Curs Nr.

10
II.CHIMIOTERAPICE
II.4 SULFAMIDE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele sunt chimioterapice care au actiune bacteriostatica asupra unui mare numar de
germeni patogeni.
Spectrul bacterian le face utilizabile atat intern:
– in infectiile sistemice si urinare – sulfamidele cu administrare orala si o absorbtie
intestinala buna cat si sulfamidele administrate parenteral ,
– in infectiile intestinale - sulfamidele cu absorbtie redusa la acest nivel.
dar si extern in infectii ale pielii si mucoaselor.
Istoric
La fel ca majoritatea chimioterapicelor descoperirea sulfamidelor a pornit de la studiul
activitatii antimicrobiene a azocolorantilor .
Sulfacrizoidina sau Prontozilul rosu a fost pt. prima data recomandat de Domak pt.
studiul clinic , fiind primul medicament eficient in infectiile generalizate cu streptococ
hemolitic

H2N N N SO2NH2

NH2

PRONTOZIL ROSU
In sinteza sulfacrizoidinei se porneste de la p-amino-benzensulfonamida
( sulfanilamida ) – substanta sintetizata de Gelmo in 1908 , dar neinvestigata din punct de
vedere al activitatii antibacteriene

OBTINEREA PRONTOZILULUI ROSU

H2N SO2NH2 Cl-[N+ N SO2NH2

HNO2/HCl

NH2
HCl

NH2

H2N N N SO2NH2

NH2

PRONTOZIL ROSU

1
 Studiul relatiilor structura chimica -actiune antibacteriana a evidentiat faptul ca prin
schimbarea gruparii aminice se obtin compusi activi “in vivo” in timp ce prin schimbarea
componenetei sulfonamidice , actiunea antibacteriana dispare.Acest lucru demonstreaza
contrar celor crezute pana atunci , ca nu gruparea “ azo” este indispensabila ci gruparea “
amino benzensulfonamidica” este cea activa in molecula sulfacrizoidinei.
J. Trefou , F. Nitti si D Bovet au demonstrat actiunea atat “in vivo” cat si “ in vitro “ a
a sulfanilamidei . Aceiasi autori au presupus ca sulfacrizoidina, inactiva “in vitro” devine
activa “ in vivo” ca urmare a scindarii reductive a gruparii “ azo” si eliberarii gruparii 4-
amino-benzensulfonamidei – componenta activa . Fuller a confirmat acest fapt in 1937 , cand
a izolat sulfanilamida din urina animalelor tratate cu prontozil rosu.
Astfel sulfanilamida sau Prontozilul alb a fost prima sulfamida utilizata terapeutic Mai
tarziu prin substituirea atomilor de hidrogen de la gruparea sulfonamidica sau de la azotul
aminic au fost sintetizate un foarte mare numar de sulfamide .
Utilizate mult timp in terapia antiinfectioasa , sulfamidele si-au redus mult utilitatea
odata cu descoperirea antibioticelor .

STRUCTURA GENERALA , NOMENCLATURA

Majoritatea sulfamidelor sunt derivati ai sulfanilamidei cu diversi substituenti la N1

( azotul sulfonamidic )
Sau la azotul aminic N4 si au urmatoarea formula generala
R4 HN 4 1 SO2NH R1

R4 = H – pentru toate sulfamidele active “ in vitro” si care se absorb usor din intestin.
R1 = resturi acil sau de heterocicli pentaatomici ( tiazol , pirimidina , pirazina , piridazina )
divers substituiti

Nomenclatura

Denumirea se poate forma astfel :

- din sulfanilamido + denumirea heterociclului tiazol = sulfanilamido-tiazol

- folosind prefixul sulfa + denumirea heterociclului ( sulfatiazol, sulfapiridina etc
- pt. sulfamidele N1 acilate se mai utilizeaza sulfanilil + componenta amidica ( sulfanilil-
acetamida , sulfanilil-carbamida , etc),
-pt sulfamidele N1 Si N4 substituite – denumirea se mai poate forma prin precizarea restului
acilant urmat de numele sulfamidei ( ftalil-sulfatiazolul, salazosulfapiridina etc)

