Introducción al análisis de datos de supervivencia.

En presencia de riesgos
competitivos

Los riesgos competitivos ocurren frecuentemente en el análisis de los datos de

supervivencia. Un riesgo en competencia es un evento cuya ocurrencia excluye la
ocurrencia del evento primario de interés. En un estudio que examina el tiempo
hasta la muerte atribuible a causas cardiovasculares, la muerte atribuible a causas
no cardiovasculares es un riesgo competitivo. Al estimar la incidencia bruta de los
resultados, los analistas deben usar la función de incidencia acumulada, en lugar
del complemento de la función de supervivencia de Kaplan-Meier. El uso de la
función de supervivencia de Kaplan-Meier da como resultado estimaciones de
incidencia sesgadas hacia arriba, independientemente de si los eventos en
competencia son independientes entre sí. Cuando se ajustan los modelos de
regresión en presencia de riesgos competitivos, los investigadores pueden elegir
entre 2 familias diferentes de modelos: modelar el efecto de las covariables en el
riesgo de causa específica del resultado o modelar el efecto de las covariables en
la función de incidencia acumulada. Lo primero permite estimar el efecto de las
covariables en la tasa de ocurrencia del resultado en aquellos sujetos que
actualmente están libres de eventos. Este último permite estimar el efecto de las
covariables sobre el riesgo absoluto del resultado a lo largo del tiempo. La primera
familia de modelos puede ser más adecuada para abordar cuestiones etiológicas,
mientras que el último modelo puede ser mejor para estimar el pronóstico clínico de
un paciente. Ilustramos la aplicación de estos métodos mediante el examen de la
mortalidad por causas específicas en pacientes hospitalizados con insuficiencia
cardíaca. Se proporciona código de software estadístico tanto en R como en SAS.

La investigación cardiovascular a menudo se centra en los resultados que se

definen como el tiempo hasta la aparición de un resultado de interés. Los ejemplos
comunes incluyen el tiempo hasta la muerte atribuible a cualquier causa, el tiempo
hasta la muerte específica (por ejemplo, la muerte atribuible a las causas
cardiovasculares) y el tiempo hasta el primero de cualquier evento cardíaco adverso
importante (MACE; por ejemplo, muerte cardiovascular o infarto agudo de
miocardio) . Los ejemplos menos comunes incluyen el tiempo para el shock o la
terapia apropiada en pacientes que se someten a implantes de desfibriladores
cardíacos implantables o el tiempo para el trasplante de corazón en pacientes en
lista de espera para trasplantes. Utilizamos el término datos de supervivencia para
referirnos a los datos en los cuales la variable de resultado denota el tiempo hasta
la ocurrencia del evento de interés. Otros se refieren a dichos datos como datos de
tiempo hasta el evento o datos del historial de eventos. El método de Kaplan-Meier
para estimar las funciones de supervivencia y el modelo de riesgos proporcionales
de Cox para estimar los efectos de las covariables sobre el peligro de ocurrencia
del evento son métodos estadísticos de uso común para el análisis de datos de
supervivencia. Nos referimos al lector interesado en otro lugar para obtener más
información sobre estos métodos y otros para el análisis de datos de supervivencia.

Una característica distintiva de los datos de supervivencia es el concepto de

censura. Si el evento de interés es la muerte, el momento del evento se censura
para aquellos sujetos que aún están vivos al final del estudio. Esto significa que el
análisis estadístico debe proceder sin saber cuándo morirá el sujeto. Todo lo que
se sabe sobre el momento de su muerte es que es posterior al momento en que
terminó el estudio. De manera más general, en un estudio de seguimiento, los
sujetos que abandonan el estudio están censurados, ya que normalmente se
pierden durante el seguimiento y se desconoce el momento en que ocurrió su
evento. El tiempo del evento no se observa para los sujetos censurados: todo lo que
se sabe es que el tiempo del evento ocurrió después del momento en que se
censuraron. Un concepto implícito en la definición de censura es que, si el estudio
se hubiera prolongado (o si los sujetos no hubieran abandonado), se habría
observado que eventualmente se produciría un resultado de interés para todos los
sujetos. Los métodos estadísticos convencionales para el análisis de los datos de
supervivencia suponen una importante suposición de censura independiente o no
informativa.1,3,6 Esto significa que, en un momento dado, los sujetos que
permanecen bajo seguimiento tienen el mismo riesgo futuro de que ocurra el evento
como aquellos sujetos que ya no se siguen (debido a la censura o al abandono del
estudio), como si las pérdidas durante el seguimiento fueran aleatorias y, por lo
tanto, no informativas.

