Sunteți pe pagina 1din 51

Ce ar trebui sa intelegem

• Mecanismul de formare al placii

• Particularitatile spatiale/temporale ale aterosclerozei

• Consecintele clinice

• Factorii de risc pentru ateroscleroza

• Conceptele de pacient cu risc crescut si pacient


‘vulnerabil’

• Cum putem modifica evolutia in ateroscleroza


Definitie

• O boala inflamatorie cronica a


peretelui arterial, afectand in
special arterele musculare medii
si arterele elastice mari

• Etimologie:
• Athero = terci
• Sclerosis = induratie
TRANSPORTUL LIPIDELOR
AGL
LPL Resturi
Chilomicroni chilomicroni Ficat

Apoproteine
Fosfolipide Colesterol Cel. periferica
Colesterol liber

LCAT
HDL HDL3 HDL2

TG
Apoproteine
Ficat Fosfolipide Ficat LDL
Colesterol liber CETP
Colesteril
LH
LPL ester
VLDL IDL
AGL

LPL – lipoprotein lipaza


LCAT – lecitin colesterol acil transferaza
CETP – colesteril ester transfer protein
LH – lipaza hepatica
Lipoproteinele si celula periferica

HDL HDL3

LDL-R
Endozom CERP
LDL

Colesterol
HMG-coA-reductaza
RE
Depozite

LDL-R – receptor pt. LDL


RE – reticul endoplasmic
HMG-coA-reductaza – hdroximetilglutaril-coenzima A-reductaza
CERP – cholesterol efflux regulatory protein
Structura peretelui arterial
Celule endoteliale Fibre de colagen, elastice

INTIMA MB

Lamina elastica interna

MEDIA

Lamina elastica externa

ADVENTICE

Celule musculare netede Fibre elastice, de colagen


Rolul endoteliului

Tonus vascular Inflamatie Tromboza/fibrinoliza

•Vasodilatatie
•Efecte antioxidante
•Efecte antiinflamatorii
•Inhibitia adeziunii si migrarii leucocitare
•Inhibitia proliferarii si migrarii CMN
•Inhibitia agregarii si aderarii plachetare
•Efecte anticoagulante
•Efecte profibrinolitice
Substante eliberate de endoteliu

• Vasodilatatoare
– NO, prostaciclina, bradikinina
• Vasoconstrictoare
– Endotelina, AngII, TxA2
• Molecule de adeziune
– VCAM-1, ICAM
• Factori de crestere
– VEGF, PDGF, TGF, M-CSF
• Chemokine
– IL-8, MCP
• Coagulanti/fibrinolitici
– F von Willebrandt, PAI-1, activ. tisular al plasminogen
TEORII ALE ATEROGENEZEI

• Teoria lipidica (Anitschkow, 1913) – acumulare de lipide


in peretele arterial

• Teoria trombogenica (Rokitanski) – incorporarea gradata


a trombilor

• Teoria raspunsului la leziune (Virchow, 1856, Ross,1973)


– proces de vindecare a unei leziuni endoteliale

• Teoria inflamatorie – prezenta factorilor inflamatori in


orice etapa a aterogenezei
Aterogeneza (1)
INITIERE

• Acumulare de lipide subintimal


– Legare de proteoglicani
– Disfunctie/leziune endoteliala

• Modificarea lipoproteinelor
– Oxidare
– Glicozilare (in hiperglicemii)
Aterogeneza (2)
INFLAMATIE

• Exprimare de molecule de adeziune: ICAM-1, VCAM-1, P-


selectina

• Aderarea monocitelor si limfocitelor T

• Migrare in spatiul subendotelial


– MCP-1, LDLoxid., citokine proinflamatorii

• Incarcarea macrofagelor cu lipide cu aparitia celulelor


spumoase (“foam cells”)
– receptori “scavenger “
– receptori pt LDLoxid. si β-VLDL
Aterogeneza (3)
PROGRESIE
• Migrarea CMN
– Proliferare
– Proprietati secretorii
– Apoptoza

• Expansionarea matrixului extracelular:


– acumul. de colagen (tip I si III), proteoglicani, elastina
– contrabalansat de activitatea MMP

• Neovascularizatie:

• Microtromboze – factori protrombogeni, vas de ‘calitate’ inferioara

• Acumulare de calciu
Mecanisme antiaterosclerotice ale HDL

HDL COLESTEROL

EFECT ANTIOXIDANT NORMALIZAREA


FCT. CEL. ENDOTELIALE

Antiapoptotic Antiinflamator Fibrinoliza PGI2

TRANSPORT INVERS AL COLESTEROLULUI


Aterogeneza (4)
COMPLICARE

• Ruptura capului fibros


– ↓ secretia de colagen (INFγ)
– Metaloproteinaze, elastaze secr. de macrofage
– ↓ nr. CMN
– Continut lipidic bogat

• Eroziunea superficiala a endoteliului


– Apoptoza/descuamare endoteliala
Particularitati ale aterosclerozei

• Spatiale:
– Leziuni focale, in special la locul de
bifurcatie
– Relatie dinamica cu lumenul vascular

• Temporale:
– Evolutie lunga in timp
– Consecintele clinice nu apar de obicei de la
inceputul procesului
Tipuri de leziuni

• Striuri lipidice (“fatty streaks”)


– M: mici proeminente galbui
– µ: celule spumoase, limfocite T, CMN
• Placa de aterom fibroasa (fibroaterom)
– M: proeminente eccentrice (rar concentrice) fara a
compromite fluxul sangvin
– µ:
• cap fibros: colagen, CMN, proteoglicani (acop. de endoteliu)
• zona celulara: CMN, limfocite, celule spumoase
• nucleu necrotic: lipide, resturi celulare, calciu
• Placa de aterom complicata (instabila)
– Fisura/ruptura/hemoragie la nivelul placii
RELATIA ATEROM – LUMEN VASCULAR

Remodelare Remodelare
pozitiva negativa
Consecinte clinice

• Afectarea aa. coronare:


– Ischemie silentioasa
– Angina pectorala
– Sd. coronariene acute
• Afectare aa. cerebrale:
– AIT
– AVC ischemic
• Afectare aa. periferice:
– Boala arteriala periferica
• Afectare aa. splanhnice:
– Ischemie mezenterica
• Afectare renala
– Insuficienta renala
Drumuri spre expresia clinica
ATEROSCLEROZA

Obstructie Disfunctie
lumen endoteliala

Placa stabila Placa complicata

Cronica Acuta

Obstructie locala Embolii

EVENIM. CARDIOVASCULARE
Diagnostic in ateroscleroza

Clinic manifesta Subclinica

BCI •Test ECG de efort pozitiv


AVC •Index gleznă braţ < 0,9
Boala arteriala periferica •IMT carotidiană > 0,9 mm sau plăci ATS
etc. •Calcificări vasculare prezente (Rx sau EBCT)
•Plăci ATS difuze la RMN vasculară
•Vasodilataţie brahială mediată de flux ↓
•Pulse Wave Velocity ↑

Nu există un test optim de identificare a ATS subclinice !


Factori de risc pentru
ateroscleroza

• Conventionali:
– Fumatul
– HTA
– Dislipidemii
– Sd. metabolic, rezistenta la insulina
si DZ
– Obezitatea si sedentarismul
– Stressul mental si depresia
Factori de risc pentru
ateroscleroza

• Noi sau in curs de evaluare


– hsPCR
– Alti markeri de inflamatie
– Fibribogen si D-dimeri
– Markeri de fibrinoliza
– Lipoproteina (a)
Fumatul

• Risc CV de 2-3 ori mai mare


• Efect proportional cu nr. tigari/zi/an (UAP)
• Mecanisme:
– ↑ oxidarea LDL
– ↓ HDL
– ↓ ef. vasodilatator endotelial
– ↑ ICAM-1 si adeziunea monocitara
– ↑ fibrinogenul si hs-CRP
– ↑ agregarea plachetara
Dislipidemia – valori periculoase

• Colesterol total > 240 mg/dl


• LDL colesterol > 160 mg/dl
• HDLc < 40 mg/dl
• TG > 400 mg/dl
• Raport colesterol/HDLc >5
• Raport LDLc/HDLc >4
Ipoteze ale relatiei LDL - riscul CV

