Imunologie

Curs 1+2

Date generale-sistemul imun

Imunologia – stiinta care se ocupa cu studiul mecanismelor prin care sistemul imun recunoaste,
neutralizeaza si elimina structurile non-self.
1.Organe limfoide:
a)primare – timus, maduva osoasa;
b)secundare – ganglioni, splina, amigdale, apendice, placi Peyer.
2.Celule
a)seria limfoida – limfocite T si B, celule natural killer (NK), macrofage, monocite;
b)seria granulocitara – neutrofile, bazofile, eozinofile;
c)origine insuficient precizata – mastocite, celule dendritice.
3.Molecule – anticorpi, interferoni, citokine, chemokine.

Sistemul imun –concepte de baza

Sistemul imun evolueaza permanent pentru a ne apara organismul impotriva microorganismelor
infectioase precum virusi, bacterii, fungi, paraziti. Inca din istoria indepartata a medicinii s-a observat
ca persoanele care supravietuiau patologiilor infectioase dobandeau protectie fata de acea boala, adica
erau imunizati. Astfel incat din sec. XV au avut loc numeroase incercari de a induce imunitatea
impotriva bolilor infectioase, proces numit VACCINARE.
Descoperirea faptului ca imunitatea poate fi transferata de la o persoana la alta, a demonstrat ca in
sange si corp exista un infactor solubil care ne protejeaza de agentii patogeni. In prezent este cunoscut
faptul ca componentele celulare ale sistemului imun sunt prezente in tot corpul avand drept scop
eliminarea oricaror substante sau microorganisme nocive in vederea pastrarii integritatii tesuturilor
gazdei.
Sistemul imun se prezinta ca o organizatie cu mai multe nivele ce confera imunitate fata de agentii
infectiosi (bariere fizice, chimice, celulele sistemului imun innascut, specific).
Primul nivel este reprezentat de BARIERELE FIZICE precum pielea, mucoasa tractului gastro-
intestinal, respirator, urogenital ce previn patrunderea agentilor patogeni catre tesuturile de dedesubt.
Apoi urmeaza o BARIERA CHIMICA NESPECIFICA formata din compusi antimicrobieni si
factori ai raspunsului imun umoral (factori solubili gasiti in fluidele organismului). Tot la acest nivel
trebuie mentionat si mediul acid din stomac si enzimele proteolitice produse la nivelul intestinului.
Al 3-lea nivel de aparare e reprezentat de TOATE CELULELE SISTEMULUI IMUN.

Componentele sistemului imun pot fi divizate in: sistem imun innascut si sistem imun
adaptativ /specific / dobandit.
Sistemul imun innascut este caracterizat de o reactie foarte rapida si eficienta fiind considerat prima
linie de aparare imuna celulara.
In cazul in care imunitatea innascuta e depasita de agentul patogen, intervine sistemul imun adaptativ
care va conferi pe viitor si memoria imunologica pentru acel microorganism.
Este bine cunoscut ca zonele expuse la mediul inconjurator sunt mult mai susceptibile la infectii fata
de tesuturile neexpuse. Astfel imunitatea de la nivelul de mucoasa a evoluat permanent in milioane de
ani ca urmare a interactiunii cu agentii patogeni.
Dupa piele, riscul cel mai mare de a intra in contact cu agentii patogeni il prezinta tractul
urogenital, gastro-intestinal, respirator. De exemplu, plamanul ventileaza aproximativ 11000 l/zi de
aer in contextul in care fiecare ciclu inspir-expir ar putea atrage numerosi agenti patogeni / chimici
nocivi. Mucoasa digestiva vine in contact cu alimentele inghitite, iar intestinul trebuie in acelasi timp
sa convietuiasca cu milioane de bacterii comensare.
Sistemul imun de la nivel de mucoasa si tesutul limfoid asociat mucoaselor = notiuni ce descriu
sistemul imun de la nivelul tuturor zonelor captusite cu mucoasa.
Suplimentar mucoasei , un rol important in functionarea sistemului imun il au organele limfoide
primare (timus, maduva osoasa).
Maduva osoasa, localizata in cavitatile oaselor lungi, este sediul hematopoezei. Celulele stem din
maduva osoasa produc globulele rosii, albe, trombocitele si toate celelalte celule sangvine derivate.
Din punct de vedere imunologic, timusul este responsabil de diferentierea si maturarea populatiei de
globule albe cunoscute ca celule T. Splina este responsabila de eliminarea globulelor rosii muribunde,
iar nodulii limfatici au un rol important in initierea corecta a raspunsului imun. Ei reprezinta sediul

1
local necesar initierii raspunsului imun fata de antigenele derivate din tesuturile filtrate de sistemul
limfatic.
Elaborarea raspunsului imun este rezultatul cooperarii a doua categorii de celule: celulele accesorii
si celulele limfoide.

Raspunsul imun prezinta 3 proprietati fundamentale:

1)Recunoasterea- insusirea celulelor implicate de a recunoaste antigene din mediul extern;
2)Specificitatea- sistemul imunoformator recunoaste si se diferentiaza pentru raspuns specific fata de
un anume antigen;
3)Memoria imuna- proprietatea de a recunoaste mai prompt si mai rapid antigenele cu care a mai
venit in contact si de a se diferentia pentru un raspuns mai intens, mai persistent si mai eficient fata de
acestea,

Activarea, reglarea si functiile sistemului imun

Poate cea mai importanta functie a sistemului imun este reprezentata de recunoasterea
substantelor straine. De exemplu microorganismele precum bacterii/ virusuri produc o multitudine
de proteine, carbohidrati si glicolipide, toate putand fi recunoscute de receptorii celulari exprimati la
suprafata celulelor sistemului imun.
Interactiunea dintre celulele sistemului imun si interactiunea dintre celulele sistemului imun si tesuturi,
pot dicta fenotipul, magnitudinea si durata raspunsului imun. In acest sens un rol esential in initierea
si reglarea sistemului imun il au unele molecule – CITOKINE. Acestea pot fi produse de
numeroase tipuri de celule ca raspuns la o substanta exogena precum virusi sau bacterii. Odata
eliberate, citokinele vor alarma celulele imunologice din apropiere, inducand un raspuns functional.
Acest raspuns ar putea implica activarea, proliferarea sau migrarea celulara, continuarea secretiei de
citokina sau initierea unor functii efectoare.
Principalele familii de citokine sunt reprezentate de interleukine, interferoni, factori de crestere,
chemokine , toate realizand o retea formata din mediatori solubili ce regleaza raspunsul imun.
Limfocitele specializate cunoscute ca celule B, pot secreta numeroase proteine numite
anticorpi/imunoglobuline ce se găsesc în serul pacientului şi în circulaţia limfatică. Rolul anticorpilor
e de a recunoaşte şi de a se lega la unele proteine străine derivate de la microorganisme. Orice
proteină ce se poate lega la un Ac poartă denumirea de Ag.
Interactiunea dintre Ag si Ac reprezinta principiul de baza al imunologiei, iar răspunsul imun
generat ca urmare a interacţiunii Ag-Ac poartă denumirea de răspuns imun mediat de Ac făcând
parte din răspunsul imun umoral. Acesta este caracterizat de sinteza anticorpilor ca celule
efectoare.
Răspunsul imun generat celular e independent de Ac şi alţi factori umorali precum proteinele
sistemului complement ex. macrofagele şi neutrofilele participă la imunitatea mediată celular prin
fagocitoza agentului patogen urmată de eliberarea în cascada de produse microbiene ce duc la
distrugere şi generare.
Celulele NK sau limfocitele T sunt capabile să recunoască şi să introducă liza celulelor infectate
viral mecanism cunoscut drept citotoxicitate ucigând celulele infectate normale. Celulele implicate în
imunitatea mediata celular secretă citokine cu rol în reglarea răspunsului imun.

Răspunsul imun înnăscut vs răspunsul imun adaptativ

1.Răspunsul imun înnăscut cuprinde toate mecansimele apărării noncelulare (barierele epiteliale,
secreţia de peptide antimicrobiene, bariere chimice, sistemul complement), cât şi unele aspecte ale
imunităţii celulare asociate granulocitelor, monocitelor, macrofagelor sau celulelor NK.
Celulele implicate în imunitatea înnăscută sunt rapid iniţiate, fiind considerate prima linie de apărare
celulară si conferind o protecție imunologică împotriva microorganismelor infecţioase până în
momentul iniţierii răspunsului adaptativ.
Receptorii celulari ai imunităţii înnăscute recunosc unele molecule derivate din agenţii patogeni,
consacrate din punct de vedere evolutiv. Astfel, diferite bacterii vor fi recunoscute de macrofage în
acelaşi mod activând acelaşi proces de fagocitoză.
Activarea răspunsului imun nespecific conduce la dezvoltarea inflamaţiei la locul infectat. In
acelaşi timp sunt eliberati mai mulţi proinflamatori ce cresc permeabilitatea vasculară şi migrarea mai
multor celule inflamatorii în zona, aceasta fiind primul pas în activarea răspunsului imun specific.

2.Imunitatea specifică (raspunsul imun adaptativ) se instaleaza mai greu şi implică in special
limfocitele B şi T.
2
Receptorii limfocitelor T (TCR) şi receptorii limfocitelor B (BCR) recunosc o mare specificitate
anumite componente ale substantelor străine, de obicei proteine cunoscute sub denumirea de Ag.
Se estimează ca populatia de limfocite T a unui adult este de aprox. 10 9 fiecare având receptori TCR
uşor diferiţi. Astfel, limfocitele T şi B reușec să identifice foarte mulţi agenţi patogeni urmând
apoi să activeze răspunsul imun specific.
Ulterior o parte a limfocitelor T şi B se vor diferenţia în celule cu memorie. Limfocitele cu memorie
vor fi reţinute la nivelul a numeroase ţesuturi, urmand a fi solicitate în cazul unei noi infecţii cu
acelaşi Ag.

Răspunsul imun primar vs răspunsul imun secundar

1.Răspunsul imun primar e declanşat la primul contact cu un nou agent patogen.
Raspunsul imun mediat de limfocitele T apare in aprox. 7 zile,in vreme ce primele valori detectabile
de Ac produsi de limfocitele Bapar in 10-14 zile.
Întârzierea se datorează faptului că în lipsa memoriei imunologice celulele sistemului imun necesită
o bună perioadă de timp necesară recunoaşteri Ag şi apoi proliferarii unui număr suficient de clone
antigen specifice.
În tot acest timp rolul major al imunităţii înnăscute e de a limita sau controla replicarea şi
diseminarea agentului patogen.
Odată activată imunitatea specifică, agentul patogen poate fi eliminat, ulterior sistemul imun
putand preveni viitoarea infecţii.
După eliminarea agentului patogen, răspunsul imun primar e controlat astfel încât anticorpii specifici
antigenului respectiv să fie mai puţin frecvenţi iar numărul limfocitelor T să revină la normal.

2.Raspunsul imun secundar apare cand individul este expus la acelasi agent patogen.
În această situaţie intervine răspunsul imun specific cu implicarea directa a limfocitelor T si B,
generand un raspuns imun mult mai rapid, de o magnitudine mult mai mare, deci mult mai
eficient.
Nivelul Ac-Ag specifici va creşte din nou foarte repede şi se va menţine crescut o perioadă mai mare
de timp. Acest răspuns amplificat implica şi activarea limfocitelor B cu memorie, ce se pot diferenţia
direct în Ac, fără a mai urma paşii de dezvoltare a unor limfocite B native.
Răspunsul imun secundar e dominat de o mare specificitate fata de un anume Ag în particular,
Ac produsi fiind mult mai specifici decât cei din răspunsul imun primar. Acest lucru se datorează
unui proces de maturare a afinitaţii, ce implică un switch genetic de producere a IgG în loc de IgM.
Eficacitatea răspunsului imun secundar se datorează limfocitelor B si T cu memorie, depozitate
in variate tesuturi limfoide, contribuind impreuna la asa numita memorie imunlogica.
Descoperirea acesteia sta la baza principiului vaccinarii.
Asadar, atat raspunsul imun primar, cat si raspunsul imun secundar, prezinta 4 faze (faza
latenta, faza exponeniala, faza stationara, faza de declin), dar acestea se manifesta in mod diferit in
cele doua cazuri.

Curs 3+4

Modalitati de aparare a organismului

Apararea este asigurata de mecanisme complicate celulare si umorale, de rezistenta si imunitate.
Imunitatea poate fi naturala sau dobandita.

I. Rezistenta naturala = lipsa de receptivitate fata de un anumit agent infectios. Particularitati:

- Cuprinde toti indivizii unei specii, fara exceptii;
- S-a realizat si si perfectionat printr-o indelungata dezvoltare dezvoltare filogenetica;
- Se manifesta nespecific si nediferentiat, indiferent de natura agentului infectios;
- Are un caracter genetic si prin urmare transmitere ereditara;
- Poate interesa chiar unii indivizi din cadrul unei specii susceptibile.

Factorii care asigura rezistenta naturala pot fi pasivi si activi.

1. Factori pasivi-tisulari – reprezentati de structurile anatomice de invelis ale organismului,
realizeaza o bariera primara prin care impiedica patrunderea „nonself-urilor”.
- Piele – impiedica patrunderea microorganismelor, daca este intacta, prin proprietatile: integritate
anatomica, descuamarea continua a stratului cornos al epidermului care se opune colonizarii de durata

3
a microorganismelor de suprafata, aciditate pH3-5 datorata acizilor grasi nesaturati, secretia glandelor
sebacee si sudoripare concentrate in zone cu risc de infectie.
- Mucoasele – proprietati cu rol de protectie: formeaza un strat vascos, aderent cu rol protector
care antreneaza fixarea si neutralizarea bacteriilor, producerea unui pH acid (mucoasa gastrica,
vaginala) ce se opune colonizarii bacteriene in exces a acestor organe cavitare.
- Microbiocenozele locale – dispersate in intreg organismul, s-au constituit in specii comensale,
nepatogene si impiedica in mod normal dezvoltarea unor populatii patogene.

2. Factori activi: pot fi umorali sau celulari

a) Factorii umorali – asigura rezistenta naturala si sunt prezenti in sange, limfa, lichid articular,
LCR, secretii (saliva, lapte, lacrimi). Cei mai importati sunt:
o Lizozimul = enzima care degradeaza peretii microbieni prin scindarea legaturilor glicozidice,
ceea ce duce la permeabilitatea membranei si distrugerea agentului patogen prin soc osmotic. Este
produs de celulele fagocitare, macrofage si neutrofile. Protejeaza mucoasele nazala, bucala si
conjunctivala si corneea impotriva bacteriilor.
o Mucusul = are in componenta mucine,care prin componenta polizaharidica impiedica atasarea
microorganismelor de glicoproteinele de pe membranele celulelor organismului gazda.
o Proteazele din tractul gastrointestinal – efecte antibacteriene prin degradarea proteinelor
o Opsonina = denumirea tuturor componentelor serice care se leaga de suprafata microbilor sau
celulelor promovand fagocitarea acestora si ulterior distrugerea lor intracelulara. Legarea opsoninei de
antigenele solubile sau particulate = opsonizare care se realizeaza de catre anticorpi si unele
componente ale complementului.
o Sistemul complement – complement = complex de 20 de proteine, care impreuna cu sistemul
coagularii, fibrinolizei si cel formator de kinina, constituie o parte din sistemele enzimatice plasmatice.
Componentele sistemului, desemnate prin litera C urmata de un numar, sunt sintetizate in principal in
ficat. Alti factori ai complementului sunt desemnati prin literele B, D, H, I, P. Macrofagele si
fibroblastele pot sintetiza si ele unii factori.
Complementul este format din mai multe fractiuni a caror activare se poate face in functie de natura
antigenului, dar si de alti factori:
 Properdina – glicoproteina cu efect antibacterian, antiviral si antineoplazic
 Spermina si spermidina – proteine cu efect bactericid ce de gasesc in lichidul seminal si tesutul
renal. Actioneaza asupra cocilor Gram + si -, bacilul Koch.
 Proteina C-reactiva – proteina plasmatica de faza acuta, C% ei creste in cursul infectiilor.
Actioneaza ca o opsonina prin legarea de peretele celuleor bacteriene care duce la activarea
complementului.
 Lactoferina si transferina – proteine care fixeaza Fe competitiv cu microorganismele, cu celulele
active aflate in dezvoltare, celulele neoplazice.
 Interferonii – grup de proteine secretate de macrofage, fibroblasti, limfocite cu rol antiviral.

b) Factorii celulari
Fagocitoza = ingerarea si distrugerea in interiorul celulelor a substantelor particulare. E o forma de
endocitoza, o alta fiind pinocitoza sau internalizarea fluidelor.
Fagocitoza poate fi divizata in 4 stadii :
o Chemotaxia – migrarea fagocitelor la sediul invaziei microbiene sub influenta unor factori
chemotactici.
o Aderenta bacteriei la suprafata fagocitului mediata de mecanisme primitive de recunoastere.
o Alti receptori exprimati de macrofagele tisulare si neutrofile implicati in recunoasterea
componentelor microbiene comune: receptorul pentru manoza al macrofagelor, receptorul scavenger si
CD14.
o Faza de ingestie – activarea sistemului contractil actina-miozina care provoaca aparitia unei
depresiuni a membranei ce se va accentua si avansa in citoplasma celulei. In final bacteria este izolata
complet de restul celulei intr-o vacuola numita fagozom. Urmeaza fuziunea fagozomului cu lizozomii
si formarea unei vacuole numita fagolizozom.

Factorii celulari au rolul principal in apararea rapida initiala fata de infectii. Cele mai importante
celule cu rol fagocitar sunt granulocitele sau polimorfonuclearele: neutrofile, eozinofile, bazofile,
mastocite si mononucleare – macrofagele.

4
1. Neutrofile si monocitele ajung la infectii extravasculare, legandu-se de mol. endoteliale de adeziune
si chemotractanti produsi de interactiunea cu microbul.
2. In caz de infectare sau leziune, macrofagele rezistente recunosc microbii si raspund prin secretie de
citokine: IL1, TNF alfa - care actioneaza pe endoteliul vaselor mici, la locul infectiei.
3. Citokinele: stimuleaza celulele endoteliale ale capilarului sa depuna pe suprafata lor molecule
specializate: selectine E si P.
- netrofilele si monocitele circulante prezinta la suprafata lor carbohidrati care formeaza legaturi
slabe cu selectinele.
- curgerea sa perturba leg. ce se pot forma in oval -> rularea pe suprafata endoteliala determina
incetinirea miscarii de rostogolire a leucocitelor pe suprafata endoteliului la nivelul inflamatiei.
Leucocitele mai prezinta si alte molecule: integrine (prez. intr-o stare redusa de afinitate pe suprafata
leucociteleor neactivate).
4. In timp ce se rostogolesc pe endoteliu, macrofagele tisulare care au intalnit microbul + cel.
endoteliale produc alte citokine: CHEMOCHINE kemoatractive - se leaga de glicoproteinele de pe
suprafata laminara a cel. endoteliale.
- sunt expuse in concentratii foarte mari leucocit. ce se rostogolesc pe endoteliu.
5. IL1 si TNF alfa (citokine) - actioneaza asupra endoteliului prin stim. prezentarii de lianti pt IL
(interleukine).
- interactiunea dintre integrine (pe suprafata leucocit.) si IK determina: oprirea sa in sp.
extravascular prin diapedeza.
- IK mol. endoteliale vasc. de aderenta intercelulara.
6. CHEMOKINELE - migreaza printre celulele epiteliale si peretele vascular.
- urmeaza gradientul de concentratie de chemochine pana la locul infectiei.

A. Sec. rostogolirii mediata de selectina.

B. Adeziunea ferma mediata de integrina.
C. Mobilitatea mediata de chemokine.
A+B+C = determina migrarea leucoitului din sg. circulant la sediul extravasc. al infectiei in cateva
min.

Aparitia inflamatiei rezulta din:- acumularea leucocitelor la locul infectiei.

- dilatarea vasculara.
- scurgerile cresc. in tesut de lichide si proteine.
SELECTINELE - fac parte dintr-o familie de leukine din categoria ADEZINELOR care mediaza
contactul intre celule.
Selectinele: cuprind selectinele L, P, E.
- adezinele din clasa P si E se exprima intens pe suprafata laminara a: cel. endoteliale, leucocitelor,
plachetelor, ori de cate ori tesutul este expus unor adeziuni.
Celulele endoteliale: au in permanenta o rezerva de selectine pe care o mobilizeaza si o expun la
suprfata tes. in cateva min dupa actiunea stimulului inflamator.
Selectinele E (endoteliale) se exprima pe: cel. active, mediatori ai inflam. eliberati de cel. tisulare ca
raspuns la o leziune, infectie sau ischemie.
Selectinele P (glicoproteine transmembranare) - exprimate pe cel. endoteliale si plachete:
- depozitate in granulele ambelor si rapid transportate la suprafata unde mobilizeaza aderenta prin
legarea glucidelor specifice acelei cel. tinte.
- dupa activarea mediatorilor plachetari + radicalii de oxigen, selectinele se redistribuie uniform si
rapid pe suprafata cel.
Neutrofilele si macrofagele - ingera microbii si ii distrug in interiorul unor vezicule intracelulare
(fagocitoza).
Fagocitoza: agregare R, extensia membranelor plasmatice a fagocitului, inchiderea membr., microbul
este interiorizat intr-o vezicula (fagozom), fagozomul va fuziona cu lizozomii (fagolizozom),
concomitent microbii emit semnale ce elib. enzime in fagozomi.
- o enzima: transf. oxigenul molecular in - anioni superoxid si radicali liberi ai oxigenului molecular
(specii reactive de O2 toxice pt microbi).
- o alta enzima: catalizeaza transf. argininei in oxid nitric.
- a 3-a enzima (proteaza lizozomala): distrug proteinele microbiene.
Toate enzimele se produc in lizozom sau fagolizozom, actioneaza asupra microbilor fara a afecta
fagocitul.
Exista situatia cand enzimele sunt eliberate extracel.- exocitoza/regurcit.
5
Inflamatia = rasp. protector fata de infectie, poate cauza uneori leziuni tisulare.
Boala cronica granulomatoasa: imunodeficienta cauzata de deficitul imun innascut de oxidaza
fagocitara.
Fagocitele nu reusesc iradierea microbilor ingerati (deficit de oxidaza) - secreta citokine care cheama
in ajutor si mai multe macrofage si limfocite, la randul lor cheama altele => mai multe straturi =>
colectii de cel. in jurul microbului (granuloame).

