QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA EN ANIMALES DE COMPAÑÍA.

Fundamentos farmacológicos para la terapéutica y perspectivas para el futuro

Lorenzutti1 AM, Himelfarb MA y Litterio N.

El cáncer se define como un conjunto de enfermedades de presentación clínica muy diversa

pero con una misma causa de base: el funcionamiento anormal de la maquinaria genética oca-
sionada principalmente por mutaciones estables en los genes involucrados en el control de
ciclo celular. Las mutaciones en genes involucrados en la transducción de señales de prolife-
ración, ciclo celular y mecanismos de apoptosis y reparación celular da como resultado la
proliferación descontrolada de una población celular que hace caso omiso a las señales del
entorno, lo que genera un crecimiento descontrolado y desordenado de células que provoca
alteraciones de tipo físico y químico a las células sanas.
Las células cancerosas mutan y evolucionan adaptándose al ambiente, evadiendo las defensas
del huésped y adquiriendo capacidad de diseminarse hacia otras regiones del organismo.
Frente a este tipo de patologías la medicina veterinaria lucha de varias maneras, como por
ejemplo la terapia antineoplásica, desarrollada a partir del uso de drogas que destruyen prefe-
rentemente las células tumorales.
El objetivo del tratamiento del cáncer en medicina veterinaria es priorizar la calidad de vida
del paciente por sobre la supervivencia. Debido a que los agentes utilizados son bastante tóxi-
cos, los protocolos terapéuticos deben estar diseñados en base a fundamentos farmacológicos
que permitan lograr la máxima eficacia terapéutica con la menor toxicidad posible y la mejor
calidad de vida.
A continuación se desarrollarán los aspectos farmacológicos a tener en cuenta a la hora de
diseñar un protocolo de quimioterapia antineoplásica. Posteriormente se analizarán protocolos
antineoplásicos comunes en oncología veterinaria fundamentándolos en las bases farmacoló-
gicas.

Aspectos farmacodinámicos de la quimioterapia anticancerosa

En este apartado se desarrollarán los fundamentos farmacológicos en los que se basa un pro-
tocolo de quimioterapia antineoplásica. Para ahondar en los mecanismos generales de acción
de los agentes antineoplásicos vamos a repasar muy brevemente el ciclo celular.
Se denomina ciclo celular a la serie de acontecimientos ocurridos entre dos divisiones celula-
res. El ciclo celular se divide en varias fases:
? G0 (Growth 0): fase de quiescencia, desarrollo de funciones celulares específicas.
? G1 (Growth 1): fase de crecimiento y síntesis de ARN mensajero y proteínas.
? S (Sythesis): fase de síntesis de bases púricas y pirimídicas. Duplicación del ADN.
? G2 (Growth 2): fase de síntesis de las proteínas relacionadas con la mitosis.
? M (Mitosis ): fase de división celular resultando en dos células hijas.
La mayoría de los fármacos antineoplásicos utilizados frecuentemente en medicina veterinaria
actúan en diversas etapas del ciclo celular.
Algunos agentes antineoplásicos actúan sobre células que se encuentran dentro del ciclo celu-
lar o en fase G0 (Agentes independientes de ciclo), otros solamente en células que se encue n-
tran en el ciclo celular (agentes dependientes de ciclo) y existen aquellos que actúan solamen-
te en células que se encuentran en una determinada fase del ciclo celular (agentes dependien-
tes de fase).
Esta especificidad de ciclo celular viene determinada por el mecanismo de acción de los fá r-
macos:
1
Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencias Agropecuarias. Cátedra de Farmacología y Toxicolo-
gía. matiaslorenzutti@hotmail.com.

