Materialele pe bază de silice mezoporoasă ordonate

în eliberarea controlată de medicamente (MCM-41)

Student: Crețu Maria Gabriela

Grupa: 1443
 1. Sistemele de eliberare controlată a medicamentelor

Sistemele de eliberare controlată a medicamentelor au apărut ca răspuns la nevoile

pacienților. Istoria acestora este relativ recentă, întrucât primele dintre acestea au fost dezvoltate
acum șase decenii, mai exact în anul 1952. (1)
Pentru ca substanța activă să aibă un efect terapeutic cât mai eficient, sunt necesari
excipienți. Când un nou medicament este dezvoltat, este de dorit ca acesta să aibă efectul invers
proporțional cu cantitatea de substanță absorbită de organism. Administrarea pe cale orală este
cea mai des întalnită și cea mai convenabilă, însă nu toate substanțele farmaceutice pot fi
administrate astfel, întrucât fiecare dintre acestea prezintă proprietăți fizico-chimice și biologice
diferite. În tabelul ce urmează (tabelul 1) se pot observa diferențele între ruta de administrare
orală și cea parenterală, pentru mai multe tipuri de molecule active.

Tabelul 1. Tipuri de administrare în funcție de substanța activă

BCS- BCS- BCS- BCS- Peptide Proteine Acizi
Clasa I Clasa a Clasa a Clasa a nucleici
II-a III-a IV-a
Masă ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑
moleculară
Solubilitate în ↑ ↓ ↑ ↓ ↔ ↔ ↔
apă
Permeabilitatea ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
celulară
Calea de orală orală orală orală parenterală parenterală parenterală
administrare

BCS - Biopharmaceutics Classification System

↓ - scăzut
↑ - ridicat
↔- acceptabil
Înainte de 1950, toate formele farmaceutice erau reprezentate de pastile sau capsule.
Acestea eliberau substanța activă imediat după administrate, neputându-se controla cinetica
acesteia. (2) Prima generație de sisteme de eliberare controlată s-a axat pe rute de administrare
orală și transdermală, având ca mecanisme de eliberare disoluția, difuzia, osmoza și schimbul
ionic. Acestea sunt încă folosite deoarce sunt eficiente, lucru care nu se poate spune și despre cea
de-a doua generație. Aceasta s-a făcut remarcată prin administrarea pe cale pulmonară a
insulinei, o soluție care nu a avut un succes real din cauza biodisponibilității scăzute. Succesul
limitat al acestei generații de sistemele de eliberare controlată poate fi atribuit inabilității de a
depăși răspunsul organismului atunci când îi sunt administrate medicamente din prima generație.
A treia generație (2010-) va trebui să devanseze tehnologiile celei de-a doua generații pentru a
putea trece peste barierele fizico-chimice și biologice ale organismului. (1, 2)

2. Materialele pe bază de silice mezoporoasă ordonate (SMM)

Utilizarea acestui tip de materiale cu funcția de sisteme de eliberare controlată a început în 2001,
atunci când s-a descoperit că se poate încărca și poate fi eliberat ibuprofenul din MCM-41,
material pe bază de silice mezoporoasă ordonat. De atunci până în anul 2014, interesul pentru
astfel de materiale a crescut exponențial (figura 1). (3)

Figura 1. Creșterea interesului față de SMM între 2001 și 2014

În general, materialele ordonate pe bază de silice mezoporoasă au o structură sau

superstructură de complexitate intermediară. Porii pe care îi conțin au dimensiunile cuprinse
între 2 nm și 50 nm, variind cu surfactanții folosiți, aditivii și condițiile precum temperatura, ph-
ul soluției, etc., fiind aranjați într-un mod repetitiv (3, 4)
Pentru a obține un material mezoporos, este nevoie de substanțe organice tensioactive
(surfactanți) care se comportă ca niște șabloane în timpul condensării precursorilor anorganici.(3)
Un prim mecanism, cunoscut sub numele de ”true liquid crystal template” (TLCT), se prezintă
sub următorii pași
 - dizolvarea surfactantului (cationic, anionic, neutru sau neionic) în apă, obținând o
concentrație superioară concentrației micelare critice
- formarea de micelii (forma și dimensiunea acestora depind de compoziția surfactantului,
de ph-ul soluției, temperatură, etc)
- miceliile agregă formând structuri supramicelare de formă hexagonală, cubică sau
laminară, în funcție de condițiile de reacție
- se adaugă sursa de silice (tetraetilortosilicat sau tetrametilortosilicat)
- condensarea sursei de silice în jurul structurilor supramicelare
- îndepărtarea surfactantului (calcinare sau extracție de solvent)
Un alt mecanism posibil, ” cooperative liquid-crystal template”, presupune obținerae
acestui tip de materiale prin atingerea unei concentrații sub cea micelară critică. (3, 4)

