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Introducción a la endocrinología
La especialidad de la endocrinología abarca el estudio de las glándulas y de las
hormonas que éstas producen, en sus diferentes aspectos fisiológicos y patológicos.
Las células endocrinas usualmente se acumulan en un órgano específico, las
glándulas, aunque también se pueden encontrar diseminadas, constituyendo el
sistema endocrino difuso.
El término “endócrino” fue acuñado por Starling para marcar el contraste entre las
hormonas de secreción interna (endócrinas) y las de secreción externa (exócrinas) o
secretadas hacia una luz como por ejemplo las del aparato digestivo. Su nombre
proviene del griego, y significa “ciencia de las secreciones internas”.
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Ejes Endocrinos y Retrocontrol
Glándula endócrina es todo órgano o tejido con cierta individualidad anatómica que
secreta una o varias hormonas. El término hormona proviene también del griego y
significa "poner en movimiento" y describe las acciones dinámicas de estas sustancias
circulantes que despiertan respuestas celulares y regulan los procesos fisiológicos a
través de mecanismos de retroalimentación o “feedback”.
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No existe relación anatómica entre las diversas glándulas endócrinas, pero entre
algunas existen ciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o
regulación fina, por lo que hablamos de “ejes endocrinos”, por ej.: eje sistema nervioso
central (SNC)-hipotálamo-hipófisis-gónada. La histología de las glándulas endócrinas
es muy diversa pero, por lo general, poseen características parecidas.
El sistema nervioso ejerce un control punto a punto mediante vías nerviosas (similar
a una comunicación cablegráfica). Señal eléctrica, respuesta rápida. El hipotálamo,
controla la secreción hormonal y las hormonas afectan el funcionamiento del sistema
nervioso. Así, la distinción entre los dos sistemas no es clara y los podemos considerar
en conjunto como sistema neuroendocrino. Se relacionan a nivel celular, donde
neuronas pueden secretar hormonas y hay células endocrinas que secretan
sustancias que actúan como hormonas o neurotransmisores.
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Hormonas
Las hormonas son auténticos “mensajeros químicos”, y se considera a cualquier
sustancia de un organismo que actúe como una señal capaz de producir un cambio a
nivel celular.
Las “hormonas endócrinas” se originan en una glándula y realizan un trayecto
considerable a través de la sangre para alcanzar la célula blanco (target cell).
Las hormonas funcionan como un sistema mayor de comunicación entre diferentes
órganos y tejidos (comunicación intercelular), permitiendo a las células, responder en
forma coordinada a los cambios en los ambientes interno y externo.
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Dado que los factores parácrinos y las hormonas pueden compartir la maquinaria de
señalización, no debe sorprender que las hormonas puedan, en algunos escenarios,
actuar como factores parácrinos.
Neuroendocrina
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Naturaleza química
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4. Péptidos o peptídicas: en esta categoría se incluyen los factores reguladores y las
hormonas antidiurética y oxitocina del hipotálamo, adrenocorticotrofina y hormona
melanocito estimulante, glucagón del páncreas, gastrina, secretina, pancreozimina
y otras hormonas del tracto gastrointestinal y calcitonina de la glándula tiroides.
Propiedades generales
Actividad: actúan en concentraciones muy pequeñas dado que una ínfima cantidad es
capaz de generar respuestas notablemente intensas. Los niveles de hormonas
circulantes en sangre suelen ser muy bajos. Dependen de la presencia de sus
receptores
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un número limitado de células en las cuales provoca un tipo definido de respuesta.
Esta propiedad indica la existencia de un mecanismo por el cual la hormona reconoce
a sus células efectoras y las distingue de las demás.
Los efectos de las hormonas son complejos. Una sola hormona puede tener efectos
distintos en diferentes tejidos, e inclusive en un mismo tejido en momentos distintos de
la vida, y del mismo modo, ciertos procesos biológicos son regidos por una única
hormona, mientras que otros requieren interacciones complejas entre varias de ellas.
Por ejemplo la testosterona promueve la formación de eritropoyetina y ésta a su vez
estimula la eritropoyesis y origina las diferencias que existen en los niveles de
hemoglobina entre los hombres y las mujeres.
Los distintos procesos metabólicos que se hallan bajo regulación endócrina son
influidos por más de una hormona, un ejemplo clásico es el mantenimiento de los
niveles de glucosa dentro de determinados límites: lo suficientemente altos como para
prevenir la disfunción del sistema nervioso central, pero lo bastante bajo como para
evitar ciertos efectos nocivos.
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2. Modificación de la actividad enzimática enzimas regulatorias cuya actividad es
aumentada o disminuida por modificación covalente.
3. Modificación sobre la síntesis de enzimas y otras proteínas, actúan
predominantemente a nivel del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción
génica. Esta acción requiere más tiempo para manifestarse que la anterior.
Secreción hormonal
La secreción hormonal no tiene lugar de forma continua y uniforme, sino períodos de
secreción (pulsos) y otros de reposo, denominada secreción “pulsátil”. En los pulsos se
distingue un pico, un nadir o valle, una amplitud y una frecuencia (Fig. 1)
Las características de los pulsos pueden variar a lo largo del día o en diversas
circunstancias fisiológicas o patológicas. Cuando la secreción varía ostensiblemente a
lo largo del día se habla de ritmo circadiano, que puede presentar su punto máximo en
uno u otro momento del día (Fig. 2). Cuando el período es mayor a 28 horas, se habla
de ritmo infradiano (ejemplo: ciclo menstrual) y cuando los ciclos ocurren varias veces
en un día, con períodos menores a 19 horas se habla de ritmo ultradiano.
