UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

TÍTULO

ESTUDIO DE ANOMALÍAS GÉNETICO-CROMOSOMIALES EN LA

GESTACIÓN

CURSO

GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA

LIMA – PERU

2019
 INTRODUCCIÓN

El diagnóstico prenatal temprano de anomalías cromosómicas es una

necesidad en el control prenatal actual, el 25 % de todas las muertes
obedece a anomalías estructurales constituyendo estas la segunda causa de
muerte en este período de la vida.1,2.En las últimas décadas ha habido un
avance importante en el conocimiento de enfermedades hereditarias, debido
al mejor acoplamiento científico de un gran número de condiciones genéticas
que repercuten sobre el estado de salud del feto y el neonato 3.
Aproximadamente el 3% de los nacidos vivos se ven afectados por una
malformación estructural importante. Con los avances en la ecografía
prenatal, muchas de estas anomalías ahora se identifican antes del
nacimiento4.

Se estima que la frecuencia global de enfermedades hereditarias es del 5%.

Cerca del 2% de los recién nacidos presentan malformaciones congénitas
importantes, muchas de las cuales tienen un componente genético en su
etiología; lo mismo ocurre con la morbimortalidad infantil, la cual es
influenciada en forma sustancial por patologías genéticas. Alrededor del 5 al
10% de las hospitalizaciones en niños y del 40% de las muertes infantiles son
producidas por enfermedades que tienen un componente genético. 3

Los trastornos genéticos que pueden afectar la gestación generan riesgos

para el feto, basados en factores maternos, paternos y riesgos para la salud
de la madre, secundarios a la enfermedad genética materna en caso de
haberla. Cuando se detectan riesgos para la madre o el feto, con respecto a
enfermedades genéticas, la pareja puede tomar decisiones relacionadas con
los exámenes para realizar durante el embarazo, con el propósito de ser lo
más precisos y oportunos en el diagnóstico correcto. Los factores genéticos
que aumentan el riesgo de anormalidad fetal son:

• Edad materna.

• Antecedentes raciales.

• Antecedentes familiares.
• Enfermedades maternas y paternas.

Las estimaciones sobre la base del genotipo o los datos de vinculación son
más sensibles y específicas que los solos riesgos estadísticos poblacionales,
con respecto a las enfermedades genéticas; además, los avances en la
citogenética han mejorado los métodos para detectar anomalías
cromosómicas. La anormalidad en la estructura o número de los cromosomas
es una causa importante de muerte fetal y contribuye de manera sustancial a
la morbimortalidad perinatal; además, son causa importante de retardo
mental y malformaciones congénitas5.

Las anomalías cromosómicas son la primera causa de pérdidas embrionarias

y fetales del primer trimestre. En los abortos espontáneos se han encontrado
múltiples anomalías, siendo las más frecuentes las trisomías, poliploidías,
monosomías, entre otras, espectro que aumenta con los estudios de
microdelecciones. 6 Es posible identificar con seguridad los fetos con riego
elevado para esta patología utilizando los marcadores ecográficos del primer
trimestre, entre las 11 y 13 semanas y 6 días: higroma quístico, translucencia
nucal aumentada, ausencia de huesos nasales, onda de velocidad de flujo
(OVF) anormal del ductus venoso, flujo retrógrado en la válvula trícuspídea,
OVF invertida en la arteria umbilical, anomalías del feto y/o de los anexos. Se
adicionan los factores epidemiológicos, como la edad materna, antecedente
de anomalías cromosómicas y los marcadores bioquímicos del primer
trimestre: subunidad beta libre de la gonadotropinas coriónicas (GTC) y la
proteína A de la gestación (PAP-A), cuyos valores integrados en una base de
datos proporcionan un riesgo. Si es mayor de 1/100, nos permite aconsejar la
prueba diagnóstica que es el cariotipo de la muestra celular fetal, obtenida
por medio de la biopsia de vellosidades coriales (BVC) que se realiza entre
las 11 y 14 semanas de gestación, obteniendo los resultados en 2 semanas
promedio.7

Resumimos las indicaciones para el estudio prenatal de anomalías

cromosómicas:

• Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado.

• Hijo previo con síndrome de Down u otras anomalías cromosómicas.

• Aborto espontáneo aneuploide en gestación previa.

• Historia familiar de malformaciones congénitas y otras alteraciones de

etiología cromosómica.

• Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales asociadas con

anomalías cromosómicas.

• Riesgo alto para anomalías cromosómicas calculado en la base de datos

utilizando los marcadores ecográficos y bioquímicos.

• Riesgo alto por ADN fetal libre en sangre materna.

