Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Inflamația reprezintă un răspuns de apărare la care participă celulele, vasele sanguine, proteinele și alți
mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza inițială a injuriei celulare, celulele și țesuturile necrotice
rezultate în urma injuriei și de a iniția procesul de vindecare.
• Deși inflamația ajută la eliminarea infecțiilor și a altor agenți nocivi, reacția inflamatorie poate crea ea
însăși injurie semnificativă.
• Răspunsul inflamator acut declanșat de infecții sau injurii tisulare presupune deplasarea coordonată a
componentelor sanguine (plasmă și leucocite) la locul injuriei.
• Răspunsul inflamator acut a fost caracterizat cel mai bine pentru infecțiile microbiene, în special cele
bacteriene, fiind declanșat de receptorii sistemului imun înnăscut, cum ar fi Toll-like receptors (TLRs) și
NOD (nucleotide-binding oligomerization-domain protein )-like receptors (NLRs).
• Principalul efect și cel mai rapid efect al acestor mediatori este să producă un infiltrat inflamator local,
alcătuit din proteine plasmatice și leucocite care se găsesc în mod normal la nivelul vaselor sanguine;
acestea ajung extravascular, la locul injuriei, prin venulele postcapilare.
Inflamatia acuta
• Endoteliul activat al vaselor de sânge permite extravazarea selectivă a leucocitelor, prevenind-o pe cea
a eritrocitelor;
• Interacțiunea are loc atât în spațiul intravascular pe suprafața endotelială, cât și în spațiile
extravasculare, unde proteinele plasmatice nou depozitate formează un matrix temporar pentru legarea
integrinelor leucocitare.
Inflamatia acuta
• Ajunse la nivelul țesutului afectat, leucocitele (în special neutrofile dacă inflamația apare în contextul
unei infecții bacteriene) devin activate, atât în urma contactului direct cu agenții patogeni, cât și prin
acțiunea citokinelor secretate de celulele rezidente tisulare.
\• Neutrofilele activate încearcă să distrugă agenții invadatori prin eliberarea conținutului toxic al
granulelor intracelulare, ce includ: specii reactive de oxigen, specii reactive de azot, proteinaza 3,
catepsina G și elastază.
• Efectul acestor molecule eficiente nu este îndreptat doar asupra agenților microbieni, ci afectează și
structuri ale gazdei, astfel că distrucția tisulară la nivelul gazdei nu poate fi evitată in general.
Un răspuns inflamator acut ideal determină eliminarea agenților nocivi, urmată de faza de rezoluție și
reparare tisulară, care este mediată în special de macrofagele rezidente și cele recrutate la nivelul
țesutului afectat.
• Pentru tranziția de la inflamație la rezoluție este crucială modificarea profilului mediatorilor lipidici, de
la prostaglandinele proinflamatorii la lipoxine, care au efect antiinflamator.
. • Alți mediatori care au un rol crucial în rezoluția inflamației și inițierea reparării tisulare sunt:
rezolvinele și protectinele (altă clasă de mediatori lipidici), TGF-β (transforming growth factor β) și
factorii de creștere produși de macrofage.
• Dacă răspunsul inflamator acut nu determină eliminarea agentului patogen, procesul inflamator
persistă și capătă caracteristici diferite.
• Dacă efectul combinat al acestor celule este tot insuficient, inflamația cronică implica formarea
granuloamelor și țesuturile limfoide terțiare.
• Aceștia activează receptori specializați, care determină producerea unor mediatori specifici.
• Mediatorii modifică statusul funcțional al țesuturilor și organelor, astfel încât să se poată adapta
condițiilor indicate de particularitățile agenților care au produs inflamația
Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei Stimuli exogeni ai reactiei inflamatorii – exemple Stimuli
infectiosi
• PAMPs (pathogen associated molecular pattern) reprezintă structuri moleculare pe care le dețin toate
microorganismele, fie patogene, fie comensale.
• Fiecare clasă de microorganisme deține un set limitat și definit de astfel de structuri moleculare.
• PAMPs sunt definite, în sensul că gazdele au dezvoltat seturi corespunzătoare de receptori ce pot
detecta prezența acestor molecule, denumiți pattern-recognition receptors (PRRs).
