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Errores Innatos del Metabolismo: Resultados de Cinco años de

investigación en Colombia (1995 -2000)
Presentation · October 2000

DOI: 10.13140/RG.2.2.34957.33769/1
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1 author:
Alfredo Uribe Ardila

Los Andes University (Colombia)
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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO: RESULTADOS DE CINCO AÑOS DE
INVESTIGACION EN COLOMBIA (1995 -2000)
Centro de Investigaciones en Bioquímica (CIBI), Universidad de los Andes
Alfredo Uribe Ardila M.Sc (c)
Uribe Alfredo., 2000

Villa de Leiva 1:30 pm
Fundada el 12 de abril 1572, Foto: Alfredo Uribe
05/10/2000 Jornada Bioquímica, Génica Laboratorios, Quito - Ecuador, 2000

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO: RESULTADOS DE
LOS ULTIMOS CINCO AÑOS DE INVESTIGACION EN
COLOMBIA.

Centro de Investigaciones en Bioquímica. Universidad de los Andes
Bogotá – Colombia, Foto tomada 1989.
05/10/2000 Jornada Bioquímica, Génica

Laboratorios, Quito - Ecuador, 2000
EL CENTRO DE INVESTIGACIONES EN BIOQUÍMICA
(C.I.B.I) FUE CREADO EN 1985 POR INICIATIVA DE LA
UNIVERSIDAD DE LOS ANDES, PARA LA INVESTIGACIÓN
DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO. A LO
LARGO DE ESTOS AÑOS EL C.I.B.I. SE HA CONVERTIDO
EN EL LABORATORIO NACIONAL DE REFERENCIA PARA
EL ESTUDIO DE ESTOS DESORDENES

LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM)
SON UN GRUPO DE APROXIMADAMENTE 450
DESORDENES BIOQUÍMICOS ENMARCADOS EN
EL CONCEPTO DEL DEFECTO DE UN GEN QUE
CODIFICA PARA UNA PROTEÍNA, GENERALMENTE
UNA ENZIMA, LO CUAL ORIGINA UN BLOQUEO EN
LAS RUTAS DEL METABOLISMO.

HISTORIA DE LOS ERRORES
INNATOS DEL METABOLISMO

• Los Bioquímicos comenzaron a estudiar las enzimas a principios del siglo
XIX. (Aislamientos de enzimas a partir de plantas), fue casi un siglo de
trabajos mostrando la amplia participación de las proteínas en los procesos
biológicos vitales.
• La relación entre los procesos hereditarios del ser humano y el
metabolismo se propuso por vez primera en 1901, el Medico Sir Archibald
Garrod (profesor de la universidad de oxford) cuando demostró que el
compuesto excretado por un grupo de pacientes de una familia era acido
Homogentisico y que correspondía a un desorden conocido como
alcaptonuria.
– Su tesis se fundamentaba en que la enfermedad se presentaba por un

bloqueo en la ruta degradativa y que comprometía mas del 60 % de los

individuos que procedían de uniones consanguíneas.

– Propuso que de acuerdo a los hallazgos podría tratarse de un defecto
mendeliano recesivo, esto genero la publicación de un libro conocido como
“Errores Innatos Del Metabolismo” que se considera un hito de la genética.
– Porque no se valoro el trabajo de Garrod en forma inmediata ? une tres
disciplinas: Bioquímica, Genetica y Medicina y no era bien visto que un
medico investigara áreas de la bioquímica o realizara procedimientos de
laboratorio.
Defecto metabólico en la alcaptonuria:
PROTEINAS DE LA DIETA FENIALANINA
AC. P-HIDROXIFENILPIRUVICO TIROSINA