1
? Alquilantes (Agentes dependientes de ciclo): Mostazas nitrogenadas (Ciclofosfamida,
Clorambucilo, Ifosfamida y Melfalán); Nitrosoureas (Lomustina y Carmustina). Al-
quilación de las bases nitrogenadas de la cadena de ADN formando puentes intra e inter-
moleculares, bloqueando de esta manera la replicación del ADN y la transcripción del
ARN. El efecto es dosis dependiente. De esta manera son eficaces en células en fase G1 ,
S, G2 y M.
? Antibióticos (Agentes dependientes de ciclo): Doxorubicina, Mitoxantrona, Bleomi-
cina y Actinomicina D. Intercalació n entre bases del ADN y estabilización del complejo
topoisomerasa II/ADN, bloqueando de esta manera la replicación del ADN y la transcrip-
ción del ARN. Son eficaces principalmente en fase G1 , S y G2 . Literalmente estos fárma-
cos no son dependientes de ciclo sino dependientes de fase, pero se los denomina depen-
dientes de ciclo por ser efectivos en todas las fases menos en la mitosis.
? Antimetabolitos (Agentes dependientes de fase): Metotrexato, 5-fluorouracilo, Cita-
rabina y Azatioprina. Competencia con metabolitos precursores de bases púricas y pir i-
mídicas, interfiriendo en las vías metabólicas de síntesis de bases nitrogenadas induciendo
un bloqueo enzimático o generando bases aberrantes que se incorporan a la cadena de
ADN. De esta manera se interrumpe la síntesis de ADN por deficiencia de nucleótidos. La
eficacia va a depender de la dosis administrada y el tiempo durante el cual la célula está
expuesta a concentraciones efectivas. Son eficaces en células en fase S.
? Venenos del huso acromático (Agentes dependientes de fase): Alcaloides de la vinca
(Vincristina y Vinblastina); Taxanos (Paclitaxel). Los alcaloides inhiben la polimeriza-
ción de los microtúbulos al unirse a la tubulina monomérica. Los taxanos estabilizan los
microtúbulos inhibiendo la despolimerización de la tubulina. De ambos mecanismos de
acción resulta la desorganización del huso acromático y de esta manera se bloquea la mi-
tosis. Son fármacos activos en fase M.
? L-Asparraginasa (Agente dependiente de fase): Muchos tumores son deficientes en
asparragina sintetasa (especialmente los linfomas), por lo que incorporan asparragina exó-
gena para la síntesis protéica. L-Asparraginasa hidroliza asparragina en ácido aspártico y
amonio, de esta manera se bloquea la síntesis protéica que activa los mecanismos por
apoptosis de la célula. El fármaco es útil en tratamientos de recaídas o quimiorresistencia.
Es activo en fase G1 y G2 debido a que son etapas de síntesis protéica activa.
? Derivados del Platino y Nitrosoureas (Agentes independientes de ciclo): Derivados
del platino (Cisplatino y Carboplatino); Nitrosoureas (Lomustina y Carmustina). Se
los clasifica como alquilantes por su similar mecanismo de acción. Los análogos del plati-
no ejercen su acción principalmente por alquilación de la cadena de ADN y proteínas
formando puentes intra e intercatenarios. Las nitrosoureas producen la alquilación del
ADN y proteínas, así como también la depleción de glutatión. Son activos frente a células
en fase G0 pero su actividad es mayor en fase G1 . Detienen el ciclo en fase G2 . Los análo-
gos del platino son utilizados como agentes radiosensibilizantes en osteosarcomas.

Aspectos relacionados con la sensibilidad tumoral al agente antineoplásico

No todas las drogas antineoplásicas son eficaces frente a todos los tumores. Diversos factores
pueden influir en la sensibilidad por parte de una célula tumoral a diferentes agentes antineo-
plásicos. La resistencia tumoral viene determinada por factores intrínsecos y factores extrín-
secos.
Factores intrínsecos: La resistencia intrínseca se refiere a toda modificación en el compor-
tamiento biológico de la célula que lleva a una disminución en la respuesta a la quimioterapia.
Esta modificación implica un fenómeno de adaptación de la célula tumoral al medio hostil a
través de modificaciones en el genoma o en la regulación de la expresión génica. Entre los
mecanismos de resistencia intrínsecos podemos nombrar:

