Capítulo 3 Lesión Axonal Difusa

Erik Su y Michael Bell .

La lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) es la principal causa de
muerte en los Estados Unidos en personas entre las edades de 1 y 44 años y ocurre en
cientos de miles de personas por año. Recientemente, la importancia de las lesiones
aparentemente leves ha sido reconocida como una crisis de salud pública para los
soldados en el teatro de combate, los niños y adultos jóvenes en actividades deportivas y
otros a lo largo de su vida normal. Nuestra comprensión de la patología de la TBI es
rudimentaria a pesar de los años de estudio. Este capítulo resumirá un aspecto
importante de la patología de TBI, la lesión axonal difusa (DAI), que se reconoce cada
vez más como una causa importante de discapacidad y mortalidad a largo plazo.
DAI describe un proceso de daño axonal generalizado después de una TBI aguda o
repetitiva, que conduce a déficits en la conectividad cerebral que pueden o no
recuperarse con el tiempo. Es un componente de la lesión en el 40% al 50% de los
ingresos hospitalarios por lesión cerebral traumática (TBI) 1 y una de las patologías más
comunes en todos los traumatismos de cabeza cerrada. 2 - 5 DAI se caracteriza
típicamente por coma sin lesión focal 6 , 7en la presentación y patológicamente definido
por el daño axonal en múltiples regiones del parénquima cerebral, a menudo causando
alteraciones en la función cognitiva, motora autónoma y sensorial en virtud de la
conectividad neuronal interrumpida. Las áreas comúnmente afectadas incluyen axones
en el tronco cerebral, materia blanca parasagital cerca de la corteza cerebral y cuerpo
calloso. 1 Aunque el DAI a menudo se caracteriza como una enfermedad estructural,
donde la arquitectura cerebral fundamental se rompe irreparablemente en una escala
microscópica, muchos aspectos del DAI están influenciados no solo por factores físicos,
sino también por perturbaciones en una variedad de vías, incluyendo el metabolismo, la
electroquímica y la inflamación. entre otros. DAI precedido por un período de lucidez
relativa diagnosticado con hallazgos de imágenes también se ha descrito. 8 ,9 Esto puede
correlacionarse con los modelos animales de DAI que muestran la dependencia de la
dirección del trauma que influye en el coma, sin embargo, la intervención ortopédica de
los huesos largos de las extremidades inferiores se basó en gran medida en estos casos
clínicos, y los hallazgos de imágenes en los cerebros de estos pacientes pueden haber
sido confundidos por los émbolos que imitan los hallazgos del DAI.
La DAI se describió por primera vez en sujetos con trauma comatoso que demostraron
lesiones axonales dispersas en el cerebro, el cerebelo y el tronco encefálico en un
examen postmortem. 10 Los avances en la histopatología durante la década de 1950
revelaron aún más la extensión de la lesión axonal asociada con la DAI a nivel
celular. A lo largo de la década de 1960, estudios adicionales describirían un patrón
histopatológico temprano de lesión axonal dispersa caracterizada por un empeoramiento
de la hinchazón y la distorsión de la arquitectura normal en bulbos de retracción y
estructuras helicoidales. La extensa caracterización de estos hallazgos histológicos en
víctimas de trauma sometidas a grandes fuerzas de aceleración / desaceleración condujo
a las definiciones iniciales de "lesión axonal difusa" descritas en 1982 por Adams y sus
colegas. 2La clasificación de Adams se utiliza para calificar DAI desde un punto de vista
de patología y se describe
on métodos cada vez más sofisticados para la evaluación neurológica, la comprensión
de la DAI como un proceso difuso ha evolucionado. En cambio, ahora se considera un
proceso regional que influye en múltiples regiones cerebrales dispares, iniciado por un
insulto traumático global y significativo de alta energía. 1
Ir:

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Es probable que exista cierto grado de DAI en pacientes con TBI de moderada a grave
con pérdida de conciencia, 1con una evaluación inicial de la Escala de coma de Glasgow
(GCS) que quizás refleje un deterioro funcional del tronco cerebral y del sistema de
activación reticular en el cerebro medio. Trabajo seminal de Genarelli et al. indica que
el DAI puede ser el único factor que cause el coma después de una TBI. 12 En tales
circunstancias, las mejoras en la capacidad de respuesta y el estado de alerta pueden
desarrollar lentamente un curso prolongado durante semanas o meses de rehabilitación
intensiva. DAI se ha definido históricamente utilizando métodos
histopatológicos, 1aunque los avances recientes en neuroimagen han mejorado
considerablemente el diagnóstico in vivo. En términos de resultados funcionales, DAI
es probablemente la causa más común de deterioro grave después de una
TBI. Inicialmente, las interrupciones en la conciencia se atribuyeron específicamente a
una lesión del tronco encefálico, sin embargo, el coma después de la DAI también se
asocia frecuentemente con daño axonal en la materia blanca cerebral. 13 Las deficiencias
cognitivas y de memoria persistentes, observadas en el TBI en general, son prominentes
en estos pacientes con deficiencias en el procesamiento de la información. 14 , 15 Los
datos de resonancia magnética (IRM) demuestran al mismo tiempo un efecto
dependiente de la dosis de las lesiones DAI en el cerebro sobre el deterioro
cognitivo. 16 - 19 de
La lesión hipotalámica y el panhipopituitarismo se han asociado con la DAI,
posiblemente debido a una lesión por cizallamiento en el tallo hipofisario por las
mismas fuerzas de alta energía cinética que causan la DAI. 20 - 23 Además, las vías
dopaminérgicas en la tercera región ventricular anteroventral median la liberación de
arginina vasopresina y pueden interrumpirse en la DAI. Esto puede contribuir a que se
observen trastornos de sodio y agua libre que complican el manejo post-TBI. 23
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LESIONES INICIALES Y AXOTOMÍA PRIMARIA

El insulto traumático inicial causa una deformación dinámica del parénquima cerebral,
lo que hace que las estructuras del tracto largo, como los axones y los vasos sanguíneos,
corran el riesgo de sufrir lesiones por estiramiento y corte. La distorsión del
citoesqueleto axonal posteriormente interrumpe los mecanismos normales de transporte
axonal, lo que lleva a la acumulación de productos de transporte en las regiones
lesionadas 24 y alteraciones en la homeostasis neuronal. Hasta hace poco, la axonopatía
que ocurre después de un traumatismo se ha caracterizado como la formación
progresiva de varicosidades axonales dentro de las 2 a 3 horas posteriores a la lesión
con desconexión entre las 6 y 12 horas. 25Más recientemente, se ha descrito otra forma
de lesión axonal caracterizada por el aumento de la permeabilidad axolémica, la
hinchazón mitocondrial y las estructuras de microtúbulos y neurofilamento que dañan la
compactación del citoesqueleto. 26 , 27 Notablemente, esta forma de lesión no está
asociada con el hinchamiento axonal característico asociado histológicamente con la
lesión, y el transporte axonal inverso se ha considerado como un posible mecanismo
para las perturbaciones observadas en la función del axón sin hinchazón. 28 El corte de las
fibras axonales que conducen a una desconexión completa después de un traumatismo,
o una axotomía primaria, puede causar una acumulación más pronunciada de productos
de transporte en la lesión denominada “bombilla axonal” (también denominada “bola de
retracción”) ( Figura 3.1 una). La aparición de estos bulbos puede aparecer en el tejido
transectado durante años después de la lesión, lo que refleja una separación axonal
completa y persistente 29 , incluso cuando las varices de los axones presumiblemente
intactos se resuelven, aunque queda por hacer una comprensión completa del curso
temporal de este proceso. A pesar de la aparente correlación de la magnitud de la fuerza
traumática con el grado de daño axonal, la axotomía primaria se considera un
contribuyente menor en comparación con los mecanismos secundarios en la axonopatía
general observada después de una TBI.

La lesión por estiramiento sin una axotomía completa se considera un mayor

contribuyente a la patología observada en el DAI que la lesión con axotomía. Los
estudios in vitro de preparaciones neuronales revelan que, inmediatamente después de la
lesión por estiramiento, la disposición axonal se distorsiona y algunos axones se
vuelven ondulados y retorcidos debido al daño del citoesqueleto ( Figura 3.1b ). Las
regiones internodales del axón parecen particularmente vulnerables, ya sea debido a las
características mecánicas específicas de esta región, la falta de asociación con
oligodendrocitos de soporte 30 o quizás la densidad de los canales iónicos
transmembrana en esta área. 31 Los cambios en el citoesqueleto son prominentes después
del trauma, ya que la morfología del neurofilamento en algunas estructuras cambia 15
minutos después de la lesión 25Con posterior interrupción del transporte axonal y
acumulación de productos de transporte. Si bien el transporte axonal suele estar
mediado por el citoesqueleto de microtúbulos en lugar de los neurofilamentos, la
morfología del neurofilamento se considera un espejo de la integridad microtubular
concurrente. En apoyo de esto, también se ha observado una pérdida de microtúbulos
después de un traumatismo en los modelos de TBI y lesión axonal. 32 En última
instancia, el uso del taxol, medicación estabilizadora de microtúbulos, mejora el daño de
los microtúbulos después de una TBI experimental 33 , pero los efectos citotóxicos de la
droga impiden su uso como terapia para DAI en este momento. El daño de 34 TBI
disminuye la elasticidad axonal y evita la recuperación del axón a su conformación
estructural original. 33La respuesta individual del axón a la lesión parece idiosincrásica
en cierto grado y está gobernada por múltiples factores. Aunque las fuerzas traumáticas
a gran escala probablemente producirían tensiones mecánicas aproximadamente
uniformes en los haces microscópicos de axones, el examen histológico inicial revela
una axonopatía dispersa en el tejido afectado. Una posible explicación es que la
mielinización varía entre los axones vecinos, y los pequeños axones finamente
mielinizados parecen más vulnerables a las lesiones. 25Los hallazgos histológicamente
visibles probablemente subestiman la lesión en las fibras vecinas con diversos grados de
lesión, ya que la proporción de axones histológicamente anormales observados en los
modelos de trauma y en los pacientes es incongruente con la magnitud de los síntomas
DAI observados después de la TBI. También sugiere que algunos axones pueden
parecer morfológicamente normales pero están incapacitados funcionalmente después
de un trauma. 35 Debido al carácter progresivo de la DAI temprano después del trauma,
los hallazgos histológicos y de imágenes también se ven afectados significativamente
por el tiempo de evaluación. Las técnicas de tinción, como la hematoxilina y la eosina y
la plata, que caracterizan las características estructurales tienen un beneficio limitado,
ya que pueden subestimar la carga de la patología axonal macroscópica. 10Más bien, las
manchas inmunohistoquímicas que identifican productos de transporte axonal como la
proteína precursora de amiloide (APP), que pueden identificarse en axones dañados
dentro de las 2 horas posteriores a la lesión, pueden ser más útiles. Comúnmente visto
en enfermedades neurodegenerativas en pacientes de edad avanzada, 36 axones dañados
APP positivos aparecen en alta frecuencia en pacientes con TBI que mueren poco
después de la lesión, incluso en niños. 37 , 38 Por lo tanto, es importante considerar otras
patologías clínicas que afectan el transporte axonal, además de los mecanismos de
lesión en la evaluación histológica de la DAI. 39
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AXOTOMÍA SECUNDARIA Y HOMEOSTASIS NEURONAL

DISTROBADA
La lesión cerebral traumática es intrínsecamente heterogénea y, por lo tanto, la lesión
axonal no se produce en el vacío, sino que también ocurren las cascadas de lesiones
múltiples de las vías oxidativa, excitotóxica e inflamatoria que afectan la evolución de
la patología axonal. Después de un traumatismo, los axones que no se han roto por
axotomía primaria pueden haberse lesionado por estiramiento físico debido a la
deformación del cerebro. El estiramiento axonal daña las células a través de varios
mecanismos. Además del daño citoesquelético directo, el estiramiento interrumpe la
permeabilidad de la membrana y precipita la despolarización. 40 Esto, a su vez, altera la
electroquímica del axón dañado y desencadena la liberación de neurotransmisores
excitadores, como el glutamato, a concentraciones tanto como 50 veces normales en
TBI. 41 , 42Esta oleada se ve agravada por la disfunción de los procesos normales de
recaptación de glutamato por los astrocitos vecinos en la lesión. El glutamato que actúa
sobre los receptores de NMDA y AMPA aumenta la entrada y concentración de calcio
citosólico. A su vez, esto involucra sistemas de mensajería secundaria que incluyen
calcio, altera los gradientes de iones transmembrana y la carga osmótica del citosol
neuronal, entre otros mecanismos que precipitan una lesión neuronal adicional. Los
aumentos de los iones de calcio parecen depender de dos fuentes: (1) la entrada de sodio
secundaria a la despolarización y la reversión del antiportador de membrana Na + / Ca2
+ 31 , 43 , 44 y (2) la liberación de calcio del retículo endoplásmico. 45Otras fuentes posibles
de alteración de la electrofisiología axonal incluyen la permeabilidad de los canales
iónicos de sodio, se incrementaron 31 , 44 , 46 disminución de la actividad Na-K ATPasa que
resulta en inanición ATP de la neurona, 47 - 49 y la distribución ectópica de canales. 50 El
calcio induce cambios en las mitocondrias que conducen a la apertura del poro de
transición de la permeabilidad mitocondrial. En última instancia, esto conduce a la
neutralización del gradiente electroquímico esencial para la función mitocondrial,
permite la entrada de agua e instiga la desaparición mitocondrial. 51La proteólisis
mediada por calcio por la calpaína y las caspasas a su vez conduce a un daño adicional
al citoesqueleto axonal, así como a las estructuras de los canales iónicos. 43 , 51 - 53.Los
efectos de estas enzimas dependientes de calcio se demuestran en la lisis de la proteína
espectrica del citoesqueleto en productos dispares de proteolisis característicos para
cada enzima. La inhibición de la calcineurina con ciclosporina A y la inactivación de
tacrolimus y calpaína ha demostrado mitigar la lesión axonal in vivo 53 - 58y puede ofrecer
terapias potenciales en el futuro. El estrés oxidativo y la alteración del metabolismo de
la energía neuronal secundaria a la lesión mitocondrial y la destrucción final también
juegan un papel importante en la muerte de las células neuronales. Esto se debe a la
lesión del citoesqueleto, la alteración de las proteínas y la falla metabólica, un proceso
parcialmente mejorado por los eliminadores de radicales libres. 59 Los procesos
neuroinflamatorios y la activación microglial también contribuyen a los procesos de
lesión local y perduran mucho después del ataque inicial. 29 , 60 , 61
Los axones no cortados en la axotomía primaria pueden romperse a través de una
axotomía secundaria. La axotomía secundaria es un proceso de deterioro axonal, rotura
y retracción rápidamente progresiva que se produce después, pero no en el momento de
la lesión. Los bulbos axonales se forman y el axón adquiere un aspecto helicoidal
cuando el axón dañado proximal se retrae. Al mismo tiempo, el fragmento axonal distal
cortado comienza la degeneración de Waller a las 24 horas, un proceso de lisis
progresiva y desintegración. 25 A las 72 horas, la glía activada consume el segmento
dañado y separado. La evidencia reciente sugiere que los axones no mielinizados
también tienen un mayor riesgo de desconexión secundaria en comparación con los
axones mielinizados, como se demuestra en los modelos in vitro donde estas fibras más
pequeñas son más propensas a la desconexión secundaria que los axones mielinizados
más grandes.62 , 63 La integridad de la vaina de mielina cambia durante la evolución de
DAI después de la lesión, con desmielinización progresiva en las áreas afectadas y
atrofia de la sustancia blanca hasta 1 año después de la lesión. 64Cabe destacar que se
han observado oligodendrocitos en la apoptosis en el tejido afectado después de una
TBI y pueden reflejar una degeneración de la mielina en curso. La aparición de la
proteína básica de mielina (MBP) persistente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los
pacientes después de un traumatismo 65 sugiere una degeneración continua de la vaina
compatible con la aparición de globoides de la vaina en relación con los bulbos axonales
después del DAI. 66
NEUROINFLAMACION
La respuesta inflamatoria primaria observada en el cerebro después de la DAI está
mediada por la microglía, como sucede en otras TBI. En un estudio realizado por
Oehmichen et al. El etiquetado inmunohistoquímico con β-APP para daño axonal y
CD68 para microglia identificaron la colocalización de las etiquetas en la mitad de los
pacientes que sobrevivieron de 5 a 15 días en áreas del cerebro, lo que demuestra una
infiltración microglial moderada en áreas de lesión axonal. 68La microglía migra
rápidamente a las áreas lesionadas, y la microglía activada extiende los procesos
citoplasmáticos hacia los axones lesionados para aislar las estructuras dañadas. La
infiltración talámica con astrocitos se ha observado entre 4 y 8 horas después de la
lesión en modelos animales con DAI, con marcadores de lesión máximos evidentes
entre las 48 horas y 2 semanas después de la lesión. La activación concomitante de la
microglia también se ha observado en la corteza y el hipocampo a las 4 horas, con una
regulación positiva de los epítopes MHC de clase II en la sustancia blanca 24 horas
después de la lesión. Los macrófagos se localizan en los espacios meninges y
perivasculares dentro de las 24 a 48 horas y persisten hasta 2 semanas, sin embargo, la
infiltración en el parénquima es más limitada. 69
Las citoquinas involucradas en la neuroinflamación incluyen mediadores comúnmente
vistos en TBI, como la familia IL-1, IL-6, IL-10 y TNF-α. La familia IL-1 incluye IL-
1α, IL-1β, e IL-18, y es una constelación bien estudiada de citoquinas que estimulan
linfocitos y macrófagos, además de desencadenar mediadores inflamatorios
adicionales. Un estudio de Lu et al. 70 demuestra un aumento en IL-1α y β corticales
después de un TBI de aceleración de impacto en ratas. Hans et al. 71También utilizando
un modelo de aceleración de impacto, la actividad de IL-6 se incrementa 1 hora después
de que el DAI confirmado histológicamente alcanza un máximo de 2 a 4 horas y luego
vuelve a la normalidad en 24 horas. Se observó que el ARNm de IL-6 y la expresión
eran más altos en las regiones de daño axonal. La IL-6 en particular es importante en la
regulación de la inflamación y la actividad de los granulocitos, linfocitos y células NK,
así como en la inducción de la liberación de antagonistas de los receptores de TNFR e
IL-1 solubles. En un modelo de percusión de fluidos de DAI, Kita y sus
colegas 72identificaron concentraciones crecientes de TNF-α en el tronco cerebral y el
cuerpo calloso durante las primeras 3 horas después del trauma. El TNF-α es bien
conocido como una citoquina pro-inflamatoria proapoptótica con efectos sobre la
estimulación de macrófagos / monocitos / células NK, así como la secreción del factor
de activación plaquetaria, ICAM, tromboxano A2, prostaglandina E2 y óxido nítrico
endógeno. 69 TNF-α se ha detectado en lisosomas de microglia, astrocitos y
oligodendroglia en otros modelos de DAI también. 73 ' 74 Un factor que se ha demostrado
para exacerbar la respuesta inflamatoria es la hipoxia. 74 Dado que el compromiso
respiratorio puede ocurrir a través de la apnea de impacto, la asfixia mecánica, la lesión
por inhalación u otros mecanismos asociados con la TBI, el DAI que se agrava en la
hipoxia probablemente influye en la evolución de la lesión después de una TBI
moderada-grave.
La molécula de adhesión de leucocitos ICAM-1 es otro mediador potencial de la lesión
secundaria post-DAI en el sentido de que está regulada positivamente después de
DAI 75 , 76 16 horas después de la lesión, alcanzando un máximo de 4 días después de la
lesión. Las quimiocinas asociadas a la adhesión de linfocitos MIP-2 y MCP-1 también
se elevan después del TBI focal, sin embargo, solo el MCP-1 se incrementó después del
DAI en este modelo experimental DAI. MCP-1 se asocia con el reclutamiento de
monocitos en el torrente sanguíneo y, de manera interesante, MIP-2 también es un
atrayente de neutrófilos.
Ir:

EVOLUCIÓN DEL DAI Y LA PLASTICIDAD.

