Proteotoxicity y disfunción cardiaca - Enfermedades del

Corazón de Alzheimer?
La enfermedad cardíaca es la causa más común de muerte y discapacidad en nuestra
sociedad.Sin embargo, frente a esta enfermedad ha evolucionado considerablemente en las
décadas desde que los científicos cardiovasculares comenzaron a entender los mecanismos
celulares y moleculares de la fisiopatología. Hoy en día, casi el 90% de los pacientes
hospitalizados por un ataque al corazón no sólo sobrevivir, sino también volver a sus actividades
normales y el trabajo en cuestión de semanas, si no antes -. Una gran mejora en los resultados en
comparación con décadas anteriores 1-4 Sin embargo, la evolución de el tratamiento de la
enfermedad cardiovascular agudo también ha ido acompañado de un aumento en el número de
pacientes con debilitamiento crónico debido a la insuficiencia cardíaca. 5 A pesar de los avances
en nuestra comprensión de la base neurohormonal de la insuficiencia cardíaca, las terapias
actuales para la insuficiencia cardíaca son limitados, y el necesidad de terapias adicionales queda
genial.
La homeostasis de la proteína desempeña un papel en el desarrollo de numerosos
trastornos.Proteínas mal plegadas son centrales en la patofisiología de las enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y
enfermedad de Alzheimer.En los últimos años, se han encontrado proteínas mal plegadas a
desempeñar un papel en la fisiopatología de las enfermedades cardíacas humanos comunes tales
como la hipertrofia cardíaca patológica y miocardiopatías dilatadas y isquémica, conduciendo a la
sugerencia de que mal plegamiento de proteínas es un factor clave en la progresión de corazón
fracaso. En esta revisión, se explora la contribución del mal plegamiento de proteínas en la
fisiopatología de la enfermedad cardíaca, describe por qué estas proteínas mal plegadas y cómo
se convierten los sistemas innatos que suelen disponer de ellos rompen. A continuación se discute
cómo el conocimiento obtenido del estudio de mal plegamiento de proteínas en otras
enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, nos puede ayudar en la comprensión de los
mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades cardíacas y el desarrollo de nuevos tratamientos
que se centran en prevenir o revertir el mal plegamiento de proteínas en el corazón.

PROTEÍNA DE CONTROL DE CALIDAD EN EL CORAZÓN

El corazón es un sincitio funcional, la propagación de impulsos eléctricos entre la comunicación de
las células de modo que los componentes complejos y variados del corazón pueden actuar como
un único aparato contráctil. Cardiomiocitos, las células contráctiles que componen el músculo
cardíaco, forman un sincitio de la función contráctil unificado. Por lo tanto, el mantenimiento de la
salud de los cardiomiocitos es crítico si el sincitio cardiaco es para permanecer intacto. Los
cardiomiocitos se componen de componentes altamente especializados, como sarcómeros,
numerosas mitocondrias y una amplia gama de complejos de unión, que son responsables de
mantener los depósitos bioquímicos adecuados para satisfacer las demandas de la energía
incesante colocado en estas células durante la función cardiaca normal. Como las células
diferenciadas terminalmente, los cardiomiocitos tienen un potencial de regeneración muy
limitada. 6Por lo tanto, los mecanismos de control de calidad para la sustitución de proteínas que
sean sometidos a desgaste son necesarios para la salud y la supervivencia de los
cardiomiocitos.Función de los cardiomiocitos óptima depende de un equilibrio crítico entre la
síntesis de proteínas, plegamiento de proteínas, y la rotación de las proteínas .Asociación de
Desarrollo de la Atrofia e hipertrofia cardiaca con cambios en el equilibrio entre la síntesis de
proteínas y la degradación de proteínas.).