 BASES TEORICAS

1. DIAGNÓSTICO PRENATAL DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

1.1 BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALES

El diagnóstico prenatal temprano de anomalías cromosómicas es una
necesidad en el control prenatal actual. Es posible identificar con seguridad
los fetos con riego elevado para esta patología utilizando los marcadores
ecográficos del primer trimestre, entre las 11 y 13 semanas y 6 días: higroma
quístico, translucencia nucal aumentada, ausencia de huesos nasales, onda
de velocidad de flujo (OVF) anormal del ductus venoso, flujo retrógrado en la
válvula trícuspídea, OVF invertida en la arteria umbilical, anomalías del feto
y/o de los anexos.

Se adicionan los factores epidemiológicos, como la edad materna,

antecedente de anomalías cromosómicas y los marcadores bioquímicos del
primer trimestre: subunidad beta libre de la gonadotropinas coriónicas (GTC)
y la proteína A de la gestación (PAP-A), cuyos valores integrados en una
base de datos proporcionan un riesgo.

Si es mayor de 1/100, nos permite aconsejar la prueba diagnóstica que es el

cariotipo de la muestra celular fetal, obtenida por medio de la biopsia de
vellosidades coriales (BVC) que se realiza entre las 11 y 14 semanas de
gestación, obteniendo los resultados en 2 semanas promedio.

1.1.1 LA TÉCNICA DE LA BVC

Por ecografía de un punto adecuado para la punción, asepsia, punción con

aguja número 20, de 12 cm de longitud, introducción de la aguja bajo guía
ecográfica hasta la zona del corion, en donde con movimiento de vaivén
vertical y bajo presión negativa se aspiró la muestra hacia una jeringa que
contiene el medio de cultivo.
1.1.2 RIESGO DE TRISOMÍAS

El riesgo para trisomías aumenta con la edad materna. Si se incluye a

gestantes de 35 años a más y se les realiza una prueba diagnóstica
(amniocentesis o BVC), se detectaría el 50% de T21 para una tasa de falsos
positivos de 5%, debiendo realizar procedimientos invasivos innecesarios con
la pérdida de fetos sanos como complicación del procedimiento. El riesgo de
síndrome de Turner y triploidías no cambia con la edad materna 30-31

1.1.3 Amniocentesis y BVC indicaciones y riesgos

Actualmente no se recomienda la amniocentesis temprana (antes de las 14

semanas), debido al aumento de la pérdida de embarazos (7,6% versus
5,9%;) 32 y a una mayor incidencia de pie bot en comparación con la BVC
(1,8% versus 0,2%).

Comparada con la amniocentesis en el segundo trimestre, la BVC

transcervical conlleva un riesgo significativamente mayor de pérdida de
embarazo (14,5% versus 11%) y aborto espontáneo (12,9% versus 9,4%);
estas cifras estadísticas son referidas a pérdida de embarazo en general. 33,34

La evidencia actual muestra que la amniocentesis en el segundo trimestre es

más segura que la BVC por vía transcervical y la amniocentesis temprana; si
se requiere un diagnóstico temprano, la BVC transabdominal es preferible a
la amniocentesis temprana o la BVC transcervica17,18. En conclusión, la
amniocentesis no debería de realizarse antes de las 14 semanas ni la BVC
transabdominal antes de las 11 semanas de gestación; la BVC transcervical
está contraindicada. Se aconseja que las técnicas invasivas debieran ser
realizadas por profesionales entrenados.

1.2 LOS MARCADORES ECOGRÁFICOS ASOCIADOS CON ANOMALÍAS

CROMOSÓMICAS

En el segundo trimestre no son patognomónicos para determinada anomalía

cromosómica, y tienen diferente valor predictivo por ejemplo la trisomía 21 se
asocia a agenesia o hipoplasia de los huesos nasales, aumento del grosor
del pliegue nucal, anomalías cardíacas, atresia duodenal, intestino
hiperecogénico, pielectasia bilateral leve, acortamiento del fémur y aún más
del húmero, signo de la sandalia (sandal gap), clinodactilia, hipoplasia de la
falange media del quinto dedo, entre otros34,35.

La trisomía 18 se asocia con el cráneo en forma de fresa, quistes de plexos

coroideos, agenesia del cuerpo calloso, aumento de la cisterna magna,
hendidura facial, micrognatia, edema nucal, anomalías cardíacas, hernia
diafragmática, atresia esofágica, onfalocele, arteria umbilical única,
anomalías renales, intestino hiperecogénico, mielomeningocele, restricción
del crecimiento y acortamiento de las extremidades, aplasia radial, dedos
superpuestos y pie en mecedora 35.

La trisomía 13 se asocia con holoprosencefalia, microcefalia, anomalías

faciales, anomalías cardíacas, riñones grandes e hiperecogénicos, onfalocele
y polidactilia post axial, entre otras 36.

La triploidia de origen paterno se asocia con una placenta molar y el

embarazo rara vez persiste más allá de las 20 semanas. En la triploidía de
origen materno, el embarazo puede persistir hasta el tercer trimestre, la
placenta es de consistencia normal aunque fina y el feto muestra una severa
restricción del crecimiento de tipo asimétrico; frecuentemente existe una
ventriculomegalia leve, micrognatia, anomalías cardíacas, mielomeningocele
y sindactilia37, 38.

