ARTIGO DE REVIS�O

Radicais livres, anti-oxidantes e nutri��o

Free radicals, antioxidants and nutrition

Radicales libres, antioxidantes y nutrici�n

Heitor Pons Leite1, Roseli Saccardo Sarni2

Resumo

O estresse oxidativo pode resultar do excesso na produ��o oxidante ou da deple��o

das
defesas anti-oxidantes. Tal situa��o pode ser ben�fica nos casos de infec��o,
quando ocorre
produ��o de radicais livres (RLs) por c�lulas fagocit�rias para matar
microorganismos
invasores ou prejudicial, quando a inflama��o se torna sist�mica, como na sepse, em
que a
perda de controle da produ��o de RLs pode causar les�o � dist�ncia. A defesa
antioxidante
� constitu�da basicamente de vitaminas e minerais presentes na dieta. A terapia
antioxidante
parece promissora em atenuar os efeitos da produ��o descontrolada de RLs em
pacientes graves; h�, por�m, escassez de evid�ncias que definam a melhor forma de
suplementa��o e a fase da doen�a adequada para isso. Tamb�m os efeitos adversos de
seu
uso cl�nico devem ser levados em conta, pois todo anti-oxidante pode ter efeito
pr�oxidante
e aumentar a les�o tecidual. Portanto, considerando-se os riscos da car�ncia, mas
tamb�m do excesso, deve-se procurar n�o exceder as quantidades e combina��es
preconizadas de micronutrientes. Este artigo apresenta uma revis�o da literatura
explorando
a complexa intera��o entre estresse oxidativo, terapia nutricional e doen�a,
avaliando de
maneira cr�tica as propostas terap�uticas de suplementa��o. (Rev Bras Nutr Clin
2003; 18
(2):87-94)

Unitermos: estresse oxidativo, antioxidantes, micronutrientes

Abstract

Oxidative stress occurs when there is a change in the balance between antioxidant
defenses
and damaging reactive species. Production of reactive species may be of benefit,
since they
are involved in normal physiology and are useful in fighting infection.
Nevertheless,
uncontrolled production of free radicals may occur in systemic inflammatory
response like
in sepsis, which indicates how harmful this species can be. The antioxidant
defenses rely
mainly on vitamins and minerals in the diet. Although antioxidant therapy is likely
to
reduce the effects of uncontrolled free radical production in critically ill
patients, a better
evidence of the mode and amount of supplementation is still lacking. Also, one
should take
into account the adverse effects of antioxidants since they may act as pro-oxidants
and
enhance tissue damage. Therefore, considering the risks of either inadequate or
excessive
supply, the provision of adequate amounts is recommended in patients requiring
nutritional
support. This article reviews the complex interaction between oxidative stress,
nutritional
therapy and disease, as well as makes a critical appraisal of antioxidant
supplementation.
(Rev Bras Nutr Clin 2003; 18(2):87-94)

Keywords: oxidative stress, antioxidants, micronutrients

Resumen

El estr�s oxidativo puede ser consecuencia de la producci�n excesiva de substancias

oxidantes o de la depleci�n de las defensas antioxidantes. Puede ser ben�fico en

los casos
de infecci�n, quando la producci�n de radicales livres por las celulas fagocitarias
actua en
la eliminaci�n de los microorganismos invasores. Sin embargo, en la respuesta
inflamatoria
sistemica, como en la sepsis, su producci�n descontrolada puede causar lesi�n
sistemica.
Las defensas antioxidantes son constitu�das por vitaminas y minerales presentes en
la dieta.
Aunque es probable que la producci�n descontrolada de radicales libres en pacientes
con
enfermedad severa sea atenuada por la terapia antioxidante, no hay evidencia
suficiente
sobre la mejor forma de suplementaci�n as� como la fase de la enfermedad para el
inicio de
la terapia. No obstante los efectos ben�ficos de la terapia antioxidante, hay que
se tener en
cuenta las evidencias negativas de su uso clinico, una vez que todo el
antioxidante, por su
acci�n prooxidante, puede ocasionar lesi�n tecidual. Por tanto, hay que se
considerar los
riesgos de la terapia antioxidante y no exceder las cantidades y combinaciones
recomendadas de los nutrientes antioxidantes. Este articulo presenta una revisi�n
de la
literatura sobre la complexa interaci�n entre estr�s oxidativo, terapia nutricional
y
enfermedad, as� como evalua de manera critica las propuestas terap�uticas de
suplementaci�n. (Rev Bras Nutr Clin 2003; 18(2):87-94)

Unit�rminos: estr�s oxidativo, antioxidantes, micronutrientes.