Los chaperones moleculares como reguladores de la síntesis de proteínas y plegable

Traducido proteínas recién sintetizadas asocian con chaperonas moleculares, que son proteínas
especializadas que estabilizan y se pliegan las proteínas nacientes. Varias clases de chaperonas y
enzimas plegables interactúan con proteínas desplegadas nacientes para minimizar la
agregación. 11 chaperones moleculares son muy abundantes en los cardiomiocitos. Algunas de
estas chaperonas son específicos de músculo cardíaco, mientras que otros están presentes en
otros tejidos también.
Varios miembros de la proteína (HSP) de la familia de choque térmico de las chaperonas se
expresan en el corazón, 12 incluyendo muchos HSPs pequeñas, tales como HSPB5, también
conocidos como αB-cristalina (CRYAB). 13,14 El más abundante chaperona en el corazón ,
asociados CRYAB con proteínas del citoesqueleto y contráctil-aparato en cardiomiocitos. 15,16 En
particular, se interactúa con desmina, una proteína crítica en los cardiomiocitos, para evitar su mal
plegamiento y la posterior agregación. 17 mutaciones en CRYAB, como se discute a continuación,
están relacionados con ciertas miocardiopatías -. específicamente, miocardiopatías relacionadas
con la desmina 18 El chaperón UNC-45 es crítica para la función de los cardiomiocitos a través de
su papel en la regulación de la miosina plegamiento y ensamblaje y prevenir su
agregación. 19Numerosos otros chaperones moleculares asociarse con y proteger la integridad de
sarcoméricas y de infraestructura proteínas en cardiomiocitos, incluyendo GIMC (prefoldin) y TRiC
(TCP-1 complejo de anillo), ambos de los cuales asegurar la adecuada plegado y montaje de la
actina. 20 Juntos, chaperonas moleculares son esenciales para los mecanismos de control de
calidad de proteínas que aseguran la función cardíaca adecuada mediante la prevención la muerte
celular que puede ser causada por desplegada o agregación de las proteínas.

El sistema ubiquitina-proteasoma y el proceso de autofagia

Equilibrar la síntesis de nuevas proteínas en el corazón es la proteólisis de las proteínas mal
plegadas o dañado. En las células contráctiles del corazón, estas proteínas específicas para la
degradación incluyen proteínas sarcoméricas que son esenciales para la función y la regulación de
la masa cardíaca ( Figura 1 ). Dos sistemas coordinados son responsables de la facturación de las
proteínas dañadas y desgastadas en el corazón: el sistema ubiquitina-proteasoma y el proceso de
autofagia. El sistema de la ubiquitina-proteasoma es una cascada altamente específica y
coordinada de las enzimas que se dirige a las proteínas y las etiquetas con múltiples moléculas de
ubiquitina específicos, que a su vez sirven como señales de reconocimiento para su posterior
degradación por el proteasoma, un gran proteasa catalítica que se encuentra en toda la célula.
ligasas de ubiquitina confiere especificidad de sustrato para el proceso de ubiquitinylation y son las
enzimas limitantes de la velocidad en el sistema de la ubiquitina-proteasoma. Al menos nueve
ligasas de ubiquitina se han identificado en el corazón, incluyendo las proteínas musculares dedo
anular 1, 2, y 3 (MuRF-1, MuRF-2, y MuRF-3); atrogina-1 (también llamado caja F atrofia
muscular ); C-terminal de la proteína HSP70 de interacción (CHIP);. murino doble y 2 minutos
(MDM2) 24Estas proteínas pueden degradar las proteínas sarcoméricas, incluyendo la cadena
pesada de la miosina (MuRF-1 y MuRF-3) y la troponina I ( MuRF-1), 26 para mantener la
integridad del aparato contráctil.
Para asegurar el control de calidad de la proteína óptima en el corazón, el sistema de la ubiquitina-
proteasoma y el sistema de chaperona molecular deben trabajar en concierto. Cuando las
proteínas sarcoméricas se convierten en mal plegadas debido a las tensiones de rutina, tales como
daños mecánicos y el estrés oxidativo (desgaste), acompañantes (por ejemplo, la HSP90 y UNC-
45 en el caso de la cadena pesada de la miosina) intento de replegar las proteínas dañadas. Sin
embargo, si esto falla, las chaperonas moleculares presentan sus proteínas diana a la ubiquitina
ligasa apropiada, que luego procede a ubiquitinylate la proteína dañada de orientarse con ella para
su destrucción por el sistema de ubiquitina-proteasoma. Las proteínas recién sintetizadas
sustituyen las proteínas degradadas, un proceso que requiere una vez más la asistencia de las
chaperonas estrés celular como causa de mal plegamiento de proteínas.).
La autofagia es una segunda vía crítica para las proteínas que degradan y mantener el control de
calidad de proteína en el corazón. La autofagia mejora la degradación de los orgánulos y
agregados de proteínas mal plegadas dañadas por su inclusión en las vacuolas autofágicos doble
unidas a la membrana que se fusionan con los lisosomas, permitiendo que sus contenidos sean
degradados por las hidrolasas ácidas lisosomales. 27 En contraste con la especificidad de la
ubiquitina- sistema de proteasoma, la autofagia es un proceso catabólico relativamente no selectivo
que desencadena la degradación de proteínas en el contexto de las tensiones celulares, tales
como privación de nutrientes. 28 La importancia de la autofagia en el mantenimiento de la
homeostasis fisiológica se ilustra por el hecho de que el fallo del sistema de la autofagia para
eliminar la proteína agregados se ha relacionado con el desarrollo de ciertas enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson. 29,30 autofagia también está asociado
con la fisiopatología de una serie de estados de enfermedad cardíaca, incluyendo insuficiencia
cardíaca, 5,31-34 enfermedad isquémica del corazón, 35 - 39 y quimioterapia inducida por
miocardiopatía. 40,41
Dependiendo de su ubiquitinylation y estado de agregación, las proteínas mal plegadas en el
citosol puede ser dividida en uno de los dos compartimentos celulares distintos. 42 proteínas mal
plegadas, que se agrupan parecen ser dirigidos a inclusiones perivacuolar, donde son degradadas
a través de la autofagia. 42,43 En contraste , proteínas mal plegadas que se ubiquitinylated, sin
embargo, todavía soluble, tienden a acumularse en compartimentos juxtanuclear enriquecidos con
proteasomas y para someterse a la degradación proteolítica. Sin embargo, si el sistema ubiquitina-
proteasoma no puede satisfacer las demandas proteolíticas de la célula debido a una sobrecarga
de proteínas o deterioro del proteasoma, proteínas ubiquitinylated acumulados pueden ser
secuestrados y degradados por autofagia mal plegadas; esto demuestra la cooperación entre los
dos sistemas proteolíticos.