Mastocite si bazofile. Sunt celule importante ale imunitatii innascute capabile de a genera un raspuns
fata de un agent patogen invadator si sunt in acelasi timp initiatori ale raspunsurilor imune ulterioare.
Sunt granulocite capabile sa elibereze rapid mediatori proinflamatori in mediul intracelular printr-un
proces de granulare, proces cheie ce initiaza reactia inflamatorie. Printre mediatorii proinflamatori
eliberati, cele mai importante sunt: histamine, citokine, prostaglandine.
Pana nu demult se considera ca mastocitele si bazofilele fac parte din aceeasi familie, bazofilele
circulante duc la nasterea bazofilelor rezidente la nivelul tesuturilor. In prezent, e clar ca mastocitele
au derivat dintr-un proces diferit din maduva osoasa desi mastocitele devin mature cand ajung la
organul tinta. Pot fi intalnite la nivelul pielii sau in orice tesut sau mucoasa. Mastocitele de la nivelul
mucoasei se diferentaza de celelalte prin faptul ca necesita ajungerea celulelor T pentru a fi activate.
Functia primara a mastocitului e aceea de a genera un raspuns imun timpuriu in momentul detectarii
prezentei unui Ag microbian. Detectarea se bazeaza pe interactiunea Ac-Ag specifice prin imprimarea
la suprafata Ag a unui receptor ce recunoaste Ac unui FCR (receptor Fc pt imunoglobuline). Cand e
prezent suficient Ag, numeroase molecule de Ac creeaza legaturi incrucisate cu receptorii FCR
adiacenti. Legatura incrucisata astfel obtinuta va activa receptorul care la randul sau va activa
mastocitul care va declansa procesul de degranulare si eliberarea mediatorilor proinflamatori. Legarea
FCR de mastocit duce la eliberarea de histamina ce cauzeaza dilatatia vaselor de sange stimuland
migrarea limfocitelor la sediul inflamatiei.
Mastocitele si histamina sunt implicate in patologia asociata a astmului bronsic, situatii in care un
alergen leaga receptorul FCR la nivelul suprafetei celulare cauzand bronhoconstrictie. Mastocitele se
bazeaza si pe citokine si chemokine care atrag eozinofilele si alte celule inflamatorii.
Bazofilele au functii similare mastocitelor si participa de asemenea la eliberarea de histamina in urma
legaturilor incrucisate cu receptorul FCR. Desi sunt asociate cu reactiile alergice, bazofilele si
mastocitele se banuieste ca s-au specializat in combaterea infectiilor parazitare. Degranularea
bazofilelor rezulta in recrutarea altor celule efectoare imune, care la randul lor vor duce la eliberarea
de histamina, leucotriene, IL4. IL4 e critica in dezvoltarea raspunsului mediat de limfocitele T, asociat
in patologia alergica si contra parazitilor.

Eozinofilele sunt granulocite rezidente in circulatie, organe limfoide. In conditii normale sunt
observate in tesutul mucoasei sanatoase dar cresc in lobi precum astm bronsic, dermatita atopica,
infectii cu helminti.
Functia primara e eozinofilelor e degranularea finalizata cu eliberarea continutului granulocitar ce
contine: histamina, prostaglandine, leucotriene, specii active de O 2 (inclusiv peroxidaza si
superoxidaza eozinofilica), factori de crestere, citokine IL4, IL5, factori de necroza tumorala (TNF
alfa).
Degranularea eozinofilelor induce o inflamatie locala ce atrage alti factori celulari imuni ce duc la
distrugerea directa a parazitului invadator si tesutul din jur.
Exotoxinele si chemokinele rantes (exprimate si secretate de celulele T, reglementate dupa activare)
sunt indicatori puternici ai degradarii eozinofilelor in vreme ce IL5 are rol de a mentine eozinofilele la
sediul inflamatiei.
Eozinofilele -> fagocite pt raspuns la complex Ag-Ac. Atunci cand parazitii sunt mari, eozinofilele se
bazeaza pe eliberare de specii reactive de O 2 direct pe suprafata parazitului.

Neutrofilele sunt primele celule ce raspund in majoritatea infectiilor, in special bacteriene si

microbiene. Mai sunt numite si leucocite PMN din cauza nucleului polilobat. Sunt cele mai multe
leucocite, cu valoare de 4-10 mii/microlitru, in infectii ajungand rapid la valori de peste 20
mii/microlitru de sange. Productia neutrofilelor e stimulata de citokine. Odata activate, ingera microbii
atat in circulatia sangelui, cat si in tesuturi vasculare direct la sediul infectiei, unde pot supravietui
cateva ore. Neutrofilele sunt granulocite gasite predominant in sange, masurand 70 % din totalul
populatiei leucocitare circulante. Ele ies din circulatie prin endoteliul vaselor de sange pentru a ajunge
la sediul inflamatiei printr-un proces numit chemotaxie.

6
In mod particular, IL-8 si factorul C5a al complementului sunt factori chemotactici puternici ce
recruteaza neutrofile din sange catre sediul inflamatiei. Neutrofilele adopta mai multe mecanisme
efectoare ce au drept scop combaterea inaintarii infectiei sau uciderea agentului patogen inflamator.
Primul mecanism - degranularea, ce se declanseaza ca raspuns la semnalele activatoare, precum IL-8
si IL-gama. Neutrofilele elibereaza astfel un numar de peptide antimicrobiene, precum catepsinele si
lactoferina, toate avand rol toxic direct asupra bacteriei. Suplimentar, neutrofille elibereaza specii
reactive de O2 si enzime precum: superoxidaza, hidrogen peroxidaza, oxid nitric, oxidaza NADPH,
proces cunoscut sub denumirea de explozie oxidativa de neutrofile, toxica direct asupra patogenului si
a tesutului vecin. In acelasi timp, neutrofilele pot sa fagociteze si sa elibereze alte citokine
proinflamatorii, precum IL-12, interferon gama, TNF ce sunt implicate in initierea altor reactii imune.

Monocitele si macrofagele. Monocitele sunt derivate din seria mieloida, reprezinta 5% din leucocitele
circulante, fiind mai putine decat neutrofilele ( 500-100/microlitri); cca 50% din monocite sunt
depozitate la nivelul pulpei rosii, a splinei fiind astfel o rezerva importanta pentru raspunsul imun
innascut. Monocitele ingera microbi in sange si tesut, spre deosebire de neutrofile supravietuiesc o
perioada mai mare de timp. Ca raspuns la infectie, monocitele pot migra repede la nivel tisular, unde
sunt maturate in macrofage sau in celule dendritice derivate din monocite. La nivelul tesutului se
diferentiaza in macrofage care activate de microbi se pot diferentia in forme specializate si rezidente in
diferite tesuturi. Acestea reprezinta principalele celule fagocitare ce intervin in raspunsul imun, putand
fagocita toxine, macromolecule, celule moarte si microorganisme. Macrofagele din tesut si monocitele
din sange formeaza impreuna sistemul fagocitar mononuclear. Macrofagele devin fagocite active in
urma recunoasterii de catre anticorpi sau de catre factorii complementului care se leaga la suprafata
patogenului sau a celulelor infectate, prin opsonizare. Antigenii prezenti pe suprafata patogenului sunt
opsonizati de anticorpi. Opsonizarea e mult imbunatatia de legatura complementului la membrana
celulara. Macrofagele sunt capabile sa recunoasca acesti anticorpi legati, care la randul lor
semnalizeaza catre macrofage sa induca fagocitoza. Procesul fagocitozei implica digestia si procesarea
proteinelor derivate din microorganismele ingerate. Aceste proteine sunt prezente la suprafata
macrofagelor, urmand a fi recunoscute de limfocitele T. Prezentarea antigenului de catre macrofage si
recunoasterea sa de catre celulele T duce la activarea limfocitelor T si initierea raspunsului imun
adaptativ.
Suplimentarea macrofagelor activate implicate in fagocitoza - are rolul important in producerea de
citokine proinflamatorii, precum IL-1, IL-2, acestea fiind importante in generarea raspunsului imun
adaptativ mediat de celulele T. Practic, suplimentar fagocitozei, macrofagele pot avea functii
importante in raspunsul imun antiinfectios prin producerea de citokine ce recruteaza si activeaza
leucocitele prin secretia de factor de crestere ce repara sau inlocuiesc tesutul lezat prin stimularea
secretiei de limfocite T, intarind imunitatea specifica, dar si prin faptul ca pot raspunde la produs al LT
avand rolul de efector celular in imunitatea mediata celular.

Celulele dendritice. Aceste celule raspund la microbi prin producerea de citokine ce recruteaza si
activeaza leucocitele si raspunsul imun specific, fiind o importanta punte de legatura intre imunitatea
innascuta si specifica.
DC-urile sunt caracterizate de o morfologie particulara ce implica unele extensii celulare lungi numite
dendrite. Sunt mult mai multe subpopulatii de DC-uri localizate la nivelul unor tesuturi diferite si pot
fi derivate pe linie mieloida sau limfoida.
DC-urile mieloide (MDC) se banuieste ca sunt derivate din monocite. LDC-URILE (seria limfoida) -
celule dendritice plasmocitoide profesionale avand un rol important in activarea sistemului imunitar.
In particular, MDC-urile reprezinta APC-URILE cele mai eficace, capabile sa activeze un raspuns
imun Ag-specific mediat de limfocitele T.
Alte populatii importante de DC-uri sunt cel. Langerhans gasite la niv. epidermului pielii si IDC-uri
(DC-urile compartimentului stromal al mucoasei.
Functia primara a DC-urilor este prezentarea Ag pt. Celulele T si initiarea unui raspuns imun adaptativ.
Suplimentar, au o eficacitate foarte mare in recunoasterea prezentei microorganismelor cu potential
dautor prin sistemul molecular de la nivelul suprafetei calulare numit PRR (patter receptor
recognition).
Aceste PRR-uri, incluzand fam. TLR (toll like receptor) sunt capabile sa recunoasca PAMP
(molelulele conservate evolutionar situate la nivelul suprafetei virusurilor, bacteriilor, fungilor sau
parazitilor multicelulari).
Recunoasterea PAMP-urilor este considerata a fi un semnal de pericol ce va initia un raspuns imun.
Recunoasterea PAMP-urilor este unul dintre primele evenimente ce intervin in declansarea raspunsului
7
imun adaptativ prin eliberare de IL-12 si migrarea nodulilor limfatici regionali. Citokinele IL-12 vor
induce activare celulelor T, in timp ce arhitectura nodulilor limfatici ocupa o locatie ideala pt
prezentarea Ag catre celulele T. Ag exogen este endocitozat de catre DC-uri si procesat intr-o mica
peptida. Aceaste peptide sunt incarcate la nivelul unei proteine caraus, lucru cunoscut ca MHC clasa 2.
Endocitoza reprezinta procesul de internalizare, de catre celule, a unor macromolecule, particule sau
chiar a altor celule. Exista 2 tipuri de endocitoza:
1. Fagocitoza - responsabila de ingestia unor particule mari precum microorganisme;
2. Pinocitoza - responsabila de ingestia fluidelor.
Limfocitele T sunt capabile sa recunoasca peptidele MHC prin receptorul lor TCR care va furniza
primul semnal in vederea activarii celulelor T si raspunsului imun adaptativ.
O alta subramura a Dc-urilor numita si DC-folicular este rezidenta la niv. foliculilor limfoizi, in
interiorul nodulilor limfatici.
Spre deosebire de MDC, FCD nu isi au originea in sistemul hematopoietic, fiind derivate din celulele
mezenchimale. FDC-urile sunt responsabile de furnizarea unui Ag solubil limfocitelor B in timpul
dezvoltarii si maturizarii acestora.

CELULELE NK
- sunt membre ale sistemului imun innascut derivate din seria limfoida, fiind astfel clasificate ca si
limfocite, totalizand aprox. 10% din totalul limfocitelor din circulatie/organele limfatice periferice.
Cel. NK sunt bogate in granule citoplasmatice, dar nu exprima o suprafata a lor TCR-ul sau
imunoglobuline asa cum exprima limforitele T sau B, in consecinta, receptorii lor celulari nu le
confera capacitatea de a se adapta la un anume Ag extern.
- Sunt o clasa de limfocite ce recunosc celulele infectate si raspund prin uciderea acestora si secretia
de citokine IFNgama, fiind cunoscute ca natural ucigase, tocmai datorita citotoxicitatii celulare
puternice impotriva celulelor tumorale si a celulelor infectate de virusi.
- Sunt capabile sa elibereze componente granulate pe suprafata celulelor infectate si sa le induca
moartea celulara. Aceste granule contin proteine citotoxice precum perforina si granzimele ce induc
celula tinta sa initieze apoptoza.
- Sunt mai multe mecanisme prin care NK devin activate incluzand aici un proces cunoscut ca
citotoxicitate celulara dependenta de Ac (ADCC).
- Ac care se leaga la suprafata celulelor infectate sunt recunoscuti de receptorii celulelor NK, in special
FcR, care recunoaste moleculele de Ac. Legatura incrucisata (cross-linking) dintre multiplele FcR-uri
activeaza celulele NK si induce eliberarea continutului granulelor. Perforina realizeaza mici gauri la
suprafata membranei celulei tinta (pori transmembranari cu d=10nm), in vreme ce granzimele intra in
celula povocand pornirea apoptozei.
- Alta functie a celulelor NK este cea de a recunoaste celulele non-self. Celulele NK prezinta la
suprafata receptori ce recunosc numeroase molecule exprimate in mod normal pe celule self, acestea
generand un semnal catre celule NK prin care le informeaza sa nu le ucida, ele fiind celule sanatoase.
- Acest semnal este cunoscut ca un semnal inhibitor si este recunoscut de un receptor particular al
celulelor NK numit KIR (killer self Ig receptor).
In situatia in care o celula self devine infectata, moleculele care sunt exprimate in mod normal sunt
modificate si frecvent distruse. Odata cu ele este distrus si semnalul inhibitor permitand astfel
celulelor NK sa porneasca functia de citoxicitate ucigand celula self infectata.
In acelasi timp, prin secretia de IFNgama are loc stimularea macrofagelor pt. a deveni mai eficace in
procesul de ucidere al microbilor prin fagocitoza.
Macrofacele si celulele NK coopereaza pentru a elibera si elimina microbii intracelulari astfel:
macrofagele ingera microbii si produc in acelasi timp IL-12 care activeaza cel. NK ce vor secreta
IFN8 - in vederea activarii altor macroface pt distrugerea cat mai rapida si eficienta a microbilor
ingerati.

APOPTOZA
- este o forma a mortii celulare programate, proces prin care celulele declanseaza propria lor
autodistrugere ca raspuns la un anumit semnal. Apoptoza se deosebeste de alte forme de moarte
celulara programata prin faptul ca este caracterizata de prezenta unui grup de enzime cu activitate
proteolitica asa numitele caspaze care joaca un rol primordial in procesul de autodistrugere.
Apoptaza este un proces innascut, conservat dpdv evolutiv prin care celulele, sistematic isi
inactiveaza, dezasambleaza si degradeaza propriile componente structurale si functionale pentru
desavarsirea propriului lor deces. Acest proces poate fi activat intracelular printr-un program de

8
dezvoltare de tip genetic sau extracelular prin intermediul proteinelor endogene, al citokinelor si
hormonilor, dar si de componente xenobiotice, radiatii, stres oxidativ si hipoxie.
Abilitatea unei celule de a intra in apoptoza, ca raspuns la un semnal de moarte, depinde de statusul
sau proliferativ, pozitia ciclului celular si exprimarea controlata a genelor care promoveaza, inhiba si
afecteaza programul de moarte. Reglarea stricta a acestor parametri modulatori ai mortii trebuie
mentinuta permanent pentru asigurarea contextului fiziologic propice aparitiei apoptozei.
Disfunctiile ce apar in oricare dintre punctele caii de moarte programata pot duce la un proces
apoptotic programat eronat determinand astfel exprimarea unor conditii fiziologice.
Astfel o activitate apoptozica excesiva poate cauza pierderi celulare ca in unele boli neurodegenerative
precum boala Parkinson, in vreme ce o apoptoza insuficienta poate implica o proliferare celulara
necontrolata, mecanism ce sta la baza neoplasmelor.

CELULELE CD4T - HELPER

Sunt limfocite cu origine in maduva osoasa, maturate la nivelul timusului. Dezvoltarea timica este
importanta pentru diferentierea celulelor T ce implica un anume proces de selectie care permite numai
celule T functionale sa avanseze mai departe.
Pe de alta parte, celulele T autoreactive nu vor parasi timusul ca urmare a selectiei, functia fiind
importanta in prevenirea si dezvoltarea bolilor autoimune.
Procesul de selectie de la nivelul timusului asigura faptul ca celulele T sunt tolerante cu Ag self.
Practic, toleranta celulelor T poate fi considerata ca opusul autoimunitatii.
Celulele T helper sunt caracterizate prin expresia moleculei CD4T care este un coreceptor pentru alfa,
beta TCR.
Celulele THCD4 sunt activate cand recunosc un AG cu o peptida a Ag care este legata la suprafata
unei celule prezentatoare de Ag precum celulele dendritice sau macrofagele. In mod particular THCD4
recunosc peptida AG legat la o molecula MHC de cls. 2 de pe APC.
Functia celulelor THCD4 este de a sista initierea si activarea altor celule efectoare ale imunitatii
conferind semnale necesare pentru celulele TCD8 de a-si exercita functia citotoxica.
Celulele T4 interactioneaza cu limfocitele B la nivelul organelor limfatice secundare, induc productia
de Ac si stimuleaza fagocitoza de catre macrofage. Din acest motiv ele poarta numele de celule T
helper.
Cea mai importanta functie a lor este a elibera citokine stimulatoare ce faciliteaza proliferarea si
diferentierea functiilor efectoare. De ex IL-2 este produsa de toate celulele THCD4 si este importanta
in proliferarea limfocitelor T. In functie de ce citokine produc, celulele THCD4 pot fi subdivizate in
TH1 si TH2.
De ex, infectiile virale tind sa induca un raspuns de tip TH1 in timp ce parazitii vor induce un raspuns
de tip TH2.
Celulele TH1 exprima in special IFNgama si TNF, iar TH2 exprima IL-4, 5, 10, 13. Diferenta in
producerea de citokine are un rol initial in elaborarea raspunsului imun.
Astfel TH1 si citokinele acestuia sunt asociate cu initierea unui raspuns imun celular, iar raspunsul
TH2 este asociat cu imunitatea mediata de Ac, TCD8 a celulelor NK si pot activa macrofagele sa
fagociteze.
Raspunsul TH2 asociat cu imunitatea mediata de Ac stimuleaza pe de o parte reproducerea de Ac de
catre toate celulele B si pe de alta parte poate fi implicat in reactiile de tip alergic.
In afara de TCD4 helper mai exista o alta populatie de celule TCD4 cunoscute sub denumirea de
celule T reglatoare Tr. Acestea sunt caracterizate de producerea IL-10 si TGFbeta (transforming grow
factor)

Celulele reglatoare
- sunt responsabile de reglarea raspunsului imun asigurandu-se ca orice consecinta imunopatologica a
raspunsului inflamator este minimizata.
IL-10 si TGFbeta reprezinta principalele citokine imunoreglatoare, cu rol de a reduce si chiar de a
bloca raspunsul imun excesiv.
Celulele toxice TCD8 sunt limfocite cunoscute si sub denumirea CTL/LTC (limfocite T citotoxice) ca
urmare a capacitatii citolitice impotriva celulelor infectate viral sau tumorale. Sunt limfocite cu origine
in maduva osoasa, maturate la nivelul timusului. Asemanator LTCD4, LTC-urile realizeaza un proces
de selectie similar, la nivelul timusului asigurand ca celulele autoreactive fata de Ag self isi vor
declansa apoptoza.
Moleculele CD8 exprimate de limfocitele citotoxice actioneaza ca un coreceptor cu alfa, beta TCR
care recunoaste MHC de cls. I exprimate la suprafata tuturor celulelor somatice.
9
Astfel recunoasterea peptidei MHC1 de catre TCR de la suprata LTC CD8 va activa procesul de
citoxicitate. Acesta, asemanator celulelor NK, va elibera perforina si granulozina ce vor ucide prin
apoptoza celulele infectate de virusi.

II. Toleranta imunologica

Stare caracterizata prin lipsa unei reactii specifice a tesutului limfoid fata de un antigen, cand
acesta este administrat in anumite doze, intr-un anumit ritm si/sau pe o anumita cale de inoculare.
Poate fi:
a) Toleranta naturala – apare in cursul dezvoltarii ontogenice a sistemului imunfata de structurile
proprii si se mentine stabila in cursul vietii unui individ. Organismul isi recunoaste si accepta propriile
structuri si nu reactioneaza impotriva lor. Cand propriile structuri ies din tiparele self-ului, ca urmare a
unor infectii virale, bacteriene, devin straine, iar organismul care are un sistem imunitar matur, cu o
buna memorie imunologica, va reactiona impotriva propriilor structuri.
b) Toleranta dobandita - se realizeaza prin inoculare repetata cu cantitati mari de antigen-toleranta
de doza inalta sau prin inoculare repetata cu cantitati foarte mici de Ag - toleranta de zona joasa.
Toleranta indusa de stari patologice apare in cursul unor boli care altereazaraspunsul imun umoral.
Factorii care influenteaza inducerea tolerantei: varsta (mai usor la varsta tanara), calitatea Ag
(imungenicitatea este invers proportionala cu inducerea tolerantei), alti factori ca iradierea limfoida,
administrarea de droguri citostatice si care actioneaza prin scaderea nr si funtiei limfocitelor T. In
proces intervin mediatori celulari de tipul limfokinelor. IL-2 impiedica procesul de inducere a
tolerantei.