1. Doutor em Medicina pela UNIFESP-EPM -m�dico do Grupo de Suporte Nutricional da

Disciplina de Nutri��o e Metabolismo e da Unidade de Terapia Intensiva do
Departamento
de Pediatria da UNIFESP-EPM -Docente da Faculdade de Ci�ncias M�dicas de Santos; 2.
Doutora em Medicina pela UNIFESP-EPM -m�dica do Grupo de Suporte Nutricional da
Disciplina de Nutri��o e Metabolismo do Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM -
Docente do Departamento de Sa�de Materno-Infantil da Faculdade de Medicina do ABC.
Endere�o para correspond�ncia: Dra. Roseli Saccardo Sarni _ Rua Ren� Zamlutti, 94 _
ap.
52 _ Vila Mariana _ CEP 04116-260 _ Capital _ S�o Paulo. Fone/fax: 11 5571 9589/ 11

5579 7911. E-mail: rssarni@uol.com.br

Submiss�o: 18 de novembro de 2002

Aceito para publica��o: 21 de junho de 2003

A intera��o entre estresse oxidativo, terapia nutricional e doen�a � complexa e as

informa��es que chegam pela literatura, ao lado de maior conhecimento sobre o
assunto,
t�m trazido novas e instigantes quest�es. Para se come�ar a entend�-las, devem ser
esclarecidos os conceitos de radicais livres, estresse oxidativo e defesas anti-
oxidantes.

Na estrutura dos �tomos e das mol�culas, os el�trons associam-se normalmente em

pares.
Define-se radicais livres ou esp�cies reativas (RLs) esp�cies independentes que
cont�m um
ou mais el�trons n�o pareados1. A presen�a de el�trons n�o pareados no �tomo ou na
mol�cula aumenta a sua reatividade qu�mica. Al�m disso, essa caracter�stica
confere-lhes
grande instabilidade, por tenderem a acoplar o el�tron n�o pareado com um outro que
esteja
presente em estruturas pr�ximas � sua forma��o, comportando-se como receptores
(oxidantes) ou como doadores (redutores) de el�trons. Os RLs podem ser
eletricamente
neutros, terem carga positiva ou negativa. O mais simples � representado por um
�tomo de
hidrog�nio com um pr�ton e um �nico el�tron. O oxig�nio � o principal fornecedor de
RLs.
Al�m deste, s�o exemplos de RLs o super�xido, os radicais hidroxila, do �xido
n�trico e do
�cido hipoclorito. S�o produzidos principalmente por eosin�filos, neutr�filos e
c�lulas
endoteliais. Os principais indutores de sua produ��o pelos neutr�filos s�o os
microorganismos fagocitados, contribuindo tamb�m para a libera��o em menor escala
os
complexos imunes, o �cido aracd�nico, os leucotrienos e o fator de ativa��o
plaquet�ria2.

Radicais livres de oxig�nio

Os RLs tomam parte na destrui��o de microorganismos durante o processo de

fagocitose,
mecanismo essencial na defesa contra infec��es, e atuam como fatores de transcri��o
na
sinaliza��o intracelular, induzindo � apoptose. Quanto aos efeitos adversos, sua
produ��o
tem sido implicada na carcinog�nese, na progress�o de doen�as cardiovasculares, na
patog�nese da sepse e doen�as oculares (catarata e degenera��o macular), em
complica��es
do diabetes mellitus, disfun��es cognitivas associadas ao envelhecimento e tamb�m
na
isquemia tecidual seguida de reperfus�o que ocorre em procedimentos cir�rgicos1.
O super�xido � gerado pela rea��o entre mol�culas de subst�ncias que participam da
cadeia
de transporte de el�trons na mitoc�ndria e no ret�culo endoplasm�tico e outras
(como as
catecolaminas e os tetrahidrofolatos) com o oxig�nio, em decorr�ncia do metabolismo
aer�bico. Apenas uma pequena fra��o do oxig�nio inspirado � utilizada para fabricar

radicais super�xido gerados por acidentes qu�micos, conseq��ncia natural da

exist�ncia no
organismo de mol�culas que necessitam de oxig�nio. As c�lulas fagocit�rias produzem

super�xido como parte do mecanismo de defesa imunol�gica para eliminar

microorganismos patog�nicos; nas doen�as inflamat�rias cr�nicas esta produ��o
torna-se
excessiva, provocando les�es nos tecidos.