2
? Resistencia multifármaco: ocurre como consecuencia de un incremento en la expresión
de la glucoproteína Gp170, una bomba presente en la membrana que expulsa fuera de la
célula moléculas pequeñas y lipófilas. De esta manera la concentración del fármaco en las
células tumorales disminuye. Las moléculas más afectadas son los alcaloides de la vinca y
las antraciclinas. Se considera un mecanismo importante debido a que produce resistencia
cruzada entre grupos.
? Inhibición del ingreso del fármaco a la célula: Es importante en fármacos poco liposo-
lubles o dependientes de transportador. Se ha descrito con metotrexato.
? Modificación en el metabolismo intracelular del fármaco: Por disminución del meta-
bolismo de activación. Un aumento en el metabolismo de eliminación intracelular de una
molécula. Un ejemplo de ello es la mayor capacidad de conjugación con glucagón que po-
seen ciertas clonas de células cancerosas.
? Modificación en el objetivo celular (diana): La resistencia a los alcaloides de la vinca
puede deberse a modificaciones en la estructura de la tubulina.
? Incremento en los mecanismos de reparación: generalmente asociados a los mecanis-
mos de reparación del ADN. Esto resulta en resistencia frente a fármacos que producen al-
teraciones en la cadena de ADN.
Factores extrínsecos: Se denomina resistencia extrínseca a todo factor no adaptativo que
produzca una disminución en la efectividad del agente antineoplásico. Por ello, la resistencia
extrínseca no implica ninguna modificación a nivel del ADN. Podemos entonces dividirlos en
tres categorías: factores dependientes del tumor, de la anatomía del individuo y del fármaco.
Dependientes del tumor: La eficacia de todo tratamiento contra el cáncer depende en gran
medida de la proporción de células que se encuentren en una fase del ciclo celular en donde el
fármaco posea actividad. Los tumores respetan una cinética de crecimiento de tipo Gompert-
ziana (figura 1), la cual presenta una fase inicial de crecimiento exponencial en donde la ma-
yor cantidad de células se encuentran en el ciclo celular y luego la tasa de replicación celular
comienza a descender llegando a una meseta en donde la tasa de crecimiento es prácticamente
nula debido a que la mayor cantidad de células se encuentran en fase G0 .
1 Kg
10 12
células MUERTE

DIAGNÓSTICO
1 g
10 8 células

FASE PRECLÍNICA FASE CLÍNICA

Figura 1: Cinética de crecimiento tumoral según la ley de Romper. Puede observarse una primera fase de creci-
miento exponencial la cual se continúa por una disminución en la tasa de crecimiento hasta llegar a una fase
“plateau”.

Los motivos de la disminución en la tasa de crecimiento del tumor se exp lica por una dismi-
nución en la tasa de replicación celular, menor riego sanguíneo a determinadas zonas, lo que

3
 resulta en hipoxia y menor llegada de nutrientes, así como también por apoptosis o necrosis
celular. De esta manera, es de esperar que los tumores de gran tamaño no respondan adecua-
damente al tratamiento y si lo hagan los de tamaño pequeño.
Dependientes de la anatomía del individuo: Para que un fármaco antineoplásico sea eficaz
es necesario que logre concentraciones intracelulares adecuadas. El déficit en el flujo sanguí-
neo tumoral impide que el fármaco difunda adecuadamente al interior de las células cancero-
sas, lo que disminuye la eficacia. Por otra parte existen barreras anátomo – fisiológicas que
impiden la llegada del fármaco a determinados sitios. Un ejemplo de esto es la barrera hema-
toencefálica, que hace difícil el tratamiento de tumores del sistema nervioso.
Dependientes del fármaco: De acuerdo con la segunda ley de Skipper, el porcentaje de célu-
las malignas muertas luego de la administración de un agente antineoplásico determinado es
siempre el mismo, independiente del tamaño del tumor. De acuerdo a esta ley, cuanto menor
sea el tamaño tumoral mayor será la citorreducción (cinética de orden uno).
Además de estos factores, es importante tener en cuenta la hipótesis de Goldie – Coldman, la
cual enuncia que la probabilidad de que un tumor albergue células resistentes al tratamiento
varía en función del tamaño tumoral y la frecuencia de mutaciones.
En base a todos los factores que influyen en la sensibilidad de un tumor a la quimioterapia
podemos sacar las siguientes conclusiones:
1. Para cualquier fármaco debe utilizarse la mayor dosis posible.
2. El tratamiento debe realizarse en forma secuencial (ciclos) para eliminar el mayor núme-
ro de células malignas posible y permitir que los tejidos sanos se recuperen.
3. Para minimizar las resistencias, aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad deben com-
binarse dos o más fármacos (poliquimioterapia).
4. Los tumores de gran tamaño deberían reducirse a través de otras medidas terapéuticas
como la cirugía para aumentar el número de células que estén dentro del ciclo celular.