Un riesgo en competencia es un evento cuya ocurrencia excluye la ocurrencia del

evento primario de interés. Por ejemplo, en un estudio en el que el resultado primario
era el tiempo hasta la muerte atribuible a una causa cardiovascular, la muerte
atribuible a una causa no cardiovascular sirve como un evento competitivo. Un
sujeto que muere de cáncer ya no tiene riesgo de muerte atribuible a causas
cardiovasculares. Independientemente de cuánto se prolongue la duración del
seguimiento, no se observará que un sujeto muera por causas cardiovasculares una
vez que haya muerto de cáncer. Los riesgos competitivos también pueden estar
presentes en estudios en los que los diferentes tipos de eventos incluyen resultados
no fatales cuando uno está interesado en qué tipo de evento ocurrió primero. Por lo
tanto, uno puede tener un estudio con 3 tipos de eventos: diagnóstico de
enfermedad cardíaca, diagnóstico de cáncer y muerte. Cada tipo de evento sirve
como un riesgo competitivo, porque un diagnóstico de cáncer antes de un
diagnóstico de enfermedad cardíaca o de muerte impide que cualquiera de estos
dos últimos eventos ocurra primero.

Los métodos estadísticos convencionales para el análisis de los datos de

supervivencia suponen que no existen riesgos que compitan entre sí. Se dice que
dos riesgos en competencia son independientes si la información sobre el riesgo de
un sujeto de experimentar 1 tipo de evento no proporciona información sobre el
riesgo del sujeto de experimentar el otro tipo de evento. Los métodos que
describimos en este tutorial se aplican igualmente a los entornos en los que los
riesgos en competencia son independientes entre sí y a los entornos en los que los
riesgos en competencia no son independientes entre sí. En aplicaciones
biomédicas, la biología a menudo sugiere al menos cierta dependencia entre riesgos
competitivos, que en muchos casos pueden ser bastante fuertes. Por consiguiente,
los riesgos independientes de la competencia pueden ser relativamente raros en
aplicaciones biomédicas.

Cuando se analizan datos de supervivencia en los que existen riesgos en

competencia, los analistas con frecuencia censuran a los sujetos cuando ocurre un
evento en competencia. Por lo tanto, cuando el resultado es el tiempo hasta la
muerte atribuible a causas cardiovasculares, un analista puede considerar a un
sujeto como censurado una vez que el sujeto fallece por causas no
cardiovasculares. Sin embargo, la censura de sujetos en el momento de la muerte
atribuible a causas no cardiovasculares puede ser problemática. Primero, puede
violar el supuesto de una censura no informativa: puede ser poco razonable suponer
que los sujetos que murieron por causas no cardiovasculares (y, por lo tanto, fueron
tratados como censurados) pueden ser representados por aquellos sujetos que
permanecieron vivos y aún no han muerto por ninguna causa. Segundo, incluso
cuando los eventos en competencia son independientes, la censura de los sujetos
en el momento de la ocurrencia de un evento en competencia puede llevar a
conclusiones incorrectas porque la probabilidad estimada del evento que se estima
se interpreta como ocurriendo en un entorno donde la censura (por ejemplo, los
eventos en competencia) no se produce. En el ejemplo cardiovascular descrito
anteriormente, esto corresponde a un entorno donde la muerte por causas no
cardiovasculares no es una posibilidad. Aunque tales probabilidades pueden ser de
interés teórico, tienen una relevancia cuestionable en muchas aplicaciones
prácticas y, en general, conducen a una sobreestimación de la incidencia
acumulada de un evento en presencia de eventos en competencia.

El objetivo de este tutorial es presentar a los lectores métodos estadísticos para el

análisis de los datos de supervivencia que dan cuenta de los riesgos competitivos.
Este artículo está estructurado de la siguiente manera. En Métodos estadísticos
para el análisis de datos de supervivencia en presencia de riesgos competitivos,
introducimos conceptos y métodos estadísticos para el análisis de datos de
supervivencia en presencia de eventos competitivos. En el estudio de caso,
ilustramos la aplicación e interpretación de estos métodos utilizando un conjunto de
datos de sujetos hospitalizados con insuficiencia cardíaca. Finalmente, en
Discusión, resumimos nuestro tutorial y lo ubicamos en el contexto de la literatura
existente.
Métodos estadísticos para el análisis de datos de supervivencia en presencia
de riesgos competitivos

En esta sección, comparamos y contrastamos los métodos estadísticos

convencionales para el análisis de supervivencia con métodos estadísticos que dan
cuenta de riesgos competitivos.

Estimación de la incidencia del crudo

Suponemos que hay un tiempo de referencia bien definido en la cohorte y que T

denota el tiempo desde el momento de referencia hasta la ocurrencia del evento de
interés. En ausencia de riesgos en competencia, la función de supervivencia, S (t),
describe la distribución de los tiempos de eventos: S (t) = Pr (T> t). Uno menos la
función de supervivencia (es decir, el complemento de la función de supervivencia),
F (t) = 1-S (t) = Pr (T<= t) describe la incidencia del evento durante el seguimiento.
Dos propiedades clave de la función de supervivencia son que S (0) = 1 (es decir,
al comienzo del estudio, el evento aún no ha ocurrido para ningún sujeto) y
lim 𝑆(𝑡) = 0 (es decir, eventualmente el evento de interés se produce para todos los
𝑡−∞
sujetos). En la práctica, este último supuesto puede no ser necesario, porque la
probabilidad del evento durante un período de seguimiento restringido puede ser
<1.

