Modalitatea de examinare:

Se va redacta un referat (la alegere din temele de mai jos) care se va depune la secretariatul serviciului
Doctorate pana la data de 16.07.2007:
 Metodologia si etica cercetării clinice

Prof. univ. dr. Florinel Badulescu

Dr. Michael Schenker
Disciplina Oncologie, U.M.F. Craiova

1. Introducere

Cercetarea ştiinţifică aduce continuu, noi şi noi piste valoroase pentru

identificare cauzelor diverselor boli şi a posibilităţilor de prevenţie, diagnostic şi

tratament specific a acestora. Cercetarea medicală, în general, şi cea oncologică, în

special, reprezintă un proces de lungă durată, ce înaintează cu paşi mici, atent planificaţi,

şi care începe tipic cu cercetarea fundamentală, de laborator. După ani de testare, ”in

vitro”, pe linii celulare, ipotezele promiţătoare sunt testate pe modele de boli induse la

animalele de laborator. Numai după ce tehnica specifică sau metoda de tratament

cercetate si-au dovedit succesul prin studierea lor pe modele animale, pot fi evaluate pe

subiecţi umani, prin intermediul trialurilor clinice. Acestea, bine iniţiate şi conduse,

reprezintă singura modalitate ştiinţifică de a determina eficienţa unei proceduri specifice

afectiunii respective.

Trialurile clinice au scopul de a răspunde la întrebări specifice legate de efectele

unui tratament sau ale unei tehnici menite să îmbunătăţească starea de sănătate a

populaţiei. Trialurile clinice trebuie foarte bine planificate, anterior de începerea lor, după

un algoritm ştiinţific riguros, iar datele obţinute în urma procesului propriu-zis vor fi

analizate statistic periodic, în funcţie de durata trialului. Procesul ştiinţific respectă, în

2
primul rând, principiul siguranţei pentru pacienţi, care sunt selectaţi cu atenţie, în funcţie

de anumite criterii anterior stabilite. În mod obişnuit, trialurile clinice sunt conduse printr-

o serie progresivă de paşi, denumite faze ale trialului clinic. După o fază preclinică,

desfăşurată pe linii celulare şi modele animale de laborator, în care noua procedură de

diagnostic, tratament sau prevenţie este testată în ceea ce priveşte siguranţa şi

eficacitatea, cercetarea ştiinţifică va intra în faza clinică, de testare a noi proceduri pe

subiecţi umani, voluntari. Această fază începe cu trialuri mici, ca număr de subiecţi

înrolaţi, în care se urmăreşte, în principal, siguranţa procedurii în cauză pentru subiecţii

umani. După stabilirea parametrilor de siguranţă, cercetarea (trialul clinic) va intra într-o

fază avansată, de determinare a eficienţei procedurii specifice studiate, iniţial fără un

termen de comparaţie, pentru ca, ulterior, această nouă procedură să fie comparată cu cea

aceptată ca fiind standard în acel moment. Aceste ultime etape ale unui trial clinic se

desfăşoară cu un număr mult mai mare de subiecţi umani, care să permită o interpretare

statistică mult mai corectă a datelor obţinute.

Trialurile clinice reprezintă mecanismul de dezvoltare a unor metode mai bune,

comparative cu cele existente, pentru diagnosticarea, tratarea şi, eventual, prevenţia unor

afecţiuni aşa cum este cancerul. Deoarece trialurile clinice in oncologie au un istoric

foarte lung, sunt cel mai bine standardizate si cunoscute in ceea ce priveste algoritmul de

desfasurare, vom prezenta in continuare fazele cercetarii clinice in oncologie si aspectele

etice ale acesteia. Progresele mari realizate în tratamentul neoplaziilor maligne la copii,

reprezintă un foarte bun exemplu al beneficiilor aduse de folosirea pe scară cât mai largă,

şi conform unor riguroase standarde ştiinţifice, a trialurilor clinice. În prezent, în S.U.A.,

peste 70 % dintre copiii cu cancer supravieţuiesc cel puţin 5 ani de la diagnostic, în

3
contrast cu situaţia întâlnită la mijlocul anilor `70, când numai 50 % atingeau pragul de

supravieţuire de 5 ani de la diagnostic.

Aceste rezultate încurajatoare, pot fi o consecinţă şi a faptului că peste 60 %

dintre copiii cu neoplazii maligne participă în trialuri clinice, în timp ce, dintre adulţii

diagnosticaţi cu cancer, numai 3 % participă în trialuri clinice. Pentru a răspunde la cele

mai presante şi apăsătoare întrebări legate de cancer – şi pentru a face acest lucru cât mai

rapid – mult mai mulţi adulţi trebuie să participe în trialuri clinice. Pentru a încuraja

această participare, organismele medicale potente şi responsabile trebuie să ofere

informaţii generale referitoare la trialurile clinice, atât profesioniştilor din sistemul

medical, cât şi populaţiei largi, pentru o cât mai bună înţelegere a procedurilor specifice şi

cerinţelor medicale şi legislative specifice acestui tip de cercetare clinică. În acest sens,

este demn de urmat exemplul National Cancer Institute (NCI) – S.U.A. şi a altor

organizaţii de anvergură în domeniul oncologic, ce oferă atât ghiduri de informare asupra

trialurilor clinice, cât şi posibilitatea pacienţilor de a se informa prin mijloace media

asupra diverselor trialuri clinice care se desfăşoară într-un anumit moment în comunitatea

lor. Din punctul de vedere al pacienţilor, trialurile clinice trebuie considerate ca fiind o

opţiune de tratament (în principal) modern, pe care, teoretic, ar trebui să aibă posibilitatea

să o localizeze singuri în comunitatea din care fac parte. Datorită progreselor

organizatorice realizate în ultimii ani în domeniul oncologic din România, pacienţii au

posibilitatea de a îşi alege singuri centrul medical oncologic unde doresc să se trateze, iar

existenţa unor trialuri clinice poate fi un argument solid pentru alegerea unui centru

oncologic de către pacient.

4
 Trialurile clinice nu trebuie privite de către pacienţi numai ca o modalitate de a

beneficia de un tratament de ultimă oră pentru afecţiunea de care suferă. Există, de

asemenea, trialuri clinice prin care se investighează noi metode de diagnostic sau

prevenţie a neoplaziilor maligne.

2. Procedurile specifice unui trial clinic

2.1. Procesul de dezvoltare şi aprobare al unui nou medicament

Trialurile clinice reprezintă un punct cheie în procesul de dezvoltare şi aprobare

al unui nou medicament sau proceduri specifice unei afecţiuni medicale. Întregul proces

se desfăşoară sub atenta supraveghere a Asociaţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Comitetului Naţional şi Local de Etică. Deoarece marea majoritate a trialurilor clinice

sunt internaţionale, cu desfăşurare multicentrică, organismul superior care monitorizează

cu maximă atenţie desfăşurarea trialurilor clinice, este fie Food and Drug Administration

(FDA) – pentru trialurile cu punct de origine S.U.A., fie European Medicines Evaluation

Agency (EMEA), prin comitetul său ştiinţific, Committee for Proprietary Medicinal

Product (CPMP) – pentru trialurile organizate de sponsori din Comunitatea Europeană.