El síndrome de Turner se asocia con higroma quístico nucal, edema

generalizado, hidropesía, anomalías cardíacas, riñón en herradura, entre
otros 39,40. La sistemática desarrollada para el estudio de los marcadores
ecográficos de riesgo para anomalías cromosómicas debe ser parte del
estudio morfológico feto placentario del segundo trimestre.

En los últimos años está a disposición la prueba no invasiva de tamizaje

utilizando el ADN libre fetal en sangre materna (NIPT), el que procede de la
apoptosis de células trofoblásticas y que puede ser separado del ADN libre
materno por procesos de secuenciamiento realizados en laboratorios
especializados (la muestra de sangre materna es enviada a otro país).

Es posible detectar anomalías de los cromosomas 13, 18, 21, X, Y, y otras

anomalías no identificadas con el cariotipo habitual. Se realiza desde las 10
semanas de gestación y el valor predictivo es mayor que las pruebas
habituales utilizando la ecografía y los marcadores bioquímicos.

Sin embargo, el costo y otras limitaciones actuales limitan la aplicación más

amplia de esta prueba que muestra un futuro importante, y que de acuerdo a
las actuales investigaciones tienen como punto de partida las pruebas
combinadas ofrecidas habitualmente para el tamizaje del riesgo de anomalías
cromosómicas41, 42.

1.3 DATOS ESTADÍSTICOS SOBRE HALLAZGOS EN ECOGRAFÍA, EN

BVC Y AMNIOCENTESIS EN RELACIÓN A DIAGNÓSTICO PRENATAL DE
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Los marcadores ecográficos de riesgo para anomalías cromosómicas
encontrados con mayor frecuencia fueron: higroma quístico (35,8%),
translucencia nucal aumentada (13%), ductus venoso con onda de velocidad
de flujo (OVF) anormal (4%), quistes de plexos coroideos (5,7%), ausencia o
hipoplasia de los huesos nasales (3,3%), otros marcadores (9,7%), dos o
más marcadores y anomalías fetales (13,7%), edad materna mayor a 38 años
más algún marcador ecográfico (6%), riesgo alto por marcadores bioquímicos
(1,9%), solo edad materna > 38 años (1,2%), ansiedad de los padres (1,2%)
(Tabla 5).

TABLA 5

La amniocentesis entre las 14 y 22 semanas es el procedimiento invasivo

más frecuente para la obtención de la muestra (84,5%), mientras que la BVC
se hizo en 15,5%., 141 (35%) fueron cariotipos anormales; entre ellas, las
obtenidas a través de la BVC fueron con mayor frecuencia anormales (53
versus 32%) (TABLA 6).

TABLA 6
Las trisomías 21 y 18, fueron las anomalías más frecuentes (45 y 25%,
respectivamente), seguidas de la monosomía del cromosoma X (15%),
trisomía 13 (5%), con menor frecuencia los mosaisismos, deleciones,
polimorfismo, inversiones, otros (tabla 7).

TABLA 7

El higroma quístico fue el marcador observado con mayor frecuencia y que

tuvo el mayor valor predictivo para detectar anomalías cromosómicas (S:
54,6%, VPP: 53,8%), encontrándose en estos casos con mayor frecuencia
T21 (41,6%), T18 (26%), X,0 (26%). El ductus venoso con OVF anormal
mostró baja sensibilidad (12,7%), aunque el VPP fue similar al higroma
(52,9%). La translucencia nucal aumentada fue el marcador que mostró
menor valor predictivo en la identificación del riesgo (tablas 8 y 9).

TABLA 8
 TABLA 9

2. LA AMNIOCENTESIS COMO TÉCNICA DE DIAGNÓSTICO PRENATAL

2.1 REFERENCIA HISTORICA

La técnica de amniocentesis fue descrita en 1882 como posible tratamiento

de polihidramnios; posteriormente se utilizó en el diagnóstico de
iisoinmunización Rh. En el 1952 se practicó, por primera vez, la
amniocentesis, para determinar la relación entre el líquido amniótico, los
niveles de bilirrubina, y la severidad de la anemia fetal en la enfermedad
hemolítica Rh.

En 1956 se demostró la posibilidad de identificar el sexo en fase prenatal en

las células del líquido amniótico por la identificación de la cromatina X. En
1965 se señaló la utilidad del líquido amniótico para errores innatos del
metabolismo. Después de este año, gracias a la creación y
perfeccionamiento de la amniocentesis se logró hacer el diagnóstico prenatal
en el primer trimestre del embarazo.7-8

En 1967 se informó el primer diagnóstico intrauterino de una anomalía

cromosómica y, finalmente, a partir de la práctica de la amniocentesis
transabdominal se diagnosticó el síndrome de Down, la galactosemia y la
mucopolisacaridosis. Desde entonces se sigue utilizando esta técnica para el
diagnóstico prenatal de algunas enfermedades, incluidas las géneticas. 7
2.2 CARACTERISTICAS DE LA TECNICA