La estimación de la incidencia de un evento en función del tiempo de seguimiento

proporciona información importante sobre el riesgo absoluto de un evento. En
ausencia de riesgos competitivos, la estimación de Kaplan-Meier de la función de
supervivencia se utiliza con frecuencia para estimar la función de supervivencia.
Uno menos la estimación de Kaplan-Meier de la función de supervivencia
proporciona una estimación de la incidencia acumulada de eventos a lo largo del
tiempo. En el estudio de caso que sigue, examinamos la incidencia de muerte
cardiovascular en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca. Cuando se
usó el complemento de la función de Kaplan-Meier, la incidencia estimada de
muerte cardiovascular en los 5 años posteriores al ingreso hospitalario fue del
43,0%. Sin embargo, el uso de la estimación de Kaplan-Meier de la función de
supervivencia para estimar la función de incidencia en presencia de riesgos
competitivos generalmente resulta en sesgos hacia arriba en la estimación de la
función de incidencia. En particular, la suma de Kaplan- Las estimaciones de Meier
de la incidencia de cada resultado individual superarán la estimación de Kaplan
Meier de la incidencia del resultado compuesto definido como cualquiera de los tipos
de eventos. Incluso cuando los eventos en competencia son independientes, el
estimador de Kaplan-Meier produce sesgos en la probabilidad del evento de interés.
El problema aquí es que el estimador de Kaplan-Meier estima la probabilidad de un
evento de interés en ausencia de riesgos en competencia, que generalmente es
mayor que en presencia de riesgos en competencia. Además, la población
hipotética en la que no existen riesgos competitivos puede no ser la población de
mayor interés para la formulación clínica y / o de políticas, como en el entorno
cardiovascular donde la muerte no cardiovascular puede ser una consideración
importante.

La función de incidencia acumulativa (CIF), a diferencia de 1 - S (t), permite estimar

la incidencia de la ocurrencia de un evento mientras se toma en cuenta el riesgo
competitivo. Esto permite estimar la incidencia en una población en la que todos los
eventos en competencia deben tenerse en cuenta en la toma de decisiones clínicas.
La función de incidencia acumulada para la causa kth se define como: CIFk (t) = Pr
(T<= t, D = k), donde D es una variable que denota el tipo de evento que ocurrió. Un
punto clave es que, en la configuración de riesgos en competencia, solo puede
ocurrir 1 tipo de evento, de modo que la ocurrencia de 1 evento impide la ocurrencia
posterior de otros tipos de eventos. La función CIFk (t) denota la probabilidad de
experimentar el evento kth antes del tiempo t y antes de que ocurra un tipo diferente
de evento. El CIF tiene la propiedad deseable de que la suma de las estimaciones
de CIF de la incidencia de cada uno de los resultados individuales será igual a las
estimaciones de CIF de la incidencia del resultado compuesto que consiste en todos
los eventos en competencia. A diferencia de la función de supervivencia en ausencia
de riesgos en competencia, CIFk (t) no necesariamente se aproximará a la unidad
a medida que el tiempo aumenta, debido a la ocurrencia de eventos en competencia
que impiden la ocurrencia de eventos de tipo k. En el estudio de caso que sigue, al
usar el CIF, la incidencia estimada de muerte cardiovascular dentro de los 5 años
de ingreso hospitalario fue de 36.8%. Esta estimación fue 6.2% más baja que la
estimación obtenida utilizando el complemento de la función de Kaplan-Meier. Esto
ilustra el sesgo hacia arriba que se puede observar cuando se usa ingenuamente la
estimación de Kaplan-Meier en presencia de riesgos competitivos.
 Regresión de la Función de riesgo

Un concepto clave en el análisis de supervivencia es el de la función de riesgo. En

ausencia de riesgos en competencia, la función de riesgo se define como:

La función de riesgo, que es una función del tiempo, describe la tasa instantánea de
ocurrencia del evento de interés en los sujetos que aún están en riesgo del evento.
En un entorno en el que el resultado fue la mortalidad por todas las causas, la
función de riesgo en un momento dado describiría la tasa instantánea de muerte en
sujetos que estaban vivos en ese momento. El modelo de regresión de riesgos
proporcionales de Cox relaciona la función de riesgo con un conjunto de covariables.

En ausencia de eventos en competencia, el modelo de regresión de riesgos

proporcionales de Cox se puede escribir como log ((t)) = log ((t)) + 0 X, donde 0 (t)
denota la función de riesgo de referencia (es decir, la función de riesgo para un
sujeto cuyas covariables son todas iguales a cero), X denota un conjunto de
variables explicativas y β denota los parámetros de regresión asociados. El modelo
también se puede escribir en formato multiplicativo: (t) = (t) exp () 0 X.

