Partea I

Dezvoltare și funcția intestinului?

Capitolul 1
1 tranziții în viața intestinului la naștere
Divizia de nutriție animală, Universitatea Royal de medicina veterinară și agricultură din
Copenhaga, DK-1870 Frederiksberg, Danemarca

Cerintele tractului gastro-intestinal (GIT) se schimbă dramatic la naștere. Înainte de naștere,

GIT este expus doar unor cantități mici de substanțe nutritive complexe prin înghițirea
lichidului amniotic. Imediat după naștere, GIT trebuie să digere și să absoarbă nutrienți din
colostru cu un aport bogate de energie și proteine. Care sunt factorii care influențează
adaptarea GIT la alimentația enterală ex utero? În porc, o serie de evenimente de maturare
a GIT nu au loc până cu putin timp înainte și după naștere. Semnalele endocrine și aportul
alimentar enteral în sine joacă roluri cheie în această adaptare rapidă. Această recenzie
arată unele caracteristici de bază ale GIT (creștere, digestie, absorbție) schimbare în
perioada perinatală a porcului, și hormoni (de exemplu, glucocorticoizi) și alimente (de
exemplu, colostru și lapte) influențează tranziția GIT de la silențios în utero la viața sa
extrem de activă doar după naștere.

Calendarul de maturare gastro-intestinale în diferite specii

La om, maturizarea funcțională a sistemului digestiv (de exemplu, enzime digestive)

progresează relativ încet, dar maturizarea începe de asemenea devreme, adică cu mult
înainte de naștere. La naștere, tractul gastro-intestinal infantil (GIT) este suficient de matur
pentru a digera cantități semnificative de carbohidrați și proteine ce nu provin din lapte. Spre
deosebire de oameni, rozătoare (de exemplu, șobolani, șoareci) și carnivore (de exemplu,
nurcă) au un GIT foarte imatur la naștere, și dietele pentru adulți sunt putin tolerate până cu
putin timp înainte de înțărcare. Funcțiile de tip GIT pentru adulți se dezvoltă rapid, dar nu
prea devreme, de ex. postnatal. La porci (și alte specii domestice mari), atât calendarul, cât
și rata de maturare a GIT sunt intermediare pentru cele din speciile precoce (primatele,
cobai) și speciile altricial (rozătoare, carnivore), respectiv. Prin urmare, evenimentele majore
de dezvoltare apar în perioada perinatală imediată, cu mai multe modificări progresive
postnatale. Aceste modele specializate de maturare GIT sunt ilustrate în Fig. 1,1.

La momentul nașterii, porcul devine dependent de propria asimilare a substanțelor nutritive