Prag:
nu este necesar a
se merge mai jos

Risc CV
Curbiliniara:
mai jos = mai bine, dar in
mai mica masura

Liniara: mai jos = mai bine

100
LDL-C (mg/dL)
Colesterol vs LDL

3.7
25

2.9
(scala logaritmica)
BCI la 6 ani

20
RR pt BCI

2.2
15
1.7
Decese

10
1.3
5
1.0

0
40
3 470 5 100 6 1307 160
8 190
9
Colesterol
LDL (mmol/l)
-C (mg/dl)
Importanţa clinică a
dimensiunii LDL

RR de cardiopatie ischemică 3,0 2,7


2,5

2,0

1,5
1,0
1,0

0,5

0,0
> 25,5 ≤ 25,5
(n = 181) (n = 50)
Dimensiune maximă LDL (nm)
Profiluri lipidice de risc CV
• Hipercolesterolemie:
– simplă: CT↑ (LDL-C > 130 mg/dL)
– mixtă: CT↑ + TG↑ sau + HDL-C↓ sau ambele

• Dislipidemie aterogenă (cu CT ~ normal):


– LDL-C normal sau uşor ↑ (cu LDL mici şi dense ↑)
– HDL-C ↓
– TG↑

• Triadă aterogenă:
– LDL mici şi dense ↑
– apoB ↑
– insulinemie ↑

• Dislipidemii monocomponent, non-hiperCT :


– TG ↑, HDL-C ↓, Lp (a) ↑ ş.a.
– anomalii ereditare izolate (apo-Lp, ş.a.)
Rezistenta la insulina/DZ

• Asociaza un risc CV de 3-5 ori mai mare


• Mecanisme:
– Glicozilare LDL
– Disfunctie endoteliala
– ↑ adeziunii leucocitare
– Efect protrombotic (↑fibrinogenul si PAI-1)
– Profil lipidic particular
Aterogenicitatea LDL-C în DZ tip 2

• Acelasi nivel seric de LDL-C ca la nondiabetici

DAR CU:

• Modificări calitative:
– distribuţie a subfracţiunilor de LDL-C cu predominanţa
celor formate din particule mici şi dense (pattern B)
– susceptibilitate mai mare pentru oxidare
– glicare a LDL-apoB
Criterii IDF 2005 pt sd. metabolic
OBEZITATE CENTRALĂ (pt europeni: B ≥ 94 cm şi la F ≥ 80 cm)

+ cel puţin două din următoarele:

• TG ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) sau terapie


medicamentoasă specifică pentru hipertrigliceridemie
• HDL-C scazut:
– < 40 mg/dL (1,03 mmol/L) la B
– < 50 mmol/L (1,29 mmol/L) la F
sau terapie specifică pentru această anomalie lipidică
• TAs ≥ 130 mm Hg sau TAd ≥ 85 mm Hg ori (la valori
mai mici) tratament antihipertensiv prescris anterior
• Glicemie a jeun ≥ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) sau DZ tip 2
diagnosticat anterior
Patternul lipidelor in sd metabolic

• ApoB ↑
• TG ↑
• IDL ↑
• HDL ↓
• LDL normal sau usor ↑
• LDL mic, dens ↑

Profil lipidic asemanator cu cel al pacientilor cu DZ tip II


Efectele cardiometabolice adverse ale
produsilor adipocitelor

↑ Lipoprotein lipaza Hipertensiune

↑ IL-6 ↑ Angiotensinogen
Inflamatie
↑ Insulina Dislipidemie
↑ FFA aterogena
↑ TNFα
Adipose
↑ Resistina
tissue
↑ Leptina
↑ Adipsina
(Complement D) ↑ Lactat

↓ Adiponectina
↑ PAI-1 DZ tip 2

Ateroscleroza
Tromboza
Exercitiile fizice

• Obezitatea se coreleaza cu rezistenta la


insulina, alterari lipidice, HTA
• Exercitiile fizice ↑ toleranta la efort si ↓ MVO2
• Mecanisme:
– Controlul greutatii
– Efect + pe: TA, profilul lipidic, toleranta la glucoza,
functia endoteliala
– Favorizeaza fibrinoliza
• Recomandari: minim 30 min/zi exercitii
moderate
Stressul si depresia

• Stressul mental
– ↑ cons de oxigen
– Vasoconstrictie
– Disfunctie plachetara si endoteliala
– Sd metabolic
– Inducere de aritmii

• Depresia
– Ef. negativ per se
– ↑ risc de HTA, sd metabolic, sedentarism
Alti factori de risc (1)
• Varsta:
• barbati >55 ani
• femei >65 ani