El modelo de Cox relaciona las covariables con la función de riesgo del resultado
de interés (y no directamente con los tiempos de supervivencia en sí mismos). Las
covariables tienen un efecto relativo en la función de riesgo debido al uso de la
transformación logarítmica. Los coeficientes de regresión se interpretan como
razones de riesgo logarítmico. La relación de riesgo es igual a la exponencial del
coeficiente de regresión asociado. La relación de riesgo denota el cambio relativo
en la función de riesgo asociado con un aumento de 1 unidad en la variable
predictiva. Aunque los coeficientes de regresión del modelo de Cox describen el
efecto relativo de las covariables sobre el riesgo de ocurrencia del resultado, la
siguiente relación también se mantiene en ausencia de riesgos en competencia: S
(t) = S (t) exp (X) 0? , donde S (t) denota la función de supervivencia para un
individuo cuyo conjunto de covariables es igual a X, y S t 0 () denota la función de
supervivencia básica (es decir, la función de supervivencia para un sujeto cuyas
covariables son todos iguales a cero) . Por lo tanto, el efecto relativo de una
covariada dada sobre el peligro del resultado es igual al efecto relativo de esa
covariable sobre el logaritmo de la función de supervivencia. Por lo tanto, en
ausencia de riesgos competitivos, hacer inferencias sobre el efecto de una
covariable en la función de riesgo permite hacer inferencias equivalentes sobre el
efecto de esa covariable en el pronóstico o la supervivencia. Esta correspondencia
directa entre la función de riesgo y la incidencia en ausencia de riesgos en
competencia ha permitido a los autores ser imprecisos en su idioma al interpretar el
modelo de regresión de Cox ajustado. Los autores han podido concluir que un
determinado factor de riesgo o variable incrementó el riesgo de un evento, sin
especificar si el riesgo denota el peligro de un evento (es decir, la tasa de ocurrencia
del evento en aquellos que aún están en riesgo del evento) o la incidencia del evento
(es decir, la probabilidad de la ocurrencia del evento). Los riesgos en competencia
implican que un sujeto puede experimentar uno de un conjunto de diferentes
eventos o resultados. En este caso, hay 2 tipos diferentes de funciones de riesgo
que son de interés: la función de riesgo de causa específica y la función de riesgo
de subdistribución. La función anterior: se define como:

La función de riesgo de causa específica denota la tasa instantánea de ocurrencia

del evento kth en sujetos que actualmente no tienen eventos (es decir, en sujetos
que aún no han experimentado ninguno de los diferentes tipos de eventos). Si uno
considerara 2 tipos de eventos, la muerte atribuible a causas cardiovasculares y la
muerte atribuible a causas no cardiovasculares, entonces el riesgo de causa
específica de muerte cardiovascular denota la tasa instantánea de muerte
cardiovascular en sujetos que aún no han experimentado ninguno de los eventos
(es decir, en sujetos que siguen vivos). La función de peligro de subdistribución,
introducida por Fine y Gray, se define como:

Denota el riesgo instantáneo de falla del evento kth en sujetos que aún no han
experimentado un evento de tipo k. Tenga en cuenta que este conjunto de riesgos
incluye a aquellos que actualmente están libres de eventos, así como aquellos que
han experimentado previamente un evento competitivo. Esto difiere del riesgo
establecido para la de riesgo del peligro de causa específica, que solo incluye a
aquellos que actualmente están libres de eventos. Usando el mismo ejemplo
anterior, el riesgo de subdistribución de la muerte cardiovascular denota la tasa
instantánea de muerte cardiovascular en sujetos que aún están vivos (es decir, que
aún no han experimentado ninguno de los eventos) o que han muerto previamente
por causas no cardiovasculares. Hay una función de riesgo específica para cada
causa distinta para cada uno de los distintos tipos de eventos y una función de
peligro de subdistribución distinta para cada uno de los distintos tipos de eventos.
En los entornos en los que existen riesgos que compiten entre sí, hay disponibles 2
modelos diferentes de regresión de riesgo: modelar el peligro de causa específica y
modelar la función de peligro de subdistribución. Ambos modelos dan cuenta de
riesgos competitivos, pero lo hacen modelando el efecto de las covariables en
diferentes funciones de riesgo. En consecuencia, cada modelo tiene su
interpretación única. Nos referimos a estos 2 modelos como modelos de riesgo de
causa específica y modelos de riesgo de subdistribución. El segundo modelo
también se ha descrito como un modelo de regresión CIF. El último nombre hace
explícito el vínculo entre el riesgo de subdistribución y el efecto sobre la incidencia
de un evento. Es decir, uno puede predecir directamente la incidencia acumulada
para un evento de interés utilizando la relación habitual entre el riesgo y la función
de incidencia según el modelo de riesgos proporcionales. Por lo tanto, el modelo de
riesgo de subdistribución permite estimar el efecto de las covariables en la función
de incidencia acumulada para el evento de interés.

