DISTRIBUCIÓN

El fármaco que llega a la sangre debe ser entregado a los distintos tejidos del organismo.

La distribución depende de varios factores:

 Irrigación del tejido
 Solubilidad en los tejidos
 Gradiente de concentración
 Facultad del fármaco para atravesar membranas

El paso de los fármacos a los distintos tejidos es muy variable. Los fármacos pasan desde la sangre
al líquido intersticial a través de los capilares por difusión pasiva, si son sustancias liposolubles, o por
filtración, si se trata de sustancias hidrosolubles.

La velocidad de esta distribución es rápida, comienza entre 15 a 20 segundos luego del arribo a la
sangre y se alcanza el equilibrio entre la concentración plasmática y la concentración
tisular en aproximadamente 10 minutos.

La concentración que se alcanza en el líquido intersticial depende de la unión del fármaco a las
proteínas del plasma, pues habitualmente difunde sólo la fracción plasmática libre.

Las sustancias endógenas (ácido úrico, bilirrubina, ácidos grasos libres) o los fármacos con
características fisicoquímicas semejantes son, a veces, capaces de competir con el fármaco en
cuestión por los puntos de fijación.

Esta interacción farmacológica supone una elevación de las concentraciones plasmáticas activas del
fármaco desplazado, que puede conllevar toxicidad como si existiese sobredosificación.

El flujo sanguíneo regional condiciona también en buena medida el acceso de los fármacos a los
diferentes órganos.

En ocasiones, la especial afinidad de algunos fármacos por determinados tejidos condiciona la

presencia de concentraciones elevadas en áreas poco vascularizadas.

En circunstancias patológicas se altera también el patrón normal de distribución de los fármacos. En

presencia de inflamación hay vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar y puede, por ello,
existir una concentración más elevada del fármaco en el tejido inflamado que en el sano.

DEPÓSITOS TISULARES Y REDISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

A menudo, los fármacos se acumulan en las células en concentraciones muy superiores a las del
plasma o el líquido intersticial.
Los principales depósitos de los fármacos son, en realidad, los tejidos.
Es, además, común que se acumulen en órganos diferentes del órgano diana, que sólo sirven de
reservorios.
DEPÓSITOS TISULARES Y REDISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
La grasa neutra, por ejemplo, puede actuar como reservorio de muchos fármacos lipófilos (el
anestésico tiopental), que regresan luego lentamente a la circulación, sufriendo un proceso conocido
como redistribución.
En este caso, las concentraciones plasmáticas se mantienen más de lo previsto por la
biotransformación y la excreción.
DEPÓSITOS TISULARES Y REDISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Algunos fármacos se depositan en otros tejidos distintos del tejido graso:
 Amiodarona en hígado y pulmón
 Tetraciclinas en hueso y dientes
 Griseofulvina en la piel, etc.).
El principal reservorio transcelular es el aparato gastrointestinal, donde se acumulan algunos
fármacos que se absorben lentamente.

Barreras
 Barrera hemato-encefálica
 Barrera placentaria
 Otras barreras

Barrera hematoencefálica

Ambas barreras, hematoencefálica y la hematocefalorraquídea, engloban en el concepto de barrera

hematoencefálica.

Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para éste un factor de protección
frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el organismo.

Los fármacos tienen dos vías de acceso al SNC, pero la mayoría no acceden a él.

Pueden llegar al líquido intersticial cerebral por circulación capilar

En este caso, las moléculas deben atravesar la pared de los capilares cerebrales. Esta pared
constituye propiamente la barrera hematoencefálica.

Los fármacos tienen dos vías de acceso al SNC, pero la mayoría no acceden a él.

Pueden llegar al líquido intersticial cerebral por circulación capilar

En este caso, las moléculas deben atravesar la pared de los capilares cerebrales. Esta pared
constituye propiamente la barrera hematoencefálica

Los fármacos acceden también al SNC incorporándose al líquido cefalorraquídeo en su proceso de

formación.

Barrera placentaria

La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada embriológicamente de tejidos fetales y
maternos.

La mayoría de los fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar esta
barrera y entrar en la circulación fetal.

Se alcanza un equilibrio muy rápido entre ambas circulaciones, y la concentración de los fármacos y
de sus metabolitos en la circulación fetal es equiparable a la concentración en la sangre materna.