• Sexul: risc mai mare la barbati

• Istoric familial de BCI prematura


– <55 ani rude gr I de sex masc,
– <65 ani rude gr I de sex fem.
Alti factori de risc (2)

• Homocisteina - efect protrombotic

• Fibrinogen - efect protrombotic, ↑ vascozitatea

• Lipoproteina (a) - inhiba fibrinoliza, acumul. in placa,


efect chemotactic

• Markeri de afectare a fibrinolizei: PAI-1, t-PA, D-dimeri

• Markeri inflamatori: hs-CRP, IL-6, amiloid A, ICAM-1 solubil


hsCRP

• Are 2 roluri
– Predictor de evenimente CV
– Efect direct:
• ↑ expresis molec. de adeziune
• ↑ expresiei endoteliale de PAI-1
• ↓ bioactivitatea NO
• Altereaza captarea LDL de catre macrofage
• Ef. trombogen
hs-CRP: clasificarea riscului

Risc hs-CRP (mg/L)


Scazut <1
Mediu 1.0 - 3.0
Crescut >3.0

Daca CRP > 10 mg/l se repeta peste 1 luna si se


elimina existenta unei alte cauze
Biomarkeri de risc ATS (în evaluare)

• Citokine pro-inflamatorii:
– interleukină 18
– interleukină 7
– CD40/CD40 ligand
• Citokine anti-inflamatorii:
– interleukină 10
– heat shock protein 70
• Microparticule proapoptotice circulante
• VEGF şi HGF
• Celule progenitoare endoteliale circulante
• Molecule de adeziune
• LDL-Oxidate
Scorul ATP III Framingham pt barbati

Pas1: Varsta Pas 4: TAS Pas 6: Adunare puncte


Ani Puncte TAS Puncte Puncte Varsta
20–
20–34 -9 (mm Hg) daca netrat. daca trat. TC
35–
35–39 -4 <120 0 0 HDL-
HDL-C
40–
40–44 0 120–
120–129 0 1
TAS
45–
45–49 3 130–
130–139 1 2
Fumat
50–
50–54 6 140–
140–159 1 2
TOTAL
55–
55–59 8 ≥160 2 3
60–
60–64 10
65–
65–69 11 Pas 7: Risc CV
70–
70–74 12
75–
75–79 13 Total Risc la 10 ani Total Risc la 10 ani
<0 <1% 11 8%
0 1% 12 10%
Pas 2: ColesterolTotal
1 1% 13 12%
TC Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la 2 1% 14 16%
(mg/dL) varsta 20–
20–39 varsta 40–
40–49 varsta 50–
50–59 varsta 60–
60–69 varsta 70–
70–79 3 1% 15 20%
<160 0 0 0 0 0 4 1% 16 25%
160–
160–199 4 3 2 1 0 5 2% 17 30%
200–
200–239 7 5 3 1 0 6 2%
240–
240–279 9 6 4 2 1
7 3%
≥280 11 8 5 3 1
8 4%
Pas 3: HDL-
HDL-Colesterol 9 5%
10 6%
HDL-
HDL-C
(mg/dL) Puncte
Pas 5: Fumat
>60 -1
50– Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la Puncte la
50–59 0
varsta 20–
20–39 varsta 40–
40–49 varsta 50–
50–59 varsta 60-
60-69 varsta 70–
70–79
40–
40–49 1 Nefumator 0 0 0 0 0
<40 2 Fumator 8 5 3 1 1

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment


Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486–
2001;285:2486–97
Evaluarea riscului CV
~scorul SCORE~
Femei Barbati
>15%
Nefumator Fumator Varsta Nefumator Fumator 10%-
10%-14%
5%-
5%-9%
180 7 8 9 10 12 13 15 17 19 22 14 16 19 22 26 26 30 35 41 47
160 5 5 6 7 8 9 10 12 13 16 9 11 13 15 16 18 21 25 29 34 3%-
3%-4%
65
140 3 3 4 5 6 6 7 8 9 11 6 8 9 11 13 13 15 17 20 24 2%
120 2 2 3 3 4 4 5 5 6 7 4 5 6 7 9 9 10 12 14 17
1%
180 4 4 5 6 7 8 9 10 11 13 9 11 13 15 18 18 21 24 28 33 < 1%
160 3 3 3 4 5 5 6 7 8 9 6 7 9 10 12 12 14 17 20 24
60
140 2 2 2 3 3 3 4 5 5 6 4 5 6 7 9 8 10 12 14 17
120 1 1 2 2 2 2 3 3 4 4 3 3 4 5 6 6 7 8 11 12
180 2 2 3 3 4 4 5 5 6 7 6 7 8 10 12 12 13 16 19 22
TA sistolica

