Sunteți pe pagina 1din 7

Formele monogene ale distoniei, cauzate de mutații într-o singură genă, sunt globalerar.

În actuala
nomenclatură a geneticii distoniei, 23 de cromozomi diferiți regiuni (loci) sau gene sunt numite DYT și
numerotate în ordine cronologicăidentificarea lor (tabelul 3.1). Cu toate acestea, această listă a DYT-
urilor are mai multe neconcordanțe și, prin urmare, ar trebui să servească drept orientare și nu ca o
clasificare în adevăratul sens al cuvântului. Mai degrabă, formele monogene pot fi clinicogeneticgrupate
ca distonii "izolate" și "combinate". În distonii izolate (DYT1,DYT2, DYT4, DYT6, DYT7, DYT13, DYT17,
DYT21, DYT23, DYT24 și DYT25) distonia este singurul semn al bolii, cu o posibilă excepție tremor. În
distoniile combinate, care pot avea o persistență (DYT3, DYT5a, DYT5b, DYT11, DYT12, DYT15, DYT16 și
SPR) sau model temporal paroxistic (episodic) (DYT8-10 și DYT18-20) (Fig.3.2), o tulburare de mișcare
suplimentară sau un simptomul motor, altul decât tremorul, însoțește distonia

Distonie primara

Dystonii izolate
Genele cauzatoare au fost cunoscute de mai mulți ani pentru debutul precoce, mai ales formele
generalizate de distonie DYT1 și DYT6 [2, 8, 17].
În plus, mutațiile GNN s-au dovedit recent a fi responsabile de cazuri rare de formare a distoniei
focale la adult (DYT25). În 2012 și 2013, mutațiile genei TUBB4 (DYT4), CIZ1 (DYT23) și
ANO3 (DYT24) au fost, de asemenea, legate de distonii izolate la debutul adulților în rapoarte
unice și așteaptă validarea independentă
Printre distoniile izolate, DYT1 este cel mai bine studiat și se pare că este cel mai răspândit.
DYT1 este deosebit de frecventă în evreii Ashkenazi, în care se află reprezintă aproximativ 80%
din distonia generalizată cu debut precoce [30]. DYT6 este a doua formă cea mai comună de
distonie izolată, cu mai mult de 60 de mutații familiile raportate până în prezent.
Cu toate acestea, se pare că printre acestea, mutațiile GNAL ar putea fi cele mai frecvente cauza
distoniei [31 - 35]. Până în prezent, distonia DYT4 a fost descrisă într-o singură familie și
probabil într-un alt pacient familial suplimentar [5]. Eventual variante patogene în CIZ1 și
ANO3 s-au găsit în aproximativ 1% din distonia investigată pacienții [24, 25], în timp ce
mutațiile GNAL au fost identificate în 19% din analizate familiilor [26].
Toate distoniile izolate menționate mai sus, cu o cauză genetică cunoscută, urmează modelul
dominant al moștenirii autosomale și au o penetrare redusă. În plus, în toate formele izolate de
distonie, tipul și severitatea simptomelor variază între ele persoanele afectate, care semnifică
expresivitatea variabilă a bolii.
3.1.1.1 TOR1A (DYT1)
Dystonia DYT1 se caracterizează printr-o debut precoce cu o vârstă medie de debut în copilărie
sau adolescență. Boala începe într-un membru în 90% din cazuri și de multe ori generalizează de
obicei cu crutarea mușchii cranieni [36].
Cu toate acestea, în cazuri rare, distonia DYT1 poate avea o singură manifestare ușoară, cum ar
fi crampa scrritorului
Datorită unei mutații fondatoare, DYT1 este deosebit de frecventă printre Ashkenazi Evreii,
după cum a subliniat deja Oppenheim, care probabil a furnizat primele detalii descrierea clinică a
distoniei DYT1 [29]. Penetrarea bolii este semnificativă,redus în mod semnificativ la
