Control de la secreción de ácido gástrico en salud y

enfermedad.
Los hitos recientes en la comprensión de la secreción de ácido gástrico y el tratamiento de trastornos ácido-
pépticos incluyen el (1) descubrimiento de los receptores de histamina H 2 y el desarrollo de antagonistas del
receptor de histamina H 2 , (2) la identificación de H + K + -ATPasa como la bomba de protones de células
parietales y el desarrollo de inhibidores de la bomba de protones, y (3) la identificación de Helicobacter
pyloricomo la principal causa de úlcera duodenal y el desarrollo de regímenes de erradicación eficaces. Esta
revisión enfatiza la importancia y relevancia de la secreción de ácido gástrico y su regulación en la salud y la
enfermedad. Revisamos la fisiología y la fisiopatología de la secreción ácida, así como las pruebas
relacionadas con su inhibición en el tratamiento de afecciones clínicas relacionadas con el ácido.

¿Es el estudio del ácido gástrico ahora solo de interés histórico? Muchos han olvidado el papel central que

juega el ácido en la conformación de la gastroenterología como una especialidad. Fue en la era del ácido

donde se definió y floreció nuestra especialidad. El ácido se midió meticulosamente en un intento por

comprender mejor y tratar la enfermedad de la úlcera péptica, el principal desafío clínico en ese momento. La

endoscopia con fibra óptica se desarrolló para definir mejor el daño de la mucosa relacionado con el ácido

gastrointestinal superior. La neutralización del ácido consumió a los clínicos. Los antiácidos fueron

dispensados, no por la botella, sino por el caso. La capacidad neutralizante, el sabor, el contenido de sodio y

el perfil de efectos adversos (diarrea o estreñimiento) de los diferentes antiácidos fueron temas candentes

debatidos en las reuniones nacionales porque, para controlar adecuadamente el ácido, los antiácidos se

administraron 1 y 3 horas después de las comidas y antes de acostarse.1 Los medicamentos anticolinérgicos,

a pesar de sus efectos adversos asociados, se recetaron antes de las comidas y antes de acostarse para

prolongar el vaciamiento gástrico de los antiácidos y para controlar los síntomas de las úlceras nocturnas. 2 La

congelación gástrica y la radiación fueron modalidades empleadas para reducir el ácido en pacientes con

síntomas "médicamente refractarios" cuando la cirugía no era una consideración. 3 La

cirugía de úlcera péptica

se planificó con base en la medición de la producción de ácido gástrico: la secreción de ácido alta
generalmente indica una resección más extensa. Demasiado ácido postoperatorio (vagotomía incompleta)

significó recurrencia de la úlcera, mientras que muy poco ácido (resección grande) tuvo consecuencias

nutricionales. 4 , 5El síndrome del álcali de la leche, la obstrucción de la salida gástrica y el síndrome de

descarga, complicaciones en gran medida desconocidas para los becarios de gastroenterología actuales, eran
casos comunes. 6 Todo esto caracterizó la era de gastroenterología "antes de Cristo" (antes de la cimetidina).

El descubrimiento premiado de Sir James Black de los antagonistas de los receptores H 2 (H2RA) en 1972

arrojó nueva luz sobre la secreción de ácido y cambió la práctica de la gastroenterología para siempre. 7 Por

primera vez, el ácido podría inhibirse y las úlceras podrían curarse previsiblemente. Los estudios demostraron

que la duración y el grado de inhibición ácida (porcentaje del día pH> 3) determinaron la curación de la úlcera
y la dosis de una dosis diaria de H2RA a la hora de acostarse fue el régimen de curación más
eficaz. 8 , 9 Además, la administración continua de la medicación a la hora de acostarse podría prevenir la
recurrencia de la úlcera, el primer paso para controlar esta afección crónica.

Más recientemente, la identificación de la adenosina trifosfatasa estimulada por hidrógeno y potasio (H + K + -

ATPase) como la bomba de protones de la célula parietal y la infección por Helicobacter pylori (HP) como la

causa principal de la úlcera gástrica y duodenal (también ganador del Premio Nobel ) anunció una nueva

revolución en nuestra comprensión y tratamiento de los trastornos ácido-pépticos. 10 , 11 , 12 , 13 , 14Los inhibidores

de la bomba de protones (IBP), que se administran antes de las comidas, son los inhibidores de ácido más

efectivos disponibles en la actualidad y son la clase de medicamentos gastrointestinales más recetados. Las

úlceras pépticas no solo pueden curarse más rápidamente con IBP, sino que las úlceras refractarias han

desaparecido. La erradicación de la HP con antibióticos, ofreció, por primera vez, una cura permanente para
la mayoría de las úlceras.

A medida que la prevalencia de la infección por HP ha disminuido, debido a la mejora del saneamiento y los

esfuerzos para erradicar el organismo, la prevalencia de úlceras inducidas por fármacos antiinflamatorios no

esteroides (AINE) y úlceras negativas por HP / AINE ha aumentado y está aumentando. Importancia

clínica. La sentencia de Schwarz "sin ácido, sin úlcera" sigue siendo válida, incluso hoy en día. 15
El control

ácido sigue siendo el pilar del tratamiento y la prevención de las úlceras causadas por los AINE, el gastrinoma

(síndrome de Zollinger-Ellison [ZES]) y el estrés, así como las úlceras idiopáticas HP-negativo / AINE-
negativo. 16 , 17

La era del manejo efectivo de las úlceras ha dado lugar a un nuevo reto relacionado con el ácido, la

enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Hasta hace poco, la importancia clínica del reflujo había sido

subestimada en gran medida porque las úlceras pépticas eran tan prominentes. Al igual que con las úlceras,

se demostró que la duración y el grado de inhibición ácida se correlacionan con la curación de la esofagitis

erosiva y el control de los síntomas de reflujo. 18Sin embargo, se requirió un mayor grado y duración de la

inhibición ácida de 24 horas para administrar eficazmente la ERGE de lo que podrían proporcionar los

H2RA. Si bien los H2RA podrían mejorar la condición, no pudieron predecir la curación de la esofagitis

(especialmente en los grados graves) o eliminar los síntomas. Fue este nicho clínico para el que los IBP se

adaptaron de manera ideal. Los IBP pueden predeciblemente curar la esofagitis, sin importar qué tan grave

sea, y prevenir la recurrencia. 19 , 20 Aunque los IBP disponibles actualmente pueden eliminar la mayoría de los

síntomas de reflujo, se necesitan mejores terapias para eliminar el reflujo nocturno, los síntomas en pacientes

con enfermedad de reflujo endoscópico negativo y las supuestas manifestaciones extraesofágicas de ERGE,
como la tos y el asma. 21 , 22 , 23
El propósito de esta revisión es enfatizar la importancia y relevancia de la secreción de ácido gástrico y su

regulación. Revisaremos la fisiología y la fisiopatología de la secreción ácida, así como las pruebas

relacionadas con su inhibición en el tratamiento de afecciones clínicas relacionadas con el ácido. A medida

que reexaminamos y actualizamos esta área, esperamos reavivar la emoción que rodea el ácido que estaba

en las raíces de la gastroenterología y proporcionar información relevante para el cuidado futuro de los
pacientes con trastornos ácido-pépticos.

Anatomía funcional del estómago.

Anatomía de la mucosa
El estómago consta de 3 áreas topográficas (fondo, cuerpo y antro) y 2 áreas funcionales (glándula
oxíntica y pilórica). El área de la glándula oxíntica, cuyo sello distintivo es la célula oxíntica ( oxis ,
griega para ácido) o parietal, comprende el 80% del órgano (fondo y cuerpo). El área de la glándula
pilórica, cuyo sello distintivo es la gastrina o célula G, comprende el 20% del órgano (antro). Se
estima que el estómago humano contiene 1 × 10 9células parietales y 9 × 10 6 de gastrina. 24Se discute
si la cardiaca, una zona de transición de 0 a 9 mm entre la mucosa escamosa del esófago y la
mucosa oxíntica del estómago, existe como una estructura anatómica normal o se desarrolla como
resultado de un reflujo anormal. La autopsia y los estudios endoscópicos sugieren que la mucosa
cardíaca está ausente en más del 50% de la población general. 25

El área de la glándula oxíntica está organizada en unidades tubulares verticales que consisten en
una región de fosa apical, un istmo y la región de la glándula real que forma la parte inferior de la
unidad ( Figura 1 ). La glándula consiste en un cuello y una base. La célula progenitora de la unidad
gástrica, ubicada en el istmo, da lugar a todas las células epiteliales gástricas. Las células del hoyo
productor de moco migran hacia arriba desde la célula progenitora hacia la luz gástrica. Las células
parietales secretoras de ácido migran hacia abajo a las regiones media e inferior de la glándula. A
medida que las células parietales descienden a las regiones más profundas, se vuelven
productores de ácido menos activos. 26 El tiempo de rotación de las células parietales es de 54 días
en el ratón y 164 días en ratas. 24En ratas y humanos, las células cimogénicas (principales)
predominan en la base de las glándulas y secretan pepsinógeno y leptina 27 ; este último también
está presente en las células parietales. 28 Las células neuroendocrinas que contienen una gran
cantidad de agentes de señalización hormonales y paracrinos potenciales están contenidas dentro
de la glándula, solo a algunas de ellas se les han asignado funciones fisiológicas: (1) las células
enterocromafina (EC) contienen péptido natriurético auricular (ANP), serotonina y
adrenomedulina 29 , 30 ; (2) las células de tipo enterocromafina (ECL) contienen histamina 31 , 32 ; (3) Las
células D contienen somatostatina y amilina 33 , 34 ; y (4) Las células tipo A o Gr contienen ghrelina y
obestatina.35 , 36 Las células neuroendocrinas comprenden el 2% de las células epiteliales en ratas y el
1% en humanos. 32 células ECL constituyen el 66% de la población de células neuroendocrinas en
ratas y el 30% en humanos. Las células D que contienen somatostatina poseen procesos
citoplasmáticos que terminan en la vecindad de las células parietales y ECL. El correlato funcional
de este acoplamiento anatómico en ratas, perros y mucosas oxínticas humanas es una restricción
tónica de paracrina ejercida por la somatostatina sobre la secreción de ácido directa e
indirectamente al inhibir la secreción de histamina 37 , 38 , 39(Figura 1).