Cei mai importanti reprezentanti ai sulfamidelor , clasificati in functie de natura

substituentilor R1 si R4 sunt prezentati in tabelul de mai jos

2
1.SULFAMIDE ANTIBACTERIENE N1-ACILATE

H2N 4 1 SO2NH R1

1.1.R1= - CO-CH3
DCI - - Sulfacetaimida
DENUMIRE CHIMICA - 4-amino – benzosulfonamido-N-acetil
- Sulfanililacetamida

1.2.R1= - CO-NH2
DCI - Sulfacarbamida
DENUMIRE CHIMICA –4-amino- benzen sulfonamido-N- (aminocarbonil)
- Sulfanililureea ( Sulfauree)
SINONIM - Uracyl,Urenil

1.3 R1 =
C NH2
NH2

DCI - Sulfaguanidina
DENUMIRE CHIMICA – 4-amino-benzensulfonamido- N –(amino-
Imino-metil)
- Sulfanililguanidina

2.SULFAMIDE N1- SUBSTITUITE CU HETEROCICLI PENTAATOMICI

H2N 4 1 SO2NH R1

-------------------------------------------------------------------------------------------------
2.1.R1 = tiazol
N

DCI - Sulfatiazol
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzensulfonamido]-tiazol
- 2-sulfamido-tiazol

--------------------------------------------------------------------------------------------------

3
2.2.R2 = dimetilizoxazol
H3C CH3
N
O

DCI - Sulfafurazol
DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino –benzensulfonamido]-N1(3,4-di
metil – izoxazol)
- Neoxazol
----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.3.R1= metilizoxazol

N CH3
O

DCI - Sulfametoxazol (FR X)

DENUMIRE CHIMICA - 3-[4-amino-benzensulfonamido]n1-(5-metil
Izoxazol)
- Gantranol
----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.4.R1= dimetiloxazol
N CH3
CH3
O

DCI -Sulfamoxol
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzensulfonamido]-N1-(4,5
dimetil –oxazol)
----------------------------------------------------------------------------------------------------

2.5.R1= fenilpirazol

N
N
C6H5

DCI - Sulfafenazol
DENUMIRE CHIMICA - 5-[4-amino-benzensulfonamido-N1-(1-fenil-
pirazol)
---------------------------------------------------------------------------------------------------

4
3.SULFAMIDE N1-SUBSTITUITE CU HETEROCICLI HEXAATOMICI

H2N 4 1 SO2NH R1

3.1.R1 = piridina

DCI - Sulfapiridina
DENUMIRE CHIMICA - 2-[4amino-benzensulfonamido]-piridina
- 2-sulfanilamido-piridina
-------------------------------------------------------------------------------------------------

3.2.R1 = pirimidina
N

DCI - Sulfadiazina
DENUMIRE CHIMICA- 2-[4-amino-benzensulfonamido N1]-pirimidina
-2-sulfanilamido-pirimidina
------------------------------------------------------------------------------------------------
3.3.R1 = dimetilpirimidina
CH3
N

N
CH3

DCI - Sulfadimidina
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzen-sulfonamido N1 ] -4,6-di
metil pirimidina
- 2-sulfanilamido-4,6-dimetil-pirimidina
----------------------------------------------------------------------------------------------------
3.4.R1 = metoxipirimidina
N
OCH3
N

DCI - Sulfametoxidiazina
DENUMIRE CHIMICA – 2-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-5-metoxi-
Pirimidina
- 2- sulfanilamido-5-metoxi-pirimidina
5
----------------------------------------------------------------------------------------------------
3.5.R1 = dimetoxi-pirimidina
H3CO OCH3

N
N

DCI - Sulfadoxina
DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-]-4.5-dimetoxi-
Pirimidina
- 6- sulfanilamido-4.5-dimetoxi-pirimidina
----------------------------------------------------------------------------------------------------
3.6.R1 = metoxi-pirazina
H3CO
N

DCI - Sulfametoxipirazina
DENUMIRE CHIMICA - 6-[4-amino-benzen-sulfonamido-N1-}-5-metox-
pirazina
-6- sulfanilamido-5-metoxi-pirazina
----------------------------------------------------------------------------------------------------

4.SULFAMIDE N1 SI N4 SUBSTITUITE – ( NON-ABSORBABILE)

R4 HN 4 1 SO2NH R1

------------------------------------------------------------------------------------------------
4.1.R1 = ftaloil
CO
COOH

R4 = tiazol
N

DCI - Ftalilsulfatiazolul
DENUMIRE CHIMICA – N4- ftaloil – N1-2 – sulfanilamido-tiazol

Sulfaguanidinile desi sunt non-absorbabile ele au fost incluse in categoria sulfamidelor

N1-acilate , datorita structurii lor chimice , apartinand acestei clase.

