CATEDRA: BIOLOGIE-CHIMIE

MASTER: BIOCHIMIE APLICATA

DIZABILITATEA INTELECTUALA
LEGATA DE X (DILX)
SINDROMUL X FRAGIL

MASTERANDA: ANCUTA NISTOR

CUPRINS DILX:
-prevalenta
-forme clinice
-gene
In grupul bolnavilor cu DI exista un excess de barbati afectati (20-
40%); acest fenomen s-a corelat cu existenta unor familii in care DI se
transmite monogenetic, recesiv legat de X si, in final, s-a stabilit ca 10-
15% dintre toate cazurile de DI sunt produse de mutatii ale unor gene
situate pe cromozomul X, grupate in categoria DILX; ele afecteaza
preferential baietii si sunt transmise de femei purtatoare, putin sau deloc
afectate.
Pentru a afirma apartenenta la acest grup trebuie indeplinite
urmatoarele criterii specifice:

 cel putin doi barbati afectati inruditi pe linie materna: doi frati,
verisori sau unchi matern-nepot
 prezenta femeilor cu DI este posibila
 transmiterea tata  fiu NU este posibila.

PREVALENTA DILX
Mutatiile genelor de pe cromozomul X produc circa 15% dintre cazurile
de DI, de 3-4 ori mai mult decat proportia asteptata dupa contributia de
4% a continutului genic al cromozomului X la genomul uman; aceasta
diferenta semnificativa sugereaza concentrarea genelor ce influenteaza
inteligenta pe cromozomul X. DILX afecteaza 1/600-1/1000 de barbati
(in aproximativ 15% din cazuri fiind vorba de Sindromul X fragil),
reprezentand prima cauza de DI ereditara. De aceea, cunoasterea
acestor boli este obligatorie pentru medicul practician care, in principiu,
trebuie sa suspecteze o DILX la orice baiat cu DI, sa faca un examen
clinic riguros si o anamneza familiala cat mai completa, intuind
posibilitatea unui risc crescut de recurenta in familie.

CLASIFICARE, FORME CLINICE

Se deosebesc doua categorii de DILX: sindromica si non-sindromica.
DILX sindromica asociaza anomalii congenitale multiple si/sau
defecte in alte organe/tesuturi, care permit orientarea diagnosticului si
acordarea sfatului genetic destul de precis. Se cunosc peste 150 de
sindroame cu DILX care, cu exceptia sindromului X fragil-cea mai
frecventa forma de DILX, sunt rare.
DILX non-sindromica este relativ mai frecventa si nu implica
asocierea altor anomalii, are de obicei o distributie familiala. In DILX au
fost implicate mutatii in circa 200 de gene din care (pana in 2012) peste
100 au fost identificate, altele fiind doar localizate in diferite regiuni ale
cromozomului X; dintre genele identificate, 81 gene determina DILX
sindromic, 22 gene produc DILX non-sindromic, iar altele 17 gene
mutante au fost evidentiate in ambele forme de DILX.
DILX sindromica implica, pe langa DI, prezenta altor manifestari care
permit incadrarea pacientului in patru subgrupe: sindroame
malformative , boli neuro-musculare, afectiuni metabolice sau boli
dominante legate de X.
Sindroamele malformative cu DILX asociaza anomalii congenitale
multiple si anomalii de crestere, care permit individualizarea lor. Cel
mai frecvent, modificarile clinice nu evolueza, dar expresia lor depinde
de varsta pacientului si difera deseori de la un pacient la altul. Semnele
evocatoare pentru un posibil sindrom cu DILX sunt: talia mica sau
inalta, obezitatea, cifoza sau scolioza, microcefalia sau macrocefalia,
parul distrofic sau anormal implantat, dismorfia faciala, ptoza
palpebrala, cecitatea, dintii cu morfologie anormala, anomaliile
extremitatilor, micropenisul, scrotul hipoplazic sau-in sal, microorhidia
sau macroorhidia, genecomastia, imperforatia anala sau anusul
antepozat, constipatia cronica ihtioza, psoriazisul. Pentru stabilirea
tipului individual de sindrom DILX se va recurge la algoritmi de
diagnostic, sisteme informatizate de ajutor de diagnostic (OMD,
POSSUM).
 In afara sindromului X fragil, mai frecvente sunt sindromul Aarkog,
sindromul Coffin-Lowry, diske-ratosis congenita, sindromul FG.
DILX cu o componenta neuromusculara. In acest grup, pe primul
plan stau manifestarile neurologice sau musculare, izolate sau asociate:
hipotonie precoce si importanta, paraplegie spastica, ataxie nistagmus,
neuroptie senzitivo-motorie miscari anormale, disartrie, comitialitate
severa si refractara, adductie fixata a policelui sau picior stramb varus.
Neuroimaginistica are o contributie importanta la stabilirea
dignosticului, putand evidentia: lisenceflie, atrofie cerebrala, dilatatii
ventriculare, agenezie de corp calos, hipoplazie cerebeloasa, etc. Din
aceasta categorie de DILX citam: distrofia musculara Duchenne, unele
forme de ataxie spino-cerebeloasa, sindromul West.
Afectiunile metabolice asociate cu DILX : cele mai cunoscute si mai
frecvente sunt sindroamele Lesh-Nyhan, Menkes, Lowe, Hunter s.a.
Bolile dominante legate de X cu DI se caracterizeaza prin faptul ca
numai femeile heterozigote sunt afectate, deoarece fetusii hemizigoti
mor in utero. In aceasta categorie se incadreaza sindromul Rett,
sindromul Goltz, sindromul oro-facio-digital tip 1, si sindromul Aicardi.
DILX non-sindromica este relativ frecventa si nu implica asocierea
altor anomalii. In principiu, orice dizabilitate intelectuala cu etiologie
neclara prezenta la un baiat este suspecta de a fi o DILX non-
sindromica, chiar daca la prima vedere nu sunt si alte cazuri familiale.
Clinic, este vorba de o DI usoara sau moderata, ce apare la un baiat ce
prezinta hipotonie inexplicabila in primele luni de viata, microcefalie
discreta, deficit statural usor, cateva crize convulsie sau comitialitate
refractara; toate acestea reprezinta ˝un fundal discret˝ pe care se
proiecteaza DI.
CLASIFICARE, FORME CLINICE
Se deosebesc doua categorii de DILX: sindromica si non-sindromica.
DILX sindromica asociaza anomalii congenitale multiple si/sau
defecte in alte organe/tesuturi, care permit orientarea diagnosticului si
acordarea sfatului genetic destul de precis. Se cunosc peste 150 de
sindroame cu DILX care, cu exceptia sindromului X fragil-cea mai
frecventa forma de DILX, sunt rare.
DILX non-sindromica este relativ mai frecventa si nu implica
asocierea altor anomalii, are de obicei o distributie familiala. In DILX au
fost implicate mutatii in circa 200 de gene din care (pana in 2012) peste
100 au fost identificate, altele fiind doar localizate in diferite regiuni ale
cromozomului X; dintre genele identificate, 81 gene determina DILX
sindromic, 22 gene produc DILX non-sindromic, iar altele 17 gene
mutante au fost evidentiate in ambele forme de DILX.
SINDROMUL X FRAGIL
Sindromul X fragil reprezinta cauzacea mai frecventa de DI ereditara si
principala forma genetica de autism. SXF este transmis legat de X si este
produs prin expansiunea trinucleotidului CGG situat in gena FM(R) de
pe cromozomul X expansiunea produce blocarea expresiei genei si
absenta proteinei FMRP, necesara dezvoltarii neuronale normale.
Promotorul genei FMR1 normale are 6-54 de repetitii; depasirea
pragului produce o permutatie si purtatorii ei pot prezenta un tablou
clinic frust si risc de copii afectati; peste 200 de repetitii realizeaza o
mutatie completa si starea de boala. Mutatia este gasita la 1:5000 de
barbati si 1:8000 femei; frecventa permutatiilor in populatia generala
este de 1/130-250 femei si 1/250-800 barbati.
Tablou clinic
Tabloul clinic caracteristic bolii apare la barbatii cu mutatie completa,
dar exista modificari fenotipice si la unele persoane cu premutatie.
Finotipul in cazul mutatiei complete. La sugar tabloul clinic consta in
intarzierea dezvoltarii limbajului (comparativ cu dezvoltarea motorie,
care este normala), hipotonie, reflux gastro-esofagian si otite medii
repetate. La copil devine evidenta macrocefalia, dismorfia faciala,
piciorul plat, hiperactivitatea cu deficit de atentie, elementele de autism
si crizele de furie. La pubertatea se asociaza si macroorhidismul.
Fenotipul barbatilor afectati se caracterizeaza prin triada: dismorfie
faciala, macroorhidism si DI moderata cu elemente de autism. In plus,
persoanele afectate prezinta semne de afectare a tesutului conjunctiv si
sensibilitate crescuta la stimuli senzoriali. Comportamentul tipic consta
in apararea la atingere, evitarea contactului privirii, limbaj perseverativ,
impulsivitate. Uneori se pot asocia convulsii. Femeile cu mutatie
completa sunt mai putin afectate: au intelect normal sau liminar si risc
crescut de tulburari de comportament.
Manifestari fenotipice asociate permutatiilor. Majoritatea indivizilor cu
premutatie au inteligenta normala. Circa 20% dintre femeile purtatoare
ale unor premutatii FMR 1 prezinta FSH crescut, cicluri menstruale
neregulate si menopauza precoce, comparativ cu 1% dintre femeile
populatiei generale. Riscul de menopauza precoce se coreleaza cu
marimea repetitiei. Femeile cu premutatie asociaza risc crescut de
hipertensiune arteriala, boli tiroidiene, mialgii, tremor, neuropatie.
Persoanele cu premutatie pot prezenta un sindrom de neurodegenerare
progresiva cu ataxie cerebeloasa si tremur intentional care debuteaza la
50-60 de ani si este caracterizat prin tremur intentional, ataxie
cerebeloasa, neuropatie periferica, parkinsonism atipic si dementa. Din
punct de vedere cognitiv, caracteristice sunt declinul intelectual,
afectarea memoriei pe termen scurt si a functiei executive, iar din punct
de vedere psihiatric sunt tipice schimbarile de personalitatesau de
dispozitie, iritabilitate, comportament impulsiv. FXTAS afecteaza 46%
din barbati si 17% din femeile purtatoare de premutatie dupa varsta de
50 de ani.
Genetica
Gena implicata in sindromul X fragil se numeste FMR1, este localizata
pe Xq27.3 si codifica proteina FMRP implicata in dezvoltarea neuronala
si transmiterea sinaptica. Gena contine portiunea 5’UTR o repetitie
trinucleotidica CGG. Numarul de repetitii se poate incadra in patru
intervale: 6-44 CGG (secventa normala fara risc de amplificare majora),
45-54 CGG (alela intermediara asociata cu fenotip normal si risc de
amplificare la generatia urmatoare), 55-200 (premutatie asociata cu
insuficienta ovariana si risc de copii cu SXF in cazul transmiterii
materne) si peste 200 CGG (mutatie completa asociata cu SXF).
Mutatia completa determina metilarea repetitiei trinucleotidice si a
promotorului genei, asociata cu dezacetilarea histonelor si condensarea
cromatinei, cu aparitia sitului fragil in pozitia Xq27.3 (fenomen care a
dat numele sindromului); toate aceste modificari epigenetice conduc la
blocarea expresiei genei si a sintezei proteinei FMRP, care are un rol
important in dezvoltarea axonilor, formarea sinapselor si circuitelor
neuronale, in invatare si memorie. Repetitiile mari sunt instabile,
aparand frecvent cresterea secventei repetitive la transmiterea materna
sau in cursul diviziunilor mitotice. In mod obisnuit, la fiecare 9-10
repetitii CGG se gaseste o secventa AGG, care confera stabilitate in
cursul replicarii ADN. Lipsa secventelor AGG creste instabilitatea
secventei repetitive. Permutatiile duc la cresterea cantitatii de ARNm
(cu efecte toxice), dar cantitatea de proteina FMRP este normala sau
usor scazuta (la repetitiile mari).
Sindromul X fragil se transmite dominant legat de X cu expresivitate
variabila si penetranta redusa (80% la barbati si 30% la femei;
penetranta bolii bolii variaza in interiorul aceleiasi familii si creste in
generatii succesive. Variabilitatea se datoreaza in principal metilarii,
mozaicismului si inactivarii cromozomului X la femei.

Barbatii cu mutatie completa FMR1 vor fi afectati. Ei nu vor transmite

boala la baietii lor ( care mostenesc de la tata cromozomul Y), dar vor
transmite la fiice fie mutatia completa, fie permutatia (in cursul
spermatogenezei poate apare o contractie a repetitiei).
Femeile ce mostenesc de la tata cromozomul X cu mutatie completa, vor
fi heterozigote; datorita fenomenului de inactivare a cromozomului X ele
pot avea sau nu semne de boala. Ele pot transmite cromozomul X fragil
la fete si baieti; baietii ce primesc X fragil vor fi afectati, iar fetele vor fi
normale sau cu dizabilitate intelectuala usoara.
Diagnosticul sindromului X fragil
In cazurile cu tablou clinic evocator, diagnosticul de sindrom X fragil se
bazeaza pe testarile genetice. Dupa identificarea unui individ afectat in
familie, este indicata testarea in cascada a rudelor, care de multe ori duce
la identificarea altor indivizi afectati/ cu risc de a avea copii afeectati.
Diagnosticul prenatal pentru mutatii complete este indicat in familiile
afectate, in cazul sarcinilor femeilor afectate/purtatoare de premutatie;
poate fi efectuat pe celule fetale obtinute prin amniocenteza sau biopsie
de vilozitati corionice.
Tratamentul sindromului X fragil
Tratamentul sindromului X fragil consta in interventie
psihofarmacologica, asociata cu terapie ocupationala de integrare
senzoriala, tratament logopedic si educatie speciala. O noua tinta
terapeutica care a stabilit ca proteina FMRP functioneaza prin fixarea pe
diferite molecule de ARNm si ca multe simptome sunt produse probabil
prin activarea unui receptorde tip glutamat 6; folosirea unor blocanti ai
acestui receptor ar putea fi o solutie terapeutica.