Lau et al sugieren que los modelos de riesgo de causa específica son "más
adecuados para estudiar la etiología de las enfermedades, donde el [modelo de
riesgo de subdistribución] sirve para predecir el riesgo de un individuo". 9 (p245) Del
mismo modo, Koller y colegas15 sugirieron que el riesgo de subdistribución Los
métodos basados en la tecnología son preferibles cuando el enfoque está en la
estimación de los riesgos reales y el pronóstico. Esto refleja la distinción anterior
hecha entre la interpretación de la tasa de incidencia y la tasa de riesgo. Además,
el peligro de subdistribución puede ser de mayor interés si uno está interesado en
el impacto general de las covariables en la incidencia del resultado de interés,
incluso cuando las predicciones de incidencia no son de interés directo. Estos
argumentos sugieren que los modelos de riesgo de subdistribución se deben usar
para desarrollar modelos de predicción clínica y sistemas de calificación de riesgo
para los resultados de supervivencia, mientras que los modelos de riesgo de causa
específica pueden ser más apropiados para abordar las cuestiones epidemiológicas
de etiología. El fundamento de esta sugerencia es que la función de riesgo de causa
específica denota la tasa instantánea del resultado primario en aquellos sujetos que
actualmente están libres de eventos. Por lo tanto, un coeficiente de regresión de un
modelo de riesgo de causa específica puede interpretarse como el efecto relativo
de la covariable correspondiente sobre el aumento relativo en la tasa de ocurrencia
del evento primario en sujetos que actualmente no tienen eventos. En contraste con
esto, los modelos de predicción clínica y los sistemas de puntuación de riesgo están
interesados en estimar la incidencia absoluta del evento de interés. Como el modelo
de riesgo de subdistribución permite modelar directamente el efecto de las
covariables en la incidencia del evento primario después de contabilizar los eventos
en competencia, se presta naturalmente a la predicción de riesgos. La necesidad
de considerar cuidadosamente qué modelo es apropiado para abordar la pregunta
de investigación se ilustra en el siguiente estudio de caso, en el que se muestra que
el efecto del cáncer tiene un efecto diferente sobre el riesgo de subdistribución de
la muerte cardíaca en comparación con su efecto sobre las causas específicas.
Peligro de muerte cardíaca. El cáncer se asoció con una disminución sustancial en
la incidencia de muerte cardíaca (índice de riesgo de subdistribución, 0,82),
mientras que no tuvo asociación con el índice de muerte cardíaca en sujetos que
aún estaban vivos (índice de riesgo de causa específica, 0,96). Un punto importante
a comprender es que ante la presencia de riesgos competitivos, el modelo de Cox
simple de 1 causa es inadecuado. En su lugar, los investigadores deben estar
conscientes de las diferentes funciones de riesgo que están disponibles en
presencia de riesgos competitivos y decidir cuál es la más adecuada para sus
objetivos de investigación.

Software estadístico para análisis de riesgos competitivos

Los CIF se pueden estimar en R usando la función cuminc en el paquete cmprsk;

en SAS, uno puede usar la macro% CIF; Stata permite la estimación del CIF
utilizando la función stcurve. Tenga en cuenta que en SAS / STAT 13.1,% CIF es
una macro de llamada automática y, por lo tanto, el analista no necesita cargarla
manualmente.

Los modelos de riesgos específicos de cada causa se pueden ajustar en cualquier

paquete de software estadístico que permita la estimación del modelo de riesgos
proporcionales de Cox convencional. Uno simplemente trata a aquellos sujetos que
experimentan un evento competitivo como censurado en el momento de la
ocurrencia del evento competitivo. En R, se puede usar la función coxph en el
paquete de supervivencia, en SAS, se puede usar PROC PHREG y en Stata, se
puede usar la función stcox.

Los modelos de riesgo de subdistribución pueden ajustarse en R usando la función

crr en el paquete cmprsk. En SAS, PROC PHREG permite la estimación de modelos
de riesgo de subdistribución mediante el uso de la opción 'código de evento' en la
declaración del modelo (en la versión 13.1 de SAS / STAT). En Stata, la función
stcrreg permite la estimación de modelos de regresión de riesgos de subdistribución.

En el estudio de caso a continuación, utilizamos el lenguaje de programación

estadístico R (versión 3.1.2) y el paquete cmprsk (versión 2.2–6) para todos los
análisis estadísticos. El código R para estimar los CIF, los modelos de riesgo de
subdistribución y los modelos de riesgo de causa específica se describen en el
Apéndice A en el Suplemento de datos solo en línea. El código SAS para ajustar
estas funciones y modelos se describe en el Apéndice B en el Suplemento de datos
solo en línea.

Fuentes de Datos

El Estudio de retroalimentación mejorada para un tratamiento cardíaco eficaz

(EFFECT) se diseñó para evaluar el efecto del informe público sobre el rendimiento
del hospital en la calidad de la atención brindada a pacientes con enfermedades
cardiovasculares en Ontario, Canadá.16 Obtuvimos datos clínicos detallados
mediante una revisión retrospectiva de las tablas en pacientes hospitalizados con
insuficiencia cardíaca (IC) entre el 1 de abril de 1999 y el 31 de marzo de 2001 (fase
1) y entre el 1 de abril de 2004 y el 31 de marzo de 2005 (fase 2) en 103 hospitales
de Ontario, Canadá. Abstractas enfermeras cardiovasculares capacitadas
obtuvieron datos sobre la demografía del paciente, los signos vitales y el examen
físico en la presentación, el historial médico y los resultados de las pruebas de
laboratorio. Estos conjuntos de datos se vincularon mediante el uso de
identificadores únicos y codificados y se analizaron en el Instituto de Ciencias
Evaluativas Clínicas.

