TUMORILE RETROPERITONEALE LA COPII

Generalităţi

La sugarii şi copiii mici care prezintă o formaţiune tumorală abdominală, de obicei situată
în flanc, în ordinea frecvenţei apariţiei acestea pot fi: un neuroblastom abdominal, un
nefroblastom sau tumoră Wilms, respectiv o hidronefroză congenitală.
Caracteristicile comune ale acestor formaţiuni tumorale sunt următoarele:
- vârsta predilectă a apariţiei, respectiv între 6 luni şi 5 ani,
- caracteristicile abdomenului la această vârstă permit dezvoltarea acestor formaţiuni
până la dimensiuni mari, clinic fiind însă insesizabile,
- semnele generale sau locale sunt, de obicei, minime sau absente,
- formaţiunea tumorală însăşi constituie primul simptom, fiind descoperită de obicei de
mamă în timpul sau după baia efectuată sugarului sau copilului,
- extinderea tumorii are loc atât în jos, spre fosa iliacă, cât şi spre linia mediană sau
dincolo de ea, fiind uneori localizată de o parte şi de alta a liniei mediane.
În ce priveşte localizarea formaţiunilor tumorale abdominale, dacă nefroblastomul sau
hidronefroza sunt formaţiuni localizate tipic în flanc, o formaţiune tumorală situată pe linia
mediană în etajul abdominal superior va fi mai curând un neuroblastom abdominal, dar poate
fi şi o tumoră hepatică (hepatoblastom) sau metastaze hepatice masive.

Planul de investigaţii

În prezenţa unei formaţiuni tumorale la sugari sau copii se vor efectua următoarele
investigaţii:

Examenul clinic, prin palpare blândă, redusă la minimul necesar, efectuată de cât mai
puţine persoane.

Explorările paraclinice:
- ecografia abdominală este mai sensibilă şi mai specifică pentru nefroblastom;
- radiografia abdominală simplă poate evidenţia o serie de calcificări, care sunt mai
frecvente în cazul neuroblastomului, însă foarte rare în cazul nefroblastomului;
- aortografia, ca investigaţie ideală însă rar accesibilă, este efectuată după tehnica
Seldinger cu ajutorul unui cateter introdus prin artera femurală; aceasta va pune în
evidenţă vasele tumorale, dimensiunile tumorii, extensia acesteia, ca şi drenajul venos;
- Urografia intravenoasă (UIV), cel mai frecvent accesibilă şi utilă, va evalua
funcţionalitatea rinichilor şi identifica distorsiunea sistemului pielo-caliceal în cazul
tumorii Wilms, deplasarea sistemului pielo-caliceal normal conformat în cazul unui
neuroblastom suprarenal, în fine absenţa sau întârzierea funcţiei renale cu dilataţia
sistemului pielo-caliceal, în cazul unei hidronefroze;
- examene radiologice complementare, cum ar fi radiografia toracică pentru decelarea
metastazelor pulmonare în cazul tumorii Wilms, sau radiografia de craniu şi de oase lungi
pentru identificarea metastazelor în cazul neuroblastomului;

138
- Scintigrafia renală (DMSA) este extrem de utilă în cazul tumorii Wilms, înlocuind în
prezent UIV.
- Examinările CT (Angio CT) sau RMN tind să înlocuiască, cu excepţia ecografiei, toate
investigatiile de mai sus, având un rol decisiv pentru strategia terapeutică prin
informaţiile esenţiale privind extensia, diseminarea regională şi la distanţă, precum şi
vascularizaţia, pe care le oferă.

Examenele de laborator
În cazul neuroblastomului se vor efectua: puncţie medulară (osoasă), pentru metastazele
osoase; examen de urină (pe 24 ore), pentru depistarea produşilor de metabolism ai
catecolaminelor (acid vanililmandelic - VMA); biopsie dintr-un ganglion limfatic, pentru
metastaze limfatice.
În cazul tumorii Wilms se vor realiza: dozarea ureei sanghine, teste pentru funcţia renală,
respectiv testarea funcţiei rinichiului contralateral, scintigramă excretorie renală cu hippuran
I 31.

