Efectos a largo plazo del consumo de marihuana en el

cerebro
Proc Natl Acad Sci USA . 2014 nov 25; 111 (47): 16913-16918.
Publicado en línea el 10 de noviembre de 2014. doi: 10.1073 / pnas.1415297111
PMCID: PMC4250161
PMID: 25385625
Neurociencia

Efectos a largo plazo del consumo de marihuana en el cerebro.

Francesca M. Filbey , a, 1 Sina Aslan , a, b Vince D. Calhoun , c, d Jeffrey S. Spence , un Eswar
Damaraju , cArvind Caprihan , c y Judith Segall c

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SIGNIFICADO

RESUMEN
La tasa de consumo de marihuana ha tenido un aumento constante desde 2007 ( 1 ). Entre>
400 compuestos químicos, los efectos de la marihuana se atribuyen principalmente al δ-9-
tetrahidrocannabinol (THC), que es el principal ingrediente psicoactivo en la planta de
cannabis. El THC se une a los receptores cannabinoides, que se encuentran en todas partes
en el cerebro. En consecuencia, la exposición al THC conduce a cambios neuronales que
afectan diversos procesos cognitivos. Se ha observado que estos cambios son de larga
duración, lo que sugiere que los cambios neuronales debidos al uso de la marihuana pueden
afectar la arquitectura neuronal ( 2 ). Sin embargo, hasta la fecha, estos cambios cerebrales
como resultado del consumo de marihuana siguen siendo equívocos. Específicamente,
aunque los cambios funcionales se han informado ampliamente en los dominios cognitivos
tanto en usuarios adultos como adolescentes de cannabis ( 3- 6 ), los cambios estructurales
asociados al consumo de marihuana no han sido consistentes. Aunque algunos han
informado disminuciones en el volumen cerebral regional, como en el hipocampo, la
corteza orbitofrontal, la amígdala y el estriado ( 7).- 12 ), otros han reportado aumentos en
la amígdala, el núcleo accumbens y los volúmenes cerebelosos en usuarios crónicos de
marihuana ( 13- 15 ). Sin embargo, otros no informaron diferencias observables en los
volúmenes globales o regionales de materia gris o blanca en usuarios crónicos de
marihuana ( 16 , 17 ). Estas inconsistencias podrían atribuirse a las diferencias
metodológicas entre los estudios relacionados con las muestras del estudio (por ejemplo, la
severidad del uso de la marihuana, la edad, el sexo, la comorbilidad con el uso de otras
sustancias o los trastornos psiquiátricos) y / o el diseño del estudio (por ejemplo, modalidad
de estudio, regiones de interés) .
Debido a que el THC se une a los receptores cannabinoides 1 (CB1) en el cerebro, cuando
se observan diferencias, estos cambios morfológicos asociados con el uso de marihuana se
han reportado en áreas enriquecidas con el receptor CB1, como la corteza orbitofrontal,
cingulado anterior, estriado, amígdala, ínsula hipocampo y cerebelo ( 2 , 11 , 13 , 18 ). Los
receptores CB1 están ampliamente distribuidos en el neocórtex, pero más restringidos en el
cerebro posterior y la médula espinal ( 19 ). Por ejemplo, en un estudio reciente de
Battistella et al. ( 18), encontraron reducciones significativas en el volumen cerebral en la
corteza temporal media, el polo temporal, la circunvolución parahipocampal, la ínsula y la
corteza orbitofrontal (OFC) en los usuarios regulares de marihuana en comparación con los
usuarios ocasionales. Sin embargo, aún se desconoce si estas reducciones en el volumen
cerebral conducen a cambios posteriores en la organización y función cerebral.
Sin embargo, estudios emergentes han demostrado un vínculo entre la estructura del
cerebro y la conectividad. Por ejemplo, Van den Heuvel et al. y Greicius et al. demostró
conexiones estructurales sólidas entre los índices de materia blanca y la capacidad de
conectividad funcional dentro de la red de modo predeterminado ( 20 , 21 ). De manera
similar, otros han reportado patrones correlacionados de estructura y conectividad de la
materia gris que en muchos aspectos reflejan las redes intrínsecas subyacentes ( 22 ). Por lo
tanto, dada la literatura que sugiere una relación directa entre la conectividad estructural y
funcional, es probable que los cambios de conectividad también estén presentes cuando se
observen alteraciones en el volumen cerebral como resultado del consumo de marihuana.
El objetivo de este estudio fue caracterizar las alteraciones en la morfometría cerebral y
determinar los posibles efectos posteriores en la conectividad como resultado del consumo
crónico de marihuana. Para abordar las inconsistencias existentes en la literatura que
pueden deberse en parte a problemas metodológicos, ( i ) utilizamos tres técnicas de IRM
diferentes para investigar una gran cohorte de consumidores de cannabis crónicos bien
caracterizados con un amplio rango de edades (lo que permite una caracterización sin
desarrollo). o sesgos de maduración) y los compararon con los controles de no uso
emparejados por edad y sexo; ( ii ) examinó las diferencias observables de materia gris
global (en lugar de selectiva) entre los usuarios de marihuana y los controles sin uso; y ( iii)
realizaron análisis posteriores para determinar cómo estos cambios se relacionan con la
conectividad funcional y estructural, así como con el comportamiento. Dada la literatura
existente sobre las reducciones morfométricas asociadas con el uso a largo plazo de
marihuana, esperábamos reducciones de materia gris en áreas enriquecidas con THC en
usuarios crónicos de marihuana que se asociarán con cambios en la conectividad cerebral y
el comportamiento relacionado con la marihuana.
Ir:

LOS METODOS
Participantes.
Un total de 110 participantes que consistían en 62 controles no utilizados y 48 usuarios de
marihuana fueron reclutados a través de volantes y anuncios en los medios de
comunicación en el área metropolitana de Albuquerque, Nuevo México. Anteriormente
presentamos los resultados en los subgrupos de estos participantes ( 8 , 23 , 24 ). El
consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los participantes de acuerdo con la
Junta de Revisión Institucional (IRB) de la Universidad de Nuevo México. Los criterios de
inclusión para todos los participantes fueron los siguientes: ( i ) Inglés como idioma
principal; y ( ii) No hay antecedentes o historia de psicosis, lesión cerebral traumática o
trastorno neurológico. Los usuarios de marihuana (grupo de cannabis) se incluyeron si
actualmente consumen marihuana regularmente (al menos cuatro veces por semana)
durante los últimos 6 meses (confirmado mediante un análisis de orina con THC-COOH
positivo). Los controles que no usaban (grupo control) no tenían un uso regular de la
marihuana autonotificado y tenían una prueba de detección de drogas en orina negativa al
inicio. La Tabla 1 resume la información demográfica, las medidas de comportamiento y el
número total de participantes por cohorte.
Tabla 1.
Características de los sujetos (media ± DE)

Variable demografica Controlar Consumidores de Exclusivamente consumidores

cannabis. de cannabis.

Participantes ( n ) 62 48 27

Sexo (M / F) 39/23 33/15 17/10

Años 30.0 ± 7.4 28.3 ± 8.3 28.1 ± 8.9

Carrera

Blanco 25 24 11

Latino 27 dieciséis 11

Nativo americano 5 3 2
Variable demografica Controlar Consumidores de Exclusivamente consumidores
cannabis. de cannabis.

Negro 4 3 3

asiático 1 0 0

Educación, y 13.9 ± 1.7 14.2 ± 2.4 14.3 ± 2.5

IQ * 110.9 ± 105.8 ± 12.2 104.0 ± 1.4

11.6

Edad de inicio - 18.1 ± 3.4 18.7 ± 2.9

Años de uso - 9.8 ± 8.0 8.7 ± 8.7

Uso semanal - 11.1 ± 1.4 11.2 ± 1.4

Uso diario - 3.1 ± 1.6 2.8 ± 1.4

Problemas relacionados con la - 3.4 ± 4.1 2.5 ± 2.4

marihuana (MPS)
 Variable demografica Controlar Consumidores de Exclusivamente consumidores
cannabis. de cannabis.

Dependencia de la marihuana (N) - 25 14

Abrir en una ventana separada

*
El IQ de los usuarios de control y cannabis fue diferente ( P <0.05 ). El coeficiente intelectual se evaluó
mediante el uso de la Escala de inteligencia abreviada de Wechsler (54).
La dependencia de la marihuana se evaluó mediante una entrevista clínica estructurada para trastornos del
DSM IV (55).

Adquisición de resonancia magnética.

