SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA

Departamento de Química Orgánica

Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia
Universidad de San Carlos de Guatemala
 Polaridades de algunos grupos
• Observe la polaridad de los grupos que
estamos estudiando: Halogenuros de Alquilo,
éteres y alcoholes).
 Entonces son sitios electrofílicos
• Estos sitios pueden ser atacados
entonces por un nucleófilo; son sitios
electrofílicos.

Nu -
 En la siguiente molécula

• ¿Dónde hay sitios electrofílicos?

Br O

Cl
OH
 REACCIONES DE HALOGENUROS Y
DE ALCOHOLES

• Las reacciones típicas son sustituciones

nucleofílicas por la naturaleza del enlace.

A la capacidad de un
H + - nucleófilo de atacar
C Br a un carbono sp3
H deficiente en
H electrones se le
llama nucleofilia
 Sustitución Nucleofílica

CC +N u CC +X
HX HN u
• El átomo de halógeno es reemplazado por
otro grupo en un carbono sp3
• Esto es por que el halógeno es más
electronegativo que el carbono y el enlace C-
X, O o N se rompe y queda X-, O- “o” N-.
• El grupo que reemplaza al grupo saliente es
un nucleófilo.
 ELIMINACIÓN

C C + Nu C C + X + HNu
H X

• Lo que pasa ahora es que una base roba

un protón adyacente al halógeno.
• Se forma un enlace pi: es decir, el
producto es un alqueno.
 Sustitución Nucleofílica (SN2)

• Sustitución Nucleofílica Bimolecular

(Bimolecular por que la v=K[Nu][RX])
• Reacción Concertada: Mientras el nuevo
enlace se forma, el viejo se rompe al
mismo tiempo.
• Ocurre inversión de Walden.
 Sustitución Nucleofílica Bimolecular

• Reacción de un Paso
• Estado de transición energético
 Veamos nuevamente el mecanismo
• Sustitución nucleofílica bimolecular
requiere ciertas condiciones:

Nucleófilo

Un haluro de Alquilo
Entonces el impedimento estérico es
importante
 Qué tan importante

Velocidades relativas de algunos haluros de alquilo

Haluro de Alquilo Tipo de C Velocidad Relativa
HCH2X metilo 30
CH3CH2X primario 1
CH3CH2CH2X primario 0.4
CH3CH2CH2CH2X primario 0.4
(CH3)2CHX secundario 0.025
(CH3)3CX terciario ~0.00
 SN2: Reactividad del Sustrato
• Carbono Positivo y buen grupo saliente.
• Mientras menos impedimento estérico
más reactivo CH3 > 1rio > 2rio >>> 3(NR)

=>
 Cómo saber quién es un buen grupo
saliente?
• Observemos la siguiente tabla:
 Algunas conclusiones:

El mejor Grupo Saliente es el Yodo y el peor es el Fluor

Los más reactivos son los yoduros de alquilo y los menos

reactivos son los fluoruros de alquilo
 SN2: Fuerza Nucleofílica
• Los nucleófilos fuertes reaccionan más rápido.
• Las bases fuertes son buenos nucleófilos pero
no todos los buenos nucleófilos son básicos
 SN2: Fuerza del Nucleófilo
• Si se tiene pares conjugados ácido base la
base es un nucleófilo más fuerte
OH- > H2O, NH2- > NH3
• La fuerza decrece de izquierda a derecha de
la tabla periódica:
OH- > F-, NH3 > H2O
• La fuerza se incrementa mientras más abajo
se esté de la tabla periódica, por el tamaño
del átomo:
– I- > Br- > Cl-
 SN2: Efecto del solvente
• Un solvente polar prótico decrece la
nucleofilia por formar puentes con el
nucleófilo:
 SN2: Efecto del Solvente
• Es mejor utilizar solvente polares
apróticos, pues estabilizan la carga.
O
O
C CH3
H N C
CH3 H3C CH3
d im eth y lfo rm a m id e a c e t o ne
(DMF)
 SN2: Estereoquímica
• INVERSIÓN DE WALDEN
Inversión???

SN2 occurre con

inversión de la
configuración sobre
un carbono
electrofílico.
Algunos ejemplos:
 Reacciones
• Las reacciones son:
 Sustitución Nucleofílica (SN1)

• Sustitución Nucleofílica Unimolecular

(unimolecular por v=K [RX]
• La Reacción es de dos pasos ya que hay un
carbocatión intermediario.
• No hay inversión hay una mezcla racémica.
 Mecanismo
• Paso I: Formación del Carbocatión (Lento)

+ -
(
CH)
3
3CB
r (
CH)
3
3C+ B
r
 Mecanismo
• Paso II: ataque del nucleófilo

• Paso III (de ser necesario): Pérdida del

protón.
Diagrama de Energía
 Reactividad del sustrato

• Más reactivo es el halogenuro terciario,

pues forma un carbocatión terciario,
mientras que el carbocatión metílico no
reacciona.
• Los halogenuros primarios reaccionan tan
lentamente que prácticamente no
reaccionan.
 Más SN1