3. MCM-41: Structură și proprietăți

După cum am menționat și mai sus, MCM-41 (Mobile Composite Matter, nr. 41) a fost
primul material mezoporos ordonat pe bază de silice utilizat ca sistem de eliberare controlată. (3)
Structura hexagonală este cea mai studiată structură din familia acesteia (M41S).(5) Chiar dacă
la nivel atomic acest material este amorf, la scală moleculară manifestă o mezostructură ordonată
iar porii săi sunt tubulari, în plan transversal arătând ca un fagure (figura 2). Ca dimensiune, porii
se încadreaza în 3-10nm. (3)

Figura 2. Mezostructura MCM-41

Acest material a atras atenția, la fel ca și celelalte materiale mezoporoase, prin suprafața
specifică ridicată ( peste 1000 m2/g), controlul și uniformitatea dimensiunii porilor, volum mare
al porilor, toxicitate scăzută, densitate mare de silanoli de suprafață, ușurința funcționalizării,
biodegradabilitate și capacitatea de sorbție a hidrocarburilor ridicată, proprietăți care îl
recomandă în aplicațiile biomedicale precum eliberarea controlată a unor diferite medicamente
(tabelul 2). (5, 6)
 Tabelul 2. Medicamente ce pot fi încorporate în MCM-41 (3)

Tip aplicație Denumirea Structura moleculară a medicamentului

medicamentului
Amoxicilină
Antibacterian

Aztreonam

Cefalotin

Cefuroxim

Anticoagulant Coumarin

Antidepresiv Sertralină
 Antihipertensiv Captopril

Antiinflamatoare Aspirină
nesteroidiene

Antiinflamatoare Dexametazonă
steroidiene

Caracterizarea materialului poros MCM-41 necesită utilizarea mai multor tehnici, precum
difracția de raze X (DRX), microscopia electronică prin transmisie (TEM) și izotermele de
absorbție a azotului. Microscopia electronică prin transmisie de mare rezoluție dezvăluie canalele
hexagonale paralele între ele. (6)

4. MCM-41: Adsorbția moleculelor de medicament și cinetica eliberării

Revenind la diametrul porilor, acesta este un parametru important în ceea ce privește

adsorbția moleculelor. În cazul în care diametrul porilor este mai mic decât dimensiunea
moleculei ce se dorește înglobată, adsorbția va avea loc doar la suprafața materialului, nicidecum
în porii acestuia. De asemenea, s-a observat ca diametrul porilor joacă un rol substanțial în
cinetica eliberării de medicament, aspect observabil în sistemele de eliberare a ibuprofenului din
MCM-41. Controlul porozității a fost realizat utilizând agenți surfactanți cu diferite lungimi ale
lanțului de carbon, iar rezultatele obținute indică faptul că odată cu creșterea diametrului porilor
și eliberarea are loc mai rapid. Tot în cazul ibuprofenului, cantitatea ce poate fi înglobată în porii
MCM-41 este limitată de volumul porilor. Este nevoie de un volum mare al porilor ca o cantitate
mare de medicament să poată fi adsorbită. Tot în privința cantității de medicament ce poate fi
adsorbit putem vorbi despre suprafața specifică, întrucât interacțiile dintre grupările silanol ce
acoperă suprafața silicei și medicamentul dorit determină cantitatea ce poate fi adsorbită.
 Din utilizarea a diferitelor mezostructuri pentru sistemele de eliberare se observă că felul
în care sunt conectați porii și structura acestora sunt parametri vitali pentru cinetica eliberării
medicamentului. Prin compararea MCM-41 cu MCM-48, material cu mezostructură cubică,
încărcate cu ibuprofen și cu eritromicină, s-a remarcat o eliberare mai rapidă a medicamentului
din mezostructura cubică.
Cinetica eliberării de medicament este influențată și de morfologia particulelor obținute.
Morfologia particulelor de matrice mezoporoasă reprezintă extensia interfeței dintre sistem și
mediul fiziologic. În cazul încărcării cu ibuprofen, particulele sferice s-au dovenit a elibera mai
încet medicamentul decât particulele neregulate ca formă. (4)

Referințe

1. Controlled drug delivery systems: past forward and future back, Park K
2. Controlled Drug Delivery: Historical perspective for the next generation, Yeon Hee
Yun, Byung Kook Lee, Kinam Park
3. Drug release from ordered mesoporous silicas, Antonio L. Doadrio, Antonio Salinas,
José M. Sánchez-Montero, M. Vallet-Regi
4. Ordered Mesoporous Silica Materials, M. Colilla, M. Vallet-Regí
5. CHAPTER 2: MESOPOROUS SILICA MCM-41 (Si-MCM-41)
6. Synthesis of Mesoporous Silica and Modified as a Drug Delivery System
of Ibuprofen, Y. Mortazavi, S. M. Ghoreishi