Históricamente, la DAI se ha descrito como un proceso que evolucionó en días o
semanas después del traumatismo, con un pico de neuropatología en 1 a 2 días después
de la lesión. 25 Sin embargo, la evidencia histopatológica y de imagen, 77 sugiere que el
trauma incita a un proceso prolongado de degeneración axonal y transporte deficiente
durante meses en un proceso neurodegenerativo progresivo, similar al del
Alzheimer. 29 , 78 Del mismo modo, los procesos de recuperación axonal, recrecimiento y
plasticidad neuronal son poco conocidos en el paciente curado. Después de la DAI
experimental en ratones, los precursores de oligodendrocitos positivos para NG2
inicialmente disminuyen, pero luego proliferan tres días después de la lesión en el
cuerpo calloso dañado y en la zona subventricular. 79Los oligodendrocitos maduros
muestran una tendencia similar en los números totales, que disminuyen durante los
primeros 3 días posteriores a la lesión, pero parecen mayores a los 7 días posteriores a la
lesión. A pesar del daño axonal difuso, no se observa una desmielinización franca en la
primera semana después de la lesión, y puede persistir la mielina redundante o
desordenada. 80 Puede ser difícil evaluar las proteínas asociadas a la vaina de mielina en
el tejido como un marcador de lesión debido a la retención y la degradación continua de
la vaina dañada. 80 El recrecimiento de la mielina con la recuperación de oligodendrocitos
probablemente influye en otros procesos de recuperación y de plasticidad, sin embargo,
el alcance de esta interacción no está bien caracterizado. 79Se han postulado procesos de
recuperación básicos, como la restauración de estructuras citoesqueléticas con
microtúbulos y el recambio neurofilamento y la recuperación de la homeostasis iónica
normal en el axón lesionado, 10y es posible que las varicosidades axonales observadas
con el transporte axonal interrumpido después de una TBI puedan resolverse con la
restauración de la axonal normal. función. La utilidad de los biomarcadores para
predecir la recuperación no está clara, ya que los umbrales para la detección de
marcadores pueden implicar lesiones más allá de la posibilidad de recuperación del
axón. 40 El recrecimiento axonal normalmente es inhibido por las proteínas de la vaina
de mielina residentes como Nogo-A, la glicoproteína oligodendrocito-mielina (OMgp) y
la proteína asociada a la mielina (MAP). 68 , 81 , 82La unión de estos mediadores a los
receptores Nogo (NgR) da como resultado una inhibición mediada por Rho A del
crecimiento axonal y previene el alargamiento axonal. Aunque esto es probablemente
protector en la arquitectura neuronal normal, se ha postulado que este proceso impide la
regeneración axonal después de un trauma. La interferencia con la vía de señalización
de Nogo usando un inhibidor de NgR y otros medicamentos en modelos in vitro e in
vivo libera la inhibición del crecimiento axonal y se ha demostrado que restaura la
recuperación de la función de la médula espinal después de la hemisección en un
modelo de rata. 68 La exploración adicional en desconexión axonal cerebral es necesario
determinar la manipulabilidad de esta vía para el tratamiento de DAI. 77En conjunto, los
parámetros que rigen la extensión y el grado de estos procesos de recuperación, los
determinantes de la supervivencia axonal lesionada o la muerte, así como su efecto
directo en el resultado son temas importantes para una investigación más a fondo. 83
Ir:
CONSIDERACIONES ESPECIALES: LESIÓN BLAST,
ENCEFALOPATÍA TRAUMÁTICA CRÓNICA Y TRAUMA DE LA
CABEZA ABUSIVA
El interés en las lesiones por explosiones ha aumentado notablemente en los últimos
tiempos debido al uso de explosivos como armas y por romper estructuras en el
teatro. La lesión por explosión causa una constelación única de síntomas, incluyendo
DAI, debido a la alta cantidad de energía cinética transferida a los pacientes después de
la lesión. Se puede esperar una lesión multisistémica además de una lesión por
explosión directa, incluida una lesión penetrante debido a la metralla y una lesión
respiratoria por exposición térmica y tóxica. Los explosivos explosivos liberan energía
en forma de energía acústica, lumínica, térmica y electromagnética, que potencialmente
pueden interactuar con un paciente. 84Una onda explosiva idealizada matemáticamente
se desarrolla inicialmente con un aumento casi instantáneo de la presión del aire local
hasta los niveles máximos, seguido de una disminución exponencial de la presión que se
aproxima al nadir por debajo de la presión atmosférica de referencia y luego se recupera
hasta la línea de base aproximadamente el doble del tiempo requerido para alcanzar la
presión máxima. . 84 Las fuerzas de explosión pueden reflejarse en las superficies y
redirigirse como ondas compuestas hacia el paciente en un espacio cerrado, y provocar
un abultamiento sucesivo del paciente desde múltiples direcciones. 84La explosión
primaria pasa en el orden de milisegundos a través del tejido y pierde menos energía
perpetuando a través de los fluidos no comprimibles y el tejido corporal en comparación
con el aire, lo que amortigua las fuerzas de la explosión. Las lesiones adicionales
resultan del desplazamiento físico de la víctima y el contacto subsiguiente con otras
estructuras a medida que la fuerza del explosivo acelera el cuerpo. Este tipo de trauma
adicional se ha descrito como un componente de la explosión "explosivo más", que
posiblemente incurra en lesiones adicionales de aceleración-deceleración en el cerebro u
otros órganos. Aunque los cascos reducen las lesiones por desaceleración directa en
traumas militares y civiles, no suelen detener la aceleración / desaceleración rotacional,
lo que es particularmente perjudicial para los axones. 85 , 86Los eventos crónicos de
explosiones repetitivas de bajo nivel también pueden causar algún nivel de alteración
cognitiva, como se ha demostrado en los violadores de puertas militares. 87 Los avances
progresivos en la gestión de lesiones por explosiones militares resaltan las ineficiencias
en la atención de TBI en las explosiones civiles 88 y han contribuido a mejorar la gestión
de DAI después de la explosión. 89 , 90
La encefalopatía traumática crónica (CTE, por sus siglas en inglés) se describió por
primera vez en boxeadores en 1928 91 y ha recibido mayor atención debido al mayor
reconocimiento y asociación con los deportes de contacto propensos a lesiones
repetitivas en la cabeza. Aunque predominantemente se describe en el fútbol americano
y el boxeo, también se ha descrito en fútbol, hockey, 92 , 93 y artes marciales
mixtas 94aunque la verdadera carga de CTE es desconocida en múltiples
deportes. Debido a que su fisiopatología es un curso largo y generalmente lento que
evoluciona a partir de frecuentes lesiones en la cabeza repetitivas, con frecuencia se
diagnostica en su fase crónica cuando predominan los efectos neurológicos y
conductuales persistentes a largo plazo. La histopatología cerebral realizada en ex
boxeadores sintomáticos de CTE postmortem revela una acumulación intracelular
dispersada de proteínas tau asociadas a microtúbulos e hilos de neuropil 95 - 97 y se han
encontrado hallazgos similares en exámenes postmortem de jugadores profesionales de
fútbol americano. 98 , 99 Los hallazgos clínicos incluyen alteraciones cognitivas y
neuropsiquiátricas esperadas con desinhibición, 100y los signos neurológicos focales
pueden incluir problemas del habla, ataxia, espasticidad y síntomas extrapiramidales. 98
Los
recientes avances en la obtención de imágenes presentan una imagen ominosa del
boxeo, con un 76% de los boxeadores que presentan anomalías en la obtención de
imágenes coherentes con el DAI que se producen de manera dependiente de la dosis que
se correlaciona con la duración de la carrera y el número de episodios. 101El CTE
también es único como un síndrome TBI, ya que rara vez involucra una lesión
penetrante o una deformación del cráneo, y la patología surge principalmente de las
fuerzas globales de aceleración y desaceleración que causan la neuropatología,
principalmente a través de la DAI. En consecuencia, CTE no está bien modelado por la
mayoría de los modelos TBI preclínicos actuales. CTE y la enfermedad de Alzheimer
(AD) tienen similitudes histopatológicamente en términos de degeneración axonal
progresiva. Varios estudios parecen vincular la historia de un único TBI informado con
la EA eventual, así como la aceleración del inicio de la demencia. 102 - 112Dado que el
fenotipo de la apolipoproteína E4 (ApoE4) se asocia con una mayor gravedad de la
patología de la EA, los pacientes con TCE que manifiestan ApoE4 también están
predispuestos a una futura neurodegeneración axonopática demostrada en boxeadores
con CTE grave. 113
El traumatismo craneal abusivo (HTA) en bebés y niños pequeños también ha sido un
tema de creciente interés debido al patrón de lesión y los avances en el desarrollo de sus
características únicas. Las víctimas de HTA con frecuencia sufren lesiones repetitivas
significativas potencialmente a lo largo del tiempo, y una multitud de mecanismos de
lesión además del corte axonal y lesiones focales. Más del 90% de los pacientes que
mueren de HTA también desarrollan hematoma subdural. 114 Los efectos mecánicos de
una cabeza proporcionalmente más grande con menos control del cuello que un adulto
parecen predisponer a los niños a mayores fuerzas de aceleración-
desaceleración 115 reforzadas por datos de adultos de que la lesión cerebral es peor en
pacientes adultos cuando el cuello está flojo. 116Esto implica lesión axonal como un
componente importante en la patología observada. Es probable que las tensiones en el
axón impliquen cizallamiento directo, así como tensiones internas del citoplasma axonal
desplazado de forma centrípeta dentro del curso del axón. Esto difiere de la lesión por
contacto directo, como la que se ve en la contusión. 1 Con frecuencia, un período de
negligencia médica sigue a una lesión, durante la cual la víctima de HTA puede
volverse hipopneica debido a múltiples mecanismos que incluyen un estado mental
deprimido y una lesión directa en los centros respiratorios medulares. Además, el
examen físico puede complicarse por una historia variada y no reportada de lesiones
repetidas y parcialmente curadas del cerebro y otros órganos. Una serie de Geddes et
al. 96examinó 53 casos de lesión craneal infligida y encontró que mientras que los niños
mayores de un año demostraron patrones de DAI similares a los adultos, los lactantes
menores de 1 año manifestaron una patología axonal poco frecuente, sin embargo, la
lesión vascular y el edema cerebral fueron más prominentes concomitantes con la lesión
anóxica . Sin embargo, el 31% de los pacientes muestra lesión axonal en el cordón
cervical o la unión craneocervical consistente con agitación, lo que proporciona una
relación causal para el daño medular en la HTA y la insuficiencia respiratoria
asociada. 40 La baja cantidad total de daño axonal cerebral es desconcertante dada la
magnitud de los déficits funcionales observados, y algunos autores 115proponen que la
mielinización protege al axón maduro de lesiones, ya que la mayoría del daño axonal
cuando se observa se encuentra en áreas intermodales. Varios también han postulado
que el axón inmaduro puede ser menos susceptible al daño axonal o que las lesiones por
sacudidas mecánicamente fueron insuficientes para causar lesión axonal. 117 , 118
 Ir:

Los mecanismos
Animal, plastico fabricado, y en silico.Todos los modelos han sido instrumentales en la
caracterización de las fuerzas mecánicas que causan la patología DAI. Como se puede
esperar, hay una multitud de fuerzas externas impuestas en el cerebro en la TBI que
conducen a tensiones de rotación, tracción y compresión en los tejidos. Además, el
tamaño y la complejidad del cerebro humano también son factores importantes, debido
a su inercia, la libertad relativa de movimiento en la columna cervical y la densidad
variable de la materia gris y blanca que resulta en la separación a una tensión de
cizallamiento significativa. En consecuencia, solo un modelo exacto de la geometría y el
entorno únicos del cerebro humano modela adecuadamente las fuerzas de corte
importantes para el TBI humano. El falx que separa el hemisferio cerebral y el
tentorium en particular altera la propagación de las ondas de corte en el cerebro y puede
amplificar las fuerzas locales en el cerebro cerca de los puntos de inserción del
falx.119 - 121 Incluso a nivel celular, el citoplasma es desplazado por fuerzas traumáticas
dentro del axón y puede dañar directamente el citoesqueleto. 25 , 122 En particular, la
estructura en forma de hilo de los axones y pequeños vasos sanguíneos en el cerebro los
coloca en un riesgo exquisito de lesión por cizallamiento en el cerebro bajo estrés
deformacional. Aunque el DAI se atribuye a la lesión de la materia blanca, la
mielinización aumenta el módulo dinámico de los axones de la materia blanca y los
hace más rígidos. Por unidad de longitud, por lo tanto, son menos susceptibles a la
tensión de corte que las correspondientes estructuras de materia gris, un factor
equilibrado por axones de materia blanca es más largo y, por lo tanto, más propenso a
DAI. 119 , 123La evidencia sugiere que el cumplimiento normal de la membrana celular y
el citoesqueleto permite cierta flexibilidad en la deformación cerebral a baja
velocidad. Sin embargo, bajo tensiones más altas y de aplicación rápida, los axones se
vuelven más rígidos, frágiles y susceptibles a cortarse. 44 ,124 - 127
La sustancia del cerebro es análoga a un semisólido de densidades y composiciones
heterogéneas. Por lo tanto, cualquier modelo debe tener en cuenta esto al simular las
fuerzas de corte que caracterizan a DAI. 1Cuando se aplica fuerza a un semisólido, se
deforma de manera consistente con su elasticidad, viscosidad y plasticidad. La respuesta
del tejido a la deformación depende posteriormente de la duración y amplitud de la
aplicación de la fuerza. Cuando esta fuerza se distribuye a través del tejido por las
células en contacto unas con otras, se desarrollan fuerzas de corte que causan un daño
permanente cuando la magnitud del corte excede el umbral elástico de los tejidos. Las
duraciones más largas de la aplicación de la fuerza aumentan la cantidad de energía
transferida al cerebro y mantienen un grado de desplazamiento físico que altera el
tejido, causando más daño. La aceleración-deceleración a alta velocidad o en lesiones
por sacudidas repetitivas puede resultar en fuerzas direccionales significativas que duran
más de 1 segundo de duración y ponen el tejido en peligro. Además, las lesiones en la
cabeza de energía cinética alta con frecuencia involucran múltiples direcciones de
aceleración-deceleración que componen las fuerzas de corte en el cerebro. Dado que el
módulo dinámico, o la tolerancia al estrés físico, de los axones en forma de hilo y las
estructuras vasculares depende de la dirección, las direcciones de cizallamiento
compuestas en el cerebro pueden potencialmente dañar múltiples vías de axones largos
y vulnerables. En particular, el movimiento angular causa mayor lesión que el
movimiento de traslación, y el movimiento angular de la cabeza en el plano coronal
causa mayor lesión que el movimiento sagital. las direcciones de cizallamiento
compuestas en el cerebro pueden dañar múltiples vías de axones largas y
vulnerables. En particular, el movimiento angular causa mayor lesión que el
movimiento de traslación, y el movimiento angular de la cabeza en el plano coronal
causa mayor lesión que el movimiento sagital. las direcciones de cizallamiento
compuestas en el cerebro pueden dañar múltiples vías de axones largas y
vulnerables. En particular, el movimiento angular causa mayor lesión que el
movimiento de traslación, y el movimiento angular de la cabeza en el plano coronal
causa mayor lesión que el movimiento sagital.12 En lesiones repetitivas, el daño inicial
causado por DAI también puede alterar el cumplimiento del tejido afectado. En un
estudio de DAI de aceleración y impacto en roedores, el módulo de los axones
lesionados disminuyó después de la lesión inicial, lo que implica que en los impactos
sucesivos se produce una mayor deformación de los axones, lo que provoca la
axonopatía. 128
Ir:

MODELOS ANIMALES
La complejidad estructural del cerebro humano contribuye a la dificultad en el
modelado de la multitud de fuerzas dinámicas que actúan sobre él en DAI. Los modelos
girencefálicos representan mejor la dinámica compleja de TBI desde un punto de vista
anatómico; los aparatos que constantemente causan lesiones reproducibles con altas
tensiones cinéticas requieren recursos y están limitados por los tipos de lesiones
causadas. Actualmente, los modelos lisencefálicos en animales más pequeños son más
accesibles para los investigadores debido a su economía, reproducibilidad y capacidad
de titulación de la magnitud de la lesión. 129
Ir:

MODELOS GIRENFALICOS
Un modelo de primate no humano de DAI fue descrito por primera vez por Genarelli en
1982 utilizando una cinética de aceleración-deceleración de alta
velocidad. 12 , 130 Notablemente, la investigación también indicó la fuerte asociación de
DAI con el coma postraumático independiente del efecto de masa por hemorragia
intracraneal. En este aparato de estudio de aceleración inercial, el cuerpo del animal
estaba sujeto en un marco, mientras que la cabeza estaba sujeta a una armadura giratoria
que causaba una rápida aceleración y una desaceleración repentina sobre el eje cervical
a través de un plano designado. Aunque los primates son razonablemente análogos al
daño humano en virtud de una estructura y tamaño cerebral similares (aproximadamente
95 g), se requirió una aceleración rotacional significativamente mayor para causar la
misma cizalla mecánica esperada que se observa en el TBI humano121 , 131ya que los
cerebros más livianos de animales más pequeños no pueden ser acelerados por este
aparato a velocidades necesarias para producir lesiones axonales. 132 Investigaciones
posteriores en este laboratorio se han realizado en cerdos en miniatura, que tienen
cerebros genceencefálicos de tamaño similar y son más accesibles que los animales
primates. 129 Este modelo lleva la cabeza a través de una rotación bifásica centroide de
100 grados a lo largo de 20 ms y produce lesiones difusas consistentes con DAI. Incluso
con la lesión extensa de la materia blanca en estos modelos, en última instancia, la
conciencia dependía en gran medida de la patología del tronco cerebral, lo que sugiere
que la ubicación del insulto es más importante que el grado de lesión total. 133
 Ir:

LESIÓN BLAST
La investigación de lesiones por explosiones en modelos animales ha avanzado
considerablemente en la última década debido al uso extensivo de dispositivos
explosivos en la guerra. Se han descrito una serie de modelos, que incluyen explosiones
a cielo abierto donde los animales están dispuestos alrededor de un explosivo
central, 134 y modelos de espacios cerrados de vehículos para simular ataques
explosivos. 135 Los modelos de campo abierto, especialmente aquellos que simulan
situaciones de vehículos o espacios confinados donde se simula el entorno de explosión,
proporcionan modelos realistas de lesiones específicas de la situación. 136 Sin embargo,
los aparatos más directos y comúnmente usados para lesiones por explosión, en
particular para animales pequeños, son los modelos de tubos de explosión. 137Los tubos
de explosión producen niveles de presión pico calibrados de 20 kPa-350 kPa y replican
la cinética de la sobrepresión de explosión en el cerebro. 138 Un tubo de choque de gas
comprimido utilizado para producir este tipo de lesión ( Figura 3.2d ) consiste en una
cámara de compresión separada de una cámara de expansión por láminas de Mylar, que
se rompen a una presión predeterminada. 139Dentro del aparato de expansión, un animal
puede posicionarse en diferentes ángulos con respecto a la dirección de la onda de
choque para determinar los efectos direccionales. El aire comprimido o el helio se
presurizan detrás de la membrana de Mylar y, al romperse, la onda de choque avanza
por la cámara de expansión hacia el animal. En general, este modelo es reproducible y
relativamente seguro para los investigadores en comparación con los modelos
impulsados por explosivos, aunque no reproduce los efectos del calor y los compuestos
orgánicos tóxicos que contienen gases de escape en el sujeto. Los tubos de explosión
impulsados por explosivos se usan más comúnmente con modelos de animales más
grandes, en parte debido a la cantidad de energía necesaria para replicar una explosión
más grande. 140 La carga explosiva se coloca en el tubo antes del área de expansión,
naturalmente, sin una membrana de separación.