Se o O2 � parcialmente reduzido pela recep��o de dois el�trons, o produto � o

per�xido de
hidrog�nio (H2O2); se receber apenas um el�tron, o produto ser� o radical
super�xido (O2�_).
O H2O2 n�o � considerado um verdadeiro RL, por ter sua �rbita externa pareada,
por�m por
ser uma subst�ncia altamente hidrossol�vel e penetrar facilmente na c�lula, age
como
precursor da forma��o de outros RLs. O H2O2 e o O2�_ s�o extremamente t�xicos
porque
atacam os �cidos graxos das membranas celulares, causando les�o celular. Sua
toxicidade
se deve, em grande parte, � convers�o em radical hidroxila (OH_). Radicais livres
como
OH_ s�o altamente lesivos, causando quebra e modifica��es nas bases de DNA levando
a
altera��es na express�o gen�tica, muta��o e apoptose celular, altera��es de cadeias

prot�icas e peroxida��o lip�dica e conseq�ente preju�zo do transporte intercelular.

A
peroxida��o lip�dica produzida nas paredes do endot�lio vascular contribui para a
aterosclerose, risco de acidente vascular cerebral e infarto do mioc�rdio2.

Radicais livres de nitrog�nio

Al�m do oxig�nio, o nitrog�nio tamb�m participa da estrutura dos RLs, em especial o

�xido
n�trico, cujo precursor � a L-arginina. Entre suas principais fun��es destacam-se a
regula��o
da press�o arterial e a sinaliza��o intercelular. Seu efeito t�xico, como RL,
contribui de
modo importante para a les�o tecidual que ocorre nos processos inflamat�rios
cr�nicos e
tamb�m na sepse.

O �xido n�trico � sintetizado a partir da arginina por a��o da �xido n�trico

sintetase (NOS),
enzima presente no endot�lio e nos macr�fagos. Promove relaxamento do endot�lio
vascular (vasodilata��o com redu��o da resist�ncia perif�rica), inibe agrega��o
plaquet�ria
e desempenha importante papel na s�ndrome de les�o por isquemia-reperfus�o. Tem
meia
vida muito curta, em torno de mil�simos de segundo, podendo rapidamente se
converter em
RL com efeito vasoconstritor, anulado pela presen�a de vitamina C, que recupera o
�xido
n�trico. Al�m da situa��o de reperfus�o p�s-isquemia, a superprodu��o de �xido
n�trico por
macr�fagos durante a inflama��o tem sido implicada no choque s�ptico e em outros
processos cr�nicos relacionados � presen�a de macr�fagos ativados 1,3.

A enzima super�xido-dismutase (SOD) previne a convers�o do �xido n�trico em suas

formas oxidativas, apresentando efeito sin�rgico com a L-arginina.

Estresse oxidativo
Mais de 95% do oxig�nio consumido durante o metabolismo aer�bico � utilizado nas
mitoc�ndrias para produ��o de energia; o restante n�o � completamente oxidado em
�gua,
produzindo RLs, que s�o t�xicos1,4.

Aos efeitos nocivos das rea��es de oxida��o induzidas pelos RLs e capazes de lesar
as
estruturas dos sistemas biol�gicos d�-se o nome de estresse oxidativo. Pode
resultar do
excesso na produ��o oxidante ou da deple��o das defesas anti-oxidantes. O estresse
oxidativo pode ser ben�fico nos casos de infec��o, quando ocorre produ��o de RLs
por
c�lulas fagocit�rias para matar microorganismos invasores. Passa a ser prejudicial
quando a
inflama��o se torna sist�mica, como na sepse, em que a perda de controle da
produ��o de
RLs pode causar les�o � dist�ncia.

Os RLs lesam a c�lula de modo direto ou danificam os �cidos nucl�icos e as

prote�nas,
tornando-os mais suscet�veis � degrada��o. Al�m de seu efeito citot�xico, atuam
como
mensageiros das vias de sinaliza��o intracelular das c�lulas inflamat�rias. Um
exemplo � a
ativa��o do fator nuclear kappa B (NF kappa B), induzida pelo per�xido de
hidrog�nio e
bloqueada por v�rios antioxidantes, incluindo a vitamina E. O NF kappa B � um fator

central de transcri��o, envolvido na regula��o de numerosos genes pro-

inflamat�rios,
incluindo muitas citocinas (fator de necrose tumoral, interleucinas 1, 6, 8 e 2),
fatores de
crescimento hematopoi�ticos, mol�culas de ades�o celular e �xido n�trico sintetase.
Esse
fator nuclear � considerado um importante mediador no sinal de transdu��o para
endotoxinas e atividade inflamat�ria induzida por citocinas4 .