aproximativ 30% și, astfel, afectează numai fiecare al treilea operator de transport mutație
cauzatoare de boală.
Această mutație este identică în aproape toate cazurile, o GAG deleția în exonul 5 al genei
TOR1A care codifică proteina torsinA. Această trenuleotidă eliminarea are ca rezultat o deleție
în interiorul cadrului a acidului glutamic. Trei alte mutații cauzatoare de boală au fost găsite
numai în cazuri singulare [38-40].
Interesant, frecvența unui polimorfism comun (torsinA p.D216H) este crescută la purtătorii care
nu se manifestă și a scăzut în purtătorii cu distonie, implicând un posibil efect de protecțiepele
scriitorului [37].
THAP1 (DYT6)
Spre deosebire de DYT1, distonia izolată, DYT6, începe de multe ori regiunea craniocervicală și
are tendința de a se răspândi în regiunile adiacente ale corpului care prezintă un gradient rostro-
caudal și implică picioarele în doar aproximativ 4% din cazuri [36].
Astfel, implicarea vorbirea și disfonia, care sunt rar observate în DYT1, sunt trăsături comune
în DYT6.
DYT6 a fost descris prima dată în familii Amish-Mennonite conexe [44] în România cu care
boala a fost prezentă cu penetrare redusă (la aproximativ 60%). In orice caz, după ce gena
responsabilă a fost identificată, a devenit clar că rolul său nu a fost se limitează numai la familiile
de origine Amish-Mennonite. Gena bolii, THAP1, spre deosebire de TOR1A, prezintă o
eterogenitate semnificativă în mutație și există în prezent peste 60 de mutații THAP1 diferite și
cu trunchiere diferite raportate în principal în Dar și la pacienții din China și Brazilia [45].
Gena THAP1 codifică pentru factorul de transcripție asociat cu apoptoza asociată domeniului
THAP care are un domeniu de legare a ADN-ului conservat (domeniul THAP) la capătul său N
și un semnal de localizare nucleară (NLS) la capătul C-terminal al acestuia.
Regiunile care codifică aceste două domenii importante sunt cel mai frecvent afectate de mutații
care perturbă fie capacitatea proteinei de a lega ADN-ul, fie capacitatea acestuia de a fi translocat
în nucleu.
În mod special, s-a găsit un situs de legare THAP în promotorul genei TOR1A, și în celule HeLa
și celule neuroblastom umane (SH-SY5Y), THAP1 în mod specific se leagă la acest situs și
suprimă activitatea promotorului într-o concentrație dependentă
mod [46]. În plus, mutațiile THAP1 asociate cu DYT6 au eliminat THAP1- mediată de TOR1A
la diferite grade. Astfel, TOR1A pare să fie a ținta pentru activitatea factorului de transcripție a
THAP1, sugerând o legătură moleculară între DYT1 și DYT6.
3.1.1.3 GNAL (DYT25)
Recent, gena primară și mult așteptată asociată convingător cu debutul la adulț (segmental) -
GNAL - a fost identificată folosind secvențierea exomului în două familii fără legătură [26].
Screeningul mutațional al GNAL în 39 de familii suplimentare au arătat șase mutații patogene
suplimentare în șase familii diferite [26].
Acest lucru a fost urmat de mai multe studii independente de identificare a purtătorilor de
mutație GNAL în rândul pacienților germani, sârbi, chinezi, japonezi și afro-americani
[31, 33-35]. Vârsta medie a debutului distoniei în transportatorii de mutații a fost 31,3 ani
(interval: 7-54 ani). Mai mult de 80% din purtătorii de mutație au avut debut în gât, iar în cele
mai multe dintre ele distonia a progresat spre alte locuri ale corpului. În plus, 44% dintre pacienți