Las exploraciones de MRI se realizaron en un escáner Siemens 3 Tesla Trio utilizando la
bobina de cabezal de matriz en fase de 12 canales estándar. Utilizamos diferentes técnicas
de RM para investigar los cambios cerebrales entre los usuarios de cannabis y los grupos de
control: ( i ) una imagen ponderada en T1 de alta resolución para medir el volumen de
materia gris, ( ii ) se realizó una exploración de IRM funcional en estado de reposo para
evaluar la conectividad funcional del cerebro y ( iii ) se realizó una exploración de
imágenes de tensor de difusión para proporcionar una evaluación de la conectividad
estructural entre las regiones del cerebro a través de tractos de materia blanca. Los detalles
de los parámetros de imagen y sus técnicas de procesamiento se proporcionan a
continuación:
Se obtuvieron imágenes anatómicas ponderadas en T1 de alta resolución de todo el cerebro
utilizando una secuencia de eco de gradiente rápido preparada por magnetización multieco
(MPRAGE) con los siguientes parámetros: tiempo de repetición (TR) / tiempo de eco (TE)
/ tiempo de inversión (TI) = 2,530 / 1.64, 3.5, 5.36, 7.22, 9.08 / 1,200 ms, ángulo de giro =
7 °, campo de visión (FOV) = 256 × 256 × 192 mm 3 , tamaño de vóxel = 1 × 1 × 1 mm 3 y
número de excitaciones ( NEX) = 1. Los parámetros de secuencia para MRI funcional
(fcMRI) fueron: FOV = 240 × 240, matriz = 64 × 64, grosor de corte = 4.55 mm, sin
espacio entre cortes, tamaño de vóxel = 3.75 × 3.75 × 4.55 mm 2 , 32 cortes axiales, TR /
TE = 2,000 / 29 ms, ángulo de giro = 60 °, 158 volúmenes de imagen y duración de escaneo
= 5.5 min. Las imágenes de resonancia magnética del tensor de difusión (DTI) ( b= 800 s /
mm 2 ) se adquirieron utilizando una secuencia de eco de giro con dos puntos de enfoque
con 30 gradientes de difusión y el experimento b = 0 se repitió cinco veces con los
siguientes parámetros: TE / TR = 84 / 9,000 ms, ángulo de giro = 90 ° , FOV = 256 × 256 ×
144 mm 3 , resolución de vóxel = 2 × 2 × 2 mm 3 y NEX = 1. Los parámetros de secuencia
para fcMRI fueron FOV = 240 × 240 mm 2 , matriz = 64 × 64, grosor de corte = 4,55 mm,
tamaño de vóxel = 3.75 × 3.75 × 4.55 mm 3 , 31 cortes axiales, TR / TE = 2,000 / 29 ms,
ángulo de giro = 90 °, 158 volúmenes de imagen y duración de escaneo = 5.3 min.
Procesamiento de datos de MRI.
Utilizamos la técnica de morfología basada en voxel (VBM) para investigar anomalías
estructurales del cerebro completo. Las imágenes T1 de alta resolución se procesaron
utilizando el registro anatómico difeomórfico a través del álgebra de mentira exponencial
(DARTEL), un método VBM mejorado que puede lograr el registro de imágenes cerebrales
intersujetas con mayor precisión en SPM 8 ( www.fil.ion.ucl.ac.uk/ spm ). Brevemente, se
realizaron los siguientes pasos en las imágenes T1: ( i ) las imágenes de RM se
segmentaron en materia gris (GM), materia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo; ( ii )
las plantillas GM personalizadas se crearon a partir de las imágenes de estudio utilizando la
técnica DARTEL; ( iii) después de un registro afín inicial de las plantillas GM DARTEL a
los mapas de probabilidad de tejido en el espacio MNI, se realizó una distorsión no lineal
de las imágenes GM en la plantilla GM de DARTEL y luego se usó en la etapa de
modulación para garantizar que los volúmenes relativos de GM se conservaran después de
procedimiento de normalización espacial; ( iv ) las imágenes GM moduladas y
normalizadas se suavizaron con un ancho completo de 6 mm a la mitad del máximo
(FWHM). A continuación, realizamos una prueba t de dos muestras con cociente de
inteligencia (IQ) como covariable. Un umbral de nivel de vóxel de P <0.01 (corregido por
FWE) y un tamaño de grupo ≥ 15,936 mm 3se determinó en función del programa de
computación estadística y estadística 3dClustSim [NIMH) del software AFNI [Núcleo
científico y estadístico de computación estadística]. Para los análisis que exploran las
relaciones entre los mapas de activación y las medidas de comportamiento, se definieron
máscaras de esferas de 10 mm alrededor de los voxeles de los grupos significativos de
materia gris.
Las imágenes de estado de reposo fMRI (rsfMRI) se analizaron mediante el uso de AFNI
(NIMH Scientific y Statistical Computing Core) y los scripts de MATLAB internos. El
conjunto de datos se preprocesó con corrección de movimiento (realineación), corrección
de tiempo de corte, eliminación de la tendencia lineal, transformación al espacio MNI
estándar (matriz = 53 × 63 × 46, resolución = 3 × 3 × 3 mm 3), y suavizado por un filtro
gaussiano con un ancho máximo medio máximo (FWHM) de 10 mm. A continuación, las
imágenes se filtraron con paso de banda (0.01–0.1 Hz) en una base de voxel por voxel para
mantener solo las fluctuaciones de frecuencia apropiadas. A continuación, las señales en la
sustancia blanca y el líquido cefalorraquídeo se eliminaron mediante el uso de señales
promediadas de la materia blanca y los ventrículos de cada serie de tiempo de voxel. La
conectividad funcional se midió utilizando un enfoque basado en semillas mediante la
selección de picos de giros orbitofrontal bilaterales a partir del análisis de VBM, [+26 +54
–8] y [−16 +58 –10] en la plantilla MNI. El coeficiente de correlación cruzada entre estos
voxels semilla y todos los otros voxels se calculó para generar un mapa de
correlación. Luego, los mapas de correlación se transformaron a una z- Mapa de puntuación
utilizando la transformación de tangente hiperbólica inversa de Fisher. A continuación, se
realizó un análisis de región de interés (ROI). La región anatómica de cada región se
definió según la base de datos de etiquetado anatómico automatizado (AAL). Luego, las
máscaras funcionales orbitofrontal y temporal se definieron como los 200 voxels
principales de acuerdo con su puntuación z en sus mapas de conectividad funcional como lo
describen Chapman y colaboradores ( 25 ).
Los datos ponderados por difusión se procesaron utilizando el Centro de la Universidad de
Oxford para la Imagen de Resonancia Magnética Funcional de Brain Software Library,
versión 4.0 ( www.fmrib.ox.ac.uk/fsl).). En primer lugar, los datos se corrigieron por el
movimiento de la cabeza y las distorsiones de la corriente de Foucault mediante el uso de la
corrección de datos, que alinea todos los volúmenes. A continuación, se usó DTIfit para
ajustar de forma independiente los tensores de difusión a cada vóxel, con la máscara
cerebral que limita la adaptación de los tensores al espacio cerebral. La salida de DTIfit
produjo mapas en voxel de anisotropía fraccional (FA), difusividad axial (AD) (λ1),
difusividad radial (RD) (promedio de λ2 y λ3) y difusividad media (MD) (promedio de λ1,
λ2, y λ3) para cada participante. Finalmente, en el análisis de la tractografía, se
construyeron tractos de materia blanca con un FA mínimo de 0.20 y un ángulo de giro
máximo de 50 °. Debido a que la corteza orbitofrontal está inervada por el fórceps menor,
y, por lo tanto, desempeña un papel en los procesos de toma de decisiones, el tracto menor
del fórceps se delimitó mediante dos técnicas (tractografía manual y automática), mientras
que el tracto principal del fórceps se delimitó solo manualmente como control. En la
tractografía manual, los fórceps menores y los principales se dibujaron siguiendo el ROI
manual según los métodos descritos en Wakana et al. (26 ). En la tractografía automática,
los grupos VBM (ver Fig. 3 ) se registraron en el espacio DTI nativo de cada participante y
se utilizaron como un ROI para delinear el tracto de la fibra. Específicamente, estas
regiones se dilataron cinco veces, utilizando 3dAutomask en AFNI, para asegurar que los
grupos se expandieran hacia el tejido de materia blanca. Por último, se realizó una
operación "AND" entre los dos grupos y la fibra resultante fue el fórceps menor desde el
giro orbitofrontal medio derecho y el giro orbitofrontal superior izquierdo.
 Abrir en una ventana separada
Fig. 3.
Un fórcep menor de un participante representativo (en rojo) y nodos de materia gris (en azul) se
superpone en su correspondiente mapa de anisotropía fraccional.