III. Imunitatea dobandita

Capacitatea de raspuns imun fata de un antigen pe care o primeste un individ in mod activ – prin
stimulare directa a sistemului imun de catre Ag respectiv, sau in mod pasiv – datorita transferului de
anticorpi transplacentar sau prin transferul celulelor limfoide sensibilizate provenite de la un alt
individ imunizat cu Ag corepunzator.
Cuprinde 2 forme: imunitatea activa si pasiva.
a) Imunitatea activa – se dobandeste in mod natural la trecerea infectiei sau prin profilaxie prin
vaccinuri.
b) Imunitatea pasiva – dobandita natural prin transferul transplacentar de la mama la fat. Alt mod
este prin inocularea de Ac proveniti de la pacienti care au trecut prin infectie. Se practica administrarea
de Ig specifice, seroterapia cu ser covalescent sau administrare de antitoxici-antitoxine.
c) Imunitatea de protectie - protejarea organismului fata de o anumita infectie. Poate fi: de
protectie specifica – prin trecerea prin boala sau prin vaccinare cu instalare de raspuns umoral si
rapsuns celular si de protectie nespecifica – prin participarea tuturor mecanismelor nespecifice care
contribuie la apararea unui organism contra unor macromolecule, microorganisme patogene si altele
care ar putea dezvolta starea de boala.
d) Imunitatea antitumorala- stare de imunitate specifica anumitor organisme, caracterizata prin
capacitatea de a opri dezvoltarea unui proces neoplazic. In acest caz actioneaza conceptul de
supraveghere imunologica, conform caruia sistemul imun al organismului detecteaza rapid celulele
proprii modificate malign, datorita noilor antigene aparuta pe suprafata acestor celule si le distruge
inainte de a avea timp sa se multiplice, prevenind astfel dezvoltarea cancerelor.

Curs 5

Sistemul complement
Complementul e principalul constituent al apararii naturale a imunitatii umorale si unul dintre
elementele importante ale reactiilor imune survenite ca urmare a actiunii Ac.
Sistemul complement e o colectie de proteine si enzime proteolitice cu rol important in apararea
antimicrobiana. Activarea complementului implica activarea secventiala a acestor enzime, principala
numindu-se cascada enzimatica.

Cascada complementului poate fi activata pe 3 cai:

1. Calea alternativa - declansata atunci cand unele proteine ale complementului sunt activate la
suprafata microbului si nu pot fi controlate deoarece proteinele complementului pt reglementare nu
sunt prezente pe microbi ci numai pe celula gazda.(celula self) Calea alternativa e componenta a
imunitatii innascute.

10
2. Calea clasica e declansata dupa ce Ac se leaga de microbi sau alte Ag fiind astfel o componenta a
imunitatii adaptive umorale .
3. Calea lectinelor de activare a complementului e deasemenea componenta caii clasice. Nu e
activata de C1q, ci de o proteina plasmatica MBL(manoz-binding-lectine) se leaga de lectinele de
manoza de pe suprafata patogenului activand serin-proteazele asociate MBL si anume MASP1 si
MASP2 (similar C1r si C1s) care pot cliva apoi C4 in C4a si C4b si C2 in C2a si C2b. C4b si c2a se
unesc formand C3 convertaza ca si in calea clasica.
Practic MBL activeaza proteinele caii clasice, dar fiindca e initiata de un produs microbian in absenta
Ac, e o componenta a imunitatii innascute.
Proteinele activatoare ale complementului functioneaza ca niste enzime proteolitice ce duc la clivarea
precursorilor fiind initial o cascada de amplificare a Ri.Fiecare produs al unei reactii catalizeaza
reactia urmatoare.
Rezultatul final al cascadei e amplificarea masiva a raspunsului initial si activarea complexului de atac
membranar(MAC).
Componenta principala a complementului e proteina C3, ea fiind clivata de enzime generate in
etapele initiale.Fragmentul major al C3 - C3b se ataseaza ca valent la microb fiind capabil sa activeze
componentele complementului in aval direct pe suprafata microbului.
Cele trei cai de activare a complementului difera prin modul in care sunt initiate, dar impart aceeasi
pasi finali realizandu-se aceleasi functii efectorii.

Complexul are 3 functii implicate in apararea gazdei:

1) C3b imbraca microbii si favorizeaza legarea acestora la fagocite, acestea prezentand la suprafata
lor receptori C3b.Microbii opsonizati cu proteina complementului sunt rapid ingerati si distrusi de
fagocite.
2) Fragmentele C5a si C3a sunt chemoatractanti pentru fagocite, promovand inflamatia si implicit
recrutarea de leucocite la locul activarii complementului.
3) Activarea complementului culmineaza cu formarea unui complex de polimeri de proteine care
e inserat in membrana celulara a microbilor ducand la moarte prin apoptoza sau liza osmotica.

Functiile complexului sunt:

-apararea nespecifica contra infectiilor;
-eliminarea complexelor imune;
-reglarea fiziologica a Ri;
Sistemul complement cuprinde 30 de componente celulare sau plasmatice.Substantele activatoare
reprezinta aproximativ 5% din suma proteinelor serice(aprox 1,3g/l) .
Atat in calea clasica cat si cea alternativa intervine proteina activatorie, inhibitoare sau
reglatoare precum si receptionarea complementului.
Aceste elemente se gasesc fie in plasma, fie la nivelul peretelui celulelor autologe sau
omologe.Sistemul complement e desemnat prin litera C.Pentru fiecare componenta se adauga o cifra
de la C1-C9, care poate fi urmata de o litera ce reprezinta o anumita subdiviziune.Ex : C1 e
subdivizata in C1q,C1r,C1s.Ca urmare a activarii complementului, unele componente (C4, C2,C3,C5)
sunt fragmentate, fragmentele astfel formate fiind desemnate printr-o noua litera(Ex:C3 fragmentata in
C3a si C3b).
In general componenta b e de dimensiuni mari (exceptie c2a) si se fixeaza la nivelul structurii tinta, in
timp ce componenta „a” (exceptie C2b) e mai mica, solubila si poseda o activitate anafilactoida si
chimiotactica putand induce inflamatia.
Compusul b se poate fragmenta si el in alti 2 compusi (C3b se fragmenteaza in C3c si C3d). Un produs
inactivat e indicat prin litera i (C3b i /iC3b).
Dintre functiile favorabile complementului cele mai importante sunt opsonizarea, ce favorizeaza
fagocitoza, atragerea si activarea fagocitelor, liza bacteriilor si a celulelor infectate, reglarea
raspunsului prin Ac;clereance –ul raspunsurilor imune;clereance-ul celulelor apoptotice.Ca si functii
defavorabile ale sistemului complement: anafilaxia si inflamatia.

Calea clasica de activarea a sistemului complement

Componentele complementului se gasesc in ser in stare inactiva; pentru a declansa activarea lor
e necesar un anumit stimul.
Pentru calea clasica punctul de pornire e reprezentat de complexele Ag-Ac unde Ac sunt de tip
IgM(domeniu CH4) sau de tip IgG(domeniu Ch2), corespunzand subclaselor Ig1,2 si 3.Sistemul
complement poate fi activat de o singura molecula de IgM sau de 2 molecule de IgG apropiate
11
una de alta.In mod asemanator, calea clasica poate fi activata de catre unele microorganisme sau
substante chimice (bacterii Gram negative – Salmonella, E. Colli; retrovirusuri ; glicoproteinele
anvelopei HIV etc.
In cursul activarii complementului prin calea clasica intervin urmatoarele proteine:
C1 – in segmentul circulant exista un complex plurimolecular ce contine o molecula de C1q, 2
molecule de C1r si 2 de C1s, fiind situate in jurul ionilor de Ca si asociate inhibitorului C1 denumit C1
i/ C1 INH.
Compusul C1q are o greutate moleculara de 4 x 10 la puterea a 5 a si e format din 6 parti globulare,
fiind adesea comparat cu un buchet de 6 lalele.Fiecare dintre acestea e compusa din 3 lanturi de
proteine alfa, beta, gama similare, dar nu identice, lipite si terminate in mod globular, formand un situs
de legatura pt FC, IgG sau IgM.
Componenta C1 printr-o activitate serin-esterazica poate cliva urmatoarele 2 componente - C4 si
C2.
C4 e fragmentat in C4a, care este o molecula mai mica, cu activitate anafilactoida si respectiv C4b, de
dimensiuni mai mari ce se va lega printr-o legatura echivalenta fie ca fragment Fab al Ac, fie direct la
nivelul peretelui bacterian si la nivelul unor celule.
Ansamblul formeaza complexul C1C4b, notat C14b.
C2 – aceeasi esteraza C1s impreuna cu fragmentul C4b cliveaza molecula C2 in C2b (molecula mica
cu activitate de tip kinina) si C2a(molecula de dimensiune mai mare, ce se leaga direct la structura
tinta).
Ansamblul necesita prezenta de Mg si formeaza C3 convertaza caii clasice sau C4b2a.In acest
moment, Ac si respectiv componenta C1 pot sa se detaseze de pe structura tinta, iar procesul poate
continua.
C3 este clivata in C3a si C3b de catre C4b2a. C3a este o molecula mai mica si are in mod primordial o
activitate anafilactoida si chimiotactica, in timp ce C3b se fixeaza pe componenta tinta, datorita unei
punti realizate intre un radical tioester si o grupare OH sau NH2 de pe suprafata celulara acceptatoare.
Pe de alta parte, C3b poate fi inactivat de factorul I si rezulta C3bI si apoi poate fi clivat intr-o
molecula mare , libera C3c si o alta molecula restanta C3dg, care poate apoi sa se transforme in C3d.
C3b format permite constituirea C5 convertazei pe calea clasica.

Proteinele reglatoare sunt reprezentate de factori plasmatici sau celulari.

Factorii plasmatici:
Cei mai importanti factori plasmatici sunt :
C1 inhibitor, care este prezent in plasma,inactiv si se poate fixa la C1, inhibandu-l spontan. Pe de alta
parte, C1 inhibitor disociaza C1 activat prin formarea unui complex C1inh-C1r-C1s-C1inh si inhiba
clivarea lui C4 de catre C1s.
Factorul I este o endopeptidaza ce cliveaza C4b in C4c si C4d si inactiveaza C3b initial in C3bi si
apoi in C3dg. Endopeptidaza intervine intr-o maniera asemanatoare in calea alterna.
C4bp disociaza complexul C4b2a, avand rol de cofactor pentru factorul I.
N CARBOXIPEPTIDAZA lizeaza C3a,C4a si C5a prin clivare.
Cel mai important factor celualar este CR1(receptorul 1 al complementului).
Factorii inhiba activarea complementului la nivelul celulelor autologe si omologe prin disocierea
C3 convertazei caii clasice.

Calea alternativa
Constituie una din primele linii de aparare a organismului contra unui agent patagen inainte constituirii
raspunsului imun.
Poate fi activata:
a) De microorganisme: bacterii gran +/-,virusuri, celule infectate /transformate de virusuri, fungi,
paraziti;
b) Diferite substante precum:lipopolizaharide bacteriene, insulina, fibre de azbest, gluten, unele
substante de contrast utilizate in radiologie si responsabile de numeroase reactii anafilactoide.
Calea alterna poate fi activata de complexele imune care cuprind IgG si IgA.
Substantele caii alternative si de amplificare cuprind:
-C3 - in plasma prin proteoliza spontana a lui C3 sunt formate in permanenta mici cantitati de C3b.
Aceste molecule C3b se vor fixa de toate suprafetele acceptoare, in particular de peretele
microorganismelor/de celulele afectate /alterate.
Exista foarte putine bacterii bogate in acid sialic, putand astfel evita actiunea sistemului complement.
C3b va actiona asupra factorului B.
12
-Factorul B este un element al caii de amplificare si va fi clivat in Ba si Bb. Complexul G3pBb
formata in prezenta ionilor de magneziu constituie C3 convertaza caii alternative care cliveaza noile
molecule de C3 in C3b. Acest clivaj accelerat de C3 va da nastere la C5 convertaza.
-Factorul D este in prezent in forma active in ser si inainte de clivarea complementului cliveaza
factorul B,facilitand formarea complexului C3Bb.
Ansamblul factorilor activatori al cailor clasice si alternative realizeaza o blucla de amplificare ce
permite transferul moleculelor de C3 in C3b astfel incat C3b sa opsonizeze peretele bacterian.

Exista 2 tipuri de suprafete:

1. Suprafate activatoare sau acceptoare - sarace in acid sialic, permitand fixarea factorului B si
accelerarea reactiei de opsonizare;
2. Suprafete neactivatoare - bogate in acid sialic care fixeaza factorul H,cofactor al factorului
I,care scindeaza C3b protejand celulele gazdei fata de liza.
Reglarea raspunsului complementului este influentata de factori plasmatici si celulari.
Factori plasmatici:
Factorul P creste durata de viata pentru C3b si stabilizeaza complexe C3bBb si respective C3bBbn.
Factorul H disociaza complexele mentionate anterior si actioneaza ca un cofactor al factorului I.
Factorul I respectiv inactivatorul lui C3b a fost descris si la calea clasica cand intervine asupra C4b si
C3b. In calea alternatica inactiveaza C3b in C3bi apoi inactiveaza pe C3bi in C3dg impreuna cu
factorul H si Cr1.
Factorii celulari:
Cr1 prezent in numeroase celule poate fixa C3b, poate impiedica actiunea factorului B si poate facilita
actiunea factorului I.
DAF este o substanta membranara care inactiveaza C3bBb asemanator inactivarii C4b2a din calea
clasica.

Calea finala comuna

-mai este numita si calea efectoare sau litica.
Activarea incepe de la C5 convertaza caii clasice. C4b2a,C3b si respective C3bBbn in cazul caii
alternative. Convertaza C5 va cliva in C5a molecula mica libera si C5b molecula mare care se fixeaza
pe structura tinta. Atat C5a cat si molecula care rezulta in urma transformarii sale in C5 dezarginina
actioanea la nivelul receptorului C5aR a mastocitelor si bazofileleor fiind un important
chemoatractant. C5b antreneaza legatura intre C6 si C7 formand un complex C5b67 notat C5b7.
Complexul C5b7 se leaga de o melecula de C8 care va implanta in membrane mai multor molecule de
C9 formand un complex membranar C5b9m.
C9 are 2 proprietati principale:
1. De a se insera la nivelul membranar gratie unei fete hidrofobe
2. De a polimeriza, formand peretele unei solutii de continuitate de circa 10 nanometrii in
diametru la nivelul membranelor celulelor tinta.
In acelasi timp formarea si fixarea lui C5b9 antreneaza sinteza si eliberarea mediatorilor inflamatiei.
Reglarea caii commune poate fi facuta de unii factori P sau C.
Factori P(plasmatici): proteina S inhiba insertia la nivel plasmatic al complexelor de atac ale
membrane si se leaga de C5b7 pe care il inactiveaza.
Factor C(celular): proteina membranara HRF factor de restrictive homolog inhiba activitatea litica a
complementului impiedicand polimerizarea C9 si protejand celulele self.
Bacteriile nu prezinta aceasta proteina,nefiind protejate.
Exista cateva bacterii rezistente la actiunea sistemului complement: salmonella are capacitatea de a
indeparta C9 iar neiseria impiedica insertia complementului la nivel membranar.

Receptorii pentru complement:

1. CR1(CR35) sau receptorul pentru C3b
Este prezent pe hematii, trombocite, eozinofile, neutrofile, monocite si macrophage, limfocitele B si
T4, precum si la nivelul podocitelor glomerulare. Permite transportul complexelor immune.
2. CR2(CD) sau receptorul pentru C3d
Prezent pe limfocitele B, pe celulele foliculare dendritice sip e celulele mucoase din orofaringe. C3d
antreneaza stimularea si proliferarea limfocitelor B prin intermediul complexelor immune acoperite de
C3d sau permite prezentarea antigenului prin intermediul celulelor dendritice.
3. CR3(CD11b/CD18) sau receptorul pentru C3bi

13
Permite fenomenele de aderenta imuna precum si fagocitoza particulelor acoperite de C3bi sau citoliza
bacteriei prin ADCC.
4. CR4(CD11/CD18)
Rol mai putin bine precizat.
5. CR3aR, C4a, C5a, C1q, HR
Acesti receptori antreneaza fenomene inflamatorii.

Rolul biologic al complementului

1. Reactie inflamatorie
In reactia inflamatorie sunt implicate diversi compusi solubili de talie mica:
a. C3 si C4a care sunt numite anafilatoxine
b. C2b – creste permeabilitatea vasculara
c. C5 – poseda activitate chimiotactica pozitiva fata de neutrofile
2. Apararea anti-infectioasa(prin liza microorganismelor)
3. Apararea anti-infectioasa (prin fenomenul aderentei imune la opsonizare)
4. Metabolismul complexelor imune
5. Reglarea raspunsului imun

Metode de studiu ale complementului

Studiul se face pe plasma recoltata pe EDTA sau pe ser. Prelevarile trebuie sa fie aduse la laborator in
3 ore conservate la -70 grade C.
1. Dozarea activitatii hemolitica a complementului
2. Dozarea produsilor de degradare
3. Dozarea componentelor sistemului complement

Variatii ale complementului

Sarcina complementului este mica la nastere pana la 2 ani si este crescuta odata cu inaintarea in
varsta.
In patologie se poate observa:
-o crestere a sarcinii complementului in cazul sindroamelor inflamatorii, cancere
limfosarcoame, maladia lui Hodgkin
-o diminuare in: -Defecte congenitale
-Deficiente dobandite

Curs 6

Imunoglobuline
Anticorpii sau Imunoglobulinele sunt glicoproteine ce sunt capabile sa se combine specific cu
Antigenul, a carui recunoastere a condus la sinteza rezultatului reactiei Ag-Ac, respectiv declansarea
functiei imune: activarea complementului sau citotoxicitatea, avand drept scop final,
indepartarea Antigenului declansant.
Termenului de Anticorp i se poate asocia prefixul “hetero”,”izo”, “alo”,”auto”, dupa cum Anticorpii
reactioneaza cu un Antigen provenind de la :
 specie diferita ( heterologa ),
 de la un individ diferit al aceleiasi specii ( alogenic ),
 sau chiar de la acelasi individ ( autolog ).
Anticorpii sunt sintetizati si secretati de catre limfocitele B dupa ce au fost stimulate antigenic si
au devenit plasmocite. Cu mici exceptii precum Anticorpii grupei sanguine ABO, sinteza unui
anumit tip de Anticorp presupune in majoritatea cazurilor, un contact prealabil cu Antigenele
declansant. Aparitia de Anticorpi naturali este conditionata de stimulari antigenice precoce inclusiv
“in utero”, de catre Antigene heterologe de mediu precum cele microbiene.

Structura Anticorpilor
Recunoasterea diverselor tipuri de Antigene implica participarea a 2 categorii de molecule
specializate: Imunoglobuline si receptori limfocitari T pentru Antigene ( TOR ).
Imunoglobulinele noi sintetizate de plasmocite ( ce provin din limfocitele B ) au aceeasi specificitate
Antigenica ca cea a Imunoglobulinelor exprimate la suprafata limfocitelor B ( IgM sau IgD ).
Unitatea structurala de baza a moleculei de Imunoglobulina este monomerul.
Molecula de baza a Imunoglobulinei este constituita din 4 lanturi:
14
- 2 lanturi grele H cu o greutate moleculara de 50-70kDa si
- 2 lanturi usoare L cu o greutate moleculara de 22 kDa, ele fiind solidarizate prin punti
disulfidice SS.
In functie de secventa Aminoacizilor, fiecare lant polipeptidic este alcatuit din 2 regiuni distincte:
A) constanta C - corespunde jumatatii C terminale a celor 4 catene polipeptidice;
- are o structura relative uniforma a Aminoacizilor asigurand unitatea structurala si
functionala a moleculei de Imunoglobulina.
B ) variabila V - cuprinde o secventa de 110 Aminoacizi in jumatatea N terminala a celor 4 catene
polipeptidice;
- marimea sa nu este fixa deoarece intervin insertii sau deletii de 3-6 Aminoacizici.
Regiunile variabile ale fiecarei perechi de catene formeaza situsul de combinare al moleculei de
Imunoglobulina, ce confera specificitate de legare cu Antigenul.