TUMORA WILMS (NEFROBLASTOMUL)

Etiologie

Nefroblastomul, cunoscut în literatura de specialitate ca tumora Wilms, după prezentarea sa

într-o monografie a autorului german Max Wilms în 1899, reprezintă o tumoră renală cu
originea în celulele embrionare primitive. Toate tumorile Wilms (tW) sunt foarte probabil
tumori congenitale.
Vârsta cea mai frecventă la momentul diagnosticului este între 3 şi 5 ani, dar pot apare şi la
sugari sub un an, raportul pe sexe fiind sensibil egal.
Frecvența este de 1 la 100.000 de copii până la 15 ani, reprezentând 6-7% din totalul
tumorilor maligne la copil pentru Europa și America de Nord. Frecvenţa tW este cea mai
mare în Africa şi foarte scăzută în Asia de Est.
În 5-10% din cazuri dezvoltarea tW este bilaterală (sincron sau metacron).

Genetica tumorii Wilms

Debutul studiilor despre genetica tW datează în anii 1970, când Knudson şi Strong au
propus primul model genetic pentru dezvoltarea tW, cu WT1 reprezentând prima genă
supresoare pentru tW, situată în banda cromozomiala 11p13 la copiii asociind tW cu aniridie,
anomalii genitourinare și retard mintal (sindrom WAGR). Studii ulterioare au arătat rolul
WT1 în codificarea unui factor de transcripţie critic pentru dezvotarea normală a rinichiului și
a gonadelor.
O altă genă propusă pentru rolul în favorizarea dezvoltării tW este o genă telomerică a WT1
la locusul 11p15, descrisă la copii asociind tW cu sindromul Beckwith-Wiedemann, acesta
din urmă fiind un alt sindrom ce predispune la dezvoltarea tW și legată de locusul 11p15.
Studiile pe loturi extinse de cazuri familiale cu predispozitie la tW au demonstrat existenţa
și a altor loci responsabili de transmiterea predispoziției pentru aceasta tumoră.

139
 Anatomie patologică

Nefroblastomul prezintă un tablou histopatologic cu aspect mixt, format atât din structuri
epiteliale asemănătoare tubilor renali, cât şi dintr-o varietate de ţesut mezenchimal, incluzând
fibre musculare striate.
Macroscopic, tW este încapsulată, de culoare gri-albă pe secţiune, cu septuri fibroase ce
despart o serie de noduli. Uneori se constată zone focale de hemoragie sau necroză, dând un
aspect chistic sau papilar tumorii (Fig. 83A şi 83B).

Fig. 83A

(col.pers.) Fig. 83B (col. pers.)

Microscopic se remarcă aspectul trifazic deja amintit, cu elemente blastemice, stromale

şi/sau epiteliale. În prezent tipurile histologice sunt clasificate în:
- tipul sarcomatos, cu histologie favorabilă, este reprezentat de sarcomul cu celule clare
sau tumorile rhabdoide (Fig. 83A);
- tipul anaplastic, cu
histologie nefavorabilă,
este caracterizat prin
mitoze foarte mărite, de
obicei multipolare, cu
nuclei de trei ori mai
mari, hipercromici, aceste
aspecte putând fi difuze
sau focale. (Fig. 83B).
Clasic (protocoalele anterioare Fig. 84A Tipul sarcomatos Fig. 84B Tipul anaplastic
ale NWTS - National Wilms Tumor Study), formele cu
histologie nefavorabilă erau considerate cele cu aspect anaplastic sau sarcomatos.