LA AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS EN EL CORAZÓN

Proteotoxicity
Una plétora de tensiones fisiológicas y patológicas inducir proteínas celulares se plieguen
inadecuadamente, incluyendo perturbaciones en el pH, la temperatura, y la presión osmótica;
deformación mecánica, el estrés oxidativo, y alteraciones en el código genético. Proteínas mal
plegadas asocian entre sí para formar órdenes secuencialmente más altos de agregados de
proteínas, tales como oligómeros solubles, agregados solubles, y con el tiempo, los cuerpos de
inclusión mecanismos paralelos que subyacen a la acumulación de proteínas mal plegadas y
Proteotoxicity posterior en las enfermedades neurodegenerativas y la insuficiencia cardíaca .). En
las enfermedades neurodegenerativas, la presencia de agregados de proteínas insolubles
(depósitos fibrilares) no necesariamente se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Esta
observación ha llevado al descubrimiento de que los oligómeros de proteínas solubles también
pueden ser tóxicos. 45,46 La evidencia experimental sugiere que los agregados de proteína, o uno
cualquiera de los intermediarios anteriores, pueden inducir la muerte celular, un proceso
denominado proteotoxicity. Proteotoxicity ha sido implicado en la patogénesis de la enfermedad de
Alzheimer y otras proteinopatías tales como la enfermedad de Huntington y la enfermedad de
Parkinson.
Oligómeros solubles y agregados de proteínas alteran la función celular en un número de
maneras. Oligómeros solubles pueden interferir con la función del proteasoma, alterar los procesos
celulares normales por moléculas de unión críticos de señalización celular y el tráfico celular, y, en
casos extremos, enviar señales que dan como resultado la muerte celular. 47,48¿Qué intermedios
específicos son responsables de proteotoxicity restos un tema de controversia, debido a la
toxicidad se ha atribuido a ambos oligómeros solubles y las proteínas mal plegadas agregados. 49-
51 Sin embargo, las proteínas totalmente agregados se han notificado a ser inerte en algunos
casos, y el proceso de secuestrantes agregados de proteínas puede ser un mecanismo de defensa
de los la célula. 52,53