Medidas de comportamiento.
El comportamiento relacionado con el uso de la marihuana se capturó utilizando la
Encuesta de problemas de marihuana (MPS) ( 27 ). El MPS es una medida de 19 ítems que
evalúa las consecuencias negativas psicológicas, sociales, laborales y legales del consumo
de marihuana en los últimos 90 días (p. Ej., Problemas con la familia y otras personas
significativas, falta de trabajo o la pérdida de un trabajo, se siente mal por la marihuana
utilizar). Cada problema se califica de 0 ("no hay problema") a 2 ("problema grave"), y la
cantidad de elementos respaldados como 1 o 2 se suma para crear un índice del número
total de problemas (rango = 0–19) . Los consumidores de marihuana que buscan
tratamiento reportan un promedio de 9-10 problemas.
Análisis estadístico.
Se aplicó un modelo estadístico lineal general para evaluar la contribución del uso crónico
de marihuana en la cognición, el volumen de materia gris, la conectividad funcional y las
medidas de conectividad estructural. El modelo incluía dos grupos (es decir, usuarios y
controles de marihuana) e IQ como covariable. Dos muestras tse realizaron pruebas para
evaluar cómo los grupos diferían en las medidas mencionadas anteriormente, y planteamos
la hipótesis de que el grupo de cannabis mostraría alteraciones en el volumen de materia
gris, conectividad funcional y conectividad estructural. Por último, se probaron modelos de
regresión paramétrica para examinar la relación entre el volumen de materia gris, la
conectividad funcional, la integridad de la materia blanca y las medidas neurocognitivas
dentro del grupo de cannabis. Para garantizar el mejor ajuste de regresión paramétrica,
realizamos el criterio de información de Akaike (AIC) para proporcionar un medio para la
selección del modelo (es decir, lineal frente a cuadrático).
Ir:

RESULTADOS
Características de la muestra.
Todas las imágenes de RM fueron inspeccionadas visualmente para detectar posibles
artefactos. De los 110 participantes, tres participantes de control no completaron el
protocolo de MRI de conectividad funcional. Nueve participantes (siete en el grupo de
control; dos en el grupo de cannabis) no produjeron el tracto menor de fórceps a través de
la técnica automatizada. Ningún participante fue excluido en base a criterios de movimiento
de> 3 mm y> 3 °. No hubo diferencia significativa en la edad o el sexo entre los grupos. Sin
embargo, el coeficiente intelectual de los usuarios de marihuana fue significativamente más
bajo que el grupo de control ( P <0.05). La tabla 1 resume los datos demográficos de los
participantes.
Mediciones de resonancia magnética.
La comparación de Voxelwise de las imágenes T1 de alta resolución mostró un volumen de
materia gris inferior significativo en los usuarios de marihuana en el orbitofrontal medio
derecho (coordenadas MNI: [+26 +54 –8]; puntuación t = 3.37) y en los giros orbitofrontal
superior izquierdo (coordenadas MNI : [−16 +58 –10]; puntuación t = 3.19) [ P <0.01
(corrección de la FWE) y grupo ≥ 15,936 mm 3 ] por etiquetado automático anatómico
(AAL), que se muestra en la Fig. 1 . El contraste inverso, marihuana> control, no produjo
voxels significativos.
Figura 1.
La comparación grupal del volumen de materia gris mediante SPM8 más el análisis DARTEL
demuestra una reducción significativa del volumen de materia gris en los giros orbitofrontales
bilaterales (atlas AAL) en los usuarios de marihuana en comparación con los controles. El lado
derecho de la imagen representa el hemisferio derecho en vista axial.
Siguiendo estas alteraciones estructurales observadas en la región orbitofrontal,
caracterizamos la conectividad funcional de la red orbitofrontal. Los componentes de esta
red consisten en giros orbitofrontal bilaterales y bilaterales temporales ( 28 ). La
Fig. 2A muestra los mapas de conectividad funcional promedio en la red orbitofrontal para
los grupos de control y cannabis. Estos mapas muestran diferencias cualitativas entre los
grupos, de modo que el grupo de cannabis tenía una conectividad funcional más alta en
comparación con el grupo de control. La figura 2 B muestra que, cuantitativamente, los
usuarios de marihuana tenían una conectividad significativamente mayor en los cuatro
nodos (es decir, OFC bilateral y lóbulo temporal bilateral) en comparación con el grupo de
control.

Figura 2.
( A ) Los mapas de conectividad funcional promedio (es decir, red OFC; OFC bilateral y giros
temporales) de los grupos de control y cannabis se superponen a su imagen ponderada
en T 1 promedio . Con fines ilustrativos, los mapas de puntuación z se establecieron como umbrales
arbitrarios ( puntuación z ≥ 2, k ≥ 50) para visualizar cualitativamente la diferencia en la intensidad
y el tamaño del conglomerado. ( B ) Se muestran las puntuaciones medias de fcMRI z para la red
orbitofrontal para grupos de cannabis y controles. El grupo de cannabis mostró una mayor actividad
de reposo en la OFC bilateral y en los giros temporales en comparación con el grupo de control.
También medimos la conectividad estructural del tracto menor del fórceps, que conecta las
regiones orbitofrontal, tanto manual como automáticamente (que se muestra en la Fig.
3 ). Encontramos que la FA del fórceps menor del grupo de cannabis fue significativamente
más alta que la del grupo de control en métodos tanto automáticos como manuales, P =
0.003 y P<0,001, respectivamente. Como control de manipulación, también medimos la FA
de los fórceps principales, que no mostró ninguna diferencia significativa entre el control y
los grupos de cannabis. Además, examinamos qué componente de FA puede estar
impulsando este efecto. Con ese fin, también realizamos comparaciones de ANOVA de una
vía de difusividad media (MD), difusividad radial (RD) y difusividad axial (AD) entre los
grupos. Encontramos que la RD de los consumidores de cannabis fue significativamente
menor que la de los controles en la tractografía tanto automática como manual, P = 0.05
y P = 0.004, respectivamente (que se muestra en la Tabla 2 ). Las diferencias entre la EA y
la DM no fueron significativas entre los grupos.
Tabla 2.
Fórceps menor y Fórceps principales parámetros DTI (media ± DE)

Medidas DTI Controlar Canabis Valor de p

Fórceps menor (automatizado)

FA 0.551 ± 0.028 0.570 ± 0.032 0.003

ANUNCIO 1.39 e −03 ± 6.68 e −05 1.40 e −03 ± 4.27 e −05 0,57

RD 5.32 e −04 ± 4.60 e −05 5.14 e −04 ± 4.11 e −05 0.05

Maryland 8.19 e −04 ± 4.79 e −05 8.09 e −04 ± 3.45 e −05 0.25

Fórceps menor (manual)

 Medidas DTI Controlar Canabis Valor de p

FA 0.549 ± 0.025 0.569 ± 0.025 <0.001

ANUNCIO 1.34 e −03 ± 5.36 e −05 1.35 e −03 ± 3.56 e −05 0.77

RD 5.19 e −04 ± 3.47 e −05 4.99 e −04 ± 3.14 e −05 0.004

Maryland 7.94 e −04 ± 3.53 e −05 7.82 e −02 ± 2.75 e −05 0.051

Fórceps mayor (manual)