Imunoglobulinele sunt constituite din 3 fragmente diferite structural ce au particularitati

functionale distincte:
a) 2 fragmente identice FAB ( ele leaga antigenele ) - sunt constituite din extremitatea NH2
terminala a lanturilor grele H si cate un lant usor L, ele fiind solidarizate prin punti disulfidice.
Functia FAB este aceea de a recunoaste si a angaja legaturi cu Antigene, aceasta fiind realizata prin
intermediul situsului combinative antigenic situat la extremitatea N terminala a ambelor lanturi H si L.
b) 1 fragment FC ( cristalizabil ) - constituit in exclusivitate din jumatatea COOH terminala a
lanturilor grele H. Este purtatorul specificitatilor Antigenelor caracteristice fiecarei clase si
subclase imunoglobulinice cat si a celei mai mari parti a situsurilor functionale precum situsul de
activare al complementului.
Pepsina scindeaza molecula de Imunoglobulina catre capatul COOH terminal al lanturilor grele H,
respectand puntea disulfidica care il reuneste cu zona balama.
In urma clivajului, rezulta un fragment FAB2 ce este format din cele 2 lanturi L si jumatatea NH2
terminala a lanturilor H. FAB2 este capabil sa interactioneze cu Antigenele prin fixarea sa la 2
determinanti identici ai acestuia. N reprezinta capatul terminal al unui lant greu H.
Aproape de jumatatea catenelor H se gaseste o secventa de 15 Aminoacizi, in care sunt grupate toate
resturile de cisteina ce formeaza punti SS intracatenare. Aceasta secventa se numeste regiunea balama:
- Este sensibila la actiunea proteazelor , fiind clivata de papaina sau pepsina.
- La IgE si IgG, regiunea balama lipseste.
-Regiunea balama asigura flexibilitatea moleculei de IgG, permitand mobilitatea FAB care teoretic
poate forma unghiuri variabile intre 0-180 grade, conferind moleculei o geometrie variabila.
Ambele lanturi nu au o structura liniara, ci sunt constituite dintr-o succesiune de bucle determinate de
prezenta puntilor SS intracatenare.
-Fiecare bucla este constituita din 60 Aminoacizi - reprezinta portiunea central a unui segment
polipeptidic mai larg de 110 Aminoacizi ce formeaza un domeniu.
-Pot fi cu functie echivalenta cum sunt VH si VL sau pot indeplini functii diferite cum este cazul VH
si CH ce sunt diferite d.p.d.v functional.
Molecula de baza a Imunoglobulinelor are forma literei Y sau T. Fragmentul FC este axul central, iar
cele FAB sunt ramurile terminale ce prezinta la extremitatile NH2 terminale, cate 1 situs de
recunoastere si legare cu Antigenele.

LANTURI GRELE (POLIPEPTIDICE) au lungimi diferite in functie de clasa de

Imunoglobuline :
 Lanturile H de IgG, IgA, IgD :
-mai scurte, fiind constituite din 450 AA
-lungime= 100 A
-greutate moleculara = aproximativ 50 KDa
 Lanturi H ale IgM , IgE:
-constituite din 570 AA
-lungime= 130 A
-greutate moleculara= 70 KDa
Clivajul enzimatic al H permite clivarea lor in 3 regiuni:
1. FD :
- 210 AA dispusi catre capatul NH2 terminal
- Prezinta 2 bucle formate prin existenta unor punti disulfhidrice intracatenare

15
a) Bucla de la extremitatea NH2 terminala are rol in angajarea legaturii terminale directe cu Ag cu
structura variabila
b) Cealalta jumatate a FD are structura constanta si poarta denumirea de CH1
2. BALAMA :
-formata din aprox. 50 AA
-reprezinta segmentul de maxima flexibilitate a moleculei
-bogat in Cisteina
- are secventa constanta indiferent de clasa de Ig
3. Spre capatul COOH terminal al lantului H , clivajul enzimatic separa fragmentul FC :
-structura exclusiv constanta
-constituit din 210 AA ( in cazul IgG , IgA, IgD ) mai mult de 300 AA ( in cazul IgM , IgE )
-prezenta unor punti SS intracatenare determina constituirea la acest nivel a unor bucle de structura
constanta : CH2, CH3, CH4 ( numai in cazul IgM si IgG).

Fragmentul FC conditioneaza eficacitatea moleculelor de Ig ca urmare a prezentei la acest nivel

a unor situsuri functionale :
a)Structura aminoacidica a fragmentului FC a lanturilor grele este particulara fiecarei clase de
Ig , pemitand separarea a 5 izotipuri :
- IgM: lanturi H de tip µ
- IgG: lanturi H de tip GAMMA
- IgA: lanturi H de tip alfa
- IgE: lanturi H de tip ξ
- IgD: lanturi H de tip Delta
-Fiecare molecula Ig va cuprinde numai 1 si acelasi tip de L.G
- Fiecare L.G poate prezenta mici variatii punctiforme de secvente de AA ale regiunilor constant, ceea
ce permite distinctia unui anumit numar de subclase de Ig . Astfel exista 4 subclase de IgG
( IgG1,2,3,4), 2 subclase de IgM, 2 subclase de IgA
- Aceste variatii sunt restranse la un numar mic de AA insa sunt capabile sa imprime anumite
particularitati functionale fiecarui subtip in parte ;
b) situs de fixare si activare a complementului : C114 pt IgM , CY2 pt IgG
c) situs de fixare la suprafata diferitelor celule ca :
-bazofile si mastocite ( CE1 si 2 pt IgE)
-limfocite si celulele fagocitare ( CH2 si CH3 a IgM si IgG).
d)Situs implicat in catabolismul Ig ( CY2 al IgG)
e)Situsuri de fixare a glucidelor si determinanti alotipici/ izoalotipici ai L.G.
LANTURI USOARE :
- Sunt constituite din 210-220 AA
- Lungime= 60 A
- Greutate moleculara = 22 KDa
- Sunt constituite din 2 segmente:
1.NH2 Terminal: ( VL-variabil si formeaza o bucla determinant ca urmare a unei punti disulfhidrice ).
Secventele variabile ale lui VL si VH se asociaza si asigura specificitatea combinative pentru Ag.
2.COOH Terminal : ( CR este organizat sub forma unei bucle determinate de puntea SS disulfhidrica)

In functie de tipul secventei AA, se pot distinge 2 tipuri de L.U :

1.Lanturi K : - 2/3 din L.U. ( exceptie IgE unde doar 1/3 sunt de tip K)
- sunt purtatoarele markerilor alotipici( mici variatii structurale pt un singur AA)
2. Lanturile Lambda / 2N :1/3 din L.U. ( exceptie IgD unde sunt majoritare)
Regiunea determinanta a complementaritatii :
Studiile privind structura primara si secventa de AA a L.G. si L.U. au evidentiat existenta:
- Unor regiuni INVARIABILE (FR) care asigura o conjunctura asemanatoare tuturor regiunilor
V;
- Alte regiuni HIPERVARIABILE definite ca regiuni determinante ale complementaritatii
( participa la formarea situsului combinativ al Ig cu Ag).
La nivelul regiunilor V ale lanturilor K au fost evidentiate 3 subregiuni ce asigura
complementaritatea ( CDR1, CDR2, CDR3 ). EXEMPLU: regiunea VH a IgG cuprinde: 3 CDR-uri
inclavate pe fundul a 4 FR.

Functiile Ig:
16
1.SPECIFICITATEA Ig fata de un Ag :
-Exprimata prin capacitatea de recunoastere a epitopului complementar a unui Ag si capacitatea de
combinare cu acesta ( situs de combinare a Ig)
-Marea diversitate asigura o paleta de pana la 100 milioane- 1 miliard tipuri paratopi
-AA care formeaza situsul de combinare a Ac , prin plierea regiunii hipervariabile , formeaza o
cavitate moleculara. Cavitatea prezinta substructuri ( proeminente si depresiuni) formate de secvente
hipervariabile in timp ce restul reg. hipervariabile a celor 2 catene confera structura tridimensionala a
cavitatii moleculare.
-Potrivirea spatiala dintre epitop si paratop e perfecta, eventualele imperfectiuni geometrice putand fi
ocupate de molecule de apa.
2.FUNCTII BIOLOGICE EFECTOARE ( dependente de regiunile constante ale Ig )
Fiecare domeniu al regiunilor constante indeplineste anumite functii:
-Legarea Ag pe Ig de suprafata, care functioneaza ca Receptori pe Limfocitele B, declansand
proliferarea si diferentierea lor
-Legarea Ag pe Ig citotrope pentru mastocite duce la degranularea acestor celule ( citotrop= propr.de a
fi atras si fixat de celule)
-Dupa cuplarea cu Ag , molecula de Ig expune fragmentul FC ce va fi recunoscut ulterior de
Receptorii specifici pt FC de pe suprafata monocitelor,macrofagelor, PMN.
Se stimuleaza fagocitoza celulelor NON-SELF tapetate cu Ig prin fenomenul de imunofagocitoza.
In acelasi mod celulele K vor interactiona cu celulele NON-SELF tapetate cu IgG prin fenomenul de
citotoxicitate.
-Interactiunea Ag-Ac genereaza un semnal catre regiunea FC, care isi modifica configuratia spatiala si
expune un situs de recunoastere de care se leaga C1q al complementului.
-Regiunea Balama este transductoare de semnale, avand un rol important in flexibilitatea molecule de
Ig , permitand variatii ale unghiului dintre fragmentele FAB ce pot trece reversibil de la T la Y.
Aceasta geometrie variabila mareste eficienta de legare a Ag prin ajustarea pozitiei situsurilor de
combinare a Ac in functie de distanta la care se gasesc determinantii Ag pe suprafata unui Ag
particular( virus/celula)
-Regiunea balama a IgD si IgG : sensibila la actiunea enzimelor proteolitice
IgA- este rezistenta .

Clase si subclase de imunoglobuline

Clasele,subclasele,tipurile,subtipurile se clasifica in functie de unele particularitati de grup ale
structurii lanturilor grele si usoare care intra in structura lor ;
-in functie de particularitatile structurale ale lanturilor grele ,se disting clase si subclase de
imunoglobuline.
-In functie de natura lanturilor usoare, Ig se clasifica in tipuri si subtipuri. La om exista 5 tipuri de
clase de Ig fiecare existand sub 2 forme in functie de tipul lantului “ L”(lambda sau K) .
Intrucat fiecare clasa de Ig cuprinde mai multe subclase (ex-Ig G are 4 subclase, -Ig A are 2 subclase)
se poate calcula ca exista cel putin 20 tipuri diferite de Ig la specia umana fara a tine cont de
tipuri/subtipuri si grupuri care multiplica de zeci de ori gradul heterogenitatii lor.
Ordinea de aparitie a claselor de Ig:
-primii sunt detectati in sange la 7-10 zile de la contactul cu Ag si fac parte din clasa IgM.
-in aceeasi perioada incep sa apara Ac din Ig E
-apoi apar Ac din clasele Ig G si Ig A.
In urma stimulului antigenic,toate clonele care au receptori pentru acelasi antigen se transforma in
plasmocite si limfocite B cu memorie.
 Ig M sunt sintetizate de plasmocite. Apoi are loc fenomenul de “switch” genetic cand sinteza de
Ig M este inlocuita cu cea de Ig G.
- IgM -apar in primele zile de la contactul antigenic.
- se combina cu antigenele prin reactia Ag-Ac in care Ag este neutralizat ;
- teoretic raspunsul imun ar trebui sa scada, insa nu se intampla asa deoarece Ig M au viata scurta si
dispar dupa 3-4 zile ;
-Ag isi reiau functia de a stimula sinteza de Ig.

 Ig G -se leaga stabil de Ag avand o viata lunga

- reprezinta ponderea cea mai mare in raspunsul imun umoral
- datorita Ig G raspunsul imun dureaza cateva saptamani

17
 Ig E - ramane mai mult timp in sange de aceea permite determinarea retroactiva a unei infectii
In cadrul raspunsului imun umoral proportionalitatea intre diferite clase de Ac este diferita:
Ig G 70-80%
Ig A 5-15%
Ig M 5-10%
Ig E foarte rare
Concentratia lor creste la persoanele alergice sau in cadrul hipersensibilizarii.
 IgG contin:
- 2 lanturi grele gamma a caror izotipie determina subclasa Ig G si
- 2 lanturi usoare ƛ (lambda) in 1/3 din cazuri si k in 2/3 din cazuri
- au o greutate moleculara 150.000 DA si reprezinta clasa majoritara de Ig din ser , avand o
concentratie intre 10-12 g/l (70-90 %din totalul anticorpilor circulanti )
- au durata de viata relative lunga, aprox 21 zile , exceptie facand Ig G3 care raman in circulatie cel
mult 7 zile
La om exista 4 subclase de IgG determinate de prezenta a 4 izotipuri de lanturi H. Desi acestea au
particularitati structurale, ele au in comun faptul ca sunt constituite din 4 domenii : 1 variabil si 3
constante si prin domeniile H2 si CH3 cele 2 lanturi vin in opozitie unul fata de celalalt .
Diversele subclase de IgG difera intre ele prin nr diferit de punti intre lanturile H si prin lungimea
variabila a acestora .
Clasele de Ig G
1. Ig G1
 Reprezinta aprox 66 % din totalul Ig G
 Capacitate moderata de a activa complementul
 Traverseaza placenta si se fixeaza intens pe celulele tinta
2. Ig G2
 Reprezinta aprox 23 % din totalul Ig G
 Activeaza slab complementul
3. Ig G3
 Reprezinta aprox 7%
 Activeaza intens complementul
 Au o foarte buna fixare celulara
4. Ig G4
 Reprezinta aprox 4 % din totalul Ig G
 Singura sublasa care nu poate activa complementul
 Are reactivitate reaginica ( se fixeaza pe membrana bazofilelor si mastocitelor prin componenta
Fc )
Ig G in general si Ig G1 reprezinta anticorpii cei mai eficienti in apararea antibacteriana intervenind in
- aglutinarea si liza germenilor ,
- neutralizarea exotoxinelor bacteriene .
Anumite subclase de Ig G au functii imunomodulatoare avand efecte inhibitoare asupra :
-raspunsurilor imune si
-mai ales asupra sintezei de Ig E, fapt utilizat in practica in cazul desensibilizarii la pacientii alergici .
1. Rol esential – eliminare de antigene
2. Ig G ,dar mai ales autoanticorpii de tip IgG ,participa activ la :
-mentinerea fenomenului de toleranta si
- la eliminarea autoAg alterate,
-contribuind la distructia lor de catre celulele fagocitare sau prin declansarea complementului.

Un nr important din functiile efectorii ale Ig G depinde de capacitatea acestora de a se fixa la suprafata
unor seturi intregi de celule la nivelul receptorilor Fc ( FcϒR)
Pana in prezent au fost evidentiate 3 clase de receptori Fc :
1. FcϒR1
2. FcϒR2
3. FcϒR3
Receptorii pentru fragmentele Fc a Ig G au un rol esential in :
-multe procese de aparare imunologica
- fagocitoza particulelor invelite de anticorpi
- citotoxicitatea mediata celular Ac-dependenta
18
-FcϒR controleaza eliberarea unor mediatori ai inflamatiei
Dupa nomenclatura actuala :
-FcϒR1 corespunde CD64
-FcϒR2 coresp CD32
-FcϒR3 coresp CD16
FcYR2 si FcϒR3- receptori de joasa afinitate care interactioneaza mai ales cu complexele immune
IgG sau particule acoperite de IgG .
Celulele FcϒR1 pozitive fixeaza rapid eritrocitele invelite de IgG antigen Ressus D .
Receptorul este larg reprezentat pe: membrane monocitelor , macrofagelor , neutrofilelor , bazofilelor ,
eozinofilelor , cel endoteliale , trofoblast placentar, limfocitelor B si a plachetelor .
FcϒR3 se gasesc sub 2 forme
1.Ca receptor constitutiv transmembranar la niv macrofagelor si al celulelor NK ( natural killer )
2.Ca receptor atasat membranei printr-o punte fosfatidil-inozitol glycan , aceasta fiind forma
predominant existent mai ales in cazul neutrofilelor .
Dpdv functional deoarece FcϒR1 prezinta o mare afinitate pentru Ig G umane, iar expresia sa este
intens crescuta de interferonul ϒ, se poate evidentia faptul ca acest receptor are un rol central in
fagocitoza si in citotoxicitatea mediate cellular AC-dependenta .
FcϒR2 este dovedit ca au un rol important in medierea citotoxicitatii fata de eritrocitele tapetate cu Ig
G, a fagocitozei si a productiei de superoxid de catre celulele monomacrofage .Un lucru important este
faptul ca afinitatea FcϒR2 fata de IgG este modulabila fiind crescuta sub actiunea enzimelor
proteolitice .
 Ig M – constituita dintr-un ansamblu de 5 subunitati fiecare formata din
-2 lanturi grele “miu” 70000 daltoni si
-2 lanturi usoare k 2/3 din cazuri si ƛ in 1/3 din cazuri
- reprezinta aproximativ 3-10% din totalul Ig si au o concentratie intre 0,8-1,2 g/l
- productia zilnica este de 4 mg/kg corp iar durata de viata aproximativ 10 zile
-nu traverseaza placenta in schimb activeaza intens cascada complementului
- nu are reactie reaginica insa se fixeaza prin fragmentul Fc la membrana diverselor celule ale
imunitatii (macrofage,monocite,granulocyte)
-Ig M cuprinde 2 subclase Ig M1 si Ig M2. Nu se cunosc particularitati functionale ale acestora .
-In clasa Ig M sunt incluse :
- hemaglutininele grupei AB0,
-majoritatea Ac antibacterieni
-Ac antivirali.
-sunt caracteristice raspunsului imun primar,locul lor fiind preluat in cursul raspunsurilor secundare de
catre IgG.
 IgA – sunt constituite din asamblarea a
-2 lanturi grele cu
-2 lanturi usoare de tip K(2/3) sau Lambda(1/3)
-cuprinde 2 subclase : Ig A1 si Ig A2 obisnuite numai in ser ,mai pot fi intalnite in diverse secretii, de
aceea se evidentiaza 2 forme: IgA serice si IgAsecretorii.
IgA serice –au GM=174 000 Da,
-concentratie de 1-4 g/l si reprezinta intre 5-25% din totalul Ig serice
-productia lor zilnica =25mg/kg corp
- durata de viata 10-12 zile
- nu traverseaza placenta si nu activeaza complementul pe cale directa .
- majoritatea Ig A serice (90%) sunt de tip Ig A1
IgA secretorii – cea mai mare parte sunt Ig A2
-sunt prezente din abundenta in secretiile digestive :saliva , secretii lacrimale ,mucus
bronsic ,colostru , lapte matern.
- se prezinta sub forma de dimeri reuniti printr-o piesa de jonctiune si o piesa de
transfer cu GM=60 000 Da care se ataseaza lanturilor grele .
Rolul piesei de transfer este de a da moleculei de IgA secretorii rezistenta fata de actiunea enzimelor
proteolitice care se regasesc de obicei in toate secretiile digestive
- mai mult de jumatate rezulta din plasmocite.
Cele din colostru si laptele matern sunt sintetizate de plasmocitele care au migrat de la nivelul tractului
digestiv matern catre glanda mamara, proces care se intensifica la sfarsitul sarcinii si in timpul
alaptarii.
IgA-rol:
19
1. important in apararea antibacteriana de la nivelul mucoaselor
2. limiteaza patrunderea alergenelor exogene cum sunt pneumoalergenele
3. au anumite implicatii in mentinerea tolerantei.
 IgD – au GM=175 000 Da
-sunt formate din
-2 lanturi grele si
-2 lanturi usoare “k”in 1/3 din cazuri si ƛ in 2/3 din cazuri.
-concentratia lor este in jur de 0,03g/l
-productia zilnica 0,4mg/kg corp si o durata de viata ce nu depaseste 6 zile.
-semnificatia fiziologica a Ig D serice nu este inca bine cunoscuta
- s-a dovedit ca Ig D alaturi de Ig M au functie de receptori pentru Ag de la suprafata membranei
limfocitelor B.Astfel poate contribui la activarea celulelor B la contactul cu Ag . Aparent contribuie la
amplificarea raspunsului imunitar.
 IgE –constituite din 2 lanturi grele Ɛ (Epsilon) mai lungi si mai grele de 70 000 Da decat
lanturile grele “gamma” ale Ig G, avand 4 bucle constante CH4 si nu 3 cum are Ig G.
-nu traverseaza placenta si nu activeaza complementul
-se fixeaza prin fragmentul Fc la receptorul specific prezent pe membrana bazofilelor circulante si a
mastocitelor tisulare, cu posibilitatea declansarii unui raspuns de tip reaginic
- in plus IgE se pot atasa la suprafata membranelor si a altor celule ca macrofagele ,
eozinofilele,plachetele ,limfocitele
-se afla in concentratii reduse de aporximativ 50 mg/ml
-concentratia plasmatica creste in parazitoze,infectii fungice,virale si bacteriene.
-productia de Ig E este unul din procesele strict controlate datorita rolului important al acestor Ac in
controlul raspunsului imun facand ca titrurile mari de IgE sa se asocieze unor perturbari generate de
disfunctia sistemului imun.
- desi Ig E fixate la membrana mastocitelor pot fi evidentiate timp de cateva saptamani ,titrurile
serice de IgE se reduc la mai putin de jumatate numai dupa 2-3 zile, permitand revenirea la normal a
concentratiei lor imediat ce Ag a fost epurat.
-sunt cunoscute 2 categorii de receptori pentru IgE:
a) Fc Ɛ R1 – receptori de inalta afinitate fiind distribuiti pe suprafata mastocitelor si bazofilelor
b)Fc Ɛ R2 si CD23-receptorul de joasa afinitate, avand o distributie larga inclusiv celulele
Langerhans,limfocitele B activate,limfocitele T,celulele dendritice foliculare,eozinofilele,plachetele.