Se consideraron 11 covariables de referencia, que conforman el modelo de

predicción de mortalidad EFFECT-HF: edad, presión arterial sistólica al ingreso,
frecuencia respiratoria al ingreso, baja concentración sérica de sodio (<136 mEq /
L), hemoglobina sérica baja (<10.0 g / dL), nitrógeno ureico en suero, presencia de
enfermedad cerebrovascular, presencia de demencia, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, cirrosis hepática y cáncer. La muestra inicial consistió en 18 284
pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca. Se excluyeron 255 sujetos que
se sometieron a diálisis por insuficiencia renal terminal, ya que el modelo de
predicción de mortalidad EFFECT-HF no fue diseñado para su uso en estos sujetos.
Se excluyeron 1792 sujetos adicionales con datos faltantes en covariables
continuas en el modelo de predicción de mortalidad EFFECT HF. Esto dejó 16 237
pacientes para el análisis (8521 pacientes en la fase 1 y 7716 pacientes en la fase
2).

Los sujetos se vincularon mediante el uso de una versión codificada del número de
seguro de salud de Ontario del paciente a la base de datos de estadísticas vitales
mantenida por la Oficina del Registrador General de Ontario. Esta base de datos
contiene información sobre la fecha de la muerte y la causa de la muerte de los
residentes de Ontario. Cada sujeto fue seguido durante 5 años a partir de la fecha
de ingreso al hospital por la ocurrencia de la muerte. Para aquellos sujetos que
murieron dentro de los 5 años del alta hospitalaria, la causa de la muerte se anotó
en la base de datos de Estadísticas Vitales. Se categorizó la causa de muerte como
cardiovascular versus no cardiovascular: 10 215 (63%) pacientes murieron durante
los 5 años de seguimiento. De estos, 5970 (58%) murieron por causas
cardiovasculares y 4245 (42%) murieron por causas no cardiovasculares.

Análisis estadísticos descriptivos

Las estadísticas descriptivas para los pacientes en la muestra del estudio se

presentan en la Tabla 1. Resumimos las variables continuas mediante el uso de
medianas y los percentiles 25 y 75, mientras que las variables dicotómicas se
resumieron mediante el uso de frecuencias y porcentajes. Los pacientes que
murieron por causas cardiovasculares tendieron a ser mayores y a tener una presión
arterial sistólica más baja, a un aumento de nitrógeno ureico en suero, a una mayor
prevalencia de enfermedades cerebrovasculares, a una menor prevalencia de
cáncer, a una enfermedad pulmonar obstructiva crónica y a una hemoglobina sérica
baja en comparación con los pacientes Murió por causas no cardiovasculares.
 Incidencia bruta de muerte cardiovascular y no cardiovascular

En la Figura 1 se describen las incidencias acumuladas de muerte cardiovascular y

no cardiovascular en la muestra general, junto con la incidencia del resultado
compuesto de mortalidad por todas las causas. La incidencia acumulada de
mortalidad por todas las causas es igual a la suma de las incidencias acumuladas
de las 2 mortalidades específicas de la causa. Aunque la incidencia acumulada de
muerte cardiovascular superó la de la muerte no cardiovascular en cada momento,
la incidencia de muerte no cardiovascular no fue despreciable en esta población. Se
debe presentar una cifra similar a la Figura 1 para estimar la incidencia acumulada
en presencia de un riesgo competitivo.
En la Figura 2, se agregaron 3 curvas adicionales a las funciones de incidencia
acumulada descritas en la Figura 1: estimaciones de la incidencia de cada uno de
los 2 resultados derivados del complemento de la estimación de Kaplan-Meier de la
función de supervivencia, junto con la suma de la incidencia de cada resultado
derivado de las 2 funciones de supervivencia de Kaplan-Meier. Dos observaciones
merecen mérito. Primero, como se anticipó, la estimación de la incidencia de
Kaplan-Meier de cada uno de los 2 resultados es mayor que la estimación
correspondiente derivada del CIF. Las sobreestimaciones de incidencia cuando se
utilizan las estimaciones de Kaplan-Meier son moderadamente grandes tanto para
la muerte cardiovascular como para la no cardiovascular. En segundo lugar, la suma
de las 2 estimaciones de incidencia de Kaplan-Meier es mayor que la estimación de
la incidencia del resultado compuesto de mortalidad por todas las causas. Las
estimaciones descritas en la Figura 2 ilustran las estimaciones incorrectas de la
incidencia acumulativa que pueden surgir cuando un analista utiliza de forma
ingenua la función de supervivencia de Kaplan-Meier para estimar la incidencia
acumulada.
 Modelos de riesgo para muerte cardiovascular