pentru prima dată, iar caracteristicile funcționale ale GIT trebuie să fie suficient de mature
înainte de naștere sau să se schimbe rapid după naștere pentru a satisface această
provocare. După cum s-a indicat deja în Fig. 1,1, maturizarea unor funcții GIT cheie în porc
are loc destul de rapid, la scurt timp înainte și după naștere, în asociere cu tranziția de la
alimentația placentară (parenterală) la alimentația enterală (orală). Maturarea rapidă în acest
moment face porci (și alte animale mari de fermă) deosebit de vulnerabile la boli, atunci
când dezvoltarea GIT în neonate este imatur. Prin urmare, este important să se cunoască
factorii care influențează funcția GIT în porcul neonatal. Această revizuire se va concentra
asupra schimbărilor de dezvoltare care apar în creștere, funcția digestivă (activități
enzimatice) și capacitatea de absorbție (nutrienți și imunoglobuline) a GIT în perioada
perinatală imediată.
Tranziții fiziologice la momentul nașterii
Este bine documentat faptul că rata de metabolizare și maturare a GIT de porc este extrem
de rapidă în timpul perioadei neonatale (Reeds et al., 1993), atunci când animalul devine
pentru prima dată pe deplin dependent de aportul de nutrienti, prin GIT. Mai puține informații
sunt disponibile cu privire la creșterea și metabolismul GIT înainte de naștere. Cu toate
acestea, it is clear that the rate of cell turnover, and probably the oxygen-demanding cell
metabolism, este mult mai lent înainte de naștere decât după naștere (Trahair și Sangild,
1997). Teleologic, ar fi, de asemenea, o risipă de resurse sa permite GIT în porcul fetal sa
metabolizeze o mare parte din aportul de aminoacizi, precum în nou-născut. (Reeds et al.,
1993). Ce previne intestinul fetal de la atingerea unei rate de metabolism și a cell turnover
similare cu cele la nou-născuți? Pe lângă lipsa de substraturi Luminale, care pot juca un rol
separat (a se vedea mai târziu), alimentarea cu oxigen poate fi importantă. Fătul este bine
adaptat pentru a trăi într-un mediu cu oxigen scăzut pentru creșterea sa generala și a
metabolismul. La naștere, nivelul oxigenului arterial crește dramatic (de exemplu, de la 50 la
100% saturație de oxigen) ca urmare a modificărilor circulatorii și debutul funcției respiratorii
independente (Sangild et al., 1996b). Această schimbare în oxigenarea sângelui este,
probabil, un declanșator la începutul unei "noi ere" a funcției intestinale. În cazul în care
creșterea oxigenării sângelui arterial nu apare imediat după naștere, din cauza funcției
pulmonare imature sau a dificultăților de naștere (asfixie), atunci GIT în curs de dezvoltare
este grav afectat. Astfel, hipoxia neonatală este asociată cu o disfunctie severă a intestinului
și o incidență crescută a enterocolitei (Cohen et al., 1991; Powell et al., 1999). În plus față
de modificările de nutriție și de livrare de oxigen, o serie de alte modificări fiziologice și fizice
apar la naștere. Oricare dintre aceste modificări poate acționa ca un semnal de dezvoltare a
GIT în perioada neonatală imediată. Tranzițiile fiziologice la naștere sunt ilustrate în Fig. 1,2.

Modificări legate de naștere în secreția de cortizol

Mulți hormoni și factori de creștere sunt potențialii regulatori de dezvoltare a structurii și

funcției GIT. În acest context, ne vom concentra în principal pe cortizol, deoarece acest
hormon steroid a fost dovedit a avea rolul cel mai general maturational pentru organe în
perioadele fetale târzii și neonatale timpurii. Nivelurile crescute de cortizol în acest moment
stimulează maturizarea funcțională a GIT (revizuit de Trahair și Sangild, 1997) și alte organe
esențiale (de exemplu, plămâni, ficat, rinichi) (Liggins, 1976; Argint, 1990). La porci (și alte
specii domestice mari), creșterea majoră a dezvoltării funcției adrenocorticale apare la
întârzierea gestației, astfel încât nivelurile de glucocorticoizi sunt la cel mai înalt nivel la
termen (Silver și Fowden, 1989; Sangild et al., 1994a). Această creștere în funcție este
determinată de nivelurile ridicate corespunzătoare de ACTH (hormon adrenocorticotropic)
din glanda pituitara, care stimulează nu numai secreția de cortizol, dar, de asemenea,
creșterea glandei suprarenale. Postnatal, nivelurile de glucocorticoizi scad în mod normal și
arată doar modificări minime în jurul perioadei de înțărcare la porci (Sangild et al., 1991).
Schimbarea de dezvoltare a secreției de cortizol și a relației sale cu greutatea glandei
suprarenale este prezentată în Fig. 1,3 (panoul din stânga).
În ceea ce privește schimbările acute care au loc la naștere în GIT porc, este de interes să
știm dacă creșterea finală a nivelurilor de cortizol este determinată de naşteri în sine, sau
dacă este mai dependentă de vârsta fetală. Deoarece creșterea prenatală a început deja cu
2 săptămâni înainte de naștere, se poate concluziona că cel puțin o parte din schimbare
este dependentă de timp. Cu toate acestea, faptul că porcii nou-născuți livrați prin nașterea
vaginală au niveluri mai ridicate de cortizol plasmatic decât porcii nou-născuți livrați prin
cezariană (fără parturiție) indică faptul că creșterea finală a cortizolului este legată de
procesul parturitiei (Fig. 1,3, dreapta panoului de lucru). Acest lucru este justificat de faptul
că diferența dintre tipurile de livrare este prezentă indiferent de vârsta gestațională în
intervalul 100 – 115 zile (Sangild et al., 1995a). Astfel, modul de livrare poate influența
dezvoltarea GIT prin schimbări în nivelurile de cortizol circulant în pragul nașterii.