AFINITATE SI AVIDITATE
Interactiunea gruparilor reactante ale antigenului si anticorpului este definite de doi parametri:
afinitatea si aviditatea anticorpilor.
Afinitate furnizeaza date cu privire la natura fizico-chimica a reactiei Ag-Ac, iar aviditatea este
semnificativa pentru antigenele naturale multivalente.
Anticorpii cu afinitate mare sunt mai eficienti in reactiile biologice: in protectia antibacteriana si
antivirala, in reactia de precipitare in vitro.
TEORII ASUPRA FORMARII ANTICORPILOR
Teorii instructive – i se acorda antigenului un rol principal, in sensul “imprimarii” unei anumite
specificitati de anticorp, in cursul procesului de sinteza a imunoglobulinelor.
Teorii selective – antigenul selecteaza anumite specificitati preformate si nu induce specificitatea
de anticorp. In organism exista numeroase tipuri de cellule limfocitare B, care au inscrise in genom
diverse specificitati, capabile de a raspunde univoc la stimularea antigenului correspondent.
MECANISME CARE CONTRIBUIE LA GENERAREA DIVERSITATII ANTICORPILOR
1. Recombinarea la intamplare a segmentelor genice
2. Combinarea la intamplare a unui lant greu cu unul usor
3. Jonctiunea imprecise a segmentelor genice V, D, J
4. Adaugarea regiunii N
5. Mutatii ale genelor pentru regiunea variabila

Curs 7

Reactii imunitare “in vivo”

Reactiile imunitare au un rol determinant in eliminarea agentilor patogeni , mai ales in procesele
infectioase. Activarea neadecvata a functiei imunitare determina 2 categorii de manifestari clinice:
1)stari de hipersensibilitate
20
2) maladiile autoimune .
Starile / reactii de hipersensibilitate = consecinta procesului de imunizare dupa contactul primar cu
antigen si generarea efectorilor imunitari ( anticorpi si limfocite efectoare . )
Reactiile de hipersensibilitate reprezinta raspunsurile imune exagerate sau inadecvate, care pot duce
uneori la inflamatie si distructii tisulare.
Sensibilizare = o stare fiziologica daunatoare organismului ce se manifesta dupa contactul
organismului cu Ag proteice (din polen, ser, ou si alte tipuri). Astfel organismal raspunde prin stari
patologice de hipersensibilitate (= alergie).
Alergia = o reactie imunitara care se exprima cu o energie diferita de cea normala dupa expunerea la
un Ag .

Clasificarea starilor de hipersensibilitate :

1)Reactii de hipersensibilitate imediata – se declanseaza in cateva secunde sau minute de la contactul
cu Ag si diminua rapid fara semne vizibile .
2)Reactii de hipersensibilitate subacuta – se manifesta dupa 1-2 ore de la contactul cu Ag si inceteaza
dupa 10-15 ore. Sunt mediate de IgG si IgM.
3)Reactii de hipersensibilitate intarziata – apar dupa 1-2 zile dupa contactul cu Ag , persista de la
cateva zile la cateva saptamani .
O alta clasificare – Gell si Hoombs ; in patru tipuri :
1)Reactii de tip I – reactii de anafilaxie
2)Reactii de tip II – reactii de citotoxicitate mediate de Ac
3)Reactii de tip III – reactii de hipersensibilitate induse de complexe imune
4)Reactii de tip IV de hipersensibilitate intarziata mediate de limfocitele T.

1) Reactia de hipersensibilitate imediata de tip I

- au cea mai mare frecventa
- Ag care induc aceste reactii alergene se gasesc in : praful de casa, polen, medicamente,mucegai,
veninul insectelor, produse alimentare.
- alergene= Ag stimulatoare ale sintezei de IgE
- chimic , alergenele sunt glicoproteine si polizaharide de origine vegetala / animal .
Calea de patrundere a alergenilor in organism :prin inhalare, ingerare, alergene inoculate
Mediatorii reactiilor de hipersensibilitate de tip I :
- Ac conventionali : IgA ,IgG , IgM care se detecteaza in vitro prin reactii de aglutinare ,
precipitare si de fixare a complementului . In vivo acesti Ac se combina cu Ag si il neutralizeaza .
- Ac citofili au proprietatea de a se fixa pe suprafata unor celule care au receptori pentru regiunea
Fc, pentru mastocite , bazofile , eozinofile si macrofage .
Ac citofili care declanseaza aceste reactii se numesc reagine deoarece produc modificari ale
reactivitatii tisulare , adica maresc permeabilitatea vasculara prin intermediul histaminei eliberate de
mastocite .
Celulele mediatoare ale acestei reactii de hipersensibilitate sunt mastocitele si bazofilele .
Mastocitele contin histamina, o amina tisulara detectata initial in tegument
Histamina – distribuita in toate tesuturile organismului .
Serotonina se izoleaza initial din ser si are efect vasoconstrictor , produce edem , are rol important in
reactii anafilactice .

Exemple de reactii de hipersensibilitate de tip I :

- reactii anafilactice = se declanseaza in decurs de 3-4 minute
- manifestarile clinice depind de calea de patrundere a alergenului si de cantitatea de histamina
eliberata
- reactii cutanate – sunt cu eritem, urticarie, prurit, dureri de cap
- exista un nivel foarte scazut al histamine plasmatice
- reactii atopice – atopia defineste starea de hipersensibilitate imediata cu substrat ereditar .
- rinita alergica / febra de fan = secretie abundenta a glandelor epiteliului nazal , iar astmul bronsic –
prin contractia mm cailor respiratorii .
- alergiile la alimente : oua, peste, fructe de mare, portocale, alune, fructe de padure, bere, miere de
albine, capsuni, zmeura.

Testarea starilor atopice

21
Testele cutanate constau in injectarea subcutanata a alergenilor in diferite dilutii . La organism alergic ,
reactia de hipersensibilitate se manifesta in cateva minute prin aparitia la locul injectiei a unei reactii
inflamatorii , pruriginoase , inconjurata de o zona mai extinsa de eritem.
Alergenul injectat se leaga specific de IgE fixat pe mastocitele din piele . Mastocitele elibereaza
histamina in cateva minute , cauzand edemul localizat , eritemul si pruritul
Combaterea acestor stari se face prin evitarea alergenelor , prin terapie medicamentoasa si prin
imunoterapie .
Imunoterapia / hiposensibilizarea consta in administrarea planificata a alergenului la pacient pentru a
diminua sinteza de IgE .
Alergenul – injectat saptamanal = in caz de rinita alergica , astm bronsic , anafilaxie la veninul de
insecte .
Desensibilizarea= o metoda de tratament, care presupune administrarea repetata si controlata de doze
mici de Ag.

2) Reactii de hipersensibilizare de tip II – de tip cytotoxic , dependente de Ac , sunt consectinta

actiunii fagocitelor asupra celulelor nucleate.
Mediatori : IgM , IgG si componente ale sistemului complement : C3 .
Celulele efectoare:
- macrofage
- neutrofile
- eozinofile
- celule NK => toate au receptori pentru regiunea Fc a imunoglobulinei si receptori pentru
C3.
Reactiile citotoxice dependente de Ac sunt consecutive aloimunizarii, adica au loc dupa contactul cu
Ag unui organism ale aceleiasi specii.
Aloimunizarea apare in urmatoarele situatii:
- transfuzii de sange izogrup
- aloimunitatea feto-maternala in caz de incompatibilitate Rh
- transplant de tesuturi si organe.

3)Reactiile de tip III sunt dependente de complexele imune si sunt consecinta formarii si persistentei
complexelor imune in organism.
In vivo, complexele imune se formeaza cand Ac intalnesc Ag specific. Complexele imune sunt
eliminate din circulatie, iar persistenta lor conduce la manifestari patologice.

Complexele imune in vivo se formeaza in urmatoarele 3 situatii:

1) in infectii cronice cu:
- streptococ alfa-hemolitic
- stafilococ
- virusuri hepatice B, C
- HIV => Ag persista timp indelungat -> se sintetizeaza Ac specifici, se formeaza complexe
imune care se depun in tesuturi.
2) complexele imune pot fi rezultate in urma unor procese patologice autoimune. Sinteza continua
de Ac determina formarea complexelor imune care nu pot fi eliminate in ritmul formarii si se depun.
3) complexele imune se pot forma cu Ag exogene care nu se multiplica in organism, dar patrund in
mod repetat in cantitate mare => astfel, Ag animale, vegetale, fungice, dupa inhalarea repetata in
plamani, induc sinteza locala a Ac si formarea complexelor imune.
Complexele imune interactioneaza cu celulele sistemului imunitar (macrofage, limfocite) producand
activarea sau inactivarea lor.
Eliminarea complexelor imune din organism depinde de urmatorii factori:
a) dimensiunile complexelor imun;
b) izotipul Ac
c) disponibilitatea proteinelor complementului.
Complexele imune sunt legate de receptorii celulelor din compartimentul de transport. Celulele
transportoare ale complexelor imune sunt eritrocitele.

Maladii determinate de complexele imune

I. Maladia pulmonara a fermierilor

22
- indusa de complexele imune cu Ac specifici fata de Ag actinomicetelor => acestea sunt
microorganisme cu un caracter intermediar intre bacterii si ciuperci; unele sunt patologice pentru om,
putand determina chiar astm bronsic
- aceste actinomicete se dezvolta pe suprafata materialelor vegetative si sunt inhalate impreuna cu
praful, inducand astfel maladia.
II. Maladia pulmonara a crescatorilor de pasari -> determinata de C.I formate in vivo cu Ag aviare
Reactiile de tip IV/de hipersensibilitate intarziata -> necesita mai mult de 12 h pentru a putea
fi evidentiate.
 Particularitati:
- aparitie lenta, cu amplitudine maxima la 24-72 h de la contactul cu Ag;
- nu afecteaza un organ tinta, ci este o stare sistemica cu simptome generalizate;
- sunt dependente de Ac, de limfocitele T;
- se manifesta in tesuturi vascularizate SI nevascularizate.
Declansatorii acestor reactii sunt:
- substantele anorganice:
 clorura de mercur
 sulfatul de nichel
 componenti ai cromului
 coloranti de anilina
- glucidele
- substantele proteice produse de Mycobacterium tuberculosis (tuberculina)
- celulele intregi al caror perete este rezistent la actiunea Ac si complementului
- fungii (Candida)
- parazitii
- virusurile (rujeolic, herpetic).

Se cunosc 3 tipuri de reactii IV:

A) Reactie de hipersensibilitate intarziata de tip tuberculinic
- tuberculina = o substanta proteica netoxica care se elimina extracelular
- la organismele infectate sau care au o experienta anterioara a contactului cu Ag Mycobacterium
tuberculosis dobandita prin vaccinare, reinjectarea celulelor de M. tuberculosis vii sau moarte
determina o reactie de hipersensibilitate intarziata severa => se produc leziuni tisulare cu eritem local,
reactie inflamatorie, puroi si necroza atunci cand reactia este “+”
- dupa contactul secundar cu Ag de M. tuberculosis se produc 2 tipuri de raspuns:
 o reactie locala, cu aparitia unei congestii si a unui edem la locul infectiei
 o reactie focala care consta in activarea focarelor de tuberculoza existente in organism =>
focarele se activeaza printr-o reactie inflamatorie locala.
B) Reactie de hipersensibilitate granulomatoasa
- se manifesta intre 21-28 de zile
- granuloamele se formeaza prin agregarea si proliferarea macrofagelor => pot persista cateva
saptamani
- aceasta reactie este produsa de Ag persistente, fiind cea care determina efectele patologice ale
infectiei cu M. tuberculosis
! ! ! Granulomul pulmonar este consecinta reactiilor inflamatorii cronice a tesuturilor care
inconjoara celulele infectate cu M. tuberculosis.
C) Reactie de hipersensibilitate de contact/Dermatita de contact
= inflamare a tegumentului, ca o leziune tegumentara cu eritem, edem si distrugerea epiteliului
la locul de contact cu alergenul
! ! ! Reactia este maxima la 48-72 h dupa contact.
- este rezultatul sensibilizarii limfocitelor
- in general, la om, dermatitele de contact sunt provocate in mediul profesional (ciment, uleiuri,
coloranti, etc.)
- testarea se face prin aplicarea substantei direct pe tegument -> reactia se citeste dupa 48 h => o
reactie “+” se manifesta prin eritem si eruptie veziculara.
*Anticorpi anafilactici: Reaginele
sunt Ac care fixeaza prin fragmentul lor Fc pe receptorii specifici exprimati la suprafata bazofilelor
si mastocitelor. Se disting 2 tipuri:
- Ac cu fixare lenta in numar mic, dar cu o fixare puternica

23
- Ac cu fixare rapida
*Mediatorii reactiei anafilactice
Activarea bazofilelor antreneaza doua fenomene care stau la baza eliberarii mediatorilor:
-Eliberarea mediatorilor preformati din granule
Granulele bazofilelor si mastocitelor fuzioneaza cu membrane celulara si isi elibereaza continutul
in mediul extracelular: histamina, injectarea histamine subcutanat, bronhoconstrictie prin actiune
directa,heparina, etc.
-Sinteza de mediatori de neoformatie in membrane celulara
-Sinteza de citokine

Capitolul 3

Antigenele (Ag)
Ag = structuri moleculare ce sunt recunoscute de catre receptorii limfocitari specifici ai sistemului
imun.
Receptorii limfocitari sunt prezenti pe : limf. T = TCR (”T” cell receptor) si limf. B = BCR
Ag – componente:
 Un purtator „carrier” – cea mai mare componenta
 Epitop -> confera individualitate chimica + specifica antigenica mol. Nonself
Nu intreaga molecula de Ag reactioneaza cu receptorul limfatic(=paratop), ci doar o mica parte din ea
( = epitopul).
2 Tipuri de Ag : exogene – bacterii, virusuri, paraziti
endogene – tumorale
Imunogenitate = capacitatea Ag de a induce un raspuns imun, in tot organismul individului
Antigenitatea = proprietatea Ag de a se combina cu Ac (receptorul limf.)
*Toate imunogenele sunt Ag, nu toate Ag sunt imunogene
Odata recunoscute Ag de catre cel. SI, daca sunt imunogene, declanseaza o serie de reactii imune :
1. Activarea limfocitelor care poseda Ac potriviti
2. Sinteza de Ac specifici
3. Instalarea memoriei imunologice
4. Raspunsul imun efector specific

Conditiile dependente de molecula de Ag:

A. Molecula sa fie straina, „non self” pt ca nu se produc reactii cu componentele „ self”.
a) Ag autologe – se gasesc in cadrul aceluiasi individ
b) Ag singenice – se gasesc la indivizi identici genetic (Ex: gemenii monozigoti ).
c) Ag alogene – se gasesc la membrii diferiti genetic ai aceleasi specii
d) Ag xenogenice – se gasesc la specii diferite
B. Greutatea moleculara – sa fie mai mare de 40 Kda. Marimea poate influenta in 2 moduri
imunogenitate:
a) Nr. Si diversitatea epitopilor creste proportional cu dimensiunea proteinei
b) Moleculele mari pot fi fagocitate
Haptenele = molecule prea mici pt a fi imunogenice, cunoscute si sub denumirea de Ag „incomplete”
sau „partiale”. Nu pot induce un raspuns imun prin ele insele, dar pot reactiona cu produsii acestui
raspuns. Ex de haptene: antibiotice, analgezice.
Haptenele pot deveni imunogene daca sunt cuplate in vivo sau in vitro cu o molecula de dimensiuni
mari, de regula o proteina, care ea insasi este imunogena = mol. Carrier .
C. Structura moleculei, compozitia chimica si structura spatiala conditioneaza imunogenitatea Ag:
Proteinele sunt cele mai puternic imunogene, Lipoproteinele sunt imunogene proteice complexe,
prezente pe membr. Multor celule , Polizaharidele sunt marea majoritatea neimunogene.

Epitopii, numiti si grupari determinate sau determinanti antigenici sunt situsuri, aflate pe suprafata sau
in interiorul Ag cu care reactioneaza Ac si receptorii celulelor T sau B.
Anticorpii poseda un situs de combinare, paratop. Efectorii celulari ai Rasp. Imun Specific sunt limf.
T si B. Cele mai multe Ag sunt timo-dependente : necesita recunoasterea de catre ambele limfocite.
Epitopii pot fi : lineari sau discontinui.
Au ca functii : determina specificitatea moleculei de Ag, sunt imunoreactivi si intre ei exista
competitie antigenica.

24
Imunopotenta = capacitatea unei regiuni a moleculei de Ag de a servi drept antigenic si de a induce un
raspuns imun specific. DPDV al imunopotentei, exista epitopi: dominanti, subdominanti si criptici.
D. Sa aiba o perioada de persistenta in organism, in special epitopii
E. Cantitatea optima de imunogen
F. Cunoasterea intervalului de timp dintre administrarile unui vaccin.
G. Asocierea cu adjuvantii

Conditiile dependente de organism :

a) Varsta individului
b) Conditia fiziologica a organismului
c) Specia
d) Diferentele genetice
e) Calea si modalitatea de acces a Ag la sistemul imun al organismului gazda.

Clasificarea Ag:
- in functie de structura, origine, sursa, inrudire genetica, modul de prezentare.
Antigenele T D (T dependente) – necesita cooperarea limf. B cu limf. T helper pt inducerea de Ac
specifici.
Antigenele T I (T independente) – mol. Ce nu sunt prelucrate in APC, capabile sa stimuleze limf. B.
Sunt de 2 tipuri :
 Ag T I de tip 1 – provoaca multiplicarea mai multor clone de limfocite, indiferent de
specificitatea acestora.
 Ag T I de tip 2 – induc un raspuns specific, prin legarea receptorilor IgM.
Clasificarea Ag:
1. In raport cu capacitatea de a induce r. Imune si de a reactiona cu Ac :
Ag complete / incomplete (haptene)
2. In raport cu modul de formare : naturale / sintetice
3. In raport cu originea : animale / vegetale / bacteriene / virale
4. In functie de sursa Ag: externe / interne
5. In raport cu gradul de inrudire genetica: autoAg / Ag singene / aloAg / xenoAg
6. In functie de intensitatea raspunsului imun: slab imunogene/ puternic imunogene
7. In functie de forma sub care apar: Ag solubile / Ag celulare

Antigenele MHC = complexul major de histocompatibilitate

Se mai numesc si Ag de transplantare. In functie de capacitatea lor de a stimula raspunsul imun de
respingere a grefei, avem Ag MHC tari + slabe.
Ag tari -> apartin claselor I si II + sistemului HLA (human leucocyte Ag); principala bariera in calea
transplantului de tesuturi, organe.
Ag usoare -> determina respingerea lenta a grefei de piele (cca 200zile)

3 Clase de molecule de MHC : I , II , III.

Ag MHC de clasa I :
- prezente pe membrana tuturor celulelor nucleate din organsim, rol in prezentarea epitopilor.
- o molecula de MHC cl I este alcatuita din:
 1 lant H (heavy) polipeptidic glicolizat, asociat cu B-2 microbulina (polipeptid din ser)
Catena H este distribuita in urmatoarele 5 domenii: 3 domenii extracelulare,1 transmembranar, 1
hidrofil cito-plasmatic.
Ag MHC de clasa II :
- sunt tot glicoproteine membranare, insa sunt codificate de genele din clasa II ale MHC.
- formate din 2 lanturi polipeptidice: lant alfa si unul beta
- distributie celulara mai redusa, situate in special pe monocite, macrofage, celule dendritice
- rol de a prezenta limf. T helper epitopi rezultati din APC
Ag MHC de clasa III :
- nu sunt membranare, nu au rol in prezentarea Ag
- unele sunt implicate in raspunsul imun, in distrugerea celulelor:
 Direct – prin THF –alfa si beta
 Prin intermediul Ac specifici – componentele complementului C2, C4, factorul B
- rol in producerea de anafilatoxine si subst. Chemotactice

25
Ag tumorale :
Clasificare, dupa modul de inductie a exprimarii genice, Ag prezentate pe celula maligna:
# Ag virus-induse, exprimate in novo
# Ag celulare derepresate odata cu cancerizarea

Alte Ag :
Ag virale – componente proteice ale capsidei virale
Ag bacteriene – de mai multe categorii:
 “O” somatice
 “H” flagelare sau ciliare
 “F” fimbriare
 “K” de invelis
 “Vi ” de suprafata
Ag parazitare – pot fi particulare (legate de celula) sau solubile. Ex: Plasmodium, Ieishmania,
Toxoplasma, Trypanasoma.
Ag celulare – prezente pe membrana sau in interiorul celulelor pluricelulare. Ag sistemului ABO

Superantigenele :
- familie de molecule care stimuleaza un numar foarte mare de LT
- majoritatea lor sunt exogene, toxine ale unor bacterii ; pot fi si endogene
- cele mai studiate sunt: superAg Mis (minor lymfocyte-stimulating) existent doar la soareci
- mecanism de actiune diferit de Ag clasice: stimuleaza LT in forma sa intergrala, fara a fi in prealabil
prelucrat in peptide si se leaga de alti AA
Imunizarea:
Cuprinde o prima administrare pe cale subcutanata intramusculara, intraperitoneala sau i.v. a Ag
urmata tot la 3 saptamani de rapel. Se pot obtine 2 tipuri de seruri:
1. Imunoseruri polivalente – reactiv complex, variabil dupa fiecare rapel dar de mare afinitate.
Seruri monoclonale – foarte omogene, pot avea o reactii incrucisate neasteptate si o afinitate variabila.