Figura 1
Anatomía funcional de la mucosa. Las células D que contienen somatostatina contienen
procesos citoplásmicos que terminan cerca de las células de tipo enterocromafina parietales
y secretoras de ácido que secretan en el área de la glándula oxíntica (fondo y cuerpo) y las
células G que secretan gastrina en el área de la glándula pilórica (antro) . El correlato
funcional de este acoplamiento anatómico es una restricción tónica paracrina ejercida por la
somatostatina sobre la secreción ácida que se ejerce directamente sobre la célula parietal,
así como indirectamente al inhibir la secreción de histamina y gastrina.

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Las células D que contienen somatostatina también están presentes en el área de la glándula
pilórica; en esta región, ejercen una restricción tónica paracrina sobre la secreción de gastrina de
las células G 40 , 41 ( Figura 1 ). La glándula pilórica también contiene células EC (ANP y serotonina),
células tipo A o Gr (ghrelina y obestatina) y células endocrinas que contienen orexina. 30 , 42 , 43

Anatomía neural
El estómago está inervado por una red neuronal, el sistema nervioso entérico (ENS), que contiene
neuronas intrínsecas y procesos de neuronas extrínsecas eferentes e aferentes. El ENS, la tercera
división del sistema nervioso autónomo (el otro 2 es el simpático y el parasimpático), a menudo se
conoce como el "pequeño cerebro" porque contiene tantas neuronas como la médula espinal,
∼10 8 , y puede funcionar Autónomo de entrada central. 44En ratas y cobayas, la mayor parte de la
inervación neural intrínseca del estómago se origina en el plexo myentérico, ubicado entre las
capas musculares circular y longitudinal; El plexo submucoso, adyacente a la capa mucosa,
contiene solo una pequeña cantidad de neuronas. Los humanos, en contraste, tienen un plexo
submucoso claramente definido. Cabe señalar que el nervio vago contiene entre 80% y 90% de
fibras aferentes y solo entre 10% y 20% de fibras eferentes. Las fibras eferentes son
preganglionares y no inervan directamente las células parietales o neuroendocrinas sino que
hacen sinapsis con las neuronas posganglionares de la ENS ( Figura 2). Las neuronas
posganglionares contienen una variedad de transmisores que incluyen acetilcolina (ACh), péptido
liberador de gastrina (GRP), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de
adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), óxido nítrico y sustancia P. 45 En ratas y El estómago humano y
las fibras nerviosas que contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son
de origen extrínseco, es decir, los cuerpos celulares se encuentran fuera de la pared del
estómago. 46 Las neuronas posganglionares de la ENS regulan la secreción de ácido directamente,
como es el caso de la ACh, y / o indirectamente mediante la modulación de la secreción de
gastrina de las células G, la somatostatina de las células D, la histamina de las células ECL y la ANP
de las células EC ( Figura 2 ).

Figura 2
Anatomía funcional neural. El vago contiene neuronas preganglionares que hacen sinapsis
con las neuronas posganglionares dentro de la pared del estómago que forman parte del
sistema nervioso entérico. Las neuronas posganglionares contienen una variedad de
transmisores que incluyen acetilcolina ( ACh ), péptido liberador de gastrina ( GRP o
bombesina de mamífero), polipéptido intestinal vasoactivo ( VIP ) y polipéptido activador
de adenilato-ciclasa de la hipófisis ( PACAP ). En el estómago, las neuronas del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP ) son sensoriales y de origen
extrínseco; pueden ser activados por ácido luminal e infección aguda con Helicobacter
pylori ( HP). Las neuronas posganglionares regulan la secreción de ácido directa y / o
indirectamente mediante la modulación de la secreción de gastrina de las células G, la
somatostatina de las células D, la histamina de las células similares a la enterocromafina
( ECL ) y el péptido natriurético auricular de las células de la enterocromafina ( EC ).

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Secreción de ácido gástrico: regulación neuronal, hormonal,

paracrina e intracelular
Las células parietales secretan ácido clorhídrico a una concentración de aproximadamente 160
mmol / L o pH 0.8. Se cree que el ácido obtiene acceso a la luz a través de canales en la capa de
moco creados por las presiones hidrostáticas intraglandulares relativamente altas generadas
durante la secreción, aproximadamente 17 mmHg. 47 La mayoría de los estudios indican que la tasa
de secreción de ácido por el estómago humano cambia poco con el envejecimiento, a menos que
exista una enfermedad coexistente de la mucosa oxíntica, como una infección por HP o gastritis
atrófica. 48 , 49

El ácido facilita la digestión de proteínas y la absorción de hierro, calcio y vitamina B-12, además
de prevenir el sobrecrecimiento bacteriano y la infección entérica. 50 Sin embargo, cuando los
niveles de ácido (y pepsina) superan los mecanismos de defensa de la mucosa, se producen
úlceras. Para prevenir dicho daño, el ácido gástrico debe ser regulado con precisión. Esto se logra
mediante una interacción altamente coordinada de vías neurales, hormonales y paracrinas. Estas
vías pueden activarse directamente por estímulos que se originan en el cerebro o por reflejo por
estímulos que se originan en el estómago, como la distensión, las proteínas y el ácido.

Los principales estimulantes de la secreción de ácido son (1) histamina, liberada a partir de células
ECL (paracrina); (2) gastrina, liberada a partir de células G (hormonales); y (3) ACh, liberado de las
neuronas entéricas posganglionares (neurocrinas) ( Figura 3 ). Estos agentes interactúan con
receptores acoplados a 2 vías principales de transducción de señales: adenilato ciclasa en el caso
de la histamina y el calcio intracelular en el caso de la gastrina y la ACh ( Figura 3 ). En células
parietales aisladas de perros y conejos, existe evidencia de potenciación (o sinergia) entre la
histamina y la ACh o la gastrina, probablemente como resultado de la interacción postreceptor
entre las 2 vías de señalización. 51El principal inhibidor de la secreción de ácido es la somatostatina,
liberada por las células D oxínticas y pilóricas (paracrina). Cada uno de estos agentes actúa
directamente sobre la célula parietal, así como indirectamente, modulando la secreción de células
neuroendocrinas.

figura 3
Modelo que ilustra los receptores de células parietales y las vías de transducción. Los
principales estimulantes de la secreción de ácido a nivel de la célula parietal son la
histamina (paracrina), la gastrina (hormonal) y la acetilcolina ( ACh ; neurocrina). La
histamina, liberada a partir de células de tipo enterocromafina ( ECL ), se une a
los receptores H que activan la adenilato ciclasa ( AC ) y generan el AMPc. La gastrina,
2

liberada de las células G, se une a los receptores CCK que activan la fosfolipasa C para
2

inducir la liberación de calcio citosólico (Ca ). La gastrina estimula la célula parietal

++

directamente y, lo que es más importante, la liberación de histamina de las células

ECL. ACh, liberado de las neuronas intramurales, se une a M Receptores que se acoplan a
3

un aumento de calcio intracelular. Los sistemas de señalización intracelulares dependientes

de AMPc y calcio activan las proteínas quinasas derivadas, lo que finalmente lleva a la
fusión y activación de H K -ATPasa, la bomba de protones.
+ +

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Histamina
La histamina, producida en células ECL por descarboxilación de L-histidina por histidina
descarboxilasa (HDC), estimula la célula parietal directamente al unirse a
los receptores H 2 acoplados a la activación de la adenilato ciclasa y la generación de adenosina 3 ',
5'-monofosfato cíclico (cAMP). ). 52 La histamina también estimula la secreción de ácido
indirectamente al unirse a los receptores H 3 acoplados a la inhibición de la somatostatina y, por lo
tanto, a la estimulación de la histamina y la secreción de ácido 53 , 54 ( Figura 4 ). La gastrina, PACAP,
VIP y la grelina estimulan, mientras que la somatostatina, el CGRP, las prostaglandinas, el péptido
YY (PYY) y la galanina inhiben la secreción de histamina. 55 , 56ACh no tiene efecto directo sobre la
secreción de histamina. 57 ,58 , 59