MODELOS LISSENCEPHALIC
Los modelos lisencefálicos, principalmente los modelos de roedores, se benefician de
diseños mecánicos simples, economía de escala, perfil de seguridad relativa para los
investigadores y la libertad de trabajar con colonias murinas manipuladas
genéticamente. Una desventaja es que no modelan adecuadamente la neuropatología
humana compleja después de una lesión debido a la menor complejidad cortical
observada en los roedores. 141 Ciertamente, el ángulo craneoespinal humano, la
geometría del cerebro y el cráneo, la topografía funcional cerebral, la proporción de
masa de materia gris / blanca y las superficies de unión, así como la complejidad
cortical, no se replican adecuadamente en estos modelos.

C ONTROLLED C ORTICAL I MPACT M ODEL

El modelo de Impacto Cortical Controlado (CCI) ( Figura 3.2a ) utiliza un impactador
neumático o electromagnético para proporcionar una lesión por percusión directa
tradicionalmente a la duramadre expuesta o al cerebro de un animal. 132 , 142La posición
del cráneo del animal en tres ejes se fija mediante la boca y las barras de la oreja, y el
sujeto puede permanecer intubado a través de la lesión para mejorar la apnea inducida
por trauma. Sin embargo, esto significa que el cerebro no está sujeto a las fuerzas
globales de aceleración-deceleración observadas en DAI permitidas por el movimiento
libre de la cabeza. La magnitud de la lesión se puede valorar con ajustes en la velocidad
del impactador, el desplazamiento y la duración de la deformación. Los escollos de esta
lesión incluyen que causa una lesión focal principalmente, con contusión marcada y
hemorragia. También viola la integridad del cráneo, altera el cumplimiento del cráneo y
probablemente cambia la dinámica de la presión intracraneal. Los ajustes necesarios
para una gran lesión de la materia blanca también causan una contusión significativa y
la destrucción del tejido en la corteza suprayacente.143 , 144 , así como un impactador
plano contra el bregma de un cráneo parcialmente restringido con barras de orejas
romas y cubiertas de goma, aunque esto resulta en fracturas de cráneo. 79

I MPACTO A CCELERATION M ODEL

El modelo de aceleración de impacto o caída de peso ( Figura 3.2b ) implica dejar que
un peso caiga libremente dentro de un tubo guía de baja fricción para golpear la cabeza
de un animal, generalmente un roedor, ya sea en la línea media entre la lambda y el
bregma o lateralmente. 141 , 145 , 146En el enfoque de la línea media, existe el riesgo de
fractura de cráneo y de contusión concurrente, y generalmente se recomienda que en
este enfoque el cráneo quede expuesto y se coloque un disco de casco metálico en el
cráneo para distribuir el impacto. Hay una variedad de superficies sobre las que
descansa el roedor. Clásicamente, el dispositivo coloca al animal restringido sobre una
superficie de espuma de elastancia estándar. Esto permite el movimiento libre de la
cabeza con la caída de peso en la dirección de la caída del peso. El animal debe ser
restringido, ya que el impacto del peso puede expulsar al animal del dispositivo. La
masa del peso y la distancia de caída de peso se pueden ajustar para variar el grado de
lesión.73 La lesión axonal se induce en el tronco cerebral con este modelo de lesión
utilizando el enfoque de la línea media, sin embargo, en distribuciones diferentes de las
DAI humanas, en parte debido a la geometría del cerebro y del cráneo del roedor. Los
escollos de este modelo incluyen la posibilidad de múltiples golpes por el peso después
del contacto inicial, que se pueden evitar tirando de una línea de freno unida a la
superficie superior del peso inmediatamente después del impacto. Además, debido a que
la cabeza del animal no está asegurada a la superficie, existe la posibilidad de
inconsistencia entre los ensayos si la cabeza no está colocada en la misma ubicación o si
la trayectoria del peso no es consistente debido a un ajuste inadecuado dentro del tubo
guía o una distancia excesiva entre el tubo guía y el cráneo.

F LUID P ERCUSSION M ODEL

En el modelo de percusión de fluidos ( Figura 3.2c ), el cráneo del animal se expone y
se trefina para acceder al dispositivo de lesión. A través de un reservorio de solución
salina con inserción quirúrgica y continuo con el espacio del LCR del roedor, se dirige
una onda de choque de percusión a través del sistema cerrado que distribuye la fuerza
sobre la superficie cortical. 147 Este punto de acceso puede ingresar al cráneo, por lo
demás cerrado, ya sea en la línea media o lateralmente. 148 , 149 La magnitud de la lesión
se puede valorar al alterar el volumen del desplazamiento salino, aunque las causas de
error pueden incluir aire en el sistema de fluidos o animal, o debilidades estructurales
compatibles en el sistema de fluidos que difunden la energía de impacto. 150Es
mecánicamente más similar a la contusión o la hemorragia extraaxial en comparación
con el DAI, aunque el modelo transfiere energía cinética a una amplia área del cerebro y
se produce una lesión axonal. 150 El hecho de que la aceleración-desaceleración
generalizada del cerebro no ocurra en este modelo es una limitación en la replicación
del DAI, y la lesión axonal en este modelo ocurre en áreas periféricas, a diferencia del
tronco cerebral y otras áreas centrales. 141

L AEAR Y A NGULAR A CCELERATION -D ECELERATION

Li y sus colegas han descrito un modelo de rata adulta de DAI de cabeza cerrada lineal
(transversal) y de aceleración-deceleración angular. 151 Este novedoso dispositivo está
compuesto por un casco de cabeza giratoria fijado al animal que usa barras para los
oídos en la parte móvil del dispositivo. El casco gira a 75 grados en sentido coronario
cuando se acciona neumáticamente sobre una pista engranada durante 4,68 m,
produciendo también 1.57 cm de movimiento lateral de traslación. Después de la lesión
con este modelo, las ratas demostraron una tinción APP positiva en el cuerpo calloso, el
tronco encefálico, la sustancia blanca subcortical y periventricular, el hipocampo y el
tálamo, y hubo notables hemorragias subaracnoideas. 151 Microscopía electrónica y
imágenes de tensor de difusión 152 ,153También se han confirmado cambios consistentes
con DAI en este modelo. En el momento de esta publicación, este dispositivo solo había
sido descrito en uso por un solo grupo de investigadores.

I N V ITRO DAI M ODELS

La replicación consistente de fuerzas de trauma en neuronas aisladas también es
importante en la investigación DAI, y la mayoría de los hallazgos mecanísticos en la
lesión axonal se han dilucidado en preparaciones de células aisladas. 150 Preparaciones in
vitro de neuronas y glía asociada pueden prepararse en membranas elásticas que
simulan lesiones primarias a través del estiramiento del elástico en una o más
direcciones. Se puede usar un estiramiento de un solo eje para lesionar las preparaciones
celulares y los tejidos organotípicos, como los cortes de hipocampo preparados 154 ,155En
un patrón consistente con cizalla pura. Un patrón de estiramiento biaxial se describe
más comúnmente con estiramiento igual en dos dimensiones sin aislar la dirección de
estiramiento o corte. En estos modelos, la membrana elástica se puede colocar sobre una
cámara de percusión que utiliza fluido o gas para desplazar rápidamente la membrana
en dirección perpendicular al plano de la membrana. También se puede usar un modelo
de estiramiento biaxial inigualable que se estira en una dirección y cizallas en otra. 90 En
estos modelos se han utilizado preparaciones de cultivos celulares combinados con
neuronas y glía, así como cortes organotípicos.

O PTIC N ERVE S TRETCH M ODEL

Los mecanismos moleculares básicos se simplifican fácilmente utilizando el modelo de
estiramiento del nervio óptico, que permite de manera mecánica la lesión por
estiramiento reproducible in vivo a lo largo del eje mayor de haces axones paralelos en
el segundo nervio craneal como una estructura del sistema nervioso central. El análisis
histológico se ve facilitado por la estructura sencilla del nervio grande, y el
mantenimiento del animal después de la lesión permite estudios de larga duración (hasta
3 meses se ha descrito). 156 Gran parte de la comprensión actual en los mecanismos
subcelulares básicos del estiramiento axonal traumático se ha dilucidado utilizando este
modelo en roedores. 31 , 125 Los escollos incluyen diferencias anatómicas entre la
sustancia blanca nerviosa y parenquimatosa, las diferencias en las poblaciones de
células vecinas del parénquima y la lesión por estiramiento en una sola dirección,
mecánicamente simple, que no incorpora cizalla entre los axones u oscilaciones.
 Ir:

Ensayos de biomarcador
Los diversos procesos patológicos descritos anteriormente que caracterizan la evolución
de DAI también producen una serie de biomarcadores potenciales para el monitoreo,
algunos de los cuales son temporalmente útiles para monitorear procesos
específicos. Una ventaja de usar muestras biológicas para evaluar la lesión cerebral es la
portabilidad de la muestra y, por lo general, un bajo riesgo para el paciente. Las
características de un biomarcador óptimo incluyen relevancia temporal para el estado de
la lesión, y una corta vida media y tiempo de procesamiento son importantes para que el
estado actual se refleje adecuadamente. Otro beneficio de la notificación oportuna del
estado de la lesión por parte de un biomarcador es que puede evaluar el efecto de la
terapia. Otras características óptimas incluyen de manera importante la especificidad de
la lesión de interés.

C ALCIUM -D EPENDENT P ROTEOLYSIS Y αII S PECTRIN B REAKDOWN P RODUCTS

La calpaína y la caspasa son enzimas dependientes del calcio involucradas en la
descomposición del citoesqueleto después de una TBI. Con aumentos significativos en
el calcio intracelular inmediatamente después de la lesión, la actividad de la calpaína
aumenta temprano después de una TBI. Un segundo pico ocurre con la progresión de
procesos de lesión axonal secundaria a necrosis y apoptosis. 157 - 159 Algunas evidencias
sugieren que la muerte celular necrótica puede estar relacionada con la exposición al
glutamato, así como con las concentraciones ambientales de calcio con concentraciones
elevadas de glutamato y calcio que favorecen la necrosis. 160 - 162Las caspasas también
son activas después de un TBI que refleja mecanismos apoptóticos iniciados por
mecanismos de vía intrínseca y extrínseca, así como por estrés oxidativo. La actividad
de la caspasa-3 aumenta entre 8 y 12 horas después de la lesión, alcanzando un máximo
de 24 horas antes de disminuir a niveles más bajos en 3 días.
El daño axonal mediado por la calpaína y las caspasas se refleja en el desglose
modelado de toda la degradación de la espectrina caracterizada por los puntos de
escisión de proteasas conocidos, y la actividad de la calpaína y la caspasa puede
atribuirse en función de las longitudes predecibles del producto de la degradación de la
espectrina aII (SBDP) producida después de la escisión. La espectrina αII es un
componente del citoesqueleto y conecta componentes axolémicos al terminal
presináptico, lo que estabiliza la estructura nodal de los axones mielinizados. Calpain
lisa el citoesqueleto spectrin en SBDP 145 y SBDP 150, y la caspasa-3 rinde
SBDP120. En consecuencia, la contribución relativa de cada una de estas proteasas
dependientes del calcio hace que la descomposición del citoesqueleto sea
potencialmente distinguible. SBDP aumenta en ratones tan pronto como dentro de los
15 minutos de insulto 163y en ratas, picos a las 24 horas después de la lesión, con una
disminución progresiva hasta 3 días después de la TBI. 164 ,165 Después de una lesión, la
mayoría de los SBDP generados por calpaína se encuentran asociados con las bombillas
axonales, y se pueden encontrar geográficamente en la neocorteza y la sustancia blanca
subcortical en la unión de la materia gris-blanca. Las disminuciones concomitantes en la
espectrina αII intacta se pueden ver en el cuerpo calloso en este momento,
recuperándose a los títulos normales a los 7 días después de la lesión
experimental. 166 En los seres humanos, se observa que el SBDP aumenta dentro de las 6
horas posteriores a la lesión y las concentraciones máximas se pueden ver de 2 a 3 días
después de la lesión. 167Un estudio comparativo de las concentraciones de SBDP
después de un TBI en adultos en 38 pacientes demostró elevaciones predominantes en
SBDP 145 y 150 3 horas después de la lesión, mientras que el SBDP 120 no se
manifestó en una elevación tan alta después de la lesión y sugirió que la degradación del
citoesqueleto mediada por calpaína predomina sobre la caspasa-3 Procesos después de
TBI. 168 Se necesitan más estudios que evalúen otros marcadores de activación
comparativa de caspasa y calpaína para determinar si las concentraciones relativas de
SBDP revelan diferencias en la actividad relativa de las proteasas.

N EUROFILAMENTO M ARKERS
Como los cambios en la proteína del neurofilamento ocupan un lugar destacado en los
cambios histológicos observados después de la TBI, las subunidades de la proteína que
comprenden estas fibras son marcadores útiles de lesión del citoesqueleto. El
heteropolímero NF está compuesto por subunidades de cadena ligera (NF-L, 68 kDa),
cadena media (NF-M, 160 kDa) y cadena pesada (NF-H, 200 kDa). 163 , 169 , 170 Las
subunidades se transportan dentro del axón, y en la lesión axonal se acumulan en áreas
de transporte interrumpido. 171 - 173 La fosforilación de las subunidades influye en la
velocidad de transporte y controla la estructura y organización axonal. 174 Después de
una TBI, las armas laterales de NF se compactan progresivamente y se debilitan
estructuralmente a medida que se someten a proteólisis por caspasa y calpaína.26 NF-L
es una de las primeras subunidades que se degradan pocas horas después de la
lesión. En modelos experimentales de TBI en cerdos y ratas, la NF-L fosforilada
disminuye entre 0,5 y 6 horas, así como en el cuerpo calloso de los pacientes con
TBI. 175 El etiquetado de inmunohistoquímica NF-L demuestra la acumulación de NF-L
en bulbos axonales y varicosidades, y se hace cada vez más visible entre 1 y 3 días
después de la lesión. 176 La NF-H fosforilada también disminuye 1 día después de la
lesión y hasta el 80% en el cuerpo calloso de los pacientes con TBI. 175NF-H demuestra
un patrón de picos bimodales a las 12 y 48 horas, lo que probablemente refleja efectos
de lesiones primarias y secundarias en el citoesqueleto. Comparativamente, no se ha
demostrado que la NF-M sea un biomarcador de TBI, lo que demuestra una modesta
capacidad de detección inmunohistoquímica 24 horas después de la lesión, aunque esto
aumentó en 3 días. 177

A MIELOIDE P RECURSOR P ROTEIN , A MIELOIDE β, Y M ICROTUBULE -

A SSOCIATED P ROTEIN T AU
La proteína precursora de beta amiloide (APP) es una glicoproteína transmembrana
sintetizada en las neuronas y desempeña un papel en la adhesión celular, el crecimiento
y la respuesta a la lesión. 178 Tiene funciones neurotróficas que incluyen la promoción de
la brotación axonal, el crecimiento de las neuritas y la sinaptogénesis esenciales para la
reparación después de una lesión. 16 Debido a que se transporta en el axón a través de
mecanismos de transporte axonal rápido, se acumula en áreas de transporte
interrumpido rápidamente después de la lesión. 179 En modelos animales aparece tan
pronto como 15 minutos después del insulto inicial. En consecuencia, se ha descrito
bien en muestras de patología quirúrgica como un marcador de daño axonal en
pacientes con TBI. 36 Los factores que pueden afectar la acumulación de APP incluyen
la tasa de producción de APP 24, 180 y si el transporte axonal es funcional entre la lesión y
el cuerpo neuronal de tal manera que la acumulación es posible. Además, la velocidad
de transporte axonal disminuye con la edad y las concentraciones relativas en el tejido
de la APP previamente acumulada pueden variar. 178 Incluso en el trauma, la APP solo
aparece en el tejido afectado del 30% al 50% del tiempo en comparación con todos los
productos de degradación de la espectrina. 181 Además, es un tanto inespecífico para la
DAI como aparece en pacientes con axonopatía difusa por otras causas, como la
metabólica 182 y las causas isquémicas. 179 ,183La carga de lesiones positivas a APP
observadas en el cerebro no necesariamente predice el resultado también, ya que una
gran serie prospectiva de pacientes con traumatismo no encontró una asociación entre
las lesiones y el resultado a los 6 meses después de un TCE, excepto en niños y adultos
jóvenes. 184 Por lo tanto, se necesita una historia clínica adecuada para interpretar la APP
si se va a utilizar como un biomarcador de TBI en tejido ex vivo obtenido con poca
frecuencia.
El amiloide β es un péptido que normalmente existe extracelularmente en forma
monomérica. Después de la lesión, se polimeriza en placas neurotóxicas al tejido
vecino. La escalada rápida del marcador se ve en el cerebro el primer día después de la
lesión en animales experimentales, y puede seguir viéndose hasta el día 14. 176 Estas
placas son fácilmente identificables en la inmunohistología y pueden durar años después
de la lesión, aunque es posible la regresión Secundarios a los mecanismos enzimáticos
para el catabolismo. Un factor que afecta la apariencia de las lesiones es su
perseverancia, ya que las lesiones amiloides β positivas que aparecen en áreas de lesión
axonal después de una lesión cerebral traumática severa pueden regresar durante los
primeros años después de la lesión. 29Se usa principalmente en el TBI como un
marcador histológico ex vivo de lesión axonal, ya que las concentraciones séricas son
aproximadamente 100 veces más bajas que en el CSF 185 y no cambian con la lesión. 186
La proteína tau asociada a los microtúbulos (MAP-tau) es una proteína unida a los
microtúbulos que desempeña un papel en la organización del citoesqueleto y el
transporte axonal. MAP-tau existe en diferentes estados de fosforilación, y la tau
hiperfosforilada se asocia comúnmente con la enfermedad de Alzheimer. 16 Después de
la lesión axonal y el inicio de la degradación del citoesqueleto microtubular, MAP-tau
se escinde por la calpaína activada y la caspasa-3 en fragmentos de tau (c-tau)
escindidos que posteriormente median la hiperfosforilación de tau inducida por β-
amiloide. Estos complejos tau hiperfosforilados comienzan a acumularse en el tejido
como enredos neurofibrilares y posteriormente desencadenan la muerte celular
apoptótica. 30Rápidamente después de la lesión, los fragmentos de c-tau solubles se
pueden encontrar en el LCR en una hora después de la lesión y aumentan
precipitadamente a las 24 horas, con una disminución posterior durante 3 días. 187 - 189
Las
concentraciones de c-tau en LCR también pueden ser útiles como marcadores de
resultados, ya que cantidades más altas se asocian negativamente con el resultado
funcional. 187 , 188 En un estudio comparativo de 28 pacientes con TBI grave a pacientes
con neurología médica y no neurología, 187 pacientes con TBI manifestaron aumentos de
c-tau de ~ 40,000 veces más concentraciones en controles y se correlacionaron con la
puntuación de resultados de Glasgow en el momento del alta. Además, las
concentraciones de c-tau en el LCR demuestran daño axonal en pacientes con DAI con
más sensibilidad que una tomografía computarizada, 187 ,188 sin embargo, no se ha
demostrado que el biomarcador en suero sea igualmente selectivo 173 , 174 probablemente
debido a la barrera hematoencefálica (BBB).