Capitolul 6

Complexul major de histocompatibiitate (MHC)

Prinderea sau respingerea unui tesut depinde atat de structura antigenica a donatorului cat si de cea a
receptorului si denumesc Ag raspunzatoare de rejet drept antigenice de transplantare sau
compatibilitate histologica.
Tipuri de grefe:
-autogrefele-efectuate in cadrul aceluiasi individ
-singrefele/izogrefele-implica transferal de tesut normal intre indivizi identici genetic
-alogrefele/homogrefele-reprezinta transferul tesutului normal intre indvizi genetic diferiti din cadrul
aceleasi specii
-heterogrefele/xenogrefele-implica transferul tesuturilor intre indivizi din specii diferite

In timp s-a demonstrate ca incompatibilitatea dintre diferite tesurturi variaza, gazda putand elima grefa
violent sau lent, ducand la concluzia ca exista 2 categorii de complexe genice: una incadrata in
complexul major de histocompatibilitate (MHC) iar cea de a doua in complexe minore de
histocompatibilitate (mHC)

Caracteristici ale antigenelor de histocompatibilitate

- sunt antigene prezente pe suprafata tesuturilor sau celulelor
- induc raspunsul imun al organismului
- cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produsii genelor MHC

Clasificarea genelor MHC:

- Genele clasei I-codifica Ag fr transplantare de pe suprafata celulara si Ag serologice
- Genele clasei II-codifica o serie de Ag numite Ag Ia exprimate primar pe limfocite; controleaza si
nivelul raspunsului fata de anumite Ag si se numesc gene Ir
- Genele clasei II-controleaza expresia unor component ale sistemului complement

Localizare: complexul MHC se afla pe bratul scurt al cromozomului 6

26
Distributia moleculelor MHC:
- Ag MHC de clasa I- se gasesc pe suprafata tuturor celulelor nucleate sip e plachete
-rol in prezentarea la suprafata a unor Ag endogene limfocitelor CD8 pozitive
- Ag MHC de clasa II-se gasesc pe suprafata macrofagelor,celuleor T umane avtivate, celulele
dendritice,limfocotele B, cellule endoteliale

Structura:
MHC I si II sunt glicoproteine de suprafata celulara, contin 10% carbohidrati si 90%proteine
-MHC I-constituit din 2 lanturi polipeptidice:alfa (lant greu) si un lant mai mic, asociat necovalent,
beta2-microglobulina.
MHC II-format din asocierea necovalenta a 2 lanturi polipeptidice alfa si lantul beta

Functiile MHC:
-prezentarea antigenului
-MHC I si II pot servi drept tinte pentru raspunsul imun in rejetul grefelor
-semnalizare prin intermediul moleculelor co-receptor pentru celulele T citotoxice si Thelper
-producerea de Ac anti-MHC la recipientul incompatibil in cazul transplantelor
-reactie limfocitara mixta
-reactia grefa contra gazda
-reactia de limfoliza alogeneica mediate celular

Capitolul 8

Organele cu rol in imunitate

Sunt 3 tipuri de organe imune:
 Stem
 Primare
 Secundare
Organele sușă:
1. Sistemul hematopoietic si celulele stem
2. Mezodermul embrionar si ficatul fetal
3. Maduva osoasa
Organele limfoide primare
1. Timusul = organ limfoepitelial, in interior e populat cu promocite= precursoare ale limfocitelor
T.
-in timus productia de limfocite e continua, realizata in absenta oicarui stimul antigenic.
Zona corticala este impartita intr-o regiune periferica subcorticala ce contine limfocite proaspat intrate
in timus si corticala profunda. Se produce selectia pozitiva a limfocitelor T.
Zona medulara – characteristic ei este prezenta corpusculilor Hassall. Se produce selectia negative a
limfocitelor T. in urma selectiilor “-” si “+” din timus sunt eliminate 95% din clonele de ly T, doar 1-
5% sunt exportate in circulatie in organelle limfoide secundare.
2. Maduva osoasa hematogena este sediul celului stem pluripotente si a celulelor precursoare
mieloide si limfoide. Acestea au 2 proprietati principale:
 Se autogenereaza pt a mentine constant nr de cellule stem
 Se diferentiza spre una din seriile sanguine(granulocitara, eritrocitara, monocitara, limfocitara,
megacariocitara)
-se gasesc: cellule suse, hematii, PMN, monocite, limfocite B
In etapele initiale de embriogeneza, principalul furnizor de cellule susa pentru toate elementele
figurate ale sangelui este ficatul embrionar.
Organele limfoide secundare (periferice):
 Ganglionii limfatici= structure limfoide mici nodulare, conectate direct la circulatia limfatica.
-Contin 3 categorii principale de celule:
 Celule limfoide (LT, LB)
 Celulele sistemului macrofag mononuclear
 Cellule dendritice si cellule conjunctive
-Au functie dubla: excluderea agentilor patogeni si dezvoltarea raspunsului imun specific
 Splina este organul limfoid cel mai voluminos, al 2lea ca importanta.
-se aduna si se distrug celule moarte si e sediul de depozitare a rezervelor de fier.

27
 Amigdalele reprez principalul organ al inelului limfatic Waldeyer. Ofera protective cailor
respiratorii superioare.
 Placile Peyer sunt aglomerari de cellule limfoide associate mucoasei intestinului subtire.
Sintetizeaza Ig din clasa IgA care controleaza popularea bacteriana a IS.
 Apendicele este organ limfoid anexat tubului digestive.
Inelul limfatic Waldeyer, placile Peyer si apendicele sunt reunite sub denumirea GALT(gut-associated
lymphoid tissue), colecteaza antigenele de pe suprafata epiteliala a tractului gastro-intestinal.

Capitolul 9

Celulele implicate in raspunsul imun

Limfocitele T si B, sunt elementele centrale ale raspunsului imun specific, urmate de celulele NK,
celule fundamentale alaturi de fagocite in imunitatea naturala. Monocitele/Macrofagele, neutrofilele,
eozinofilele, bazofilele si mastocitele actioneaza in diferite momente ale raspunsului imun.
Trombocitele intervin in lupta antiparazitara iar globulele rosii permit eliminarea complexelor imune,
jucand un rol important in imunitate.
Morfologia celulelor imunitatii
La adult limfocitele sangvine variaza intre 1000 si 4000/mm 3.
Pe baza caracterelor morfologice, este posibila identificarea a doua tipuri de limfocite normale:
 Limfocite mici (7-9 µm). Procentul lor depaseste 85% din totalul de limfocite. Aceasta grupa
neomogena cuprinde cea mai mare parte din limfocitele T, limfociteleB, celulele dentritice si rarele
celule stem hematopoietice circulante.
 Limfocitele mari cu granulatii (diametrul mai mare de 9-12µm ) Procentul lor este de 5% pana
la 15% din totalul de limfocite. Se gasesc cel putin doua tipuri de celule: NK si limfocitele T
citotoxice.

Clasificarea limfocitelor
Dupa functiile limfocitelor. Studiul acestora a demonstrat ca pe langa limfocitele B, exista si o mare
varietate functionala de limfocite T ajutatoare (helper), supresoare, citotoxice sau responsabile cu
imunitatea intarziata. Functionalitatea diversa este dificil de studiat in practica curenta.
Celulele stem hematopoietice multipotente si progenitorii
La om, studiul progenitorilor hematopoietici se face pe culturile de celule medulare sau sanguine.
Procentul de celule stem hematopoietice si de progenitori, intre celulele mononucleate din maduva
osoasa umana, este o celula la 300-600. Caracteristicile celulelor hematopoietice sunt: pe de-o parte
absenta markerilor de diferentiere si pe alta parte, prezenta antigenului CD34.
In timpul diferentierii limfocitelor B si T celulele pierd progresiv antigenul CD34 si exprima in schimb
moleculele CD2 (limfociteleT) si CD19 (limfocitele B)

Limfocitele
Limfocitele sunt celule care in cursul elaborarii raspunsului imun, recunosc specific antigenul si de
aceea se mai numesc imunocite. De aici deriva denumirea de sistem limfocitar=sistem limfoid. Toate
celulele acestui sistem poarta pe suprafata lor, molecule cu rol receptor, capabile sa recunoasca
specific determinantii antigenici straini.
In conceptia moderna, limfocitul este celula centrala a sistemului imunitar.
Limfocitele mature au dimensiunile cuprinse intre 8-15 Ωm cu un nucleu mare si rotund. Recunosc si
reactioneaza cu non-self-ul prin intermediul unor receptori de membrana pentru antigene (BCR, TCR)
Procesul de maturare a limfocitelor, se desfasoara in doua faze:
 Faza antigen-independenta are loc la nivelul organelor limfoide primare.
 Faza antigen-dependenta are loc la nivelul organelor limfoide secundare unde celula „virgina”
sau „naiva” este stimulata antigenic, si se transforma in limfocit matur cu memorie imunologica
si/sau functii efectoare.
In functie de modul si locul de instruire al precursorilor, limfocitele se impart in doua clase, sau
subpopulatii majore: clasa celulelor T – timodependente si clasa celulelor b –medulardependente. Ele
neputand fi deosebite decat prin evidentierea tipurilor de receptori pentru antigen (BCR sau TCR)

Caracterele comparative ale limfocitelor B si T

Limfocite B Limfocite
T

28
 Maturare Maduva osoasa Timus
Receptor BCR-Ig de TCR
Ag membrana
(IgM, D,
G,A,E)
Ag Native solubile Prelucrate-
recunoscut peptide
legate de
molecule
MHC
Epitopi Conformationali Secventiali
Secventiali de
suprafata
Imunitate Imorala Celulara
Markeri CD19-32 CD3
CD40 CD4
CD8

In afara celulelor T si B, in populatia limfocitara exista o a 3-a clasa care cuprinde limfocitele nule
sau celulele NK.
Cele mai semnificative functii ale limfocitelor sunt:
 Pastreaza memoria imunologica dupa un prim contact cu antigenul
 Limfocitele activate secreta mediatori moleculari (limfokine) cu rol in imobilizare si
augmentarea imunitatii celulelor efectoare nespecifice.
 Recunoasterea epitopilor
 Unele limfocite pot actiona diect asupra celulelor tinta

Clasa limfocitelor B (LB)

Limfocitul B este celula efectoare a raspunsului imun mediat umoral, dar are si rolul de captare si
prezentare a antigenului specific.
Limfocitul B recunoaste si prezinta numai antigenele moleculare mici (peptide). Dupa stimularea
antigenica se diferentiaza in plasmocite, secretoare de anticorpi, si limfocite cu memorie in functie de
natura receptorului.
Trecerea de la celula stem la LB matur si apoi in plasmocit se face printr-o serie de etape intermediare
Celula stem multipotentaCelula pro-BCelula pre-BLimfocitul B imaturLimfocitul B
matur(„virgin”)Limfoblast (celula capabila sa se divida) Plasmocit
Limfocit B cu memorie
 Limfocitul B matur – este stadiul final al fazei antigen indepndente. Poate fi gasit in maduva
osoasa, in organele limfoide secundare si in sangele periferic. Organizarea acestor celule se face in
clone; fiecare clona provenind dintr-o singura celula, cu un anumit receptor de Ag. Toti membrii unei
clone ai aceleasi tipuri de gene si drept urmare imunoglobulinele de membrana rezultate (BCR) vor
recunoaste acelasi epitop existent pe suprafata antigenelor native solubile,fie ca este unul
conformational fie unul secvential.
 Limfoblastul (12-15 µm) – Aparut in urma activarii limfocitelor B mature. In acest stadiu
celula poate incepe productia de Ig, dar in cantitate redusa.
 Plasmocitul (pana la 20 µm) – stadiul final din evolutia LB.
-durata de viata este de cateva zile si poate produce 5-10.000 molecule de Ig/secunda.
 LB cu memorie. Sunt celulele cu viata lunga care exprima pe suprafata receptori de antigen de
tip IgG si IgA. La un nou contact cu Ag, aceste celule se activeaza rapid, si se transforma in
plasmocite care secreta Ig de mare afinitate.

Clasa limfocitelor T (LT)

-80% din totalul limfocitelor circulante
-valori normale in sange – 1620-4320/mm3 (intre una si 18 luni)
- 590-3090/mm3 (dupa 18 luni)
-isi au originea in celula stem multipotenta localizata in maduva osoasa la adult si in ficatul embrionar.
Exista doua topuri de receptori: TCR1 si TCR2 format din alfa si beta, care impart LT in doua lineaje
diferite.
Limfocitele T realizeaza urmatoarele functii:
29
 -lizeaza celulel care exprima molecule nonself pe suprafata lor
-regleaza raspunsul imun
-mediaza reactiile de hipersensibilitate intarziata
Aceste functii sunt rezultatul heterogenitatii functionale si se datoreaza activarii unor subspopulatii
distincte de limfocite T:
-Limfocite Tc- au pe suprafata lor markerul T8 (CD8)
-Limfocite Th-au pe suprafata markerul CD4
-Limfocite Ts (CD4)
-Limfocite Td sau Tdh (CD8)
Limfocitele Th (helper)
LTh stimuleaza functiile LB, a celulelor T citotoxice si LT supresoare a caror activitate
este ependenta de interactiunea prealabila a antigenului.
LTh recunosc numai determinanti antigenici cuplati cu molecule MHC de clasa II si prezenti de
celulele prezentatoare de antigen(APC)
CD4 pozitive pot fi de doua topuri: LTh1 (activeaza raspunsul imun celular) si LTh2 (activeaza LB
specifice)
Limfocite T citotoxice (LTc sau LTC)
Au un rol important in apararea antivirala, si sunt principalele celule efectoare cu rol in respingerea
acuta a grefelor si in distrugerea celulelor tumorale.
Limfocitele T supresoare (LTs) - au functii reglatoare ale raspunsului imun si determina limitarea
expansiunii clonale a LT si LB si suprimarea raspunsului imun.
Limfocitele Ts - se pot clasifica, dupa natura inhibitiei: nespecifice, antigen-specifice si
imunoglobulin-specifice.
Limfocitele T amplificatoare (LTa) - au rolul de amplificare a diferentierii si proliferarii celulelor K,
NK, Tc.
Celulele NK. (15% din totalul limfocitelor)
Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici LT sau LB si de aceea au fost
denumite celule „nule”. Ele actioneaza asupra celulelor tinta pe care le distruge in prezenta
anticorpilor, fara interventia complementului. Celulele NK ucid, fara restrictie MHC, celulele
tumorale, celulele infectate viral, bacterian, sau bacterii izolate, fungi, paraziti, desi nu au receptori
specifici pentru antigen.
Distrugerea celulelor se poate realiza prin:
 Citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi –ADCC
 Citotoxicitatea directa. Principalele etape ale procesului litic sunt:
-Recunoasterea si „legarea” tintei
-Activarea mecanismelor litice
-Lansarea loviturii litice
-Desprinderea de pe celula tinta.
Celule prezentatoare de antigen (APC)- au ca rol prezentarea la suprafata celulei (pe membrana) a
epitopilor antigenelor straine, cu scopul recunoasterii acestora in vederea initierii reactiei imune.
Macrofagele. (20-25 µm)
Sunt celule de prima importanta ale sistemului imunitar; recunosc; fagociteaza si prelucreaza
intracitoplasmatic structurile non-self pe care le prezinta apoi sub forma adecvata limfocitelor T.
Macrofagele au si o functie de reglare a raspunsului imun regland intensitatea stimului antigenic, dar
intervin si in activitatea limfocitelor.
Macrofagele au si un efect citotoxic sau citostatic asupra celulelor tumorale asupra carora actioneaza
impreuna cu Nk
Macrofage activate - apar numai in cursul reactiei imune. Pentru a fi activate necesita primirea unui
semnal activator de la limfocitele Th1.
Macrofagele armate - reprezinta un subset de celule fagocitare care actioneaza selectiv si specific
asupra unui anumit antigen. Semnalul stimulator eliberat de LT
Celule dendritice. (DC)
Caracteristica functionala majora a DC este capacitatea de stimulare a LT, in cadrul initierii
raspunsului imun si de fagocitoza.
Astrocitele.
Au rolul unui pivot intre LT si neuroni si au o activitate fagocitara, secretorie si functia de prezentare a
antigenului catre LT.
Celulele Langerhans- se gasesc in piele si stimuleaza LT.

30
Capitolul 10

Structuri moleculare de membrana cu rol imunologic

Prin descoperirea tehnicii de producere a anticorpilor monoclonali (AcMo), s-au putut identifica
populatiile si subpopulatiile limfocitare T si B. Aceste proteine au fost denumite antigene sau
markeri, intrucat pot sa diferentieze si sa identifice, sa marcheze diferitele populatii limfocitare.
A fost stabilit grupul de AcMo („cluster”) care evidentiaza aceeasi structura antigenica de membrana,
grup care a fost reunit sub denumirea de clase de diferentiere (CD) si o cifra.
Markerii CD – clasele de diferentiere
Antigenele CD sunt utilizate nu numai in clasificarea limfocitelor, ci si in identificarea celulelor care
participa la raspunsul imun, in izolarea acestora si stabilirea rolului lor functional. Unele CD sunt
exprimate pe toate celulele unei populatii sau subpopulatii, aflate pe toate treptele dematurare si se
numesc panmarkeri.
Principalele antigene de diferentiere celulara (CD) evisentiabile cu AcMo.
Limfocite T: CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD7
Limfocite B: CD19, CD20, CD21, CD79
Antigene de activare: CD25
Markeri NK: CD56, CD57
Markeri mielo-monocitari: CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD16
Alti Markeri: CD45, CD45RA, CD45RO
Markerii sunt implicati direct in activarea si functia celulelor, avand diverse roluri:
 De receptori
 De trasnmitere a semnalului de activare
 De promovare a adeziunii si a interactiunii celula-matrice extracelulara.
Receptorul pentru antigen al celulei T.
Structura de recunoastere a antigenului de pe suprafata celulara este receptorul celulei T pentru
antigen (TCR)
Exista doua tipuri de TCR:
 TCR-1 ; apare in ontogenie
 TCR-2 ; acest tip de receptor sunt predominante in viata adulta
Alti markeri T
 Co-receptorii: Cele mai importante celule auxiliare sunt CD4 si CD8.
-Co-receptorul CD4 se leaga de moleculele MHC de clasa II si este prezent pe suprafata LTh
-Co-receptorul CD8 se leaga de MHC de clasa I si se afla pe suprafata LTc/s sau a precursorilor
lor.
Ambii co-receptori sunt stans asociati cu TCR si au functia de semnalizare, de traducere
a semnalului, si de intarire a adeziunii limfocitului de APC (CD4) sau de celula tinta (CD8)
-Alti co-receptori. Alte molecule cu rol de co-receptor asociat sau nu cu cel de adeziune:CD45,
CD40L, CD28, CTLA-4, CD5 si CD27. Acesti receptori si co-receptori au un rol foarte important in
procesul de recunoastere antigenica, de activare si proliferare limfocitara, in celula de cooperare
celulara, si in functiile efectoare.
 Markerii pan-T sunt reprezentati de antigenele CD2, CD5, CD7, care sunt prezente la nivelul
celulelor imature si mature.
Structura TCR alfabeta
Limfocitele T (TCR) recunosc antigenulpe suprafetele celulare numai in contextul produsilor MHC,
fenomen de restrictie MHC. Antigenele sunt reprezentate de oligopeptide legate in cupa MHC I sau II
TCR este format din lanturi alfa si beta, fiecare dintre ele prezentand cate doua domenii de 110
aminoacizi.
Pe suprafata limfocitelor T moleculele TCR sunt asociate stabil cu un complex de molecule invariabile
numit CD3. Regiunea transmembranara a CD3 contine reziduuri acide cu sarcina negativa.
Structura complexului TCR:CD3. Receptorul pentru antigen al celulei T este format din 8 lanturi
polipeptidice. Doua sunt lanturi alfa si beta ale TCR, care recunosc antigenul
Organizarea genelor pentru TCR. TCR este molecula responsabila de recunoasterea specifica a
complexului antigen MHC.
Pentru lantul beta genele se gasesc pe cromozomul 7 la om si constau in aproximativ 100 de segmente
genice V
Pentru lantul alfa genele se afla pe cromozomul 14 la om. Exista aproximativ 100 segmente genice V.
In cazul genelor TCR functioneaza mecanismul excluziei alelice.

31
Receptorul pentru antigen al celulelor B (BCR)
Anumiti receptori sunt si markeri pentru unele celule: receptorii pentru antigen pe suprafata LB sunt
si markeri pentru acestea, deoarece LB sunt singurele celule din organism care poseda molecule de Ig
sub forma de proteine integrale.
Celule B mIg Ig Markeri
secretat membrana
e ri
Celula - - MHC II
stem CD10
CD19
CD38
Pro-B - - CD45R
MHC II
CD19
CD38
CD40
Pre-B Lant µ - CD45R
MHC II
CD19
CD20
CD38
CD40
B imature IgM - CD45
MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
B mature IgM, - CD45R
naive IgD MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
Limfobla - IgM CD45R
st B MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
B cu IgG,Ig - CD45R
memorie A, IgE MHC II
CD19
CD20
CD21
CD40
Plasmocit - - CD19
IgG,Ig CD20
A, IgE CD21
CD38
PCA-1
Alti markeri ai celulelor B
 Markeri pan-B, sau markeri de lineaj, sunt reprezentati de CD19 si CD20.
 Co-receptori.
-CD19 SI CD21 (CR2) se cupleaza simultan cu BCR
-CD45 participa la semnalizarea BCR

32
 -CD40 intervine in proliferarea Ag-dependenta a LB naive in repaus si creste exprimarea
moleculelor membranare din familia B7 favorizand cooperarea LTh cu LB
-Familia B7 (B7-1 si B7-2)
-Prezenta moleculelor MHC de clasa II
 Molecule de adeziune celulara faciliteaza interactiunile LB-LT prin mentinerea si stabilizarea
legaturii dintre aceste doua tipuri de celule: LFA-1,LFA-3 (CD58), ICAM-1 (CD45), V-CAM
(CD106).
Moleculele de adeziune celulara.
Moleculele de adeziune celulara (Cam) sunt glicoproteine integrale. Ele se impart in cinci familii:
integrine, selectine, cadherine, molecule mucine-like si superfamilia de imunoglobuline.
Integrinele sunt formate dintr-un lant alfa, care contine situsuri de legare pentu cationi si un lant mai
mic beta. Integrinele se leaga de CAM de pe alte celule si/sau de matricea extracelulara. Cea mai
cunoscuta clasificare a integrinelor este dupa natura lantului beta (beta1-beta7) si cuprinde trei familii
imunologic importante:
 Subfamilia beta1 integrinelor
 Subfamilia beta2 integrinelor
 Subfamilia beta3 integrinelor (citoadezinelor)
Selectinele (adresine/LEC-CAM) – au rol in orientarea limfocitelor spre orientarea limfocitelor spre
ariile lor de la nivelul organelor limfoide secundare, si se leaga selectiv de carbohidranti.
Se cunosc: selectine P (trombocite sau plachete sangvine) sau CD62P
selectine E (endoteliale)
selectine L (leucocitare)

Capitolul 11

Mediatorii moleculari ai raspunsului imun

A. Citokinele – constituie un ansamblu heterogen de molecule de natura glicoproteica sau proteica
care se leaga de receptorii membranari specifici prezenti pe suprafata celulei. Sunt recunoscute ca
mediatori ai imunitatii, inflamatiei, proliferarii si diferentierii unor linii celulare. Se prezinta sub forma
de monomeri (IL-1, IL-2), dimeri (IL-5) sau trimeri (TNF). Interleukine au rol ca mesageri
interleucocitari.
Avem: limfokine (secretate de limfocite), monokine (produse de monocite), prostaglandine (PG) si
interferoni (IFN).
Clasificare: a) familia factorilor de necroza tumorala (TNF-alfa, LT-alfa, beta);
b) factorii hematopoietici (EPO, IL-3, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, OSM, LIF, SCF, trombopoietina);
c) interferoni (IFN-alfa, beta, gama);
d) fam. factorilor de transform. a cresterii (TGF-alfa, beta1,2,3, inhibin, activin);
e) alti factori de crestere (epiderm, cel. endoteliale, TGF-alfa, fibroblasti, keratinocite, derivati din
trombocite, nervi, hepatocite, insulin-like I, II);
f) fam. intercrinelor (IL-8, mGSA, IP-10, PBT, PF-4, CTAP3, NAP-2, SCDF, MCAF, MIP- 1 alfa si
beta, RANTES, I-309);
g) neclasificati (MIF, ACT-2, eotaxin).
Caractere comune: - efectele sunt redundante, asemanatoare;
- se fixeaza pe receptori specifici de mare afinitate;
- au efecte pleiotrope;
- sunt active in concentratii infinitezimale;
- pot avea actiune autocrina (asupra celulei care le-a produs), paracrina (celula vecina) sau endocrina
(la distanta);
- induc sinteza si eliberarea altor citokine (reactie in cascada sau avalansa).
Functii: - induc cresterea celulelor hematopoietice;
- au efecte pro sau antiinflamatorii;
- pot avea functii imunoreglatoare sau mixte;
- au rol in atragerea altor celule.
Familii principale: - interleukine IL-1, … , IL-18
- interferoni
- factori de necroza tumorala THF alfa si TNF beta
- factori de stimulare a coloniilor celulare hematopoietice M-CSF, G-CSF, CM-CSF
- alti factori de crestere celulara TGF, EGF (epiderm), NGF (neuron).