Figura 4
Modelo que ilustra la regulación neural, paracrina y hormonal de la secreción de ácido
gástrico. Las fibras vagales eferentes hacen sinapsis con las colinérgicas gástricas
intramurales ( ACh ) y las peptidérgicas (péptido liberador de gastrina [ GRP ], péptido
intestinal vasoactivo [ VIP ] y péptido activador de la adenilato-ciclasa pituitaria
[ PACAP ]). En el fondo de ojo (mucosa oxíntica), las neuronas ACh estimulan la secreción
de ácido directamente a través receptores M3 en las células parietales e indirectamente al
de los

inhibir la secreción de somatostatina ( SST ), eliminando así su restricción en las células

parietales y el tipo de enterocromafina que contiene histamina ( ECL).) Células. En el antro
(mucosa pilórica), las neuronas ACh estimulan la secreción de gastrina directa e
indirectamente al inhibir la secreción de la TSM, esta última por un efecto directo sobre la
célula D y un efecto indirecto mediado por la inhibición de la secreción del péptido
natriurético auricular ( ANP ) de la enterocromorfia ( CE). ) Células. Las neuronas GRP,
activadas por la proteína intraluminal, también estimulan la secreción de gastrina. Las
neuronas VIP, activadas por la distensión de bajo grado, estimulan la TSM y, por lo tanto,
inhiben la secreción de gastrina. Las neuronas PACAP estimulan la TSM a través de la
liberación de ANP y, por lo tanto, también inhiben la secreción de gastrina. Las vías
paracrinas dobles unen las células D que contienen SST a las células parietales y a las
células ECL en el fondo. La histamina liberada de las células ECL actúa a través de
H Receptores para inhibir la secreción de SST. Esto sirve para acentuar la disminución en
3.

la secreción de SST inducida por los estímulos colinérgicos y, por lo tanto, aumenta la
secreción de ácido. En el antro, las vías paracrinas duales unen las células D que contienen
SST a las células de gastrina y a las células EC. La liberación de ácido en la luz del
estómago restaura la secreción de TSM tanto en el fondo como en el antro; este último está
mediado a través de la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
( CGRP ) de las neuronas sensoriales extrínsecas. La infección aguda con HP también
activa las neuronas CGRP para estimular la TSM y, por lo tanto, inhibir la secreción de
gastrina. En pacientes con úlcera duodenal infectados crónicamente con HP, el organismo o
las citoquinas liberadas por el infiltrado inflamatorio inhiben la TSM y, por lo tanto,
estimulan la secreción de gastrina (y ácido).

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Gastrin
La gastrina, el principal estimulante de la secreción ácida durante la ingesta de comida, se produce
en las células G del antro gástrico y, en cantidades mucho más bajas y variables, en el intestino
delgado proximal, el colon y el páncreas. La gastrina se sintetiza como una gran molécula
precursora de 101 aminoácidos, que se procesa para producir los péptidos extendidos con glicina
G34gly y G17gly, que, a su vez, se amidan para producir G34amide y G17amide. En el antro
humano, la concentración de gastrina amidada es aproximadamente 5 veces mayor que la de la
gastrina extendida con glicina, mientras que en la circulación existen concentraciones
aproximadamente iguales de las gastrinas amidadas y las extendidas con glicina. 60 , 61La vida media
de G17 en el plasma de los cerdos es de aproximadamente 3,5 minutos; Se metaboliza
principalmente por el riñón y, además, el intestino y el hígado. 62 , 63 En pacientes con insuficiencia
renal, los niveles sanguíneos en ayunas de G17, G34 y Gly-gastrin están elevados. 64 , 65 Se debe
observar que la pentagastrina sustancia de ensayo disponible comercialmente (Peptavlon) no es
un péptido de origen natural, sino más bien es un análogo manufacturado que contiene la
secuencia C-terminal biológicamente activa Trp-Met-Asp-Phe-NH 2 .

La gastrina y la colecistoquinina (CCK) poseen una secuencia de pentapéptido carboxilo-terminal

idéntico (Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2 ). Se han caracterizado dos clases principales de receptores de
gastrina / CCK: CCK 1(anteriormente CCK-A) y CCK 2 (anteriormente CCK B o CCK B /
gastrina). Los receptores CCK 1 son específicos para CCK, mientras que
los receptores CCK 2 reconocen tanto la CCK como la gastrina con alta
afinidad. Los receptores CCK 2 se han identificado en células parietales humanas y células ECL
donde se acoplan a la activación de la fosfolipasa C y la liberación de calcio intracelular. 66 , 67 , 68Existe
un debate sobre si la activación del receptor CCK 2 de células parietales conduce a la secreción de
ácido. 69 , 70 Parece que las concentraciones intracelulares de cAMP primero deben estar por encima
de un umbral antes de que la gastrina pueda estimular directamente la célula parietal. 51 , 71 Se
piensa que la acción primaria de la gastrina sobre la célula parietal puede ser sensibilizarla a otros
secretagogos a través de la interacción cruzada / sinérgica entre las vías de señalización. En
la actualidad, se piensa que la activación del receptor CCK 2 en la célula ECL con liberación de
histamina es la vía principal por la cual la gastrina estimula la secreción de ácido ( Figura 3 , Figura
4 ).67 , 68 La gastrina regula la secreción y síntesis de histamina de manera bifásica. La primera fase
implica la liberación de histamina almacenada. La segunda fase se relaciona con la reposición de
las reservas de histamina e implica un aumento en la actividad de la HDC seguida de un aumento
en la transcripción del gen de la HDC. Los ratones con72 receptores deH2, HDC yreceptores
deCCK2manifiestan una disminución de la secreción de ácido, especialmente en respuesta a la
gastrina. 73 , 74 , 75

La ACh, la GRP, la secretina, los agonistas β2 / β3-adrenérgicos, el calcio, los aminoácidos

aromáticos y las bebidas alcohólicas producidas por la fermentación estimulan, mientras que la
somatostatina, la galanina y la adenosina inhiben la secreción de gastrina. Además, al menos 2 vías
de retroalimentación negativa, mediadas a través de la liberación de somatostatina, regulan la
secreción de gastrina. El primero es activado por acidez luminal y, en ratas, involucra neuronas
sensoriales de CGRP ( Figura 4 ). El pH intragástrico bajo (acidez intragástrica alta) activa las
neuronas de CGRP que, a través de un reflejo axónico, estimulan la somatostatina y, por lo tanto,
inhiben la secreción de gastrina. 76 , 77 , 78Por el contrario, cuando el pH intragástrico aumenta (baja
acidez intragástrica), por ejemplo, con medicamentos antisecretores como los IBP o la atrofia
gástrica, se inhibe la secreción de somatostatina y los pacientes desarrollan
hipergastrinemia. Existe cierta evidencia, en ratones, de que el sobrecrecimiento bacteriano
inducido por la hipoclorhidria también puede contribuir a la hipergastrinemia. 79 La segunda vía de
retroalimentación negativa involucra una vía paracrina por la cual la gastrina estimula
directamente la somatostatina y, por lo tanto, atenúa su propia secreción ( Figura 4 ). 80

La gastrina también es una hormona trófica. Los receptores CCK 2 se han localizado en la zona
progenitora de las glándulas oxínticas, y la hipergastrinemia crónica induce la proliferación de las
células LPE y parietales directamente e indirectamente a través de la acción autocrina o paracrina
de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico que se une a la heparina, la
anfirregulina, la transformación factor de crecimiento α, metaloproteinasas y regenerantes
derivados de islotes 1. 81 , 82 Las ratas que se convirtieron en hipergastrinémicas con un IBP muestran
un aumento de 5 veces en el número de células ECL y un aumento de 1,5 veces en el número de
células parietales. 83 La gastrina actúa directamente sobre las células de la ECL para inducir
hiperplasia, displasia y eventualmente neoplasia (carcinoides). 84A diferencia de los roedores, los
humanos raramente desarrollan tumores carcinoides en respuesta a la hipergastrinemia, a menos
que haya otros factores como la gastritis atrófica crónica o el gastrinoma asociado con neoplasia
endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1). 85 En este último, los carcinoides aparecen en 13% a
43%. Debido a que las células ECL contienen receptores de subtipo 2 de somatostatina, la
gammagrafía de somatostatina con [ 111 In-DTPA] octreotida es el método de imagen preferido para
detectar tumores carcinoides con una sensibilidad general del 80% al 100%. 86 , 87

ACh
Los receptores muscarínicos en las células parietales son del subtipo M 3 . Como CCK 2 receptores,
M 3receptores están acoplados a la activación de la fosfolipasa C con la generación de trifosfato de
inositol y la liberación de calcio intracelular 88 ( Figura 3 ). Las bebidas alcohólicas producidas por
fermentación estimulan la secreción de ácido gástrico, y el efecto puede ser mediado por la
activación de M 3 receptores. 89 ACh también estimula la secreción de ácido indirectamente
activando los receptores M 2 y M 4 en las células D acopladas a la inhibición de la secreción de
somatostatina, eliminando así la restricción tónica ejercida por este péptido en la gastrina, la ECL y
las células parietales (Figura 4 ).

Somatostatina
El principal inhibidor de la secreción de ácido es la somatostatina. La somatostatina se sintetiza a
partir de una molécula precursora de preprosomatostatina de 92 aminoácidos que se procesa para
producir somatostatina-14 y somatostatina-28. La somatostatina-14 se encuentra
predominantemente en el estómago, los islotes pancreáticos y las neuronas entéricas, mientras
que la somatostatina-28 es la forma principal en el intestino delgado.