G LIAL F IBRILAR A CIDICA P ROTEIN

La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) es una proteína de filamento ácida ubicada
dentro de los astrocitos y, por lo demás, no se encuentra fuera del sistema nervioso
central (SNC). Después de la DAI experimental en ratas, se observó una mayor
expresión del ARNm de GFAP durante al menos 11 días después de la
lesión. 190 Después de la lesión inicial, aumenta notablemente hasta su punto máximo
dentro de las primeras 24 horas después de la lesión y luego disminuye progresivamente
hasta la línea de base en aproximadamente una semana, aunque los pacientes con
resultados desfavorables todavía demostraron mayores concentraciones de GFAP que
los pacientes con resultados favorables entre los 11 y 14 días. 191 En varias series, las
concentraciones séricas han demostrado ser predictivas de la supervivencia
final, 191 - 194así como correlacionar con hallazgos de imagen. Un estudio comparativo de
GFAP y S-100β en 92 pacientes con TBI grave demostró que aunque ambos marcadores
eran comparables en su correlación de mortalidad, GFAP era mejor capaz de
discriminar entre discapacidad severa y estado vegetativo persistente que S-
100β. 194 , 195 Sin embargo, un estudio reciente que evaluó el GFAP del día 1 entre otros
marcadores después de todos los TBI que requerían tomografía computarizada (TC), la
imagen de la cabeza no encontró una discriminación similar en los resultados. 193 Esto
puede sugerir que la elevación de GFAP solo puede ser más informativa en pacientes
con lesión cerebral suficiente como para tener una lesión por astrocitos por hipoxia-
isquemia secundaria u otros mecanismos.

M YELIN B ASIC P ROTEIN

La proteína básica de la mielina (MBP) es un componente importante de la sustancia
blanca y comprende aproximadamente el 30% de la misma. Estrechamente asociado a
las capas de la vaina axonal, se libera fácilmente en el LCR después de la lesión y puede
aparecer tan pronto como 2 horas después de la TBI en ratas. 196 Después de la lesión, es
lisada por la calpaína, las metaloproteinasas de la matriz, y las proteasas lisosomales y
los subproductos de su disolución también pueden detectarse. Aunque la MBP se
encuentra fácilmente en el LCR, la BBB parece impedir su translocación en el suero y,
por lo tanto, puede ser difícil de acceder como un indicador agudo de lesión axonal. sesenta
y cinco

S-100β
S-100β es una proteína de unión a calcio ácida de bajo peso molecular (10.5 kDa) que
se encuentra en las células gliales y de Schwann de la sustancia blanca. 197 No está claro
si el S-100β puede ser protector o perjudicial, ya que puede estimular los procesos de
reparación glial pero también puede estar vinculado a la afluencia de calcio. 198Como
biomarcador, los estudios clínicos han encontrado que las elevaciones en S-100β al
inicio de la lesión están relacionadas con un resultado funcional final. 199 - 201 S-100β
tampoco puede difundirse a través de BBB intacto, sin embargo, y las concentraciones
séricas dependen en gran medida de la permeabilidad de BBB. 202 , 203Es importante
destacar que existe un potencial de confusión en el trauma multisistémico con lesión
musculoesquelética, ya que también se encuentra S-100β en los adipocitos y
condrocitos. Alguna literatura trauma ha dado resultados conflictivos respecto a la
utilidad del marcador en la predicción de resultados 204 - 207 sobre todo en lesiones
extracraneal grave. 208 Por lo tanto, la interpretación cuidadosa probablemente esté
indicada en pacientes con traumatismos con lesiones multisistémicas.
N EURON -S ESPECÍFICOS E NOLASE
La enolasa específica de neuronas se encuentra en el citoplasma de las neuronas y
también se puede encontrar en los eritrocitos y plaquetas circulantes. Dentro del axón
viaja a través del sistema de transporte axonal lento. Normalmente no se ve
extracelularmente y se puede encontrar en el tejido lesionado tan pronto como 1.5 horas
después de la lesión. Aunque la hemólisis contaminará el suero y posiblemente las
muestras hemorrágicas de LCR con NSE hematógena, existen correcciones para
corregir el efecto de la hemólisis en el NSE en muestras de suero. 209 Como
biomarcador, NSE se correlaciona con el Resultado de Glasgow en el primer año
después de un TCE pediátrico. 210Las correlaciones de resultados de NSE parecen
coincidir mejor con los valores máximos tempranos y, por lo tanto, el valor de NSE
podría ser una evaluación de la magnitud de la lesión temprana en el paciente. Sin
embargo, la vida media del marcador es de 20 horas, y en el transcurso de una lesión
temprana es probable que no sea útil para revelar cambios agudos en el estado.

U BIQUITINA C ARBOXI - T ERMINAL H YDROXILASA L1

La ubiquitina carboxi-terminal hidroxilasa L1 (UCH-L1) se expresa en neuronas como
una pequeña cisteína proteasa que hidroliza el enlace C-terminal entre la ubiquitina y
los polipéptidos. Varios estudios han demostrado aumentos significativos de UCH-L1
en el LCR de pacientes con lesiones graves dentro de una hora después de la
lesión. 193 ,211 , 212 Además, se observó que la magnitud del aumento de UCH-L1 es mayor
en los pacientes con peor resultado de 6 meses y complicaciones post-lesión. 211 El BBB
también restringe la translocación de UCH-L1 y, por lo tanto, las concentraciones
séricas dependen en gran medida de la integridad de BBB, aunque las concentraciones
séricas son proporcionales a los aumentos en las concentraciones de LCR. 197
Ir:

NEUROIMAGING EN LESIÓN AXONAL DIFUSA

Con las mejoras en las tecnologías de imágenes, el análisis radiográfico del cerebro
después de un TBI está ganando importancia en la predicción de resultados, como se ha
demostrado en modelos predicativos basados en tomografía computarizada de
cabeza. 213 , 214 Los datos de neuroradiología en el entorno clínico se evalúan generalmente
en términos cualitativos, 215 aunque esto es falible, ya que la patología crítica indicativa
del resultado se pierde en un grado más que insignificante incluso entre los
neurorradiólogos expertos ciegos que interpretan los datos de TC y resonancia
magnética (RM) en Pacientes con TBI. 216 , 217

C OMPUTED T OMOGRAPHY DE LA B LLUVIA

La TC de cabeza con frecuencia no identifica la patología asociada con la DAI. 218 Solo
el 10% de los pacientes con DAI muestran lesiones hemorrágicas puntiformes del
cuerpo calloso y uniones de la sustancia gris-blanca del cerebro y la unión pontino-
mesencefálica cerca de los pedúnculos cerebelosos. Semanas después de la lesión,
pueden ocurrir cambios atróficos en la sustancia blanca, dependiendo del grado y la
topografía de la lesión. Las áreas donde la atrofia puede aparecer más prominente
incluyen áreas de alta concentración de materia blanca y el parénquima periventricular
retrocede y puede desarrollar ventriculomegalia 219sin borramiento sulcal u otra
evidencia de hidrocefalia. Sin embargo, aún quedan claras ventajas de la neuroimagen
con TC, particularmente en términos de velocidad de adquisición de imágenes y
accesibilidad del escáner en los entornos de trauma más agudo.

C ONVENTIONAL M AGNETIC R ESONANCE I MAGING (MRI )

Al igual que la TC, la neuroimagen de RM se basa en la reconstrucción tomográfica del
cerebro en cortes de imágenes adquiridos secuencialmente, pero en el caso de la RM,
los datos se reconstruyen a partir de las propiedades de resonancia magnética de los
átomos de hidrógeno en un potente campo magnético. La RM es más sensible a la
patología difusa y físicamente pequeña que se encuentra en la DAI en lugar de la TC de
la cabeza. 216 , 220 , 221Fuerzas de cizallamiento asociadas con el transecto DAI de pequeños
vasos sanguíneos que se ejecutan en paralelo con los axones, lo que da como resultado
hemorragias microscópicas detectables en estas áreas. Gradiente de eco y (T 2Las
imágenes de RM ponderadas en estrella detectan la pérdida de señal causada por grupos
hemo que contienen hierro en sangre de movimiento lento. Las distribuciones de estas
microhemorragias en áreas asociadas con lesiones axonales como el cuerpo calloso, el
tronco encefálico y otros tractos de materia blanca sugieren un diagnóstico por
imágenes de DAI. Las microhemorragias por DAI suelen aparecer como lesiones
puntiformes sin señal en la materia blanca que "florecen" o parecen un poco más
grandes que su verdadero tamaño anatómico debido a la distorsión del campo magnético
inducida por el hierro. En consecuencia, la pérdida de señal causada por hemorragias
puntiformes de DAI puede visualizarse durante años después de la lesión, aunque las
lesiones se desvanecen con el tiempo. 222 Los factores de confusión que pueden parecer
microhemorragias incluyen depósitos de aire y calcio; sin embargo, estos no son
comunes en las áreas afectadas por DAI. Densidad de las lesiones se han asociado
con la gravedad de la lesión en términos de admisión GCS 223 - 225 , así como con la PIC
máxima durante el ingreso y la puntuación de resultado de Glasgow a 3 meses. 226 Un
factor adicional es la intensidad del campo magnético, ya que 3 Tesla MRI demuestra
prácticamente el doble de sensibilidad que los dispositivos 1.5 Tesla para
microhemorragias 227 y el uso de diferentes dispositivos MRI que utilizan diferentes
métodos de secuencia de pulsos, incluso de la misma intensidad de campo entre los
fabricantes, puede complicar la interpretación exámenes seriales.
Las áreas puntiformes de la hiperintensidad de la señal de T 2 en la materia blanca y en
las uniones de la sustancia gris-blanca en los lóbulos frontal u occipital también
sugieren DAI ( Figura 3.3 ). 217 , 228 Estas lesiones no hemorrágicos se visualizan de
manera óptima en alta resolución de T 2 -ponderada secuencias con o sin recuperación
de fluido atenuada inversión (FLAIR) suprimir señales de LCR. Incluso en ausencia de
microhemorragias, se ha demostrado una resonancia magnética convencional superior a
la TC en la evaluación de DAI. 229 Con respecto al resultado, las lesiones no
hemorrágicas pueden no estar necesariamente asociadas con un empeoramiento del
resultado, lo que sugiere diferentes mecanismos para su aparición. 229 En términos de
imágenes de seguimiento a largo plazo, la atrofia y la gliosis como consecuencia de la
DAI también pueden evaluarse con MRI convencional
S USCEPTIBILITY W EIGHTED I FORJAMAGIA

De manera similar a la imagen ponderada, la imagen ponderada por susceptibilidad

(SWI) es una secuencia de imagen tridimensional de alta resolución que produce
imágenes basadas en aberraciones del campo magnético local. 230 Sin embargo, es
mucho más sensible que la detección de microhemorragias traumáticas en
aproximadamente 6 veces la sensibilidad y hace que el volumen de la hemorragia sea
aproximadamente el doble del tamaño observado en las imágenes de resonancia
magnética con resonancia magnética convencional. 230Aunque la física de la secuencia
es diferente, de manera similar acentúa la hemorragia, la calcificación, el aire u otras
características que causan aberraciones en la susceptibilidad magnética. En pacientes
con DAI grave y edema cerebral resultante, la estasis venosa en SWI es un signo
siniestro y aparece prominentemente como áreas oscuras de artefactos de
susceptibilidad que describen venas congestionadas que corren a través del parénquima
cerebral. En el edema cerebral grave y la estasis venosa asociada, el tránsito retardado
de la sangre venosa causa una pronunciada disminución de la señal de SWI en la
distribución de las venas cerebrales medulares, que aparecen como rayos irregulares
distribuidos radialmente de señal de pérdida a través de la materia blanca, y se describe
como lesión vascular difusa ( Figura 3.4 ). 231

FIGURA 3.4
SWI que revela lesión vascular difusa en un niño después de un traumatismo craneal
abusivo, que aparece como áreas serpenteantes de señal oscura ausente en el lóbulo
occipital derecho.

D IFFUSION W EIGHTED I FORJAMAGIA (DWI) Y D IFFUSION T ENSOR I FORJAMAGIA

(DTI)
Las imágenes de difusión se realizan con la adquisición en serie de datos de señal
después de una codificación inicial de pulso de radiofrecuencia, identificando así el
movimiento del fluido dentro de un gradiente magnético. DWI ha demostrado una
mejor detección de lesiones no hemorrágicas sobre la RM convencional en áreas de
edema citotóxico o vasogénico. En una serie de 74 pacientes adultos con DAI, las
imágenes del coeficiente de difusión aparente (ADC) derivadas de DWI revelaron una
mayor carga de señales de ADC de alta intensidad en el cuerpo calloso y el tronco
cerebral, y la magnitud de la señal anormal se correlacionó con la duración del
coma. 232 En los niños, la identificación de la anomalía de la difusión de la sustancia
blanca frontal y temporal profunda y de los ganglios basales se asoció con un peor
resultado en un subgrupo de pacientes con TCE pediátricos graves. 233DTI es una
modificación adicional de esta técnica de imagen, en la que se miden múltiples vectores
de difusión en tres dimensiones, y la magnitud de la difusión se puede determinar en
múltiples direcciones para un vóxel de espacio en forma de cubo dado en el
cerebro. Los datos se agregan a partir de voxels individuales dispuestos en una
cuadrícula tridimensional que representa el cerebro en el espacio con imágenes, y cada
voxel suele medir aproximadamente de 2 a 3 mm en un lado y se mide entre 6 y 64 o
más direcciones de difusión. A cada vóxel se le asignan vectores que miden una
magnitud de difusión en tres direcciones cardinales perpendiculares, siendo el vector
principal el eje principal de difusión dentro del espacio del vóxel ( Figura 3.5 ). Con
respecto a la utilidad de DTI, los datos continúan emergiendo 234 , 235en su utilidad en la
TBI y es más sensible al cambio después de la TBI que la MRI convencional de alta
resolución. 236 Se han derivado múltiples métricas para interpretar datos DTI. La
difusividad axial es la magnitud del eje mayor de difusión dentro del voxel y puede
indicar la integridad relativa de las estructuras tubulares llenas de líquido, como los
axones. 218 , 237 La difusividad radial es la magnitud media de los dos ejes menores
perpendiculares al eje mayor, y algunos autores sugieren que puede reflejar la integridad
de las estructuras tubulares, como la vaina de mielina de los axones. 236La anisotropía
fraccional (FA) es una aproximación de la direccionalidad general del flujo dentro de un
vóxel, y un valor entre 0 y 1 se deriva de los tres vectores propios de un vóxel, con
valores más altos que reflejan una mayor anisotropía o direccionalidad. Dado que un
vóxel clínico estándar promedia un volumen de aproximadamente 8 mm 3 y puede
contener varios cientos de miles de neuronas, estas presunciones son potencialmente
propensas a la inexactitud, particularmente en regiones con un gran número de
estructuras de cruce o densidad variable de axones. 238 , 239 A pesar de los datos que
sugieren la utilidad de la DTI en la descripción de los cambios anatómicos asociados
con el resultado en una DAI significativa, la DTI no ha mostrado consistentemente una
importancia similar en la TBI leve. 240 , 241La tractografía es una técnica de
posprocesamiento adicional que utiliza datos DTI y "semillas" ubicadas en regiones de
interés de la materia blanca en el cerebro para rastrear tractos de materia blanca
aproximados. A partir de estas semillas y los umbrales de rastreo determinados por el
usuario, se utilizan tensores de difusión en cada vóxel para rastrear tractos de difusión
estimados. Cuando las semillas se colocan dentro de la materia blanca, se supone que
estos tractos representan haces de axones continuos. Los datos de DTI y tractografía
deben interpretarse teniendo en cuenta la ubicación de las semillas por parte del
operador, así como los efectos de múltiples entidades celulares además de los axones en
la difusión, como los astrocitos, las fibras que se cruzan y las estructuras vasculares,
entre otros. 242 Vale la pena considerar que las métricas DTI generalizan las
innumerables difusividades de cientos de miles de células en un solo vóxel en solo tres
vectores propios.
FIGURA 3.5
(Consulte el folleto de color). Imágenes de imágenes de tensor de difusión de
anisotropía fraccional relativa en un paciente de 8 años de edad después de un TBI de
ser golpeado por un vehículo motorizado. La imagen de escala de grises de la izquierda
refleja la magnitud de FA y la imagen de la derecha incorpora datos de dirección, (más
...)
Han surgido estrategias para mejorar la resolución de datos de DTI, incluidos los ajustes
para la dinámica de fluidos complejos en sistemas biológicos, como en la proyección de
imagen de la curtosis de difusión (DKI). 243 , 244 Otras metodologías implican un mayor
muestreo de las direcciones de difusión, de modo que se pueden derivar múltiples
vectores principales, como se ve en imágenes de difusión de resolución angular alta
(HARDI) 245 y imágenes de espectro de difusión (DSI), 246 que permiten la tractografía
de alta resolución como se ve en Seguimiento de fibra de alta definición (HDFT). 247La
utilidad de estos métodos para evaluar la DAI en pacientes con TBI heterogéneos se
basará en futuras investigaciones de imágenes. La variabilidad entre los pacientes es
importante en la práctica clínica, dado que la interpretación precisa de la DTI posterior a
la lesión requiere una estimación de las condiciones de la DTI previa a la lesión. Varios
estudios han indicado que la anisotropía reducida (evaluada con FA) en voxels de
materia blanca vulnerables a DAI (genu y esplenio del cuerpo calloso, cápsula interna)
está asociada con déficits cognitivos posteriores a la lesión, 248 - 254 , sin embargo, muestra
significativa y varianza metodológica entre estos estudios impiden su
generalizabilidad. 255 , 256Descifrar la precisión predictiva de DTI en el resultado del
paciente con TBI, por lo tanto, sigue siendo un tema importante de la investigación en
curso. Esto puede ser más desafiante en DAI que en pacientes con lesiones focales, ya
que un hemisferio no afectado a menudo puede servir como un control en pacientes con
lesiones focales. 247 En contraste, los pacientes con DAI probablemente requerirán datos
agregados de atlas de DTI de estudios de población a gran escala para generalizar los
hallazgos de DTI. 257 Actualmente, esta información está en
desarrollo, 257 , 258 particularmente en niños donde la mielinización progresa
constantemente a lo largo del desarrollo neurológico 259y las métricas de DTI varían con
la maduración cerebral. Además, los efectos de la edad, las afecciones médicas
subagudas o crónicas en los hallazgos de DTI a lo largo de la vida humana aún se están
dilucidando. Por lo tanto, la interpretación de hallazgos anormales en pacientes
traumatizados en todo el espectro de edad requerirá una imagen mucho más completa de
DTI normal que la disponible actualmente. 260