Stadializarea tumorii Wilms (NWTS)

Stadializarea corectă este esenţială pentru stabilirea conduitei terapeutice, fiind

reactualizată prin analizarea periodică a cazurilor noi apărute pe populaţii foarte mari de
copii:
- Stadiul I: Tumoră limitată la rinichi, extirpată complet; capsula intactă, nu a fost
ruptă, nici un alt rest tumoral după rezecţie.
- Stadiul II: Tumoră extinsă dincolo de rinichi, complet extirpată; extensie regională
(prin capsulă), vasele extrarenale infiltrate sau cu trombus tumoral. Eventual biopsie
anterior rezecţiei sau scurgeri tumorale locale (în acelaşi flanc). Nici un rest tumoral
dupa rezecţie.

140
 - Stadiul III: Resturi tumorale nehematogene după rezecţie, la nivelul abdomenului
(una sau mai multe din următoarele posibilităţi): metastaze ganglionare limfatice /
contaminare peritoneală difuză / penetrare tumorală prin peritoneu sau implant
peritoneal / resturi macro- sau microscopice postoperatorii / rezecţie incompletă.
- Stadiul IV: Metastaze hematogene.
- Stadiul V: Tumoră bilaterală.

Diagnostic
Diagnosticul clinic este stabilit de cele mai multe ori prin prezenţa tumorii abdominale, cu
caracterele descrise în capitolul introductiv. În cazul unei hemoragii intratumorale se adaugă
durerea, febra şi anemia. Foarte rar poate apare hematurie. O asociere frecventă este cu
aniridia (sindrom WAGR), existând cazuri familiale de tW.
Diagnosticul radiologic, descris
deja, pune în evidenţă pe o UIV
distorsiunea calicelor şi nu
evidenţiază, de obicei, calcificări
intratumorale.

Diagnosticul diferenţial se face cu

un rinichi polichistic, un sarcom sau,
mai rar, cu un teratom retroperitoneal.
Diferenţierea de o hidronefroză se face
prin intermediul UIV sau prin
efectuarea unei pielografii retrograde,
când este absentă excreţia renală.
Fig. 85 Nefroblastom stâng: UIV şi CT
Tratamentul tumorii Wilms

Tratamentul acestei tumori este combinat, chirurgical, chimioterapic şi radioterapic, ţinând

seama atât de stadializarea tumorii cât şi de tipul histologic favorabil sau nefavorabil.
Tratamentul chirurgical constă în rezecţia cât mai radicală a tumorii, respectiv uretero-
nefrectomie, precum şi îndepărtarea oricăror extensii locale sau adenopatii regionale.
Tratamentul chimioterapic utilizează de obicei combinaţia vincristină şi actinomicină D,
uneori început în preziua operaţiei, continuat postoperator pentru 14 zile.
Prezentăm mai jos schema terapeutică recomandată de COG (Children’s Oncology Group)
în mai 2013:

Tabel Nr. 11
STADIUL HISTOLOGIE CHIRURGIE Radio- CHIMIOTERAPIE
terapie
Favorabilă, fără pierderea
I sau II heterozigozității (PH) 1p Nefrectomie NU Vincristin,Dactinomycin
și 16q
Favorabilă, cu PH 1p și Vincristin, Dactinomycin,
I sau II Nefrectomie NU
16q Doxorubicin
III Favorabilă, fără PH 1p și Vincristin, Dactinomycin,
Nefrectomie DA
IV 16q Doxorubicin
Vincristin, Dactinomycin,
III Favorabilă, cu PH 1p și
Nefrectomie DA Doxorubicin,
IV 16q
Ciclofosfamidă, Etoposid

141
 Protocolul COG 2013 pentru tW cu histologie nefavorabilă (high risk) este următorul:
- Stadiile I-III cu forme focale anaplastice și stadiul I formele difuze anaplastice:
nefrectomie, urmată de chimioterapie triplă (Vincristin, Actinomycin-D, Doxorubicin)
și radioterapie locală.
- Stadiul IV cu forme focale anaplastice și stadiile II-III cu forme difuze anaplastice:
același protocol, adăugând la chimioterapie Ciclofosfamida, Etoposid și Carboplatin.
- Stadiul IV cu forme difuz anaplastice: terapie mai agresivă constând în nefrectomie
urmată de chimioterapie cu Irinotecan și Vincristin, apoi cu Actinomycin-D,
Doxorubicin, Cyclophosphamidă, Carboplatin, Etoposid, precum și de radioterapie.