Quimioterapia en el tratamiento del cáncer en animales de compañía

Los protocolos de quimioterapia en animales pueden realizarse con una intenc ión curativa en
forma aislada en los casos de tumores muy quimiosensibles y pequeños o en forma adyuvante
a otras estrategias terapéuticas como la cirugía o la radioterapia con la intención de impedir
las recidivas o el desarrollo de metástasis en otros órganos. De acuerdo a la ley de Skipper, al
lograr disminuir el tamaño tumoral a través de estas se logra una mayor eficacia porque las
células vuelven a entrar en ciclo celular y una menor resistencia por un menor ta maño de
acuerdo a teoría de Goldie – Coldman. La quimioterapia es útil también aplicada con inten-
ción paliativa en los casos de tumores multicéntricos o que ya han hecho metástasis, ya que si
bien no se espera la curación mejora la calidad de vida y los índices de supervivencia en la
mayoría de los casos.

Protocolos de poliquimioterapia
Un protocolo de poliquimioterapia consiste en combinar varias drogas con el objetivo de au-
mentar la eficacia antitumoral, disminuir la toxicidad y minimizar la aparición de resistencia.
Las condiciones para diseñar un protocolo son las siguientes:
? Todos los fármacos utilizados deben ser eficaces por separado frente al tumor.
? Deben utilizarse fármacos con mecanismos de acción diferentes o complementarios.
? Tratar de utilizar fármacos con toxicidades no acumulativas con otras drogas del protoco-
lo.
En oncología humana la poliquimioterapia demostró ser mucho más eficaz que la monotera-
pia. Entre los mecanismos propuestos para explicar este fenómeno podemos citar los efectos
de recolección y sincronización. El fenómeno de recolección se produce cuando una droga
aumenta el porcentaje de células en replicación en un tumor al inducir que las que se encue n-

4
tran en fase G0 entren al ciclo celular. El fenómeno de sincronización provoca una entrada
simultánea de todas las células a una determinada fase del ciclo permitiendo el uso de otra
droga específica de fase (agente activador). Otros mecanismos propuestos son la cooperación
secuencial por daño en diferentes etapas de una vía metabólica; cooperación funcional en
donde un fármaco daña un objetivo diana y otro impide su reparación y cooperación por satu-
ración en donde todos los fármacos poseen el mismo objetivo. En el cuadro 1 se dan ejemplos
de fármacos recolectores, sincronizadores y activadores.

Cooperación cinética
Agentes recolectores: Vincristina, doxo rubicina, lomustina y ciclofosfamida. G0 a G1 en adelante.
Agentes sincronizadores: Vincristina G1 a M o S.
Agentes activadores: Agentes dependientes de fase.
Cuadro 1: Agentes recolectores, sincronizadores e inductores.

Quimioterapia antineoplásica en tumores comunes

A continuación se expondrán algunos protocolos utilizados en el tratamiento de neoplasias
comunes en oncología veterinaria. De acuerdo a los fundamentos farmacológicos de la qui-
mioterapia antineoplásica podemos analizar los mismos. Una característica común a todos es
el uso de fármacos con modalidades de acción diferente y con toxicidades no acumulativas en
lo posible. Es interesante también identificar cual droga es utilizada como reclutador o sincro-
nizador. Por ejemplo en la mayoría de los protocolos que usan vincristina como reclutador al
inicio del tratamiento, el segundo fármaco se administra entre 12 – 48 horas después, tiempo
necesario para que las células en fase G0 entren en ciclo.

Linfoma canino
Protocolo COP: En este protocolo se utilizan tres fármacos: ciclofosfamida, vincristina y
prednisona. La vincristina es utilizada como agente recolector seguida de la administración de
ciclofosfamida y prednisona. El protocolo posee una fase de inducción y otra de manteni-
miento. Presenta toxicidad moderada. Produce remisión en el 70% de los casos con sobrevida
media de 7 meses. Cabe destacar que los fármacos utilizados en el protocolo poseen diferentes
mecanismos de acción y no se solapan sus toxicidades de acuerdo a lo expuesto anteriormen-
te.