33
A.1 Interleukinele (IL) – citokine cu rol de mediatori sau regaltori ai raspunsului imun, legat
indeosebi de cresterea si diferentierea LT si LB.
IL-1 – produsa de APC, fibroblasti, cel. epiteliale, endoteliale, gliale, keratocite. Are rol principal in
reactia inflamatorie si inducerea raspunsurilor imune specifice. Actioneaza asupra SNC, provoaca
febra, somnolenta, anorexie. Stimuleaza migrarea in tesuturi, chemoatractia, fagocitoza, eliberarea de
citokine, ADCC. Induce diferentierea cel. stem medulare spre precursori si formarea coloniilor
leucocitare. Induce resorbtia oaselor si vindecarea fracturilor si ranilor. Stimuleaza sinteza IL-2 si
receptorului ei, fiind un factor de diferentiere si crestere a LT, de stimulare a eliberarii de limfokine.
Activeaza macrofagele. Elibereaza prostaglandinele si liza celulelor tumorale prin intermediul cel.NK.
IL-2 – produsa de LTh, LTc/s activate si de cel.NK. Stimuleaza autocrin sau paracrin proliferarea LT, a
IL-2R (propriul receptor). Sporeste productia de IFN. Se utilizeaza pt functia antiumorala in diferite
imunodeficiente, in boala Hodkin, lepra, SIDA, transplant de maduva.
IL-3 – factorul de stimulare a producerii coloniilor hematopoietice din cel. stem pluripotente. Factor
de diferentiere si stimulare functionala pt bazofile, mastocite, eozinofile si monocite. Produsa de LT
activate, mastocite, cel stomale din maduva oaselor. Actioneaza sinergic cu alti factori hematopoietici.
Stimuleaza producerea citokinelor proinflamatoare.
IL-4 – produsa exclusiv de LT si bazofile/mastocite. Actioneaza asupra LB, LT
monocitelor/macrofagelor. Stimuleaza proliferarea LB activate, diferentierea lor si comutarea
izotipului spre IgE si IgG4, producerea de IgE si exprimarea moleculelor implicate in prezentarea
antigenului si cooperarea LTh-LB in raspunsul imun umoral.
IL-5 – produsa de LT activate, Il-4 si alte limfokine. Factor de crestere al LB si de proliferare,
diferentiere si activare a eozinofilelor.
IL-6 – produsa de limfocite T si B, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale,
fibroblaste, osteoblaste. Activitate proinflamatoare, de inducere a eliberarii proteinelor de faza acuta,
de diferentiere a limfocitelor B activate si stimulare a secretiei de IgG, producerea IL-2 si IL-2R,
transformare a cel. pretoxice in Tc mature.
IL-7 – induce proliferarea celulelor pre-B, LT si monocitelor. Produsa de celule imune si neimune.
Stimuleaza proliferarea si diferentierea precursorilor liniei celulare B si T. Factor esential in
rearanjarea si sinteza TCR, in supravietuirea LT si dezvoltarea Tc si LAK.
IL-8 – produsa de monocite, macrofage, neutrofile, LT, celule endoteliale, epiteliale si fibroblaste, ca
raspuns la o varietate de stimuli care include LPS, TNF-alfa, IL-1, IL-7. Are proprietate de
chemotactism asupra neutrofilelor, bazofilelor, LT, efecte proinflamatoare si angiogenetice.
IL-9 – factor de proliferare pentru LT si mastocite, fiind secretata de LT activate (CD4) si t cu
memorie. Actioneaza asupra LB, LT, precursorilor hematopoietici si matocitelor.
IL-10 – produsa de mai multe tipuri de celule: LT, CD4+ si CD8+, LB, monocite, eozinofile,
mastocite, celule epiteliale bronsice, etc. Efectele biologice sunt pleiotrope, imunomodelatoare.
Principalele actiuni: inhibitorii asupra activitati monocitelor/macrofagelor, ale LTh1 si antiinflamatorii.
IL-11 – secretata de LT si are efecte stimulatoare asupra LB.
IL-12 – este o citokina heterodimerica de 710 kDa, produsa de APC profesioniste si are actiune dubla:
proinflamatoare si imunoreglatoare.
IL-13 – are functii de tip IL-4, dar mai putin pregnante. E o proteina produsa de LT CD4+ si CD88
activate, actioneaza la nivelul LB si monocitelor/macrofagelor.
IL-14- produsa de LT si stimuleaza LB activate. Inchiba sinteza de Ig in cazul in care LB este activat
de mitogeni
IL-15 – sursa principala placenta, dar o intalnim si in alte tesuturi ( plaman, ficat, rinichi, inima,
muschi striati) sau celule (monocite/macrofage, celule stomale medulare, epiteliale). Este o forma
alternativa a IL-2 necesara in limfopoieza si/sau modularea R.I.,plus activitate de proliferare a
mastocitelor.
IL-16 – produsa de LT, mastocite, eozinofile, celule epiteliale din caile respiratorii. Actiune
proinflamatoare si imunimodulatoare. Este chemoatractanta pentru celulele CD4+ si eozinofile,
recrutandu-le la locul inflatiei. Stimuleaza exprimarea receptorului pentru IL-2, IFNɤ si a moleculelor
de adeziune la matricea extracelulara a monocitelor si eozinofilelor.
IL-17 – actiune de stimulare a secretiei de citokine proinflamatoare, chemokine si protaglandine de
catre fibroblasti, celule epiteliale si endoteliale si a exprimarii moleculelor de adeziune de catre aceste
celule. Efecte hematopoietice, augmenteaza producerea de IL-6, G-CSF si de neutrofile.
IL-18 – intalnita pe diferite tipuri tisulare, detectata in pancreas, muschi scheletici, rinichi, ficat,
plaman, os, piele. Este secretata sub forma unui precursor de 193Aa care este clivat de ICE si rezulta o
forma activa. Actioneaza asemanator cu IL-12, ca factor stimulator asupra LTh1 si are afect de activare
a celulelor NK.
34
A.2. Factorii de necroza tumorala(TNF)
TNF- Provoaca regresia tumorilor transplantate, distrug tumora. Secretati de macrofagele stimulate de
LPS in cooperare cu LT. Prin stimulare macrofagele sunt responsabile de casexia aparuta in unele
infectii parazitare si boli neopazice datorita factotului casectina sau TNF-alfa si a unui alt factor
necrozanr limfotoxina sau TNF-beta.
Surse de TNF-alfa sunt : monocitele/macrofagele activate, celulele T activate, NK, LAK. Prodcutia si
secretia este stimulata de alte citokine.
TNF – actiune antivirala, moduleaza productia de PAF, PG, factori chemotactici, alte IL
proinflamatorii, producerea de leucotriene, induce exprimarea unor molecule de adeziune celulara,
actiune pirogenica-principalul responsabil al socului endotoxic. Actioneaza sinergic cu IL-1, IL-6,
IFNɤ fiind cel mai important mediator al inflamatiei. Sporeste sinteza si eliberarea proteinelor
inflamatoare,activeaza macrofagele, coagularea, rezorbtia oaselor, stimuleaza limfocitele T activate,
diferentierea si proliferarea limfocitelor B.
TNF- prima citokina eliberata in cursul unei reactii inflamatoare.

A.3 Interferonii (IFN)

Proteine sau glicoproteine cu activitate antivirala, imunomodulatoare, antiumorala, secretatate de
diferite populatii celulare infectate viral. Tipuri de IFN:
- Tipul I sau IFNalfa si IFNbeta-secretati de leucocite(alfa) si fibroblaste (beta) si rezistenti la pH
acid, efecte entivirale si antineoplazice
- Tipul II sau IFNɤ (IFN imun) secretat de limfocitele T si celulele NK activate, activitate
imunomodulatoare.
Efecte imonologice mai importante:
- Asupra monocitelor/macrofagelor (IFNɤ) : crestere numerica, intensificare imunofagocitozei,
activarea metabolismului si producerea unor specii reactive de oxigen
- Asupra LT (IFNɤ)-rol stimulator, manifestat prin exprimarea crescuta a moleculelor
membrananre codificate de MHC si stimularea aparitiei receptorilor pentru IL-2.
- Asupra celulelor NK (IFNbeta) – le maresc activitatea si cresc capacitatea litica a NK.
- Stimuleaza proliferarea LB activate si producerea de Ig (IFN alfa si beta).
- Asura IgA secretorii: regleaza exprimarea componentei S.

A.4. Prostaglandinele (PG) -compusi biologici activi, produsi de toate tesuturile si celulele care au
suferit un proces de stimulare la nivelul membranei citoplasmatice. Sunt sintetizate local in cantitati
mici si actioneaza scurt timp. Pe baza structurii si activitatii lor se intalnesc mai multe clase de PG:
PGA, C, D, E, F, H,I, iar in cadrul acestora exista molecule cu 1 sau 2 legaturi duble notate de tip 1 sau
2. Osursa importamta de PG o constituie macrofagele.
PGA – influenteaza metabolismul hidrtilor de carbon, stimuleaza sinteza cAMP, implicata in
transmiterea impulsurilor la nivelul SNC
PGE1 – stimuleaza formarea trombosurilor, inhiba agregarea trombocitelor, produc vasodilatatie, efect
bronhodilatator, stimuleaza sinteza cAMP, puternic efect chemostatic, inhiba excitatia nervoasa
PGE2 – produce vasodilatatie si bronhodilatatie, inhiba excitatia nervoasa si eliminarea de
noradrenalina, creste rata infiltrarii cu granulocite PMN, stimuleaza sintez de cAMP
PGF2alfa – actiune vasoconstrictoare, bronhoconstrictie, provoaca regresia corpului galben.

A.5. Factori de stimulare ai coloniilor celulare (CSF)

Au diferite structuri, sunt codificati de gene distincte si au receptori celulari specifici. Produsi de
diferite celule: LT, macrofagele, celulele aepiteliale, celulele stomale, stimulate de o infectie bacteriana
sau parazitara. Principalii CSF sunt:
GM-CSF = stimuleaza chemotacticismul si adeziunea neutrofilelor si functia lor fagocitara,
stimuleaza diferentierea si proliferarea celulelor mieloide, creste potentialul de distrugere al
eozinofilelor care actioneaza in cazul infectiilor parazitare
M-CSF = actioneaza asupra celulelor mieloide din maduva, stimuland proliferarea si diferentierea lor
in monocite si macrofage mature, creste capacitatea citotoxica a macrofagelor prin amplificarea
productiei de IL-1
G-CSF = stimuleaza proliferarea si diferentierea celulelor mieloide spre seria granulocitara neutrofila,
creste exprimarea moleculelor de adeziune si a receptorilor pentru fragmentul C3b al C in paralel cu
stimularea PMN mature.

35
A.6. Factorii de transformare a cresterii (TGF)
Formeaza o familie de citokine produse de LT activate de catre antigene si de celulele mononucleate
activate antibancterian. Cuprind 2 tipuri de proteine alfa si beta si formeaza citokinele TGF-alfa =
cresterea si diferentierea celulelor mezenchimale si epiteliale si TGF-beta – principalul factor de
transformare a cresterii.

A.7. Chemokine
Molecule mici cu greutatea moleculara 8-10 kDa, polipeptide, de regula, neglicolizate. Produse de
monocite, limfocite, celule endoteliale, fibroblasti, celule epiteliale, celule tumorale. Stimulii
principali ai secretiei de chemokine sunt citokinele proinflmatorii, LPS, trombina.

B. Hormonii timici – cele mai bine studiate sunt: timozina fractiunea 5 (TF5), timulina, timopoietina
si derivatii sintetici ai acestora.

B.1. Fragmente timice cu rol endocrin. TF5 contine mai multe polipeptide, dintre care 10 majore si
cel putin 30 minore. Poliptidele active la testele biologice = timozine, iar cele inactive=polipeptide.
Timozinele actioneaza secvential, in anumite puncte cheie ale maturarii in timus a limfocitelor T. TF5
este un extract partial purificat, el contine pe langa elementele amintite si alti 2 hormoni timici:
timulina si timopoietina.

B.2. Activitatea biologica in vitro a hormonilor si extractelor timice:

- inducerea maturarii pro-timocitelor in limfocitele T la animalele timectomizate si la persoanele cu
imunodepresie;
- inducerea exprimarii markerilor de suprafata ai lineajului T, la nivelul precursorilor limfocitari din
maduva osoasa, splina sau sange periferic: CD2, CD3, CD4;
- intensificarea maturarii si functiei limfocitelor, stimularea producerii citokine de catre LT mature
activate;
- stimularea producerii de Ac de catre celulele splinice ale animalelor spenectomizate;
- stimularea maturarii LB din stadiile precoce de diferentiere
- cresterea sintezei si concentratiei de AMP si GMP ciclic din limfocite si celule splenice.

B.3. Utilizarea clinica a hormonilor timici

Imunodeficienta celulara (IDC) poate fi congenitala sau dobandita. Se caracterizeaza printr-o
deprimare a imunitatii limfocitare T, dar este insotita de anomalii de functionare a limfocitelor B ca o
reflectare a deficientelor in cooperarea celulara B-T. Imunodeficientele pot fi primare (congenitale-
manifestate clinic prin simptome de imunodeficienta severa) si secundare.Cele din urma sunt mai
frecvente decat primele si au cauze multiple care provoaca dezechilibru intre producerea
componentelor S.I si pierderea acestora. IDC secundare, prin diminuarea productiei, pot fi datorate
bolilor limfoproliferative, malnutritiei, cancerului.
Terapia cu hormoni timici s-a dovedit eficienta in tratatea afectiunilor virale, bacteriene si
imunodeficiente.
La persoanele normale sau cele ale caror parametri imuni sunt in limite normale, hormonii timici nu
stimuleaza reactiile imune. Adinistrarea lor pot induce, in unele conditii, o deprimare a imunitatii
celulare.

Capitolul 12

Dezvoltarea si activarea limfocitelor T

Timusul furnizeaza un micromediu essential pentru diferentierea limfocitelor T.
Limfocitele T isi au originea in celulele stem din maduva hematopoietica, dar progenitorii lor
migreaza rapid in timus unde se matureaza.
Stadiile de dezvoltarea a timocitelor sunt:
-modificarea genelor pentru TCR
-expresia receptorului celulelor T, a moleculelor de suprafata
Activarea limfocitelor T
Dupa finalizarea maturarii in timus, celulele T pantrund in circulatie, de unde migreaza prin organelle
limfoide periferice, revenind in torentul sanguine pentru a fi recirculanate prin organelle limfatice
periferice pe cand vin in contact cu Ag.

36
Pentru a putea participa la raspunsul imun aceste limfocite T naïve trebuie sa prolifereze sis a se
diferentieze in cellule capabile sa contribuie la indepartarea patogenilor, numite limfocite T efector.
Celule asupra carora isi exercita actiunile limfocitele T efector se numesc cellule tinta.
Recunoasterea Ag de catre limfocitele T induce raspunsuri biologice, care joaca roluri de o imporatnta
central atat in imunitatea mediate cellular, cat si imunitatea umorala. Aceste raspunsi includ:
-PROLIFERAREA CELULELOR T este mediate intr`o maniera paracrina, in care celula T isi
secreta proprii factori de crestere(interleukina 2) si exprima receptori pentru acesti factori. Rezultatul
proliferarii este expansiunea clonala.
-DIFERENTIEREA-procesul care transforma limfocitele T naïve in celule efector
-EXERCITAREA FUNCTIILOR EFECTOR ALE CELULELOR T-este declansata prin contactul
cu Ag a celulelor efector deja differentiate din limfocitele T naïve
-FORMAREA CELULELOR T CU MEMORIE-unele din limfocite activate se diferentiaza in
cellule de memorie Ag specific

Activarea limfocitelor T include:

 Evenimente precoce de transmitere a semnalului
 Activarea transcriptiei unor gene
 Expresia unor noi molecule pe suprafata celulei
 Secretie de cytokine si/sau realizarea functiei citolitice
 Inducerea mitozei
 Reglarea negatica a semnalelor activatoare

Capitolul 13

Dezvoltarea si activarea limfocitelor B

Limf. B sunt generate pe tot parcursul vietii, in cantitati ce cresc progresiv cu varsta.
La om, precursorii limf. B se gasesc printre insulele ce celule hematopoietice din ficat fetal in
saptamana 8-9 de gestatie. Apoi ficatul fetal inceteaza sa mai produca celule B si aceasta functie este
preluata de maduva osoasa.
Viata unei celule B poate fi divizata in 4 mari faze:
 Generarea receptorilor celulelor B in maduva hematopoietica – etapa independenta de Ag,
dependenta de interactiunea cu celulele stromale din maduva osoasa.
 Inducerea tolerantei la Ag self din maduva hematopoeitica – prima faza si aceasta se desfasoara
in maduva hematopoietica si apoi celulele sunt exportate in periferie, alaturandu-se limfocitelor
periferice.
 Activarea limfocitelor B de catre Ag in organele periferice – contactul cel. B cu Ag in org. p
eriferice, duce la activarea limf. B
 Exercitarea functiei efector a limf. B activate – mare parte migreaza in maduva hematopoietica.
Diferentierea celulei stem din maduva hematopoietica, intr-o celula B imatura, poate fi subdivizata in
4 etape:
 Stadiul de celula pro-B precoce: celulele pro-B apar inainte de inceperea rearanjarii genelor pt
Ig si sunt identificate prin markeri de suprafata caract. Limf. B
 Stadiul de celula pro-B tardiva : rearvanjarea segmentelor genice D si J pt lantul H
 Stadiul de celula pre-B : rearanjarea V-DJ a segmentelor genice ale lantului H
 Stadiul de celula B imatura : are loc rearanjarea genelor pt lantul L, urmata de expresia
moleculelor complete de IgM pe suprafata celulei.
CD19, CD21 si CD45 – rol important in semnalizare in timpul activarii cel. B
CD40 - participa la interactiunea dintre limf B si T
CD20, CD10, CD38 – sunt markeri utili pt identificarea celulelor B in dezvoltare

Receptorul pentru Ag al limfocitelor B (BCR) :

Limfocitele B recunosc Ag prin intermediul Ig prezente pe suprafata celulara. Ig de suprafata prezinta
un domeniu transmembranar hidrofob de aproximativ 25 de aa si o scurta coada citoplasmatica care
contine 3 aa.
Legarea incrucisata de catre Ag a receptorului al limfocitelor T induce urmatoarele raspunsuri:
 Intrarea celulelor in faza G1 a ciclului celular
 Cresterea expresiei moleculelor MHC si a costimulatorilor
 Creste expresia unor receptori pt citokine produse de limf T
37
Toata aceste raspunsuri sunt rezultatul transmiterii intracelulare a semnalului generat de interactiunea
BCR cu Ag specific.
Producerea Ac de catre limfocitele B :
Activarea limf B necesita semnale accesorii, care pot fi livrate de catre limf T helper sau direct de
catre unii constituenti microbieni.
Ag este legat de catre Ig de suprafata, este semnalizat si procesat in interiorul celulei B, pt ca in final
sa fie exprimat pe suprafata, in cupa MHC II.
Multi microbi pot induce direct activarea limf. B si producerea Ac in absenta celulelor T helper. Aceste
Ag microbiene sunt denumite Ag timus-independene (Ag TI)
Raspunsul limfocitelor B la Ag T-dependente :
Producerea Ac fata de Ag presupune recunoasterea Ag de catre celulele T helper si cooperarea dintr
limf. B si T . Limf B functioneaza ca celule prezentatoare de Ag (APC), complexele peptid: MHC II
fiind recunoscute de limfocitele T helper CD4+ specifice.
Simultan cu procesarea si prezentarea Ag, limf B sunt activate prin interactiunea cu Ig membranare cu
Ag. Activarea celulelor B este indusa prin stimuli produsi de contactul fizic cu limf T helper si prin
factori solubili (citokine), secretati de catre celulele T.
Recunoasterea Ag de catre limfocitele B induce cresterea expresiei co-stimulatorilor, care vor
interactiona cu CD28 de pe celulele T specifice pt complexele peptid.
Rolul citokinelor secretate de celulele T helper in activarea limfocitelor B:
Acestea induc comutarea izotipului Anticorpilor produsi de celulele B dar unele induc comutarea
selectiva la anumite clase de Ig.
Limfocitele T helper regleaza producerea Ac de catre limfocitele B, si izotipul care determina in final
functiile efector ale Ac produsi.
Raspunsul limfocitelor B la antigene T –independente:
Ag T I care activeaza limfocitele B sunt : Ag TI – 1 si Ag TI – 2
Ag TI-1 :
-induc direct proliferarea celulelor B
- se mai numesc si mitogeni ai limf B
Ag TI-2 :
- prezinta epitopi inalt repetitivi
- induc activarea limf B mature prin legarea incrucisata excesiva a Ig de suprafata

Capitolul 14

Raspunsul imun celular

Imunitatea celulara presupune in special dezvoltarea unui RI fata de:
-Celulele infectate cu virusuri
-Celulele infectate cu microorganisme cu multiplicare celulara
-Paraziti intracelulari
-Allogrefe
-Celule tumorale
Faza premergatoare raspunsului imun celular
Un microorganism cu dezvoltare intracelulara penetreaza in diverse celule si in particular in macrofage
(aflate in stare de repaus si neactivate) si se poate diviza fara ca acest proces sa induca o reactie imuna
celulara naturala si nespecifica. Macrofagul care a fost infectat cu un microorganism secreta o serie de
citokine care la randul lor vor actiona dupa urmeaza:
-TNF alfa va activa macrofagul infectat
-TNF alfa, TNF beta vor activa macrofagele neinfectate inca
-TNF alfa, IL-12, IL-10 vor activa celulele NK.
Antigenele
Antigenele proteice sunt transformate de celulele prezentatoare de antigen(APC) in peptide de 12
pana la 20 de AA.Acest tip de antigene induce o dubla imunizare: celulara si umorala.
Etapele raspunsului imun celular
1. Prezentarea Ag catre limfocitele T
2. Recunoasterea peptidelor antigenice de catre limfocitele T helper si activarea lor
3. Generarea limfocitelor citotoxice
4. Recrutarea altor celule cooperante
Reglarea raspunsului imun celular

38
Absenta raspunsului la Ag – toleranta se refera la un fenomen specific fata de un Ag particular.
Toleranta poate apare ca urmare a procesului de deletie clonala, care duce la eliminarea completa a
limfocitelor T specifice sau a procesului de energizare care duce la inhibarea functionala a acestora.
IL-4, IL-10 si IL-13 orienteaza RI spre raspunsul de tip umoral si il inhiba pe cel celular.