M AGNETIZACIÓN T RANSFER I MAGING

La imagen de transferencia de magnetización (MTI) identifica las alteraciones químicas
en el tejido causadas por una lesión, en función de los cambios asociados en el
momento magnético del tejido. Los protones de las macromoléculas orgánicas grandes
están saturados selectivamente por un pulso de radiofrecuencia que está fuera de la
resonancia de los protones de agua libre, 261 y los momentos magnéticos de estos
protones de macromolécula se “transfieren” al agua que rodea el tejido. Estos protones
de agua libres son interrogados produciendo los datos de MTI. 261 La metodología
parece ser útil en la TBI, ya que se identificaron áreas de disminución de la tasa de
transferencia de magnetización (MTR) en la sustancia blanca de los pacientes con
traumatismo en ausencia de hallazgos en la MRI convencional. 262 - 267La MTI en
pacientes con TBI también demuestra hallazgos anormales en pacientes con trauma con
déficit cognitivo continuo a pesar de tener secuencias de MRI convencionales
"normales". 262 , 264 Se ha realizado confirmación histológica de lesiones relacionadas con
MTI en modelos animales 263 , aunque la fisiología exacta que subyace a estos cambios
no es clara y es probable que sea multifactorial. 261También se realizó un estudio que
describe la espectroscopía MTI y MR del cuerpo calloso para el seguimiento a largo
plazo de pacientes con TBI, que reveló una falta de asociación entre MTI y el resultado
en esta investigación, aunque la MRS de protones demostró que disminuyó la N-
acetilaspartato a la creatinina La relación (como un indicador de disminución de las
mitocondrias por la pérdida neuronal) podría sugerir un resultado pobre. Los escollos de
MTI incluyen el tiempo de estudio prolongado y la susceptibilidad a los artefactos de
movimiento, así como la interpretación cualitativa susceptible de variabilidad entre los
intérpretes. 261

M ORPHOMETRIC Y V OLUMETRIC A NÁLISIS

El análisis morfométrico implica el aislamiento y la renderización de volúmenes de
estructuras cerebrales específicas en virtud de su contraste con el tejido circundante, y
puede basarse en la parcelación automática o el rastreo tridimensional manual basado en
las imágenes de RM obtenidas. La morfología y los volúmenes de estas estructuras a su
vez revelan los efectos de la enfermedad, y son ideales para analizar tanto las lesiones
físicas directas en las que incurre el TBI como la evolución de la apariencia del cerebro
a lo largo del tiempo. Análisis morfométrico ha asociado lesión anatómica con déficits
específicos 268 - 271 y capta fácilmente cambios de volumen en estructuras atróficas a
medida que evolucionan después de la lesión. Un estudio que analiza el análisis
volumétrico basado en T 2.Las imágenes FLAIR ponderadas en 24 adultos con DAI
grave encontraron que el volumen de la sustancia blanca afectada se correlacionó
significativamente con el GOSE final (Escala de resultados de Glasgow ampliada) a los
6 meses. 272 Strangman et al. 273 también encontraron que los cambios longitudinales en
el volumen de las áreas de alta conectividad, como el hipocampo, el tálamo, la corteza
prefrontal lateral y la corteza cingulada predicen el resultado de la
neurorrehabilitación. En un enfoque más orientado a la topología, Kinnunen y sus
colegas 274utilizó estadísticas espaciales basadas en el tracto (TBSS) para caracterizar el
riesgo de déficits específicos después de un TBI basado en cambios de la sustancia
blanca. Dado que la morfometría depende en gran medida de la definición precisa del
tejido, el error de medición lo confunde fácilmente. El edema, en particular, afecta la
apariencia de las estructuras tanto en la TC como en la RM, y la naturaleza heterogénea
de la TBI y la DAI hacen que la parcelación de las estructuras sea difícil tanto para los
sistemas manuales como para los automatizados, especialmente cuando el cerebro está
muy deformado por la patología. 275

F UNCTIONAL MRI
Los hallazgos de la MRI funcional (IRMf) se basan en la detección de señales
dependientes del nivel elevado de oxígeno en la sangre (BOLD), presumiblemente, en
regiones del parénquima cerebral con una mayor demanda metabólica. 276 , 277
La
determinación de dónde está más activo el cerebro se basa en las diferencias relativas
en el contenido de oxígeno detectadas en el suministro y retorno de sangre. En el
trauma, la actividad frontoparietal en el cerebro se atenúa en los sobrevivientes de DAI
en comparación con los controles en las tareas de memoria de trabajo, particularmente
en la corteza del lóbulo frontal medio derecho y superior, 278 y la resonancia magnética
funcional (RMRI) puede identificar la compensación funcional y pronosticar la
respuesta a las estrategias de aprendizaje en pacientes que se rehabilitan de DAI
. 144 , 279A lo largo del tiempo, se ha demostrado que la resonancia magnética funcional
revela la activación regional compensatoria hasta su recuperación después de una
TBI. 280 , 281 Entre los especialistas en imágenes 275 hay entusiasmo en que la
identificación de cerebro activo combinado con datos estructurales de DTI permitirá el
mapeo de conectividad del cerebro a medida que se recupera de una lesión. En la fase
aguda, los problemas con fMRI incluyen que las señales BOLD pueden confundirse por
la acumulación de sangre de otras fuentes en el trauma y también los efectos de
perfusión causados por el aumento de la PIC. Con una consideración cuidadosa de estos
efectos, fMRI puede resultar una metodología útil para perfilar los resultados de la
recuperación cerebral después de DAI en el futuro.
Ir:

ELECTROFISIOLOGÍA Y MAGNETOENCEFALOGRAFÍA
Los efectos de DAI sobre los axones largos y la conectividad cerebral afectan la
electrofisiología neural después de una lesión, se manifiestan en potenciales evocados,
electroencefalografía y magnetoencefalografía (MEG). Como una prueba funcional de
la actividad cerebral, MEG registra el flujo magnético en la superficie de la cabeza
causado por la despolarización neuronal en estructuras corticales poco profundas debajo
del cuero cabelludo. 261 La metodología tiene una alta resolución temporal y espacial y
es un medio prometedor para identificar áreas corticales anormales. En los pacientes
con TBI, la MEG muestra cambios como la reducción de la actividad de fondo de forma
persistente después de la lesión. 282 , 283 Dado que la actividad anormal del EEG (y, por lo
tanto, también el MEG) en la materia gris puede ser una consecuencia de la desaferencia
de la materia blanca por daño axonal, 284Los hallazgos de MEG regionalmente
anormales pueden identificar áreas corticales afectadas después de DAI. En una serie de
casos de 10 pacientes con TBI leve sin evidencia radiográfica de lesión en CT o MR en
nueve, el análisis combinado con DTI y MEG reveló lesiones de MEG de materia gris
topográficamente cerca de áreas de anisotropía reducida identificadas con DTI. Sin
embargo, 283 máquinas MEG no son comunes incluso en grandes centros médicos, y la
experiencia clínica en interpretación, así como el acceso clínico para pacientes que no
pueden acceder fácilmente al dispositivo, puede ser un desafío. El tamaño apropiado del
casco MEG para pacientes pediátricos también puede ser un reto, ya que habrá una
mayor distancia entre el cráneo de un niño y las bobinas del biomagnetómetro en
comparación con la cabeza de un adulto. 285
Los métodos electrofisiológicos que identifican potenciales evocados alterados en
pacientes con DAI también pueden proporcionar información sobre los patrones de
conectividad cerebral interrumpida después de una lesión. Los sobrevivientes de DAI
pueden demostrar un aumento en los umbrales del motor corticoespinal en reposo
necesarios para iniciar a los MEP, y el área reducida debajo de la forma de onda del
MEP que indica conectividad cerebral dañada. 286 En un estudio de 52 sobrevivientes
adultos de TBI asociado con accidentes automovilísticos y deterioro funcional crónico
por DAI, DTI del tracto corticoespinal y evaluación del potencial evocado motor (MEP)
con estimulación magnética transcraneal, 287reveló que los pacientes que no generaron
lecturas de MEP en respuesta a la estimulación tenían un tracto corticoespinal más bajo
que los pacientes con DAI que generaban MEP, así como controles no
lesionados. Aunque la electrofisiología es informativa, las imágenes pueden
proporcionar una mejor localización de la lesión que no se captura con estos métodos
electrofisiológicos. Investigaciones adicionales pueden sugerir si los datos potenciales
evocados en serie son informativos con respecto a la recuperación funcional después de
una TBI.
Ir:

TERAPÉUTICA

C ALCINEURIN m ODULADORES
Como se mencionó anteriormente, los moduladores de calcineurina (CN) son una
terapia potencial para la lesión axonal en virtud de la capacidad de respuesta de la CN al
calcio como calcio / calmodulina fosfatasa, y el posible papel en el daño axonal
inducido por el calcio después de una TBI y una lesión excitotóxica. La ciclosporina A
(CsA) recibió atención inicialmente como un modulador de lesión axonal en parte
porque su capacidad suprime la formación mediada por calcineurina del poro de
transición mitocondrial, evitando el fallo mitocondrial y la posterior muerte celular
apoptótica. En un modelo de roedor de aceleración de impacto, la administración de
DAI CsA 30 minutos después de la lesión produjo una pérdida disminuida de N-
acetilaspartato mitocondrial, y los animales tratados tuvieron una mayor producción de
ATP que los controles no tratados que significan preservación
mitocondrial. 288Histológicamente, el tratamiento previo con CsA disminuye las
inflamaciones axonales positivas de APP en ratas después de la aceleración del impacto
DAI. 56 , 57 La dependencia temporal de la dosis de CsA en relación con la TBI también
parece importante, dado que la administración de CsA 1 hora después de la línea media,
la lesión por percusión de fluidos en roedores empeora la función del axón determinada
por el potencial de acción del compuesto (CAP), y en comparación cuando se
administró CsA 15 minutos después de la lesión, se conserva la PAC. 289 Latoxicidad de
la CsA también ha sido una preocupación como terapia DAI, ya que puede causar
convulsiones que ponen en peligro la vida, y el suministro de fármacos al cerebro está
restringido por la BBB intacta, lo que hace que las concentraciones cerebrales en el TBI
sean impredecibles.
El tacrolimus (FK506) también se ha investigado en múltiples series preclínicas como
una terapia potencial de TBI y DAI, y la evidencia histopatológica posterior a la lesión
sugiere un papel beneficioso para el agente en la preservación del transporte axonal y la
reducción de la acumulación de APP. 55 , 290 , 291 Sin embargo, funcionalmente, el papel de
tacrolimus no afecta la compactación del brazo lateral del neurofilamento en la
progresión a la desconexión axonal 54y, por lo tanto, no protege contra todos los efectos
histopatológicos de la lesión axonal. Además, a pesar de los efectos beneficiosos de
tacrolimus en modelos DAI en animales juveniles, al reducir el daño axonal histológico,
funcionalmente no facilitó la recuperación de los déficits de CAP en un modelo CCI
modificado para DAI en ratas jóvenes. 292
S TEM C ELL T HERAPY
La capacidad de regeneración limitada del cerebro hace que el potencial de la terapia
con células madre sea muy atractivo y el concepto de introducción de células
pluripotenciales en el SNC para regenerar el cerebro se ha explorado esporádicamente
desde finales del siglo XIX. 293 Además de la posible reconstitución de neuronas,
astrocitos y oligodendrocitos dañados entre otras células cerebrales, las células madre
también podrían ser neuroprotectoras al mantener el medio de las células penumbrales a
través de mecanismos tróficos, antiinflamatorios, quimiotácticos directos u otros,
limitando así la lesión secundaria. 293Las rutas de administración de células madre
varían, ya que la administración intracerebral optimiza la localización del trasplante,
pero presenta un riesgo invasivo, la administración intravenosa sufre un secuestro
pulmonar de primer paso y una escasa especificidad del objetivo, y la administración
intraarterial puede producir embolias patológicas. 294 Se han realizado múltiples estudios
que demuestran resultados dispares en modelos animales que utilizan metodologías
variadas, pero la diferenciación de células madre en neuronas parece rara en
comparación con otros tipos de células. 295 Recientemente, Riess y sus colegas
trasplantaron intracerebralmente células madre embrionarias murinas en ratas siguiendo
un modelo de DAI con percusión de fluidos, y encontraron que el resultado funcional
parecía mejorar, pero solo 1 de cada 10 animales a las 7 semanas retuvo las células
trasplantadas, mientras que 2 desarrollaron tumores.296 Las células madre de linajes más
restringidos también pueden ser prácticas y tienen menos potencial tumorigénico. 7
Los
ejemplos incluyen células madre neurogénicas derivadas de restos de restos
embrionarios primitivos en las paredes del sistema ventricular (zona subventricular 295 )
e hipocampo entre otras estructuras, 293 o células madre derivadas de médula
ósea. 294 Otra estrategia potencial es el uso de células precursoras de oligodendrocitos
para atacar la remielinización de los axones lesionados. 297 En seres humanos, un ensayo
clínico administró células madre embrionarias humanas intracranealmente a una cohorte
de pacientes comatosos e informó algunos resultados funcionales mejorados en
comparación con un grupo de controles comatosos pareados. 298En este estudio, las
etiologías del coma incluyeron 15 pacientes con DAI del total de 25 pacientes tratados,
algunos con signos de atrofia del lóbulo frontal en la RM. Se necesitan investigaciones
clínicas adicionales sobre la seguridad del paciente humano y los resultados funcionales
después de las terapias con células madre neurológicas para determinar el alcance de la
utilidad de la terapia con células madre en el entorno clínico.

R ECOMBINANT H UMAN E RYTHROPOETIN

La eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés) como un estimulador de la
eritrogénesis se encuentra en el LCR a lo largo del ciclo de vida y es probable que tenga
un papel en la homeostasis básica del SNC. 299 El papel de la EPO en el SNC no está
claro, pero parece reducir la apoptosis neuronal posiblemente por la autofosforilación de
Jak-2 iniciada por el receptor de la EPO y la posterior activación de las vías
antiapoptóticas a través de PI3K-Akt / proteína quinasa B / bcl-2, NF KB, y
mecanismos RAS entre otros. 300 modelos animales han demostrado una mejor
preservación de la arquitectura neuronal en TBI experimental tratado con EPO, 301 , 302 y
se ha demostrado una mejor mortalidad hospitalaria en un estudio clínico retrospectivo
de TBI 303y el subconjunto de traumas de un ensayo de Fase II en adultos en estado
crítico. 304 Después de este ensayo de Fase II, un ensayo de Fase III de administración de
EPO en pacientes de UCI también demostró una reducción significativa de la
mortalidad (cociente de riesgo ajustado 0,40 en el día 140, IC del 95%: 0,23 a 0,69), sin
embargo, un aumento significativo en la incidencia de trombosis Las complicaciones
acompañaron esto. 305 Un problema adicional que potencia los efectos secundarios es
que la BBB intacta impide la difusión de la EPO en el cerebro y es difícil predecir la
dosis óptima del fármaco en la TBI. 299 A pesar de la evidencia del modelo TBI en
animales de la preservación axonal después de la lesión con EPO, la EPO se ha
implicado en la inducción del influjo de iones de calcio en las neuronas y, por lo tanto,
podría potenciar teóricamente la lesión neuronal mediada por calcio.306 , 307

D OCOSAHEXANOIC Un CID
El ácido docosahexanoico (DHA) es bien conocido como ácido graso omega-3,
principal constituyente del cerebro y membranas de fosfolípidos neuronales, y potencial
antiinflamatorio que disminuye específicamente la actividad de la
ciclooxigenasa. 308 , 309 En un modelo de DAI en roedores con aceleración de impacto,
ratas suplementadas con 10 o 40 mg / kg / d de DHA que contienen alimento en el día 1
posterior a la lesión manifestaron una APP significativamente inferior con tinción
positiva de los axones del tracto corticoespinal y una activación disminuida de la
caspasa-3 que los animales sin tratar TBI, con concentraciones observadas en animales
tratados similares a los observados en animales no lesionados. 308 , 309 No se han realizado
estudios funcionales y de resultados en modelos DAI, pero en un ensayo clínico podrían
implementarse fácilmente en protocolos de manejo de TBI compatibles que permitan la
alimentación temprana.
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RESUMEN
En total, la DAI es un proceso complejo que simplemente comienza con el estiramiento
y el corte de los axones, a veces se desarrolla un síndrome persistente de desconexión
cerebral y deterioro funcional de larga duración. La investigación ha mejorado nuestra
comprensión de los mecanismos de la axonopatía en la DAI, sus biomarcadores y las
posibles dianas terapéuticas para tratarla. Las innovaciones tecnológicas rápidas en
biomarcadores y neuroimagen, especialmente en resonancia magnética, están
aumentando nuestra comprensión de la evolución de DAI después de un TBI, sin
embargo, siguen existiendo importantes obstáculos con respecto al equilibrio de la
granularidad de los datos y los métodos de interpretación generalizables dada la
naturaleza heterogénea del TBI. Al aumentar la atención científica sobre la conectividad
cerebral, un conocimiento práctico de DAI y sus posibles terapias futuras
probablemente también experimentarán avances significativos en el futuro cercano.

Resumen
Ir:

Introducción
R INTERÉS ECIENTEMENTE , HA HABIDO UN RENOVADOen la lesión axonal difusa (DAI)
y sus implicaciones generales para la morbilidad y la mortalidad en la lesión cerebral
traumática (TBI). Este aumento de la atención se debió principalmente a la mejora de
las herramientas de imágenes clínicas, que permitieron identificar cambios axonales en
el cerebro humano inducidos de forma traumática, así como un mayor reconocimiento
de la importancia de la DAI en la configuración de lesiones por explosiones militares y
deportivas. No obstante, muchas deficiencias permanecen en nuestra comprensión de la
patobiología básica de este daño axonal inducido traumáticamente y sus implicaciones
generales tanto en el entorno clínico como en el de laboratorio. En particular, a pesar de
la importancia de la DAI en el resultado de la TBI, ha habido muy pocas investigaciones
que abordan específicamente la terapéutica de la DAI.
En consecuencia, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes
Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en inglés) convocó un taller
titulado Desarrollo de Terapia para Lesiones Axonales Difusas en mayo de 2011 para
examinar los enfoques terapéuticos actuales y emergentes dirigidos a DAI. La tabla
1 enumera los participantes del taller. Esta revisión intenta resumir las actas de esa
reunión abordando nuestra comprensión actual de la respuesta patobiológica de los
axones al trauma. Específicamente, esta revisión se enfoca en la patogenia y evaluación
de la DAI en contexto con una posible modificación terapéutica. Además, esta revisión
identifica las direcciones futuras necesarias para llenar los vacíos críticos en nuestra
comprensión de este componente devastador de TBI.