En el estómago, las células de somatostatina están estrechamente acopladas a sus células diana
(p. Ej., Células parietales, ECL y gastrina), ya sea directamente a través de procesos citoplásmicos o
indirectamente a través de la circulación local. 34 , 90 En ratas, perros y humanos, el correlato
funcional de este acoplamiento anatómico es una restricción tónica ejercida por la somatostatina
sobre la secreción de ácido de la célula parietal, la secreción de histamina de la célula ECL y la
secreción de gastrina de la célula G. 37 , 38 , 41 , 91 , 92La eliminación de esta restricción (es decir, la
desinhibición o eliminación de la influencia de un inhibidor), mediante la activación de las
neuronas colinérgicas, es un importante mecanismo fisiológico para estimular la secreción de
ácido. En el estómago, se piensa que las acciones de la somatostatina están mediadas a través del
receptor del subtipo 2 de la somatostatina. 93 , 94 , 95La gastrina, GRP, VIP, PACAP, agonistas β2 / β3-
adrenérgicos, secretina, ANP, adrenomedulina, amilina, adenosina y CGRP estimulan, mientras
que ACh e interferón γ inhiben la secreción de somatostatina. Como se mencionó anteriormente,
un aumento en la acidez luminal actúa para atenuar la secreción de ácido a través de una vía que
implica la liberación de somatostatina tanto en el antro como en el fondo. En el ratón, el cambio
en la secreción de somatostatina está abarcado por la acidez luminal en el rango de pH 3 a pH 5,
que está dentro del rango observado después de la ingestión de una comida. 96

Sustancias misceláneas
La mayoría de los estudios informan que la ghrelina estimula la secreción de ácido, aunque un
estudio no informó efectos sobre la secreción basal y una disminución en la secreción de ácido
estimulada por pentagastrina en ratas despiertas equipadas con una fístula gástrica. 97 , 98 El efecto
estimulante de la grelina parece involucrar la liberación de histamina y el nervio vago, ya que el
efecto estimulante se elimina con la vagotomía y se asocia con un aumento del ARN mensajero de
la HDC. 99 , 100

ANP, CCK, secretina, péptido similar al glucagón, péptido YY, adrenomedulina, amilina,
neurotensina, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, leptina y factor de
crecimiento epidérmico estimulan la somatostatina e inhiben la secreción de ácidos. 29 , 30 , 33 , 101 CCK
puede funcionar como una enterogastrona fisiológica, es decir, un factor intestinal responsable de
la inhibición de la secreción de ácido inducida por la presencia de nutrientes en el intestino. 102 , 103 La
interleucina-1β y la serotonina inhiben la secreción de ácido. 104 , 105

H + K + -ATPase
La secreción de células parietales aumenta con la activación de vías de señalización dependientes
de AMPc y calcio intracelulares que activan las proteínas quinasas derivadas, lo que finalmente
lleva a la fusión y activación de la bomba de protones H + K + ( Figura 3 ). Esta enzima, que consta de
2 subunidades, cataliza el intercambio electroneutral de K + luminal para H + citoplasmático . La
subunidad α lleva a cabo las funciones catalíticas y de transporte de la enzima y también contiene
secuencias responsables de la localización de la membrana apical. 106 La subunidad β, que está muy
glicosilada, protege la enzima de la degradación y es necesaria para el tráfico hacia y desde la
membrana plasmática. 107

En el estado no estimulado en reposo, la actividad H + K + -ATPasa está contenida

predominantemente dentro de las tubulovesículas citoplásmicas. Tras la estimulación, estas
vesículas se fusionan con la membrana plasmática apical, dando lugar a infoldings extensos. Al
cesar la secreción, la H + K + -ATPasa se recupera de la membrana apical y se restablece el
compartimento tubulovesicular. El mecanismo preciso que regula el tráfico no se conoce, pero los
datos sugieren que se trata de microfilamentos basados en actina, pequeñas GTPasas, proteínas
de acoplamiento / fusión, enlazadores citoesqueléticos y clatrina. 108 , 109 , 110

Los PPI actuales (por ejemplo, omeprazol) consisten en 2 restos heterocíclicos, un anillo de piridina
y un bencimidazol, conectados por un grupo metilsulfinilo. Son bases débiles (pKa 4-5) que son
permeables a las membranas en forma no protonada y relativamente impermeables en forma
protonada. Como resultado, se acumulan en espacios ácidos con un pH <4. El pKa de una
molécula, que se basa en una escala logarítmica, se refiere al grado de disposición del compuesto
para aceptar o donar un protón. Cuando un compuesto está en un ambiente con un pH igual a su
pKa, la mitad de las moléculas estarán protonadas y la mitad no estará prototonada. En la sangre
(pH 7,4), los IBP son esencialmente no prototonados y, por lo tanto, pasan fácilmente a través de
las células (tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima, aproximadamente 2 horas;
vida media de eliminación, aproximadamente 1 hora). Sin embargo,Los 111 PPI se someten luego a un
reordenamiento químico catalizado por ácido, probablemente a una sulfenamida o ácido
sulfénico, que les permite inhibir H+K+-ATPasa formando enlaces disulfuro covalentes con residuos
de cisteína en la subunidad α expuesta de forma luminosa del H+K+-ATPase. 112 Mientras que todos
los PPI se unen a la cisteína 813, el omeprazol también se une a la cisteína 892, lansoprazol a la
cisteína 321, y pantoprazol a la cisteína 822. Debido a que solo el H+K+insertado-ATPase es
susceptible al bloqueo por los PPI y se necesita un ambiente ácido (pH <4) para atrapar y activar el
PPI, la potencia de los PPI disminuye cuando se administran durante el estado basal o cuando se
inhibe la secreción de ácido. 113 , 114 Debido a que la mayoría de las bombas se insertan con el
desayuno, se recomienda tomar los PPI entre media hora y 1 hora antes de la primera comida. Si
se necesita una mayor inhibición, se debe tomar una dosis adicional antes de la cena. El setenta
por ciento de los médicos de atención primaria y el 20% de los gastroenterólogos prescriben los
IBP de manera subóptima, ya sea a la hora de acostarse o sin relación con la ingesta de
alimentos; Esta es la causa más común de falla de PPI. 115
La gastritis autoinmune es un trastorno inflamatorio de la mucosa oxíntica a menudo asociada con
autoanticuerpos de células antiparietales dirigidos contra H + K + -ATPasa con pérdida subsiguiente
de células parietales. 116 H + K + -ATPasa es un autoantígeno importante en un subconjunto de
pacientes infectados con HP, y estos anticuerpos pueden jugar un papel en el desarrollo posterior
de la gastritis atrófica. Se postula que los anticuerpos se adquieren debido al mimetismo
molecular entre el lipopolisacárido HP y la H + K + -ATPasa, los cuales contienen epítopos de
Lewis. 117Curiosamente, una proporción de pacientes con úlcera duodenal, aproximadamente el
20%, también tienen anticuerpos de células antiparietales. Estos pacientes tienen gastritis corporal
más grave, niveles más altos de gastrina y disminución de la producción pico de ácido en
comparación con pacientes con úlcera duodenal sin anticuerpos. 118

Canales apicales
La secreción de protones se produce en la célula parietal al intercambiar H + por K + a través de
H + K + -ATPase. Esto se combina con la extrusión de Cl - a través de un canal de cloruro apical y K +
a través de un canal de potasio apical. La secreción de protones de células parietales se ve afectada
por (1) desactivación de KCNE2, un gen que codifica subunidades de dominio transmembrana
únicas que regulan la función de los canales de potasio controlados por voltaje, 119 y (2) inhibición
de la fibrosis quística regulador de conductancia transmembrana, un cloruro regulado por cAMP
Canal presente en las células parietales. 120Estos canales pueden proporcionar objetivos para el
desarrollo de nuevos fármacos antisecretores. Por ejemplo, AZD0865 (8- [2,6-dimetilbencil)
amino] -N- (2-hidroxietil) -2,3-dimetilimidazo [1,2-α] piridina- (6-carboxamida), un medicamento
que inhibe la H + K + -ATPasa por la unión competitiva con potasio en o cerca del sitio de unión a
potasio de la enzima, puede tener un inicio más rápido y una duración más prolongada que los IBP
y cura la esofagitis de manera efectiva. 121

Respuesta integrada a una comida: interacción de los mecanismos

neuronales, paracrinos y hormonales
Los estímulos que se originan dentro y fuera del estómago convergen en las neuronas eferentes
gástricas que son los reguladores primarios de la secreción de ácido. Las neuronas efectoras
comprenden neuronas colinérgicas y 3 tipos de neuronas no colinérgicas: las neuronas GRP, VIP y
PACAP. Las neuronas actúan sobre las células diana directa e indirectamente al regular la
liberación de gastrina, histamina, somatostatina y ANP ( Figura 2 , Figura 4 ).