AC. HOMOGENTISICO
AC. MALEILACETOACETICO

• 1934, Noruega: Dr. Asbjorn Fölling Medico y Bioquímico recibía en su
consulta una joven madre con dos hijos de 2 y 4 años con retardo mental.
expresaba que ellos tenían un fuerte olor a moho que no desaparecía a pesar
del aseo riguroso que llevaban en su casa.
• El Dr. Fölling comenzó los estudios en estos pacientes y descarto en forma

repetida infecciones urinarias, que causaran el olor a moho, los procesos
analíticos mostraban un reacción característica con el cloruro férrico
(Coloración Verde-Azulosa)
• Después de recolectar de común acuerdo con la mama 20 litros de orina de

cada paciente y pasado varios meses logro purificar e identificar el
compuesto que resulto ser acido fenilpiruvico, dedujo a partir de este hallazgo,
que podría proceder de un daño en el metabolismo de la fenilalanina.
• El Dr. Fölling realizo un estudio – Alto Riesgo - en pacientes procedentes de

institutos de retardo mental , encontró algunos individuos con la misma
condición a lo que llamo fenilcetonuria y con este hallazgo trato de establecer
una relación entre la bioquímica y la genética

• A pesar del esfuerzo conjunto de muchos investigadores , fue solo
hasta el año 1952 cuando se estableció una relación directa entre
enzimas especificas y los procesos hereditarios , al descubrir un
grupo de individuos que padecían un proceso autosómico recesivo
del metabolismo de los carbohidratos , que se manifestaba con
una escasa actividad de la enzima glucosa-6-fosfatasa en el hígado
y los riñones.
GLICOGENO GLUCOSA-1-FOSFATO
GLUCOSA GLUCOSA-6-FOSFATO

GLUCOSA-6 FOSFATASA

• Posteriormente fueron descubriéndose una serie de alteraciones a
nivel del metabolismo que en la actualidad suman mas de 450
desordenes diferentes.
• Teóricamente se puede decir que desde el punto de vista bioquímico
el numero de desordenes puede estar alrededor de 3000, teniendo en
cuenta todos los pasos bioquímicos que tienen las vías metabólicas.
• El objetivo de la bioquímica medica en la actualidad es poder encontrar

y describir aquellos desordenes que hasta el momento no han sido
presentados por la comunidad científica.

Bases Genéticas y
Bioquímicas de los Errores
Congénitos del Metabolismo

Bioquímica( tres normas fundamentales):
1. La vida requiere energía.

2. Las reacciones bioquímicas requieren catalizadores.
3 . la vida depende de la información codificada en los Genes
DNA
Dogma Central
RNA PROTEINA

Horton et al., 1993

CONCEPTO: GEN  PROTEINA
Se planteo a raíz del descubrimiento de mutaciones
bioquímicas en los hongos por George Beadle y Edward
Tatum en 1941.
Planteamientos:
• Los procesos bioquímicos de todos los organismos están

sujetos a una regulación genética.
• Estos procesos bioquímicos pueden acabar en rutas
metabólicas individuales pero que pueden comunicarse
entre si.
• Cada una de estas reacciones (pasos) en una ruta esta
regulada en la mayoría de los casos por un solo gen.
•

La mutación o la alteración de un solo gen modifica la
capacidad de la célula para llevar a cabo una reacción
exclusivamente.
Horton et al., 1993

GEN 3
GEN 2
GEN 1
ENZIMA 1 ENZIMA 2 ENZIMA 3

COMPUESTO A B C D
Secuencia de reacciones en una vía metabólica

Ruta Metabólica de la Fenilalanina
PROTEINAS DE LA DIETA
FENILALANINA AC. FENILPIRUVICO
Cretinismo Bocioso Hereditario PKU

Albinismo Oculo Cutaneo
TIROXINA TIROSINA DOPA
Tirosinemia Tipo Ii
AC. P - HIDROXIFENILPIRUVICO
DOPAQUINONA
Tirosinemia Neonatal
AC. HOMOGENTISICO

MELANINA
Alcaptonuria
AC. MALEILACETOACETICO
Tirosinosis
Fisiopatología de los Errores Innatos Del Metabolismo
DNA RNA
Tomado de Morales T., 1999
MUTACION
Transportador Enzima
Precursor Sustrato Producto
COENZIMA
Acumulacion Acumulacion

Metabolitos
Toxicidad intermedios
Deficiente
Patología

MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS EIM
• Las expresiones clínicas de los desordenes del metabolismo

presentan un espectro muy amplio de manifestaciones.
• Una misma entidad puede tener diferentes fenotipos en razón al

grado de deficiencia enzimática, y esta deficiencia íntimamente con
la localización del daño a nivel molecular.
• Para poder orientar un grupo tan amplio y diverso de alteraciones

metabólicas, es necesario hacer por lo menos un discriminación
inicial:
• Errores innatos del metabolismo de aparición temprana.

• Errores innatos del metabolismo de aparición tardía.
Scriver et al., 1995

ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
MANIFESTACIONES CLINICAS
• Las manifestaciones clínicas van desde situaciones letales en los

primeros días de vida, hasta formas atenuadas, que se manifiestan
en forma tardía.
– Retardo metal
– Coma
– Síndrome convulsivo
– Automutilación
– Defectos en la audición
– Alteración del tono (Hipertonia/Hipotonia).
– Visceromegalias.

– Hipoglicemia
– Hallazgos oftalmológicos.
– Compromiso renal
– Alteraciones hematológicas y cardiovasculares.
¿ CUANDO SE DEBE ORDENAR UN ESTUDIO PARA ERRORES
INNATOS DEL METABOLISMO ?
• Cuando hay historia familiar de enfermedades metabólicas o

consanguinidad (herencia)
• Cuando hay detención o retardo en el desarrollo psicomotor y
pondoestatural.
• Cuando la exacerbación de la sintomatología esta relacionada
con el consumo de cierto tipo de alimentos o de drogas
especificas.
• En pacientes con problemas neurológicos, retardo mental o del
desarrollo, no atribuibles a anormalidades cromosómicas.
• En pacientes que presentan dismorfia o fenotipos sugestivos de

un eim. (Ej: fenilcetonuria o mucopolisacaridosis).
• Olores anormales en las secreciones (ej: acidemias organicas,
fenilcetonuria)

CUAL ES EL MEJOR ESTUDIO PARA
EIM ???
EL ESTUDIO EN RECIEN NACIDOS !!
EL TAMIZAJE PREVENTIVO !!
“Algunos EIM de los aminoácidos, ácidos orgánicos, carbohidratos o ácidos

grasos, tienen una presentación explosiva y catastrófica, que puede
confundirse con sepsis, lo que retarda el diagnostico y muchas veces deja
secuelas neurológicas irreversibles e incluso pueden llevar a la muerte del
paciente. Otros llevan un curso silencioso y cuando son detectados por los

hallazgos clínicos, los daños a nivel cerebral son muy graves (ejemplo:
fenilcetonuria, hipotiroidismo, galactosemia), esto muestra que el estudio
neonatal es la mejor herramienta para mejorar el pronostico de pacientes
con EIM. “

Pruebas Bioquímicas – Básicas - para la detección de los Errores
Innatos del metabolismo de Aparición Temprana
Orina
Creatinuria Análisis químico
Cloruro férrico Dinitrofenilhidracina Nitroso Naftol Nitro Prusiato

Cromatografía Cuantificación
Colorimétrica
fluorométrica HPLC
Aminoácidos

Pruebas Bioquímicas – Básicas - para la detección de los Errores
Innatos del Metabolismo de Aparición Temprana
Sangre
Plasma/Suero
Metabolitos
intermedios
Cromatografía Cuantificación
colorimétrica
fluorométrica HPLC
Aminoácidos

Mucopolisacaridosis
(MPS)
Las MPS son enfermedades de almacenamiento lisosomal causadas por la
deficiencia de enzimas que intervienen en la degradación de los
glicosaminoglicanos (GAGs).
Las enzimas involucradas en este proceso degradativo se dividen en 4
glicosidasas, 5 sulfatasas y una transferasa no hidrolitica.
Estas entidades presentan un compromiso sistémico progresivo como consecuencia
de la acumulación de GAGs en el tejido conectivo.
Las manifestaciones clinicas presentan un espectro muy amplio de manifestaciones,
entre ellas se incluyen; alteraciones cardiacas, de audición, visión, movimiento

articular, disostosis múltiple, afección de las vías aéreas superiores.