Perspectiva histórica de DAI

Nuestra comprensión del daño axonal inducido por traumatismo o DAI se deriva
principalmente del contexto clínico en el que se usó este término para categorizar la
patobiología en curso en pacientes que habían sufrido una lesión cerebral traumática
crónica, manifestando inconsciencia prolongada, coma y / o morbilidad profunda, sin la
presencia de evidencia manifiesta. Lesiones focales del cerebro. 1 - 8Típicamente, en el
examen postmortem, los cerebros de tales pacientes mostraron solo un cambio focal
limitado aparte de la aparición aislada de hemorragia petequial, frecuentemente
observada dentro del esplenio del cuerpo calloso y / o el cuadrante dorsolateral del
tronco rostral. 9Sin embargo, cuando se investigó con varios enfoques histológicos
detallados a continuación, esta misma población de pacientes reveló daño axonal
reflejado en la inflamación axonal local y / o la formación de cuentas frecuentemente
observada dentro del cuerpo calloso, la sustancia blanca parasagital, la cápsula interna y
el tálamo. 3 - 5 , 9 ,10
Característicamente, se encontraron axones dañados dispersos entre las fibras
histológicamente intactas, lo que llevó a su caracterización como DAI, un término que
ahora se ha incorporado a la literatura clínica y patológica. Si bien, en el sentido más
estricto, el DAI está reservado para humanos y modelos de animales grandes, similar,
aunque más limitado y menos extendido, se ha reportado daño axonal en varios modelos
de roedores de TBI. En reconocimiento de la ocurrencia de lesión axonal en modelos
animales, el término lesión axonal traumática (TAI, por sus siglas en inglés) se usa a
menudo para distinguir esta patología axonal más localizada de los diversos patrones
difusos estereotípicos observados en personas con lesiones cerebrales traumáticas.
Ir:

Identificación histopatológica de la DAI

Históricamente, en el examen postmortem humano, el DAI se ha reconocido a través de
múltiples enfoques histológicos que incluyen hematoxilina y eosina (H&E) y tinción de
plata, incluida la técnica de Palmgren, para detectar inflamaciones axonales y
inflamaciones preterminales y tinciones de mielina para detectar la degeneración de
Wallerian. 3 , 6 , 11 Sin embargo, los enfoques más modernos que utilizan anticuerpos para
proteínas transportadas, como la proteína precursora de amiloide (APP), se han
convertido en el estándar de oro para evaluar la aparición de DAI en los entornos
neuropatológicos y forenses de rutina, así como en investigaciones con
animales. 10 , 12 - 18Específicamente, a medida que la APP se desplaza hacia abajo por el
cilindro axonal a través del transporte axonal anterógrado, cualquier interrupción /
perturbación focal del axón y su cinética de transporte puede provocar una inflamación
local que luego se puede identificar fácilmente mediante la combinación de la
APP. 19 , 20 A través del uso de estos anticuerpos en entornos tanto neuropatológicos
como forenses, la aparición y distribución general del cambio axonal inducido
traumáticamente se ha vuelto aún más evidente y ha extendido muchas de las
observaciones realizadas inicialmente mediante el uso de enfoques histológicos más
tradicionales ( Fig. 1 ). 3 , 14 , 21 - 26
 Abrir en una ventana separada

HIGO. 1.

Ejemplos de patología axonal en casos fatales de lesión cerebral traumática (TBI) identificada
mediante el uso de inmunohistoquímica de la proteína precursora de amiloide (APP) en tejido
cerebral postmortem. Observe la acumulación de APP como hinchazones varicosos a lo largo
del axón y como bulbos axonales en terminales axónicos desconectados en ( a ) un hombre de
37 años que murió 26 h después de un TBI grave causado por una caída; ( b ) un hombre de 20
años que murió 2 días después de un TBI grave causado por un asalto, y (c)una mujer de 18
años que murió 21 h después de un TBI grave causado por una colisión de vehículo
motorizado. Las imágenes fueron proporcionadas por cortesía del Dr. William Stewart en The
Glasgow TBI Archive, Glasgow, Reino Unido. Barra = 100 μm.
Ir:

Características y progresión de la patología axonal en DAI

Después de la TBI, aparecen dos formas generales de patología axonal. 26 Originalmente
denominados bulbos de retracción, se encontraron esferoides / inflamaciones
individuales en los extremos desconectados de los axones. Ahora denominadas
bombillas axonales o inflamaciones axonales reactivas ( Fig. 1 ), se ha demostrado que
la inflamación progresiva de estas estructuras conduce a la desconexión. 3 , 8 , 21 , 27 - 30Por el
contrario, una serie de inflamaciones a lo largo de axones por lo demás intactos
representan "varicosidades axonales". 31Este perfil patológico común que se encuentra
en el TBI agudo puede reflejar un proceso por el cual el transporte solo se interrumpe
parcialmente en múltiples sitios a lo largo de la longitud del axón, produciendo la
apariencia de cadena de cuentas, en contraste con la supuesta interrupción completa en
un sitio que forma bulbos axonales singulares. 3 , 11 , 24 , 31
Típicamente, en los seres humanos, las inflamaciones axonales reactivas se pueden
reconocer en las primeras horas después de la lesión como grandes inflamaciones
axonales focales de 10 a 20 μm de diámetro que se expanden en tamaño durante 24 a 48
h, llegando a aproximadamente 50 μm. 1 , 3 , 8 , 15 , 18, 25 , 32Durante este tiempo, los bulbos
axónicos y las varicosidades a menudo se observan juntos en varias proporciones, lo
que probablemente refleja las diferentes tasas de hinchazón y progresión hacia la
desconexión en los axones lesionados individuales. Se cree que los axones que sufren
una lesión más grave manifiestan una desregulación local del calcio que causa una
disolución focal progresiva de la red de espectrina y anquirina subaxolemal. Esto ocurre
junto con el daño mitocondrial y citoesquelético local que altera el transporte axonal al
tiempo que activa el axolema para que se unan y sellan rápidamente el extremo distal de
la inflamación. 33 - 49
En conjunto, estos procesos dan como resultado una desconexión secundaria, o
retardada, del axón, creando el perfil de bulbo axonal clásico, como lo caracterizan
ampliamente Povlishock y colegas ( Fig. 2). 20 , 21 , 27 , 28 De manera interesante, en las lesiones
axonales más catastróficas, ahora hay evidencia emergente de que la desregulación
iónica local masiva desencadena un colapso citoesquelético local dramático tan severo
como para revertir el transporte axonal y reducir la progresión de cualquier inflamación
subsiguiente ( Fig. 2 ). 50 - 53En contraste con estas dos manifestaciones morfológicas de
lesión, los axones con lesión mecánica significativamente menos grave pueden tener
una progresión mucho más lenta de la hinchazón en una o varias regiones a lo largo del
cilindro. Para estos axones, se piensa que algunos pueden realmente recuperarse con la
restauración de la homeostasis iónica y el transporte axonal, un hallazgo confirmado por
estudios electrofisiológicos recientes, mientras que otros continúan hinchándose y
desconectándose lentamente ( Fig. 2 ). 23 - 25 , 44 , 54
 Abrir en una ventana separada

HIGO. 2.

Evolución de la fisiopatología de la lesión traumática en axones mielinizados. En esta figura,

intentamos, de manera abreviada, ilustrar algunos de los eventos clave que se cree están
involucrados en la patobiología de la lesión axonal traumática y, por lo tanto, identificar
posibles objetivos terapéuticos. Aunque está enmarcado en la visión de la participación nodal
primaria ( A ), este enfoque no impide un cambio comparable en curso en otras regiones del
axón. Los paneles B y C muestran un detalle axonal normal que incluye los bucles paranodales
y la presencia de mitocondrias, microtúbulos y neurofilamentos intraaxonales, junto con la
presencia de múltiples canales axolémicos localizados principalmente en el dominio
nodal. Lesión cerebral traumática leve a moderada en el panel Dse observa que involucra una
desregulación mecánica de los canales de sodio sensibles al voltaje, lo que contribuye a una
mayor afluencia de calcio a través de la inversión del intercambiador de calcio de sodio y la
apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. Esto también impacta en la proteólisis
de la inactivación del canal de sodio que contribuye aún más a la desregulación local del
calcio. Pérdida microtubular, la impactación de neurofilamentos, y daño mitocondrial local
puede seguir, que, si sin disminuir, altera colectivamente / deteriora el transporte axonal se
ilustra en el panel E . Alternativamente, si estas anomalías no progresan, la recuperación es
posible ( F). Cuando son progresivos, estos eventos no solo perjudican el transporte axonal sino
que también conducen a un rápido cambio intra-axonal en los dominios paranodal y quizás
internodal que provocan el colapso del axolema y su vaina de mielina suprayacente para dar
como resultado segmentos axonales lobulados y desconectados ( G ) , durante los siguientes 15
min – 2 h, despegue completamente ( H ). El segmento axonal proximal en continuidad con el
cuerpo celular de origen ahora continúa hinchándose a partir de la entrega de vesículas y
orgánulos a través del transporte anterógrado, mientras que la fibra aguas abajo sufre un cambio
de Waller ( I ). Por último, con las formas más graves de lesión, las cascadas destructivas
mediadas por calcio identificadas anteriormente se ven aumentadas por la porción del axolema,
de nuevo principalmente en la región nodal (J ). El aumento de calcio resultante, junto con el
posible daño y desmontaje local microtubular, plantean un cambio intraaxonal catastrófico que
convierte el transporte axonal retrógrado en retrógrado, impidiendo la inflamación axonal
continua, mientras que los fragmentos y desconexiones del segmento axonal distal ( K ), con
degeneración de Wallerian se producen aguas abajo ( L ).
Por lo tanto, se pueden encontrar al mismo tiempo múltiples fenotipos de perfiles
axonales inflamados, que representan un amplio rango en el tamaño de las
inflamaciones, el número de inflamaciones a lo largo de los axones individuales y las
etapas progresivas que evolucionan hacia la desconexión y la degeneración. En muchos
casos, el tipo de perfil hinchado es difícil de determinar. Por ejemplo, una serie lineal de
lo que parecen ser "bulbos axonales" discretos puede indicar una agrupación de varios
axones desconectados con inflamaciones de un solo terminal, o podría significar puntos
de desconexión múltiples de inflamaciones varicosas a lo largo de un axón
individual. Estas complejidades resaltan algunas de las dificultades en la cuantificación
de la extensión de la patología axonal después de una TBI, especialmente considerando
el uso del análisis histopatológico para evaluar la eficacia terapéutica.
Además de los cambios postraumáticos agudos, muchas evaluaciones informan que
estas inflamaciones relacionadas con el DAI pueden observarse durante meses o años
después de la lesión, con la advertencia de que el número total de inflamaciones
disminuye significativamente con el tiempo. 1 , 3 , 22 , 23 , 25 Estas observaciones sugieren que
el TBI puede inducir una degeneración insidiosamente progresiva y prolongada de los
axones de la materia blanca. De hecho, la atrofia relativamente selectiva de la materia
blanca es un hallazgo de neuroimagen común años después de la TBI. 55Como tal, puede
haber una ventana muy amplia de oportunidades terapéuticas para tratar el DAI que
abarca el contexto agudo y crónico. Sin embargo, como se discutirá más adelante, la
ventana de oportunidad exacta en relación con poblaciones específicas de axones
lesionados sigue siendo un tema de controversia.
Ir:

Biomecánica del DAI

Con su tamaño masivo y estructura no uniforme, el cerebro humano puede, literalmente,
separarse bajo las fuerzas físicas sostenidas durante el TBI. 7 , 8 , 56 , 57 En particular, los
axones en la materia blanca están mal preparados para resistir el daño de la rápida
aceleración / desaceleración de la cabeza. 58 La principal fuerza mecánica asociada con
la inducción de la DAI es la aceleración de la rotación de la cabeza, lo que da como
resultado deformaciones dinámicas de cizallamiento, tracción y compresión del tejido
cerebral. 7 ,8Aunque estas deformaciones del tejido rara vez conducen a la desconexión
de los axones en el momento de la lesión, pueden precipitar un espectro de anomalías
patológicas focales en los axones que pueden conducir a una desconexión secundaria
retardada o una disfunción sostenida. 3 , 8 , 18 , 21 , 27 , 44 , 51 , 54 , 59, 60
La lesión selectiva a los axones en la TBI parece estar relacionada con su naturaleza
viscoelástica que refleja una ultraestructura única y una disposición anisotrópica
colectiva en los tractos. Dentro de los axones, los microtúbulos y los neurofilamentos se
organizan de manera lineal con proyecciones de proteínas perpendiculares y enlaces
cruzados. También es única la gran relación entre la superficie y el volumen de la
membrana del axón (axolema) al axoplasma. Durante las actividades diarias normales,
los axones son flexibles y pueden adaptarse a deformaciones mecánicas sustanciales,
como el estiramiento. 8 ,31 , 58 , 61 De hecho, bajo condiciones de carga casi estáticas, los
axones pueden estirarse fácilmente por más del 100% de su longitud original y
recuperarse sin ninguna evidencia de falla estructural o funcional. 61Sin embargo, se cree
que los componentes de los axones se vuelven quebradizos bajo condiciones de carga
mecánica muy rápida, predisponiendo las estructuras vulnerables en el axolema y / o el
axoplasma a daños mecánicos, que ocurren típicamente en puntos discretos a lo largo de
la longitud del axón. 62 Esta respuesta viscoelástica clásica a la deformación rápida
provoca una clasificación de una lesión dinámica, en la que las fuerzas aplicadas se
producen en menos de 50 milisegundos, lo que expone a los axones a altas tasas de
tensión a medida que el cerebro se deforma rápidamente. 8
Desde la perspectiva de una intervención terapéutica potencialmente exitosa, también es
importante tener en cuenta que el daño mecánico a los axones con TBI es el resultado
directo de la deformación dinámica axonal inicial. Es importante destacar que esta
génesis biomecánica distingue el DAI de las axonopatías encontradas en cualquier otro
trastorno neurológico. Además, los aspectos únicos del daño mecánico primario y sus
consecuencias pueden proporcionar objetivos terapéuticos específicos para DAI. Esta
área de investigación, sin embargo, es solo en su infancia y se debe lograr mucho
progreso. Para clasificar los procesos biomecánicos únicos de DAI, múltiples
investigaciones han recurrido a modelos experimentales clínicamente relevantes.
Ir:
Modelado Experimental de DAI y TAI
Como se mencionó anteriormente, el término DAI se usa para denotar el hallazgo de
una patología axonal ampliamente distribuida a través de los dominios de la sustancia
blanca del cerebro humano gyrencephalic después de TBI. De acuerdo con esta
definición estricta, el DAI solo puede reproducirse en modelos animales
gencefálicos. Hasta ahora, sin embargo, ha habido una escasez de modelos animales
grandes de DAI debido a la dificultad de replicar la biomecánica de lesión cerebral que
se produce en el TBI humano, como las condiciones de carga inercial producidas en el
cerebro durante accidentes automovilísticos o en el momento de impacto en la
cabeza 8 Por lo tanto, se han desarrollado diversas formas de animales pequeños
y modelos in vitro de TAI para mayor conveniencia, incluida la facilidad de uso y la
capacidad de generar evaluaciones de mayor rendimiento. 59Esta amplia gama de
modelos ha sido fundamental para identificar importantes aspectos biomecánicos y
patofisiológicos del traumatismo por axones. En particular, estos modelos han
desempeñado un papel central en el desarrollo de terapias dirigidas a reducir la
patología axonal después de un TBI. La siguiente es una breve descripción de los
modelos actuales de DAI y TAI:

Modelos animales gencefálicos de DAI.

El tamaño del cerebro humano desempeña un papel importante en el desarrollo de
DAI. Por ejemplo, durante un traumatismo craneoencefálico, puede haber importantes
efectos de masa al empujar y tirar entre regiones del gran cerebro humano, lo que da
como resultado una tensión tisular a una alta tasa de tensión. Además, las características
anatómicas del cerebro humano gyrencephalic conducen a una lesión selectiva de los
axones de la materia blanca, potencialmente debido a su alta organización y
características citoesqueléticas únicas como se describe anteriormente. En consecuencia,
para el primer modelo de DAI, se eligieron primates no humanos debido a su cerebro
gyrencephalic relativamente grande con amplios dominios de materia blanca. En
estudios históricos en la década de 1980, Gennarelli y sus colegas 7demostró que la
aceleración rotacional de la cabeza sin impacto en primates no humanos utilizando un
actuador neumático podría inducir un coma inmediato y prolongado. Además, este
modelo produjo DAI con un carácter microscópico idéntico al encontrado en el TBI
humano, cuya extensión se correlaciona con la duración de la inconsciencia. Sin
embargo, notablemente, para crear las mismas deformaciones dinámicas del tejido
calculadas para el TBI humano, las fuerzas de rotación utilizadas para el modelo de
primate no humano tuvieron que ampliarse sustancialmente para tener en cuenta la masa
cerebral 10 veces más pequeña en comparación con los humanos.
En estudios posteriores que utilizaron el mismo dispositivo de lesión, se desarrolló un
modelo DAI utilizando cerdos en miniatura, que tienen cerebros genceencefálicos de
tamaño similar a primates no humanos. 56 , 57 Se encontró que la distribución de la
patología axonal, en relación con el plano de aceleración rotacional de la cabeza, era
importante en la inducción de coma en TBI moderada a grave y pérdida transitoria de
conciencia en TBI leve. 63 , 64En particular, el daño a los axones del tronco encefálico
parece ser un factor primario en la pérdida inmediata de la conciencia. Sin embargo,
este hallazgo fue independiente de la extensión general de la patología axonal en los
hemisferios cerebrales. Específicamente, la DAI sorprendentemente extensa puede
ocurrir incluso sin una marcada pérdida de conciencia, y esa pérdida de conciencia
parece depender de la densidad y / o distribución de la patología axonal en regiones
seleccionadas, como el tronco cerebral. Más recientemente, se han desarrollado modelos
animales gyrencefálicos adicionales de DAI, como el impacto de la cabeza de cerrojo
cautivo en ovejas y cerdos y la aceleración de la rotación de cabeza en cerdos neonatos
y conejos adultos. 65 - 68
Para la evaluación de terapias emergentes para DAI, los estudios en animales grandes se
benefician de su estrecha relación con el cerebro humano. Sin embargo, tienen
limitaciones para determinar los mecanismos de acción, los análisis funcionales y la
cantidad de sujetos alcanzables para cada grupo experimental. Como tal, ha habido muy
pocos estudios que usen grandes modelos animales de DAI para evaluar la eficacia
terapéutica. 69 Esto ha despertado un renovado interés y refinamientos en los modelos de
TAI para animales pequeños e in vitro para una detección más general de posibles
terapias.

Lissencephalic modelos animales de TAI.