Otras barreras

En el ojo existe una situación muy semejante a la que acontece en el cerebro, pues el epitelio de los
procesos ciliares es una barrera que dificulta el paso de los fármacos.

Se ha descrito también una barrera entre la sangre y el testículo. En este caso, la impermeabilidad
se debe a la unión entre las células de Sertoli.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Es el volumen de líquidos en el cual debe distribuirse la droga para alcanzar una concentración
semejante a la de la sangre en un momento dado.

El volumen aparente de distribución es un parámetro cinético característico de cada fármaco

que no tiene significado fisiológico directo, pero que permite saber cómo se distribuye. Permite,
además, calcular la dosis que debe administrarse inicialmente para alcanzar con rapidez
niveles terapéuticos en situaciones de urgencia.

METABOLISMO

Este proceso suele ocurrir en varios sitios, pero fundamentalmente en el hígado.

El hepatocito tiene enzimas que están reguladas genéticamente, sin embargo cuando el fármaco
se pone en contacto con los tejidos estos reaccionan frente a ellos de distintos modos:

Proceso biológico en el cual una droga introducida al organismo es afectada por enzimas específicas
para alterar su estructura química original.

Son indiferentes: cuando no modifican al fármaco ni son modificados por él.

Son activos: cuando cambian el comportamiento y/o estructura química de la droga por acción de
sus enzimas.

Susceptibles: cuando los tejidos cambian su función ante la presencia del fármaco.

Emuntorios: cuando los tejidos expulsan las drogas activas o sus metabolitos fuera del organismo.

Son los tejidos ACTIVOS los que permiten la biotransformación de los fármacos en
el organismo.

VÍAS QUÍMICAS DE METABOLISMO

La biotransformación de los fármacos ocurre por dos tipos de reacciones:
Reacciones de fase I Hidrolisis
Oxidación Reacciones de Fase II
Reducción Conjugacion

Reacciones de fase I
Las enzimas que participan en estas reacciones de biotransformación pueden
provocar cualquiera de estos resultados:
• Inactivación del fármaco para su eliminación renobiliar.
• Conversión de un producto farmacológicamente inerte en otro activo. Ej el enalapril (pro-
droga) que se transforma en el hígado a enalaprilato (hipotensor).
• Conversión de un producto activo en otro igualmente activo o tóxico.

Reacciones de fase I-Oxidación

La oxidación tiene lugar en el hígado mayoritariamente y en menos proporción en el plasma, en los

tejidos o en el riñón.
Reacciones de fase I-Reducción

Consiste en la pérdida de O2 u adición de H.

Por este mecanismo la prednisona se activa a prednisolona, la cortisona a hidrocortisona y es

inactivado el cloranfenicol, etc.

Reacciones de fase I-Hidrólisis

Son modificaciones quimicas producidas por enzimas llamadas hidrolasas localizadas en los
microsomas del hepatocito, en hematíes, plasma y flora gastrointestinal.

Por esta vía se transforma la procaína, succinilcolina, aspirina, isoniazida, etc.

Reacciones de fase II

Se realizan fundamentalmente en el hígado y en menor proporción a nivel renal.

Estas reacciones operan combinando la droga con otra sustancia para inactivar
fármacos haciéndolos más solubles para que se eliminen fácilmente en el riñón.
• Ác. Glucorónico
• Aminoácidos (glicina y glutamina)
• Acetilación (grupos acilos)
• Metilación (radicales metilo)
• Sulfatación (sulfato)
• Metiltiolación (grupo metiltio)

LUGARES DE BIOTRANSFORMACIÓN
• Hígado
• Intestino
• Riñón
• Pulmones
• Tejidos en general
• Plasma sanguíneo

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

• Hepatopatías
• Edad
• Sexo y embarazo
• Hábitos y dieta
• Inducción enzimática
• Inhibición enzimática
• Factores genéticos

HEPATOPATÍAS
Como el hígado es el principal sitio de metabolismo, sus alteraciones disminuyen la
velocidad de metabolización de las drogas y aumenta la biodisponibilidad lo que modifica la
intensidad del efecto o provoca intoxicaciones.
EDAD
En el recién nacido los procesos enzimáticos se encuentran inmaduros, existe un
insuficiente desarrollo de la barrera hematomeníngea e inmadurez renal lo que lo hace
vulnerable a intoxicaciones medicamentosas.
En el anciano los sistemas enzimáticos hepáticos y extrahepáticos se
encuentran degenerados, aumenta la grasa corporal, se reduce la albúmina plasmática,
disminuye flujo sanguíneo hepático, por lo que es necesario reajustar las dosis para evitar
intoxicaciones.