Agenti inductori si de semnalizare ai inflamatiei Stimuli exogeni ai
reactiei inflamatorii Stimuli infectiosi
• PRRs sunt considerați receptori primitivi, pentru că ei se fomează înaintea imunității adaptative.
• PRRs pot identifica două clase de molecule: pe lângă PAMPs, pot identifica și DAMPs (damage-
associated molecular patterns care sunt molecule patogene neinfectioase).
• PRRs se pot clasifica pe baza funcției pe care o îndeplinesc în: PRRs de semnalizare – de exemplu TLR
(Toll-like receptors), NLR (NOD-like receptors) - și PPRs endocitari, care stimulează atașarea, ingestia și
distrucția microoragnismelor de către celulele fagocitare, fără a transmite un mesaj intracelular.
• Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors și inflamazomii.
• Bacteriile comensale pot fi stimuli importanți ai inflamației prin intermediul TLRs, agenții infecțioși ce
induc reacții inflamatorii nefiind neapărat derivați din microorgansime rolul microbiomului in diferite
patologii?patogene
. • Caspaza-1 clivează formele precursoare ale citokinei interleukina-1β (IL-1β) în forma sa activă
biologic.
Factori de virulență
• Factorii de virulență (FV) sunt specifici microorganismelor patogene.
• În comparație cu PAMPs, FV nu sunt detectați în mod direct de receptori dedicați; in schimb, efectele
activității lor, în special efectele adverse la nivelulul țesuturilor gazdei sunt responsabile pentru
declanșarea reacției inflamatorii.
• Un alt mod de a semnaliza activitatea FV este detectarea efectului de moarte celulară și distrucție
tisulară pe care aceștia o induc; in acest caz, stimulii răspunsului inflamator sunt factori endogeni de
distrucție celulară și tisulară.
• Unii alergeni sunt detectați din cauza activității asemănătoare cu virulența paraziților; alții pot să
acționeze ca iritanți ai epiteliilor mucoaselor.
• Răspunsul inflamator indus în ambele situații este similar pentru că apărarea atât împotriva paraziților,
cât și a iritanților din mediu, constă în îndepărtarea factorilor agresori la nivelul epiteliilor mucoaselor.
Corpii străini
• Corpii străini reprezintă particule care sunt prea largi pentru a putea fi fagocitate sau care produc
distrucția membranei fagozomilor.
• Particulele de siliciu și de azbest reprezintă exemple frecvent întâlnite în practica medicală de corpi
străini ce determină reacții inflamatorii; dimensiunile mari și rezistența acestor particule, precum și
absența markerilor prezenți la nivelul celulelor proprii, care previn fagocitoza, determină o prezență
“anormală” la nivelul țesuturilor; aceasta declanșează mecanismele fagocitozei la nivelul macrofagelor,
dar mărimea și forma particulelor străine conduc la apariția “fagocitozei frustrate”: formarea unei cupe
fagocitare ce nu se poate închide pentru a forma un fagozom
Atunci când un corp străin are dimensiuni prea mari pentru a permite formarea chiar și a unui fagozom
ce nu se poate închide, macrofagele formează un granulom în jurul acestui corp.
• În unele cazuri, macrofagele fuzionează, formând “celule gigante”, care vor încapsula corpul strain;
incapsularea obiectelor străine reprezintă o strategie defensivă străveche, întâlinită și la Drosophila
melanogaster, caz în care celule asemănătoare macrofagelor încapsulau ouăle unor specii parazitare.
• Indiferent dacă un corp străin este prea larg pentru a fi fagocitat sau alterează membrana
fagozomului, atunci când macrofagele întâlnesc corpi străini, inflamazomul NALP3 este activat.
Cristalele
• Guta – poate fi considerată o afectare metabolică ce permite acidului uric sau uratului să se acumuleze
la nivel sanguin și tisular.
Guta
• Cristalele de urat sunt ingerate de fagocite și activează inflamazomul, rezultând producția de IL-1 și
inflamația acută.
• Așa se explică de ce antagoniștii de IL-1 reprezintă un tratament eficient, folosit în cazurile de gută
care nu răspund la terapia convențională antiinflamatoare.
Cristalele
• Studii recente au arătat că cristale de colesterol și acizi grași liberi activează inflamazomul.
• IL-1 poate juca un rol în boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociată cu depunerea de cristale de
colesterol în pereții vasculari.
• Înțelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratării afecțiunilor respective prin blocarea IL-1.
Modificările vasculare
Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt:
• permeabilitatea vasculară crescută Reacțiile vasculare debutează rapid după apariția agentului nociv și
domină prima fază a răspunsului inflamator. Rezultatul modificărilor vasculare constă în acumularea
celulelor sanguine și proteinelor la nivelul injuriei.
Componentele vasculară și celulară prezente în inflamația acută Principalele modificări locale care
apar în inflamația acută sunt:
• dilatația vasculară;
• Vasodilatația arteriolară domină tabloul vascular, determină flux vascular crescut local și expansiunea
patului capilar.
• Expansiunea vasculară explică eritemul și căldura caracteristice inflamației acute.
• În urma dilatației vasculare și a extravazării produse, scade fluxul sanguin, crește numărul
hematiilor/dl și vâscozitatea sângelui, contribuind la eritem.
b. Injuria endotelială - produce pierderi vasculare prin necroza și detașarea celulelor endoteliale
- în majoritatea cazurilor, pierderile încep imediat după injurie și persistă câteva ore până la câteva
zile, pînă când vasele lezate sunt trombozate sau reparate
- în funcție de locul unde are loc injuria, pot fi afectate venulele, capilarele și arteriolele
- celulele endoteliale pot fi, de asemenea, lezate în urma acumulării leucocitelor la nivelul pereților
vascular
- procesele de reparație tisulară implică formarea de noi vase sanguine; reparatia debuteaza aproape
simultan cu injuria si este considerata tot o etapa a procesului inflamator
- vasele formate prin angiogeneză sunt fragile până când celulele endoteliale se maturează suficient
pentru a forma joncțiuni intercelulare
- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescută a receptorilor pentru mediatori vasoactivi
și factori care stimulează angiogeneza, care induc la rândul lor permeabilitate vasculară crescut
• În reacțiile inflamatorii severe, cum sunt cele din infecțiile microbiene, limfaticele pot să transporte
agentul patogen, contribuind la diseminarea infecției.
• Vasele și ganglionii limfatici se pot inflama, producând limfangita (inflamație a vaselor limfatice) și
limfadenită (inflamarea ganglionilor limfatici).
• Leucocitele ingerează agenții patogeni, distrug bacteriile și alți microbi și elimină țesuturile necrotice și
substanțele străine.
• Prețul plătit pentru activitatea defensivă a leucocitelor constă în faptul că, odată activate, leucocitele
pot induce distrucție tisulară și stimularea inflamației.
• Astfel, mecanismele de apărare ale gazdei conțin sisteme de verificare și modulare care să asigure că
leucocitele sunt recrutate și activate doar atunci când este necesar.
Leucocitele sunt recrutate de la nivelul fluxului sanguin în țesutul extravascular, unde agenții patogeni
sau țesutul lezat sunt localizate. Neutrofilele predomină în fazele inflamatorii incipiente și sunt înlocuite
ulterior de macrofage.
1. Recrutarea leucocitelor
a. Marginația și rularea
• În fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendința de a se mișca mai repede decât leucocitele
mai largi, ceea ce determină împingerea leucocitelor de la nivelul coloanei axiale centrale.
• Astfel, leucocitele au oportunitatea de a interacționa cu celulele endoteliale
• În cazul în care celulele endoteliale sunt activate de citokine și alți mediatori locali, exprimă molecule
de adeziune la nivelul cărora leucocitele vor adera.
• Aceste celule aderă și se detașează, inițiind astfel un proces de rostogolire pe suprafața endotelială,
denumit rulare
a. Marginația și rularea
• Membrii ai familiei selectinelor sunt: E-selectina (CD62E), exprimată la nivelul celulelor endoteliale;
P-selectina (CD62P), prezentă la nivelul trombocitelor și endoteliului; L-selectina (CD62L), pe
suprafața celor mai multe leucocite.
• Selectinele endoteliale sunt foarte puțin exprimate la nivelul endoteliului neactivat, expresia lor
fiind stimulată de citokine.
• Astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezentă în zonele de infecție și distrucție
tisulară, unde se eliberează mediatori.
• Un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe suprafața endotelială după stimularea
produsă de citokinele IL-1 și TNF.