Vincristina Ciclofosfamida Prednisona

DÍA (D)
0.7 mg/m2 250 mg/m2 Todos los días
Inducción
D1 X X
D8 X
X
D15 X
D21 X
Mantenimiento (3 semanas descanso)
D42 X X
Repetir cada 21 días
Protocolo COP en caninos.

Protocolo COPLA: Es un protocolo de alta eficacia (aproximadamente 80% con superviven-

cia media de 1 año) y posee una toxicidad aceptable. En el mismo se combina Vincristina
como agente recolector y se utiliza L-asparraginasa, ciclofosfamida, doxorubicina y predniso-
na.

Vincristina L-asparraginasa Ciclofosfamida Doxorubicina

Semana (S) Prednisona
0.75 mg/m2 10000 UI/m2 250 mg/m2 30 mg/m2

5
 Inducción COPLA – 1
S1 X
S2 X 1 mg/Kg/día p.o.
S3 X Inducción
S4 X X
Inducción COPLA – 2
S1 X
S2 X X 1 mg/Kg/día p.o.
S3 X Inducción
S4 X
Mantenimiento (semana 7)
S7 X 1 mg/Kg cada 2
S10 X X días p.o. Mante-
S13 X X nimientonto
Se repite el mantenimiento a la semana 16 seis veces máximo
Protocolo COPLA en caninos.

Protocolo Madison – Wisconsin: Este protocolo de 2 años de duración fue creado por la Uni-
versidad de Wisconsin y utiliza vincristina, L-asparaginasa, prednisona, ciclofosfamida y
doxorubicina en la fase de inducción y clorambucilo, metotrexato, vincristina y doxorubicina
en los ciclos de mantenimiento. El cambio de ciclofosfamida por clorambucilo y metotrexato
tiene como propósito minimizar la aparición de resistencia a la quimioterapia por parte de las
células tumorales. De acuerdo a un estudio retrospectivo realizado en 96 casos con diferentes
estadificaciones el 79% presentó remisión completa con un tiempo libre de enfermedad medio
de 270 ± 20.3 días. En 34 pacientes se logró una segunda remisión utilizando el mismo proto-
colo (17 pacientes) o utilizando lomustina (17 pacientes) a una dosis de 60 mg/m2 cada 3 se-
manas. En otros estudios realizados sobre el mismo protocolo se obtuvieron mejores resulta-
dos (84 – 87% de remisión completa) (Kaiser et al, 2005).

Ciclo de tratamiento Droga Dosis

Ciclo 1 (inducción)
Semana (S)
Vincristina 0.7 mg/m2 IV
S1
L-asparaginasa 400 UI/Kg SC
S1
Prednisona 2 mg/Kg PO
S1
Ciclofosfamida 200 mg/m2 IV/PO
S2y7
Prednisona 1.5 mg/Kg PO
S2
Vincristina 0.7 mg/m2 IV
S 3, 6 y 8
Prednisona 1 mg/Kg PO
S3
Doxorubicina 30 mg/m2 IV
S4y9
Prednisona 0.5 mg/Kg PO
S4
Ciclo 2 (mantenimiento)
Semana (S)
S 11, 15, 19 y 23 Vincristina 0.7 mg/m2 IV
S 13 y 21 Clorambucilo 1.4 mg/Kg PO
S 17 Metotrexato 0.8 mg/Kg IV
S 25 Doxorubicina 30 mg/m2 IV
Ciclo 3 (mantenimiento)
Semana (S)
S 28, 34, 40, 46, 52 y 58 Vincristina 0.7 mg/m2 IV
S 31, 43 y 55 Clorambucilo 1.4 mg/Kg PO
S 37 y 61 Metotrexato 0.8 mg/Kg IV
S 49 Doxorubicina 30 mg/m2 IV
Ciclo 4 (mantenimiento)
Semana (S)
S 65, 73, 81, 89, 97, 105 y 121 Vincristina 0.7 mg/m2 IV
S 69, 85, 101 y 117 Clorambucilo 1.4 mg/Kg PO

6
 S 77, 93 y 109 Metotrexato 0.8 mg/Kg IV
IV: intravenoso; PO: oral; SC: subcutáneo.
Protocolo Madison – Wisconsin en caninos. Nótese la reducción de dosis de prednisona y la rotación de com-
puestos durante el mantenimiento.