Aceste două organisme, cât şi cele locale de la nivel naţional, sunt obligate prin lege să

asigure protecţia consumatorului de servicii medicale, asigurându-se, prin revizuirea

tuturor rezultatelor unei cercetării ştiinţifice medicale, de siguranţa şi eficacitatea pentru

uzul specific al medicamentului sau procedurii specifice, care au făcut obiectul trialului

clinic. "Siguranţă" nu înseamnă că produsul respectiv este lipsit de orice efect advers; mai

5
degrabă, înseamnă că beneficiul potenţial depăşeşte orice potenţial risc cunoscut asociat

cu respectivul medicament. Organismele menţionate anterior sunt responsabile, în

principal, de aprobarea pentru folosirea în rândul anumitor pacienţi a unor noi

medicamente, însă un proces similar există şi pentru aprobarea unor:

 Noi dispozitive (ex. pompe de infuzie pentru medicamente)

 Produşi biologici non-medicamentoşi (ex. vitamine, suplimente nutriţionale,

vaccinuri)

 Proceduri diagnostice (ex. imagistice, serologice sau invazive-chirurgicale)

Pentru o mai bună ilustrare, capitolul de faţă este axat pe procesul de aprobare a

unui nou medicament, după exemplul procesului urmat în S.U.A., autorii considerând

standardele medicale din această ţară ca fiind de referinţă.

Înainte ca un nou medicament sau agent biologic ce sa dovedit promiţător în

studiile preclinice, de laborator, să poată fi testat pe subiecţi umani, sponsorul care

organizează cercetarea trebuie să înainteze către FDA o aplicaţie denumită

Investigational New Drug (IND). Această aplicaţie trebuie să conţină descrierea detaliată

a procesului şi datelor obţinute în faza preclinică, în primul rând în ceea ce priveşte

profilul de siguranţă al noului produs, precum şi protocolul complet al studiului clinic ce

urmează să se desfăşoare. După ce această aplicaţie-cerere a fost aprobată de către FDA,

sponsorul poate începe testarea noului medicament în clinică, pe subiecţi umani, în cadrul

unor centre medicale capabile să conducă o astfel de cercetare clinică.

Dacă trialul clinic demonstrează faptul că noul medicament are profilul de

siguranţă necesar uzului uman şi este superior tratamentului standard, sponsorul poate

înainta către FDA o altă aplicaţie, denumită fie New Drug Application (NDA), fie

6
Biologics License Application (BLA). Numai după ce FDA aprobă această aplicaţie-

cerere, noul medicament poate fi distribuit pe piaţa farmaceutică.

7
 Etapele procesului de dezvoltare al unui nou medicament
1. Cercetarea fundamentală şi testele preclinice. În cursul cercetării fundamentale şi
a testelor preclinice, medicamentele sunt supuse investigaţiilor de bază în
laborator şi testării pe modele animale, în ceea ce priveşte eficacitatea şi
toxicitatea. Această etapă durează aproximativ 4 ani.
2. Aplicaţia Investigational New Drug. Sponsorul cercetării înaintează către FDA
aplicaţia-cerere Investigational New Drug (IND). Dacă FDA aprobă această
aplicaţie, trialul clinic poate începe.
3. Trialul clinic de fază I. În trialurile de fază I se determină profilul de siguranţă şi
doza adecvată uzului uman. Poate dura aproximativ 2 ani înainte ca suficienţi
participanţi să fie înrolaţi în trial. Dacă trialul de fază I are succesul aşteptat,
cercetătorii pot proiecta protocolul trialului clini de fază II.
4. Trialul clinic de fază II. Trialurile de fază II evaluează eficienţa medicamentului,
şi urmăreşte, în acelaşi timp, apariţia posibilelor efecte adverse, cu stabilirea
consecutivă a dozei maxim tolerate. Poate dura aproximativ 2 ani înainte ca
suficienţi participanţi să fie înrolaţi în trial. Dacă trialul de fază II are succesul
aşteptat, cercetătorii pot proiecta protocolul trialului clini de fază III.
5. Trialul clinic de fază III Trialurile de fază III evaluează eficienţa noului
medicament, comparative cu tratamentul standard. Poate dura aproximativ 3-4
ani înainte ca suficienţi participanţi să fie înrolaţi în trial. Cercetătorii implicaţi
vor raporta rezultatele trialului clinic în jurnale ştiinţifice de profil, care au o
comisie de evaluare recunoscută internaţional, şi, de asemenea, la conferinţe-
congrese internaţionale de largă audienţă.
6. New Drug Application. Sponsorul trialului clinic, va înainta către FDA fie o
aplicaţie NDA, fie o aplicaţie BLA, atunci când există suficiente date care să
susţină o indicaţie certă a medicamentului (după ce medicamentul investigat s-a
dovedit a fi sigur şi superior ca eficacitate comparativ cu tratamentul standard).
7. Aprobarea FDA. FDA aprobă cererea depusă pentru medicamentul investigat,
ceea ce poate dura peste 1 an. După aprobare, medicamentul poate fi introdus pe
piaţa farmaceutică, cu o anumită indicaţie, fiind însoţit de informaţii referitoare
la dozare, indicaţii, profil de siguranţă şi efecte adverse.
8
 2.2. Definiţia trialului clinic

Trialul clinic reprezintă un studiu medical prospectiv, cu o metodologie concisă,

care încearcă să răspundă unui set bine definit de întrebări privind boala în studiu şi

efectele unui anumit tip de tratament.

Necesitatea prioritară pentru orice trial clinic este dată de o idee bună care merită

testată.

Un trial clinic implică o serie de elemente principale: bani, personal, investigaţii,

timp şi efort fizic şi intelectual.

Astfel, necesităţile studiului, valoarea lui şi potenţialul său impact asupra

comunităţii medicale trebuie cu atenţie luate în considerare pentru a ne asigura că

interesul pentru întrebările chestionate justifică timpul şi cheltuielile necesare pentru

finalizarea studiului.

2.3. Protocolul trialului clinic

Cel mai important document la orice trial clinic este protocolul, o descriere însăşi

a motivaţiei, obiectivelor şi raţionamentului studiului.

Protocolul studiului este o înţelegere scrisă între investigator, pacient şi

comunitatea ştiinţifică, şi serveşte ca un document pentru a ajuta comunicarea celor care

lucrează în trial.

Succesul unui trial poate depinde de modul în care protocolul a fost scris,

deoarece un document ambiguu sau incomplet va conduce la un trial care nu va fi capabil

să răspundă la întrebările de interes. Protocolul trebuie să fie detaliat şi precis cu toate

9
necesităţile clar indicate aşa încât studiul să poată fi uniform condus de către participanţii

la trial.

Planul protocolului este realizat şi redactat de un comitet de cercetători, care să

reprezinte fiecare din diferitele discipline implicate în studiu. Pentru aceasta trebuie

alocat protocolului un timp suficient pentru ca conturare, scriere şi revizuire (de o dată

sau de mai multe ori) şi, eventual, pentru a fi revăzut de comitete ştiinţifice externe.

Un protocol trebuie să fie finalizat înainte de selecţionarea pacienţilor şi ar trebui

să rămână esenţial neschimbat. Orice modificare ulterioară, care influenţează scopurile

sau punctele finale ţintă ale trialului nu se acceptă.

2.4. Tipurile şi fazele trialurilor clinice

Trialurile clinice în oncologie sunt focalizate asupra descoperirii de noi strategii

pentru prevenţie, diagnostic precoce, tratament şi îmbunătăţirea calităţii vieţii şi a

îngrijirii medicale a pacienţilor cu neoplazii maligne, sau a populaţiei cu risc crescut de a

dezvolta aceste afecţiuni. În cercetarea oncologică, un trial clinic are scopul de a arăta

modul în care o strategie antineoplazică afectează, în sens pozitiv sau negativ, subiecţii

supuşi acesteia.

Trialurile clinice diferă prin tip şi fază, însă toate implică teste ştiinţifice

riguroase. Fiecare tip de trial clinic trebuie să răspundă la un diferit tip de întrebare:

10
  Trialurile de prevenţie: Ce tip de intervenţie – ex. modificarea stilului de viaţă,

suplimente nutriţionale diverse sau medicamente – pot preveni apariţia

cancerului?

 Trialurile de screening şi detecţie precoce: Ce teste diagnostice pot descoperii

cancerul în stadiile sale cele mai timpurii, în cadrul unei anumite populaţii,

presupusă a fi sănătoasă?