Modificări legate de naștere în modul de administrare a nutrienților

Înainte de naștere, fetusul primește nutrienții pentru creștere și dezvoltare prin circulația
placentară (Fig. 1,2). Aceste elemente nutritive materne (aminoacizi, glucoză, minerale,
vitamine) trec în porc prin vena porta hepatica. Spre deosebire de GIT neonatală, GIT fetal
este, prin urmare, expus la nutrienți în principal din circulație (Nutriție parenterală) și nu din
lumenul GIT (nutriție enterală). Deși GIT fetal pare să aibă puțin de a face în uter, nu este
complet lipsit de material care trece prin el. Fătul înghite cantități mari de lichid amniotic în
fiecare zi (aproximativ 20% din greutatea corporală). Deși conținutul de nutrienți este relativ
scăzut (< 1% proteine), s-a estimat că proteina de fluid amniotic a contribuit cu până la 20%
din cerințele de energie fetală (Mulvihill et al., 1985). Are importanță pentru celulele epiteliale
GIT dacă acestea sunt expuse la substanțe nutritive din partea apicala sau din partea
basolaterala a membranei celulare? O serie de studii în ambele, fetusuri și nou-născuți a
documentat că nu numai calitatea și cantitatea de nutrienți, dar, de asemenea, modul de
administrare a nutrienților, parenterală versus nutriție enterală, joacă un rol în determinarea
creșterii și dezvoltării GIT în perioada din jurul nașterii. Unele exemple ale acestor influențe
vor fi date mai târziu.

Cresterea tesuturilor gastro-intestinale

În cazul tractului gastro-intestinal, dimensiunea organului are o influență profundă asupra

capacității sale funcționale. Nu numai prezența și concentrația țesuturilor de enzime ale
mucoasei și transportatori nutrienți sunt importanți, dar, de asemenea, capacitatea totală
hidrolitică sau absorbantă, așa se reflectă în suprafața totală a mucoasei. Prin urmare, o
funcție care scade în mod normal în concentrație cu vârsta pe baza specifică a țesutului (de
exemplu, declinul postnatală al activității de lactază per gram intestin) poate demonstra o
creștere a capacității hidrolitice totale pentru întregul intestin din cauza creșterii
concomitentă a greutății țesutului (Zhang et al., 1997; Park et al., 1998). Prin urmare, este
important să se descrie maturizarea funcțională a GIT atât specifică țesutului, cât și unui
total organ basis pentru a obține o imagine adevărată a dezvoltării fiziologice.
În săptămânile precedente nașterii, raportul de stomac la greutatea corporală este
constantă. În prima săptămână după naștere, aceasta crește cu aproximativ 25% pentru a
ajunge la greutatea sa relativă maximă la 1 săptămână (Fig. 1,4). Nici înainte, nici după
naștere nu este stimulată de cortizol greutatea relativă a stomacului (Sangild et al., 1991,
1994b; Sangild, 1995). La naștere, noi cerinte sunt, de asemenea, plasate pancreasului
endocrin și exocrin. Prin urmare, este surprinzător faptul că greutatea relativă a pancreasului
scade cu aproximativ 25% în ultimele săptămâni înainte de termen (Fig. 1,4). Pe de altă
parte, se dezvoltă foarte rapid după naștere, iar în prima săptămână postnatală greutatea sa
relativă este de 60 – 80% mai mare decât la naștere. După 1 săptămână există o creștere
mai treptată în greutate, deși creșterea accelerată are loc la momentul de înțărcare. În
contrast cu stomacul și pancreasul, intestinul subțire crește mai rapid decât corpul ca întreg,
atât înainte, cât și după naștere. În ultimele 3 – 4 săptămâni de gestație, creșterea greutății
relative este de 70 – 80% (Fig. 1,4). Creșterea imediat după naștere este extrem de rapidă
și duce la un intestin care are o greutate relativă de 50% mai mare la 24 h decât la naștere.