Esta técnica facilita el estudio de algunas enfermedades hereditarias al nivel

de DNA, mediante técnicas de genética molecular o bioquímica genética, lo
que implica que la tecnología que se va a utilizar sea aún más compleja y
laboriosa. Es conveniente aclarar que un número creciente de cuadros
graves que no se detectan por medio de técnicas enzimáticas se conocen
gracias a un conjunto de tecnologías de DNA recombinante.7-13

Es conveniente aclarar, que la tendencia actual al nivel mundial es la de

sustituir estas técnicas invasivas por las no invasivas, como el ultrasonido,
que es una técnica que apoya la amniocentesis al ofrecer información sobre
la estructura o la función del feto, útero o placenta. 12 Esta revisión va dirigida
no sólo al personal médico especializado en este tema, sino, también a otros
especialistas interesados en estas técnicas de diagnóstico prenatal.

2.3 INDICACIONES Y RIESGOS DE LA AMNIOCENTESIS

Las indicaciones de esta técnica con fines diagnóstico deben realizarse

después de un estudio preliminar que detecte previamente alguna alteración
no visualizada por ultrasonido, por ejemplo, la alfafetoproteína alta o baja,
que es un indicador masivo que permite seleccionar el grupo a quienes se les
va a aplicar un ultrasonido más específico y selectivo. En este sentido, el
falso positivo de la alfafetoproteína es muy elevado debido a embarazo
gemelar, amenaza de aborto, madres Rh negativas sensibilizadas y otros, y
la amniocentesis se aplicaría, en estos casos, para determinar el cariotipo
fetal.2,15,16

La aplicación de la amniocentesis implica riesgos, que deben ser analizados

por el personal médico especializado de forma que se pueda hacer una
valoración de los beneficios sobre las desventajas que el procedimiento lleva
implícito.14,16

Estos riesgos maternos incluyen: metrorragias, infección microbiana, punción

de la víscera abdominal, hemorragia feto-materna e isoinmunización. Los
riesgos fetales implican pérdidas fetales o abortos, lesión fetal por punción,
que se derivan de la pérdida de líquido amniótico, complicaciones del parto,
complicaciones neonatales y tardías.15,16

2.4 PROCEDIMIENTOS GENERALES PARA LA APLICACIÓN DE LA

AMNIOCENTESIS

Esta técnica se realiza en régimen ambulatorio, y durante todo el período de

gestación. De acuerdo con la semana de gestación en que se realicen
existen 3 tipos de amniocentesis, las 2 primeras son las de mayor utilidad en
el diagnóstico prenatal.14

AMNIOCENTESIS PRECOZ

Se realiza antes de la semana 20 y su finalidad suele ser un diagnóstico de

enfermedades cromosómicas o hereditarias.10,15,16

Las indicaciones de las amniocentesis precoz, Nadler las agrupa en 5

puntos:13

1. Edad materna superior a los 37 años.

2. Progenitor con translocaciones cromosómicas.
3. Hijo anterior con anormalidades cromosómicas.
4. Familias con enfermedades recesivas autosómicas ligadas al sexo,
cuyo diagnóstico sea posible a partir del líquido amniótico.
5. Hijo anterior con defecto del tubo neural.

AMNIOCENTESIS INTERMEDIA

Entre las semanas 20 a 35, justificada, sobre todo, por un problema de

inmunización Rh.3,16
AMNIOCENTESIS TARDÍA

Después de la semana 35, suele tener por objeto la evaluación de la madurez

de la gestación y del posible sufrimiento fetal.

Una vez definida la indicación de la amniocentesis, previamente a la punción

se aplica una exploración ultrasónica simultánea para diagnosticar o
conocer:9

1. Gestaciones múltiples.
2. Viabilidad fetal.
3. Edad gestacional.
4. Localización de la placenta, así como del polo cefálico fetal.
5. Malformaciones fetales, así como la existencia de una mola o
enfermedad genética.

3. INTERRUPCIONES DE EMBARAZO POR CAUSA GENÉTICA

La determinación de alfa feto proteína en suero materno para el diagnóstico

prenatal, se introduce en los años 80, esta se eleva en los defectos del tubo
neural que tienen una incidencia del 1 % en Irlanda, Gales y Egipto. En los
Estados Unidos es de 1 por cada 1000 a 2000.17 Una vez diagnosticada la
alteración se ofrece a la pareja y sus familiares asesoría genética, se explica
detalladamente la anomalía, el riesgo de recurrencia y se ofrece la posibilidad
del aborto selectivo, terapéutico o eugenésico el cual está legalizado en
numerosos países, al detectar alteraciones o enfermedades incompatibles
con la vida extrauterina.18 El equipo encargado del Diagnóstico Prenatal y de
la asesoría genética, está integrado por médicos genetistas, imaginólogos,
cardiólogos, obstetras y otros colaboradores, que conjuntamente laboran con
el fin de evitar el nacimiento de niños con una calidad de vida comprometida.