 Trialurile de diagnostic: În ce mod testele sau procedurile noi, îmbunătăţesc

diagnosticul cancerului, prin precocitatea de evidenţiere a bolii maligne într-un

stadiu cât mai incipient şi prin acurateţe?

 Trialurile genetice: Poate fi folosită terapia genică în tratamentul cancerului?

 Trialurile terapeutice: În ce mod o nouă procedură (ex. medicamente, agenţi

biologici, proceduri chirurgicale, procedee de radioterapie) pot ajuta pacienţii

neoplazici?

 Trialurile de calitate a vieţii şi îngrijire paleativă: Ce fel de intervenţii specifice

pot îmbunătăţii confortul şi calitatea vieţii unui pacient oncologic?

Trialurile clinice sunt împărţite în patru faze, fiecare fază propunându-şi să

răspundă la o altă întrebare:

 Fază 1: În ce mod noul medicament afectează organismul uman? Care este calea

de administrare optimă a acestui medicament? Ce doză este sigură?

 Fază 2: Modalitatea de tratament realizează ceea ce s-a presupus pentru un tip

particular de cancer? În ce mod noul tratament afectează organismul uman?

11
  Fază 3: Este noul tratament (sau noua indicaţie a medicamentului) mai bun decât

standardul actual?

 Fază 4: Care sunt efectele pe termen lung ale unui medicament deja aprobat?

În cele ce vor urma, fazele trialurilor clinice sunt explicate în contextul

trialurilor ce investighează noi medicamente, însă concepte similare se aplică pentru

majoritatea tipurilor de trialuri clinice.

Variabile Fază 1 Fază 2 Fază 3 Fază 4

Număr de 15-30 Sub 100 Între 100 şi Câteva sute sau

participanţi câteva mii câteva mii

Scop *găsirea dozei *determinarea *compararea *evaluarea de

maxim tolerate efctului noului lungă durată a

*stabilirea căii de medicamentului medicament siguranţei şi

administrare optime asupra unui tip cu standardul eficienţei noului

*observarea anumit de curent medicament

modului în care cancer

medicamentul *observarea

afectează modului în care

organismul uman medicamentul

afectează

organismul

uman

12
 Testarea unui tratament este un proiect pe termen lung, care implică diferite tipuri

de trialuri clinice.

Prima treaptă în planificarea unui trial este definirea precisă a obiectivelor lui şi

determinarea tipului de studiu care trebuie efectuat.

Studiile, în general, se împart în una din cele 3 categorii - de fază I, II şi III, în

timp ce trialurile din industria farmaceutică parcurg şI o fază IV sau studiile de

supraveghere postmarketing (prezentul capitol nu abordează faza IV).

In cadrul Organizaţiei Europene pentru Cercetare şi Tratament a cancerului

(European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC) se face o

distincţie clară între studiile clinice incipiente (early) care cuprind studiile din faza I şi

faza II incipientă şi studii da fază II tardivă (late) şi fază III.

Deoarece există riscuri în administrarea agenţilor antineoplazici investigaţi

studiile clinice incipiente sunt conduse de Grupul de Studii Clinice Incipiente ale

EORTC-ului (Early Clinical Studies Group - ECSG). Este esenţial ca astfel de studii să

fie conduse de un grup limitat de oncologi experimentaţi, cu monitorizarea intensivă a

pacientului şi în condiţii care asigură schimbul rapid de informaţie.

Din aceste motive ECSG aplică membrilor săi reguli stricte. ECSG a fixat limita

superioară a numărului membrilor lui şi a obţinut monitorizarea şi suportul coordonator al

Oficiului de Dezvoltare a Noi Medicamente (New Drug Development Office - NDDO).

Studiile de fază I sunt conduse cu participarea a unuia sau doi membrii pe protocol,

aşa încât să poată fi menţinută comunicarea între investigatorii clinici şi monitorul NDDO.

Protocoalele de fază II sunt frecvent deschise tuturor membrilor pentru înscrierea pacientului

(care dovedesc întrunirea necesităţilor administrative). Studiile de fază II tardive şi trialurile

13
de fază III care interesează medicamentele investigate sunt conduse de Departamentul

Investigaţional al Centrului de Date al EORTC-ului.

3. Trialurile clinice terapeutice

Trialurile clinice terapeutice sunt proiectate pentru a testa siguranţa şi

eficacitatea unor noi medicamente, agenţi biologici, tehnici specifice la pacienţi

diagnosticaţi cu neoplazii maligne. Aceste tipuri de trialuri evaluează utilitatea clinică a

terapiei respective, sau compară un tratament nou cu cel standard.

3.1. Trialurile de fază I

Trialurile de fază I sunt primele studii introduse la om după completarea studiile

preclinice, incluzând şi toxicologia la animal. Aceste trialuri testează,în primul rând, toxicitatea

pe măsură ce doza este crescută progresiv.

Trialurile clinice de fază 1 reprezintă primul pas prin care datele obţinute prin

cercetarea fundamentală de laborator sunt transpuse în cercetarea clinică. Cu toate că

scopul primar al trialurilor de fază 1 este reprezentat de determinarea efectelor toxice, a

profilului farmacologic la subiecţi umani şi a dozei terapeutice recomandate, aceste

trialuri sunt conduse cu intenţie terapeutică, astfel încât subiecţii înrolaţi beneficiază de

potenţialul efect benefic al noului tratament.

Obiectivul primar al trialurilor clinice de fază 1 este reprezentat de determinarea dozei

terapeutice optime pentru trialurile clinice de fază 2

14
 În trialurile de fază 1, participanţii înrolaţi (obişnuit în număr de sub 30) sunt

împărţiţi în grupuri de 3 până la 6 subiecţi. Fiecare astfel de grup este tratat cu o doză

progresiv crescătoare a medicamentului de investigat. Doza iniţială se bazează pe datele

farmacologice obţinute prin testele preclinice, fiind o doză joasă, care se aşteaptă să nu

producă efecte toxice deosebite la nici un pacient. Dacă nu se înregistrează un efect toxic

major în grupul tratat iniţial, după o perioadă de timp, obişnuit cuprinsă între 3 şi 4

săptămâni – suficientă pentru a surprinde apariţia unui posibil efect advers, grupul

următor de participanţi va primi o doza mai mare de medicament. Acest model se repetă

până în momentul în care un anumit procent de participanţi (de obicei > 33%) prezintă

fenomene de toxicitate ce vor limita o creştere ulterioară a dozei (DLT = dose-limiting

toxicity) – astfel încât, următorul grup de participanţi nu poate primi o doză mai mare de

medicament.

Efectele adverse care caracterizează DLT sunt (conform ghidului National

Cancer Institute – Common Toxicity Criteria, Version 2.0):

 Orice efect advers non-hematologic cu grad >3 (excluzând alopecia)

 Neutropenie gradul 4 complicată (febrilă sau cu semen clinice de infecţie)

 Neutropenie gradul 4 care durează cel puţin 7 săptămâni

 Trombocitopenie gradul 3 cu/fără complicaţii hemoragice

Doza cea mai înaltă asociată cu o toxicitate acceptabilă (MTD = maximum

tolerated dose), este doza recomandată pentru studii ulterioare, respectiv pentru trialurile

clinice de fază 2 şi 3. Această doză este, de obicei, cea pentru care incidenţa DLT este mai

mică de 33 %. Astfel, în majoritatea trialurilor clinice de fază 1, şase sau mai mulţi

pacienţi sunt trataţi cu doza recomandată pentru studiile următoare.