Nos ajustamos a los modelos de riesgo de subdivisión y de causa específica tanto

para la muerte cardiovascular como para la no cardiovascular. Para cada una de las
2 causas de muerte, regresamos el riesgo de muerte en las 11 covariables descritas
anteriormente. Los índices de riesgo estimados, junto con sus intervalos de
confianza asociados, se informan en la Tabla 2. Es importante recordar que los 2
modelos tienen diferentes interpretaciones al interpretar los coeficientes de
regresión de los modelos de riesgo de causa específica y los modelos de riesgo de
subdistribución.
Un aumento de 10 años en la edad aumentó la incidencia relativa de muerte
cardíaca en un 42%, mientras que aumentó la incidencia relativa de muerte no
cardíaca en un 14%. De manera similar, un aumento de 10 años en la edad aumentó
el riesgo de causa de muerte cardíaca específica en un 52%, mientras que aumentó
el riesgo de causa específica de muerte no cardíaca en un 31%. Por lo tanto, la
edad tuvo un efecto más pronunciado tanto en la incidencia como en el riesgo de
causa específica de la mortalidad cardíaca que en la mortalidad no cardíaca.
Además, la edad tuvo un efecto más pronunciado sobre el riesgo específico de la
causa de un resultado dado que sobre la incidencia del mismo resultado.

La presencia de cáncer tuvo un efecto pequeño y no significativo en el riesgo de

causa específica de muerte cardíaca, mientras que aumentó el riesgo de causa
específica de muerte no cardíaca en un 85%. Esto ilustra cómo la reducción
aparente en el riesgo absoluto de muerte cardíaca por cáncer puede explicarse a
través del efecto del cáncer en la muerte no cardíaca.

Al examinar los índices de riesgo estimados para los diferentes resultados y los
diferentes tipos de modelos de riesgo, se observa que algunas variables tienen un
efecto cualitativamente similar en la incidencia de muerte cardíaca que en la
incidencia de muerte no cardíaca. Sin embargo, otras variables tienen un efecto
cualitativamente diferente sobre la incidencia de muerte cardíaca en comparación
con el efecto sobre la incidencia de muerte no cardíaca. Además, algunas variables
tienen un efecto cualitativamente similar en la incidencia de un tipo dado de muerte
que en el riesgo específico de la causa para el mismo tipo de muerte. Como se
describe en otra parte, la interpretación de estos resultados requiere una
consideración cuidadosa de los efectos de las variables en las causas competitivas
de la muerte. Como ejemplo, un efecto fuerte y opuesto de una variable en el riesgo
de causa específica de un evento competitivo puede llevar a una Efecto indirecto
sobre la incidencia acumulada del evento de interés. En concreto, un factor
pronóstico fuerte para el riesgo de causa específica de muerte cardiovascular podría
conducir a una disminución aparente en la incidencia acumulada de muerte no
cardiovascular cuando dicho factor no tiene efecto sobre el riesgo específico de
causa para muerte no cardiovascular. Este efecto indirecto del factor pronóstico
para la muerte cardiovascular se produce porque la muerte no cardiovascular no
puede ocurrir en aquellos que mueren por causas cardiovasculares y, por lo tanto,
tienen un menor riesgo de ese evento.

Discusión

El análisis de los datos de supervivencia juega un papel clave en la investigación

cardiovascular. Los riesgos competitivos son frecuentes en gran parte de la
investigación cardiovascular. Si no se tienen en cuenta correctamente los eventos
en competencia, se pueden producir consecuencias adversas, incluida la
sobreestimación de la probabilidad de que ocurra el evento y una estimación
errónea de la magnitud de los efectos relativos de las covariables sobre la incidencia
del resultado. Koller et al15 encontraron que los riesgos competitivos estaban
presentes en la gran mayoría de los estudios publicados en una muestra de revistas
de alto impacto. Esto sugiere que es crucial que los investigadores conozcan los
métodos apropiados para tener en cuenta los riesgos competitivos al analizar los
datos de supervivencia. Hemos proporcionado una introducción breve, no técnica,
a los métodos estadísticos para tener en cuenta la presencia de riesgos
competitivos. Referimos al lector interesado a las introducciones y revisiones de
diferentes niveles de profundidad estadística. Resumimos nuestras
recomendaciones en la Tabla 3.

Recomendaciones para analizar datos de supervivencia de riesgo en

competencia

Las funciones de incidencia acumulativa (CIF) deben utilizarse para estimar la

incidencia de cada uno de los diferentes tipos de riesgos en competencia. No utilice
la estimación de Kaplan-Meier de la función de supervivencia para este propósito.

Los investigadores deben decidir si el objetivo de la investigación es abordar las

cuestiones etiológicas o estimar la incidencia o predecir el pronóstico.

Use el modelo de riesgo de subdistribución Fine-Gray cuando se enfoca en estimar

la incidencia o predecir el pronóstico en presencia de riesgos en competencia.

Use el modelo de riesgo de causa específica cuando el foco está en abordar las
cuestiones etiológicas.