3.1 ESTUDIO DE UN CASO CLINICO

Se realizó un estudio observacional descriptivo en el Hospital Provincial

Docente Ginecobstétrico "Ana Betancourt de Mora" de Camagüey para
cuantificar las interrupciones de embarazo de causa genética y conocer
cuáles fueron las malformaciones congénitas que con mayor frecuencia se
presentaron en el período comprendido de enero del 2004 a diciembre del
2011. El universo y la muestra estuvieron constituidos por las 511 gestantes,
que previo consentimiento informado se sometieron al proceder.

En el período estudiado se realizaron 511 interrupciones de causa genética

en el Hospital Docente Ginecobstétrico "Ana Betancourt de Mora" de
Camagüey. El 46,38 % de las gestantes tenían entre 20 y 35 años, con 36 o
más 158, lo que representa el 30,92 % y 116 con menos de 20 años (22,70
%) (tabla 1).

Al analizar las malformaciones más frecuentes un 40,50 % afectó el sistema

nervioso, el 18,13 % presentó malformaciones renales, cardiovasculares un
11,35 %, el oligohidramnio afectó al 10,76 %, las cromosomopatías al 8,41 %,
un 8,02 % eran digestivas, del SOMA el 2,54 %, el 2,34 % de los casos
tenían riesgo de malformación y el 0,39 % fue por adenomatosis pulmonar
(tabla 5).
CONCLUCIONES DEL ESTUDIO:

a) Al analizar la edad materna avanzada, se señala que después de los 35

años el riesgo de todas las anomalías no cromosómicas se incrementan en
forma significativa con la edad materna, y después de los 40 años las
anomalías cardiacas. Se plantea además que el incremento de la edad
paterna se asocia a un incremento de defectos de nacimiento por mutaciones
autosómicas dominantes nuevas.

b) Las técnicas de diagnóstico prenatal incluyen la realización de la

electroforesis de hemoglobina cuando se capta el embarazo, los marcadores
genéticos entre las 12 y las 14 sem, la determinación de alfa feto proteína en
suero materno, el ultrasonido del programa que se debe efectuar alrededor
de las 22 sem, y a las señoras de edad avanzada se les ofrece la posibilidad
de estudio cromosómico por medio de la amniocentesis antes de las 19 sem.

c) Aunque no existan muchos estudios referentes a que sexo es más

frecuente encontrar alguna anomalía genético cromosomal en la gestación,
en el presente estudio se encontró que del sexo masculino el 49,31 %,
presento una anomalía genético cromosomal, del sexo femenino un 38,35 %
y con sexo indeterminado el 12,33 % de los casos estudiados. Se puede
concluir que un factor de riesgo para las anomalías genético cromosomales
durante la gestación es que el feto es de sexo masculino.
4. FETO ANOMALO

4.1 Frecuencia de anomalías cromosómicas :

El hallazgo de una anomalía estructural fetal aumenta la posibilidad de una
anomalía cromosómica o un defecto genético molecular y debe impulsar una
evaluación adicional de las etiologías genéticas. La frecuencia de una
anomalía cromosómica depende de la anomalía específica, en varias series
retrospectivas de anomalías detectadas prenatalmente en la ecografía que
motivaron los estudios genéticos, una anomalía fetal aislada se asoció con
anomalías cromosómicas fetales en 2 a 18% de los casos; las anomalías
múltiples se asociaron con una anomalía cromosómica fetal en 13 a 35% de
los casos 21.

4.1.1. Enfoque diagnostico

●Para un feto anómalo con características ecográficas compatibles con

una trisomía común:
La práctica de los autores es comenzar la evaluación genética con
hibridación in situ fluorescente (FISH) para las principales aneuploidías
(cromosomas 13, 18, 21, X e Y), los resultados de FISH suelen estar
disponibles en 24 a 48 horas en comparación con los 7 a 10 días necesarios
para el análisis de cariotipo con banda G o de micromatrices cromosómicas
(CMA). Aunque el FISH proporciona un resultado rápido, también aumenta el
costo de la evaluación fetal, por lo que también es razonable proceder
directamente al cariotipo con banda G o CMA.
 •Si el FISH es anormal, los resultados deben confirmarse con un cariotipo
con banda G. Aunque el FISH en los amniocitos es preciso, se
recomienda confirmar los resultados anormales de FISH con el cariotipo
para determinar si la aneuploidía detectada es secundaria a una
translocación desequilibrada (que representa un riesgo de una
translocación equilibrada en un progenitor) o una no disyunción.22

●Para un feto anómalo con características ecográficas que no sugieren

principalmente una trisomía común:
Se comienzan la evaluación genética con CMA, si la anomalía parece estar
aislada o si se observan múltiples anomalías estructurales y los pacientes
estan interesados en realizar pruebas genéticas adicionales, se opta por
opciones de prueba disponibles y, cuando corresponde, sugerimos
secuenciación de genes y paneles genéticos específicos en lugar de
secuenciación del exoma completo (WES). El enfoque dirigido reduce parte
del riesgo de encontrar variantes genómicas de importancia clínica incierta
(VUS) o hallazgos incidentales. Además, el tiempo de respuesta de tales
pruebas suele ser más corto. Anticipamos que esta es un área que cambiará
significativamente en los próximos años a medida que se expanda nuestra
comprensión de WES.23

4.1.2 Opciones de prueba

4.1.2.1. Hibridación in situ fluorescente FISH:

La hibridación in situ fluorescente (FISH) se puede usar para la detección

rápida y precisa de aneuploidías que involucran los cromosomas 21, 18, 13,
X e Y, con resultados típicamente disponibles en 24 a 48 horas

El valor predictivo positivo para FISH es alto, reportado como 100%para las
trisomías 21, 18 y 13, y 98.5 % para 45, X. Sin embargo, se requieren
pruebas confirmatorias con cariotipo con banda G para determinar si hay una
translocación presente. Los resultados normales de FISH también requieren
pruebas adicionales, ya sea a través del cariotipo con banda G o CMA, ya
que las alternancias en la estructura del cromosoma y las aneuploidías
menos comunes se perderían si se usara FISH de forma aislada. 24

4.1.2.2. Cariotipo y micromatriz

El cariotipo con banda G ha sido el estándar para el diagnóstico prenatal,

pero el uso de CMA está aumentando. CMA detecta pequeñas (10 a 100 kb)
ganancias y pérdidas de material genético (denominadas variantes del
número de copias [CNV]) que no se identificarían mediante el cariotipo
tradicional, pero tienen el potencial de conducir a anomalías fenotípicas
significativas.

En contraste, el cariotipo con bandas G tiene una resolución de solo 5 a 10

Mb, que es mucho más grande. Además, CMA no requiere cultivo celular, lo
que reduce el tiempo de respuesta de los resultados.

En una revisión sistemática de CMA prenatal de 2014, se detectó una NVC

clínicamente significativa en el 5,6 % (95% IC 4,7-6,6) de fetos con una
anomalía de ultrasonido restringida a un sistema anatómico y un cariotipo
normal y en el 9,1% (95% CI 7,5 -10.8 por ciento) de fetos con anomalías
múltiples y un cariotipo normal. Estas estimaciones son similares a otras
revisiones en las que la CNV significativa en fetos con anomalías de
ultrasonido y cariotipo normal varió de 5,1 a 10 %.

La mayor profundidad del análisis molecular con CMA aumenta la

probabilidad de un diagnóstico, pero se acompaña de la identificación de
variabilidad de fondo y enfermedades genéticas no asociadas con la
anomalía fetal que se está evaluando (es decir, hallazgos incidentales), lo
que aumenta la complejidad del asesoramiento prenatal.

Si bien CMA ha mejorado la resolución sobre el cariotipo con banda G, esta

técnica no identificará todos los cambios genéticos, incluyendo:

●Cambios en la secuencia del gen que podrían afectar la función del

gen.
 ●Triploidía si no se incluye el análisis de polimorfismos de nucleótido
único (SNP); sin embargo, la mayoría de las plataformas CMA prenatales
ahora se basan en SNP.
●Reorganizaciones equilibradas: las reorganizaciones realmente
equilibradas no se asocian con una ganancia o pérdida de material
genético, por lo que no son detectables en CMA. Dado que los
reordenamientos cromosómicos equilibrados generalmente no están
asociados con diferencias fenotípicas en el portador y se consideran
benignos cuando son heredados por el feto, no detectarlos no suele ser
clínicamente importante cuando se evalúa el feto anómalo.
Si se produce una translocación equilibrada de novo en el feto, existe la
posibilidad de un fenotipo anormal. Se han propuesto varias alteraciones
a nivel de secuencia de ADN para explicar este fenómeno, incluidos los
puntos de ruptura dentro de un gen que interrumpe la función del gen, el
efecto de posición o la alteración de la impronta parental. La
secuenciación genómica sería necesaria para detectar estas entidades.
Históricamente, los reordenamientos de novo equilibrados en las bandas
G se han asociado con un riesgo del 6% de que un niño con un defecto
de nacimiento o una discapacidad intelectual. Sin embargo, es probable
que muchos de los reordenamientos aparentemente "equilibrados" en
series históricas no estuvieran realmente equilibrados y fueran
detectados por las técnicas actuales de CMA, que detectan deleciones y
duplicaciones submicroscópicas no detectadas por las bandas en G. 25

Muchas sociedades profesionales, como el Colegio Americano de Obstetras

y Ginecólogos (ACOG) y la Sociedad de Medicina Materno-Fetal, han
recomendado el uso de CMA para el diagnóstico prenatal. La opinión del
comité ACOG establece que se recomienda la CMA en lugar de un cariotipo
cuando el feto tiene una o más anomalías estructurales importantes
identificadas en la ecografía. ACOG también ha declarado que la CMA debe
estar disponible para cualquier paciente que elija someterse a pruebas de
diagnóstico invasivas.
4.1.2.3. La secuenciación de genes