Citocinas

As citocinas s�o glicoprote�nas que atuam como mensageiros intercelulares do

sistema
imunol�gico, tendo sua produ��o ativada em resposta a v�rios est�mulos. At� o
momento,
s�o conhecidas 18 interleucinas (entre elas IL-1, IL-2,IL-6) e seis fatores
mediadores
estimulantes da resposta inflamat�ria e metab�lica, entre eles o fator de necrose
tumoral
(TNF-a) e os fatores de crescimento transformadores (TGF a e b). Entre os efeitos
das
citocinas pr�-inflamat�rias podem ser mencionados:

1) ativa��o das c�lulas do sistema imune, estimulando a produ��o de citocinas de

efeito
imunomodulador (IL2, IL4, IL-8, TGF-b);

2) aux�lio na elimina��o de microorganismos invasores pelo aumento da produ��o de

mol�culas anti-oxidantes, da temperatura corp�rea e da velocidade dos processos
biol�gicos;
3) interfer�ncia em processos metab�licos como prote�lise muscular, lip�lise,
gliconeog�nese; mudan�a da prioridade da s�ntese de prote�nas pelo f�gado, o que
leva ao
aumento da s�ntese de prote�na C reativa em detrimento de prote�nas de transporte
como
albumina, por exemplo4.

Se as citocinas t�m papel ben�fico na resposta metab�lica e inflamat�ria por

aumentarem a
disponibilidade de substratos energ�ticos e a velocidade dos processos biol�gicos,
o
aumento da sua produ��o em resposta ao trauma, doen�as inflamat�rias cr�nicas,
aterosclerose e estresse psicol�gico geram RLs potencialmente t�xicos, que por sua
vez,
podem aumentar ainda mais a produ��o de citocinas pela ativa��o do fator nuclear
kappa B.
Por outro lado, as citocinas pr�-inflamat�rias tamb�m ajudam as defesas
antioxidantes,
aumentando as atividades da SOD, catalase e glutationa peroxidase5,6.

As citocinas, em especial IL-1, TNF-a,TNF-b e Interferon-g estimulam a produ��o de

RLs,
fazendo-o em concentra��es tr�s a cinco vezes mais baixas que as necess�rias para
alguns
eicosan�ides, como os leucotrienos e o fator de ativa��o plaquet�ria7.

Na figura 1 pode ser vista a intera��o entre RLs, defesas anti-oxidantes, citocinas
e
micronutrientes.

Defesas anti-oxidantes

As defesas anti-oxidantes protegem os tecidos e l�q�idos corp�reos da les�o causada

pelos
oxidantes produzidos pelo metabolismo normal ou pela resposta � inflama��o e �s
doen�as8. Constitu�das por �cidos graxos poliinsaturados de cadeia longa,
subst�ncias
hidrossol�veis e enzimas, derivam principalmente da dieta, como no caso das
vitaminas E,
C, beta caroteno,e dos elementos-tra�o zinco, cobre e sel�nio.

� oportuno ressaltar que as defesas anti-oxidantes n�o conferem prote��o completa

contra
os RLs produzidos pelo organismo durante processos inflamat�rios mais importantes.
O
equil�brio entre os RLs e as defesas anti-oxidantes tende ligeiramente em favor das
esp�cies
reativas, de modo que elas possam cumprir suas fun��es biol�gicas. As defesas
antioxidantes,
chamadas a restabelecer o equil�brio permitem ao organismo tolerar o estresse
oxidativo leve e moderado; a presen�a de doen�a e desnutri��o rompe este equil�brio
e
provoca estresse grave, com altera��es do metabolismo celular, les�o do DNA e dos
transportadores de �ons das membranas celulares, eleva��o de c�lcio e ferro
ionizados e
peroxida��o lip�dica. Estes eventos, que contribuem para a progress�o da inflama��o

sist�mica, culminam em morte celular e disfun��o de m�ltiplos �rg�os2,5.

Embora pare�a inequ�voca a associa��o entre estresse oxidativo, infec��o e

defici�ncia de
micronutrientes, a indu��o do estresse oxidativo pela desnutri��o s� se torna
vis�vel na
presen�a de doen�a ou infec��o, fatores que aumentam o consumo ou a excre��o de
micronutrientes.
Se considerarmos que o grau e a natureza das defesas anti-oxidantes dependem do
estado
nutricional e da ingest�o de nutrientes, a interven��o nutricional pode ter efeito
imunomodulador pela reple��o de subst�ncias anti-

Figura 1. Efeito estimulador dos RL sobre express�o gen�tica das citocinas e efeito

modulador dos anti-oxidantes em decorr�ncia do est�mulo inflamat�rio. Adaptado de

Grimble 7

oxidantes em pacientes desnutridos e pela suplementa��o medicamentosa em situa��es

de
estresse.