15
 Trialurile de fază 1 ce testează iniţial profilul de siguranţă al unei noi terapii

sunt deseori urmate de studii de fază 1 consecutive, care testează profilul de siguranţă al

unor scheme ce asociază noua terapie cu proceduri deja cunoscute. De asemenea, un trial

de fază 1 poate fi ulterior lărgit, astfel încât să cuprindă participanţi care iniţial nu au fost

incluşi, ca de exemplu vârstnici sau copii.

Cine participă

Majoritatea trialurilor de fază 1 înrolează pacienţi trataţi cu 1 sau 2 scheme

anterioare de chimioterapie, şi care nu răspund la aceste tratamente standard. De obicei,

trialurile de fază 1 cuprind pacienţi cu diferite tipuri de cancer, care trebuie să aibă

funcţiile esenţiale conservate, şi o speranţă de supravieţuire de cel puţin 1 – 2 luni, pentru

a putea evalua efectele medicamentului şi răspunsul organismului la acesta.

Beneficii posibile

 Dacă noua terapie se dovedeşte a fi eficientă, participanţii în trialul de fază 1 sunt

printre primii care beneficiază de acest lucru.

Riscuri posibile

 Deoarece trialurile de fază 1 reprezintă începutul testării clinice, pe subiecţi

umani, pot apare efecte toxice neprevăzute

Obiective:

1. stabilirea dozei maxime tolerate (MTD = maximum tolerated dose) pentru noul

medicament cu un anumit ritm pe o anumită cale de administrare.

16
 2. identificarea toxicităţii care limitează doza (DLT = dose limiting toxicity) prin

determinarea toxicităţii calitative (care organ sau sistem este interesat) şI cantitative a

medicamentului (predictibilitatea, durata şi reversibilitatea).

3. propunerea unei doze sigure (near MTD) - pentru evaluarea fazei II la om.

4. investigarea comportamentului farmacocinetic al medicamentului la om.

5. determinarea activităţii antitumorale posibile la pacienţii cu cancer.

Punctele finale majore sunt determinarea:

1. factorii care limitează doza;

2. cel mai bun ritm de administrarea;

3. doza maxim tolerată;

4. spectrul toxicităţii.

Selecţia pacientului

Un pacient de fază I este un voluntar care consimte să participe la cercetarea

toxicităţii la om fără nici un câştig personal aşteptat.

Criteriile eligibile aplicate selecţiei pacientului în faza I a trialurilor sunt:

1. toţi pacienţii trebuie să aibă diagnosticul de tumoră malignă solidă confirmată

histopatologic şi care nu mai răspunde la alt tratament. Investigatorul trebuie să fie sigur

că pacienţii nu mai au nici o alternativă terapeutică eficientă.

2. trebuie să nu fi primit în ultimile 4 săptămâni înainte de intrarea în trial

tratament citostatic, radioterapie sau imunoterapie pentru a fi siguri că efectele toxice ale

tratamentului anterior au încetat. Uneori se impune o întârziere suplimentară de 4

17
săptămâni, în situaţiile în care pacientul a fost tratat anterior cu mitomicină C sau derivaţi

de nitrozouree.

3. funcţiile - măduvei hematogene, hepatice, renale şi cardiace trebuie să fie în

limite normale.

4. expectativa lor de viaţă trebuie să fie de cel puţin 12 săptămâni.

5. pacienţii trebuie să-şi dea în scris consimţământul informat.

Consimţământul informat (Surgical Oncology - Veronesi, 1996)

Codul Regulamentului federal (1998) intitulat “Protecţia subiecţilor umani”

impune consimţământul informat obligatoriu pentru toţi pacienţii unui studiu.

In SUA medicii nu au altă soluţie în afară de a asculta legea. Dar, nu există un

comun acord printre investigatorii clinici privind semnificaţia şi valoarea

consimţământului informat. Opinia celor mai multe autorităţi este aceea că medicul ar

trebui să evalueze cantitatea de informaţie pe care fiecare individ o poate tolera şi să

evalueze cât de multă responsabilitate privind decizia, poate să-şi asume pacientul, fără

anxietate şi frică excesivă. Ceea ce pacientul nu poate să-şi asume, ar trebui preluat de

medic. Cu alte cuvinte, impactul emoţional al deciziilor despre boală şi tratament nu ar

trebui transformat prea uşor de la medic la pacient sub pretextul obţinerii

consimţământului informat.

Impactul ar trebui împărţit şi participarea medicului ar trebui să fie mai mare ori

de câte ori confirmarea emoţională a pacientului scade posibilităţile de participare.

18
 Alte criterii de eligibilitatea sau excludere vor depinde de medicamentul în studiu

Metode:

Doza de iniţiere

Pentru studiile de fază I se foloseşte ca doză de iniţiere (starting dose) o zecime

din doza letală la şoarece exprimată ca mg/m2 (LD10), dovedindu-se în prealabil că

această doză este netoxică la o a 2-a specie (în mod normal, la şobolan).

Ritmul dozelor

Alegerea unui ritm de administrare al medicamentului pentru faza I este

determinată de următorii factori:

- mecanismele de acţiune antitumorală;

- farmacocinetica medicamentului la animal;

- alte proprietăţi ale drogului (solubilitatea).

- acceptul pacientului;

- dorinţa de a efectua studii farmacologice clinice;

De obicei, se utilizează o singură administrarea la 3 sau 4 săptămâni sau o singură

doză zilnic, timp de 5 zile consecutive.

Creşterea dozei

O metodă clasică pentru creşterea dozei în trialurile de fază I utilizează schema

modificată Fibonacci.

19
 Doza drogului

n = doză de iniţiere (mg/m2) % creşte peste nivelul dozei anterioare

n 100%

2.0 n 67%

3.3 n 50%

7.0 n 40%

9.0 n 33%

12.0 n 33%

16.0 n 33%

Folosind această metodă, creşterile dozei sunt iniţial rapide; iar ulterior, la nivele

ale toxicităţii mai înalte, se utilizează procente mici.

O a 2-a metodă, mai puţin standard implică creşteri cu 50% ale dozei iniţiale până

la atingerea toxicităţii, urmată apoi de creşteri cu 25%.

In studiile de fază I ale EORTC-ului, treptele de creştere a dozei cu 50100% se

folosesc cât timp nu este atinsă toxicitatea sau măcar gradul I al acesteia (minima).

Când se observă gradul II de toxicitate se folosesc creşteri ale dozei cu 20-33%.

Cel mai corect se monitorizează creşterea dozei ghidată farmacocinetic

(pharmacokinetically-guided dose escalation - PGDE)

Ori de câte ori este posibil, studiile de fază I ale se însoţesc de o probă

farmacocinetică a pacienţilor care participă la studiu.

Atunci când aceste probe (recoltate sanguin) pot fi analizate suficient de rapid,

rezultatele pot fi folosite pentru a permite strategia creşteri ale dozei, care este mai rapidă

(şi necesită pacienţi mai puţini), decât strategiile de creştere convenţională a dozei.

20
 Pentru ca PGDE să fie aplicabilă trebuie întrunite mai multe condiţii:

- posibilitatea determinărilor plasmatice de mare fineţe;

- utilizarea unui medicament care să prezinte o farmacocinetică liniară.

PGDE se bazează pe compararea nivelelor plasmatice ale unui medicament la om

şi la şoarece la un anumit nivel al dozei, adică compararea ariei de sub curbă - area

under the curve - AUC - a medicamentului la om şi la şoarece la un nivel al dozei dat).

Numărul de pacienţi necesari

Unui grup iniţial de 3 pacienţi i se administrează medicamentul de testat în doză

de iniţiere (starting dose) şi se observă cu atenţie efectele toxice.

Dacă nu se observă nici o toxicitatea acută după o perioadă predeterminată de

observaţie sau dacă toxicitatea este uşoară până la moderată şi reversibilă înainte de

iniţierea noii cure terapeutice, doza este crescută şI administrată la un alt lot de 3 pacienţi,

monitorizându-se toxicitatea.