6
---------------------------------------------------------------------------------------------------
5.N4-AZODERIVATI SULFAMIDICI

HO N N 4 1 SO2NH R1

COOH
-
R1 = piridina

DCI - Salazosulfapiridina
DENUMIRE CHIMICA - acid -4 – hidroxi-4’-(2-piridil –sulfamoil)-azobenzen-
- 3 carboxilic
- salicil azo-sulfapiridina
- Sulfasalazina ; Salazopirina
----------------------------------------------------------------------------------------------------

Sulfamidele N4 acilate cu acizi dicarboxilici si salazoderivatii sulfamidici nu se absorb

din intestin dupa administrare orala , gruparea carboxilica libera fiind total ionizata la pH-ul
alcalin intestinal ( la nivelul colonului) .Din acest motiv ele sunt considerate
promedicamente , din care sulfamida se elibereaza treptat prin hidroliza , sau sub actiunea
azoreductazelor produse de bacteriile din colon ,conform schemei de mai jos de bioactivare
a sulfamidelor ,
1) Activarea ftalilsulfatiazolului
N
CO HN SO2NH
S
COOH

Ftalilsulfotiazol - promedicament

N
CO HN SO2NH
S
COO - Na +
enzime
pH alcalin

N
H2N SO2NH
S

Sulfatiazol activ

7
 Compusii N4 acilati realizeaza concentratii mari de sulfamida in intestin fiind
utilizati in infectiile intestinale si pentru sterilizarea pre si postoperatorie , in interventii pe
tractul digestiv .
2) bioactivarea salazosulfatiazolului
COO H
N
HO N N SO2NH
S

Salazosulfatiazolul - promedicament
pH alcalin
COO - Na+
N
HO N N SO2NH
S

Forma ionizata, nonabsorbabila din intestin

azoreductaze

COO H
N
HO NH2 HN2 SO2NH
S

Acid 5-aminosalicilic Sulfatiazol

Salazoderivatii se utilizeaza in special in terapia colitei ulcerative .

In clasa sulfamidelor intra si homosulfanilamida ( Mafenidum ) , care difera structural
de celelalte sulfamide pin absenta grupei amino aromatice si prezenta unui radical
aminometilenic in pozitia para a nucleului benzen sulfonamidic.
Prezenta unei grupari amino alifatice confera compusului proprietatea de a forma saruri
stabile , datorita bazicitatii acestui radical ( acetat , clorhidrat )
Sarea cu sulfanilil-tioureea intra in produsul MARBADAL
H2N H2C SO2NH2

Mafedin
+ -
H3N H2C SO2NH2 X - -
X : Cl , CH3COO

8
 +
H3N H2C SO2NH2 H2N SO2 N C NH2
S
Homosulfanilamida Sulfaniltioureea

MARBADAL

Modificarea structurala adusa homosulfanilamidei induce un mecanism de actiune

diferit de al sulfamidelor cu amina aromatica si implicit un alt spectru bacterian,
Homosulfanilamida fiiind singura sulfamida activa pe germeni anaerobi iar actiunea ei nu
este redusa de prezenta sangelui serozitatilor sau puroiului din plagi.Se poate asocia cu
derivati ai PABA ( anestezina , procaina , etc) fara ca acest lucru sa duca la antagonism –
cum se va putea vedea ca se intampla la majoritatea sulfamidelor
Indicatia majora este episomatic –local in tratamentul plagilor , dar si intracavitar
( intraperitoneal , intrasinusal ) sub forma de instilatii din pulberea sterila de Marbadal