Nas tabelas 1 e 2 s�o mostradas, respectivamente, o resumo das defesas anti-

oxidantes do
organismo e da participa��o dos nutrientes nessas defesas.

As c�lulas aer�bias s�o protegidas da a��o do super�xido e do per�xido de

hidrog�nio pela
a��o da super�xido-dismutase (SOD), uma metaloenzima que converte o radical
super�xido
em per�xido de hidrog�nio, e pela a��o da catalase, que converte o per�xido de
hidrog�nio
em �gua e oxig�nio molecular. A SOD citoplasm�tica necessita da presen�a de cobre e

zinco para agir e a mitocondrial, de mangan�s; j� a catalase depende do ferro.

Al�m da catalase, outra enzima importante no controle dos per�xidos � a glutationa
peroxidase (GPX), que utiliza para sua a��o a glutationa (GSH), um tripept�deo
contendo
ciste�na, e representa o tiol n�o prot�ico mais abundante nas c�lulas de mam�feros.
�
substrato para as enzimas anti-oxidantes: GSH transferases e peroxidases
(dependentes de
sel�nio). As demais fun��es da GSH envolvem sua participa��o no estoque e
transporte de
ciste�na, regula��o do balan�o "redox", metabolismo de prostaglandinas e
leucotrienos,
s�ntese de desoxirribonucleot�deos, fun��o imune e prolifera��o celular. Suas
m�ltiplas
fun��es, em v�rios tecidos, t�m sido documentadas na literatura, pelas inter-
rela��es entre
GSH tecidual, nutri��o, estresse oxidativo e doen�a9,10,11.

A catalase ea GPX s�o os principais varredores enzim�ticos de RLs, estando

presentes em
teores elevados nos eritr�citos e hepat�citos e moderados nos pulm�es e no cora��o.

Al�m de suprimirem o componente inflamat�rio, os anti-oxidantes podem estimular a

resposta imune celular, ocorrendo o inverso quando as defesas anti-oxidantes est�o
diminu�das7.

Anti-oxidantes lipossol�veis

A vitamina E ou alfa-tocoferol tem efeito modulador sobre as respostas inflamat�ria

e
imune; em geral sua defici�ncia aumenta os componentes da resposta inflamat�ria e
prejudica a imunidade celular e humoral7. Representa a principal defesa contra a
les�o
oxidativa das membranas celulares (rea��o de peroxida��o lip�dica). Por sua
lipossolubilidade

Tabela 1. Resumo das defesas anti-oxidantes

Defesa anti-oxidante Mecanismo

Enzimas intracelulares: Super�xido dismutase Diminuem a produ��o dos radicais

hidroxila

Glutationa peroxidase, Catalase NADP+

Ferro Sequestro de �ons, armazenamento e transporte de ferro pela ferritina e

transferrina,
respectivamente.

Cobre Transporte de cobre pela ceruloplasmina e armazenamento desconhecido

Anti-oxidantes de massa molecular baixa
Glutationa intra e extracelular Cofator para a GSH peroxidase, varre v�rias
esp�cies reativas
Vitamina E Quebra cadeias de oxidantes, protege membranas celulares e LDL contra a

peroxida��o. � regenerado pela vitamina C e beta-caroteno

Vitamina C Clareamento de RL
Regenera a vitamina E
�cido �rico Varredor de radicais livres
Beta-caroteno, flavon�ides e polifenois da dieta Prov�vel fun��o anti-oxidante,
Mecanismos de repara��o Excis�o e substitui��o de bases danificadas de DNA
Aumento do turnover de prote�nas lesadas

Tabela 2. Nutrientes e defesas anti-oxidantes

Nutrientes com a��o anti-oxidante direta Vitaminas C e E, possivelmente

caroten�ides,
flavon�ides e polifen�is dos vegetais
Nutrientes com a��o anti-oxidante indireta
Ferro Catalase, preven��o da hip�xia na hemoglobina e na mioglobina
Mangan�s MnSOD
Cobre CuZnSOD, ceruloplasmina, metabolismo normal do ferro
Zn CuZnSOD, metalotione�na, estabiliza��o de membranas

Mg Deslocamento de ferro

Prote�nas Provis�o de amino�cidos para s�ntese de enzimas anti-oxidantes , GSH e

albumina.