Leucocitele rulează, apoi aderă ferm la endoteliu, transmigrează de-a lungul endoteliului, trec prin
membrana bazală și se deplasează spre locul injurie
b. Aderarea
• Rularea leucocitelor produce modificări la nivelul suprafeței endoteliale, inițiind următoarea etapă
de reacție a leucocitelor, care constă în aderarea fermă a leucocitelor la suprafața endotelială
. • Acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafața leucocitelor; integrinele,
acesti receptori leucocitari, interacționează cu liganzii lor de pe celulele endoteliale.
• Integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare în condiții normale într-o
formă cu afinitate foarte scăzută, fără să adere la liganzii lor specifici.
• Aderarea are loc atunci când leucocitele sunt activate de chemokine.
• Atunci când leucocitele aderente întâlnesc chemokinele, are loc activarea celulară.
• Concomitent, alte citokine precum TNF și IL-1, activează celulele endoteliale, crescând expresia
liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine.
• ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leagă de integrinele LFA-1 (leukocyte function-
associated antigen-1)
• VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leagă de integrina VLA-4 (very late antigen-4)
Legarea integrinelor de liganzii lor reprezintă semnale pentru leucocite care produc modificări
citoscheletale ce mediază atașarea fermă la substrat. Rezultatul creșterii afinității integrinelor și
creșterii expresiei liganzilor integrinelor este reprezentat de atașarea fermă a leucocitelor la nivelul
celulelor endoteliale la locul inflamație
• Migrarea leucocitelor este modulată mai ales de chemokine extravasculare, care stimulează
mișcarea leucocitelor.
• După trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secretă colagenaze care permit trecerea la nivelul
membranei bazale vasculare
d. Chemotaxia
După extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se îndreaptă către locul injuriei conform unui
gradient chimic, printr-un proces numit chemotaxie.
Diferite substanțe endogene și exogene pot fi chemotactice pentru leucocite, incluzând:
• Particule bacteriene
• Citokine
• Componente ale sistmeului complementului
• Produși ai metabolismului acidului arahidonic
• moleculele chemotactice se leagă de receptorii specifici de suprafață celulară
• aceasta determină activarea elementelor contractile citoscheletale necesare pentru mișcare
• leucocitele se mișcă prin extinderea pseudopodelor care se ancorează de matrixul extracellular
• celula este împinsă în direcția extinderi
• în majoritatea formelor de inflamație acută, neutrofilele predomină infiltratul inflamator în
primele 6-24h
• în 24-48h, neutrofilele sunt înlocuite de monocite Factori responsabili pentru abundența
neutrofilelor:
• neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguine
• neutrofilele răspund mai rapid la chemokine
• neutrofilele se pot atașa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune induse pe celulele
endoteliale
• După ce ajung în țesuturi, neutrofilele au durată scurtă de viață, mor prin apoptoză și dispar în
24-48h; monocitele au durată de viață mai lungă
• Există și excepții de la acest pattern:
- în unele infecții, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este caracterizat de
recrutare continuă de neutrofile pentru câteva zile;
- în infecțiile virale, primele celule recrutate pot fi limfocitele;
- în reacțiile de hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular
2. Activarea leucocitelor
În urma activării, are loc intensificarea funcțiilor leucocitare
: • fagocitoza de particule;
• distrucția intracelulară a microbilor fagocitați și a celulelor moarte
• eliberarea de substanțe care distrug microbii extracelulari și țesuturile moarte;
• producția de mediatori, precum metaboliții acidului arahidonic și citokine, care amplifică reacția
inflamatoare, prin recrutarea și activarea mai multor leucocite
Diferite clase de receptori celulari de suprafață leucocitari recunosc diferiți stimuli.
Receptorii inițiază răspunsuri care mediază funcțiile leucocitelor.
Fagocitoza
Etapele fagocitozei pot fi sintetizate astfel:
• Recunoașterea și atașarea particulei la nivelul leucocitelor
• Ingestia particulelor cu formarea de vacuole fagocitare
• Distrugerea și degradarea materialului ingerat
• Fagocitele pot fi diferite tipuri de leucocite, printre care: neutrofilele, monocitele, macrofagele,
etc.
• Leucocitele ingeră cele mai multe microorgansime și celule moarte prin intermediul receptorilor
specifici de suprafață.