Protocolo Doxorubicina : El protocolo con doxorubicina es menos eficaz que el protocolo

COPLA pero posee una eficacia similar al protocolo COP. Se presenta una remisión clínica en
el 70% de los casos con una sobrevida media de 9 meses a 1 año. El protocolo es útil cuando
los propietarios del animal no poseen disponibilidad horaria, ya que las sesiones se realizan
cada 3 semanas. Se aplica el fármaco a una dosis de 30 mg/m2 cada tres semanas y se realizan
6 – 8 sesiones.

Protocolo de quimioterapia a altas dosis: Debido a que la efectividad antitumoral de un

protocolo de quimioterapia antineoplásica se encuentra directamente correlacionada con la
dosis utilizada de los agentes antineoplásicos es que se diseñaron protocolos de dosis alta a
los fines de obtener mejores tasas de respuesta y supervivencia. Las dosis comúnmente utili-
zadas de fármacos citotóxicos se basan en la limitante por toxicidad y en el principio de prio-
rizar la calidad de vida del paciente por sobre la supervivencia. De todos modos, los adelantos
en Medicina Veterinaria permitieron manejar de una manera más integral y eficaz los posibles
efectos tóxicos derivados de la quimioterapia antineoplásica. Hace algunos años surgió en
Medicina Humana y Veterinaria el concepto de quimioterapia antineoplásica basada en tras-
plante de médula ósea, la cual permite el uso de dosis altas de antineoplásicos minimizando la
toxicidad medular (Frimberger et al, 2001). En un estudio se utilizó un protocolo VELCAP –
HDC en donde se utilizaron dosis crecientes de ciclofosfamida (300, 400 y 500 mg/m2 por
vía endovenosa) seguidas de un transplante autólogo de médula ósea (es importante aclarar
que la dosis usualmente recomendada de ciclofosfamida en caninos es de 250 mg/m2). Como
resultado de ello ningún paciente murió a causa de toxicidad del protocolo. Un solo paciente
generó neutropenia y fiebre que respondió al tratamiento usual. El tiempo medio de respuesta
para el grupo de 500 mg/m2 fue de 54 semanas con un período medio de supervivencia de
139 semanas (Frimberger et al, 2006).

Linfoma felino
Para el tratamiento de linfoma felino se utilizó tradicionalmente un protocolo similar al COPA
canino, en el cual se eliminaba la doxorubicina por presentar toxicidad elevada en esta espe-
cie. Por otra parte se realizó un estudio en gatos con linfoma multicéntrico en donde se utilizó
prednisona, L-asparaginasa, doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida y metotrexato con bue-
nos resultados y toxicidad aceptable (Zwahlen et al, 1998). También se realizó un estudio en
donde se evaluó el protocolo de la Universidad de Wisconsin en 38 casos de gatos con linfo-
ma, de los cuales el 47% presentó una remisión completa y el 37% una remisión parcial (84%
de respuesta) con un tiempo medio libre de enfermedad de 654 días para gatos con repuesta
completa y 114 para gatos con respuesta parcial. Por otra parte se informó un tiempo medio
de supervivencia de 654 días para gatos con respuesta completa y 122 días con respuesta par-
cial (Milner et al, 2005).

Protocolo OPA: En el gato se utiliza el protocolo COP con la excepción que se quita la ci-
clofosfamida por presentar gran toxicidad en esta especie. De esta manera el protocolo queda
OPA si se utiliza doxorubicina u OP si se utiliza vincristina y prednisona. El protocolo OPA
es más eficaz que el protocolo OP. También se utiliza Doxorubicina como monoterapia. Los
porcentajes de remisión y sobrevida son similares al canino.