FA 0.643 ± 0.029 0.651 ± 0.020 0.07

ANUNCIO 1.59 e −03 ± 5.75 e −05 1.59 e −03 ± 5.38 e −05 0.88

RD 4.70 e −04 ± 3.84 e −05 4.60 e −04 ± 3.14 e −05 0.09

Maryland 8.41 e −04 ± 3.27 e −05 8.34 e −04 ± 3.22 e −05 0.17

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Correlaciones cerebro-comportamiento.
Nuestros análisis mostraron correlaciones significativas entre la conectividad funcional de
la integridad de los menores / FOC de los fórceps y los indicadores de comportamiento del
consumo de marihuana ( Tabla 3 ). El FA y el RD del fórceps menor mostraron ganancias
con el uso intensivo inicial, pero disminuyeron después del uso crónico, como se muestra
en la Fig. 4 . La conectividad funcional de la OFC bilateral mostró patrones similares en los
que hubo una correlación inversa con la edad de inicio de uso, de modo que una edad de
inicio más temprana conduce a una conectividad funcional más alta de la OFC
bilateral. Finalmente, hubo una correlación inversa entre la conectividad funcional del
lóbulo temporal izquierdo y los problemas relacionados con el uso de la marihuana, de
modo que cuanto mayor sea la conectividad funcional de la corteza temporal izquierda con
la OFC bilateral, menor será la puntuación total en MPS.
Tabla 3.
Asociaciones entre el volumen de materia gris, la conectividad funcional, la integridad de la
materia blanca y las medidas neurocognitivas dentro del grupo de cannabis

Medidas de neuroimagen Medidas de Modelo t puntuación Valor

comportamiento paramétrico de p

DTI MRI

Fórceps menor — FA Duración de uso Cuadrático −2.7 0.009

Fórceps menor — RD Duración de uso Cuadrático 2.5 0.015

fcMRI

Corteza orbitofrontal Edad de inicio Lineal −2.1 0.046

izquierda

Corteza orbitofrontal Edad de inicio Lineal −2.1 0.042

derecha

Corteza temporal izquierda MPS total Lineal −2.7 0.010

El ajuste de la curva para el modelo lineal general fue controlado por AIC.

Fig. 4.
La relación entre la duración del uso de marihuana y las pinzas de FA ( A ) y RD ( B ) del
menor . La curva cuadrática mostró el mejor ajuste por AIC. El eje x se ha transformado en "raíz
cuadrada de años de uso" debido a la brecha entre los años de uso de los participantes.

Análisis post-hoc.
Debido a la alta comorbilidad entre el consumo de marihuana, tabaco y alcohol, realizamos
análisis adicionales para controlar los posibles efectos de confusión del consumo de tabaco
y alcohol. En estos análisis, excluimos a los usuarios de marihuana que informaron el uso
de otras sustancias. Esto resultó en 27 usuarios de marihuana "exclusivamente" como se
muestra en la Tabla 1 . La asociación entre los resultados de la neuroimagen y las medidas
de comportamiento también se evaluaron como se describió anteriormente. Al igual que en
los hallazgos principales, los usuarios exclusivamente de marihuana mostraron una
densidad de materia gris OFC significativamente más baja y conectividad funcional de la
red OFC y FA / RD significativamente más altas del tramo menor del fórceps en
comparación con el grupo de control ( Figs. S1 y S2 y Tabla S1). También hubo una
tendencia cuadrática en la correlación entre el fórceps de FA / RD del menor y la duración
del uso, t score = −2.05, P = 0.05 y tscore = 2.60, P = 0.016, respectivamente ( Tabla
4 ). Además, los usuarios exclusivamente de marihuana mostraron una relación inversa
entre el volumen bilateral de materia gris OFC y los problemas relacionados con el uso de
marihuana. Es decir, cuanto más bajo sea el volumen de materia gris OFC en estos
participantes, mayor será la puntuación total de MPS.
Tabla 4
Correlaciones cerebro-comportamiento en usuarios exclusivamente de marihuana ( n = 27)
 Medidas de neuroimagen Medidas de comportamiento Modelo paramétrico t puntuación Valor de p

DTI MRI

Fórceps menor — FA Duración de uso en años Cuadrático −2.05 0.05

Fórceps menor — RD Duración de uso en años Cuadrático 2,60 0.016

Volumen de materia gris

Izquierda media OFC MPS puntaje total Lineal 2.02 0.056

Derecho superior OFC MPS puntaje total Lineal 2,30 0.032

Por último, para abordar parcialmente cómo estas anomalías están relacionadas con los
procesos cognitivos, realizamos un análisis de mediación para evaluar si las anomalías
neuronales (volúmenes de materia gris OFC, conectividad funcional OFC / lóbulo
temporal, FA / RD de fórceps menores) median puntuaciones más bajas en el CI en
Usuarios de marihuana. No encontramos que la variable causal (es decir, el uso de
marihuana) se correlacionara significativamente con la variable mediadora (es decir, el
volumen de materia gris OFC, la conectividad funcional temporal / OFC y la FA / RD de
los fórceps menores) y la variable de resultado (es decir, el CI ). Por lo tanto, sugerimos que
el camino desde el uso de marihuana hasta las alteraciones neuronales y las disminuciones
en el coeficiente intelectual es más complejo y, quizás, incluya otros mediadores, como
factores ambientales (es decir, la edad de inicio) y / o genéticos.
Ir:

DISCUSIÓN
A diferencia de la literatura animal, si la exposición a la marihuana conduce a cambios a
largo plazo en la estructura del cerebro humano ha sido equívoca. Para abordar esta
limitación, evaluamos los cambios estructurales cerebrales asociados con el uso crónico de
marihuana en un gran grupo de usuarios de marihuana bien caracterizados en relación con
los controles de no consumo emparejados por edad y sexo. Nuestros hallazgos
proporcionan evidencia de que los usuarios pesados y crónicos de marihuana tienen
menores volúmenes de materia gris OFC en comparación con los controles que no
utilizan. Este hallazgo se mantuvo incluso en la muestra más pequeña de usuarios de
marihuana exclusivamente ( n = 27, es decir, sin consumo de sustancias concomitantes), lo
que demuestra que este efecto ( i ) es robusto y ( ii)) es mayor que los efectos potenciales
del uso de sustancias comórbidas. Se han reportado disminuciones similares en el volumen
de OFC en la marihuana con adultos ( 29 ) y adolescentes ( 12 ) en comparación con los
controles sin uso. Curiosamente, un estudio prospectivo también encontró que los
volúmenes más pequeños de OFC a los 12 años de edad predijeron el inicio del consumo de
marihuana a los 16 años de edad ( 30 ). Estos efectos en la OFC no son sorprendentes dado
que la OFC es una región primaria en la red de recompensa, está enriquecida con receptores
CB1 y está altamente implicada en conductas adictivas ( 23 , 24 , 31 , 32 ) como las
relacionadas con interrupciones en motivación ( 33 ) y toma de decisiones
( 34, 35 ). Mientras que otros han reportado alteraciones en varias regiones enriquecidas
con CB1 como la amígdala, el hipocampo, el ventromedial prefrontal, la OFC, la ínsula y el
estriado, nuestros hallazgos son específicos de la OFC. Varios estudios en animales y
humanos han demostrado una mayor disminución de la regulación inducida por el THC de
los receptores CB1 en las áreas corticales en relación con las áreas subcorticales, lo que
apoya nuestros hallazgos. Dado que los receptores CB1 se encuentran en los terminales
excitadores de las neuronas de proyección cortical, esta alteración en la señalización de
endocannabinoides podría afectar la plasticidad de los circuitos OFC
( 36). Desafortunadamente, la naturaleza transversal del presente estudio no puede abordar
directamente si estas reducciones son la causa o la consecuencia del consumo de
marihuana. Sin embargo, los efectos neurotóxicos del cannabis han sido ampliamente
reportados en la literatura animal. En base a la literatura animal, los mecanismos
potenciales que pueden conducir a reducciones de OFC debido a la neurotoxicidad del
cannabis pueden, por lo tanto, incluir pérdida neuronal, cambios en el tamaño celular o una
reducción en la densidad de CB1. Sin embargo, es posible que estas anomalías de la OFC
puedan reflejar una fisiopatología preexistente relacionada con la vulnerabilidad al abuso y
la dependencia de la marihuana.
Para determinar los posibles efectos posteriores de la reducción del volumen de OFC,
evaluamos la conectividad estructural (DCI) funcional y OFC (fcMRI). El análisis de
conectividad funcional reveló una mayor conectividad dentro de la red OFC en los usuarios
de marihuana en comparación con los controles, lo que concuerda con los estudios
existentes sobre el estado de reposo ( 37 ) y los estudios basados en tareas ( 38 , 39 ). Esta
mayor conectividad funcional en los usuarios puede sugerir un mecanismo compensatorio
mediante el cual se contrata un mayor reclutamiento de la red para compensar la
responsabilidad de la OFC ( 40 ). Tomasi et al. ( 41) ilustró cómo una mayor conectividad
funcional requiere un mayor consumo de glucosa (aproximadamente 70% del consumo de
energía del cerebro) y, en consecuencia, los centros de mayor conectividad funcional deben
ser eficientes. En su informe, se describió que la OFC tenía una alta eficiencia de glucosa
medida por la relación entre la fuerza de integración funcional (basada en rsfMRI y el
número de conexiones de los nodos de la red) y la tasa metabólica cerebral de la
glucosa. Tomados en conjunto, dado que OFC es un centro de red, el aumento observado en
la conectividad funcional OFC concomitante con las reducciones en la materia gris OFC
puede sugerir la plasticidad neuroadaptativa.
Los hallazgos de una mayor conectividad funcional en la red OFC en los usuarios de
marihuana se vieron reflejados en el aumento de la conectividad estructural (es decir, la
FA) de las pinzas menores en los usuarios de marihuana en relación con los controles. Se
ha sugerido una mayor FA para reflejar una mejor mielinización y / o axones intactos
( 42 ). Según las mediciones de RD y AD, parece que la diferencia de FA entre los grupos
en el fórceps menor fue impulsada por un RD más bajo, lo que sugiere una mayor
mielinización en los usuarios de marihuana. Aunque no es tan ampliamente informado,
DeLisi et al. También han informado de una mayor microestructura de la sustancia blanca
en los usuarios de marihuana. ( 43 ) en adolescentes consumidores de marihuana
moderada; sin embargo, la diferencia de los controles no alcanzó significación. También se
ha informado mayor FA en usuarios de alcohol ( 44, 45), que se postuló para reflejar una
vulnerabilidad premórbida para la maduración acelerada de la mielina PFC en las personas
con riesgo de trastornos por consumo de alcohol. Entre las posibles explicaciones de estos