• Unii dintre acești receptori recunosc componente ale microbilor și celulelor moarte.
• Alți receptori recunosc structuri proteice ale gazdei, denumite opsonine, care învelesc microbii,
transformându-i în ținte pentru fagocitoză, proces denumit opsonizare.
• Cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G (IgG).
• Opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregătite să învelească microbii sau pot fi produse ca
răspuns la prezența microbilor.
• Leucocitele exprimă receptori pentru opsonine care facilitează fagocitoza rapidă a microbilor;
printre acești receptori, se numără receptorul Fc pentru IgG (FcγRI), receptorii complementului 1
și 3 (CR1 și CR3) pentru fragmentele complementului, etc.
• în timpul ingestiei, pseudopodele se extind în jurul particulei, putând forma o vacuolă fagocitară
• enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime lizozomale implicate în distrugerea
bacteriilor este elastaza).
Antiproteazele - Pentru că inflamația acută poate produce injurie tisulară severă, existența factorilor
inhibitori ai inflamației este importantă.
- Cunoașterea rolului α1 antitripsinei explică de ce aceasta are un nivel crescut în inflamații acute
(proteină de fază acută) și banda alfa 1 la electroforeza proteinelor serice.
Distrugerea și degradarea microbilor fagocitați Pe lângă ROS și enzime, alți constituenți ai granulelor
leucocitare sunt capabili să distrugă particulele ingerate, prin diferite mecanisme:
• Aceste „capcane” de curând descoperite reprezintă niște rețele fibrilare extracelulare care sunt
produse de neutrofile ca răspuns la agenții patogeni infecțioși și la mediatorii inflamației (ex chemokine,
citokine, proteinele complementului, ROS). Pe parcurs, nucleii neutrofilelor sunt pierduți, conducând la
moartea celulelor
• NETs conțin un schelet de cromatină nucleară, în care sunt încorporate granule proteice, ca peptidele
antimicrobiene și enzime.
• Cromatina nucleară de la nivelul NETs, ce include histone și ADN, este considerată o posibilă sursă de
antigene nucleare în bolile autoimune sistemice, în special în lupus (în cadrul cărora persoanele afectate
reacționaeză împotriva propriilor ADN și nucleoproteine).
Mediatorii chimici responsabili pentru modificările vasculare și celulare din inflamația acută sunt foarte
numeroși.
Mediatorii celulari se află sechestrați în granule intracelulare în condiții normale, putând fi rapid
secretați prin activarea celulară (ex histamina de la nivelul mastocitelor) sau pot fi sintetizați de novo ca
răspuns față de un stimul (ex prostaglandinele și citokinele produse de celulele plasmatice).
Mediatorii derivați din proteinele plasmatice (complement, kinine) circulă într-o formă inactivă și sunt
supuși unor procese de clivare proteolitică pentru a dobândi forma activă biologic.
Mecanisme de acțiune a mediatorilor chimici ai inflamației:
• majoritatea mediatorilor acționează prin legarea de receptori specifici la nivelul celulelor țintă
• mediatorii pot să acționeze doar la nivelul unui tip de celulă sau pot acționa la nivelul mai multor tipuri
celulare, producând efecte diferite în funcție de tipul de celulă
• unii mediatori au efect enzimatic și/sau toxic direct și nu necesită legarea de receptori specifici (ex
ROS)
Efectul mediatorilor este în general de scurtă durată și modulat strict. După ce au fost activați și
eliberați de la nivel celular, mediatorii pot fi:
• Macrofage
• Mastocite
• deoarece a fost extrasă pentru prima dată de la nivel tisular, prefixul histo a fost utilizat pentru a
defini această amină
• histamina produce dilatație arteriolară și crește rapid permeabilitatea vasculară prin inducerea
contracției endoteliale venulare și crearea de spații interendoteliale în timpul inflamației
Aminele vasoactive
Histamina Printre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor
mastocitare se numără:
• Reacții imunologice în cadrul cărora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii Fc de la nivelul
mastocitelor • Fragmente ale complementului (C3a, C5a)
• Neuropeptide (substanța P)
• Citokine (IL1, IL8) La scurt timp după eliberarea histaminei, aceasta este inactivată de către
histaminază. Caracterizarea receptorilor la nivelul cărora acționează histamina - medicație
antihistaminică – medicamente ce blochează activitatea histaminei (nu se mai leagă de receptorii
histaminici).
