Virusologie – Cursul 8 – 27.11.

2017 – Hepatite virale (1)

Hepatita → orice fel de inflamatie acuta sau cronica a hepatocitului, care poate fi
determinata de nenumarate cauze; (*) cea mai frecventa cauza este infectia virala (*).
Hepatitele, din punct de vedere clinic, nu sunt extrem de sugestive, avand drept simptome:
astenia fizica si psihica, durerile musculare, tulburari pseudodigestive foarte nespecifice (inapetenta,
dureri epigastrice difuze nelocalizate, balonare) si tulburari pseudogripale (durerile musculare +/−
articulare).
Simptomatologia clasica de hepatita: icter + hepatomegalie dureroasa la palpare (se
intalneste rar); (*) icterul clinic apare cand bilirubina depaseste 2,5 mg; debuteaza la nivelul
conjunctivei si se intinde la tegumente; hepatomegalia se detecteaza in urma unui examen clinic
atent.
Aceste tulburari pot fi determinate de o serie de virusuri cu tropism primar pentru hepatocit:
virusurile hepatitice.
Virusurile hepatitice A si E se transmit preponderent digestiv/enteric/fecal-oral. Aceste
hepatite sunt, de obicei, boli usoare, autolimitante, care progreseaza pe parcursul a 10-14 zile, dupa
care se remit complet, fara niciun fel de sechela sau restrictii (alimentare, efort fizic) si fara tendinta
catre cronicizare.
Hepatitele B, C, D – se transmit preponderent pareneteral, mai exact percutan si permucos,
prin intermediul unor solutii de continuitate la nivelul tegumentelor si mucoaselor. Transmiterea in
cazul HIV si aplica si in cazul virusurilor hepatitice (instrumentar chirurgical, seringi, contact
sexual, etc.). In afara de aceasta cale de transmitere, un element comun il reprezinta si tendinta la
cronicizare, dand hepatite cronice care progreseaza catre hepatita cronica agresiva, cu fibroza
hepatica masiva, ciroza si potential carcinom hepatocelular.
(!) Toate cele 3 virusuri au potential oncogen si pot determina cancer hepatic primitiv (!)

Virusul hepatitic B

Cel mai important reprezentant al virusurilor hepatitice.

(!) Este singurul din aceste virusuri cu genom ADN, apartinand familiei Hepadnavirideae.
Are acid nucleic de tip ADN partial dublu catenar si partial circularizat in stare nativa. Este
alcatuit din mai multe gene suprapuse (ca la HIV → cu aceleasi complicatii). Aceste gene suprapuse
sunt:
1. Complexul genelor S, preS1, preS2, care codifica proteine de suprafata, de anvelopa
(AgHBs).
2. Exista o gena mai scurta alcatuita din 2 regiuni care codifica antigenul de centru sau de
capsida. Acestea sunt reprezentate majoritar de AgHBc, antigen capsidar (nu se gaseste in sange)
care reprezinta proteina majora din capsida virala; are simetrie eicosaedrica.
3. Exista si AgHBe, foarte important in cursul diagnosticului, avand concentratii mari in
sange. Este un antigen solubil, plasmatic, fiind markerul cel mai usor de monitorizat in cazul
replicarii virale active (e – de la „epidemie” si „evolutie”). (*) Replicarea virala este asociata cu
leziunile severe ce apar in cadrul infectiei (*)
4. Gena P codifica polimeraza virala – o enzima a virusului hepatitic B cu multiple functii,
care va conduce intreg ciclul replicativ viral.
 5. Gena X codifica o proteina cu rol transactivator, care activeaza alte proteine celulare, in
special factori de transcriere celulari care ajuta replicarea virala. (!) Cateodata activeaza in mod
aberant anumite gene implicate in diviziune, in acest mod fiind major implicata in carcinogeneza
(potentialul oncogenic).
In concluzie, in structura virusului hepatitis B, exista acid nucleic viral partial dublu catenar
si partial circularizat, asociat cu o polimeraza (enzima foarte complexa), incapsidat intr-o capsida
formata din AgHBc si o anvelopa majoritar formata din AgHBs.

Ciclul replicativ

(!) Este singurul virus ADN ce se replica prin reverstranscriere (!)

Virusul patrunde in hepatocit, moment in care polimeraza virala este activata si completeaza
catena scurta, incompleta, generand astfel un ADN complet dublu catenar si complet circularizat,
cunoscut sub numele de ADNccc (covalent enclosed circular DNA); acesta are cele 2 catene
complementare intregi si circularizate.

Acest ADNccc este foarte important, avand 2 roluri esentiale:

1. Asigurarea unui rezervor hepatic viral − ADNccc poate persista in interiorul hepatocitului
si este o forma genetica din care replicarea virala poate fi reluata oricand, in principal, in conditii
de imunosupresie. Persistenta virala se mentine sub forma epizomala (nu integrandu-se in ADN-ul
celular vs. HIV, ci sub forma unui minicromozom viral, in aceasta forma fiind foarte bine protejat
si individualizat in interiorul celulei hepatice.
2. Este forma competenta replicativa a virusului, care va conduce mai departe replicarea
virala. Pe acest ADNccc se vor genera mai multe specii de ARN mesager.
 Din aceste specii de ARNm, o parte vor servi in modul clasic pentru traducerea
proteinelor virale si initial va fi sintetizat AgHBc (antigen capsidar) si ulterior celelalte proteine
strucuturale ale virusului.
 O alta specie de ARNm va servi ca ARN pregenomic, fiind intermediarul replicativ al
virusului. Acest ARN progenomic va fi reverstranscris sub acelasi proces ca la HIV de catre
polimeraza virala (!) are dubla functie – pe de o parte, ARN polimeraza clasica care face reparare
de ADN, completand genomul initial incomplet si, pe de alta parte, are o alta regiune functionala
care joaca rolul de reverstranscriptaza, pentru a genera un ADN monocatenar initial.
(*) Acest ADN monocatenar va fi incapsidat in AgHBc nou format. In inteirorul capsidei
virale, ADN polimeraza virusului hepatitic B impreuna cu niste factori de transcriere din hepatocit
vor genera completarea partiala a ADN-ului monocatenar, aducandu-l la forma initiala de ADN
partial dublu catenar si partial circularizat (*)
In timpul producerii acestei reverstranscrieri, are loc si sinteza celorlalte antigene virale si
majoritar sunt sintetizate antigene de suprafata.
 Acestea se indreapta impreuna cu virionul nou format catre membrana hepatocitara. La
nivelul membranei hepatocitare se reface particula virala completa, in care vom avea genom viral,
capsida si anvelopa. Pe suprafata anvelopei se afla, in principal, AgHBs. Rezulta un virion complet
de cam 42 de nm, care se elibereaza prin inmugurire.
  Concomitent, raman o serie de proteine virale, majoritar antigene de surafata, care nu au
cu ce sa se uneasca, ARNm fiind mult mai lung decat cel initial si, de asemenea, existand o serie de
proteine in exces. Aceste proteine in exces se autoasambleaza si dau nastere unor particule vide, fara
genom, neinfectioase, dar inalt imunogene, putand stimula raspunsul imun similar cu particula
completa.
Asadar, din interiorul unui hepatocit infectat se elibereaza doua tipuri de particule: unele mari,
complete, cu genom viral (ADN viral partial dublu catenar si partial circularizat), capsida
(AgHBc) si anvelopa (AgHBs) si unele mai mici, cam la jumatate din dimensiunea celor complete
(22 nm), care sunt AgHBs autoasamblate; (*) acestea se elibereaza odata cu virionii (*)

Penetrarea virusului in hepatocit este un fenomen incomplet cunoscut, fiind descris recent
un receptor − polipeptid implicat in transportul Na si taurocolatilor, folosit si de virusul hepatitic B.

In nucleu se activeaza polimeraza virala care va completa spira scurta din catena de ADN si
va genera ADNccc. Primul lucru important in ciclul replicativ este persistenta ADNccc in forma
epizomala, asigurand un rezervor intrahepatocitar permanent. (*) Aceste rezervor se face de la
inceputul infectiei si persista atat la cei cronici, cat si la cei aparent vindecati, care raman astfel cu un
risc rezidual de dezvoltare a unui carcinom hepatocelulalar.
Acelasi ADNccc este si forma competenta a virusului, pe aceasta matrita generandu-se un
ARN mesager desfacut, liniar, relaxat, alcatuit din mai multe specii:
a. O parte care realizeaza traducerea proteinelor virale de suprafata;
b. O parte care reprezinta ARN-ul pregenomic, care va fi intermediar replicativ al virusului;
acest intermediar se asociaza cu polimeraza virala si se uneste cu capsida virala. Polimeraza virala
joaca de aceasta data rol de reverstranscriptaza, foloseste matrita ARN-ului pregenomic pentru a
sintetiza ADN initial monocatenar.
(*) Matrita va fi degradata sub actiunea polimerazei virale, deci are si rol de ARN-za (*)
Se recruteaza o serie de factori celulari care contribuie la formarea genomului, realizand
tranzitia din forma initiala la cea partial dublu catenara si partial circularizata.

(!) Aceasta etapa de reverstranscriere este o particularitate cu totul deosebita, facand din
virusul hepatitic B un corespondent intre specia virusurilor hepatitice si HIV (!)

Odata format acest virion incomplet, care contine genomul viral si capsida, este directionat
catre membrana hepatocitara, unde are loc formarea virionilor progeni care se unesc cu antigenele
de suprafata si se elibereaza prin inmugurire, iar antigenele virale suplimentare, care nu se unesc
cu genomul viral, formeaza niste particule autoasamblate, vide, care nu sunt infectioase, dar sunt
inalt imunogene si stimuleaza raspunsul imun. (*) Cele mai numeroase sunt particulele vide (*)

Virusul hepatitic B prezinta 3 caracteristici importante:

1. persistenta;
2. reverstranscrierea;
3. disproportia intre sinteza unor virioni completi si a unor particule vide.

Foarte importanta este natura aparte a polimerazei virale care joaca numeroase roluri:
→ repararea ADN partial dublu catenar si partial circularizat;
→ recrutarea ARN pregenomic si directionarea spre capsida virala;
 → conducerea etapei de reverstranscriere;
→ activitatea de ARN-aza.

In ME, particulele virale complete nu sunt dominante, prevaland particulele mai mici,
sferice sau filamentoase, care reprezinta particule vide din sangele periferic. (*) Aceste particule
vide au fost initial evidentiate la pacienti infectati cu virusul hepatitic B de catre Baruch Blumberg,
care voia sa studieze diferente care apar intre indivizi la proteinele serice (evidentierea
biomarkerilor). Acesta a lucrat pe populatii izolate din Australia, la care prevalenta cirozei era foarte
inalta, vrand sa gaseasca un marker pentru aceasta boala. A gasit particule pe care le-a numit antigen
Australia, azi numindu-se AgHBs, fiind particulele vide autoasamblate. Initial a publicat rapoarte in
care mentiona ca acestea sunt markeri pentru ciroza. Studiind la alte populatii a vazut ca exista
aceste particule la toti pacientii care dezvoltau inflamatie, necroza si fibroza hepatica. A luat
premiul Nobel pentru medicina.

Rolurile particulelor vide

1. Particulele vide sunt principalele responsabile de patogenia infectiei cu virus hepatitic B,

asamblandu-se la nivelul membranei hepatocitare, unde ajung ca antigene liniare, neasamblate,
putand sa capteze moleculele MHC I, prezente pe toate celulele, inclusive pe hepatocit. Aceste
particule se leaga de MHC I si marcheaza hepatocitul ca tinta pentru raspunsul imun citotoxic. Se
activeaza limfocitul CD8+ care realizeaza liza hepatocitara. Aceasta liza imun mediata e principala
responsabila de leziunile hepatice din hepatita cronica.

(!) Virusul per se nu este inalt citopatogen, replicarea nedistrugand multe hepatocite, insa
aceasta liza directionata determina necroza, apoptoza si, in final, fibroza hepatocitara (!)

2. Aceste particule raman in sange si pot servi ca vectori pentru alti agenti infectiosi, de
obicei, fiind utilizate de un al doilea virus hepatitic cu transmitere pareneterala: virusul hepatitic D.
Acesta este un virus defectiv, incapabil sa si codifice propriile antigene de suprafata si nu poate
penetra hepatocitul, neavand aceste antigene de suprafata. Virusul hepatitic D este un virus cu
genom ARN foarte, foarte mic, asemanator cu cel de la plante, si se poate incapsida in aceste
particule libere din sange → un virus hibrid cu invelisuri codificate de virusul hepatitic B si genom
de la virusul hepatitic D care poate infecta hepatocitele. (*) Hepatita D nu exista de sine statatoare,
ci ca suprainfectie B-delta sau coinfectie B-delta.

 Coinfectia este, in general, o boala severa in faza acuta, dar cu risc mai redus de
cronicizare comparativ cu monoinfectia cu virus hepatitic B, deoarece in hepatocit se replica
ambele virusuri, iar virusul hepatitic D, fiind un virus cu genom ARN, stimuleaza sinteza de
interferon, care isi exercita actiunea antivirala si imunomodulatorie, determinand o ameliorare a
efectelor pe termen lung. Pe termen scurt, in infectia acuta, determina liza masiva hepatocitara care
poate duce la hepatita fulminanta.

 Suprainfectia presupune ca virusul hepatitic D sa atace un ficat deja afectat de virusul

hepatitic B; este de multe ori asimptomatica, dar are un risc de cronicizare crescut, cu evolutie mai
severa.
 Particula virala completa este mai mare (42 nm), iar particulele vide sunt mai mici (22 nm)
si se pot autoasambla in forme sferice sau filmanetoase. Stimuleaza profund raspunsul imun atat
celular, cat si umoral, acest lucru fiind utilizat in fabricarea unui vaccin eficient impotriva virusului
hepatitic B. Acest vaccin este produs prin tehnologia ADN recombinat − AgHBs autoasamblate in
niste particule asemanatoare virionilor, neinfectioase, dar imunogene. Din genomul viral se taie
portiunea care codifica complexul primar, aceste gene izolate sunt introduse in drojdie de bere, care
va traduce proteine. Se obtine un AgHBs sintetic, care e purificat si introdus in vaccin. Vaccinul este
introdus in Programul National de Vaccinare, prima doza fiind administrata in materniate, iar
urmatoarele 2 doze 6 luni si la 1 an.
(!) Aceasta vaccinare ne protejeaza si impotriva infectiei cu virus hepatitic delta. (*) In Asia,
infectia cu virus hepatitic delta era endemica, iar dupa vaccinul cu particule AgHBs obtinute prin
tehnologia ADN recombinat a scazut masiv incidenta acesteia.

Transmiterea

1. Cele 2 virusuri hepatitice B si D se transmit majoritar percutan si permucos. Fluidele cu

concentratii mari de virus hepatitic B sunt: sangele, plasma, serul si exudatul ranilor, toate
asigurand aceasta transmitere percutana si permucoasa.

(*) Virusul hepatitic B este foarte stabil in mediul extern vs. HIV, putand persista 1
saptamana in sangele uscat. Pentru disturgerea virusului este nevoie de autoclavare timp de 20 de
minute pana la 1 ora, in functie de temperatura (*).

2. Transmiterea parenterala nu este singura care trebuie mentionata, concentratii foarte mari
de virus regasindu-se si in secretiile genitale – lichid spermatic si lichid vaginal; asadar, virusul
hepatitic B este eficient transmis pe cale sexuala. (*) Majoritar transmiterea la adulti se face pe
aceasta cale (*)
3. Virusul se transmite si de la mama la copil foarte eficient (mai eficient decat HIV), acest
lucru realizandu-se perinatal (secretii genitale, sange). Transmiterea nu se face prin lapte vs. HIV,
in acest fluid concentratia virusului este foarte redusa si transmiterea nu poate fi realizata. Singurul
fluid in care virusul este in concentratie importanta este saliva vs. HIV → se poate transmite
intrafamilial.
Infectia acuta presupune ca virusul sa se replice la nivel hepatocitar; in urma acestui proces,
el poate stimula complet raspunsul imun care duce la limitare si vindecare (aparenta, cu pastrarea
unor rezervoare intracelulare sub forma ADNccc si a unui risc rezidual in cursul vietii de
manifestare a cirozei sau a carcinomului hepatocelular) sau poate stimula incomplet raspunsul
imun, generand o infectie cronica, persistenta.

Evolutia catre vindecare sau cronicizare depinde foarte mult de varsta la care este
achizitionata infectia.
(!) Cu cat infectia este contactata mai devreme, cu atat este mai putin simptomatica, dar mai
cronicizanta (!)

(*) Astfel, transmiterea materno-fetala este asimptomatica, dar cu riscul cel mai mare de
cronicizare (peste 90% din cazuri).
 (*) La varsta copilariei, infectiile simptomatice sunt mai frecvente (10%), dar rata de
cronicizare scade (30%).
(*) Mai tarziu, in adolescenta, simptomatologia este din ce in ce mai prezenta (50%), dar rata
de cronizare este si mai redusa, la adulti nedepasind 2-10% din cazuri.

Cronicizarea are loc in mai multe etape:

1. Toleranta imunologica: virusul se replica activ, existand concentratii foarte inalte de
antigene virale, AgHBs si AgHBe in sange, dar transaminazele sunt normale, iar histologia
hepatica este relativ normala sau foarte putin modificata. Asadar, se replica virusul, dar nu se
produce citoliza, nu sunt prezente transaminaze, iar la biopsie nu se observa modificari grave,
maximum un vag infiltrat inflamator ↔ hepatocitul „pare sa ramana indiferent”.
(*) Aceasta etapa este foarte lunga la nou-nascut si este responsabila de persistenta virusului
si de cronicizarea infectiei (*) Este atat de lunga pentru ca, desi virusul nu trece transplancetar,
ceva din virus trece, si anume acest antigen solubil, AgHBe, produs in concentratii foarte mari in
cursul replicarii virale active. (!) Poate ajunge in organismul nou-nascutului transplacentar si poate
fi identificat ca antigen self (!)
Limfocitele T reglatorii se ocupa cu supresia celorlalte limfocite in diferite momente, in
special in cursul dezvoltarii embrionare, fiind responsabile de toleranta imunologica. AgHBe exista
in cursul dezvoltarii si limfocitele T reglatorii il percep ca self. Cand virusul ajunge perinatal in
organism, se replica, se produc concentratii inalte, dar este perceput cel mult ca antigen self,
limfocitele T reglatorii trimitand semnale de supresie asupra celorlalte limfocite, mai ales asupra
limfocitelor CD8+. Virusul se replica, AgHBe se acumuleaza, AgHBs se autoasambleaza,
particulele vide se elibereaza, dar limfocitele T CD8+ nu se activeaza, actiunea lor fiind blocata de
limfocitele T reglatorii, permitand astfel replicarea virala pentru mult timp; in toata aceasta
perioada raspunsul imun ramane „impietrit”, imobilizat. Se produc astfel concentratii mari de
virioni si particule vide, se produce un rezervor hepatic important, iar evolutia catre infectia cronica
se produce in peste 90% din cazuri. (!) Faptul ca poate sa exista viremie masiva fara cresterea
transaminzaelor demonstreaza ca citopatogenicitatea este foarte slaba, liza celulara fiind mediata
imunologic.

2. Faza replicativa a infectiei: concentratii mari ale ADN-lui viral in sange, prezenta AgHBe
ca marker al replicarii virale active, care continua sau se reia, dar toate acestea sunt insotite de
citoliza hepatica cu cresteri de transaminzare serice si leziuni necroinflamatorii la nivelul ficatului.
(!) Este o faza simptomatica, insotita de modificari biochimice si histopatologice importante.
Aceasta faza poate sa progreseze in 2 moduri:
→ continuu, pentru ca virusul se replica mai mult decat poate raspunsul imun sa anihileze
→ hepatita cronica agresiva cu 4 elemente determinante:
1. AgHBs ce persista in concentratii mari pe perioade lungi de timp (peste 6 luni);
2. replicare virala continua cu concentratii mari de acid nucleic viral in sange;
3. transaminaze crescute persistent sau intermitent;
4. activitate necroinflamatorie progresiva la nivelul ficatului, care in timp duce la fibroza
hepatica cu progresie catre ciroza sau carcinom hepatocelular.
(*) In cursul aceste replicari virale continue, pot aparea mutatii la nivelul genomului viral.
Acestea nu sunt numeroase, fiind un virus ADN, insa, daca aceste mutatii apar la nivelul regiunii
core/precore, atunci pot aparea mutatii agresive. Pot bloca/altera sinteza AgHBe, pacientul
diagnosticandu-se mai tarziu, dar continua o activitate necroinflamatorie importanta cu citoliza
masiva si concentratii foarte mari de acid nucleic viral. Asadar, exista 2 forme – clasica cu AgHBe
(+) pozitiv si AgHBe (−) negativ.
(*) Aceasta forma ce apare prin mutatii, se soldeaza si cu modificari ale genei X
(transactivatoare), care controleaza activ potentialul oncogen al virusului → au prognostic mai
rezervat decat hepatitele cronice clasice cu AgHBe (+) pozitiv. Daca ADN viral este in concentratii
mari, dar AgHBe (−) negativ (atentie! Este un fals negativ) este cazul unei astfel de infectii cu
mutatii la nivelul regiunii core/precore (!)

→ cu activarea sistemului imun, cu mobilizarea limfocitelor T CD8+, astfel incat la un

pacient la care raspunsul imun face fata, din hepatita cronica activa cu replicare virala, se trece
intr-o hepatita cronica persistenta, in care replicarea virala decurge la un nivel mult mai scazut;
1. de obicei, ADN-ul viral in sange se evidentiaza fluctuant, intermitent;
2. citoliza hepatica are si ea un tablou fluctuant;
3. transaminazele sunt crescute moderat (*) 20 de unitati internationale in mod normal, 80-
90 de unitati internationale in hepatita cronica agresiva, iar in acest caz 35-40 de unitati
internationale (*);
4. la biopsie, in cazul unei hepatite cronice persistente, se observa numai modificari
inflamatorii cu necroza minima.
(*) Multi din pacientii cu hepatita cronica persistenta ajung sa stapaneasca replicarea virala,
transformandu-se in „purtatori”. Desi exista rezervor viral, replicarea este intermitenta, avand
majoritar particule vide, care nu au infectivitate crescuta. Sunt pacienti care transmit foarte greu
virusul, realizand o replicare foarte scazuta (sub 1.000 de copii de ADN viral pe ml sange) si d.p.d.v.
al citolizei hepatice se realizeaza la rate reduse.

Pe masura ce se distrug hepatocitele, ficatul incearca sa se regenereze insa ineficient,

producand tesut fibrotic care este initial interlobular, apoi avanseaza, sugrumand celulele hepatice
active. La acesti pacienti sunt compromise majoritatea functiilor metabolice care au loc la nivelul
ficatului, mai ales functia de producere a factorilor de coagulare, de proteine serice → o progresie
catre frome severe de insuficienta hepatica.
Forma cea mai severa este ciroza in care fibroza devine majoritara si in care se grupeaza
tesut fibrotic in noduli care devin lemnosi, avand consistenta dura, diferita de a unui ficat normal.
Pacientul are hipertensiune portala, dezvoltand edeme ale membrelor inferioare, ascita, varice
esofagiene si prezinta un risc foarte mare de transformare in carcinom hepatocelular.

Exista, de obicei, un paralelism intre gradul de replicare virala si riscul de progresie catre
ciroza si carcinom hepatic. (*) Cu cat replicarea este mai mica, riscul este mai mic si invers. Acest
lucru se intampla atat la cei imunocompetenti, cat si la cei imunocompromoisi (mai ales).

Tratamentul

Pentru pacientii cu replicare virala activa, exista variante terapeutice pentru stoparea
replicarii. Scopul tratamentului este oprirea replicarii virale evidentiata prin ADN VHB nedetectabil
in sange, atat pe parcursul tratamentului, cat si dupa oprire. (*) Daca dupa oprirea tratamentului se
reia replicarea, se considera tratamentul ineficient. Evaluarea se face la 6 luni de la stoparea
tratamentului prin obtinerea unui raspuns virusologic sustinut (ramane nedetectabil la 6 luni). (*)
Initierea tratamentului se face numai la pacientii la care replicarea virala estre activa (2.000 de
unitati internationale) si asociata cu citoliza importanta (transaminaze serice cel putin duble fata de
limita superioara – 40 de unitati internationale).
 Tratamentul se face in special in hepatite cronice active si hepatite cronice agresive, in
care replicarea virala este bogata. Acestea pot fi cele clasice cu AgHBe prezent sau mutante cu
AgHBe absent, dar cu nivele crescute ale ADN viral.
 Nu se trateaza purtatorii inactivi, riscul lor de agravare fiind foarte mic, urmarindu-se la
interval de 6 luni. Nu se trateaza nici nou-nascutii infectati materno-fetal, neavand risc de progresie,
evolutia fiind de hepatita cronica persistenta cu replicare virala mentinuta, fiind nevoie de
monitorizare, dar fara initiere imediata a tratamentului. Vor avea nevoie de tratament la un moment
dat in cursul vietii, dar nu imediat dupa nastere.
1. Tratamentul de prima intentie este cu analogi nucelozidici sau nucleotidici inhibitori ai
reverstranscrierii, stopand elongarea noului acid nucleic viral. Acesti compusi competioneaza cu
nucleozidele fiziologice, determinand terminarea precoce a elongarii lantului, producand acid
nucleic viral incomplet. (*) Sunt multe variante de medicamente, unele fiind preluate din tratamentul
infectiilor cu HIV (lamivudina).
(*) Multe din medicamentele initale sunt asociate cu rate inalte de rezistenta. Acesti analogi
trebuie administrati pe termen lung (chiar pe toata viata), existand rezervoarele intrahepatice de
unde se poate relua replicarea la oprirea tratamentului. Daca tratamentul este reluat cu medicamente
identificate in tratamentul intial, se observa rezistenta dobandita.
Entecavir si tenofovir sunt cele mai importante, neselectand variante rezistente; se dau pe
termen lung sub forma orala, in doza zilnica. (*) Tratamentul se face pe perioade lungi de timp, chiar
indefinite (*)

2. O alta optiune terapeutica poate fi administrarea de interferon α recombinant cu actiune

antivirala si imunomodulatorie. Acest interferon este indicat la pacientii tineri, fara comorbiditati,
care au un nivel moderat de fibroza in momentul diagnosticului. Interferonul se da astazi sub forma
de interferon peghilat (pegylated interferon, PEG-IFN) asociat cu polietilenglicol, care ii creste
timpul de injumatatire, administrandu-se o data pe saptamana. Se asociaza cu mai putine reactii
adverse fata de IFN α standard. Se administreaza subcutanat o data pe saptamana pentru 48-52 de
saptamani, dupa care se apreciaza raspunsul virusologic sustinut. Se observa cam la 50% din
pacientii tratati. (*) Multi pacienti nu suporta acest tratament, avand efecte secundare nedorite, unele
greu de manageriat, mai ales daca se asociaza comorbiditati.
(*) Spre deosebire de raspunsul virusologic sustinut obtinut la 50% din pacientii tratati cu
PEG-IFN, la cei tratati cu analogi nucleotidici sau nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei se
obtin la 90% din cei tratati; din pacate, rezultatul nu persista dupa un interval de timp scurt, deci
trebuie sustinut pe lunga durata.
(*) De obicei, tratamentul se face in monoterapie (fie IFN, fie analogi inhibitori).

Niciuna dintre cele 2 forme de tratament nu actioneaza asupra rezervoarelor. Analogii

actioneaza dupa ce s-a format ADNccc, iar IFN nu poate interfera cu formarea acestui tip de ADN,
deci de foarte multe ori la pacienti, mai ales varstnici, se observa reluarea replicarii virale.
 (*) Au fost incercate tratamente asociate, insa se pare ca aceasa terapie combinata, desi
teoretic are avantaje, aici nu da rezultate mai bune, lasand ratele de raspuns virusologic sustinut la
acelasi nivel. Se recomanda in prima instanta analogii inhibitori, unul sau altul in functie de
raspunsul virusologic, apoi administrarea de IFN.
In ciuda acestor optiuni terapeutice, exista foarte multi pacienti infectati cu virus hepatitic B
(350 de milioane). (*) Exista zone in care infectia depaseste un procent de 10% din populatie, mai
ales in Asia de Sud unde este endemica, si, de asmenea, prevalenta carcinomului este foarte ridicata.
Exista cofactori favorizanti ai carcinomului. (*) Prevalenta infectiei este foarte redusa in America
de Nord. Diferenta rezida si in faptul ca modalitatile de transmitere sunt diferite. In Asia → materno-
fetal, in SUA → sexual, deci cu rate scazute de cronicizare.

3. Pentru persoanele infectate cronic cu virus hepatitic B care nu raspund la tratamentele

actuale, se incearca o serie de terapii, neaprobate inca.
(*) Se urmareste obtinerea unui medicament care sa blocheze intrarea in hepatocit:
mircludex.
(*) Altele, care sunt in stadii mult mai putin avansate de cercetare, vizeaza eliminarea
rezervorului hepatic, aceleasi ca la HIV; ele vizeaza distrugerea rezervorului viral prin
endonucleaze specifice sau silentierea rezervoarelor (mentinerea in ficat si atat) ↔ modificarea
arhitecturii cromatiniene astfel incat sa nu se poata transcrie; silentierea transcriptelor virale,
facandu-le incapabile sa fie traduse in proteine, administrarea de molecule care induc destabilizarea
capsidei virale.
(*) Exista si unele terapii folosite, in special, intr-o serie de cancere, preluate si in infectiile
virale persistente, care vizeaza raspunsul imun: antagonisti de TLR care blocheaza RI innascut,
dar si activarea generata de RI pe linia limfocitelor T citotoxice.

Prevenirea infectiei cu VHB

Vaccinarea → vaccin obtinut prin tehnologia ADN recombinant cu AgHBs.

(*) Programul de vaccinare a fost foarte eficient in tara noastra. Pana in 1995, Romania era
zona endemica, cu un nr. enorm de infectii acute (30 de cazuri la 100.000 de locuitori, in UE fiind
2,7). Majoritatea infectiilor erau cu transmitere materno-fetala. Dupa introducerea vaccinului, nr. a
inceput sa scada.
In 2000 − 12 cazuri, in 2009 − 2,4 cazuri la 100.000 de loc. Daca se continua schema de
vaccinare, lucrurile vor evolua din ce in ce mai bine. Ramane insa o parte din populatie deja infectata
cronic (4,4%), care poate transmite virusul pe cale sexuala sau parenterala → trebuie diagnosticata
si tratata corespunzator.
La 27% din populatia Romaniei se intalnesc markeri ai trecerii prin boala; dintre acestia, unii
continua sa prezinte rezervoare intrahepatice si e posibil ca la batranete sa aiba loc o reluare a
replicarii virale cu evolutie oncogena.

(!) Daca scade infectia cu VHB, acest aspect are un impact bun si asupra infectiei
supraadaugate sau coatribuite cu VHD.

(!) De retinut:
 caile numeroase de transmitere ale VHB: parenteral, percutan, permucos, sexual, perinatal;
  replicare cu totul si cu totul aparte: formarea ADNccc = forma de persistenta a virusului in
rezervoarele intrahepatocitare, dar si forma activa d.p.d.v. replicativ; o etapa de
reverstranscriere; disproportia masiva intre cele 2 tipuri de particule – complete si
incomplete;
 evolutia variabila spre cronicizare, care poate decurge agresiv sau persistent; (*) cea agresiva
se trateaza (cu cele 2 optiuni in monoterapie, care se administreaza pe termen lung, vizand
obtinerea unui raspuns virusologic sustinut);
 preventia este foarte importanta prin vaccinare;

(!) Masuri suplimentare mai ales la copiii nascuti din mame cu hepatita agresiva –
administrarea de anticorpi.