Durante el estado basal, la secreción de ácido se mantiene a un nivel económico bajo por la
restricción inhibitoria continua ejercida por la somatostatina en la célula G (gastrina) en el antro y
en la ECL (histamina) y la célula parietal (ácido) en el fondo / cuerpo . Durante la ingesta de
alimentos, la secreción máxima puede lograrse eliminando la influencia inhibitoria de la
somatostatina mientras que al mismo tiempo estimula directamente la secreción de ácido y
gastrina. Esto se logra, en gran parte, mediante la activación de las neuronas colinérgicas ( Figura
4). La anticipación de una comida activa las neuronas centrales cuya entrada se transmite a través
del nervio vago a las neuronas colinérgicas intramurales gástricas. En el fondo / cuerpo, la ACh,
liberada de las neuronas colinérgicas, estimula la célula parietal directamente, así como
indirectamente, eliminando la influencia paracrina inhibitoria de la somatostatina en las células
parietales y ECL. 53 , 122 El aumento resultante en la histamina estimula la secreción de ácido
directamente a través de los receptores H 2 en la célula parietal e indirectamente a través de
los receptores H 3 que median la supresión de la secreción de somatostatina ( Figura 4). 53 , 123 Así, la
histamina, actuando vía H 3.receptores, amplifica la capacidad de los secretagogos para estimular la
secreción de ácido mediante la supresión de la secreción de somatostatina. El efecto neto de las
neuronas colinérgicas es la supresión de toda la influencia inhibitoria de la paracrina (es decir, la
somatostatina) y el aumento de las influencias estimuladoras de la paracrina (es decir, la histamina
que actúa a través de losreceptores H 2 ) en las células parietales. Existe alguna evidencia de que
PACAP, un miembro de la superfamilia de péptidos reguladores de glucagón / VIP, puede
participar en la regulación de la secreción de ácido, pero su función fisiológica precisa en esta
región del estómago es incierta. 30 , 124 , 125PACAP está presente en los nervios de la mucosa gástrica y
es capaz de liberar histamina de las células ECL y la somatostatina de las células D. Se ha
informado que el efecto neto de PACAP exógeno sobre la secreción de ácido es estimulación o
inhibición, dependiendo de las contribuciones relativas de la histamina liberada y la somatostatina
en cada preparación. 124 , 126 , 127

En el antro, las neuronas colinérgicas estimulan la secreción de gastrina directa e indirectamente

al suprimir la secreción de somatostatina ( Figura 4 ). 37 , 38 , 41 , 128 , 129 , 130 , 131 , 132 , 133 , 134 , 135 , 136 , 137 , 138 , 139 Esto se logra
mediante un efecto inhibidor directo de la ACh sobre la secreción de somatostatina, así como un
efecto inhibitorio indirecto mediado por supresión de la secreción de ANP ( Figura 4 ). 30 , 125 , 140 En
concentraciones fisiológicas, la gastrina estimula las células parietales indirectamente al aumentar
la secreción de histamina. 141 , 142 Además, la proteína activa las neuronas de GRP que estimulan
directamente la secreción de gastrina (Figura 4).

A medida que la comida vacía el estómago, se activan varias vías paracrinas y neurales para
restablecer la influencia inhibitoria de la somatostatina en el fondo / cuerpo y el antro y, por lo
tanto, restringir la secreción de ácido ( Figura 4 ). Primero, se activa una vía paracrina estimulante
que une la gastrina a las células de somatostatina del antro que actúa para restaurar la secreción
de somatostatina del antro después de la liberación de la gastrina. 80 Segundo, hay menos
activación de las neuronas colinérgicas por la anticipación de la comida, así como por la proteína y
la distensión. En tercer lugar, a medida que disminuye la distensión, las neuronas VIP se activan de
manera preferencial que estimulan la secreción de somatostatina. 137En cuarto lugar, a medida que
se pierde la capacidad de amortiguación de la comida, las células de somatostatina antral y fundic
/ body se exponen al efecto estimulante completo del ácido luminal. En quinto lugar, la amilina,
liberada de las células D, estimula la secreción de somatostatina. 33 El aumento resultante en la
secreción de somatostatina antral y fúndica atenúa la gastrina y la secreción de ácido y
eventualmente restablece el estado interdigestivo basal. Este estado está marcado por la
restricción continua ejercida sobre G (gastrina), ECL (histamina) y células parietales (ácido) por
células de somatostatina contiguas. Una disminución en esta restricción es suficiente para iniciar
nuevamente la secreción ácida.

Perturbaciones en la secreción ácida inducida por HP

HP coloniza la mitad de la población mundial y es causa de gastritis aguda, gastritis crónica y
ulceración gastroduodenal. La infección aguda da lugar a hipoclorhidria, mientras que la infección
crónica da lugar a hipo o hiperclorhidria ( Figura 5 ). La apreciación de las vías analizadas
anteriormente proporciona cierta información sobre los mecanismos por los cuales la infección
por HP puede conducir a la ulceración. La infección aguda con HP se asocia con
hipoclorhidria. 143 , 144 , 145 , 146 Se cree que la disminución de la secreción de ácido facilita la supervivencia
del organismo y la colonización del estómago. 147El mecanismo por el cual HP inhibe la secreción de
ácido es multifactorial e incluye (1) la inhibición directa de la célula parietal (y quizás la célula ECL)
por un componente del insecto (por ejemplo, vacuolación de citotoxina, lipopolisacárido o factor
inhibidor de ácido) y (2) Inhibición indirecta de la función de las células parietales como resultado
de cambios en las citoquinas y en los mecanismos reguladores hormonales, paracrinos y
neurales. 148 , 149 , 150 , 151 HP inhibe la expresión del gen de la subunidad α de H + K + -
ATPasa humana . 152 También provoca la secreción de al menos 2 citoquinas, interleucina 1β y
factor de necrosis tumoral α, que inhiben directamente la secreción de células parietales. 105En
estudios preliminares, hemos demostrado que HP activa las neuronas sensoriales de CGRP
acopladas a la estimulación de la somatostatina y, por lo tanto, a la inhibición de la gastrina, la
histamina y la secreción de ácidos. 153
Figura 5
Modelo que ilustra las consecuencias de la infección por H. pylori en la secreción de ácido
gástrico. La infección aguda se asocia con un aumento de la somatostatina ( SST ) y, por lo
tanto, disminuye la gastrina y la secreción de ácido. La mayoría de los pacientes con
infección crónica manifiestan una pan gastritis y también muestran una disminución de la
secreción de ácido. En contraste, una minoría de pacientes con infección crónica
manifiestan una gastritis predominante en el antro y están predispuestas a la enfermedad de
úlcera duodenal. Estos pacientes exhiben una disminución en la somatostatina y un
aumento recíproco en la gastrina y la secreción de ácido.

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La infección crónica con HP puede estar asociada a una disminución o aumento de la secreción de
ácido, dependiendo de la gravedad y la distribución de la gastritis ( Figura 5 ). 154 La mayoría de los
pacientes con infección crónica por HP manifiestan una pangastritis y producen cantidades de
ácido menos de lo normal. 155 Se cree que la secreción ácida reducida, al inicio, se debe a la
inhibición funcional de las células parietales por los productos de HP en sí o, más probablemente,
por los productos del proceso inflamatorio, como se explicó anteriormente para la infección
aguda 156 , 157 ; Esto suele ser reversible tras la erradicación del error. 158 , 159 ,160En tales pacientes, la HP
puede ser protectora contra la ERGE, el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico, así
como aumentar el efecto antisecretor de los IBP. 161 , 162 Por el contrario, la hipersecreción ácida de
rebote ocurre en pacientes con HP erradicados cuando se suspenden los IBP, y esto puede
desencadenar o exacerbar la ERGE, particularmente en pacientes con hernias hiatales
grandes. 163 , 164 La hipersecreción ácida dura por lo menos 8 semanas y se debe a los aumentos
inducidos por la hipergastrinemia en las masas de células parietales y ECL. 165 Con el tiempo, puede
ocurrir atrofia de las glándulas oxínticas con pérdida de células parietales, lo que resulta en
aclorhidria irreversible.