SEXO Y DIETA
La presencia de hormonas estrogénicas en la mujer puede bloquear determinados sistemas
enzimáticos.
Durante el embarazo puede haber aumento en la velocidad de metabolización de algunos fármacos y
variar su concentración plasmática.

HÁBITOS Y DIETA
Fumar puede aumentar la velocidad de metabolización de ciertas drogas como la teofilina.
El aumento de grasa corporal dentro del cuerpo aumenta el riesgo de intoxicación por algunos
fármacos (anestésicos generales) debido a que estas sustancias se depositan en el tejido graso y se
liberan lentamente.

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Existen fármacos capaces de activar los sistemas enzimáticos, acelerando el metabolismo de otras
sustancias.
Ej. El fenobarbital aumenta la velocidad de metabolización de la warfarina.

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Fármacos que interfieren con el funcionamiento enzimático y retardan el metabolismo de otros.
Ej. La isoniazida inactiva el metabolismo de la fenitoína incrementando su riesgo de
toxicidad.

FACTORES GENÉTICOS
Existen varias deficiencias enzimáticas genéticas que alteran el metabolismo de los fármacos en los
sujetos que las padecen.
ELIMINACIÓN
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
Las drogas que han sido administradas en el organismo abandonan el cuerpo ya sea inalteradas o
transformadas en metabolitos inactivos y quizá productos tóxicos.
Son varias las vías que se utilizan para este propósito:
• Hepática (bilis)
• Renal
• Pulmonar (aire espirado)
• Intestinal (heces)
• Saliva, sudor y leche materna
Excreción renal

Es indudable que el riñón es el órgano más importante para la eliminación de fármacos, sea
como sustancias activas o metabolitos.

La integridad de la función renal, es por consiguiente, un factor limitante para modular la

cantidad de la droga que se administra a un paciente.

Mecanismos de excreción renal

Filtración glomerular

Los capilares glomerulares tienen poros más grandes que los habituales, el glomérulo filtra
todo el fármaco no unido a proteínas. Así la filtración glomerular de un fármaco
depende de su unión a proteínas plasmáticas y del flujo sanguíneo renal. La filtración
glomerular normal es de 120ml/min, decae progresivamente después de los 50 años y es
baja en caso de insuficiencia renal.

Resorción tubular

Depende de la liposolubilidad y la ionización del fármaco en el pH urinario existente. Gran parte de

los fármacos liposolubles y poco ionizados filtrados por el glomérulo son reabsorbidos.

• Los cambios del pH de la orina afectan la reabsorción tubular del fármaco.

• Las bases débiles se ionizan y se reabsorben menos en orina ácida y los ácidos débiles se
ionizan más y son menos reabsorbidos en orina alcalina.
• • Esto se usa para favorecer la eliminación de fármacos en caso de intoxicación: se alcaliniza
la orina en la intoxicación por barbitúricos y salicilatos, mientras que se acidifica en la
intoxicación por morfina y anfetaminas

Secreción tubular

El transporte activo del fármaco a través de los túbulos reduce la concentración de su forma libre en
los vasos tubulares y promueve la disociación del fármaco ligado a proteínas que nuevamente es
secretado. Así la unión a proteínas que constituye un obstáculo para la filtración glomerular del
fármaco no lo es para la excreción tubular.

Excreción por otras vías

Por los pulmones se eliminan gases y sustancias volátiles como los anestésicos generales y
el alcohol, los que pasan por la membrana alveolo capilar por difusión simple.
Las drogas que no se absorben en el intestino terminan por eliminarse por las heces.
Otras pueden ser metabolizadas en el hígado y sus metabolitos salen a través de
la bilis hacia la luz intestinal para ser eliminadas por las heces.
La eliminación de fármacos por el sudor, saliva, lágrimas y secreciones de órganos
reproductores ocurre pero no tiene gran importancia clínica.
La eliminación a través de la leche materna no tiene importancia por el volumen
de eliminación si no por las posibles afecciones que puede producir en el lactante.