- cea mai comună formă de mastocitoză cutanată se caracterizează prin leziuni urticariene cauzate
de degranularea mastocitelor în cantități excesive și eliberarea histaminei - pruritul și gratajul sever
pot asocia manifestări sistemice, de la moderate (diaree, vomă, cefalee, etc) până la severe (colaps
vascular).
Serotonina <3
• este un mediator vasoactiv preformat care se găsește la nivelul granulelor plachetare și este
eliberată cu ocazia agregării plachetare
• denumirea provine de la prima descriere a moleculei – serum agent that affected vascular tone •
serotonina induce vasoconstricție în timpul coagulării
• metaboliții acidului arahidonic sunt implicați în variate procese biologice, jucând un rol important
în inflamație și hemostază
• acești metaboliți se mai numesc „eicosanoizi”, deoarece sunt derivați din acizi grași cu 20 de
atomi de carbon, „eicosa” însemnând „douăzeci” în limba greacă
• metaboliții acidului arahidonic pot acționa în fiecare etapă a inflamației, sinteza lor este crescută
la locul răspunsului inflamator iar agenții care inhibă sinteza lor diminuează inflamația
• principalele surse ale metaboliților acidului arahidonic în inflamație sunt leucocitele, mastocitele,
celulele endoteliale și trombocitele
• Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de carbon produs în primul
rând din acidul linoleic
• AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub acțiunea fosfolipazelor celulare care au fost
activate de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de mediatori ai inflamației Metabolismul AA poate
urma una dintre cele două căi enzimatice majore:
Prostaglandinele și tromboxanii
• prostaglandinei E2 (PGE2)
• PGD2
• PGF2
• PGI2(prostaciclina)
Exemple: • plachetele conțin enzima tromboxan sintetază; astfel, TXA2, un agent potent stimulator
al agregării plachetare și vasoconstrictor reprezintă prostaglandina principală produsă la nivelul
trombocitelor
• celulele endoteliale nu conțin tromboxan sintetază dar conțin prostaciclin sintetază, care este
responsabilă pentru formarea PGI2, un agent inhibitor potent al agregării plachetare și vasodilatator
• PGD2 reprezintă metabolitul principal al căii ciclooxigenazei la nivelul mastocitelor; împreună cu
PGE2 și PGF2α produce vasodilatație și potențează formarea edemelor
Leucotrienele
• primul pas îl reprezintă sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se obțin LTB4 sau LTC4
• LTB4 este produsă de neutrofile și macrofage, fiind un agent chemotactic potent pentru neutrofile
• LTC4 și metaboliții acestuia, LTD4 și LTE4, sunt produși predominant la nivelul mastocitelor si
produc bronhoconstricție și permeabilitate vasculară crescută
Lipoxinele
• odată atrase la nivel tisular, leucocitele modifică treptat produșii de metabolizare a AA pe calea
lipooxigenazei de la leucotriene la mediatorii anti-inflamatori denumiți lipoxine
• pe lângă stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricție și este de sute de ori mai potent
decât histamina în inducerea vasodilatației și creșterea permeabilității vasculare
• stimulează sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii și citokinele, crește aderarea
leucocitară, chemotaxia, degranularea leucocitară
Citokinele
• citokinele sunt implicate atât în fazele inițiale ale răspunsurilor imunologice împotriva agenților
nocivi, cât și în răspunsurile specifice, care apar mai târziu
• nomenclatura nu este perfectă, fiind incluse în categoria interleukinelor molecule care nu au efect
asupra leucocitelor, iar citokine care acționează asupra leucocitelor nu au fost introduse în categoria
interleukinelor.
• TNF
• IL1
• IL6
Alte citokine, dar care au un rol mai important în inflamația cronică, includ interferonul γ(IFN γ) și
IL12. Citokina IL17, produsă de limfocitele T, joacă un rol important în recrutarea neutrofilelor, fiind
implicată în răspunsul gazdei de apărare împotriva agenților infecțioși și în bolile inflamatorii.