Cuando el análisis de cromosomas, incluido el CMA, es normal, el siguiente

paso en la evaluación genética es evaluar las condiciones genéticas
específicas a través de estudios de genética molecular. Esta prueba se
realiza en el ADN fetal del vello coriónico cultivado o amniocitos obtenidos en
el momento del procedimiento de diagnóstico; si se obtiene una muestra
adecuada, el ADN a menudo puede extraerse directamente de vellosidades
coriónicas o amniocitos sin cultivo y acortar el tiempo para obtener
resultados. Si no se dispone de una muestra cultivada o directa adecuada del
procedimiento original, es posible que se requiera un segundo
procedimiento. Los pacientes también deben saber que a menudo se
requieren muestras de sangre de los padres para las pruebas de
confirmación.

Si bien la presencia de una anomalía fetal aumenta el riesgo de una

condición genética subyacente, la capacidad de realizar pruebas para
condiciones específicas prenatalmente puede ser más desafiante. A menudo
hay una presentación incompleta de fenotipos característicos durante el
período prenatal. Además, las pruebas genéticas pueden ser un proceso
largo, y el rápido cambio requerido para las pruebas prenatales a menudo
limita este proceso.

4.1.2.4. Secuenciación de genes dirigidos

Targeted secuenciación de genes se refiere a las pruebas de un gen o genes

conocidos por estar asociados con una enfermedad genética específica. Las
pruebas de un solo gen en el período prenatal a menudo se basan en una
historia familiar positiva y una mutación previamente identificada. Por
ejemplo, la acondroplasia es causada por alteraciones genéticas en
el gen FGFR3 . Cuando se sospecha de acondroplasia clínicamente, la
secuenciación del gen FGFR3 puede confirmar el diagnóstico. Algunas
condiciones genéticas están asociadas con cambios genéticos en múltiples
genes. Por ejemplo, el síndrome de Noonan se ha asociado con mutaciones
en PTPN11 , SOS1 , KRAS , RAF1 , NRAS , BRAF y MAP2K1 . Si se
sospecha clínicamente del síndrome de Noonan, la secuenciación de un
panel de los genes asociados con el síndrome de Noonan mediante la
secuenciación de la próxima generación (NGS) puede confirmar el
diagnóstico.26

5. FETO CON "SOFT MARKERS" Y SIN ANOMALÍAS ESTRUCTURALES

5.1 Marcadores blandos detectados antes de la detección de

aneuploidía de ADN o de marcadores bioquímicos:

Un marcador blando (p. Ej., Foco intracardíaco ecogénico, quiste del plexo
coroideo, húmero o fémur ligeramente corto, engrosamiento de la nuca,
pielectasia leve, intestino ecógeno, hueso nasal ausente o hipoplásico) un
hallazgo común en el examen de ultrasonido en el segundo trimestre Los
marcadores blandos no son anomalías estructurales, pero pueden ser
indicadores de un mayor riesgo de aneuploidía 27. Si bien la presencia de
múltiples marcadores suaves aumenta el riesgo de ciertas aneuploidías, el
efecto sobre el riesgo a priori es relativamente pequeño cuando solo se
detecta un marcador suave aislado.Si el paciente presente uno o mas
marcadores blandos se comienza con la evaluación de hibridación in situ
fluorescente (FISH) para las aneuploidías comunes. A los pacientes se les
ofrece la opción de análisis de micromatrices cromosómicas (CMA) o
cariotipo tradicional con banda G si FISH es normal. A diferencia de los
embarazos con anomalías estructurales fetales, los datos están limitados en
cuanto al valor de la cariotipo de banda CMA versus G cuando se identifican
marcadores blandos en la ecografía. En un análisis retrospectivo que
estratificó las tasas de detección de CMA por hallazgos ecográficos
específicos, el CMA fue positivo en el 2,6 % de los fetos con marcadores
blandos aislados (2 de 77) 28. Dado el pequeño número de casos en este
estudio, no es posible extraer conclusiones definitivas sobre el valor de la
CMA cuando solo se detectan marcadores blandos. Sin embargo, a partir de
un gran ensayo multicéntrico, sabemos que el 1.7 % de los fetos
estructuralmente normales con un cariotipo de banda G normal tiene un
hallazgo de CMA clínicamente significativo.