Dacă se observă maxim toxicitate de gradul II (moderată) se administrează

aceeaşi doză la încă alţi 2 pacienţi.

Procedeul de mărire al dozei se repetă succesiv folosind creşteri ale dozei

proporţional mai mici pe măsură ce doza este mărită şi toxicitatea observată, până când se

atinge doza maximă tolerată (MTD). Aceasta este definită ca doza cea mai mare care se

poate administra cu siguranţă pacienţilor, cu producerea unei toxicităţi semnificative, dar

totuşi controlabilă şi reversibilă la cel puţin 2 din 5 sau 6 pacienţi. Această toxicitate

depinde de organul şi funcţia afectată.

Se preferă ca atunci când s-a atins nivelul dozei maxime tolerate, la cel puţin alţi 3

pacienţi să li se administreze un nivel al dozei chiar sub MTD şi să fie menţinuţi sub acest

21
tratament (care permite răspuns tumoral) pentru a determina toxicitatea cronică sau

cumulativă.

Doza recomandată pentru faza a doua va fi, în mod obişnuit, nivelul dozei situat

chiar sub MTD.

In general, studiile de fază I necesită un total de 20-40 pacienţi.

3.2. Trialuri de fază a II-a incipientă (early)

Această fază este destinată pentru:

1. a identifica orice activitate antitumorală la pacienţii cu un anumit tip tumoral

(se face la un număr limitat de tipuri tumorale).

2. obţinerea unei descrieri mult mai detaliate a toxicităţii medicamentului, în mod

particular, toxicitatea cumulativă (care este mai uşor de studiat în faza a II-a decât în faza

I).

3. studierea metodelor de tratament a toxicităţii (de exemplu, prin măsuri

preventive, medicaţie asociată, etc.)

Concluzia acestei faze este obţinerea deciziei, fie de a opri cercetarea ulterioară şi,

implicit, dezvoltarea, fie de a continua dezvoltarea clinică.

Trialul de fază a II-a incipientă cuprinde pacienţi cât mai puţin posibili şi poate

demonstra dacă un nou tratament are activitate antitumorală clinică semnificativă sau nu.

Faza a doua incipientă este, în general, nerandomizată, pacienţii primind toţi

acelaşi tip de tratament.

In unele cazuri se justifică trialurile randomizate de fază a II-a:

22
 1. când un analog al unui medicament existent trebuie testat.

2. când diferite medicamente se testează pe acelaşi grup de pacienţi, în acelaşi

timp.

Scopuri

Principalele obiective ale studiilor de fază aII-a incipientă sunt:

1. determinarea activităţii antitumorale obiective la un lot limitat de tipuri

tumorale.

2. documentarea în continuare a spectrului toxicităţii şi frecvenţa efectelor toxice,

şI în particular, toxicitatea cumulativă.

3. explorarea măsurilor posibile de conduită faţă de toxicitatea drogului.

4. recomandarea continuării sau nu a dezvoltării ulterioare clinice a drogului.

5. studiul relaţiei farmacocinetică-farmacodinamică.

Puncte finale primare sunt reprezentate de rata de răspuns şi toxicitatea.

Selecţia pacientului

Se obişnuieşte selectarea unui lot reprezentativ de tipuri tumorale pentru studiul

de fază a II-a.

Alegerea tipurilor tumorale candidate pentru trialurile de fază a II-a incipientă se

bazează pe ţintele celulare ale medicamentelor studiate împreună cu rezultatele studiilor

preclinice şi ale trialurilor de fază I.

Criteriile de selecţie esenţiale sunt:

1. confirmarea histopatologică a tipului tumoral specificat în trial.

23
 2. prezenţa bolii măsurabile obiectiv.

3. prezenţa evoluţiei bolii sub tratamentele clasice standard.

4. status de performanţă rezonabil (Karnofsky mai mare sau egal cu 60 sau WHO

mai mic sau egal cu 2).

5. funcţia medulară, hepatică, renală şi cardiacă normale.

6. consimţământul informat al pacientului.

Metode

Atunci când se decide utilizarea în pratică a unui agent terapeutic se pot face 2

tipuri de erori:

- eroare fals pozitivă sau tipul I (recomandarea pentru un studiu ulterior a unui

agent medicamentos ineficient).

- eroare fals negativă sau tipul II (declararea unui agent medicamentos eficient ca

fiind ineficient).

Se consideră că eroarea fals negativă este mai gravă deoarece medicamentul o

dată respins nu va avea nici o altă şansă să-şi manifeste eficacitatea, în timp ce un drog

ineficient poate fi respins dacă eficacitatea lui nu se validează la un studiu ulterior. Astfel,

cele mai multe metode implicate în acest tip de studiu încearcă să minimalizeze

probabilitatea unui rezultat negativ.

Cele mai multe studii (Simon, Fleming) implică două stadii permiţând

medicamentului să fie respins la capătul primului stadiu dacă activitatea se dovedeşte a fi

insuficientă pentru testarea ulterioară, iar stadiul II permite evaluarea mai precisă a ratei

de răspuns.

24
 Studiul Gehan este, în general, preferat pentru trialul de fază a doua incipientă,

deoarece minimalizează numărul de pacienţi dacă medicamentul este total inactiv.

Numărul de pacienţi necesari

Metodele în 2 stadii necesită un lot total de 25-40 pacienţi cu câte 15-20 încadraţi

în timpul primei trepte.

3.3. Trialurile de fază a II-a tardivă (late)

Spre deosebire de trialurile de fază I unde accentul se pune pe determinarea

profilului toxicităţii calitative şi cantitative ale unui nou agent medicamentos la om şi de

trialurile de fază a II-a incipiente unde accentul este asupra activităţii antineoplazice,

toxicităţii şi posibilităţilor de tratament ale acesteia, trialurile de fază a II-a tardive sunt

îndreptate spre demonstrarea activităţii antitumorale într-un anumit tip tumoral.

Puncte finale primare. Selecţia pacientului şi dimensiunea lotului.

Punctele finale sunt aceleaşi ca cele din trialurile de fază a II-a incipientă.

Criteriile de selecţie sunt mai restrictive (de exemplu, sub aspectul histologic şi

sau a terapiilor anterioare).

Pentru trialurile de fază a II-a tardivă se preferă metoda lui Simon sau a lui

Fleming.

25
 Testarea simultană în populaţii diferite

Medicamentul poate fi testat simultan în diferite populaţii sau în cadrul unui trial

de fază a doua tardivă mare, stratificat.

In acest caz calcularea dimensiunii lotului se aplică la fiecare strat separat şi

recrutarea este încheiată pentru fiecare strat independent de celelalte.

Numărul de cazuri necesar pentru fiecare grup nu este în mod necesar acelaşi,

astfel că rata de răspuns aşteptată sau efectele adverse pot fi diferite.

Trialurile de fază a II-a randomizate

Ele sunt de un interes potenţial în următoarele situaţii:

1. testarea de ritmuri diferite de administrare;

2. testarea a două sau mai multe medicamente administrate simultan;

3. tesatrea unui analog al compusului activ.

Trialurile de fază a II-a randomizate trebuie privite ca un screening simultan al

mai multor compuşi şi nu ca trialuri comparative.

Scopul principal al randomizării este de a elimina eroarea prin subiectivism,

conştientă sau inconştientă, a investigatorului în definirea tratamentelor, pentru a nu fi

influenţat răspunsul pacientului la tratament.

Atunci când sunt supuşi screening-ului compuşi analogi poate fi util un trial de

faza aII-a randomizat care include compusul primar ca un instrument de control în scopul

reducerii incidenţei erorilor fals negative. Astfel că, dacă un analog e găsit a fi inactiv, iar

compusul primar, de asemenea inactiv într-o populaţie de pacienţi pentru care este în mod

26
normal inactiv, atunci rezultatele negative ale analogului se pot datora populaţiei de

pacienţi studiate, ceea ce nu însemnă că în mod necesar analogul este inactiv.