Prognostic

Tabel nr. 12
Stadiul Supraviețuire fără recidivă % Supraviețuire globală %
I 92 98
II 85 96
III 90 95
IV 80 90

NEUROBLASTOMUL

Etiologie

Neuroblastomul (N), descris pentru prima dată de Virchow în 1864, este cunoscut sub
această denumire datorită lui H.Wright care a explicat orginea sa.
Frecvenţa de apariţie a neuroblastomului este variabilă, cu unele diferenţe între diferitele
zone geografice ale globului de 1 la 12.000 - 15.000 de nou născuţi vii, survenind de obicei la
copii sub un an.
Până de curând răspunsul la chimioterapie, aplicată cu rezultate încurajatoare în cazul tW
sau rabdomiosarcomului, a fost descurajator în cazul neuroblastomului. Multe studii
accentuează importanţa factorilor de prognostic favorabili sau nefavorabili pentru a diferenţia
atitudinea terapeutică pentru cele două categorii de pacienţi.
Neuroblastomul cunoaşte o variabilitate de forme, de la cea de neuroblastom embrionar, la
ganglioneuroblastom şi până la forma beningnă, matură de ganglioneurom.

Embriologie

Neuroblastul, derivat din crestele neurale primitive, migrează în două direcţii pentru a
forma sistemul nervos autonom: de-a lungul nervilor în dezvoltare pentru a forma plexurile
simpatice, respectiv către glanda suprarenală; neuroblastul se dezvoltă şi devine celulă
ganglionară matură.
Neuroblastomul se poate matura de la nodulii de ţesut neuroblastic (“neuroblastom in
situ”), de 40 de ori mai frecvenţi ca neuroblastomul clinic, multe din aceste resturi potenţiale

142
fiind probabil distruse de sistemul imunitar al organismului. Există mari diferenţe între
tumorile apărute din neuroblaştii migraţi pe cele două căi descrise.

Anatomie patologică

Neuroblastomul poate apare la nivelul ţesutului nervos simpatic de la creier şi până în

pelvis, ca tumori relativ mari, de coloraţie roşcată şi cu aspect lobular. Cele imature sunt mai
moi şi friabile, existând diferenţe semnificative între tumorile de la nivelul glandei
suprarenale şi cele dezvoltate din ţesutul simpatic paraortic şi pericav, acestea din urmă având
tendinţa de a fi infiltrative şi neregulate. După chimioterapie, dar şi spontan tumorile se pot
matura la ganglioneuroblastom sau ganglioneurom, devenind mai fibroase şi mai ferme, cu
calcificări, hemoragii, necroze şi tendinţa de formare de zone chistice.
Microscopic se constată prezenţa unei celule caraceristice, mică, rotundă şi întunecată, de
gradul de maturitate al celulelor depinzând clasificarea în cele trei forme: neuroblastom,
ganglioneuroblastom şi ganglioneurom benign; microscopia electronică a contribuit
substanţial la diferenţierea neuroblastoamelor de alte tumori cu celule mici şi rotunde.
Shimada, pe baza vârstei, bogăţiei sau sărăciei în stromă şi celularitate, încearcă diferenţierea
tumorilor, stabilind un index mitoză kariorexis (MKI); conform acestei clasificări, o
histologie favorabilă constă în tumori bogate în stromă, bine diferenţiate şi cu aspect mixt,
dar şi forme sărace în stromă, iar una nefavorabilă în tumori cu stromă bogată, nodulare sau
cele sărace în stromă, nediferenţiate şi cu MKI crescut.