Proteotoxicity en la insuficiencia cardiaca

La acumulación de proteínas mal plegadas oligómeros solubles no se limita a las enfermedades
neurodegenerativas. Trastornos de estrés cardíacos, tales como miocardiopatías dilatadas y
hipertrófica, se asocian con la presencia de deposiciones de proteínas oligoméricas en
cardiomiocitos. Oligómeros solubles se han identificado en los cardiomiocitos de pacientes con
cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía dilatada idiopática, y la distrofia muscular de Becker,
pero no en los de los controles sanos. 54 agregados citosólicas se encuentran también en
cardiomiocitos de los corazones de pacientes con miocardiopatía dilatada. Estos agregados son
inmunorreactivas para la ubiquitina y aportar pruebas de un aumento de las medidas de la
autofagia. 33
La presencia de agregados de oligómeros en respuesta al estrés cardiaco se ha llevado a cabo
aún más en los estudios preclínicos en ratones. La inducción de la hipertrofia cardiaca por
sobrecarga de presión (constricción transaórtico) en ratones induce una rápida formación de
agregados de proteínas mal plegadas y aggresomes (cuerpos de inclusión que se forman cuando
la maquinaria de degradación de proteínas se altera o abrumado) en
cardiomiocitos. 55 Igualmente, cuando cardiomiocitos aislados de ratones se destacó a través de la
inhibición de la actividad del proteasoma, proteínas polyubiquitinylated agregado, un proceso que
está asociado con un aumento en la actividad de autofagia en las células estresadas. Si la
autofagia es atenuada, el tamaño y el número de incrementos aggresomes, lo que demuestra que
la autofagia es un mecanismo crucial por el cual las células controlan el nivel de agregados de
proteínas acumuladas. 55 A pesar de estos estudios muestran una relación correlativa clara entre
el estrés cardíaco y la acumulación de agregados de proteínas, proteínas ubiquitinylated, y la
inducción de la autofagia, que no vinculan definitivamente la acumulación de proteínas mal
plegadas con insuficiencia cardíaca.

Proteotoxicity en la enfermedad cardiaca hereditaria

Cardiomiopatía desmina-relacionado es un trastorno genético raro pero bien definida causada por
mutaciones en desmina o su acompañante, CRYAB, lo que resulta en el aumento de la
susceptibilidad al mal plegamiento de estas dos proteínas. 54,56,57 El trastorno es un ejemplo
ilustrativo de cómo mal plegadas las proteínas pueden ser causalmente asociados con la
disfunción cardíaca grave y miocardiopatía dilatada severa. 17,54,56,57 Clínicamente, los
pacientes con desminopathies presentan debilidad muscular de evolución lenta, arritmias
cardíacas, enfermedad de conducción del sistema, y la miocardiopatía. 58
La forma más común de miocardiopatía resultados desmina-relacionados de una mutación
missense en CRYAB (CRYAB R120G ). 18 Muchas de las características de la enfermedad
humana se recapitulan en ratones en los que este mismo CRYAB R120G mutación se expresa en
el corazón. Cardiaca CRYAB R120G expresión mutación en ratones transgénicos da como
resultado una cardiomiopatía dilatada y la formación de aggresomes electrón-densos
característicos de los que se forman en las enfermedades neurodegenerativas. 54 Estos
agregados en desarrollo contienen CRYAB, desmina, y ubiquitina, y aumentos en la actividad de
autofagia se ven. 54 ,59-61La disregulación en el sistema de la ubiquitina-proteasoma se produce
en CRYAB R120G ratones transgénicos antes de que se observó ningún deterioro en la función
cardiaca, tal vez porque las proteínas mal plegadas acumulados envenenan el proteasoma. 54 A
pesar de que aún no se sabe cuál de los intermedios de proteínas agregadas ( Figura 3 ) puede ser
responsable de disminuciones de la función cardiaca en pacientes con miocardiopatía relacionada
con desmina, estas observaciones muestran que los defectos en el plegamiento de proteína por sí
sola puede conducir a insuficiencia cardíaca en modelos de ratón.
Los estudios preclínicos han ayudado a establecer una relación más amplia entre los defectos en el
control de calidad de la proteína y la disfunción cardiaca. Por ejemplo, en ratones que carecen de
la familia MuRF de ubiquitina ligasas, que mantienen el control de calidad del sarcómero cardiaco,
una hipertrofia cardiaca exagerada desarrolla (MuRF-1 - / - ), mientras que el aumento de
expresión cardiaca de MuRF-1 conduce a un aumento de la susceptibilidad a insuficiencia cardíaca
en el contexto de la presión inducida por sobrecarga de la hipertrofia cardiaca. 62,63 Los efectos
tóxicos de las proteínas mal plegadas sobre la función cardíaca, similar a los efectos tóxicos
neurológicos de oligómeros preamiloide, han sido probados en los corazones de ratón que
expresan pequeños oligómeros propensos a mal plegamiento (llamado PQ83) o un péptido no
formador de oligómero (llamado PQ19). 64 En los ratones con expresión cardiaca de la pequeña
oligómero soluble en PQ83, insuficiencia cardíaca desarrollado por 5 meses de edad, mientras que
en ratones con expresión cardiaca de la no-agregación proteína de control PQ19, la función
cardiaca no se vio afectada. 64
Mediante la vinculación sea defectos en las vías que protegen contra el mal plegamiento de
proteínas o la acumulación de proteínas mal plegadas directamente con el desarrollo de la
cardiomiopatía, estos estudios ofrecen a los médicos una nueva forma de pensar acerca de cómo
la agregación de proteínas - que se produce en la insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, 65,
66 y enfermedades genéticas específicas asociadas con la disfunción cardíaca - desempeña un
papel independiente y fundamental en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Nuevas
estrategias para atacar el mal plegamiento de proteínas se están desarrollando para el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares comunes.

IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

Nuestro mayor comprensión del papel que desempeña en la agregación de proteínas proteotoxicity
y, en última instancia, el desarrollo de disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca es la
base para el diseño de estrategias terapéuticas para mejorar el rendimiento
cardíaco.Específicamente, las terapias que reducen la acumulación de proteínas mal plegadas, sus
efectos tóxicos, o ambas pueden ser útiles en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

El aumento de la expresión de las HSP pequeños en la Enfermedad Cardiaca

Los pequeños HSP funciones CRYAB como parte de complejos moleculares más grandes que
contienen proteínas que requieren asistencia con plegables, así como otros HSPs, tales como
HSPB1 y HSPB8. 67,68 Cuando el nivel de HSPB1 se incrementa experimentalmente en las
células cardíacas en la cultura, la solubilidad de mal plegadas agregados CRYAB se ha mejorado y
el número de agregados disminuye. 59 Como consecuencia de ello, HSPB1 facilita la
ubiquitinylation y la degradación proteasomal de agregados de proteínas causadas por múltiples
mutaciones mal plegamiento de CRYAB, 59 que muestran que el aumento de la expresión de HSP
puede mejorar tanto la solubilidad y la degradación de las proteínas mal plegadas en los
cardiomiocitos.
Del mismo modo, cuando HSPB8 y HSPB1 expresión se incrementa por medio de la
geranylgeranylacetone fármaco en el CRYAB R120G modelo de ratón transgénico de la
miocardiopatía relacionada con desmina, la progresión de la insuficiencia cardíaca se inhibe
significativamente. 69 El tratamiento con geranylgeranylacetone también reduce la formación de
oligómeros de amiloide e insoluble agregados, 69 que conduce a una reducción en el tamaño del
corazón, una disminución de la fibrosis, la recuperación de la función cardíaca, y la mejora de la
supervivencia global, estas observaciones sugieren que la inducción de pequeñas HSP puede ser
beneficioso en cardiomiopatías causadas por mutaciones en CRYAB. Geranylgeranylacetone, que
ha sido aprobado para el tratamiento de las úlceras, también podría ser utilizada para reducir la
carga de proteínas mal plegadas en el corazón que contribuyen a la insuficiencia cardíaca. 69,70
Cuando HSPA4 (que es necesario para el mantenimiento de HSP70) se interrumpe, las proteínas
mal plegadas se acumulan en el corazón, y la hipertrofia cardíaca espontánea desarrolla. 71 Por lo
tanto, las HSPs son necesarias para el mantenimiento de la integridad cardiaco, y el aumento de la
expresión de HSP pequeñas es una potencial estrategia terapéutica para la modificación de los
agregados de proteínas causadas por mutaciones en CRYAB o en formas más comunes de
insuficiencia cardíaca en la que se acumulan las proteínas mal plegadas. Tomados en conjunto,
estos estudios sugieren que la manipulación de la expresión de HSP pequeñas en el corazón con
fármacos tales como geranylgeranylacetone puede mantener la promesa para detener la
progresión de la insuficiencia cardiaca debido a las proteínas mal plegadas, que conduce a la
mejora de la función cardiaca y la supervivencia.