ENFERMEDAD SIGLA DEFECTO ENZIMATICO METABOLITO
HURLER
CLASIFICACION DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS
MPS IH ALFA-L-IDURONIDASA
EXCRETADO
DS:HS (2:1)
SCHEIE MPS IS ALFA-L-IDURONIDASA DS:HS (2:1)
HURLER/SCHEIE MPS I H/S ALFA-L-IDURONIDASA DS:HS (2:1)
HUNTER SEVERO MPS II IDURONATO SULFATASA DS:HS (1:1)
HUNTER MEDIO MPS II IDURONATO SULFATASA DS:HS (1:1)
SAN FILIPPO A MPS IIIA HEPARAN N-SULFATASA HS
SAN FILIPPO B MPS IIIB ALFA-N-ACETIL HS

GLUCOSAMINIDASA
SAN FILIPPO C MPS IIIC ACETILCOA GLUCOSAMINA HS
ACILTRANSFERASA
SAN FILIPPO D MPS IIID N-ACETIL GLUCOSAMINA-6- HS
SULFATO SULFATASA
MORQUIO A MPS IVA N-ACETIL GALACTOSA-6- KS:CS (2:1)

SULFATO
SULFATASA
MORQUIO B MPS IVB BETA-GALACTOSIDASA KS:CS (2:1)
MAROTEAUX MPS VI ARILSULFATASA B DS:CS (4:1)

LAMY
SLY MPS VII B-GLUCORONIDASA DS:HS:CS

ENFOQUE DIAGNOSTICO DE LAS ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
COMPROMISO DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO
RESONANCIA MAGNETICA DE S.N.C.
COMPROMISO
SUSTANCIA GRIS SUSTANCIA BLANCA
VISCEROMEGALIA MICROCEFALIA
SÍ NO SÍ NO
FARBER TAY-SACHS KRABBE CANNAVAN

NIEMANN- PICK SANDHOFF LEUCODISTROFIA PELIZAEUS
METACROMATICA * MERZBACHER
GANGLIOSIDOSIS REFSUM
ADRENOLEUCODISTROFIA
LIPOFUSCINOSIS
ALEXANDER
05/10/2000 * VARIABLE Jornada Bioquímica, Génica

APROXIMACION A LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
ENFOQUE GENERAL
HISTORIA CLINICA – ANTECEDENTES FAMILARES
PRUEBAS BASICAS - DETECCION
PRUEBAS CONFIRMATIVAS

CROMATOGRAFICAS ELECTROFORETICAS ENZIMATICAS
BIOLOGIA MOLECULAR

Resultados 5 Años de Investigación:
1995 -2000

• Los resultados de este último lustro de investigación,
muestra un total 1.918 pacientes remitidos a estudio, con
sospecha de una alteración metabólica, de los cuales un
4,92 % ha resultado positivo para alguno de los protocolos
de tamizaje bioquímico aplicado.
• Aproximadamente de los 94 nuevos casos encontrados un

60 % ha sido confirmado, con las pruebas enzimáticas
definitivas.
RESULTADOS DE CINCO AÑOS DE INVESTIGACION
PROTOCOLO PACIENTES PACIENTES
REMITIDOS POSITIVOS
Perfil metabólico de alto riesgo 1210 28
Estudio Periodo Neonatal ( < 30 d) 400 4

Protocolo para mucopolisacaridosis 130 32
Protocolo para enfermedades 108 12
neurodegenerativas
Otros 60 18

Casuística
• ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE APARICION TEMPRANA:
– HIPERGLICINEMIA NO CETOSICA: 11 CASOS

– CETONURIA DE CADENA RAMIFICADA: 1 CASOS
– ACIDURIAS ORGANICAS: 6 CASOS
– DEFECTOS EN EL CICLO DE LA UREA 3 CASOS
– FENILCETONURIA: 2 CASOS
– HOMOCISTINURIA: 2 CASOS
– GALACTOSEMIA: 3 CASOS

Uribe et al., 1999

Casuística
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE APARICION TARDIA

(PROTOCOLO ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS):
-LEUCODISTROFIA METACROMATICA: 3 CASOS

-ENFERMEDAD DE REFSUM : 3 CASOS
-ENFERMEDAD DE TAY-SACHS: 2 CASOS
-GANGLIOSIDOSIS: 2 CASOS
- ENFERMEDAD DE KRABBE: (?) 2 CASOS