Dacă, atât analogul, cât şi compusul primar, au aproximativ aceeaşi activitate în

trialul de faza II-a, trialul poate fi continuat ca un trial de fază a III-a, incluzând pacienţii

deja randomizaţi în studiul de fază a II-a.

Testarea altor agenţi antineoplazici

Metodele descrise mai sus s-au dezvoltat pentru investigarea citostaticelor. Ele se

bazează pe admiterea relaţiei doză-efect în creştere, atât pentru eficacitate, cât şi pentru

efecte adverse.

Ele nu ar trebui aplicate d’emble în alte situaţii cum ar fi investigarea:

- unui medicament pentru care s-a obţinut un maxim al curbei răspunsului la doză;

- unui medicament destinat creşterea activităţii altui medicament;

- unui medicament destinat să reducă efectele adverse ale unui alt agent;

- unui program de radioterapie investigaţional;

- unui agent radiosensibilizant.

Cercetarea clinică în radioterapie urmează un abord diferit.

Scopul este, în general, investigarea a noi modalităţi terapeutice pentru tumori

deja cunoscute a fi radiosensibile.

Prin urmare, este necesar a fi bine urmărite dozele tolerate şi profilul toxicităţii,

dar nu este necesară demonstrarea eficacităţii.

Conceptul trialului de fază a II-a nu se aplică, în general, radioterapiei.

27
 Fezabilitatea noilor aborduri terapeutice

In timp ce un trial de fază a II-a ar putea demonstra că o nouă terapie potenţială

are o oarecare activitate, el nu poate concluziona niciodată că agentul terapeutic ar putea

fi benefic pacienţilor. Acesta este scopul trialului de fază a III-a.

3.4. Trialurile de fază a III-a

După ce unui medicament I s-a demonstrat o activitate antitumorală în trialurile

de fază a II-a, treapta următoare este de a determina eficacitatea lui într-un trial de faza

III-a randomizat.

Trialurile de faza III-a sunt comparative, în natură, astfel că aspectul unui grup de

pacienţi care primeşte un nou tratament se compară fie cu un lot de pacienţi care primeşte

un tratament standard, fie cu un grup de control netratat.

Obiective

1. determinarea eficacităţii unui tratament corelat cu istoria naturală a bolii; în

acest caz trialul nu are un lot de control placebo;

2. determinarea eficacităţii unui nou tratament comparativ cu terapia standard

frecvent utilizată în practica clinică curentă;

3. determinarea dacă tratamentul studiat este la fel de eficient ca terapia standard,

dar se asociază cu toxicitate mai mică (studiu de echivalenţă).

28
 Selectarea pacientului

Criterii strânse de eligibilitate pot face lotul de pacienţi cât mai omogen. Acesta

este de dorit pentru a identifica fără echivoc beneficiile tratamentului într-un subgrup de

pacienţi cu caracteristici prognostice definite.

Criteriile largi de eligibilitate conduc, în general, la o recrutare mai rapidă a

pacienţilor într-un trial; prin urmare reduc durata totală de studiu. Rezultatele lor pot

conduce mai uşor la extrapolare pentru toţi pacienţii din afara trialului.

Randomizare şi stratificare

Metoda de elecţie a trialurilor de fază III este randomizarea.

Randomizarea asigură că decizia de a trata un pacient cu unul din medicamentele

testate nu depinde de caracteristicile pacientului sau tumorii.

Prin urmare, dacă se observă o diferenţă în rezultat, aceasta poate fi atribuită unui

efect diferit al tratamentului şi nu diferenţelor în compoziţia grupurilor de pacienţi care

sunt trataţi.

Randomizarea este singura tehnică importantă de prevenire a erorilor prin

subiectivism care pot apare într-o selecţie. Randomizarea nu numai că garantează

validitatea testelor statistice folosite să compare tratamentele, dar echilibrează, de

asemenea, distribuţia factorilor prognostici, atât cunoscuţi, cât şi pe cei necunoscuţi, în

grupurile de tratament.

Randomizarea ar trebui stratificată pentru un număr mic de factori cu valoare

prognostică cunoscută. Stratificarea este un procedeu prin care pacienţii cuprinşi într-un

trial sunt clasaţi prin seturi de factori prognostici cunoscuţi.

29
 Cu randomizarea stratificată, pacienţii sunt stratificaţi prospectiv, din momentul

intrării în trial în scopul obţinerii unui echilibru al pacienţilor şi al factorilor prognostici

importanţi în faţa arsenalului terapeutic.

Se recomandă, însă, stratificarea prin una sau două (cele mai importante) variabile

prognostice.

Blinding-ul este o metodă suplimentară folosită pentru a reduce erorile prin

subiectivism de diferite tipuri. Blinding-ul se referă la păstrarea secretă a informaţiei faţă

de pacient (simple blind), pacient şi medic (double blind) sau pacient, medic şi

statistician (triple blind).

Blinding-ul se aplică cel mai frecvent trialurilor cu puncte finale subiective

(reducerea durerii sau în consumul analgeticelor). Se mai aplică în trialurile terapiei

medicamentoase orale în care un grup de tratament se compară cu un lot de control în

ceea ce priveşte un placebo oral sau în trialurile în care se testează 2 ritmuri diferite de

administrare ale sceluiaşi medicament.

Nu ar trebui să conducă la nici un risc pentru pacient şi este practicabil doar când

se compară tratamente de natură similară şi cu efecte adverse similare. Trialurile cu

medicamente citostatice nu sunt, de obicei, blind, din următoarele cauze: programul de

administrare complicat al dozelor, probabilităţile efectelor adverse serioase, necesitatea

modificărilor dozei.

30
 Trialurile de tratament adjuvant

Terapia adjuvantă se administrează pacienţilor trataţi cu o terapie primară

potenţial curativă, dar care prezintă un risc substanţial de recidivă.

Trialurile adjuvante studiază tratamentele administrate pacienţilor fără semne de

boală, după un tratament primar curativ.

Scopul unui trial adjuvant este, în general, compararea: intervalului liber fără

semne de boală, supravieţuirea fără semne de boală sau a duratei supravieţuirii, în două

sau mai multe grupuri de tratament.

Alte caracteristici ale acestor trialuri: necesitatea unor loturi mari, perioade lungi

de supraveghere.

Sunt necesare loturi mari deoarece puterea depistării diferenţelor în supravieţuire

şi în intervalul fără semne de boală depinde de numărul de evenimente (decese sau

recidive) în fiecare grup, mai degrabă decât de nivelul numărului total de pacienţi

cuprinşi în trial.

Trialurile în boala avansată

Boala avansată include toţi pacienţii pentru care tratamentul local nu mai are

intenţie de curabilitate.

Există 2 tipuri de boală avansată:

1. boala local-avansată, în care boala este încă limitată la tumora primară spre

deosebire de

2. boala metastatzată, în care boala a diseminat la distanţă.

31
 In primul caz punctul final primar este, de regulă, supravieţuirea, iar în cel de-al

doilea caz rata de răspuns, deoarece este mult mai dificil de a releva un beneficiu în

supravieţuire la aceşti pacienţi.

Puncte finale secundare în boala metastatică: durata supravieţuirii şi durata

remisiunii (la cei care răspund), respectiv intervalul liber de boală până la reluarea

evoluţiei.

4. Definiţii

Momentul iniţierii trialului este randomizarea. Folosirea datei intervenţiei

chirurgicale (sau debutului tratamentului) ca punct de iniţiere poate fi eronată, dacă nu

sunt toţi pacienţii operaţi în acelaşi moment în timp.