Ejercer
El enriquecimiento ambiental con el ejercicio voluntario han demostrado ser beneficioso en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con las proteínas mal plegadas. 72-
75Por ejemplo, voluntaria que se ejecuta en la enfermedad de Huntington R6 / 1 modelo de ratón
(en la que el exón 1 del gen de la enfermedad de Huntington humana se expresa con una
repetición CAG expandida, la creación de un tracto de poliglutamina) disminuye los depósitos de
amiloide neuronales y mejora la capacidad de aprendizaje, en comparación con los resultados en
compañeros de camada que no se ejecutan. 76,77 Esta mejora de la cognición se ha relacionado
con los cambios en la actividad de Cerebrolysin, una enzima que reduce la deposición de amiloide
ya sea mediante la mejora de la degradación de beta-amiloide o mediante la inhibición de la
expresión, la maduración, o el procesamiento de la proteína precursora amiloide. 78
Varios paralelismos entre CRYAB R120G han identificado miocardiopatía desmina relacionada y
las enfermedades neurodegenerativas. La acumulación citoplásmica de las proteínas mal plegadas
que se encuentran en los cuerpos de inclusión se ha identificado en el CRYAB R120G modelo
transgénico-ratón. 54 Los anticuerpos que reconocen la conformación tóxico compartido con
oligómeros preamiloide y proteínas amiloidogénicas 79 también reconocen el material en
CRYABR120G cardiomiocitos. 54,80 Además, la gravedad de la enfermedad en
CRYAB R120G miocardiopatía se correlaciona con la cantidad de material de anticuerpo-
reactiva, 54,80 no con la cantidad de aggresomes o amiloide-positivo placas, un hallazgo que
sugiere un papel patogénico de oligómeros preamiloide. 81 Sobre la base de similitudes en los
oligómeros preamiloide encontrados en la miocardiopatía asociada con la CRYAB R120G mutación
y en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, se ha planteado la
hipótesis de que el ejercicio también puede mejorar la función cardíaca y la supervivencia en
pacientes con CRYAB R120G miocardiopatía asociada. 81 En efecto, cuando CRYAB R120G Se
anima a ratones transgénicos para ejercer voluntariamente, se observaron reducciones en la
deposición de oligómeros de amiloide cardíacos y en los signos de insuficiencia cardíaca, y la
muerte prematura que normalmente se asocian con esta mutación es evitado. 81
El mecanismo detrás de este rescate inducida por el ejercicio parece ser debido, en parte, al
mantenimiento del efecto beneficioso de la neprilisina en el corazón. 81 Neprilisina, como
Cerebrolysin, disminuye la acumulación de oligómeros preamiloide. 81 Considerando que el
CRYABR120G mutación disminuye la nivel de neprilisina, posiblemente teniendo en cuenta el
aumento de oligómeros preamiloide en estos ratones, el ejercicio mantiene los niveles de tipo
salvaje, lo que sugiere que el ejercicio puede proporcionar protección contra la progresión de la
enfermedad cardiaca a la insuficiencia cardíaca mediante el aumento de la neprilisina y disminuir la
acumulación de amiloide cardíaca en este transgénico- modelo de ratón.
Estos estudios ponen de relieve los beneficios del ejercicio para mantener el plegamiento de
proteínas en el corazón y prevenir la muerte prematura. Estos resultados son paralelos a los del
creciente número de estudios en animales y humanos que muestran los efectos beneficiosos del
ejercicio sobre la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer, 82 y proporcionan otra manera
de pensar acerca de los beneficios bien establecidos de ejercicio en la función cardíaca.