au avut implicații de vorbire. De remarcat, acest tip de distonie arată penetrare aproape completă,
având în vedere că din cele opt familii, doar un singur mutație într-o singură familie nu a fost
afectată. Fără corelație fenotip-genotip ar putea fi trase cu privire la diferite mutații și, în plus,
fenotipurile au variat în cadrul familiilor unice.
3.1.1.4 CIZ1 (DYT23)
Folosind analiza legăturii și secvențierea exomei, un amplificator exotic de îmbinare mutația
genei CIZ1 a fost identificată într-o comunitate caucaziană mare cu focal (distonie cervicală) cu
definitiv și definitiv posibil membri afectați [24].
Niciunul dintre pacienți nu a fost afectat într-o regiune a corpului dincolo de gât [50]. In toate
indivizilor cu afectare individuală, primele simptome au apărut la vârsta adultă (media vârstă de
debut: 35 ani, interval: 18-49 ani).
La examinarea ulterioară, distonia a rămas focală, adică a fost limitată la gât și umăr. screening-
ul a unui număr suplimentar de 300 de pacienți cu distonie cervicală a relevat doar alte două
posibile modificări patogene de eroare. CIZ1 codifică proteina de zinc interactivă cu Cip11 care
este exprimată în creier și implicată în sinteza ADN și în ciclul celularControl
Ca o avertizare generală privind metodele recente de identificare a genei, utilitatea secvențierea
secvențelor exome este încă limitată de o cantitate considerabilă de fals pozitive și rezultate false
negative. Rezultatele pozitive pot fi ulterior corectate
Secvențierea lui Sanger; totuși, rezultatele fals-negative rămân nerecunoscute. De exemplu, în
raportul inițial al mutațiilor CIZ1, 40% din exom au fost acoperite doar cu secvențe de adâncime
redată [24]. De aceea, așa cum au subliniat autorii în mod legal, asocierea dintre CIZ1 și distonia
cervicală trebuie interpretată cu prudență [24] și este necesară confirmarea independentă a
acestei legături [51].
3.1.1.5 ANO3 (DYT24)
Recent, ANO3 a fost raportată ca o altă genă responsabilă de distonie cervicală cu debut adult.
Investigarea unei familii de trei generații cu membri afectați prin analiza legăturii și secvențierea
exomei a relevat o mutație de tip missense în exonul 15 al genei ANO3 care codifică pentru
uzctamina 3 [25].
Toți pacienții din această familie aveau distonie cervicală tremurătoare, cu asociat asociat cu
tremurul distonial al membrelor superioare. În plus, trei persoane afectate au prezentat o
implicare laringiană. Vârsta de debut a fost cuprinsă între 19 și 39 de ani, deși majoritatea
pacienților au dezvoltat simptomele inițiale la vârsta de 30 de ani. Analiza exonului 15 la 384 de
pacienți suplimentari, familiali și sporadici, a evidențiat o altă familie cu o mutație de tip
missenge ANO3 și un fenotip aproape identic; cu toate acestea, pacientul indicat a suferit o boală
la începutul adolescenței. Screeningul întregii gena în 188 de cazuri de distonie cervicală a dus la
descoperirea a încă trei variante missense și o variantă 5'UTR [25].
Anoctaminul 3 aparține familiei de proteine care codifică Cl - activat Cl - și este foarte exprimată
în striatum [25]. Studiile funcționale ale unei culturi de fibroblast care transporta mutația inițială
a exonului 15 au evidențiat anomalii ale semnalizării Ca2 +, posibil cauzate de un defect al
manipulării cu Ca2 + în aceste celule