Dacă un eveniment nu s-a observat în momentul ultimei informaţii disponibile

(data ultimului control), pacientul este cenzurat, considerat ca pierdut din supraveghere.

4.1. Răspunsul la tratament

Leziuni ţintă adecvate evaluării răspunsului

Din motive practice EORTC-ul limitează tipul de leziuni elgibile ca ţintă pentru

evaluarea răspunsului.

a. leziuni eligibile ca ţintă pentru studiile da fază a II-a:

Boală măsurabilă în două diametre: în scopul de a măsura optim, răspunsul se

identifică numai clinic şi radiologic.

Aceasta însemnă:

- metastazele pielii (skin) de cel puţin 2,5 cm;

32
 - ganglionii limfatici de cel puţin 2,5 cm - dacă e palpabil;

- ganglionii limfatici de cel puţin 2,5 cm - măsuraţi echografic sau tomografic;

- metastazele pulmonare de cel puţin 2 cm care nu sunt adiacente altei structuri;

- metastazele hepatice de cel puţin 2,5 cm - măsurate echografic sau tomografic;

- leziunile ţesutului moale de cel puţin 2,5 cm - măsurate echografic sau

tomografic.

b. leziuni eligibile ca ţintă pentru studiile da fază a III-a:

- orice tumoră primară cu cel puţin 2 diametre măsurabile;

- ganglioni limfatici palpabili;

- ganglioni limatici situaţi profund;

- metastaze tegumentare;

- metastaze pulmonare care nu sunt adiacente altei structuri;

- metastaze hepatice - măsurate echografic sau tomografic.

- metastaze la nivelul părţilor moi situate profund - măsurate echografic sau

tomografic.

Boala nemăsurabilă include:

- limfangita tegumentară şi pulmonară;

- exudatele pleurale;

- ascita;

- tumori cu limite imprecise tomografic;

- leziuni iradiate fără evoluţie.

33
 Leziunile cu un singur diametru măsurabil ar trebui folosite numai în trialurile de

faza a III-a şi numai dacă nu se pot determina două dimensiuni.

Leziunile osoase se folosesc numai în trialul de faza III, urmărindu-se numai

leziunile litice.

4.2. Calitatea vieţii

Deşi există câteva dezacorduri printre cercetătorii calităţii vieţii privind definiţia

acesteia există câteva aspecte de comun acord.

1. calitatea vieţii conţine patru componente de bază sau 4 dimensiuni: - statusul

fizic, starea bună psihologică, relaţiile sociale, capacitatea funcţională; la acestea se

adaugă componentele: sexualitate, imaginea corpului, respectul de sine.

2. calitatea vieţii reprezintă o evaluare subiectivă, pacienţii însuşi fiind cei mai

buni judecători ai propriei calităţi ai vieţii.

3. calitatea vieţii nu este o entitate statică, ci una dinamică; ea se schimbă în

funcţie de timp şi este susceptibilă numeroaselor influenţe medicale şi psihosociale. Aşa

că, mai degrabă, calitatea vieţii este un proces tranzitor dependent de timp, decât un

rezultat final.

In trialurile de cancer, centrarea studiului este în principal asupra comparării

calităţii vieţii sub diferite tratamente, deci vor fi studii evaluative.

Pot fi formulate mai multe criterii prin care calitatea vieţii ar trebui considerată ca

un punct final relevant pentru studii.

34
 1. modificări sau diferenţe semnificative sub tratament în cel puţin un aspect al

calităţii vieţii.

2. obţinerea unei supravieţuiri mai bune, dar cu producerea de efecte toxice mai

severe.

3. dacă cu sau fără tratament, localizarea bolii se asociază cu un prognostic foarte

prost.

4. dacă trebuie evaluat un nou tratament (invaziv).

In oricare din aceste circumstanţe, calitatea vieţii poate fi un punct final primar

sau secundar şi în cele mai multe cazuri preocupă trialurile randomizate de fază III.

Evaluarea calităţii vieţii poate indica mai bine ce intervenţie trebuie făcută precoce în

trialurile de fază III pentru a minimaliza simptomele şi disfuncţiile.

4.3.Eroarea cauzată de o idee preconcepută în cercetarea clinică

Definiţie
O eroare sistematică, apărută într-un anumit moment al cercetării clinice, care conduce
la denaturarea rezultatelor statistice, cauzată, în general, de o anumită alegere umană,
subiectivă

Eroarea subiectivă, apărută prin intervenţia factorului uman este diferite de cea

apărută prin şansă, în urma unui proces de randomizare. Poate apare în orice etapă a unui

trial clinic, ca o consecinţă a protocolului (planificării) trialului, a testelor utilizate, a

populaţiei înrolate sau a analizelor (programelor) utilizate pentru interpretarea statistică a

datelor.

35
 Eroarea poate fi cauzată direct de folosirea numai a experienţei personale, a

opiniei unui expert sau a anumitor articole de specialitate. Atunci când toţi aceşti factori,

şi mulţi alţii, sunt luaţi în mod global în calcul, şi nu unitar, posibilitatea de apariţie a

erori este mult mai mică.

Unul din obiectivele primare ale oricărei cercetări clinice este de a minimaliza

sau de a elimina riscul de eroare. Cele mai importante instrumente utilizate în acest scop

sunt:

 Randomizarea

 Standardizarea procedurilor utilizate în desfăşurarea unui trial clinic

 Împiedicarea pacienţilor şi/sau a investigatorilor de a şti în care din

schemele terapeutice comparative este înrolat un anumit subiect.

Atunci când apariţia unei erori nu poate fi împiedicată, este foarte importantă

definirea oricărei surse posibile de apariţie, pentru a fi luată în calcul atunci când se

enunţă concluziile unei cercetări.

Există numeroase tipuri de erori ce pot apare în cursul unei cercetări clinice.

Exemplele cel mai des întâlnite în practică sunt:

Eroarea de selecţie – cauzată de o recrutare incorectă a populaţiei supuse

cercetării, sau de lipsa posibilităţii de a urmării corect subiecţii înrolaţi. Un bun exemplu

este reprezentat de eliminarea dorită/nedorită a subiecţilor înrolaţi într-un trial clinic, fără

a respecta anumite criterii stabilite în protocolul trialului clinic. Dacă subiecţii cu o

suferinţă severă nu-şi îmbunătăţesc condiţia de sănătate (de multe ori calitatea vieţii este

cea care primează) vor renunţa din proprie iniţiativă, sau vor fi retraşi din studiu la

iniţiativa investigatorului, în timp ce subiecţii cu o afectare minimă sau moderată a stării

36
generale de sănătate, vor rămâne în tratament/urmărire clinică. O astfel de atitudine

exagerată în cursul unui trial clinic este o eroare ce conduce la o falsă supraapreciere a

eficacităţii tratamentului investigat.

 Eroarea de informaţie – datorată informaţiilor oferite de pacienţi, care pot fi

puternic amprentate de propriile crezuri sau valori, astfel încât să nu ilustreze cât mai

fidel realitatea.

 Eroarea de observaţie – este cauzată de lipsa obiectivităţii a celor care apreciază

gradul de răspuns la tratament al pacienţilor.

 Eroarea de interviere – aşteptările preconcepute ale investigatorului de la

discuţia cu un subiect înrolat într-un trial clinic, desori influenţează modul în care

informaţiile sunt înregistrate în documente. Astfel pot fi ocolite informaţii esenţiale de

către un investigator care conduce interviul cu un pacient bazându-se pe anumite idei

preconcepute.

 Eroarea prin confuzie – apare atunci când progresia afecţiunii este

multifactorială. Un bun exemplu este reprezentat de studierea implicaţiei virusului

hepatitic B în etiologia cancerului hepatic primitiv, la subiecţi care consumă alcool şi

fumează.