Aproximadamente entre el 10% y el 15% de los pacientes con infección crónica por HP tienen una
inflamación predominante del antro. Estos pacientes, que están predispuestos a la úlcera
duodenal, producen mayores cantidades de ácido como resultado de la reducción del contenido
de somatostatina en el antro y la secreción elevada de gastrina basal y estimulada ( Figura
5 ). 166 , 167 , 168 El mecanismo por el cual no se conoce es disminución de la secreción de somatostatina
pero puede implicar citoquinas inducidas por la inflamación y / o la producción de histamina Nα-
metilo, un selectiva H 3 agonista de los receptores, por HP. 169 , 170 Uno puede especular que el H 3El
agonista del receptor podría difundirse a través de la mucosa antral para interactuar con
los receptores H 3 en las células de somatostatina del antro, lo que provoca la inhibición de la
secreción de somatostatina y, por lo tanto, la estimulación de la secreción de gastrina. 54 Gastrin, a
su vez, estimula la secreción de histamina de las células ECL, lo que lleva a una secreción de ácido
mejorada. Tanto la interleucina-8 como el factor activador de plaquetas están regulados al alza en
la mucosa infectada por HP y son capaces de estimular la liberación de gastrina de las células G
aisladas de conejos y caninos. 171 , 172

Úlcera duodenal
Los pacientes con úlcera duodenal, como grupo, han aumentado la producción de ácido basal y
estimulada. En consecuencia, el control del ácido siempre ha sido fundamental para la gestión. Los
antiácidos fueron el primer enfoque terapéutico utilizado, pero, para neutralizar adecuadamente
el ácido luminal, tuvieron que ser dosificados con frecuencia, lo que llevó al incumplimiento y a los
efectos adversos. 173 , 174 Se usaron medicamentos anticolinérgicos para retrasar el vaciamiento
gástrico y, por lo tanto, prolongar el efecto local de los antiácidos. 173 Sin embargo, estos
compuestos no fueron selectivos en sus acciones antimuscarínicas y causaron efectos adversos
gastrointestinales, urinarios, del sistema nervioso central y visuales. Antimuscarínicos
potencialmente más selectivos, como pirenzipina con mayor M 1La selectividad y menos efectos
adversos inespecíficos se utilizaron en Europa, pero nunca estuvieron disponibles comercialmente
en los Estados Unidos. 175

Aunque los antiácidos con una alta capacidad neutralizante administrados 1 y 3 horas después de
las comidas y a la hora de acostarse podrían acelerar la curación de la úlcera, el régimen no alivió
el dolor mejor que con el placebo. 176 Debido a que los antiácidos no podían curar la enfermedad de
la úlcera, la recurrencia y las complicaciones eran comunes. Estos problemas se abordaron con
cirugía, cuyo objetivo era reducir la secreción de ácido. La cirugía menos extensa incluyó la
realización de una vagotomía para denervar el área del estómago que produce ácido junto con un
"procedimiento de drenaje", ya sea una piloroplastia o una gastroenterostomía. La cirugía de
úlcera más extensa incluyó la combinación de vagotomía con antrectomía, esta última para
eliminar la gastrina, el principal estimulante hormonal de la secreción de ácido. 177El abordaje
quirúrgico más extenso fue la resección gástrica subtotal. A veces, los pacientes se sometieron a
pruebas secretoras de ácido preoperatorias y, si se documentaron niveles altos de ácido, se realizó
una cirugía de resección más extensa. De hecho, en general se pensó que el éxito de la "cura"
quirúrgica de la úlcera duodenal estaba relacionado con la compleción de la vagotomía y el grado
de resección gástrica. 173 , 178 Desafortunadamente, la cirugía demostró no ser definitiva (tasa de
recurrencia del 1% al 10%) y produjo su propio conjunto de problemas que incluyen estasis
gástrica, deficiencias nutricionales, función intestinal alterada, gastritis por reflujo biliar y
esofagitis, y cáncer de restos gástricos.

El desarrollo de la cimetidina, la primera H2RA, marcó el comienzo de una nueva era en el manejo
de las úlceras. 179 Píldoras, por primera vez, podrían mejorar la curación de la úlcera al menos tan
bien como los antiácidos engorrosos. Las HRA bloquearon tanto la secreción de ácido impulsada
por histamina como la provocada por la gastrina, cuya acción está mediada principalmente por la
liberación de histamina de las células ECL. 180 , 181 H2RA se administraron inicialmente 4 veces al día,
luego dos veces al día y, finalmente, una vez al día. El hecho de que las úlceras sanarían
rápidamente, incluso con una administración diaria antes de acostarse, llamó la atención sobre la
importancia del ácido nocturno en la patogénesis de la úlcera duodenal. 9Los estudios sugirieron
que la cicatrización de la úlcera se relacionaba con el control nocturno del ácido: el mantenimiento
del pH intragástrico> 3, un punto final farmacológico que se logra de manera fácil y predecible con
los ARH2. 8Además de curar la úlcera duodenal, quedó claro que la dosificación diaria continua de
H2RA a la hora de acostarse podría prevenir la recurrencia de la úlcera. 182La curación de una úlcera
con 8 semanas de "dosis completa" seguida de un tratamiento indefinido con "media dosis" de
H2RA a la hora de acostarse se convirtió en el nuevo estándar de oro para el tratamiento de la
úlcera duodenal. La cirugía electiva para reducir el ácido se volvió menos común. Sin embargo, el
cumplimiento por parte del paciente de la medicación supresora de ácido a largo plazo,
especialmente cuando los síntomas ya no requirieron la dosificación, en ocasiones fue subóptimo
y dio lugar a recurrencia de úlceras y complicaciones, aunque en un grado mucho menor al
observado en la era "BC" (antes de la cimetidina) . Fueron estos pacientes los que fueron remitidos
para cirugía reductora de ácido, principalmente vagotomía "de células parietales" altamente
selectiva. 183 , 184

El manejo de los trastornos ácidos se revolucionó cuando los IBP estuvieron

disponibles. 185 , 186 Debido a que los IBP inhiben directamente la bomba de ácido, son capaces de
reducir la secreción de ácido basal y estimulada independientemente del estímulo. Son mucho
más efectivos para controlar el pH intragástrico que los ARH2 y se ha demostrado que son más
efectivos para curar la úlcera duodenal y prevenir la recurrencia. 187

Ahora se reconoce que la mayoría de los casos de úlcera duodenal se deben a una infección con
HP, y HP es responsable de las perturbaciones en la secreción de ácido observada en pacientes con
úlcera duodenal. La producción de ácido pico estimulada por pentagastrina, un indicador de la
masa celular parietal funcional, aumenta en los pacientes con úlcera duodenal infectada por HP, al
igual que la producción de ácido pico estimulada por GRP, un indicador de la respuesta funcional
del estómago a la gastrina endógena. 168 , 188 , 189 Se piensa que la supresión de la secreción de
somatostatina por la infección puede ser la causa principal de estos cambios ( Figura 4 , Figura
5). La erradicación de HP restaura la somatostatina, así como la gastrina basal y estimulada y la
secreción de ácido, con el tiempo, a la normalidad en la mayoría de los individuos, lo que
proporciona una cura permanente para la enfermedad de la úlcera duodenal. 167 , 168 , 188 , 190 , 191 , 192

Úlcera gástrica
En contraste con la úlcera duodenal, los pacientes con úlcera gástrica, como grupo, presentan una
producción de ácido estimulada y basal normal o disminuida. Esto sugiere que la defensa de la
mucosa gástrica alterada puede ser el principal culpable y puede explicar la propensión a que se
produzca una úlcera inducida por AINE en el estómago. Las úlceras gástricas se han clasificado de
acuerdo con su localización y asociación concomitante con la úlcera duodenal. 193Las úlceras de tipo
I se producen en el cuerpo gástrico y generalmente se caracterizan por una baja secreción de
ácido, especialmente durante la noche. Estos hallazgos pueden reflejar un mayor grado y una
inflamación más generalizada de la mucosa de la mucosa oxíntica con una masa celular parietal
funcional reducida. Las úlceras tipo II se producen en el antro y se caracterizan por una secreción
de ácido baja, normal o alta. Las úlceras de tipo III se producen dentro de los 3 cm del píloro,
comúnmente acompañan a la úlcera duodenal y se caracterizan por una alta producción de
ácido. Las úlceras de tipo IV se producen en la cardia gástrica y se caracterizan por una baja
secreción de ácido. 194Por lo tanto, parece que cuanto más distante esté una úlcera gástrica del
píloro, más probable será la secreción de ácido. Este concepto formó la base de la cirugía de úlcera
gástrica, en la que las úlceras distales se trataron tradicionalmente mediante resección / drenaje y
vagotomía, mientras que las lesiones más proximales se trataron con resección sola. 4 , 195

La terapia médica para la úlcera gástrica consiste en eliminar el agente dañino (p. Ej., AINE o HP) e
inhibir la secreción de ácido. 187 , 196 , 197 La curación se correlaciona con la duración de la terapia
inhibidora de ácido en lugar del grado de supresión ácida durante el día o la noche. 198 Por lo tanto,
a pesar de los perfiles de ácido más bajos en el contexto de la úlcera gástrica, los H2RA y los IBP
suelen recetarse durante períodos más prolongados (8–12 semanas) y en dosis más altas
(generalmente dosis doble) que para la úlcera duodenal para asegurar la curación. 187A diferencia
de la úlcera duodenal, las úlceras gástricas pueden ser malignas, especialmente en el contexto de
HP y aclorhidria. Por lo tanto, las úlceras gástricas deben ser biopsiadas y la curación
documentada. La recurrencia se puede prevenir evitando los AINE, erradicando el HP y / o la
terapia antisecretora de mantenimiento. Como se mencionó anteriormente, la secreción de ácido
puede aumentar después de la eliminación de HP. 160
Las “úlceras por estrés” se ubican más comúnmente en el estómago proximal, ocurren en el
contexto de una enfermedad crítica y falla orgánica múltiple, y se cree que son el resultado de la
isquemia de la mucosa y la defensa de la mucosa alterada. 199 Este último es fundamental para la
patogenia de la úlcera por estrés, por lo que se tratará con más detalle en una revisión posterior
de la defensa de la mucosa. A pesar de que la secreción ácida es variable, los medicamentos
antisecretores, al mejorar el desequilibrio entre los factores agresivos y defensivos, previenen las
úlceras por estrés y la complicación de la hemorragia. 199 , 200 , 201 , 202