RELATIA STRUCTURA CHIMICA – ACTIUNE IN SERIA

SULFAMIDELOR

Au fost analizate peste 15.000 de compusi sintetizati si selectate o categorie care

raspunde cerintelor terapeutice propuse si care au permis rezumarea caracteristicilor
structurale ce stau la baza lor astfel:
- structura de baza 4-amino- benzensulfonamidica , prezenta in majoritatea compusilor
este importanta dar nu indispensabila actiunii antibacteriene
-inlocuirea nucleului benzenic prin heterociclii tiofen sau piridina scade actiunea iar derivatii
de chinolina si naftalina sunt complet inactivi
- introducerea altor substituenti pe nucleul benzenic sau schimbarea pozitiei grupei
aminice ( la C2 sau C3) duce la scaderea pana la disparitia actiunii antibacteriene,
-substituirea sau inlocuirea grupei aminice scade actiunea , ea poate fi acilata sau inlocuita
cu substituenti cu azot ( azoderivati , -NO2 ; -NH-OH) care in organism sa poata elibera
gruparea aminica .
-gruparea aminica de la C4 este esentiala pt. actiunea bacteriostatica
Studiile efectuate pe compusii sintetizati prin introducerea diversilor substituenti in
molecula au condus la urmatoare concluzii referitoare la activitatea farmacologica a
acestora.
Astfel :
- Substituentii R1 –acil si mai ales heterociclii aromatici influenteaza favorabil activitatea
bacteriostatica ,
- alti substituenti pe nucleele heterociclice influenteaza legarea sulfamidelor de proteinele
plasmatice , fapt care poate influenta timpul de eliminare din organism, in timp ce
prezenta unor substituenti precum metil ,etil , sau halogeni (in special clorul ) produc
intarzierea eliminarii sulfamidei din organism.
-introducerea unor substituenti R1 = alchil , cicloalchil , aril , scade activitatea
antibacteriana pana la disparitie.
9
 In ceea ce priveste timpul mediu de eliminare sau timpul de injumatatire ( T1/2) se
cunosc urmatoarele:
- acesta depinde mult de pozitia substituentilor pe nucleul heterociclic si variaza
proportional cu numarul acestora

Timpul de injumatatire

- pt sulfamidele din grupa sulfamidelor N1-substituite cu heterocicli este

- scurt (2-3 ore) pt . Sulfatiazol- ceea ce-l face utilizabil doar local ,
- mediu ( 8-20 ore) : Sulfafurazol
Sulfametoxazol
Sulfamoxol
-pt. sulfamidele din grupa sulfamidelor N1 –substituite cu heterocicli hexaatomici
- scurt Sulfadimidina
- scurt / mediu Sulfadiazina (uz local )
- mediu Sulfapiridina
- lung(36 ore ) Sulfametoxidiazina
(46-67 ore) Sulfametoxipirazina
- f.lung (120 ore) Sulfadoxina ( administrare 1/saptamana)
T1/2 scurt = pana in 8 ore
T1/2 mediu = intre 8- 20 ore
T1/2 lung = intre 20-48-ore
T1/2 f. lung = peste 48 ore
Timpul de eliminare maxim s-a realizat la sulfadiazinele cu grupari metoxi in pozitia
5( vicinala grupei sulfonamidice ) pe nucleul pirimidinic sau pirazinic( Sulfadoxina si
Sulfametoxipirazina)

METODE GENERALE DE OBTINERE A SULFAMIDELOR ANTIBACTERIENE

Materiile prime utilizate pt. sinteza celor mai importante sulfamide sunt
-clorura acidului p-acetilamino-benzensulfonic(CAS)
-sulfoclorura feniluretanilor
-sulfoclorura acidului p-nitrobenzoic
Sulfoclorurile reactioneaza cu amoniac sau cu amine heterociclice formand gruparea
sulfonamidica substituita
Etapa finala consta in formarea gruparii aminice aromatice –fie prin eliberarea ei printr-
o reactie de hidroliza controlata in cazul utilizarii ca materie prima a CAS-ului , fie printr-o
reactie de reducere ( care nu afecteaza gruparea sulfonamidica) a gruparii nitro la grupare
aminica , in cazul utilizarii ca materie prima a sulfoclorurii 4- nitrobenzenului.
Reactia de hidroliza din primul caz trebuie realizata cu precautie pt. a nu scinda si
sulfonamida,