Creșterea GIT datorata nutrienților pe cale orală înainte și după naștere

Studiile pe miei fetali arată că, în cazul în care fătul este împiedicat de la înghițire lichid
amniotic în timpul unei părți substanțiale de gestație, atunci intestinul subțire suferă un
anumit grad de hipotrofiere (Trahair și Harding, 1995; Trahair și Sangild, 1999). Dacă
ingestia de lichide amniotic joacă un rol similar pentru fetusuri de porc, se pare că
prevenirea înghițirii lichidului amniotic prin ligarea esofagiană ar avea cel mai mare efect
asupra porcilor la întârzierea gestației, când intestinul crește mai rapid decât corpul în
ansamblul său ( Fig. 1,4). Cu toate acestea, am fost în imposibilitatea de a demonstra orice
efect asupra creșterii intestinale prin legarea esofagului fetal la 90 zile de gestație și
îndepărtarea porcilor la 105 zile de gestație. În ciuda faptului că greutatea corporală a fost
redusă în fetusuri ligaturate (-20%), GIT a fost aparent mai puțin sensibil și necesar pentru a
fi refuzat accesul la lichidul amniotic înghițit pentru o perioadă mai lungă de timp înainte ca,
creșterea intestinală sa fi fost afectată. Acest lucru indică faptul că factorii luminali pot fi mai
puțin importanți în medierea creșterii intestinale în porcul fetal decât sunt în porcul neonatal.
Studii de pionierat de Widdowson et al. (1976) a făcut clar că aportul de colostru are un efect
foarte selectiv asupra creșterii și maturizarii intestinului. În aceste studii, s-au comparat porcii
cu nou-născuții hrăniți cu furaje, iar creșterea rapidă a pancreasului și a intestinului subțire la
animalele hrănite a fost luată pentru a reflecta un efect al hrănirii orale cu colostru de
scroafă. Cu toate acestea, se poate argumenta că porcii postați din aceste studii nu au fost
într-o stare fiziologică normală și, prin urmare, nu au fost ideale pentru a
demonstra efectul hrănirii orale asupra creșterii organelor. Un design mai adecvat de studiu
este de a compara cresterea organelor la porci care primesc aceeași cantitate de nutrienți
fie enteral (prin intestin) sau parenteral (prin circulația). Figura 1,5 arată modul în care
stomacul, pancreasul și intestinul subțire la porci răspund la 6 zile de hrănire enterală sau
parenterală (Sangild et al., 2000b). Din rezultatele se poate concluziona că, în perioada
imediat postnatală, creșterea stomacului este independentă de administrarea alimentelor
enterale, în timp ce creșterea pancreasului depinde parțial de alimentele enterale. Creșterea
intestinală este aproape în întregime dependentă de hrana enterală, deoarece greutatea
relativă intestinală a scăzut după naștere atunci când porcii au fost hrăniți parenteral (Fig.
1,5). Acest efect al alimentației luminale nu se limitează la hrănirea cu colostru sau a laptelui
natural, deoarece hrănirea enterală a formulelor de lapte sau chiar a dietelor elementale are
efecte similare asupra creșterii intestinale în comparație cu alimentația parenterală totală
(Park et al., 1998; Burrin et al., 2000). De asemenea, efectele de mai sus nu sunt limitate la
perioada postnatală, deși lipsa de nutrienți enterali poate juca un rol mai critic neonatal din
cauza creșterii rapide și dezvoltarea intestinului în acest moment. Astfel, rata de sinteza
proteinelor intestinale și metabolismul aminoacizilor s-au dovedit a fi extrem de mari în
primele săptămâni postnatal (Reeds et al., 1993).
Laptele și, în special, colostrul sunt surse bogate de proteine și grăsimi, dar conțin, de
asemenea, o serie de hormoni și factori de creștere care pot avea un efect stimulativ asupra