3.1.1.6 TUBB4 (DYT4)


Efectele "disfoniei șoaptă", denumită mai târziu DYT4, au fost descrise mai întâi în o familie
australiană cu 20 de membri ai familiei afectate [52]. Fenotipul acestui lucru boala este
caracterizată clinic prin distonie craniocervicală cu disfonie spasmodică proeminentă și prezintă
expresivitate variabilă în cadrul familiei. Disfonia frecvent generalizează și reacționează cel
puțin parțial la alcool și propranolol[53]. În plus, persoanele afectate au caracteristici clinice
caracteristice dincolo de acestea fenotipul motorului, adică o față și un habitus subțire care se
coezuează complet cu fenotipul motorului DYT4 [53]. Distonia DYT4 urmează un mod
dominant autosomal de moștenire, cu o penetrare aparent ridicată, bazată pe lipsa unor purtători
obligați neafectați și un număr mare de indivizi afectați în sibships mari.
În special, două studii recente ale aceleiași familii originale DYT4 identifică în mod independent
o mutație nouă (p.R2G) în gena tubulină beta-4 (TUBB4) ca probabilă cauza genetică a "șofaniei
disfoniei" [5, 54]. Expresia TUBB4 a fost ulterior analizate în trei tipuri diferite de celule care
dezvăluie că suma de celule
Proteina TUBB4 în purtătorul de mutație heterozigot a fost semnificativ redusă
comparativ cu martorii. În plus, a fost găsită oa doua mutație de tip missense într-o
pacient independent cu distonie craniocervicală familială [5].
3.1.2 Distonii combinate
În distoniile combinate, o tulburare suplimentară de mișcare sau un simptom motor altul decât
tremorul însoțește distonia. În mod deosebit, distonia și trăsăturile asociate sunt de obicei
prezente permanent; totuși, acestea pot apărea, de asemenea, într-o manieră episodică indusă de
un declanșator. Astfel, pe baza expresiei lor temporale model, distoniile combinate pot fi
subgrupate în distonii combinate persistente (DYT3, DYT5a, DYT5b, DYT11, DYT12, DYT15,
DYT16 și SPR) sau paroxysmal (episodice) combinate (DYT8-10 și DYT18-20). Persistente
combinate dystonia are în mod obișnuit parkinsonism (DYT3, DYT5a, DYT5b, DYT12, DYT16
și SPR) sau mioclonus (DYT11 și DYT15) ca element suplimentar.
Mai jos vom enumera și vom discuta despre formele combinate de distonie cu genetice
cunoscute cauze bazate pe frecvența lor

3.1.2.1 Distonii combinate persistente cu Parkinsonism


GCH1 (DYT5a), TH (DYT5b) și SPR (fără denumire DYT) Fenotipul tipic al distoniei DYT5
sau dopa-responsive (DRD) include din cauza distoniei piciorului. La pacienții cu debut mai
târziu, parkinsonismul este de obicei mai mare proeminent [57]. DRD se caracterizează prin
agravarea simptomelor ca și a zilei progresează, îmbunătățind după somn și răspuns excelent la
terapia l-dopa, de aici numele. În cazul DRD, efectele mutațiilor cauzale sunt foarte bune înțeles.
Forma dominantă autosomală a DRD apare datorită mutațiilor din gena care codifică
ciclohidrolaza GTP 1 (GCH1) [1], în timp ce modificările genei tirozin hidroxilazei (TH) [7]
cauzează o formă autosomală recesivă. Ambele enzime sunt necesare pentru sinteza dopaminei.
Mutațiile într-o genă care codifică o altă enzimă în calea sintezei dopaminei, sepiapterin
reductaza (SPR), sunt responsabile de un al doilea fenotip DRD moștenit retrospectiv autosomal
[27]. Totuși, acestei gene nu i sa atribuit o denumire DYT. Foarte important, mutațiimîn TH și
SPR provoacă un fenotip clinic mult mai sever decât doparesponsiv distonie datorată mutațiilor
GCH1 și seamănă cu fenotipul observat în purtătorii rare ai mutațiilor GH1 homozigote
Pana in prezent, mai mult de 100 de mutatii diferite, raspandite in intreaga codare GCH1 regiune,
au fost raportate și includ site-ul rătăcios, prostii și splice mutații, deleții mici și mari (întreaga
exonă sau gena completă) și mutații în regiunile netranslatate. În schimb, mutațiile în TH și SPR
sunt mult mai puțin frecvente (n <20). De remarcat, locusul DYT14 a fost desemnat în mod
eronat din cauza lipsei de analiză a dozei genice a genei GCH1 în proband și inițială clinică.
ATP1A3 (DYT12)
La DYT12 sau distonie-parkinsonism cu debut rapid (RDP), apariția distoniei este abruptă, în
câteva ore sau săptămâni, iar distonia urmează în mod obișnuit un rostro-caudal gradient (față>
braț> picior). Primele simptome apar de obicei în adolescență sau la începutul anilor 20 și sunt
frecvent declanșate de stres fizic sau emoțional.
În termen de o lună de la debut, poate să apară stabilizarea; totuși, înrăutățirea bruscă adesea
urmează mai târziu în viață. Bolile care cauzează mutații au fost identificate însubunitatea alfa 3
a unei pompe de sodiu care utilizează hidroliza ATP pentru a schimba Na + și K + prin
membrana celulară [14]. Studii biochimice funcționale cu mai multe mutațiile patogene au arătat
o afinitate scăzută a Na + [59] sugerând că un defect în tratarea Na + poate fi o caracteristică
patofiziologică generală a bolii.
Replicarea farmacologică a mutațiilor cu pompă de sodiu cu pierdere de funcție în
ganglionii bazali ai șoarecilor au provocat simptome asemănătoare parkinsonismului, dar nu sunt
involuntare miscarile dystonice la animalele tratate [60]. Cu toate acestea, tratamentul
cerebelul a determinat inițial ataxia care în timp sa transformat în generalizată
distonie [60]. Astfel, aceste date sugerează implicarea atât a ganglionilor bazali
și cerebelul în generarea simptomelor RDP. Combinarea tratamentul farmacologic cu stres a
crescut severitatea dischineziei și a a determinat distonie ușoară până la severă
Spectrul de fenotipuri asociate cu mutații în ATP1A3 a fost recent extins. Anume, sa demonstrat
că mutațiile ATP1A3 sunt cauza a 74% din cazurile de hemiplegie alternativă din copilărie
(AHC) [61].
AHC este un sindrom neurodevelopmental sever caracterizat prin episoade hemiplegice
recurente și manifestări neurologice distincte. În mod special, majoritatea cazurilor de AHC sunt
cauzate de una din cele șapte mutații ATP1A3 recurente, dintre care una sa observat la 35%
dintre pacienți

PRKRA (DYT16)
Din punct de vedere clinic, DYT16 începe frecvent în picioare, dar se răspândește pe larg și
include o implicare bulbară proeminentă, disfonie, dizartrie și disfagie. Cele 10 din 12 pacienți
cu DYT16 descriși în literatură au prezentat un fenotip generalizat cu severitatea variabilă [17,
47].
DYT16 este o formă autosomală recesivă de distonie combinată și până în prezent are a fost
descrisă numai în două familii braziliene, o familie poloneză și patru sporadice pacienți [17, 47,
48]. În timp ce cele trei familii și un pacient sporadic au purtat homozigotă în genele PRKRA
[17, 48], a fost găsită o mutație unică de trunchiere a proteinelor heterozygos într-un caz sporadic
din Germania [47].
În plus, au fost găsite alte două schimbări heterosegioase în două polonezi pacienți [48]. Aceste
două mutații, în concordanță cu cele descrise anterior, heterozygos mutația transfuzională [47]
ridică și mai mult posibilitatea ca variantele heterogiei PRKRA să reprezinte un risc pentru
distonie
TAF1 (DYT3)
În mai multe moduri, DYT3 este unic în comparație cu alte forme de distonie: (1) acest lucru
Tulburarea legată de X este moștenită în mod recesiv, afectând astfel în mod predominant
bărbații; (2)
este singura formă neurodegenerativă a DYT; și (3) a fost confi
rmed, datorită efectului fondator genetic, numai la indivizi de origine filipineză [62].
Astfel, deși, probabil, în întreaga lume, DYT3 este predominant în Filipine,
mai ales pe insula Panay (5.74 la 100.000), unde a fondat fondatorul genetic
[62]. Simptomele inițiale ale DYT3, distonie focală sau parkinsonism mai puțin frecvent,
apar de obicei în decada a patra a vieții.
După câțiva ani, parkinsonismul apare sau devine mai proeminent și distonia generalizează,
incapacitând pacientul și ducând la moarte prematură din cauza pneumoniei sau a foametei.
Dacă, totuși, pacientul supraviețuiește timp de aproximativ 15 ani de la apariția simptomelor, el
va intra în faza parkinsoniene în care dispărea disonie și parkinsonismul este singura
caracteristică. Astfel, DYT3 este, de asemenea, cunoscut sub numele de distonie-parkinsonism X
(XDP), și poate fi chiar considerată o formă de parkinsonism.