hallazgos de mayor FA en los usuarios de marihuana se incluyen los efectos diferenciales
del cannabis en función del tracto de fibra específico. Específicamente, debido a que el
fórceps menor se conecta a la OFC, que está enriquecida con CB1, es posible que haya
adaptaciones neuronales únicas al fórceps menor que son diferentes a otros tractos de
materia blanca en el cerebro (por ejemplo, el cuerpo calloso). Otros también han informado
de propiedades antiinflamatorias de los componentes del cannabis, como el cannabidiol
(CDB). DTI es sensible al aumento de agua en los tejidos, lo que resulta en una
disminución de la AF como resultado de la inflamación; por lo tanto, es posible que
cualquier efecto antiinflamatorio del cannabis conduzca a una mayor FA. Por
último,46 ). Se necesitan estudios futuros para examinar estos efectos específicos sobre la
materia blanca.
En conjunto, si estos efectos se deben a los efectos neurotóxicos del cannabis, la relación
inversa entre la estructura OFC y la conectividad sugiere que la materia gris OFC (en
comparación con la materia blanca) es más vulnerable a los efectos del THC. Los
cannabinoides endógenos desempeñan un papel importante en la poda sináptica ( 47 ), por
lo tanto, la introducción de cannabinoides exógenos como el THC podría interrumpir este
sistema al competir por los receptores y, por lo tanto, inhibir la poda sináptica,
particularmente en áreas enriquecidas con el receptor, como la OFC ( 48). En otras
palabras, cualquier trayectoria de desarrollo premórbido puede ser modificada por la
exposición al cannabis, dando como resultado una aceleración de la maduración de la
mielina OFC. Sin embargo, aunque la mayoría de la literatura animal y los estudios en
humanos emergentes ilustran la regulación negativa de los receptores CB1 como resultado
del THC, reconocemos que se necesitan estudios longitudinales para abordar la causalidad
de estas anomalías neuronales ( 49).- 51 ).
Nuestros hallazgos de correlaciones negativas entre los índices de conectividad y las
medidas de consumo de marihuana sugieren un efecto perjudicial acumulativo de la
marihuana en la conectividad OFC. Hubo una relación entre la conectividad funcional y el
inicio de uso que sugirió que una mayor conectividad funcional se asoció con un inicio más
temprano del uso regular, mientras que el consumo crónico de marihuana mostró una
conectividad estructural más baja (es decir, FA). Esta disociación demuestra la complejidad
de los efectos de la marihuana en el cerebro, particularmente en la interacción de la
marihuana con los períodos de desarrollo neurológico. Junto con los importantes hallazgos
de Cheetham et al. ( 30) sugiriendo que un volumen de OFC más bajo es anterior al inicio
del consumo de marihuana, sugerimos que una mayor conectividad funcional observada al
inicio del uso de marihuana que luego se disipa con el uso crónico puede ser una forma de
andamiaje neural. Este patrón integral de respuesta neural a la marihuana es de particular
importancia en términos de tratamiento e incluso de política. Los estudios futuros deberían
centrarse en los matices de estas interacciones complejas.
Hasta la fecha, el tratamiento y el pronóstico de los trastornos por consumo de cannabis se
ven obstaculizados por la patofisiología subyacente no concluyente asociada con el
consumo de marihuana. En este estudio, encontramos que la exposición crónica a la
marihuana ( i ) reduce el volumen de materia gris OFC, ( ii ) aumenta la conectividad
estructural y funcional, y ( iii) conduce a alteraciones neurales que son moduladas por la
edad de inicio y la duración de uso. Con todo, estos hallazgos sugieren que el uso crónico
de marihuana produce procesos neuroadaptativos complejos. Se necesitan estudios futuros
para determinar si estos cambios vuelven a la normalidad luego de una abstinencia
prolongada del consumo de marihuana. La literatura existente muestra que las alteraciones
cognitivas y la regulación negativa del receptor CB1 en los usuarios regulares de marihuana
pueden volver a los valores normales debido a los fenómenos neuroadaptativos que ocurren
después de los períodos de abstinencia ( 51).- 53 ). Aunque nuestro estudio no puede
abordar si las alteraciones estructurales observadas son permanentes o reversibles, tal
investigación proporcionaría información importante sobre la trayectoria de estos
efectos. Dada la indicación de que una tendencia cuadrática puede ajustarse a la trayectoria
de estas alteraciones, sería importante verificar estos hallazgos con un enfoque longitudinal.
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EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a Tim McQueeny por la asistencia con los datos de comportamiento. Este
trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional para el Abuso de Drogas K01 DA021632.
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NOTAS AL PIE
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Este artículo es un envío directo PNAS. CC es un editor invitado invitado por el Consejo Editorial.

Este artículo contiene información de respaldo en línea

en www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1415297111/-/DCSupplemental .

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Los artículos de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de
América se proporcionan aquí, cortesía de la Academia Nacional de Ciencias.