GERD
Con la disminución de la prevalencia de la enfermedad ulcerosa, la ERGE se ha convertido en el
trastorno relacionado con el ácido más importante. 203 , 204 Debido a que su patogenia involucra ácido
en el lugar equivocado, en lugar de demasiado ácido, los tratamientos han incluido la elevación de
la cabecera de la cama, agentes espumantes, medicamentos para mejorar la presión del esfínter
esofágico inferior y cirugía antirreflujo; desafortunadamente, casi todas las cirugías son a menudo
ineficaces. 205 En consecuencia, el tratamiento médico de la ERGE se ha centrado en la inhibición
ácida, específicamente manteniendo un pH> 4 en el esófago durante la mayor parte del día y
especialmente durante la noche. 18 , 206Este objetivo se logra mejor con los IBP porque los antiácidos
tienen una duración de acción corta, y el uso crónico de ARH2 conduce a la taquifilaxis. 207

Los PPI son superiores a los H2RA para tratar la acidez estomacal y curar la esofagitis
erosiva. 21 , 208 , 209 Los grados C y D más severos de la esofagitis erosiva, los grados C y D de Los
Ángeles, son más difíciles de curar y pueden requerir una duración más prolongada del
tratamiento y dosis más altas de IBP. 21 , 210 Dicha respuesta a la dosis para el control de los síntomas
es menos evidente, especialmente en la enfermedad por reflujo no erosivo. 211 , 212 Además, extender
la duración de la terapia o aumentar la dosis en "no respondedores" no necesariamente mejorará
la eficacia del tratamiento.

El reflujo ácido nocturno o supino se ha relacionado con esofagitis más severa, ERGE complicada y
manifestaciones de reflujo extraesofágico. 213 La secreción de ácido nocturno es baja en volumen
pero altamente concentrada y puede ser difícil de inhibir con un tratamiento PPI una vez al
día. 214 Avance de ácido nocturno, una situación en la que el pH intragástrico (no intraesofágico)
cae y permanece <4 durante más de 1 hora durante la noche, ocurre en el 73% de los pacientes
con ERGE y voluntarios normales. 215Se han propuesto varias estrategias para manejar el ácido
durante la noche, incluida la administración del PPI una vez al día antes de la cena, la
administración dos veces al día del PPI (antes del desayuno y la cena), la adición de un H2RA a la
hora de acostarse a un régimen de PPI una o dos veces al día, o la prescripción de una liberación
inmediata PPI a la hora de acostarse. 216 , 217 Aunque estos enfoques son exitosos en diversos grados
en el control de la secreción nocturna de ácido, ninguno ha demostrado de manera concluyente
que mejore los resultados de la ERGE a corto o largo plazo.

La ERGE es una afección crónica que requiere tratamiento a largo plazo en la mayoría de las
personas. El mantenimiento de la supresión del ácido parece ser el enfoque médico más efectivo a
largo plazo. Al igual que con la curación aguda, la prevención de recaídas se logra mejor con IBP,
ya que la dosis completa es mejor que la mitad de la dosis. 19 En pacientes que experimentan
síntomas de ERGE innovadores, se debe enfatizar el cumplimiento, el momento apropiado de los
medicamentos y las modificaciones en el estilo de vida. Una vez que la acidez estomacal está bajo
control, muchos pacientes tomarán sus medicamentos a pedido en lugar de hacerlo diariamente,
según lo prescrito. 218 Otros toman los PPI de manera inapropiada, es decir, entre las comidas o
antes de acostarse. 219 Como se mencionó anteriormente, los IBP son más efectivos cuando se
toman antes de las comidas. 114

El papel de la erradicación de HP en el manejo de la ERGE sigue siendo controvertido, y no hay

ninguna razón convincente para evaluar la HP en pacientes con ERGE. 220 Es poco probable que la
cura de la infección tenga un impacto positivo en los síntomas, y existe evidencia de que en
realidad podría empeorar los síntomas. 221 La mayoría de los pacientes con infección crónica por HP
manifiestan una pangastritis y producen cantidades de ácido menos que lo normal. En estos
pacientes, la infección por HP en realidad puede proteger contra la ERGE (también, el esófago de
Barrett y el adenocarcinoma de esófago), y la erradicación puede aumentar la secreción de
ácido. 161 , 222 , 223HP no solo puede proteger contra la GERD, sino que puede hacer que la GERD sea
más sensible al tratamiento al aumentar el efecto inhibidor de los ácidos de los IBP. 224 Por lo tanto,
la erradicación de HP tiene el potencial de aumentar la secreción de ácido y disminuir la eficacia
de los IBP, lo que dificulta el control de la ERGE. 160 , 223

Hipersecreción de ácido gástrico

Hay una serie de afecciones poco comunes en las que la secreción de ácido gástrico es
anormalmente alta y se desarrollan úlceras. En pacientes con mastocitosis sistémica, los niveles
altos de histamina, como consecuencia del aumento en el número de mastocitos, estimulan
continuamente las células parietales para secretar ácido. 225Cuando una porción de antro gástrico
se retiene en el remanente aferente después de la antrectomía con anastomosis Billroth II, se
baña en secreciones alcalinas que conducen a una disminución de la secreción de somatostatina,
hipergastrinemia, aumento de la producción de ácido y úlceras anastomóticas. 78 , 96 , 226La
hipersecreción ácida también puede deberse a una hipercalcemia crónica de cualquier causa, ya
que el calcio estimula directamente la secreción de gastrina de las células G humanas y la
secreción de ácido de las células parietales. 227 , 228

La condición hipersecretora ácida mejor caracterizada es ZES. 17 , 229 ZES es causada por un tumor
productor de gastrina (gastrinoma) que resulta en hipersecreción de ácido gástrico. La gastrina,
sintetizada por el tumor, se secreta en el torrente sanguíneo donde se une a la CCK 2.Receptores de
células ECL parietales y que contienen histamina que producen ácido para inducir la secreción y la
proliferación. El correlato clínico de la proliferación es la hipertrofia rugal con prominentes
pliegues gástricos. Debe sospecharse ZES en pacientes con esofagitis erosiva refractaria, úlceras
pépticas múltiples, úlceras en el duodeno o yeyuno distal, úlceras complicadas, úlceras
recurrentes después de una cirugía reductora de ácido, úlceras asociadas con diarrea y
antecedentes familiares de MEN-1 o cualquiera de Las endocrinopatías asociadas a MEN-
1. 230Aproximadamente el 25% de los pacientes con ZES tienen MEN-1, un trastorno autosómico
dominante caracterizado por tumores endocrinos pancreáticos, adenomas hipofisarios e
hiperparatiroidismo; en este último, la hipercalcemia puede estimular aún más la secreción de
ácido. La diarrea puede ser un síntoma prominente, que ocurre en el 65% de los pacientes con
ZES, y se debe al gran volumen de ácido, que inactiva la lipasa pancreática y daña la mucosa de
absorción del intestino delgado proximal.

El diagnóstico de gastrinoma incluye el radioinmunoensayo de gastrina sérica, la prueba de

estimulación con secretina y, más recientemente, la gammagrafía con receptor de somatostatina y
la ecografía endoscópica. La base de la prueba de la secretina es que normalmente, en el antro, las
células de somatostatina restringen tónicamente la secreción de gastrina de las células G. La
secretina estimula la célula G directamente y, al mismo tiempo, inhibe la célula G indirectamente
al estimular la secreción de somatostatina; El efecto de este último domina, y la gastrina no es
estimulada. Debido a que el gastrinoma no contiene células de somatostatina acopladas
funcionalmente, el efecto de la secretina es únicamente la estimulación de la secreción de gastrina
del tumor. 231 , 232 , 233Después de un ayuno nocturno, se administran por vía intravenosa 0,4 μg / kg de
secretina durante 1 minuto. Se obtienen dos valores de referencia y luego se recoge la sangre a los
1, 2, 5, 10 y 30 minutos. Un aumento en la gastrina de más de 200 pg / ml sobre el valor de
preinyección indica ZES; más del 90% de los pacientes con ZES exhiben un aumento de gastrina a
los 2 o 5 minutos. Casi todos los gastrinomas contienen receptores de somatostatina, y la
gammagrafía de receptores de somatostatina con [ 111 In-DPTA-Dphe1] -octreotida se considera el
estudio de localización inicial de elección, con una sensibilidad del 71% y una especificidad del 86%
para tumores primarios y un 92% de detección de enfermedad metastásica . 234 , 235

La gastrectomía total, inicialmente el tratamiento de elección para prevenir complicaciones

potencialmente mortales, se ha abandonado en favor de la terapia antisecretora y la resección
quirúrgica selectiva del gastrinoma. Los H2RA representaron la primera terapia médica viable para
controlar la hipersecreción ácida. Desafortunadamente, se requerían dosis cada vez mayores y la
supresión ácida a menudo era inconsistente. En consecuencia, la enucleación del gastrinoma o la
vagotomía de células parietales a menudo se añadía para suprimir la secreción de ácido. El
objetivo de la terapia antisecretora es reducir la secreción de ácido a menos de 10 mEq / h (<5
mEq / h si el paciente se sometió a una cirugía gástrica previa para reducir el ácido) según lo
medido 1 hora antes de la siguiente dosis. 230Hoy en día, los IBP son las terapias antisecretoras de
elección y pueden controlar la secreción de ácido y prevenir complicaciones en la mayoría de los
pacientes con ZES, aunque pueden ser necesarias dosis muy altas de medicamentos (por ejemplo,
omeprazol 120 mg / día), especialmente en pacientes con HOM. 1. 236