Prácticamente todos los modelos de roedores lisencefálicos de TBI producen alguna
forma de patología axonal, que generalmente se encuentra en estructuras subcorticales
como el cuerpo calloso, el tálamo y el tronco cerebral. Sin embargo, ha habido mucho
debate sobre qué modelo es más relevante clínicamente. Las consideraciones
biomecánicas importantes incluyen el tipo de deformación del tejido que conduce a la
patología axonal. En particular, los parámetros para los modelos de impacto cerebral (p.
Ej., Pérdida de peso, percusión del fluido central y lateral, impacto cortical controlado,
aceleración del impacto (modelo de Marmarou) pueden crear tanto estiramiento como
compresión del tejido cerebral. 59 , 70 - 75Sin embargo, las lesiones axonales resultantes de
los impactos cerebrales con una intrusión sustancial en el cerebro a través de la
depresión del cráneo, la inserción de un implante mecánico o un pulso de fluido pueden
no aproximarse a las características de la DAI que se encuentran en el TBI
humano. Más bien, los modelos que usan estos parámetros a menudo muestran una
contusión hemorrágica del tejido debajo del lugar de impacto debido a la lesión por
aplastamiento dinámico. De manera focal, esta lesión a menudo incluye la desconexión
primaria o incluso la ablación de los axones de la materia blanca, que no se corresponde
con la comprensión convencional de los mecanismos o características patológicas de la
DAI clínica.
Reconociendo que el cerebro de roedor lisencefálico tiene dominios de materia blanca
relativamente escasos, no obstante, puede ser posible establecer parámetros de lesión de
los modelos actuales para imitar la carga de tracción y corte de los axones como ocurre
en el DAI humano. En consecuencia, ha habido un cambio reciente hacia la
modificación de los parámetros de lesión en modelos de animales pequeños para evitar
la producción de contusiones y, en su lugar, centrarse en la deformación dinámica que
daña selectivamente la materia blanca. Al mostrar signos de éxito, algunos modelos
producen una patología axonal selectiva de apariencia similar a la encontrada después
de una TBI en humanos. 74 , 76 , 77 Elprogreso hacia la identificación de modelos óptimos de
animales pequeños de TAI claramente será importante para el desarrollo de terapias
para DAI.
Un enfoque alternativo creativo para inducir el alargamiento por tracción directa de un
tracto de materia blanca en animales lisencefálicos es el uso del estiramiento dinámico
del nervio óptico. Hasta ahora, los modelos de lesión por estiramiento del nervio óptico
se han desarrollado en cobayas, ratas y ratones, y utilizan condiciones de carga
biomecánica que se cree que son importantes para las deformaciones de la materia
blanca que conducen al DAI en los seres humanos. 39 , 78 , 79 Debido, en parte, a la
naturaleza aislada de la lesión de la sustancia blanca, estos modelos han demostrado ser
muy útiles para evaluar los cambios ultraestructurales en los axones después de un
traumatismo, así como para identificar cascadas químicas patológicas que pueden
representar objetivos terapéuticos importantes. 34 , 39 , 47 , 78- 93 Sin embargo, estos modelos
no son muy utilizados o prácticos para la evaluación de terapias de alto rendimiento. No
obstante, representan un puente escalonado potencial entre el desarrollo de
terapia in vitroe in vivo .
Alternativamente, la modificación del modelo de percusión de fluido central de la lesión
traumática ha dado como resultado un modelo altamente reproducible y bien
caracterizado de daño dispersado de la sustancia blanca que se presta a la evaluación de
la terapia de alto rendimiento mediante estrategias de administración sistémica,
intratecal e intraocular. 94 Es importante destacar que, con la lesión por percusión de
fluidos, el daño axonal se produce más alejado de la retina que el observado con el
estiramiento del nervio óptico, y esta lesión axonal se produce sin la muerte de las
células ganglionares de la retina descrita después del estiramiento. 94 Estos hallazgos
resaltan las diferencias del modelo, al tiempo que sugieren que la lesión por percusión
fluida en el eje visual puede ofrecer aún más oportunidades para explorar la reparación
y reorganización postraumática en el eje visual.

Modelos in vitro de TAI

Para evaluar directamente la evolución de la lesión traumática de los axones,
el modelado in vitro ha demostrado ser muy poderoso. Al igual que con la lesión por
estiramiento del nervio óptico, estos modelos permiten una entrada biomecánica
controlada, como el establecimiento de niveles precisos de tensión y tasa de
tensión. Han surgido dos modelos generales que inducen el estiramiento uniaxial (en
una dirección) de los axones que abarcan dos poblaciones de neuronas a través de la
extensión rápida de un sustrato elástico en la dirección longitudinal de los axones
unidos o mediante el uso de un chorro de fluido a presión. 31 , 33 , 58 , 61 , 62 , 95 - 98Los hallazgos
importantes de estos modelos incluyen la demostración de la ruptura primaria de los
microtúbulos axonales, la evolución de la proteólisis y la pérdida de la homeostasis
iónica, que revelan colectivamente múltiples posibles dianas terapéuticas, como se
explica a continuación.
Si bien estos modelos no se utilizan actualmente para una evaluación exhaustiva de las
terapias TAI, los avances recientes pueden permitir un análisis de rendimiento más alto
de lo que es posible en modelos animales. 31 , 61 , 99 Notablemente, las neuronas en cultivo
pueden ser micropatradas para crear una escalada de fascículos axónicos que abarcan
dos poblaciones de neuronas. 31 , 61 Proporciona un banco de pruebas para una evaluación
cuantitativa automatizada y rápida de la eficacia terapéutica en resultados como las
concentraciones de calcio intraaxonal y / o la degeneración axonal después de la
lesión. Además, estos sistemas pueden usarse para evaluar la lesión de axones tanto
mielinizados como no mielinizados. 99Además, un sistema de pozos múltiples de in
vitro.TAI se ha desarrollado recientemente para ampliar aún más la capacidad de
evaluación y desarrollo de la terapia. 100 Debido a la relevancia clínica de in vitro no se
ha establecido sistemas de cribado para las terapias TAI, sin embargo, será importante
para ejecutar estudios iniciales en esfuerzos paralelos coordinados con modelos
animales pequeños y grandes.
Ir:
Detección no invasiva emergente de DAI
En consideración a los ensayos clínicos anticipados para abordar el DAI, la detección no
invasiva de la lesión axonal será un aspecto crítico del diagnóstico y la evaluación de la
eficacia terapéutica. De hecho, hay esfuerzos crecientes para desarrollar tales técnicas
no invasivas para probar la gravedad, la distribución y la evolución temporal de la
patología axonal. Basado en análisis neuropatológicos postmortem directos, ya está bien
caracterizado que DAI es una de las patologías más comunes e importantes para la TBI
moderada a grave. En cuanto a la lesión cerebral traumática leve o "conmoción
cerebral", el DAI también ha sido recientemente aceptado como el principal sustrato
patológico. 101 , 102Sin embargo, debido a que, por definición, el TBI leve no es fatal, ha
habido muy poca evidencia neuropatológica directa de DAI después del TBI leve en
humanos. No obstante, la aplicación reciente de técnicas avanzadas de neuroimagen,
examen electrofisiológico, análisis de biomarcadores de sangre y evaluación
neurocognitiva puede transformar la detección en DAI después de una TBI,
particularmente para TBI leve.
Debido a la importancia de la recopilación de datos estandarizados con la evaluación
clínica de TBI, incluido el examen de DAI, se lanzó un proyecto interinstitucional de
elementos de datos comunes (CDE) de EE. UU. En 2008 y se ejecuta en iniciativas
paralelas de CDE para neuroimagen, biomarcador y neuropsicología Pruebas de TBI
(ver abajo).

Neuroimagen avanzada
Históricamente, la naturaleza microscópica y ampliamente distribuida de la patología
axonal en DAI la hacía esencialmente invisible con imágenes cerebrales
convencionales. Como tal, el DAI fue a menudo un "diagnóstico de exclusión" para
pacientes con síntomas persistentes relacionados con lesiones en la cabeza, pero sin
hallazgos radiológicos. En algunos pacientes, se han encontrado cambios menores en la
materia blanca con las técnicas de imagen convencionales, pero es probable que reflejen
patologías asociadas, como micro-cultivos, en lugar de patologías axonales reales. 32 , 103
Actualmente, no se proporcionaron pautas específicas de CDE para los métodos
avanzados de neuroimagen destinados a detectar DAI porque el comité pensó de manera
uniforme que estas técnicas aún se encuentran en un desarrollo muy temprano con gran
incongruencia en su uso entre centros. 104 , 105 No obstante, ha habido un progreso
sustancial en el uso de diversas técnicas que identifican anomalías de la materia blanca
en la TBI no observadas con la neuroimagen convencional. Los estudios que utilizan
técnicas como la imagen de tensor de difusión (DTI) han mejorado mucho la
apreciación de la magnitud global y la distribución de la lesión axonal en DAI.
La mayoría de las técnicas avanzadas de neuroimagen aprovechan la naturaleza
anisotrópica única de la materia blanca para probar indirectamente la interrupción de los
axones. Por ejemplo, la DTI y otras técnicas avanzadas de neuroimagen pueden
dilucidar los cambios de señal en la materia blanca que se ha demostrado que se
correlacionan con la patología axonal en modelos animales. 106 - 110 En humanos con TBI
leve, DTI también ha mostrado cambios en la sustancia blanca, que incluyen tanto
aumentos como disminuciones en la anisotropía fraccional y otras métricas relacionadas
con DTI que evolucionan con el tiempo. 111 - 117 En algunos casos, estos cambios en las
imágenes se han relacionado con diversos grados de morbilidad, lo que sugiere una
relación causal.
En la actualidad, sin embargo, queda mucho por caracterizar aún más con estos nuevos
enfoques de imagen si se incorporan a la práctica médica común. Una crítica importante
obvia es que los cambios de señal en humanos no pueden correlacionarse con la
neuropatología real. Aunque los modelos animales de TBI han proporcionado
comparaciones histopatológicas con los hallazgos de neuroimagen avanzados, como se
mencionó anteriormente, no siempre está claro cómo se pueden extrapolar estos datos a
la TBI humana. Por lo tanto, es esencial que las técnicas de neuroimagen sean más
avanzadas y validadas antes de usarlas para medir la eficacia terapéutica de forma no
invasiva en los ensayos de tratamiento de TBI.

Aspectos electrofisiológicos del DAI.

Si bien la detección electrofisiológica de DAI también puede ser una herramienta clínica
no invasiva importante, se ha logrado un progreso aún más limitado en comparación
con la neuroimagen avanzada. No obstante, la investigación con animales ha
proporcionado una visión relativamente convincente de los cambios electrofisiológicos
después del TAI. Luego de ratones sometidos a una lesión leve con TAI, Greer y
colegas 101Se identificaron anomalías electrofisiológicas tanto en el soma neuronal
axotomizado como en el no axotomizado. Con TBI leve, las neuronas que sostienen el
TAI no murieron, sin embargo, revelaron una disminución de la
excitabilidad. Inesperadamente, en las mismas preparaciones, las neuronas no
axotomizadas / lesionadas demostraron un aumento de la excitabilidad con el tiempo, lo
que demuestra que el TBI leve se asoció con cambios estructurales y funcionales que
probablemente ejercieron sus efectos a través de la alteración de las redes y circuitos
neuronales, Cuestión de interés emergente en el campo del TBI. 101
En términos de la conducción axonal en sí misma, Baker y sus colaboradores 118 primero
demostraron, en ratas con lesión cerebral traumática, que la presencia de patología
axonal se correlacionaba con una reducción generalizada de los potenciales de acción
compuestos globales dentro del cuerpo calloso. Reeves et al . , 54 , 119 confirmaron este
hallazgo y, lo que es más importante, lo extendieron demostrando dentro del cuerpo
calloso que esta alteración generalizada en los potenciales de acción compuesta
involucraba no solo a las poblaciones axonales mielinizadas sino también a las
poblaciones de fibras no mielinizadas. Por otra parte, Reeves et al. 54 , 119.encontraron que
la población axonal mielinizada mostró una tendencia a la recuperación durante un
período postraumático de varios días, consistente con poca evidencia histopatológica de
axones mielinizados irreversiblemente lesionados. En contraste, la población de fibras
no mielinizadas no mostró virtualmente ninguna recuperación a lo largo del tiempo, lo
que demuestra que estos axones eran más vulnerables a daños irreversibles por traumas.
Estos estudios son importantes desde varias perspectivas, ya que sugieren que un TBI
puede causar una interrupción profunda en varias vías de conducción en las primeras
fases de la lesión, con un potencial de recuperación parcial con el tiempo, al menos en la
población de fibra mielinizada de gran calibre, un hallazgo eso es totalmente consistente
con la interrupción funcional inmediata, que inicialmente ocurre con TBI y muestra una
recuperación parcial con el tiempo. La persistencia de anomalías electrofisiológicas
dentro de la población de fibras finas, en contraste, sostiene que esta población de fibras
puede estar más gravemente perturbada y, como tal, un jugador importante en la
morbilidad continua. Si bien las implicaciones generales de la participación de la fibra
no mielinizada en el cuerpo calloso y / u otras estructuras de materia blanca no se
aprecian bien,120 , 121 Si bien este tema obviamente necesita más investigación, puede
explicar parte de la morbilidad continua asociada con el DAI.
Para la evaluación clínica general, las pruebas electrofisiológicas proporcionan un
medio no invasivo para evaluar directamente la actividad y la función del cerebro en
relación con la TBI. En particular, para identificar la función de las vías de la materia
blanca después de la TBI, los potenciales evocados se han utilizado durante mucho
tiempo para analizar el espectro completo de las severidades de la TBI. Por ejemplo, se
piensa que la pérdida gradual o el retraso de las ondulaciones en los potenciales
evocados auditivos del tronco cerebral y de latencia media después de una TBI son un
buen factor predictivo del resultado y pueden identificar disfunción subclínica. No
obstante, existe un debate sobre la sensibilidad de los potenciales evocados en TBI y,
aunque es prometedor, el enfoque aún no se ha utilizado o validado ampliamente.

Biomarcadores
Idealmente, las pruebas iniciales para el DAI se realizarán en un entorno muy agudo
similar a la evaluación actual del infarto de miocardio mediante el examen de los
niveles de troponina en la sangre. Se anticipa que el examen de "biomarcadores
sustitutos" de TBI a partir de fluidos corporales dirigiría o complementaría pruebas no
invasivas adicionales. Si bien actualmente no existe tal prueba, hay muchos esfuerzos en
curso para identificar biomarcadores de productos de proteína TBI liberados por células
cerebrales lesionadas que utilizan enfoques biológicos celulares y neuroproteómicos en
suero y líquido cefalorraquídeo (LCR). 122 - 124Una prueba validada y sensible sería
especialmente importante para una TBI leve con sospecha de DAI, donde generalmente
no hay hallazgos radiológicos. Sin embargo, la identificación de biomarcadores para
detectar daños en el TBI leve ha sido un gran desafío, dado que no es probable que se
recolecte el LCR de esta población de pacientes y que existe una pequeña perturbación
de la barrera hematoencefálica que permitiría a los biomarcadores alcanzar la
circulación sistémica. Análisis de sangre de rutina.
Para abordar estos desafíos, varios grupos han caracterizado múltiples proteínas y sus
productos de degradación como biomarcadores potenciales para lesiones traumáticas y
otras formas de daño cerebral agudo tanto en animales como en humanos. Entre estos,
estudios recientes han sugerido que los productos de degradación de la αII-espectrina
SBDP150 y 145, producidos por escisión de calpaína, se han relacionado con necrosis
neuronal aguda, mientras que SBDP120, producido por la caspasa 3, se ha relacionado
con cascadas de muerte celular apoptótica. 41 , 122 , 125 - 131 Si bien estos productos de
degradación de la αII-espectrina se han discutido en el contexto del daño neuronal, es
importante señalar que se han asociado tanto con TAI / DAI como con su
deafferentation objetivo descendente y la pérdida sináptica. 38, 51 , 132 - 134
Además de los productos de degradación de la espectrina, otros marcadores potenciales
de lesión axonal incluyen varias fosfoformas de la subunidad H del neurofilamento, así
como tau escindida que sugiere daño al citoesqueleto del axón. 135 - 138 Además, una
disminución y una degradación proteolítica de la proteína básica de la mielina pueden
ser un indicador de la degeneración de Wallerian en curso y su destrucción axonal
asociada. 137 - 143 La utilidad potencial de estos biomarcadores se verá influenciada por
sus diferentes perfiles de expresión a lo largo del tiempo después de la lesión debido a
sus roles diferenciales en el inicio del daño axonal y su progresión. Sin embargo, a pesar
de estas limitaciones, estos biomarcadores son los más prometedores para la detección
de DAI.
Si bien no están directamente relacionados con la progresión de la DAI, varios
biomarcadores son prometedores para comprender la evolución de los cambios
patológicos focales y difusos después de una TBI. Usando un enfoque basado en la
biología de sistemas para seleccionar marcadores candidatos de arriba hacia abajo, se ha
demostrado la ubiquitina C-terminal hidrolasa L1 (UCH-L1) tanto en el LCR como en
el suero de animales y humanos después de una TBI. 135 , 144 - 152Este biomarcador está
asociado con la aparición de muerte celular neuronal, particularmente en asociación con
grandes lesiones contusionales. Del mismo modo, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP)
y sus productos de degradación pueden ser biomarcadores complementarios importantes
para distinguir patologías focales y difusas en la TBI. Específicamente, hay un aumento
dramático en el suero de GFAP y sus productos de descomposición asociados con
grandes cambios contusionales y la muerte neuronal asociada. A la inversa, los cambios
neuronales más difusos asociados con las lesiones cerebrales difusas dan como
resultado niveles menos elevados de estos biomarcadores. Si bien estos estudios son
importantes en sí mismos, deben encuadrarse en el contexto de la pérdida neuronal focal
y difusa en lugar de en el contexto de la lesión axonal.
Al considerar la evaluación del daño isquémico postraumático, se han encontrado
muchos marcadores en el LCR y en la sangre después de la isquemia cerebral. Estos
incluyen derivados de calpaína de αII-espectrina, fosfoformas NFH y UCH-L1, así
como enolasa de neuronas e isoformas 14-3-3 b y z, que se encuentran agudamente
después de la isquemia cerebral global o focal en animales experimentales y
humanos. 123 , 136 , 145 , 153
Se anticipa que la evaluación de biomarcadores de TBI desempeñará un papel esencial
en la evaluación de la carga de DAI y su potencial modulación terapéutica. Si bien ha
habido un progreso sustancial, sin embargo, sigue sin estar claro cuándo surgirá una
prueba validada.