10
 H3C CONH 4 1 SO2Cl R1NH2

clorura acidului 4-acetilamino

benzensulfonic

H2O/HO-
H3C CONH 4 1 SO2NH R1
-
CH3COOH

H2N SO2NH R1

H5C2O CONH 4 1 SO2Cl R1NH2

sulfoclorura feniluretanului

H2O/HO-
H5C2O CONH 4 1 SO2NH R1
CO2
C2H5OH

H2N SO2NH R1

R1NH2
O2N 4 1 SO2Cl

sulfoclorura nitrobenzenului

1 H2
O2N 4 SO2NH R1

H2N SO2NH R1

Sinteza unor sulfamide N1-acilate

Sinteza sulfacetamidei

Sinteza sulfamidelor N1-acilate cu rest carbamoil,tiocarbamoil sau guanil se face

pornind de la CAS prin condensare cu cianamida sau cianamida calcica
Atat sulfacetamida cat si ceilalti trei derivati sulfamidici pot fi folositi ca atare in
terapeutica sau pot servi ca materie prima in sinteza altor sulfamide N1 substituite.

11
 NH2SO4/HOSO2Cl
H2N SO2NH2 H3N+ SO2NH2]HSO4-

( CH3CO)2O
+ - NaOH (pH=7)
H3N SO2NHCOCH3]HSO4

NaOH(pH=7)
H2N SO2NHCOCH3 H2N SO2N-COCH3 Na+
HCl(pH=4)

sulfacetamida sulfacetamida sodica

Sinteza unor sulfamide N1-substituite cu heterocicli pentaatomici

Sinteza sulfametoxazolului ( FRX)

1.O varianta de obtinere porneste de la sulfanilamida prin condensare cu 3-cloro-metil-

izoxazol care la randul sau se obtine din aldehida metil-propargilica
printr-o reactie de aminare urmata de ciclizarea compusului rezultat.

2.O a doua varianta consta in condensarea CAS cu 3-amino-5metil-izoxazol

Sinteza sulfametoxazolului
Cl
H2N SO2NH2 + H2N SO2NH
N CH3
O N CH3
O

H2NOH Cl 2 Cl
ciclizare
HC C HC C
N CH3 N CH3
O C CH3 N C CH3 O O
OH
A II-a varianta
H2N
CH3CONH SO2Cl + N CH3
O

H2O/HO-
CH3CONH SO2NH H2N SO2NH
N CH3 N CH3
O O
Sulfametoxazol

12
PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

Majoritatea sulfamidelor se prezinta sub forma de pulberi cristaline sau microcristaline

alb galbui , cu exceptia salazosulfamidelor care sunt colorate in rosu-brun.
Sunt fotosensibile motiv pt. care se pastreaza in flacoane de culoare inchisa
Gust amar.
Sunt stabile pana la 150°, ceia ce permite sterilizarea prin caldura ( in etuva ) a pulberilor
cu aplicabilitate locala, cu conditia de a se urmari sa nu intervina modificari ale culorii -
indiciu ca substanta respectiva nu mai poate fi utilizata in terapie .
Sunt putin solubile in apa , cea mai solubila fiind sulfanilamida si sulfacetamida.
Prezinta caracter amfoter ca urmare a prezentei in molecula a gruparii amino aromatice si
a gruparii sulfonamidice , cu caracter acid. Exceptie fac sulfamidele la care R= H
( caracterul acid fiind prea slab in aceasta situatie )si in cazul sulfaguanidinelor – din cauza
restului guanil bazic care face insa posibila dizolvarea in acizi prin protonare .
Sulfamidele N4 acilate ,nu se pot dizolva in acizi ,deoarece gruparea aminica este
blocata .Acestea pot insa reactiona cu bazele formand saruri disodice.
Dintre sarurile cu acizi cea mai stabila este mafenidul

MECANISM DE ACTIUNE

Mecanismul actiunii al sulfamidelor a fost explicat pt. prima data in 1940 prin teoria
competitivitatii dintre sulfamida si PABA ( acidul para-amino-benzoic) in sinteza acidului
folic.
Acidul folic ( pteroil-glutamic) este redus in organism la acid folinic , care intra in
compozitia unor enzime ce influenteaza sinteza acizilor nucleici si a proteinelor
celulare.Practic acidul folinic participa la sinteza bazelor purinice si pirimidinice , iar lipsa
cestuia duce la acumulare de precursori neciclizati ai bazelor azotate .Astfel carenta de
acid folic perturba sinteza nucleotidelor , a acizilor nucleici , a proteinelor si alte reactii
indispensabile multiplicarii celulare.
Sulfamidele datorita similitudinii structurale cu PABA, intra in competitie cu acesta
pt.aceiasi enzima –“dihidropteroat –sintetaza” –blocand-o si facand imposibila continuarea
sintezei acidului folinic si deci perturbarea sintezei clulare si oprirea multiplicarii bacteriene
( efect bacteriostatic).
O serie de substante cunoscute sub denumirea de potentatori ai activitatii sulfamidelor
dintre care amintim trimetoprimul ( 2,4-diamino-5-(3’4’5’-trimetoxibenzil)-pirimidina),
administrati concomitent cu acestea , intervin in lantul sintezei acidului folic impiedicand
transformarea in acid tetrahidrofolic a acidului dihidrofolic preexistent in celula , prin
blocarea dihidrofolatreductazei. Efectul obtinut prin aceasta asociere este unul bactericid.
Efectul bacteriostatic al sulfamidelor este antagonizat de PAB eliberat de unele
medicamente anestezice locale ( esteri ai PAB –ului : benzocaina , procaina ) , dar si de
detrusiturile celulare ( sange ,puroi serozitati)
Tot efect antagonizant pot avea si unele alimente care contin PAB – ouole
Trimetoprimul si derivatii similari sunt chimioterapice antibacteriene cu spectru
asemanator sulfamidelor ( coci gram pozitivi si bacili gram negativi–in special
13
Enterobacteriaceae )Au o afinitate de cateva zeci de mii de ori mai mare pt. dihidrofolat
reductaza bacteriana .La doze mari si terapii prelungite produc o serie de efecte secundare
sanguine ( leucopenie, trombocitopenie, depresia hematopezei)
Din acest motiv ,se prefera administrarea lor numai in asociere cu sulfamide in proportie de
5:1 ( 5 parti sulfamida si 1 parte potentator ) Deoarece timpul de injumatatire a derivatilor de
2,4 diamino-pirimidina este de peste 10 ore asocierile optime sunt cele cu sulfamide cu
eliminare lenta(lunga si medie )Exemplu avem Biseptolul in care potentatorul –trimetoprim
– este asociat cu sulfamida –sulfametoxazol – cu cu T1/2 mediu,intr-o proportie de 400mg
trimetoprim si 80 mg.sulfametoxazol.
Exista si medicamente( Fansidar ) in care potentatorul – pirimetamina - este asociat cu
o sulfamida cu T1/2 foarte lung –sulfadoxina .
Competitia intre sulfamide si PAB pt. dihidrofolat –sintetaza are loc la pH-ul fiziologic
(pH =7) la care PAB este complet disociat .Forma activa a sulfamidei este deasemeni
forma disociata .
O serie de studii au demonstrat faptul ca unii heterocicli din structura sulfamidelor ca
piridina si tiazolul , intra in constitutia unor coenzime importante , ceia ce conduce la
concluzia ca acest tip de sulfamide ar putea interveni si la lte nivele ale reactiilor enzimatice
din celula bacteriana , datorita similitudinilor structurale.
In ceia ce priveste sensibilitatea bacteriana fata de sulfamide ,avem deaface cu
urmatoarele situatii :
-exista bacterii care utilizeaza acidul folic din mediu extern – acestea nu sunt sensibile la
sulfamide,
-aparitia rezistentei in timp a unor germeni la sulfamide ,se explica prin posibilitatea lor de a
sintetiza PAB , dar si o serie de metaboliti care pot anula activitatea sulfamidelor.

RELATIA STRUCTURA CHIMICA –PROPRIETATI BIOFARMACEUTICE

Sulfamidele N1 –substituite , cu exceptia sulfaguanidinei ,

- se absorb din intestin dupa administrare orala ,
- se elimina preponderent pe cale urinara,
- difuzeaza rapid in tesuturi , din sange ,
- ating concentratii apropiate in tesuturi
- concentratiile sunt mici la nivelul oaselor si tesutului adipos
Absorbtia , actiunea si eliminarea din organism depind de natura substituentului R1 de la
N sulafamidic care influenteaza trei parametrii importanti
Lipofilia moleculei – dar si un anumit grad de hidrofilie fac ca penetrarea prin membrana
celulara bacteriana sa fie optima
Constanta de disociere a sulfamidelor (pKa) la pH –u; fiziologic dependenta de natura lui
R1 , are deasemenea un rol important in actiunea si penetrarea membranei celulare
bacteriene a sulfamidelor.
In biofaza exista un echilibru intre forma disociata si forma nedisociata .Daca forma
activa este forma disociata , penetrarea prin membrane este asigurata de forma nedisociata
prin caracterul sau lipofil/hidrofil adecvat.

14
Legarea de proteinele plasmatice influenteaza timpul de ramanere in organism al
compusului , respectiv timpul de injumatatire descris in prima parte.
S-a vazut ca prezenta grupei metoxi pe nucleul heterociclic in vecinatatea pozitiei de
substitutie a sulfamidei , favorizeaza legarea compusului de proteinele plasmatice si
prelungeste timpul de eliminare din organism.
In functie de timpul de injumatatire sulfamidele cu utilitate terapeutica sistemica
Se clasifica in :
1- sulfamide cu actiune de scurta durata ( ex. Sulfacetamida, sulfatiazolul,sulfadiamina)
2- sulfamide sistemice semiretard – cu timp de eliminare mediu(sulfametoxazol ,
sulfamoxol etc.)
3- Sulfamide sistemice cu actiune retard :
- au o absorbtie buna si rapida din tubul digestiv
- se leaga in proportie de 98% de proteine plasmatice
- au eliminare lenta din organism
- se elibereaza treptat in tesuturi
- au o proportie redusa de metabolizare hepatica
- se transforma in proportie de 10% in N4-acetil-derivati
,inactivi ,putin solubiliin urina ceia ce favorizeaza
cristalizarea sulfamidelor in tubii renali-
In functie de timpul de eliminare :
- sulfamide cu eliminare rapida : 2-8 ore
- sulfamide cu eliminare medie : 8-20 ore
- sulfamide cu eliminare lenta :24-48 de ore
- sulfamide cu eliminare ultralenta: 2-3 zile pana la
5zile ( sulfadoxina )

DOZE DE ADMINISTRARE

-Compusii din prima grupa , cu eliminare rapida , se administreaza in doze mari si la

intervale scurte pt. a mentine un constant nivelul plasmatic de substanta activa
La aceasta categorie tratamentul incepe cu o doza de atac (2g) si se continua cu 0,5-1g la
intervale de 6 ore pana la disparitia simptomelor bolii si inca 1-2 zile dupa aceea .
- La copii doza administrata se calculeaza pe kg.corp ( 0,50mg/kg.corp)
- Compusii dn grupa a-2,-a sulfamidele cu eliminarea medie , se prescriu in doza initiala de
2 grame si doza de intretinere de 1 g la interval de 12 ore.
- Sulfamidele retard se administreaza de obicei in doza de 1g urmata de 0,5 grame/zi ( doza
maxima nu trebuie sa depaseasca 2 grame)
- Sulfamidele cu eliminare ultra lenta se administreaza in doze de 2 grame sau 2,5 grame
/saptamana ( sulfadoxina utilizata in tratamentul malariei si leprei)
- Doza administrata trebuie sa tina cont de gravitatea afectiunii ,de starea de sanatate a
pacientului ,de varsta .
-Pt a favoriza eliminarea din organism a derivatilor N4- acilati ( metaboliti ) care sunt mai
putin solubili si pt. a preveni cristaluria, se recomanda administrarea de cantitati mari de
lichide sau alcalinizarea urinii
15
SPECTRUL DE ACTIVITATE

Sulfamidele au efect bacteriostatic asupra unui mare numar de germeni gram pozitivi si
gram negativi , fiind considerate chimioterapice cu spectru larg .
Prin asociere cu potentatori se ajunge la efect bactericid.
Sulfadoxina asociata cu pirimetamina este utilizata in tratamentul malariei
Sulfamidele asociate cu trimetoprim ( Cotrimoxazolul)se prescriu in
-dizenteria bacteriana data de Shigele- medicament de electie;
-infectii urinare ,biliare sau chiar septicemii cauzate de E coli, Proteus;
-in conjuctivita nou-nascutilor cauzata de gonococi;
-in sancru moale cauzat de Haemophylus Ducray)- medicamente de electie;
-in meningite date de meningococi , si care nu raspund la tratamentul cu antibiotice,
deoarece strabat bine bariera hematoencefalica si se concentreaza in LCR;
-in infectii ORL , bucofaringiene ,pulmonare;
-in infectii localizate pe piele sau mucoase(genitala si oftalmica );

REACTII ADVERSE
Initial sa constata o serie de reactii adverse ale sulfamidelor cum ar fi diureza crescuta si
hipoglicemia , care ulterior au condus la obtinerea unor compusi diuretici si a sulfamidelor
hipoglicemiante orale ( ADO) . , tocmai prin valorificarea acestor efecte adverse si prin
modificari aduse structurii sulfamidelor.
Efectele secundare care pot apare in timpul terapiei cu sulfamide sunt urmatoarele:
-tulburari digestive usoare;
-modificari tranzitorii ale tabloului sanguin( trombocitopenie, leucopenie ,cresterea
transaminazelor etc);
-tulburari usoare ale SNC (ameteli cefalee depresii tranzitorii);
-tulburari renale ( risc de cristalurie);
-efecte alergice ( eruptii cutanate , fotosensibilitate , dermatita exfoliativa );
Recomandari:
- administrarea de lichide in cantitati mari si de solutii alcalinizante ,pe tot parcursul
administrarii sulfamidelor,pt. evitarea cristaluriei;
- sa nu se expuna organismul la soare sau raze UV ,in timpul tratamentului;
- sa se evite asocierea sulfamidelor cu antiseptice urinare - derivati de uree ( Metenamina ,
Nifurfolinul , Nifurtoinolul) care in organism se descompun in formaldehida, care se
condenseaza cu sulfamida formand compusi azometinici insolubili in urina si toxici pt.
organism.

CONTRAINDICATII
- alergie si intoleranta la sulfamide
- sarcina si alaptare
- insuficienta hepatica sau renala
- nou nascuti
- prudenta la alcoolici
- prudenta la varstnici
16
INTERACTIUNI
- Sulfamidele cresc actiunea medicamentelor antidiabetice ,
diuretice , anticoagulante cumarinice antifolice
( anticanceroase imunosupresive)
- Nu se asociaza cu PAB , anestezice locale – derivati de PAB ,
alimente bogate in PAB, acid folic.
- Nu se asociaza cu antiseptice urinare care elibereaza
formaldehida.
- Nu se asociaza cu antibiotice beta-lactamice (peniciline,
cefalosporine ) sau cu rifampicina –risc de anulare reciproca
a eficacitatii.
ADMINISTRARE
- in infectii generalizate –sistemice – se administreaza
parenteral(i.m sau i.v)
- in infectii intestinale – comprimate
- in infectii ale pielii – unguente , creme , pudre , solutii
- in infectii ale mucoaselor– solutii , supozitoare , ovule
-
SPECIALITATI FARMACEUTICE

1. Specialitati de uz sistemic –

–Sulfafurazol – Neoxazol (Ro) - comprimate

- Sulfafurazol(Ro)-comprimate

- Cotrimoxazol - Bactrim ( cp. si sirop) –Hoffmann La Roche

- Berlocid (sirop) – Berlin Chemie
- Biseptrim( comprimate) – Europharm
- Epitrim ( sirop ) – E.I.P.I.C.O
- Tagremin ( comprimate )- Ro
- Sumetrolim ( coprimate si sirop )- Egis

2.Specialitati utilizate in infectii localizate la nivel intestinal

– Sulfasalazinum – Salazidin ( cp.) – Ro

- Salazopyrin EN (cp.)– Pfizer
- Sulfasalazin ( cp ) - KRKA
-
3.Specialitati cu aplicabilitate locala

- Sulfadiazinum - Dermazin – unguent ( sulfadiazina argentica )

17