Riboflavina Glutationa redutase (fator FAD)

Tiamina Necess�ria p/ enzima transcetolase na via da pentose fosfato

Sel�nio GPX, selenoprote�na P e outras selenoprote�nas. Inativa per�xido de

hidrog�nio e
per�xidos lip�dicos

Nicotinamida NAD+, NADP+,NADPH,metabolismo energ�tico, reparo do DNA,

polimerase, da ADP ribose, glutationa redutase, manuten��o da fun��o da catalase

�cido f�lico Minimiza n�veis de homociste�na plasm�tica _ n�veis elevados s�o fator
de
risco para doen�a cardiovascular por prov�vel les�o oxidativa no endot�lio vascular

Fonte: Modificado de Evans P, Halliwell B 9; SOD: super�xido dismutase; GPX:

glutationa
peroxidase distribui-se nas membranas lip�dicas, sendo, portanto, muito bem
localizada
para exercer a m�xima atividade anti-oxidante. Converte os grupos hidroxila e
super�xido
em formas menos ativas e pode ser regenerada por mecanismos n�o-enzim�ticos pelo
ascorbato e por mecanismos enzim�ticos pela glutationa12.

Embora o beta-caroteno, juntamente com outros caroten�ides e pigmentos vegetais,

apresente a��o antioxidante in vitro, este efeito ainda n�o foi demonstrado in
vivo.

Anti-oxidantes hidrossol�veis

O principal � a vitamina C, dispon�vel tanto no meio intra como no extra-celular da

maior
parte dos �rg�os e com envolvimento direto nas defesas anti-oxidantes. Elimina
diretamente RLs de oxig�nio e de �xido n�trico e est� envolvida na reciclagem de
atocoferil
em a-tocoferol. Embora sua fun��o anti-oxidante seja bem reconhecida, n�o h�
evid�ncias claras de real efeito ben�fico sobre a fun��o imune.
A vitamina C tamb�m pode ter efeito pr�-oxidante; a mistura ferro/�cido asc�rbico �

conhecida por gerar radicais OH-induzindo a peroxida��o lip�dica.

A vitamina B6, mesmo n�o sendo um anti-oxidante direto, est� envolvida na defesa
antioxidante por participar das rea��es metab�licas envolvidas na forma��o de
ciste�na,
precursora da s�ntese de GSH. Sua defici�ncia, rara em humanos, pode ser
precipitada pela
isoniazida e limita a s�ntese de ciste�na e GSH. Tem efeito ben�fico sobre o
sistema imune
por aumentar a prolifera��o linfocit�ria7 .

Outros anti-oxidantes, como os bioflavon�ides (ginkgo biloba) -t�m potente efeito

antioxidante,
principalmente sobre os radicais super�xidos, preservando o fator de relaxamento
endotelial. Os flavon�ides do vinho tinto seriam possivelmente respons�veis pela
prote��o
conferida contra a doen�a isqu�mica do cora��o13.

Avalia��o da les�o oxidativa

Para identificar condi��es que cursam com estresse oxidativo e como prova para
avaliar a
validade das propostas de suplementa��o de anti-oxidantes s�o utilizados marcadores

bioqu�micos. Embora tenham uso preferencial em pesquisas, podem ser �teis tamb�m na

pr�tica cl�nica.

A conseq��ncia mais estudada do estresse oxidativo � a peroxida��o lip�dica. A

forma��o
de radical peroxil danifica diretamente a membrana celular por modifica��es em sua
fluidez, permeabilidade e integridade. Para a avalia��o desse evento o m�todo mais
freq�entemente utilizado � a medida de subst�ncias reativas ao �cido tiobarbit�rico

(TBARS). N�veis elevados de TBARS t�m sido identificados em pacientes cr�ticos com
sepse e fal�ncia de m�ltiplos �rg�os14,15,16. Outro marcador bioqu�mico que
identifica les�o
oxidativa � o F2-isoprostano proveniente da peroxida��o do �cido aracd�nico durante
o
estresse oxidativo. Concentra��es urin�rias elevadas t�m sido detectadas em
pacientes
diab�ticos, fumantes e com hipercolesterolemia 1 .

Um m�todo comumente utilizado na detec��o do dano oxidativo ao DNA � a medida

urin�ria do produto resultante dessa les�o, a 8-hidroxi_2-deoxiguanosina.
Concentra��es
elevadas desse produto t�m sido identificadas em grupos de fumantes e indiv�duos
com
artrite reumat�ide.