Evaluación neuropsicológica
Las pruebas neuropsicológicas no pueden confirmar directamente la presencia o la
extensión de la DAI, pero sí proporcionan una medición indirecta de la probabilidad de
la DAI. El DAI se ha asociado tradicionalmente con el deterioro de la conciencia en las
fases aguda y subaguda de la lesión después de la lesión, y luego un resultado más
deficiente en las fases crónicas de la recuperación. Las deficiencias cognitivas asociadas
con mayor frecuencia incluyen una velocidad de procesamiento más lenta y una
interrupción de la memoria y el funcionamiento ejecutivo, aunque estos pueden ser
menos persistentes en los rangos más leves de gravedad de la lesión. Los estudios que
relacionan la evidencia neurorradiológica compatible con DAI han demostrado
disfunción cognitiva crónica, aunque el patrón específico de déficit puede variar. 154 Si
bien los estudios iniciales sobre deficiencias cognitivas intentaron vincular las
"lesiones" visibles con deficiencias cognitivas específicas, el rendimiento cognitivo y el
resultado funcional se han considerado más recientemente afectados no solo por el daño
a regiones corticales específicas, sino también por un compromiso más general de la
integridad de La sustancia blanca subyacente, que puede conectar regiones
topográficamente distintas.
Al igual que con los análisis de neuroimágenes y biomarcadores, una iniciativa
interinstitucional CDE también abordó el archivo de datos para las pruebas
neuropsicológicas de TBI. 155 Si bien se ha realizado un trabajo importante (y continúa)
para obtener consenso y recomendar CDE para las medidas de resultados para su uso en
ensayos clínicos y otras investigaciones relacionadas con el TBI, las limitaciones de las
medidas de resultados existentes continúan. 156 , 157Por ejemplo, las medidas de resultado
primarias más utilizadas en los ensayos clínicos han sido la Escala de resultados de
Glasgow (GOS) y el GOS – Extended. A pesar del uso continuo como medidas de
resultado primarias, siguen siendo problemáticas dado el rango limitado de valores e
insensibilidad en varios contextos (por ejemplo, cambios en un intervalo post-lesión
agudo o subagudo o de rehabilitación, TBI leve, etc.). En la actualidad, hay muy pocas
medidas que pueden administrarse en un intervalo agudo o subagudo posterior a la
lesión en pacientes con lesiones moderadas a graves, e incluso menos que son útiles en
estudios que abarcan un espectro de gravedad o agudeza de la lesión. Claramente, se
necesita un desarrollo de pruebas adicional, especialmente con respecto al logro de
suficiente poder estadístico para la evaluación terapéutica.
Ir:

Fisiopatología evolutiva del traumatismo axonal, objetivos

terapéuticos y justificación
Si bien ahora está claro que la lesión traumática mecánica en última instancia prepara el
escenario para la disfunción, la hinchazón y la desconexión de los axones, nuestra
comprensión de los mecanismos de inicio involucrados en esta secuencia sigue siendo
incompleta. Del mismo modo, cómo el daño mecánico primario puede llevar a múltiples
cascadas secundarias solo se ha explorado parcialmente. Quizás reflejando este estado
inicial, sorprendentemente, se han examinado pocos enfoques terapéuticos dirigidos
específicamente a DAI. No obstante, a medida que surgen los objetivos terapéuticos, se
está volviendo claro que los tratamientos deben abarcar una ventana de oportunidad
terapéutica ampliamente amplia en un rango de severidades de lesión axonal. Las
siguientes direcciones abordan objetivos terapéuticos emergentes en contexto con
cambios fisiopatológicos específicos:

Estabilización del citoesqueleto

Como se señaló anteriormente, la desconexión primaria de los axones es un evento
raro. Más bien, en los puntos focales a lo largo de la longitud del axón, se puede
producir un deterioro del transporte axonal, lo que lleva a una inflamación, lobulación y
desconexión axonal local ( Fig. 2 ). La velocidad a la que se produce la desconexión
puede depender de la extensión de patologías específicas dentro del axón. 31
En el extremo extremo del TAI, el daño mecánico primario de los microtúbulos
axonales representa un mecanismo obvio que puede desencadenar una rápida
acumulación de cargas transportadas. Este tipo de interrupción mecánica en el momento
de la lesión se ha observado in vitro en axones no mielinizados de calibre fino, lo que
produce ondulaciones de los axones debido a la rotura de los microtúbulos que bloquean
la relajación completa hasta la longitud del estiramiento previo del axón ( Fig.
3 ). 61Notablemente, estas mismas ondulaciones axonales también son comúnmente
observadas agudamente después de una TBI en humanos; sin embargo, debido a que
estos axones son típicamente de gran calibre con un núcleo rico en neurofilamento, no
está claro el alcance de la rotura microtubular y su papel en la formación de
ondulaciones axonales. 31
 Abrir en una ventana separada

HIGO. 3.

Evolución de la fisiopatología de la lesión traumática en axones no mielinizados ( A ). Según lo

establecido en la literatura, el axón no mielinizado con una gran relación axolémica a
citoplasma es fácilmente susceptible a las fuerzas de lesión. El panel B ilustra que a lo largo de
la longitud del axolema, se encuentran canales de sodio sensibles al voltaje, intercambiadores de
sodio-calcio y canales de calcio sensibles al voltaje. Además, tenga en cuenta que en el
panel C , los axones no mielinizados de calibre fino que suelen tener menos de 1 μ de diámetro,
contienen principalmente mitocondrias que realmente deforman el axolema, junto con
numerosos microtúbulos distribuidos en todo el axoplasma ( C y D ). Con TBI leve a moderado,
se produce una desregulación del calcio ( E), junto con el daño mitocondrial potencial y la
alteración microtubular, todo lo cual lleva a un transporte axonal e hinchazón axonal deteriorado
( F ). Dicha hinchazón puede ocurrir de forma aislada o como múltiples varicosidades
( G y H ). Nuevamente, durante un período de tiempo postraumático relativamente breve, esta
interrupción focal en la homeostasis del ion calcio, la estabilidad microtubular y la integridad
mitocondrial puede conducir a una desconexión focal del cilindro del axón con el segmento en
continuidad con su cuerpo celular de origen que continúa hinchándose debido a la
administración de orgánulos y vesículas a través de una interrupción en el transporte axonal ( I )
con el segmento distal desprendido que sufre un cambio walleriano ( J ).
A altos niveles de lesión por estiramiento del axón, a la rotura mecánica primaria de los
microtúbulos individuales le sigue una despolimerización química secundaria de los
microtúbulos restantes en las ondulaciones, que liberan el bloque de
relajación. 31 , 61 También se ha encontrado una pérdida focal similar de microtúbulos en
los axones lesionados después de la lesión por estiramiento del nervio óptico en el
conejillo de indias y en los modelos de TBI en ratas. 47 , 87 , 158 , 159 Con la pérdida completa
de los microtúbulos, el transporte axonal se descarrila totalmente, lo que desencadena
una acumulación total de las cargas. A su vez, la hinchazón resultante puede conducir a
la desconexión y la degeneración. 31 , 61
No obstante, incluso este grave daño mecánico puede reducirse con una intervención
terapéutica. De hecho, la estabilización de los microtúbulos en axones lesionados in
vitro con taxol inhibe la despolimerización química secundaria de los microtúbulos, lo
que reduce en gran medida la inflamación y la degeneración. 61 Aunque aún no se ha
probado en modelos animales, el desarrollo reciente de una serie de terapias similares a
taxol (taxanos) destinadas al tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades
neurodegenerativas también puede allanar el camino para este enfoque terapéutico para
el DAI.

Homeostasis ionica
Las inflamaciones axonales grandes debidas a la interrupción del transporte se
consideran solo un extremo de un rango de cambios patológicos bajo el encabezamiento
de “DAI”. Durante la TBI, se piensa que todos los axones dentro de un tracto de materia
blanca sufren deformaciones dinámicas relativamente similares. 25 Sorprendentemente,
sin embargo, incluso en TBI severa en seres humanos, sólo un pequeño porcentaje de
los axones dentro de un tracto materia blanca dada sufren la interrupción del
citoesqueleto resulta en la acumulación de cargas transportadas en
hinchazones. 13 , 14 , 21 , 25 No obstante, se piensa que un proceso patológico compartido por
todos los axones lesionados es la pérdida de la homeostasis iónica.
Se cree que la extensión de los cambios postraumáticos en los niveles de iones
intraaxonales varía de leve a reversible a catastrófica. Para los axones mielinizados, se
piensa que las alteraciones en el flujo iónico ocurren principalmente en las regiones
nodal y / o paranodal ( Fig. 2 ), aunque la evidencia reciente sugiere que también
pueden ocurrir a lo largo del axolema internodal. Para los axones no mielinizados, se
cree que las fluctuaciones iónicas postraumáticas aberrantes se distribuyen de manera
más uniforme a lo largo del axón ( Fig. 3 ).
De particular interés con la inhomeostasis iónica es el aumento postraumático en la
concentración de calcio intra-axonal, que puede desencadenar una gran cantidad de
cascadas perjudiciales. La evidencia emergente sugiere que los aumentos en las
concentraciones de calcio intra-axonal pueden ser el resultado de varias
fuentes. Maxwell y sus colegas 34 encontraron evidencia indirecta de influjo de calcio
postraumático en los axones a través de cambios en la actividad de calcio-ATPasa
después de la lesión por estiramiento del nervio óptico. Posteriormente, utilizando
un modelo in vitro de lesión por estiramiento axonal, se demostró que la desregulación
mecánica del canal de sodio sensible al voltaje induce un influjo progresivo de calcio
mediante la inversión del intercambio de sodio-calcio y la apertura de canales de calcio
dependientes de voltaje ( Fig. 2D ). 33 , 96Además, se encontró que la proteólisis de la
puerta de inactivación del canal de sodio por la proteasa activada por calcio, la calpaína,
conduce a aumentos persistentes en el calcio intra-axonal. 160 Liberación de reservas de
calcio intraaxonal después de la lesión también se ha observado. 98Estos efectos
representan objetivos terapéuticos potenciales que utilizan agentes que bloquean los
canales de sodio, los canales de calcio y los intercambiadores de sodio-calcio o por
inhibición de la calpaína, como se describe a continuación.
En otro modelo in vitro de lesión por estiramiento del axón, los incrementos en las
concentraciones de calcio intraaxonal fueron inhibidos por la fosfatasa activada por
calcio, la calcineurina, que demuestra la liberación intracelular de calcio después de la
lesión. 98 Notablemente, este tratamiento también resultó en una reducción de la
axotomía secundaria. Como tal, se necesitan estudios adicionales para establecer si estos
mismos eventos son operativos in vivo .
También se ha sugerido que los aumentos en las concentraciones de calcio intraaxonales
a partir de TAI pueden ocurrir a través de alteraciones francas de la permeabilidad
axonal, incluida la porción del axolema ( Fig. 2D ). 158 , 161 - 164 Si bien hay un debate sobre
los mecanismos, la formación puede ser por un efecto mecánico primario o un evento
secundario desencadenado por una disolución química del axolema. 58 , 165En cualquier
caso, las terapias que abordan la reparación y la fluidez de la membrana, como el
polietilenglicol y el surfactante, Poloxamer 188, pueden ser beneficiosas para los axones
con aberturas modestas o transitorias del axolema o para aquellos que corren el riesgo
de una violación de La axolema. 166 - 169

Inhibición de la proteasa
Varios laboratorios han demostrado que, después de la TBI, hay una activación local de
la cisteína proteasas calpaína y caspasa 3 en los axones que aumentan durante un
período de varias horas, lo que concuerda con la progresión de la disolución del
citoesqueleto axonal. En particular, la calpaína activada ha sido bien estudiada con
respecto a la proteólisis de la espectrina subaxolémica, con los productos de
degradación resultantes detectados en los axones dañados y en el
LCR. 38 , 41 , 42 , 133 , 134 , 165 , 168 , 170 -172Menos conocido es el papel de la calpaína en la
proteólisis de la anquirina, que puede conducir a una desordenada disposición de los
canales de sodio en los nodos de Ranvier, y su enlace alterado a la neurofascina, que
puede contribuir a la inestabilidad del axolema. 173
Varios estudios in vivo han examinado varias estrategias de protección axonal dirigidas
a respuestas mediadas por calcio por medios directos o indirectos. Inhibidores de la
calpaína, como MDL28170, 5b, AK295 y SJA-6017, se han usado en múltiples estudios
que sugieren una protección axonal significativa después de una lesión cerebral
traumática, aunque más recientemente, este efecto protector ha sido
desafiado. 37 , 40 , 92 , 174 , 175 Además, los inhibidores de calpaína actualmente disponibles
carecen de especificidad con múltiples sitios de acción, lo que complica la
interpretación de sus efectos protectores axonales. Además, también se ha cuestionado
la biodisponibilidad cerebral de los inhibidores actuales de la calpaína administrados
por vía intravenosa.

Protección de las mitocondrias

En concierto con el examen de la activación de la cisteína proteasa, otros estudios han
demostrado que estos eventos de calcio-iniciado ocurren en proximidad con hinchazón
dramático mitocondrial, la interrupción de crestas, y la fragmentación mitocondrial
( Fig. 2D y E y and3F3F ). 158Si bien la evidencia para respaldar los mecanismos
involucrados en este daño mitocondrial es incompleta, la mayoría de los datos apuntan a
la probabilidad de que las mismas cargas de calcio intra-axonales que activan las
proteasas de cisteína también contribuyan a la sobrecarga de calcio mitocondrial, que
ante otros factores, incluyendo Activación de radicales de oxígeno, desencadenar la
transición de permeabilidad mitocondrial. Esto conduce a la desaparición de las
mitocondrias y su capacidad para proporcionar los fosfatos de alta energía necesarios
para mantener la estructura y función axonal local. 132
Para abordar el daño y la disfunción mitocondriales después de una TBI, Okonkwo et
al. 42 , 45 , 176utilizaron por primera vez el ligando de la inmunofilina, la ciclosporina A
(CsA), que protege las mitocondrias en los axones lesionados al inhibir la calcineurina y
evitar la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial. En un modelo
de roedor de TBI, se encontró que el tratamiento con CsA reduce la inflamación
mitocondrial axonal y la interrupción, atenuando así la extensión del daño axonal. 42, 45
Los
estudios realizados por Büki y sus colegas reafirmaron este hallazgo, con la
observación adicional de que la CsA también redujo la interrupción del citoesqueleto
mediada por calcio. 42 , 51 Además, Colley y compañeros de trabajo,177 mostraron que el
tratamiento con CsA proporcionaba potenciales de acción compuestos conservados en
axones mielinizados. Este mismo efecto, sin embargo, no se tradujo en los axones no
mielinizados después de la lesión. 177
Posteriormente, se evaluó el FK506, otro ligando de inmunofilina que atenúa la
calcineurina pero no afecta la transición de la permeabilidad
mitocondrial. Sorprendentemente, el FK506 proporcionó una dramática protección
axonal después del TAI con una reducción en la patología axonal y la protección de la
función electrofisiológica, particularmente en axones no mielinizados. 44 , 178 , 179Si bien
esto inicialmente puede sugerir un papel menos importante de la permeabilidad
mitocondrial en la patogénesis de la TAI, estudios recientes sugieren que la inhibición
por FK506 de la translocación influenciada por calcineurina de BAD a BCL-X en las
mitocondrias también puede influir en la apertura de la permeabilidad mitocondrial
poro. Por lo tanto, si bien sigue habiendo controversia sobre el mecanismo, parece que
los ligandos de la inmunofilina CsA y FK506 son agentes prometedores para preservar
los axones después del TAI.

Hipotermia
Potencialmente actuando como un inhibidor metabólico general, también se ha
demostrado que el tratamiento de hipotermia postraumática atenúa la carga del daño
axonal en modelos de roedores de TBI. 43 , 79 , 180 , 181 Notablemente, la intervención
hipotérmica temprana ejerció un efecto máximo, que podría complementarse con el uso
de intervalos terapéuticos más prolongados. 182 Además, esta protección fue óptima
cuando el intervalo hipotérmico fue seguido por un recalentamiento lento, mientras que
se demostró que el recalentamiento rápido exacerba la patología axonal. 183 Teniendo en
cuenta las terapias combinatorias, el uso de FK506 o CsA durante las fases de
recalentamiento brindó mayor protección. 179 ,184Curiosamente, tanto la intervención
hipotérmica como los ligandos de inmunofilina también mejoraron la microcirculación
cerebral, lo que pudo haber contribuido a la protección axonal. 184 , 185
Desafortunadamente, los efectos protectores relativamente robustos de la hipotermia
observados en el entorno preclínico no se tradujeron en dos estudios clínicos grandes de
pacientes con TCE, 186 , 187 , donde no se observó ningún beneficio en la población de
pacientes con lesión difusa, aunque en una subpoblación de pacientes que necesitaban
Hematoma de evacuación, se encontró algún beneficio. 186 - 188Se ha sugerido que el
fracaso general de los ensayos clínicos con hipotermia se debió al hecho de que la
hipotermia se inició varias horas después de la lesión (mucho más tarde que en estudios
con animales), por lo que se perdió la ventana de oportunidad óptima. Este hallazgo
negativo señala el mayor desafío para la evaluación preclínica del uso del tiempo
realista de las terapias que se aplicarían en el entorno clínico. De hecho, la mayoría de
los agentes probados en modelos preclínicos muestran una eficacia máxima solo en las
primeras horas posteriores a la lesión, lo que disminuye la posibilidad de aplicación
clínica.
De cara al futuro, es interesante que los enfoques combinacionales que incorporan la
intervención hipotérmica con la administración retardada de ligandos de inmunofilina
pueden funcionar de forma sinérgica y ampliar la ventana de la oportunidad
terapéutica. 185 , 188 , 189 Potencialmente, la hipotermia impide la progresión del TAI, lo que
permite que la terapia con medicamentos complementarios superponga los efectos
protectores en puntos temporales más retrasados. En cualquier caso, la terapia
combinatoria con hipotermia merece una investigación continuada.

Enfoques terapéuticos adicionales.

Aunque está menos estudiado, hay evidencia emergente de otros agentes que pueden
proporcionar protección axonal en el TBI. Varios estudios apoyan el uso de
eliminadores de radicales de oxígeno, esteroides, factores neurotróficos o suplementos
dietéticos 183 , 190 - 194. Aunque cada una de estas clases de agentes muestra varios grados de
protección axonal, también requerirán un desarrollo adicional. Además, hay otros
agentes prometedores en preparación, como la eritropoyetina y la somatostatina, que
también requerirán una evaluación detallada.
Ir:
Investigacion de brechas y direcciones futuras
Como se desprende de los pasajes anteriores, la última década ha sido testigo de
avances significativos en nuestra comprensión de la fisiopatología de la DAI, que ahora
se reconoce que tiene múltiples manifestaciones que reflejan el tipo de fibra, la
gravedad de la lesión y la evolución temporal de la patogénesis. Aunque desalentador,
nuestra mejor comprensión de los diversos cambios anatómicos y fisiológicos
provocados por DAI en múltiples poblaciones de fibra ahora nos permite, por primera
vez, recurrir de manera más agresiva a la mejor orientación de aquellos mecanismos
subcelulares que pueden ser más susceptibles a la intervención terapéutica.
Si bien hemos identificado varios candidatos que son prometedores en el tratamiento de
al menos algunos de los componentes de DAI, sería prematuro sugerir que estos
deberían avanzar hacia un ensayo clínico. Estos, así como otros agentes protectores
recientemente identificados, deben someterse a una evaluación preclínica más rigurosa
para posicionar mejor a estos o a otros agentes futuros para su uso en ensayos clínicos
en humanos.
Como pronto lo sugerirán los Institutos Nacionales de Trastornos Neurológicos y
Accidentes Cerebrovasculares, se debe prestar más atención al descubrimiento
preclínico de fármacos y su cuidadosa evaluación e interpretación. Para algunos de los
agentes identificados en esta comunicación, así como para otros que están en línea, se
debe prestar más atención a los detalles del descubrimiento preclínico. Estos deben
incluir un análisis de poder apropiado para determinar el número de animales, con la
incorporación de modelos animales potencialmente múltiples de lesión axonal para
determinar si alguna protección potencial es universal. De manera similar, se debe poner
mayor atención y atención en el monitoreo de la sensibilidad fisiológica general para
determinar si los cambios paralelos en la presión arterial, la oxigenación, el estado de
los gases en la sangre y / o la temperatura de los animales serían confusos al interpretar
cualquier medicamento ".
Del mismo modo, como se alude en este artículo, algunos de los candidatos más
prometedores deberían ser llevados a modelos animales de lesiones de orden superior,
como los que implican una rápida aceleración / desaceleración del cerebro. Esto
permitiría una mejor reproducción de las fuerzas reales sostenidas con el TBI humano y
su distribución espacial / temporal en todo el parénquima cerebral lesionado. Además,
en estos estudios de etapa final en animales de orden superior, la incorporación de
herramientas de imagen adecuadas y / o el uso de biomarcadores podría fortalecer aún
más la interpretación general de los datos generados y sus implicaciones generales para
la protección axonal. Más importante aún, el éxito de estos marcadores sustitutos
también podría proporcionar pistas importantes para las evaluaciones paralelas
realizadas en el descubrimiento clínico.
Ir:

Expresiones de gratitud
Agradecemos las contribuciones que hicieron todos los participantes durante la
discusión del taller. Un agradecimiento especial se extiende a los Dres. Elizabeth Wilde,
Kevin Wang y Roger Siman, por su aporte crítico en algunas de las secciones que se
centran en la detección no invasiva de DAI. Por último, gracias adicionales se extienden
al Dr. Carole Christman por su revisión crítica y edición del manuscrito y su
preparación de las figuras 2 y y3.3 . El apoyo para este taller fue proporcionado por el
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares.