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La acil-CoA: colesterol aciltransferasa ( ACAT )

es una enzima presente en abundantes tejidos del organismo
que cataliza la formación de éster de colesterol a partir de colesterol libre.

En la reacción, un ácido graso Acil- coenzima A se transfiere al grupo hidroxilo de

colesterol, transformando el colesterol en una sustancia más hidrófoba (Menos soluble)
para ser almacenado o transportado a otros tejidos.

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Se han identificado dos isoformas de ACAT: ACAT1 y ACAT2
en varios mamíferos
Estas isoformas de ACAT están involucradas en:
El ACAT1 humano se identificó como el primer gen de ACAT
por clonación de la expresión de ADNc en células THP-1 monocítica humana.
El ACAT2 humano se clonó posteriormente como un homólogo de ACAT1.

Examinamos la distribución tisular de ACAT1 y ACAT2

mediante estudios inmunohistoquímicos
utilizando anticuerpos específicos contra ACAT1 o ACAT2.

ACAT1 se expresa de forma ubicua en diversos tejidos humanos.

***marcadamente en varios tipos de macrófagos,
incluidas las células espumosas de macrófagos en las paredes arteriales,
macrófagos del hígado (células de Kupffer y los macrófagos alveolares

**también expresan altos niveles de ACAT1:

Las glándulas suprarrenales y las glándulas sebáceas en la piel
***y en niveles moderados en
hepatocitos, enterocitos, epitelio tubular renal y neuronas.

/////
el hígado humano fetal, niveles relativamente altos de ACAT2 en
mientras que el hígado humano adulto expresa cantidades insignificantes.
la proteína ACAT2 en el hígado puede degradarse fácilmente después de la muerte,
lo que dificultó la detección de ACAT2 en el hígado humano.

/// ** Y en la región apical de las vellosidades intestinales,

lo que sugiere un papel de ACAT2 en la absorción de colesterol.
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Los macrófagos
* internalizan las LDL oxidadas a través de los receptores scavenger
*e hidrolizan la CE en las LDL oxidadas para generar FC,
que se transporta a la reserva de colesterol intracelular.
Cuando el nivel de FC intracelular alcanza un nivel umbral,
el FC se convierte en CE por la acción de ACAT, lo que promueve
*la acumulación de CE intracelular
(y la formación de células de espuma).

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ACAT1 se expresa de forma elevada en:
1* la diferenciación de monocitos humanos en macrófagos
La presencia de:
**(TGF-β1) (factor de crecimiento transformante β1),
**1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25- (OH) 2D3) y
***ácido 9-cis-retinoico (9-cis-RA)
aumentan significativamente al ARNm de ACAT1
y aumentan la expresión de proteína ACAT1
2*
El tratamiento con citoquina proaterogénica in vivo,
interferón-γ (IFN-γ), y combinación con ácido trans-retinoico (ATRA)
indujo altos niveles de
** expresión del receptor IFN-γ
activa un factor de transcripción STAT1. (( transductor de señal y activador de la transcripción 1
que se une al sitio GAS / Sp1
presente en el promotor P1
que regula las transcripciones de 2.8 y 3.6 kb
y la expresion de la proteina ACAT1,

//////ACAT1 está regulado positivamente por

*la dexametasona
ácidos grasos insaturados como el
**ácido oleico y el
**ácido araquidónico.
//////Y regulado negativamenmte ´por
*la adiponectina,
una adipocitoquina que tiene varios efectos anti-aterogénicos

3*en lesiones ateroscleróticas humanas,

IFN-γ una citocina proinflamatoria genera la elevaciond e citocinas
factor de necrosis tumoral (TNFα),IL 1β, IL6, IL12 y, óxido nítrico
especies reactivas de oxígeno, que pueden producir daño tisular.
Aumenta la expresoon de ACAT 1: que almacena colesterol esterificado y
Conduce a la formación de células espumosas derivadas de macrófagos
en la pared arterial.

6 EN MACROFAGOS
inhibidor de ACAT SA-58035

***efecto antiaterogénico:
se inhibió la unión y la endocitosis de las LDL acetiladas
protección contra la acumulación de ésteres de colesterol en macrófagos

**promovió el flujo de salida de colesterol celular

regulación positiva de ABCA1
aumento significativo en la expresión del casete de unión a ATP transportado A1
(ABCA1),
**promover la conversión del éster de colesterol

en colesterol libre.
***aumentan el grupo de colesterol libre que es accesible para HDL
en el hígado
ACAT participa en la producción de éster de colesterol (CE)
a partir de colesterol libre (FC)
como un lípido central de
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

Los triglicéridos (TG) se incorporan a las partículas de VLDL

por la acción de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP)

en el intestino,
el CE generado por ACAT junto con TG se ensambla a quilomicrones.
MTP también está involucrado en este proceso.
La esterificación del colesterol por ACAT en el intestino
*aumenta la absorción de colesterol de la luz intestinal.

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REGULACION DE ACAT2.
los factores que regulan la expresión de ACAT2
no se han identificado,

observamos que
en ratas diabéticas por estreptozotocina,
la expresión de ACAT2 intestinal aumenta al doble
lo que puede explicar, en parte,
la actividad intestinal de ACAT y
la absorción de colesterol aumentan
lo que explica el mecanismo de la hiperlipidemia posprandial en estas ratas diabéticas.
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*1* EN INTESTINO 1
La administración de a estas ratas diabéticas
inhibidor de ACAT F-1394
inhibidor de ACAT FR-145237

suprimió eficazmente la hiperlipidemia postprandial

los inhibidores de ACAT pueden ser eficaces para el

tratamiento de la hiperlipidemia posprandial
la dislipidemia diabética en humanos.

*2* EN INTESTINO e HIGADO2°

inhibidor de ACAT avasimiba
condujo a una disminución significativa redujo la secreción de

En células de CaCo2 ((línea celular de cáncer de colon humano CaCo2)) como modelo de
enterocitos humanos.
* EN INTESTINO 2° en la secreción de apoB48, apolipoproteína importante en el ensamblaje de
quilomicrones,

En experimentos con animales ( cerdos en miniatura alimentados con colesterol o hígados de

mono perfundidos)
EN HIGADO
deapoB100 apolipoproteína importante en el ensamblaje de VLDL del HIgado

Se acumuló transitoriamente en el interior de la celula

y posteriormente se degradó por mecanismos dependientes de proteasoma.

*3* EN HIGADO
***aumentó la expresión de colesterol 7α-hidroxilasa,
una enzima clave para la síntesis y secreción de ácidos biliares
Los estudios epidemiológicos han demostrado que el fenotipo de apoE
seleccionado se asocia con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.

Se administró un inhibidor de ACAT (CP113,818)

a un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer,(( los ratones transgénicos que
sobreexpresan la proteína precursora amiloide humana mutante que condujo a la formación de
placas amiloides en el cerebro y déficits neurológicos. ))

Los resultados mostraron que los contenidos de éster de colesterol y las placas amiloides en el
cerebro de estos ratones
***se redujeron concomitantemente en un 80-90% después del tratamiento
**-El aprendizaje espacial también se mejoró.

Aunque el mecanismo aún no está claro,

los inhibidores de ACAT se consideran los posibles fármacos para el tratamiento y la protección
de la enfermedad de Alzheimer.