Nuevas terapias para enfermedades asociadas con las proteínas mal plegadas
Aunque nos hemos centrado hasta la fecha en los estudios de la enfermedad neurodegenerativa y
su aplicación a la insuficiencia cardíaca, los procesos patofisiológicos subyacentes que resultan de
las proteínas mal plegadas también han sido descritos en otras enfermedades comunes. Por
ejemplo, la mutación más común que causa la fibrosis quística resulta en un funcional pero mal
plegadas, proteínas. Específicamente, las mutaciones en la transmembrana de fibrosis quística gen
regulador de conductancia ( CFTR, que codifica un canal de cloruro epitelial que es esencial para
el buen funcionamiento del páncreas, de pulmón, y otros órganos) resultan en una proteína mal
plegada, que es reconocido por la ubiquitina- sistema de proteasoma en el retículo endoplásmico y
destinada a la degradación. Este procesamiento defectuoso de la proteína CFTR y la subsiguiente
pérdida de la expresión de CFTR en la superficie celular son responsables de las manifestaciones
clínicas de la enfermedad. 83-85
Compuestos de molécula pequeña que pueden corregir el mal plegamiento de CFTR mutante se
han desarrollado con fines terapéuticos para normalizar la expresión de CFTR en la superficie
celular. Uno de tales molécula, VX-809, está mostrando una gran promesa en ensayos clínicos con
pacientes con fibrosis quística. 86 VX-809 promueve la transformación y expresión de la superficie
celular de los mutantes CFTR (que son funcionales, a pesar de sus mutaciones) en células
epiteliales bronquiales humanas . VX-809 y un compuesto relacionado, VX-770, que ahora se
están probando en fase exploratoria 2 ensayos clínicos, en los que parecen aumentar la expresión
de la superficie celular de los mutantes (número ClinicalTrials.gov, NCT01225211). 87 Aunque el
uso de VX-809 se ha limitado a la fibrosis quística, las drogas, tales como estos que promueven el
plegamiento de proteínas pueden tener aplicación en la insuficiencia cardíaca y otras
enfermedades cardíacas asociadas con la acumulación de la proteína que es causada por un
defecto en el procesamiento de proteínas.
Cribado de alto rendimiento se ha utilizado para buscar fármacos que pueden reducir proteotoxicity
y que puede ser aplicable al tratamiento de la insuficiencia cardíaca. 88 En el contexto de
proteotoxicity neuronal, la detección de drogas ha identificado numerosos compuestos que atenúen
los efectos proteotoxic de los niveles altos de glucosa y el envejecimiento en las
neuronas, 89mientras que otros experimentos de selección de alto rendimiento han identificado
sustancias químicas en el quinoxalina 90 y antraquinona 91 familias que disminuyen la formación
de agregados de proteína tau in vitro y en cultivo celular. A medida que se descubren y se
caracterizan por su aplicación en la lucha contra proteotoxicity neuronal estos y otros nuevos
compuestos, a su utilidad en la insuficiencia cardíaca también se debe considerar, dada la
evidencia emergente del papel que la agregación de proteínas y el juego proteotoxicity en muchas
enfermedades cardiovasculares comunes.

CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

A pesar de un gran aumento en el número de pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
crónica, ha habido algunas innovaciones en los enfoques farmacológicos para su tratamiento. Una
nueva comprensión de la función de proteotoxicity en el corazón y sus efectos directos sobre el
rendimiento cardíaco sugiere que apunta a la acumulación de proteínas mal plegadas, mejorar sus
efectos, o ambos pueden ser beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca. Múltiples
estudios han demostrado maneras posibles para evitar esta acumulación, incluyendo la mejora de
la expresión de las pequeñas HSPs y ejercicio. Sin embargo, es fundamental para elevar la
conciencia de que el desgaste en el corazón debido al mal plegamiento de proteínas es un factor
importante, y objeto de orientación a la disfunción cardiaca.