160 1 2 2 2 3 3 3 4 4 5 4 5 6 7 8 8 9 11 13 16
55
140 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 5 6 5 6 8 9 11
120 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 4 4 4 5 6 8
180 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 4 4 5 6 7 7 8 10 12 14
160 1 1 1 1 1 1 2 2 2 3 2 3 3 4 5 5 6 7 8 10
50
140 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 4 5 6 7
120 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 5
180 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4
160 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 2 2 2 3
40
140 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 2 2
120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1
4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8
Colesterol mmol
SCORE
150200250300
mg/dL
De la placa vulnerabila la pacientul
vulnerabil
Placa
vulnerabila
Sa

bil
ng

er a
ev

ln
uln

vu
era

d
ar
bil

oc
Mi
Ce placi se complica?
~conceptul de placa vulnerabila~

• Tromboza
• Nucleu bogat in lipide mare (>30-40% din placa)
• Cap fibros ‘non-resistent’
– Subtire (<100 μm)
– Multe macrofage (inflamatie)
– Putine cel. musc. netede (apoptoza ↑)
• Remodelare spre exterior
• Neovascularizatie din vasa vasorum
• Inflamatie adventice/perivasculara
Cum putem influenta ATS?

• Modificarea stilului de viata


– Renuntare la fumat
– Dieta
– Cresterea gradului de ex. fizic
• Controlul TA
• Scadere ponderala
• Tratamentul dislipidemiei
• Controlul DZ
Dislipidemia - tratament

• Dieta

• Medicamente
– Statine (inhibitori de HMG-coA-reductaza)
– Fibrati
– Inhibitori ai absorbtiei colesterolului
– Niacina
– Sechestranti de acizi biliari (resine)
Algoritmul ATP III
PRAG PT. INCEPEREA
GRUPE DE RISC TINTA LDL
MEDICATIEI

Pts. cu BCI
Pts. cu echivalente de risc pt. BCI:
< 100 mg/dl
-alte f. de boala ATS ≥ 100 mg/dl
< 70 mg/dl
-DZ
-≥2 FR si risc la 10 ani >20%*

≥ 130 mg/dl - pt. risc10-


Pts. cu ≥2 FR si risc la 10 ani ≤20%* < 130 mg/dl 20%
≥ 160 mg/dl - pt. risc <10%

Pts. cu 0-1 FR < 160 mg/dl ≥ 190 mg/dl

* risc apreciat prin scorul Framingham Factori de risc aditionali:


•Fumat
•HTA
•HDLc <40 mg/dl
•AHC de BCI prematura
•Varsta >55 ani (barbati) sau >65 ani (femei)
La cine urmarim obtinerea LDL-c
sub 70 mg/dL

Pacienti cu risc foarte crescut

• Boala CV aterosclerotica corect


diagnosticata
• + FR multipli (m.a. DZ)
• + FR importanti si necontrolati (ex.
fumat)
• + sd. metabolic (TG↑, HDL-C↓)
• + sd. coronarian acut (PROVE IT)
Dar la cei asimptomatici?
Risc CV <5%
CT>190 mg/dl

Modif. stil viata pana la


CT<190 mg/dl si LDL<115 mg/dl

Urmarire la min. 5 ani


Dar la cei asimptomatici?
Risc CV ≥5%
CT>190 mg/dl

Se evalueaza profil lipidic


Modif. stil viata 3 luni
Se repeta masuratorile

CT<190 mg/dl CT>190 mg/dl


LDL<115 mg/dl LDL>115 mg/dl

Mentine stil viata Mentine stil viata


Evaluare anuala Se incepe medicatie
Daca risc CV ≥5%:
-CT<175 mg/dl
•LDL<100 mg/dl
Influentarea altor FR

• Tratamentul antiHTA

• Tratamentul cu aspirina
– La pacientii cu risc inalt

• Tratamentul cu statine
– Efect de stabilizarea placii de aterom
– Reduce nivelul PCR