• El solvente es polar prótico (agua o etanol)

• El grupo saliente debe ser bueno:

Solventes en la SN1
 Mezcla Racémica

• Como el carbocatión es plano da lugar a que el

nucleófilo entre por ambos lados:
Rearreglo de Carbocatión
 SN2 ó SN1 ?
• Metilo o Primario • Terciario
• Nucleófilo fuerte • Nucleófilo débil
• Solvente polar (solvente)
aprótico • Solvente polar prótico
• Vel = k[haluro][Nuc] • Vel = k[haluro]
• Inversión de Walden • Racemato.
• No rearreglo • Rearreglo de
carbocatión
 Tópico interesante
• En bioquímica las reacciones de sustitucíón
nucleofílica son comunes
 Reacciones SN2
• Síntesis de Éteres de Williamson
 MECANISMO CLAVE

• Es un mecanismo concertado, aunque

puede tener como primer paso la
formación del alcóxido.
 Veamos la retrosíntesis:
• Por ejemplo el isopropil metil éter (éter
isopropilmetílico) puede ser sintetizado por dos vías:

Mejor opción
 Un Factor a tomar en cuenta

• Entonces no se puede realizar de

cualquier manera esta síntesis, en efecto
hay riesgo de Eliminación:
 Ejercicios
• Dibuje el producto de cada reacción y
clasifíquelo como un alcohol, un éter simétrico
o un éter asimétrico.
 Más ejercicios
• Indique el sustrato y el nucleófilo necesarios
para sintetizar los siguientes éteres por la
síntesis de Williamson.
 Para finalizar..
• Dé el producto de las siguientes reacciones:
 Reacciones SN2
• Síntesis de Aminas:
 La reacción se controla
• Todo depende quien esté en exceso (el nucleófilo o el haluro
de alquilo)
• Si se coloca al haluro en exceso será la sal cuaternaria de
amonio y si es el amoníaco será la amina primaria:
 Ejercicio
• Dé los productos de las siguientes
reacciones:
 Reacciones de SN2
• Alargamiento de cadena con alquinos

• El mecanismo es una SN2

• Simplemente es de escoger el tamaño de la

cadena que requiero.
 Ejercicio
• Un químico busca sintetizar 4-decino pero no
cuenta con 1-pentino, para utilizar la reacción
ejemplo anterior, que material puede utilizar?

Solución:
 Recordando series sintéticas
• Pensemos como podemos sintetizar esto:
Más reacciones SN2
Más Reacciones SN2
 Reacciones de SN1
• Los productos son iguales (éteres y alcoholes,
halogenuros) pero el mecanismo es diferente:
• Formación de Alcohol:
Mecanismo de la Formación de
alcoholes por SN1
 Ejemplo
• Cuál es el producto de la siguiente
reacción:
SN1

SN2
 Síntesis de Haluros de Alquilo a
partir de Alcoholes
• Recordando:

• Entonces hay que convertir al OH en una

base débil:
 Cómo se forma un Halogenuro de
alquilo con HX
• El mecanismo puede ser por dos Vías
• La primera y más común es la SN1:
 Otra Vía
• La siguiente vía, menos común, es la SN2
 Qué pasa con el Cloro?
• Necesita catalítico:

• SN1 o SN2???
 TEST de LUCAS
• ZnCl2/HCl y es una prueba para alcoholes.
• El alcohol debe ser soluble en el reactivo
de lucas (acuoso, es decir soluble en
agua, no más de 5 carbonos).
• Los terciarios reaccionan rápidamente, los
secundarios antes de 5 minutos y los
primarios muy lentamente o no
reaccionan.
 Formación de Halogenuros por
Halogenuros de fósforo
• En Resumen:
 Formación de halogenuros por PX
R-CH2 OH + PBr3 R-CH2 Br + PBr2OH

• Buenos rendimientos con alcoholes

primarios y secundarios.
• Para formar un bromuro de alquilo se usa
PBr3
• Para formar un cloruro de alquilo se usa
PCl3 (es mejor el SOCl2)
• Para formar Yoduros se usa P/I2 pero el PI3
que se forma es muy inestable.
 Mecanismo:

• El bromo o el cloro ataca del lado opuesto

(SN2).
 Formación de Cloruros de Alquilo a
partir de Alcoholes

• Reacción con cloruro de Tionilo, se forma

dióxido de azufre que se escapa como
gas.
• La reacción tiene un mecanismo “raro” ya
que se da por una Sn1.
 Mecanismo:

• Se retiene totalmente la posición del enlace,

es decir, donde estaba el OH ahora estará el
Cl.
A Manera de Resumen

63
 ÉSTERES DE SULFATO
• Es cuando se tiene ácido sulfúrico
concentrado + alcohol.
O +
O
H
HO S OH + H O CH2CH3 HO S OCH2CH3
O O

O + O
H
CH3CH2O H + HO S OCH2CH3 CH3CH2O S OCH2CH3
O O
 Ésteres de Nitrato

• Ácido Nítrico Concentrado + alcohol:

O +
H O
N OH + H O CH2CH3 N OCH2CH3
O O

CH2 O H CH2 O NO2

CH2 O H + 3HO NO2 CH2 O NO2
CH2 O H CH2 O NO2

gl ycer i ne ni t r ogl ycer i ne

 Ésteres de Fosfato

• Ácido Fosfórico Concentrado + un

Alcohol.
O O O
CH3OH CH3OH
HO P OH CH3O P OH CH3O P OCH3
OH OH OH

CH3OH
O
CH3O P OCH3
OCH3
 Tópico Interesante
• El ADN son ésteres fosfátos:
O CH2 base
O
H
H H
O O CH2 base
O
P
O O H
H H
O O CH2 base
O
P
O O H
H H
O O CH2 base
O
P
O O H
H H
O O
P
O O
 Tosilatos
• Al alcohol se le puede convertir en un
excelente grupo saliente, al agregarle cloruro
de bencensulfonilo y una base:
 La Idea es…
• Hacer el Éster del Tosilato, para lograr
convertir al Alcohol en un buen grupo
saliente:
 Qué reacciones podemos hacer?
• Ahora ya es un tosilato, y puede dar todas
las reacciones SN2 vistas:
 Veamos reacciones
• Por ejemplo un éter:
 Otro ejemplo: Halógenos
• Los halógenos eran díficiles ya que había
que trabajar con cloro o con SOCl2

• Está fácil
C positivo

•Grupo saliente •nucleofilo/base

SN2
 Ejercicio
• Muestre cómo puede producir los siguientes
compuestos a partir del butanol:
 Rompimiento de Éteres

• Los éteres son sustancias pocos reactivas.

• El rompimiento forma un alcohol y un
halogenuro (aunque por lo regular forma dos
grupos halogenuros de alquilo.
• El éter es protonado y se convierte en buen
grupo saliente.
 Rompimiento de Éteres vía SN1

• Se protona y el alcohol sale como buen

grupo saliente.
• El halogeno ataca al carbocatión
intermediario.
 Rompiento de Éteres por SN2

• Menos común que la SN1.

• Se da en éteres formados por carbonos
primarios.
• El halogeno ataca por atrás del buen
grupo saliente.
 Cómo saber quién es el alcohol en
éteres más difíciles
• No nos compliquemos la Vida 
 Ejemplo

• El Orden de Reactividad es:

• HI > HBr >> HCl
 Mecanismo
• Paso I: Formación de buen grupo saliente

• Paso II: Ataque del Halógeno

 Mecanismo
• Paso III: No involucra al éter sino al
alcohol formado, ya que existiendo aún
HX en el medio se puede volver a dar la
sustitución:
En resumen…
 Trampas…
• No son necesariamente “Trampas” unos
casos especiales son los fenilalquiléteres:

• Acá no se puede romper de ambos lados

cuando un halogenuro queda un fenol. No
olvidar que las reacciones de sustitución
son sobre Carbono sp3
 Qué pasa con los difeniléteres

HI
O
CALOR

• No puede existir sustitución.

• Si se tiene un éter que no da la reacción
típica de rompiendo, es por qué se trata de
un éter que de ambos lados tiene un anillo
aromático (Carbonos sp2)
 Formación de Epóxidos
• Hay muchas formas de formarlos,
nosotros regresaremos a una antigua
reacción vista:
 MECANISMO
• La base forma el alcóxido:

• El alcóxido ataca al Halogenuro:

 Qué pasa con la Estereoquímica
• Veamos una halohidrina vecinal en un ciclo:
 El Epóxido es un éter
• Acá si nos tendremos que complicar la
vida 
 Reacciones SN2 para epóxidos:
• Las siguientes reacciones se evaluarán en
el final…
 ¿Cómo reacciona un epóxido?
• El anillo de epóxido se abre porque…???

•El O, puede actuar como un buen GS

Un anillo de tres miembros

 Condiciones SN2
• Veamos cuando el epóxido está en medios
básicos

SN2
El alivio de la tensión angular
inversión permite que el Oxígeno se
vaya.
 También SN1?

• Pues si….

SN1
SN1 Regioquímica inversión + retención
SN2 Estereoquímica: inversión
No presenta carbocatión
 Ejemplo comparativo
• Veamos juntos ambos productos

SN2

+ Ph
H3 O
OH
H2O
OH

SN1
En Resumen…
 Hablando de buenos nucleófilos
• Los reactivos organometálicos son de los
mejores nucleófilos:

Entonces el magnesio, nos puede dar

carbonos positivos, buenas bases y buenos
nucleófilos.
 El reactivo de Grignard
• El reactivo de Grignard puede formarse a partir de
un haluro de alquilo, magnesio y éter anhídro.
 Limitaciones del reactivo
• Los medios deben ser no acuosos
(anhidros) ya que los organomagnésicos
son muy reactivos.
 Reacciones con epóxidos
• Hay varias especies con que puede reaccionar un reactivo
de Grignard, pero la importante en la Q.O.I. Es con
epóxidos