Semana Vincristina Doxorubicina Prednisona

7
 0.75 mg/m2 25 mg/m2
Inducción
S1 X
S2 X
X
S3 X
S4 X
Mantenimiento
S7 X X
Repetir cada 3 semanas durante 8 sesiones
Protocolo OPAen felinos.

Mieloma
La base del tratamiento es la combinación de un alquilante (melfalán o ciclofosfamida) y cor-
ticoides. La supervivencia es aproximadamente de un año pero el porcentaje de recidivas es
alto y la curación casi imposible. Generalmente se utilizan en protocolos de monoterapia, ya
que las investigaciones de protocolos de poliquimioterapia no arrojaron resultados significati-
vamente más eficaces. La combinación de alquilantes y corticoides demostró aumentar el
tiempo medio de supervivencia en los casos de tumores de gran tamaño, por lo que se justifica
su uso en estos casos. También se están incorporando otros agentes como carmustina o lo-
mustina, vincristina y doxorubicina pero es necesario estudiarlos más a fondo.

Tiempo Alquilante Corticoide

Melfalán 0.1 mg/Kg Prednisona 0.5 mg/Kg
10 días
p.o. cada 24 horas p.o.cada 24 horas
Mantenimiento
Prednisona 0.5 mg/Kg
Hasta fase de meseta Melfalán 0.05 mg/Kg
p.o. cada 48 horas
Recidivas
Clorambucilo 0.2 mg/Kg
p.o. cada 24 horas.
Ciclofosfamida
Protocolo para mieloma múltiple.

Sarcoma de Sticker
Es un tumor con un pronóstico excelente. El 90% de los casos remite completamente tras el
tratamiento con quimioterapia. La curación es completa. Se utiliza vincristina a una dosis de
0.7 mg/m2 una vez por semana durante 2 – 6 sesiones.

Tumores que requieren quimioterapia adyuvante

Osteosarcoma canino
Posee una gran capacidad de metástasis, por lo que debe asociarse quimioterapia adyuvante a
la cirugía o radioterapia. Para el tratamiento de estos tumores es utilizado el cisplatino, con el
cual se logran tasas de supervivencia del orden del año con animales que llegan a vivir 3 años.
El mismo es administrado a una dosis de 70 mg/m2 cada 3 semanas. Se realizan entre 4 – 6
sesiones. La cantidad de sesiones está correlacionada con la supervivencia. También se ideó
un protocolo de cisplatino con doxorubicina administrada a las 24 horas de la cirugía en don-
de se administra cisplatino a una dosis de 50 mg/m2 con diuresis salina seguido de doxorub i-
cina 15 mg/m2 al día siguiente. Este ciclo se repite 4 veces con 3 semanas de descanso. El
porcentaje de sobrevida es de 18 meses con algunos casos de curación total.

Adenocarcinoma mamario canino y felino

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 Para el tratamiento de los adenocarcinomas mamarios con quimioterapia adyuvante se utiliza
en primera instancia doxorubicina como monoterapia o combinada con otros fármacos como
la ciclofosfamida, vincristina y 5 – fluorouracilo. En animales con cardiopatías es de elección
el cisplatino en vez de la doxorubicina.

Doxorubicina Doxorubicina Ciclofosfamida Vincristina

Ciclofosfamida Día
Día 30 mg/m2 goteo (c aninos) 30 mg/m2 goteo 100 mg/m2 p.o. 0.7 mg/m2 IV
50 mg/m2 p.o.
25 mg/m2 goteo (felinos) D1 X X
D1 X D8 X
D3 X D15 X
D4 X VAC en caninos: Se repite ciclo al día 21. máximo 6 sesiones
D5 X
D6 X
AC: Cada 3 semanas. Máximo 6 sesiones
Doxorubicina Ciclofosfamida Vincristina
Día
20 mg/m2 goteo 100 mg/m2 p.o. 0.5 mg/m2 IV
D1 X
D8 X
D15 X X
D16 X
VAC en felinos: Se repite ciclo al día 21. máximo 6 sesiones

Perspectivas a futuro en el tratamiento del cáncer en animales de compañía.