Biochimie

Peste 90% din neuroblastoame secretă produşi de metabolism ai catecolaminelor, cei mai
importanţi fiind acidul vanililmandelic (VMA) şi acidul homovanilic (HVA). HVA provine
din degradarea dopaminei şi este secretat în special de formele nediferenţiate, în timp ce
VMA este secretat mai ales în formele diferenţiate, din degradarea noradrenalinei. Aceşti
produşi de metabolism sunt dozaţi în urină şi au nivele crescute în cazul prezenţei unui
neuroblastom. Dopamina plasmatică este de asemeni crescută în aceste cazuri.
Din totalul neuroblastoamelor, aproximativ 10% nu secretă catecolamine ci acetilcolină,
acestea fiind formele cu malignitate crescută.
Alţi markeri pentru diagnosticarea unui neuroblastom sunt reprezentaţi de enolaza neuron
specifică (NSE), feritina serică, care alături de LDH este crescută în formele diseminate şi, în
sfârşit gangliozidele.

Biologie moleculară

Peste 80% din pacienţii cu neuroblastom prezintă anomalii genetice caracteristice,

semnalându-se frecvent deleţia braţului scurt al cromozomului 1, dar şi creşterea activităţii
n-myc oncogenei de la nivelul comozomului 2; aceasta din urmă este un factor de prognostic
nefavorabil, mai ales dacă se manifestă la grupul cu histologie favorabilă, cu tumori
localizate.
Un alt factor de prognostic îl reprezintă indexul de ADN, dat de raportul dintre conţinutul în
ADN al tumorii şi cel al celulelor normale. Când acest raport este egal cu 1, corespunzând
cariotipului normoploid, reprezintă un factor de prognostic nefavorabil, faţă de cei cu
hiperploidie.

143
 Imunologie

Au fost identificaţi anticorpi antitumorali la supravieţuitorii după tratarea acestor tumori, ca

şi la mamele sau rudele apropiate; o anumită valoare diagnostică o prezintă anticorpii
monoclonali.

Stadializarea neuroblastomului

Există mai multe clasificări, fiecare încercând să stabilească pentru fiecare stadiu criterii cât
mai exacte pentru diferenţierea şi stabilirea conduitei terapeutice. Cea mai utilizată este
enunţată de INSS (Sistemul Internaţional de Stadializare al Neuroblastomului), care încearcă
să încorporeze factori enunţaţi de alte două clasificări majore, clasificarea Evans (1971) şi
clasificarea POG (Grupul pentru Oncologie Pediatrică).

Tabel nr. 13 Stadializarea INSS (1988)

Stadiu Descriere
Tumoră localizată, limitată la zona de origine, cu excizie completă  reziduri minore;
1
ganglioni limfatici ipsilaterali şi contralaterali neglijabili (micronoduli)
Tumoră unilaterală, cu excizie incompletă; ganglioni ipsi- şi contralaterali absenţi
2A
(micronoduli)
Tumoră unilaterală, cu excizie completă sau incompletă; ganglioni contralaterali negativi
2B
(micronoduli)
Tumoră extinsă peste linia mediană  ganglioni limfatici regionali sau tumoră mediană,
3
cu ganglioni limfatici bilaterali
Tumoră diseminată la ganglionii limfatici la distanţă, în oase, măduva osoasă, ficat sau
4
alte organe
Tumoră primară localizată ca în stadiul 1 sau 2A + diseminare limitată la nivelul
4S
ficatului, tegumentelor, măduvei ososase

Diagnosticul clinic

Simptomatologia neuroblastomului este polimorfă, cele mai importante componente fiind:

oboseala, inapetenţa, pierderea în greutate, durerile abdominale (în localizarea retro-
peritoneală) sau dureri osoase (în cazul metastazelor), vărsături sau mai frecvent diaree (prin
excesul de VIP - peptid vasoactiv intestinal, secretat de tumoră), febră.
Examenul clinic poate evidenţia una sau mai multe din următoarele:
- Tumoră abdominală sau cervicală, descoperită de mamă sau de medicul de
familie cu ocazia unui examen de rutină;
- Tumoră mediastinală descoperită în general cu ocazia unui examen radiologic
toracic de rutină;
- Sindromul (Claude-Bernard) Horner, în localizările cervicale şi mediastinale
înalte;
- Metastaze, descoperite uneori înaintea diagnosticării tumorii primitive:
retrobulbare, cu exoftalmie (sindrom Hutchinson), în ficat (sindrom Peper),
osoase (craniu, oase lungi), tegumentare.