 Eroarea de publicaţie – apare datorită concepţiei conform căreia o cercetare cu

rezultate puternic semnificative statistic are mai multe şanse de a fi publicată, comparativ

cu o cercetare care s-a finalizat fără un rezultat mulţumitor statistic. Acest tip de eroare a

crescut simţitor prin implicarea largă a industriei farmaceutice în sponsorizarea trialurilor

clinice. Unul din principiile de bază al informaţiei bazate pe evidenţă în medicină, nu

37
întotdeauna respectat, este publicarea concluziilor cercetării efectuate, indiferent de tipul

de rezultate obţinute: favorabile sau nefavorabile sponsorului trialului clinc.

4.4. Randomizarea

Definiţie
Randomizarea este un proces prin care subiecţii unui trial clinic sunt repartizaţi prin
şansă, fie grupului ce investighează noul tratament, fie grupului de control. Scopul
randomizării este de a obţine grupuri similare de pacienţi şi de a elimina judecata
personală a investigatorului ca metoda de împărţire a pacienţilor.

În trialurile clinice, două sau mai multe scheme terapeutice sunt, de obicei,

comparate, pentru a pute concluziona măsura eficienţei unui nou tratament comparativ cu

cel existent până la acea dată. Pentru a crea siguranţa că grupurile sunt comparabile,

influenţa erorilor şi a factorilor inoportuni datoraţi pacienţilor, trebuie evitate printr-o

distribuţie randomizată a subiecţilor în grupuri terapeutice. Randomizarea facilitează de

asemenea, repartiţia “oarbă” a pacienţilor permiţând utilizarea testelor statistice în

evaluarea semnificaţiei rezultatelor obţinute. Regulile care guvernează distribuţia

randomizată a pacienţilor în cadrul unui trial clinic trebuie să fie bine stabilite.

38
Bibliografie

1. Eisenhauer, E. A., O'Dwyer, P. J., Christian, M. & Humphrey, J. S. Phase I

clinical trial design in cancer drug development. J. Clin. Oncol. 18, 684
(2000).

2. Horstmann, E. et al. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991

through 2002. N. Engl. J. Med. 352, 895-904 (2005).

3. Omura, G. A. Modified Fibonacci search. J. Clin. Oncol. 21, 3177 (2003).

4. Harris, J. & Keywood, K. Ignorance, information and autonomy. Theor.

Med. Bioeth. 22, 415-436 (2001).

5. Harris, J. Consent and end of life decisions. J. Med. Ethics 29, 10-16
(2003).

6. Rogatko, A., Babb, J. S., Tighiouart, M., Khuri, F. R. & Hudes, G. New
paradigm in dose-finding trials: patient-specific dosing and beyond phase
I. Clin. Cancer Res. 11, 5342-5346 (2005).

7. Rosa, D. D., Harris, J. M. & Jayson, G. C. Best guess approach to phase I

trial design. J. Clin. Oncol. (in the press).

8. McCabe, A., Dolled-Filhart, M., Camp, R. L. & Rimm, D. L. Automated

quantitative analysis (AQUA) of in situ protein expression, antibody
concentration, and prognosis. J. Natl Cancer Inst. 97, 1808-1815 (2005).

9. Yingling, J. M. & Glatt, S. Impact of PK/PD evaluation of targeted

therapies on early drug discovery and clinical development. Am. Assoc.
Cancer Res. Educ. Book 2005, 227-230 (2005).

10. Peppercorn, J. M., Weeks, J. C., Cook, E. F. & Joffe, S. Comparison of

outcomes in cancer patients treated within and outside clinical trials:
conceptual framework and structured review. Lancet 363, 263 (2004).

39
11. O'Brien, S. G. et al. Imatinib compared with interferon and low-dose
cytarabine for newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia.
N. Engl. J. Med. 348, 994-1004 (2003).

12. Slamon, D. J. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody

against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N.
Engl. J. Med. 344, 783-792 (2001).

13. Giaccone, G. & Rodriguez, J. A. EGFR inhibitors: what have we learned

from the treatment of lung cancer? Nature Clin. Pract. Oncol. 2, 554-561
(2005).

14. Today, B. M. E. The BMA's Handbook of Ethics and Law (BMJ Publishing
Group, 2004).

15. Lachmann, P. Consent and confidentiality — where are the limits? An

introduction. J. Med. Ethics 29, 2-4 (2003).

16. O'Neill, O. Some limits of informed consent. J. Med. Ethics 29, 4-8 (2003).

17. Daugherty, C. et al. Perceptions of cancer patients and their physicians

involved in phase I trials. J. Clin. Oncol. 13, 1062-1072 (1995).

18. Grossman, S. A., Piantadosi, S. & Covahey, C. Are informed consent

forms that describe clinical oncology research protocols readable by most
patients and their families? J. Clin. Oncol. 12, 2211-2215 (1994).

19. Weinfurt, K. P. et al. Understanding of an aggregate probability statement

by patients who are offered participation in Phase I clinical trials. Cancer
103, 140-147 (2005).

20. Stryker, J. E., Wray, R. J., Emmons, K. M., Winer, E. & Demetri, G.
Understanding the decisions of cancer clinical trial participants to enter
research studies: factors associated with informed consent, patient
satisfaction, and decisional regret. Patient Educ. Couns. (in the press).

40
21. Coyne, C. A. et al. Randomized, controlled trial of an easy-to-read
informed consent statement for clinical trial participation: a study of the
eastern cooperative oncology group. J. Clin. Oncol. 21, 836-842 (2003).

22. Joffe, S., Cook, E. F., Cleary, P. D., Clark, J. W. & Weeks, J. C. Quality of
informed consent in cancer clinical trials: a cross-sectional survey. Lancet
358, 1772 (2001).

23. Jones, M. Informed consent and other fairy stories. Med. Law Rev. 7, 103-
134 (1999).

24. Angell, M. The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us
and What to Do About It (Random House, New York, New York, 2004).

25. Topol, E. J. & Blumenthal, D. Physicians and the investment industry.

JAMA 293, 2654-2657 (2005).

26. Hurwitz, H. et al. Bevacizumab (a monoclonal antibody to vascular

endothelial growth factor) prolongs survival in first-line colorectal cancer
(CRC): results of a Phase III trial of bevacizumab in combination with
bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin) as first-line therapy in
subjects with metastatic CRC. Amer. Soc. Clin. Oncol. 22,3646 (2003).

27. Hurwitz, H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin

for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335-2342 (2004).

28. Harris, J. What is the good of health care? Bioethics 10, 269-292 (1996).

29. Harris, J. QALYfying the value of life. J. Med. Ethics 13, 117-123 (1987).

30. Daniels, N. Justice and Justification, (Cambridge University Press,

Cambridge, 1996).

31. Rawlins, M. & Dillon, A. nice discrimination. J. Med. Ethics 31, 683-685
(2005).

32. Harris, J. Nice and not so nice. J. Med. Ethics 31, 683-685 (2005).

41
 33. Paez, J. G. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical
response to gefitinib therapy. Science 304, 1497-500 (2004).

34. European Union Clinical Trials Directive. http://europa. eu.int/eur-

lex/pri/en/oj/dat/2001/l_121/l_ 12120010501en00340044.pdf (2001).

35. Harris, J. Scientific research is a moral duty. J. Med. Ethics 31, 242-248
(2005).

Acest curs se afla sub influenta Legii Dreptului de Autor.

Pentru citarea acestui curs in lucrari stiintifice trebuie obtinut acordului autorului.

Adresa de corespondenta:

Prof. dr. Florinel Badulescu

SPITALUL CLINIC JUDETEAN DE URGENTA
CLINICA ONCOLOGIE MEDICALA
STR. TABACI, NR.1, 200642 CRAIOVA, ROMANIA
TEL/FAX: 0251 50 22 86
E-MAIL: craiova_oncology@yahoo.com

42