En algunos entornos, ambos tipos de modelos de regresión deben estimarse para

cada uno de los riesgos en competencia para permitir una comprensión completa
del efecto de las covariables en la incidencia y la tasa de ocurrencia de cada
resultado.
Cuando se estima la incidencia bruta del resultado de interés, no es apropiado
utilizar el complemento de la función de supervivencia de Kaplan-Meier, ya que esto
resultará en una sobrestimación de la incidencia del resultado de interés cuando
existen riesgos competitivos. En su lugar, se anima a los autores y analistas a utilizar
el CIF. Nuestros análisis ilustran las sobreestimaciones de la incidencia de muerte
cardíaca y no cardíaca que se produjeron al utilizar el complemento de las curvas
de supervivencia de Kaplan-Meier para estimar la incidencia.

Es importante presentar resultados para todas las causas y para las funciones de
riesgo de causa específica y las funciones de subdistribución de riesgos.Esta
práctica permite una comprensión más completa no solo de los efectos de los
factores pronósticos, sino también de los riesgos absolutos de los diferentes
resultados. En la muestra de estudio. Esto es crítico para los tomadores de
decisiones, quienes pueden necesitar considerar los riesgos de todos los eventos
al tomar decisiones clínicas. Alguien con un alto riesgo de mortalidad no
cardiovascular, pero con un bajo riesgo de mortalidad cardiovascular puede ser
tratado de manera diferente que alguien con un bajo riesgo de mortalidad no
cardiovascular y un alto riesgo de mortalidad cardiovascular. Por ejemplo, el último
paciente puede ser un excelente candidato para los procedimientos de
revascularización cardiovascular temprana, mientras que el primer paciente puede
no ser un candidato adecuado para la revascularización temprana.

Existe una creciente conciencia del impacto de los riesgos en competencia cuando
se desarrollan modelos de pronóstico. Wolbers et al20 compararon el rendimiento
de un modelo estándar de supervivencia de Cox con el de un modelo Fine-Gray
para predecir la incidencia de enfermedad coronaria en mujeres mayores.
Encontraron que el modelo estándar de Cox sobreestimó el riesgo de 10 años de
enfermedad coronaria en comparación con la estimación del modelo Fine-Gray.
Clasificaron el 18% de los sujetos como de alto riesgo según el modelo convencional
de Cox, mientras que solo el 8% de los sujetos presentaron un alto riesgo al usar el
modelo Fine Grey. Ellos atribuyeron esta discrepancia al mayor riesgo de muerte
atribuible a los riesgos competitivos en esta población anciana. Este ejemplo sirve
como una advertencia constructiva sobre el uso de métodos estadísticos
inapropiados al estimar el pronóstico del paciente. Recomendamos que los
analistas utilicen el modelo de peligro de subdistribución de Fine-Gray cuando el
enfoque está en estimar la incidencia o predecir el pronóstico en presencia de
riesgos en competencia.

Dada la disponibilidad de software, los análisis de la función de incidencia

acumulada se han vuelto cada vez más populares y ampliamente informados en los
últimos años. Pueden producirse sesgos en la estimación ingenua de la incidencia
acumulada del evento de interés utilizando el estimador de Kaplan-Meier, así como
en la estimación ingenua de los efectos de las covariables en la función de
incidencia acumulativa a través de un modelo de riesgos proporcionales para la
función de amenaza de causa específica. El impacto de tratar incorrectamente los
eventos en competencia como eventos de censura en estos análisis tiene una
importancia práctica. En general, cuanto mayor es el porcentaje de eventos en
competencia, mayor es el potencial de sesgo en el tratamiento de eventos en
competencia como eventos de censura. Los porcentajes absolutos de eventos en
competencia de> 10% merecen una consideración seria, y exigen una cuidadosa
atención a los objetivos científicos del análisis y la elección adecuada del punto final
y el método de análisis.

En nuestro estudio de caso, demostramos que una variable puede tener un efecto
en la incidencia de un resultado que difiere de su efecto en la causa del peligro
específico del resultado. Tal observación ha sido hecha previamente por Lau et al9.
Esto resalta la necesidad de examinar el efecto de las covariables tanto en la
incidencia como en las funciones de peligro de causa específica de todos los tipos
de eventos para desarrollar una comprensión completa de las relaciones entre las
covariables y los diferentes eventos en competencia. Los riesgos en competencia
implican eventos que impiden la ocurrencia del resultado de interés. En algunos
casos, puede requerirse mayor claridad al decidir qué constituye un riesgo
competitivo antes de iniciar el análisis. Por ejemplo, si un sujeto desarrolla 1 forma
de enfermedad cardiaca, ¿puede él o ella desarrollar posteriormente una segunda
forma de enfermedad cardiaca, o las 2 condiciones son mutuamente excluyentes,
lo que excluye la segunda enfermedad? Dichas preguntas clínicas requieren una
resolución en la fase de diseño antes de realizar el análisis estadístico.

En resumen, los riesgos competitivos son frecuentes en la investigación

cardiovascular. Alentamos a los analistas a aprovechar al máximo la variedad de
métodos estadísticos para el análisis de datos de supervivencia que se han
desarrollado en la literatura estadística. Los investigadores deben ser conscientes
de la presencia de riesgos en competencia y su posible efecto en los análisis
estadísticos. Los investigadores deben seleccionar el método apropiado para
abordar los objetivos del estudio y asegurarse de que los resultados del análisis se
interpretan correctamente.