Cibles et mécanisme d’action
Antiprotozoaires
Amphotéricine B Leishmania sp Interaction avec l’ergostérol présent dans la membrane des parasites pour
former des pores perméables aux ions et lyser la cellule
Antimoniate de méglumine Leishmania sp Mécanisme d’action encore peu connu. L’activité serait due à l’antimoine
pentavalent Sb5+
Métronidazole E. histolytica Le métabolite actif (forme réduite) peut se lier de façon covalente sur les brins
d’ADN → mort cellulaire
Ornidazole E. histolytica Le métabolite actif (forme réduite) peut se lier de façon covalente sur les brins
G. intestinalis d’ADN → mort cellulaire
T. vaginalis
Pentamidine diiséthionate Leishmania sp Mécanisme d’action encore peu connu
Trypanosoma sp
Pyriméthamine T. gondii Inhibition de la dihydrofolate-synthétase → inhibition de la synthèse d’acide
folique
Secnidazole E. histolytica Le métabolite actif (forme réduite) peut se lier de façon covalente sur les brins
G. intestinalis d’ADN → mort cellulaire
T. vaginalis x
Chapitre 24. Autres antiparasitaires 199
x Spiramycine T. gondii Inhibition de la synthèse protéique par liaison sur les ribosomes
Diéthylcarbamazine Praziquantel
Les effets indésirables sont variables en fonction Les effets indésirables du praziquantel sont fonc
de la parasitose traitée. tion de la dose administrée et de la durée du trai
Chez les sujets infestés par Onchocerca tement. La plupart du temps, ils sont transitoires à
volvulus, l’administration de diéthylcarbamazine type de troubles digestifs (douleurs abdominales,
peut entraîner, dès la première dose, une réac nausées, vomissements, diarrhées) ou de troubles
tion inflammatoire appelée réaction de Mazzotti. neurologiques (céphalées, somnolence, vertiges).
Elle est causée par la libération de produits de Des cas de myalgies, fatigue, malaise et fièvre
lyse des parasites. Son intensité dépend de la ont été également décrits ainsi que de rares cas
dose de médicament administrée et de la charge d’arythmies.
parasitaire (filarémie). Ses symptômes peuvent
être intenses :
Pyrantel
• altération de l’état général : hypotension orthosta
tique, collapsus, détresse respiratoire, vertiges, Les effets indésirables du pyrantel sont généra
fièvre, arthralgies, myalgies et céphalées ; lement peu intenses et transitoires. Des troubles
• réactions cutanées : prurit, éruption urtica digestifs (anorexie, nausées, vomissements, dou
rienne, œdème qui peuvent rester locaux ou se leurs abdominales, diarrhée) et augmentation
généraliser ; faible et transitoire des transaminases. De façon
• réactions oculaires : photophobie, conjoncti exceptionnelle surviennent des céphalées, ver
vite, iridocyclite aiguë, œdème au niveau de la tiges, asthénie, rash cutané, troubles du sommeil.
cornée et élévation de la pression intraoculaire.
Si le traitement est prolongé, une dégénéres
cence du nerf optique et de la cornée peut être Contre-indications
observée. et précautions d’emploi
Des symptômes proches de la réaction de
Mazzotti peuvent être également observés lors Les contre-indications des antiparasitaires
du traitement des filarioses lymphatiques ou des disponibles en France sont résumées dans le
infections par Loa loa. De plus, des cas de tableau 24.2. Le tableau 24.3 présente les pré
méningo-encéphalites et de coma ont été décrits cautions d’emploi, les situations à risques et les
chez des sujets présentant une microfilarémie interactions médicamenteuses (autres que celles
massive à Loa loa. contre-indiquées et décrites dans le tableau 24.2)
des antiparasitaires disponibles en France.
Ivermectine
Les principaux effets indésirables de l’ivermectine
sont bénins et transitoires : troubles digestifs, STP
troubles neurologiques (vertige, somnolence) et
des perturbations biologiques (cytolyse hépatique Seuls les traitements par albendazole et mében
modérée, hyperéosinophilie, etc). En revanche, dazole dans le cadre de la prise en charge des
des réactions de Mazotti (cf ci-dessus) ont été échinococcoses sont concernés par le STP.
observées lors de l’administration d’ivermectine En effet, dans ces indications, ces molécules
à des patients atteints d’onchocercose ou de ne sont pas parasitocides et les traitements
filariose. s’envisagent sur du long terme, voire à vie.
206 Antiparasitaires
Dans ce cas, il est important d’optimiser l’effi et le mébendazole une, deux et 12 semaines
cacité thérapeutique et de limiter la survenue après l’initiation du traitement, puis une à deux
des effets indésirables. semaines après toute modification thérapeutique
Le STP de l’albendazole se fait par dosage ou si évolution de la pathologie. Le prélèvement
des concentrations plasmatiques de l’albenda sanguin pour la réalisation du STP doit être fait
zole-sulfoxyde. Pour le mébendazole, le STP quatre heures après l’administration du médica
se fait par dosage des concentrations plasma ment. L’intervalle thérapeutique recommandé est
tiques de la molécule mère. En 2010, Brunetti 0,65 à 3,00 µmol/l pour l’albendazole-sulfoxyde.
et al. recommandaient, dans une conférence de Pour le mébendazole, il est recommandé d’avoir
consensus, de monitorer l’albendazole-sulfoxyde des concentrations supérieures à 0,25 µmol/l.
Chapitre 24. Autres antiparasitaires 207