Gracias a los avances en biología tumoral, podemos comprender los mecanismos generadores
del cáncer más a fondo y de esta manera estud iar nuevas formas de tratamiento que sean me-
nos tóxicas para el paciente y más eficaces. Diferentes fármacos están siendo ut ilizados en
medicina humana para el tratamiento del cáncer que podrían ser una opción adecuada de aquí
a un futuro en veterinaria. Muchos de estos fármacos se encue ntran en fase de estudio y la
mayoría tiene un costo alto, de todas maneras, los resultados son alentadores. Sumado a ello,
muchos agentes antineoplásicos utilizados comúnmente en medicina humana no forman parte
de los protocolos debido a su costo o la ausencia de estudios de eficacia en pacientes veterina-
rios.
A continuación se enuncian algunas drogas de potencial uso a futuro en medicina veterinaria
para el tratamiento del cáncer.

Inhibidores de la tirosincinasa
Imatinib (STI - 571) y Gefitinib (ZD - 1839) son fármacos que inhiben receptores transme m-
brana asociados a tirosincinasas. Estos receptores juegan una importante función en señaliza-
ción celular, un ejemplo de este tipo es el receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Cuando este receptor es activado por el factor de crecimiento epidérmico se produce la acti-
vación de una tirosincinasa del dominio intracelular que fosforila diferentes proteínas como
factores de regulación del ciclo celular. La inhibición de este tipo de receptor resulta en una
disminución de la proliferación celular y entrada en apoptosis de las células. Son fármacos
mucho menos tóxicos que los agentes tradicionales. En el caso de humanos se observó una
buena eficacia en tumores gastrointestinales y son potencialmente útiles en leucemias. Se rea-
lizaron estudios en animales de compañía con resultados esperanzadores.

Anticuerpos monoclonales
Transtuzumab, Cetuximab, Rituximab, Alemtuzumab y Gemtuzumab son anticuerpos mono-
clonales específicos de diferentes receptores implicados en la producción de señales importan-
tes para el ciclo celular, como factores de crecimiento, CD 33, CD20, etc. Son utilizados prin-
cipalmente en el tratamiento de enfermedades malignas del sistema hematopoyético como
leucemias y linfomas, pero también diversos carcinomas.

9
Inhibidores de los proteasomas
Bortezomib inhibe los proteasomas S26, implicado en el procesamiento de proteínas asocia-
das a la vía de la ubiquitina. Éste fármaco inhibe la proteólisis y altera el metabolismo normal
de la célula, conduciéndola a la muerte. En medicina humana Bortezomib es utilizado para el
tratamiento del mieloma múltiple.

Terapia génica
La terapia génica consiste en la transferencia de material genético a células y tejidos en forma
intencional con el objetivo de obtener un beneficio terapéutico mediante la introducción de
una función nueva, restauración de una función perdida o corrección de un defecto genético.
En el tratamiento del cáncer generalmente se sustituyen genes defectuosos implicados en la
reparación de lesiones en el ADN (gen P – 53), pérdida de genes supresores de tumores o por
sensibilización de la célula tumoral a determinados agentes antineoplásicos, inhibición de
oncogenes angiogénicos y potenciación de la inmunidad del huésped. En pequeños animales
se realizaron estudios con resultados positivos pero este tipo de terapia recién esta en fases
preliminares de estudio en animales.

Conclusiones
Como se expuso, las bases farmacológicas de los agentes antineoplásicos permiten el desarro-
llo de protocolos de quimioterapia antineoplásica cada vez más eficaces y seguros. Sumado a
ello, el uso combinado de estrategias terapéuticas adyuvantes como el transplant e de médula
ósea y los adelantos médicos que permiten un manejo más adecuado de los eve ntuales efectos
tóxicos derivados del uso de antineoplásicos se traduce en mejores resultados en cuanto a por-
centaje de respuesta y tiempo de supervivencia, sin afectar significativa mente la calidad de
vida.
La incorporación de nuevas moléculas con mecanismos de acción diferentes y con menor
toxicidad en Medicina Humana representa una opción muy interesante para ser aplicada en
Medicina Veterinaria, en donde los primeros estudios reflejaron resultados esperanzadores.
Es por ello que la investigación en el área de Oncología Veterinaria se encuentra en fases ini-
ciales y es necesaria mayor investigación al respecto a los fines de optimizar resultados.

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