A 3-nitrotirosina resulta da a��o do peroxinitrito sobre o amino�cido tirosina. Seu

teor pode
ser medido por cromatografia l�q�ida de alta press�o ou por cromatografia gasosa.
Esse RL
de nitrog�nio tem sido identificado nas placas de ateroma, na urina, em em outros
fluidos e
tecidos corporais de pessoas com doen�as inflamat�rias cr�nicas e s�ndrome do
desconforto
respirat�rio agudo1.
Implica��es fisiopatol�gicas dos RLs em situa��es especiais

1. S�ndrome isquemia-reperfus�o e RLs

A recupera��o de um �rg�o, ap�s epis�dio isqu�mico, requer reperfus�o sang��nea,
por�m
este mecanismo pode determinar piora da les�o no tecido isquemiado, pois a oferta
excessiva de oxig�nio aumenta a produ��o de RLs. A enzima xantino-oxidase � a
intermedi�ria mais importante na g�nese dos RLs em tecidos isquemiados. O n�vel de
c�lcio
livre se eleva em decorr�ncia do processo isqu�mico, favorecendo a produ��o de
xantinooxidase,
a partir da xantino-desidrogenase, e o ac�mulo de hipoxantina nos tecidos.

O aumento subseq�ente da oferta de oxig�nio, que ocorre na reperfus�o, promove a

convers�o da hipoxantina em xantina e gera��o de grande quantidade de radicais
super�xido. Em conseq��ncia, desencadeia-se uma cascata de RLs, que pode se
superpor �s
defesas anti-oxidantes e levar � s�ndrome de disfun��o de m�ltiplos �rg�os e
sistemas
(SDMOS)4. As rea��es podem ser prevenidas pela presen�a de SOD e catalase.

2. Desnutri��o
Argumentou-se pela teoria proposta por Golden & Ramdath17 que nas formas cl�nicas
de
desnutri��o, tipo kwashiorkor, haveria desequil�brio entre a produ��o de RLs e sua
elimina��o17,18. Esse desequil�brio na elimina��o poderia ser explicado pela
diminui��o das
defesas anti-oxidantes, que ocorre durante a desnutri��o, particularmente, quando
associada
a infec��es graves, como o sarampo. O aumento nos RLs circulantes provocaria les�o
no
endot�lio vascular, com aparecimento de edema. As infec��es graves podem funcionar
como deflagradores do edema causado por agress�o dos RLs ao endot�lio vascular.

3. Pacientes gravemente doentes

A resposta inflamat�ria e a prolifera��o de RLs de oxig�nio afetam a intera��o, a
excre��o,
a utiliza��o, a distribui��o e o dep�sito de vitaminas e minerais anti-oxidantes.
Estudos
recentes t�m medido o estado anti-oxidante s�rico total em grupos de pacientes
graves,
relatando n�veis elevados de per�xidos lip�dicos e redu��o expressiva nas defesas
antioxidantes
end�genas19. Pacientes com s�ndrome da respostas inflamat�ria sist�mica (SRIS)
t�m redu��o evidente das defesas anti-oxidantes, traduzida por n�veis plasm�ticos
reduzidos
de vitaminas E e C; baixos n�veis plasm�ticos de vitamina C tamb�m t�m sido
identificados
como preditivos do desenvolvimento de SDMOS em popula��es de risco14,15. De modo
similar, os n�veis de glutationa est�o diminu�dos no plasma de pacientes com
insufici�ncia
hep�tica, politraumatizados e no lavado bronco-alveolar de pacientes com s�ndrome
do
desconforto respirat�rio agudo15.
H� benef�cios na terapia anti-oxidante?

Embora as pesquisas indiquem que a suplementa��o de vitaminas anti-oxidantes pode

auxiliar a prevenir doen�as cr�nico-degenerativas, ainda h� d�vidas se os
nutrientes antioxidantes
deveriam vir de suplementa��o medicamentosa ou da dieta. Resultados recentes
de grandes interven��es cl�nicas multic�ntricas t�m mostrado que a suplementa��o
vitam�nica medicamentosa nem sempre � efetiva em reduzir a incid�ncia de c�ncer ou
eventos cardiovasculares, particularmente em pacientes com risco aumentado para
essas
doen�as1. No estudo finland�s20, realizado em 29 mil indiv�duos fumantes do sexo
masculino, observou-se que a suplementa��o de vitamina E (50 mg/dia) e beta
caroteno (20
mg/dia) por seis anos, provocou eleva��o no risco de c�ncer de pulm�o em 18%,
aumentos
da mortalidade por c�ncer de pulm�o, da preval�ncia de fen�menos isqu�micos
cardiovasculares e da mortalidade geral no grupo tratado em rela��o ao grupo
controle. Esse
estudo refor�a a id�ia que a seguran�a e a efic�cia da suplementa��o de nutrientes
� dosedependente,
mesmo em indiv�duos saud�veis.