** EN ESTE PROTOCOLO SE CUENTAN MAS DE 20 PACIENTES
EN PROCESO DE CLASIFICACION
Uribe et al., 1999

EDAD SEXO
Casuística
ACTIVIDAD ENZIMATICA
1 10 meses M EN ESTUDIO
2 5 años M EN ESTUDIO
5 3 años F EN ESTUDIO nmol/mg Prot/h
6 4 años F MAROTEAUX-LAMY (ASA B) 3,38 115 -226
7 4.5 años M MORQUIO A (BGAL A) 147,9 80 - 140
8 8 años M MAROTEAUX-LAMY Pendiente Estudio enzimático
9 3 años M HURLER Pendiente Estudio enzimático
10 8 meses F HURLER Pendiente Estudio enzimático
11 1 año M HURLER (ALFA-L-ID) 0,88 11 - 26
12 3.5 años M HURLER (ALFA-L-ID) 1,3 11 - 26
13 8 años M SINDROME DE MORQUIO Pendiente Estudio enzimático
15 7 años M HURLER/HUNTER ??
16 5 años M HURLER/HUNTER ??
17 5 años F HURLER Pendiente Estudio enzimático
18 2 años M MORQUIO A (BGAL A) 56 80 - 140
19 2 años M EN ESTUDIO (HURLER) Pendiente Estudio enzimático
20 6 años F CURSO CLINICO SAN FILIPPO Pendiente Estudio enzimático

22 6 años M SINDROME DE HUNTER Pendiente Estudio enzimático
23 7 años F SINDROME DE MORQUIO Pendiente Estudio enzimático
24 16 meses F MORQUIO A (BGAL A) 138,2 80 - 140
25 6 años F SINDROME DE MORQUIO Pendiente Estudio enzimático
Tomado de :Uribe A., Echeverry O., Ayala A., Urete X., Espinosa E., Casasbuenas O., España M., Muñoz M., Morales
T. Mucopolisacaridosis en Colombia: Resultados de tres años de investigación. II Congreso Latinoamericano de errores
innatos del metabolismo y pesquisa neonatal Chile, octubre 24 – 27, pág 43, 1999

CONCLUSIONES
• Éxito: trabajo interdisciplinario.
• Protocolos de estudio.
• Reuniones periódicas.
• Laboratorio de EIM es fundamental en el
diagnostico, seguimiento y pronostico de estos
desordenes.
• El futuro del buen manejo y pronostico de estos

desordenes depende del tamizaje Neonatal.

Bogotá, Colombia 5:50 pm, Foto: Alfredo Uribe
Gracias !!
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Alfredo Uribe Ardila

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Alfredo Uribe Ardila M.Sc (c)

Uribe Alfredo., 2000

05/10/2000 Jornada Bioquímica, Génica Laboratorios, Quito - Ecuador, 2000

Uribe Alfredo., 2000

05/10/2000 Jornada Bioquímica, Génica

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– Su tesis se fundamentaba en que la enfermedad se presentaba por un

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PROTEINAS DE LA DIETA FENIALANINA

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• El Dr. Fölling comenzó los estudios en estos pacientes y descarto en forma

• Después de recolectar de común acuerdo con la mama 20 litros de orina de

• El Dr. Fölling realizo un estudio – Alto Riesgo - en pacientes procedentes de

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• El objetivo de la bioquímica medica en la actualidad es poder encontrar

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1. La vida requiere energía.

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• Los procesos bioquímicos de todos los organismos están

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ENZIMA 1 ENZIMA 2 ENZIMA 3

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Secuencia de reacciones en una vía metabólica

05/10/2000 Jornada Bioquímica, Génica

FENILALANINA AC. FENILPIRUVICO

Cretinismo Bocioso Hereditario PKU

TIROXINA TIROSINA DOPA

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Precursor Sustrato Producto

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• Las expresiones clínicas de los desordenes del metabolismo

• Una misma entidad puede tener diferentes fenotipos en razón al

• Para poder orientar un grupo tan amplio y diverso de alteraciones

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Scriver et al., 1995

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• Las manifestaciones clínicas van desde situaciones letales en los

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• Cuando hay historia familiar de enfermedades metabólicas o

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“Algunos EIM de los aminoácidos, ácidos orgánicos, carbohidratos o ácidos

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Scriver et al., 1995