Capitolul 15

Raspunsul imun umoral

Consta in producerea de Ac. specifici si este transferabil tranzitoriu de la 3 la 6 saptamani prin ser la
alt animal. Imunizarea umorala intervine in:
-distrugerea bacteriilor umorale
-neutralizarea virusurilor
-inhibarea toxinelor
Antigenele
Natura antigenelor: pot fi poliozide, proteine, substante sintetice, rareori lipide si acizi nucleici sau
anticorpi. Unele antigene, alergenele, determina un raspuns secundar cu anticorpi Ig E.
Caile de introducere a antigenelor: introducerea antigenului pe cale intravenoasa, subcutanata sau
intramuscular determina un raspuns imun umoral preferential Ig A.
Calea intravenoasa: antigenul se localizeaza in ficat(50-80% din doza injectata) si apoi patrunde in
plamani, ganglioni si tesut osos. Calea subcutanata: antigenul ramane in parte in locul de inoculare.
Calea respiratorie: antigenele rezistente la sucurile digestive penetreaza in mod preferential mucoasa
prin celulele M si se localizeaza in ganglionii mezenterici.
Raspunsul imun primar si raspunsul imun secundar
Caracteristici RIP:
-Latenta
-Variaza in functie de natura antigenului, calea de administrare si doza administrate
-Dureaza intre 5 si 14 zile
Caracteristici RIS:
-Latenta redusa la 24 ore
-natura anticorpilor: Ig M
-Cantitate de anticorpi produsa mai mare decat in cazul RIP
-Durata: anticorpii produsi se mentin timp indelungat
Diferenta dintre cele 2 raspunsuri se datoreaza prezentei limfocitelor B cu memorie in cazul RIS.
Memoria imuna: modificarile cantitative si calitative ale RIS se datoreaza dezvoltarii memoriei imune.
Memoria imuna se stabileste din timpul RIP si este specifica.
Aspecte celulare
Celulele prezentatoare de antigen sunt in principal:
-celule dendritice foliculare
-limfocitele B
-macrofagele
Reglarea imunitatii umorale
Factorii care intervin in reglarea RI umoral:
-Competitia antigenica
-Doza de antigen si modul de imunizare
-Competitia antigenica
-Supresia prin feed-back
-Limfocitele T supresoare
-Reglarea idiotipica
Citokinele cele mai importante in RI umoral sunt: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6.

Capitolul 16

Fazele raspunsului imun si cooperarea dintre celulele implicate

Toate raspunsurile imune sunt initiate de recunoasterea Ag straine, proces care duce la activarea
limfocitelor cu receptori specifici si culmineaza cu mecanisme care mediaza functia fiziologica a
raspunsului. Ele pot fi impartite in 3 faze: faza de recunoastere, faza de activare, faza efectoare.

Faza de recunoastere a Ag

39
Consta in legarea Ag strain la receptorii specifici antigenului limfocitelor mature si activarea acestor
limfocite. Ea reprezinta faza de inductie a reactiei fata de agentii nocivi externi, tesuturile distruse sau
transplantele straine. Celulele care raspund in cursul fazei de inductie sunt limfocitele T si B antigen
specifice.
Intrarea limfocitelor in organele limfoide secundare si recircularea lor
In organele limfoide secundare au loc principalele evenimente ale RI: intalnirea cu Ag, recunoasterea
acestuia, activarea limfocitelor, dezvoltarea RI, discriminarea si reglarea RI.
Prezentarea Ag de catre APC profesionale
APC au 2 functii importante:
-Captureaza si scindeaza microorganismele si/sau moleculele de Ag in peptide
antigenice
-Conduc acesti epitopi pe suprafata lor si ii transporta in organele limfoide secundare
pentru a devein accesibile limfocitelor care le traverseaza.
Functia de APC profesionale este indeplinita de 3 tipuri celulare: cellule dendritice, macrofage si
limfocite B.
Faza de activare
Limfocitele care recunosc si se leaga de antigen sufera 2 modificari majore:
-Proliferarea: duce la formarea unor clone de limfocite Ag-specifice si, ca urmare, la
amplificarea raspunsurilor de protectie.
-Diferentierea descedentilor limfocitelor stimulate de Ag fie in celule efectoare, fie in
celule cu memorie.
Activarea limfocitelor T si B urmate de proliferarea si diferentierea lor reprezinta imunitatea
adaptativa.
Faza efectoare
Reprezinta stadiul in care limfocitele, activate specific, indeplinesc functii care duc la eliminarea Ag.
In aceasta faza actioneaza atat mecanisme celulare, prin citotoxicitate directa si fagocitoza, cat si
umorale – Ac si citokinele. Distrugerea, liza celulelor infectate si/sau a agentilor patogeni se realizeaza
fie prin modalitati extracelulare, fie intracelular.
Anticorpii, ca mediatori ai imunitatii umorale, au un rol efector important in indepartarea antigenelor
straine prin neutralizare, aglutinare, opsonizare, activarea complementului si ADCC.
Activarea celulelor efectoare se produce la nivelul zonelor inflamatorii prin intermediul unor molecule
membranare si prin eliberarea unor mediatori solubili – citokine – care actioneaza direct asupra celulei
tinta careia ii modifica comportamentul.
Faza efectoare a RI ilustreaza un concept fundamental – RI specifice servesc la amplificarea si
concentrarea asupra Ag straine a unei mari varietati de mecanisme efectoare, care sunt insa functionale
si in absenta activarii limfocitelor.

Capitolul 17

Raspunsul imun in actiune

Imunitatea antiumorala- in cadrul ei intervin verigi imunoprotectoare,care ajuta organismul sa se
apre eficient si imunofacilitatoare, care favorizeaza invazia tumorala.
Imunitatea antiinfectioasa:
 Imunitatea naturala – prin rezistenta naturala,innascuta se intelege capacitatea unui organism de
a fi rezistent fata de un agent infectios,in absenta unui raspuns imun detectabil. Starea de rezistenta
naturala nu este conditionata de contactul anterior cu agentul patogen respectiv,ci este consecinta unei
modalitati prompte de reactie a organismului.
Ori de cate ori un agent patogen vine in contact cu un organism neimunizat,initierea procesului
infectios este stopata prin intrarea in actiune a barierelor mecanice(tegument,mucoase),a
componenetelor moleculare antiinfectioase a caror sinteza creste in reactia inflamatorie, a
componentelor celulare cu capacitatea de fagocitoza. Ulterior,intra in actiune sistemul imunitar.
Imunitatea antiinfectioasa poate fi:
 Naturala activa- inducerea imunoprotectiei ,prin boala manifestatata clinic sau prin infectie
inaparenta (ex: bacterioze,viroze).
 Naturala pasiva – asigurata de transferul de anticorpi materni pe cale transplacentara.

 Imunitatea indusa :
 Activa – vaccinarea.Orice vaccin reprezinta o suspensie de germeni sau subfractiuni ale
acesteia,tratate in laborator, astfel incat si-au pierdut capacitatea patogena,pastrandu-si-o pe cea
40
imunogena. Vaccinul trebuie sa fie eficient si sa prezinte un grad inalt de siguranta(sa nu determine
efecte secundare defavorabile). In generel,vaccinurile se administreaza inainte de a se produce infectia
cu tulpina salbatica a agentului patogen.
 Pasiva - seroprofilaxia si seroterapia, reprezinta administrarea preventiva sau terapeutica de ser
animal, hiperimunizat in prealabil cu anatoxine (toxine bacteriene tratate in vitro cu formol).
-administrarea concentratelor de IgG umane normale sau specifice,in scop profilactic.
 Imunitatea antibacteriana – antigenele bacteriene pot fi solubile sau corpusculare (legate de
capsula: pneumococi, de peretele celular,de cili,fimbrii: gonococi. ).
Forme ale imunitatii antibacteriene:
 Imunitatea umorala - sistemica si locala ,exercitata la nivelul tegumentelor si
mucoaselor,datorita IgA.
 Imunitatea mediata celular – intervine prioritar in infectiile cronice,cu tendinta de localizare a
germenilor in profunzimea tesuturilor,descarcari periodice in sange .

 Imunitatea antivirala
1) Imunitatea umorala in viroze
 Imunitatea sistemica – raspunsul umoral primar se caracterizeaza prin aparita precoce a
IgM,urmata de cea a IgG,cu un tritru in ambele cazuri,nu prea ridicar. In raspunsul umoral sistemic
secundar,concentratia IgG creste exponential. Factorii care influenteaza dinamica Ig antivirale
sistemice : numarul stimularilor cu antigen viral,concentratia antigenului imunizant,ritmul
imunizarilor.
 Imunitatea locala – la nivelul tegumentelor si mucoaselor ,antigenele virale pot fi neutralizate
specific datorita IgA secretorii ,care impiedica intrarea virusurilor dincolo de poarta de intrare.
2) Citotoxicitatea naturala si virusurile – virusurile reprezinta factori biologici care stimuleaza cel.NK
si macrofagele,in determinarea citolizei naturale,fie direct,fie indirect,prin stimularea sintezei de
interferon endogen(factor de activare a acestei forme de citotoxicitate).
3) Autoimunitatea si virusurile –infectia virala poate declansa procese autoimune prin:
- Modificarea antigenelor self catre non-self (artrita reumatoida,lupus eritematos diseminat)
- Alterarea capacitatii normale de recunoastere a antigenelor de catre limf.B sau T,prin
modificarea structurii receptorului BCR sau TCR
- Instalarea unui dezechilibru al limfocitelor imunomodulatoare.
4) Imunosupresia virala – dpdv clinic,se cunoaste evolutia severa a unor infectii antibacteriene
,asociate sau survenite consecutiv unor viroze:rujeola,gripa.
Mecanisme ale imunosupresiei virale:
- Efectul citocid(distrugerea celulelor) direct al virusurilor limfotrope asupra limfocitelor
organismului :virusul HIV, hepatic B,C,D.
- Fixarea virusului pe receptorii BCR sau TCR,impiedicand exercitarea functiei de recunoastere.
- Interferarea agentului viral cu unele cai metabolice de activare a limfocitelor purtatoare de
receptori BCR sau TCR, stopand procesul de transformare blastica specifica in prezenta antigenului.
5) Imunotoleranta si virusurile - in unele viroze,starea de imunotoleranta reprezinta un “echilibru”
intre virusul infectant si organism. Agentul viral circula liber in umori,se multiplica chiar in tesuturi
,fara a declansa un raspuns imun aferent si nici fenomene patologice evidente.

 Imunitatea antiparazitara
Pe suprafata parazitilor se exprima un numar mare de epitopi antigenici; multi dintre paraziti parcurg
mai multe stadii ale ciclului lor de multipilcare in organismul gazdei purtatoare,existand antigene
proprii anumitor stadii.
Unii paraziti(protozoare,helminti) sunt capabili sa mimeze diverse antigene self din organismul
gazdei umane,ducand la asocierea in procese autoimune pe linie umorala. Parazitii pot fixa pe peretele
celular antigene de histocompatibilitate self umane,ducand la un fenomen de “ecranare”,antigenele
specifice parzitului nu mai pot fi recunoscute de sistemul imun al gazdei.
 Imunitatea umorala sistemica antiparazitara : Ig sistemice pot fixa antigenele parazitare prin
aglutinare,precipitare,liza complement-dependenta sau neutralizare.Efectele protectoare ale Ig
antiparazitare se exercita numai in perioadele de circulatie libera a parazitului in umori.
IgG pot actiona prin neutralizarea,aglutinarea sau precipitarea parazitului in perioadele de circulatie
libera in umori si prin citoliza anticorpodependenta prin eozinofile.
IgE – mastocitele locale acoperite cu IgE elibereaza unii mediatori (factorul chemotactic pt
eozinofile) care aduc un aport eozinofilic in teritoriile de cantonare si multiplicare a parazitului.

41
 Imunitatea umorala locala : efectele imunoprotectoare ale IgA secretorii antiparazitare la nivelul
unor suprafete bilogice au fost demonstrate in
giardioza,oxiuroza,ascridioza,tricocefaloza,tricomoniaza.
 Imunitatea mediata celular : in unele parazitoze,imunitatea mediata celular se manisfesta cu
tenta protectoare ,gratie stimularii de catre unii epitopi antigenici parazitari ai limfocitelor CD4+ Th1.

Aspecte imunopatologice in parazitoze

 Stari de hipersensibilitate
1) Hipersensibilitate imediata tip I (atopica) – prin mecanism alergic adevarat sau pseudoalergic ,pot
aparea manifestari de tip histaminic in unele helmintiaze,infectii cu protozoare.
2) Hipersensibilitatea imediata tip II sau tip III – unele protozoare incorporeaza antigene
eritrocitare,urmat de declansarea unui conflict imun cu interventia anticorpilor anti-eritrocitari
litici,care determina liza parazitului .
In malarie,tripanosomiaza,onco-cercoza poate fi implicata HPS imediata tip III,prin complexe imune
depozitate in teritoriile de localizare a parazitului.
3) Hipersensibilitatea tardiva tip IV – in unele infectii parazitare cu helminti,protozoare,granuloamele
tisulare ,avand la baza imunitatea mediata celular ,pot sugera prin intensitatea mai pronuntata a
fenomenelor inflamatorii si prin aflux exagerat de limf.T si macrofage,instalarea unei astfel de stari de
HPS.
 Imunosupresia – s-a dovedit ca unii paraziti ,implicati in patologia omului,secreta factori
imunosupresivi umorali(Trypanosoma,Toxoplasma.),fapt ce scade rezistenta la alte infectii.

 Imunitatea in micoze
Imunitatea protectoare umorala poate interveni in special in candidomicoza,prin anticorpi sistemici
care lizeaza agentul fungic.
Imunitatea mediata celular este dominanta,atat in candidomicozele sistemice,cat si in micozele
profunde,unde granulomul caracteristic aflat in diferite tesuturi ,reflecta interventia limfokinelor.(in
special a celor care actioneaza pe macrofag).
Hipersensibilitatea atopica – implicata in alergizarile pe cale respiratorie,cu pulberi.
Hipersensibilitatea imediata tip III,in asociere cu cea de tip IV, stau la baza alveolitelor alergice
extrinseci.
Imunodeficienta si imunosupresia,se leaga de : micozele oportuniste generalizate,de tip
candidian,aparute pe un teren imunodeficient; efectele imunosupresive,datorate eliberarii de catre
fungii patogeni de factori solubili.

Capitolul 18

Proprietatile limfocitelor efector

Functiile efector ale celulelor T implica interactiunea cu o celula tinta, care prezinta antigenul specific.
Proteinele efector eliberate de limfocitele T sunt focalizate spre celula tinta potrivita, prin mecanisme
de recunoastere a antigenului de pe suprafata tintei, comune tuturor tipurilor de celule T efector.
Cand celula T efector si-a finalizat diferentierea la nivelul tesutului limfatic, trebuie sa gaseasca
celulele tinta care exprima complexele MHC:peptid specifice.
Interactiunea initiala dintre limfocitul T efector si tinta sa este una antigen non-nespecifica, care
este in mod normal tranzitorie daca celula T nu intalneste antigenul specific pe suprafata tintei.
Recunoasterea antigenului duce la cresterea afinitatii pentru liganzii de pe celulele tinta.
Legarea TCR (T cell receptor) la complexul MHC:peptid de pe celulele tinta determina cresterea fortei
de atasare a celulei T la tinta si reorganizarea citoscheletului.
Functiile efector ale limfocitelor T sunt determinate de un grup de molecule efector: citotoxinele,
citokinele si moleculele asociate membranei inrudite citokinelor.

Citotoxicitatea mediata de celulele T

Virusurile si unele bacterii se multiplica in citoplasma celulelor infectate. Astfel, acestea sunt
inaccesibile anticorpilor, putand fi eliminate doar prin distrugerea sau modificarea celulelor infectate
de care depind. Aceasta functie este indeplinita de celulele T citotoxice, care sunt foarte puternice si
perfect tintite.
Cand limfocitele T citotoxice sunt amestecate cu celulele lor tinta, ele au capacitatea de a programa
tintele antigen-specifice sa moara in interval de 5 minute prin apoptoza (moarte celulara
programata). Acest proces se realizeaza prin eliberarea de molecule efector performante.
42
Principalul mecanism de actiune al celulelor T este eliberarea calciu-dependenta a granulelor
litice specializate, declansata de recunoasterea antigenului de pe suprafata celulei tinta. Aceste granule
contin cel putin 2 clase de citotoxine: perforina si granzime.
Apoptoza celulelor tinta poate fi indusa si de proteinele exprimate de limfocitele T citotoxice, si
de unele celule T CD efector.

Activarea macrofagelor de catre limfocitele 1 CD

Unele microorganisme sunt patogeni intracelulari, inaccesibili actiunii anticorpilor si a celulelor T
citotoxice. Aceste microorganisme sunt eliminate prin activarea macrofagului de o celula 1.
Pentru activarea macrofagelor sunt necesare 2 semnale:
-unul furnizat de IFN-gama,
-celalalt necesar pentru sensibilizarea macrofagelor de a raspunde IFN-gama.
!Limfocitele efector sunt capabile sa livreze ambele semnale!
Desi toate macrofagele exprima receptori pentru IFN-gama, este activat doar macrofagul care a
prezentat antigenul limfocitului 1 efector. Activarea macrofagelor declanseaza o serie de
evenimente biochimice, care transforma macrofagul intr-o celula cu o puternica actiune
antimicrobiana, fiind induse modificari care ajuta la amplificarea raspunsului imun.

Capitolul 19

Toleranta la self si autoimunitatea

Fenomenul prin care sistemul imun are capacitatea de a recunoste si raspunde fata de antigenele
straine, dar nu si fata de antigenele self, este denumit discriminare self/non-self.
Incapacitatea sistemului imun de a reactiona fata de propriile structuri este denumita toleranta
la self.
Pierderea tolerantei la self duce la reactii imune dirijate impotriva antigenelor proprii. Aceste
reactii sunt numite autoimunitate, iar bolile pe care le produc, boli autoimune.
Toleranta la self reprezinta un proces in cadrul caruia limfocitele self-reactive fie sunt impiedicate
sa devina functionale, fie sunt reactivate dupa contactul cu antigenele self.
Toleranta centrala reprezinta inducerea tolerantei la nivelul organelor limfoide centrale, drept
consecinta a recunoasterii antigenelor self de catre limfocitele self-reactive imature.
Toleranta perferica este indusa la nivelul organelor periferice prin contactul dintre limfocitele
mature self-reactive si antigenele self, in anumite conditii.
Mecanismele principale de tolerizare a clonelor de limfocite specifice pentru antigene self sunt
deletia clonala si anergia clonala.
Toleranta centrala este consecinta deletiei, iar in cazul tolerantei periferice contribuie ambele
mecanisme.
Autoimunitatea rezulta prin esuarea sau ruperea mecanismelor responsabile de mentinerea
toalerantei la self. Toti indivizii prezinta potential pentru dezvoltarea bolilor autoimune.
La dezvoltarea autoimunitatii contribuie: fondul genetic predispozant la autoimunitate, sexul, injuriile
tisulare, infectiile microbiene etc.
Bolile autoimune sunt sistemice sau organ-specifice si pot fi determinate de diferite tipuri de
antigene sau de diferite anomalii imunologice.

43