Para los pacientes con dos o más marcadores blandos que rechazan las
pruebas diagnósticas invasivas pero están interesados en una evaluación
adicional, los autores ofrecen pruebas de detección de ADN sin células
porque esta es la prueba individual más sensible para las aneuploidías
comunes. Si los resultados de la prueba de detección de ADN sin células no
muestran un riesgo mayor de trisomía 21, 18, 13 o anomalías en los
cromosomas sexuales, a los pacientes se les ofrece tranquilidad y, por lo
general, continúan con la atención prenatal de rutina. Sin embargo, como se
mencionó anteriormente, siempre enfatizamos que un resultado negativo en
la evaluación no elimina la posibilidad de una condición genética en el feto. 29

5.2. Marcadores blandos detectados después de una prueba de

aneuploidía con ADN o células bioquímicas negativas :

En el momento de la ecografía con anatomía del segundo trimestre, si se

detectan marcadores blandos en el examen de ultrasonido después de las
pruebas de detección de sangre, sugerimos el siguiente enfoque:

●Mujeres con un marcador bioquímico negativo en el primer o segundo

trimestre y marcador blando aislado: se le proporciona asesoramiento y
tranquilidad. Algunos marcadores blandos aislados, como el pliegue nucal
engrosado, el hueso nasal ausente y el intestino ecogénico, se asocian más
fuertemente con la aneuploidía fetal. En tales casos, se puede justificar la
asesoría genética adicional y la detección de ADN sin células . Algunos
marcadores blandos en los fetos euploides están asociados con trastornos
específicos (por ejemplo, el intestino ecogénico se ha asociado con la fibrosis
quística). La evaluación de estos trastornos debe abordarse, cuando sea
apropiado, durante el asesoramiento y se discuten las opciones para el
diagnóstico prenatal. Los hallazgos ecográficos suaves que son
probablemente variantes normales en este contexto incluyen el foco
intracardíaco ecogénico, el quiste del plexo coroideo, la brecha del pie de
sándalo y la clinodactilia.
●Mujeres con pruebas de ADN negativas sin células y marcador blando
aislado: la Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) recomienda no
ofrecer pruebas de diagnóstico únicamente para la indicación de un marcador
blando aislado cuando la detección previa de ADN sin células fue
negativa.Los hallazgos ecográficos suaves que son probablemente variantes
normales en este contexto incluyen el foco intracardíaco ecogénico, el quiste
del plexo coroideo, la brecha del pie de sándalo y la clinodactilia.

Algunos marcadores blandos en fetos euploides se asocian con trastornos

específicos o pueden justificar una evaluación / monitoreo deultrasonido
adicional , que debe abordarse durante el asesoramiento. Es poco probable
que exista un ADNfc falso negativo, pero probablemente sea más alto con
estos marcadores suaves que con las variantes normales descritas
anteriormente. Estos hallazgos ecográficos suaves incluyen: pielectasia,
arteria umbilical única, ventriculomegalia, intestino ecogénico, pliegue nucal
grueso, hueso nasal ausente y húmero o fémur acortado.

Como la mayoría de los marcadores blandos se resuelven en el tercer

trimestre, no se recomienda la evaluación genética postnatal a menos que
haya signos de aneuploidía en el examen clínico.
 CONCLUSIONES

En conclusión para diagnosticar las anómalias genéticas cromosomales en la

gestación mientras mas temprano se realice el diagnóstico el procentaje de
muertes fetales disminuira, y tambien mientras mas temprano se realicen los
controles y pruebas se podran tomar las mejores decisiones en los casos, ya
que las anomalías cromosómicas son la primera causa de pérdidas
embrionarias y fetales del primer trimestre y en los abortos espontáneos se
han encontrado múltiples anomalías, siendo las más frecuentes las trisomías,
poliploidías, monosomías,

Con respecto a las pruebas que se pueden realizar tener claro que la
amniocentesis no debería de realizarse antes de las 14 semanas ni la BVC
transabdominal antes de las 11 semanas de gestación; la BVC transcervical
está contraindicada. Se aconseja que las técnicas invasivas debieran ser
realizadas por profesionales entrenados.

La aplicación de la amniocentesis implica riesgos, por eso el médico debe

explicar a la pareja los riesgos potenciales posibles y las ventajas, de forma
que se pueda hacer una valoración de los beneficios sobre las desventajas
que el procedimiento lleva implícito, Si bien ya no esta recomendo, en caso
de un descarte de emegencia se podria utilizar.

En relación a feto anómalo, la frecuencia de una anomalía cromosómica

depende de la anomalía específica, el número de anomalías y la combinación
de anomalías identificadas. Para anomalías estructurales compatibles con
una trisomía común, comenzamos la evaluación con la hibridación in situ con
fluorescencia fluorescente (FISH) para las aneuploidías comunes (trisomías
21, 18 y 13; aneuploidía del cromosoma sexual y triploidía)El análisis de
micromatrices cromosómicas (CMA) se realiza si FISH es normal, y el
cariotipo confirmado con banda G o CMA se realiza si FISH es anormal. Si
bien FISH proporciona un resultado rápido, también aumenta el costo de la
evaluación fetal, por lo que también es razonable proceder directamente a la
CMA. Se recomienda la derivación a un especialista en genética si el
paciente desea pruebas genéticas adicionales (por ejemplo, secuenciación
de genes.
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