Conocer que las hormonas tienen distintos ritmos de secreción es importante para
realizar una correcta determinación hormonal dado que estos ritmos determinarán el
momento adecuado para la toma de muestra. No obstante, debemos aclarar que
algunas hormonas cuyos ritmos son pulsátiles, muchas veces es necesario hacer
pruebas de estimulación o inhibición dado que una determinación aislada no aporta
ningún dato clínico de valor, además de encontrarse sino en concentraciones
demasiado pequeñas. De esta manera se puede evaluar cómo funciona el eje.
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Figura 2. Ritmo circadiano del Cortisol
Receptores
Son macromoléculas o asociaciones macromoleculares, responsables del
reconocimiento de la hormona, ya que proveen el sitio de fijación para la misma, de
manera selectiva en virtud de una estrecha adaptación conformacional o
complementariedad estructural. La especificidad de las hormonas y su capacidad para
identificar sus células efectoras es posible gracias a la presencia de receptores.
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La hormona (H) y su receptor (R) forman un complejo (H-R), que presenta las
siguientes características:
1. Adaptación inducida: la fijación de la hormona al receptor implica una adaptación
estructural recíproca de ambas moléculas, similar a lo que sucede a la unión
sustrato enzima.
2. Saturabilidad: el número de receptores existentes en una célula es limitado; si se
representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a
receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de
hormona, se obtiene una curva hiperbólica.
3. Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.
4. Afinidad. Es la capacidad de fijación de un ligando. Las hormonas circulan en muy
bajas concentraciones y la alta afinidad de su receptor específico permite la unión a
pesar de ello.
Los tejidos diana o blanco son aquellos que contienen los receptores específicos y
resultan afectados por una hormona. El carácter y naturaleza de la respuesta
dependen de la especialización funcional de la célula blanco. A veces una misma
hormona desencadena respuestas diferentes en células distintas. Por ejemplo, la
adrenalina produce activación de la glucogenólisis en músculo esquelético y estimula
la lipólisis en adipocitos.
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Clasificación
Algunos receptores están localizados dentro de la célula y éstos funcionan como
factores de transcripción (por ejemplo receptores para hormonas esteroides), actuando
a nivel nuclear regulando la expresión génica. Otros receptores están localizados
sobre la superficie celular y funcionan primariamente para transportar los ligandos
dentro de la célula por un proceso llamado endocitosis mediada por receptor, que
también actúan a nivel nuclear regulando la expresión génica. También en la superficie
celular se localizan receptores que desencadenan caminos de señalización intracelular
(transducción de señal) mediante la formación de segundos mensajeros.
Características generales
Todos los ligandos de receptores nucleares son pequeños, lipofílicos siendo posible su
entrada a la célula a través de un mecanismo pasivo, pero en algunos casos se
necesita una proteína transportadora de membrana, como sucede en el transporte de
hormonas tiroideas al interior de la célula.
Subclase de ligandos de RN
Hormonas clásicas: las clásicas hormonas que utilizan receptores nucleares son las
hormonas tiroideas y esteroideas. Estas últimas incluyen al cortisol, aldosterona,
estradiol, progesterona, y testosterona.
La vitamina A es activada a ácido trans-retinoico, que tiene alta afinidad por los
Receptores del Ácido Retinoico (RARs). Este ligando es convertido a su isómero 9-cis,
el cual es ligando para otro receptor nuclear llamado “Receptor Retinoide X (RXR).
Estos retinoides son esenciales para el desarrollo de múltiples órganos y tejidos.
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Proliferación de los Peroxisomas (PPAR). Es posible que estos receptores funcionen
como integradores de la concentración de un cierto número de ácidos grasos. En la
biosíntesis del colesterol los intermediarios oxiesteroles son ligandos de otro receptor
nuclear denominado Receptor Hepático X (LXR). La falta del mismo trae aparejado la
incapacidad para metabolizar el colesterol.
Mecanismo de señalización
Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen las señales
de sus respectivos ligandos. Todos estos receptores actúan facilitando o dificultando la
de los genes, algunos residen fundamentalmente en el citoplasma, mientras que otros
están siempre en el núcleo. Se hallan formando complejos con proteínas de shock
térmico (shock protein; Hsp90, Hsp70, del tipo de las chaperonas) que los inactiva.
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Cambio conformacional del receptor con formación de dímeros (homo o
heterodímeros).
Traslocación del complejo H-R al núcleo (si antes se hallaba en citosol).
Unión del complejo H-R a secuencias específicas del ADN denominadas
“Elementos de Respuesta a Hormona” (HRE: hormon receptor element),
generalmente ubicados corrientes arriba del promotor del gen blanco.
Interacción del complejo H-R con factores de transcripción unidos al sitio promotor.
Esta unión influye sobre el complejo de iniciación para ubicar correctamente a la
ARN Polimerasa II.
Iniciación o represión de la trascripción del gen blanco.
Hormonas liposolubles:
receptores en el citoplasma o
núcleo. Respuesta prolongada (ej.
esteroides), recordar que las
moléculas liposolubles atraviesan
las membranas celulares.
Receptores de Membrana
Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para
transportar sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien
“gatillando” vías o cascadas de señalización intracelular, desde su ubicación en la
membrana plasmática.
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