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970
WHO Expert Committee on Speciﬁcations for Pharmaceutical Preparations

El Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacéuticas trabaja hacia las normas y directrices claras,
independientes y prácticas para el control de calidad de los medicamentos.
Comité de Expertos de la OMS en

Las normas se elaboran por el Comité a través de consultas en todo el
mundo y un proceso de consenso internacional. Las siguientes nuevas
directrices fueron aprobadas y recomendadas para su uso: Desarrollo de
monografías de
Farmacopea Internacional e; QUIEN Especificaciones para las
buenas prácticas de fabricación: agua para uso farmacéutico; desarrollo de
productos farmacéuticos de fuentes múltiples productos (genérico) farmacéuticos
- puntos a tener en cuenta; Directrices sobre la presentación de la
Preparaciones Farmacéuticas
documentación para un origen múltiple (genérico) del producto terminado
farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza
de la calidad; Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar en la
formulación; Recomendaciones para requisitos de calidad para la artemisinina
como material de partida en la producción de ingredientes farmacéuticos activos
antipalúdicos.
Cuadragésimo sexto informe
WHO Technical Report Series

SELECCIONADOS PUBLICACIONES OMS DE INTERÉS RELACIONADOS
La Organización Mundial de la Salud se estableció en 1948 como un organismo especializado de las Naciones Unidas La Farmacopea Internacional, cuarta edición. Volumen 1: avisos generales; monografías para sustancias
para que actuara como autoridad directiva y coordinadora de asuntos internacionales de la salud y la salud pública. farmacéuticas (A-O) Volumen 2: monografías para sustancias farmacéuticas (P-Z); monografías para formas de
Una de las funciones constitucionales de la OMS es proporcionar información objetiva y fiable y asesoramiento en el dosificación y la preparación de radiofármacos; métodos de análisis; reactivos. 2006 (1500 páginas), también
campo de la salud humana, una responsabilidad que cumple en parte a través de su amplio programa de disponible en CD-ROM y en línea: En primer suplemento de avisos generales; monografías para sustancias
publicaciones. La organización busca a través de sus publicaciones para apoyar las estrategias nacionales de salud y farmacéuticas; monografías para formas de dosificación; monografías generales y específicos; métodos de análisis;
abordar los problemas de salud pública más urgentes de las poblaciones de todo el mundo. Para responder a las Sustancias químicas de referencia internacional; Los espectros infrarrojos de Referencia Internacional; reactivos,
necesidades de los Estados miembros, a todos los niveles de desarrollo, la OMS publica guías prácticas, manuales y soluciones de ensayo y soluciones volumétricas. 2008 (309 páginas), también disponible en CD-ROM y segundo
material de capacitación para determinadas categorías de trabajadores de la salud; directrices y normas a nivel suplemento en línea: avisos generales; monografías para sustancias farmacéuticas y radiofármacos; monografías
internacional; revisión y análisis de las políticas de salud, programas e investigaciones; y el estado de la técnica de para formas de dosificación; monografías generales y específicos; métodos de análisis; Sustancias químicas de
informes de consenso que ofrecen asesoramiento técnico y recomendaciones para la toma de decisiones. Estas referencia internacional; Los espectros infrarrojos de Referencia Internacional; reactivos, soluciones de ensayo y
obras están estrechamente vinculadas a las actividades prioritarias de la Organización, que abarca la prevención y soluciones volumétricas. 2011 (CD-ROM y en línea)
control de enfermedades, el desarrollo de sistemas de salud equitativos basados en la atención primaria de salud y
promoción de la salud para las personas y las comunidades. El avance hacia una mejor salud para todos requiere
asimismo la difusión mundial y el intercambio de información basada en el conocimiento y la experiencia de los países
miembros todos de la OMS y la colaboración de los líderes mundiales en la salud pública y las ciencias biomédicas.
Para garantizar la mayor disponibilidad posible de información y orientación autorizada en materia de salud, OMS
Pruebas básicas para fármacos: sustancias farmacéuticas, plantas medicinales y formas de dosificación
asegura la amplia distribución internacional de sus publicaciones y estimula su traducción y adaptación. Al ayudar a
promover y proteger la salud y prevenir y controlar la enfermedad en todo el mundo, los libros de los que contribuyen
1998 (94 páginas)
a la consecución del objetivo principal de la Organización - alcanzar para todos los pueblos el grado más alto posible
de salud. Pruebas básicas para formas de dosificación farmacéuticas
1991 (134 páginas)
Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos: un compendio de directrices y materiales relacionados
Actualizado, edición completa de 2011 (CD-ROM y en línea) También disponible en: módulos de capacitación de la OMS sobre
el GMP. Un paquete de recursos y el estudio de los formadores de 2007 (CD-ROM).

La Serie de Informes Técnicos de la OMS las conclusiones de varios grupos internacionales de expertos que
proporcionan la OMS con la última asesoramiento científico y técnico en una amplia gama de temas médicos y
de salud pública. Los miembros de estos grupos de expertos trabajan sin remuneración a título personal y no Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas
como representantes de gobiernos u otros organismos; sus puntos de vista no necesariamente reflejan las Cuadragésimo quinto informe.
decisiones ni la política de la OMS. Una suscripción anual a esta serie, que comprende alrededor de cuatro a Serie de Informes Técnicos de la OMS, Nº 961, 2011 (428 páginas)
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La selección y uso de medicamentos esenciales
Informe del Comité de Expertos de la OMS (incluyendo la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la
Infancia). Serie de Informes Técnicos, N ° 965, 2011 (249 páginas)
Para más información sobre estas y otras publicaciones de la OMS se puede obtener de la OMS, Organización
Mundial de la Salud ■ 1211 Ginebra 27, Suiza ■ www.who.int/bookorders
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Comité de Expertos de la OMS en

Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas
Cuadragésimo sexto informe
Este informe recoge la opinión colectiva de un grupo internacional de expertos y

no representa necesariamente el criterio ni la política de la Organización Mundial de la Salud
Biblioteca de la OMS Catalogación en la Publicación de Datos
Cuadragésimo sexto informe del Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las
preparaciones farmacéuticas. (OMS técnica informe de la serie; sin 970).
preparaciones 1.Pharmaceutical - normas. 2.Technology, farmacéuticos - normas. 3. Industria de Drogas -
legislación. control de 4.Calidad. Health Organization I.World. II.Serie. ISBN 978 92 4 120 970 0
(Clasificación NLM: QV 771)
ISSN 0512-3054
© Organización Mundial de la Salud 2012
Todos los derechos reservados. Las publicaciones de la Organización Mundial de la Salud están disponibles en el sitio web de la
OMS (www.who.int) o se pueden comprar de la OMS, Organización Mundial de la Salud, 20 Avenue Appia, 1211 Ginebra 27,
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implícita. El responsable de la interpretación y el uso del material recae en el lector. En ningún caso la Organización Mundial de la
Salud podrá ser considerada responsable de los daños derivados de su uso.
Esta publicación contiene la opinión colectiva de un grupo internacional de expertos y no representa necesariamente el
criterio ni la política de la Organización Mundial de la Salud. Diseño: OMS / PST (Sophie Guetaneh Aguettant) Diseño:
Cristina Ortiz (El Salvador)
Impreso en Italia
Contenido
1. Introducción 1
2. Política general 6
2.1 La colaboración internacional 6
2.1.1 La colaboración con las organizaciones y organismos internacionales 6
2.1.2 Grupo de Discusión de la Farmacopea 7
2.1.3 Conferencia Internacional de Armonización 7
2.1.4 Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos 8
2.2 productos farmacéuticos transversales - cuestiones de garantía de calidad 8
2.2.1 Patrones Biológicos 8
2.2.2 Los medicamentos esenciales 9
2.2.3 Las hierbas medicinales y complementarias 9
2.2.4 Reunión del grupo de trabajo sobre productos de calidad inferior / espurios / etiquetado engañoso, falsificados / /
falsificados médicos 10
3. Control de calidad - Especificaciones y pruebas 10

3.1 La Farmacopea Internacional 10
3.1.1 Cuarta actualización de la versión 10
3.1.2 Alcance con las partes interesadas 11
3.1.3 plan de trabajo anotado 11
desarrollo 3.1.4 Monografía 12
3.2 Especificaciones para medicamentos, incluso los de los niños 12
3.2.1 medicamentos para el VIH y afecciones relacionadas 12
3.2.2 Los medicamentos antimaláricos 13
3.2.3 medicamentos antituberculosos 14
3.2.4 Antiinfecciosos 14
3.2.5 Otros medicamentos 15
3.2.6 Otros pediatría dieciséis
3.3 monografías generales para las formas farmacéuticas y los textos de métodos asociados dieciséis
3.3.1 textos generales armonizadas-Grupo de Discusión de la Farmacopea dieciséis
3.3.2 Uniformidad de contenido preparaciones de dosis única 21

3.3.3 monografía general en las tabletas 23
3.4 Prefacio, avisos generales y la información complementaria secciones de
La Farmacopea Internacional 24
4. Control de calidad - Materiales de Referencia Internacional (sustancias químicas de

referencia y de infrarrojo de referencia Spectra) 25
4.1 Actualización sobre las sustancias químicas de referencia internacional 25
4.1.1 Informe sobre las actividades de la organización de acogida relacionados con sustancias químicas
de referencia 25
4.1.2 Preguntas frecuentes sobre los ensayos de colaboración 26
4.1.3 Informe anual relativo a las sustancias químicas de referencia internacional 2010 26
4.1.4 Lumefantrina para la prueba de idoneidad del sistema 27
4.1.5 endotoxina bacteriana 27
iii
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas Cuadragésimo sexto informe
5. Control de calidad - laboratorios nacionales 27

5.1 Garantía de Calidad Plan de evaluación externa 27
6. La garantía de calidad - buenas prácticas de fabricación 29

6.1 OMS buenas prácticas de manufactura: agua para uso farmacéutico 29
7. Garantía de calidad - nuevos enfoques 29

7.1 OMS sobre la calidad de la gestión de riesgos 29
8. aseguramiento de la calidad - la distribución y comercialización de productos farmacéuticos 29

8.1 OMS de certificación de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio
internacional 29
8.2 Actualización sobre Directrices mixtas FIP / OMS sobre la buena práctica de la farmacia:
estándares para la calidad de los servicios de farmacia 30
9. Precalificación de medicamentos esenciales prioritarias incluyendo ingredientes

farmacéuticos activos 30
9.1 Actualización sobre el Programa de Precalificación de Medicamentos gestionado por la OMS 30
10. Precalificación de los laboratorios de control de calidad 31

10.1 Actualización sobre la precalificación de los laboratorios de control de calidad 31
10.2 Actualización sobre las encuestas de la calidad de los medicamentos 32
11. directrices reguladoras 32

11.1 Política de oseltamivir y zanamivir 32
11.2 Criterios de evaluación de los sistemas de regulación de la sangre 33
11.3 desarrollo de productos farmacéuticos de origen múltiple de productos (genérico) - farmacéuticas
puntos a considerar 34
11.4 Directrices para la presentación de la documentación de fuentes múltiples (genéricos) terminaron con
productos farmacéuticos: pieza de la calidad 34

11.5 Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar en la formulación farmacéutica
35
11.6 La presentación por los profesionales de la salud de los preparados específicos del paciente para los
niños que no están disponibles como productos autorizados: puntos a considerar 37

11.7 Requisitos de calidad para la artemisinina como un material de partida en la producción de ingredientes
farmacéuticos activos antipalúdicos 38
11.8 Actualización sobre productos de comparación 39
12. Nomenclatura, la terminología y las bases de datos 39

12.1 La garantía de calidad terminología 39
WHO Technical Report Series No. 970, 2012
12.2 Nombres comunes internacionales para sustancias farmacéuticas 40
13. Varios 41
13.1 Folletos sobre el Comité de Expertos y sobre la garantía de calidad de productos farmacéuticos 41
13.2 Procedimientos de muestreo para el control de las situaciones de mercado 41

13.3 Índice de farmacopeas 42
13.4 La colaboración con las farmacopeas 42
14. Resumen y recomendaciones 43
Expresiones de gratitud 51
iv
Anexo 1 63
Desarrollo de monografías para La Farmacopea Internacional
anexo 2 67
OMS buenas prácticas de manufactura: agua para uso farmacéutico
anexo 3 91
desarrollo de productos farmacéuticos de fuentes múltiples (genéricos) productos farmacéuticos -
punto a considerar
anexo 4 121
Directrices sobre la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico) del producto terminado
farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza de la calidad
anexo 5 197
Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar en la formulación de
anexo 6 227
Recomendaciones para requisitos de calidad para la artemisinina como un material de partida en la producción de
ingredientes farmacéuticos activos antipalúdicos
v
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones

para las Preparaciones Farmacéuticas
Ginebra, 10-14 de octubre de 2011
miembros
Profesor SA Bawazir, Jefe del Sector de Drogas y el vicepresidente, Arabia de Alimentos y Medicamentos
Autoridad, Riad, Arabia Saudita ( Presidente)
Sr. AC Bezerra da Costa, Farmacéutico Senior, Gerente General de Inspeção e Controle de

Medicamentos e Produtos, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria - Agencia de Vigilancia Sanitaria de Brasil,
Brasilia, Brasil
Sr. E. Wondemagegnehu Biwota, Addis Abeba, Etiopía
Profesor TG Dekker, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial, Universidad-Noroeste,

Potchefstroom, Sudáfrica
Profesor J. Hoogmartens, Profesor Emérito, Laboratorium voor Farmaceutische Analizar,

Lovaina, Bélgica
Profesor S. Jin, Jefe de Expertos para los productos farmacéuticos, los Institutos Nacionales para la Alimentación y
Control de las Drogas, Beijing, República Popular de China ( Co-Presidente)
Dr. T. Kawanishi, Jefe de la División de Drogas, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud, Tokio,
Japón ( ponente)
Profesor HG Kristensen, Vedbaek, Dinamarca
Dr. JA Molzon, Director Asociado de Programas Internacionales, Centro para la Evaluación de Medicamentos
e Investigación, US Food and Drug Administration, Silver Spring, MD, EE.UU. ( ponente)
Ms C. Munyimba-Yeta, Director, Inspección y Licensing, Reguladora Pharmaceutical

Agencia, Lusaka, Zambia Sra L. Slamet, 1 Adjunto de Productos Terapéuticos, estupefacientes, psicotrópicos y
adictivo
Sustancia de control, Agencia Nacional de Control de Medicamentos y Alimentos, Jakarta Pusat, Indonesia
asesores temporales
J.-M. Caudron, 1 Braine-le-Château, Bélgica
Dr. M. Hinds, Director de Servicio de Medicamentos de Barbados, St. Michael, Barbados
Dr. S. Mills, Ware, Hertfordshire, Inglaterra Dr. L. Paleshnuik, Val-des-Mont, QC, Canadá
Sra M.-L. Rabouhans, Chiswick, Londres, Inglaterra
1 Incapaz de atender.
vi
Dr. J.-L. Robert, Servicio du Contrôle des medicamentos, Laboratorio Nacional de Salud,
Luxemburgo Dr. S. Singh, 2 Contralor General de Drogas (India), Ministerio de Salud y Bienestar Familiar,
Gobierno de la India, Nueva Delhi, India
Profesor C. Tuleu, profesor titular de Farmacia, Director Adjunto del Centro de Pediatría
Farmacia Investigación, La Facultad de Farmacia, Universidad de Londres, Londres, Inglaterra Dr. AJ van Zyl,
Sea Point, Sudáfrica
Ms O. del Rosario Villalva Rojas, Director Ejecutivo de Laboratorios de Control de Calidad, Nacional
Centro de Control de Calidad, Instituto Nacional de Salud, Lima, Perú
Representación de las oficinas de las Naciones Unidas 3
Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF)
Dr. HK Nielsen, especialista técnico, medicamentos esenciales, medicamentos y Centro de Nutrición,

División de Suministros de UNICEF, Copenhague, Dinamarca
Representación de los organismos especializados y organizaciones afines 4
El Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria
Ms J. Daviaud, Oficial Técnico QA Pharmaceutical Senior, adquisiciones de productos farmacéuticos

Unidad, Ginebra, Suiza
Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI)
Ms M. Kira, Consultor, Organizaciones no Gubernamentales y Relaciones Sección de Industria,

Departamento de Relaciones Externas, Ginebra, Suiza
Organización Mundial del Comercio (OMC)
Ms X. Wu, Consejero, División de Propiedad Intelectual, Ginebra, Suiza
Representación de las organizaciones intergubernamentales 5
Consejo Europeo
Dr. A. Lodi, Jefe del Departamento de Laboratorio, Dirección Europea para la Calidad de
Medicamento y Asistencia Sanitaria (EDQM), Estrasburgo, Francia
3 No pudo asistir el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo (PNUD), Nueva York, NY, EE.UU..
4 No pudo asistir: Agencia Internacional de Energía Atómica (OIEA), Viena, Austria; Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo
Industrial (ONUDI), Viena, Austria; El Banco Mundial, Washington, DC, EE.UU.; Organización Mundial de Aduanas (OMA), Bruselas, Bélgica.
5 No pudo asistir: Unión Europea (UE), Bruselas, Bélgica.
vii
Agencia Europea del Medicamento (EMA)
El Dr. P. Kozarewicz, Administrador científica, Londres, Inglaterra
Representación de las organizaciones no gubernamentales 6
Consejo Europeo de la Industria Química (CEFIC) / APIC
Dr. B. Pimentel, miembro de la junta, APIC, y Gerente Global de Asuntos Regulatorios, DSM
Productos nutricionales, Basilea, Suiza
Federación Internacional de la Industria del Medicamento (FIIM)

Dr. G. Francia, Pfizer, Reino Unido; y el Dr. R. Horder, Abbott, Reino Unido
Alianza Internacional Farmacéutica Genérica (IGPA)
Sr. T. Fujino, Director de Asuntos Internacionales, Asociación Japonesa de Medicamentos Genéricos (JGA),
Tokio, Japón
Consejo Internacional de excipientes farmacéuticos (IPEC)
Ms L. Vignoli, IPEC Europa, Bruselas, Belgica
Mundial de la Automedicación Industria (WSMI)
Dr. R. Torano, la Farmacopea de expertos técnicos, GlaxoSmithKline, Reino Unido
farmacopeas 7
Comisión de la Farmacopea Británica
La señora M. Vallender, interino Gerente de Grupo, BP y Servicios de Laboratorio, Londres, Inglaterra
Farmacopea de la República de Corea
Dr. YH Choi, Investigación Farmacéutica Normalización y división de pruebas,

Productos farmacéuticos y dispositivos médicos del Departamento de Investigación, Instituto Nacional de Alimentos
y Medicamentos de Evaluación de la Seguridad (NIFDS), Corea Food and Drug Administration (KFDA),
Cheongwon-gun, Chungbuk, República de Corea
Farmacopea de los Estados Unidos

Dr. KA Russo, vicepresidente, moléculas pequeñas, División de Normas Documental, Rockville,

MD, EE.UU.
6 No pudo asistir: Asociación de Farmacéuticos de la Commonwealth (CPA), Londres, Inglaterra; Sociedad Internacional de Ingeniería
Farmacéutica (ISPE), Tampa, Florida, EE.UU.; Federación Internacional Farmacéutica (FIP), La Haya, Países Bajos.
7 No pudo asistir: Farmacopea Argentina, Buenos Aires, Argentina; Farmacopéia Brasileira, Belo Horizonte, MG, Brasil; Farmacopea
de la República Popular de China, Beijing, República Popular de China; India Farmacopea, Nueva Delhi, India; Farmacopea
japonesa, Tokio, Japón; Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, Moscú, Federación Rusa.
viii
Representación de las oficinas regionales de la OMS 8
Secretaría de la OMS
Dr. CF Etienne, Subdirectora General, Sistemas y Servicios de Salud, OMS, Ginebra,

Suiza
Dr. L. Rägo, Coordinador de la Calidad y seguridad de los medicamentos, los medicamentos esenciales y Salud
Productos, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. S. Kopp, Director, Programa de Control de Calidad de Medicamentos, Calidad y Seguridad:

Medicinas, medicamentos esenciales y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza
(Secretario)
Sr. M. Deats, calidad y seguridad de los medicamentos, los medicamentos esenciales y productos de la salud,
OMS, Ginebra, Suiza
Ms C. Mendy, Programa de Aseguramiento de Calidad, Calidad y seguridad de los medicamentos, Esencial
Medicamentos y productos sanitarios, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. H. Schmidt, Programa de Aseguramiento de Calidad, Calidad y seguridad de los medicamentos, Esencial
Dr. Xiaoqiong Zheng, garantía de calidad, la calidad y seguridad de los medicamentos,

Medicamentos Esenciales y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza Dr. A. Padilla, Gerente, productos
sanguíneos y Productos Biológicos Relacionados, calidad y seguridad:

Medicinas, medicamentos esenciales y productos de salud, OMS, Ginebra, Suiza Dr. R. Balocco, 9 Gerente,
Programa Internacional denominaciones comunes, Calidad

y la seguridad de los medicamentos, los medicamentos esenciales y productos de salud, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. S. Croft, Programa de Precalificación, Calidad y seguridad de los medicamentos, los medicamentos esenciales
y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. A. falsas, Programa de Precalificación, la calidad y seguridad de los medicamentos, los medicamentos esenciales
y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza Sr. D. Mubangizi, 9 Programa de Precalificación, Calidad y seguridad
de los medicamentos, Esencial

Medicamentos y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza Sra J. Sabartova, 9 Programa de Precalificación, Calidad
y seguridad de los medicamentos, Esencial

8 No pudo asistir: Oficina Regional para África, Brazzaville, República del Congo; Oficina Regional para las Américas, Organización Panamericana
de la Salud, Washington, DC, Estados Unidos de América; Oficina Regional para el Mediterráneo Oriental, El Cairo, Egipto; Oficina Regional
para Europa, Copenhague, Dinamarca; Oficina Regional para el Sudeste de Asia, Nueva Delhi, India; Oficina Regional para el Pacífico
Occidental, Manila, Filipinas.

ix
Dr M. Stahl, 10 Programa de Precalificación, Calidad y seguridad de los medicamentos, Esencial

Medicamentos y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza Dr. Hua Yin, 10 Programa de Precalificación, Calidad y
seguridad de los medicamentos, Esencial

Dr. S. Azatyan, Director, Programa de Apoyo a Reguladora de Medicamentos, Medicamentos Esenciales

y Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza Dr. GB Forte, 10 Coordinador, Programa de Coordinación de los
medicamentos, los medicamentos esenciales y

Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza
Ms L. Hedman, Medicamentos acceso y uso racional, medicamentos esenciales y Salud

Productos, OMS, Ginebra, Suiza Dr. C. Ondari, 10 Coordinador, Medicamentos acceso y uso racional,
medicamentos esenciales y
Productos de Salud, OMS, Ginebra, Suiza
El Dr. K. Weerasuriya, Medicamentos acceso y uso racional, medicamentos esenciales y Salud

Productos, OMS, Ginebra, Suiza
Sra Y. Maruyama, Medicina Tradicional, Políticas de Salud, Desarrollo y Servicios, Salud

Sistemas y Servicios, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. I. Knezevic, Calidad, Seguridad y Normas, Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos,

Salud Familiar y Comunitaria, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. J. Shin, Calidad, Seguridad y Normas, Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos, Familia
y Salud Comunitaria, OMS, Ginebra, Suiza
Dr. CR Penn, Monitoreo de Enfermedades, Evaluación y Control, Pro- Mundial de la Gripe

gramo, Seguridad Salud y Medio Ambiente, OMS, Ginebra, Suiza Dr. V. Reggi, Lucha contra las Enfermedades
Tropicales Desatendidas, el VIH / SIDA, la tuberculosis, la malaria y abandonados

Enfermedades Tropicales, OMS, Ginebra, Suiza Sr. D. Bramley (ex editor, Mundial de la Salud
Procesamiento), Prangins, Suiza

x
Declaraciones de interés
Miembros y asesores temporales del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas informó lo siguiente:
Profesor S. Bawazir, Sr. AC Bezerra da Costa, el Sr. E. Wondemagegnehu Biwota, el profesor

TG Dekker, Dr M. Karga-Hinds, Profesor J. Hoogmartens, Profesor S. Jin, Dr T. Kawanishi, Dr JA Molzon, Ms
C. Munyimba-Yeta, el Dr. L. Paleshnuik, Ms M.-L. Rabouhans, Dr. J.-L. Robert O. y la Sra del Rosario Villalva
Rojas informó de ningún conflicto de intereses. Profesor H. Kristensen: Su mujer es un ex empleado de Novo
Nordisk y mantiene
aproximadamente US $ 20 000 en acciones de esta compañía. El Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas no considera que cualquiera de los productos fabricados
por Novo Nordisk.
Dr. S. Mills era un empleado de la compañía GlaxoSmithKline hasta julio de 2009. El Dr. Mills hizo
No participar en las sesiones del Comité en las que se consideraron productos específicos.
Profesor C. Tuleu: La Facultad de Farmacia de la Universidad de Londres (ahora: Escuela UCL

de Farmacia), donde trabaja el profesor Tuleu, recibido becas educativas para apoyar proyectos de investigación
sobre formulación y entrega de medicamentos pediátricos del UNICEF y de la empresa Vidopharm SPRL.
Además, la Facultad de Farmacia ha recibido subvenciones de Pfizer, el medicamento para niños Red de
Investigación e Investigación Global en Pediatría para apoyar a los becarios de investigación en el equipo del
profesor Tuleu. Profesor Tuleu no participó en las sesiones del Comité en las que se consideraron productos
específicos.
Dr. AJ van Zyl ha proporcionado un dictamen pericial sobre BPM de la OMS a los Estados Unidos
Pharmacopeia (USP). Este trabajo se centró en la preparación de una lista de verificación para evaluar el
cumplimiento de BPM de la OMS para el USP Precalificación de Medicamentos.
xi
1. Introducción
El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas se reunió en

Ginebra del 10 al 14 de octubre de 2011. El Dr. CF Etienne, Subdirector General de los Sistemas y Servicios
de Salud Cluster abrió la reunión y, en nombre del Director General de la salud en el mundo organización, dio
la bienvenida a todos los participantes en el cuadragésimo sexta reunión del Comité de Expertos. Dio las
gracias a los miembros del Comité de Expertos para contribuir con sus conocimientos y experiencia para el
trabajo de la OMS en el área de control de calidad de los medicamentos, así como con los estudios prácticos
de laboratorio.
Dr. Etienne describe brevemente el proceso de reforma de la OMS, añadiendo que los Estados
miembros habían expresado la opinión de que el trabajo sobre normas y estándares fue fundamental para el
trabajo de la OMS. El trabajo del Comité de Expertos había proporcionado un apoyo considerable para el
Programa de Precalificación de las Naciones Unidas en la medida en que el trabajo de ese programa
dependía del Comité de Expertos.
El Comité de Expertos puede tener un papel que desempeñar en el tratamiento de calidad inferior /
espurios / etiquetado engañoso / falsificada / falsificación (SSFFC) productos médicos, un área en la que las
discusiones habían aumentado considerablemente y el papel de la OMS en el grupo estaba siendo revisado.
Dr Etienne reconoció las sillas elegidos, es decir Profesores SA Bawazir (Presidente)

y S. Jin (Co-Presidente), y los ponentes, Dr JA Molzon y el Dr. T. Kawanishi.
También dio la bienvenida a los demás miembros del Comité y los asesores temporales;
representantes del Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF), el Fondo Mundial de
lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria, la Organización Mundial de Propiedad Intelectual
(OMPI), la Organización Mundial de Comercio (OMC), Consejo de Europa Dirección / Europea de
Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria (EDQM), Consejo Europeo de la Industria química /
Ingredientes Farmacéuticos activos Comité, la Federación Internacional de Fabricantes y
Asociaciones farmacéuticas, la Alianza Internacional Farmacéutica genérica, del Consejo
Internacional de excipientes farmacéuticos y la industria de la automedicación Mundial; y los
representantes de las Farmacopeas de Gran Bretaña, la República de Corea y de los Estados
Unidos de América.
El Coordinador de la garantía de calidad y seguridad: equipo de Medicamentos añadió su

bienvenida a la del Dr. Etienne y dijo que por segunda vez el Comité de Expertos celebrara una sesión
abierta para responder al interés suscitado por los Estados miembros durante la Asamblea Mundial de la
Salud en el calidad de los medicamentos, y en especial en la prevención y el control de los productos
médicos SSFFC. El Programa de Precalificación se basó enteramente en las directrices y normas
recomendadas por el Comité de Expertos. El trabajo del Comité de Expertos está estrechamente vinculada
a otras organizaciones, como órganos de las Naciones Unidas y otros
1
organizaciones intergubernamentales, otros organismos internacionales y regionales, el Fondo Mundial de Lucha

contra el VIH / SIDA, la tuberculosis y la malaria, el UNICEF, la OMPI, el Banco Mundial, las asociaciones de
fabricantes, farmacopeas nacionales y regionales, otras instituciones, y otros comités de expertos de la OMS. Dijo
que la estructura del Comité de Expertos había sido y será en el futuro será la “columna vertebral” del proceso de
establecimiento de normas de la Organización.
Dijo que la comunidad internacional de donantes se estaba volviendo cada vez más conscientes del
problema de los medicamentos de mala calidad. Los países con este problema eran más abiertos a reconocerlo,
pero todavía había un largo camino por recorrer antes de que los pobres tendrían acceso a los medicamentos de
buena calidad. Había una necesidad continua de un amplio conjunto de directrices y normas en materia de
aseguramiento de la calidad como parte del proceso de fortalecimiento de los sistemas de salud para prevenir la
aparición de, y para detectar, medicamentos de calidad comprometida, incluyendo SFFC y medicamentos de
calidad inferior.
sesión abierta
La sesión abierta, que tuvo lugar durante la mañana del Lunes, 10. octubre de 2011, fue inaugurado por el Dr.
Etienne, quien dio la bienvenida a la representación de los representantes permanentes ante las Oficinas de las
Naciones Unidas, las organizaciones internacionales con sede en Ginebra, y los organismos especializados en Suiza.
Ella indicó que el objetivo de la sesión abierta de la cuadragésima sexta OMS de Expertos en
Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas era proporcionar más información sobre el Comité de
Expertos, en particular a los Estados Miembros de la OMS, de una manera abierta y transparente.
La mala calidad de los medicamentos y medicinas SFFC eran lamentablemente una gran amenaza para la
salud pública, poniendo la salud de muchos pacientes y la confianza de estos pacientes en sus sistemas de salud en
situación de riesgo; por lo tanto este tema es de importancia crítica para la OMS. En el área de medicamentos, el trabajo
de elaboración de normas sigue siendo un pilar de las actividades y prioridades de la OMS en apoyo de los Estados
Miembros de la OMS.
Que habían participado en la garantía de calidad de medicamentos y control de calidad desde que se creó el
año 1948. El Comité de Expertos en la primera Asamblea Mundial de la Salud. Su trabajo ya había comenzado en 1947,
durante la transición de los problemas de salud previamente tratados en el marco de la Sociedad de las Naciones. Por lo
tanto la garantía de calidad de medicamentos fue uno de los programas más antiguos de la OMS.
Fuertes vínculos existían con otras actividades de la OMS, como el apoyo de los medicamentos
nacionales autoridades reguladoras (NMRAs), el Programa de Precalificación, el Comité de Expertos en
Patrones Biológicos, el Comité de Expertos en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales, Medicina
Tradicional y programas específicos de la enfermedad.
Las actividades normativas cubiertos por este Comité de Expertos sirven no sólo directamente a los
Estados Miembros de la OMS, pero también a través de la aplicación por
2
los programas de la OMS y las organizaciones internacionales como UNICEF y el Fondo Mundial de Lucha
contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria.
La mayor parte de las actividades de la Secretaría ha sido en el pasado financiado del presupuesto
ordinario de la OMS. Hoy en día más del 80% de la financiación estaba asegurada a través de fondos
extrapresupuestarios por los donantes. La Organización tomó gran cuidado para asegurar que el dinero no vino de
la industria farmacéutica.
Dr. Etienne dijo que la labor del Comité de Expertos se estaba convirtiendo en un foco de
interés. se llevaron a cabo sus reuniones anuales en respuesta a la creciente necesidad de la labor
normativa. El trabajo de este Comité de Expertos fue del más alto nivel de la labor normativa de la OMS
y el resultado de cada reunión se publicó en la Serie de Informes Técnicos de la OMS, y luego se
presentó a la Junta Ejecutiva de la OMS. Los miembros del comité fueron invitados a título personal y
no representan a sus respectivos gobiernos.
El Coordinador de la garantía de calidad y seguridad: equipo de Medicamentos explicó que muchos

temas relacionados con la garantía de calidad serían discutidos durante la reunión. Sugirió que algunos aspectos
destacados serían la creación de capacidad, el desarrollo y la intercambiabilidad de productos farmacéuticos
genéricos, formulaciones pediátricas, agua para uso farmacéutico, una actualización sobre el Programa de
Precalificación, una actualización sobre las denominaciones comunes internacionales (DCI) y un nuevo texto en
riesgo la calidad administración. Se recomienda encarecidamente miembros del Comité para guiar la OMS sobre
las actividades futuras en la garantía de calidad con respecto a estas y otras cuestiones.
El Secretario del Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas

dio una visión general de la estructura de gestión y operativa de la OMS. Dijo que la principal labor técnica
de la Organización se basa en las aportaciones de expertos de todo el mundo. En el área de productos
farmacéuticos de la OMS trabaja con una serie de laboratorios de control de calidad nacionales en todo el
mundo, con los organismos reguladores, organizaciones internacionales, organizaciones no
gubernamentales (ONG) y asociaciones de la industria internacional.
El Secretario describió el proceso de selección de expertos, los requisitos que deben

cumplir, las áreas de trabajo de la OMS cubiertos por los comités de expertos, y la relación de los
comités de expertos del Consejo Ejecutivo de la OMS y de la Asamblea Mundial de la Salud. Además,
explicó el amplio proceso de consulta utilizado por el Comité de Expertos y el proceso de despacho
estricta a seguir antes de emitir las directrices o especificaciones. También resumió el trabajo de la
Secretaría durante el año pasado.
El informe de cuarenta y fith del Comité de Expertos, que se reunió en octubre

2010, se habían publicado y distribuido, y sus principales contenidos se indica a los miembros de este
Comité.
Hubo una discusión de la relación entre la Conferencia Internacional de Autoridades
Reguladoras de Medicamentos (ICDRA) y el Comité de Expertos
3
en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. OMS tuvo en las últimas acciones tomadas como
resultado de las recomendaciones de ICDRA, ya que éste representa la red de autoridades reguladoras de los
Estados Miembros de la OMS.
La Farmacopea Internacional
La Asamblea Mundial de la Salud aprobó La Farmacopea Internacional en 1948. Desde 1975 La Farmacopea
Internacional se había centrado en la lista modelo de medicamentos esenciales. Los nuevos medicamentos que se
incluirán fueron propuestos por los programas de control de enfermedades de la OMS para garantizar que se cumplan
las necesidades de los Estados miembros.
La Farmacopea Internacional, que se basa en el trabajo y las decisiones del Comité de Expertos, tenía
estatus legal tan pronto como un Estado miembro reconocido como oficial. El procedimiento de consulta
para una especificación que se suscriba
La Farmacopea Internacional fue particularmente minucioso. Recientemente La Farmacopea Internacional había
comenzado a informar sesiones para las partes interesadas y se había celebrado hasta ahora dos de esas sesiones.
La edición actual fue el cuarto, que se publicó en 2006, con el primer suplemento en 2008 y la
segunda en 2011. El segundo suplemento incluye una nueva sección en monografías sobre radiofármacos.
Textos para su futura publicación eran accesibles en línea, además de ser ampliamente distribuidos. Las nuevas
tendencias que impactaron en La Farmacopea Internacional incluida una mierda hacia métodos más sofisticados
para permitir un mejor control de calidad. Los métodos anteriores que ya no eran adecuados estaban siendo
revisadas a la luz de las prácticas analíticas comunes en todo el mundo.
Las ventajas de La Farmacopea Internacional se de que sus especificaciones son validados

internacionalmente a través de un proceso independiente, que se basa en las aportaciones de los centros
colaboradores de la OMS, que trabaja con fabricantes de todo el mundo, se necesita costo de los análisis en cuenta,
que colabora con las organizaciones de fijación de normas, que se vincula a otras actividades de la OMS , y es libre
para uso de los Estados miembros de la OMS.
otros desarrollos
La artemisinina, que se utiliza ampliamente en medicamentos antipalúdicos, se deriva de la planta Artemisia
annua, una hierba se describe en la medicina tradicional china. Ahora se propone que un documento de
orientación debe ser desarrollado en el material de partida artemisinina.
El trabajo de la garantía de calidad Plan de evaluación externa de la OMS, que asesora a los
laboratorios cuando tienen que investigar sus procedimientos y revisar su desempeño, fue descrito.
Además, se informó de que, en abril de 2010, EDQM había asumido la responsabilidad de la
preparación y el almacenamiento de sustancias químicas de referencia de la OMS Internacional (ICRS).
Los participantes en la sesión abierta sugirieron que La Farmacopea Internacional debe

incluir una explicación de cómo la farmacopea debe
4
utilizar, incluido el asesoramiento sobre las impurezas. Se consideró que una sección distinta y claramente
definido de La Farmacopea Internacional que contiene información complementaria sería muy útil para los
usuarios.
En respuesta a una pregunta de un participante con respecto al futuro de la Internacional de
Productos Médicos contra la falsificación de grupo de trabajo (IMPACT), se señaló que en 2010 la Asamblea
Mundial de la Salud ha establecido un grupo de trabajo de los Estados miembros que revisen la OMS futuras
actividades en el ámbito de los medicamentos SSFFC, incluyendo la participación de la Organización en
IMPACT. OMS es la función de secretaría del IMPACTO había quedado en suspenso en espera del resultado
del grupo de trabajo y la posterior decisión de la Asamblea Mundial de la Salud.
Los miembros de la Comisión respondieron a las preguntas planteadas por el público. El Presidente
agradeció a los representantes de los Estados miembros por su asistencia y la sesión abierta fue cerrada.
El Comité de Expertos volvió a reunirse y se llevó a cabo de conformidad con los procedimientos
establecidos.
Las principales publicaciones desde October 2010

El informe de cuarenta y fith del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacéuticas (Serie de Informes Técnicos, N ° 961) se presentó a la reunión del Consejo Ejecutivo de la
OMS en mayo de 2011 y desde entonces se ha hecho disponible tanto en formato impreso como electrónico.
ejemplares editados se distribuyeron a los participantes en la cuadragésima sexta reunión del Comité de
Expertos.
La cuarta edición del La Farmacopea Internacional, incluyendo el segundo suplemento, se
había publicado tanto en CD-ROM y en línea.
Dos folletos de información sobre el Comité de Expertos, su procedimiento y
funcionamiento, y uno en las áreas técnicas cubiertas, se habían preparado e impreso. Uno fue
traducido a los seis idiomas oficiales de la OMS.
Una versión actualizada del CD-ROM, incluyendo todas las directrices de control de calidad
actuales de la OMS adoptadas por el Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacéuticas, estaría disponible en una forma integral y estructurado a finales de 2011.
La Comisión desea dar las gracias a la secretaría por sus esfuerzos en la finalización de estas
publicaciones ya que ayudarían a promover el resultado del trabajo y aumentar la transparencia.
5
2. Política general
2.1 La colaboración internacional

2.1.1 La colaboración con las organizaciones y organismos internacionales
El Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria
Los principios de adquisición del Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria se esbozaron
por el Comité de Expertos. Los principios generales son: la mejor relación calidad-precio, imparcialidad, integridad y
transparencia. El Fondo Mundial tiene pautas de adquisición (según lo publicado por la OMS en 2010) y una política
de aseguramiento de la calidad en los productos farmacéuticos que incluye criterios clínicos y de calidad, además de
la vigilancia de la calidad. Los productos son monitoreados en toda la cadena de suministro; no hay pruebas al azar
sistemático y los receptores del informe sus resultados de las pruebas presentadas al Fondo Mundial. La prueba se
llevó a cabo utilizando los métodos de la Farmacopea Británica, la Farmacopea de Estados Unidos o Farmacopea
Internacional. El control de calidad es más difícil en los países.
Se describen los retos del acceso limitado a los laboratorios adicionales cualificados. También se tomó
nota de dificultad y el retraso en la consecución de la transferencia de los métodos de los fabricantes y en la
obtención de acceso a las sustancias de referencia. Sin embargo, se espera que en el futuro sería posible acceder a
monografías adicionales con el fin de ser capaz de evitar la transferencia de los métodos de los fabricantes. Se
planteó la necesidad de una orientación clara sobre cómo interpretar monografías.
En agosto de 2011, el Fondo Mundial y la OMS celebró una reunión conjunta en la garantía de calidad
de los medicamentos esenciales, que recomienda que la OMS debe continuar su labor de requisitos comunes de
calidad para los medicamentos que no son antivirales, antituberculosos y antipalúdicos (no ATM) medicamentos, y
debe desarrollar una categorización del riesgo de los medicamentos esenciales. El Fondo Mundial explicó su
planteamiento de garantía de calidad de los medicamentos financiados con donaciones, que es particularmente
minuciosa de los medicamentos antirretrovirales.
El Comité tomó nota del informe y expresó su reconocimiento al Fondo Mundial.

El Comité de Expertos recomendó que la experiencia del Fondo Mundial en esta área debe ser
compartida con las regiones de la OMS para facilitar la colaboración futura. Se observó que la propuesta
de revisión de las directrices de la OMS para las agencias nacionales de adquisición (OMS, Serie de
Informes Técnicos, N ° 937, anexo 6) se puede presentar en el futuro para el Comité de Expertos.
Fondo de las Naciones Unidas para los Niños
División de Suministros (UNICEF) Fondo de las Naciones Unidas adquiere suministros tales como medicinas para sí
mismo y para los socios, incluyendo gobiernos, organismos y organizaciones no gubernamentales. Para los productos
farmacéuticos, UNICEF utiliza varios medios para evaluar
6
fabricantes potenciales, incluyendo la orientación de la OMS para las agencias de contratación y un

cuestionario técnico. Los medicamentos tienen que ser idénticos a los precalificados por la OMS. Para los que
no precalificada por la OMS (es decir, no ATM) se utilizan otros criterios, incluyendo la Agencia de Naciones
Unidas Cuestionario del producto y el requisito de que los medicamentos están en la lista nacional de
medicamentos esenciales del país receptor. UNICEF también lleva a cabo inspecciones de buenas prácticas
de fabricación (GMP) y 103 inspecciones se llevaron a cabo entre 2006 y 2010. Productos mantuvo en el
almacén del UNICEF son inspeccionados visualmente con pruebas en muestras seleccionadas al azar. La
precalificación de productos médicos siempre se realiza en el marco de un proceso de licitación.
El Comité tomó nota del informe y expresó su reconocimiento al UNICEF.
2.1.2 Farmacopea Grupo de Discusión
La discusión del grupo de la Farmacopea (PDG), que consiste en la Farmacopea Europea, Farmacopea
Japonesa y Farmacopea de los Estados Unidos, se reunió en junio de 2011. En la actualidad, 28 de los 35
capítulos generales y 41 de las 62 monografías de excipientes del actual programa de trabajo se han
armonizado. El capítulo general de Microcalorimetría está recién armonizado. Revisadas capítulos
generales incluyen endotoxinas bacterianas y granel y densidad compactada. Excipiente signo-offs incluyen
revisiones a monografías sobre bencil alcohol, almidón de patata, almidón de trigo, fosfato dibásico de
calcio y fosfato de calcio dibásico anhidro. Las cuatro últimas revisiones son el resultado de la revisión de
las monografías de excipientes previamente armonizadas de PDG.
Un comunicado de prensa del PDG se distribuyó, que declaró que el PDG no corresponda
al mismo tiempo y lugar que la Conferencia Internacional sobre Armonización de los Requisitos
Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH). Por lo tanto, el
PDG fortalecer su independencia, pero la intención, sin embargo, es el fortalecimiento de las
actividades de armonización entre las tres farmacopeas. La OMS es un observador a este grupo.
El Comité de Expertos tomó nota del informe.
2.1.3 Conferencia Internacional de Armonización
Una actualización sobre los problemas de calidad se proporcionó al Comité de Expertos por el plomo de
calidad de la Unión Europea (UE) de la ICH. El concepto de “calidad por diseño” se explica y se describe el
procedimiento para la elaboración de un producto de acuerdo con este proceso. Se destacó la relación entre la
gestión de riesgos, el desarrollo y un sistema de gestión de calidad adecuada. El grupo de calidad ICH llevó a
cabo seis cursos de formación para la industria y el personal de regulación. Un documento de “preguntas y
respuestas” está disponible en el sitio web de la ICH y una serie de “puntos a considerar” documentos fueron
producidos.
7
Una nueva directriz drat abordará el desarrollo y la fabricación de ingredientes

farmacéuticos activos (API), incluyendo química, biotecnológica y entidades biológicas.
Una pauta más ICH se está elaborando para los residuos de metal, con el objetivo de ofrecer una política
global para limitar las impurezas metálicas en los medicamentos y los ingredientes.
Después de numerosas consultas, se decidió que la directriz sobre pruebas de genotoxicidad y la
interpretación de los datos de los medicamentos será revisado.
2.1.4 Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos
La 14ª Conferencia Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos (ICDRA) se llevó a cabo en

Singapur 30 de noviembre al 3 diciembre de 2010 y contó con la presencia de 345 participantes de más de
90 agencias en ambos países desarrollados y en desarrollo. La conferencia fue organizada por la Autoridad
de Ciencias de la Salud de Singapur, en colaboración con la Organización Mundial de la Salud.
Las conferencias ICDRA han llevado a cabo desde principios de 1980 y se pretende como una plataforma
para lograr un consenso sobre las cuestiones normativas. Temas tratados en la conferencia de 2010 incluyeron la
calidad y la seguridad, con un taller sobre este tema, que presentó la experiencia en la aplicación de las directrices de
la OMS. La conferencia también emitió recomendaciones a las autoridades nacionales para la actualización de los
requisitos para estudios de estabilidad en línea con las recomendaciones de la OMS. Recomendaciones a la OMS
incluida la actualización de su anexo sobre los requisitos nacionales para las directrices de estabilidad de los
medicamentos y para alentar nuevos desarrollos en el área de pruebas de estabilidad para las vacunas y
proporcionando herramientas adicionales para la prueba térmica para las vacunas.
El Comité de Expertos reconoció la importancia de las reuniones ICDRA porque reúnen los
reguladores de la mayoría de los Estados miembros y recomienda la Secretaría de la OMS a que prosiga
sus esfuerzos para garantizar que la próxima reunión se lleva a cabo.
2.2 productos farmacéuticos transversales - cuestiones de garantía de calidad

2.2.1 Patrones Biológicos

El secretario del Comité de Expertos en Patrones Biológicos summa- AUTORIZADO cuatro temas transversales en
la agenda de ese Comité de Expertos. Uno de ellos era un instrumento de evaluación para las autoridades
reguladoras sobre la calidad de los productos sanguíneos, y una segunda era una propuesta para crear un
reemplazo para el estándar internacional de endotoxina, los cuales fueron propuestos para su examen por el
Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.
Una tercera cuestión transversal en relación con el etiquetado de las vacunas. Este problema había sido
originalmente planteada por el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización
8
(IPAC) y derivado de la preocupación de que las etiquetas pegadas a las vacunas variaron enormemente. IPAC
había solicitado a la OMS a idear un formato estandarizado para las etiquetas para las vacunas. Esta solicitud
se iría al Comité de Expertos en Patrones Biológicos. Las cuestiones planteadas en relación con el formato y
contenido de las etiquetas, su tamaño, los idiomas utilizados, el formato de fecha, y si debe haber un código de
barras u otro sistema de lectura automática. También se mencionó la necesidad de mejorar la legibilidad del
etiquetado.
El cuarto problema transversal fue una propuesta, tratado legalmente vinculante sobre el mercurio
que actualmente se está negociando por los Estados miembros de las Naciones Unidas. El Programa de las
Naciones Unidas para el Medio Ambiente ha coordinado el proceso de negociación. Una cuestión que se ha
planteado es si el uso de mercurio en las vacunas debe ser prohibido por completo. El tiomersal sustancia se
utiliza como conservante en la fabricación de vacunas y que tiene evidencia de su seguridad.
El Comité de Expertos observó que algunos reguladores ya están involucrados en esta

discusión y alentaron a dar más énfasis al uso de estos derivados de mercurio de los medicamentos.
2.2.2 Los medicamentos esenciales
Se informó al Comité de Expertos de que la reunión de marzo de 2011 del Comité de Expertos en Selección
y Uso de Medicamentos Esenciales había revisado la lista modelo de medicamentos esenciales, y sobre
todo la lista para los niños. Aunque hubo algunas opiniones divergentes dentro del Comité en relación con la
orientación sobre las preparaciones extemporáneas, se había observado que la edad formulaciones
apropiadas para los niños no estaban disponibles para la mayoría de los medicamentos. El Comité de
Expertos en Medicamentos Esenciales había planteado la cuestión de si la OMS podría considerar drating
directrices para la composición de medicamentos pediátricos.
2.2.3 Las hierbas medicinales y complementarias
Labor de la OMS sobre medicina tradicional ha ido en aumento, en parte debido a la creciente interés en la medicina
natural y complementaria en todo el mundo. Entre las directrices publicadas recientemente relacionados con la
medicina tradicional, que fue la edición actualizada métodos de control de calidad de los materiales a base de hierbas que
fue discutido por este Comité de Expertos en 2008. Otros directrices que describen diferentes aspectos de las hierbas
medicinales tradicionales y se habían publicado, al igual que tres documentos destinados a ampliar la base de
pruebas de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos a base de hierbas. Una actualización fue en curso de
las directrices sobre la conservación de las plantas medicinales, que está siendo desarrollado conjuntamente con la
Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza y el Fondo Mundial para la Naturaleza, para proporcionar
un marco para la conservación y el uso sostenible de las hierbas medicinales. Por otra parte, una segunda encuesta
mundial de la OMS sobre la política nacional en materia de medicamentos a base de plantas estaba en marcha.
9
2.2.4 Reunión de trabajo en grupo deficiente / espurios / falsely-
/ productos etiquetados falsificados / falsificados médicos
Ha habido mucha discusión de la cuestión de los productos médicos SSFFC en las últimas reuniones de los órganos
de la OMS gobiernan, incluyendo la nomenclatura y el enfoque de la actividad de la OMS. En 2010, el Comité de
Expertos también examinó la cuestión y decidió abandonar la terminología por el momento, hasta que se hayan
resuelto las preocupaciones de los Estados miembros. Un grupo de trabajo sobre productos médicos SSFFC se creó
en 2010 y sus reuniones son organizadas por una junta compuesta de los Estados miembros, con la provisión de
servicios de secretaría de la OMS. La primera reunión del grupo de trabajo SSFFC se llevó a cabo a principios de
2011 y la segunda reunión se debió a celebrarse en octubre de 2011. Los documentos de los órganos rectores sobre
el grupo de trabajo están disponibles en diferentes idiomas en el sitio web de los órganos de gobierno de la OMS.
3. Control de calidad - especificaciones y pruebas
3.1 La Farmacopea Internacional

3.1.1 Cuarta actualización de la versión
El segundo suplemento a la cuarta edición de La Farmacopea Internacional

fue publicado en julio de 2011. La cuarta edición de este modo comprendía los dos volúmenes principales
publicado en 2006, el primer suplemento publicado en 2008 y el segundo suplemento. La Farmacopea
Internacional ahora estaba disponible como un CD-ROM acumulativo y de libre acceso en el sitio web de la
OMS de medicamentos (http: // www. who.int/phint).
El segundo suplemento incluye más de 60 nuevos textos, así como cerca de 20 textos que han
sido revisadas.
El segundo suplemento comprende las monografías aprobadas por el Comité de Expertos en
su cuadragésimo segundo, cuadragésimo tercero y cuadragésimo cuarta reuniones en octubre de 2007,
2008 y 2009, respectivamente, con la adición de dos textos adoptados en octubre de 2010 (artesunato y
oseltamivir fosfato ) que también fueron incluidos en este suplemento. Dos textos adicionales de inyección
(amikacina y kanamicina inyección) fueron omitidos por error en la compilación de textos en el segundo
suplemento y se publicarán en el sitio web farmacéutica de la OMS como erratas al suplemento.
Los textos aprobados en octubre de 2010 se publicarán en el sitio web de la OMS de

medicamentos de acuerdo con el procedimiento habitual, antes de que se compilan en un próximo
suplemento de La Farmacopea Internacional. Finalización de trabajo antes de la publicación estaba en
curso durante unos textos restantes y se espera que pronto estarían disponibles.
Mientras que la mayoría de los textos se han publicado en el sitio web de la OMS de medicamentos, algunos
de ellos, como el de las tabletas de levonorgestrel, requiere cambios significativos
10
que hizo necesario un trabajo analítico adicional, según lo acordado por el Comité de Expertos. En este caso, el texto fue
presentado para su revisión en la consulta sobre especificaciones para los medicamentos y los problemas de control de
calidad, celebrada en julio de 2011 para validar los cambios realizados. A continuación, el texto fue presentado al Comité
de Expertos (véase la sección 3.2.5).
3.1.2 Alcance con las partes interesadas
Un resumen fue presentado al Comité de Expertos en la sesión de información para las partes interesadas
celebradas en julio de 2011 para obtener sus comentarios sobre La Farmacopea Internacional. Una rueda
anterior había sido organizada para la industria en 2009. El propósito de las reuniones era tener una discusión
informal con los fabricantes y para obtener sus comentarios sobre La Farmacopea Internacional. La sesión de
julio de 2011 fue abierto no sólo a la industria, sino a todas las partes interesadas como una respuesta a
muchas peticiones de las ONG, los Estados miembros y otros. Treinta participantes asistieron. Se pidió a los
participantes a enviar sus preguntas por adelantado de modo que las respuestas detalladas podrían
prepararse. Que se enteraron del interés en tener más información disponible en el sitio web, como las
monografías drat.
La sesión fue también una oportunidad para que la OMS solicitar muestras de los fabricantes para
apoyar el desarrollo de las monografías de La Farmacopea Internacional. Las partes interesadas hicieron
hincapié en la importancia de estas reuniones de información y esperaban que continuarían que tendrá lugar en
el futuro.
3.1.3 plan de trabajo anotada
En octubre de 2010, el Comité de Expertos había adoptado un plan de trabajo para las monografías que se
incluirán en futuras ediciones de La Farmacopea Internacional. Una lista de estas monografías, actualizada
con su estado actual (es decir, si ya ha sido adoptado por el Comité de Expertos), y con nuevas propuestas
para el desarrollo de especificaciones de las sustancias activas y formas de dosificación, incluyendo
aquellas para uso pediátrico, se presentó al Comité. El plan de trabajo se actualiza sobre la base del
segundo suplemento de La Farmacopea Internacional y la corriente lista modelo de medicamentos
esenciales y con referencia a las invitaciones para expresiones de interés del Programa de Precalificación.
El plan de trabajo incluye medicamentos utilizados en el tratamiento del VIH / SIDA, malaria y
tuberculosis tratamiento, antiinfecciosos, la terapia de rehidratación oral, y otros medicamentos. El plan de
trabajo se discutió durante la consulta sobre especificaciones para los medicamentos y los problemas de
laboratorio de control de calidad celebrada en julio de 2011 y, siguiendo el consejo de la consulta, el plan de
trabajo se había modificado para incluir no sólo las monografías individuales de los productos, sino también el
importante textos generales o secciones destinadas a ser desarrollados o revisados.
Se revisaron las diferentes categorías de medicamentos en el plan de trabajo. Hay

monografías sobre las API de medicamentos antirretrovirales más ya, y monografías sobre los nuevos
están en preparación.
11
El Comité de Expertos acordó aprobar el plan de trabajo presentado y modificado en base a

la discusión.
3.1.4 desarrollo monografía

Las monografías de La Farmacopea Internacional proporcionar a los aspectos de calidad de los medicamentos
en las listas de la OMS de medicamentos esenciales y en las guías de tratamiento de la OMS. Por lo tanto, los
principales programas de la OMS, como el de Precalificación de Medicamentos y organizaciones internacionales
como UNICEF y el Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria, se basan en gran
medida de las especificaciones de calidad de La Farmacopea Internacional. Un “calendario para el proceso de
adopción” que describe la historia del desarrollo de una monografía drat se incluye en cada documento de trabajo
que se hace circular para hacer comentarios. Las fases que intervienen en el desarrollo de nuevas monografías
fueron examinadas por el Comité de Expertos y los comentarios ya recibidos se esbozaron.
El proceso fue revisado por el Comité de Expertos con el fin de reflejar de forma adecuada cada una de las
fases que intervienen en el desarrollo de nuevas monografías.
El Comité de Expertos aprobó las fases que intervienen en el desarrollo de las
monografías de La Farmacopea Internacional ( Anexo 1).
3.2 Especificaciones para medicamentos, incluso los de los niños

3.2.1 Medicamentos para el VIH y afecciones relacionadas
Los antirretrovirales
ritonavir comprimidos
La monografía sobre el API ritonavir había sido aprobado por el Comité de Expertos y fue incluido
en el segundo suplemento de La Farmacopea Internacional. a continuación, se propuso una
monografía drat en las tabletas de ritonavir. La presente monografía drat en tablas había sido
enviado para comentarios, que se ha consolidado por la secretaría. El Comité de Expertos
examinó la monografía drat y los comentarios recibidos.
El Comité de Expertos aprobó el monografía sobre ritonavir comprimidos sometidos a la inclusión

de los cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas durante el debate.
Tenofovir disoproxil fumarato
El trabajo en el laboratorio colaborando en la prueba de rotación óptica estaba en curso. La investigación

estaba en curso, pero la necesidad de obtener muestras adicionales había retrasado la finalización de la
propuesta para la discusión.
12
3.2.2 medicamentos antipalúdicos
Actualización sobre derivados de la artemisinina
Durante la revisión de la monografía sobre el artesunato para su inclusión en el segundo suplemento, se

identificaron varias correcciones respecto a la nomenclatura. En consecuencia, una revisión en
profundidad de las publicaciones de la OMS relacionados se llevó a cabo y se resolvió ambigüedad
relativa a la nomenclatura. Era, por lo tanto, propuesto para aplicar las correcciones necesarias en los
textos pertinentes de La Farmacopea Internacional.
En junio de 2011 una teleconferencia fue organizada con los expertos que han participado en la
revisión de las monografías derivados de la artemisinina con el fin de discutir el enfoque que debe seguirse para
la aplicación de las correcciones identificadas. Las propuestas presentadas en relación con los diferentes
aspectos de las monografías a ser modificados fueron discutidas en la consulta sobre las especificaciones de los
medicamentos y los problemas de laboratorio de control de calidad, celebrada en julio de 2011. Las monografías
relativas artesunato y artenimol fueron, por lo tanto, se presenta para su examen por el Comité de Expertos.
Se observó que estas dos sustancias se utilizan ampliamente en la terapia de combinación basada en
artemisinina y que artenimol también estaba presente como una sustancia relacionada en las APIs de otros
derivados de la artemisina-derivados. El Comité hizo hincapié, por tanto, que tendría que ser implementado en
otras monografías relacionados con cualquier cambio realizado en las monografías de estas dos sustancias.
artesunato
Esta monografía sobre el artesunato se revisó inicialmente por el Comité de Expertos en 2009 y nuevamente
en 2010. Después de la corrección de la ambigüedad con respecto a la nomenclatura, la monografía se
presentó una vez más al Comité de Expertos para la revisión adicional.
El Comité de Expertos aprobó la monografía sobre el artesunato reserva de la inclusión de los

cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas durante el debate.
artenimol
La monografía actual seguía siendo objeto de examen en el contexto de la revisión general de

monografías sobre derivados de la artemisinina. Aunque el proyecto revisado presentado al Comité
de Expertos para la revisión tuvo en cuenta los cambios propuestos a la monografía con respecto a
la corrección de la información relacionada con la nomenclatura, se consideró que podrían ser
necesarios otros cambios.
El Comité de Expertos aprobó el monografía sobre artenimol reserva de la inclusión de los cambios
acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas durante el debate.
13
clorhidrato de mefloquina
Tras la adopción de la monografía para tabletas mefloquina en octubre de 2010, se señaló que tendría que
ser revisado con el fin de sustituir la cromatografía en capa fina corriente de la monografía publicada el
clorhidrato de mefloquina método (TLC) que se utiliza para las sustancias relacionadas por un alto
-Performance método de cromatografía líquida (HPLC) y para revisar los límites de impurezas.
Una primera drat de la revisión propuesta se discutió en la consulta sobre especificaciones para los
medicamentos y los problemas de control de calidad, celebrada en julio de 2011 y, en respuesta a las
observaciones formuladas, más trabajo analítico y verificaciones se habían llevado a cabo por el laboratorio
colaborador en que el proyecto fue asignado.
El Comité de Expertos examinó una versión revisada de las pruebas que reflejan los cambios y aprobó
el texto, sin perjuicio de las observaciones formuladas durante el debate, para su presentación para una amplia
consulta en línea con el procedimiento habitual.
Nuevas pruebas básicas para los antimaláricos
Se informó al Comité de Expertos sobre los progresos realizados en la serie de pruebas básicas de
antimaláricos. Estos pronto estarían disponibles en el sitio web.
3.2.3 medicamentos antituberculosos
rifampicina
exposiciones Rifampicina polimorfismo. Las formas polimorfas I y II, y mezclas de formas I y II, están
disponibles en el mercado. El espectro infrarrojo de referencia de la rifampicina RS, publicado en el primer
suplemento a La Farmacopea Internacional, es concordante con la forma II. No se pretende colocar una
restricción a la forma polimórfica. Para este efecto la monografía fue revisado y presentado al Comité de
Expertos con la propuesta de añadir una etapa de recristalización con el método de infrarrojos (IR) de
identificación existente tanto para la sustancia de ensayo y la sustancia de referencia, en caso de que sus
espectros de IR no son concordantes. Se revisaron los comentarios recibidos sobre el documento.
El Comité de Expertos aprobó el monografía sobre sujetos rifampicina a la inclusión de los

cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas durante el debate.
Además, se recomienda proceder con una revisión similar de las monografías para comprimidos y
cápsulas.
3.2.4 Antiinfecciosos
suspensión oral pirantel
El Comité de Expertos examinó la monografía drat en suspensión oral de pirantel y las

principales observaciones recibidas. El Comité de Expertos acordó que la discusión de la
monografía debe aplazarse hasta que una serie de cuestiones podría aclararse.
14
comprimidos masticables Pirantel
El Comité de Expertos examinó la monografía drat en tabletas masticables pirantel y las principales
observaciones recibidas. El Comité de Expertos aprobó la monografía sobre las tabletas masticables
pirantel sujetas a la inclusión de los cambios acordados sobre la base de las observaciones recibidas y
las realizadas durante el debate.
comprimidos masticables Albendazol
El Comité de Expertos examinó la monografía drat en las tabletas masticables de albendazol. Una
primera drat de la monografía se recibió del laboratorio colaborador, posteriormente modificada por la
secretaría y enviado para consulta amplia en septiembre de 2011 de acuerdo con el procedimiento de
consulta habitual. La monografía se mantuvo abierto para comentarios del público.
El Comité de Expertos recomienda que se busque una nueva consulta. Además, se

propuso que la monografía API de ser considerado para la revisión.
3.2.5 otros medicamentos
Las heparinas
Después de alerta con respecto a algunas inyecciones de heparina contaminados, las discusiones se
llevaron a cabo en la detección de impurezas en el producto, con el fin de revisar las monografías
publicadas en un número de farmacopeas. La cuestión de la revisión de las monografías en heparinas La
Farmacopea Internacional había sido discutido en varias ocasiones durante las reuniones y consultas del
Comité de Expertos, en particular en 2008 y 2009.
Un nuevo método para la determinación de sulfato de dermatano y otros

glicosaminoglicanos en heparina se presentó al Comité de Expertos para su posible inclusión en La
Farmacopea Internacional.
El Comité de Expertos examinó este método y aprobó su inclusión en la monografía, con
sujeción a la inclusión de los cambios acordados. La monografía será sometido a una amplia consulta
en línea con el procedimiento habitual.
la inyección de medroxiprogesterona
Una nueva monografía sobre la inyección anticonceptiva de medroxiprogesterona se presentó al Comité de

Expertos para su revisión. La monografía había sido recientemente recibida por la secretaría y había sido
enviado para comentarios. La monografía está todavía abierto para comentarios del público.
El Comité de Expertos aprobó la monografía sobre la inyección de medroxiprogesterona reserva

de la inclusión de los cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas
durante el debate, y también teniendo en cuenta otras observaciones de los miembros del Comité.
15
tabletas de levonorgestrel
El texto en las tabletas de levonorgestrel fue adoptado en 2010, y siguiendo la recomendación hecha por el Comité
de Expertos, los requisitos específicos para los 30 mg comprimidos se había añadido con respecto a la preparación
de las soluciones de prueba y las condiciones de la prueba de disolución. A medida que estos cambios acordados
eran importantes, el texto final fue re-presentado al Comité de Expertos para su aprobación final (véase también la
sección 3.3.2).
Las modificaciones propuestas fueron aprobadas por el Comité de Expertos.
3.2.6 otros pediatría

la solución oral de retinol Pediatric
drat versiones de las monografías sobre concentrado de retinol (forma aceitosa), cápsulas de retinol
pediátricos y solución oral pediátrica retinol se discutieron en la reunión de cuarenta fith del Comité de
Expertos en octubre de 2010. La monografía sobre concentrado de retinol, forma aceitosa, se adoptó.
El Comité decidió incorporar los retinol pediátrica cápsulas sot-gel de forma de dosis en la monografía
sobre la solución oral de retinol, teniendo en cuenta la cáscara sot gelatina como un recipiente de una sola
unidad y el contenido de líquido como la forma de dosificación real. Después de la reunión celebrada en 2010, el
Comité de Expertos recomendó que la monografía sobre la solución oral de retinol pediátrica debe ser
modificado de modo que sus especificaciones también se podrían aplicar a estas unidades de dosis únicas y que
la monografía cápsula debe ser retirada.
Después de la reunión de 2010, las versiones revisadas de la monografía sobre la solución oral pediátrica
retinol se distribuyeron dos veces de acuerdo con el procedimiento de consulta habitual. La monografía también se
discutió en la consulta sobre especificaciones para los medicamentos y los problemas de control de calidad,
celebrada en julio de 2011.
El Comité de Expertos aprobó la monografía sobre el retinol pediátrica solución de la invención oral
a la inclusión de los cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas
durante la discusión, y sin perjuicio de la exigencia de que la monografía sobre concentrado de retinol (forma
aceitosa), se adecúe con los cambios a la de la solución oral de retinol.
3.3 monografías generales para las formas

farmacéuticas y los textos de métodos asociados
3.3.1 Discusión de la Farmacopea Grupo-armonizado textos generales
Después de la discusión por el Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones

Farmacéuticas en su reunión de cuarenta y fith en 2010, una serie de armonizada a escala internacional,
PDG-textos habían sido adaptados al estilo de redacción de La Farmacopea Internacional y enviado para una
amplia consulta de acuerdo con el procedimiento de consulta habitual.
dieciséis
Una primera serie de textos con los comentarios recibidos fueron revisados inicialmente a la consulta sobre
las especificaciones de los medicamentos y los problemas de control de calidad, celebrada en julio de 2011. Estos textos
cubiertos:
■ ceniza sulfatada
■ prueba de volumen extraíble de preparaciones parenterales
■ prueba de desintegración
■ prueba para la contaminación de partículas: partículas subvisibles
■ examen microbiana de los productos no estériles: criterios de aceptación para las

preparaciones farmacéuticas y sustancias para uso farmacéutico
■ examen microbiana de los productos no estériles: pruebas para microorganismos especificados
■ microbiano examen de los productos no estériles: pruebas de enumeración

microbianas.
A continuación se preparó un conjunto de textos adicionales de la misma manera y se envía para una amplia
consulta en agosto y septiembre de 2011:
■ prueba de esterilidad
■ la friabilidad del comprimido
■ densidad aparente y roscado de polvos
■ bacteriana prueba de endotoxinas.
Como consecuencia de la inclusión de estas monografías armonizadas a nivel

internacional, se señaló que ciertos textos en La Farmacopea Internacional
también requeriría la adaptación, por ejemplo, la monografía sobre preparaciones parenterales.
El Comité de Expertos propone el siguiente procedimiento de mantenimiento de estos textos:

cuando los métodos que se trate son revisados por el PDG y en que ello pueda tener repercusiones en
los textos anteriormente incluidos en La Farmacopea Internacional, la secretaría debería consultar con
los miembros seleccionados del Comité de Expertos y luego hacer los cambios necesarios en La
Farmacopea Internacional sin necesidad de consultar al Comité de Expertos completa.
Para todos los siguientes textos generales, el Comité de Expertos reconoció que fueron enviados a
consulta amplia y debidamente revisados, teniendo en cuenta las observaciones recibidas. Todos los textos
descritos y mencionados fueron adoptados, sin perjuicio de la inclusión de los cambios acordados, con base en los
comentarios recibidos o comprometidos en la discusión, a menos que se indique lo contrario.
Prueba de cenizas sulfatadas
Durante su reunión de octubre de 2010, el Comité de Expertos recomendó que el método actual se
describe en La Farmacopea Internacional para la prueba
17
de ceniza sulfatada se sustituye progresivamente por la prueba general armonizado internacionalmente el residuo
en la prueba de la ceniza de encendido / sulfatado. Para este efecto se revisó el método de “2,3 Cenizas
sulfatadas” y envió a consulta amplia en abril y agosto
2011. Ambos métodos se incluirán en La Farmacopea Internacional durante un período transitorio. La prueba
armonizado a nivel internacional se especifica en nuevas monografías, mientras que, para las monografías
existentes, la prueba actual se especificaría hasta que sea reemplazado durante la revisión de las monografías
en cuestión.
Densidad aparente y densidad compactada de polvos
Se propuso Este nuevo texto método general para la inclusión en la sección de información suplementaria de La
Farmacopea Internacional. El texto se basa en la prueba armonizado internacionalmente en la densidad
aparente y densidad compactada de polvos.
Se tenía la intención de revisar la sección de información suplementaria de La Farmacopea
Internacional ( estructura y el contenido). En la propuesta siendo revisada, se incluyó una nueva sección de
métodos de ensayo utilizados durante el desarrollo farmacéutico y / o la fabricación de formas de dosificación.
El método general para la densidad aparente y densidad compactada de polvos sería, por lo tanto, ser
incluidos en esta sección y un número específico sería asignado a este método una vez que el formato
propuesto y se han adoptado los métodos considerados para esta sección.
friabilidad de las tabletas
En octubre de 2009, el Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas

adoptó una revisión de la monografía general sobre las tabletas en la que se hace referencia en la
sección Fabricación de un método de ensayo de friabilidad. Basado en el ensayo de friabilidad de la
tableta armonizado internacionalmente, un texto método general fue, por lo tanto, se propone incluir en la
sección de información suplementaria de La Farmacopea Internacional.
prueba de desintegración
Durante su reunión de octubre de 2010, el Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacéuticas recomienda que el método actual se describe en La Farmacopea Internacional para el

ensayo de disgregación para comprimidos y cápsulas deben sustituirse por la prueba general armonizado
internacionalmente.
La revisión implica dos cambios en y adiciones a las dimensiones y las tolerancias en la descripción
del aparato de desintegración. La posibilidad de repetición de pruebas cuando una o dos unidades fallan en el
primer paso del procedimiento se introduce, como es la posibilidad de utilizar la detección automática empleando
discos modificados en los casos en que se prescribe el uso de discos.
18
ensayo de disolución
El ensayo de disolución había sido revisada para la adaptación para su inclusión en La Farmacopea Internacional. El
Comité de Expertos considera que la prueba debe ser sometido a una revisión exhaustiva y debe ser considerada
por una futura Comité de Expertos.
Prueba para el volumen extraíble para preparaciones parenterales
Farmacéuticas recomienda que el método actual se describe en
La Farmacopea Internacional para la prueba de volumen extraíble para preparaciones parenterales ser
sustituido por la prueba general armonizado internacionalmente.
Las pruebas para la contaminación de partículas
Farmacéuticas recomienda que el método actual se describe en La Farmacopea Internacional para las
pruebas para la contaminación de partículas debe sustituirse por la prueba general armonizado
internacionalmente, como una revisión del método de “5.7 Pruebas para la contaminación de partículas”.
La revisión incluye una distinción entre parenterales de pequeño volumen y grandes parenterales de
volumen con un límite en 100 ml. La preparación 100 ml está exento de la armonización de la farmacopea
y se propuso para incluir el 100 ml de preparación entre los pequeños parenterales de volumen. Como
consecuencia de la revisión de este método, otros cambios se hicieron a las partidas en el capítulo 5.7.
calidad microbiana de preparaciones farmacéuticas
Esto se relaciona con los siguientes encabezados:
■ El examen microbiológico de productos no estériles;

■ Los criterios de aceptación para las preparaciones farmacéuticas y sustancias para uso
farmacéutico;
■ pruebas de enumeración microbianos;
■ Las pruebas de microorganismos especificados.
análisis microbiológico de productos no estériles había sido objeto de armonización,

que se ha traducido en tres textos:
- pruebas de enumeración microbianos;
- Las pruebas de microorganismos especificados;
- Los criterios de aceptación para las preparaciones farmacéuticas y sustancias para

uso farmacéutico.
19
Se acordó que los textos en las pruebas de enumeración microbiana y pruebas de

microorganismos especificados serían nueva (3.3.1 y 3.3.2) en los métodos de la sección de análisis.
Además, se acordó sustituir el texto actual en la calidad microbiana (3.3) con el texto armonizado
internacionalmente en microbiológico examen de los productos no estériles: criterios de aceptación para
las preparaciones farmacéuticas y sustancias para uso farmacéutico. Este texto se proporcionan para
información y sería, por lo tanto, ser movido a la sección de información suplementaria y renombrado
como sigue: la calidad microbiológica de los productos no estériles: recomendado criterios de aceptación
para preparaciones farmacéuticas.
Tras la adopción, la inclusión de métodos 3.3.1 y 3.3.2 en La Farmacopea

Internacional serían examinados en cuanto a su aplicabilidad dentro de los textos existentes
de La Farmacopea Internacional. Dicha revisión incluiría excipientes y consideraría en la cual
monografías de La Farmacopea Internacional los métodos se invocan, y serían proponer
límites.
Prueba de esterilidad
Tras la adopción, los métodos actuales “3.2 prueba de esterilidad de las preparaciones no inyectables”, y que para
“3.2.2 pruebas de esterilidad de los antibióticos” serán reemplazados con la prueba armonizado internacionalmente
por la esterilidad. Evaluación de materiales quirúrgicos no se incluyó en la revisión.
La revisión se traduciría en la necesidad de asesoramiento adicional con respecto a las pruebas de

los antibióticos dentro de la sección de información suplementaria de
La Farmacopea Internacional. Además, sería necesario cambiar todas las referencias a estas
monografías.
La cláusula “a menos que se prescriba lo contrario, justificado y autorizado” está
incluido en el texto armonizado. Se consideró que el significado de “justificadas y autorizadas” en
el contexto de La Farmacopea Internacional explicación necesaria. Era, por lo tanto, acordó incluir
el siguiente texto en los avisos generales de La Farmacopea Internacional:
'' La expresión 'a menos que de otra forma justificada y autorizada' significa que los
requisitos que se han cumplido o instrucciones a seguir, a menos que la autoridad nacional
o regional correspondiente autoriza una exención o modificación, cuando esté justificado en

un caso particular. ''
Prueba de endotoxinas bacterianas
La revisión propuesta para su inclusión en La Farmacopea Internacional contenida tres textos método en
contraste con el texto actual.
El Comité de Expertos, por lo tanto, de acuerdo en que los expertos seleccionados se seguirá
trabajando en la implementación de este nuevo texto para las monografías existentes en La Farmacopea
Internacional.
20
3.3.2 Uniformidad de contenido preparaciones de dosis única
Una revisión y explicación del enfoque de la farmacopea actual, así como una revisión de aplicación a
las monografías publicadas para el método general “5.1 Uniformidad de contenido de preparaciones
de dosis única”, fue presentado al Comité de Expertos para su examen.
El Comité examinó el documento de antecedentes, aprobó el texto explicativo que se resumen

a continuación y aprobó las revisiones propuestas de las monografías pertinentes. Se acordó además
que, como base para una política futura, este documento de fondo y texto explicativo serían útiles para
ayudar a las personas involucradas en el desarrollo de nuevas y revisadas monografías. En este sentido,
el documento también podría estar disponible más ampliamente para proporcionar información
explicativa a los usuarios de La Farmacopea Internacional por su inclusión en la sección de información
suplementaria de la farmacopea.
Fundamento de la revisión del método 5.1 y su aplicación a las tabletas y cápsulas monografías
En su reunión de octubre de 2010, el Comité examinó la aplicación de las pruebas de uniformidad de

contenido para monografías en La Farmacopea Internacional
especialmente aquellos para comprimidos y cápsulas que contienen dos o más API, conocido comúnmente como
combinaciones de dosis fijas (CDF).
Preguntas habían surgido con respecto a los diferentes umbrales de ensayo aplicados en las
Directrices de la OMS para el registro de medicamentos de combinación de dosis fijas 1 y en el método de
análisis de 5,1 La Farmacopea Internacional; el umbral en las directrices de la OMS siendo 25 mg / 25%,
mientras que el aplicado en La Farmacopea Internacional fue de 5 mg / 5% (ver la corrección convenido en
lo que respecta a este umbral bajo el Método de análisis 5.1 Uniformidad de contenido de preparaciones
de dosis única a continuación).
A la luz de la discusión por el Comité, la revisión se había realizado de la prueba y de su

aplicación a todas las tabletas y cápsulas que fueron objeto de una monografía individual en La
Farmacopea Internacional, es decir, tanto los que contienen un solo API y los que estaban FDCs.
Un documento de revisión se discutió en la consulta informal sobre las especificaciones de los

medicamentos y los problemas de laboratorio de control de calidad en julio
2011. Una versión revisada de este documento, que refleja las cuestiones planteadas y las
recomendaciones formuladas durante la consulta se presentó al Comité para su posterior discusión.
1 En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. informe de treinta y nueve. Ginebra, Organización
Mundial de la Salud, 2005, anexo 5 (Serie de Informes Técnicos, N ° 929).
21
Método de análisis
A pesar de que había sido confirmado por el Comité de Expertos en 2010 que la base técnica de la
prueba 5.1 no debe ser modificado fue, sin embargo, recomendó a la consulta informal en julio de 2011
que el texto del método se beneficiaría de una mejora en la redacción. Notablemente, que una omisión
importante en el método de ser corregida en la inclusión de una referencia a 5 mg o menos en la
declaración relativa a la umbral de aplicación. El texto actual se refiere únicamente a 5% o menos y se
reconoció que un umbral expresado en términos del peso declarado de API por comprimido era más
transparente con respecto a monografías individuales, de una expresa en términos del porcentaje del
peso del comprimido representado por la API. Un umbral de 5 mg fue en realidad ya se ha dicho en las
monografías específicas pertinentes.
El Comité aprobó e hizo suyo el texto editado del método 5.1.
Aplicación a los comprimidos y cápsulas monografías
El Comité adoptó y aprobó el enfoque general de la adición, en su caso:
- '' El uso de la media de la uniformidad de los resultados de contenido como una opción en
Ensayo (Método B) al tiempo que conserva el ensayo actual aplicable a una muestra mixta de
20 tabletas / cápsulas como Método A. ''
Se acordó además las propuestas de revisión de las siguientes monografías individuales para los
comprimidos y las cápsulas que contienen ya sea una sola o varias APIs; estas revisiones se hacen de
acuerdo con los procedimientos normales:
■ una única API
- atropina (sulfato) comprimidos
- clorfenamina comprimidos de maleato de hidrógeno
- tabletas de colchicina
- tabletas dexametasona
- comprimidos de maleato de hidrógeno ergometrina
- comprimidos de trinitrato de glicerilo
- tabletas de levonorgestrel
- tabletas de prednisolona
■ dos o más API (CDF)

- rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol
comprimidos de clorhidrato de
- sulfadoxina y pirimetamina comprimidos.
22
Nota: Se observó que para la monografía sobre tabletas de levonorgestrel y que por
sulfadoxina y pirimetamina comprimidos adoptadas en octubre de 2010, este enfoque ya había sido
implementado y apoyado durante la finalización de las monografías, antes de su publicación en el sitio
web de la OMS de Medicamentos.
directrices de control de calidad de la OMS relacionada
Como se señaló durante la revisión, un tema importante es la existencia de diferentes umbrales aplicados
en las directrices de la OMS sobre el CDF y en La Farmacopea Internacional. Ater una cuidadosa
consideración de las posibles opciones, el Comité de Expertos recomendó que las directrices de la OMS
sobre el CDF, o cualquier otro directrices de la OMS en cuestión, deben ser revisadas para ponerlas en
línea con La Farmacopea Internacional.
El Comité, por lo tanto, respaldó la necesidad de revisar las siguientes directrices de la OMS relativas
a la uniformidad de contenido como una prueba de control de calidad de productos farmacéuticos acabados:
■ Directrices de la OMS para el registro de medicamentos de combinación de dosis fijas
■ Directrices de la OMS sobre la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico)

terminó con productos farmacéuticos: pieza de la calidad.
3.3.3 monografía general en las tabletas
La monografía general sobre las tabletas fue aprobado por el Comité de Expertos en 2009, pero
no fue incluido en el segundo suplemento de La Farmacopea Internacional debido a la ausencia de
algunos textos que se incluirán en la información complementaria.
Tras los comentarios del Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas (NTD) y

de los asesores de la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos, se propusieron cambios a
la monografía general en las tabletas. Una encuesta sobre las formas orales sólidas de albendazol,
azitromicina, mebendazol, dietilcarbamazina, ivermectina y praziquantel, que se realizó en seis
Estados Miembros de la OMS mostró que 41 muestras de los 72 no eran conformes con
Farmacopea de los Estados Unidos requisitos para la disolución. En la mayoría de los casos de no conformidad del
producto estaba en forma de tabletas masticables. El hecho de que una alta proporción de muestras tales no cumplió
con los requisitos de velocidad de disolución expresó su preocupación por la eficacia de estos medicamentos NTD.
El Comité de Expertos examinó esta cuestión y discute posibilidades para la revisión de la

monografía existente con el fin de hacer los cambios apropiados. Se hicieron varios pequeños
cambios en el documento y se acordó incluir referencias en la monografía a las secciones
pertinentes de la información complementaria. Con respecto a la definición de la monografía de
tabletas masticables, se
23
Se acordó añadir el texto en el sentido de que “Que están destinados a ser masticada antes de ser tragado.
Sin embargo, cuando se indique en la etiqueta, pueden ser tragadas enteras “. También se acordó suprimir
“sublingual” y “bucal” del epígrafe de “Los comprimidos para uso en la boca”.
Se acordó que el documento con la definición ajustada y con las modificaciones realizadas por el
Comité de Expertos debe ser colocado en el sitio web para reemplazar la versión existente. El Comité
estimó que debería llevar a cabo una revisión completa del texto en tabletas masticables, en su debido
momento.
3.4 Prefacio, avisos generales y la información complementaria secciones

de La Farmacopea Internacional
sección de información suplementaria
Se apreciará que la razón para incluir la sección de información suplementaria en La Farmacopea

Internacional era para informar y guiar a los usuarios a fin de facilitar el correcto uso e interpretación de las
especificaciones. Se consideró importante que los usuarios puedan encontrar fácilmente la orientación
pertinente. Se acordó que, ya que esta sección de La Farmacopea Internacional fue la expansión (por
ejemplo, pruebas de orientación sobre el polimorfismo y la identidad había sido aprobado en octubre de
2009), sería aconsejable proporcionar un enfoque más estructurado al contenido.
Se recomendó que los textos actuales, junto con otros estuvieron de acuerdo o propuestos
para su inclusión en la información complementaria, se presentarán en un formato estructurado con
textos relacionados se agrupan. La adopción de un sistema de numeración similar al utilizado para
los métodos de análisis proporcionaría una estructura flexible que podría acomodar nuevos textos
que se añade a la sección apropiada. Se acordó que el formato estructurado de manera preliminar
discutido y presentado al Comité de Expertos fue adecuado y se recomendó que se adopte para la
siguiente publicación.
Se observó que el documento incluía tanto a los textos existentes y una serie de sugerencias en
cuanto a posibles futuros componentes de los diferentes apartados de una sección de información
suplementaria reestructurado. textos existentes podrían ser incorporados en el formato estructurado desde
el principio y añaden nuevos componentes como y cuando fueron aprobados.
Se reconoció que la provisión de orientación sobre determinados aspectos del control de la

farmacopea, como el control de las impurezas y las pruebas de disolución, sería muy útil para los
usuarios de La Farmacopea Internacional, especialmente en el contexto del Programa de Precalificación.
También se reconoció que los detalles de ciertos métodos de ensayo utilizados durante el desarrollo
farmacéutico y fabricación de formas de dosificación era necesario apoyar la monografía general
revisado para las tabletas.
Se acordó que la información suplementaria para los temas de política consideradas

apropiadas debe desarrollarse de una manera similar a la del texto
24
en las pruebas de polimorfismo y la identidad adoptaron en 2009. Cada vez que se preparó un texto drat
específica, sería enviado para comentarios a los miembros del Cuadro de Expertos de la OMS en los
farmacopea internacional y preparaciones farmacéuticas, en particular los que participan en el desarrollo
de la monografía, discutido en una reunión informal consulta y presentado al Comité de Expertos. Se
observó que alguna información suplementaria sobre el desarrollo monografía podría ser compilado a partir
de material ya disponible, sobre todo en el sitio web de la OMS de Medicamentos y / o en los informes del
Comité de Expertos.
El Comité de Expertos hizo suyas las recomendaciones y alentó a la secretaría a desarrollar aún
más los textos pertinentes para su consideración.
4. Control de Calidad - Materiales de Referencia

Internacional (sustancias químicas de referencia y de
infrarrojo de referencia Spectra)
4.1 Actualización sobre las sustancias químicas de referencia internacional

Sustancias químicas de referencia internacional (ICRS) son sustancias de referencia para su uso como
estándares primarios en ensayos físicos y químicos descritos en La Farmacopea Internacional. Los
estándares son adecuados para su uso previsto y aprobado oficialmente por el Comité de Expertos de la
OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. En abril de 2010, la Dirección Europea
de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria (EDQM) del Consejo de Europa, Estrasburgo, Francia,
se hizo cargo de la responsabilidad de la creación, elaboración, almacenamiento y distribución de la OMS
ICRS de Apoteket AB, previamente Colaborador de la OMS centro para Sustancias químicas de
referencia.
Desde la reunión del Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones
farmacéuticas en octubre de 2010 la secretaría había invitado a los laboratorios nacionales de control para
participar en estudios de colaboración para caracterizar los SACI. La invitación había recibido una respuesta
positiva. Además, la secretaría había establecido una base de datos con información sobre todas las sustancias de
referencia descritos en
La Farmacopea Internacional. Por otra parte, un documento sobre las preguntas más frecuentes acerca de los ensayos
de colaboración para caracterizar los SACI se habían preparado y distribuido para recabar observaciones.
4.1.1 Informe sobre las actividades de la organización de acogida

relacionados con sustancias químicas de referencia
El Comité de Expertos recibió un informe de EDQM sobre los avances con respecto a la ICRS.
Un nuevo ICRS, alfa-arteméter, se establecería en octubre
2011, y el establecimiento de dipropionato de beclometasona, la sustitución
25
lotes, estaba en marcha. El estudio interno para una mayor ICRS, azobenceno, lote de reemplazo, se
había completado y un estudio de colaboración debía comenzar en octubre de 2011.
Si bien no está dentro del alcance del acuerdo de cooperación de la OMS-EDQM, el

laboratorio EDQM había realizado un estudio excepcionalmente para apoyar el desarrollo de La
Farmacopea Internacional monografía para la artemisinina. Los sujetos del estudio fueron el factor de
corrección artemisinina / respuesta y la verificación de un método de cromatografía líquida (LC).
Se informó que la base de datos incluye los SACI 215 ICRS. Habían sido clasificadas de acuerdo
a su demanda y este ranking estaba siendo utilizado para asignar prioridad en el control. Un programa de
monitoreo se había establecido y actualmente se monitoreo 23 ICRS. De los 15 monitoreados hasta la
fecha, no se habían detectado deficiencias. En términos de control de calidad, ocho lotes han sido
sometidos a control de calidad para la identificación.
4.1.2 Preguntas más frecuentes acerca de los ensayos de colaboración
Los patrones de referencia que se utilizarán para las determinaciones de ensayo se examinan en ensayos de
colaboración. Los resultados obtenidos se usan para asignar un contenido u otros valores analíticos con los
estándares. Que había invitado a los laboratorios nacionales de control de calidad para unirse en los ensayos para
caracterizar los SACI, y un documento que se había preparado para informar a los candidatos sobre estos estudios fue
presentado al Comité de Expertos para la información.
El objetivo general de este proyecto era establecer una distribución mundial de los SACI para
ayudar a los países de bajos y medianos ingresos para comprobar la calidad de los medicamentos esenciales
descritos en La Farmacopea Internacional y se utiliza, por ejemplo, en el tratamiento de VIH / SIDA, la
tuberculosis y la malaria. El Comité de Expertos tomó nota del documento.
4.1.3 Informe anual relativo a las sustancias químicas de referencia internacional 2010
Sobre la base de un acuerdo marco firmado entre la OMS y en EDQM de marzo de

2010, y ater haber recibido las existencias físicas de RCI ya existentes de Apoteket, EDQM reinicia la
distribución de los SACI en mayo de 2010.
reuniones de coordinación entre la OMS y EDQM tuvieron lugar en abril y septiembre de 2010
para acordar los detalles del establecimiento del flujo de trabajo ICRS y priorizar el trabajo para el
establecimiento de nuevas ICRS.
En 2010, el número total de los SACI distribuidos por EDQM era 957. Las cinco sustancias
más solicitados fueron, en orden de la demanda: el artesunato, vainillina, artenimol, arteméter y
lumefantrina.
El Comité de Expertos tomó nota del informe y agradeció EDQM por su contribución y trabajan en
apoyo de los Estados Miembros de la OMS.
26
4.1.4 Lumefantrina para la prueba de idoneidad del sistema
El informe de la EDQM en Lumefantrina para la prueba de idoneidad del sistema, los primeros ICRS a
desarrollar por EDQM, se presentó al Comité de Expertos. Esta sustancia fue aprobado por el Comité de
Expertos como una sustancia químicas de referencia internacional.
4.1.5 endotoxina bacteriana
Una solicitud para desarrollar un reemplazo para el estándar existente en la endotoxina bacteriana se había
presentado al Comité de Expertos por el equipo de la OMS para la Calidad, Seguridad y Normas.
Sobre la base de un acuerdo anterior que el único enfoque fiable para el mantenimiento de la
armonización de la unidad de endotoxina para la prueba de pirógenos es el establecimiento de un material de
referencia común, armonizado, el establecimiento de un nuevo material se hace necesario una vez que uno de los
valores regionales está a punto de agotarse. Este fue el caso para el material EDQM, haciendo necesario el
establecimiento de un nuevo material de la junta. Era, por lo tanto, propone la creación de la Norma Internacional
para la tercera endotoxina bacteriana a través de un estudio de colaboración internacional.
Ya que La Farmacopea Internacional incluye la prueba general el uso de esta norma,

el Comité de Expertos considera que sería importante mantener la continuidad de la Norma
Internacional. Por consiguiente, la propuesta fue aprobada por el Comité de Expertos.
5. Control de calidad - laboratorios nacionales
5.1 Garantía de Calidad Plan de evaluación externa

La Garantía de Calidad Plan de evaluación externa (EQAAS) es un programa para la evaluación externa de
los sistemas de gestión de control de calidad en laboratorios de control químico. Utiliza comparaciones entre
laboratorios para determinar el rendimiento de los laboratorios participantes en la realización de ensayos o
mediciones específicas. El Esquema complementa los procedimientos de garantía interna de calidad de los
laboratorios, proporcionando una medida externa por sus capacidades de prueba.
laboratorios de análisis son requeridos por las buenas prácticas de la OMS para laboratorios de control
de calidad farmacéutica y por otros reglamentos, tales como ISO / IEC 17025, 2 para participar en las pruebas de
competencia. OMS organiza regularmente estudios de aptitud utilizando métodos fisicoquímicos descritos en La
Farmacopea Internacional
(Incluyendo métodos utilizados en la tecnología farmacéutica, tales como las pruebas de disolución).
Hasta 60 laboratorios de control de calidad de las seis regiones de la OMS suele participar en este
esquema.
2 ISO / IEC 17025: 2005. Requisitos generales para la competencia de laboratorios de calibración y ensayo.
Ginebra, Organización Internacional de Normalización, 2005.
27
Hasta el momento, EQAAS ofrece pruebas de competencia que permiten a los laboratorios participantes
para demostrar su competencia mediante el análisis de una muestra de prueba común. Los resultados se evaluaron y
los participantes son juzgados de acuerdo con su desviación individual del valor verdadero.
Se describen ejemplos de tres pruebas - es decir, sobre el contenido de agua del hidrocloruro de
amodiaquina por valoración Karl Fischer, ensayos de disolución de artemeter y lumefantrina tabletas, y la
evaluación de la densidad y pH medición de la solución oral de abacavir (todavía en curso en el momento de
la reunión ). Otras tres pruebas están programados para tener lugar en 2012 que incluye un ensayo por
HPLC de la amodiaquina y artesunato comprimidos, una prueba de disolución de cápsulas de rifampicina, y
el ensayo mediante titulación de la cloroquina suspensión oral de sulfato.
El Comité de Expertos expresó su preocupación por los resultados de algunos estudios que
mostraron una considerable variabilidad entre laboratorios e indicaron la necesidad de formación en algunos
laboratorios.
Se propuso extender EQAAS en el futuro y para animar a los participantes no sólo para analizar
una muestra de prueba común, sino también, en su caso, para incluir medicamentos comerciales extraídos de
sus mercados regionales o nacionales en el estudio. Los laboratorios participantes se les daría la información
necesaria para que puedan realizar una prueba de aptitud y un estudio de vigilancia del mercado al mismo
tiempo. El plan sería que los participantes en el estudio para recibir con antelación los protocolos y todos los
demás detalles para que ellos también serían capaces de recoger medicamentos con una composición similar
de sus mercados locales o regionales. Todas las muestras - las muestras de vigilancia del mercado, así como
la muestra (s) dominio - serían analizados en una serie en condiciones repetibles.
Durante la consulta sobre las especificaciones de los medicamentos y los problemas de laboratorio de
control de calidad en julio de 2011, los laboratorios nacionales de control expresaron su reconocimiento por la propuesta
de ampliar el programa.
Los miembros del Comité de Expertos señalaron que la ampliación del régimen podría
aportar ciertas ventajas, a saber:
- OMS podría ayudar a las autoridades nacionales para identificar y controlar los productos de baja
calidad;
- ¿Quién iba a aprender más acerca de la aplicabilidad mundial de métodos de La

Farmacopea Internacional y los resultados del estudio podrían apoyar la revisión de
monografías pertinentes y / o capítulos generales y métodos;
- los participantes pudieron comprobar más fácilmente y con seguridad que el rendimiento
del método aplicado es adecuado al referirse a su resultado de la prueba para la muestra común
(siempre que sea satisfactoria). El Comité de Expertos aprobó la propuesta de ampliación del
esquema. Se señaló que los estudios para el esquema extendido deben seleccionarse con
cuidado.
28
6. La garantía de calidad - buenas prácticas de fabricación
6.1 OMS buenas prácticas de manufactura: agua

para uso farmacéutico
Un documento drat sobre el agua para uso farmacéutico se presentó al Comité de Expertos para la
discusión. El documento fue objeto complementar las directrices generales sobre buenas prácticas de
fabricación (GMP) para productos farmacéuticos publicadas por la OMS en 2003. El texto del
documento presentado fue discutido por el Comité de Expertos en 2009, cuando se pidió al Comité
para llevar el documento en línea con los sistemas de agua farmacéuticos. La revisión había sido
puesto en marcha y todos los comentarios recibidos se había discutido en consultas informales. El
Comité de Expertos examinó el documento junto con los principales comentarios recibidos durante la
fase de circulación última.
El Comité de Expertos aprobó el documento de reserva de la inclusión de los cambios acordados,

sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas durante la discusión (Anexo 2).
aseguramiento de la calidad 7. - nuevos enfoques
7.1 OMS sobre la calidad de la gestión de riesgos

Se informó que un texto reestructurado del documento de gestión de riesgos de calidad, que incorpora todos
los cambios propuestos en las consultas y discusiones hasta la fecha, estaba en preparación y será enviado
a los miembros del Cuadro de Expertos de la OMS en los farmacopea internacional y preparaciones
farmacéuticas, y me pasar por el proceso de circulación amplia habitual en su debido momento. Esta nueva
guía está destinada a sustituir las actuales directrices de la OMS sobre análisis de riesgos y puntos críticos
de control para cubrir las nuevas tendencias. El Comité de Expertos acordó aplazar la discusión de este
tema hasta la versión más reciente del documento estaba disponible.
8. Garantía de calidad - la distribución y

comercialización de productos farmacéuticos
8.1 OMS de certificación de la calidad de los productos farmacéuticos

objeto de comercio internacional
El sistema de certificación de la OMS sobre la calidad de los productos farmacéuticos objeto de
comercio internacional es un acuerdo voluntario entre los Estados Miembros de la OMS. Que data de
1969, el esquema ha atraído tanto la controversia y el apoyo y ha habido muchas discusiones sobre
su valor. En 2008, el Comité de Expertos pidió el Esquema de revisarse a la luz de la situación
cambiante.
29
Dos documentos de preguntas y respuestas sobre el plan había sido preparado por la secretaría y
aprobado por el Comité de Expertos para su publicación en el sitio web de la OMS de Medicamentos. Por
otra parte, en 2010, una carta circular fue preparado pedir a los Estados miembros a comentar las
recomendaciones incluidas en el informe del Comité de Expertos anterior y para enviar comentarios y
sugerencias sobre el Esquema. sólo se recibieron 12 respuestas de cada 194 Estados miembros,
ejemplos de los cuales fueron presentados al Comité. La conclusión se extrae que a pesar de algunas
limitaciones, los Estados miembros reconocieron el valor del sistema de certificación de la OMS.
En 2003, el Comité de Expertos propuso una extensión del esquema para incluir materiales de
partida, además de los productos terminados, y Polonia se unió a este esquema extendido. El sitio web de
la OMS de Medicamentos, en el futuro tener una sección especial dedicada al Esquema, anticipando que
más países se unirían.
El Comité de Expertos tomó nota del informe e hizo hincapié en la importancia del sistema de
certificación de la OMS para las API y pidió seguimiento para asegurarse de que el personal apropiado reciba
la comunicación.
8.2 Actualización sobre Directrices mixtas FIP / OMS sobre la buena práctica
de la farmacia: estándares para la calidad de los servicios de farmacia
Se informó al Comité de Expertos que las buenas prácticas de farmacia (GPP) adoptadas en su
reunión de cuarenta y fith habían recibido mucha atención y se han traducido a varios idiomas. Era
un tema importante en la agenda de la reunión de noventa y nueve Federación Internacional
Farmacéutica (FIP) en 2011. El texto GPP fue aprobado por el Consejo de la FIP para su aplicación
por las asociaciones farmacéuticas nacionales de la FIP.
El Comité de Expertos tomó nota de esta noticia.
9. Precalificación de medicamentos esenciales prioritarias

incluyendo ingredientes farmacéuticos activos
Actualización sobre el Programa de Precalificación de

9.1
Medicamentos gestionado por la OMS

El director en funciones de la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos informó de que,
desde la reunión de 2010 del Comité de Expertos, 35 productos habían sido precalificados. Estos
incluyen la nueva combinación tenofovir / lamivudina + nevirapina; inyección amikacina; un producto
genérico de salud reproductiva (etinilestradiol / levonorgestrel); y un polvo de artesunato para inyección.
El Programa también había iniciado la precalificación de las API durante el año y ya había precalificado
cinco API. El Programa de Precalificación también había comenzado a colaborar en una revisión
externa para el Fondo de Población de las Naciones Unidas
30
de los productos de salud reproductiva. El Programa ha seguido trabajando estrechamente con el Fondo Mundial de
Lucha contra el VIH / SIDA, la tuberculosis y la malaria.
El número de aplicaciones de los productos a ser precalificados en 2011 fue de 54 (al 10 de octubre
de 2011), y de estos 35 había sido aceptada. se habían recibido veintiún solicitudes de API, dos de los cuales
habían sido precalificada y 19 estaban en proceso de evaluación. En cuanto a la precalificación de los
laboratorios de control, cinco laboratorios habían sido precalificada desde octubre de 2010. En la actualidad hay
seis laboratorios de control precalificados en todas las regiones de la OMS.
Además, se ha realizado un estudio retrospectivo de los expedientes de productos genéricos. Los

resultados mostraron una serie de deficiencias e indicaron la necesidad de creación de capacidad para una
serie de fabricantes de productos genéricos. Una evaluación externa de la OMS Programa de Precalificación
de Medicamentos había llevado a cabo y los resultados fueron en general positivas.
La formación en creación de capacidad para NMRAs estaba aumentando. En 2010, la OMS del
Programa de Precalificación de Medicamentos organiza 16 talleres y participó en otros cinco. En 2011, el
Programa organizó 10 talleres y participó en otros siete. Sin embargo, el reto consistía en garantizar que
la formación se tradujo en una mejor aplicación de las mejores prácticas.
Precalificación depende del apoyo de los reguladores nacionales, que están ayudando a la
OMS en este programa altamente.
Se informó que los fondos de donantes estaban disminuyendo y que la experiencia técnica era cada
vez más difícil de obtener. Al igual que en muchas otras áreas, la preselección de la OMS del Programa de
Medicamentos había estado tratando de hacer más con menos fondos.
El Comité de Expertos considera que la presentación había puesto de relieve la importancia de la

OMS Programa de Precalificación de Medicamentos, que estaba teniendo una influencia en un número de
áreas, tales como el fortalecimiento de la capacidad a nivel local y hacer accesibles los medicamentos a los
que más lo necesitan.
10. Precalificación de los laboratorios de control de calidad
10.1 Actualización sobre la precalificación de los laboratorios de control de calidad

El procedimiento de precalificación para los laboratorios de control de calidad se estableció originalmente en 2004
por sólo África y desde entonces se ha expandido a nivel mundial. Cualquier laboratorio de control de calidad (ya
sea pública o privada) puede participar en el programa. La participación es voluntaria y han pedido a muchos
laboratorios a participar. La mayoría de los laboratorios interesados han estado en la región de África (el primero
que se centró en la expresión de interés), donde 22 laboratorios han expresado su interés y hasta el momento seis
han sido precalificados. Seis laboratorios también habían sido precalificada en Europa. El programa consiste en una
verificación inicial y pre-auditorías para evaluar la capacidad, seguido de un fuerte componente de creación de
capacidad a nivel de capacitación.
31
10.2 Actualización sobre las encuestas de la calidad de los medicamentos

Una encuesta sobre la calidad de los antimaláricos en África se llevó a cabo en cooperación con NMRAs en
Camerún, Etiopía, Ghana, Kenia, Nigeria y la República Unida de Tanzania. Se recogió un total de 935
muestras en todos los niveles de distribución y se tamiza, con 306 de ellos siendo probado en un laboratorio
de acuerdo con cualquiera La Farmacopea Internacional o el Farmacopea de los Estados Unidos. Hubo una
tasa de fracaso 28,5% en total; dos países mostraron una tasa de fracaso de 63% y 58%, respectivamente. La
tasa de fracaso de los productos precalificados fue del 4% y que para los productos no precalificados fue del
40%. La encuesta también reveló que algunos productos probados no fueron registrados en el país en
cuestión y algunas muestras no contenían ingredientes activos.
Un estudio adicional de medicamentos para la tuberculosis en los nuevos estados independientes mostró
mucho menos desviación de los estándares aceptables, y ninguno de los productos precalificados por la OMS falló. Sin
embargo, el estudio encontró que varios medicamentos plantearon cuestiones de calidad. Esto llevó a un estudio
adicional que mostraron que, por ejemplo, cápsulas de rifampicina mostraron problemas en ensayo, probablemente
como resultado de problemas de estabilidad. Un estudio adicional de comprimidos de isoniazida / rifampicina reveló una
alta tasa de fracaso cuando se prueba de acuerdo con La Farmacopea Internacional pero muestras pasaron cuando se
prueba con Farmacopea británica métodos.
El Comité de Expertos tomó nota del resultado del estudio y recomendó que la retroalimentación
debe ser proporcionada a los respectivos farmacopeas.
11. Reguladora de orientación
11.1 Política de oseltamivir y zanamivir

Un documento drat al expirar la vida útil de oseltamivir fue revisado por el Comité de Expertos. La cuestión se había
planteado ya que, durante la pandemia H1N1 recientes, gran parte de las existencias de oseltamivir se le asignó un
periodo de validez de cinco años; También tenía una fecha de caducidad de cinco años en la etiqueta del envase.
Recientemente, sin embargo, algunos reguladores habían extendido la vida útil de cinco a siete años, y algunas
medidas especiales se pusieron en marcha para permitir esta extensión. Gran parte de las reservas fue fabricado hace
cinco o seis años y ahora las preguntas habían sido recibidas de los Estados miembros en cuanto a lo que deben hacer
con el material.
El tema fue presentado al Comité de Expertos con miras a obtener asesoramiento acerca del
mantenimiento o la eliminación de las existencias caducadas de cápsulas de oseltamivir y zanamivir para los
productos terminados para el que la vida útil había sido extendido de cinco a siete años por un número de nacionales
y las autoridades reguladoras regionales.
OMS normalmente no recomendar el uso de medicamentos ater de su vencimiento ya que el
fabricante hubiera ensayado el producto como dentro de las especificaciones durante ese período. Sin
embargo, se observó que el documento reconoce que los países eran reacios a destruir las medicinas
almacenadas desde
32
la magnitud y la gravedad de una pandemia futuro no puede predecirse y la demanda pueden exceder de
existencias y la capacidad de fabricación. El documento drated para la discusión incluido el asesoramiento que,
cuando una autoridad nacional elegido para extender la vida útil, esto debe ser considerado solamente para las
poblaciones que habían sido almacenados en condiciones controladas de acuerdo con las recomendaciones del
fabricante, y dichas poblaciones se debe utilizar sólo en casos de emergencia y donde no se dispone de existencias
de alternativas o medicinas alternativas.
El Comité de Expertos recomendó que dicha acción debe estar bajo la responsabilidad exclusiva
de cada autoridad nacional, tomando en consideración los siguientes puntos, para asegurarse de que no
hubo un impacto negativo en los pacientes.
■ El fabricante debe ser consultado para evidencia para apoyar la ampliación de la

vida útil.
■ Los productos se mantienen en condiciones de almacenamiento que cumplan los requisitos de
la etiqueta.
■ La autoridad nacional de reglamentación puede desear hacer un seguimiento con sus propias pruebas.
11.2 Criterios de evaluación de los sistemas de regulación de la sangre

Los riesgos inherentes de la sangre y la dificultad de proporcionar un acceso adecuado, oportuno y equitativo a los
productos sanguíneos seguros requieren un sistema regulador nacional o regional de sangre organizadas en el que un
hemoderivados autoridad reguladora competente garantiza que las normas apropiadas se reunieron para la producción
de dichos productos y que la seguridad se supervisa. En 2010 la Asamblea Mundial de la Salud instó a los Estados
Miembros a actualizar sus reglamentos nacionales sobre la evaluación del donante y aplazamiento: la extracción,
verificación, tratamiento, almacenamiento, transporte y uso de productos sanguíneos, y el funcionamiento de las
autoridades reguladoras con el fin de “garantizar que el control reglamentario de el área de calidad y seguridad de los
productos de la sangre a través de toda la cadena de transfusión cumple con los estándares reconocidos”a nivel
internacional.
En la 13ª reunión del ICDRA en 2008 se recomendó que la OMS debe tomar medidas para seguir
desarrollando y fortaleciendo las autoridades reguladoras nacionales y regionales de la sangre, y proporcionar
criterios de evaluación armonizados para los sistemas de regulación de la sangre.
Para lograr el objetivo de una mejor práctica marco regulatorio de sangre nacional e internacional, los
reguladores de sangre OMS Red (BRN) habían identificado un conjunto de funciones reguladoras generales y
específicas integradas aplicables desde el momento de la recogida del material de origen hasta el control de calidad
del producto final, no sólo cubre productos de la sangre, sino también sustancias asociadas y dispositivos médicos
tales como diagnóstico in vitro. La secretaría había desarrollado posteriormente un documento sobre criterios de
evaluación de los sistemas nacionales de regulación de la sangre que fue presentado al Comité de Expertos para la
discusión. Se utilizó el conjunto de funciones identificadas por el BRN para desarrollar una herramienta de
evaluación para las autoridades reguladoras.
33
Siguiendo drating del documento original en una reunión BRN en 2008, Health Canada y
Swissmedic habían llevado a cabo los ejercicios de autoevaluación sobre la base de la drat y más
auto-evaluación se llevó a cabo en Argentina, Brasil e Indonesia. En 2010, el documento fue
presentado a ICDRA en un taller BRN.
El Comité de Expertos tomó nota de la herramienta de evaluación presentado.
11.3 desarrollo de productos farmacéuticos de origen múltiple de productos

(genérico) - farmacéuticas puntos a considerar
El desarrollo del documento sobre el desarrollo farmacéutico de fuentes múltiples productos (genérico)
farmacéuticos había sido respaldado originalmente por el Comité de Expertos en 2007 y, después de la
compilación de los comentarios, fue examinado por un grupo de trabajo de expertos de la OMS en
2008. El drat fue revisado posteriormente, teniendo en cuenta las observaciones recibidas y las
realizadas por el grupo de trabajo, y la drat revisada se presentó al Comité de Expertos en 2008. Todos
los comentarios fueron incorporados y del Comité de Expertos discuten las directrices de nuevo en
2009. el drat fue discutida tanto en el OMS sobre pediatría y directrices de genéricos en 2010 y por el
Comité de Expertos de ese mismo año.Durante el año 2011 la drat se discutió una vez más en la
consulta de la OMS sobre pediatría y genéricos directrices y enviado por correo a nivel mundial para los
comentarios antes de ser vuelto a presentar al Comité de Expertos.
El documento proporciona orientación sobre el contenido de un plan de desarrollo farmacéutico de

productos de origen múltiple farmacéuticas que incluyen tanto actividades previas de desarrollo y el período de
desarrollo, tanto para los solicitantes de autorizaciones de comercialización y NMRAs. La orientación se centra
en el desarrollo de fuentes múltiples productos farmacéuticos acabados (FPP) que están destinadas a ser
bioequivalente al producto de comparación relevante. FPP origen múltiple se requieren generalmente para ser
terapéuticamente equivalente al producto de comparación. Su objetivo es proporcionar un enfoque estructurado
para la industria, siguiendo el formato de documento técnico común ICH para el desarrollo de alta calidad, FPP
origen múltiple.
El Comité de Expertos examinó el documento y los comentarios recibidos e hizo una

serie de cambios en el texto. El Comité aprobó el documento sobre el desarrollo farmacéutico de
fuentes múltiples productos (genérico) farmacéuticos - puntos a considerar reserva de la

inclusión de los cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las
realizadas durante la discusión (Anexo 3).
11.4 Directrices sobre la presentación de la documentación de fuentes múltiples

(genéricos) terminaron con productos farmacéuticos: pieza de la calidad
Estas directrices, que se refieren a la presentación de la documentación en una aplicación para la evaluación de
un producto para la precalificación, se drated en junio de 2010 y discutidos dentro de la Precalificación de la
OMS de evaluación Programa de Medicamentos
34
grupo. Tras nuevas observaciones y revisión, el drat se presentó primero en el Comité de Expertos en
octubre de 2010. A principios de 2011 el texto fue revisado una vez más en relación con el documento de
trabajo sobre drat Puntos a tener en cuenta para el desarrollo de fuentes múltiples medicamentos
(genéricos). Más discusión tuvo lugar durante la consulta informal sobre el desarrollo de medicamentos
pediátricos y genéricas en mayo de 2011. Una nueva ronda de observaciones se produjo, y el drat También
fue discutida en un pequeño subgrupo en septiembre de 2011 antes de ser presentado al Comité de
Expertos en octubre.
Durante el desarrollo de las directrices, unos 26 fabricantes que participan en el Programa de

Precalificación de la OMS de Medicamentos también contribuyeron y participaron en el proceso de
consulta que llevó a la primera drat del documento. El documento también estaba abierto para
comentarios del público en el sitio web de la OMS de Medicamentos, y fue presentado en talleres
organizados por la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos. El concepto detrás de las
directrices se había aplicado desde septiembre de 2010 con respecto a su presentación al proceso de
precalificación.
El Comité de Expertos examinó el documento y los comentarios recibidos. Había

preocupación por el título del documento y se pidió que el documento puede adaptar para que
quede claro que los principios generales esbozados eran también aplicables al proceso general de
solicitud de precalificación.
Los miembros del Comité de Expertos acordó cambiar el título de las directrices para que diga: Directrices
sobre la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico) del producto terminado
farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza de la calidad.
El Comité de Expertos aprobó las directrices, con sujeción a la inclusión de los cambios
acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y las realizadas durante la discusión (Anexo 4). Por
otra parte, el Comité de Expertos propuso que se considera un nuevo documento general.
11.5 Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar

en la formulación farmacéutica
farmacoterapia segura y eficaz en pacientes pediátricos requiere el desarrollo oportuno de medicamentos
e información sobre su uso adecuado para adaptarse a la edad, estado fisiológico y el tamaño corporal del
niño. Con frecuencia se necesitan formulaciones desarrolladas específicamente para los niños. El uso de
medicamentos sin licencia y sin marca en los niños está muy extendida. Sus efectos en los niños no han
sido adecuadamente estudiados y formulaciones apropiadas para la edad por lo general no están
disponibles.
Los farmacéuticos, los padres o cuidadores se Oten enfrentan a la necesidad de manipular una medicina
para adultos de una manera que no se describe en el resumen de las características del producto. Esta manipulación
puede ser simple (comprimidos por ejemplo rompiendo
35
que no tienen una línea de incisiones con un divisor de la tableta) o complejos (por ejemplo, utilizando las tabletas como
una fuente para una API para preparar una suspensión). Los farmacéuticos también pueden enfrentarse a la necesidad
de componer un medicamento sobre la base de la API.
Este proceso en sí mismo puede aumentar la posibilidad de errores en la precisión de dosificación y en
general puede aumentar la variabilidad del producto. Tal manipulación puede ser potencialmente peligroso para el
paciente, ya que puede afectar a la estabilidad, la biodisponibilidad y la precisión de la dosificación de un FPP, en
particular para preparaciones de liberación controlada. El uso de tales medicamentos manipulados puede exponer a los
niños a una sobredosis y efectos secundarios no deseados o de menos, sin la eficacia esperada. Además, los
excipientes que son seguros para los adultos no necesariamente pueden ser tan para los niños.
En diciembre de 2007, la OMS lanzó su iniciativa “Medicamentos a la medida del niño” con el fin de
crear conciencia y acelerar la acción en respuesta a la necesidad de mejorar la disponibilidad y el acceso a los
medicamentos específicos para los niños. Entre las acciones de apoyo a la iniciativa “Medicamentos a la medida
del niño” fue el Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar orientación sobre el desarrollo
farmacéutico de medicamentos pediátricos. La intención es informar a las autoridades reguladoras y los
fabricantes en temas que requieren una atención especial durante el desarrollo farmacéutico de medicamentos
pediátricos, con especial atención a las condiciones y necesidades de los países en vías de desarrollo.
En la reunión del Comité de Expertos en octubre de 2007, una de drat

Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar se discutió con el fin de contribuir a la
parte farmacéutica del documento. Una revisión ampliada de la parte en el desarrollo farmacéutico
como un texto independiente se drated en febrero de 2008 y, tras la distribución de este
documento, se han recibido un gran número de observaciones.
En abril de 2010 una consulta en pediatría y genéricos directrices drat discutió la drat junto
con un resumen de las pautas pediátricas. Otra versión del documento de trabajo fue preparado, con
base en los debates durante la reunión, los comentarios y observaciones recibidas sobre la versión
anterior, y el informe de la OMS de 2008 informal en formas de dosificación de los medicamentos
pediátricos. Después de amplia circulación, se recibieron observaciones de nuevo y se discuten las
votaciones por el Comité de Expertos en octubre de 2010. A continuación se preparó una nueva
revisión, teniendo en cuenta los nuevos desarrollos, como los esfuerzos emprendidos por las
autoridades reguladoras. Tras un nuevo debate durante una consulta informal de mayo de 2011 el
documento, revisado ater esa reunión, se distribuyó una vez más ampliamente para comentarios.
Se observó que, entre otras cosas, los puntos a considerar el documento intentó tomar en cuenta
la comodidad, la fiabilidad, la aceptabilidad, necesidades mínimas de dosificación y de los usuarios finales.
Los temas abordados por las directrices incluyen formas de dosificación pediátricos, diseño de la
formulación, diferentes medios de administración, inhalación, y envasado y etiquetado. El Comité de
Expertos aprobó el
36
documento de reserva de la inclusión de los cambios acordados, sobre la base de las observaciones recibidas y
las realizadas durante la discusión (Anexo 5).
11.6 Provisión por profesionales de la salud de los preparativos específicos

para los niños pacientes-que no están disponibles como productos
autorizados: puntos a considerar
En marzo de 2011, el Comité de Expertos en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales revisó el
desarrollo actual de orientación sobre la preparación extemporánea de medicamentos para los niños y
señaló la drat preliminar encargado por el Departamento de Medicamentos Esenciales y Políticas
Farmacéuticas (ahora Departamento de Esenciales de la OMS OMS medicamentos y productos
sanitarios). El Comité de Expertos en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales se acepta que
puede haber situaciones en que es necesario la preparación extemporánea de medicamentos para
los niños, pero los miembros expresaron su preocupación sobre los riesgos de las preparaciones
inadecuadas. El Comité también examinó los riesgos de desviación de los esfuerzos dirigidos al
desarrollo de formas de dosificación apropiados para la edad de los niños, e indicó que la aprobación
del uso extemporáneo de la OMS no debe considerarse en modo alguno como indica una falta de
necesidad de formas farmacéuticas pediátricas disponibles en el mercado. El Comité expresó su
preocupación por las señales potencialmente conflictivas que surgen de la publicación de la OMS que
podría aparecer a respaldar el uso más amplio de la manipulación de formas de dosificación para
adultos para los niños. A pesar de estas preocupaciones, el Comité de Selección y Uso de
Medicamentos Esenciales de acuerdo en que el documento debería estar finalizado para su
publicación como una guía limitada en el tiempo que responde a la necesidad actual de
asesoramiento, incluyendo la revisión por el Comité de Expertos en Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas.
El documento fue discutido durante la consulta informal sobre directrices y pediátricos genéricos en
de mayo de 2011 bajo los auspicios del Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacéuticas. Los participantes sugirieron la modificación del título para evitar la referencia a
“extemporánea” y también sugirieron la alineación del título de este documento con otros textos de orientación
similares actualmente en fase de desarrollo como “puntos a tener en cuenta”.
El documento deja claro que los niños deben tener acceso a la autorizada, listo para administrar,
las preparaciones apropiadas para la edad de los medicamentos y nada en el documento debería restar valor
a este objetivo. Sin embargo, el documento reconoce que estas preparaciones no siempre estarán
disponibles y se deben buscar una alternativa segura y eficaz. En el contexto de la práctica farmacéutica
neonatal y pediátrica, la técnica de la composición se utiliza por los farmacéuticos para producir
medicamentos a partir de ingredientes cuando no existe, forma comercialmente disponible, autorizado
apropiado para la edad de dosificación. En comparación con el uso de los medicamentos autorizados existen
riesgos significativos; calidad, seguridad y eficacia posible
37
rara vez todo tener la seguridad y ha habido muchos errores reportados en la preparación de tales medicamentos.
El Comité observó que existe una red de medicamentos pediátricos reguladores. 3
El Comité de Expertos expresó su reconocimiento por el documento como una fuente de

orientación general. Además, el Comité recomienda que el documento podría desarrollarse más
conjuntamente por la OMS y la FIP como una guía práctica para la capitalización.
11.7 Requisitos de calidad para la artemisinina como un material de

partida en la producción de ingredientes farmacéuticos activos
antipalúdicos
En varias ocasiones, incluyendo en los talleres organizados por la OMS y la Medicines for Malaria Venture,
las cuestiones relativas a las especificaciones de control de calidad aplicables a las sustancias activas
utilizadas no sólo por sí mismos, sino también como materiales para otras sustancias activas de partida, se
han discutido. El principal reto identificado fue que Oten, cuando se usan como materiales de partida para
los derivados, por ejemplo cuando la artemisinina se utiliza en la fabricación de APIs artemisinina derivada,
estas sustancias se trataron por algunas autoridades nacionales que aplican los mismos requisitos de
control como cuando se utilizan directamente para la fabricación de FPP.
especificaciones de control de calidad aplicables a las API se Oten utilizarse no sólo para la sustancia
activa en sí, sino también para controlar la calidad de los materiales de partida para la producción de otras
sustancias activas. Un ejemplo es la artemisinina, que es un API importante y también sirve como material de
partida para la producción de los antimaláricos artemisinina derivada.
Algunas autoridades nacionales requieren el mismo nivel de calidad (es decir, se aplican los mismos
límites) para una API y por un material de partida. Sin embargo, es suficiente para que un material de partida para
tener una calidad que garantiza que el producto final cumple con la norma de farmacopea relevante. Exigiendo que un
material de partida se encuentra con un estándar de calidad que está demasiado exigente es probable que aumente
el precio y para reducir el acceso a los FPP relacionados.
Sobre la base de una solicitud de la comunidad internacional, un documento de orientación sobre Requisitos
de calidad para la artemisinina como un material de partida en la producción de ingredientes farmacéuticos
activos antipalúdicos se preparó para aclarar la necesidad de diferentes niveles de calidad para la artemisinina.
El documento incluye una especificación para la artemisinina utilizado como material de partida, que se basa en
las propuestas hechas por los fabricantes.
3 Apoyo regulatorio: Pediatric red de regulación de medicamentos. Información de Medicamentos, 2011, 25: 240-241.
38
El primer documento de trabajo se distribuyó en marzo-abril de 2010 y las observaciones recibidas se

examinaron por primera vez durante una consulta informal. Una versión revisada se distribuyó y los comentarios
que se reciban se discutieron en la reunión del Comité de Expertos en octubre de 2010. A medida que la
asignación de las impurezas en la prueba de sustancias relacionadas en la primera revisión era provisional y en
base a las publicaciones científicas disponibles, la los miembros del comité de expertos reconoció la necesidad de
clarificar el perfil de impurezas antes de poder completar el documento.
La tarea de elucidar el patrón de impureza se llevó a cabo por EDQM. Se identificaron los tiempos
de retención de artemisitene y artemisinina 9-epi y se determinó un factor de corrección para artemisitene.
Se puso de manifiesto que la asignación de impurezas publicado en la primera revisión era incorrecta. Sobre
la base de esta información, una segunda revisión fue preparado y distribuido para recabar observaciones en
agosto de 2011.
El Comité de Expertos examinó la segunda revisión de los requisitos de calidad y

examinó las observaciones recibidas.
El Comité de Expertos aprobó el documento sobre Recomendaciones para requisitos de calidad
para la artemisinina como un material de partida en la producción de ingredientes farmacéuticos activos
antipalúdicos reserva de la inclusión de los cambios acordados, con base en las observaciones recibidas y las
realizadas durante la discusión (Anexo 6).
11.8 Actualización sobre productos de comparación

Se informó al Comité de Expertos que la secretaría estaba trabajando en la actualización de la lista de
productos de comparación y la asistencia de los miembros del Comité se ha solicitado con el fin de que la
lista podría ser publicado en el sitio web tan pronto como sea posible para reemplazar la versión aprobada
en 2002.
12. Nomenclatura, la terminología y las bases de datos
12.1 terminología de aseguramiento de la calidad

base de datos de aseguramiento de la calidad
La base de datos terminológica de garantía de calidad de la OMS se estableció en agosto

2005. Las entradas de esta base de datos se han tomado de las definiciones del glosario de directrices de la OMS
relativas a las actividades de aseguramiento de la calidad. Los objetivos de la base de datos son fomentar la
comprensión de las actividades relacionadas con aseguramiento de la calidad, promover la armonización en la
terminología de aseguramiento de la calidad a nivel mundial, y para evitar malentendidos que puedan resultar de los
diferentes términos utilizados en diversas publicaciones y sus interpretaciones. Las publicaciones utilizadas como fuente
de información para crear la base de datos de aseguramiento de la calidad terminología de la OMS son las directrices de
control de calidad adoptadas por el Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas.
39
La base de datos terminológica de garantía de calidad de la OMS ha sido actualizado para incluir
todas las definiciones publicadas en el glosario de las directrices de los informes de las reuniones del Comité de
Expertos desde que se estableció el Comité en 1947. La base de datos incluye actualmente términos y sus
definiciones, de un total de 52 directrices. El número de términos y sus definiciones es 528; sin embargo, el
número de entradas de términos es más de 800 debido a que muchos de los términos han sido definidos de
manera diferente en varias publicaciones o pueden tener diferentes definiciones en función de su contexto. La
base de datos indica claramente en se definió un término particular que publicación (s).
La base de datos terminología está destinada a ser una herramienta sencilla para la edición y recuperación
de registros de terminología y debe ser actualizado y ampliado periódicamente.
El Comité de Expertos apreciado este trabajo llevado a cabo por la secretaría y decidió
establecer un grupo de expertos para continuar el trabajo en la terminología preferida.
Definición de la API
En muchas directrices de la OMS la definición de un ingrediente farmacéutico activo (API) (singular) se encuentra
en el Glosario (por ejemplo que aparece tres veces en la Serie de Informes Técnicos, N ° 961). La definición que
se utiliza actualmente es:
“Ingrediente farmacéutico activo (API)
Cualquier sustancia o combinación de sustancias utilizadas en un producto terminado farmacéutica
(FPP), destinada a proporcionar actividad farmacológica o tener de otro modo un efecto directo en el
diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad, o para tener un efecto directo en
restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas de seres humanos “.
Esta definición puede implicar que premezclas comercialmente disponibles de APIs (tales como la
amoxicilina populares + premezcla ácido clavulánico) puede ser considerado como una API, aunque esto
normalmente se considera que es incorrecto. Una vez que la API se mezcla con otro API, o con un excipiente,
por lo general ya no se considera una API. Así, la definición actual puede dar lugar a interpretaciones erróneas.
El Comité de Expertos decidió aplazar esta cuestión al grupo de expertos mencionados anteriormente que
continuaría el trabajo en la terminología de aseguramiento de la calidad.
12.2 Nombres comunes internacionales para

sustancias farmacéuticas
El equipo de denominaciones comunes internacionales (DCI) presentó el estado actual de la lista INN. Algunos
nombres fueron 61, actualmente en preparación. Seis nuevos tallos y dos nuevos pre-tallos fueron publicados
recientemente.
INN de 92 solicitudes en el último año, 44 eran de productos biológicos. Una directiva de nomenclatura
revisado para productos biológicos había sido adoptada y se publicó en
Bioreview en 2011. De acuerdo con esta política, los números arábigos adicionales podrían ser utilizados para distinguir
subespecies que difieren significativamente.
40
El equipo INN también había trabajado en el establecimiento de las definiciones de las diferentes
denominaciones comunes. Esto significaba tratar de obtener más información de las empresas en cuestión,
pero esta tarea se ha complicado por el hecho de que algunas empresas ya no existían o se habían
incorporado en otras empresas. Un documento interno en estas definiciones se había preparado.
Las solicitudes de nuevas DCI ahora podría hacerse a través de una interfaz en línea, lo que permite que
más datos que deben recogerse lo que es posible en forma impresa. Hay un formulario de solicitud en línea que,
cuando se llena en, se transfiere al usuario mediante una transferencia segura (en un archivo encriptado, como se usa
en la banca electrónica). Una vez almacenados en el servidor, los datos también son encriptados, y el servidor está
protegido por la OMS habitual cortafuegos y sistemas de seguridad. El objetivo era crear un centro global de datos INN
cuyo acceso estaría muy restringido y seguro. Cualquier uso de los datos que no están en línea con las reglas del
proceso de solicitud INN daría lugar a la denegación de acceso. Pruebas beta se debió a tener lugar más tarde en
2011.
El Comité de Expertos tomó nota del informe INN.
13. Varios
13.1 Folletos sobre el Comité de Expertos y sobre la garantía
de calidad de productos farmacéuticos
El nuevo folleto en el Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas resume
cómo el Comité de Expertos funciona y proporciona información detallada sobre el proceso de la Comisión. El
segundo folleto de información sobre la garantía de calidad de los productos farmacéuticos se resumen las
principales áreas cubiertas por el Comité de Expertos en los últimos tres años.
Además, un CD-ROM se había preparado, incluyendo todas las directrices actuales y textos
de orientación adoptadas por el Comité de Expertos y que también están disponibles en el sitio web de
la OMS de una manera estructurada de acuerdo a sus temas, por ejemplo, producción, distribución, etc.
. Un nuevo CD-ROM actualizado se emitió en su momento con las recomendaciones de la reunión de
2011.
El Comité de Expertos expresó su reconocimiento a la Secretaría por el contenido y el diseño de
los folletos desarrollados y el CD-ROM en medicamentos aseguramiento de la calidad.
13.2 Procedimientos de muestreo para el control de las situaciones de mercado

El desarrollo de procedimientos de muestreo para el control de las situaciones de mercado se había
iniciado en respuesta a múltiples peticiones de los colegas que llevan a cabo los estudios. Después de una
amplia investigación de una gran cantidad de material se había recibido de muchos países. Los
procedimientos de resultados y drat resultantes de la evaluación del material recibido se presentarían a la
próxima reunión del Comité de Expertos.
41
También hubo una presentación sobre un nuevo proyecto dentro de esta área de trabajo, centrándose
especialmente en los productos SSFFC. Hubo una deficiencia de datos duros sobre este tema y el proyecto
destinado a establecer un sistema de seguimiento y vigilancia global y difundir datos, para cotejar las mejores
prácticas y establecer una norma de información mínima sobre los productos SSFFC, para ayudar a las
autoridades reguladoras para identificar productos SSFFC, a indican si los riesgos eran mayores, y para fomentar
la colaboración entre las autoridades reguladoras en esta materia. Este es un proyecto de cuatro años en cinco
fases y está siendo llevada a cabo por el equipo de garantía de calidad y seguridad de los medicamentos en la
OMS, en estrecha colaboración con las oficinas regionales y en los países.
El Comité de Expertos expresó su reconocimiento por el proyecto y dio su respaldo. El

Comité consideró que la idea de tener una lista de vigilancia de productos que fueron falsificadas con
frecuencia sería muy útil para NMRAs.
13.3 Índice de farmacopeas

Este índice, que incluye todas las farmacopeas de todo el mundo, fue preparado por primera vez en 2001 y
ha sido actualizado con regularidad. De acuerdo con las recomendaciones formuladas por el Comité de
Expertos en su reunión de cuarenta y fith, la
Índice de Farmacopeas había sido revisado. África tiene una farmacopea (esta es la Farmacopea de
África y no una farmacopea nacional), cuatro de las Américas, el Pacífico occidental tiene cinco, y
Europa tiene 30. De éstos, cinco farmacopeas nacionales ofrecen acceso gratuito en línea, como lo hace La
de quien. El índice contiene toda la información de contacto para las farmacopeas.
El Comité de Expertos tomó nota del informe y aconsejó a la Secretaría a completar y
actualizar la información que falta en el índice según lo notificado por las farmacopeas respectivas.
13.4 La colaboración con las farmacopeas

Que estaba trabajando en colaboración más estrecha con el fin de intercambiar información con otras
farmacopeas y lograr una mayor armonización. Se realizó una reunión en julio de 2011 con un número de
representantes de las secretarías de las farmacopeas nacionales. FIP proporcionaría una oportunidad para
una reunión de representantes de la farmacopea con otras partes interesadas en el año 2012, y la OMS
ofrecería para organizar una reunión privada para los representantes de la farmacopea solamente, para
discutir los problemas y preocupaciones comunes Siguiendo las discusiones que habían comenzado durante
una reunión colateral celebrado en la reunión del 10 de ICDRA en Hong Kong Región Administrativa Especial
de la República Popular China en 2002.
El Comité de Expertos tomó nota de esta iniciativa y expresó su apoyo a una reunión
internacional de la farmacopea mundial organizada por la OMS.
42
14. Resumen y recomendaciones

El Comité de Expertos en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas proporciona
recomendaciones y herramientas para asegurar la calidad de los medicamentos de su fase de desarrollo
para su distribución final a los pacientes. Se aconseja al Director General de la Organización Mundial de la
Salud en el área de control de calidad de los medicamentos.
Las directrices, especificaciones y nomenclatura desarrollados bajo los auspicios de este Comité servir
a todos los Estados Miembros, las organizaciones internacionales internacionales, agencias de Naciones Unidas,
los esfuerzos regionales e interregionales de armonización y sustentar iniciativas importantes, incluyendo la
precalificación de medicamentos, el Programa Hacer retroceder el paludismo, la parada TB, medicamentos y
medicamentos esenciales para los niños.
El asesoramiento y las recomendaciones de este Comité de Expertos están destinados a ayudar a las
autoridades nacionales y regionales y los organismos de adquisición, así como los principales organismos e
instituciones internacionales, como el Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria, y las
organizaciones internacionales tales como los Estados Fondo de las Naciones para la Infancia (UNICEF) para luchar
contra la circulación de medicamentos de calidad inferior y trabajar hacia el acceso a medicamentos de buena calidad.
Desde la creación de este Comité de Expertos de la OMS en 1948, sus miembros han trabajado
para hacer recomendaciones claras, independientes y prácticos disponibles, escrita y estándares físicos, así
como las directrices internacionales para medicamentos de buena calidad. Normas en materia de garantía
de calidad de los medicamentos son desarrollados por el Comité a través de un amplio proceso de consulta
mundial edificio en el consenso en reach internacionalmente reconocido y actualizado normas actualizadas.
recomendaciones detalladas se pueden encontrar en cada sección pertinente en el informe.
Los temas están relacionados con diversos programas y actividades de la OMS. Hay actividades
conjuntas, especialmente en colaboración con los comités de expertos de la OMS sobre Estandarización
Biológica, y en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales y su Subcomisión de los medicamentos
pediátricos. Además, el Comité sirve para desarrollar una orientación adicional específica y especificaciones
según sea necesario para los diferentes medicamentos recomendados por los programas de la OMS.
Este Comité sirve también el Programa de Precalificación de Medicamentos de las

Naciones Unidas administrado y operado por la OMS, ya que el programa no podría funcionar sin
las directrices, normas y especificaciones aprobadas por este Comité pasaje ater a través de su
proceso de consulta rigurosa, internacional y amplia. La ventaja para el Comité es que, como
resultado de la aplicación de estas directrices y especificaciones, sugerencias prácticas para la
posible revisión o en la necesidad de orientación adicional se comunican al Comité de Expertos.
43
En conclusión, el Comité de Expertos en Especificaciones para las

Las preparaciones farmacéuticas da recomendaciones y proporciona normas internacionales
independientes y directrices en materia de aseguramiento de la calidad para la aplicación por los
Estados Miembros de la OMS, organizaciones internacionales, organismos de las Naciones Unidas,
regional e interregional
los esfuerzos de armonización, así como los programas y las iniciativas relacionadas con los medicamentos de la OMS.
Hacer que los recursos disponibles para estas actividades es, por lo tanto, muy rentable.
Las siguientes nuevas directrices fueron aprobadas y

recomendadas para su uso:
■ Desarrollo de monografías para La Farmacopea Internacional

(Anexo 1)
■ OMS buenas prácticas de fabricación: agua para uso farmacéutico (Anexo 2)
■ desarrollo de productos farmacéuticos de fuentes múltiples productos (genérico) farmacéuticos -

puntos a considerar (Anexo 3)
■ Directrices sobre la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico)

producto farmacéutico terminado para la OMS
Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza de la calidad (Anexo 4)
■ Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar en la formulación

(anexo 5)
■ Recomendaciones para requisitos de calidad para la artemisinina como un material
de partida en la producción de ingredientes farmacéuticos activos antipalúdicos
(Anexo 6)
Para su inclusión en La Farmacopea Internacional

Se adoptaron las siguientes monografías:
■ Para los medicamentos antirretrovirales
- ritonavir comprimidos
■ Para los medicamentos antipalúdicos
- artesunato
- artenimol
■ Para los medicamentos antituberculosos
- rifampicina (API)
44
- tabletas rifampicina
- cápsulas rifampicina
■ Para antiinfecciosos
- tabletas masticables pirantel
■ Para otros medicamentos
- tabletas de levonorgestrel
- la inyección de medroxiprogesterona
- la solución oral de retinol pediátrica
- concentrado de retinol (forma aceitosa)
■ Para textos generales armonizadas (basado en textos PDG)
- prueba para cenizas sulfatadas
- prueba de endotoxinas bacterianas
- prueba de esterilidad
- la friabilidad del comprimido
- ensayo de disgregación para comprimidos y cápsulas
- densidad aparente y densidad compactada de polvos
- prueba de volumen extraíble para preparaciones parenterales
- examen microbiológico de productos no estériles: pruebas de enumeración

microbiana
- examen microbiológico de productos no estériles: pruebas para microorganismos

especificados
- calidad microbiana de preparaciones farmacéuticas
- prueba para la contaminación de partículas
temas de política general y las cuestiones generales de revisión para:
■ uniformidad de contenido para las preparaciones de dosis única
■ sección de información suplementaria
El Comité adoptó las siguientes nuevas ICRS:
■ Lumefantrina para la idoneidad del sistema
La siguiente monografía fue lanzado para el amplio proceso de consulta:
■ Para los medicamentos antipalúdicos
- clorhidrato de mefloquina
45
Reguladora de Extensión
orientación de la vida útil
El Comité de Expertos recomienda que cada autoridad nacional, si optan por extender la vida útil de
oseltamivir y zanamivir, debe tener en cuenta los siguientes puntos para asegurarse de que no hubo
un impacto negativo en los pacientes:
■ El fabricante debe ser consultado para pruebas en apoyo de larga duración en

almacén.
■ Los productos se mantienen en condiciones de almacenamiento en el cumplimiento de los requisitos

de la etiqueta.
■ La autoridad nacional de reglamentación puede desear hacer un seguimiento con sus propias pruebas.
Las recomendaciones en las áreas relacionadas con la garantía de calidad
Las siguientes recomendaciones fueron hechas en los diferentes ámbitos relacionados con la calidad assurance-.
El progreso en las acciones sugeridas se debe informar al Comité de Expertos en Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas en su próxima reunión.
La colaboración con y entre las farmacopeas
■ El Comité de Expertos expresó su apoyo a la iniciativa de la OMS para trabajar más

estrechamente con otras farmacopeas. También apoyó la reunión internacional propuesto
que reúne a representantes de todas las farmacopeas del mundo para que puedan
discutir los problemas y preocupaciones comunes.
La Farmacopea Internacional
■ Continuar el desarrollo de especificaciones para medicamentos, métodos generales y textos e

información suplementaria general de conformidad con el plan de trabajo y como se decidió en el
cuadragésimo sexta reunión.
■ Continuar los esfuerzos de colaboración internacional en relación con la revisión e inclusión

de las monografías específicas y métodos generales.
■ Continuar los trabajos preparatorios de un suplemento posterior a La Farmacopea

Internacional, o hacia una quinta edición, especialmente en forma electrónica (CD-ROM y
en línea).
46
Sustancias químicas de referencia internacional (ICRS)
■ Continuará promoviendo el uso de los SACI a través de diversas actividades, incluyendo una oferta
promocional a las autoridades nacionales.
■ Continuar los esfuerzos para mejorar aún más el desarrollo de nuevos ICRS.
Plan de Seguridad de Evaluación Externa de Calidad (EQAAS)
■ Continuar la EQAAS para los laboratorios de control de calidad farmacéutica, la Fase 5, serie de prueba
de 4 en adelante.
■ preparar más a la ampliación del régimen de comenzar con la Fase 6 animar a los
participantes a incluir medicamentos comerciales extraídos de sus mercados locales y
regionales en los estudios, cuando el protocolo de prueba permite hacerlo.
Las buenas prácticas de fabricación (BPF) y fabricación
■ Seguimiento a proceso de revisión de GMP para productos biológicos llevadas a

cabo bajo los auspicios del Comité de Expertos en Patrones Biológicos.
■ Continuar con el proceso de consulta sobre los principios de gestión de riesgos de calidad con el fin
de actualizar las directrices de la OMS sobre análisis de riesgos y puntos críticos de control para
cubrir las nuevas tendencias.
OMS de certificación de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio

internacional
■ Continuar los esfuerzos hacia una posible revisión del sistema de certificación de la OMS
sobre la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional.
■ Desarrollar un sitio web de la OMS especial para el sistema de certificación de la OMS para las API.
Directrices sobre la presentación de la documentación de fuentes múltiples (genéricos) terminaron con productos
farmacéuticos: pieza de la calidad
■ Un nuevo documento de carácter general es estar preparado en base a la orientación específica

desarrollada para el Programa de Precalificación de la OMS (véase el anexo 4).
47
La presentación por los profesionales de la salud de los preparados específicos del paciente para los niños que no
están disponibles como productos autorizados: puntos a considerar
■ explorar aún más el desarrollo de estos “puntos a considerar” en forma conjunta con la
Federación Internacional Farmacéutica (FIP) como una guía práctica para la capitalización.
Actualización sobre productos de comparación
■ Proporcionar una actualización de la lista de productos de comparación en el sitio web, luego de la

revisión por los miembros del Comité de Expertos, para reemplazar la versión de 2002.
Procedimientos de muestreo para el control de las situaciones de mercado
■ Continuar el desarrollo de procedimientos de muestreo a partir de los numerosos ejemplos

obtenidos de muchos países como retroalimentación a las comunicaciones de la secretaría.
terminología de aseguramiento de la calidad
■ Continuar el trabajo en los términos preferidos incluidos en la base de datos

terminológica de garantía de calidad actual, basado en el análisis preparado por la
secretaría, con un grupo de expertos, que incluye la definición de una API, en el que ya
se había iniciado la consulta.
Índice de farmacopeas
■ Consultar con los representantes de la Secretaría de las farmacopeas mundo

individuales incluidos en el Índice de farmacopeas con el fin de completar y validar la
información en el mismo y actualizar la versión actual en el sitio web en consecuencia.
OMS bases de datos de
■ Mantener la base de datos de las denominaciones comunes internacionales (DCI) y continuar para
que esté disponible en el sitio web.
■ Mantener la base de datos de aseguramiento de la calidad y continuar para que esté disponible en el
sitio web.
48
Resumen de las recomendaciones adicionales de la sesión a

puerta cerrada del Comité de Expertos
1. Redacción del informe del Comité de Expertos
El Comité de Expertos agradeció la asistencia adicional, proporcionada a los

ponentes por un editor profesional durante esta reunión para acelerar y facilitar el
proceso de redacción de informes. se le dio consejos prácticos adicionales en el
futuro proceso de drating, por ejemplo, para permitir una revisión del informe drat
por los miembros del Comité de Expertos de cada día.
2. nuevo procedimiento
El Comité de Expertos sugirió que proporciona enlaces electrónicos a los diversos documentos
de la agenda para reemplazar las versiones impresas de estos documentos en las reuniones
futuras. También se sugirió que se den todas las presentaciones en el primer día para ayudar
en la buena marcha de la agenda de la reunión y discutir temas relacionados más tarde, durante
la reunión del Comité en virtud de cada tema del programa. Por otra parte, los miembros del
Comité de Expertos sugieren que proporciona intervalos de tiempo cada día para facilitar la
creación de subgrupos específicos para discutir los asuntos pendientes durante cada día de la
reunión.
3. análisis de la situación financiera
El Comité de Expertos tomó nota de que, a partir de las presentaciones de los

diversos programas relacionados durante la reunión, se hizo evidente que algunos
programas que parecía tener mucho más personal y recursos financieros que el
Programa de Garantía de Calidad de Medicamentos en QSM. Esto daría lugar a
un cierto desequilibrio en comparación con el trabajo de la Garantía de Calidad del
Programa de Medicamentos. Dado que los recursos que parecía estar
disminuyendo en la Organización y que afecta a este programa y sus actividades
conexas aún más, el Comité de Expertos deseaba que lo siguiente aparezca como
una nota en el informe sobre los logros actuales:
49
■ desde el año 2003 las reuniones del Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas han llevado a cabo sobre una base anual;
■ el número total de las directrices que se han producido es 70;

■ el personal que trabaja actualmente en el Programa de Control de Calidad de Medicamentos es de dos
años y medio de profesionales, una comisión de servicio y dos auxiliares de servicios generales.
El Comité de Expertos desea expresar su reconocimiento a la ardua labor realizada y la creciente

carga de trabajo enfrentado por la secretaría, que tiene como objetivo hacer frente a la frecuencia de las
reuniones y las nuevas tendencias, con el fin de responder a las demandas internacionales y los de la asociada a
la OMS programas para proporcionar asesoramiento y orientación oportuna como un servicio de puesta al día de
los programas de los Estados miembros de la OMS y de las Naciones Unidas. Los miembros del Comité de
Expertos recomiendan encarecidamente al Director General para proporcionar este programa con recursos
suficientes en el futuro para llevar a cabo esta importante función de proporcionar normas y directrices
internacionales independientes en el área de control de calidad de los medicamentos.
50
Expresiones de gratitud
Un reconocimiento especial fue hecha por el Comité a la señora W. Bonny, la Sra M. Gaspard,
Dr. S. Kopp, Ms C. Mendy, Dr. H. Schmidt, el Dr. X. Zheng y al Dr. L. Rägo, garantía de
calidad y seguridad de los medicamentos , Medicamentos Esenciales y Productos de Salud,
OMS, Ginebra, Suiza, y al Sr. D. Bramley, Prangins, Suiza, que jugaron un papel decisivo en la
preparación y desarrollo de la reunión.
orientación técnica incluida en este informe ha sido elaborado con la ayuda

financiera de la Unión Europea, la Fundación Bill y Melinda Gates y UNITAID.
El Comité también expresó su agradecimiento por las valiosas contribuciones hechas a ciones su labor
por las siguientes agencias, instituciones, organizaciones, centros colaboradores de la OMS, los programas de la
OMS y de las personas:
Ingredientes Farmacéuticos Activos Comité, Consejo Europeo de la Industria Química,
Bruselas, Bélgica; Oficina de Drogas y Narcóticos del Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio
de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia; Agencia Danesa de Medicamentos, Copenhague, Dinamarca;
Comisión Europea, Bruselas, Bélgica; Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia
Sanitaria, Consejo de Europa, Estrasburgo, Francia; Federación Europea de Industrias y Asociaciones
Farmacéuticas, Bruselas, Bélgica; Agencia Europea de Medicamentos, Londres, Inglaterra;
Fedefarma, Ciudad, Guatemala; Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria,
Ginebra, Suiza; Salud Distribución Management Association, Arlington, VA, EE.UU.; Asociación India
de Fabricantes de Medicamentos, Worli, Mumbai, India; Federación Internacional de Fabricantes y
Asociaciones Farmacéuticas, Ginebra, Suiza; Alianza Internacional Farmacéutica Genérica, Bruselas,
Bélgica; Los excipientes Consejo Internacional Farmacéutica, Estrasburgo, Francia; Federación
Internacional Farmacéutica, La Haya, Países Bajos; Sociedad Internacional de Ingeniería
Farmacéutica, de Tampa, Florida, EE.UU.; Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora,
División de Inspección y Normas, Londres, Inglaterra; Esquema Pharmaceutical Inspección
Cooperación, Ginebra, Suiza; Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América, Washington, DC,
EE.UU.; Swissmedic, la Agencia Suiza para Productos Terapéuticos, Berna, Suiza; Terapéutica
Goods Administration, Woden, ACT, Australia; Fondo de las Naciones Unidas, Nueva York, EE.UU.;
Programa de Desarrollo de las Naciones Unidas, Nueva York, EE.UU.; El Banco Mundial, Washington,
DC, EE.UU.; Estados Unidos de América Food and Drug Administration, Centro para la Evaluación e
Investigación de Medicamentos, Silver Spring, MD, EE.UU.; Estados Unidos de América Food and
Drug Administration, Oficina de Pediatric Therapeutics, Oficina del Comisionado, Rockville, MD,
EE.UU.; Mundial de la Propiedad Intelectual
51
Organización, Ginebra, Suiza; Mundial de la Automedicación Industria, Ferney-Voltaire, Francia.
Laboratoire National de contrôle des Produits Pharmaceutiques, Chéraga, Argelia; Instituto

Nacional de Medicamentos, Buenos Aires, Argentina; Experto Laboratorio Analítico, Centro de
Medicamentos y Tecnología Médica Especialidad, Ereván, Armenia; Instituto para el Control de Calidad de
los Medicamentos, Sarajevo, Bosnia y Herzegovina; Instituto Nacional de Controle de Qualidade em
Saúde, Río de Janeiro, Brasil; Laboratorio Nacional de Salud Pública, Ouagadougou, Burkina Faso;
Laboratorio Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Ministerio de Salud, Phnom Penh,
Camboya; Departamento de Control Nacional, Unidad de Control de Calidad de Productos Farmacéuticos
del Mercado Nacional (Control de Estanteria), Instituto de Salud Pública, Santiago de Chile, Chile;
Medicamentos y Productos Biológicos del INVIMA, Bogotá, Colombia; Laboratorio de Análisis y Asesoría
Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica; Laboratorio de
Normas y Calidad de Medicamentos, la Caja Costarricense del Seguro Social, Antiguo Hospital de
Alajuela, Alajuela, Costa Rica; Oficina Sanitaria Panamericana, OPS / OMS, La Habana, Cuba; Alimentos y
Drogas Junta, Laboratorio de Control de Calidad, Accra, Ghana; Departamento de Evaluación de la
Calidad y Control, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Laboratorio Central de
Medicamentos, Calcuta, India; Laboratorio Provincial de Control de Calidad de Medicamentos y Alimentos,
Yogyakarta, Indonesia; Laboratorio Regional del Caribe Drug Testing, Kingston, Jamaica; Misión de
medicamentos y suministros esenciales, Nairobi, Kenia; Laboratorio Nacional de Control de Calidad de
Medicamentos y Productos Médicos, Nairobi, Kenia; Centro de Control de Calidad de los Alimentos y
Drogas, Ministerio de Salud, Vientiane, República Democrática Popular Lao; Laboratoire de Contrôle de
Qualité des medicamentos, Agencia de Medicamento de Madagascar, Antananarivo, Madagascar; Centro
para el Control de Calidad de la Dirección Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Petaling Jaya,
Malasia; Laboratorio Nacional de Salud de Malí, Bamako, Malí; Laboratoire National de contrôle des
medicamentos, Rabat, Marruecos; Laboratorio de Vigilancia de la Calidad, Windhoek, Namibia; Laboratorio
Nacional de Medicamentos, Departamento de Administración de Medicamentos, Katmandú, Nepal;
Laboratorio Nacional de Salud Pública y d'Experto, Niamey, Níger; Laboratorio de Control de Calidad
central, Muscat, Omán; Control de las Drogas y la División de Medicina Tradicional, Instituto Nacional de
Salud, Islamabad, Pakistán; Instituto Especializado de Análisis, Universidad de Panamá, Panamá;
Institutos Nacionales para la Alimentación y Control de Drogas, Beijing, República Popular de China;
Centro Nacional de Control de Calidad de, Instituto Nacional de Salud, Lima, Perú; Oficina de Alimentos y
Productos Farmacéuticos, Ministerio de Salud, Muntinlupa City, Filipinas; Laboratorio de Control de Calidad
de los Medicamentos, la Agencia de Medicamentos, Ministerio de Salud, Chisinau, República de Moldova;

Laboratoire National de contrôle des medicamentos, Dakar Etoile, Senegal; Centro de Control de Calidad
de los Medicamentos, Facultad de Farmacia,
52
Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Instituto de Investigación para la Farmacia

Industrial, Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Laboratorio Nacional de Aseguramiento
de Calidad de los Medicamentos, Colombo, Sri Lanka; Oficina de Drogas y Narcóticos del Departamento
de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia; Laboratoire National de contrôle
des medicamentos, Túnez, Túnez; Laboratorio Nacional de Medicamentos de Control de Calidad,
Autoridad Nacional de Medicamentos, Kampala, Uganda; Laboratorio Central de Control de Calidad de
Medicamentos del Ministerio de Salud de Ucrania, Kiev, Ucrania; Facultad de Farmacia, Universidad de
Muhimbili de Salud y Ciencias Afines, Dar es Salaam, Tanzania; Tanzania Food and Drugs Autoridad,
Dar es Salaam, Tanzania; Laboratorio de Control de Productos MSP, Comisión para el control de Calidad
de Medicamentos, Montevideo, Uruguay; Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”, Caracas,
Venezuela; Instituto Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Autoridad de
Control de Medicamentos, Laboratorio de Control de Zimbabwe, Harare, Zimbabwe.
OMS Centro Collaborateur pour la Conformidad des medicamentos, Laboratorio Nacional de Contrôle des
Produits Pharmaceutiques, Alger, Argelia; Centro Colaborador para la Garantía de Calidad de Medicamentos,
Therapeutic Goods Administration Laboratorios, Woden, ACT, Australia; Centro Colaborador para la Garantía de Calidad
de Drogas, Instituto Nacional para el Control de Productos Farmacéuticos y Biológicos, Beijing, República Popular de
China; OMS Centro de Investigación La colaboración en Bioequivalencia Prueba de Medicamentos, Frankfurt am Main,
Alemania; Colaborador de la OMS para el Centro de Información y Garantía de Calidad, Instituto Nacional de Farmacia,
Budapest, Hungría; Centro Colaborador de la OMS para la Garantía de Calidad de los Medicamentos Esenciales,
Laboratorio Central de Medicamentos, Calcuta, India; OMS Centro para el Control de Regulación de Productos
Farmacéuticos de Colaboración, Oficina Nacional de Control Farmacéutico, Universidad Jalan, Ministerio de Salud,
Petaling Jaya, Malasia; Centro Colaborador para la Garantía de Calidad de Medicamentos, Laboratorio Farmacéutico,
Centro para la Ciencia Analítica, Ciencias de la Autoridad de Salud, Singapur; Centro Colaborador de la OMS para la
Garantía de Calidad de los Medicamentos, Universidad del Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Centro Colaborador de
la OMS para la Garantía de Calidad de los Medicamentos Esenciales, Oficina de Drogas y Narcóticos del Departamento
de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia. Potchefstroom, Sudáfrica; Centro Colaborador
de la OMS para la Garantía de Calidad de los Medicamentos Esenciales, Oficina de Drogas y Narcóticos del
Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia. Potchefstroom, Sudáfrica; Centro
Colaborador de la OMS para la Garantía de Calidad de los Medicamentos Esenciales, Oficina de Drogas y Narcóticos del
Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia.
Programa de Medicamentos Anti-Falsificación, OMS, Ginebra, Suiza; Productos sanguíneos y

Programa de Productos Biológicos Relacionados, de la OMS, Ginebra, Suiza; Programa Mundial contra
la Malaria, OMS, Ginebra, Suiza; / Programa de VIH SIDA, OMS, Ginebra, Suiza; Internacional de
Productos Médicos Grupo de Trabajo Anti-Falsificación (IMPACT), OMS, Ginebra, Suiza; Acceso a los
medicamentos y uso racional del equipo, OMS, Ginebra, Suiza; Programa de apoyo Reguladora de
Medicamentos, OMS, Ginebra, Suiza; Oficina del Asesor Jurídico, la OMS,
53
Ginebra, Suiza; Programa de Precalificación de la OMS, Ginebra, Suiza; Calidad y seguridad de los
medicamentos del equipo, OMS, Ginebra, Suiza; Calidad, seguridad y equipo, OMS, Ginebra, Suiza;
Equipo sobre Medicina Tradicional, OMS, Ginebra, Suiza; Oficina Regional de la OMS para África,
Brazzaville, Congo; Oficina Regional para las Américas / Organización Panamericana de la Salud,
Washington, DC, EE.UU.; Oficina Regional de la OMS para el Mediterráneo Oriental, El Cairo, Egipto;
Oficina Regional de la OMS para Europa, Copenhague, Dinamarca; Oficina Regional para el Sudeste
de Asia, Nueva Delhi, India; Oficina Regional de la OMS para el Pacífico Occidental, Manila, Filipinas.
La señora T. Abdul Sattar, Director General interino de la Dirección General de Asuntos

Farmacéuticos y Control de Drogas, Ministerio de Salud, Muscat, Omán; Dr
F. Abiodun, Benin City, Nigeria; Dr. E. Adams, Laboratorium voor Farmaceutische Chemie en analyse
van Geneesmiddelen, Lovaina, Bélgica; Dr. M. Adarkwah- Yiadom, Oficial Estándar, Consejo de
Normas de Ghana, medicamentos, cosméticos y División de Pruebas de Laboratorio Forense, Accra,
Ghana; Profesor I. Addae-Mensah, Universidad de Ghana, Legon, Ghana; Ms R. Ahmad, Centro de
Registro del producto, la Oficina Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Ministerio de Salud,
Petaling Jaya, Malasia; La señora S. Ahmed Jaffar, Dirección General de Asuntos Farmacéuticos y
Control de Drogas, Ministerio de Salud, Muscat, Omán; Dr
A. Akkermans, los Países Bajos; Amgen Inc., Ingeniería, West Greenwich, Rhode Island, EE.UU.; Dr. R. Andrews,
Medicamentos y productos Sanitarios Agencia Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr. C. Anquez Traxler, Industria de
Automedicación Europea, Bruselas, Bélgica; Dr. H. Arentsen, regulación e inteligencia Especialista en Políticas,
Estrategia de Desarrollo Normativo, H. Lundbeck A / S, Copenhague-Valby, Dinamarca; Astellas Pharma Europe BV,
Leiderdorp, Países Bajos; Dr C. Athlan, Quality Crítico, Swissmedic, Berna, Suiza; Dr. A. Ba, Directeur, Qualité et
Développement, Centrale Humanitaire Medico-Pharmaceutique, Clermont-Ferrand, Francia; Dr. H. Batista, Food and
Drug Administration de los Estados Unidos, Silver Spring, MD, EE.UU.; Sr. B. Baudrand, OTECI, París, Francia; Dr. OP
Baula, Director Adjunto del Centro Estatal Farmacológico, Ministerio de Salud, Kiev, Ucrania; Profesor SA Bawazir,
Vicepresidente de Asuntos de Drogas, Arabia Alimentos y Drogas Autoridad, y Jefe del Sector de Drogas, Riad, Arabia
Saudita; Dr. MG Beatrice, vicepresidente, Reguladora Corporativo y Ciencias de la Calidad, Abbott, Abbott Park, IL,
EE.UU.; Dr TL Bedane, la Administración de Drogas y Control, Addis Abeba, Etiopía; MS TJ Bell, que Punto Focal, Food
and Drug Administration de los Estados Unidos, Silver Spring, MD, EE.UU.; Dr. IBG Bernstein, Director de Asuntos
Farmacéuticos, Oficina del Comisionado / Oficina de Política, Food and Drug Administration de los Estados Unidos,
Silver Spring, MD, EE.UU.; Dr. L. Besançon, Gerente, la Ciencia y Asuntos Profesionales, Federación Internacional
Farmacéutica, La Haya, Países Bajos; RP Dr. Best, Presidente y CEO de la Sociedad Internacional de Ingeniería
Farmacéutica, Tampa, FL, EE.UU.; Dr. A. Bevilacqua, EE.UU. y Jefe del Sector de Drogas, Riad, Arabia Saudita; Dr. MG
Beatrice, vicepresidente, Reguladora Corporativo y Ciencias de la Calidad, Abbott, Abbott Park, IL, EE.UU.; Dr TL
Bedane, la Administración de Drogas y Control, Addis Abeba, Etiopía; MS TJ Bell, que Punto Focal, Food and Drug
Administration de los Estados Unidos, Silver Spring, MD, EE.UU.; Dr. IBG Bernstein, Director de Asuntos Farmacéuticos,
Oficina del Comisionado / Oficina de Política, Food and Drug Administration de los Estados Unidos, Silver Spring, MD,
EE.UU.; Dr. L. Besançon, Gerente, la Ciencia y Asuntos Profesionales, Federación Internacional Farmacéutica, La Haya,
Países Bajos; RP Dr. Best, Presidente y CEO de la Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica, Tampa, FL, EE.UU.; Dr. A. Bevilac
54
Pharmacopeia, Bedford, MA, EE.UU.; Dr. L. Más grande, ex-Asuntos Regulatorios y Científicos, Federación
Internacional de Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos, Ginebra, Suiza; Dr. J. Bishop III,
Revisión Personal de Gestión, Oficina del Director, Centro para la Evaluación e Investigación Biológica / FDA,
Rockville, MD, EE.UU.; Dr. L. Bonthuys, Pretoria, Sudáfrica; Sr. MH Boon, Director Adjunto de la unidad en el
extranjero Auditoría - Subdivisión de Auditoría, Auditoría y División de Licencias, Productos Salud Reglamento
Group, Singapur; Dr. G. Bourdeau, Méréville, Francia; Profesor R. Boudet-Dalbin, París, Francia; Dr. SK
Branch, interino Gerente de Grupo, Grupo poblaciones especiales, Medicamentos y productos Sanitarios
Agencia Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr. E. Brendel, Bayer HealthCare, Elberfeld, Alemania; Dr. M.
británicos, Director Adjunto del Centro Colaborador de la OMS para la Garantía de Calidad de los
Medicamentos, Universidad del Noroeste, Potchefstroom Campus, Potchefstroom, Sudáfrica; Sr. C. Brown,
inspecciones de cumplimiento y la División de Normas, Medicamentos y productos Sanitarios Agencia
Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr. W. Bukachi, Coordinador de Proyectos, Asuntos Internacionales,
Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville,
MD, EE.UU.; Ms A. Bukirwa, Nacional (Alimentación) Autoridad de Drogas, Kampala, Uganda; Dr. F.
Burnett, Director General de Servicio de Adquisición de Productos Farmacéuticos, Organización de
Estados del Caribe Oriental, Casties, Santa Lucía; Dr. W. Cabri, Investigación y Director de Desarrollo,
Química Analítica y Desarrollo, Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA, Pomezia, Italia; Dr. D.
Calam, Wiltshire, Inglaterra; Dr N. Cappuccino, Lambertville, NJ, EE.UU.; Dr. A. Castro, Director de
Asuntos Regulatorios y farmacéutico regente, Roche Servicios, Heredia, Costa Rica; Dr
D. Catsoulacos, Administrador de la Ciencia, Fabricación y Cumplimiento de la Calidad, Inspección y Cumplimiento,

Agencia Europea de Medicamentos, Londres, Inglaterra; D. Paulo Cenizo, Asociación del Sur de África Farmacéutica de
Asuntos Regulatorios (SAPRAA), Randburg, Sudáfrica; Sr. Xuanhao Chan, ex Gerente de Proyectos, Federación
Internacional Farmacéutica, La Haya, Países Bajos; Dr. B. Chapart, Pharma Review Manager, Global Development
analítica, Sanofi-Aventis Pharma, Anthony, Francia; Ms Cheah Nuan Ping, director, cosméticos y cigarrillos Testing
Laboratory, División Farmacéutica, Ciencias Aplicadas de grupo, Ciencias de la Salud de la Autoridad, Singapur; Dr. Xu
Chen, Director de la División de Supervisión de Distribución de Medicamentos, Alimentos y Medicamentos de Estado,
Beijing, República Popular de China; Profesor Y. Cherrah, Directeur, Faculté de Médecine et Pharmacie, Rabat,
Marruecos; Dr. YH Choi, Oficial de la Ciencia, Corea Food and Drug Administration, Cheongwon-gun, Chungbuk,
República de Corea; I. ms Clamou, Subgerente de Asuntos Regulatorios científico, técnico y de la Federación Europea
de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas, Bruselas, Bélgica; Dr. M. Cooke, Gerente Senior de Calidad Global,
Operaciones, AstraZeneca, Macclesfield, Cheshire, Inglaterra; Dr. C. Crat, Miembro del Comité de Expertos de Salud de
los Estados Unidos Farmacopea Internacional, Rockville, MD, EE.UU.; Dr Cheshire, Inglaterra; Dr. C. Crat, Miembro del
Comité de Expertos de Salud de los Estados Unidos Farmacopea Internacional, Rockville, MD, EE.UU.; Dr Cheshire,
Inglaterra; Dr. C. Crat, Miembro del Comité de Expertos de Salud de los Estados Unidos Farmacopea Internacional,
Rockville, MD, EE.UU.; Dr
RL Dana, Vicepresidente Senior de Asuntos Regulatorios y parenteral de drogas
55
Formación asociación y el Instituto de Investigación, Parenteral Drug Association, Bethesda, MD,

EE.UU.; Sr. MM Das, Calcuta, India; Dr. J. Daviaud, Farmacéutica Oficial superior de control de calidad,
Unidad de Adquisición de Productos Farmacéuticos, Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la
Tuberculosis y la Malaria, Ginebra, Suiza; Dr. V. Davoust, Calidad y Política Regulatoria, Global CMC,
WW Ciencias Farmacéuticas, Pfizer Global de Investigación y Desarrollo, París, Francia; Profesor T.
Dekker, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial, Universidad del Noroeste, Potchefstroom,
Sudáfrica; Dr. L. De-Moor, GlaxoSmithKline, Bélgica; Dr. J. DiLoreto, Director Ejecutivo, a granel
farmacéuticos Grupo de Trabajo, Washington, DC, EE.UU.; Dr. V. Divecha, Cipla, India; Profesor JB
Dressman, Profesor de Tecnología Farmacéutica, Institut für Technologie Pharmazeutische, Biozentrum,
Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main, Alemania; Dr. AT Ducca, Director Senior de
Asuntos Regulatorios, Asociación de Gestión Sanitaria de distribución, Arlington, VA, EE.UU.; Dr. S.
Durand-Stamatiadis, Director de Información y Comunicación, Industria Mundial de la Automedicación,
Ferney-Voltaire, Francia; El Dr. P. Ellis, Director de la Defensa Externa, Quality Center of Excellence,
GlaxoSmithKline, Brentford, Middlesex, Inglaterra; Dr. A. Falodun, Departamento de Química
Farmacéutica de la Facultad de Farmacia, Universidad de Benin, Benin City, Nigeria; Dr. E. Fefer,
Miembro del Comité de Expertos de Salud de los Estados Unidos Farmacopea Internacional, Rockville,
MD, EE.UU.; Dr. R. Fendt, Jefe Global de Regulación y Cumplimiento GMP Pharma, División de
Productos Químicos Cuidado, BASF, Limburgerhof, Alemania; Sr. A. Ferreira do Nascimento, Agencia
Nacional de Vigilancia, Brasilia, Brasil; Dr. A. Flueckiger, Jefe, Protección de la salud corporativa,
seguridad corporativa, Salud y Protección Ambiental, F. Hoffmann-La Roche, Basilea, Suiza; Dr
GL Francia, vicepresidente, estrategia de calidad, Pfizer Limited y Vicepresidente, IFPMA / RPTS,

Maidenhead, Inglaterra; Dr. Franklin NC, Wuppertal, Alemania; Sr. T. Fujino, Director de Asuntos
Internacionales, Asociación Japonesa de Medicamentos Genéricos, Tokio, Japón; Dr. M. Garvin,
Director Superior, la Ciencia y Asuntos Regulatorios, Investigación y Fabricantes de América,
Washington, DC, EE.UU. Farmacéutica; Dr. F. Giorgi, Investigación y Desarrollo, Gerente de Desarrollo
Analítico, Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite, Pomezia, Italia; Dr. L. Girard, responsable de
asuntos internacionales de la Farmacopea, Novartis Grupo de Calidad, Sistemas y estándares de
calidad, Basilea, Suiza; Dr. N. Goldschmidt, EE.UU.; Dr. E. Gomez, Ridgefield Park, Nueva Jersey,
EE.UU.; Ms J. Gouws, Departamento de Salud, Consejo de Control de Medicamentos, Pretoria,

Sudáfrica; Dr. M. Goverde, QC Experto Microbiología, Novartis Pharma, Basilea, Suiza; Ms
R.Govithavatangaphong, Director de la Oficina de Drogas y Narcóticos del Departamento de Ciencias
Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia; Dr. J. Grande, Manager, Asuntos
Regulatorios, McNeil Consumer Healthcare, Markham, Inglaterra; Dr. A. Gray, Profesor Titular,
Departamento de Terapéutica y Gestión de Medicamentos y Consultor Farmacéutico, Centro para el
Programa de Investigación del Sida en Sudáfrica
56
(CAPRISA), Nelson R Mandela Escuela de Medicina de la Universidad de KwaZulu-Natal, Congella,

Sudáfrica; Dr. M. Guazzaroni Jacobs, Director de Calidad y Política Regulatoria, Pfizer, Nueva York,
NY, EE.UU.; MS-NM Guerrero Rivas, Jefe de la Sección de Control de Calidad, Instituto
Especializado de Análisis, Estafeta Universitaria, Panamá, Panamá; Guilin Pharmaceutical
Company Ltd, Guilin, República Popular de China; Dr. R. Guinet, Agencia francesa de seguridad
sanitaria de los produits de santé, Saint-Denis, Francia; Dr. GT Gunnarsson, Islandia; Profesor R.
Guy, profesor de Ciencias Farmacéuticas, Departamento de Farmacia y Farmacología de la
Universidad de Bath, Bath, Inglaterra; Dr. N. Habib, director general de suministros médicos,
Ministerio de Salud, Omán; Dr. N. Hamilton, Calidad Industrial y Cumplimiento, asuntos industriales,
Sanofi Aventis, West Malling, Kent, Inglaterra; Dr. A. Hawwa, Profesor de Farmacia (medicamentos
en niños), Centro de Biología Médica, Universidad Queen de Belfast, Belfast, Irlanda del Norte; Dr
M. Hayes-Bachmeyer, Gestión de TRIS, Regulatory Affairs técnicas, División Pharmaceuticals, F.
Hoffmann-La Roche, Basilea, Suiza; Dr
GW Heddell, Director de Inspección y Control de la División de Normas, Medicamentos y

productos Sanitarios Agencia Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr D. Hege-Voelksen, Swissmedic,
Berna, Suiza; Dr M. Helling-Borda, Commugny, Suiza; Ms J. Hiep, control de calidad farmacéutico
y Auditor, Adcock Ingram, Bryanston, Sudáfrica; Ms M. Hirschhorn, Jefe de Control de Calidad y
Química Analítica, Comisión para el control de Calidad de Medicamentos, Montevideo, Uruguay;
Profesor J. Hoogmartens, Profesor Emérito, Laboratorium voor Farmaceutische Analizar, Lovaina,
Bélgica; El Dr. K. Hoppu, Director, Centro de Información de Envenenamiento, Hospital Central
Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia; Dr. R. Horder, Consultor, Abbott, Maidencombe,
Inglaterra; Dr
H. Hoseh, Jefe de la Unidad de Registro de la Dirección de Drogas, la Administración de Drogas y

Alimentos de Jordania, Jordania; Dr. Hou Xinping, TÜV SÜD PSB Química y Materiales, Singapur; Dr.
N. Ibrahim, Oficina Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Ministerio de Salud, Universidad
Jalan, Petaling Jaya, Indonesia; Profesor R. Jachowicz, Jefe del Departamento de Tecnología
Farmacéutica y Biofarmacia, Universidad Jagellónica Medical College, Facultad de Farmacia, Cracovia,
Polonia; Dr. R. Jähnke, del Fondo Mundial de la Salud Pharma eV, Frankfurt, Alemania; Dr. M. James,
GlaxoSmithKline, Brentford, Middlesex, Inglaterra; Dr. A. Janssen, Manager, Asuntos Regulatorios,
DMV Fonterra excipientes, Friesland Campina Ingredientes Innovación, Goch, Alemania; El profesor Jin
Shaohong, Jefe de Expertos para los productos farmacéuticos, los Institutos Nacionales para la
Alimentación y Control de Drogas, Beijing, República Popular de China; El Dr. P. Jones, Director de
control analítico, Ciencias Farmacéuticas, Pfizer Global de I + D, Sandwich, Inglaterra; Dr. Y. Juillet,
Francia; Sr. D. Jünemann, Ayudante; Institut für Technologie Pharmazeutische, Biozentrum, Johann
Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt y Main, Alemania; Ms A. Junttonen, Inspector Farmacéutico
Senior, Nacional
57
Agencia de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Dr M. Kaplan, Director, Instituto de Normalización y Control

de Pharmaceuticals, Jerusalén, Israel; Dr. M. Karga- Hinds, Director de Servicio de Medicamentos de
Barbados, Christchurch, Barbados; Dr. AM Kaukonen, Agencia Nacional de Medicamentos, Helsinki,
Finlandia; Dr. T. Kawanishi, Director General Adjunto, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud, Tokio,
Japón; Sra
H. Kavale, Cipla, Mumbai, India; Dr. S. Keitel, Director de la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia
Sanitaria, Estrasburgo, Francia; El Dr. K. Keller, Director y Profesor del Ministerio Federal de Salud, Bonn, Alemania; Dr
M. Keller, Inspector, División de certificados y licencias, Swissmedic, Berna, Suiza; Dr. L. Kerr, Operaciones Científico
Asesor de la Oficina de Laboratorios y Servicios Científicos, Administración de Productos Terapéuticos, Woden, ACT,
Australia; Dr. M. Khan, Director, Centro de Investigación de Ciencias de la Vida federales, Food and Drug Administration
de los Estados Unidos, Silver Spring, MD, EE.UU.; Profesor Kazuko Kimura, Instituto de Medicina, Farmacia y Ciencias
de la Salud, Universidad de Kanazawa, Kanazawa-ciudad, Japón; Ms M. Kira, Consultor, Organizaciones no
Gubernamentales y Relaciones Sección de Industria, Departamento de Relaciones Externas, Organización Mundial de la
Propiedad Intelectual, Ginebra, Suiza; Dr. H. Koszegi-Szalai, Jefe del Departamento de Evaluación de la Calidad y
Control, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Dr. A. Kovacs, Esquema Secretaría, la Inspección
Farmacéutica Cooperación, Ginebra, Suiza; Ms S. Kox, Director Senior de Asuntos Científicos, del Medicamento
Genérico Asociación Europea, Bruselas, Bélgica; El Dr. P. Kozarewicz, Administrador científica, la calidad de los
medicamentos en el sector, Unidad humana pre autorización, la Agencia Europea de Medicamentos, Londres, Inglaterra;
Dr. A. Krauss, Científico Principal, Laboratorio Químico, Therapeutic Goods Administration Laboratorios, Woden, ACT,
Australia; Profesor HG Kristensen, Vedbaek, Dinamarca; Sr. A. Kupferman, Industria Farmacéutico, Estrasburgo,
Francia; Profesor Departamento de Evaluación de la Calidad y Control, Instituto Nacional de Farmacia, Budapest,
Hungría; Dr. A. Kovacs, Esquema Secretaría, la Inspección Farmacéutica Cooperación, Ginebra, Suiza; Ms S. Kox,
Director Senior de Asuntos Científicos, del Medicamento Genérico Asociación Europea, Bruselas, Bélgica; El Dr. P.
Kozarewicz, Administrador científica, la calidad de los medicamentos en el sector, Unidad humana pre autorización, la
Agencia Europea de Medicamentos, Londres, Inglaterra; Dr. A. Krauss, Científico Principal, Laboratorio Químico,
Therapeutic Goods Administration Laboratorios, Woden, ACT, Australia; Profesor HG Kristensen, Vedbaek, Dinamarca; Sr. A. Kupferman,
S. Läer, Institut für Pharmazie und Klinische Pharmakotherapie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf,
Alemania; Dr. J.-M. Legrand, GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre, Bélgica; Dr. A. Lodi, Jefe del
Departamento de Laboratorio, Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria,
Estrasburgo, Francia; Sr. M. Lok, Jefe de la Oficina de la Oficina de Calidad de fabricación, la
Administración de Productos Terapéuticos, Woden, ACT, Australia; Ms baja Min Yong, Director de la
División Farmacéutica, Ciencias Aplicadas Grupo, Ciencias de la Autoridad de Salud, Singapur; Dr. JC
Lyda, Director Senior de Asuntos Regulatorios, parenteral Drogas Asociación Europa, Glienicke, Berlín,
Alemania; Sr. D. Mader, Compliance Auditor, GlaxoSmithKline, Ciudad del Cabo, África del Sur; Dr. F.
Malik, Pakistán; Reverendo JY Martey, Jefe, Servicios de Laboratorio, Laboratorio de Control de
Calidad, la Junta de Drogas y Alimentos, Accra, Ghana; Dr. T. Massa, vicepresidente, Global
Regulatory Ciencias - Química, Fabricación y Control, Bristol-Myers Squibb, EE.UU.; Dr. B. Matthews,
Alcon, Hemel Hempstead, Herts, Inglaterra; Dr. Y. Matthews, Reguladora de Operaciones Ejecutivo,
GE Healthcare, Amersham, dólares,
58
Inglaterra; Dr. J.-L. Mazert, Rueil, Francia; Dr. G. McGurk, inspector Ejecutivo, Consejo Irlandés de Medicamentos,
Dublín, Irlanda; Dr. A. Mechkovski, Moscú, Federación de Rusia; Dr M. Mehmandoust, DEMEB / DEQPh, Agence
française de seguridad sanitaria des Produits de Santé, Saint-Denis, Francia; Dr. D. Mehta, Vigilancia y Gestión de
Riesgos de los Medicamentos, Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr.
JHMcB. Miller, Estrasburgo, Francia; Dr. O. Milling, Medicamentos inspector de la División de Control de Medicamentos,
Agencia Danesa de Medicamentos, Copenhague, Dinamarca; Dr. S. Mills, Pharmaceutical Consultant, Ware, Inglaterra;
Dr J. Mitchell, GlaxoSmithKline, Bélgica; Dr. RH Mocchetto, Jefe de Inspección INAME, ANMAT, CABA, Argentina; Ms
NH Mohd Potri, Asistente Senior, División de Licencias, Centro de Cumplimiento y Licencias Director, GMP y, Oficina
Nacional de Control de Productos Farmacéuticos, Ministerio de Salud de Malasia, Petaling Jaya, Malasia; Dr. JA Molzon,
Director Asociado de Programas Internacionales, Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos, Alimentos
de los EE.UU. Administración de Drogas y, Silver Spring, MD, EE.UU.; Dr. I. Moore, Producto y Gerente de
Aseguramiento de Calidad, Croda Europa, Snaith, Inglaterra; Dr. J. Morénas, Director Adjunto, Departamento de
Inspección y Empresas, Agencia francesa de seguridad sanitaria de los produits de santé, Saint-Denis, Francia; El Dr. K.
Morimoto, Experto, Oficina de Administración de Examen, División de Planificación Revisión, farmacéutica y la Agencia
de Dispositivos Médicos, Tokio, Japón; Dr. O. Morin, Regulación y Asuntos Científicos, Federación Internacional de
Asociaciones de Fabricantes de Productos Farmacéuticos, Ginebra, Suiza; Dr. JM Morris, Consejo Irlandés de
Medicamentos, Dublín, Irlanda; Sr. T. Moser, Galénica, Berna, Suiza; Dr. AE Muhairwe, Secretario Ejecutivo y Secretario,
Autoridad Nacional de Medicamentos, Kampala, Uganda; El Dr. S. Mülbach, Director, Consejero Regulador Senior, Vifor
Pharma, Glattbrugg, Suiza; Ms C. Munyimba- Yeta, Director, Inspección y Licensing, Autoridad Reguladora
Pharmaceutical, Lusaka, Zambia; Dr. E. Narciandi, Jefe del Departamento de Transferencia de Tecnología, Centro de
Ingeniería Genética y Biotecnología, La Habana, Cuba; Dr. R. Neri, Sanofi, Antony, Francia; Dr. E. Nickličková, Inspector,
Instituto Estatal de Control de Drogas, Praga, República Checa; Profesor A. Nicolas, Jefe de Laboratorios y Controles de
Dirección, Agencia francesa de seguridad sanitaria de los produits de santé, Saint-Denis, Francia; Dr. HK Nielsen,
especialista técnico, medicamentos esenciales, Kampala, Uganda; El Dr. S. Mülbach, Director, Consejero Regulador
Senior, Vifor Pharma, Glattbrugg, Suiza; Ms C. Munyimba- Yeta, Director, Inspección y Licensing, Autoridad Reguladora
especialista técnico, medicamentos esenciales, Kampala, Uganda; El Dr. S. Mülbach, Director, Consejero Regulador
Senior, Vifor Pharma, Glattbrugg, Suiza; Ms C. Munyimba- Yeta, Director, Inspección y Licensing, Autoridad Reguladora
especialista técnico, medicamentos esenciales, Autoridad Reguladora farmacéutica, Lusaka, Zambia; Dr. E. Narciandi,
Jefe del Departamento de Transferencia de Tecnología, Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, La Habana,
Cuba; Dr. R. Neri, Sanofi, Antony, Francia; Dr. E. Nickličková, Inspector, Instituto Estatal de Control de Drogas, Praga,
República Checa; Profesor A. Nicolas, Jefe de Laboratorios y Controles de Dirección, Agencia francesa de seguridad
sanitaria de los produits de santé, Saint-Denis, Francia; Dr. HK Nielsen, especialista técnico, medicamentos esenciales,
Autoridad Reguladora farmacéutica, Lusaka, Zambia; Dr. E. Narciandi, Jefe del Departamento de Transferencia de Tecnología, Centro de
59
El Departamento de Aseguramiento, Agencia croata de los medicamentos y dispositivos médicos, Zagreb,

Croacia; Dr. PB Orhii, Director General de la Agencia Nacional para la Administración de Alimentos y
Drogas y Control, Abuja, Nigeria; Dr. N. Orphanos, División de Programas Internacionales, Dirección de
Políticas, Ciencias y Programas Internacionales, Dirección de Productos Terapéuticos, Productos de
Salud y Alimentos, Salud de Canadá, Ottawa, Canadá; Profesor TL Paál, Director General, Instituto
Nacional de Farmacia, Budapest, Hungría; Dr. PR Pabrai, Nueva Delhi, India; Dr
L. Paleshnuik, Tercera Calidad Evaluador, Val-des-Monts, Canadá; Dr. Passek, Ministerio Federal de Salud, Bonn,
Alemania; Dr. DB Patel, Secretario General, Asociación India de Fabricantes de Medicamentos, Mumbai, India; Dr. TF
Perrone, North Andover, MA, EE.UU.; Dr. M. Phadke, Gerente Senior de Investigación Analítica, el IPCA Laboratories,
Mumbai, India; Dr. B. Phillips, Medicamentos y productos Sanitarios Agencia Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr. B.
Pimentel, Consejo de la Industria Química Europea, Bruselas, Bélgica; Dr. M. Pokomela, de Evaluación de
Medicamentos e Investigación, Departamento de Salud, Sudáfrica; Dr. A. Pontén-Engelhardt, Jefe de Gestión de
Estabilidad de Calidad Global, Operaciones, AstraZeneca, Södertälje, Suecia; Ms A. Poompanich, Bangkok, Tailandia;
Dr. R. Prabhu, Departamento de Asuntos Regulatorios, Cipla, India; RP Dr. Prasad, Director del Departamento de
Administración de Medicamentos, Katmandú, Nepal; Ms SJ Putter, Walmer, Port Elizabeth, Sudáfrica; Ms M.-L.
Rabouhans, Chiswick, Londres, Inglaterra; Dr. A. Rajan, Director, Celogen Lifescience y Tecnologías, Mumbai, India;
Sr. TL Rauber, Especialista en Vigilancia de la Salud, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitária Agencia, Brasilia,
Brasil; Sr. N. primas, inspección, ejecución y División de Normas, Medicamentos y productos Sanitarios Agencia
Reguladora, Londres, Inglaterra; Dr. J.-L. Robert, Laboratorio Nacional de Salud, Luxemburgo; Dr. S. Rönninger,
Gerente de Calidad Global, F. Hoffmann-La Roche, Basilea, Suiza; Dr. N. Ruangrittinon, Oficina de Drogas y
Narcóticos del Departamento de Ciencias Médicas, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia; Dr. KA Russo,
vicepresidente, moléculas pequeñas, Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. AP Sam, Merck,
Países Bajos; Dr C. Sánchez, CECMED, La Habana, Cuba; Dr. LM Santos, Enlace Científico - Salud Internacional, La
Farmacopea de Estados Unidos, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. T. Sasaki, farmacéutica y la Agencia de Dispositivos
Médicos, Tokio, Japón; Dr. B. Schmauser, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn, Alemania; Dr. A.
Schuchmann, Brasil; Dr. A. Seiter, Miembro del Comité de Expertos de Salud de los Estados Unidos Farmacopea
Internacional, Rockville, MD, EE.UU.; Ms K. Sempf, Ayudante; Institut für Technologie Pharmazeutische, Biozentrum,
Comité Internacional de la Farmacopea de Estados Unidos de Salud de Expertos, Rockville, MD, EE.UU.; Ms K.
Sempf, Ayudante; Institut für Technologie Pharmazeutische, Biozentrum, Comité Internacional de la Farmacopea de
Estados Unidos de Salud de Expertos, Rockville, MD, EE.UU.; Ms K. Sempf, Ayudante; Institut für Technologie
Pharmazeutische, Biozentrum,
Wolfgang Goethe Johann

Universität, Frankfurt am Main, Alemania; Dr. U. Shah, Formulación Investigador, Cheshire,
Merseyside y Gales del Norte LRN, Medicamentos para Niños Red de Investigación, del Royal
Liverpool niños NHS Trust, Liverpool, Inglaterra; Dr. R. Shaikh, Pakistán; PD Dr. Sheth,
vicepresidente, Internacional
60
Federación Farmacéutica, Nueva Delhi, India; Ms R. Shimonovitch, Ministerio de Salud, Israel; Dr. PG Shrotriya, Ambli,
Ahmedabad, India; Dr. M. Sigonda, Director General, Tanzania Food and Drugs Autoridad, Dar es Salaam, Tanzania; Dr.
GN Singh, Secretario-cum-Científico Director, Gobierno de la India, un laboratorio farmacológico Índico Central,
Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Ghaziabad, India; Dr. S. Singh, Profesor y Jefe del Departamento de Análisis de
Productos Farmacéuticos, Instituto Nacional de Educación e Investigación Farmacéutica, Nagar, Punjab, India; Ms K.
Sinivuo, Investigador Principal y el Secretario, Agencia Nacional de Medicamentos, Helsinki, Finlandia; Dr. L. Slamet,
Director de Control de Drogas, Dirección General de Control de Medicamentos y Alimentos, Jakarta, Indonesia; Sr. D.
Smith, Científico Principal, SSI, Gauteng, Sudáfrica; Dr C. Sokhan, Director Adjunto del Departamento de Drogas y
Alimentos, Phnom Penh, Camboya; Dr. A. Spreitzhofer, edades PharmMed, Viena, Austria; El Dr. K. Srinivas,
Trimulgherry, Secunderabad, India; Dr. Y. Stewart, Regulatory Affairs científico, técnico y de la Federación Europea de
Industrias y Asociaciones Farmacéuticas, Bruselas, Bélgica; Dr. L. Stoppa, Agencia Italiana del Farmaco, Roma, Italia;
Dr. RW Stringham, Director Científico de la Iniciativa Clinton Health Access, Boston, MA, EE.UU.; Dr. N. Sullivan,
Director, Sensapharm, Sunderland, Inglaterra; Sr. Philip Sumner, Pfizer Global Engineering, EE.UU.; Dr. S. Sur, Kiev,
Ucrania; Dr. E. Swanepoel, Jefe de Operaciones, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial, Universidad del
Noroeste, Potchefstroom, Sudáfrica; Profesor M. Sznitowska, Departamento de Tecnología Farmacéutica de la
Universidad Médica de Gdansk, Gdansk, Polonia; Dr D. Teitz, Gerente, Bristol-Myers Squibb Company, New Brunswick,
Nueva Jersey, EE.UU.; Dr. N. Thao, Instituto Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Dr. BB
Thapa, Jefe antidroga de Administrador, Departamento de Administración de Drogas, Ministerio de Salud y Población,
Katmandú, Nepal; Dr. R. Torano, la Farmacopea de expertos técnicos, GlaxoSmithKline, Co Durham, Inglaterra; Ms M.
Treebamroong, Farmacéutico Senior de Calidad y Seguridad de Drogas, Departamento de Ciencias Médicas de la
Oficina de Drogas y Narcóticos, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia; Sr. R. tribu, Holder, ACT, Australia;
Profesor Asociado Trinh Van Lau, Director del Instituto Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Hanoi, Viet
Nam; Profesor Tu Guoshi, Institutos Nacionales de Alimentos y Medicamentos de Control, Ministerio de Salud Pública,
Beijing, República Popular de China; Dr ESTADOS UNIDOS; Dr. N. Thao, Instituto Nacional de Control de Calidad de
Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Dr. BB Thapa, Jefe antidroga de Administrador, Departamento de Administración de
Drogas, Ministerio de Salud y Población, Katmandú, Nepal; Dr. R. Torano, la Farmacopea de expertos técnicos,
GlaxoSmithKline, Co Durham, Inglaterra; Ms M. Treebamroong, Farmacéutico Senior de Calidad y Seguridad de Drogas,
Departamento de Ciencias Médicas de la Oficina de Drogas y Narcóticos, Ministerio de Salud Pública, Nonthaburi,
Tailandia; Sr. R. tribu, Holder, ACT, Australia; Profesor Asociado Trinh Van Lau, Director del Instituto Nacional de Control
de Calidad de Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Profesor Tu Guoshi, Institutos Nacionales de Alimentos y Medicamentos
de Control, Ministerio de Salud Pública, Beijing, República Popular de China; Dr ESTADOS UNIDOS; Dr. N. Thao,
Instituto Nacional de Control de Calidad de Medicamentos, Hanoi, Viet Nam; Dr. BB Thapa, Jefe antidroga de
Administrador, Departamento de Administración de Drogas, Ministerio de Salud y Población, Katmandú, Nepal; Dr. R. Torano, la Farmaco
C. Tuleu, Profesor Titular y Director Adjunto del Departamento de Farmacia y el Centro de
Investigación Pediátrica de Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Londres, Londres,
Inglaterra; Ms E. Uramis, La Habana, Cuba; Dr. ART Utami, Agencia Nacional de Drogas y Alimentos
de control, Jakarta Pusat, Indonesia; La señora M. Vallender, BP Group interino Manager y Servicios
de Laboratorio, Farmacopea Secretaría de la Comisión Británica, Londres, Inglaterra; Sr. M. van
Bruggen, enlace de la UE - Inteligencia Regulatoria, Hoffmann-La Roche, Basilea, Suiza; Sr. F.
Vandendriessche, Merck, Sharp and Dohme Europa, Bruselas, Bélgica; Dr
61
AJ van Zyl, Ciudad del Cabo, África del Sur; Sr. A. Vezali Montai, Especialista en el Reglamento y GMP,
Agencia Nacional de Vigilancia, Brasilia, Brasil; La señora L. Vignoli, Asuntos Regulatorios, farmacéutica
y cosmética, Roquette Cie, Lestren, Francia; Dr. O. del Rosario Villalva Rojas, Director Ejecutivo de
Laboratorios de Control de Calidad, Centro Nacional de Control de Calidad, Instituto Nacional de Salud,
Lima, Perú; Sr. L. Viornery, Agencia francesa de seguridad sanitaria de los produits de santé,
Saint-Denis, Francia; Dr. L. Virgili, EE.UU.; Sr. Wang Ju, Comisionado Adjunto, Dalian Food and Drug
Administration, Dalian, Liaoning, República Popular de China; El profesor Wang Ping, Director Adjunto de
la Comisión de la Farmacopea China, Beijing, República Popular de China; Dr. G. Wang'ang'a, Cabeza,
microbiológicas y de dispositivos médicos unidades, Laboratorio de Control de Calidad Nacional, Nairobi,
Kenia; Dr. A. Ward, Regulatory Affairs, Avecia vacunas, Billingham, Inglaterra; Dr. D. Waters, en
funciones Científico Asesor de Operaciones de la Oficina de Laboratorios y Servicios Científicos,
Administración de Productos Terapéuticos, Australia; Dr. W. Watson, Director Asociado, Asuntos
Regulatorios CMC, Gilead Sciences International, Cambridge, Inglaterra; El Dr. de Webber, Director
General, Industria Mundial de la Automedicación, Ferney-Voltaire, Francia; El profesor W. Wieniawski,
Sociedad Farmacéutica de Polonia, Varsovia, Polonia; Dr. S. Wolfgang, Food and Drug Administration de
los Estados Unidos, Silver Spring, MD, EE.UU.; Sr. E. Wondemagegnehu Biwota, Addis Abeba, Etiopía;
Dr. B. Wright, Director de Grupo, GMP / PIB, Región Nordeste, Medicamentos Inspección, Medicamentos
y productos Sanitarios Agencia Reguladora, York, Inglaterra; Ms X. Wu, Consejero, División de Propiedad
Intelectual, Organización Mundial del Comercio, Ginebra, Suiza; El profesor Yang Zhong-Yuan, Instituto
Municipal de Guangzhou de Control de Drogas, Guangzhou, República Popular de China; Dr. Yi Dang,
Científico, Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville,
MD, EE.UU.; Dr. H. Yusufu, Agencia Nacional para la Administración de Alimentos y Drogas y Control,
Abuja, Nigeria; Dr M. Zahn, Keltern, Alemania; Dr. Hua Zhang, GMP Jefe de Departamento, Centro de
Certificación y Evaluación, Shanghai Food and Drug Administration, Shanghai, República Popular de
China; El profesor Zhong-Yuan Yang, Miembro del Comité de Expertos de Salud de los Estados Unidos
Farmacopea Internacional, Rockville, MD, EE.UU.; Dr. T. Zimmer, CD Seguridad, Calidad y Protección
Ambiental, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania; Dr. N. Zvolinska, Director Adjunto del
Departamento de Productos Farmacéuticos, Estado farmacológico Center, Ministerio de Salud, Kiev,
Ucrania.
62
Anexo 1
Desarrollo de monografías para La Farmacopea

Internacional
El proceso descrito a continuación está diseñado para asegurar una amplia consulta y transparencia durante el
desarrollo de la monografía y que los textos adoptados se ponen a disposición en el momento oportuno.
Suministro de monografías en La Farmacopea Internacional proporciona la dimensión de calidad

de los medicamentos (incluidos en la base de su eficacia y seguridad) en la Organización Mundial de la
Salud (OMS) listas modelo de medicamentos esenciales y en las guías de tratamiento de la OMS.
Grandes programas de la OMS, como el Programa de Precalificación de Medicamentos

(financiado por la Fundación Bill y Melinda Gates y UNITAID) y otros financiados o gestionados por
organizaciones asociadas, como el Fondo de las Naciones Unidas y el Fondo Mundial de Lucha contra el
SIDA, la tuberculosis y la malaria, se basan en gran medida de las especificaciones de calidad de La
Farmacopea Internacional.
63
Proceso: fases en el desarrollo de nuevas monografías
Nota: Un “calendario para el proceso de adopción” que describe la historia del desarrollo de un proyecto de monografía
se incluye en cada documento de trabajo que se hace circular para hacer comentarios.
■ Fase 1: Identificar los productos farmacéuticos específicos para los cuales el control de
calidad (QC) especificaciones necesitan ser desarrollados, tras la confirmación por todos
los que las partes afectadas (incluyendo el Departamento de Medicamentos Esenciales y
Productos Sanitarios, programas específicos de la enfermedad y el Programa de
Precalificación de Medicamentos). Establecer si monografías también necesitan ser
desarrollados para los ingredientes farmacéuticos activos (API) contenidos en los
productos farmacéuticos identificados. Actualizar el plan de trabajo actual en La
Farmacopea Internacional página web.
■ Fase 2: Obtener los datos de contacto de los fabricantes de las API seleccionados y
productos farmacéuticos, en su caso, en colaboración con todas las partes
interesadas.
■ Fase 3: fabricantes de contacto para comunicar las especificaciones de control de calidad y muestras.
■ Fase 4: Identificar y laboratorios de control de calidad de contactos para la colaboración en el

proyecto (el número de laboratorios dependerá de la cantidad de APIs y productos farmacéuticos
han sido identificados en la Fase 1).
■ Fase 5: Haga arreglos con los laboratorios colaboradores para la elaboración de las
especificaciones y la realización de los trabajos de laboratorio necesario.
■ Fase 6: Búsqueda de información sobre las especificaciones de control de calidad disponibles en el
dominio público.
■ Fase 7: Realizar las pruebas de laboratorio, desarrollo y validación, si es necesario, de las
especificaciones de control de calidad.

■ Fase 8: Siga el proceso de consulta Comité de Expertos de la OMS: proyecto de especificaciones

correo al Grupo Especial y especialistas de Expertos, presentarían los proyectos en el sitio web.
■ Fase 9: Contacto colaborar fabricantes para determinar la disponibilidad de las

sustancias respectivas para establecer sustancias químicas de referencia (ICRS),
según sea necesario.
■ Fase 10: Apoyar la organización de acogida de la OMS (Dirección Europea de Calidad del
Medicamento y Asistencia Sanitaria, Consejo de Europa), responsable de la creación de
los SACI.
64
Anexo 1
■ Fase 11: Recopilar y cotejar los comentarios recibidos durante el proceso de

consulta global.
■ Fase 12: Discutir los comentarios recibidos durante el proceso de consulta con los
laboratorios contratados, los centros colaboradores, y, si procede, con la organización de
acogida ICRS; realizar pruebas de laboratorio adicionales para agregar, verificar y / o validar
las especificaciones.
■ Fase 13: Discutir los comentarios recibidos durante el proceso de consulta y los resultados
de las pruebas recibidas como respuesta de los laboratorios colaboradores en una consulta
informal con expertos y especialistas.
■ Fase 14: Recircular el borrador de monografía ampliamente para comentarios.
■ Fase 15: Fases de la repetición 8-15, hasta que el proyecto acordado es adecuada para su adopción.
■ Fase 16: Presentar los proyectos al Comité de Expertos de la OMS en especificaciones

para las preparaciones farmacéuticas (ECSPP) para su eventual adopción. Si no se ha
adoptado Fases repetidas 8-14 veces que sean necesarias. Si se aprueba el proyecto, a la
Fase 17.
■ Fase 17: Incorporar todos los cambios acordados durante el debate previo a la adopción
junto con las correcciones de redacción.
■ Fase 18: Cuando sea necesario, también tener en cuenta de otras observaciones
que pueden ser recibidos debido a comentar plazos de textos recirculados (Fase 12
y posterior) cae poco después de la consulta pertinente o reunión ECSPP.
■ Fase 19: En todos los casos, confirmar el texto modificado por la correspondencia con los expertos
en la materia y / o laboratorio de contrato antes de su puesta a disposición de La Farmacopea
Internacional página web.
■ Fase 20: Hacer “textos finales” disponible en La Farmacopea Internacional sitio web para
proporcionar a los usuarios, tales como asesores de precalificación y fabricantes, con las
especificaciones aprobadas antes de la próxima fecha de publicación.
■ Fase 21: Incluido en La Farmacopea Internacional.
Los “textos definitivos” en la La Farmacopea Internacional sitio web para las monografías
aprobadas en la reunión de octubre de 2011, por ejemplo, están precedidos por el siguiente texto: “Esta
monografía fue aprobado en la cuadragésima sexta reunión del Comité de Expertos de la OMS en
especificaciones para las preparaciones farmacéuticas en octubre de 2011 para su inclusión en La
Farmacopea Internacional ”.
sesenta y cinco
anexo 2
OMS buenas prácticas de manufactura: agua para uso

farmacéutico 1
1. Introducción 68
1.1 Alcance del documento 68
1.2 Antecedentes de los requerimientos de agua y usos 68
1.3 guías aplicables 69
2. Principios generales de los sistemas de agua farmacéuticas 69
3. especificaciones de calidad del agua 70

3.1 General 70
3.2 Agua potable 70
3.3 agua purificada a granel 71
3.4 agua altamente purificada a granel 71
3.5 agua a granel para inyecciones 72
3.6 Otros grados de agua 72
4. La aplicación de tipos específicos de agua para procesos y formas de dosificación 72
5. sistemas de purificación de agua 73

5.1 Consideraciones Generales 73
5.2 La producción de agua de consumo 74
5.3 Producción de agua purificada 76
5.4 Producción de agua altamente purificada 77
5.5 La producción de agua para inyección (s) 77
6. sistemas de distribución de almacenamiento de agua y 78

6.1 General 78
6.2 Los materiales que entran en contacto con los sistemas de agua para uso farmacéutico 78
6.3 sanitización del sistema y el control de la carga biológica 80
6.4 requisitos recipiente de almacenamiento 80
6.5 Requisitos para tuberías de distribución de agua 81
7. consideraciones operativas 83
7.1 Puesta en funcionamiento y puesta en marcha de los sistemas de agua 83
7.2 Calificación 83
7.3 monitorización continua del sistema 85
7.4 El mantenimiento de los sistemas de agua 86
7.5 revisión del sistema 86
8. La inspección de los sistemas de agua 87
Otras lecturas 88
1 El presente documento es una revisión de la OMS buenas prácticas de manufactura: agua para uso farmacéutico, previamente publicados en
la Serie Informes Técnicos, N ° 929, Anexo 3, 2005.
67
1. Introducción
1.1 Alcance del documento

1.1.1 La orientación contenida en este documento está destinado a proporcionar información acerca de las
especificaciones disponibles para el agua para uso farmacéutico (WPU), una guía sobre la que la calidad del
agua a utilizar para aplicaciones específicas, tales como la fabricación de ingredientes farmacéuticos activos
(API) y formas de dosificación y para brindar orientación sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) en relación
con el diseño, la instalación y el funcionamiento de los sistemas de agua farmacéuticos. Aunque el objetivo de
este documento es el agua para aplicaciones farmacéuticas, las guías también pueden ser de interés para otros
usos industriales o particulares donde las especificaciones y prácticas que se pueden aplicar.
Nota: Este documento no cubre el agua para su administración a pacientes en el estado formulado o
el uso de pequeñas cantidades de agua en las farmacias para agravar los medicamentos prescritos de forma
individual.
1.1.2 La guía GMP para WPU contenida en este documento está destinado a ser complementario a las
directrices GMP generales para los productos farmacéuticos publicadas por la OMS ( Comité de Expertos de la
OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. informe de treinta y siete. Ginebra,
Organización Mundial de la Salud, 2003 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 908), Anexo 4).
1.1.3 Este documento hace referencia a las especificaciones disponibles, tales como los poeias farmacológicos y
orientación de la industria para el uso, producción, almacenamiento y distribución del agua en forma a granel. Con
el fin de evitar la confusión no intenta duplicar tal material.
1.1.4 La orientación proporcionada en este documento puede ser utilizado en su totalidad o en parte, según sea
apropiado para la aplicación en cuestión.
1.1.5 Cuando existen puntos sutiles de la diferencia entre especificaciones de la farmacopea, se espera
que el fabricante para decidir qué opción de elegir de acuerdo con la autorización de comercialización
afines presentados a la autoridad reguladora de medicamentos nacionales.
1.2 Antecedentes de los requerimientos de agua y usos

1.2.1 El agua es la sustancia más ampliamente utilizado, materia prima o material de partida en la producción,
procesamiento y formulación de productos farmacéuticos. Tiene propiedades químicas únicas debido a sus
enlaces de polaridad y de hidrógeno. Esto significa que es capaz de disolver, absorber, adsorber o suspender
muchos compuestos diferentes. Estos incluyen contaminantes que pueden representar peligros en sí mismos
o que pueden ser capaces de reaccionar con sustancias de productos destinados, resultando en peligros
para la salud.
68
anexo 2
1.2.2 El control de la calidad del agua a lo largo de los procesos de dis- tribución, incluyendo calidad microbiológica y
química de producción, almacenamiento y, es una preocupación importante. A diferencia de otros ingredientes del
producto y de proceso, el agua por lo general se extrae de un sistema bajo demanda, y no está sujeto a las pruebas y
por lotes o de liberación de lotes antes de su uso. Aseguramiento de la calidad para satisfacer las expectativas de
demanda es, por lo tanto, esencial. Además, ciertas pruebas microbiológicas pueden requerir períodos de incubación y,
por lo tanto, los resultados son propensos a la zaga del uso del agua.
1.2.3 El control de la calidad microbiológica de WPU es una alta prioridad. Algunos tipos de microorganismos pueden
proliferar en los componentes de tratamiento de agua y en los sistemas de almacenamiento y distribución. Es crucial
para minimizar la contami- nación microbiana mediante un diseño adecuado del sistema, la desinfección periódica y
mediante la adopción de medidas procede prever la concesión prevenir la proliferación microbiana.
1.2.4 Se requieren diferentes grados de calidad del agua en función de la vía de administración de los
productos farmacéuticos. Otras fuentes de orientación sobre los diferentes grados de agua se pueden
encontrar en las farmacopeas y documentos relacionados.
1.3 guías aplicables

1.3.1 Además de la orientación específica proporcionada en este documento, la sección de lectura incluye además
algunas publicaciones relevantes que pueden servir como material de referencia adicional en la planificación,
instalación y utilización de sistemas destinados a proporcionar WPU.
2. Principios generales de los sistemas de agua farmacéuticas
2.1 la producción de agua farmacéutica, sistemas de almacenamiento y distribución debe ser diseñado,
instalado, encargado, cualificado y mantenidos para asegurar la producción confiable de agua de calidad
adecuada. Es necesario para validar el proceso de producción de agua para asegurar el agua generada,
almacenados y distribuidos no está más allá de la capacidad diseñada y cumple sus especificaciones.
2.2 T que la capacidad del sistema debe estar diseñado para cumplir con el promedio y la demanda de flujo
máximo de la operación actual. Si es necesario, en función de las demandas previstas para el futuro, el sistema debe
estar diseñado para permitir incrementos en la capacidad o diseñado para permitir la modificación. Todos los
sistemas, independientemente de su tamaño y capacidad, deben tener la recirculación y la rotación apropiada para
asegurar que el sistema está bien controlada química y microbiológicamente.
2.3 T l uso de los sistemas siguientes validación inicial (instalación de calificación (IQ), calificación operacional
(OQ) y calificación de desempeño (PQ)) y después de cualquier departamento de mantenimiento planificado y no
planificado o trabajo de modificación deben ser aprobados por el aseguramiento de la calidad (QA) utilizando el
cambio documentación de control.
69
2.4 W fuentes ater y agua tratada deben ser monitorizados regularmente para químicas, microbiológicas y,
como, la contaminación apropiado endotoxina. El rendimiento de los sistemas de purificación de agua,
almacenamiento y distribución también debe ser monitoreada. Los registros de los resultados del monitoreo,
análisis de tendencias y todas las medidas adoptadas deben ser mantenidas.
2.5 W aquí la desinfección química de los sistemas de agua es parte del programa de control contami-
biocon- un procedimiento validado debe ser seguido a ES- asegurarse de que el proceso de desinfección ha
sido eficaz y que el agente desinfectante se ha eliminado de manera efectiva.
3. Las especificaciones de calidad del agua
3.1 General
3.1.1 Los siguientes requisitos preocupación agua procesados, almacenados y distribuidos en forma a granel. No
cubren la especificación de agua formulada para administración al paciente. Farmacopeas incluyen

especificaciones para ambos tipos a granel y forma de dosificación y de agua.
3.1.2 requisitos de la farmacopea u orientaciones para WPU se describen en las farmacopeas y límites para
diversas impurezas o clases de impurezas nacionales, regionales e internacionales están especificados o
recomendados tampoco. Las empresas que deseen suministrar múltiples mercados deben establecer las
especificaciones que cumplen con los más estrictos requisitos de cada una de las farmacopeas pertinentes.
Del mismo modo, los requisitos u orientaciones se dan en las farmacopeas de la calidad
microbiológica del agua.
3.2 Agua potable

3.2.1 Del agua potable debe ser suministrado bajo presión positiva continua en un sistema de tuberías libre de cualquier
defecto que podrían conducir a la contaminación de cualquier producto.
3.2.2 Del agua potable es sin modificar excepto para el tratamiento limitado del agua derivada de una fuente
natural o almacenado. Ejemplos de fuentes naturales incluyen manantiales, pozos, ríos, lagos y el mar. La
condición de la fuente de agua dictará el tratamiento necesario para que sea seguro para el consumo
humano (bebida- ing). El tratamiento típico incluye desalinización, ablandamiento, la eliminación de iones
específicos, la reducción de partículas y tratamiento antimicrobiano.
3.2.3 Es común que el agua de bebida que se deriva de un suministro de agua pública que puede ser una
combinación de más de una de las fuentes naturales mencionados anteriormente. También se puede suministrar ya sea
desde una fuente fuera del sitio, por ejemplo, una municipalidad, o la calidad apropiada puede conseguirse en el sitio a
través del procesamiento apropiado.
70
anexo 2
3.2.4 También es común que las organizaciones de suministro de agua pública para llevar a cabo las pruebas y
garantizan que el agua potable suministrada es de calidad potable. Este ing Test- se lleva a cabo normalmente en el
agua de la fuente de agua.
3.2.5 Es la responsabilidad del fabricante de productos farmacéuticos para asegurar que el agua de la fuente
de suministro del sistema de tratamiento de agua purificada (PW) cumple con los requisitos de agua de consumo
adecuados. Puede haber situaciones donde se utiliza primero el sistema de tratamiento de agua para lograr una
calidad de agua potable y sub- agua sequently purificado. En estas situaciones, el punto en el que se consigue la
calidad del agua de bebida debe ser identificado y probado.
3.2.6 la calidad del agua potable está cubierto por las líneas directrices del agua potable de la OMS, las
normas de la Organización Internacional de Normalización (ISO) y otros organismos regionales y
nacionales. El agua potable debe cumplir con las normas pertinentes establecidas por la autoridad
competente.
3.2.7 Si el agua de bebida se utiliza directamente en ciertas etapas de la fabricación farmacéutica o es el agua
de alimentación para la producción de calidades más altas de WPU, a continuación, la prueba debería llevarse a
cabo periódicamente por el sitio del usuario agua para confir- que la calidad cumple con los estándares requerida
para el agua potable.
3.3 agua purificada a granel

3.3.1 agua purificada a granel (BPW) debe ser preparado a partir de una fuente de agua potable como una
calidad mínima de alimentación de agua. Se debe satisfacer las especificaciones de la farmacopea relevantes
para la pureza química y microbiológica con medidas adecuadas y límites de alerta. También debe protegerse
de la recontaminación y la proliferación microbiana. BPW se puede preparar mediante una combinación de
ósmosis inversa (RO) RO / electro-desionización (EDI) y de compresión de vapor (VC). Los niveles de alerta
para el sistema de agua deben determinarse a partir del conocimiento del sistema y no se especifican en las
farmacopeas.
3.4 agua altamente purificada a granel

3.4.1 Granel altamente agua purificada (BHPW) debe ser preparado a partir de agua de consumo como una calidad
mínima de alimentación de agua. BHPW es una especificación única para que el agua que se encuentra sólo en el Farmacopea
Europea. Este grado de agua debe cumplir con el mismo nivel de calidad como agua para inyectables (WFI),
incluyendo el límite para las endotoxinas, pero el proceso de tratamiento de agua utilizada puede ser diferente. los
métodos de producción actuales incluyen, por ejemplo, de doble paso RO acoplados con otras técnicas adecuadas
tales como ultrafiltración y desionización.
BHPW se puede preparar mediante una combinación de diferentes métodos tales como la RO, la
ultrafiltración y la desionización.
71
3.4.2 BHPW también debe protegerse de la recontaminación y la proliferación microbiana.
3.4.3 BHPW y WFI tienen requisitos microbiológicos idénticas.
3.5 agua a granel para inyecciones

3.5.1 agua a granel para inyecciones (BWFI) debe prepararse a partir de agua de bebida (por lo general con un
tratamiento adicional) o agua purificada como agua un mínimo calidad Feed-. BWFI no es agua estéril y no es una
forma de dosificación final. Se trata de un producto a granel intermedio y adecuado para ser utilizado como
ingrediente durante la formulación. BWFI es la más alta calidad de WPU farmacopea.
3.5.2 Ciertos farmacopeas establecen restricciones sobre las técnicas ficación puri- permitidos como
parte de la especificación de la BWFI. La Farmacopea Internacional y el Farmacopea Europea, por
ejemplo, permitir que sólo distil- lación como la etapa de purificación final.
3.5.3 BWFI debe satisfacer las especificaciones de la farmacopea relevantes para cal químicamente y pureza
microbiológica (incluyendo endotoxina) con acción apropiada y límites de alerta.
3.5.4 BWFI también debe protegerse de la recontaminación y la proliferación microbiana.
3.6 Otros grados de agua

3.6.1 Cuando un proceso específico requiere un grado de no farmacopea especial de agua, su especificación
debe ser documentado en el sistema de calidad de la empresa. Como mínimo, debe cumplir los requisitos de
la farmacopea relativas al grado de WPU requerida para el tipo de forma de dosificación o etapa del
procedimiento.
4. Aplicación de tipos específicos de agua para

procesos y formas de dosificación
4.1 autoridades que otorgan licencias Producto especifican el grado mínimo de WPU que debe ser usado
durante la fabricación de las formas de dosificación diferentes o para diferentes etapas de lavado, la
preparación, síntesis, fabricación o formulación.
4.2 T él grado de agua utilizada debe tener en cuenta la naturaleza y el uso previsto del
producto intermedio o acabado y la etapa en el proceso de fabricación en el que se utiliza el
agua.
4.3 segundo HPW se puede utilizar en la preparación de productos cuando el agua de alta calidad (es
decir, muy bajo en microorganismos y endotoxinas) es necesaria, pero la
72
anexo 2
etapa de proceso o de requisitos del producto no incluye la restricción sobre el método de producción
definido en algunas de las monografías de la farmacopea para BWFI.
4.4 segundo WFI se debe utilizar en la fabricación de productos inyectables para disolver o diluir
las sustancias o preparados durante la fabricación de parenterales, y para la fabricación de agua estéril
para la preparación de inyecciones. BWFI también se debe utilizar para el enjuague final después de la
limpieza de equipos y componentes que entran en contacto con productos inyectables, así como para el
enjuague final en un proceso de lavado en la que no se aplica ningún proceso depyrogenization térmica
o química posterior.
4.5 Cuando el vapor entra en contacto con un producto inyectable, en su recipiente final o con un equipo
para la preparación de productos inyectables, debe ajustarse a las especificaciones para BWFI cuando
condensada.
5. Los sistemas de purificación de agua
5.1 Consideraciones Generales

5.1.1 Las especificaciones para WPU encontrados en compendios (por ejemplo farmacopeas) no definen los
métodos de purificación de agua permisibles aparte de para BWFI (consulte la sección 3.5).
5.1.2 El método de purificación de agua elegido o secuencia de etapas de purificación deben ser apropiadas para
la aplicación en cuestión. Lo siguiente debe ser examinada de con- la hora de seleccionar el método de
tratamiento de agua:
- la especificación final la calidad del agua;
- la cantidad de agua requerida por el usuario;
- la calidad del agua de alimentación disponible y la variación con el tiempo (los cambios
estacionales);
- la disponibilidad de instalaciones de soporte adecuados para la conexión del sistema (agua cruda,
electricidad, vapor de calefacción, agua fría, aire comprimido, sistema de alcantarillado, aire de
escape);
- la estrategia de higienización;
- la disponibilidad de equipos de tratamiento de agua en el mercado;
- la fiabilidad y la robustez de los equipos de tratamiento de agua en funcionamiento;
- el rendimiento o la eficiencia del sistema de purificación;
- la capacidad de soportar adecuadamente y mantener el equipo de purificación

de agua;
73
- la continuidad del uso operativo teniendo en cuenta las horas / día, días / año y el tiempo de
inactividad planificado;
- los costes del ciclo de vida total (incluyendo capital y de mantenimiento operacional).
5.1.3 Las especificaciones para los sistemas de equipos de purificación de agua, almacenamiento y
distribución deben tener en cuenta lo siguiente:
- la ubicación de la sala de máquinas;
- extremos de temperatura que el sistema se encontrará;

- el riesgo de contaminación de los lixiviados de los materiales de contacto;
- el impacto adverso de materiales en contacto con adsorbentes;
- diseño higiénico o sanitario, cuando sea necesario;
- resistencia a la corrosión;
- la ausencia de fugas;
- una configuración del sistema para evitar la proliferación de organismos microbiológicos;
- tolerancia a los agentes de limpieza y desinfección (térmica y / o química);
- la estrategia de higienización;
- los requisitos de capacidad y de salida del sistema;
- la provisión de todos los puntos de instrumentos, de prueba y de muestreo necesarias para

permitir que todos los parámetros relevantes de calidad crítico del sistema completo para ser
monitorizados.
5.1.4 El diseño, la configuración y el diseño de los sistemas de equipo de purificación de agua,

almacenamiento y distribución también deben tener en cuenta las siguientes consideraciones físicas:
- capacidad de recoger muestras;

- el espacio disponible para la instalación;
- cargas estructurales en edificios;
- la provisión de un acceso adecuado para el mantenimiento;
- la capacidad de manejar con seguridad de regeneración y de desinfección químicos.
5.2 La producción de agua de consumo

5.2.1 Del agua potable se deriva de una fuente de agua cruda, tales como un pozo, río o depósito. No hay
métodos prescritos para el tratamiento de agua en bruto para producir agua potable a partir de una fuente
específica de agua cruda.
74
anexo 2
5.2.2 procesos típicos empleados en una planta de usuario o por una autoridad de suministro de agua incluyen:
- desalinización;
- filtración;
- reblandecimiento;
- desinfección o higienización (por ejemplo, hipoclorito sódico (cloro) de

inyección);
- hierro de extracción (ferroso);
- precipitación;
- reducción de la concentración de materiales inorgánicos y / o orgánicos específicos.
5.2.3 La calidad del agua potable debe controlarse de forma rutinaria para dar cuenta de los cambios ambientales,
estacionales o de suministro que tienen un impacto en la calidad del agua de origen.
5.2.4 Las pruebas adicionales debe considerarse si hay algún cambio en la fuente de agua procesar, técnicas
de tratamiento o configuración del sistema.
5.2.5 opinión tendencia puede ser utilizado para identificar cambios. Si la calidad del agua potable cambia
significativamente, pero todavía está dentro de las especificaciones, el uso directo de esta agua como un WPU, o como
el agua de alimentación a las etapas de tratamiento de aguas abajo, debe ser revisado y el resultado de la revisión
documentada.
5.2.6 Cuando el agua potable se deriva de un sistema de “en-casa” para el tratamiento de agua sin tratar, los
pasos de tratamiento de agua utilizados y la configuración del sistema deben ser documentados. Los cambios en
el sistema o a su funcionamiento no debe hacerse hasta que la revisión se ha completado y el cambio aprobado
por el departamento de control de calidad de acuerdo con los procedimientos de control de cambios.
5.2.7 Cuando el agua de bebida se almacena y se distribuye por el usuario, los sistemas de almacenamiento no deben
permitir que la degradación de la calidad del agua antes de su uso. Después de cualquiera de tales almacenamiento, las
pruebas deben llevarse a cabo de forma rutinaria de acuerdo con un método definido. Donde se almacena el agua, el
diseño y el funcionamiento del sistema deben garantizar un volumen de negocios o de recirculación del agua
almacenada suficiente para evitar el estancamiento.
5.2.8 El sistema de agua potable por lo general se considera que es un “sistema de impacto indirecto” y no
necesita ser calificado.
5.2.9 El agua potable se compra a granel y se transportan al usuario por medio de cisternas tiene problemas y riesgos
adicionales que no están asociados con el agua potable suministrada por tubería. evaluación de proveedores y las
actividades de certificación autorizados, incluyendo la confirmación de la aceptabilidad del vehículo de suministro,
deben llevarse a cabo de una manera similar a la utilizada para cualquier otro material de partida.
75
5.2.10 Equipos y sistemas utilizados para producir agua potable debe ser capaz de drenar y desinfectados. Los tanques
de almacenamiento deben estar cerradas con orificios de ventilación adecuadamente protegidas, y deben permitir la
inspección visual y por ser drenado y desinfectado. Las tuberías de distribución debe ser capaz de ser drenado o
enrojecida y desinfectado.
5.2.11 Especial cuidado se debe tomar para controlar la contaminación microbiológica de los filtros de arena,
lechos de carbón y ablandadores de agua. Una vez que los microorganismos han infectado un sistema, la
contaminación puede formar rápidamente biofilms y extendido por todo el sistema. Las técnicas para controlar la
contaminación, tales como enrojecimiento Back, química y / o desinfección térmica y la regeneración frecuente
deben ser considerados como apropiado.
5.3 Producción de agua purificada

5.3.1 Cualquier técnica de purificación cualificado apropiado o secuencia de técnicas se pueden utilizar para
preparar agua purificada (PW). PW se produce comúnmente mediante intercambio iónico, RO, ultrafiltración y / o
procesos de electro-desionización y destilación.
5.3.2 Lo siguiente debe ser considerada cuando la configuración de un sistema de purificación de agua o la
definición de especificaciones de requisitos del usuario (URS):
- la calidad del agua de alimentación y su variación en las estaciones;
- la cantidad de agua requerida por el usuario;
- la especificación de la calidad del agua requerida;
- la secuencia de etapas de purificación requeridos;
- el consumo de energía;
- el grado de tratamiento previo requerido para proteger las etapas finales de purificación;
- la optimización del rendimiento, incluyendo el rendimiento y la eficiencia de la unidad de pasos de

procesos de tratamiento;
- apropiadamente situado puntos de muestreo diseñados de tal manera que se evite la

contaminación potencial;
-
pasos de proceso unidad deben estar provistos de instrumentación apropiada para

medir parámetros tales como el flujo, la presión, la temperatura, conductividad, pH y
carbono orgánico total.
5.3.3 sistemas Ambient-temperatura, tales como intercambio iónico, RO y la ultrafiltración son especialmente
susceptibles a la contaminación microbiológica, particularmente cuando equipo es estática durante los períodos de
no o bajo demanda de agua. Es esencial tener en cuenta los mecanismos de control microbiológico e higienización.
El método para la desinfección de cada etapa de purificación necesita ser definida y debe incluir la
verificación de la eliminación de cualquier agente utilizado. No debe existir evidencia documentada de su eficacia.
76
anexo 2
5.3.4 Lo siguiente debe ser considerado:
- mantenimiento del caudal mínimo a través del sistema de generación de agua se

recomienda en todo momento;
- el control de temperatura en el sistema de intercambiador de calor o refrigeración de planta- para

reducir el riesgo de crecimiento microbiano (valor de orientación <25 ° C);
- provisión de desinfección por ultravioleta;
- selección de los componentes de tratamiento de agua que periódicamente se pueden desinfectar

térmicamente;
- de aplicación de la desinfección química (incluyendo agentes tales como ozono, peróxido

de hidrógeno y / o ácido peracético);
- desinfección térmica a> 65 ° C.
5.4 Producción de agua altamente purificada

5.4.1 Altamente agua purificada (HPW) se puede producir por doble paso de ósmosis junto con
ultrafiltración o por cualquier otra técnica de purificación cualificado apropiado o secuencia de
técnicas inversa.
5.4.2 La orientación proporcionada en la sección 5.3 para PW es igualmente aplicable a HPW.
5.5 La producción de agua para inyección (s)

5.5.1 Algunos farmacopeas prescriben o limitan la etapa de purificación final de agua permitida en
la producción de BWFI. La destilación es la técnica preferida; se considera una técnica más
robusto basado en cambio de fase, y en algunos casos, la operación de alta temperatura del
equipo de proceso.
5.5.2 Lo siguiente debe ser considerada en el diseño de un sistema de purificación de agua y la definición de
URS:
- la calidad del agua de alimentación;
- la especificación de la calidad del agua requerida;
- la cantidad de agua;
- el tamaño óptimo del generador o generadores con control variable para evitar el exceso de inicio
frecuentes / parada de la bicicleta;
- blow-down funciones y volcado;

- enfriamiento de ventilación para evitar la entrada de contaminación.
5.5.3 La guía de configuración del sistema proporcionado en la sección 5.3 para PW es igualmente aplicable a
agua para inyección.
77
6. Los sistemas de almacenamiento y distribución de agua
6.1 En esta sección se aplica a los sistemas WPU para PW, BHPW y BWFI. El almacenamiento y distribución de
agua deben trabajar en conjunto con la planta de purificación para asegurar la entrega de agua de calidad
constante a los puntos de usuario, y para asegurar un funcionamiento óptimo del equipo de purificación de agua.
6.1 General
6.1.1 El sistema de almacenamiento y distribución debe ser considerada como una parte clave de todo el sistema y
debe ser diseñado para ser completamente integrado con los componentes de purificación de agua del sistema.
6.1.2 Una vez que el agua ha sido purificada usando un método apropiado que o bien se puede utilizar
directamente o, más frecuentemente, se alimenta a un recipiente de almacenamiento para su posterior
distribución a los puntos de uso. El texto siguiente describe los requisitos para los sistemas de almacenamiento
y distribución y punto de uso (POU).
6.1.3 El sistema de almacenamiento y distribución debe configurarse para impedir la proliferación

microbiana y la recontaminación del agua (PW, BHPW, BWFI) después del tratamiento. Debe ser sometido
a una combinación de monitoreo en línea y fuera de línea para asegurar que la especificación adecuada
del agua se mantiene.
6.2 Los materiales que entran en contacto con los sistemas de

agua para uso farmacéutico
6.2.1 Esta sección aplica a equipos de generación para PW, BHPW y BWFI y los sistemas de
almacenamiento y distribución asociados.
6.2.2 Los materiales que entran en contacto con WPU, incluyendo tuberías, válvulas y accesorios, juntas,
diafragmas y los instrumentos, deben ser seleccionados para satisfacer los siguientes objetivos.
■ Compatibilidad. la compatibilidad y la idoneidad de los materiales debe abarcar la gama

completa de su temperatura de trabajo y los productos químicos potenciales que entrará en
contacto con el sistema en reposo, durante el funcionamiento y durante la desinfección.
■ Prevención de la lixiviación. Todos los materiales que entran en contacto con WPU deben ser
no lixiviación en el intervalo de temperaturas de trabajo y de desinfección del sistema.
■ Resistencia a la corrosión. PW, BHPW y BWFI son altamente corrosivos. Para evitar el fallo
del sistema y la contaminación del agua, los materiales seleccionados deben ser apropiados, el método
de unión debe ser cuidadosamente controlada y todos los accesorios y componentes debe ser
compatible con la tubería
78
anexo 2
usado. Apropiados plásticos especificación sanitaria y materiales de acero inoxidable son aceptables para
sistemas WPU.
Cuando se usa el acero inoxidable que debería ser al menos de grado 316. En 316L general o se utiliza un
grado superior de acero inoxidable.
El sistema debe ser pasivado después de la instalación inicial o después de la modificación
significativa. Cuando se lleva a cabo de pasivación acelerado el sistema debe ser limpiado a fondo primero y
el proceso de pasivación debe llevarse a cabo de acuerdo con un procedimiento documentado claramente
definido.
■ acabado interior liso. Una vez que el agua ha sido purificada es susceptible a la contaminación
microbiológica y el sistema está sujeto a la formación de biofilms cuando se emplean
almacenamiento y la distribución de frío. superficies internas lisas ayudan a evitar la rugosidad y
grietas dentro del sistema WPU. Las grietas pueden ser la fuente de contaminación debido a la
posible acumulación de microorganismos y la formación de biopelículas. Las grietas son también
con frecuencia los sitios donde la corrosión puede comenzar. El acabado de material interno
debe tener una rugosidad superficial media aritmética de no mayor que 0,8 micrómetros (Ra).
Cuando se usa acero inoxidable, se pueden emplear técnicas mecánicas y electro-pulido.
Electro-pulido mejora la resistencia del material de acero inoxidable a la corrosión de la
superficie.
■ Unión. Los materiales del sistema seleccionado debe ser fácilmente unidos por soldadura de una
manera controlada. El control del proceso debe incluir, como mínimo, la calificación del operador, la
documentación de la soldadora set-up, sesión de trabajo de prueba piezas (cupones), los registros de
todas las soldaduras y la inspección visual de una proporción definida de soldaduras, por ejemplo
100% soldaduras de mano, 10% soldaduras automáticas.
■ Diseño de bridas, uniones y válvulas. Cuando se utilizan bridas, uniones o válvulas deben
ser de un diseño higiénico o sanitario. controles apropiados deben llevarse a cabo para
asegurar que los sellos y diafragmas correctos se utilizan y que están equipados y
debidamente apretados. Las conexiones roscadas deben ser evitados.
■ Documentación. Todos los componentes del sistema deben estar completamente documentadas y ser
soportadas por originales o copias certificadas de certificados de materiales.
■ Materiales. Los materiales adecuados que pueden ser considerados para elementos sanitarios
del sistema incluyen 316L (bajo en carbono) de acero, polipropileno, polivinilideno-difluoruro y
perfluoroalcoxi inoxidable. La elección del material debe tener en cuenta el método de
desinfección previsto. Otros materiales tales como no plastificado cloruro de polivinilo (PVC) se
pueden utilizar para el equipo de tratamiento diseñado para el agua menos pura tales como
intercambiadores de iones y suavizantes.
79
Ninguno de los materiales que entran en contacto con WPU debe contener productos químicos que
serán extraídos por el agua. Plastics deben ser no tóxicos y deben ser compatibles con todos los productos
químicos utilizados. Deben ser fabricados a partir de materiales que deberían al menos cumplir con los estándares
mínimos de calidad alimentaria. Sus características químicas y biológicas deben cumplir con todas las
especificaciones o recomendaciones pertinentes de la farmacopea.
Se deben tomar precauciones para definir los límites operacionales para áreas en las que la circulación del
agua se reduce y el flujo turbulento no se puede lograr. volúmenes mínimos de velocidad de flujo y de cambio deben
ser definidas.
6.3 sanitización del sistema y el control de la carga biológica

6.3.1 sistemas de equipos de tratamiento de aguas, almacenamiento y distribución utilizados para BPW,
BHPW y BWFI deben estar provistos de características para controlar la proliferación de organismos
microbiológicos durante el uso normal, así como las técnicas para desinfectar el sistema después de la
intervención para el mantenimiento o modificación. Las técnicas empleadas deben ser consideradas
durante el diseño del sistema y deben tener en cuenta la interdependencia entre los materiales y las
técnicas de desinfección.
6.3.2 Los sistemas que operan y se mantienen a temperaturas elevadas (por ejemplo> 65) son
generalmente menos susceptible a la contaminación microbiológica de los sistemas que se
mantienen a temperaturas más bajas. Cuando se requieren temperaturas más bajas debido a los
procesos de tratamiento de agua empleadas o los requisitos de temperatura para el agua en uso, se
deben tomar precauciones especiales para evitar la entrada y la proliferación de contaminantes
microbiológicos (véase la sección 6.4.3 para guía).
6.4 requisitos recipiente de almacenamiento

6.4.1 General
6.4.1.1 El recipiente de almacenamiento de agua que se utiliza en un sistema sirve para una serie de funciones
importantes. El diseño y el tamaño de la embarcación deben tener en cuenta lo siguiente.

6.4.2 Capacidad
6.4.2.1 La capacidad del recipiente de almacenamiento debe ser determinada sobre la base de los siguientes
requisitos:
■ Es necesario proporcionar una capacidad de amortiguación entre la tasa de generación de estado

estacionario del equipo de tratamiento de agua y la demanda simultánea potencialmente variable a
partir de puntos de usuario.
■ El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de funcionar de forma continua durante
períodos significativos para evitar las ineficiencias y
80
anexo 2
cargas de la máquina que se producen cuando los ciclos de encendido y apagado de equipos con
demasiada frecuencia.
■ La capacidad debe ser suficiente para proporcionar capacidad de reserva a corto plazo en el caso
de fallo de los equipos de tratamiento de agua o la incapacidad de producir agua debido a un ciclo
de desinfección o regeneración. Al determinar el tamaño de dicha capacidad de reserva, debe
considerarse la posibilidad de proporcionar suficiente agua para completar un lote de proceso,
sesión de trabajo, la rotación del depósito por recirculación para reducir al mínimo el
estancamiento, u otro período lógico de la demanda.
6.4.3 consideraciones de control de contaminación
6.4.3.1 Lo siguiente debe ser tenido en cuenta para el control eficaz de la contaminación:
■ El espacio de cabeza en el recipiente de almacenamiento es un área de riesgo, donde las gotitas de

agua y el aire pueden entrar en contacto a temperaturas que favorecen la proliferación de organismos
microbiológicos. El uso de dispositivos de pulverización de bolas o el distribuidor debe ser considerado
en estos sistemas para humedecer las superficies durante el funcionamiento normal, química y / o la
desinfección térmica.
■ Las boquillas dentro de los recipientes de almacenamiento deben configurarse para evitar zonas
muertas en donde la contaminación microbiológica se podría albergaba.
■ Vent filtros están montados en los recipientes de almacenamiento para permitir que el nivel interno de
líquido a fluctuar. Los filtros deben ser bacterias remanentes, hidrófobos e idealmente deben ser
configurada para permitir que en las pruebas in situ de integridad. las pruebas fuera de línea también es
aceptable. El uso de filtros de ventilación con calefacción debe ser considerado para almacenamiento
en caliente continua o sistemas que utilizan la desinfección de calor periódica para evitar la
condensación dentro de la matriz de filtro que podría conducir a un filtrado bloqueo y al crecimiento
microbiano que podría contaminar los recipientes de almacenamiento.
■ Cuando las válvulas de alivio de presión y discos de ruptura se proporcionan en los recipientes de
almacenamiento para protegerlos de la desnutrición y la sobrepresurización, estos dispositivos deben
ser de un diseño sanitario. Los discos de ruptura deben ser provistas de indicadores de ruptura
externos para asegurar que la pérdida de la integridad del sistema se detecta.
6.5 Requisitos para tuberías de distribución de agua

6.5.1 General
6.5.1.1 La distribución de BPW, BHPW y BWFI debe llevarse a cabo usando un bucle de tuberías de
circulación continua. Proliferación de contaminantes dentro de
81
el bucle de depósito y distribución de almacenamiento debe ser controlada. Buena justificación para el uso de un sistema
de una manera no recirculante debe ser proporcionada.
6.5.1.2 La filtración no debe generalmente ser utilizado en los bucles de distribución o al quitar puntos fuera de usuario
para controlar biocontaminación. Tales filtros son propensos a ocultar contaminación del sistema.
6.5.2 intercambiadores de control de temperatura y de calor
6.5.2.1 Cuando los intercambiadores de calor se emplean para calor o WPU fresco dentro de un sistema, se
deben tomar precauciones para evitar el calentamiento o la utilidad de refrigeración contaminen el agua.
deben ser considerados Los tipos más seguros de intercambiadores de calor de la placa de tubo doble o
doble placa y bastidor o tubo y la configuración shell. Cuando no se utilicen estos tipos, un enfoque
alternativo por lo que la utilidad se mantiene y se controla a una presión inferior a la WPU puede ser
considerado. El último enfoque generalmente no se adoptó en los sistemas BWFI.
6.5.2.2 Cuando se usan intercambiadores de calor deben estar dispuestos en circulación continuamente
bucles o bucles parciales del sistema para evitar el agua estática inaceptable en los sistemas.
6.5.2.3 Cuando la temperatura se reduce para los propósitos de procesamiento de la reducción debe ocurrir
durante el tiempo mínimo necesario. Los ciclos de enfriamiento y su dura- ción deben ser probados satisfactoria
durante la calificación del sistema.
6.5.3 bombas de circulación
6.5.3.1 Las bombas de circulación deben ser de un diseño sanitario con sellos apropiados que impiden
la contaminación del sistema. Donde se proporcionan bombas de reserva, deben ser configurados o
lograron evitar zonas muertas atrapadas dentro del sistema.
Se debe considerar a la prevención de la contaminación en los sistemas donde se utilizan sistemas de

bombeo en paralelo, especialmente si hay agua estancada cuando no se está utilizando una de las bombas.
6.5.4 técnicas de control Biocontaminación
6.5.4.1 sistemas de purificación de agua deben ser desinfectados utilizando procedimientos de desinfección químicos
o térmicos como apropiado (producción y distribución). La dure y condiciones utilizadas (tales como tiempos y
temperaturas) procedi- deben ser adecuados.
6.5.4.2 Las siguientes técnicas de control pueden ser utilizados solos o, más comúnmente en combinación:
■ mantenimiento de la circulación de flujo turbulento continuo dentro de los sistemas

de distribución de agua reduce la propensión a la formación de biofilms;
82
anexo 2
■ el diseño del sistema debe garantizar la longitud más corta posible de tuberías;
■ para los sistemas de la temperatura ambiente, la tubería debe ser aislado de tuberías calientes
adyacentes;
■ tramos muertos en las tuberías deben reducirse al mínimo a través de un diseño adecuado, y como
una guía no deben exceder significativamente tres veces el diámetro de la rama medida desde la pared
de la tubería ID a la línea central de la válvula en el punto de uso en donde existe un potencial
significativo estancamiento;
■ medidores de presión deben ser separados desde el sistema por las membranas;
■ válvulas patrón higiénicas de diafragma deben utilizarse;
■ tuberías para sistemas de vapor-desinfectados se inclinaba y totalmente drenable;
■ el crecimiento de microorganismos puede ser inhibida por:
- fuentes de radiación ultravioleta en las tuberías;
- mantener el sistema calentado (mayor de 65 ° C);

- desinfectar el sistema periódicamente usando agua caliente (temperatura de orientación>
70 ° C);
- desinfectar el sistema periódicamente utilizando sobrecalentado agua caliente o vapor limpio;
- la desinfección química de rutina usando ozono u otros agentes químicos adecuados.

Cuando se utiliza la desinfección química, es esencial demostrar que el agente se ha
eliminado antes de usar el agua. El ozono se puede quitar con eficacia mediante el uso
de radiación ultravioleta.
7. Consideraciones operativas
7.1 Puesta en funcionamiento y puesta en marcha de los sistemas de agua

7.1.1 Planificada, bien definido, exitoso y bien documentado de puesta en marcha y la calificación es un
precursor esencial para la validación exitosa de los sistemas de agua.
7.1.2 El trabajo debe incluir la puesta en marcha de ponerse a trabajar, la configuración del sistema, los controles, la
sintonización del bucle y registro de todos los parámetros de rendimiento del sistema. Si se pretende utilizar o hacer
referencia a los datos de puesta en marcha en el trabajo de validación entonces la calidad de los trabajos de puesta en
marcha y los datos asociados y documentación deben ser proporcionales a los requisitos del plan de validación.
7.2 Calificación
7.2.1 sistemas WPU, BPW, BHPW y BWFI están considerados como impacto directo, los sistemas
críticos de calidad que deben ser calificados. la cualificación
83
debe seguir la convención de validación de revisión del diseño o calificación de diseño (DQ), IQ, OQ,
PQ y.
7.2.2 Esta orientación no define los requisitos de la norma para la calificación convencional etapas de
DQ, IQ y OQ, sino que se concentra en el enfoque particular, PQ que se debe utilizar para los sistemas
WPU para demostrar su rendimiento consistente y confiable. Un enfoque de tres fases debe ser
utilizado para satisfacer el objetivo de probar la fiabilidad y robustez del sistema en el servicio durante
un período prolongado.
Las pruebas en la fuente de agua deben ser incluidas dentro del programa de validación y
continuaron como parte de la vigilancia rutinaria. El agua de la fuente debe cumplir los requisitos para el
agua potable y cualquier especificación interna.
Fase 1. Muestra diaria o monitorear continuamente la entrada de agua de alimentación para verificar su
calidad.
Un período de prueba de dos semanas se debe pasar la supervisión del sistema

intensamente. Durante este período, el sistema debe operar continuamente sin fallo o desviación
rendimiento. Por lo general no se utiliza agua para la fabricación acabada producto farmacéutico (FPP)
durante este período. Las siguientes actividades deben ser incluidos en el enfoque de las pruebas.
■ Llevar a cabo pruebas microbiológicas química y de acuerdo con un plan definido.
■ Muestra o continuamente monitorean el diario de agua de alimentación entrante para verificar su

calidad.
■ Muestra o controlar continuamente después de cada paso en el proceso de purificación.
■ Muestra o continuamente monitorean en cada punto de uso y en otros puntos de muestra

definida.
■ Desarrollar rangos de operación apropiados.
■ Desarrollar y finalizar funcionamiento, limpieza, desinfección y procedimientos de mantenimiento.
■ Demostrar producción y entrega de agua de producto de la calidad y la cantidad

requerida.
■ Utilizar y refinar los procedimientos operativos estándar (SOP) para la operación,
mantenimiento, desinfección y resolución de problemas.
■ Verificar los niveles de alerta provisionales.
■ Desarrollar y perfeccionar procedimiento de prueba de fallos.
Fase 2. Un período de prueba adicional de dos semanas debe ser gastado llevar a cabo más seguimiento
intensivo durante la implementación de todos los SOP refinados después de la finalización satisfactoria de la fase 1. El
esquema de muestreo debe ser generalmente la
84
anexo 2
igual que en la fase 1. El uso del agua para fines de fabricación FPP durante esta fase puede ser
aceptable, siempre que tanto la puesta en marcha y de fase de datos 1 demuestran la calidad del agua
adecuada y la práctica es aprobado por QA. El enfoque también debe:
- demostrar una operación consistente dentro de los rangos establecidos;
- demostrar producción y entrega de agua de la cantidad y la calidad requerida consistente

cuando el sistema es operado de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo.
Fase 3. Fase 3 normalmente tiene una duración de un año después de la finalización satisfactoria de la
fase 2. El agua puede ser usada para fines de fabricación FFP durante esta fase que tiene los siguientes objetivos:
■ para demostrar un rendimiento fiable durante un período prolongado;
■ para asegurar que se evalúan las variaciones estacionales.
Las ubicaciones de muestra, frecuencias de muestreo y pruebas se deben reducir al patrón rutina
normal basado en los procedimientos establecidos comprobadas durante las fases 1 y 2.
7.3 monitorización continua del sistema

7.3.1 Tras la finalización de la fase 3 del programa de calificación para el sistema WPU, una revisión del sistema
debe llevarse a cabo. Después de esta revisión de un plan de monitoreo de rutina debe establecerse sobre la
base de los resultados de la fase 3.
El seguimiento debe incluir una combinación de vigilancia con instrumentos en línea (con sistemas de
alarma adecuadamente cualificado) de parámetros tales como la prueba de la muestra fuera de línea de flujo,
presión, temperatura, conductividad y carbono orgánico total, y para los atributos microbiológicos físicas,
químicas y. Desconectado muestras deben tomarse de los puntos de uso o puntos de muestreo dedicados
donde los puntos de uso no pueden ser muestreados. Todas las muestras de agua se deben tomar con la misma
metodología como se detalla en los procedimientos de producción. Debe haber un lavado adecuado y
procedimiento de drenaje en su lugar.
7.3.2 Las pruebas se llevarán a cabo para asegurar que la farmacopea y compañía especificación
aprobada se ha cumplido.
Esto puede incluir la calidad microbiológica del agua según sea apropiado. Los datos de vigilancia deben ser
objeto de análisis de tendencia (de tendencia debe ser típicamente dentro de 2 sigma). los niveles de alerta y de
acción adecuados deben establecerse sobre la base de los datos históricos reportados.
7.3.3 Cualquier tendencia hacia los límites de alerta que superan con frecuencia debe dar lugar a una investigación
THOR ough de la causa raíz, seguido de las acciones correctivas apropiadas.
85
7.4 El mantenimiento de los sistemas de agua

7.4.1 sistemas WPU deben ser mantenidos de acuerdo con un programa de mantenimiento
controlado, documentado que tenga en cuenta lo siguiente:
- frecuencia definida para los elementos del sistema;
- el programa de calibración;
- SOP para tareas específicas;
- el control de piezas de repuesto aprobados;
- emisión de un plan de mantenimiento e instrucciones claras;
- revisión y aprobación de los sistemas para su uso a la finalización de los trabajos;
- registro y revisión de problemas y averías durante el mantenimiento.
7.5 revisión del sistema

7.5.1 sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) deben ser revisados a intervalos regulares apropiados. El
equipo de revisión debe incluir representantes de ingeniería, control de calidad, microbiología,
operaciones y mantenimiento. La revisión debe considerar cuestiones tales como:
- los cambios realizados desde la última revisión;
- rendimiento de sistema;
- confiabilidad;
- tendencias de la calidad;
- eventos de fallo;
- investigaciones;
- fuera de especificaciones resultados de la vigilancia;
- cambios en la instalación;
- actualizada la documentación de instalación;
- libros de registro;
- el estado de la lista SOP actual.
7.5.2 Para los nuevos sistemas o sistemas que muestran inestabilidad o falta de fiabilidad, lo siguiente también
debe revisarse:
- necesidad de una investigación;
- acciones correctivas y acciones preventivas (CAPA);
86
anexo 2
- cualificación (DQ, prueba de aceptación en fábrica (FAT), el coeficiente intelectual, prueba de

aceptación en sitio (SAT), OQ, PQ) o documentos equivalentes de verificación y monitoreo de
las fases del sistema.
8. La inspección de los sistemas de agua
8.1 sistemas WPU (BPW, BHPW y BWFI) son propensos a ser objeto de inspección reglamentaria de vez en
cuando. Los usuarios deben considerar la realización de auditoría de rutina y auto-inspección de los sistemas
de agua establecidos.
8.2 T su guía GMP puede ser utilizado como la base de la inspección. Un recorrido de la planta de
generación de agua y tuberías visible (incluyendo los puntos de usuario) se debe realizar para asegurar que
el sistema está diseñado apropiadamente, instalado y mantenido (por ejemplo, que no hay fugas y que el
sistema coincide con el diagrama de tuberías e instrumentación o dibujo ( P & ID).
La siguiente lista identifica artículos y una secuencia lógica para una inspección sistema WPU o
auditoría:
- un dibujo actual del sistema de agua que muestra todos los equipos en el sistema desde
la entrada a los puntos de uso junto con los puntos de muestreo y sus designaciones;
- dibujos de tuberías aprobado (por ejemplo ortográficas y / o isométrico);
- un plan de muestreo y el seguimiento con un dibujo de todos los puntos de muestra;
- programa de formación para la recogida de muestras y pruebas;
- la configuración de seguimiento de los niveles de alerta y de acción;
- los resultados del seguimiento y evaluación de las tendencias;
- inspección de la última revisión anual del sistema;
- revisión de los cambios realizados en el sistema desde la última auditoría y un cheque que
el control de cambio se ha implementado;
- examen de las desviaciones registradas y su investigación;
- inspección general del sistema para el estado y condición;
- revisión de mantenimiento, reparación de fallas y registros;
- comprobación de la calibración y la normalización de los instrumentos críticos.
8.3 F o un sistema establecido que es claramente bajo el control de este ámbito de la revisión debería
resultar adecuada.
87
Otras lecturas
La Farmacopea Internacional. Ginebra, Organización Mundial de la Salud; http: //

www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/index.html. directrices de la OMS sobre
buenas prácticas de fabricación: validación. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las
Preparaciones Farmacéuticas. informe de cuarenta.

Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2006, anexo 4 (WHO Technical Report Series, No.
937); http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/
TRS_937.pdf # page = 119.
Guías para la calidad del agua potable, tercera edición. Ginebra, Organización Mundial de la Salud,
2008; http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/
gdwq3rev / en / index.html.
Sociedad Americana de Ingenieros Mecánicos. Bioprocesamiento Equipo estándar.

ASME - BPE 2000.
PH Banes. pasivación; comprensión y procedimientos que realizan en los sistemas de acero inoxidable
austenítico. Ingeniería Farmacéutica, 1990: 41.
Guía para las inspecciones de los sistemas de agua de alta pureza. Maryland, US Food and Drug
Administration, 1993; http://www.fda.gov/ICECI/InspectionGuides.
Biotecnología. Equipo. Orientación sobre los procedimientos de prueba para la facilidad de limpieza. Normas
de publicación británica. BS EN 12296, 1998. Agencia Europea de Medicamentos. Nota de orientación sobre
la calidad del agua para uso farmacéutico. Londres, 2002 (CPMP / QWP / 158-01); http: //www.emea.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003394.pdf.
Farmacopea Europea: véase el sitio web de los editores de la Farmacopea Europea y suplementos;
http://www.pheur.org/. Harfst WH. Selección de materiales de tuberías para sistemas de agua de alta
pureza. Agua ultra pura, Mayo / junio de 1994.
ISPE guía Buena práctica: la puesta en marcha y capacitación de sistemas de agua y vapor
farmacéuticas. Guía ISPE línea de base TM Pharmaceutical Engineering, vol. 4. Sociedad Internacional
de Ingeniería Farmacéutica, 2007.
Guía ISPE línea de base Volumen 4: Sistemas de agua y vapor. Sociedad Internacional de Ingeniería
Farmacéutica, 2001.
PT noble. consideraciones de transporte para el control microbiano en la tubería. Diario de la Ciencia y

Tecnología Farmacéutica, 1994, 48: 76-85.
88
anexo 2
Inspección Farmacéutica Esquema de Cooperación. PIC / S; La inspección de los servicios públicos; P1 009-1. Ginebra,
la Inspección Farmacéutica Cooperación Esquema de 2002. Tverberg JC, SJ Kerber. Efecto de la pasivación de
ácido nítrico en la composición de la superficie de tubo L sanitario pulido mecánicamente tipo 316. europeo Revista
de Ciencias parenteral, 1998, 3: 117-124.
Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos. Guía para las inspecciones de los sistemas de agua de alta
pureza, sistemas de agua de alta pureza ( 7/93), 2009; http://www.fda.gov/ICECI/ Inspecciones / InspectionGuides /
ucm074905.htm.
Farmacopea de los Estados Unidos: Publicado anualmente; ver http://www.usp.org/.
89
anexo 3
desarrollo de productos farmacéuticos de fuentes múltiples (genéricos)

los productos farmacéuticos acabados - puntos a considerar
1. Introducción 92
1.1 Principios generales 92
1.2 Alcance 92
2. actividades previas al desarrollo 93

2.1 La investigación de escritorio 93
la gestión de riesgos 2.1.1 Calidad 93
2.2 Consideraciones adicionales 94
2.2.1 Selección y caracterización del comparador terminadas producto farmacéutico (s)
94
2.2.2 Evaluación comparativa para los experimentos de formulación y estudios de estabilidad 95
2.2.3 experimentos de selección de formulación 95
2.2.4 Los estudios de bioequivalencia y disolución 96
3. desarrollo de productos farmacéuticos 96

3.1 Los componentes del producto farmacéutico terminado 98
3.1.1 ingrediente farmacéutico activo 98
3.1.2 Los excipientes 99
3.2 producto farmacéutico terminado 100
desarrollo 3.2.1 Formulación 100
3.2.2 Excedentes 102
3.2.3 Propiedades fisicoquímicas y biológicas 103
3.3 desarrollo de procesos de fabricación 103
3.4 Sistema de cierre del envase 104
3.5 atributos microbiológicos 107
3.6 Compatibilidad 108
4. Glosario 109
referencias 113
Apéndice 1 115
Ejemplos de presentación de atributos de calidad de ingredientes farmacéuticos activos 115
Apéndice 2 118
Información sobre los lotes de desarrollo 118
91
1. Introducción
El objetivo de desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de calidad y su proceso de fabricación

para entregar constantemente el rendimiento previsto del producto. La información y los conocimientos
obtenidos a partir de estudios desarrollo farmacéuticas proporcionan la comprensión científica para
apoyar el establecimiento de especificaciones y controles de fabricación.
Este documento se centra en el desarrollo de fuentes múltiples productos farmacéuticos

acabados (FPP) que están destinadas a ser bioequivalente al producto de comparación relevante.
Multisource FPP debe 1 en consecuencia ser terapéuticamente equivalente al producto de comparación.
Este documento proporciona un enfoque estructurado para la industria después de la

Conferencia Internacional de Armonización (ICH) Formato de documento técnico común (CTD), para
el desarrollo de alta calidad, FPP origen múltiple. La estructura ICH-CTD para obtener información
desarrollo farmacéutico permite una descripción lógica, progresiva del proceso de desarrollo.
En el documento también se pretende proporcionar asesores e inspectores con una buena

comprensión de las mejores prácticas en el desarrollo de fuentes múltiples FPP y sus procesos de
fabricación.
Los fabricantes que han optado por un enfoque más sistemático para el desarrollo de productos
seguirían el desarrollo dentro del contexto más amplio de los principios de garantía de calidad, incluyendo
el uso de la gestión de riesgos de calidad y sistemas de calidad farmacéutica.
Este documento está diseñado para ser usado en conjunción con otras directrices de la OMS y
documentos de orientación ( 1).
1.1 Principios generales

Los estudios de desarrollo farmacéutico y la fabricación de lotes primarios son elementos esenciales
para el enfoque de la ciencia y basado en el riesgo para establecer los atributos críticos de calidad
(CQA) de la FPP y los parámetros críticos del proceso (CPPS) del proceso de fabricación.
1.2 Alcance
Este documento aborda el desarrollo farmacéutico de FPP origen múltiple que contienen ingredientes
existentes farmacéuticos activos (API) de origen sintético sintético o semi. A los efectos de este
documento una API existente es uno que ha sido autorizado previamente a través de un producto
terminado por una autoridad reguladora estricta (SRA) o, a los efectos de una autoridad reguladora
nacional de medicamentos
1 A los efectos de este documento, el término “debe” generalmente se interpreta como “se recomienda” o “por lo general se requiere”.
92
anexo 3
(NMRA), que ha sido autorizada por que NMRA o para los que existe una monografía en la
farmacopea (s) reconocido por que NMRA. APIs de origen biológico o biotecnológico no están
cubiertos aquí.
Este documento proporciona orientación sobre el contenido de un plan de desarrollo de productos
farmacéuticos Productos de múltiples farmacéuticas, tanto para los solicitantes de autorizaciones de
comercialización y NMRAs.
problemas de desarrollo farmacéutico dependen de la API (s), los excipientes, la forma de
dosificación, el proceso de fabricación y el sistema de envase-cierre.
2. Las actividades previas al desarrollo
2.1 La investigación de escritorio

La investigación de escritorio incluye toda la documentación pertinente siendo recogido y evaluado antes del inicio de
cualquier actividad de laboratorio. Esta documentación puede incluir información tal como se encuentra en:
- La OMS, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y Estados Unidos Food and

Drug Administration (FDA de EE.UU.) sitios web que contienen información reguladora,
por ejemplo, la composición cualitativa, modo de administración y el material de
embalaje primarios de los FPP innovador y de múltiples fuentes;
- monografías compendio, la literatura científica, patentes, información técnica se encuentran

típicamente en la parte del solicitante (abierto) del fichero principal del API (APIMF),
información técnica sobre los excipientes y el conocimiento previo de la empresa.
2.1.1 la gestión de riesgos de calidad
Una parte esencial del trabajo de documentación implica la identificación de los posibles riesgos antes del desarrollo de
un producto de múltiples fuentes.
Una consideración importante a la hora de seleccionar el fabricante API es el hecho de
que el fabricante FPP es responsable del control de la API y como tal debe tener una
comprensión global de la API. Análisis de la parte del solicitante de la APIMF (o Drug Master File)
es, por lo tanto, importante.
solubilidad pobre en medio acuoso es un factor de riesgo importante de calidad para APIs
administradas en el estado sólido ya que hay un alto riesgo de que la variabilidad entre lotes en las
propiedades físicas puede traducirse en diferencias significativas en el rendimiento in vivo.
Se recomienda que el polimorfismo, pseudo-polimorfismo y las implicaciones de la variabilidad en el

tamaño de partícula ser considerados de forma rutinaria. La variabilidad en cualquiera de estas propiedades
físicas clave es probable que sea de particular importancia para las API que tienen baja solubilidad de acuerdo
con la Clasificación Biofarmacéutica
93
sistema (BCS). El requisito para el control de rutina de la forma polimórfica y tamaño de partícula se debe
considerar de acuerdo con el asesoramiento en Árboles de Decisión 3 y 4 de ICH Q6A ( 2). Cuando los controles
son necesarios que deben establecerse sobre la base de los resultados obtenidos por el lote (s) de la API se
utiliza en los biostudies.
Por ejemplo, La Farmacopea Internacional ( Ph. Int.) ( 3) restringe la forma polimórfica de API
mebendazol para formar C y además establece que la formulación, proceso de fabricación y el
producto envasado de comprimidos masticables mebendazol están diseñados y controla de manera
que se minimice la conversión de la forma polimórfica de mebendazol de C a A.
La evaluación del riesgo inicial de CQAs potenciales y CPP de un producto de origen múltiple se debe
basar en la investigación documental y la propia experiencia del solicitante con la fabricación de la forma
farmacéutica.
Literatura, preferentemente revisada por expertos, puede contener información de riesgo
esencial para desarrollo previo. Por ejemplo, la presencia de clorhidrato de meso-etambutol en etambutol
comercial material de API clorhidrato se ha demostrado en la literatura ( 4), aunque algunas monografías
de la farmacopea no revelan claramente la presencia de esta impureza. Recientemente se incluyó una
prueba específica en el Farmacopea Europea ( Ph. Eur.) ( 5) para el control de esta impureza.
La estrategia menos arriesgada para el desarrollo de productos de múltiples fuentes es usar el mismo
cualitativa y, siempre que sea posible, fórmula cuantitativa como la del comparador FPP - siempre y cuando esto
no conduce a la posibilidad de infracción de patente - con el fin de reducir al mínimo los riesgos relacionados con
la compatibilidad, estabilidad y bioequivalencia.
diluyentes de reconstitución se acompañan también deben ser incluidos en la estrategia de

desarrollo en su caso. Este tema se discute más en la sección 3.
2.2 Consideraciones adicionales

2.2.1 Selección y caracterización del comparador terminadas
producto farmacéutico (s)
En muchos países, la NMRA proporciona una lista de productos de comparación. Como alternativa, las
referencias están disponibles de la OMS (Programa de Precalificación de Medicamentos), y en las listas
internacionales de productos de comparación. Tenga en cuenta que para un expediente que se presentará a la
Programa de Precalificación de Medicamentos comparador debe ser seleccionado de las listas publicadas.
Orientación con respecto a Precalificación de los productos de comparación Programa de Medicamentos está
disponible bajo la guía de los estudios de bioequivalencia en el sitio web de Precalificación de Medicamentos
Programa (apps.who.int/prequal/).
En el caso de combinación de dosis fija (FDC) FPP, habrá casos en los que se recomienda una
combinación de APIs para uso clínico, pero un innovador FDC FPP que contiene estas API, cuya aprobación
se basó en datos de ensayos clínicos, no estará disponible como un producto de comparación. CDF
aprobado con respecto a los datos
94
anexo 3
tales como los datos de bioequivalencia no se utilizan normalmente como comparadores, como los datos de
seguridad y eficacia originales están vinculados a los productos monocomponentes y no la FDC FPP. Para FDC
FPP, la estrategia de desarrollo debe tener en cuenta las fórmulas de los FPP componente comparadores
individuales. Si el innovador FDC existe este debe ser el producto de destino para el desarrollo de productos de
múltiples fuentes FDC - incluso si las tablas de comparación individuales también podrían utilizarse en el estudio
de bioequivalencia (véase también la OMS Directrices para el registro de combinación de dosis fija de
medicamentos (6)).
El lote de producto de comparación se puede seleccionar mediante pruebas de perfil de disolución

(véase la OMS Múltiples (genéricos) productos farmacéuticos: directrices sobre los requisitos de registro para
establecer la intercambiabilidad (7). Idealmente un lote que muestra la disolución intermedia bajo la condición
más discriminativo (donde la diferencia en la disolución entre los lotes más rápidos y más lentos estudiados es
el más grande) debe ser seleccionado como el producto de referencia para estudios de equivalencia
farmacéuticas y los estudios de bioequivalencia.
2.2.2 Evaluación comparativa para los experimentos de formulación y estudios de estabilidad
La muestra comparador debe ser examinado a fondo para parámetros tales como propiedades físicas, tiempo de
conservación, incluida la información estabilidad en uso, instrucciones de almacenamiento y detalles del sistema
de envase-cierre en comparación con los resultados de la investigación de escritorio y las condiciones de
comercialización de la nuevo producto de múltiples fuentes en el mercado previsto.
Todos los atributos relevantes de calidad de la forma de dosificación deben ser analizados,
por ejemplo, ensayo, las sustancias relacionadas, velocidad de disolución, el pH, las concentraciones de conservantes,
contenido de agua, la masa total, la variación de masa, la resistencia a la trituración, friabilidad y desintegración de los
comprimidos.
La información formas obtenidas de la base para el desarrollo de la nueva FPP origen múltiple.
2.2.3 experimentos de selección Formulación
Sobre la base de los resultados de la investigación documental y de los requisitos nacionales de autorización de
comercialización, se llevarán a cabo experimentos de formulación para desarrollar el perfil del producto objetivo de
calidad (QTPP) de la FPP.
Los experimentos pueden incluir la determinación de la composición cualitativa y cuantitativa del
producto de comparación. La información cualitativa sobre el producto de comparación puede estar disponible
en el dominio público, por ejemplo, en su resumen de características del producto (RCP) o prospecto.
Screening diferentes formulaciones para que coincida con el perfil comparador de disolución es el mejor
método para seleccionar la fórmula final para la escala arriba desde el laboratorio a lote piloto.
formulaciones seleccionados pueden ser el estrés-probado para desafiar CQAs y establecer límites de
aceptación tentativos para su control.
95
Cualquier características de diseño especiales del producto farmacéutico (por ejemplo, tableta línea de
puntuación, sobrellenado, o medida de anti-falsificación) deben ser identificadas como tales características afectan el
producto farmacéutico y una justificación para su uso debe ser proporcionado en el expediente de producto (PD).
2.2.4 Los estudios de bioequivalencia y disolución
Bioequivalencia y estudios de disolución comparativos deben llevarse a cabo con muestras de un lote de la
FPP de al menos el tamaño de piloto. Las condiciones de disolución y criterios de aceptación deben
derivarse de los perfiles de disolución obtenidos para el biobatch.
Cuando un estudio de bioequivalencia in vivo podría no aplicarse, la similitud de las formulaciones puede
ser necesaria, en particular con respecto a los excipientes que pueden tener una influencia en el grado y velocidad
de absorción, por ejemplo, sorbitol en formulaciones líquidas o manitol en formas de dosificación sólidas. Por
ejemplo, cuando se considera un bioexención para una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que
contiene un BCS API de la clase 3, el riesgo de alcanzar una decisión bioexención apropiado necesita ser evaluado
críticamente, especialmente cuando el grado de absorción (f abdominales) es menor que 50%. Como parte de la evaluación
del riesgo también necesitarán los excipientes utilizados para ser analizado cuidadosamente en términos de
composición cualitativa y cuantitativa - cuanto mayor es la desviación con respecto a la composición de
comparación, mayor es el riesgo de una decisión bioexención inapropiada.
La inclusión de los resúmenes de todos los estudios de bioequivalencia (pasó y no) en la

formulación final en el PD puede ser requerida.
3. Desarrollo Farmacéutico
Se recomienda el uso de una estructura armonizada a escala internacional al presentar un expediente
para la obtención de una autorización de comercialización. Por tanto, esta sección sigue la estructura
ICH-CTD según ICH M4 ( 8).
El texto de la M4Q (CTD-Q) directriz ( 9) se reproduce textualmente en este

documento en itálico texto, con modificaciones menores para acomodar

terminología de la OMS y de incluir ciertos cambios en el texto que sería
apropiado para los productos multifuente farmacéuticas, en particular:
■ sustancia de fármaco se sustituye con el ingrediente farmacéutico activo o

API;
■ producto del fármaco se reemplaza con producto farmacéutico terminado o FPP;
■ aplicación se reemplaza con expediente de producto o PD;
96
anexo 3
■ producto de combinación se sustituye con la combinación de dosis fija o FDC;
■ lotes clínicos se sustituye con de biodisponibilidad o bioexención lotes
comparativos. Siguiendo el itálico texto de la M4Q (CTD-Q) directriz ( 9),
orientación adicional por la OMS, se añade en letra normal para permitir que sea
fácilmente distinguible del texto ICH. Este texto adicional se incluye para aclarar aún más
las expectativas y requerimientos de la OMS. Este enfoque tiene por objeto facilitar la
identificación y el origen del texto en el documento (es decir, si de ICH o de la OMS). En
la sección sección 3.2.P.2 a continuación, se puede hacer referencia a las secciones de
CTD que no se describen en este documento. Esto se hace para guiar el fabricante para
completar el PD de acuerdo con los requisitos nacionales o regionales.
sección 3.2.P.2 La sección de desarrollo Pharmaceutical debe contener información sobre los
estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma de dosificación, la formulación,
proceso de fabricación, el sistema de contenedor cerrado, atributos microbiológicos y las
instrucciones de uso son apropiados para los fines especificados en el expediente de producto.
Los estudios descritos aquí se distinguen de las pruebas de control de rutina llevados a cabo
de acuerdo con las especificaciones. Además, esta sección debe identificar y describir los
atributos de formulación y de proceso (parámetros críticos) que pueden influir en la
reproducibilidad de lote, el rendimiento del producto y la calidad del FPP. datos de apoyo y los
resultados de estudios específicos o literatura publicada pueden ser incluidos dentro de o
unido a la sección de desarrollo Farmacéutica.
información de desarrollo de productos farmacéuticos por lo general incluye, como mínimo:
■ la definición de la QTPP lo que se refiere a la calidad, seguridad y eficacia, teniendo en cuenta, por
ejemplo, la vía de administración, forma de dosificación, la biodisponibilidad, la fuerza y la
estabilidad;
■ identificación de los CQAs potenciales de la FPP a fin de controlar adecuadamente las

características del producto que podrían tener un impacto en la calidad;
■ discusión de los CQAs potenciales de la API (s), excipientes y sistema (s)

contenedor-cierre que incluye la selección del tipo, grado y cantidad necesaria para
suministrar el producto de la calidad deseada;
■ discusión de los criterios de selección del proceso de fabricación y la estrategia de
control necesaria para fabricar lotes comerciales que satisfacen los QTPP de una
manera consistente.
97
Estas características deben ser discutidos como parte del desarrollo de productos, utilizando los
principios de la gestión de riesgos durante todo el ciclo de vida del producto (ICH Q8 ( 10)). La información
obtenida mediante las actividades previas al desarrollo ya puede haber dado a conocer algunas de estas
características y podría formar una parte integrante del desarrollo farmacéutico.
Para una discusión de los temas de desarrollo farmacéuticos adicionales específicos para el desarrollo de
combinaciones de dosis fija, se puede hacer referencia a la OMS, Serie de Informes Técnicos, N ° 929, anexo 5, sección
6.3.2 ( 6).
documentos de referencia para el desarrollo farmacéutico incluyen directrices ICH Q6A,
Q8, Q9 y Q10 ( 2, 10-12).
3.1 Los componentes del producto farmacéutico terminado

3.2.P.2.1 Los componentes de la FPP son los ingredientes enumerados en la sección 3.2.1.P.1 (Descripción y
composición de la FPP en el PD). Así, los componentes incluyen el API (s) y todos los excipientes, así como los
excipientes que no se pueden añadir a cada lote (por ejemplo, ácido y álcali), los que se puede eliminar durante el
procesamiento (por ejemplo, agua para la granulación) y cualesquiera otras (por ejemplo nitrógeno o silicona para
tapones).
3.1.1 Ingrediente farmacéutico activo
3.2.P.2.1.1 La compatibilidad de la API con excipientes incluidos en la 3.2.P.1 debe ser discutido. Además, las
características fisicoquímicas clave (por ejemplo, contenido de agua, la solubilidad, distribución del tamaño de
partícula, forma de estado polimórfico o sólido) de la API que puede influir en el rendimiento de la FPP deben
ser discutidos. Para FDCs, la compatibilidad de las API entre sí debe ser discutido.
características físico-químicas de la API pueden influir tanto en la capacidad de

fabricación y el rendimiento de la FPP.
La información sobre las propiedades físico-químicas intrínsecas de la molécula,
por ejemplo, solubilidad, propiedades de estado sólido, incluyendo polimorfismo y el hábito, intervalo de
fusión, pK un e higroscopicidad, es necesaria para el desarrollo del producto para permitir al fabricante de la
FPP para sacar el máximo responsable de la calidad y control de calidad (QC) de la API y la FPP.
Además, el fabricante necesitará información (ya sea desde el fabricante API, o recogida por otra
parte, o por sí mismo) en las propiedades potencialmente críticos de la API, junto con las especificaciones,
según sea el caso, por ejemplo, solubilidad a 37 ° C a valores de pH fisiológicos pertinentes para permitir la
clasificación BCS de la API, coeficiente de partición (octanol / agua) a 37 ° C y la distribución de tamaño de
partícula, que puede afectar la velocidad de disolución y la biodisponibilidad, así como la densidad, el
volumen y densidad compactada, fluidez, compresibilidad, y otros factores que puede influir en la
procesabilidad. Las propiedades anteriormente mencionadas de la API por lo general deben ser apoyados por
los datos experimentales (o por la información de arbitradas literatura revisada) y discutidos con respecto a
CQAs y CPP.
98
anexo 3
Las especificaciones del fabricante de la API y el período de reanálisis o fecha de caducidad derivada de
los estudios formales de estabilidad regulatoria también deben estar disponibles para el fabricante de la FPP.
Orientación sobre estudios de compatibilidad se proporciona en el Apéndice 3 de la OMS Directrices

para el registro de productos medicinales combinación de dosis fijas
( 6). Además del examen visual, se requieren resultados de la cromatografía (ensayo, de pureza) para demostrar
API-API y la compatibilidad API-excipiente. En general, no se requiere la compatibilidad API-excipiente para ser
establecido para excipientes específicos cuando se proporciona la evidencia (por ejemplo, en la ficha técnica o
folleto del producto) que los excipientes están presentes en el producto de comparación.
Las pruebas de tensión de la API debe ser diseñado para incluir la simulación, en la medida de lo
posible, de las condiciones que se pueden encontrar durante el proceso de fabricación de la FPP. Un ejemplo se
proporciona en el Apéndice 1.
3.1.2 excipientes
“ 3.2.P.2.1.2 La elección de los excipientes incluidos en la 3.2.P.1, su concentración y sus características que
pueden influir en el rendimiento FPP debe ser discutido con relación a sus respectivas funciones “.
Al elegir excipientes, aquellos con una monografía de compendio se prefieren generalmente y

puede ser necesaria en ciertas jurisdicciones. Otros recursos están disponibles para información sobre
excipientes aceptables y sus concentraciones, como los EE.UU. por la FDA IIG ( 13) lista y el Manual de
excipientes farmacéuticos (14). El uso de excipientes en concentraciones fuera de los intervalos
establecidos se desalienta y generalmente requiere justificación. Además, las directrices disponibles que
abordan excipientes particulares que debe evitarse por lo general deben ser consultados, por ejemplo,
colorantes azoicos que se enumeran en EMA CPMP directriz / 463/00 ( 15). Otras pautas tales como la
OMS de Desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar en el desarrollo farmacéutico (16) pueden
proporcionar una guía general útil en este sentido.
Las características y las cantidades de excipientes que pueden influir en el rendimiento del producto
farmacéutico o su capacidad de fabricación por lo general deben ser discutidos con relación a la función
respectiva. La capacidad de los excipientes funcionales, por ejemplo agentes de ajuste del pH, tampones,
estabilizantes (tales como antioxidantes y agentes quelantes), conservantes y modificadores de la disolución
(tales como agentes activos de superficie), para llevar a cabo todo el deseado tiempo de conservación de la FPP
por lo general debe ser demostrada.
Los conservantes antimicrobianos se discuten en 3.2.P.2.5.

Muchos excipientes tales como povidona, celulosa microcristalina y la lactosa son por
multifuncional naturaleza. Los excipientes químicamente idénticos pueden tener diferentes grados
(propiedades físicas) con diferentes características funcionales; Por lo tanto, la conformidad con las
especificaciones de la farmacopea no siempre
99
proporcionar la suficiente confianza de que un excipiente llevará a cabo de acuerdo a su propósito previsto.
Cuando un excipiente es crítica para la capacidad de fabricación de la FPP, por lotes o por lotes variaciones
deben reducirse al mínimo mediante la inclusión de requisitos de los usuarios adicionales a los especificados en la
farmacopea, por ejemplo, distribución de tamaño de partícula.
Gamas o alternativas para excipientes normalmente no se aceptan a menos que el apoyo de los datos de
validación proceso apropiados. Cuando sea pertinente, los resultados del estudio de compatibilidad (por ejemplo,
compatibilidad de un API amina primaria o secundaria con lactosa) deben ser incluidos para justificar la elección de los
excipientes. Los detalles específicos por lo general deben ser proporcionados en el PD cuando sea necesario (por
ejemplo en el uso de almidón de patata o maíz).
3.2 Terminado producto farmacéutico
“3.2.P.2.2”
3.2.1 desarrollo de la formulación
3.2.P.2.2.1 Un breve resumen que describe el desarrollo de la FPP debe proporcionar, teniendo en cuenta la
vía de administración propuesta y su uso. deben ser discutidos Las diferencias entre la biodisponibilidad
comparativa o formulaciones bioexención y la formulación (es decir, composición) se describe en 3.2.P.1.
Los resultados de estudios comparativos in vitro (por ejemplo, disolución) o comparativas en estudios in vivo
(por ejemplo, bioequivalencia) deben ser discutidos cuando sea apropiado.
Cuando se prepara el PD para la presentación, los requisitos de datos de la relación con el

desarrollo de formulaciones NMRA pueden depender de si el producto de múltiples fuentes se ha
desarrollado recientemente por el solicitante o el fabricante o si se trata de un producto de origen múltiple
establecida.
La preselección de la OMS del Programa de Medicamentos define un producto de origen múltiple
establecido como uno que ha sido comercializado por el solicitante, fabricante asociado con el expediente sobre
al menos cinco años y para las que se produjeron al menos 10 lotes de producción con respecto al año anterior
o, si es menor de 10 lotes fueron producidos en el año anterior, no menos de 25 lotes fueron producidos en los
tres años anteriores. Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple
establecida, todas las secciones de P.2.2.1 del expediente por lo general deben completarse con la excepción
de P.2.2.1 (a). Además, una revisión de la calidad del producto por lo general debe ser proporcionada en el PD
como se indica en el apéndice 2 de las Directrices de la OMS sobre la presentación de la documentación para
un origen múltiple (genérico) del producto terminado farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de
Medicamentos: parte cualitativa ( 1).
Los requisitos para los estudios de bioequivalencia deben ser tomados en consideración, por ejemplo,
cuando se formulan múltiples puntos fuertes y / o cuando el producto (s) puede ser elegible para una
bioexención. OMS documentos de referencia (por ejemplo,
100
anexo 3
Directrices de la OMS sobre los requisitos de registro para establecer la intercambiabilidad de fuentes múltiples
(genéricos) productos farmacéuticos (7) pueden ser consultados.
de puntuación de la tableta puede ser recomendado o requerido en ciertas jurisdicciones o, por
ejemplo, cuando la puntuación se indica en la invitación de la OMS para la expresión de interés, o se especifica
para un FPP invitado en el listado de productos de comparación recomendadas, o cuando la división en dosis
fraccionadas puede ser necesario de acuerdo con la posología aprobada.
Si el FPP propuesto es un comprimido funcionalmente anotado un estudio debe llevarse a cabo para
asegurar la uniformidad de la dosis en los fragmentos de tabletas. Los datos proporcionados en la PD normalmente
deben incluir una descripción del método de ensayo, los valores individuales, media y desviación estándar relativa
de los resultados. Uniformidad la prueba (es decir, uniformidad de contenido o variación de masa, dependiendo de
la exigencia para toda la tableta) deben realizarse en cada parte dividida de un mínimo de 10 comprimidos enteros
seleccionados al azar. Como ejemplo, el número de unidades (es decir, las divisiones) sería de 10 mitades para
tabletas bisectados (una media de cada comprimido se retiene para la prueba) o 10 cuartos para tabletas
quadrisected (un cuarto de cada comprimido se retiene para la prueba). Al menos un lote de cada fuerza debe ser
probado. Idealmente, el estudio debe cubrir un rango de los valores de dureza. El desdoblamiento de los
comprimidos debe ser realizado de una manera que sería representativa de la utilizada por el consumidor (por
ejemplo, dividir manualmente a mano). La prueba de uniformidad en porciones divididas sólo necesita ser
demostrado una vez y no necesita ser añadido a la especificación (s) FPP. La descripción de la tableta en la
especificación de FPP y en la información del producto (por ejemplo, RCP, etiquetado o el prospecto) debe reflejar
la presencia de una línea de puntuación.
Si una dosis pediátrica se va a obtener mediante el fraccionamiento de un comprimido, puede ser necesaria
una demostración de la uniformidad del contenido de los fragmentos de tabletas.
Para comprimidos de liberación modificada diseñados para ser dividido en dos mitades iguales, puede ser
necesario demostración de perfil de disolución similitud de las mitades de comprimidos contra toda la pastilla.
En su caso, el etiquetado debe indicar que la línea de corte sólo se diseñó para fraccionar y facilitar
la deglución pero no para dividir el comprimido en dosis iguales. En este caso, una demostración de la
uniformidad es poco probable que se requiera.
En disolución in vitro o de liberación del fármaco
Una discusión general debe ser incluido como a cómo el desarrollo de la formulación se
refiere al desarrollo del método (s) de disolución y la generación del perfil de disolución.
Los resultados de los estudios que justifican la elección de in vitro de disolución o liberación del fármaco
condiciones en (por ejemplo, aparato, velocidad de rotación y medianas) se requieren generalmente en el PD. Los
datos también deben generalmente demuestran si el método es sensible a cambios en los procesos de fabricación y /
o cambios en los grados y /
101
o cantidades de excipientes críticos y tamaño de partícula cuando sea pertinente. El método de disolución
debe ser sensible a cualquier cambio en el producto que resultarían en un cambio en uno o más de los
parámetros farmacocinéticos.
Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos se pueden
encontrar en el Apéndice 1 de las Directrices de la OMS sobre la presentación de la documentación para un origen
múltiple (genérico) del producto terminado farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos:
parte cualitativa ( 1).
En el caso de FPP de disolución rápida que contiene API altamente solubles (BCS clases 1 y 3), un
ensayo de disolución límite de un solo punto de 80% en 30 minutos o menos se considera suficiente como una
prueba de control de calidad de rutina para la uniformidad de lote a lote. Para disolver lentamente o APIs poco
solubles en agua (clases BCS 2 y
4) en los productos de liberación inmediata, una gama de disolución de dos puntos (una ventana de disolución), de uno
en un punto de tiempo temprano (por ejemplo, Q = 60% en 45 minutos) y el otro en un momento posterior (por ejemplo,
Q = 80% en 90 minutos), se recomienda para caracterizar la calidad del producto. Tenga en cuenta que en algunos
casos, el punto más adelante puede ser inferior al 80% si se alcanza una meseta.
FPP de liberación modificada deben tener un significativo ensayo in vitro velocidad de liberación (disolución)
que se utiliza para control de calidad de rutina. Preferentemente, esta prueba debe poseer correlación in vitro-in vivo.
Resultados que muestran el efecto del pH sobre el perfil de disolución se requieren generalmente, si es apropiado para el
tipo de forma de dosificación.
Por liberación prolongada FPP las condiciones de ensayo deben fijarse para cubrir todo el periodo de
liberación esperada (por ejemplo, al menos tres intervalos de prueba elegidos para un comunicado de 12 horas y los
intervalos de prueba adicionales para mayor duración de la liberación). Uno de los puntos de prueba debe haber en la
primera etapa de liberación del fármaco (por ejemplo, dentro de la primera hora) para demostrar la ausencia de vertido
de la dosis. En cada período de prueba, límites superior e inferior se deben establecer para unidades individuales.
Generalmente, el rango de aceptación en cada punto de prueba intermedia no debe superar el 25% o ± 12,5% del valor
objetivo. por lo general se requieren resultados de disolución para varios lotes incluidos los utilizados para estudios
farmacocinéticos y de biodisponibilidad o bioexención.
El límite de la disolución de aceptación (s) también debe ser incorporado en los programas de
estabilidad.
Cuando haya motivos científicos que las características de liberación definida de productos
farmacéuticos orales pueden ser afectados adversamente por la presencia de alcohol, por ejemplo, para productos
de liberación modificada que contienen opiáceos, 5%, 10% y 20% de etanol, debe añadirse al medio de disolución
propuesto para las pruebas de rutina con el fin de demostrar que no hay descarga de dosis se producirá a través
de la ingesta de bebidas alcohólicas.
3.2.2 excesos
3.2.P.2.2.2 Cualquier sobredosificación en la formulación (s) se describe en 3.2.P.1 deberían justificarse.
Justificación de un excedente para compensar la pérdida durante la fabricación
102
anexo 3
por lo general debe ser proporcionado en el PD, que incluye la etapa (s) donde se produce la pérdida, las razones de los
datos de liberación de pérdida y análisis de lotes (resultados de ensayo).
Excedentes con el único propósito de extender la vida útil de la FPP generalmente no son
aceptables.
3.2.3 Fisicoquímicas y biológicas propiedades
3.2.P.2.2.3 Parámetros relevantes para el rendimiento de la FPP, tales como pH, fuerza iónica, la disolución,
la redispersión, la reconstitución, la distribución de tamaño de partícula, agregación, polimorfismo,
propiedades reológicas, la actividad biológica o potencia y / o actividad inmunológica, deben ser tratados.
3.3 desarrollo de procesos de fabricación

3.2.P.2.3 La selección y optimización del proceso de fabricación descrito en
3.2.P.3.3, en particular sus aspectos críticos, se debe explicar. En su caso, el método de
esterilización debe ser explicado y justificado.
Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple establecida, con el fin
de cumplir con los requisitos de la sección P.2.3, P.2.3 sección (b) del expediente debe ser completado y una
revisión de la calidad del producto por lo general deben presentarse como se indica en el apéndice 2 de las
Directrices de la OMS sobre la presentación de la documentación para un origen múltiple (genérico) del producto
terminado farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos: parte cualitativa ( 1). La
orientación siguiente se aplica a todos los demás productos, para lo cual la sección P.2.3 debe ser completado en su
totalidad.
La justificación de la elección del producto farmacéutico particular (por ejemplo forma de dosificación,
sistema de entrega) debe ser proporcionado en el PD. El fundamento científico para la elección de los procesos
de fabricación, llenado y envasado que pueden influir en la calidad y el rendimiento de la FPP por lo general
debe ser explicado (por ejemplo granulación húmeda utilizando granulador de alta cizalladura). Los resultados de
un estudio de estrés API se pueden incluir en la lógica. Cualquier trabajo de desarrollo realizado en la protección
de la FPP de deterioro (por ejemplo, protección de la luz o la humedad) también deben ser incluidos.
El proceso de fabricación del origen múltiple FPP debe ser apropiado para el producto que se
encuentra en desarrollo. No tiene por qué ser el mismo que el del comparador FPP.
Los esfuerzos deben ser dirigidas principalmente hacia la reducción de la variabilidad en el

proceso y la calidad del producto. Para conseguir esto, todas las fuentes críticas de variabilidad deben ser
identificados y explicados y las fuentes de variabilidad deben reducirse al mínimo y controlados.
Los estudios de desarrollo de procesos deben servir de base para la mejora de procesos, la
validación del proceso y los requisitos de control de procesos. Todo CPP por lo general debe ser identificado,
supervisa o controla para asegurar que el producto es de la calidad deseada.
103
Para los productos estériles se debe elegir un método apropiado de esterilización para el
producto farmacéutico y el material de envase primario. Cuando sea pertinente, la justificación de la
selección de tratamiento aséptico o de otros métodos de esterilización más de esterilización terminal
debe ser proporcionado en la PD.
Las diferencias entre el proceso de fabricación (es) utilizado para producir de
biodisponibilidad o bioexención lotes comparativos y el proceso descrito en
3.2.P.3.3 que pueden influir en el rendimiento del producto debe ser discutido.
El fundamento científico para la selección, la optimización y ampliación del proceso de fabricación
descrito en 3.2.P.3.3 generalmente debe explicarse, en particular, el CPP (por ejemplo, velocidad de adición
del fluido de granulación, el tiempo concentrando, y la granulación de punto final) . Una discusión de la CPP,
controles y proceso de robustez con respecto a la QTPP y CQA del producto por lo general debe ser incluido ( 10).
Sobre la base de una estrecha vigilancia del proceso de fabricación en los lotes piloto, los rangos de
aceptación provisionales deben ser propuestos para los CQAs de intermedios y CPP que impacto en el
procesamiento aguas abajo. criterios de aceptación provisionales pueden ser aprobadas hasta el conocimiento
suficiente está disponible para finalizar CQAs de productos intermedios y CPP para los lotes de producción.
El proceso de fabricación se utiliza para lotes piloto debe ser el mismo que el que propuso que se
aplicará a los lotes de producción y debe proporcionar producto de la misma calidad y la satisfacción de las
mismas especificaciones que los destinados a la comercialización.
3.4 Sistema de cierre del envase

3.2.P.2.4 La idoneidad del sistema de recipiente-cierre (descrito en 3.2.P.7) utiliza para el almacenamiento,
transporte (envío) y el uso de la FPP deben ser discutidos. Esta discusión debe considerar, por ejemplo, elección
de materiales, la protección de la humedad y la luz, la compatibilidad de los materiales de construcción con la forma
de dosificación (incluyendo sorción a un recipiente y lixiviación) la seguridad de los materiales de construcción y
rendimiento (tales como la reproducibilidad de la administración de la dosis de el dispositivo cuando se presenta
como parte de la FPP).
Las propiedades de los sistemas de envase-cierre deben ser definidas por las características de la
FPP y las condiciones que prevalecen en el mercado previsto (por ejemplo, zona climática IVb).
La prueba de estabilidad de los lotes primarios de la FPP se lleva a cabo en muestras envasadas en el
sistema de envase-cierre seleccionado para la comercialización con el fin de confirmar la compatibilidad y la
estabilidad del producto para apoyar PDs de autorización de comercialización.
Cuando el sistema de contenedor cerrado es un factor crítico para la estabilidad FPP, por lotes o proveedor
variaciones necesitar ser minimizado a través de especificaciones estrictas y planes de muestreo extendidos para las
pruebas de control de calidad.
104
anexo 3
Para facilitar la identificación visual de falsamente o falsamente marcado, falsificarse o falsificación

(SFFC) medicamentos (incluyendo por el público) la descripción tiene que ser completamente detallado en la
información del producto. Los detalles pueden incluir información sobre el sistema de envase-cierre, tal como
“botellas redondas, opaco, de polietileno de alta densidad (HDPE blanco), bien con blancas opacas, cierres de
polipropileno hilo continuo con inducción revestimiento de sellado”, o “un paquete de ampolla que comprende
claro transparente cloruro de polivinilo (PVC) con un respaldo de papel de aluminio recubierto con laca de
sellado térmico”.
materiales de embalaje primario, particularmente plásticos, deben cumplir con las normas de la
farmacopea y en contacto con alimentos pertinentes.
Prueba de requisitos para verificar la idoneidad del material de contacto del sistema
contenedor-cierre (s) dependen de la forma de dosificación y vía de administración y, posiblemente, el
proceso de fabricación. Las farmacopeas proporcionan estándares que se requieren para materiales de
embalaje; ejemplos incluyen los siguientes:
- contenedores de vidrio ( 17, 18);
- contenedores de plástico ( 19, 20);
- cierres de caucho / elastómero ( 21, 22).
Tabla 1 se exponen las recomendaciones generales para las diversas formas de dosificación para una vez de
sólo estudios para establecer la idoneidad de los materiales en contacto con el sistema contenedor-cierre.
tabla 1
Estudios para determinar la idoneidad de los materiales en contacto con el sistema contenedor-cierre
productos Líquido oral y productos estériles (incluyendo

orales sólidas productos tópicos preparaciones oftálmicas)
Descripción de cualquier × × × (esterilización y

tratamiento adicional un
despirogenación de los
componentes)
Los estudios de extracción - × ×
Los estudios de interacción - × ×

(migración / sorción)
Permeabilidad a la humedad × (absorción) × (usuallyloss) × (por lo general pérdida)
Transmision de luz × segundo × ×

× Información general debe ser presentada.
-
no necesita ser presentado información.
un revestimiento Ej de tubos, siliconización de tapones de goma, el tratamiento de azufre de ampollas o viales.
segundo No es necesario si el producto ha demostrado ser fotoestable.
105
La idoneidad del sistema de recipiente cerrado utilizado para el almacenamiento, el transporte (envío) y
el uso de cualquiera de los productos intermedios o en proceso (por ejemplo premezclas, mayor FPP) también debe
ser discutido.
dispositivos
Hay ciertas situaciones en las que se desarrollan las formas de dosificación farmacéutica en asociación
con dispositivos específicos. El dispositivo podría ser fundamental para que la entrega del medicamento
o puede ser incluido con el fin de facilitar la administración.
Cuando el dispositivo es crítico para la administración de fármacos y totalmente integrado con la

formulación del producto, este producto de combinación formulación de dispositivo debe ser considerado como el
producto primario para los fines de presentación reguladora. Ejemplos de tales productos incluyen los inhaladores
de dosis medida (MDI), inhaladores de polvo seco, aerosoles intranasales e infusiones intravenosas
confeccionadas. Para estos productos, los datos necesarios para apoyar una presentación reglamentaria incluirían:
■ datos de estabilidad física y química para la combinación de dispositivo formulation- producto en

su envase primario con el fin de soportar las condiciones de vida útil de almacenamiento y
reivindicada;
■ los datos pertinentes sobre los extraíbles y lixiviables;
■ para productos multidosis, la demostración de suministro de la dosis preciso sobre el tiempo de

conservación del producto bajo las condiciones de almacenamiento registrados;
■ para productos multidosis con un mecanismo de dosis de conteo, los datos de estabilidad para
demostrar un rendimiento fiable de que el mecanismo sobre el tiempo de conservación del producto
bajo las condiciones de almacenamiento registrados;
■ control de especificación y de abastecimiento segura de todos los componentes del dispositivo;
■ la información relevante en cualquier dispositivo secundario asociado con el FPP, tal como un
dispositivo espaciador veces se asocia con productos inhalados tales como inhaladores de dosis
medida y nebulizadores. Este dispositivo permite dosificar la entrega en situaciones donde el
paciente no puede utilizar fácilmente el producto primario de inhalar la dosis, especialmente
cuando está implicada la administración a niños. El dispositivo actúa como un depósito temporal
para la dosis que puede ser inhalado más fácilmente por el paciente. Habrá una cierta
variabilidad inherente a un dispositivo espaciador pero, sin embargo, una precisión aceptable de
suministro de la dosis cuando se utiliza este dispositivo tiene que ser demostrada.
Alternativamente, el dispositivo de co-desarrollado puede tener como objetivo facilitar la medición de la

dosis prescrita antes de la administración; esto es particularmente importante para los productos pediátricos donde
la flexibilidad de la dosis también puede ser un requisito. Los ejemplos incluyen cucharas, tazas, jeringas o goteros
para la administración oral
106
anexo 3
entrega y goteros para administración nasal o aural. Se requiere un dispositivo para ser incluidos con el
sistema de envase-cierre para líquidos orales o sólidos (por ejemplo, soluciones, emulsiones,
suspensiones y polvos o gránulos), siempre que el paquete proporciona para dosis múltiples.
De acuerdo con la Ph. Int. ( 3) capítulo general Las preparaciones líquidas para uso oral:
“Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo adecuado para medir
el volumen prescrito. El dispositivo es por lo general una cuchara o una taza para volúmenes de 5 ml o múltiplos
de las mismas, o una jeringa oral para otros volúmenes o, para gotas orales, un cuentagotas adecuado “.
En estos casos, los datos siguientes serían necesarios para apoyar una presentación
reglamentaria:
■ para un dispositivo que acompaña a un envase multidosis, los resultados de un estudio que
demuestra la reproducibilidad del dispositivo (por ejemplo, la entrega constante del volumen
previsto), generalmente a la dosis prevista más bajo;
■ especificaciones de los materiales del dispositivo, incluidas las pruebas de identificación
específica del material que estará en contacto con la FPP. Cuando la intención es presentar un EP en
formato CTD una muestra del dispositivo por lo general debe estar dotado de módulo 1 de la EP.
3.5 atributos microbiológicos

3.2.P.2.5 En su caso se deben discutir los atributos microbiológicos de la forma de dosificación,
incluyendo, por ejemplo, la razón de no realizar la prueba de límites microbiana de los productos no
estériles y la selección y eficacia de los sistemas conservantes en productos que contienen
conservantes antimicrobianos. Para productos estériles debe abordarse la integridad del sistema de
recipiente cerrado para evitar la contaminación microbiana.
Cuando un conservante antimicrobiano se incluye en la formulación la cantidad utilizada debe ser

justificada por la presentación de resultados de los estudios del producto formulado con diferentes
concentraciones del conservante (s) para demostrar la más baja concentración necesaria pero todavía eficaz.
La eficacia del agente necesita ser justificado y verificado por estudios apropiados (por ejemplo, los capítulos
generales de la farmacopea nacional, regional o internacionales sobre conservantes antimicrobianos) usando
un lote de la FPP. Si el límite inferior para el criterio de aceptación propuesto para el ensayo de la conservante
es menos de 90,0%, la eficacia del agente tiene que ser establecido con un lote de la FPP que contiene una
concentración del conservante antimicrobiano correspondiente a los criterios de aceptación propuestos
inferiores .
Como se indica en las directrices de la OMS en La prueba de estabilidad de ingredientes

farmacéuticos activos y productos farmacéuticos acabados (23), una sola
107
lote estabilidad primaria del FPP debe ser probado para efectividad del conservante antimicrobiano
(además de contenido de conservante) para la duración de la propuesta de vida útil para fines de
verificación, independientemente de si hay una diferencia entre la liberación y la vida útil aceptación
criterios para el contenido de conservante.
3.6 Compatibilidad
3.2.P.2.6 La compatibilidad de la FPP con diluyente de reconstitución (s) o dispositivos de dosificación (por ejemplo,
precipitación de API en solución, de sorción en los buques de inyección, la estabilidad) debe ser dirigida a proporcionar
información apropiada y de apoyo para el etiquetado.
Cuando se requiere un dispositivo para líquidos orales o sólidos (por ejemplo, soluciones, emulsiones,
suspensiones y polvos o gránulos para la reconstitución), que están destinados a ser administrada
inmediatamente después de ser añadido al dispositivo, no son necesarios los estudios de compatibilidad
mencionados en los párrafos siguientes .
Donde estéril, productos reconstituidos son ser diluidas, compatibilidad tendrá que ser
demostrado con todos los diluyentes en el rango de dilución se propone en el etiquetado. Estos estudios
deben llevarse a cabo preferiblemente en muestras envejecidas. Cuando el etiquetado no especifica el tipo
de contenedores, la compatibilidad (con respecto a parámetros tales como la apariencia, el pH, ensayo, los
niveles de productos de degradación individuales y totales, partículas subvisibles y extraíbles a partir de
los componentes del embalaje) debe ser demostrado en vidrio, PVC y recipientes de poliolefina. Sin
embargo, si uno o más contenedores se identifican en el etiquetado, la compatibilidad de aditivos necesita
ser demostrada solamente en los contenedores especificados.
En el caso de equipos de infusión donde se añade una formulación del producto a un vehículo de
infusión en un conjunto de administración intravenosa (dando set) inmediatamente antes de la administración,
serían necesarios los datos siguientes:
■ datos de estabilidad física y química para la infusión preparada para apoyar los reivindicados
condiciones de vida útil y de almacenamiento en uso;
■ los datos de compatibilidad para apoyar los reivindicados condiciones de vida útil y de almacenamiento
en uso;
■ control de especificación y de abastecimiento segura de todos los materiales en contacto con conjunto
dan.
Los estudios por lo general se requieren para cubrir la duración de almacenamiento se informó
en el etiquetado (por ejemplo, 24 horas en temperatura ambiente controlada y 72 horas en refrigeración).
Cuando el etiquetado especifica co-administración con otros FPP, compatibilidad debe demostrarse con
respecto al principal FPP, así como el co-administrado FPP (es decir, además de los otros parámetros,
mencionados anteriormente para la mezcla, el ensayo y la degradación de los niveles de cada
coadministrado FPP debe ser informado).
108
anexo 3
En algunos casos cuando se desarrolla un producto farmacéutico para marketing global también puede
haber una necesidad de considerar diluyentes alternativos o líquidos para la dispersión y / o en el uso de la
reconstitución de un producto, y la compatibilidad con estos diluyentes o líquidos pueden ser obligados a ser
establecido .
4. Glosario
Las definiciones que figuran a continuación se aplican a los términos que se utilizan en estas directrices. Pueden tener
diferentes significados en otros contextos.
ingrediente farmacéutico activo
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de una forma de
dosificación farmacéutica y que, cuando se utiliza así, se convierte en un ingrediente activo de que la forma de
dosificación farmacéutica. Tales sustancias están destinadas a proporcionar una actividad farmacológica u otro
efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad o para afectar a la
estructura y función del cuerpo.
producto de comparación
El producto de comparación es un producto farmacéutico con el que el producto multifuente está destinado a
ser intercambiables en la práctica clínica. El producto de comparación será normalmente el producto
innovador para el cual se ha establecido la eficacia, seguridad y calidad. La selección del producto de
comparación se hace generalmente a nivel nacional por las autoridades reguladoras de medicamentos. (Para
la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos, la selección del producto de comparación se basa en
la información presentada en virtud de orientación sobre estudios de bioequivalencia disponibles en el sitio
web de Precalificación.)
estrategia de control
Un conjunto prevista de los controles, derivada de producto actual y el proceso de comprensión que asegura el
rendimiento del proceso y calidad del producto. Los controles pueden incluir parámetros y atributos relacionados
con ingrediente activo farmacéutico y los materiales y componentes de productos farmacéuticos acabados,
instalaciones y condiciones de funcionamiento sobre Equipos, controles en proceso, especificaciones del
producto terminado, y los métodos asociados y la frecuencia de monitoreo y control.
parámetro de proceso crítico (CPP)
Un parámetro de proceso cuya variabilidad tiene un impacto en un atributo crítico de calidad y, por lo tanto,
deben ser controlados o controlados para asegurar el proceso produce la calidad deseada.
109
atributo fundamental de la calidad (CQA)
A físicos, químicos, propiedad biológica o microbiológica o característica que debe estar dentro de un
límite apropiado, gama o distribución para asegurar la calidad deseada del producto.
terminado producto farmacéutico (FPP)
Una forma de dosificación acabada de un producto farmacéutico, que ha sido objeto de todas las etapas de
fabricación, incluyendo el empaquetado en su envase final y etiquetado.
combinación de dosis fija con el producto terminado farmacéutica (FDC-FPP)
Un producto farmacéutico terminado que contiene dos o más ingredientes activos

farmacéuticos.
diseño experimental formales
Un método estructurado, organizado para determinar la relación entre los factores que afectan a un proceso
y la salida de ese proceso. También conocido como “diseño de experimentos”.
producto generico
Ver multifuente (genéricos) productos farmacéuticos.
ciclo vital
Todas las fases de la vida de un producto desde el desarrollo inicial hasta la comercialización hasta la
interrupción del producto.
multifuente (genéricos) productos farmacéuticos
Multiorigen productos farmacéuticos son farmacéuticamente productos alternativos equivalentes o

farmacéuticamente que pueden o no pueden ser terapéuticamente equivalente. Multiorigen productos
farmacéuticos que son terapéuticamente equivalentes son intercambiables.
alternativas farmacéuticas
Los productos son alternativa farmacéutica (s) si contienen la misma cantidad molar de la misma fracción
farmacéutico activo (s), pero difieren en la forma de dosificación (por ejemplo, comprimidos en comparación
con cápsulas), y / o forma química (por ejemplo, diferentes sales, diferentes ésteres). alternativas
farmacéuticas ofrecen la misma fracción activa por la misma vía de administración pero por lo demás no son
farmacéuticamente equivalentes. Ellos pueden o no ser bioequivalente o terapéuticamente equivalente al
producto de comparación.
110
anexo 3
equivalencia farmacéutica
Los productos son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad molar del mismo
ingrediente farmacéutico activo (s) en la misma forma de dosificación, si cumplen con normas
comparables, y si se destinan a ser administrado por la misma ruta. equivalencia farmacéutica no implica
necesariamente la equivalencia terapéutica, como las diferencias en los excipientes y / o el proceso de
fabricación y algunas otras variables pueden conducir a diferencias en el rendimiento del producto.
producto farmacéutico
Cualquier preparación para uso humano o veterinario que está destinado a modificar o explorar sistemas
fisiológicos o estados patológicos para el beneficio del destinatario.
lotes a escala piloto
Un lote de un ingrediente farmacéutico activo o producto farmacéutico terminado fabricado por un procedimiento
plenamente representativos de y la simulación de que se aplique a un lote completo de producción a escala. Por
ejemplo, para formas de dosificación orales sólidas, a escala piloto es generalmente, como mínimo, una décima
parte de la de una escala de producción completa o 100 000 comprimidos o cápsulas, el que sea mayor; menos
que se justifique adecuadamente.
carga primaria
Un lote de un ingrediente activo farmacéutico o producto farmacéutico terminado utilizado en un estudio de

estabilidad, de la que son sometidos los datos de estabilidad en una solicitud de registro con el fin de establecer
un período de reanálisis o tiempo de conservación, como puede ser el caso.
robustez del proceso
La capacidad de un proceso de tolerar la variabilidad de los materiales y los cambios del proceso y equipo
sin impacto negativo en la calidad.
lote de producción
Un lote de un ingrediente farmacéutico activo o producto farmacéutico terminado fabricado a escala de

producción mediante el uso de equipo de producción en una planta de producción como se especifica en
la aplicación.
calidad
La idoneidad de cualquiera de un ingrediente farmacéutico activo o un producto farmacéutico para su uso

previsto. Este término incluye atributos tales como la identidad, la fuerza y pureza.
111
perfil de producto objetivo de calidad (QTPP)
Un resumen prospectivo de las características de calidad de un producto farmacéutico terminado que,

idealmente, se lograrán para asegurar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y eficacia del
producto farmacéutico terminado.
autoridad reguladora estrictas (SRA)
A los efectos de este documento, una autoridad reguladora estricta (SRA) es la autoridad reguladora de
medicamentos en un país que es:
■ (A) un miembro de la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos

Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) (Unión
Europea, Japón y los Estados Unidos de América); o (b) un observador ICH, siendo la
Asociación Europea de Libre Comercio, representada por Swissmedic y Health Canada
(como puede ser actualizada de vez en cuando); o (c) una autoridad reguladora asociada
con un miembro de la ICH a través de un acuerdo legalmente vinculante, el reconocimiento
mutuo entre ellos Australia, Islandia, Liechtenstein y Noruega (como puede ser actualizada
de vez en cuando);
■ sólo en relación con las buenas prácticas de fabricación inspecciones: una autoridad reguladora
de medicamentos que es un miembro del Esquema de Cooperación de Inspección
Farmacéutica como se especifica en http: // www. picscheme.org.
equivalencia terapéutica
Dos productos farmacéuticos se consideran terapéuticamente equivalentes si son alternativas

farmacéuticamente equivalentes o farmacéuticas y después de la administración de la misma dosis
molar, sus efectos, con respecto a la eficacia y la seguridad, son esencialmente los mismos cuando se
administra a los pacientes por la misma ruta bajo las condiciones especificadas en el etiquetado. Esto
puede demostrarse por estudios de bioequivalencia apropiados, tales como farmacocinética,
farmacodinámica, clínica o en estudios in vitro.
112
anexo 3
referencias
1. Directrices de la OMS sobre la presentación de la documentación de fuentes múltiples (genéricos) terminó producto farmacéutico para la
OMS Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza de la calidad. En:
Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo sexto informe.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2012, anexo 4 (Serie de Informes Técnicos, N ° 970).
2. Q6A: Especificaciones: procedimientos de ensayo y criterios de aceptación para nuevas sustancias de fármacos y nuevos productos de
drogas: sustancias químicas. Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos
Farmacéuticos para Uso Humano, 1999; http://www.ich.org/ fileadmin / Public_Web_Site / ICH_Products / directrices / Calidad / Q6A /
Paso 4 / Q6Astep4.pdf.
3. La Farmacopea Internacional, cuarta ed., Vol. 1. Las notificaciones generales; monografías para sustancias
farmacéuticas (A-O) y Vol. 2: monografías para sustancias farmacéuticas (P-Z); monografías para formas de dosificación
y la preparación de radiofármacos; métodos de análisis; reactivos. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2006,
también disponible en formato CD-ROM y en línea.
La Farmacopea Internacional, 4ª ed., Primer suplemento. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2008
(http://apps.who.int/phint/en/p/docf/).
La Farmacopea Internacional, 4ª ed., Segundo suplemento, 2011, disponible en CD-ROM.
4. Prasad B. et al. Un nuevo procedimiento de calorimetría diferencial de barrido validado para el seguimiento de la menos activa R, S
isómero de dihidrocloruro de etambutol en muestras de medicamentos a granel y formulaciones anti-tuberculosis. Foro de Farmacopea, 2007,
33: 326-333.
5. farmacopea europea, 7ª ed. Estrasburgo, Dirección Europea de Calidad del Medicamento de 2010.
6. Directrices para el registro de medicamentos de combinación de dosis fija. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones
para las Preparaciones Farmacéuticas. informe de treinta y nueve. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2005, anexo 5
(Serie de Informes Técnicos, N ° 929).
7. Múltiples (genéricos) productos farmacéuticos: directrices sobre los requisitos de registro para establecer la intercambiabilidad. En: Comité
de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. informe de cuarenta. Ginebra, Organización
Mundial de la Salud, 2006, anexo 7 (Serie de Informes Técnicos, N ° 937).
8. M4: ICH tripartita armonizada Pauta - Organización del documento técnico común para el registro de
productos farmacéuticos para uso humano. Conferencia Internacional sobre
Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano, 2004
(http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4_R3_Organisation/ M4_R3__organisation.pdf).
9. M4Q: ICH tripartita armonizada Pauta - El documento técnico común para el registro de productos
farmacéuticos para uso humano: la calidad. Conferencia Internacional sobre
Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano,
2000.
10. P8: desarrollo farmacéutico. Conferencia Internacional sobre la Armonización de la Técnica

Requisitos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano, 2009 (http:. //www.ich org / fileadmin /
Public_Web_Site / ICH_Products / directrices / Calidad / Q8_R1 / Paso 4 / Q8_R2_ Guideline.pdf).
11. Q9: la gestión de riesgos de calidad. Conferencia Internacional sobre la Armonización de la Técnica
Requisitos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano, 2005 (http://www.ich.org/ fileadmin / Public_Web_Site
/ ICH_Products / directrices / Calidad / Q9 / Paso 4 / Q9_Guideline.pdf).
113
12. Q10: sistema de calidad farmacéutica. Conferencia Internacional sobre la Armonización de la Técnica
Requisitos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano, 2008 (http://www.ich.org/ fileadmin /
Public_Web_Site / ICH_Products / directrices / Calidad / Q10 / Paso 4 / Q10_Guideline.pdf).
13. guía ingrediente inactivo. Drug Administration (http://www.accessdata.fda.gov/ scripts / CDER / IIG / index.cfm) y Alimentos de
EE.UU..
14. Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME, eds. Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta ed. Londres,
Pharmaceutical Press, 2009.
15. Excipientes en la etiqueta y el prospecto de los medicamentos de uso humano. Comité de Especialidades
Farmacéuticas (CPMP, 2003/463 / 00Final).
16. El desarrollo de medicamentos pediátricos: puntos a considerar en el desarrollo farmacéutico. En:

Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo sexto informe.
Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2012, anexo 5 (Serie de Informes Técnicos, N ° 970).
17. Contenedores - vidrio. En: Farmacopea de los Estados Unidos, 2º supl. Rockville, MD, 2007.
18. Los envases de vidrio para uso farmacéutico. En: Farmacopea Europea. Estrasburgo, Europea
Dirección de la Calidad de los Medicamentos, 2010: 303-307
19. Los recipientes de plástico y cierres para uso farmacéutico. En: Farmacopea Europea. Estrasburgo,
Dirección Europea de Calidad del Medicamento, 2010: 308-309.
20. Contenedores - plástico. En: Farmacopea de los Estados Unidos, 2º supl. Rockville, MD, 2007. 21 cierres elastoméricos para
inyecciones, IN: Farmacopea de los Estados Unidos, 2º supl. Rockville, MD,

2007: 144-145.
22. cierres de goma para contenedores. En: Farmacopea Europea. Estrasburgo, Dirección Europea
para la Calidad de los Medicamentos, 2010: 316-317.
114
anexo 3
Apéndice 1
Ejemplos de presentación de atributos de calidad de ingredientes

farmacéuticos activos
Características físico-químicas del ingrediente farmacéutico activo (API) que pueden influir en la
capacidad de fabricación y el rendimiento del producto farmacéutico terminado (FPP) deben ser
tabulados y discutidos, por ejemplo, como en las siguientes tablas.
pH (de la memoria intermedia) Solubilidad (mg / ml)
1.2
4.5
6.8
pKa de API
Método (compendio):
tamaño de partícula de API utilizada en el laboratorio correspondiente y lotes a escala piloto
Número de lote (y uso)
<API lote no.> intervalo de

Los datos <API lote no.>
<FPP lote <API lote no.> <FPP <API lote no.> <FPP aceptación
medidos (M) <FPP lote
no.> lote no.> (Estabilidad) lote no.> propuesto (m)
no.> (Diseño)
(Laboratorio (Bioequivalencia)
final)
D 10 D
50 D
90
Añadir filas como sea necesario. Los datos de cambio van tan relevante
115
Densidad aparente de API utilizado en el laboratorio pertinente
y los lotes a escala piloto
<API lote no.>

<API lote no.> <API lote no.> Propuesto
<FPP lote <API lote no.> <FPP
<FPP lote <FPP lote no.> intervalo de
no.> lote no.>
no.> (Diseño) (Estabilidad) aceptación (g / ml)
(Laboratorio (Bioequivalencia)
final)
Abultar
aprovechado
Condición del estrés Tratamiento observaciones
Ensayo:
S1:
Inserte tantas filas como sea

necesario
Ninguna Los valores iniciales de la API D1:
Inserte tantas filas como sea

necesario
Totales por:
impurezas totales:
Ensayo: S1: D1: Total no
Una capa delgada de la API se mantiene a 80 ° C especificado: impurezas

durante 4 semanas en una placa de Petri (sistema

Temperatura totales:
abierto) con el muestreo de una vez a la semana
continúa
116
anexo 3
Condición del estrés Tratamiento observaciones
Una capa delgada de la API se mantiene a 40 ° C /

especificado: impurezas
100% de humedad relativa durante 4 semanas en una
Humedad placa de Petri (sistema abierto) con el muestreo de totales:

una vez por quincena
El oxígeno se burbujeó lentamente a través de la

especificado: impurezas
solución / suspensión acuosa saturada de oxígeno
Oxidación (bajo mezcla constante) de la API durante 24 totales:
horas con toma de muestras cada 8 horas
S1, S2, etc., son las impurezas de síntesis (como en las especificaciones API). D1,
D2, etc., son productos de degradación.
117
Apéndice 2
Información sobre los lotes de desarrollo
tabla 1
Screening lotes de laboratorio con diferentes proporciones de excipientes para que coincida con la disolución
comparador
Composición de experimentos de desarrollo de formulación
Lab01 Lab02 Lab03 Lab04

ingredientes
Gramos Gramos%% gramos% gramos%
ingrediente farmacéutico
activo (API) 1 API 2 API 3
Excipiente 1
Excipiente 2
Excipiente 3
Excipiente 4
Excipiente 5
Disolución,% a pH ...
118
anexo 3
Tabla 2
tabla de ejemplo para perfiles de disolución multipunto desarrollo (hipotético ejemplo -. Ph. Int,
paleta, 75 rpm, 900 ml)
API porcentaje API porcentaje API

disuelto disuelto porcentaje
disuelto
Tiempo (min) 1,2 tampón de pH Tampón de pH 4,5 6,8 tampón de pH
10
15
20
30
45
60
90
Repita la tabla según sea necesario, por ejemplo, para el producto de comparación y de la hornada de desarrollo elegido
para la ampliación.
Al comparar los perfiles de disolución de los productos, por ejemplo, de comparación y de
prueba productos o diferentes fortalezas del mismo producto, las condiciones de disolución y los intervalos
de muestreo debe ser el mismo.
Presentación gráfica y evaluación resumen de los resultados de los estudios comparativos de

disolución de la prueba (muestras tomadas del lote de bioequivalencia no ....) y productos de
comparación:
119
anexo 4
Directrices sobre la presentación de la documentación para un origen

múltiple (genérico) del producto terminado farmacéutica para la OMS
Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza de la calidad
1. Introducción 122
1.1 Fondo 122
1.2 objetivos 122
1.3 Alcance 123
1.4 Principios generales 123
1.5 Orientación sobre el formato 124
2. Glosario 125
3. resúmenes de la calidad 128

3.1 Módulo 2.3: Calidad resumen general - expedientes de productos (QOS-PD) 128
3.2 Módulo 1.4.2: Resumen de la Calidad de la información (QIS) 129
4. Módulo 3: Calidad 129

4.1 Tabla de contenidos en el módulo 3 129
4.2 Cuerpo de datos 129
sustancia 3.2.S Drogas (o farmacéutica ingrediente activo (API)) 129
3.2.P producto de Drogas (o terminado producto farmacéutico (FPP)) 158
3.2.a Apéndices 187
Información regional 3.2.R 187
4.3 Referencias de literatura 189
referencias 189
Apéndice 1 193
Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos 193
Apéndice 2 195
requisitos de revisión de calidad del producto para productos de fuentes múltiples establecidos 195
121
1. Introducción
1.1 Fondo
los Procedimiento para la precalificación de productos farmacéuticos (1) describe el procedimiento y las
consideraciones para el proceso llevado a cabo por la OMS en la prestación de organismos de las Naciones
Unidas con consejos sobre la aceptabilidad, en principio, de productos farmacéuticos para su adquisición por
dichas agencias. Afirma:
'' Esta actividad de la OMS tiene como objetivo facilitar el acceso a los medicamentos esenciales
prioritarios que cumplan con las normas y estándares de calidad aceptable recomendadas por la
OMS. ''
Como se mencionó en la Serie de Informes Técnicos, N ° 961 ( 1), en la presentación de expresiones de

interés (EOI) para la evaluación del producto, el solicitante debe enviar un expediente del producto (PD) para el
punto focal de la OMS (junto con requieren los otros datos), en el formato especificado en los documentos de
orientación de la OMS sobre el envío de datos de productos e información.
A través de la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para

el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano proceso (ICH), una considerable armonización
se ha logrado sobre la organización para el módulo de calidad de los documentos de registro con la
emisión de la documento técnico común (CTD) - Calidad (ICH M4Q) guía ( 2). Este formato, recomendado
en la guía M4Q para la información de la calidad de las solicitudes de registro, ha sido ampliamente
aceptada por las autoridades reguladoras, tanto dentro como fuera de las regiones de la ICH.
El presente documento ofrece recomendaciones sobre la información de la calidad de los

productos farmacéuticos activos ingredientes (API) y acabado
productos farmacéuticos (FPP) que deben ser sometidos a la OMS para apoyar las PD.
Los enfoques alternativos a los principios y las prácticas descritas en este documento pueden ser
aceptables siempre que estén apoyadas por una justificación científica adecuada. También es importante
señalar que la Precalificación de la OMS del Programa de Medicamentos puede solicitar información o
material, o definir las condiciones que no se describen específicamente en esta orientación, a fin de evaluar
adecuadamente la calidad de un producto farmacéutico.
1.2 objetivos
Estas directrices están destinadas a:
■ ayudar a los solicitantes en la preparación de la Módulo de calidad de PD de productos de fuentes
múltiples, proporcionando una orientación clara general sobre el formato de estos expedientes;
122
anexo 4
■ adoptar plenamente el formato modular de la documento común técnica - Calidad (M4Q) (2) como
el desarrollado por ICH;
■ proporcionar orientación sobre los requisitos de los datos técnicos generales y otros. Estas
medidas están destinadas a promover procesos efectivos y eficientes para el desarrollo de estos PD por los
solicitantes y de los procedimientos de evaluación subsiguientes de la OMS.
1.3 Alcance
Estas directrices se aplican a las PD para los productos farmacéuticos de múltiples fuentes que contienen
API existentes de origen sintético o semi-sintético. A los efectos de estas directrices, una API existente es
uno que ha sido aprobado previamente a través de un producto terminado por una autoridad reguladora
estricta (SRA) 1 o por la OMS. Fermentación, biológicos, biotecnológicos y de hierbas APIs están cubiertos
por otras directrices.
1.4 Principios generales

Para facilitar la preparación de la PD, estas directrices se organizan de acuerdo con la
estructura de la ICH documento técnico común - la calidad (M4Q) guía ( 2).
El texto de la M4Q (CTD-Q) directriz ( 2) ha sido actualizado textualmente en estas directrices en texto
en negrita, con modificaciones menores para acomodar terminología de la OMS y para incluir un texto
determinado que sería apropiado para los productos multifuente farmacéuticas, en particular:
■ “Sustancia farmacológica” se sustituye por “ingrediente farmacéutico activo” o “API”.
■ “Producto de medicamentos” se sustituye por “producto farmacéutico terminado” o “FPP”.
■ “Aplicación” se sustituye por “expediente de producto” o “PD”.
■ “Producto de combinación” se sustituye por “combinación de dosis fija” o “FDC”.
■ “lotes clínicos” se sustituye por “biodisponibilidad comparativa '' o '' bioexención

lotes”.
1 Una autoridad reguladora estrictas (SRA): una autoridad reguladora que es:
- un miembro de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) (tal como se especifica en www.ich.org); o
- un observador ICH, siendo la Asociación Europea de Libre Comercio (AELC), representada por Swissmedic, y Health Canada (como puede ser
actualizada de vez en cuando); o
- una autoridad reguladora asociada con un miembro de la ICH a través de un acuerdo de reconocimiento mutuo legalmente vinculante entre ellos
Australia, Islandia, Liechtenstein y Noruega (como puede ser actualizada de vez en cuando).
123
orientación adicional por la OMS, a raíz de la negrita texto que se reproduce desde el M4Q
(CTD-Q) directriz ( 2), se imprime en texto plano para que sea fácilmente distinguible del texto ICH y se
incluye para proporcionar una mayor claridad en las expectativas de la OMS para el contenido de los
TP. Este enfoque tiene por objeto facilitar la identificación y el origen del texto en estas directrices (es
decir, de ICH o de la OMS).
El contenido de estas directrices debe leerse conjuntamente con la información relevante se

describe en otros documentos de referencia de la OMS o de la ICH y directrices vigentes. La calidad de los
productos de fuentes múltiples APIs existentes y correspondientes no debe ser inferior a nuevas API y FPP
(comparador) innovador. Por lo tanto, los principios de las directrices de la ICH que se hace referencia en
este documento y en otras directrices de la OMS pueden aplicarse por igual a las API existentes y productos
de fuentes múltiples.
La literatura científica puede ser apropiado para cumplir con los requisitos para la parte de la
información o los parámetros descritos en estas directrices (por ejemplo, calificación de impurezas
identificados especificado). Además, los requisitos descritos en ciertas secciones pueden no ser aplicables
a la API o FPP propuesto. En estas situaciones, ya sea un resumen y la referencia completa a la literatura
científica deben ser proporcionados, o la no aplicabilidad de la información solicitada deben estar
claramente indicados con una nota explicativa que acompaña.
1.5 Orientación sobre el formato

Las recomendaciones descritas en la guía de presentación general de la OMS Directrices sobre la presentación de la
documentación para un origen múltiple (genérico) producto terminado: formato general: preparación de los expedientes
de productos en formato de documento técnico común (3)
se deben seguir para el formato y la presentación de la enfermedad de Parkinson.
Puede haber un número de casos en los que la repetición de secciones puede ser considerado
apropiado. Cada vez que una sección se repite, debe quedar claro lo que la sección se refiere a la
creación de un título de distinción entre paréntesis después de la M4Q (CTD-Q) partida directriz, por
ejemplo, sustancia 3.2.S Drogas (o API) (nombre, Fabricante A) .
Las siguientes son recomendaciones para la presentación de la informa- ción en el módulo de

calidad para los diferentes escenarios que se pueden encontrar:
■ La parte abierta (información no patentada) de cada APIMF debe incluirse siempre en

su totalidad en el PD, como anexo a 3.2.S.
■ Para un FPP contiene más de un API, una sección “3.2.S” completo debe ser
proporcionado por una API, seguido por otra sección completa “3.2.S” para cada una
de las otras API.
■ Para una API de múltiples fabricantes, una sección completa “3.2.S” debe ser
proporcionada por la API de un fabricante, seguido por
124
anexo 4
otra sección completa “3.2.S” para el API de cada uno de los otros fabricantes de
API.
■ Para un FPP con múltiples puntos fuertes (por ejemplo, 10, 50, 100 mg) una sección completa
“3.2.P” debe estar provisto de la información para los diferentes puntos fuertes proporcionadas dentro
las subsecciones. Una copia completa de la DP debe ser proporcionada por cada concentración
FPP.
■ Para un FPP con múltiples sistemas de envase-cierre (por ejemplo, botellas y ampollas de dosis
unitaria) una sección completa “3.2.P” debe ser proporcionado con la información para las
diferentes presentaciones previstas dentro
las subsecciones.
■ Para múltiples FPP (por ejemplo, tabletas y un producto parenteral) se requiere un expediente
separado para cada FPP.
■ Para un FPP suministrado con diluyente (s) de la reconstitución de una sección completa “3.2.P”
debe ser proporcionado para la FPP, seguido por la información en el diluyente (s) en una parte
“3.2.P” separada, según sea apropiado.
■ Para una una sección co-ampollas FPP completa “3.2.P” debe ser proporcionado para cada
producto.
2. Glosario
Las definiciones que figuran a continuación se aplican a las palabras y frases que se usan en estas directrices.
Aunque se ha hecho un esfuerzo para utilizar definiciones estándar en la medida de lo posible, pueden tener
diferentes significados en otros contextos y documentos. Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la
interpretación de las directrices.
ingrediente farmacéutico activo (API)
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación de una forma de
dosificación farmacéutica, y que, cuando se utiliza así, se convierte en un ingrediente activo de que la forma de
dosificación farmacéutica. Tales sustancias están destinadas a proporcionar una actividad farmacológica u otro
efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad, o para afectar a la
estructura y función del cuerpo.
ingrediente farmacéutico activo material de partida (API)
Una materia prima, intermedio, o un API que se utiliza en la producción de un API y que se incorpora
como un fragmento estructural significativo en la estructura de la API. Un material API de partida
puede ser un artículo de comercio, un material comprado a uno o más proveedores bajo contrato o
acuerdo comercial o de producción propia (ICH Q7). Ver también materiales para la síntesis de partida.
125
solicitante
La persona o entidad que, dentro del plazo mencionado en la invitación, presenta una expresión de interés
(EOI) para participar en este procedimiento en relación con el producto (s) que aparece en la invitación,
junto con la documentación requerida en dicho producto (s ).
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) altamente soluble
Una API para los que la dosis más alta recomendada por la OMS (si la API aparece en la lista modelo de
medicamentos esenciales) o mayor intensidad de dosis disponibles en el mercado como una forma de
dosificación sólida oral (si la API no aparece en la lista Modelo de la OMS de medicamentos esenciales) es
soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en el intervalo de pH de 1.2 a 6.8 a 37 ºC.
lotes de compromiso
lotes de producción de una API o FPP para los que se haya iniciado o completado después de la aprobación a
través de un compromiso adquirido en su regulación de los estudios de estabilidad.
producto de comparación
Un producto farmacéutico con el que se destina el producto genérico para ser intercambiables en la práctica
clínica. El producto de comparación será normalmente el producto innovador para el cual se ha establecido
la eficacia, seguridad y calidad. Para el Programa de Precalificación de Medicamentos, la selección del
producto de comparación se basa en la información presentada en virtud de orientación sobre estudios de
bioequivalencia disponibles en el sitio web de Precalificación.
multifuente establecido producto (genérico)
Un producto de origen múltiple que ha sido comercializado por el solicitante, fabricante asociado con el
expediente sobre al menos cinco años y para las que se hayan producido al menos 10 lotes de producción
respecto al año anterior, o, si es menor de 10 lotes se produjeron en el año anterior, no menos de 25 lotes
fueron producidos en los tres años anteriores.
API existente
Una API que no se considera una sustancia activa nueva, que ha sido aprobado previamente a través de un
producto terminado por una autoridad reguladora estricta o por la OMS, sino que requiere la presentación de un
expediente. Esto incluiría, por ejemplo, nuevos PD y variaciones a productos de fuentes múltiples.
126
anexo 4
terminado producto farmacéutico (FPP)
Una forma de dosificación acabada de un producto farmacéutico que ha experimentado todas las etapas de
fabricación, incluyendo el empaquetado en su envase final y etiquetado.
producto farmacéutico innovador
Generalmente, el producto farmacéutico que fue autorizado primero para la comercialización (normalmente como un
producto patentado) sobre la base de la documentación de la eficacia, seguridad y calidad.
fabricante
Una empresa que lleva a cabo operaciones como la producción, envasado, reenvasado, etiquetado y
reetiquetado de productos farmacéuticos.
multifuente (genéricos) productos farmacéuticos
Farmacéuticamente productos alternativos equivalente o farmacéuticamente que pueden o no pueden ser

terapéuticamente equivalente. Multiorigen productos farmacéuticos que son terapéuticamente equivalentes
son intercambiables.
farmacopea reconocida oficialmente (o compendio)

Esos farmacopeas reconocidas en el Programa de Precalificación de la OMS de Medicamentos (es decir,
Farmacopea Británica ( BP), Farmacopea Europea ( Ph.Eur.),
La Farmacopea Internacional ( Ph.Int.), Farmacopea Japonesa ( JP) y
Farmacopea de Estados Unidos ( USP)).
estudio de estabilidad en curso
El estudio llevado a cabo por el fabricante en los lotes de producción de acuerdo con un programa
predeterminado con el fin de controlar, confirmar y ampliar el período proyectado retest (o vida útil) de la
API, o confirmar o ampliar la vida útil de la FPP.
lotes a escala piloto
Un lote de una API o FPP fabricado por un procedimiento plenamente representativos de y la simulación de que se
aplique a un lote completo de producción a escala. Por ejemplo, para formas de dosificación orales sólidas a escala
piloto es generalmente, como mínimo, una décima parte de la de una escala de producción completa o 100 000
comprimidos o cápsulas, el que sea mayor; menos que se justifique adecuadamente.
carga primaria
Un lote de una API o FPP utilizado en un estudio de estabilidad, de la que se presentan los datos de estabilidad en
una solicitud de registro con el fin de establecer un período de reanálisis o vida útil. Para la OMS Programa de
Precalificación de Medicamentos, los requisitos de carga primaria se describen en 3.2.S.7.1 y 3.2.P.8.1 para la API
y FPP, respectivamente.
127
lote de producción
Un lote de una API o FPP fabricado a escala de producción mediante el uso de equipo de producción en una planta
de producción como se especifica en la aplicación.
materiales de partida para la síntesis de
Materiales que marcan el inicio del proceso de fabricación como se describe en una aplicación o en un
archivo maestro API (APIMF). Un material de partida para una API sintético es un compuesto químico de
estructura molecular definido que contribuye a la estructura de la API. Ver también API material de partida.
3. Los resúmenes de la calidad
3.1 Módulo 2.3: resumen general de Calidad

- expedientes de productos (QOS-PD)
El resumen global de la calidad (QoS) es un resumen que sigue el alcance y el contorno del
cuerpo de datos en el módulo 3. La calidad de servicio no debe incluir información, datos o
justificación que no se incluyen ya en el módulo 3 o en otras partes del CTD.
La calidad de servicio debe incluir suficiente información de cada sección para proporcionar el
evaluador de la calidad con una visión general del módulo 3. La calidad de servicio también debe hacer
hincapié en los principales parámetros críticos del producto y ofrecer, por ejemplo, la justificación en los
casos en que las directrices no se siguieron. La calidad de servicio debe incluir una discusión de las
cuestiones clave que integra la información de las secciones en el módulo de calidad e información de
apoyo de otros módulos (por ejemplo, la calificación de impurezas a través de estudios toxicológicos),
incluyendo referencias cruzadas con el número del volumen y la página en otros módulos.
la OMS Calidad resumen general - expedientes de productos (QoS-PD) plantilla debe ser
completado para productos multifuente farmacéuticas que contienen APIs de origen sintético o semi-sintético
(véase 1.3 Posibilidades de una mayor clarificación) y sus FPP correspondientes.
Todas las secciones y campos en la plantilla QOS-PD que serían aplicables deben ser
completados. Se entiende que ciertas secciones y campos pueden no ser aplicables y deben ser
indicado como tal por la presentación de informes “no aplicable” en el área apropiada con una nota
explicativa adjunta.
Se recomienda en lo posible el uso de tablas para resumir la información. Las tablas
incluidas en la plantilla pueden necesitar ser ampliado o duplicado (por ejemplo, para múltiples
fortalezas). Estas tablas se incluyen como ejemplos ilustrativos de cómo resumir información. Otros
enfoques se pueden utilizar para resumir la información si cumplen el mismo propósito.
128
anexo 4
3.2 Módulo 1.4.2: Resumen de la Calidad de la información (QIS)

La plantilla QIS debe ser completada para proporcionar un resumen condensado de la calidad de la
información clave para el PD y constituye parte del paquete de presentación. El QIS ofrece un registro
exacto de los datos técnicos en el PD en el momento de la precalificación. El QIS es una versión
condensada de la QoS-PD y representa la acordada información clave final en el API y el FPP de la
evaluación PD (incluyendo, pero no limitado a, identificación del fabricante (s), direcciones de sitios, API /
especificaciones FPP, conclusiones y compromisos de estabilidad pertinentes).
La plantilla QIS se estructura de acuerdo a las líneas de numeración y apartado de la guía

ICH M4Q (CTD-Q) para permitir el rápido montaje de la QIS copiando la información necesaria de las
porciones correspondientes de la QOS-PD presentó con el PD. Se reconoce que la numeración de las
secciones en el QIS puede no ser totalmente secuencial. Esas secciones no se consideran necesarias
para su inclusión en el QIS se han eliminado (por ejemplo 2.3.S.5 Los patrones de referencia o
materiales) y las secciones restantes han conservado su numeración original para mantener la
consistencia con el PD originales.
El QIS servirá como un documento oficial en el marco de las buenas prácticas de

fabricación (GMP) inspecciones, evaluaciones y evaluaciones de variación de recalificación como la
realizada por la OMS.
4. Módulo 3: Calidad
4.1 Tabla de contenidos en el módulo 3

Una tabla de contenidos para el expediente del producto presentado debe ser proporcionada.
4.2 Cuerpo de datos

3.2.S sustancia de fármaco (o ingrediente farmacéutico activo, API)
Hay cuatro opciones para la presentación de la información de la API de la OMS:
■ Opción 1: confirmación del documento API de precalificación;
■ Opción 2: Certificado de Idoneidad de la Farmacopea Europea

(Ph.Eur.) (CEP); o
■ Opción 3: procedimiento activo farmacéutico archivo maestro ingrediente (APIMF); o
■ Opción 4: todos los detalles de la enfermedad de Parkinson.
El solicitante debe indicar claramente al comienzo de la sección API (en la DP y en la calidad

de servicio-PD) cómo se presenta la información sobre la API para cada fabricante API. La información
de la API presentada por el solicitante o fabricante FPP debe incluir lo siguiente de acuerdo con las
opciones que se utilizan.
129
■ Opción 1: La confirmación de la API documento de precalificación. Una copia completa de la

confirmación del Documento de Precalificación de la API debe ser proporcionada en el módulo
1, junto con la caja de autorización debidamente cumplimentada en el nombre del fabricante o
el solicitante FPP.
El solicitante debe suministrar la siguiente información en el expediente, con datos

resumidos en la QoS-PD.
- propiedades 3.2.S.1.3 Generales - debates sobre cualquier fisicoquímica ble aplicabilidad

adicional y otras propiedades de la API relevantes que no son controlados por las
especificaciones del fabricante API, por ejemplo, solubilidades y polimorfos de acuerdo con la
orientación en esta sección.
- 3.2.S.2 - si la esterilidad de la FPP se basa en la fabricación estéril de la API entonces

deben proporcionarse datos sobre el proceso de esterilización junto con los datos de
validación completo.
- 3.2.S.3.1 Elucidación de la estructura y otras características - estudios para

identificar polimorfos y distribución del tamaño de partícula, en su caso, de acuerdo
con la guía en esta sección.
- 3.2.S.4.1 Especificación - las especificaciones del fabricante de la FPP incluyendo todas

las pruebas y los límites de las especificaciones del fabricante API y de cualesquiera otros
ensayos y criterios de aceptación que no son controlados por las especificaciones del
fabricante API tales como polimorfos y / o distribución de tamaño de partícula.
- 3.2.S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedimientos analíticos y validación - cualquiera de los métodos

utilizados por el fabricante FPP, además de los de las especificaciones del fabricante
API.
- 3.2.S.4.4 análisis por lotes - los resultados de dos lotes de escala piloto-al menos, lo que
demuestra el cumplimiento de las especificaciones API del fabricante FPP.
- 3. 2.S.5 Los patrones de referencia o materiales - información sobre los patrones de

referencia del fabricante FPP.
- 3.2.S.7 Estabilidad - datos para apoyar el período retest si bien el período de reanálisis
propuesto es más largo o las condiciones propuestas de almacenamiento están a una
temperatura más alta o humedad a la de la API precalificada.
■ Opción 2: Certificado de Idoneidad de la Farmacopea Europea (CEP)
Una copia completa de la CEP (incluyendo cualquier anexo) debe ser RESPETA pro- en el
Módulo 1. La declaración de acceso para el CPA debería ser
130
anexo 4
debidamente cumplimentada por el titular de la CEP en nombre del fabricante o el solicitante

FPP a la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos que se refiere a la PAC.
Además, un compromiso escrito debe incluirse que el solicitante informará a la

OMS en el caso de que el CEP se retira. También debe ser reconocido por el
solicitante de que la retirada de la CEP requerirá una consideración adicional
de los requisitos de datos API para apoyar la DP. El compromiso escrito debe
acompañar la copia de la PAC en el módulo 1.
Junto con el CEP, el solicitante debe proporcionar la siguiente información en el

expediente, con datos resumidos en la QoS-PD.
- propiedades 3.2.S.1.3 Generales - debates sobre cualquier fisicoquímica ble aplicabilidad

adicional y otras propiedades pertinentes de la API que no son controlados por el CEP y
Ph.Eur. monografía, por ejemplo solubili- lazos y polimorfos de acuerdo con la orientación
en esta sección.
- 3.2.S.3.1 Elucidación de la estructura y otras características -

estudios para identificar polimorfos (excepto cuando el CEP especifica una forma
polimórfica) y la distribución de tamaño de partícula, en su caso, de acuerdo con la
guía en esta sección.
- 3.2.S.4.1 Especificación - las especificaciones del fabricante FPP incluyendo todas las pruebas y
los límites de la CEP y la Farmacopea Europea. monografía y de ningún otro ensayo y criterios de
aceptación que no son controlados en el CEP y la Farmacopea Europea. monografía, tales como
polimorfos y / o distribución del tamaño de partícula.
- 3.2.S.4.2 / 3.2.S.4.3 procedimientos analíticos y validación - para cualquiera de los

métodos utilizados por el fabricante FPP además de los de la CPA y el Ph.Eur.
monografía.
- análisis 3.2.S.4.4 lotes - los resultados de dos lotes de escala piloto-al menos, lo que
demuestra el cumplimiento de las especificaciones API del fabricante FPP.
- 3.2.S.5 Los patrones de referencia o materiales - información sobre los patrones de

referencia del fabricante FPP.
- 3.2.S.6 Container-cierre sistema - especificaciones incluyendo las descripciones y la

identificación de los componentes del embalaje primario excepto cuando el CEP especifica un
sistema de envase-cierre y el solicitante declara la intención de utilizar el mismo sistema de
recipiente-cierre.
- 3.2.S.7 Estabilidad - excepto cuando el CEP especifica un período de reanálisis que es la

misma que o más larga que la propuesta por el solicitante, y las condiciones de
almacenamiento son los mismos o a una temperatura superior y la humedad que los
propuestos por el solicitante.
131
En el caso de APIs estériles, los datos sobre el proceso para la esterilización de la API incluyendo
datos de validación deben ser incluidos en la PD.
■ Opción 3: archivo maestro de ingrediente farmacéutico activo (APIMF) procedimiento
Los detalles completos de la química, proceso de fabricación, controles de calidad durante la

fabricación y validación del proceso para la API se pueden presentar como un APIMF por el
fabricante API como se indica en la OMS Directrices sobre procedimiento archivo maestro de
ingrediente farmacéutico activo (4).
En tales casos, la parte abierta (información no propietaria) debe ser incluido en su totalidad
en el PD como anexo a 3.2.S. Además, el fabricante solicitante o FPP debe completar las
siguientes secciones de la PD y QOS-PD en su totalidad de acuerdo con la orientación
proporcionada a menos que se indique lo contrario en las respectivas secciones:
Información general S.1.1-S.1.3

Fabricación S.2
Fabricante (s) S.2.1
Descripción del proceso de fabricación y controles de procesos S.2.2
Controles de pasos críticos y productos intermedios S.2.4
Elucidación de la estructura y otras características S.3.1 Impurezas
S.3.2
El control de los estándares o materiales S.5 Sistema
de contenedor-cierre S.6 Estabilidad S.7.1-S.7.3 de
referencia API S.4.1-sección 4.5
Es responsabilidad del solicitante para asegurar que el APIMF completa (es decir, tanto la parte
abierta del solicitante y parte restringida del fabricante API) se suministra a la OMS
directamente por el fabricante de principios activos y de que el solicitante tenga acceso a la
información relevante en el APIMF relativo la fabricación actual de la API. Una copia de la carta
de acceso debe ser proporcionada en el módulo PD 1. Los titulares de APIMF puede utilizar la
orientación proporcionada por la opción “Todos los detalles en el PD” para la preparación de las
secciones pertinentes de las partes abiertas y restringidas de sus APIMFs. También se debe
hacer referencia a las directrices de la OMS APIMF en la Serie de Informes Técnicos, No. 948,
Anexo 4 ( 4).
■ Opción 4: Los detalles completos de la información en la PD 3.2.S ingrediente farmacéutico

activo secciones, incluyendo detalles completos de la química, proceso de fabricación,
controles de calidad durante la fabricación y la validación del proceso para la API,
132
anexo 4
deberán presentarse en el PD como se describe en las siguientes secciones de estas directrices.

La calidad de servicio-PD debe completarse de acuerdo con el apartado 3.1 de estas bases.
3.2.S.1 Información general (nombre, fabricante)
3.2.S.1.1 Nomenclatura (nombre, fabricante)
La información sobre la nomenclatura de la API debe ser proporcionada. Por ejemplo:
■ (Recomendado) Denominación Común Internacional (DCI);
■ Nombre del compendio, en su caso;
■ nombre (s) químico;
■ empresa o código de laboratorio;
■ otra denominación común (s) (por ejemplo, nombre nacional, Estados Unidos Nombre
Adoptado (USAN), nombre aprobado británica (BAN));
■ Chemical Abstracts Service (CAS) número de registro.
Los nombres químicos enumerados deben ser consistentes con los que aparecen en la literatura
científica y los que aparecen en la información de etiquetado del producto (por ejemplo, en el resumen de las
características del producto (RCP) y el prospecto, también conocido como el prospecto de información del paciente
(PIL)). Cuando existen varios nombres el nombre preferido debe ser indicado.
3.2.S.1.2 Estructura (nombre, fabricante)
La fórmula estructural, incluyendo la estereoquímica relativa y absoluta, la fórmula molecular y

la masa molecular relativa debe ser proporcionada.
Esta información debe ser coherente con lo dispuesto en la sección 3.2.S.1.1. Para APIs
existentes como sales también debe proporcionar la masa molecular de la base o ácido libre.
3.2.S.1.3 propiedades generales (nombre, fabricante)
Una lista debe proporcionarse de propiedades relevantes fisicoquímicas y otras de la API.
Esta información puede ser utilizada en el desarrollo de las especificaciones, en la formulación de FPP y
en la prueba para los propósitos de liberación y estabilidad.
Las propiedades físicas y químicas de la API deben ser discutidos, incluyendo la descripción
física, solubilidades en disolventes comunes (por ejemplo, agua, alcoholes, diclorometano y acetona), perfil
de solubilidad pH acuoso cuantitativa (por ejemplo pH 1.2 a 6.8, la dosis de volumen / solubilidad),
polimorfismo, valores de pH y pKa, ultravioleta (UV) máximos de absorción y capacidad de absorción molar,
punto de fusión, índice de refracción (por un líquido), higroscopicidad y coeficiente de partición (ver
133
mesa en la QOS-PD). Esta lista no pretende ser exhaustiva, pero proporciona una indicación en cuanto
al tipo de información que pueda ser incluido.
Algunas de las propiedades más relevantes para ser considerado para APIs se discuten a continuación
en mayor detalle.
Descripción física
La descripción física debe incluir el aspecto, color y estado físico. Las formas sólidas deben ser
identificados como que es cristalino o amorfo (ver 3.2.S.3.1 para más información sobre las formas
sólidas de API).
Las solubilidades y perfil acuosa cuantitativa solubilidad pH
Lo siguiente debe ser proporcionada para todas las opciones para la presentación de datos de la API.
Las solubilidades en un número de disolventes comunes deben proporcionarse (por ejemplo, en agua,
alcoholes, diclorometano y acetona).
Las solubilidades más de la gama de pH fisiológico (pH 1,2 - 6.8) en varios
medios tamponados deberá indicarse mg / ml. Si esta información no está disponible (por ejemplo, de las
referencias bibliográficas), que debe ser generada de forma interna.
Para formas de dosificación orales sólidas, el volumen de dosis / solubilidad debería proporcionarse tal
como se determina según la fórmula:
mayor concentración de la dosis (mg) la
dosis / volumen de solubilidad =

concentración mínima del fármaco
(Mg / ml) *
* correspondiente a la solubilidad más bajo determinado a lo largo del intervalo de pH fisiológico

(pH 1,2 - 6,8) y temperatura (37 ± 0,5 ° C).
Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), altamente soluble (o altamente soluble
en agua) APIs son los que tienen un volumen de dosis / solubilidad de ≤ 250 ml.
Por ejemplo, el compuesto A tiene como su solubilidad más baja a 37 ± 0,5 ° C, 1,0 mg / ml a
pH 6,8 y está disponible en 100 mg, 200 mg y 400 mg. Esta API no sería considerado una BCS altamente
soluble API como su volumen de dosis / solubilidad es mayor de 250 ml (400 mg / 1,0 mg / ml = 400 ml).
Polimorfismo
Como se recomienda en la HIC de CTD-Q Preguntas y respuestas / cuestiones de ubicación

documento ( 5) La siguiente lista explica que los datos específicos deben estar ubicados en el PD:
■ La forma (s) polimórfica presente en la API propuesto debe aparecer en la sección

3.2.S.1.3.
134
anexo 4
■ La descripción del proceso de fabricación y controles de proceso (3.2.S.2.2)

debe indicar que la forma polimórfica se fabrica, en su caso.
■ Las referencias de la literatura o estudios realizados para identificar los posibles formas polimórficas
de la API, incluyendo los resultados del estudio, deben proporcionarse en la sección 3.2.S.3.1.
■ Si una forma polimórfica ha de ser definido o limitado (por ejemplo, para las API que no son BCS
altamente soluble y / o donde el polimorfismo se ha identificado como un problema), los detalles
deben ser incluidos en 3.2.S.4.1-
3.2.S.4.5.
Se incluye información adicional en las secciones de referencia de estas directrices.
Distribución de tamaño de partícula
Como se recomienda en la HIC de CTD-Q Preguntas y respuestas / cuestiones de ubicación

documento ( 5), los estudios realizados para determinar la distribución del tamaño de partícula de la API deben
proporcionarse en la sección 3.2.S.3.1 (consulte esta sección de estas directrices para obtener información
adicional).
Información de la literatura
datos de apoyo y los resultados de estudios específicos o literatura publicada pueden ser incluidos dentro de
o unido a esta sección.
Documentos de referencia: Q6A ICH ( 6).
3.2.S.2 Fabricación (nombre, fabricante)
3.2.S.2.1 Fabricante (s) (nombre, fabricante)
El nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada

centro de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y las pruebas deben ser
proporcionados.
Las instalaciones que participan en la fabricación, envasado, etiquetado, ensayo y almacenamiento
de la API deben ser listados. Si ciertas empresas son responsables únicamente de medidas específicas (por
ejemplo, la molienda de la API) esto debe ser claramente indicado.
La lista de fabricantes o empresas debe especificar el direcciones reales del lugar de producción o de
fabricación (s) implicado (que incluye el bloque (s) y las unidades (s)), en lugar de las oficinas administrativas.
número (s) de teléfono, número (s) de fax y dirección de correo electrónico (es) debe ser proporcionada.
Una autorización de fabricación válida debe ser proporcionado para la fabricación de principios activos.
Si está disponible, un certificado de cumplimiento de las BPM debe proporcionarse en la DP en el módulo 1.
135
3.2.S.2.2 Descripción del proceso de fabricación y controles de proceso (nombre, fabricante)
La descripción del proceso de fabricación API representa el compromiso del solicitante de la

fabricación de la API. Se deberá proporcionar información para describir adecuadamente el proceso de
fabricación y controles de proceso. Por ejemplo:
Un diagrama de flujo del procedimiento de síntesis (es) debe ser siempre que incluye fórmulas
moleculares, pesos, niveles de rendimiento, las estructuras químicas de los materiales de partida, intermedios,
reactivos y API que refleja la estereoquímica, e identifica las condiciones de funcionamiento y disolventes.
Una narrativa procedimiento secuencial del proceso de fabricación debe ser presentada. La
narrativa debe incluir, por ejemplo, cantidades de materias primas, solventes, catalizadores y
reactivos que reflejan la escala lote representativo para la fabricación comercial, la identificación de
los pasos críticos, controles de procesos, equipo y condiciones de funcionamiento (por ejemplo,
temperatura, presión, pH, tiempo).
Procesos alternativos deben ser explicadas y descritas con el mismo nivel de detalle que el
proceso primario. pasos de reprocesamiento deben ser identificados y justificados. Cualquier dato
para apoyar esta justificación deben ser referenciados o archivados en 3.2.S.2.5.
Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la APIMF
puede estar indicada para información confidencial. En este caso, si la información detallada se presenta en la
parte restringida, la información que debe proporcionarse para esta sección de la PD incluye un diagrama de
flujo (incluyendo estructuras moleculares y todos los reactivos y disolventes) y una breve descripción del
proceso de fabricación, con especial énfasis en los pasos finales, incluidos los procedimientos de purificación.
Sin embargo, para APIs estériles, los datos de validación completos en el proceso de esterilización deben
proporcionarse en la parte abierta (en los casos en que no hay más de esterilización del producto final).
Los siguientes requisitos se aplican a la cuarta opción para la presentación de información de la API, donde
se proporcionan los detalles completos en el expediente.
Como se discutió en ICH Q7 ( 7) y Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 957, anexo 2 ( 8), el
punto en el que la material de partida API se introduce en el proceso de fabricación es el punto de partida
para la aplicación de los requisitos de GMP. El material de partida API en sí tiene que ser propuesto y su
elección justificada por el fabricante y aceptada como tal por los evaluadores. El material API de partida
debe ser propuesto teniendo en cuenta la complejidad de la molécula, la proximidad del material de API a
partir de la API final, la disponibilidad del material API de partida como un producto químico comercial y
los controles de calidad coloca sobre el material de partida API. Esta justificación se debe documentar en
el expediente y estará disponible para su revisión por los inspectores de la OMS GMP.
En situaciones en las que el material API de partida es una molécula compleja y sólo un
número mínimo de etapas de síntesis de la API final, una molécula adicional llamado el material de
partida para la síntesis debe ser propuesto y su elección
136
anexo 4
justificado por el solicitante. El material de partida para la síntesis define el punto de partida en el proceso de
fabricación para un API que se describirá en una aplicación. El solicitante debe proponer y justificar los que las
sustancias deben ser considerados como materiales para la síntesis (ver sección 3.2.S.2.3 para mayor
orientación) de partida. En el caso en el que el precursor de la API se obtiene por fermentación, o es de origen
vegetal o animal, una molécula tal se puede considerar el material de partida API independientemente de la
complejidad.
Una síntesis de un solo paso puede ser aceptado en casos excepcionales, por ejemplo, donde el
material de partida API está cubierto por una CEP, o cuando el material de partida API es un API aceptado a
través de la APIMF o API procedimiento de precalificación dentro de la OMS Programa de Precalificación de
Medicamentos , o cuando la estructura de la API es tan simple que una síntesis de una sola etapa se puede
justificar, por ejemplo, etambutol o etionamida.
Además de la descripción detallada del proceso de fabricación, según la ICH M4Q, la recuperación de
materiales, en su caso, debe ser descrito en detalle con el paso en el que se introducen en el proceso. Las
operaciones de recuperación deben ser adecuadamente controlados de tal manera que los niveles de impurezas no
aumentan con el tiempo. Para la recuperación de disolventes, cualquier procesamiento para mejorar la calidad del
disolvente recuperado se debe describir. En cuanto a reciclaje de filtrados (licores madre) para obtener segundas
cultivos, la información debe estar disponible en los tiempos máximos de retención de licores madre y el número
máximo de veces que el material puede ser reciclado. Los datos sobre los niveles de impurezas deben ser
proporcionados para justificar el reciclado de filtrados.
Cuando hay múltiples sitios de fabricación utilizados por un fabricante de API, una lista
completa en forma de tabla debe proporcionarse la comparación de los procesos en cada uno de los
sitios y resaltando las diferencias.
Todos los disolventes utilizados en la fabricación (incluyendo la purificación y / o la etapa (s) de
cristalización) deben ser claramente identificados. Los disolventes usados en los pasos finales deben ser de alta
pureza. No se recomienda el uso de disolventes recuperados en los pasos finales de purificación y / o cristalización;
sin embargo, su uso se puede justificar la presentación de suficientes datos que demuestren que se recuperó
disolventes cumplen con las normas apropiadas como se indica en la ICH Q7 ( 7).
Cuando se han identificado formas polimórficas o amorfas, la forma resultante de la

síntesis deberá indicarse.
Cuando el tamaño de partícula se considera un atributo crítico (ver 3.2.S.3.1 para más detalles) el método
(s) la reducción del tamaño de partícula (por ejemplo, molienda o micronización) debe ser descrito.
Justificación debe proporcionarse para el uso de los procesos de fabricación alternativos.

Procesos alternativos deben explicarse con el mismo nivel de detalle como para el proceso primario.
Cabe demostrado que los lotes obtenidos por los procesos alternativos tienen el mismo perfil de
impurezas tal como se obtiene por el proceso principal. Si el perfil de impurezas obtenido es diferente
se deberá demostrar ser aceptable de acuerdo con los requisitos descritos bajo S.3.2.
137
Es aceptable para proporcionar información sobre la fabricación a escala piloto, siempre que sea
representativa de la escala de producción y escala-up se informa inmediatamente a la OMS de acuerdo con
los requisitos de las directrices de variación de la OMS ( 9).
3.2.S.2.3 Control de los materiales (nombre, fabricante)
Los materiales utilizados en la fabricación de la API (por ejemplo, materias primas, materiales de partida,
disolventes, reactivos, catalizadores) deben ser listados identificando cuando se emplea cada material en el
proceso. La información sobre la calidad y el control de estos materiales debe ser proporcionada.
Información que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados para el uso previsto
debería proporcionar, en su caso (detalles en 3.2.A.2).
se considera suficiente para esta sección.
El material de partida API debe estar completamente caracterizado y las especificaciones
adecuadas propuso y justificado, incluyendo, como mínimo, el control de la identidad, ensayo, contenido de
impurezas y cualquier otro atributo crítico del material. Para cada material API de partida, el nombre y la
dirección del sitio (s) de fabricación del fabricante (s) debe ser indicado. Una breve descripción de la
preparación del material de partida API debe proporcionarse para cada fabricante, incluyendo los disolventes,
catalizadores y reactivos utilizados. Un solo conjunto de especificaciones debe ser propuesto para el material
de partida que se aplica al material de todas las fuentes. Cualquier cambio futuro en los fabricantes de
materiales de partida de la API, el modo de preparación o especificaciones deben ser notificados.
Como se indica en la sección 3.2.S.2 hay ocasiones donde también puede necesitar ser definido un
material de partida para la síntesis. En, el material general de partida para la síntesis descrito en el debe PD:
■ ser un precursor sintético de una o más etapas de síntesis antes de la API

intermedio final. Ácidos, bases, sales, ésteres y derivados similares de la API, así
como el racemato de una única API enantiómero, no se consideran intermedios

finales;
■ ser una sustancia bien caracterizada, aislado y purificado con su estructura dilucidado completamente
incluyendo su estereoquímica (cuando sea aplicable);
■ tienen especificaciones bien definidos que incluyen entre otros uno o más específicas pruebas de
identidad y pruebas y límites para el ensayo y especificados impurezas, no especificadas y totales;
■ ser incorporado como un fragmento estructural significativo en la estructura de la API.
138
anexo 4
Las copias de las especificaciones de los materiales utilizados en los pasos de síntesis, la extracción,
aislamiento y purificación deben proporcionarse en el PD, incluyendo materiales de partida, reactivos,
disolventes, catalizadores y materiales recuperados. La confirmación debe precisarse que las especificaciones
se aplican a los materiales utilizados en cada lugar de fabricación. Un certificado de análisis del material de
partida para la síntesis debe ser proporcionada. Un resumen de la información sobre los materiales de partida
debe ser proporcionada en la QoS-PD.
El arrastre de las impurezas de los materiales de partida para la síntesis en el API final
debe ser considerado y discutido.
Una carta de certificación debería proporcionarse confirmando que la API y los materiales de
partida y reactivos utilizados para fabricar el API son sin riesgo de agentes de encefalopatías
espongiformes animales de transmitir.
Cuando está disponible un CEP demostrar el cumplimiento de las recomendaciones sobre la encefalopatía
espongiforme transmisible (EET) debe ser proporcionada. Una copia completa de la CEP (incluyendo cualquier anexo)
debe ser proporcionado en el Módulo 1.
3.2.S.2.4 Controles de pasos críticos y los intermedios (nombre, fabricante)
Crítico pasos: Pruebas y criterios de aceptación (con justificación con los datos experimentales)
realizaron en los pasos críticos identificados en 3.2.S.2.2 del proceso de fabricación para asegurar
que el proceso es controlado debe ser proporcionada.
Los compuestos intermedios: Información sobre la calidad y el control de los productos intermedios
aislados durante el proceso debe ser proporcionada.
se considera suficiente para esta sección de la PD, con la excepción de la información que también es
relevante para el solicitante ( 4).
Los pasos críticos deben ser identificados. Estos pueden incluir: pasos donde las impurezas
significativas se extraída o introducida; pasos introducción de un elemento estructural molecular esencial, tales
como un centro quiral o que resulta en una mayor transformación química; pasos que tienen un impacto en las
propiedades de estado sólido y la homogeneidad de la API que puede ser relevante para el uso en formas de
dosificación sólidas.
Las especificaciones para las sustancias intermedias aisladas deben ser proporcionados y deben incluir
ensayos y criterios de aceptación para la identidad, la pureza y ensayo, en su caso.
3.2.S.2.5 validación y / o evaluación del proceso (nombre, fabricante)
La validación de procesos y / o estudios de evaluación para el procesamiento aséptico y esterilización deben

ser incluidos.
139
Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida de la

APIMF se considera suficiente para esta sección de la PD.
Se espera que los procesos de fabricación para todas las API se controlan adecuadamente. Si el API
se prepara como estéril una descripción completa debe proporcionarse del procesamiento aséptico y / o métodos
de esterilización. Una descripción de los controles que se utilizan para mantener la esterilidad de la API durante
el almacenamiento y el transporte también debe ser proporcionada. Procesos alternativos deberían justificarse y
descritas (véase la orientación en 3.2.S.2.2 para el nivel de detalle que se espera).
3.2.S.2.6 desarrollo de procesos de fabricación (nombre, fabricante)
Una descripción y discusión deben proporcionarse de los cambios significativos introducidos en el proceso
de fabricación y / o en el sitio de fabricación de la API se utiliza en la producción de biodisponibilidad
comparativa o bioexención, escala-up, piloto, y, si está disponible, lotes a escala de producción.
Se debe hacer referencia a los datos API proporcionadas en la Sección 3.2.S.4.4.

Cuando se usa el procedimiento APIMF, una referencia cruzada a la parte restringida del APIMF se considera
suficiente para esta sección de la enfermedad de Parkinson.
3.2.S.3 Caracterización (nombre, fabricante)
3.2.S.3.1 La elucidación de la estructura y otras características (nombre, fabricante)
La confirmación de la estructura basada en, por ejemplo, vía de síntesis y análisis espectrales debe ser
proporcionada. La información tal como el potencial de isomería, la identificación de la estereoquímica,
o el potencial de polimorfos forman también deben ser incluidos.
La elucidación de la estructura
El PD debe incluir la garantía de calidad (QA) copias certificadas de los espectros, asignaciones de
picos y una interpretación detallada de los datos de los estudios realizados para aclarar y / o confirmar
la estructura de la API. La QOS-PD debe incluir una lista de los estudios realizados y una conclusión a
partir de los estudios (por ejemplo, si los resultados apoyan la estructura propuesta).
Para APIs que no se describen en una farmacopea reconocida oficialmente, los estudios llevados a
cabo para elucidar y / o confirmar la estructura química normalmente incluyen el análisis elemental, infrarrojo
(IR), ultravioleta (UV), resonancia magnética nuclear (RMN) y espectros de masas ( EM) estudios. Otras
pruebas podrían incluir difracción de rayos X en polvo (XRPD) y calorimetría diferencial de barrido (DSC).
Para APIs que están descritos en una farmacopea oficialmente reconocidos generalmente es
suficiente para proporcionar copias del espectro de IR de la API de cada
140
anexo 4
del fabricante (s) propuesto ejecutar de forma concomitante con un patrón de referencia de la farmacopea reconocida
oficialmente. Vea la sección 3.2.S.5 para obtener más información sobre las normas o materiales de referencia
aceptables.
Isomería / estereoquímica
Cuando una API es quiral, debe especificarse si estereoisómeros específicos o una mezcla de
estereoisómeros se han utilizado en los biostudies comparativos, y la información se debe administrar
como para el estereoisómero de la API que se va a utilizar en el FPP.
Si existe la posibilidad de estereoisomería, una discusión debe ser incluido de los posibles
isómeros que pueden resultar del proceso de fabricación y los pasos que se introdujo quiralidad. El
identicality de la composición isomérica de la API a la de la API en el producto de comparación debería
ser establecida. La información sobre las propiedades físicas y químicas de la mezcla isomérica o
enantiómero individual debe proporcionarse, como sea apropiado. La especificación API debe incluir
una prueba para asegurarse de la identidad isomérica y pureza.
El potencial para la interconversión de los isómeros en la mezcla isomérica, o la racemización

del enantiómero individual debe ser discutido.
Cuando un solo enantiómero de la API se reivindica para las API no farmacopea, debería
proporcionarse una prueba inequívoca de configuración absoluta de centros asimétricos, tal como se
determina por rayos X de un solo cristal.
Si, sobre la base de la estructura de la API, no hay un potencial para estereoisomerıa, es
suficiente para incluir una declaración a este efecto.
Polimorfismo
Muchas API pueden existir en diferentes formas físicas en estado sólido. El polimorfismo se caracteriza como
la capacidad de un API de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y / o
conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los sólidos amorfos consisten en disposiciones
desordenadas de moléculas y no poseen una red cristalina distinguible. Los solvatos son formas cristalinas
que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente. Si el disolvente es agua
incorporado los solvatos están también conocido comúnmente como hidratos.
Las formas polimórficas del mismo compuesto químico difieren en estructura de estado sólido
interno y, por lo tanto, pueden poseer diferentes propiedades químicas y físicas, incluyendo el embalaje,
termodinámico, espectroscópicas, cinética, interfacial y propiedades mecánicas. Estas propiedades
pueden tener un impacto directo en la procesabilidad API, la fabricación de productos farmacéuticos y la
calidad del producto y el rendimiento, incluida la estabilidad, disolución y biodisponibilidad. La
inesperada aparición o desaparición de una forma polimórfica puede dar lugar a graves consecuencias
farmacéuticas.
141
Se espera que los solicitantes del Programa de Precalificación de la OMS de Medicamentos y

fabricantes de principios activos para tener un conocimiento adecuado sobre el polimorfismo de las API utilizadas y
/ o producidos. La información sobre el polimorfismo puede venir de la literatura científica, patentes, compendios o
otras referencias para determinar si el polimorfismo es una preocupación, por ejemplo, para las API que no son BCS
altamente solubles. En ausencia de datos publicados para las API que no son BSC altamente soluble,
detección polimórfica será necesario determinar si el API puede existir en más de una forma cristalina.
detección polimórfica se lleva a cabo generalmente a través de estudios de cristalización utilizando
diferentes disolventes y condiciones.
Una serie de métodos se puede utilizar para caracterizar las formas polimórficas de un API.
Demostración de una estructura no equivalente por difracción de rayos X de cristal único está actualmente
considerada como la evidencia definitiva de polimorfismo. XRPD también se puede utilizar para proporcionar
una prueba inequívoca de polimorfismo. Otros métodos, incluyendo la microscopía, el análisis térmico (por
ejemplo, DSC, análisis termogravimétrico y microscopía de fase caliente) y espectroscopia de IR (por ejemplo,
Raman, y de estado sólido de resonancia magnética nuclear (ssRMN ^)) son útiles para la caracterización
adicional de las formas polimórficas. Donde polimorfismo es una preocupación, los solicitantes o fabricantes de
API deben demostrar que un método adecuado, capaz de polimorfos distintivas diferentes, está disponible
para ellos.
árbol de decisión 4 (1) de ICH Q6A ( 6) se puede utilizar cuando es necesario cribado y 4 (2) se
puede utilizar para investigar si diferentes formas polimórficas tienen diferentes propiedades que pueden
afectar al rendimiento, la biodisponibilidad y la estabilidad de la FPP y para decidir si un polimorfo preferido
debería ser monitoreado en la liberación y en el almacenamiento de la API. Donde hay un polimorfo
preferida, los criterios de aceptación deben ser incorporados en la especificación API para garantizar la
equivalencia polimórfica del material comercial y que de los lotes API utilizados en los estudios de
biodisponibilidad o bioexención comparativos. La caracterización polimórfica de los lotes API utilizados en
los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos mediante los métodos mencionados
anteriormente debe ser proporcionada. El método utilizado para controlar la forma polimórfica debe
demostró ser específico para la forma preferida.
El polimorfismo puede incluir también solvatación o hidratación productos (también conocidos como
pseudopolimorfos). Si la API se utiliza en una forma solvatada, la siguiente información debe ser proporcionada:
■ especificaciones para el API libre de disolvente en 3.2.S.2.4, si ese compuesto es un precursor

sintético;
■ especificaciones para el API solvatada incluyendo los límites apropiados en la relación en peso de API
a disolvente (con datos para apoyar los límites propuestos);
■ una descripción del método usado para preparar el solvato en 3.2.S.2.2.
142
anexo 4
Distribución de tamaño de partícula
Para API que no son BCS altamente soluble contenida en FPP sólidos, o FPP líquidos que contienen API no disuelto, la
distribución del tamaño de partícula del material puede tener un efecto sobre la in vitro y / o en el comportamiento in vivo
de la FPP. distribución de tamaño de partícula también puede ser importante en el rendimiento de forma de dosificación
(por ejemplo, la entrega de productos de inhalación), la consecución de la uniformidad del contenido en tabletas de dosis
baja (por ejemplo, 2 mg o menos), la suavidad deseada en las preparaciones oftálmicas y estabilidad de las
suspensiones.
Si la distribución del tamaño de partícula es un parámetro importante (por ejemplo, como en los casos
anteriores), los resultados de una investigación de varios lotes de la API deben ser proporcionados, incluyendo la
caracterización del lote (es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. especificaciones
API deben incluir controles de la distribución de tamaño de partícula para garantizar la coherencia con el material en el
lote (es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad y bioexención comparativos (por ejemplo, límites de d10, d50 y
d90). Los criterios deberían establecerse estadísticamente, en base a la desviación estándar de los resultados de las
pruebas de los estudios anteriormente mencionados. Se proporciona el siguiente ejemplo para fines ilustrativos como
posibles criterios de aceptación para los límites de distribución del tamaño de partícula:
■ d10 no más de (NMT) 10% del volumen total de menos de X m;
■ d50 XX m m-XXX;
■ d90 no menos de (NTV) 90% del volumen total de menos de m XXXX. Otros controles sobre la
distribución del tamaño de partícula pueden considerarse aceptables, si se justifica científicamente.
3.2.S.3.2 Las impurezas (nombre, fabricante)
La información sobre las impurezas debe ser proporcionada.
Los detalles sobre los principios para el control de impurezas (por ejemplo, la presentación de informes, de
identificación y calificación) se describen en los Q3A, Q3B y de impurezas Q3C directrices de la ICH ( 10-12). Información
adicional elaboración en algunos de los elementos discutidos en las directrices de la ICH se describe a continuación.
Independientemente de si un estándar de la farmacopea, se afirma, una discusión debe

proporcionarse de las impurezas potenciales y reales que surgen de la síntesis, la fabricación o la
degradación de la API. Esto debería cubrir materiales de partida, subproductos, productos intermedios,
impurezas quirales y productos de degradación y debe incluir los nombres químicos, estructuras y
orígenes de las impurezas. La discusión de las API de la farmacopea no debe limitarse a las impurezas
contempladas en la monografía de la API.
143
Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir la información sobre las
impurezas relacionadas con el proceso relacionado con la API-y. En el QOS- PD, el término “origen” se
refiere a cómo y donde se introdujo la impureza (por ejemplo, “intermedio sintético de la etapa 4 de la
síntesis” o “potencial subproducto debido a la reordenación de la Etapa 6 de la síntesis”). También se
debe indicar si la impureza es un metabolito de la API.
Los umbrales de ICH para la notificación, la identificación (utilizado para establecer el límite de
impurezas desconocidas individuales) y calificación se determinan sobre la base de la exposición potencial a la
impureza, por ejemplo, la dosis diaria máxima (MDD) de la API. Para APIs disponibles en múltiples formas de
dosificación y los puntos fuertes que tienen diferentes valores MDD, es imperativo que se considerarán los
umbrales y los controles correspondientes para cada una de las presentaciones para asegurar que los riesgos
planteados por las impurezas se han abordado. Esto se consigue normalmente mediante el uso de la más alta
potencial diaria MDD, en lugar de la dosis de mantenimiento. Para productos parenterales la dosis máxima por
hora de la API también deben ser incluidos.
Se reconoce que las API de origen semisintético no caen dentro del alcance de las directrices
de impurezas de la ICH. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la API y la extensión de las
etapas de modificación química, los principios con respecto al control de las impurezas (por ejemplo, la
presentación de informes, de identificación y calificación) podrían extenderse a aplicar a las API de
origen semi-sintético. Como un ejemplo ilustrativo, una API cuya molécula precursora se deriva de un
proceso de fermentación o un producto natural de origen vegetal o animal, que se ha sometido
posteriormente varias reacciones de modificación química, por lo general caerían dentro del alcance de
las directrices ICH de impurezas, mientras que un API cuyo único química paso fue la formación de una
sal de un producto de fermentación generalmente no lo haría. Se entiende que existe cierto margen
para este tipo de API.
Identificación de impurezas
Se reconoce que en las farmacopeas API se pueden obtener a partir de diversas fuentes y por lo tanto
puede contener impurezas no considerados durante el desarrollo de la monografía. Además, un cambio
en la producción o la fuente puede dar lugar a impurezas adicionales que no están controlados
adecuadamente por la monografía de compendio oficial. Como resultado, cada PD se evaluaron de
forma independiente a considerar las posibles impurezas que puedan surgir de la ruta (s) propuesto de
la síntesis. Por estas razones los límites de la ICH para impurezas no especificadas (por ejemplo NMT
0,10% o 1,0 mg por día y la ingesta (lo que sea menor) para las API que tienen un MDD ≤ 2 g / día) se
recomiendan generalmente, en lugar de los límites generales para las impurezas no especificados que
pueden aparecerá en la monografía de compendio oficial, lo que potencialmente podría ser más alto que
el límite aplicable ICH.
144
anexo 4
Calificación de impurezas
Las directrices de la ICH impurezas deben ser consultados por opciones sobre la calificación de
impurezas. El límite especificado para una impureza identificada en una farmacopea reconocida
oficialmente se considera generalmente para ser calificado. La siguiente es una opción adicional para la
calificación de impurezas en las API existentes:
El límite para una impureza presente en una API existente puede ser aceptada por la comparación de
los resultados de las pruebas para las impurezas encontradas en el API existente con las observadas en un
producto innovador utilizando el mismo validado, estabilidad- indicando procedimiento analítico (por ejemplo
comparativo (de alto rendimiento cromatografía líquida (HPLC) estudios). Si muestras del producto innovador no
están disponibles, el perfil de impurezas puede también ser comparado con un FPP precalificada diferente con la
misma ruta de las características de administración y similares (por ejemplo tableta frente cápsula). se recomienda
que se llevaron a cabo los estudios en muestras comparables (por ejemplo, muestras de una edad similar) para
obtener una comparación significativa de los perfiles de impureza.
Los niveles de impurezas generadas a partir de estudios bajo acelerados o estresados condiciones de
conservación del innovador o precalificados FPP No se consideran aceptables / cualificado.
Una impureza especificada presente en el API existente se considera calificado si la cantidad de

la impureza en la API existente refleja los niveles observados en el innovador o precalificada FPP.
Base para establecer los criterios de aceptación
La base para el establecimiento de los criterios de aceptación para las impurezas debe ser proporcionada. Esto se
establece teniendo en cuenta los umbrales de identificación y de calificación para impurezas relacionadas con API-(por
ejemplo, materiales de partida, subproductos, productos intermedios, impurezas quirales o productos de degradación) y
los límites de concentración de impurezas relacionadas con el proceso (por ejemplo, disolventes residuales) de acuerdo
con la aplicable directrices de la ICH (por ejemplo Q3A ( 10), Q3C ( 12)).
El nivel cualificado debe ser considerada como el límite máximo permitido. Sin embargo, los límites
que son considerablemente más ancha que la capacidad del proceso de fabricación real son generalmente
desanimado. Por esta razón también se establecen los criterios de aceptación de tomar en consideración los
niveles reales de impurezas encontradas en varios lotes de la API de cada fabricante, incluyendo los niveles
encontrados en los lotes utilizados para los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos. Al
informar sobre los resultados de las pruebas cuantitativas, los resultados numéricos reales deben presentarse
en lugar de declaraciones vagas como “dentro de los límites” o “se ajusta”. En los casos en que se han
probado un gran número de lotes es aceptable para resumir los resultados de todos los lotes probados con
una gama de resultados analíticos.
145
Si no se identifican las impurezas especificadas en una monografía de compendio oficial de

que no son controlados por la rutina propuesta procedimiento analítico de la casa, debe proporcionarse
una justificación para su exclusión del análisis de rutina (por ejemplo, “impurezas D, E y F aparece en La
(Ph.Int.) Monografía no son posibles impurezas de la ruta propuesta de síntesis utilizado por el
fabricante X”). Si la justificación aceptable no puede ser proporcionada se deberá demostrar que la
rutina de la casa método es capaz de separar y detectar las impurezas especificadas en la
monografía de compendio oficial a un nivel aceptable (por ejemplo, 0,10%). Si tal demostración no se
puede realizar un estudio de una sola vez debe llevarse a cabo aplicando el método de la
farmacopea de los últimos varios lotes para demostrar la ausencia de las impurezas que figuran en la
farmacopea.
ICH disolvente (s) clase II utilizado antes de la última etapa del proceso de fabricación puede estar
exento de control de rutina en las especificaciones API si se proporciona una justificación adecuada.
Presentación de resultados que demuestran menos del 10% del límite de Q3C ICH (opción I) del disolvente (s)
en tres lotes a escala de producción consecutivos o seis lotes consecutivos a escala piloto de la API o un
intermedio adecuado sería considerado justificación aceptable. Los últimos disolventes pasos utilizados en el
proceso siempre deben ser controlados de forma rutinaria en la API final.
Para una guía sobre los límites de disolvente residual aceptable referirse a ICH Q3C ( 12).
El límite para los residuos de trietilamina (TEA) es o bien 320 ppm sobre la base opción Q3C ICH de I o 3,2
mg / día sobre la base de la exposición diaria permitida (PDE).
La ausencia de conocida, establecido impurezas altamente tóxico (genotóxicos) utilizado en el proceso
o formado como un subproducto debe ser discutido y debe proponerse límites adecuados. Los límites deberían
justificarse por referencia apropiada a las orientaciones disponibles (por ejemplo EMEA / CHMP / QWP /
251344/2006 ( 13) o FDA Guía para la industria. impurezas genotóxicos y carcinogénicos en sustancias y
productos farmacéuticos, métodos recomendados (14)) o proporcionando los datos de seguridad experimentales o
datos publicados en revistas revisadas por pares.
Los residuos de catalizadores de metal utilizados en el proceso de fabricación y se determinó

que presente en lotes de API deben ser controladas en las especificaciones. Este requisito no se aplica a
los metales que son componentes deliberados de la sustancia farmacéutica (tal como un contador de
iones de una sal) o de los metales que se utilizan como un excipiente farmacéutico en el FPP (por ejemplo,
un óxido de pigmento de hierro). La directriz sobre los límites de especificación para los residuos de
catalizadores de metal o reactivos de metal (EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000 ( 15)) o cualquier enfoques
equivalentes se pueden utilizar para tratar este tema. El requisito normalmente no se aplica a los
contaminantes extraños de metal que se tratan más apropiadamente por las BPF, buenas prácticas de
distribución (PIB) o cualquier otra disposición de calidad pertinente, tales como la prueba de metales
pesados en las monografías de la farmacopea reconocidas que cubren la contaminación por metales
procedentes de la fabricación de equipos y el entorno.
146
anexo 4
Documentos de referencia: ICH Q6A, Q3A, Q3C ( 6, 10, 12).
3.2.S.4 El control de la API (nombre, fabricante)
3.2.S.4.1 Especificación (nombre, fabricante)
La especificación para la API debe ser proporcionada.

Tal como se define en la directriz ICH Q6A de ( 6), una especificación es: '' una lista de pruebas,
las referencias a los procedimientos analíticos y criterios de aceptación apropiados, que son
límites numéricos, estufas u otros criterios para las pruebas descritas. Establece el conjunto de
criterios para que una API o FPP deben ajustarse para ser considerada aceptable para su uso
previsto. 'Conformidad con las especificaciones' significa que la API y / o FPP, cuando se
prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos listados, cumplirá los criterios de
aceptación en la lista. Las especificaciones son las normas de calidad críticos que se han
propuesto y justificado por el fabricante y aprobados por las autoridades reguladoras. ''
Las copias de las especificaciones API, fechado y firmado por personal autorizado (por ejemplo,
la persona a cargo del control de calidad o departamento de aseguramiento de la calidad) debe ser
proporcionado en el PD, incluyendo las especificaciones de cada fabricante API, así como los del
fabricante FPP.
especificación API del fabricante FPP debe resumirse de acuerdo con la tabla en la
plantilla QOS-PD en los epígrafes: pruebas, criterios de aceptación y los procedimientos
analíticos (incluidos los tipos, fuentes y versiones para los métodos).
■ los estándar declarado por el solicitante podría ser un estándar compendio reconocido
oficialmente (por ejemplo, BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP) o un estándar interno (del
fabricante).
■ El número de referencia especificación y la versión (por ejemplo, número de revisión y / o fecha) debe
ser proporcionan para los propósitos de control de versiones.
■ Para los procedimientos analíticos, el tipo debe indicar el tipo de procedimiento analítico
utilizado (por ejemplo visual, IR, UV, HPLC o difracción láser), la fuente se refiere al origen del
procedimiento analítico (por ejemplo, BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP o en casa) y la versión (por
ejemplo, número de código / versión / fecha) debe ser proporcionan para los propósitos de
control de versiones.
En casos donde hay más de un fabricante de API, especificaciones API del fabricante
FPP deben ser uno solo conjunto compilado de especificaciones que es idéntico para cada
fabricante. Es aceptable para establecer en la especificación de más de un criterio de
aceptación y / o método analítico
147
para un único parámetro con la afirmación “para API del fabricante A” (por ejemplo, en el caso de los disolventes
residuales).
Cualquier prueba no rutinaria debe estar claramente identificado como tal y justifica junto con la
propuesta de la frecuencia de las pruebas no rutinarias.
La directriz ICH Q6A ( 6) describe las recomendaciones para una serie de universal y específica pruebas
y criterios para la API.
Documentos de referencia: ICH Q6A, Q3A, Q3C ( 6, 10, 12) y farmacopeas oficialmente
reconocida.
3.2.S.4.2 Los procedimientos analíticos (nombre, fabricante)
Los procedimientos analíticos utilizados para probar la API deben ser proporcionados.
Las copias de los procedimientos analíticos en-casa utilizados para generar resultados de las pruebas
proporcionadas en la PD, así como los propuestos para las pruebas de rutina de la API por el fabricante FPP, deben ser
proporcionados. A no ser modificado, no es necesario proporcionar copias de los procedimientos analíticos compendio
oficialmente reconocidos.
Tablas para resumir un número de los diferentes procedimientos analíticos y la información de
validación (por ejemplo, métodos de HPLC ensayo / impurezas, gas raphy chromatog- (GC) métodos) se pueden
encontrar en la sección de información regional 2.3.R de la QOS-PD (es decir, 2.3.R.2). Estas tablas se deben
utilizar para resumir los procedimientos analíticos en la casa del fabricante de FPP para la determinación de los
disolventes residuales, el ensayo y la pureza del API, en la sección 2.3.S.4.2 de la QOS-PD. Otros métodos
utilizados para generar datos de ensayo y pureza en la PD se pueden resumir en 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (b) de
la QOS-PD. los métodos del compendio oficialmente reconocidos no tienen por qué ser resumidas a no ser que
se han realizado modificaciones.
Aunque HPLC normalmente se considera el método de elección para la determinación de

impurezas relacionadas con API-, otros métodos cromatográficos tales como GC y la cromatografía en
capa fina (TLC) se pueden también utilizar si se valida adecuadamente. Para la determinación de
sustancias relacionadas, patrones de referencia deben ser normalmente disponible para cada una de las
impurezas identificadas, particularmente los conocidos por ser tóxicos y la concentración de las impurezas
debe cuantificarse contra sus propios patrones de referencia. normas de impurezas pueden obtenerse de
las farmacopeas (impurezas individuales o mezclas resolución), a partir de fuentes comerciales o
prepararse de forma interna. Se considera aceptable el uso de la API como un estándar externo para
estimar los niveles de impurezas, siempre que los factores de respuesta de esas impurezas son
suficientemente próxima a la de la API, es decir, entre 80 y 120%. En los casos en que el factor de
respuesta está fuera de este rango todavía puede ser aceptable el uso de la API, siempre se aplica un
factor de corrección. Los datos para justificar el cálculo del factor de corrección debe ser proporcionada por
un método en el local. impurezas no especificadas pueden cuantificarse usando una solución de la API
como patrón de referencia a una concentración correspondiente al límite establecido para impurezas no
especificadas individuales
148
anexo 4
(Por ejemplo, 0,10%). La prueba para las sustancias relacionadas en la Ph.Int. monografía para lamivudina sirve
como un ejemplo típico.
Las pruebas de idoneidad del sistema (TSM) representan una parte integral del método y se
utilizan para garantizar el funcionamiento satisfactorio del sistema cromatográfico elegido. Como mínimo,
HPLC y métodos de pureza GC debe incluir TSM para la resolución y repetibilidad. Para los métodos de
HPLC para el control de impurezas relacionadas con API-, esto se realiza normalmente usando una solución
de la API con una concentración correspondiente al límite de impurezas no especificados. En general se
recomienda una resolución de los dos picos de elución más cercanos. Sin embargo, la elección de picos
alternativos se puede utilizar si se justifica (por ejemplo, elección de una impureza tóxica). De acuerdo con la
Ph.Int. sección sobre Métodos de análisis de la prueba de repetibilidad debe incluir un número aceptable de
inyecciones repetidas. métodos de ensayo de HPLC deben incluir TSM para repetibilidad y además ya sea
asimetría del pico, platos teóricos o resolución. Para los métodos de TLC, las SST deben verificar la
capacidad del sistema para separar y detectar el analito (s) (por ejemplo, aplicando un punto correspondiente
a la API a una concentración correspondiente al límite de impurezas no especificadas).
Documentos de referencia: Q2 ICH ( dieciséis), Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.

943, anexo 3 ( 17).
3.2.S.4.3 Validación de los procedimientos analíticos (nombre, fabricante)
información de validación analítica, incluyendo los datos experimentales para los procedimientos analíticos
utilizados para probar la API, debe ser proporcionada.
Las copias deben ser proporcionados de los informes de validación para los procedimientos analíticos
utilizados para generar resultados de las pruebas proporcionadas en la PD, así como los propuestos para las pruebas
de rutina de la API por el fabricante FPP.
Tablas para resumir un número de los distintos procedimientos de análisis y la información de
validación (por ejemplo, de ensayo y de impurezas métodos de HPLC, métodos GC) se pueden
encontrar en la sección de información regional 2.3.R de la QOS-PD (es decir, 2.3.R.2). Estas tablas se
deben utilizar para resumir la información de validación de los procedimientos analíticos del fabricante
FPP para la determinación de disolventes residual, el ensayo y la pureza del API, en la sección
2.3.S.4.3 de la QOS-PD. Los datos de validación de otros métodos utilizados para generar los datos de
ensayo y pureza en la PD se pueden resumir en 2.3.S.4.4 (c) o 2.3.S.7.3 (b) de la QOS-PD.
Como se reconoce por las autoridades reguladoras y las farmacopeas mismos, la verificación
de los métodos del compendio puede ser necesario. Los métodos compendio como publicado son
típicamente validados en base a una API o un FPP originario de un fabricante específico. Diferentes
fuentes de la misma API o FPP pueden contener impurezas y / o productos de degradación que no
fueron considerados durante el desarrollo de la monografía. Por lo tanto, la monografía y compendio
149
método debe ser demostrado como adecuado para controlar el perfil de impurezas del API de la fuente
(s) pretendido.
En la verificación en general no es necesario para métodos de ensayo API compendio. Sin embargo,
la especificidad de un método de ensayo compendio específico debe ser demostrada si hay impurezas
potenciales que no están especificados en la monografía de compendio. Si se utiliza un método compendio
reconocido oficialmente para el control de impurezas relacionadas con API-que no están especificados en la
monografía, se espera que la validación completa del método con respecto a esas impurezas.
Si un estándar compendio reconocido oficialmente se reivindica y un método de casa in- se utiliza

en lugar del método de compendio (por ejemplo, para el ensayo o para las impurezas especificadas), la
equivalencia de la en-casa y métodos compendio debe ser demostrada. Esto podría lograrse mediante la
realización de análisis por duplicado de una muestra por ambos métodos y proporcionar los resultados del
estudio. Para los métodos de impurezas la muestra analizada debe ser el API enriquecida con impurezas a
concentraciones equivalentes a sus límites de especificación.
Documentos de referencia: Q2 ICH ( dieciséis).
3.2.S.4.4 Los análisis por lotes (nombre, fabricante)
Descripción de los lotes y los resultados de los análisis de lotes debe ser proporcionada.
La información proporcionada debe incluir el número de lote, el tamaño de lote, fecha y lugar de producción
de los lotes API relevantes utilizadas en los estudios de biodisponibilidad o bioexención comparativos, los datos
preclínicos y clínicos (si procede), la estabilidad, piloto, escala- y, si está disponible, producción- lotes a escala. Estos
datos se utilizan para establecer las especificaciones y evaluar la consistencia en la calidad de la API.
Los resultados analíticos deben proporcionarse a partir de al menos dos lotes de al menos escala piloto
desde cada sitio de fabricación propuesto de la API y debe incluir el lote (es) utilizado en los estudios de
biodisponibilidad o bioexención comparativos. Un lote a escala piloto debe ser fabricado mediante un procedimiento
totalmente representativa de la simulación y que para ser aplicado a un lote completo de producción a escala.
Las copias de los certificados de análisis, tanto desde el fabricante (s) de la API y el fabricante FPP,
deben proporcionarse para los lotes perfilados y cualquier empresa responsables de la generación de los
resultados de las pruebas deben ser identificados. resultados de las pruebas del fabricante FPP deben
resumirse en la QoS-PD.
La discusión de los resultados debe centrarse en las observaciones señaladas para las distintas pruebas, en
lugar de informar comentarios tales como “todas las pruebas cumplen con las especificaciones”. Para las pruebas
cuantitativas (por ejemplo individuo y pruebas totales de impurezas y las pruebas de ensayo), se debe asegurar que los
resultados numéricos reales se proporcionan en lugar de declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se
ajusta”.
Una discusión y justificación deben proporcionarse para cualquier análisis incompletos (por ejemplo, los
resultados no se ensayaron de acuerdo con la especificación propuesta).

Documentos de referencia: ICH Q6A, Q3A, Q3C ( 6, 10, 12).
150
anexo 4
3.2.S.4.5 Justificación de la especificación (nombre, fabricante)
Justificación de la especificación de la API debe ser proporcionada.

Una discusión debe ser proporcionada en la inclusión de ciertas pruebas, la evolución de las
pruebas, los procedimientos analíticos y criterios de aceptación, y las diferencias de la norma compendio
reconocido oficialmente (s). Si los métodos compendio oficialmente reconocidos han sido modificados o
sustituidos una discusión de las modificaciones o método (s) de sustitución deben ser incluidos.
La justificación de ciertas pruebas, los procedimientos analíticos y criterios de aceptación puede

haber sido discutido en otras secciones de la PD (por ejemplo, para impurezas o distribución del tamaño de
partículas) y no necesita ser repetido aquí, aunque debe proporcionarse una referencia cruzada.
Documentos de referencia: ICH Q6A, Q3A, Q3C ( 6, 10, 12), y farmacopeas oficialmente
reconocida.
3.2.S.5 normas o materiales de referencia (nombre, fabricante)
La información sobre los patrones de referencia o materiales de referencia utilizados para las pruebas de la API
debe ser proporcionada.
Debe proporcionarse información en el estándar (s) de referencia utilizado para generar los datos
en la PD, así como aquellos para ser utilizado por el fabricante FPP en API rutina y pruebas FPP.
debe proporcionarse la fuente (s) de los estándares o materiales utilizados en la prueba de la API
de referencia (por ejemplo, los utilizados para la identificación, pureza y pruebas de ensayo). Estos podrían
ser clasificados como patrones de referencia primarios o secundarios.
Un patrón de referencia primarios adecuados se debe obtener de una fuente de

farmacopea reconocida oficialmente (por ejemplo, BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP) cuando exista, y
el número de lote debe proporcionarse. Cuando una norma de farmacopea se reivindica para el API
y / o la FPP, la norma de referencia primaria se debe obtener de dicha farmacopea cuando esté
disponible. patrones de referencia primarios de fuentes farmacopeas reconocidas oficialmente no
necesitan elucidación estructural más.
De lo contrario un patrón primario puede ser un lote de la API que se ha caracterizado totalmente
(por ejemplo, IR, UV, RMN y espectrometría de masas (MS) de análisis). pueden ser necesarios más técnicas
de purificación para hacer el material aceptable para su uso como un estándar de referencia química. Los
requisitos de pureza de una sustancia química de referencia dependen de su uso previsto. Una sustancia
química de referencia propuesta para una prueba de identificación no requiere purificación meticulosa ya que
la presencia de un pequeño porcentaje de impurezas en la sustancia a menudo no tiene efecto notable en la
prueba. Por otro lado, las sustancias químicas de referencia que se van a utilizar en los ensayos deben poseer
un alto grado de pureza (tal como
99,5% en el agua / base libre de disolvente seco o). contenido absoluto de la primaria
151
patrón de referencia debe ser declarado y debe seguir el esquema: 100% menos impurezas orgánicas (cuantificada por
un procedimiento de ensayo, por ejemplo, HPLC o DSC) menos impurezas inorgánicas menos impurezas volátiles por
pérdida en el secado (o contenido de agua de menos disolventes residuales).
Un patrón de referencia secundario (o en casa) se puede utilizar mediante el establecimiento de él contra

un estándar de referencia primarios adecuados, por ejemplo, proporcionando copias legibles de la IR de la referencia
primaria y secundaria normas se ejecutan de forma concomitante y proporcionando su certificado de análisis,
incluyendo ensayo determinado en contra de la norma de referencia primaria. Un patrón de referencia secundario se
caracteriza a menudo y se evaluó para su fin pretendido con los procedimientos adicionales distintos de los utilizados
en las pruebas de rutina (por ejemplo, si se utilizan disolventes adicionales durante el proceso de purificación
adicionales que no se utiliza para fines de rutina).
Los patrones de referencia se establecerá normalmente para las impurezas especificadas. Consulte
la 3.2.S.4.2 de orientación adicional.
Documentos de referencia: Q6A ICH ( 6), Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.
943, anexo 3 ( 17).
3.2.S.6 El sistema de contenedor cerrado (nombre, fabricante)
Una descripción del sistema (s) contenedor-cierre debe ser proporcionado, incluyendo la identidad de
los materiales de construcción de cada componente de envase primario, y sus especificaciones. Las
especificaciones deben incluir la descripción y la identificación (y dimensiones críticas con los
dibujos, en su caso). métodos compendio no (con validación) deben ser incluidos, cuando sea
apropiado.
Para los componentes del embalaje secundario no funcionales (por ejemplo, aquellos que no
proporcionan protección adicional), debe proporcionarse sólo una breve descripción. Para los componentes
de embalaje secundario funcionales, la información adicional debe ser proporcionada.
La idoneidad debe ser discutido con respecto a, por ejemplo, elección de materiales, la
protección de la humedad y la luz, la compatibilidad de los materiales de construcción con el API,
incluyendo sorción a un recipiente y la lixiviación, y / o seguridad de los materiales de construcción.
la OMS Directrices sobre envases para productos farmacéuticos (18) y las farmacopeas
oficialmente reconocidos deben ser consultados para las recomendaciones sobre la información de
embalaje para las API.
los componentes del embalaje primarios son aquellos que están en contacto directo con el API
o FPP. Las especificaciones para los componentes de envase primario deben ser proporcionados y
deben incluir una prueba específica para la identificación (por ejemplo, IR).
Las copias de las etiquetas aplicadas en el envase secundario de la API deben ser
proporcionados y deben incluir las condiciones de almacenamiento. Además, el nombre y la dirección
del fabricante de la API deben establecerse en el
152
anexo 4
contenedor, independientemente de si reetiquetado se lleva a cabo en cualquier etapa durante el proceso de

distribución API.
3.2.S.7 Estabilidad (nombre, fabricante)
3.2.S.7.1 Resumen y conclusiones de Estabilidad (nombre, fabricante)
Los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios deben ser
resumidos. El resumen debe incluir los resultados, por ejemplo, a partir de los estudios de degradación forzada
y condiciones de estrés, así como las conclusiones con respecto a las condiciones de almacenamiento y de
reanálisis o vida útil, según el caso.
Las directrices de la OMS La prueba de estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos y
productos farmacéuticos acabados (19) debe ser consultado para obtener recomendaciones sobre el paquete
de datos de estabilidad de la base necesaria para la precalificación de APIs y FPP.
Como se indica en las directrices de la OMS de estabilidad, el propósito de las pruebas de estabilidad es:
“proporcionar evidencia de cómo la calidad de una API o FPP varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad
de factores ambientales tales como la temperatura, la humedad y la luz.”
Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir los resultados de los estudios de
estabilidad y la información relacionada (por ejemplo, condiciones, parámetros de prueba, conclusiones y
compromisos).
Pruebas de estrés
Como se indica en el documento de orientación ICH Q1A ( 20), pruebas de tensión de la API puede ayudar a
identificar los productos de degradación probable que, a su vez, puede ayudar a establecer las vías de
degradación y la estabilidad intrínseca de la molécula y validar el poder indicador de la estabilidad de los
procedimientos de análisis utilizados. La naturaleza de la prueba de esfuerzo dependerá de la API
individuales y el tipo de FPP en cuestión.
Las pruebas de tensión puede llevarse a cabo en un único lote de la API. Para ejemplos de condiciones de
estrés típicos consulte la sección 2.1.2 de Serie de Informes Técnicos de la OMS,
No. 953, anexo 2 ( 19), así como, “Un conjunto típico de los estudios de los caminos de degradación de un ingrediente
farmacéutico activo”, en: Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.
929, anexo 5, tabla A1 ( 21).
El objetivo de las pruebas de estrés es no degradar completamente el API pero para causar la
degradación que se produzca en una pequeña medida, típicamente pérdida 10-30% de API por ensayo cuando
se compara con API no degradado. Este objetivo se elige de manera que se produce alguna degradación, pero
no lo suficiente para generar productos secundarios. Por esta razón pueden necesitar las condiciones y la
duración de ser variada cuando la API es especialmente susceptible a un factor de estrés particular. En ausencia
total de productos de degradación después de 10 días la API se considera estable en la condición de estrés
particular.
153
Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir los resultados de la prueba de
esfuerzo y deben incluir las condiciones de tratamiento (por ejemplo, temperaturas, humedades relativas, las
concentraciones de soluciones y duraciones) y las observaciones de los diversos parámetros de prueba (por
ejemplo, ensayo, productos de degradación). La discusión de los resultados debe resaltar si se observó balance
de masa.
pruebas de fotoestabilidad debe ser una parte integral de la prueba de esfuerzo. Las condiciones
estándar se describen en ICH Q1B ( 22). Si “protegerlo de la luz” se afirma en una de las farmacopeas oficialmente
reconocidas para la API, es suficiente para el estado “protegerlo de la luz” en el etiquetado, en lugar de los
estudios de fotoestabilidad cuando el sistema contenedor-cierre se demuestra que es luz protectora.
Cuando esté disponible, es aceptable para proporcionar los datos relevantes publicados en la
literatura científica (incluyendo, pero no limitado a, la OMS Informes de Evaluación Pública (WHOPARs),
Informes Europeo Público de Evaluación (EPAR)) para apoyar los productos y vías de degradación
identificados.
Acelerado y pruebas a largo plazo
La información disponible sobre la estabilidad de la API en condiciones de almacenamiento acelerado y

largo plazo debe ser proporcionada, incluyendo la información de dominio público u obtenida de la
literatura científica. Se debe identificar la fuente de la información.
Las condiciones de almacenamiento a largo plazo necesarios para APIs en la OMS Programa de
Precalificación de Medicamentos son o bien 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% de HR o 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% de HR.
Estudios que cubren el período retest propuesto en las condiciones de almacenamiento a largo plazo antes
mencionados proporcionarán un mejor aseguramiento de la estabilidad del API en las condiciones de la cadena de
suministro correspondiente a la OMS y su Precalificación de entornos Programa de Medicamentos. Las condiciones
alternativas deben ser apoyadas con evidencia apropiada, que puede incluir referencias de la literatura o en la casa
estudios, lo que demuestra que el almacenamiento a 30 ºC no es apropiado para la API. Para APIs destinadas para el
almacenamiento en un refrigerador y los destinados para el almacenamiento en un congelador, consulte las directrices
de la OMS en la estabilidad Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 953, anexo 2 ( 19). APIs destinadas para el
almacenamiento por debajo de -20 ° C deben ser tratados en una base de caso por caso.
Para establecer el período de reanálisis, los datos deben ser proporcionados en no menos de tres
lotes de al menos a escala piloto. Los lotes deben ser fabricados por la misma ruta de síntesis como lotes de
producción y el uso de un método de fabricación y un procedimiento que simula el proceso final que se utiliza
para lotes de producción. El programa de pruebas de estabilidad debe resumirse y los resultados de las
pruebas de estabilidad se resumirán en el expediente y en las tablas de la calidad de servicio-PD.
La información de los estudios de estabilidad debe incluir detalles tales como las condiciones de
almacenamiento, el número de lote, tamaño de lote, el sistema de envase-cierre y completados (y propuestos)
intervalos de prueba. La discusión de los resultados debe centrarse
154
anexo 4
en las observaciones que destaca por las distintas pruebas, en lugar de informar comentarios tales como “todas las
pruebas cumplen con las especificaciones”. Los rangos de los resultados analíticos cuando sea pertinente y las
tendencias que se observaron deben ser incluidos. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo individuo y pruebas
totales de productos de degradación y las pruebas de ensayo), se debe asegurar que los resultados numéricos reales se
proporcionan en lugar de declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se ajusta”. Cuando los métodos son
diferentes de los descritos en la sección 4.2, deben proporcionarse descripciones y validación de la metodología utilizada
en los estudios de estabilidad.
Los datos mínimos requeridos en el momento de presentar el expediente (en el caso general) se
muestran en la Tabla 1.
tabla 1
datos mínimos requeridos en el momento de presentar el expediente
Temperatura de almacenamiento (ºC) Humedad relativa (%) período de tiempo mínimo
(meses)
Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermedio un - un
- un
A largo plazo de 30 ± 2 65 ± 5 o 75 ± 5 6
un Cuando las condiciones a largo plazo son 30 ºC ± 2 ºC / 65% ± 5% de HR o 30 ºC ± 2 ºC / 75% ± 5% de HR, no hay ninguna condición
intermedia.
Referirse a Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 953, anexo 2 ( 19) Para más información con respecto
a las condiciones de almacenamiento, el sistema de contenedor cerrado, especificaciones de prueba y la frecuencia de
prueba.
Declaración de almacenamiento propuesto y el período de reanálisis
Una declaración de almacenamiento debe ser establecida para la visualización en la etiqueta, en base a la evaluación de
la estabilidad de la API. Las directrices de estabilidad de la OMS incluyen una serie de declaraciones de almacenamiento
recomendadas que se deben utilizar cuando sea compatible con los estudios de estabilidad.
Un período retest debe derivarse de la información sobre estabilidad y se debe mostrar

en la etiqueta del envase.
Después de este período retest un lote de API destinado para su uso en la fabricación de un FPP
podría ser analizado de nuevo y luego, si de acuerdo con la especificación, se podría utilizar de inmediato (por
ejemplo, dentro de los 30 días). Si repetir la prueba y cumple, el lote no recibe un período adicional que
corresponde al tiempo establecido para el período de reanálisis. Sin embargo, un lote de API puede ser
analizado de nuevo varias veces y una porción diferente del lote utilizado después de cada retest, con tal de que
155
continúa para cumplir con la especificación. Para APIs conocidas por ser lábiles (por ejemplo, ciertos antibióticos) es
más apropiado para establecer un tiempo de conservación de un período retest ( 20).
extrapolación limitado de los datos en tiempo real de las condiciones de almacenamiento a largo plazo,
más allá del rango observado para extender el período de reanálisis puede hacerse en el momento de la evaluación
de la DP, si se justifica. Los solicitantes deben consultar la directriz ICH Q1E ( 23) para más detalles sobre la
evaluación y la extrapolación de los resultados de los datos de estabilidad (por ejemplo, si el cambio significativo no
se observó dentro de los 6 meses en condiciones aceleradas y los datos muestran poca o ninguna variabilidad, el
período retest propuesto podría ser de hasta dos veces el período cubierto por el datos a largo plazo, pero no deben
exceder de los datos a largo plazo por más de 12 meses).
Documentos de referencia: ICH (Q1A 20), Q1B ( 22), Q1D ( 24), Q1E ( 23),
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 953, anexo 2 ( 19).
3.2.S.7.2 Posterior a la aprobación del protocolo de estabilidad y compromiso de estabilidad (nombre, fabricante)
El protocolo de estabilidad después de la aprobación y el compromiso de estabilidad deben ser proporcionados.
compromiso estudio de estabilidad primaria
Cuando los datos disponibles de estabilidad a largo plazo en lotes primarios no cubren el período de reanálisis propuesto
concedido en el momento de la evaluación de la DP, el compromiso debe hacerse para continuar los estudios de
estabilidad con el fin de establecer firmemente el período de reanálisis. Un compromiso por escrito (firmado y fechado)
para continuar con las pruebas a largo plazo durante el período de prueba deberán ser incluidos en el expediente cuando
sea pertinente.
estudios de estabilidad compromiso
Los estudios de estabilidad a largo plazo para los lotes de compromiso deben llevarse a cabo a través del
período de reanálisis propuesto en al menos tres lotes de producción. Cuando no se proporcionaron datos de
estabilidad para los tres lotes de producción, un compromiso por escrito (firmado y fechado) debe ser incluida en
el expediente.
El protocolo de estabilidad para los lotes de compromiso debe proporcionarse y debe
incluir, pero no limitarse a, los siguientes parámetros:
■ número de lote (es) y diferentes tamaños de lote, si procede;
■ relevante físicas, químicas, microbiológicas y métodos de ensayo biológicos;
■ criterios de aceptación;
■ referencia a métodos de ensayo;
■ descripción del sistema (s) contenedor-cierre;
156
anexo 4
■ frecuencia de las pruebas;
■ Descripción de las condiciones de almacenamiento (condiciones estandarizadas para pruebas a

largo plazo como se describe en estas directrices y consistentes con el etiquetado API, se debe
utilizar);
■ otros parámetros específicos aplicables a la API.
estudios de estabilidad en curso
La estabilidad de la API debe controlarse de acuerdo con un programa continuo y adecuado que permita
la detección de cualquier problema de estabilidad (por ejemplo, cambios en los niveles de productos de
degradación). El propósito del programa de estabilidad en curso es para supervisar la API y para
determinar que la API se mantiene estable y se espera que se mantenga estable en el período de
reanálisis en todos los lotes futuros.
Al menos un lote de producción por año de API (a menos que ninguno se produce durante ese año)
debe ser añadido al programa seguimiento de la estabilidad y probado al menos anualmente para confirmar la
estabilidad. En ciertas situaciones, los lotes adicionales deben ser incluidos. Un compromiso por escrito (firmado
y fechado) a estudios de estabilidad en curso debe ser incluida en el expediente.
Consulte la sección 2.1.11 de Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 953, anexo 2 ( 19), Para más
información sobre los estudios de estabilidad en curso.
Cualquier diferencia entre los protocolos de estabilidad utilizados para los lotes primarios y
los propuestos para los lotes de compromiso o batche en curso s
debe justificarse científicamente.
Documentos de referencia: ICH (Q1A 20), Q1B ( 22), Q1D ( 24), Q1E ( 23),
3.2.S.7.3 Los datos de estabilidad (nombre, fabricante)
Los resultados de los estudios de estabilidad (por ejemplo, estudios de degradación forzadas y condiciones
de estrés) deben ser presentados en un formato apropiado, tal como tabular, gráfica, o narrativa. La
información sobre los procedimientos analíticos para obtener los datos y validación de estos
procedimientos deben ser incluidos.
Los resultados de estabilidad reales usados para apoyar el período retest propuesto deben ser incluidos en
el expediente. Para las pruebas cuantitativas (por ejemplo individuo y pruebas totales de productos de degradación y
las pruebas de ensayo) se debe asegurar que los resultados numéricos reales se proporcionan en lugar de
declaraciones vagas tales como “dentro de límites” o “se ajusta”.
Documentos de referencia: ICH (Q1A 20), Q1B ( 22), Q1D ( 24), Q1E ( 23), Q2 ( dieciséis) Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 953, anexo 2 ( 19).
157
3.2.P producto de Drogas (o terminado producto farmacéutico (FPP))
3.2.P.1 Descripción y composición de la FPP (nombre, forma de dosificación)
Una descripción de la FPP y su composición debe ser proporcionada. La información

proporcionada debe incluir, por ejemplo:
■ Descripción de la forma de dosificación

La descripción de la FPP debe incluir la descripción física, los puntos fuertes disponibles,
mecanismo de liberación (por ejemplo, inmediata o modificada (retardada o prolongada)), así como
cualesquiera otras carac- terísticas distinguibles, por ejemplo,
“La propuesta XYZ comprimidos 50 mg están disponibles como blanco, oval, tabletas recubiertas
película-, grabados con '50' en un lado y una línea de ruptura en el otro lado.
El XYZ propuesto de 100 mg comprimidos están disponibles como, redondo, comprimidos recubiertos
con película de color amarillo-, marcados con '100' en una cara y liso en el otro lado “.
■ Composición, es decir, lista de todos los componentes de la forma de dosificación, y su

cantidad en una base por unidad (incluyendo excesos, si la hay), la función de los componentes,
y una referencia a sus normas de calidad (por ejemplo, monografías compendio o el fabricante
de especificaciones).
Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir la composición de la FPP y
expresar la cantidad de cada componente en una base por unidad (por ejemplo, mg por
comprimido, mg por ml, mg por vial) y una base porcentual, incluyendo una declaración del
peso total o medida de la unidad de dosificación. Los componentes individuales de las
mezclas preparadas en casa (por ejemplo, revestimientos) deben ser incluidos en las tablas
en su caso.
Todos los componentes utilizados en el proceso de fabricación deben ser listadas, incluyendo
aquellos que no se puede añadir a cada lote (por ejemplo, ácido y álcali), los que se puede
eliminar durante el procesamiento (por ejemplo, disolventes) y cualquier otros (por ejemplo,
nitrógeno o silicio para tapones) . Si el FPP se formula usando un resto activo, entonces la
composición para el ingrediente activo debe estar claramente indicado (por ejemplo, “1 mg de
base de ingrediente activo = 1.075 mg de ingrediente activo clorhidrato de”). Todos los excesos
deben indicarse claramente (por ejemplo, “contiene 2% excedente de la API para compensar las
pérdidas de fabricación”).
Los componentes deben ser declarados por sus nombres propios o comunes, normas de
calidad (por ejemplo, BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP, en casa) y, si procede, sus grados (por
ejemplo, celulosa microcristalina NF”( PH 102)”) y las características técnicas especiales
(por ejemplo liofilizada, micronizado, solubilizado o emulsionado).
158
anexo 4
La función de cada componente (por ejemplo, diluyente o material de carga, aglutinante, disgregante,
lubricante, agente de deslizamiento, disolvente de granulación, agente de recubrimiento o conservante
antimicrobiano) deberá indicarse. Si un excipiente realiza múltiples funciones la función predominante
debe ser indicado. La composición cualitativa, incluyendo disolventes, debería proporcionarse para
todos los componentes de propiedad o mezclas (por ejemplo, cubiertas de las cápsulas, las mezclas de
colorantes o tintas de impronta). Esta información (con exclusión de los disolventes) es que se
enumeran en la información del producto (por ejemplo, resumen de las características del producto,
etiquetado y prospecto).
■ Descripción de acompañar diluyente de reconstitución (s)

Para FPP suministrados con diluyente (s) de la reconstitución que están disponibles
comercialmente o que se han evaluado y considerado aceptable en relación con otro PD
con la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos, una breve descripción de los
diluyentes (s) de reconstitución debe ser proporcionados.
Para FPP suministrados con diluyente (s) de la reconstitución que no están

disponibles comercialmente o no se han evaluado y se considera aceptable en
relación con otro PD con la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos, la
información sobre el diluyente (s) debe ser proporcionado en una porción FPP
separada ( “3.2.P”), según sea apropiado.
■ Tipo de recipiente y el cierre se utiliza para la forma de dosificación y el diluyente de

reconstitución de acompañamiento, si es aplicable
El recipiente-cierre utilizado para la FPP (y diluyente de reconstitución de acompañamiento, si es
aplicable) debe ser descrito brevemente, con detalles adicionales previstos en 3.2.P.7 El sistema
de contenedor cerrado, por ejemplo,
“El producto está disponible en frascos de HDPE con tapas de polipropileno (en
tamaños de 100s, 500s y 1000s) y en blisters de PVC unidad de la lámina /
aluminio de dosis (en envases de 100s) (tarjetas de 5 x 2, 10 tarjetas por
paquete).” documentos de referencia: Q6A ICH ( 6).
sección 3.2.P.2 desarrollo farmacéutico (nombre, forma de dosificación)
La sección de desarrollo Pharmaceutical debe contener información sobre los estudios de desarrollo
realizados para establecer que la forma de dosificación, la formu- lación, proceso de fabricación, el
sistema de contenedor cerrado, tributos At-microbiológicos y las instrucciones de uso son apropiados
para los fines especificados en el expediente de producto. Los estudios descritos aquí se distinguen de
las pruebas de control rutinarias realizadas de acuerdo con las especificaciones. Además, este
159
sección debe identificar y describir los atributos de formulación y de proceso (parámetros críticos) que
pueden influir en la reproducibilidad de lote, producto Mance perfor- y calidad FPP. datos de apoyo y
los resultados de estudios específicos o literatura publicada pueden ser incluidos dentro de o unido a
la sección de desarrollo cal farmacéu-. datos de apoyo adicionales se puede hacer referencia a las
secciones no clínicos o clínicos pertinentes del expediente producto.
información sobre el desarrollo farmacéutico debe incluir, como mínimo:
■ la definición del perfil del producto objetivo de calidad (QTPP) lo que se refiere a la calidad,
seguridad y eficacia, teniendo en cuenta, por ejemplo, la vía de administración, forma de dosificación,
la biodisponibilidad, la fuerza y la estabilidad;
■ identificación de los posibles atributos críticos de calidad (CQAs) de la FPP a fin de controlar
adecuadamente las características del producto que podrían tener un impacto en la calidad;
■ discusión de los CQAs potenciales de la API (s), excipientes y sistema de envase-cierre

(s), incluyendo la selección del tipo, grado y la cantidad a entregar el producto de
fármaco de la calidad deseada;
■ discusión de los criterios de selección del proceso de fabricación y la estrategia de
control necesaria para fabricar lotes comerciales que satisfacen los QTPP de una
manera consistente.
Estas características deben ser discutidos como parte del desarrollo de productos utilizando los
principios de la gestión de riesgos durante todo el ciclo de vida del producto (ICH Q8) ( 25).
Para una discusión de los temas de desarrollo farmacéuticos adicionales específicos para el desarrollo de
combinaciones de dosis fijas de referencia debe ser hecha a la sección 6.3.2 de Serie de Informes Técnicos de la OMS, No.
929, anexo 5 ( 21).
Documentos de referencia: Q6A ICH ( 6), Q8 ( 25), Q9 ( 26), Q10 ( 27).
3.2.P.2.1 Componentes de la FPP (nombre, forma de dosificación)
3.2.P.2.1.1 ingrediente farmacéutico activo (nombre, forma de dosificación)

La compatibilidad de la API con excipientes incluidos en la 3.2.P.1 debe ser

discutido. Además, las características fisicoquímicas clave (por ejemplo,
contenido de agua, la solubilidad, distribución del tamaño de partícula, forma de
estado polimórfico o sólido) de la API que puede influir en el rendimiento de la
FPP deben ser discutidos. Para FDCs, la compatibilidad de las API entre sí debe
ser discutido.
características físico-químicas de la API pueden influir tanto en la capacidad de

fabricación y el rendimiento de la FPP.
160
anexo 4
Orientación sobre estudios de compatibilidad se proporciona en el Apéndice 3 de la OMS Directrices

para el registro de combinación de dosis fija Me- productos dicinal (Serie de Informes Técnicos
de la OMS, Nº 929, anexo 5,
2005) ( 21). Además del examen visual, se requieren resultados cromatográficos (ensayo,
pureza) para demostrar API-API y la compatibilidad API-excipiente. En general, no se
requiere compatibilidad API-excipiente para ser establecido para excipientes específicos
cuando se proporciona la evidencia (por ejemplo, en la ficha técnica o folleto del producto)
que los excipientes están presentes en el producto de comparación.
3.2.P.2.1.2 Excipientes (nombre, forma de dosificación)
La elección de los excipientes incluidos en la 3.2.P.1, su concentración y sus

características que pueden influir en el rendimiento FPP debe ser discutido en
relación con sus funciones respectivas.
Al elegir excipientes aquellos con una monografía de compendio se prefieren generalmente y

puede ser necesaria en ciertas jurisdicciones. Otros recursos están disponibles para obtener
información sobre excipientes aceptables y sus concentraciones, tales como la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) Lista de guía ingrediente inactivo (IIG) ( 28)
y el Manual de excipientes farmacéuticos (29). El uso de excipientes en concentraciones
fuera de los rangos establecidos se desalienta y generalmente requiere justificación ( 30). Además,
las directrices disponibles deben ser referenciados que discuten excipientes particulares que
deben evitarse, por ejemplo azo-colorantes que se enumeran en la EMA Directriz CPMP /
463/00 ( 31). Otras orientaciones tales como la OMS Directrices sobre el desarrollo de
medicamentos pediátricos: puntos a considerar en la formulación de
( 32) pueden proporcionar una guía general útil en este sentido. Ranges en concentraciones o
alternativas para excipientes normalmente no se aceptan a menos que el apoyo de los datos de
validación proceso apropiados. Donde, los resultados del estudio de compatibilidad pertinentes (por
ejemplo, sobre la compatibilidad de una API de amina primaria o secundaria con lactosa) deben ser
incluidos para justificar la elección de los excipientes. deben proporcionarse cuando sea necesario
Los detalles específicos (por ejemplo, en el uso de almidón de patata o maíz). Cuando los
antioxidantes se incluyen en la formulación, la eficacia de la concentración propuesta del
antioxidante debe estar justificada y verificado por estudios apropiados. Los conservantes
antimicrobianos se discuten en 3.2.P.2.5.
161
3.2.P.2.2 Terminado producto farmacéutico (nombre, forma de dosificación)
3.2.P.2.2.1 desarrollo Formulación (nombre, forma de dosificación)
Un breve resumen que describe el desarrollo de la FPP debe proporcionar,

teniendo en cuenta la vía de administración propuesta y su uso. deben ser
discutidos Las diferencias entre la biodisponibilidad comparativa o
formulaciones bioexención y la formulación (es decir, composición) se describe
en 3.2.P.1. Los resultados de estudios comparativos in vitro (por ejemplo,
disolución) o comparativa en estudios in vivo (por ejemplo, bioequivalencia)
deben ser discutidos, cuando sea apropiado.
La preselección de la OMS del Programa de Medicamentos define un producto de

origen múltiple establecido como uno que ha sido comercializado por el solicitante,
fabricante asociado con el expediente sobre al menos cinco años y para las que se
produjeron al menos 10 lotes de producción con respecto al año anterior o, si es menor
de 10 lotes fueron producidos en el año anterior, no menos de 25 lotes fueron
producidos en los tres años anteriores. Para los productos que cumplen los criterios de
un producto multifuente establecida, todas las secciones de P.2.2.1 del expediente y
QOS-PD deben completarse con la excepción de P.2.2.1 (a). Además, una revisión de la
calidad del producto debe proporcionarse según se indica en el Apéndice 2.
Los requisitos para los estudios de bioequivalencia deben ser tomados en consideración, por
ejemplo, cuando se formulan múltiples puntos fuertes y / o cuando el producto (s) puede ser
elegible para una bioexención. OMS documentos de referencia (por ejemplo, Serie de Informes
Técnicos de la OMS, No. 937, Anexo 7) ( 33) debe ser consultado.
puntuación producto puede ser recomendada o se requiere, por ejemplo, cuando la puntuación
se indica en la invitación de la OMS para expresiones de interés, o se especifica para un PFT
invitado en el listado de productos de comparación recomendadas, o cuando la división en dosis
fraccionadas puede ser necesario de acuerdo con la posología aprobada .
Si el FPP propuesto es un comprimido funcionalmente anotado un estudio debe llevarse a cabo

para asegurar la uniformidad de la dosis en los fragmentos de tabletas. Los datos proporcionados
en la PD deben incluir una descripción del método de ensayo, los valores individuales, media y
desviación estándar relativa (RSD) de los resultados. Uniformidad la prueba (es decir, uniformidad
de contenido para partes divididas que contienen menos de 5 mg o menos de 5% del peso de la
porción de unidad de dosificación, o la uniformidad de masas para
162
anexo 4
otras situaciones) deben realizarse en cada parte dividida de un mínimo de 10 comprimidos

enteros seleccionados al azar. Como un ejemplo ilustrativo, el número de unidades (es decir,
las divisiones) sería de 10 mitades para tabletas bisectados (una media de cada comprimido
se retiene para la prueba) o 10 cuartos para tabletas quadrisected (un cuarto de cada
comprimido se retiene para la prueba ). Al menos un lote de cada fuerza debe ser probado.
Idealmente, el estudio debe cubrir un rango de los valores de dureza. El desdoblamiento de los
comprimidos debe ser realizado de una manera que sería representativa de la utilizada por el
consumidor (por ejemplo, dividir manualmente a mano). La prueba de uniformidad en partes
divididas se puede demostrar en una base de una sola vez y no necesita ser añadido a la
especificación (s) FPP. La descripción de la tableta en la especificación de FPP y en la
información del producto (por ejemplo, RCP, etiquetado y prospecto) deben reflejar la
presencia de una partitura. Si la división de un comprimido está destinado para la preparación
de una dosis pediátrica puede ser necesaria una demostración de la uniformidad del contenido
de los fragmentos de tabletas.
En su caso, el etiquetado debe indicar que la línea de ranura sirve para fraccionar y
facilitar la deglución pero no para dividir el comprimido en dosis iguales.
En disolución in vitro o de liberación del fármaco
Una discusión debe ser incluido como a cómo el desarrollo de la formulación

se refiere al desarrollo del método (s) de disolución y la generación del perfil de
disolución.
Los resultados de los estudios que justifican la elección de in vitro de disolución o

liberación del fármaco condiciones en (por ejemplo, aparato, velocidad de rotación y
medianas) deben ser proporcionados. Los datos también deben presentarse para
demostrar si el método es sensible a cambios en los procesos y / o cambios en los
grados y / o cantidades de excipientes críticos y tamaño de partícula de fabricación
cuando sea pertinente. El método de disolución debe ser sensible a cualquier cambio en
el producto que resultarían en un cambio en uno o más de los parámetros
farmacocinéticos. El uso de una única prueba de punto o un intervalo de disolución debe
ser justificado en base a la solubilidad y / o la clasificación biofarmacéutica de la API.
Para más lentas productos de liberación inmediata de disolución (por ejemplo, Q = 80% en 90
minutos), un segundo punto de tiempo puede estar justificada (por ejemplo, Q = 60% en 45
minutos).
163
FPP de liberación modificada deben tener un significativo ensayo in vitro velocidad de liberación
(disolución) que se utiliza para el control de calidad de rutina. Preferiblemente, esta prueba debe
poseer correlación in vitro-in vivo. Resultados que muestran el efecto del pH sobre el perfil de
disolución deben presentarse si es apropiado para el tipo de forma de dosificación. Por liberación
prolongada FPP, las condiciones de prueba deben fijarse para cubrir todo el período de tiempo de
liberación esperada (por ejemplo, al menos tres intervalos de prueba elegidos para un comunicado
de 12 horas y los intervalos de prueba adicionales para mayor duración de la liberación). Uno de
los puntos de prueba debe haber en la primera etapa de liberación del fármaco (por ejemplo,
dentro de la primera hora) para demostrar la ausencia de vertido de la dosis. En cada punto de
prueba, límites superior e inferior se deben establecer para unidades individuales. Generalmente,
el rango de aceptación en cada punto de prueba intermedia no debe superar el 25% o ± 12,5% del
valor objetivo. resultados de disolución deberán presentarse para varios lotes, incluyendo aquellos
lotes utilizados para estudios farmacocinéticos y de biodisponibilidad o bioexención.
Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos se
pueden encontrar en el Apéndice 1.
3.2.P.2.2.2 Excedentes (nombre, forma de dosificación)
Cualquier sobredosificación en la formulación (s) se describe en 3.2.P.1 deberían

justificarse.
Justificación de un exceso para compensar la pérdida durante la fabricación debe ser

proporcionado, incluyendo información sobre el paso (s) donde se produce la pérdida, las
razones de los datos de liberación análisis de pérdidas y de lote (resultados de ensayo).
Excedentes con el único propósito de extender la vida útil de la FPP generalmente no son
aceptables.
3.2.P.2.2.3 Fisicoquímicas y biológicas propiedades (nombre, forma de dosificación)
Parámetros relevantes para el rendimiento de la FPP, tales como pH, fuerza iónica, la
disolución, la redispersión, la reconstitución, distribución del tamaño de CLE parti-,
agregación, polimorfismo, propiedades reológicas, la actividad biológica o potencia,
y / o actividad cal immunologi-, deben estar dirigido.
164
anexo 4
3.2.P.2.3 desarrollo de procesos de fabricación (nombre, forma de dosificación)
La selección y optimización del proceso de fabricación descrito en 3.2.P.3.3, en

particular sus aspectos críticos, deben explicarse. En su caso, el método de
esterilización debe ser explicado y justificado.
En su caso, debe proporcionarse la justificación de la selección de tratamiento aséptico o de
otros métodos de esterilización más de esterilización terminal.
deben ser discutidos Las diferencias entre el proceso de fabricación (es) utilizado para
producir de biodisponibilidad o bioexención lotes comparativos y el proceso descrito en 3.2.P.3.3
que pueden influir en el rendimiento del producto.
Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple establecida, con el fin de
cumplir con los requisitos de la sección P.2.3, P.2.3 sección (b) de la documentación y de calidad de servicio-PD debe
ser completado y una revisión de la calidad del producto debe ser presentada como se indica en el Apéndice 2. La
orientación que sigue se aplica a todos los demás productos para los cuales la sección P.2.3 debe ser completado en su
totalidad.
La justificación de la elección del producto farmacéutico particular (por ejemplo forma de dosificación,
sistema de entrega) debe ser proporcionada. El fundamento científico para la elección de los procesos de
fabricación, llenado y envasado que pueden influir en la calidad y el rendimiento de FPP se explique (por ejemplo
granulación húmeda utilizando granulador de alto cizallamiento). Los resultados del estudio de la API de estrés se
pueden incluir en la lógica. Cualquier trabajo de desarrollo realizado para proteger la FPP de deterioro también se
debe incluir (por ejemplo, protección de la luz o la humedad).
El fundamento científico para la selección, la optimización y ampliación del proceso de fabricación

descrito en 3.2.P.3.3 debe explicarse, en particular, los aspectos críticos (por ejemplo, velocidad de adición
del fluido de granulación, el tiempo y la granulación punto final de formación de masa). Una discusión de los
parámetros críticos del proceso (CPP), controles y robustez con respecto a la QTPP y CQA del producto
debe ser incluido (Q8 ICH ( 25)).
3.2.P.2.4 El sistema de contenedor-cierre (nombre, forma de dosificación)
La idoneidad del sistema de recipiente-cierre (descrito en 3.2.P.7) utiliza para el almacenamiento, transporte
(envío) y el uso de la FPP deben ser discutidos. Esta discusión debe considerar, por ejemplo, elección de
materiales, la protección de la humedad y la luz, la compatibilidad de los materiales de construcción con la
forma de dosificación (incluyendo sorción a un recipiente y lixiviación) la seguridad de los materiales de
construcción, y el rendimiento (tales como la reproducibilidad de la administración de la dosis desde el
dispositivo cuando se presenta como parte de la FPP).
Prueba de requisitos para verificar la idoneidad del material de contacto del sistema
contenedor-cierre (s) dependen de la forma de dosificación y vía de administración. Las farmacopeas
proporcionan estándares que se requieren para el envasado de materiales, incluyendo, por ejemplo, los
siguientes:
165
- envases de vidrio: (34, 35);
- contenedores de plástico: ( 36, 37);
- cierres de caucho / elastómero ( 38, 39).
Tabla 2 se exponen las recomendaciones generales para las diversas formas de dosificación para los
estudios de una sola vez para establecer la idoneidad de los materiales en contacto con el sistema contenedor-cierre.
Tabla 2
De una sola vez los estudios para establecer la idoneidad de los materiales en contacto con el sistema
contenedor-cierre
productos Líquido oral y productos estériles (incluyendo

orales sólidas productos Ophthalmics)
tópicos
Descripción de cualquier × × × (esterilización y

tratamiento adicional un
despirogenación de los
componentes)
Los estudios de extracción - × ×
Los estudios de interacción - × ×

(migración / sorción)
× Permeabilidad a la humedad × (por lo general pérdida) ×
(consumo) (Por lo general pérdida)
Transmision de luz × segundo × ×
Información × debe ser presentada.

- no necesita ser presentado información.
un revestimiento Ej de tubos, siliconización de tapones de goma, el tratamiento de azufre de ampollas o viales.
segundo No es necesario si el producto ha demostrado ser fotoestable.

Para las formas sólidas orales de dosificación y APIs sólidos, cumplimiento de la normativa de los materiales
plásticos que entran en contacto con alimentos (por ejemplo (EU) No. 10/2011 ( 40)) puede ser considerado aceptable.
La idoneidad del sistema de recipiente cerrado utilizado para el almacenamiento, el transporte (envío) y
el uso de cualquiera de los productos intermedios o en proceso (por ejemplo premezclas o FPP mayor) también
debe ser discutido.
Se requiere un dispositivo para ser incluidos con el sistema de envase-cierre para la
administración de líquidos o sólidos orales (por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones y polvos
o gránulos), siempre que el paquete proporciona para dosis múltiples.
166
anexo 4
De acuerdo con la Ph.Int. capítulo general Las preparaciones líquidas para uso oral:
'' Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo adecuado
para medir el volumen prescrito. El dispositivo es por lo general una cuchara o una taza para
volúmenes de 5 ml o múltiplos de las mismas, o una jeringa oral para otros volúmenes o, para
gotas orales, un cuentagotas adecuado ''.
Para un dispositivo que acompaña a un envase multidosis, los resultados de un estudio deben
proporcionarse demostrando la reproducibilidad del dispositivo (por ejemplo, la entrega constante del volumen
previsto), generalmente a la dosis más baja prevista.
Una muestra del dispositivo debe estar provista de módulo 1.
3.2.P.2.5 atributos microbiológicos (nombre, forma de dosificación)
En su caso, los atributos microbiológicos de la forma de dosificación deben ser discutidos,

incluyendo, por ejemplo, la razón para no realizar micro- pruebas límites bial para los productos no
estériles y la selección y eficacia de los sistemas conservantes en productos que contienen
conservantes antimicrobianos. Para los productos estériles, la integridad del sistema de recipiente
cerrado para evitar la contaminación microbiana debe ser dirigida.
Cuando un conservante antimicrobiano se incluye en la formulación, la cantidad utilizada debe

ser justificada por la presentación de resultados de estudios sobre el producto formulado con diferentes
concentraciones del conservante (s) para demostrar la concentración menos necesaria, pero todavía
eficaz. La eficacia del agente debe estar justificada y verificado por estudios apropiados (por ejemplo, USP
o Ph.Eur. Capítulos generales de los agentes conservantes antimicrobianos) usando un lote de la FPP. Si
el límite inferior para el criterio de aceptación propuesto para el ensayo de la conservante es menos de
90,0%, la eficacia del agente debe establecerse con un lote de la FPP que contiene una concentración del
conservante antimicrobiano correspondiente a los criterios de aceptación propuestos inferiores.
Como se indica en las directrices de la OMS de estabilidad ( Serie de Informes Técnicos de la

OMS, Nº 953, anexo 2, 2009 ( 19)), un único lote estabilidad primaria del FPP debe ser probado para
efectividad del conservante antimicrobiano (además de contenido de conservante) en la propuesta de vida
útil para fines de verificación, independientemente de si hay una diferencia entre los criterios de aceptación
de liberación y de vida útil para el contenido de conservante.
3.2.P.2.6 Compatibilidad (nombre, forma de dosificación)
La compatibilidad de la FPP con diluyente de reconstitución (s) o dispositivos de dosificación (por ejemplo,
precipitación de API en solución, de sorción en los buques de inyección, la estabilidad)
167
deben dirigirse a proporcionar información útil y adecuada para el etiquetado.
Cuando se requiere un dispositivo para líquidos orales o sólidos (por ejemplo, soluciones,
emulsiones, suspensiones y polvos o gránulos para dicha reconstitución) que están destinados a ser
administrada inmediatamente después de ser añadido al dispositivo, no son necesarios los estudios de
compatibilidad mencionados en los párrafos siguientes .
Donde estéril, productos reconstituidos son ser diluidas, compatibilidad debe demostrarse con
todos los diluyentes en el rango de dilución se propone en el etiquetado. Estos estudios deben llevarse a
cabo preferiblemente en muestras envejecidas. Cuando el etiquetado no especifica el tipo de
contenedores, la compatibilidad (con respecto a parámetros tales como la apariencia, el pH, ensayo, los
niveles de productos de degradación individuales y totales, partículas subvisibles y extraíbles a partir de
los componentes del embalaje) debe ser demostrado en vidrio, PVC y recipientes de poliolefina. Sin
embargo, si uno o más contenedores se identifican en el etiquetado, la compatibilidad de aditivos
necesita ser demostrada solamente en los contenedores especificados.
Los estudios deben abarcar el período de almacenamiento se informó en el etiquetado (por ejemplo, 24
horas en temperatura ambiente controlada y 72 horas en refrigeración). Cuando el etiquetado especifica la
coadministración con otros FPP, compatibilidad debe demostrarse con respecto al principal FPP, así como la
coadministración de FPP (es decir, además de otros parámetros mencionados anteriormente para la mezcla, los
niveles de ensayo y de degradación de cada FPP coadministrado deben ser reportados) .
3.2.P.3 Fabricación (nombre, forma de dosificación)
3.2.P.3.1 Fabricante (s) (nombre, forma de dosificación)
El nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada

lugar de producción o instalación que interviene en la fabri- Turing y las pruebas deben ser
proporcionados.
Las instalaciones que participan en la fabricación, envasado, etiquetado y pruebas deben ser listados.
Si ciertas empresas son responsables únicamente de medidas específicas (por ejemplo, la fabricación de un
producto intermedio), esto se debe indicar claramente ( OMS buenas prácticas de distribución de productos
farmacéuticos (41)).
La lista de los fabricantes o las empresas deben especificar las direcciones reales de producción o
de fabricación sitio (s) implicada (incluyendo bloque (s) y la unidad (s)), en lugar de las oficinas administrativas.
Para una mezcla de un API con un excipiente, la mezcla de la API con el excipiente se
considera que es el primer paso en la fabricación del producto final y, por lo tanto, la mezcla no entra en
la definición de un API. Las únicas excepciones son los casos en los que la API no puede existir por sí
mismo. Del mismo modo, para una mezcla de API, la mezcla de las API se considera que es el primer
paso en el
168
anexo 4
fabricación del producto final. Sitios para tales operaciones de fabricación deben ser listadas en esta sección.
Una autorización de fabricación válida para la producción farmacéutica, así como una
autorización de comercialización, se debe enviar a demostrar que el producto se ha registrado o
autorizado de conformidad con los requisitos nacionales (Módulo 1, 1.2.2).
Para cada sitio donde la etapa de producción importante (s) se llevan a cabo, en su caso,
adjuntar un certificado de tipo OMS de GMP expedido por la autoridad competente en términos del
sistema de certificación de la OMS sobre la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio
internacional (Módulo 1, 1.2.2).
Justificación de las diferencias en el producto en el país o países que expide el certificado
de tipo OMS (s)
Cuando hay diferencias entre el producto para el que se haya presentado esta solicitud y que se
comercializa en el país o países que proporcionaron el certificado (s) de tipo OMS, es necesario proporcionar datos
para apoyar la aplicabilidad dad del certificado (s) a pesar de las diferencias. Dependiendo del caso, puede ser
necesario para proporcionar los datos de validación, por ejemplo, las diferencias en el sitio de fabrica- ción, las
especificaciones y la formulación. Tenga en cuenta que sólo pequeñas diferencias son propensos a ser aceptable.
Las diferencias en el etiquetado de los recipientes no necesitan normalmente ser justificadas.
Situación reglamentaria en otros países
Un listado debe ser proporcionada de los países en los que este producto se ha concedido una
autorización de comercialización, este producto ha sido retirado del mercado y / o se ha rechazado
esta solicitud de comercialización, diferido o retirado (Módulo 1, 1.2.2).
Documentos de referencia: Serie de Informes Técnicos de la OMS, Nº 961, Anexo 3 ( 42) y Nº 957,
anexo 5 ( 41).
3.2.P.3.2 fórmula de lotes (nombre, forma de dosificación)
Una fórmula de lote debe estar previsto que incluye una lista de todos los componentes de la forma de
dosificación para ser utilizado en el proceso de fabricación, sus cantidades sobre una base por lote, incluyendo
excesos, y una referencia a sus normas de calidad.
Las tablas de la plantilla QOS-PD se deben utilizar para resumir la fórmula de lote de la FPP
para cada tamaño de lote comercial propuesto y para expresar la cantidad de cada componente en
una base por lote, incluyendo una declaración del peso total o medida de la lote.
Todos los componentes utilizados en el proceso de fabricación deben ser incluidos, incluidos los que
no se puede añadir a cada lote (por ejemplo, ácido y álcali), los que se puede eliminar durante el procesamiento
(por ejemplo, disolventes) y cualquier otros (por ejemplo, nitrógeno o silicio para tapones) . Si el FPP se formula
usando un resto activo, entonces la composición para el ingrediente activo debe estar claramente indicado (por
ejemplo,
169
“1 kg de base de ingrediente activo = 1.075 kg ingrediente activo clorhidrato de”). Todos los excesos deben
indicarse claramente (por ejemplo, “contiene 5 kg (correspondiente a 2%) excedente de la API para compensar
las pérdidas de fabricación”).
Los componentes deben ser declarados por sus nombres propios o comunes, normas de calidad
(por ejemplo, BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP, en casa) y, si procede, sus grados (por ejemplo, NF Celulosa
microcristalina”( PH 102)”) y las características técnicas especiales (por ejemplo liofilizada, micronizado,
solubilizado o emulsionado).
3.2.P.3.3 Descripción del proceso de fabricación y controles de proceso (nombre, forma de dosificación)
Un diagrama de flujo debe ser presentado dando los pasos del proceso y que muestra que los
materiales entran en el proceso. Los pasos y los puntos críticos en los que se llevan a cabo controles de
proceso, pruebas intermedias o controles del producto final deben ser identificados.
Una descripción narrativa del proceso de fabricación, incluyendo el empaquetado, que

representa la secuencia de pasos realizadas y la escala de producción también debe ser proporcionada.
procesos novela o tecnologías y operaciones de envasado que afectan directamente a la calidad del
producto deben ser descritos con mayor nivel de detalle. El equipo debe, al menos, ser identificado por
tipo (por ejemplo secadora batidora, homogeneizador en línea) y capacidad, trabajando en su caso.
Los pasos en el proceso deben tener los parámetros de proceso apropiados identificados, tales como
el tiempo, la temperatura o pH. los valores numéricos asociados pueden presentarse como un rango esperado.
Los intervalos numéricos para los pasos críticos deben justificarse en la Sección 3.2.P.3.4. En ciertos casos, las
condiciones ambientales (por ejemplo, baja humedad para un producto efervescente) deben establecerse.
El tiempo máximo para la FPP mayor que sostiene antes del envasado final deberá indicarse. El tiempo
de mantenimiento debe ser apoyada por la presentación de los datos de estabilidad si más de 30 días. Para una
asépticamente procesado FPP, filtración estéril de la masa y relleno en los recipientes finales debe ser
preferiblemente continua; cualquier tiempo de mantenimiento debe ser justificado.
Propuestas para el reprocesamiento de los materiales deben estar justificadas. Los datos para apoyar
esta justificación deben ser o bien referenciados o presentadas en esta sección (3.2.P.3.3).
La información anterior se puede resumir en la plantilla QOS-PD y debe reflejar la

producción de los lotes comerciales propuestos. Ver Glosario (sección 2) para las definiciones de
escala piloto y lotes a escala de producción.
Para la fabricación de productos estériles de la clase (por ejemplo, A, B o C) de las áreas debe
indicarse para cada actividad (por ejemplo, composición, llenado y sellado), así como los parámetros de
esterilización, incluyendo, por equipo, sistema contenedor-cierre y esterilización terminal.
Documentos de referencia: Q8 (ICH 25), Q9 ( 26), Q10 ( 27).
170
anexo 4
3.2.P.3.4 Controles de pasos críticos y los intermedios (nombre, forma de dosificación)
Los pasos críticos: Pruebas y criterios de aceptación deben ser proporcionados (con justificación,
incluidos los datos experimentales) realizaron en los pasos críticos identificados en 3.2.P.3.3 del
proceso de fabricación, para asegurar que el proceso es controlado.
Los compuestos intermedios: Información sobre la calidad y el control de los productos intermedios
aislados durante el proceso debe ser proporcionada.
Ejemplos de controles aplicable en proceso incluyen:
■ granulaciones: humedad (límites expresan como un rango), mezclar la uniformidad (por ejemplo,
comprimidos de baja dosis), a granel y densidades roscados y la distribución de tamaño de partícula;
■ productos sólidos orales: peso medio, variación de peso, dureza, espesor,

friabilidad, desintegración y verificado periódicamente durante la compresión, el
aumento de peso durante el revestimiento;
■ semisólidos: viscosidad, homogeneidad, pH;
■ formas de dosificación transdérmica: ensayo de la mezcla de API-adhesivo, peso por área de

parche revestido sin el respaldo;
■ inhaladores de dosis medida: llenan peso o volumen, pruebas de fugas, la entrega de la válvula;
■ inhaladores de polvo seco: ensayo de mezcla de API-excipiente, la humedad, la variación de peso de

forma individual contenían dosis tales como cápsulas o ampollas;
■ líquidos: pH, gravedad específica, la claridad de las soluciones;
■ parenterales: aspecto, la claridad, llenan volumen o peso, pH, pruebas de integridad del filtro,
las partículas, las pruebas de fugas de ampollas, filtración pre- y / o pruebas de carga biológica
pre-esterilización. Documentos de referencia: Q2 ICH ( dieciséis), Q6A ( 6), Q8 ( 25), Q9 ( 26), Q10 ( 27),
3.2.P.3.5 validación y / o evaluación de proceso (nombre, forma de dosificación)
Descripción, documentación, y los resultados de la validación y / o estudios de evaluación deben

proporcionarse para los pasos o ensayos críticos utilizados en el proceso de fabricación (por ejemplo, la
validación del proceso de esterilización o tratamiento aséptico o de llenado). evaluación de la seguridad viral
debe ser proporcionada en 3.2A.2, si es necesario.
Para los productos que cumplan con los criterios de un producto de origen múltiple establecida, una revisión
de la calidad del producto descrito en el apéndice 2 se podrá presentar en lugar de la información a continuación.
171
La siguiente información debe ser proporcionada para todos los otros productos:
1. una copia del protocolo de validación del proceso, específico para este FPP, se describe a
continuación;
2. un compromiso que tres, a escala de producción es por lotes consecutivos de esta FPP
serán sometidos a prospectivo de validación en AC- la concordancia con el protocolo
anterior. El solicitante debe presentar un compromiso por escrito que la información de
estos estudios estará disponible para su verificación después de precalificación por el
equipo de inspección de la OMS;
3. Si los estudios de validación del proceso ya se han llevado a cabo (por ejemplo, para productos
estériles), una copia del informe de validación de proceso debe ser proporcionado en la PD en lugar de 1. y 2.
anteriormente. Una de las formas más prácticas de validación del proceso, principalmente para productos no
estériles, es la prueba final del producto en un grado mayor que la requerida en el control de calidad de rutina.
Puede tratarse de un amplio muestreo, mucho más allá de las establecidas en el control de calidad y análisis de
rutina a las especificaciones normales de control de calidad y, a menudo sólo para ciertos parámetros. Así, por
ejemplo, varios cientos de tabletas por lotes se pueden pesar para determinar la unidad de dosis uniformidad. Los
resultados se analizan a continuación, estadísticamente para verificar la “normalidad” de la distribución y para
determinar la desviación estándar de la media de peso. También se estiman los límites de confianza para los
resultados individuales y de homogeneidad del lote. aseguramiento fuerte está previsto que las muestras tomadas
al azar se cumplan los requisitos reglamentarios, si los límites de confianza se encuentran dentro de las
especificaciones de compendio.
Del mismo modo, un amplio muestreo y las pruebas se pueden realizar con respecto a los requisitos de
calidad. Además, las etapas intermedias pueden ser validados de la misma manera, por ejemplo, decenas de muestras
pueden ensayarse individualmente para validar la mezcla o granulación etapas de producción de comprimidos de dosis
bajas mediante el uso de la prueba de uniformidad de contenido. Ciertas características del producto ocasionalmente
pueden omitir-probados. Por lo tanto, la materia de partículas subvisuales en preparaciones parenterales se puede
determinar por medio de dispositivos electrónicos, o comprimidos o cápsulas ensayaron para determinar su perfil de
disolución si tales pruebas no se realizan en cada lote.

Cuando se proponen gamas de tamaños de lote, se debe mostrar que las variaciones en el tamaño del
lote no alterarían de manera adversa las características del producto acabado. Se prevé que tendrían que ser
revalidado aquellos parámetros que figuran en el siguiente esquema de validación de una vez, se propone ampliación
después de la precalificación.
El protocolo de validación del proceso debe incluir, pero no limitarse a, los siguientes:
- una referencia al documento maestro de producción actual;
- una discusión del equipo crítico;
172
anexo 4
- los parámetros de proceso que pueden afectar a la calidad de la FPP (parámetros

críticos del proceso (CPP)) incluyendo desafío
experimentos y modo de fallo operación;
- detalles de la toma de muestras: puntos de muestreo, etapas de muestreo, métodos de muestreo
y los planes de muestreo (incluyendo esquemas de licuadora o almacenamiento de contenedores
para las pruebas de uniformidad de la mezcla final);
- los parámetros de prueba y criterios de aceptación, incluyendo especificaciones de proceso

y de liberación de entrada y de perfiles de disolución comparativos de lotes de validación
contra el lote (es) utilizado en los estudios de biodisponibilidad o bioexención;
- los procedimientos analíticos o una referencia a la sección apropiada (s) del expediente;
- los métodos para registrar y evaluar los resultados;
- el marco de tiempo propuesto para la realización del protocolo. La fabricación de FPP
estériles debe tener lugar en un área de fabricación bien controlado (por ejemplo, un entorno estrictamente
controlado utilizando procedimientos altamente fiables y con controles apropiados en proceso). Una
descripción detallada de estas condiciones, los procedimientos y los controles debe ser proporcionado, junto
con copias reales de los procedimientos operativos estándar para el siguiente:
- Lavado, tratamiento, esterilización y despirogenación de

contenedores, cierres y equipos;
- filtración de soluciones;
- proceso de liofilización;
- prueba elemento con fuga de ampollas llenas y selladas;
- inspección final del producto;

- ciclo de esterilización.
El proceso de esterilización usado para destruir o eliminar los microorganismos es probablemente el

proceso más importante en la fabricación de FPP parenterales. El proceso puede hacer uso de calor húmedo (por
ejemplo, vapor), calor seco, la filtración, la esterilización gaseoso (por ejemplo, óxido de etileno) o radiación. Cabe
señalar que la esterilización terminal con vapor, cuando sea práctico, se considera que es el método de elección
para asegurar la esterilidad de la final de FPP. Por lo tanto, debe proporcionarse una justificación científica para la
selección de cualquier otro método de esterilización.
El proceso de esterilización debe ser descrito en detalle y debe demostrarse para

confirmar que se va a producir un producto estéril con un alto grado de fiabilidad y que las
propiedades físicas y químicas, así como
173
la seguridad de la FPP no se verá afectada. Detalles como gama Fo, intervalo de temperatura y tiempo de pico de
permanencia para un FPP y el sistema de envase-cierre deben ser proporcionados. Aunque ciclos de autoclave
estándar de 121 ° C durante 15 minutos o más no necesitarían una justificación detallada, tales justificaciones
deben proporcionarse para los ciclos de temperatura reducida o ciclos de elevadas temperaturas con tiempos de
exposición más cortos. Si se usa óxido de etileno, los estudios y criterios de aceptación deben controlar los
niveles de óxido de etileno residual y compuestos relacionados.
Los filtros utilizados deben ser validados con respecto al tamaño de los poros, la compatibilidad con el
producto, la ausencia de materiales extraíbles y la falta de adsorción de la API o cualquiera de los componentes.
For the validation of aseptic processing of parenteral products that cannot be terminally
sterilized, simulation process trials should be conducted. This involves filling containers with culture
media under normal conditions, followed by incubation. Refer to current WHO GMP guidelines for
details.
Reference documents: ICH Q8 ( 25), Q9 ( 26), Q10 ( 27), WHO Technical Report Series, No.
961, Annex 3 ( 42).
3.2.P.4 Control of excipients (name, dosage form)
3.2.P.4.1 Specifications (name, dosage form)
The specifications for excipients should be provided.

The specifications from the applicant or the FPP manufacturer should be provided for
all excipients, including those that may not be added to every batch (e.g. acid and alkali), those
that do not appear in the final FPP (e.g. solvents) and any others used in the manufacturing
process (e.g. nitrogen or silicon for stoppers).
If the standard claimed for an excipient is an officially recognized compendial standard, it

is sufficient to state that the excipient is tested according to the requirements of that standard,
rather than reproducing the specifications found in the officially recognized compendial
monograph.
If the standard claimed for an excipient is a non-compendial standard (e.g. in-house
standard) or includes tests that are supplementary to those appearing in the officially recognized
compendial monograph, a copy of the specification for the excipient should be provided.
For products submitted to the WHO Prequalification of Medicines Programme, only

excipients with an officially recognized pharmacopoeial monograph should be used.
Exceptions may be justified.
For excipients of natural origin, microbial limit testing should be included in the
specifications. Skip-testing is acceptable if justified (submission of acceptable results of five
production batches).
For oils of plant origin (e.g. soy bean oil or peanut oil) the absence of aflatoxins or
biocides should be demonstrated.
174
Annex 4
The colours permitted for use are limited to those listed in the “Japanese pharmaceutical
excipients”, the European Union (EU) “List of permitted food colours”, and the FDA “Inactive
ingredient guide”. For proprietary mixtures, the supplier’s product sheet with the qualitative
formulation should be submitted, in addition to the FPP manufacturer’s specifications for the
product, including identification testing.
For flavours, the qualitative composition should be submitted, as well as a declaration that
the excipients comply with foodstuff regulations (e.g. USA or EU regulations).
Information that is considered confidential may be submitted directly to the WHO

Prequalification of Medicines Programme by the supplier who should make reference in the cover
letter to the specific related product.
Other certifications of at-risk components may be required on a case-by- case basis.
If additional purification is undertaken on commercially available excipients, details of the

process of purification and modified specifications should be submitted.
Reference documents: ICH Q6A ( 6).
3.2.P.4.2 Analytical procedures (name, dosage form)
The analytical procedures used for testing the excipients should be provided, where appropriate.
Copies of analytical procedures from officially recognized compendial monographs do

not need to be submitted.
Reference document: ICH Q2 ( 16).
3.2.P.4.3 Validation of analytical procedures (name, dosage form)
Analytical validation information, including experimental data, for the analytical

procedures used for testing the excipients should be provided, where appropriate.
Copies of analytical validation information are generally not submitted for the testing of
excipients, with the exception of the validation of in-house methods where appropriate.
3.2.P.4.4 Justification of specifications (name, dosage form)
Justification for the proposed excipient specifications should be provided, where appropriate.
A discussion of the tests that are supplementary to those appearing in the officially
recognized compendial monograph should be provided.
175
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Forty-sixth report
3.2.P.4.5 Excipients of human or animal origin (name, dosage form)
For excipients of human or animal origin, information should be provided regarding

adventitious agents (e.g. sources, specifications, description of the testing performed, viral
safety data) (details in 3.2.A.2).
The following excipients should be addressed in this section: gelatin, phosphates, stearic
acid, magnesium stearate and other stearates. If the excipients are of plant origin a declaration to
this effect will suffice.
For excipients of animal origin, a letter of attestation should be provided confirming that
the excipients used to manufacture the FPP are without risk of transmitting agents of animal
spongiform encephalopathies.
Materials of animal origin should be avoided whenever possible. When available a
CEP demonstrating TSE-compliance should be provided. A complete copy of the CEP
(including any annexes) should be provided in Module 1.
Reference documents: ICH Q5A ( 43), Q5D ( 44), Q6B ( 45), WHO Technical Report
Series, No. 908, Annex 1 ( 46).
3.2.P.4.6 Novel excipients (name, dosage form)
For excipient(s) used for the first time in an FPP or by a new route of administration, full
details of manufacture, characterization, and controls, with cross-references to supporting
safety data (non-clinical and/or clinical) should be provided according to the API and/or FPP
format (details in 3.2.A.3).
Novel excipients are not accepted in the WHO Prequalification of Medicines
Programme. For the purpose of these guidelines, a novel excipient is one that has not been
used (at a similar level and by the same route of administration) in a product approved by an
SRA or by WHO.
3.2.P.5 Control of FPP (name, dosage form)
3.2.P.5.1 Specification(s) (name, dosage form)
The specification(s) for the FPP should be provided.

As defined in ICH’s Q6A guideline, a specification is: ‘‘a list of tests, references to
analytical procedures and appropriate acceptance criteria, which are numerical

limits, ranges, or other criteria for the tests described. It establishes the set of
criteria to which an API or FPP should conform to be considered acceptable for its
intended use. “Conformance to specifications” means that the API and/or FPP,
when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed
acceptance criteria. Specifications are critical quality standards that are proposed
and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities.’’
176
Annex 4
A copy of the FPP specification(s) from the applicant (as well as the company responsible
for the batch release of the FPP, if different from the applicant), dated and signed by authorized
personnel (i.e. the person in charge of the quality control or quality assurance department) should
be provided in the PD. Two separate sets of specifications may be set out: after packaging of the
FPP (release) and at the end of the shelf-life.
The specifications should be summarized according to the tables in the QOS-PD

template including the tests, acceptance criteria and analytical procedures (listing types, sources
and versions for the methods).
■ The standard declared by the applicant could be an officially recognized compendial
standard (e.g. BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP) or an in-house (manufacturer’s)
standard.
■ The specification reference number and version (e.g. revision number and/or date)
should be provided for version control purposes.
■ For the analytical procedures, the type should indicate the kind of analytical
procedure used (e.g. visual, IR, UV or HPLC); the source refers to the origin of the
analytical procedure (e.g. BP, JP, Ph.Eur., Ph.Int., USP, in-house) and the version
(e.g. code number/version/ date) should be provided for version control purposes.
ICH’s Q6A guideline outlines recommendations for a number of
universal and specific tests and criteria for FPPs. Specifications should include, at a minimum, tests
for appearance, identification, assay, purity, performance tests (e.g. dissolution), physical tests (e.g.
loss on drying, hardness, friability and particle size), uniformity of dosage units, and, as applicable,
identification and assay of antimicrobial or chemical preservatives (e.g. antioxidants) and microbial
limit tests.
The following information provides guidance on specific tests that are not addressed by
ICH’s Q6A guideline:
■ fixed-dose combination FPPs (FDC-FPPs):
– analytical methods that can distinguish each API in the presence of the other
API(s) should be developed and validated,
– acceptance criteria for degradation products should be established with reference

to the API they are derived from. If an impurity results from a chemical reaction
between two or more APIs, its acceptance limits should in general be calculated
with reference to the worst case (the API with the smaller area under the curve).
Alternatively the content of such impurities could be calculated in relation to their
reference standards,
177
– a test and limit for content uniformity is required for each API present in the FPP
at less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit,
– for the API(s) present at ≥ 5 mg and ≥ 5% of the weight of the dosage unit, a test
and limit for weight variation may be established in lieu of content uniformity
testing;
■ modified-release products: a meaningful API release method;

■ inhalation and nasal products: consistency of delivered dose (throughout the
use of the product), particle or droplet size distribution profiles (comparable to
the product used in in vivo studies where applicable) and if applicable for the
dosage form, moisture content, leak rate, microbial limits, preservative assay,
sterility and weight loss;
■ suppositories: uniformity of dosage units, melting point;

■ transdermal dosage forms: peel or shear force, mean weight per unit area and
dissolution.
Unless there is appropriate justification, the acceptable limit for the API content of the
FPP in the release specifications is ± 5% of the label claim (i.e.
95.0–105.0%).
For products such as tablets, capsules and suppositories where a test for uniformity of
single-dose preparations is required, a test and limit for content uniformity is required when the API is
present in the FPP at less than 5 mg or less than 5% of the weight of the dosage unit. Otherwise, the
test for mass uniformity may be applied.
Skip-testing is acceptable for parameters such as identification of colouring materials

and microbial limits, when justified by the submission of acceptable supportive results for five
production batches. When justification for skip-testing has been accepted the specifications
should include a footnote, stating, at a minimum, the following skip-testing requirements: at least
every tenth batch and at least one batch annually is tested. In addition, for stability- indicating
parameters such as microbial limits, testing will be performed at release and at the end of
shelf-life during stability studies.
Any differences between release and shelf-life tests and acceptance criteria should be
clearly indicated and justified. Note that such differences for parameters such as dissolution are
normally not accepted.
Reference documents: ICH Q3B ( 11), Q3C ( 12), Q6A ( 6).
178
Annex 4
3.2.P.5.2 Analytical procedures (name, dosage form)
The analytical procedures used for testing the FPP should be provided.
Copies of the in-house analytical procedures used during pharmaceutical development (if
used to generate testing results provided in the PD) as well as those proposed for routine testing
should be provided. Unless modified it is not necessary to provide copies of analytical procedures
described in officially recognized compendia.
Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and the validation
information (e.g. HPLC assay and impurity methods) can be found in the 2.3.R Regional
information section of the QOS-PD (i.e. 2.3.R.2). These tables should be used to summarize the
analytical procedures used for determination of the assay, related substances and dissolution of the
FPP.
Refer to section 3.2.S.4.2 of these guidelines for additional guidance on analytical
procedures.
3.2.P.5.3 Validation of analytical procedures (name, dosage form)
Analytical validation information, including experimental data, for the analytical procedures
used for testing the FPP, should be provided.
Copies of the validation reports for the in-house analytical procedures used during
pharmaceutical development (if used to support testing results provided in the PD) as well as those
proposed for routine testing should be provided.
Tables for summarizing a number of the different analytical procedures and validation
information (e.g. HPLC assay and impurity methods, and GC methods) can be found in the 2.3.R
Regional information section of the QOS- PD (i.e. 2.3.R.2). These tables should be used to
summarize the validation information of the analytical procedures used for determination of the
assay, related substances and dissolution of the FPP.
As recognized by regulatory authorities and pharmacopoeias themselves, verification of

compendial methods can be necessary. The compendial methods as published are typically
validated based on an API or an FPP originating from a specific manufacturer. The same API or
FPP obtained from different sources can contain impurities and/or degradation products or
excipients that were not considered during the development of the monograph. Therefore, the
monograph and compendial method(s) should be demonstrated suitable for the control of the
proposed FPP.
For officially recognized compendial FPP assay methods, verification should include a
demonstration of specificity, accuracy and repeatability (method precision). If an officially
recognized compendial method is used to control related substances that are not specified in the
monograph, full validation of the method is expected with respect to those related substances.
179
If an officially recognized compendial standard is claimed and an in- house method is

used in lieu of the compendial method (e.g. for assay or for related compounds), equivalence of
the in-house and compendial methods should be demonstrated. This could be accomplished by
performing duplicate analyses of one sample by both methods and providing the results from the
study. For methods for the determination of related compounds, the sample analysed should be
the placebo spiked with related compounds at concentrations equivalent to their specification
limits.
3.2.P.5.4 Batch analyses (name, dosage form)
A description of batches and results of batch analyses should be provided.

Information on relevant FPP batches used to establish the specifications and evaluate
consistency in manufacturing should be provided and should include strength and batch number, batch
size, date and site of production and use (e.g. used in comparative bioavailability or biowaiver studies,
preclinical and clinical studies (if relevant), stability, pilot, scale-up and, if available, production-scale
batches).
Analytical results generated by the company responsible for the batch release of the FPP
(generally the applicant or the FPP manufacturer, if different from the applicant) should be provided
for not less than two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated 2 FPP (e.g.
immediate-release solid FPPs (with noted exceptions), or non-sterile solutions), at least one batch of
at least pilot scale and a second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000
or 50 000 tablets or capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be
manufactured by a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full
production-scale batch.
The results should include those of tests on the batch(es) used in the comparative
bioavailability or biowaiver studies. Copies of the certificates of analysis for these batches should
be provided in the PD and the company responsible for generating the testing results should be
identified.
The discussion of results should focus on observations noted for the various tests,
rather than reporting comments such as “all tests meet specifications”. The discussion should
include ranges of analytical results, where relevant. For quantitative tests (e.g. individual and
total impurity tests and assay tests), it should be ensured that actual numerical results are
provided rather
2 The term “complicated FPP” includes sterile products, metered dose inhaler products, dry powder inhaler products and transdermal
delivery systems. Other specific products under “complicated FPP” include ritonavir/lopinavir FDC tablets and FDCs containing
rifampicin or an artemisinin. As the invitations for EOI change over time, the listing of individual “complicated FPPs” is not
meaningful and applicants should contact the Head of Assessments, WHO Prequalification of Medicines Programme in case of
doubt.
180
Annex 4
than vague statements such as “within limits” or “conforms” (e.g. “levels of degradation product A
ranged from 0.2 to 0.4%”). Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the
average and the range of individual results. Recommendations for conducting and assessing
comparative dissolution profiles can be found in Appendix 1.
A discussion and justification should be provided for any incomplete analyses (e.g. for any
parameters not tested according to the proposed specification).
3.2.P.5.5 Characterization of impurities (name, dosage form)
Information on the characterization of impurities should be provided, if not previously provided

in “3.2.S.3.2 Impurities”.
A discussion should be provided of all impurities that are potential degradation
products (including those among the impurities identified in
3.2.S.3.2 as well as potential degradation products resulting from interaction of the API with other
APIs (FDCs), excipients or the container-closure system) and FPP process-related impurities (e.g.
residual solvents in the manufacturing process for the FPP).
3.2.P.5.6 Justification of specification(s) (name, dosage form)
Justification for the proposed FPP specification(s) should be provided.

A discussion should be provided on the omission or inclusion of certain tests, evolution of
tests, analytical procedures and acceptance criteria, and differences from the officially recognized
compendial standard(s). If the officially recognized compendial methods have been modified or
replaced, a discussion should be included.
The justification for certain tests, analytical procedures and acceptance criteria (e.g.
degradation products or dissolution method development) may have been discussed in other
sections of the PD and would not need to be repeated here, although a cross-reference should be
provided.
ICH Q6A ( 6) should be consulted for the development of specifications for FPPs.
3.2.P.6 Reference standards or materials (name, dosage form)
Information on the reference standards or reference materials used for testing of the FPP should
be provided, if not previously provided in “3.2.S.5 Reference standards or materials”.
See section 3.2.S.5 for information that should be provided on reference standards or
materials. Information should be provided on reference materials of FPP degradation products, where
not included in 3.2.S.5.
181
Reference documents: ICH Q6A ( 6), WHO Technical Report Series, No.
943, Annex 3 ( 17).
3.2.P.7 Container-closure system (name, dosage form)
A description of the container-closure systems should be provided, including the identity

of materials of construction of each primary packaging component and its specification.
The specifications should include description and identification (and critical dimensions,
with drawings where appropriate). Non-compendial methods (with validation) should be
included, where appropriate.
For non-functional secondary packaging components (e.g. those that neither provide
additional protection nor serve to deliver the product), only a brief description should be
provided. For functional secondary packaging components, additional information should be
provided.
Suitability information should be located in 3.2.P.2.
The WHO Guidelines on packaging for pharmaceutical products (18) and the officially
recognized pharmacopoeias should be consulted for recommendations on the packaging
information for FPPs.
Descriptions, materials of construction and specifications (of the company responsible
for packaging the FPP, generally the FPP manufacturer) should be provided for the packaging
components that are:
■ in direct contact with the dosage form (e.g. container, closure, liner, desiccant and
filler);
■ used for drug delivery (including the device(s) for multidose solutions, emulsions,
suspensions and powders or granules for reconstitution into solution, emulsion or
suspension;
■ used as a protective barrier to help ensure stability or sterility;
■ necessary to ensure FPP quality during storage and shipping. Primary packaging
components are those that are in direct contact with the API or FPP.
The specifications for the primary packaging components should include a specific test for
identification (e.g. IR). Specifications for film and foil materials should include limits for thickness or
area weight.
Information to establish the suitability (e.g. qualification) of the container- closure system
should be discussed in section 3.2.P.2. Comparative studies may be warranted for certain changes in
packaging components (e.g. a comparative delivery study (droplet size) for a change in manufacturer
of dropper tips).
182
Annex 4
3.2.P.8 Stability (name, dosage form)
3.2.P.8.1 Stability summary and conclusions (name, dosage form)
The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies should be
summarized. The summary should include, for example, conclusions with respect to storage
conditions and shelf-life, and, if applicable, in-use storage conditions and shelf-life.
The WHO stability guidelines Stability testing of active pharmaceutical ingredients and
finished pharmaceutical products (19) should be consulted for recommendations on the core
stability data package required for the prequalification of APIs and FPPs.
As outlined in the WHO stability guidelines, the purpose of stability testing is to provide
evidence of how the quality of an API or FPP varies with time under the influence of a variety of
environmental factors such as temperature, humidity and light. The stability programme also
includes the study of product- related factors that influence the quality of the API or FPP, for
example, interaction of API with excipients, container-closure systems and packaging materials.
Stress testing
As outlined in the WHO stability guidelines, photostability testing should be conducted on at least
one primary batch of the FPP if appropriate. If “protect from light” is stated in one of the officially
recognized pharmacopoeias for the API or FPP it is sufficient to state “protect from light” on
labelling, in lieu of photostability studies, when the container-closure system is shown to be light
protective. Additional stress testing of specific types of dosage forms may be appropriate (e.g.
cyclic studies for semi-solid products or freeze–thaw studies for liquid products).
Accelerated, intermediate (if necessary) and long-term testing
Stability data must demonstrate stability of the medicinal product throughout its intended shelf-life
under the climatic conditions prevalent in the target countries. Merely applying the same
requirements applicable to other markets could potentially lead to substandard products if stability
studies are conducted at the storage conditions for countries in Climatic Zone I/II when the
products are supplied in countries in Climatic Zones III and IV. Refer to WHO Technical Report
Series, No. 953, Annex 2, Appendix 1 ( 7) for information on climatic zones. Effective as of
September 2011, the required long-term storage conditions for the WHO Prequalification of
Medicines Programme are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, and after this date the long-term data
submitted in the PD (see Table 3) should be at these conditions. The use of alternative long-term
conditions will need to be justified and should be supported with appropriate evidence.
183
Other storage conditions are outlined in the WHO stability guidelines for FPPs packaged
in impermeable and semi-permeable containers and those intended for storage in a refrigerator and
in a freezer. FPPs intended for storage below −20 °C should be treated on a case-by-case basis.
Table 3
Minimum data required at the time of submitting the dossier (in the general case)
Storage temperature Relative humidity Minimum time period

(ºC) (%) (months)
Accelerated 40 ± 2 75 ± 5 6
Intermediate a N/A N/A
Long-term 30 ± 2 75 ± 5 6
a Where long-term conditions are 30 ºC ± 2 ºC/75% ± 5% RH, there is no intermediate condition.
Refer to WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 ( 19) for further information
regarding the storage conditions. Reference should also be made to the WHO Prequalification of
Medicines Programme web site for any exceptions to the stated requirements.
To establish the shelf-life, data should be provided on not less than two batches of at
least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g. immediate-release solid FPPs (with
noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch of at least pilot scale and a second
batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or
capsules) of each proposed strength of the FPP. These batches should be manufactured by a
procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale batch.
The stability testing programme should be summarized and the results of stability
testing should be reported in the dossier and summarized in the tables in the QOS-PD.
Bracketing and matrixing of proportional strengths can be applied if scientifically justified.
For sterile products, sterility should be reported at the beginning and end of shelf-life.
For parenteral products, subvisible particulate matter should be reported frequently, but not
necessarily at every test interval. Bacterial endotoxins need only be reported at the initial test
point. Weight loss from plastic containers should be reported over the shelf-life.
Any in-use period and associated storage conditions should be justified with experimental
data, for example, after opening, reconstitution and/or dilution
184
Annex 4
of any sterile and/or multidose products or after first opening of FPPs packed in bulk multidose
containers (e.g. bottles of 1000s). If applicable, the in-use period and storage conditions should be
stated in the product information.
The information on the stability studies should include details such as
– storage conditions;
– strength;
– batch number, including the API batch number(s) and
manufacturer(s);
– batch size;
– container-closure system including orientation (e.g. erect, inverted, on-side)

where applicable;
– completed (and proposed) test intervals.
The discussion of results should focus on observations noted for the various tests, rather
than reporting comments such as “all tests meet specifications”. The discussion should include ranges
of analytical results and any trends that were observed. For quantitative tests (e.g. individual and total
degradation product tests and assay tests) actual numerical results should be provided rather than
vague statements such as “within limits” or “conforms”. Dissolution results should be expressed, at a
minimum, as both the average and range of individual results.
Applicants should consult ICH’s Q1E guideline ( 23) for details on the evaluation and
extrapolation of results from stability data (e.g. if significant change was not observed within 6
months at accelerated condition and the data show little or no variability, the proposed shelf-life
could be up to twice the period covered by the long-term data, but should not exceed the long-term
data by more than 12 months).
Proposed storage statement and shelf-life
The proposed storage statement and shelf-life (and in-use storage conditions and in-use period, if
applicable) for the FPP should be provided.
The recommended labelling statements for use based on the stability studies, are
provided in the WHO stability guidelines ( 19).
Reference documents: WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 ( 19), ICH Q1A ( 20),
Q1B ( 22), Q1C ( 47), Q1D ( 24), Q1E ( 23), Q3B ( 11),
Q6A ( 6).
3.2.P.8.2 Post-approval stability protocol and stability commitment (name, dosage form)
The post-approval stability protocol and stability commitment should be provided.
185
Primary stability study commitment
When the available data on long-term stability of primary batches do not cover the proposed
shelf-life granted at the time of assessment of the PD, a commitment should be made to continue
the stability studies in order to firmly establish the shelf-life. A written commitment (signed and
dated) to continue long-term testing over the shelf-life period should be included in the dossier.
Commitment stability studies
The long-term stability studies for the commitment batches should be conducted throughout the
proposed shelf-life on at least three production batches of each strength in each container-closure
system. Where stability data were not provided for three production batches of each strength, a
written commitment (signed and dated) should be included in the dossier.
Ongoing stability studies
As described in the WHO stability guidelines ( 19), an ongoing stability programme is

established to monitor the product over its shelf-life and to determine that the product remains
and can be expected to remain within specifications under the storage conditions on the label.
Unless otherwise justified, at least one batch per year of product manufactured in every
strength and every container-closure system, if relevant, should be included in the stability
programme (unless none is produced during that year). Bracketing and matrixing may be
applicable. A written commitment (signed and dated) to this effect should be included in the
dossier.
Any differences between the stability protocols used for the primary batches and those
proposed for the commitment batches or ongoing batches should be scientifically justified.
Reference document: ICH Q1A ( 20).
3.2.P.8.3 Stability data (name, dosage form)

Results of the stability studies should be presented in an appropriate format (e.g. tabular,
graphical, narrative). Information on the analytical procedures used to generate the data
and validation of these procedures should be included.
Information on characterization of impurities is located in 3.2.P.5.5.

The actual stability results and reports used to support the proposed shelf-life should be
provided in the PD. For quantitative tests (e.g. individual and total degradation product tests and
assay tests), actual numerical results should be provided rather than vague statements such as
“within limits” or “conforms”.
186
Annex 4
Dissolution results should be expressed, at a minimum, as both the average and range of individual
results.
Reference documents: ICH Q1A ( 20), Q1B ( 22), Q1C ( 47), Q1D ( 24),
Q1E ( 23), Q2 ( 16).
3.2.A Appendices
3.2.A.1 Facilities and equipment
Not applicable (i.e. not a biotech product).
3.2.A.2 Adventitious agents safety evaluation
3.2.A.3 Novel excipients
Novel excipients are not accepted in the WHO Prequalification of Medicines Programme.
3.2.R Regional information
3.2.R.1 Production documentation
3.2.R.1.1 Executed production documents
A minimum of two batches of at least pilot scale, or in the case of an uncomplicated FPP (e.g.
immediate-release solid FPPs (with noted exceptions) or non-sterile solutions), at least one batch
of at least pilot scale (the batch used in comparative bioavailability or biowaiver studies) and a
second batch which may be smaller (e.g. for solid oral dosage forms, 25 000 or 50 000 tablets or
capsules), should be manufactured for each strength. These batches should be manufactured by
a procedure fully representative of and simulating that to be applied to a full production-scale
batch.
For solid oral dosage forms, pilot scale is generally, at a minimum, one-tenth that
of full production scale or 100 000 tablets or capsules, whichever is the larger.
Copies of the executed production documents should be provided for the batches used
in the comparative bioavailability or biowaiver studies. Any notations made by operators on the
executed production documents should be clearly legible.
If not included in the executed batch records through sufficient in- process testing,
data should be provided for the batch used in comparative bioavailability or biowaiver studies
that demonstrate the uniformity of this batch. The data to establish the uniformity of the
biobatch should involve testing to an extent greater than that required in routine quality control.
English translations of executed records should be provided where relevant.
187
3.2.R.1.2 Master production documents
Copies of the FPP master production documents should be provided for each proposed strength,
commercial batch size and manufacturing site.
The details in the master production documents should include, but not be limited to, the
following:
■ master formula;
■ dispensing, processing and packaging sections with relevant material and operational
details;
■ relevant calculations (e.g. if the amount of API is adjusted based on the assay results
or on the anhydrous basis);
■ identification of all equipment by, at a minimum, type and working capacity

(including make, model and equipment number, where possible);
■ process parameters (e.g. mixing time, mixing speed, milling screen size, processing
temperature range, granulation end-point and tablet machine speed (expressed as
target and range));
■ list of in-process tests (e.g. appearance, pH, assay, blend uniformity, viscosity,
particle size distribution, loss on drying, weight variation, hardness, disintegration
time, weight gain during coating, leaker test, minimum fill, clarity and filter integrity
checks) and specifications;
■ sampling plan with regard to the:
– steps at which sampling should be done (e.g. drying, lubrication and
compression),
– number of samples that should be tested (e.g. for blend uniformity testing of
low-dose FPPs, blend drawn using a sampling thief from x positions in the
blender),
– frequency of testing (e.g. weight variation every x minutes during compression or
capsule filling);
■ precautions necessary to ensure product quality (e.g. temperature and humidity

control and maximum holding times);
■ for sterile products, reference to standard operating procedures (SOPs) in
appropriate sections and a list of all relevant SOPs at the end of the document;
■ theoretical and actual yield;
■ compliance with the GMP requirements.
Reference document: WHO Technical Report Series, No. 961 ( 48).
188
Annex 4
3.2.R.2 Analytical procedures and validation information
The tables presented in section 2.3.R.2 in the QOS-PD template should be used to summarize the
analytical procedures and validation information from sections
3.2.S.4.2, 3.2.S.4.3, 2.3.S.4.4 (c), 2.3.S.7.3 (b), 3.2.P.5.2 and 3.2.P.5.3 where relevant.
4.3 Literature references

References to the scientific literature relating to both the API and FPP should be included in this
section of the PD when appropriate.
References
1. Procedure for prequalification of pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations. Forty-third report. Geneva, World Health Organization, 2011, Annex 10 (WHO
Technical Report Series, No. 961).
2. ICH harmonised tripartite guideline: the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human
use: quality – M4Q. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use, 2002.
3. Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: general format: preparation of
product dossiers in common technical document format. In: WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations. Forty-fifth report. Geneva, World Health Organization, 2011, Annex 5 (WHO Technical
Report Series, No. 961).
4. Guidelines on active pharmaceutical ingredient master file procedure. In: WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations. Forty-second report. Geneva, World Health Organization, 2008, Annex 4 (WHO Technical
Report Series, No. 948).
5. Common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use – quality questions &
answers/location issues. European Medicines Agency, 2009 (http://www.ema.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002726.pdf ).
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and new drug products: chemical substances – Q6A. International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 1999.
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Pharmaceutical Preparations. Forty-first report. Geneva, World Health Organization, 2007, Annex 6 (WHO
10. ICH harmonised tripartite guideline: impurities in new drug substances – Q3A. International Conference on
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189
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Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 2006.
12. ICH harmonised tripartite guideline impurities: guideline for residual solvents – Q3C.
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Human Use, 2011.
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genotoxic impurities. European Medicines Agency, 2006 (CPMP/SWP/5199/02 EMEA/CHMP/ QWP/251344/2006).
14. US FDA Guidance for industry: Genotoxic and carcinogenic impurities in drug substances and
products: recommended approaches. US Food and Drug Administration, 2008.
15. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the specification limits
for residues of metal catalysts or metal reagents. London, European Medicines Agency, 2008
(EMEA/CHMP/SWP/4446/2000).
16. ICH Harmonised tripartite guideline: validation of analytical procedures: text and methodology
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Human Use, 1994.
17. General guidelines for the establishment, maintenance and distribution of chemical reference substances. In: WHO
Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-first report. Geneva, World Health
Organization, 2007, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 943).
18. Guidelines on packaging for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on
Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2002, Annex 9 (WHO
19. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products. In:
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-third report.
Geneva, World Health Organization, 2009, Annex 2 (WHO Technical Report Series, No. 953).
20. ICH harmonised tripartite guideline: stability testing of new drug substances and products – Q1A. International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 2003.
21. Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products. Appendix 3: Pharmaceutical development (or
preformulation) studies. Table A1: Typical stress conditions in preformulation stability studies. In: WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-ninth report. Geneva, World Health
22. ICH harmonised tripartite guideline: Stability testing: Photostability testing of new drug substances and products –
Q1B. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use, 1996.
23. ICH harmonised tripartite guideline: evaluation for stability data – Q1E. International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 2003.
24. ICH harmonised tripartite guideline: bracketing and matrixing designs for stability testing of new drug substances and
products – Q1D. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
190
Annex 4
25. ICH Harmonised tripartite guideline: pharmaceutical development – Q8. International Conference on Harmonisation
26. ICH Harmonised tripartite guideline: quality risk management – Q9. International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,
2005.
27. ICH harmonised tripartite guideline: pharmaceutical quality system – Q10. International Conference on Harmonisation
28. Inactive ingredient guide. US Food and Drug Administration, http://www.accessdata.fda.gov/

scripts/cder/iig/index.cfm
29. Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME, eds. Handbook of pharmaceutical excipients, 6th ed. London,
Pharmaceutical Press, 2009.
30. Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use.
31. 2003 (CPMP/463/00) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_

guideline/2009/09/WC500003412.pdf
32. WHO Guidelines on development of paediatric medicines: points to consider in formulation. In:
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-sixth report.
Geneva, World Health Organization, 2012, Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 970).
33. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. In: WHO
Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Fortieth report. Geneva, World Health
34. Containers – glass. In: United States Pharmacopeia, 2nd suppl. Rockville, MD, 2007.
35. Glass containers for pharmaceutical use. In: European Pharmacopoeia. Strasbourg, European
Directorate for the Quality of Medicines, 2010: 303–307.
36. Plastic containers and closures for pharmaceutical use. In: European Pharmacopoeia. Strasbourg,
European Directorate for the Quality of Medicines, 2010: 308–309.
37. Containers – plastic. In: United States Pharmacopeia, 2nd suppl. Rockville, MD, 2007.
38. Elastomeric closures for injections, In: United States Pharmacopeia, 2nd suppl. Rockville, MD,
2007: 144–145.
39. Rubber closures for containers. In: European Pharmacopoeia. Strasbourg, European Directorate
for the Quality of Medicines, 2010: 316–317.
40. Commission regulation (EU) No 10/2011 of 14 January 2011 on plastic materials and articles intended to come into
contact with food.
41. WHO good distribution practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on
Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-fourth report. Geneva, World Health Organization, 2010, Annex 5 (WHO
42. Good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. In: WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-seventh report. Geneva, World Health Organization,
43. ICH Harmonised tripartite guideline: viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or
animal origin – Q5A. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
191
44. ICH Harmonised tripartite guideline: derivation and characterisation of cell substrates used for production of
biotechnological/biological products – Q5D. Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use, 1997.
45. ICH Harmonised tripartite guideline: specifications: test procedures and acceptance criteria for
biotechnological/biological products – Q6B. Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration
of Pharmaceuticals for Human Use, 1999.
46. Recommendations on risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via medicinal products.
In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Thirty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 2003, Annex 1 (WHO Technical Report Series,
No. 908).
47. ICH harmonised tripartite guideline: stability testing for new dosage forms: Annex to the ICH harmonised
tripartite guideline on stability testing for new drugs and products – Q1C.
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 1996.
48. Good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee
on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2011, Annex
6 (WHO Technical Report Series, No. 961).
192
Annex 4
Appendix 1
Recommendations for conducting and assessing comparative

dissolution profiles
The dissolution measurements of the two FPPs (e.g. test and reference (comparator) or two
different strengths) should be made under the same test conditions. A minimum of three
time-points (zero excluded) should be included, the time-points for both reference (comparator)
and test product being the same. The sampling intervals should be short for a scientifically
sound comparison of the profiles (e.g. 5, 10, 15, 20, 30, 45 (60, 90, 120) minutes). The
15-minute time-point is critical to determine whether a product is very rapidly dissolving and to
determine whether f 2 must be calculated. For extended- release FPPs, the time-points should be
set to cover the entire duration of expected release, e.g. 1, 2, 3, 5 and 8 hours for a 12-hour
release and additional test intervals for longer duration of release.
Studies should be performed in at least three media covering the physiological range,
including pH 1.2 hydrochloric acid, pH 4.5 buffer and pH 6.8 buffer. International Pharmacopoeia buffers
are recommended; other pharmacopoeial buffers with the same pH and buffer capacity are also
accepted. Water may be considered as an additional medium, especially when the API is
unstable in the buffered media to the extent that the data are unusable.
If both the test and reference (comparator) products show more than 85%
dissolution in 15 minutes, the profiles are considered similar (no calculations required).
Otherwise:
■ Similarity of the resulting comparative dissolution profiles should be calculated

using the following equation that defines a similarity factor (f 2):
f 2 = 50 LOG {[1+1/n ∑ nt=1 ( R t −T t)2]−0.5 × 100} where R t and T t are the mean
per cent API dissolved in reference (comparator) and test product, respectively, at
each time-point. An f 2 value between 50 and 100 suggests that the two dissolution
profiles are similar.
■ A maximum of one time-point should be considered after 85% dissolution of the

reference (comparator) product has been reached. In the case where 85%
dissolution cannot be reached due to poor solubility of the API, the dissolution
should be conducted until an asymptote (plateau) has been reached.
193
■ At least 12 units should be used for determination of each profile. Mean dissolution
values can be used to estimate the similarity factor, f 2. To use mean data, the
percentage coefficient of variation at the first time-point should be not more than 20%
and at other time-points should be not more than 10%.
■ When delayed-release products (e.g. enteric coated) are being compared, the
recommended conditions are acid medium (pH 1.2) for 2 hours and buffer pH 6.8
medium.
■ When comparing extended-release beaded capsules, where different strengths have
been achieved solely by means of adjusting the number of beads containing the API,
one condition (normally the release condition) will suffice.
■ Surfactants should be avoided in comparative dissolution testing. A statement that

the API is not soluble in any of the media is not sufficient and profiles in the absence
of surfactant should be provided. The rationale for the choice and concentration of
surfactant should be provided. The concentration of the surfactant should be such
that the discriminatory power of the test will not be compromised.
194
Annex 4
Appendix 2
Product quality review requirements for established multisource

products
For an established multisource product, a product quality review may satisfy the requirements of
sections 3.2.P.2.2.1 (a), 3.2.P.2.3 (a) and 3.2.P.3.5 of the PD and QOS-PD.
A product quality review should be submitted with the objective of verifying the
consistency of the quality of the FPP and its manufacturing process.
Rejected batches should not be included in the analysis but must be reported separately
together with the reports of failure investigations, as indicated below. Reviews should be conducted
with no fewer than 10 consecutive batches manufactured over the period of the past 12 months or,
where 10 batches were not manufactured in the past 12 months, no fewer than 25 consecutive
batches manufactured over the period of the past 36 months and should include at least:
■ a review of starting and primary packaging materials used in the FPP, especially those
from new sources;
■ a tabulated review and statistical analysis of quality control and in- process control
results;
■ a review of all batches that failed to meet established specification(s);
■ a review of all critical deviations or non-conformances and related investigations;
■ a review of all changes carried out to the processes or analytical methods;
■ a review of the results of the stability-monitoring programme;

■ a review of all quality-related returns, complaints and recalls, including
export-only medicinal products;
■ a review of the adequacy of previous corrective actions;
■ a list of validated analytical and manufacturing procedures and their revalidation

dates.
195
Notes
■ Reviews must include data from all batches manufactured during the review period.
■ Data should be presented in tabular or graphical form, when applicable.
■ The above listing of requirements is specific to the dossier assessment process

requirements and does not relieve the applicant of related GMP requirements.
196
Annex 5
Development of paediatric medicines: points to consider in formulation
General note
The “points to consider” document should not contain detailed instructions for development but
rather it should make reference to relevant literature. Some matters dealt with in the draft on
development of multisource products have, therefore, been omitted in this proposal.
1. Introduction 199
2. Glossary 200
3. Paediatric dosage forms 200

3.1 Convenient, reliable administration 201
3.2 Acceptability and palatability 202
3.3 Minimum dosing frequency 203
3.4 End-user needs 203
4. Particular dosage forms to be considered 203

4.1 Flexible solid dosage forms 203
4.2 Oral medicines 204
4.3 Medicines for severe conditions 204
4.4 Rectal preparations 204
5. Formulation design 204

5.1 Quality 205
5.2 Biopharmaceutics classification system 205
5.3 Excipients 206
5.4 Colouring agents 208
5.5 Antimicrobial preservatives 208
5.6 Sweetening agents 208
5.7 Taste masking 209
5.8 Solubility enhancers 209
6. Oral administration 210

6.1 Oral liquid preparations 210
6.2 Administration through feeding tubes 212
6.3 Oral solid dosage forms 212
197
7. Rectal administration 217

7.1 Suppositories 217
7.2 Rectal liquids (enemas) 218
8. Parenteral administration 218

8.1 Formulation 219
8.2 Additional points to consider for parenteral preparations 219
9. Dermal and transdermal administration 220

9.1 Transdermal patches 221
10. Inhalations 221
11. Packaging and labelling 222
References 223
198
Annex 5
1. Introduction
Safe and effective pharmacotherapy for paediatric patients requires the timely development of
medicines and information on their proper use appropriate to the age, physiological condition and
body size of the child. Formulations developed specifically for children are often needed. The use of
unlicensed and off-label medicines for treating children is widespread. Their effects on children have
not been properly studied, age-appropriate formulations are generally not available, and the
medicines are not licensed for use in children.
Pharmacists, parents or caregivers are often faced with the need to manipulate an adult
medicine in a way that is not described in the Summary of product characteristics. This
manipulation can be simple, e.g. breaking tablets that do not have a score line with a tablet splitter,
or complex, e.g. using tablets as a source for an active pharmaceutical ingredient (API) to prepare
a suspension. Pharmacists may also be faced with the need to compound a medicine on the basis
of the API.
The manipulation process itself can increase the potential for inaccurate dosing and in
general can increase the variability of the product. Such handling may be potentially hazardous for
the patient as it may affect the stability, bioavailability and accuracy of dosing of a finished
pharmaceutical product (FPP), in particular for controlled-release preparations. The use of such
medicines may expose children to overdosing and unintended side-effects or to underdosing and a
resultant reduction in efficacy. Moreover, excipients that are safe for adults may not necessarily be
so for children.
In December 2007 WHO launched its initiative “Make medicines child size” in order to
raise awareness of and accelerate action to meet the need for improved availability and access to
child-specific medicines. The WHO Model Formulary for children, 2010, provides independent
prescriber information on dosage and treatment guidance for medicines based on the WHO
Model List of essential medicines for children, first developed in 2007 and reviewed and updated
every two years.
Among actions to support the “Make medicines child size” initiative is the present “Points
to consider” document on the formulation of paediatric medicines. The objective is to inform
regulatory authorities and manufacturers on issues that require special attention in pharmaceutical
formulation. Its focus is on the conditions and needs in developing countries. The guidance does
not provide exhaustive information and does not exclude the possibility that other aspects may be
relevant to the development of paediatric medicines.
It is not within the scope of this document to address extemporaneous preparations and
compounding. A separate interim document entitled Provision by health-care specialists of
patient-specific preparations that are not available as authorized products – points to consider (1) will
deal with such preparations.
199
2. Glossary
The definitions given below apply to the terms as used in these guidelines. They may have different
meanings in other contexts.
child-resistant container
A form of packaging difficult for young children to open but not unduly difficult for adults to open
properly.
flexible dosage form
A solid dosage form that can be administered to patients in more than one manner, e.g. may be
dispersed or taken orally as a whole.
labelling information
Information to the user provided on the package label or in the patient information leaflet.
mini-tablet
A tablet of no more than 4 mm diameter.
off-label use
Use of a medicine outside the scope of regulatory authorization.
platform technology
Technique, including formulation and related processes, which can be used to obtain different dosage
forms, different strengths and/or accommodate different APIs.
3. Paediatric dosage forms
The paediatric population is a heterogeneous group ranging from newborns to adolescents with
wide physical and developmental differences regarding pharmacokinetics and

pharmacodynamics. Organ maturation, metabolic capacity, skin maturation and other factors
may change with age, especially in early infancy ( 2). The age groups identified by the
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ( 3) have been derived mainly from physiological and
pharmacokinetic differences from birth to adulthood:
■ preterm newborn infants

■ term newborn infants (0–27 days)
200
Annex 5
■ infants and toddlers (28 days–23 months)

■ children (2–11 years)
■ adolescents (12 to 16–18 years (dependent on region)). It is a challenge to find one
formulation appropriate for all age groups. The aim should be to safely cover as wide an age
range as possible with a single formulation. The guiding principle for selecting paediatric dosage
forms should be – as for adults – the balance of risks and benefits taking into account the specific
needs of this vulnerable population ( 4).
During the development of pharmaceutical products, the assessment of individual risks

related to specific products and starting materials, and the recognition of hazards at specific
stages of production or distribution, will enable further enhancement of the usual quality
assurance mechanisms, such as implementation of good manufacturing practices (GMP), by
increasing the effectiveness of the activities of all parties involved, within the limits of the
available resources. Manufacturers who have chosen a more systematic approach to product
development would follow the stages of development within the broader context of quality
assurance principles, including the use of quality risk management and pharmaceutical quality
systems ( 4, 5).
Current use of medicines for the paediatric population reflects the full range of dosage
forms and routes of administration used for adult medicines. Common routes of administration in
paediatric patients include oral, parenteral, dermal, pulmonary, nasal, rectal and ocular. There is,
however, limited information on the acceptability of different paediatric dosage forms in relation to
age and therapeutic needs and on the safety of excipients in relation to the development of the
child. A European Medicines Agency (EMA) reflection paper on paediatric formulations ( 6) provides
background information on these issues. Reviews by Ernest et al. ( 7) and Krause and Breitkreutz ( 8)
discuss the needs and challenges in developing paediatric medicines.
The desirable features of high-quality paediatric medicines common to all dosage forms
are outlined below. Further information on specific dosage forms is given in the following
sections.
3.1 Convenient, reliable administration

The administered dose should contain an amount of API adjusted to the age and needs of the child. The
implication is that more than one dosage form of the API or more than one strength of a dosage form may
be needed to cover different age groups. The intended dose volume or size should be appropriate for the
target age group.
Paediatric medicines should preferably be presented as formulations that are ready to
administer. The need for health professionals, parents or caregivers
201
to manipulate the dose prior to administration should be kept to a minimum. However, there might
be situations, depending on the formulation properties and the dose range to be covered, where
this cannot be avoided.
Alternatively, to enable accurate dosing, the dosage form should be designed to
subdivide into smaller, uniform doses of appropriate size and, for liquid forms, the dose volume
should be accurately measured.
3.2 Acceptability and palatability

Acceptability is the overall acceptance of the dosage form regardless of the mode of its
administration. Acceptability of a dosage form depends on a variety of factors such as:
■ suitability of the dosage form for the particular age group

■ the dosing device used for a liquid medicine
■ palatability of an oral medicine
■ dose volume or size to be administered
■ appropriateness of packaging
■ clarity and accuracy of labelling information

■ directions for use.
Acceptance of parents and caregivers is also a relevant issue, and the cultural setting
may influence the understanding of and expectations of the therapy. Palatability is the overall
acceptance of the taste, flavour, smell, dose volume or size, and texture of a medicine to be
administered by mouth or to be swallowed. Palatability can be crucial to adherence. Palatability
of the API may influence the choice of dosage form and its design, which may include
taste-masking ingredients. The dosage form should not, however, be made too attractive to the
child (e.g. it should not be in the form of a sugar-coated tablet resembling a sweet or candy) in
order to avoid increasing the risk of accidental poisoning.
It is preferable that the dosage form is palatable in itself without any need for further
modification. The caregiver may, however, attempt to improve the ease of administration and
acceptance of the patient by mixing the dose with food or a beverage. Such mixing should not be
encouraged unless it can be done in such a small volume that ingestion of the full dose can be
guaranteed and if there are no undesirable physical or chemical interactions between the food and
the medicine. If mixing with food or a beverage (including breast milk) is foreseen, this eventuality
should be evaluated by appropriate compatibility studies. Information should be provided in the
patient information leaflet by the manufacturer, as supported by evidence-based studies.
202
Annex 5
3.3 Minimum dosing frequency

Parents and caregivers take care of the administration of medication to young children, whereas
schoolchildren and adolescents can often manage their medication themselves. In both cases
minimal dosing frequency should be aspired to. Instructions on the dosing frequency are based on
the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the API, but may be influenced by the
design of the dosage form.
Frequent dosing, i.e. more than twice daily, may have a negative impact on adherence to
the dosing scheme both by caregivers and by older children, in particular when medicines are taken
in settings where a trained caregiver is not available, e.g. at school. Moreover, frequent dosing may
conflict with the lifestyle of older children.
3.4 End-user needs

In addition to maximizing the acceptability and palatability of paediatric medicines it is important
that they are convenient to produce and affordable. It is also important to bear in mind
supply-chain considerations, such as ease of transportation and storage requirements. It is not
always possible for the user to store medicines in a refrigerator.
Depending on the age and clinical condition of the child, there are restrictions to the
applicable dose volume or size. Generally, when developing the product, minimum dose volume
and size should be the goal.
Lack of access to clean water is an important issue to take into consideration in the
development of medicines that need to be dissolved, diluted or dispersed prior to administration, as it
may compromise the quality of an FPP. It may be necessary to educate patients on how to obtain
water of suitable quality, e.g. by supplying instructions on boiling or filtering. Provision of the liquid
vehicle as a part of the package may be an option, or the dose may be dispersed or dissolved in a
suitable food or beverage prior to administration. Some instructions on such use should be included
on the label or package insert. Regional and cultural differences with regard to preferred tastes may
need to be considered.
4. Particular dosage forms to be considered
4.1 Flexible solid dosage forms

Dosage forms that, in general, are likely to prove most suitable for global use, including for
developing countries, and which should be prioritized, are flexible solid dosage forms such as tablets
that are orodispersible and/or can be used for preparation of oral liquids suitable also for the younger
age groups, e.g. dispersible and soluble tablets. The flexible dosage form design may be used for
various APIs but may not be suitable for medicines requiring a precise dose titration.
203
Provided that the medicine can be dispersed in breast milk from the mother, it could
potentially be used in very young children (< 6 months). When recommending mixing medicines
with breast milk, the effect on the taste should be taken into account, as unpleasant tasting
medicine may cause aversion in breastfed children. In addition, the compatibility of the API with
breast milk will need to be considered. The same considerations apply whenever medicines are
mixed with other food.
It is necessary to identify appropriate product strengths and ratios of active ingredients

for each medicine as well as to ensure that package sizes will allow optimal use under public
health programmatic conditions.
4.2 Oral medicines

For oral medicines that require precise dose measurement or titration, suitable dosage forms
could be based on a platform technology to produce multiparticulate solids, e.g. mini-tablets or
spherical granules (pellets), that allow production of dosage forms of varying strength as well as
different dosage forms like tablets and capsules, and dosage forms to be dispersed to form a
liquid dose or to be sprinkled onto food. Platform technology has potential flexibility for
manufacturing appropriate fixed-dose combination products (FDCs). Breakable solid dosage
forms specially designed to provide the appropriate dose may also serve the same purpose ( 1, 9).
4.3 Medicines for severe conditions

For severe disease conditions, e.g. neonatal sepsis, the use of alternative dosage forms should be
carefully considered. Some alternatives may be easier for untrained caregivers to administer, e.g. a
rectal preparation or a spray under the tongue. For some conditions, parenteral formulations may
be the best existing option; however, their use requires a trained caregiver.
4.4 Rectal preparations

As an alternative to parenteral preparations for severely ill children or children who are unable to
swallow, the use of rectal preparations for indications of severe malaria, pain, infection and also
nausea and vomiting may be appropriate. There may, however, be cultural barriers to the use of
rectal preparations.
5. Formulation design
When designing paediatric medicines, the route of administration, dosage form and dose of the API are
decided on the basis of the disease state, API properties such as taste, aqueous solubility,
pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
204
Annex 5
and stability during manufacture, storage and use of the chosen dosage form ( 10). The age, size
and condition of the child (e.g. critical illness, concomitant medication, or inability to swallow a
dose), and the expected duration of the therapy must be taken into account. Selection of the most
appropriate dosage form is, therefore, based on case-by-case considerations.
Most medicines are formulated as single compounds. FDCs are chosen only when the
combination has a proven advantage over single compounds administered separately, for
example, to achieve compliance in multidrug regimens for treating human immunodeficiency virus
(HIV) and/or tuberculosis (TB). The development of FDCs may be more complex than for single
compounds; guidance is provided in WHO guidelines ( 11).
5.1 Quality
In the pharmaceutical development of paediatric medicines attention should be paid to current
quality guidelines, especially those provided by WHO ( 1).
The acceptable level of impurities in APIs and degradation products in finished dosage
forms should be qualified and controlled according to regulatory guidelines, e.g. ICH guidelines ( 12–14).
Safety margins established during toxicological studies on an API and finished dosage form usually
apply to a worst-case level in adults. Such limits typically apply to both adults and children;
although a child would receive a smaller dose, the exposure per kilogram is likely to be similar.
Term and preterm neonates have to be considered specifically, and establishment of safety limits
may require safety studies in juvenile animals. Additional guidance may be found on the EMA web
site ( 15–17).
The final product should comply with the requirements in relevant pharmacopoeial
monographs, preferably those in The International
Pharmacopoeia. 1 With regard to dissolution testing, dissolution media should be carefully
reconsidered in view of the different gastric pH of children from that of adults. Testing at other pHs
should be considered in relevant cases. For dissolution testing of special dosage forms, such as
chewable tablets, suspensions and patches, see the International Pharmaceutical
Federation/American Association of Pharmaceutical Scientists (FIP/AAPS) guidelines for
dissolution testing of special dosage forms ( 18).
5.2 Biopharmaceutics classification system

The biopharmaceutics classification system (BCS) is a scientific framework for classification of
APIs for oral administration. The BCS is based upon aqueous
1 The International Pharmacopoeia, 4th ed. First and Second Supplements (available online and on CD-ROM). Geneva, World Health
Organization, 2011 (http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/ overview/en/index.html).
205
solubility and intestinal permeability. An API is considered highly soluble when the highest dose
is soluble in 250 ml or less of aqueous media at 37 °C over the pH range 1.2–6.8. The volume
estimate of 250 ml is derived from typical bioequivalence study protocols that prescribe
administration of a medicine together with a glass of water to fasting human volunteers. A highly
permeable API is absorbed orally to an extent of 85% or more of the administered dose based
on a mass-balance determination or in comparison to an intravenous dose ( 19).
Hence an API can be classified as belonging to one of four classes:
■ class 1 (high solubility, high permeability);

■ class 2 (low solubility, high permeability);
■ class 3 (high solubility, low permeability);
■ class 4 (low solubility, low permeability).
Classification of APIs included in the WHO Model List of essential medicines is

provided in the WHO Technical Report Series ( 20).
The BCS may be particularly helpful to assess the importance of aqueous solubility
since it relates the solubility of the API to the unit dose. Aqueous solubility should not be a
concern in the formulation of immediate-release dosage forms containing class 1 and 3
substances.
For class 2 substances, the effect of particle size, polymorphic form, and solubility
enhancers, among others, should be considered, as the absorption of these substances may be
limited by dissolution rate. The same applies to class 4 substances, although factors other than
dissolution may also govern the oral absorption. However, overall the BCS classification can be
used as a basis when estimating the likelihood of different absorption of paediatric medicines
when the dosage form and/or excipients used in adult medicines differ from those used for
paediatric medicines.
In addition, for BCS class 3 and 4 substances, where the absorption process and/or
intestinal first pass also restrict bioavailability, the possibility of excipients affecting transit time
(efflux), transporter function and metabolic enzymes (typically CYP3A4) should be taken into
consideration.
5.3 Excipients
The use of excipients in paediatric medicines is driven by functional requirements and should
be justified through a risk-based assessment, taking into account factors such as the
paediatric age group, frequency of dosing and duration of treatment.
The added challenge for paediatric medicines compared to adult medicines is that
excipients may lead to adverse reactions in children that are
206
Annex 5
not experienced by adults or are not seen to the same extent. Reviews of the literature on adverse
reactions attributed to excipients show that the available data on excipient safety are limited in
quantity and variable in quality.
Major problems with excipients in paediatric medicines, especially when used to
treat infants and neonates, have been reported ( 21), e.g. medicines with benzyl alcohol,
azo-dyes, propylene glycol, ethanol and propyl paraben. A study on the exposure to benzyl
alcohol and propylene glycol of neonates receiving parenteral medication demonstrated a
potential risk of toxic doses, especially for neonates receiving continuous infusion ( 22).
The toxicity of excipients to newborns and infants can be explained by factors related to their
physiological and metabolic development ( 2). Information on the safety of some excipients may
be found, for example, in reviews published by the American Academy of Pediatrics ( 23). Alternative
sources of information should also be consulted, e.g. the WHO Technical Report Series on
Evaluation of certain food additives ( 24).
In the development of paediatric medicines, the number of excipients and their quantity in
a formulation should be the minimum required to ensure an appropriate product with respect to
performance, stability, palatability, microbial control, dose uniformity and other considerations
necessary to support product quality. Risks for adverse reactions are mostly associated with
excipients used for liquid dosage forms.
In the choice of excipients consideration should be given to:
■ the safety profile of the excipient for children of the target age groups;
■ the route of administration;

■ the single and daily dose of the excipient;
■ duration of the treatment;

■ acceptability for the intended paediatric population;
■ potential alternatives;
■ regulatory status in the intended market.
Potential alternatives to excipients which pose a significant risk to children should

always be considered. Another dosage form or even a different route of administration might be
necessary to avoid significant risk. Although well-known excipients with well-defined safety
profiles are preferred, new excipients cannot be excluded. Novel excipients should only be used
when their safety, quality and appropriateness for use in children have been established. It may
also be necessary to look at alternative excipients because of different cultural attitudes or for
religious reasons, e.g. the use of gelatin may not be acceptable for all patients.
207
5.4 Colouring agents

The use of colouring agents in paediatric medicines is generally discouraged, in particular in
medicines for infants and young children. Their use may, however, be justified in certain cases, e.g.
to avoid accidental dosing errors in connection with medicines produced in several strengths. In this
case, a solid dosage form of the types mentioned in section 3 may be preferred because size,
shape and embossing can facilitate identification of different strengths of the preparation.
Some colouring agents used in paediatric medicines have been associated with
hypersensitivity ( 25). The number of colouring agents that are acceptable for use in medicines is
limited. Azo-dyes should be avoided in children’s medicines and attention should be paid to the risk
of allergic reactions associated with natural colourants ( 26).
5.5 Antimicrobial preservatives

FPPs may require antimicrobial preservatives to avoid microbial proliferation during storage, in
particular under in-use conditions. Preservatives are needed in particular for aqueous multidose
preparations and semi-solid preparations and may also be needed for other aqueous preparations.
Usually solid dosage forms do not require preservatives.
Preservatives may have a potential to cause adverse reactions, in particular in infants and
neonates, and should be avoided where possible. Furthermore, complex preservative systems should
be avoided.
Ophthalmic preparations without preservatives are strongly recommended for use in
children, especially neonates. Therefore, preparations without preservatives should be developed
wherever possible in order to cater for the diversity of patients’ needs. When preservatives are
required, their concentration should be the minimum level consistent with satisfactory antimicrobial
function in each individual preparation and a thorough justification for the choice of the preservative
should be established. Ophthalmic preparations without any mercu- ry-containing preservatives,
e.g. thiomersal, should also be considered. Further details on this topic are provided in a public
statement ( 27) published on the EMA web site.
5.6 Sweetening agents

Oral paediatric medicines often use sweetening agents to make them palatable. These may be either
cariogenic or non-cariogenic sweeteners. In addition to the considerations listed in section 4.3,
attention should be paid to:
■ safety of the sweetening agent in relation to specific conditions of the child, e.g.
diabetes, fructose intolerance, and avoiding use of aspartame in patients with
phenylketonurea;
208
Annex 5
■ the laxative effect of poorly absorbed or non-digestible sweeteners in high

concentrations;
■ the severity of the condition to be treated, i.e. are potential adverse reactions of the
sweetening agent secondary to patient adherence?
5.7 Taste masking

Taste masking in medicines for oral use or for use in the mouth is often needed to improve
palatability of the medicine. Children have a well-developed sensory system for detecting tastes,
smells and chemical irritants. They are able to recognize sweetness and saltiness from an early
stage and are also able to recognize a sweet taste in oral liquids and the degree of sweetness ( 28). Children
seem to prefer sweeter tastes than adults do. The unpleasant taste of an API, e.g. bitterness or a
metallic taste, is, therefore, often masked in an oral liquid by the use of sweetening agents and
flavours. Additional use of colouring agents that match the flavour is discouraged (see section 4.4)
unless this is necessary to disguise an unpleasant colour related to the API. Some successful
approaches to taste masking are discussed by Ernest et al. ( 7).
A child’s preference for particular flavours is determined by individual experiences and

culture. The target for taste masking need not necessarily be good-tasting medicines; it should
simply be a taste that is acceptable in as many countries as possible taking into account cultural
differences.
An example of a “qualitative evaluation of the taste by a taste panel” for zinc formulations
can be found in the United Nations Children’s Fund (UNICEF)/ WHO publication on production of
zinc formulations ( 29, 30).
Consideration should be given to the items listed in sections 4.3 and 4.6. Taste masking
for orodispersible tablets and chewable tablets is in principle similar to taste masking for oral
liquids. Non-cariogenic sweeteners and flavours are preferred.
5.8 Solubility enhancers

The aqueous solubility of the API may limit the concentration achievable in formulated solutions and,
hence, the desirable dose volume. In many cases an acceptable solution requires solubility
enhancing methods, e.g. use of non-ionic surfactants and of co-solvents such as glycerol, liquid
macrogols and ethanol. If solubility enhancers are to be used, consideration should be given to the
safety of both the agent and the formulation, for example, the risk of irritation and damage of
intestinal tissues in neonates caused by hyperosmolality or other local toxicity. Risks associated with
the use of solubility enhancers are higher when they are included in parenteral preparations than
when used in oral preparations.
Ethanol, especially in large amounts, should not be administered to children (aged 0–17
years) through FPPs without a clear demonstration of benefit.
209
Although it is recognized that ethanol may not always be eliminated from FPPs, and replacements
may raise other issues, the smallest possible amount should be used. When ethanol is used,
adequate development data demonstrating that the lowest possible concentration of ethanol is used
should be established.
Children, especially under the age of 6 years, are more vulnerable to the effects of
ethanol. Adverse effects on the central nervous system are already evident at blood ethanol
concentrations of 10 mg/100 ml in children. Higher peak ethanol blood concentrations are also
observed in children than in adults for a similar intake. Chronic exposure to ethanol (> 1 week), even
to small doses, through FPPs is, in principle, contraindicated in children aged less than 6 years and
should be limited to 2 weeks in children aged over 6 years, if a positive risk– benefit balance is not
demonstrated. Toxic effects on brain maturation in young children are highly probable and also
supported by non-clinical data. Additionally, chronic exposure has been shown to be linked to
ethanol dependence in adults and adolescents.
6. Oral administration
The oral route is the preferred and most appropriate route of administration to paediatric patients.
This route is generally acceptable in all age groups if the medicine is administered in a suitable
dosage form, e.g. in liquid form for children in the youngest age groups who have difficulty in
swallowing solid dosage forms. Strictly speaking, the choice of dosage form for oral administration
depends on the gut function and, thus, on both age and clinical condition.
Consideration should be given to the effects of increased gastric pH and intestinal mobility
at birth and in early infancy ( 2). In addition, gastric emptying of sick newborns is most erratic and can
be delayed. Further information can be found in an EMA guideline on medicines for term and
preterm neonates ( 31).
Mixing oral dosage forms with food or a beverage is not recommended, but may be
performed to enhance compliance (see section 2.2). Potential effects of foods on bioavailability
should be considered. When recommending mixing medicines with food, attention should be paid to
the effect on the taste, as an unpleasant taste of medicine may cause aversion in children.
6.1 Oral liquid preparations

Oral liquid preparations include aqueous solutions, suspensions, emulsions and syrups. They are
most appropriate for children in the youngest age groups who are unable to swallow solid dosage
forms. The advantage of oral liquid preparations is that variable dose volumes can be measured and
administered. The need for stabilizing agents, e.g. antimicrobial preservatives, is a major drawback as
is the potential chemical instability, which may lead to a requirement for controlled storage
210
Annex 5
conditions during distribution and use. Oral liquid preparations are less transportable than solid-dose
preparations because of their relatively high bulk volume.
The dose volume is important for the acceptability of the preparation. High-dose volumes
pose a risk of incomplete ingestion and, thus, underdosage. Efforts should, therefore, be made
during pharmaceutical development to minimize the dose volume while recognizing the need to
ensure accurate measurements of the dose over the anticipated range. Typical target dose volumes
are 5 ml or less for children under 5 years and 10 ml or less for children of 5 years and older ( 32). There
is some uncertainty about these limits because the more palatable the formulation, the higher the
dose volume that will be accepted by the child. Target volumes and electrolyte contents are critical
for neonates, especially in cases of immature renal function.
Oral liquid preparations may be supplied in multidose containers or single-dose

containers. Usually, both forms require antimicrobial preservatives. Special attention has to be
paid to the in-use stability of multidose preparations, both microbial and physicochemical.
Multidose preparations should be packaged together with an appropriate dosing device.

The correct graduation of the device and the accuracy of the volumes measured must be checked
by the manufacturer. Generally, oral syringes are preferable because of the flexibility in dose
measurement and superior accuracy compared to other devices such as graduated pipettes or
plastic spoons. The accuracy in measuring and delivering a volume of liquid is influenced by the
liquid’s physical characteristics, especially its viscosity.
The risks associated with incorrect dosing should be considered. If correct dosing is critical,
a single-dose preparation, e.g. a pre-filled oral syringe, should be considered.
Drops
Some liquids are administered as drops in small volumes using a dropper or a graduated pipette
to measure a volume to be dissolved or dispersed in water or another diluent before the dose is
swallowed. The use of this dosage form should be evaluated using a risk-based approach to
ensure it is suitable given the medicine’s potency and side-effect profile and the potential for
dosing errors. The in-use performance of the dose-measuring device is critical for this dosage
form.
Oral suspensions
Formulation of an oral suspension may be dictated by the aqueous solubility of the API and the
balance between the dose of API and the dose volume. In certain cases, the unpleasant taste of
an API can be reduced by choosing the suspended form.
211
Oral suspensions must be shaken before use to ensure a homogeneous liquid when the
dose volume is measured. There might in some instances be a significant risk of dosing errors due
to sedimentation or caking of the suspension during storage; therefore, resuspendability should be
a stability parameter. The control strategy for oral suspensions includes dissolution testing ( 18) unless
otherwise justified.
Powders and granules for reconstitution
Solid preparations for reconstitution as solutions or suspensions should be considered, especially

when the liquid preparation has a short shelf-life due to instability (chemical, physical or
microbiological). Powders and granules for reconstitution are produced as single-dose sachets or
multidose preparations, usually provided in containers that can hold the reconstituted multidose
preparation. The liquid vehicle can be provided together with the dry preparation, especially when
the product is intended for markets where access to clean water may be difficult. Alternatively,
manufacturers can recommend on the product labels and summary of product characteristics (SmPCs)
how to reconstitute the product, e.g. with boiled and cooled water.
To ensure their proper use, the solids must be easily wetted and dispersed or dissolved
within a short time once the vehicle is added.
The major drawbacks of this type of formulation are the bulk volume of the preparation, i.e.
it is less transportable, and the in-use microbial stability of multidose preparations, which may
require use of antimicrobial agents. For these reasons, single-dose preparations of the flexible types
mentioned in section 3.1 are preferable.
6.2 Administration through feeding tubes

For neonates and seriously ill infants, enteral administration of liquids via feeding tubes is used.
Hence the preparation will not be subject to the normal effects of saliva and/or gastric juice, which
may affect its bioavailability.
Dosing accuracy should be considered, taking into account the ease of transfer along the
feeding tube (including viscosity, particle size and amount of suspended components), potential
absorption of the API into the tube material and rinsing by flushing of the tube. The rinsing volume
should be appropriate to the target age group and an acceptable fluid intake.
These considerations should be highlighted in the SmPCs.
6.3 Oral solid dosage forms

Oral solid dosage forms include a variety of final forms from powders to coated tablets intended
to be swallowed directly or after application to the mouth (chewable tablets, orally dissolving
tablets or orodispersible tablets). Some are
212
Annex 5
intended for swallowing after dissolution, dispersion in water or other suitable liquids. Their
advantages over oral liquid preparations are improved stability, good dosage uniformity and options
for different doses. The ease of administration depends on the child and the particular dosage form.
These forms are convenient for packaging and ease of transport.
While powders and multiparticulate preparations mixed with food or beverages may be
acceptable from the moment when the infant is able to accept solid food, i.e. about 6 months, there
are uncertainties with regard to the age at which intact tablets and capsules are acceptable. It has
been thought generally that even small tablets and capsules to be taken whole are not acceptable
for children below the age of 6 years. However, no good scientific evidence exists to support this
notion. Recent preliminary evidence indicates that mini-tablets (with a diameter of less than 4 mm)
may be acceptable even by the majority of small children (2–4 years old) ( 33).
Powders and multiparticulate preparations
Powders and multiparticulates are provided in sachets or in hard capsules that allow the
contents to be taken directly or after manipulation, e.g. following preparation of oral liquids or to
be sprinkled on to food or liquids.
Multiparticulate preparations are granules, rounded granules of uniform size (often
called pellets) and mini-tablets. Pellets are often prepared by extrusion/spheronization
technology, which produces uniform particles within the size range 0.5–2 mm. Mini-tablets are
prepared by compression into units with a diameter of not more than 4 mm. Especially when only
a portion of the provided dose is administered, the particle size distribution of the API may be
critical to dosing accuracy. Control of dose uniformity should be performed on a level
corresponding to the dose to be taken by the target age group.
Multiparticulate preparations offer the same advantages as conventional tablets and

capsules with regard to the use of excipients, opportunities for taste masking (e.g. by coating),
stability and opportunities for modifying the release profile. Furthermore, they possess great
flexibility. An age-related dose may be obtained by taking an appropriate number of pellets or
mini-tablets. A counting device may be necessary when a large number of pellets or mini- tablets
is required. In addition, pellets and mini-tablets are suited for the platform technology mentioned
in section 3.2.
Immediate-release tablets
Conventional tablets are either uncoated, film-coated or sugar-coated and are intended for
immediate disintegration, release and absorption when swallowed. The coating may cover an
unpleasant taste and smell and will, in general, improve palatability. Film-coating is preferable
because sugar-coated tablets resemble
213
sweets or candies and hence may be too attractive to the child. It is critical to differentiate the
appearance of tablet packs from that of confectionery packs.
Break-marks intended to enable accurate subdivision of the tablet to provide doses of
less than one tablet should be proven to result in parts that comply with the requirements for
uniformity of mass or uniformity of content, as appropriate. The decision whether or not to provide
scored tablets will depend on a risk analysis, taking into account the safety and dose of the API. A
suitable test is provided in the monograph on tablets in The International Pharmacopoeia
( 34). It is preferable that the single part of the broken tablet contains the amount of API suited to the
youngest intended age group. Specially designed tablets and tablet punches may be needed.
Caregivers often crush tablets to increase user-friendliness and adherence. Crushing

may, however, affect the bioavailability of some medicines. The effect of crushing of tablets
should be investigated by the manufacturer and this information should be provided in the patient
information leaflet.
Tablets should not be crushed unless instructions allowing crushing are provided on the
label by the manufacturer. Generally a multiparticulate formulation supplied in sachets, hard
capsules or blister packs is preferred.
Chewable tablets
Chewable tablets are intended to be chewed and swallowed. They should possess good organoleptic
properties including a good mouth feel, which is influenced by the solubility, particle size and shape of
the API, and they should not leave a bitter or unpleasant aftertaste. They are usually formulated with
a high content of a water-soluble sweetener, such as mannitol, which provides a sweet, cooling taste,
and microcrystalline cellulose, which assists in obtaining a good mouth feel and reduces grittiness.
Other sweetening agents such as sorbitol and xylitol suitable for direct compression are also used.
A potential problem with chewable tablets is that they may be swallowed by a patient
before being properly chewed or without being chewed at all. It is, therefore, strongly recommended
that chewable tablets are formulated so that they may be swallowed whole and, thus, labelled as
“tablets that may be chewed or swallowed whole”, or “tablets that may be chewed, swallowed or
crushed and mixed with food or liquid”.
It is a consequence of the above that tablets that may be chewed or swallowed whole
should meet the quality requirements for conventional tablets, including dissolution testing.
Where applicable, dissolution test conditions should be the same as used for conventional
tablets of the same API, but because of their non-disintegrating nature it may be necessary to
alter the test conditions ( 18).
214
Annex 5
Effervescent dosage forms
Effervescent dosage forms are tablets, granules or powders that are dissolved in water prior to
administration. The use of these dosage forms usually requires a relatively large volume of water,
the intake of which may be problematic for children. It is helpful when an indication of the minimum
volume of water is given on the label. Furthermore, the label should give instructions that the
solution is not to be drunk before effervescence has subsided, in order to minimize ingestion of
hydrogen carbonate. Effervescent tablets require continuous attention to levels of moisture and
humidity during manufacture, packaging and storage.
The drawbacks of effervescent dosage forms are the need for clean water for dissolution
and the ingestion of potassium or sodium, which may make them unsuitable for patients with renal
insufficiency.
Dispersible and soluble tablets
Dispersible and soluble tablets are intended to be used in the same way as effervescent tablets. Their
advantage is that problems with hydrogen carbonate, potassium and sodium are avoided. For the
convenience of users, the formulations should disintegrate or dissolve within a short time of being
added to water. It is helpful when an indication of the minimum volume of water is provided on the
label.
Dispersible and soluble tablets are flexible dosage forms, the formulation of which may be
suited for several water-soluble APIs (see section 3.1).
Sustained-release formulations
Sustained-release formulations are designed to slow the rate of release of the API in the
gastrointestinal fluids. They may be provided in a variety of formulations,
e.g. as multiparticulate solids provided with a barrier coating, in sachets, hard capsules or in
quickly disintegrating tablets, coated tablets and matrix tablets. Among the advantages of the
sustained-release design is the reduced dosing frequency compared to conventional formulations
of the same API, a feature which may improve adherence (see section 2.3). Not all APIs can be
formulated as sustained-release products. This will also depend on other factors such as aqueous
solubility, intestinal permeability and plasma elimination half-life, which may differ between
children and adults.
In the development of sustained-release formulations for paediatric use, special

attention must be given to the physiological conditions of the child to be treated and their
variability, e.g. gastric pH and emptying rate and intestinal mobility.
The majority of sustained-release formulations, especially coated tablets and matrix

tablets, must not be broken or chewed and some will not withstand being mixed with food or a
beverage. It is, therefore vital that clear instructions on the proper use of the formulation are
included on the label.
215
Capsules
Capsule formulations are provided either as soft capsules, usually with a liquid or semi-solid content
or as hard capsules containing powder or a multiparticulate formulation.
Capsules may be taken whole. The limitations mentioned for tablets apply with regard
to the ability of the child to swallow them (see introduction to section 5.3). Hard capsules may be
opened and their contents taken as such or taken after mixing with food or sprinkling on to food,
but this is not always appropriate.
Instructions on the proper use of a capsule formulation should be provided on the label,
e.g. whether the capsule has to be taken whole or whether the capsule contents can be mixed
with food to facilitate intake and improve palatability.
Orodispersible dosage forms
Orodispersible dosage forms are orodispersible tablets, oral lyophilisates and thin films, to be
placed on the tongue where they disperse rapidly into small-sized particles or “melt” by
dissolution in the saliva, after which the dose is swallowed.
Orodispersible tablets designed to disintegrate rapidly are prepared by compression of

a formulation containing, for example, mannitol, a super- disintegrant, and a flavouring agent.
The amount of API that can be incorporated depends on its physical properties. The product may
be moisture-sensitive. Orodispersible tablets are flexible dosage forms (see section 3.1),
particularly well-suited for highly water-soluble APIs.
Oral lyophilisates are prepared by freeze-drying of aqueous liquids into porous units
shaped like tablets. Typical excipients are gelatin or alginate, which act as structure-forming
agents, and mannitol, which facilitates formation of the porous structure and contributes to
palatability. Instead of mannitol, sorbitol may be used as a crystallization inhibitor. The amount of
water-soluble API to be incorporated is limited ( 35). Oral lyophilisates are sensitive to moisture and
require a vapour-tight package.
Thin, flat films (wafers) to be placed in the oral cavity are prepared by casting
water-soluble polymers containing the API in dissolved or dispersed form. The amount of
dissolved API that can be incorporated is limited. The release profile depends on the polymer, film
thickness and API solubility. The so-called flash-release wafers may have dissolution times of
less than 30 seconds.
Orodispersible and orosoluble dosage forms are attractive for several reasons. They may
be acceptable to the same age groups as liquid preparations, and it is possible for children who
cannot swallow a whole tablet to take an orodispersible dosage form. In some situations, especially
with younger children,
216
Annex 5
the orodispersible dosage form may need to be dissolved in a small volume of liquid prior to
administration.
Orodispersible dosage forms are intended for systemic effect after being swallowed but
absorption may also take place in the mouth and pharynx. Taste masking may be necessary using
water-soluble sweeteners and flavourings.
7. Rectal administration
Rectal administration is an important route that can be used for both local (e.g. laxative and
anti-inflammatory) and systemic effects (e.g. antipyretic and anticonvulsive) in all age groups.
This route of administration is especially valuable when oral administration is not possible
because of the condition of the child and palatability issues. In certain cases it is possible to
obtain immediate systemic effect by rectal administration of solutions. There is, however, limited
absorption and bioavailability for many APIs. Erratic absorption due to faecal contents in the
rectum may unpredictably delay absorption.
Dosage forms for rectal administration are primarily suppositories, rectal capsules and rectal
liquids (enemas). Other dosage forms are available, e.g. rectal foams provided in pressurized
containers.
When suppositories and rectal capsules are administered to paediatric patients there is a
risk of premature expulsion, especially when the dosage form constituents have an irritating effect.
Rectal dosage forms should be used with extreme caution in premature infants, as they can tear
very delicate tissues and, thus, introduce infection.
Adherence for rectal preparations may be lower than for oral dosage forms. There are barriers
to rectal administration for both caregivers and patients in some regions and cultures. Generally their
acceptability among children of any age is poor.
7.1 Suppositories
Suppositories for use in paediatric patients must be tailored to the age or size of the child. Cutting
of suppositories into halves should be avoided unless they are designed to be cut. The majority of
suppositories contain APIs as solid particles, which may be unevenly distributed in the suppository
base as a result of the manufacturing technique of moulding a molten formulation. However, it is
also possible to prepare suppositories which can be cut in smaller portions, ensuring delivery of an
appropriate dose. Information on acceptability of cutting suppositories should be provided. When
designed to be cut, information on the technique should be provided in the patient leaflet.
Two types of suppository base are available: one is insoluble in water,

e.g. hard fat, which melts below body temperature. With suppository melt formulations, special
consideration has to be given to storage temperature. The
217
other type of suppository is soluble or miscible with water, e.g. macrogols, which are dissolved in or
mixed with the rectal liquid. Both types may be irritants.
7.2 Rectal liquids (enemas)

Rectal liquids are solutions, suspensions or emulsions based on water or vegetable oil. Any volume to
be administered should be appropriate to the size of the child. For systemic therapy, the volume to be
administered should be as small as possible to achieve accurate delivery, good absorption and to avoid
irritation. Volumes of 1–5 ml may be acceptable.
The rectal tube should be of a length appropriate to the size of the child and should not
cause injury. Use of pre-filled syringes equipped with a rectal tube facilitates individual dosing and
may reduce the need for several strengths of the formulation.
Formulation of aqueous rectal liquids is similar to the formulation of other aqueous

liquids regarding use of stabilizing agents, including surfactants and antimicrobial agents.
Non-ionic surfactants are preferred because ionic surfactants are frequently irritating to the
rectal mucosa. The need for stabilizing agents, in particular antimicrobial agents, may be
reduced by the formulation of rectal tablets to be dispersed or dissolved in water immediately
before administration.
8. Parenteral administration
Parenteral administration by the intravenous route is preferred for seriously ill children and for
clinically unstable term and preterm neonates (in developed country settings). Some
parenteral preparations are administered by the subcutaneous and intramuscular routes. The
limited muscle mass of newborns and, in particular of preterm infants, constrains the use of
intramuscular injections. Other routes of administration, e.g. intraosseous, are used in
emergency cases.
Most children have a fear of injection needles. Possible alternatives, especially suited
for children undergoing frequent or long-duration treatment, such as needle-free injection

devices (jet injectors), that drive small droplets through the skin by high pressure, could be
considered, e.g. for subcutaneous administration. However, experience of their use in paediatric
populations, especially in smaller children is limited.
Repeated injections should be avoided for children unless they can be given
intravenously via catheter or injection ports that can remain in place for the length of the
treatment. Reducing the number of injections by formulation of sustained-release preparations
requires consideration of increased blood perfusion in children, usually increasing absorption
from tissue depots. The
218
Annex 5
clinical need to limit fluid uptake, especially in very young children, must also be taken into account.
Age- and weight-related preparations (injection volume and strength) are preferred in order
to provide an acceptable injection volume, and to avoid dosing errors due to improper use of
multidose preparations and errors in calculation of the dilution required to obtain measurable
volumes. It is helpful to state on the label the size of syringe that permits accurate administration.
The size of the presentation should not allow significant overdosage if the dose or volume is
miscalculated. In general the volume in the vial should be no greater than 10 times the smallest dose
to be measured.
8.1 Formulation
Aqueous preparations (solutions or suspensions) must be adapted to the physiological conditions on
the application site. The tolerances for deviations in pH and osmolality are dependent on the route of
administration. In particular, subcutaneous administration is highly sensitive because dilution of the
injected volume and its escape from the injection site proceed slowly. Hyperosmolar injections and
injections with extreme pH may cause pain and irritate peripheral veins.
Formulations for neonatal patients are usually aqueous solutions intended for intravenous
administration. Target volumes and electrolyte contents are important for all paediatric patients;
however, these are critical for neonates ( 19).
It is crucial to consider the safety profile of each excipient and its suitability for the intended
use (see section 4.3).
Attention should be paid to the potential adsorption of the API on to the surfaces of plastic
containers and catheters, and to leaching of plasticizers from containers and catheters to the
parenteral preparation.
Some APIs are presented as powders or lyophilisates to be reconstituted before
administration. It is important that clear instructions on the reconstitution and information on
storage conditions and duration appear on the label or product information.
8.2 Additional points to consider for parenteral preparations
■ There should be a minimal need for complex calculations for prescribing, dispensing
and administration (e.g. dose in micrograms/ kg/hour prescribed to be converted to
volume per hour administered; conversion between mmol prescribed and mg on the
label; conversion between mg prescribed and percentage concentration on the label;
and decimal points).
■ The need for additional steps in the preparation of the product for administration
should be minimized, for example, by developing ready-to-use preparations.
219
■ Measurement of volumes smaller than 0.1 ml should not be required. Dose volumes
in hundredths of a millilitre should be avoided. Tables should be included in the
product information clearly stating the dose and the volume to be measured, and how
this can be achieved safely and accurately.
■ Miscalculation can lead to overdose and the amount of the API in the presentation
should not allow administration of a critical overdose to the smallest patient for whom
the presentation is intended.
■ Using several vials per dose or large vials that may contain several doses should be
avoided if possible.
■ Other methods of preventing overdose of critical medicines can be explored and
presented for consideration, e.g. tables of weight, dose (mass) and volume (ml) of
preparation required.
■ Safety measures and restrictions on administration via central or peripheral
cannula should be provided, including advice on maximum and minimum
dilutions for safe administration.
■ Consideration should be given to the contribution to the child’s fluid and electrolyte
balance due to the medicine administration volume and/or electrolyte content.
■ Compatibility with other medicines that are part of a standard care plan should be
investigated.
■ Information on pH of the FPP needs to be provided in the product information.
9. Dermal and transdermal administration
Preparations for dermal (or cutaneous) administration include liquid preparations (lotions and
shampoos), semi-solid preparations (ointments and creams) and solid preparations (powders). They
are used to obtain local effects.
Unintended systemic absorption through the dermis is a potential risk with many APIs.
The stratum corneum is deficient in preterm neonates. Children have a lower volume of distribution
per unit area of skin.
Depending on the dosage form, various excipients are needed. The safety profile of each
must be considered (see section 4.3) including the risk of sensitization of the skin. Preparations
containing ethanol should be avoided in very young children because ethanol may dehydrate the
skin and cause pain.
Liquid suspensions, semi-solid preparations and patches should be subject to
dissolution testing ( 18).
220
Annex 5
9.1 Transdermal patches

Transdermal patches are used for systemic delivery of APIs which are capable of diffusion through
the stratum corneum and are therapeutically active at the low plasma concentrations that can be
achieved. The manufacture of transdermal patches of the “drug-in-adhesive” type is now well
developed and less problematic than the earlier “drug-in-reservoir” type; the API is dispersed in a
suitable polymeric adhesive to be fixed in a thin layer on a backing and covered by a removable
liner.
The size and shape of a transdermal patch should be adapted to fit the child’s body. It
should stick firmly to the skin and not be too difficult to remove. Application sites which cannot easily
be reached by the child should be chosen to avoid removal of the patch by the child. The risk of
deliberate removal and its consequences for therapy must be considered. The increased systemic
absorption through the skin, for the reasons mentioned above, may increase the systemic delivery
from transdermal patches, in particular in newborns and young infants.
When designed to be cut, information on the cutting technique should be provided in the
patient leaflet and facilitated by the presence of cutting lines to ensure equal division. Reservoir
systems should never be cut.
Adhesives should have a low allergenic potential to avoid irritation and infection. Local
tolerance and acceptability should be tested.
10. Inhalations
Pulmonary administration of medicines by inhalation has traditionally been used to obtain a

local effect. This route of administration also has a potential for systemic delivery.
Preparations for inhalation include liquids for nebulization, pressurized metered dose
inhalers (MDIs) and dry powder inhalers (DPIs).
The implications of the physiology of children of different ages and their ability to use the
devices correctly should be considered in the development of paediatric inhalations ( 8). Depending
on their age, children may have more or less difficulty with some of the devices. Problems with the
coordination of the inhalation for MDIs and the ability to inhale strongly enough for DPIs determine
the effectiveness of getting the medicine into the lung.
The total lung deposition is important for the clinical efficacy of preparations for inhalation.
Generally it is affected by the formulation and delivery device controlling size distribution of the
aerosol and patient-related factors such as the current disease state. The diameter of the airways
is smaller in children than in adults; hence deposition by impact in the upper and central airways
may be significantly higher in children ( 36). The particle size of the aerosol produced by the delivery
device needs to be explored during development.
221
Nebulized liquids are potentially suitable for young children who cannot use MDIs
and DPIs. Their use, however, requires nebulizing devices and access to electricity.
MDIs may be suitable for children from birth when combined with a spacer. A spacer
eliminates the need for coordinating the MDI actuation and the start of inhalation. For children
younger than 2–3 years a facemask is also required. This can be replaced by a mouthpiece when
the child is able to manage the system.
DPIs may be used for children from the age of 4–5 years, as minimum inspiratory flow is
required. DPIs and MDIs are preferred for older children because of their portability and
convenience.
11. Packaging and labelling
Container-closure systems for paediatric medicines are designed and constructed from materials
meeting relevant regulatory requirements, and taking into account the stability of the medicine during
transport, storage and use. In addition they are designed to ensure that they:
– permit accurate dosing and convenient administration;

– are robust and convenient for the supply chain, i.e. transportable;
– are tailored to the target age group;
– contribute to in-use stability;

– provide appropriate information on the use of the medicine. In cases where the
paediatric medicine is significantly different from a similar adult medicine, it would be important
to have noticeably different product packaging for the two products. It is necessary that
consideration be given to whether the medicine is to be packed in a child-resistant container, i.e.
a packaging that is difficult for young children to open, but not unduly difficult for adults to open
properly.
Self-administration of medicine by schoolchildren and adolescents is facilitated when:
■ the medicine is easy to use;
■ separation of the day dose pack is facilitated; this should be easily carried by the
patient in his or her bag;
■ clear instructions for use are contained with the medicine. Adequate information about
the medicine and how to use it is important. Information about the dosage should be clearly
spelt out, e.g. as milligrams per
222
Annex 5
weight. Specific instructions about how to measure and administer a precise dose should be
provided. Drawings or pictograms showing time, method and route of administration are strongly
recommended.
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products – points to consider. Geneva, World Health Organization, 2010 (working document QAS/11.399/Rev. 1).
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Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Impurities in new drug products. Implementation: EU, MHLW, FDA. Adopted
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223
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224
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Harmonisation: http://www.ich.org EMA European Medicines Agency:
http://www.ema.europa.eu
225
Annex 6
Recommendations for quality requirements when artemisinin

is used as a starting material in the production of antimalarial
active pharmaceutical ingredients
1. Introduction 229
2. Characterization of artemisinin 231
3. Tests and specifications for artemisinin starting material 232
References 235
227
Annex 6
1. Introduction
The harmonized good manufacturing practices (GMP) ( 1,2) describe requirements for the
production of active pharmaceutical ingredients (APIs). The appli- cability of these requirements
begins with a defined starting material as follows:
“An API starting material is a raw material, intermediate, or an API that is used in
the production and that is incorporated as a significant structural fragment into the
structure of the API. An API starting material can be an article of commerce, a
material purchased from one or more suppliers under contract or commercial
agreement, or produced in-house. API starting materials normally have defined
chemical properties and structure.”
The focus of GMP for APIs is for field inspector use, rather than in applications for
marketing authorization. It defines what may be considered as a starting material and provides
guidance on where GMP is applied. The GMP guidelines do not apply to steps taken prior to the
first introduction of the defined starting material. The manufacturer should designate and document
the rationale for the point at which production of the API begins. For a synthesis process, this is
known as the point at which the starting materials are entered into processes.
From a regulatory standpoint, the use of API starting materials marks the beginning of the
detailed description of the process. The applicant for marketing authorization should propose and
justify which substance should be considered as the API starting material, e.g. incorporated as a
significant structural fragment into the structure of the active substance.
In practice the designation of a starting material may be difficult. The number of steps
separating the starting material from the final API is an issue to be decided on a case-by-case
basis, subject to the manufacturer’s proposal and assessors’ evaluation. Since a designated
starting material may be obtained from multiple sources, it is necessary to have well-defined
quality requirements to ensure that the APIs produced meet specifications. Establishing these
requirements may involve a compromise between the desire for a pure starting material and the
impact of this on cost of API production. Impurities can be tolerated in the starting material if the
API manufacturing process has been shown to efficiently remove them. Redundant purification
steps may reduce the yield of the final API and thus further increase its cost.
Artemisinin derivatives used in artemisinin-based combination therapy (ACT) are

synthesized from artemisinin in one or two synthetic steps. Artemisinin is typically produced as an
isolate from Artemisia annua L. Artemisinin complies with the definition of a “starting material”, as
defined above and described in certain national, regional and international guidelines. It is:
229
■ a material used in the production of the API that is incorporated into the API as a
significant structural element;
■ commercially available;
■ a compound whose name, chemical structure, chemical and physical characteristics,
properties and impurity profile are well defined;
■ obtained by commonly known procedures.
As artemisinin is extracted from plant material and prior intermediates are thus not
available, it is logical to designate this compound as the starting material for its derivatives.
A monograph appears in The International Pharmacopoeia for artemisinin used as an API.

However, at present, artemisinin is mainly used as a starting material for artemisinin-derived APIs,
and not as an API.
The level of quality of the artemisinin should be acceptable for its intended use as the
starting material for the production of artemisinin derivatives. The specifications presented below take
into account an acceptable balance of benefit versus risk between the quality of artemisinin used as
a starting material and the quality required for artemisinin derivatives for use as APIs.
However, competent authorities may accept other impurity profile levels depending on the
capability of the manufacturing process to lead to artemisinin- derived APIs at least compliant with the
relevant monographs of The International Pharmacopoeia.
The purpose of this document is to offer a global approach to defining the level of quality
requirements of artemisinin when used as a starting material for the production of its API derivatives
used in ACT formulations. It does not apply to cases where artemisinin is used as an API. It is
intended that the recommendations for requirements outlined in this document will apply to
artemisinin extracted from Artemisia annua L. regardless of variations in agricultural environment or
variations in extraction and purification steps. In addition, in order to ensure appropriate quality of
the derived APIs, the manufacturer may add additional tests, such as tests for residual solvents and
heavy metals, among others, and/ or require tighter specifications. In the eventuality that artemisinin
is produced using synthetic chemical processes or by fermentation, other requirements may be
applicable.
230
Annex 6
2. Characterization of artemisinin
Provided that artemisinin intended for use as a starting material has been correctly identified,
the major quality concern is the presence and level of impurities with the potential to affect the
purity of subsequent API derivatives. Impurities may originate from the plant extracts or arise
from the purification process or from degradation. Different biosynthetic routes may be used at
different stages in the plant’s development and there are claims of variability between growing
regions and environments. Despite a lack of consensus on a single biosynthetic route, several
potential impurities are common to different routes. These include artemisinic acid,
dihydroartemisinic acid, arteannuin B and artemisitene. Of these only artemisitene has been
reported in isolated artemisinin. Recent work ( 3, 4) has contributed towards a clearer
understanding of existing impurities and their analysis.
Examination of a wide variety of artemisinin samples produced in various regions

indicated the consistent presence of two impurities: artemisitene and an artemisinin diastereomer
with the stereochemistry inverted at C-9 (9-epi-artemisinin). A possible concern is that artemisinin
impurities may not be detected with high-performance liquid chromatography analysis using
ultraviolet detection, as used in the majority of testing laboratories. Recent work ( 5) using more
sensitive general detection by mass spectrometry, however, demonstrated that additional
impurities occur only in trace amounts. Isolated artemisinin is very stable. The potential degradants
proposed on the basis of mechanistic studies do not occur at temperatures below 100 o C. These
degradants are not observed in isolated artemisinin.
In the chemical conversion of the artemisinin starting material to its API derivatives (e.g.
artesunate), the artemisinin diastereomeric impurity may be converted to a corresponding
diastereomer at the C-9 position in the API derivative. However, these resulting diastereomers
have not been observed in isolated APIs. The fate of artemisitene is less clear as it may be
converted to the same intermediate as artemisinin.
Artemisitene-derived impurities have not been observed in artemisinin derivative APIs.

Proposed limits for these impurities are based on historical results. The specifications for
artemisinin starting material are based on experience with artemether and artesunate. For a new
artemisinin-derived API the suitability of the specifications to control potential impurities arising
during its synthesis should be demonstrated.
As the artemisinin extraction processes use solvents like dichloromethane, chloroform,

ether and others, residual solvents should be indicated on the certificate of analysis issued by the
supplier.
231
3. Tests and specifications for

artemisinin starting material
C 15 H 22 O 5
Relative molecular mass: 282.3
Chemical name: ( 3 R, 5a S, 6 R, 8a S, 9 R, 12 S, 12a R)- 3,6,9-trimethyloctahydro-3,12- epoxypyrano[4,3- j]- 1,2-

H)- one; CAS Reg. No. 63968-64-9.
Description: Colourless needles or a white to almost white to slightly yellow, crystalline powder.
Category: Starting material for the synthesis of artemisinin derivative APIs.
Storage: Artemisinin should be kept in a well-closed container, protected from light.
Requirements
Artemisinin contains not less than 95.0% and not more than the equivalent of
102.0% of C 15 H 22 O 5 calculated with reference to the dried substance.
Identity tests
Carry out the examination as described under 1.7 “Spectrophotometry in the infrared region” of The
International Pharmacopoeia (6). The infrared absorption spectrum is concordant with the spectrum
obtained from artemisinin RS or with the reference spectrum of artemisinin in The International
Pharmacopoeia.
Specific optical rotation: Use a 10 mg/ml solution in dehydrated ethanol R;
Loss on drying: Dry to constant mass at 80 °C; it loses not more than 10.0 mg/g.
232
Annex 6
Related substances
Note: It may be possible to justify other limits when artemisinin as a starting material is used in a
particular synthesis and manufacturing process, by validation of the levels and limits of the
impurities in the final API.
Carry out the test as described under 1.14.4 “High performance liquid
chromatography” of The International Pharmacopoeia (6). Use the chromatographic
conditions and prepare solutions (1) and (2) as described below under Assay. For solution (3)
dilute 1 ml of solution (1) to 100 ml with the mobile phase.
Inject separately 20 µl of solutions (1), (2) and (3). Record the chromatograms for about
1.5 times the retention time of artemisinin. In the chromatogram obtained with solution (2),
artemisitene (impurity A) is eluted at the relative retention of about 0.79 with reference to
artemisinin (retention time about 10 minutes). The test is not valid unless the resolution between
the peak of artemisitene and the peak of artemisinin is at least 4. The chromatogram obtained
with solution (1) may show a peak due to impurity B eluting at a retention of about 0.85 with
reference to artemisinin.
In the chromatogram obtained with solution (1):
■ the area of any peak corresponding to impurity A, when multiplied by a correction

factor of 0.027 is not greater than 0.15 times the area of the peak in the
chromatogram obtained with solution (3) (0.2%);
■ the area of any peak corresponding to impurity B is not greater than the area of the
peak in the chromatogram obtained with solution (3) (1.0%);
■ the area of any peak other than the principal peak is not greater than
0.5 times the area of the peak in the chromatogram obtained with solution (3)
(0.5%);
■ the sum of the corrected area of any peak corresponding to impurity A and the areas
of all the peaks, apart from the principal peak, is not greater than 3 times the area of
the peak obtained with solution (3) (3.0%). Disregard any peak with an area less than
0.1 times the area of the principal peak obtained with solution (3) (0.1%).
Assay
Carry out the test as described under 1.14.4 “High performance liquid chromatography” of The
International Pharmacopoeia (6), using a stainless steel column (15 cm × 4.6 mm) packed with 5
µm particles of silica gel, the surface of which has been modified with chemically-bonded
octadecylsilyl groups. The
233
mobile phase consists of a 50:50 mixture of acetonitrile and water, pumped at a flow rate of 1.0
ml/minute. As a detector use an ultraviolet spectrophotometer set at a wavelength of 210 nm.
Prepare the following solutions. For solution (1) prepare a 5.0 mg/ml solution of the test
substance in the mobile phase. For solution (2) prepare a 5.0 mg/ml solution of artemisinin RS in
the mobile phase.
Inject separately 20 µl of solutions (1) and (2). Record the chromatograms for about 1.5
times the retention time of artemisinin. In the chromatogram obtained with solution (2),
artemisitene (impurity A) is eluted at the relative retention of 0.79 with reference to artemisinin
(retention time about 10 minutes). The test is not valid unless the resolution between the peak of
artemisitene and the peak of artemisinin is at least 4. The chromatogram obtained with solution (1)
may show a peak due to impurity B eluting at a retention of about 0.85 with reference to
artemisinin.
Measure the areas of the peak responses obtained in the chromatograms from solutions
(1) and (2), and calculate the content of C 15 H 22 O 5 with reference to the dried substance.
Impurities
(3 R, 5a S, 6 R, 8a S, 12 S, 12a R)- 3,6-dimethyl-9-methylideneoctahydro-3,12- epoxypyrano[4,3- j]- 1,2-benz

H)- one (artemisitene)
(3 R, 5a S, 6 R, 8a S, 9 S, 12 S, 12a R)- 3,6,9-trimethyloctahydro-3,12-epoxypyrano[4,3-

j]- 1,2-benzodioxepin-10(3 H)- one (9- epi- artemisinin)
234
Annex 6
References
1. WHO good manufacturing practices for active pharmaceutical ingredients. In: WHO Expert
Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Forty-fourth Report. Geneva, World Health Organization,
2. International Conference on Harmonisation (ICH) Topic Q7: Note for guidance on good manufacturing practice for
active pharmaceutical ingredients. London, EMEA, 2006 (CPMP/ ICH/4106/00);
http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/410600en.pdf
3. Lapkin AA et al. Development of HPLC analytical protocols for quantification of artemisinin in biomass and extracts. Journal
of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2009, 49: 908–915.
4. Stringham RW et al. High performance liquid chromatographic evaluation of artemisinin, raw material in the synthesis
of artesunate and artemether. Journal of Chromatography A, 2009, 1216: 8918–8925.
5. Stringham RW et al. Verification of the identities of impurities in artemisinin and correction of their elution order in high
performance liquid chromatography. Journal of Chromatography A, 2011, 1218: 6838–6842.
6. The International Pharmacopoeia, 4th ed., Vol. 1: General notices; monographs for pharmaceutical substances (A–O) and
Vol. 2: Monographs for pharmaceutical substances (P–Z); monographs for dosage forms and radiopharmaceutical
preparations; methods of analysis; reagents. Geneva, World Health Organization, 2006, also available in CD-ROM format
and online.
– The International Pharmacopoeia, 4th ed., First and Second supplements, 2011, available on CD-ROM.
235

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970

WHOT ÉCNICA erie nforme S R

WHO Expert Committee on Speciﬁcations for Pharmaceutical Preparations

Comité de Expertos de la OMS en

WHO Technical Report Series

1991 (134 páginas)

Aseguramiento de la calidad de los productos farmacéuticos: un compendio de directrices y materiales relacionados

el GMP. Un paquete de recursos y el estudio de los formadores de 2007 (CD-ROM).

Comité de Expertos de la OMS en

Cuadragésimo sexto informe

Este informe recoge la opinión colectiva de un grupo internacional de expertos y

preparaciones farmacéuticas. (OMS técnica informe de la serie; sin 970).

preparaciones 1.Pharmaceutical - normas. 2.Technology, farmacéuticos - normas. 3. Industria de Drogas -

(Clasificación NLM: QV 771)

© Organización Mundial de la Salud 2012

Cristina Ortiz (El Salvador)

3. Control de calidad - Especificaciones y pruebas 10

3.3.1 textos generales armonizadas-Grupo de Discusión de la Farmacopea dieciséis

3.3.2 Uniformidad de contenido preparaciones de dosis única 21

4. Control de calidad - Materiales de Referencia Internacional (sustancias químicas de

5. Control de calidad - laboratorios nacionales 27

6. La garantía de calidad - buenas prácticas de fabricación 29

7. Garantía de calidad - nuevos enfoques 29

8. aseguramiento de la calidad - la distribución y comercialización de productos farmacéuticos 29

estándares para la calidad de los servicios de farmacia 30

9. Precalificación de medicamentos esenciales prioritarias incluyendo ingredientes

10. Precalificación de los laboratorios de control de calidad 31

11. directrices reguladoras 32

productos farmacéuticos: pieza de la calidad 34

niños que no están disponibles como productos autorizados: puntos a considerar 37

12. Nomenclatura, la terminología y las bases de datos 39

12.2 Nombres comunes internacionales para sustancias farmacéuticas 40

13.2 Procedimientos de muestreo para el control de las situaciones de mercado 41

14. Resumen y recomendaciones 43

farmacéutica para la OMS Programa de Precalificación de Medicamentos: pieza de la calidad

Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones

Sr. AC Bezerra da Costa, Farmacéutico Senior, Gerente General de Inspeção e Controle de

Sr. E. Wondemagegnehu Biwota, Addis Abeba, Etiopía

Profesor TG Dekker, Instituto de Investigación de Farmacia Industrial, Universidad-Noroeste,

Profesor J. Hoogmartens, Profesor Emérito, Laboratorium voor Farmaceutische Analizar,

Profesor HG Kristensen, Vedbaek, Dinamarca

Ms C. Munyimba-Yeta, Director, Inspección y Licensing, Reguladora Pharmaceutical

J.-M. Caudron, 1 Braine-le-Château, Bélgica

Dr. M. Hinds, Director de Servicio de Medicamentos de Barbados, St. Michael, Barbados

Sra M.-L. Rabouhans, Chiswick, Londres, Inglaterra

Gobierno de la India, Nueva Delhi, India

Sea Point, Sudáfrica

Representación de las oficinas de las Naciones Unidas 3

Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF)

Dr. HK Nielsen, especialista técnico, medicamentos esenciales, medicamentos y Centro de Nutrición,

Representación de los organismos especializados y organizaciones afines 4

El Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria

Ms J. Daviaud, Oficial Técnico QA Pharmaceutical Senior, adquisiciones de productos farmacéuticos

Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI)

Ms M. Kira, Consultor, Organizaciones no Gubernamentales y Relaciones Sección de Industria,

Organización Mundial del Comercio (OMC)

Ms X. Wu, Consejero, División de Propiedad Intelectual, Ginebra, Suiza

Representación de las organizaciones intergubernamentales 5

5 No pudo asistir: Unión Europea (UE), Bruselas, Bélgica.

Agencia Europea del Medicamento (EMA)

El Dr. P. Kozarewicz, Administrador científica, Londres, Inglaterra

Representación de las organizaciones no gubernamentales 6

Consejo Europeo de la Industria Química (CEFIC) / APIC

Federación Internacional de la Industria del Medicamento (FIIM)