Metabolismul energetic la neuron

Wednesday, April 3, 2019 12:02 AM

S1 - pagina de garda
S2 - Introducere
In majoritatea tesuturilor umane, glucoza este stocata sub forma de glicogen. Cand nivelul de
glucoza este scazut, glicogenul stocat in ficat este metabolizat in glucoza prin glicogenoliza
hepatica. Glucoza mai apoi ajunge in sange deservind proceselor energetice. Prezenta
glicogenului in creier, desi mai putin decat in ficat sau in mmuschi, indica rolul esential pe care
acesta il are in activitatea neuronala.
Procesele metabolice neuronale din creier depind de activitatea astrocitelor care produc
lactat si activeaza glicoliza si metabolismul glicogenului. Desi implicarea glicogenului in
mentinerea activitatii neuronale este neindoielnica, exista inca dezbateri asupra cantitatii
de energie consumata de astrocite, precum si de cantitatea de energie directionata catre
neuroni sub forma de lactat.

S3 - Localizarea Glicogenului in creier si compartimentarea metabolica in creier

Predominant in astrocite, dar si in neuronii embrionului.
La creierul adult - glicogenul gasit in astrocite.
Piciorusul astrocitei acopera intreaga suprafata a capilarului.

https://www.researchgate.net/figure/Cytoarchitectural-relationships-of-astrocytes-
Astrocytes-in-green-are-in-contact-with_fig8_271709632

New Section 3 Page 1

Prezenta transportorilor pentru glucoza GLUT1
https://www.78stepshealth.us/human-physiology/neurotrophins.html

Glicogenul din creier este metabolizat de enzimele din astrocite: glicogen fosforilaza si
glicogen sintaza. Glicogenul nu este egal repartizat in creier, cele mai mari concentratii fiind
in zone cu densitate sinaptica mare, sugerand faptul ca aceta are un rol important in
transmiterea sinaptica.

Metabolismul energetic este de asemenea asociat cu compartimentarea la neuroni si

astrocite fiecare compartiment fiind caracterizat de conditii specifice. Astfel mitocondriile
sunt metabolic eterogene observandu-se prin microscopie eletronica faptul ca la astrocite
mitocondriile sunt distribuite inegal avand rol atat in metabolismul oxidativ cat si de a
sintetiza de eemplu siteza de glutamina care apoi este exportata in neuron fiint un precursor
pentru GABA.

S4 - Mecanisme reglatoare pentru Metabolismul Glicogenului si aportul de K+ in astrocite

Glucoza ajunge in astrocite prin trapsortorul GLUT1. De mentionat ca astrocitele si

oligodendrocitele incapaciteaza glucoza prin GLUT1, microgliile prin GLUT 5, iar neuronii prin
GLUT 3.

Desi astrocitele nu sunt celule excitabile, sunt reposnsabile pentru o faza critica a absorbtiei
de K eliberat de neuroni in spatiul extracelular in timpul activitatii sinaptice. Astfel aici
glicogenoliza si aportul de K s-a observat ca se afla intr-o relatie speciala. Mai exact
glicogenoliza elibereaza energie utilizata in transportul K extracelular in celula.

Descompunerea glicogenului de glicogen fosforilaza (GP) este controlata de procesele de

fosforilare/defosforilare si mecanisme alosterice. Mai exact in fosforilare este activata
fosforilat kinaza (PK) care apoi fosforieaza GP determinand-o sa treaca de la o forma inactiva
la o forma activa.

New Section 3 Page 2

Screen clipping taken: 4/3/2019 1:59 AM

Intrarea glucozei si formarea glicogenului in astrocit

Glucoza este transportata prin GLUT1 in astrocit si posibil si prin trasportorul sensibil la
insulina GLUT4. Glucoza este apoi fosforilata de hexokinaza (HK) la glucozo 6 fosfat (G-6-P)
care este ulterior convertita la glucozo 1 fosfat (G-1-P) de fosfoglucomutaza (PGM), iar mai
apoi la UDP glucoza de catre UDP glucoza pirofosfat (UDPGPP). UDP Glucoza continua sa
mai formeze Glicogen prin actiunea glicogen sintazei (GYS) - existenta in doua forme.
Ulterior Protein fosfataza 1 (PP1) converteste GYSb la GYSa activa printr-o subunitate
proteica care tinteste Glicogenul (PTG) => formarea glicogenului
Glicogenul este desfacut de glicogen fosforilaza (GP) care similar cu Glicogen sintaza exista
in doua forme (Gpa - forma activa si GPb-forma inactiva). GPb ------ PK -------> Gpa
Un produs makor derivat din glicogen este Lactatul care este transportat in spatiul
extracelular de transportorii monocarboxilati - MCT

S5

Screen clipping taken: 4/3/2019 2:16 AM

Activarea metabolica a astrocitelor

Activitatea sinaptica produce o crestere a K extracelular ceea ce stimuleaza pompele de Na/K
legand K extracelular de zona sensibila pentru K a acestor pompe. In acelasi timp glutamatul -
neurotransmitator excitant este dus in astrocite prin intermediul transportorilor pentru aa
ceea ce are ca rezultat o concentratie crescuta de Na intracelular. Astfel pompa de Na/K este
activata si in acelasi timp are loc si o dezechilibrare a ratiei de ATP/ADP ceea ce duce la

New Section 3 Page 3

 activata si in acelasi timp are loc si o dezechilibrare a ratiei de ATP/ADP ceea ce duce la
initierea proceselor de glicogenoliza respectiv glicoliza.
Glucozaa este oxidata prin calea pentozo fosfatilor (PPP) pentru produce NADPH si pentru a
mentine echilibrul redox, scazand astfe concentratiile de glutation si de acid ascorbic - ajunge
ulterior in neuroni care il folosesc pentru a se proteja de speciile oxidante. Acidul ascorbic
oxidat este ulterior eliberat din neuroni si preluat din nou de astrocite prin GLUT1.
Glutamatul intra in astrocit predominant impreuna cu Ca prin receptori ionotropici - de
obicei canale de Ca. Ca care intra impreuna cu glutamatul intra in Ciclul Krebs si participa la
formarea acidului arahidonic (AA) si a prostaglandinelor (PGs), care stimuleaza constrictia si
respectiv dilatarea capilarelor.
EAAT - transportor excitator de aa
GLUT - transportor de glucoza
GSSG - glutation disulfid
GSH - glutation
LDH - lactat dehidrogenaza
MCT - transportor monocarboxilat
NADP+ - nicotinamid adenin dinucleotid fosfat
PFK1 - fosfofructokinaza 1
TCA - ciclul KREBS

S6 - Lactatul ca metabolit majoritar. Exista transport de lactat intre Astrocit si Neuron

Pana recent se credea ca energia neuronilor provine in oxidarea glucozei. Cu toate acestea noi
studii demonstreaza ca neuronii folosesc lactatul extrem de eficient si pe deasupra prefera
lactatul in detrimentul glucozei atunci cand ambele sunt prezente. Foarte interesant de
asmenea este faptul ca glicoliza excesiva duce la stres oxidativ si ulterior apoptoza ceea ce
demonstreaza ca neuronii nu isi permit o rata mare a glicolizei.

Screen clipping taken: 4/3/2019 2:39 AM

Profilul metabolic al astrocitelor

Glucoza este transportata la astrocite prin GLUT1 si metabolizata in lactat. Lactatul este

New Section 3 Page 4

Glucoza este transportata la astrocite prin GLUT1 si metabolizata in lactat. Lactatul este
ulterior transportat in afara astrocitelor si intra in neuroni prin intermediul MCTs
(transportori monocarboxilati). Lactatul intracelular la neuroni este oxidat la piruvat si
metabolizat.
Pyr- piruvat
Lac- Lactat

S7

Desi se considera ca astrocitele acopera aproximativ 5-15% din energia necesara creierului, s-
a demonstrat ca defapt acestea sunt responsabile pentru metabolizarea a aproximativ 50%
din glucoza ceea ce genereaza intrebarea: Cum se impaca asta cu faptul ca neuronii si nu
astrocitele au cel mai mare consum energetic? Raspunsul la aceasta intrebare ar fi ipoteza ca
intre astrocite si neuroni exista un transfer de substraturi energetice.