creșterii intestinale. Deși o serie de studii folosind factori de creștere unică sau hormoni au
arătat că aceste componente de reglementare joacă un rol, rămâne neclar dacă efectele
stimulatoare ale colostru asupra creșterii pancreasului și intestinului subțire sunt mediate în
principal de către nutrienți sau factori independenți de nutrienți. Printre nutrienți, proteinele
sunt probabil cele mai importante, datorită dependenței ridicate de metabolismul celular GIT
pe aminoacizi (Reeds et al., 1993). IGF-I și IGF-II sunt factorii de reglementare care au fost
studiati cel mai mult ca efectori de creștere a intestinului și diferențierea la porci (Xu et al.,
1994; Burrin et al., 1996; Park et al., 1998, 1999), dar o atenție considerabilă a fost, de
asemenea, acordată pentru factorul de creștere epidermică (FEG) familie de factori de
creștere peptidici (James et al., 1987; Shen și Xu, 1998). Aceste peptide se găsesc în
cantități mari în colostru și concentrațiile mai mici peptidele sunt prezente, de asemenea, în
lichidul amniotic înghițit de făt. Rămâne, totuși,faptul că nici unul dintre aceste peptide
singura,nu are un efect pronunțat asupra creșterii porculi, GIT în curs de dezvoltare în
absența completă a nutrienților. În plus, acești factori de creștere nu sunt specifici pentru
GIT, dar au o varietate de efecte în epitelii și organe pe tot corpul.
Deși IGFs și EGFs pot explica în parte efectele ridicate de promovare a creșterii anumitor
fluide (lichid amniotic, colostru) pe GIT în curs de dezvoltare, ele nu explică de ce furnizarea
de nutrienți luminali înșiși (fără factorii de creștere) au un efect direct asupra creșterii
mucoasei (Burrin et al., 2000). După naștere, GIT în curs de dezvoltare poate fi specific,
dependent de nutrienți luminali ca sursă de energie și proteine pentru enterocite. Pe de altă
parte, nu se poate exclude faptul că efectul nutrienților luminali este, cel puțin parțial, mediat
printr-un factor umoral. În acest context, o mulțime de cercetari au fost recent dedicate unui
factor de creștere nou peptida, glucagon-like peptida 2 (GLP-2), ca un mediator al efectului
de creștere GIT de nutriție luminală. GLP-2 este produsă în celulele L ileal și este eliberată
ca răspuns la o masă bogată în grăsimi și carbohidrați.
Dacă GLP-2 este un regulator cheie al răspunsului la nutrienți luminali, s-ar aștepta ca acest
sistem de reglementare să fie absent sau cel puțin să funcționeze diferit la făt. Fătul înghite
proteine lichide amniotice (care nu stimulează eliberarea GLP-2) și nutriția luminală joacă un
rol limitat. În concordanta cu acest lucru, circularea nivelurilor GLP-2 sunt mult mai mici în
fetuși de gestație târzie (5 2 pM), în comparație cu porcii nou-născuți (17 3 pM) sau porci
care au primit nutrienți luminali timp de o săptămână (60 10 pM) (Sangild, Petersen și Holst,
observații nepublicate). Pentru a susține opinia că GLP-2 este un factor de creștere puternic
pentru mucoasa intestinală numai după naștere, când porcii primesc în mod normal nutriție
enterală și nu parenterală, am comparat efectele perfuziei exogene în administrarea
parenterală a fetusului, prematur neonatală și la porci neonatali pe termen lung, utilizând
aceeași doză și regim de tratament. Rezultatele pentru greutatea relativă a mucoasei
intestinale mici sunt prezentate în Fig. 1,6, care arată că exogen GLP-2 are un efect
semnificativ asupra creșterii mucoasei după naștere (indiferent de vârstă la fatarii), dar are
puțin, dacă este cazul, efect asupra mucoasei intestinale creștere în utero.