144
 Diagnostic imagistic

Diagnosticul radiologic a fost deja menţionat în capitolul introductiv; în cazul tumorilor

mediastinale, pe o radiografie toracică se evidenţiază opacitate semi-fusiformă în unghiul
costo-vertebral, iar în cazul metastazelor osoase, se identifică focare osteolitice la nivelul
craniului sau a oaselor lungi.
Angiografia (aortografia) pune în evidenţă vasele sanghine ale tumorii ce provin direct din
aortă, vase de calibru neregulat, precum şi deplasarea organelor învecinate.
În cazul tumorilor abdominale (retroperitoneale), un examen util este cel echografic;
examenul CT sau RMN reprezintă investigaţiile ideale, evidenţiind tumori de dimensiuni
mici, precizând localizarea, extensia locală sau regională, structura şi chiar vascularizaţia
tumorii şi legăturile cu structurile nervoase paravertebrale.

Tratament

Deşi tratamentul este complex, elementul de bază este chirurgia; este esenţial ca medicul
care conduce acest tratament să posede cunoştinţe serioase de biologie tumorală şi să
cunoască valoarea potenţială şi rolul tuturor modalităţilor de tratament, incluzând
chimioterapia şi radioterapia.
Vârsta pacientului este importantă, astfel că atunci când pacientul are vârsta de sub un an,
tumora este mai frecvent maturată, iar reziduurile microscopice postoperatorii nu sunt critice.
Cele mai multe tumori la pacienţii sub un an au caracteristici biologice favorabile, iar sugarii
cu stadiul 4-S, de exemplu, pot fi trataţi doar chirurgical, fără a mai avea nevoie de alt
tratament.
Ca pentru majoritatea tumorilor, extirparea chirurgicală completă pare să fie factorul
decisiv de prognostic, constituind scopul primar al tratamentului. În cazul unei excizii
incomplete, este foarte importantă receptivitatea la tratamentele adjuvante.
Tratamentul chimioterapic, cu scheme multiagent, utilizează cel mai frecvent
ciclofosfamida, vincristina, melfalanul, dacarbazina, VP-16, adriamicina, cisplatin, iar de
ultimă oră, cu rezultate promiţătoare, ifosfamida, carboplatin (CBDCA), respectiv iproplatin
(CHIP). Chimioterapicele sunt utilizate în combinaţiile: modificatori de răspuns biologic, ca
IL-2, factorul de necroză tumorală şi interferoni; agenţi de diferenţiere, ca acid 13 cisretinoic
şi deferoxamina; anticorpi monoclonali împotriva celulelor neuroblastomului (anti-Gd2).
Toate chimoterapicele s-au dovedit a avea eficienţă limitată la pacienţii din grupa cu risc
crescut, cu vârsta de peste un an, cu afecţiune diseminată.
Radioterapia are valoare limitată în cazul neuroblastomului, fiind aşadar utilizată rar, ca
adjuvant al chimioterapiei şi în cazuri selectate (stadiu III, copii peste un an, respectiv ca
terapie paliativă în cazul metastazelor osoase).

Evoluţie şi prognostic

Datele obţinute pe loturi mari de pacienţi au fost sistematizate de Grupul Pentru Studiul
Cancerului la Copii (CCSG) şi comunicate într-un raport din 1990:

Tabel nr. 14 Rezultatele tratamentului în neuroblastom (după DeLorimier AA, Harrison MR, Adzick
NS, 1990)

145
 Rata de supravieţuire (%) Rata de supravieţuire (%)
Stadiul Incidenţa (%)
înainte de 1970 după 1970
I 23 59 100
II 13 47 78
III 9 19 43
IV 44 5 15
IV-S 11 70 ?
Total 100 29 ?

146