• secreția lor este stimulată de produse microbiene, cum sunt endotoxinele bacteriene, complexe
imune și molecule produse de limfocitele T în timpul răspunsurilor imune adaptative • principalul rol
al acestor citokine în inflamație este activarea endotelială
• TNF și IL1 stimulează expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale, rezultând
creșterea recrutării leucocitelor și a producției de citokine și eicosanoizi
• IL1 activează fibrobalștii tisulari, intensificând proliferarea și producția matrixului extracellular
• deși TNF și IL1 sunt secretate la locul inflamației, pot intra în circulație și pot acționa la distanță,
inducând reacția sistemică de fază acută, asociată frecvent cu bolile infecțioase și inflamatorii.
Eliberarea citokinelor în cadrul reacției sistemice de fază acută:
• Induc sinteza hepatică a proteinelor de fază acută (fibrinogen, proteina C reactivă), care cresc
viteza de sedimentare a eritrocitelor
Chemokinele
• sunt o familie de proteine asemănătoare structural, mici, ce sunt chemoatractanți pentru diferite
subtipuri de leucocite
• principalele funcții ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul inflamației și controlul
organizării anatomice normale a celulelor la nivelul țesutului limfoid și al altor țesuturi
• chemokinele activează leucocitele, crescând afinitatea integrinelor leucocitare pentru liganzii lor
de la nivelul celulelor endoteliale.
chemokinele își exercită activitatea prin legarea la nivelul unor receptori specifici la nivelul celulelor
țintă
• chemokinele sunt clasificate în patru grupe pe baza aranjării reziduurilor cisteinice • cele mai
importante grupe sunt CXC și CC
• atunci când secretia nu este in cantitati foarte crescute, ROS pot crește expresia chemokinelor,
citokinelor și moleculelor de adeziune
Atunci când se secretă în cantități ridicate, ROS produc injurie tisulară prin mai multe mecanisme:
• Injurie directă la nivelul altor tipuri celulare – eritrocite, celule parenchimatoase, celule tumorale
Mecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutază, glutation, catalază,
prezente la nivel tisular și circulator, limitează toxicitatea metaboliților oxigenului.
NO este sintetizat de novo din L-arginină, oxigen molecular, NADPH sub acțiunea enzimei NOS (nitric
oxide synthase). Există 3 izoforme ale NOS, cu distribuție tisulară diferită:
• Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimată în neuroni și nu joacă un rol esențial în
inflamație
• Tipul II, inductibilă (iNOS) este indusă în macrofage și celulele endoteliale de mediatori ai
inflamației, în special de IL1, TNF, IFNγ, endotoxine bacteriene;
iNOS este responsabilă pentru producerea NO în reacțiile inflamatorii; iNOS este prezentă și în alte
tipuri de celule, printre care hepatocitele, miocite cardiace, celule endoteliale respiratorii
Funcții:
• una dintre cele mai importante funcții a NO este reprezentată de efectul microbicid, citotoxic, la
nivelul macrofagelor activate Alte roluri pe care NO le joacă în inflamație sunt:
• vasodilatația
• granulele lizozomale ale neutrofilelor și monocitelor conțin enzime care distrug substanțele
fagocitate și sunt capabile să producă distrucție tisulară
• efectele nocive potențiale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de antiproteazele prezente în
plasmă și la nivelul fluidelor tisulare
Neuropeptidele
• neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate în durere, moduelază tonusul și
permeabilitatea vasculară
• fiberele nervoase care secretă neuropeptide sunt în special la nivel pulmonar și al tractului
gastrointestinal
2. Mediatorii plasmatici
Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce interrelaționează sunt implicate în
aspecte importante ale reacției inflamatorii:
• sistemul complementului
• sistemul kininelor
• sistemul coagulării
Sistemul complementului
• sistemul complementului conține proteine plasmatice care joacă un rol important în apărarea
gazdei și inflamație
• după activare, variate proteine ale complementului învelesc (opsonizează) particule precum
microbii, cu scopul fagocitării și distrugerii acestora
• componentele complementului contribuie la răspunsul inflamator prin creșterea
permeabilității vasculare și atragerea leucocitelor
• activarea complementului produce în final complexul MAC (membrane attack complex) care
induce orificii la nivelul membranelor microbilor
Sistemul complementului
• Componentele complementului C1 și C9 sunt prezente în plasmă în formă inactivă; acestea pot