A Organiza��o Mundial da Sa�de prop�e na determina��o da defici�ncia de

micronutrientes o conceito de "adequa��o de todas as fun��es que t�m import�ncia
cl�nica
ou funcional", as quais incluem a fun��o imune e o combate aos RLs. Se esse
conceito for
considerado, as atuais recomenda��es passam a n�o atender as reais necessidades dos

indiv�duos, particularmente na vig�ncia de doen�as agudas ou cr�nicas. Pode-se ter

id�ia do
grau de deple��o causado pelas doen�as quando se tem conhecimento dos estudos que
mostram defici�ncia cr�nica de micronutrientes em crian�as que vivem em pa�ses em
desenvolvimento21.

Com as informa��es dispon�veis at� o momento, n�o tem sido poss�vel fazer
recomenda��es de ingest�o apropriada para indiv�duos em situa��o de doen�a. Por�m,
tendo-se em vista as perdas elevadas de micronutrientes, particularmente em
pacientes
queimados, a suplementa��o de zinco e cobre em acr�scimo � terapia nutricional
enteral
padr�o parece ser �til22.

O sel�nio � co-fator cr�tico para a fun��o da enzima glutationa peroxidase. H�

relatos de
redu��o nos n�veis de sel�nio em pacientes cr�ticos e associa��o ao aumento da
morbimortalidade23,24.
Um estudo conduzido para avaliar os efeitos da suplementa��o de sel�nio
em pacientes com SIRS e baixos n�veis s�ricos desse elemento, no in�cio da
interven��o,
demonstrou menor freq��ncia de insufici�ncia renal, resolu��o mais r�pida da
disfun��o de
m�ltiplos �rg�os e tend�ncia � redu��o de mortalidade no grupo suplementado25.

A suplementa��o de vitaminas como terapia anti-oxidante parece atraente. No

entanto, a
fisiopatologia da les�o oxidativa e o complexo trabalho dos sistemas de defesa
antioxidante
t�m limitado uma melhor defini��o dessa terap�utica.
Embora os estudos apontem a presen�a de estresse oxidativo sist�mico e deple��o das

defesas anti-oxidantes durante a doen�a cr�tica, Clark1 prop�e que alguns pontos
devam ser
considerados na proposi��o da terapia anti-oxidante:

-se a defici�ncia, que ocorre durante o estresse, � real ou representa problemas na

redistribui��o do anti-oxidante durante a fase aguda do processo inflamat�rio;

-se a suplementa��o vai favorecer o curso cl�nico da doen�a, melhorar a resposta

inflamat�ria e/ou reparar as defici�ncias;

-quais os riscos de intera��es e toxicidade trazidos pela suplementa��o.

Em que pesem os potenciais efeitos ben�ficos da terapia anti-oxidante, a completa
supress�o das rea��es de oxida��o, ap�s o estresse agudo, pode trazer efeitos
nocivos26.
Portanto, � preciso avaliar cuidadosamente os benef�cios da terapia anti-oxidante
m�ltipla,
em rela��o � suplementa��o isolada de alguns micronutrientes, as doses apropriadas,
o
tempo para in�cio e dura��o da suplementa��o, bem como os riscos e a toxicidade
desses
elementos. Na tabela 3 s�o mostradas as doses recomendadas para crian�as maiores de
3
anos de idade, com doen�as graves.

O fornecimento adequado de micronutrientes a partir de f�rmulas enterais prontas ou

f�rmulas l�cteas infantis depende da quantidade de volume e energia ofertada.

Muitas
vezes, por administrar-se ao paciente uma f�rmula completa acredita-se que o
fornecimento
desses nutrientes seja suprido. Entretanto, especialmente em fases iniciais da
doen�a, em
que a oferta energ�tica ainda � limitada, a quantidade de micronutrientes n�o
atinge sequer
a recomenda��o preconizada para crian�as saud�veis.

O anti-oxidante mais utilizado em estudos experimentais e cl�nicos � a N-

acetilciste�na
(NAC), que � convertida