Screen clipping taken: 4/3/2019 2:50 AM

Ipoteza
Glucoza este transportata in vasele de sange la astrocite. Dupa intrarea acesteia in astrocit, o
parte este metabolizata in lactat de catre LDH5 - o izoenzima a lactat dehidrogenazei.
Lactatul este ulterior transportat in afara astrocitului te catre transportori monocarboxilati
(MCTs) pentru intra in neuron prin intermediul aceluiasi tip de transportori. Mai departe
acesta este oxidat la piruvat de catre o alta izoenzima a lactat dehidrogenazei - LDH1.
De asemenea glucoza mai poate fi transportata si direct in neuron prin intermediul GLUT1 si
GLUT3.
GS - glutamin sintetaza
Glu - glutamat
Gln - glutamina
GluR - receptor pentru glutamat
EEATs: transportori excitatori de aa
GLS: glutaminaza

New Section 3 Page 5

 GLS: glutaminaza
LDH1, LDH5 - izonenzime a lactat dehidrogenazei
S8 - Glicoliza si productia de Lactat sprijina activitatea neuronala
Transferul de lactat arata ca glicoliza si producerea lactatului are loc in mare parte in astrocite
in timp ce oxidarea lactatoului are loc in neuroni, metabolismul neuronilor fiind in mare parte
oxidativ, in timp ce metabolismul astrocitelor este glicolitic.
Transportul lactatului in creier se face doar prin MCT1, prin cotransport cu H, astfel incat in
momentul in care pH sangvin arterial este scazut creste transportul de lactat. In mod normal
concentratia de lactat in sangele arterial este <1mmol/L si creste in timpul exercitiului fizic. La
un exercitiu moderat ajunge pana la 3mmol/L. Cu toate acestea in cazul exercitiului fizic
maximal, lactatul arterial creste la 15 mmol/L, iar in aceste cazuri in creier se consuma mai
mult lactat decat glucoza.

S-a mai observat ca exercitiile legate de picioare induc o activitate cerebrala mai intensa decat
exercitiile specifice bratelor. De asemenea antrenamentul muschilor creste exprimarea MCT,
crescand totodata si capacitatea de transport a lactatului muschilor scheletici facuta prin
intermediul muschilor scheletici.

Astfel, in urma unui exercitiu fizic intens subiectii au fost lasati sa se odihneasca timp de o ora
observandu-se in acet timp faptul ca lactatul absorbit de celulele creierului nu ajunge nici
inapoi in sange nici nu se acumuleaza in lichidul cerebrospinal ceea ce duce inca o data la
concluzia ca a fost metabolizat.

S9 - Rolul substraturilor alternative de energie in creier

In absenta glucozei, creierul are si alte surse de energie incluzand ketonele, derivate din
metabolismul acizilor grasi care are loc mai ales in ficat. Acestea au un sol semnificativ in
timpul maturizarii creierului, furnizand intre 30-70% din energia necesara creierului in curs de
dezvoltare. Concentratia acestora este reglata de concentratia lor in sange si de numarul de
MCT.
Ketonele sunt metabolizate la acetil CoA si transferate in ciclul Krebs unde sunt oxidate intr-o
cantitate suficienta cat sa satisfaca necesarul mare dpdv metabolic al creierului. La creierul
adult insa, nivelul ketonelor in sange este de obicei scazut si poate creste doar in cazul unei
diete bogata in grasimi.

Se considera ca ketonele sunt capabile sa ofere 2/3 din energia totala necesara creierului in
caz de infometare
S10- Concluzii
In concluzie, metabolismul energetic al creierului implica mecanisme mult mai complexe
decat s-a crezut la inceput, conexiunea dintre astrocite si neuroni fiind mult mai profunda aici
observandu-se noi mecanisme despre care pana in prezent nu sunt cunoscute suficient de
multe lucruri.

New Section 3 Page 6