Dezvoltarea perinatală a funcției stomacului

În fat, pH-ul lichidului de stomac este aproape de neutru și nu este până în ultimele două
săptămâni înainte de naștere pentru că aciditatea gastrică începe să crească ca urmare a
producției de HCl. PH-ul gastric fluid este 2 – 4 la porci nou-născuți ce nu au supt (Sangild
et al., 1994b, 1995a) și funcția acid-secretorie continuă să se dezvolte în perioada
postnatală imediat. Măsurată prin secreția de acidsecretagogue-stimulated acid secretion,
nivelurile mature sunt atinse la vârsta de 5 zile (Sangild et al., 1992). Acest profil de
dezvoltare (de la 2 săptămâni înainte de naștere la 1 săptămână după naștere) este
compatibil cu un rol de creștere a cortizolului prenatal în dezvoltarea secreției acide. În plus,
nivelurile de gastrină (principalul stimulator hormonal al secreției acide) se dezvoltă, de
asemenea, în paralel cu nivelurile de glucocorticoizi circulanți. În consecință, tratamentul
fetusilor cu glucocorticoizi induce secreția precoce de acid și gastrină (sangild et al., 1994a)
(Fig. 1,7). Cu toate acestea, nivelurile crescute de glucocorticoizi au un efect mic asupra
secreției de acid stimulat de gastrina după naștere (Sangild et al., 1992), care sugerează că
celulele parietal porcine pot sa nu raspunda la cortizol odată ce secreția de acid a fost
inițiată.
La fetusi, creșterile nivelurilor de gastrină circulante observate ca răspuns la modificările
stimulentelor enterale (Sangild et al., 1996a) sunt relativ mici în comparație cu răspunsul la
administrarea exogenă a cortizolului (Sangild et al., 1994b) sau la creșterea normală în
gastrină circulanta care apare înainte de naștere (Sangild et al., 1994a). Prin urmare,
glucocorticoizii circulanți sunt mai importanti în reglarea secreției de gastrină la porci în
perioada perinatală decât prezența în lumenul gastric al lichidului amniotic înainte de naștere
sau colostru după naștere.
La porc, activitatea de protează gastrică se dezvoltă fie cu puțin timp înainte, fie imediat
după naștere (Sangild et al., 1991). Activitatea proteazelor depinde de un mediu acid (pH 2-
4) și de o schimbare a naturii de protează zymogens apare în timpul dezvoltării. Prin urmare,
principalele enzime ale coagulării laptelui (chymosins) sunt predominante în timpul vieții
timpurii; la porc, producția de chimmosin din stomac este maximă la naștere (Fig. 1,7).
Odată cu creșterea vârstei, aceste enzime sunt înlocuite treptat de componente care
prezintă o activitate proteolitică mai generală (pepsine). Imediat înainte și după naștere,
Glucocorticoizii stimulează dezvoltarea proteazei (Sangild et al., 1994b; Sangild, 1995) (Fig.
1,7). Creșteri ale concentrațiilor de glucocorticoizi în primele 5 săptămâni de viață postnatală
continuă să inducă mici creșteri ale unor activități de protează (Sangild et al., 1991). Cu
toate acestea, astfel de efecte pot avea o relevanță fiziologică mică, deoarece concentrațiile
de glucocorticoizi scad în mod normal în această perioadă (Fig. 1,3). În porcului fetal și
neonatal, nu am observat niciun efect al alimentelor enterale asupra activității de protează.