Seguridad de la supresión ácida

La supresión ácida sigue siendo la principal estrategia médica para tratar los trastornos ácido-
pépticos. Durante décadas, millones de pacientes han neutralizado o inhibido sus ácidos de
manera efectiva y segura primero con antiácidos, luego con H2RA y ahora con IBP. Debido a que
los antiácidos rara vez se usan más como terapia primaria para los trastornos relacionados con el
ácido, sus efectos adversos, incluida la diarrea; estreñimiento; interferencia con la absorción de
drogas; y las alteraciones raras, metabólicas y de las bases ácidas son solo de importancia
histórica. 6 , 237

Los ARH2 son generalmente bien tolerados y se observan efectos adversos en el 1,5% de los
pacientes tratados, en comparación con el 1,2% de los pacientes tratados con placebo. 181 Los
efectos adversos raros incluyen confusión mental (<0.2%), ginecomastia, nefritis intersticial
(0.001%), interferencia en la absorción de fármacos que requieren un ambiente ácido como
ketoconazol e itraconazol e interacciones con el citocromo P450. Aunque la cimetidina es capaz de
inhibir la actividad catalítica de una o más enzimas del citocromo P450 (CYP1A2 y CYP2C19), las
interacciones farmacológicas clínicamente significativas son muy raras.

Los IBP son medicamentos seguros, pero se han expresado inquietudes con respecto a los posibles
efectos adversos relacionados con la hipergastrinemia, la hipersecreción ácida de rebote, la
malabsorción, la infección y las interacciones farmacológicas. Desde la introducción del omeprazol,
existía la preocupación de que la hipergastrinemia inducida por el IBP podría tener efectos
adversos. En ratas, las células ECL, bajo la estimulación de la gastrina, evolucionan a través de
hiperplasia a displasia y eventualmente a tumores carcinoides. 84 , 238 , 239 Los humanos responden a
una disminución del ácido luminal con un aumento menor en la gastrina sérica que en las ratas y
no desarrollan carcinoides gástricos a menos que aparezcan gastritis atrófica severa (anemia
perniciosa) o ZES asociada con MEN-1. 240 , 241Existe la posibilidad de que la hipergastrinemia pueda
ejercer efectos tróficos fuera del estómago e influir en el crecimiento de células premalignas y
malignas porque los receptores CCK 2 se han identificado en una variedad de tejidos, incluido el
esófago de Barrett, el estómago, el páncreas y el colon, así como en cánceres derivados. de estos y
otros tejidos (adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático,
tumores neuroendocrinos, adenocarcinoma de colon, cáncer medular de tiroides, cáncer de
pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma y cáncer de ovario estromal). 242 , 243 , 244 , 245Aunque no
hay pruebas convincentes de que la hipergastrinemia por sí misma induzca una neoplasia, existe la
posibilidad de que pueda acelerar el crecimiento y la invasividad de los cánceres que albergan a
sus receptores. 70 , 246 , 247 , 248 , 249

En los seres humanos, hay una hipersecreción de rebote prolongada en individuos HP negativos
después de la interrupción de un PPI, con aumentos tanto en la producción de ácido basal como
en la máxima. 163 , 165 , 250 El fenómeno ocurre después de un tratamiento de tan solo 2 meses y dura al
menos 2 meses después de que se interrumpe el IBP. Se cree que la fisiopatología se debe al
efecto trófico ejercido por la gastrina sobre las células ECL que contienen histamina, lo que lleva a
su hiperplasia e hipertrofia. 83 , 251 , 252 La razón por la que el fenómeno no se produce en individuos HP
positivos puede deberse al hecho de que tanto la HP como las citoquinas inducidas por el
infiltrado inflamatorio inhiben la secreción de ácido y, por lo tanto, enmascaran el
rebote.148 , 149 , 151 , 154 , 156 La relevancia clínica de la hipersecreción de rebote es que los pacientes
pueden volverse fisiológicamente adictos a los IBP. Es decir, el aumento de la secreción de ácido
después de la interrupción de los IBP puede inducir o exacerbar trastornos ácido pépticos como la
ERGE y la dispepsia, lo que hace que los pacientes reanuden el tratamiento antisecretor. Una
forma de evitar que esto suceda podría ser, en lugar de una interrupción brusca, reducir el PPI y
cambiar a dosis reducidas de H2RA durante un período de 2 meses.

La hipoclorhidria crónica inducida por los IBP podría interferir con la absorción de nutrientes como
la vitamina B-12, el hierro y el calcio. Varios informes indican que el uso crónico de los IBP puede
resultar en niveles bajos de vitamina B-12, probablemente al impedir la liberación de B-12 de los
alimentos inducida por el ácido. La cantidad diaria recomendada de B-12 es de 2 μg / día, y las
reservas corporales totales son de 2,5 mg. La deficiencia de vitamina B-12 debido a los IBP es rara,
probablemente porque la secreción de ácido no está completamente inhibida y el cuerpo tiene
reservas relativamente grandes. 253 , 254 , 255

Se cree que el ácido facilita la absorción de hierro en la dieta. La exposición al ácido libera el hierro
hemo de su apoproteína y convierte el hierro no hemo, que se encuentra en gran parte en forma
de hidróxido férrico, en la forma ferrosa absorbible. Los IBP se han utilizado para disminuir la
absorción de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria. 256 A pesar del hecho de que el
hierro medicinal está en forma ferrosa, hay un solo informe de 2 pacientes en los que la
deficiencia de hierro no respondió al tratamiento hasta que se suspendieron los IBP. 257

En un estudio reciente basado en la población, la terapia a largo plazo con IBP se implicó como
causa de fracturas de cadera en mujeres mayores. 258 Aunque el riesgo relativo de fracturas
aumentó con la dosis y la duración de la supresión ácida, el riesgo absoluto de fracturas se
mantuvo muy bajo. La base de esto no se conoce, pero puede implicar una interferencia con la
absorción de calcio o el metabolismo óseo. 259 Este hallazgo requiere confirmación antes de que se
recomiende a los pacientes que reciben beneficios de los IBP que los detengan.

El ácido gástrico protege contra el sobrecrecimiento bacteriano y la infección

entérica. 260 , 261 , 262 , 263 Dos estudios epidemiológicos recientes han implicado a los IBP como un factor
de riesgo para el desarrollo de la comunidad, así como a la enfermedad asociada con Clostridium
difficile adquirida en el hospital . 264 , 265 por ingerir C. difficilelas esporas no son susceptibles a la
destrucción por el ácido, estos hallazgos pueden no representar causa y efecto verdaderos. Es
probable que el hallazgo se haya visto confundido por el hecho de que los pacientes que
recibieron IBP tenían más probabilidades de estar más enfermos y más susceptibles a la infección
cuando estaban expuestos a los antibióticos. Un argumento similar puede ser avanzado para la
asociación entre los medicamentos supresores de ácido y la neumonía adquirida en la
comunidad. 266 , 267 En estos estudios, los factores de confusión como la enfermedad pulmonar
concomitante y la ERGE grave, que podrían predisponer a la neumonía, no se controlaron.

Todos los IBP son metabolizados por la familia de enzimas del citocromo P450. Hubo cierta
preocupación de que el omeprazol y otros IBP, a través de la inhibición de ciertas enzimas del
citocromo P450, podrían aumentar la vida media de ciertos medicamentos como la teofilina, la
fenitoína, el diazepam y la warfarina. 268 , 269 , 270 Debido a que los IBP se encuentran en el torrente
sanguíneo durante un tiempo relativamente corto (vida media plasmática, aproximadamente 1
hora) y son inhibidores relativamente débiles del citocromo P450, las interacciones farmacológicas
clínicamente relevantes son extremadamente raras (<0,1 por millón de paquetes ) y no
constituyen un riesgo clínico importante. 271

Conclusión
El ácido gástrico sigue siendo un importante factor patógeno para una variedad de trastornos
gastrointestinales superiores comunes. Con el tiempo, la prevalencia, así como el manejo de estos
trastornos ha cambiado. Las generaciones de gastroenterólogos y cirujanos midieron la
producción de ácido y adaptaron el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de la úlcera
péptica basándose en los resultados. El manejo de estos trastornos ha sido revolucionado por la
introducción de potentes medicamentos antisecretores y la comprensión del papel de HP en su
patogénesis. Como resultado, la medición cuantitativa de la secreción de ácido gástrico, en su
mayor parte, se ha vuelto obsoleta. Sin embargo, la secreción de ácido gástrico y su inhibición
seguirán siendo importantes para la gastroenterología como especialidad, al menos en el futuro
previsible. ¿Hemos alcanzado el cenit en nuestra comprensión de la fisiología del ácido gástrico y
el desarrollo de tratamientos farmacológicos para los trastornos ácido-pépticos? No lo
creemos. Estos trastornos siguen siendo importantes, y aún hay mucho por descubrir por los
futuros investigadores clínicos y básicos.