fi activate prin proteoliză pentru a căpăta propria activitate proteolitică
• Etapa esențială pentru sinteza componentelor complementului active biologic este
reprezentată de activarea celei de a treia componente, C3
• Clivajul C3 poate fi obținut prin trei metode: calea clasică, declanșată prin fixarea primei
componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp; calea alternă,
declanșată de polizaharidele bacteriene și alte componente ale peretelui microbian; calea
lectinei, în care lectina plasmatică se leagă de reziduurile de manoză la nivelul microbilor și
activează un component din calea clasică, în absența anticorpilor
• Toate cele trei căi conduc la formarea unei C3 convertaze care clivează C3 la C3a și C3b
• C3b formează un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest complex
clivează C5 pentru a genera C5a și C5b și a iniția stadiile finale de asamblare a C6 și C9
• Activarea, aderarea și chemotaxia leucocitelor: C5a și mai puțin C3a și C4a activează
leucocitele, crescând aderarea acestora la nivelul endoteliului și au efect chemotactic pentru
neutrofile, monocite, eozinofile și bazofile
• Fagicotoza: atunci când se fixează la nivelul suprafețelor microbiene, C3b acționează ca
opsonină, intensificând procesul de fagocitoză la nivelul neutrofilelor și al macrofagelor, care
exprimă receptori pentru această componentă a complementului
• Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale C9 distruge unele
bacterii prin crearea unor pori ce afectează echilibrul osmotic
• activarea complementului este controlată de proteine regulatorii celulare și circulatorii
• prezența proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor gazdei protejează
celulele normale de injurii neadecavte în timpul reacțiilor împotriva microbilor
• deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontană a complementului
• chiar și în prezența proteinelor regulatorii, activarea neadecvată sau excesivă a
complementului poate depăși mecanismele de protecție, producând injurie tisulară importantă
în unele afecțiuni imunologice.
Mecanisme antiinflamatorii
• reacțiile inflamatorii se atenuează deoarece mulți dintre mediatori au durată scurtă de viață și
sunt distruși de enzimele degradativ
• pe lângă acestea, există câteva mecanisme care contracarează mediatorii inflamatori și au
scopul de a limita sau stopa răspunsul inflamator
• printre acestea se numără lipoxinele și proteinele regulatoare ale complementului
• printre citokinele cu efect antiinflamator se numără IL10 și TGFβ
• un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine intracelulare, cum
sunt tirozin fosfatazele, care inhibă semnalele proinflamatorii
Evoluția inflamației
• Atunci când leziunea este limitată, când cantitatea de ţesut distrusă este mică şi când ţesutul
lezat are capacitatea de regenerare, evoluţia este către regenerare completă histologică şi
funcţională.
• Acest tip de evoluţie implică neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilităţii
vasculare şi oprirea migrării leucocitelor.
• Efectul combinat al macrofagelor şi drenajul limfatic determină dispariţia edemului inflamator,
a celulelor inflamatorii şi detritusurilor necrotice.
• Vindecarea propriu-zisă începe din stadiile precoce de evoluţie ale inflamaţiilor acute; se
intersectează cu fenomenele lezionale pe care începe să le substituie încă de la începutul fazei
de asanare a focarului inflamator.
Vindecarea anatomică (restitutio ad integrum)
Este varianta spre care evoluează de obicei inflamaţiile:
• localizate la nivelul mucoaselor şi epiteliilor de acoperire
• cele produse de agenţi etiologici cu patogenicitate redusă
• cele produse de agenți patogeni care provoacă fenomene lezionale moderate Vindecarea fără
sechele presupune, între altele, lezarea exclusivă a celulelor endoteliale sau epiteliale, fără
lezarea stromei conjunctive.
răspunsul de fază acută include creşteri masive ale sintezei hepatice de “proteine de fază acută“
- reactanţi de fază acută
• funcţia principală a proteinelor pozitive de fază acută - APP (se numesc pozitive substanţele a
căror cantitate creşte) este aceea de a forma împreună cu liganzi de diferite origini complexe
proteină-ligand, care sunt îndepărtate din circulaţie
• acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor şi neutralizarea moleculelor toxice (anioni
superoxid, dimeri de hemoglobină)
• principalul reglator al genelor APP este IL-6
• dintre APP, frecvent şi facil se dozează: proteina C reactivă, fibrinogenul şi haptoglobina